JP7007626B2 - 口腔用抗菌組成物 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は、以下に示すものである。
[1]A成分:プロタミン、プロタミン分解物およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1種と、B成分:フェノール系抗菌剤と、を含有する、口腔用抗菌組成物。
[2]前記B成分が、3-メチル-4-イソプロピルフェノールである、[1]に記載の口腔用抗菌組成物。
[3]前記A成分と前記B成分との質量比(A:B)が、30~100,000:1,000の範囲である、[1]または[2]に記載の口腔用抗菌組成物。
[4]前記口腔用抗菌組成物中の前記A成分と前記B成分を合計した濃度が、質量基準で10ppm以上300,000ppm以下である、[1]~[3]のいずれかに記載の口腔用抗菌組成物。
[5]対象とする菌が、Streptcoccus属細菌である、[1]~[4]のいずれかに記載の口腔用抗菌組成物。
[6]対象とする菌が、S.mutansおよび/またはS.gordoniiである、[5]に記載の口腔用抗菌組成物。
[7]溶媒として、水および/またはPBSを含む、[1]~[6]のいずれかに記載の口腔用抗菌組成物。
[8]抗菌剤を含有しない対照の口腔用組成物または培地に菌を作用させたときの菌の生存率を100%とした場合、菌の生存率が80%以下である、[1]~[7]のいずれかに記載の口腔用抗菌組成物。
[9]5秒~30分の接触時間で作用を有する、[1]~[8]のいずれかに記載の口腔用抗菌組成物。
[10][1]~[9]のいずれかに記載の口腔用抗菌組成物を含有する、口腔用抗菌作用を有する食品。
[11][1]~[9]のいずれかに記載の口腔用抗菌組成物を含有する、口腔衛生用品。
反応終了後、反応液を80~100℃に加温して5~60分間加熱失活させpHを中性域となるように調整後、反応液を凍結乾燥し、プロタミン分解物を得ることができる。プロタミン分解物は、タンパク質が分解して得られる複数のオリゴペプチドの混合物を含み、目的とするプロタミン分解物が得られたかどうかについては、HPLC分析で確認することのほか、その抗菌性を測定することにより確認することができる。プロタミンの分解率は、目的とする抗菌性を得ることができれば特に限定されないが、分子量が500~4,000Daの範囲に分布するようにプロタミンを部分分解することが望ましい。
本発明において加水分解に用いることのできる蛋白質分解酵素としては、例えばバシラス(Bacillus)属(例えばバシラス・サチリス(Bacillus subtilis),バシラス・サーモプロテオティカス(Bacillus thermoproteolyticus)、バシラス・リシェニフォルミス(Bacillus licheniformis)等)の産生する酵素、アスペルギルス(Aspergillus)属(例えばアスペルギルス・オリーゼ(Aspergillus oryzae)、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)、アスペルギルス・メレンス(Aspergillus mellens)等)の産生する酵素、リゾパス(Rhizopus)属(例えばリゾパス・ニベウス(Rhizopus niveus)、リゾパス・デレマー(Rhizopusdelemar)等)の産生する酵素、ペプシン、パンクレアチン、パパイン等が挙げられる。これらの酵素は単独、又は2種以上を組み合わせても良い。
従って、必要に応じて、エンドペプチダーゼとエキソペプチダーゼの組合せにより、様々なペプチド鎖を生成させることが可能である。酵素により加水分解する場合には、基質に対して、酵素0.001~10%を添加し、溶液を使用される酵素の至適pHとして加水分解する。
塩形成用の有機塩基としては、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン等のモノ-、ジ-及びトリ-アルキルアミン、モノ-、ジ-及びトリ-ヒドロキシアルキルアミン、グアニジン、N-メチルグルコサミン等を挙げる事ができる。これらの塩は必要に応じて単独であるいはこれらの2種以上を組み合わせて使用することができる。
例えば、ペースト状の練り歯磨きの場合は、研磨剤、粘結剤、粘稠剤及び界面活性剤、必要に応じて甘味剤、着色剤、防腐剤及び香料の少なくとも1種を用いて練り歯磨きを製造する際に、適当な段階で、本発明に係る口腔用抗菌組成物をそのまま、あるいは分散液として添加して練り歯磨きを製造することができる。
プロタミンはプロタミン(商品名、マルハニチロ社製)を、プロタミン分解物はHAP-100(商品名、マルハニチロ社製)、IPMPはBIOSOL(登録商標)-LIQUID(商品名、大阪化成社製、10%IPMP可溶化液)を用いた。
S.mutansは、NBRC 13955T(商品名、NBRC社製)を用い、トリプシン処理大豆酵母抽出培地(Becton,Dickinson社製)中で、嫌気ジャー(三菱ガス化学社製)で37℃にて培養した。S.gordoniiは、NCTC 7868(商品名、NCTC社製)を用い、ブレインハートインフュージョン(BHI)培地(日水製薬社製)中で培養した。これらの培地は、25%グリセリンを含む溶媒中で-80℃にて保存した。
プロタミンとIPMPのS.mutansおよびS.gordoniiに対する抗菌性を評価するために、alamarBlue(登録商標)(商品名、Thermo社製)アッセイを行った。抗菌組成物をPBS(20μl)で希釈し、各菌の分散液(4×105CFU/ml)をBHI培地(180μl)で希釈し、液量200μlで96ウェルプレートに注入した。37℃で24時間インキュベート後、20μlのalamarBlue(登録商標)溶液をすべてのウェルに加え、さらに3時間インキュベートして色の変化を観察した。最小阻害濃度(MIC)は、色の変化が起こらない(赤が成長を示し、青が成長しないことを示す)最低濃度として測定した。最小殺菌濃度(MBC)は、100μlの懸濁液を載置したアガープレート上で成長が起こらない最低濃度として測定した。結果を表1に示す。
(実施例1)
S.mutansに抗菌組成物を作用させて、コロニー数を数えることで、細菌生存率を決定した。一晩放置した細菌培地をPBSで一回洗浄し、PBS中で細菌濃度が4×105CFU/mlとなるように調製した。900μlの細菌懸濁液に100μlの所定濃度の抗菌組成物を添加し、37℃で10分間インキュベートした。その後、コロニー数をカウントすることにより、生細菌数を測定した。そして、抗菌組成物において、プロタミン及びIPMPのいずれも含まない液(P(0)+I(0))を添加した場合の生細菌数を対照(100%)とし、抗菌組成物を添加した場合の生細菌数をその相対値として、細菌生存率を求めた。結果を図1に示す。なお、「抗菌組成物」には、図1に示すとおり、プロタミンのみ、或いはIPMPのみを添加した組成物も含むが、これらは比較例に相当し、プロタミン及びIPMPの両方を含む本発明に係る抗菌組成物には該当しない。以下も同様である。
図1より、プロタミンのみを500ppm(MBCの2~4倍)含む抗菌組成物を作用させても、80%付近の細菌生存率があった。また、IPMPのみを1000ppm(MBCの2倍)含む抗菌組成物を作用させても、対照と変わらない抗菌性しか示さなかった。これに対し、本発明に係る抗菌組成物では、IPMPを1000ppm含み、さらにプロタミンをわずか31.3ppm含有するだけで、細菌生存率が20%以下まで低下していることがわかる。さらにプロタミンの濃度が上昇するのに伴い、細菌生存率が低下していくことがわかる。
S.mutansに代えて、S.gordoniiを用いた以外は、実施例1と同様にして細菌生存率を求めた。結果を図2に示す。
図2より、プロタミンのみを500ppm含む抗菌組成物を作用させても、対照と変わらない抗菌性しか示さなかった。また、IPMPのみを1000ppm(MBCの2倍)含む抗菌組成物を作用させても、80%付近の細菌生存率であった。これに対し、IPMPを1000ppm含み、さらにプロタミンをわずか31.3ppm含有するだけで、細菌生存率が30%付近まで低下していることがわかる。さらにプロタミンの濃度が上昇するのに伴い、細菌生存率が低下していくことがわかる。
62.5ppm(MIC)のプロタミンと、1000ppm(2×MBC)のIPMPを含む抗菌組成物を、各菌に1、3および5分間の短時間作用させた場合の効果を検証した。一晩放置した細菌培地をPBSで一回洗浄し、PBS中で同一の細菌濃度(4×105CFU/ml)となるように調製した。900μlの細菌懸濁液に100μlの抗菌組成物を添加し、37℃でインキュベートした。所定の時間ごとに、コロニー数をカウントすることにより、生細菌数を測定した。そして、抗菌組成物未処理における生細菌数を対照(100%)とし、時間変化ごとの生細菌数をその相対値として、細菌生存率を求めた。結果を図3に示す。
図3より、本発明の口腔用抗菌組成物を作用させた場合、S.mutansに対しては、わずか1分間で効果を発揮し、時間の経過とともに細菌生存率が低下することがわかる。また、S.gordoniiに対しては、わずか5分間で細菌生存率が低下していることがわかる。
LIVE/DEAD(登録商標)Baclight Bcterial Viability Kit(Thermo社製)を用いて細胞を染色し、抗菌組成物による細胞膜の損傷を評価した。一晩放置した細菌培地をPBSで一回洗浄し、PBS中で同一の細菌濃度(4×107CFU/ml)となるように調製した。900μlの細菌懸濁液に3μlの染色液と100μlの抗菌組成物を添加し、37℃で10分間インキュベートした。その後5000rpmで5分間遠心分離し、上澄みを除去した。細胞をPBSで再懸濁させ、グラスボトムディッシュに載せ、蛍光顕微鏡(キーエンス社製、BZ-X710)にて観察した。
その結果、細菌に62.5ppmのプロタミンを単独で作用させた際には、プロタミンは細菌の細胞膜内部まで侵入しなかった。一方、1000ppmのIPMPを単独で作用させた際には、半数以上の細菌の膜損傷を引き起こした。そして、62.5ppmのプロタミンと1000ppmのIPMPを同時に作用させた際には、プロタミンは細菌の細胞膜内部まで侵入した。
(実施例5)
S.mutansに抗菌組成物を作用させて、コロニー数を数えることで、細菌生存率を決定した。一晩放置した細菌培地をPBSで一回洗浄し、PBS中で細菌濃度が4×105CFU/mlとなるように調製した。900μlの細菌懸濁液に100μlの所定濃度の抗菌組成物を添加し、37℃で10分間インキュベートした。その後、コロニー数をカウントすることにより、生細菌数を測定した。そして、抗菌剤を含まない液を添加した場合の生細菌数を対照(100%)とし、抗菌剤を含む抗菌組成物を添加した場合の生細菌数をその相対値として、細菌生存率を求めた。結果を図4に示す。
図4より、プロタミン分解物とIPMP1000ppm処理においては、S.mutansを99%以上殺菌することができた。なお、IPMP1000ppmのみでも50%の殺菌効果が示されたが、IPMPを500ppm、及びプロタミン分解物を500ppm含む抗菌組成物では、IPMP1000ppmのみよりも優れた殺菌効果が得られた。しかしながら、プロタミン分解物500ppmのみでは、十分な殺菌効果は得られなかった。
S.mutansに代えて、S.gordoniiを用いた以外は、実施例5と同様にして細菌生存率を求めた。結果を図5に示す。
図5より、プロタミン分解物とIPMP1000ppm処理においては、S.gordoniiを99%以上殺菌することができた。なお、IPMP1000ppmのみでも80%の殺菌効果が示され、IPMPを500ppm、プロタミン分解物を500ppm含む抗菌組成物でも、IPMP1000ppmのみと同程度の優れた殺菌効果が得られた。しかしながら、プロタミン分解物500ppmのみでは、十分な殺菌効果は得られなかった。
62.5ppmのプロタミン分解物と、1000ppmのIPMPを含む抗菌組成物を、S.mutansに30秒、1、3および5分間の短時間作用させた場合の効果を検証した。一晩放置した細菌培地をPBSで一回洗浄し、PBS中で同一の細菌濃度(4×105CFU/ml)となるように調製した。900μlの細菌懸濁液に100μlの抗菌組成物を添加し、37℃でインキュベートした。所定の時間ごとに、コロニー数をカウントすることにより、生細菌数を測定した。そして、抗菌組成物未処理における生細菌数を対照(100%)とし、時間変化ごとの生細菌数をその相対値として、細菌生存率を求めた。結果を図6に示す。
図6より、本発明の口腔用抗菌組成物を作用させた場合、S.mutansに対しては、わずか30秒間で効果を発揮し、3分において40%の殺菌効果が、5分において65%の殺菌効果が得られた。
以上の実施例5~7の結果から、プロタミンに代えてプロタミン分解物を使用しても、IPMPとの相乗効果が短時間で発揮されたことが理解される。
この出願は、2019年12月25日に出願された日本出願特願2019-234385を基礎とする優先権を主張し、その開示の全てをここに取り込む。
Claims (10)
- A成分:プロタミン、分子量が500~4000Daのプロタミン分解物およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1種と、
B成分:3-メチル-4-イソプロピルフェノールと、
を含有する、口腔用抗菌組成物。 - 前記A成分と前記B成分との質量比(A:B)が、30~100,000:1,000の範囲である、請求項1に記載の口腔用抗菌組成物。
- 前記口腔用抗菌組成物における前記A成分と前記B成分を合計した濃度が、質量基準で10~300,000ppmである、請求項1または2に記載の口腔用抗菌組成物。
- 対象とする菌が、Streptcoccus属細菌である、請求項1~3のいずれか1項に記載の口腔用抗菌組成物。
- 前記Streptcoccus属細菌が、S.mutansおよび/またはS.gordoniiである、請求項4に記載の口腔用抗菌組成物。
- 溶媒として、水および/またはPBSを含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の口腔用抗菌組成物。
- 抗菌剤を含有しない対照の口腔用組成物または培地に菌を作用させたときの菌の生存率を100%とした場合、前記A及びB成分を含む口腔用抗菌組成物を作用させた場合の菌の生存率が80%以下である、請求項1~6のいずれか1項に記載の口腔用抗菌組成物。
- 5秒~30分の接触時間で抗菌作用を有する、請求項1~7のいずれか1項に記載の口腔用抗菌組成物。
- 請求項1~8のいずれか1項に記載の口腔用抗菌組成物を含有する、口腔用抗菌作用を有する食品。
- 請求項1~8のいずれか1項に記載の口腔用抗菌組成物を含有する、口腔衛生用品。
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