BRPI0620343A2 - composição oral, e, métodos para prevenir que bactérias formem um biofilme sobre uma superfìcie oral, para suprimir um reconhecimento do sistema imune de um antìgeno em uma superfìcie oral de um mamìfero, para reduzir uma resposta do sistema imune, para suprimir a produção de um ou mais mediadores de inflamação sobre uma superfìcie oral, para manter ou aumentar a saúde sistêmica de um mamìfero, e para produzir uma composição oral - Google Patents

Abstract

COMPOSIçáO ORAL, E, MéTODOS PARA PREVENIR QUE BACTéRIAS FORMEM UM BIOFILME SOBRE UMA SUPERFìCIE ORAL, PARA SUPRIMIR UM RECONHECIMENTO DO SISTEMA IMUNE DE UM ANTìGENO EM UMA SUPERFìCIE ORAL DE UM MAMìFERO, PARA REDUZIR UMA RESPOSTA DO SISTEMA IMUNE, PARA SUPRIMIR A PRODUçãO DE UM OU MAIS MEDIADORES DE INFLAMAçãO SOBRE UMA SUPERFìCIE ORAL, PARA MANTER OU AUMENTAR A SAúDE SISTéMICA DE UM MAMìFERO, E PARA PRODUZIR UMA COMIPOSIçãO ORAL. São providas composições orais, que compreendem um extrato de própolis; um composto ativo para o cuidado oral selecionado a partir de: um agente antibacteriano catiónico, um agente de anti-ligação, um agente de ruptura de biofilme, e um agente antiinfIamatório; e uma fonte de íons de fluoreto. Além disso, em certas modalidades, a composição oral compreende um policarboxilato linear polimérico aniónico. As composições orais podem estar sob a forma de um colutório, um dentifrício, uma pastilha um medicamento, ou um filme. Métodos para a produção e o uso das composições orais são também providos.

Description

"COMPOSIÇÃO ORAL-, Ε, MÉTODOS PARA PREVENIR QUE BACTÉRIAS FORMEM UM BIOFILME SOBRE. UMA SUPERFÍCIE ORAL, PAFlA SUPRIMIR UM RECONHECIMENTO DO SISTEMA IMUNE DE UM ANTÍGENO EM UMA SUPERFÍCIE ORAL DE TJM MAMÍFERO, PAFlA REDUZIR UMA RESPOSTA DO SISTEMA IMUNE, PARA SUPRIMIR A PRODUÇÃO DE LM OU MAIS MEDIADORES DE INFLAMAÇÃO SOBRE UMA SUPERFÍCIE. ORAL, PARA MANTER OTJ ALIMENTAR A SAÚDE SISTÊMICA DE UM MAMÍFERO, E PARA PRODUZIR UM A COMPOSIÇÃO ORAL"

REFERÊNCIA CRUZADA A UM PEDIDO RELACIONADO

Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório US N0 60/ 752. (517, depositado em 21 de dezembro de 2005, incorporado a este a título referencial, em sua totalidade,

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Doenças periodontais humanas são distúrbios inflamatórios que são o resultado de interações complexas entre periodontopatógenos e a resposta do sistema imune do hospedeiro. Acredita-se que existam dois aspectos inter-relacionados à progressão da doença periodontal; o primeiro é a ativação do sistema imune do hospedeiro e o segundo é a produção de radicais oxigênio e de seus metabólitos relacionados. A produção aumentada de radicais oxigênio pode contribuir para o estresse oxídativo, que é tido como estando envolvido na doença periodoníal.

A gengivite é a inflamação ou infecção das gengivas dos ossos alveolares, que suportam os dentes. A gengivite é, de modo geral, tida como sendo causada através de bactérias na boca (de modo particular as bactérias associadas com a fomuilação de placa) ε a resposta inílamatória disparada pela presença de bactérias e as toxinas formadas como subprodutos das bactérias. A periodontite é um estado progressivamente piorado de doença quando comparado à gengivite, em que as gengivas inflamadas começam a se afastar a partir dos dentes, deste modo formando bolsas entre os mesmos^que podem, no estado final, resultar na destruição do osso e do ligamento periodontal. A infecção crônica e a inflamação resultam potencialmente nà perda subseqüente dos dentes.

Acredita-se, de modo geral, que os componentes celulares implicados por estas doenças e condições incluem o tecido epitelial, fibroblastos da gengiva, e leucócitos circulantes, todos os quais contribuem para a resposta do hospedeiro a fatores patogênicos gerados pelas bactérias. Embora a infecção bacteriana seja, de modo freqüente, o evento etiológico na maior parte destas doenças orais, a patogênese da doença é mediada pela resposta do hospedeiro.

A infecção bacteriana dos tecidos orais aumenta a resposta do sistema imune do hospedeiro e diminui o processo de cura através da regulação para cirna dos mediadores inílamaíórios que podem induzir um dano de tecido significativo circundando os focos de infecção.

Existe uma necessidade quanto a composições para o cuidado oral, que reduzem, de modo significativo, o desenvolvimento ou a progressão da doença oral, de modo preferido pela presença de um ingrediente ativo que diminui os efeitos da doença oral através da prevenção ou redução de fatores etiológicos múltiplos, que contribuem para e/ ou exarcebam a doença oral. Além disso, existe uma necessidade de estabilização das substâncias ativas em uma composição oral, de tal modo que a sua funcionalidade e biodisponibilidade, quando fornecidas a uni paciente in vivo, sejam conservadas e estabilizadas.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em certas modalidades, a presente invenção é dirigida a urna composição oral, que compreende:

um extrato de própolis,

urn composto ativo para o cuidado oral selecionado a partir de: um agente antibacteriano catiònico, um agente de anti-ligação, um agente dV ruptura de biofilme, ou um agente antiinflamatório; e uma fonte de íons de fluoreto.

Em certas modalidades, a presente invenção é dirigida a um método para a produção de uma composição orai, que compreende:

misturar um ou mais ingredientes veiculares, de modo a formar uma mistura homogênea;

adicionar uma fonte de íon de fluoreto à mistura; adicionar pelo menos um de: um agente antibacteriano catiônico, um agente de anti-ligação, um agente de ruptura de biofilme ou um agente antiinflamatório; e

adicionar um extrato de própolis à mistura homogênea em temperaturas inferiores a ou iguais a cerca de 40°C, de modo a formar a composição oral.

Ern certas modalidades, a presente invenção é dirigida a métodos para prevenir com que as bactérias formem um biofilme, suprimir um reconhecimento do sistema imune de ura antígeno sobre uma superfície oral de um mamífero, reduzir uma resposta do sistema imune e suprimir a produção de um ou mais mediadores de inflamação sobre uma superfície oral, que compreende administrar e aplicar as composições neste à superfície oral. Em certas modalidades, a presente invenção é dirigidas a métodos de manutenção ou de aumento da saúde sistêmica de um mamífero, que compreendem a aplicação de uma composição de acordo com a reivindicação 1 às superfícies orais durante um período de pelo menos um dia.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Com aqui referido, todas as referências aqui citadas são incoiporadas a este, a título referencial, em suas totalidades. Quando existe um conflito entre uma definição na presente exposição e aquela de uma referência citada, a presente exposição controla. Além disso, todos os percentuais expressos são percentuais em peso.

Ern várias modalidades, é provida uma composição oral que compreende um extrato de própolis, e um composto ativo para o cuidado oral selecionado a partir de: um agente antibacteríano catiônico, um agente de anti-ligação, um agente de ruptura de biofilme, um agente antiinflamalório, ou misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo pode compreender três ou mais constituintes. Por exemplo, em certas modalidades o ingrediente ativo compreende um terceiro constituinte, que compreende uma fonte de íons de fluoreto. Em outras modalidades, a composição oral compreende um policarboxilato linear polimérico, tal como será descrito, em maiores detalhes, abaixo.

As composições da presente invenção compreendem um extrato de própolis. Como aqui relendo, os termos "própolis55, extrato de própolis", ou um extrato de própolis referem-se a. uma composição, que é obtida a partir de uma fonte produzida por abelhas, que são, de modo geral, classificadas na família Apidae, de modo preferido do gênero Apls. Por exemplo, extratos adequados incluem aqueles isolados a partir de uma fonte gerada por Apis mellifera (comumente conhecida como "abelhas de mel") incluindo as suas várias subespécies (Apis mellifera ssp.), tais que Apis mellifera caucasica ("a abelha do mel Caucásica" ou a "abelha ocidental"). Como aqui referido a seguir, os termos "própolis", "extrato de própolis" ou " um extrato de própolis" abrangem todos os produtos de resina adequados produzidos por espécies e subespécies da família Apiclae. assim corno equivalentes sintéticos e semi- sintéticos de tais extratos naturais ou cie componentes ativos contidos nos mesmos.

h relatado que o própolis contém numerosos compostos ativos, incluindo muitas classes de compostos polifenólicos, ílavonas, flavononas, ácido fenólico, e ésteres. Embora estes compostos não sejam inteiramente entendidos ou caracterizados, eles são, de modo geral, tidos como variando com base na localização geográfica e no local em que as abelhas estia localizadas. De modo gera], o própolis, em urna base em peso, contém cerca de 45 a cerca de 55°o de resinas e bálsamos (incluindo, por exemplo, flavonóides, ácidos fenólicos, e ésteres); cerca de 25 a 35% de ceras e ácidos graxos; cerca de 1 Oi'o de óleos essenciais; cerca de 5% de pólen (incluindo proteínas e aminoácidos derivados de proteína); e cerca de 5% de outros compostos orgânicos e minerais (incluindo minerais traç-o, vitaminas, cetonas, lactonas, quinonas, esteróides, ácido benzóico e ésteres e açúcares); dentre outros compostos.

Em certas modalidades, o extrato de própolis compreende urn ou mais compostos ativos, que foram isolados a partir de uma fonte de própolis. O extrato de própolis pode incluir um complemento de compostos ativo, de ocorrência η atui-a 1 na fonte de própolis. IJm extrato de própolis da presente invenção pode incluir uma forma do extraio e pelo menos um composto ativo, por exemplo dois ou mais compostos ativos, ou ainda uma pluralidade de compostos ativos derivados a partir de uma fonte de própolis. Em certas modalidades, vários extratos de própolis podem ser providos em veículos hidrofilicos ou lipofilicos, dependendo do solvente usado durante a extração. Os extratos podem estar cm uma forma de líquido, pasta, ou íbrrna pulverizada seca.

E conhecido que certos microorganismos são acumulados e promovem a formação de uma matriz de placa dental (isto é, um bioíilme) sobre uma superfície oral, o que, por sua vez, facilita a formação de táriaro, gengiviie, periodontite, cárie, candidíase, e/ ou estomatite dental, inter alia. Em certas modalidades, as composições da presente invenção inibem o acúmulo de tais microorganismos. Própolis tem sido relatado como sendo capaz de inibir o acúmulo de microorganismos, tais que lactobacilos, actinornices, leptotrichiae, estreptococos não-|3-hemolíticos, enterococos, cocos gram-positivos miscelâneos, neisseriae, bacilos difieróides, bacilos fusiformes, bacteróides, espirocetos, leveduras (Candida), e combinações dos mesmos. De acordo com várias modalidades, o extrato de própoiis pode prover um ou mais dos benefícios para o cuidado oral que se seguem: antibacterianos, antimicrobianos, antiinflamatórios, antioxidantes, anticáries, antiplaca e antitártaro.

Como aqui usado, "extrair" ou "extração" de um material sólido ou líquido refere-se a colocar o material ern contato com um solvente apropriado de modo a remover a (s) substância (s), que se deseja extrair a partir do material. Quando o material é um sólido, ele é, de modo preferido, limpo de resíduos e de água em excesso, e então rompido em pequenas peças, amassado ou triturado a um pó, antes de ser colocado em contato com o solvente. Uma tal extração pode ser executada através de meios convencionais, conhecidos daqueles versados na arte; por exemplo, através do uso de um aparelho de extração, tal que um aparelho Soxhlel, que retém o material sólido ern um suporte e permite com que o solvente possa fluir através do material; ou através da mistura do solvente e do material, de um modo conjunto, e então separação das fases líquidas e sólidas ou de duas fases irniscíveis, tal que através de filtração ou através de sedimentação e decantação. E preferido que os ingredientes ativos do extrato natural, usados nas composições orais, sejam de qualidade reprodutível, estável, e possuam segurança microhioióaica.

O extrato de própoiis pode ser preparado através da extração do material de própoiis solido, usando um solvente apropriado. A seleção do solvente de extração é ditada, de modo típico, através do uso final do extrato e pela exeqiiibilidade técnica. Solventes não- limitativos preferidos para a extração incluem os solventes monoídricos, isto é, álcoois, tais que metanol, e etanol; solventes poliídricos, tais que propileno glicol; ácido acético; hidróxido de sódio (de modo preferido ern combinação com água); água; óleos; e os similares. Embora outros solventes possam ser também usados para a extração de própolis, tais que éter, acetona, benzeno e amônia, eles não são, de modo geral, considerados adequados para o uso em composições para o cuidado oral.

Outros métodos de extração incluem a destilação a vapor ou a extração de fluido supercrítica. Em uma modalidade, o extrato de própolis é isolado através da extração de fluido supercrítica (SFE), tal que SFE usando dióxido de carbono (CO;), a destilação a vapor ou o uso de veículos, tais que óleo de girassol ou de abacate. Os métodos para a preparação de um extraio de própolis incluem aqueles conhecidos na arte, tais que, por exemplo, aqueles descritos nas Patentes US 6.153. 228 e 6.153. 22S de Shibuya et al., e 5.922. 324 de Agaetal..

De modo geral, urna parte do própolis (em uma base seca) é extraída com cerca de i a cerca de 50 partes cie solvente, de modo preferido de cerca cie 10 partes a cerca de 40 partes de solvente, usando um aparelho de extração, em que o solvente é contatado com o material de própolis, d e modo a obter um extrato concentrado. O extrato pode estar sob a forma de uma pasta, que é então, de modo opcional, submetida a um ou mais estágios de extração adicionais com diferentes solventes, de modo a concentrar, ainda mais, a pasta originalmente obtida ao longo de um período de tempo estendido, por exemplo de cerca de 6 horas a cerca de 2 dias, ou durante cerca de 1 dia. V própolis pode ser extraído com uma mistura de um composto poliídrico e água. Por exemplo, o solvente de extração oode ser uma mistura de água para propileno glicol, ern uma razão de cerca de ] :2 a cerca de 2:1.

Em certas modalidades, o primeiro constituinte, que compreende o extrato de própolis, compreende um ou mais compostos ativos derivados a partir de uma fonte de própolis, em de cerca de 1 a cerca de 75%, ern peso, do extraio. Em certas modalidades, o produto do extrato de própolis está em uma forma líquida. Deste modo, o primeiro constituinte compreende de cerca de 1 a cerca de 5%, em peso, dos compostos ativos derivados a partir da fonte de própolis, de 94 a cerca de 99 % de solvente e, de modo opcional, de cerca de 0,1 a cerca de 1% de outros compostos, tais que conservantes e impurezas.

Em várias modalidades, o extrato de própolis está presente na composição oral em cerca de 0,001 a cerca de 3%, em peso, em menos do que cerca de 1%, em peco, em cerca de 0,0002 a cerca de 1 %, em peso, ou em cerca de 0,0003 a cerca de 0,5%, em peso.

Como acima descrito, as composições orais da presente invenção compreendem ainda um composto ativo para o cuidado oral selecionado a partir de: um agente antihacteriano cationico, um agente de anti-ligação, um agente de ruptura de biofilme, um agente antiinflamatório, ou misturas dos mesmos. Como será apreciado por aquele versado na arte, um composto ativo para o cuidado oral pode recair em uma ou mais destas classificações, pois ele pode apresentar múltiplos mecanismos e / ou efeitos, e pode não ser limitado a unia função única ou classificação. Em certas modalidades, o composto ativo para o cuidado oral possui uma funcionalidade ou mecanismo para a prevenção e/ ou o tratamento de uma doença para o cuidado oral, em que o mecanismo complementa e/ ou suplementa o mecanismo provido pelo extrato de própolis acima descrito. Em adição, para os presentes propósitos, os termos " agente antihacteriano cationico agente de anti-ligação", agente de ruptura de filme " e "agente anliinflamatório" referem-se a composições, outras que os extratos de própolis.

Era certas modalidades, o comoosto ativo oara o cuidado oral e um agente antibacteriano cationico, que é altamente efetivo em composições para o cuidado orai, para o uso em certas modalidades. Agentes antibacterianos cationicos adequados para o uso em composições orais incluem, por exemplo:

(i) compostos de amõnio quaternário, tais que aqueles, nos quais um ou dois dos substituintes no nitrogênio quaternário possuem de S a 20, de rnodo preferido de 10 a 18 átomos de carbono e é, de modo preferido, um grupo alquila, que pode ser opcionalmente interrompido por uma afmda^ éster, oxigênio, enxofre ou anel heterocílico, enquanto que os substituintes remanescentes possuem um número mais baixo de átomos de carbono, por exemplo de 1 a 7, e cão, de modo preferido, alquila, por exemplo metila ou etiia, ou benzila. Exemplos de tais compostos incluem cloreto de benzalcônio, cloro de dodecil trimetil amònio, cloreto de benzil dimetil estearil amônio, brometo de hexadeciltrimetil amônio, cloreto de benzetônio (cloreto de diisobutil fenoxietoxietil dimetil benzil amônio) e cloreto de metil benzetônio;

(ii) compostos de piridínio e isoquinolínio, incluindo cloreto de hexadecilpiridínio e brometos de alquil isoqunolínio;

(iii) derivados de pirimidina. tais que hexetidina (5-amino-1,3- bis (2-etilexil)-5-metil-hexaid]Opirimidina);

(iv) derivados de amidina, tais que isetionato de hexamidina (4,4'-diamidino-o>co-diíènóxi" hexano);

(v) derivados de bbpiridina, tais que diidrocloreto de octenidina (diidrocloreto de N,N'[1,10-decanodiildi-1-(4H)-piridinil-4- ílieno] -bis( 1-octanamina);

(vi) guanidas, por exemplo, monobiguanidas, tais que p- clorobenzilbiguanida;

e N'-(4-clorobenzü)-N"-(2,4-diclorobenzi 1) biguanida. poli

(biguanidas), tais que hidrocloroto de poliexametileno biguanida, e bis biguanidas da fórmula geral (1):

<formula>formula see original document page 10</formula>

na qual A e A1 representam, cada qual, (i) um grupo fenila opcionalmente substituído por alquila (C1-4), alcóxi (C1-4), nitro, ou halogênio, (ii) um grupo alquila (C1-22), ou (iii) um grupo acíclico (Gm2); X e X1 representam, cada qual, alquileno (C1-3); R e R1 representam, cada qual, hidrogênio, alquila (C1-12), ou arila (C1-6); Z e Z1 são, cada qual, 0 ou 1; e n,e- um inteiro de 2 a 12; e a cadeia polimetileno (CH2) pode ser opcionalmente interrompida por oxigênio ou enxofre ou um núcleo aromático (por exemplo, fenila ou naftila); e sais de adição de ácido oralmente aceitáveis dos mesmos; exemplos de tais bis- biguanidas incluem clorexidina e aloxidina. Sais de adição de ácido adequados das bis- biguanidas da fórmula geral (1) incluem o diacetato, o diidrocloreto e o digluconalo. Sais de adição de ácido adequados de clorexidina incluem os sais de digluconato, diformiato, diacetato, dipropionato, diidrocloreto, diidroiodeto, dilactato, dinitrato, sulfato, e tartarato. Sais de adição de ácido adequados de alexidina incluem os sais de diidroflucreto e os sais de diidrocloreto; e

(vii) os ésteres alquílicos do ácido Na-acil amino e os sais dos mesmos representados, de modo geral, pela fórmula (2) abaixo:

<formula>formula see original document page 11</formula>

em que R1 é uma cadeia alquila de 1 a 8 átomos de carbono, de modo preferido de 1 a 3 átomos de carbono, e de modo mais preferido 3 átomos de carbono; R2 é uma cadeia alquila de ó a 30 átomos de carbono, de modo preferido de 10 a 12 átomos de carbono, e misturas dos mesmos; e X é um ânion. Em várias modalidades, a porção R2CO compreende um resíduo de ácido graxo natural, tal que um ácido graxo natural selecionado a. partir de ácido graxo de óleo de coro, resíduo de ácido graxo de sebo, ou um resíduo de ácido monograxo, tal que lauroíla (C12), miristila (C14), resíduos de ácido graxo de estearoíla (C18)5 ou misturas dos mesmos. Em certas modalidades, a porção R2CO compreende um resíduo de ácido graxo de lauroíla. X pode ser qualquer contra- ânion, que provê um grau razoável de solubilidade em água (de modo preferido, pelo menos 1g em 11 de água). Exemplos de contra- ánions X, que formam sais de éster bacterianos da fórmula acima identificada, incluem sais cie ácido inorgânico, tais que aqueles que compreendem átomos de halogênic» (por exemplo, cloreto ou brometo) ou fosfato de diidrogènio, ou urn sal orgânico, tal que acetato, tautarato, citrato ou carboxilato de pirroüdona (PCA).

Exemplos de ésteres antibacterianos úteis da fórmula acima identificada, em que η é igual a 3, incluem: éster metílico de ΙΜ'-cocoil- L- arginina, éster etílico de Na-cc»coil- L-arginina, éster propílico de N°- cocoil- arginina, éster metílico de N0- L- arginina, hidrocloreto do éster etílico de Nu- estearoil- L- arginina. Em uma modalidade, o composto do derivado de arginina é o sal do cloreto de hidrogênio de etil lauroil arginina (ELAIT).

Deve ser notado que os sais do éster alquílico de Na acii amino são, de modo geral, classificados como agentes antibacterianos catiônieos. No entanto, tais compostos também tendem a exibir uma anti-ligação e outras propriedades que evitam a formação de placa sobre superfícies orais, que serão descritas em mais detalhe abaixo.

Deste modo, em certas modalidades, o agente antibacteriano catiônico é selecionado a partir de cloreto de benzetônio, octenidina, hexetidina, hexamidina, cloreto de cetíl piridínio (CPC). alexidirsa, sais do éster alquílico do ácido Nc^acil amino (tais que o hidrocloreto do éster de eíil lauroil arginina) i, e misturas dos mesmos.

Ern várias modalidades, o agente antibacteriano catiônico está presente nas composições orais em uma quantidade de cerca de 0,001 a cerca de 3%, cerca de 0,005 a cerca de 2% e de cerca de 0,01 a cerca de 1 %.

Em outras modalidades, o composto ativo para o cuidado oral é urn agente de anti-ligação. Embora não estejam limitados no que se refere à presente invenção, os compostos ativos para o cuidado oral são, de modo geral, considerados como operando através de cada um (ou ambos.) f.os mecanismos de ariti-ligação predominantes. Biofilmes (também referidos- como a uma película) são urna matriz formada sobre uma superfície oral, de modo típico sobre uma superfície de tecido duro, que compreende bactérias (m geral de cerca de 60 a 10% da biomatriz), subprodutos extracelulares bacterianos, proteínas, lipídeos e gjicolipídeos. O termo "superfície oral"' abrange tecidos moles e duros no interior da cavidade oral. Os tecidos duros incluem os dentes, o suporte periodontal, e os similares. Os tecidos moles compreendem a gengiva, a língua, as superfícies da cavidade bucal e os similares. As composições orais das várias modalidades podem ser usadas em um paciente mamífero, que inclui, inter alia, seres humanos e outros animais vertebrados de nível mais alto, de sangue quente, tais que felinos e caninos.

Os estágios precoces da formação de biofilme incluem uma camada bacíeriarsa, que é ligada a uma superfície oral, de modo geral tida como sendo ligada através de ligantes ou adesinas sobre a célula bacienana, que interage com receptores sobre uma superfície oral. Acredita-se que as células bacterianas são ligadas às glicoproteínas salivares sobre a superfície oral, por exemplo, o esmalte. As bactérias parecem formar uma ligação mais forte através da geração de polímeros de glucano extracelulares, de modo a aderir à superfície oral. As bactérias então crescem e se dividem, formando Vima camada densa sobre a superfície oral. Após uma densidade específica ter sido alcançada, acredita- se que as bactérias se reorganizam e começam a formar pilares e estruturas superficiais irregulares. Além disso, a matriz de biotilme é tida corno tendo uma associação complexa de várias camadas e dc espécies diversas, que formam aglomerados celulares ligados às bactérias de âncora da primeira camada.

Deste modo, os agentes de anti-ligação podem interagir com uma superfície oral de modo a formar uma camada protetora, cie tal modo que os componentes das bactérias e do biofilme não possa aderir à superfície oral, deste modo evitando que uma camada de âncora inicial seja formada sobre a superfície oral. Um tal agente de anti-ligação pode cobrir, de modo substancial, uma camada oral, e evitar a ligação das bactérias e de outros componentes da matriz de biofilme. Em um segundo mecanismo de agentes de anti-ligação, o agente de anti-ligação interage com as bactérias em si mesmos, de modc» a não possibilitar com que elas sejam ligadas à superfície oral, provavelmente através de interação com os adesivos, ligan tes, ou outras porções sobre a superfície das bactérias, que iriam, de modo ordinário, facilitar urna ligação com um receptor ou uma outra porção na superfície oral. Por exemplo, certos ingredientes ativos podem interferir com uma enzima glucosi! transferase sobre as paredes celulares externas bacterianas, deste modo evitando a conversão de vários açúcares para glucanos, o que iria, de modo, formar a matriz de âncora extracelular para o biofilme.

Embora não liaja limitação no que ce refere à presente invenção, acredita-se que, em algumas modalidades em que o composto ativo para o cuidado oral é selecionado de modo a compreender sais do éster alquílico do ácido Na-acil amino, tais que o bidrocioreío de arginato de etil Jauroíla (ELAH), os ingredientes ativos funcionam como um ingrediente ativo de anti-ligação. Ern adição a urri ingrediente antimicrobiano catiônico, ELAH parece alterar a energia superficial de tecidos duros, tais que o esmalte (através da redução da energia superficial), e, por sua vez. evita a aderência e a ligação de microorganismos que podem, de outro modo, formar o biofilme da planta sobre a superfície dos dentes. ELAH parece apresentar substantividade sobre a superfície dental, de modo tal que ela permanece ligada por um período de tempo suficiente para prevenir, de modo efetivo, que os microorganismos adiram à superfície dental, deste modo evitando ou reduzindo, a formação do biofilme.

Em várias modalidades, urn talefeito de anti-ligação pode ser obtido ern baixas concentrações, potencialmente abaixo da Concentração Inibitória Mínima (MIC) para ELAH. Em várias modalidades, a aplicação de, ELAH como um ingrediente ativo promove benefícios antiplaca mais longos e mais efetivos, em concentrações mais baixas, em comparação com muitos outros agentes antimicrobiarios, que são varridos na cavidade oral aquosa. Além disso, sem que haja limitação à presente invenção, existe a hipótese de que ELAH possa interferir com o metabolismo de microorganismos no biofilme, taivez através de regulação de arginina, e, deste modo, contribuir para a eficácia antimicrobiana, antiplaca, antigengivite, e antiperiodonlite do ingrediente ativo nas composições orais (deste modo, também atuando como um agente de ruptura de biofilme).

Em várias modalidades, o agente de anti-ligação está presente nas composições orais em uma quantidade de cerca de 0,001 a cerca de 3c"o, de cerca de 0,005 a cerca de 2% e de cerca de 0,0 ] a cerca de 1%.

Em algumas modalidades, o composto ativo para o cuidado oral é um agente de ruptura do biofilme. Um agente cie ruptura do biofilme é um composto que evita a formação de, e/ ou ataca um biofilme já formado sobre uma superfície oral.

As enzimas tem sido convencionalmente selecionadas como agentes de ruptura de biofilme, corri base na capacidade de várias enzimas para hidrolisar proteínas, amido e lipídeos, que são formados como uma parte de uma matriz de biofilme. Em certas modalidades, tais enzimas incluem enzimas de protease, tais que proteases de cisleína. Em cenas modalidades, o agente de ruptura de biofilme é um enzima selecionada a partir de: papaína, íicina, crilase, ou misturas dos mesmos.

Papaína é obtida a partir do látex do fruto verde e de folhas de Carica papaya. A papaína hidrolisa polipeplídeos, de modo mais específico, clivando o término carbóxi de arginina, lisina, glutamina, tirosina, glicina, histidina (adjacente a fenil alanina) fornecendo peptídeos de pelo molecular rnais baixo. A ficina é obtida através de secagem e filtração do látex da espécie Ficus (árvore de figo tropical Ficns glabraía). A crilase é extraída^ partir de Antartic Kkrill (Euphausia superba). Ela consiste de endo- e peptidases, que incluem quatro serina proteases e quatro carbóxi peptidases.

Outras enzimas são também adequadas para a inclusão em composições orais corno agentes de ruptura de placa. Uma enzima selecionada, que pode ser formulada em combinação com a enzima protease é a antes mencionada glucoamilase. A gíucoamilase é uma glucoamiiase de sacarificação de origem de Aspergillus niger, cultivada através de fermentação. Esta enzima pode hidrolisar tanto os pontos de ramificação glicosídicos a-D-1,6, como as ligações c'-1,4-glieosídicas de oligossacarídeos de glicosila. Em adição, são úteis também α e p-amilase, dextranase e rnutanase.

Uutras enzimas adequadas para o uso como um composto ativo para o cuidado oral de ruptura de placa incluem a lisozima, derivada de clara de ovo. A enzima pode exibir propriedades antibacterianas, através de que seja facilitada a hidrólise das paredes da célula "bacteriana, clivando a ligação glicosídica entre o carbono número 1 do ácido N-acetil murâmicc» e o carbono número 4 de N-acetil- D- glicosamina. In vivo, estes dois carboidratos são polimerizados de modo a formar o polissacarídeo da parede celular. De modo adicional, a pectinase, uma enzima que está presente na maioria das plantas, pode facilitar a hidrólise da pecíina do polissacarídeo sob a íorma de açúcares e do aciuo gaiaeturônico. deste modo contribuindo para a degradação de bactérias e de outros microorganismos.

Outras enzimas úteis incluem lipases, tais que a lipase de planta, a lipase gástrica, a lipase pancreática, a lisozima de tanase, serina proteases, bromelaína, quimotripsina, alcalase, amalisecs, lactoferrina, gingipains, glicose oxidase, elastases e/ ou celulares. Outros agentes de ruptura do biofilme para o cuidado oral incluem a Mstamina sintética, furanona, e derivados e misturas de quaisquer dos acima. Em várias modalidades, o agente de ruptura do biofilme esí$: presente nas composições orais em urna quantidade de cerca de 0,001 a cerca de 3%, de cerca de 0,005 a cerca de 2% e de cerca de 0,01 a cerca de 1%.

Em certas modalidades, o composto ativo para o cuidado orai é um agente aritiinflamatorio. Agentes antiinflamatórios adequados incluem citocinas e prostaglandinas. A supressão de um ou mais dos mediadores pró- inflarriatórios acima descritos evita d ou trata o dano do tecido e/ ou a perda do tecido quando o tecido está inflamado. Deste modo, os compostos ativos para o cuidado oral, que servem como agentes antiinflamatórios para suprimir um ou mais mediadores de inflamação são úteis para composições orais.

Agentes antiinflamatórios úteis exemplares podem incluir aqueles que evitam o acúmulo de mediadores inflamatórios derivados a partir da via do ácido araquidônico, que é acionada através da detecção do sistema imune de um anlígeno. Uma classe de mediadores, que modulam a resposta inílamatória são me Iabo li tos do ácido araquidônico, ou seja prostaglandinas, leucotrienos, e tromboxanos, que são produzidos através das vias da enzima ciciooxigenase ou lipoxigenase. Estes metabólitos foram implicados como os mediadores principais em gengivite, periodontite, osteomielite e outras doenças inflamatórias. Por exemplo, tais agentes antiinflamatórios, que evitam o acúmulo de mediadores inflamatórios a partir da via do ácido araquidônico, incluem drogas não- esteroidais e aníiinflamalórias (NSAlDs). Exemplos de tais agentes antiinflamatórios de NSAID incluem indometicina, ílurbiprofeno, ceíoprofeno, ibupro ferio, naproxeno, ácido meclofenámico ou misturas dos mesmos.

Em certas modalidades, o agente antiinflamatório é capaz de suprimir o reconhecimento do sistema imune de um ou mais antígerios produzidos por patógenos sobre uma superfície oral. Por exemplo, bactérias gram-negativas possuem endotoxinas, geralmente conhecidas como componentes de lipopolissacarídeo (LPS), que estão embutidas dentro da membrana externa da parede celular. O LPS das células bacterianas serve" como antígenos, que são detectados através de varias células dentrcvcdp sistema imune. O reconhecimento de antígenos de LPS pelas células do sistema imune, tais que através dos receptores CD-14 em monócitos e macrc-Jagos, irá. resultar, de um modo típico, em uma resposta do sistema imune, que inclui a produção de citocinas, a ativação do complemento da cascata (por exemplo, liberação de histamina, resultando na vasodilatação e na quimiotaxia do neutrófilo), e na ativação da cascata de coagulação. Certos compostos antiinflamatórios úteis podem evitar com que um sistema imune reconheça um ou mais antígenos presentes na cavidade oral, tais que o LPS sobre as paredes celulares de bactérias gram-negativas. Tais drogas antiinflamatória são tidas como constituindo a interface com o antígeno, de um modo tal que o micróbio/' bactéria não é mais reconhecido pelos receptores de certas células do sistema imune (efetivamente bloqueando a sua detecção pelo sistema imune) e, deste modo, suprimindo uma resposta do sistema imune.

Do mesmo modo, em. um outro mecanismo para agentes antiinflamatórios para o cuidado oral, o agente antiinflamatório sen/e para reduzir ou varrer uma ou mais espécies de oxido no interior da cavidade oral. Especies de oxigênio reativas (ROS) são, de um modo típico, produtos altamente reativos, produzidos durante vários processos bioquímicos, e incluem ânions de superóxido (O2), peróxido de hidrogênio (H2O2), e radicais hidroxilà (OH). A formação de ROS pode ocorrer como parte de muitos processos celulares, que incluem a respiração mitocondrial, respostas de célula imune, dano celular, calor, radiação de muitas origens, a partir do metabolismo de drogas e de outras substâncias químicas. Os ROS são tidos como estando envolvidos em quase todos os processos de doença, assim como no processo de envelhecimento. A formação de ROS aumentada sob condições patológicas é tida como causando o dano celular através da ação destas moléculas altamente reativas é tida corno sendo causadora do dar/o" celulai· através da ação destas moléculas altamente reativas através de reticulação de proteínas, mutagênese de DMA, e peroxidação de lipídeos.

Exemplos de compostos orais ativos, que são agentes antiinflamatórios, que servem para reduzir um ou mais ROS na cavidade oral, incluem compostos ativos para o cuidado oral, que compreendem pelo menos um composto de flavonóicle. Os fiavonóides, que são, de modo geral, descritos, constituem uma classe de compostos geralmente encontrada em plantas, que possuem a mesma estrutura geral e incluem compostos, tais que flavonas, flavanos, flavonois, diidroflavonois, flavononas, e derivados dos mesmos. Em certas modalidades, os agentes antiinflamatórios para o cuidado oral compreendem os compostos flavonois do anel B livre e/ ou flavanos, que incluem os flavanóis. As composições, que compreendem os fiavonóides do anel B livre, demonstraram inibir a atividade da enzima ciclooxigenase CGX- 2, por exemplo. Exemplos de tais agentes antiinflamatórios incluem aqueles extratos e compostos derivados de Scutellaria haiealensi.s, que contêm quantidades significativas de fiavonóides do anel B livre, que incluem baicaleína, baicalina, vogonina, e baicalenosídeo. Uma descrição de agentes antiinflamatórios úteis, que compreendem os fiavonóides do anel B livre, são encontrados no Pedido de Patente US 60 / 639. 329, de Trivedi et al., depositado em 22 de dezembro de 2004.

Certos agentes anuinflamatórios do ingrediente aíivo para o cuidado oral incluem urna mistura de pelo menos um flavonóide anel B livre e pelo menos um flavano. Fontes exemplares de flavanos podem ser encontradas em extratos derivados a partir de plantas da família Fabaeeae. Da subfamília Mimosoidet do gênero Acacia. Por exemplo, os flavanos adequados podem ser isolados a partir da planta Aeaeia cateehu. A catequina é um exemplo de um flavano, que é encontrado, de modo extensivo, na Acácia, que exibe, tanto isoladamente e de modo conjunto com os flavonóides, atividade antiviral e antioxidante, assim como uma capaci^actè para inibir a atividade, tanto das enzimas COX-I e COX-2. Uma mistura de"' pelo menos um flavonóide do anel B livre e um flavano é também adequada para o uso como um agente aníiinflamatório. Uma descrição de agentes antiinflamatónos para o cuidado oral úteis, que compreendem os flavonóides do anel B livre e pelo menos um flavano é encontrada no Pedido de Patente US 60/639. 331 de Xu et al., depositado em 22 de dezembro de 2004.

Uma substância ativa para o cuidado oral comercialmenie disponível, que compreende pelo menos um flavonóide de anel B livre e pelo menos urn flavano é UNIVESTIN<Ê>, que é isolada a partir de plantas do gênero Scutelleria, e manufaturada por Unigen Phannaceutica] s, Inc.(Superior, Colorado, USA). Uma descrição de TJNIVESTIN® pode ser encontrada, por exemplo, na Publicação do Pedido de Patente US 2003/ 0216481, de Jia. UN1VESTÍN© inibe enzimas específicas, que catalisam vias de inflamação oral, tais que, e por exemplo, as enzimas COX-1, COX-2 e 5- LO.

Um outro agente antíiriflamatório adequado é o extrato de orégano. Como aqui referido a seguir, "orégano" abrange todas as espécies e subespécies adequadas do gênero Origammv., por exemplo, Origanum vulgare icomumente conhecido como "orégano", "orégano silvestre " ou "rnanjerona silvestre"), que inclui as suas subespécies (Origanum vulgare ssp.\ Origamnn oniies (comumente conhecido como "Orégano Italiano" ou "rnanjerona de vaso", Origanum majcrana (comumente conhecido como "rnanjerona" ou "rnanjerona doce") e Origantun heradeoíicum. A subespécie Origanum vulgare inclui o vulgare ssp. Vulgare, o vulgare ssp. Viridt, e o vulgare ssp. Hirium (comumente conhecido corno "Orégano grego" ou "orégano silvestre"). Ingredientes ativos para o cuidado oral úteis, que compreendem o extrato de orégano, são discutidos no Pedido de Patente TJS 11/256.788, Worrell et al., depositado em 24 de outubro de 2005. Ainda um outro agente antiinflamatório adequado é o extrato de magnólia, deiivado a partir d'eh plantas na família Magnoliaceae, tais que Magnolia officinalis, que contém, de modo típico, magnolol, honoquiol, tetraidromagnolol, e tetraidrobonoquiol, tal como descrito no Pedido de Patente US 60/640.161, de Gaffar et ai., depositado em 29 de dezembro de 2004,

Em várias modalidades, o agente antiinflamatório está presente nas composições orais em uma quantidade de cerca de 0,001 a cerca de 3%, de cerca de 0,005 a c-srca de 2% e de cerca de 0,01 a cerca de 1%.

Em certas modalidades, uma composição da presente invenção compreende ainda uma fonte de íons de fluoreto ou um componente que provê flúor como agentes anticárie e/ ou antitártaro, em uma quantidade suficiente para suprir cerca de 25 ppm a cerca de 5. 000 ppm de íons de fluoreto. Exemplos de fontes de íon de íluoreío úteis incluem sais de fluoreto inorgânicos, tais que sais de metei alcalino solúvel. Por exemplo, em certas modalidades, a fonte de fluoreto na composição pode ser fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato e sódio, fluorossilicato de sódio, fluoro silicato de amonio, fiuoreíos de amina, incluindo olafluor (N'- octadeciltgrimetilenodiamina- Ν, N, N"- íris (2- etanol) - diidrofluoreto), assim como fluoretos de estanho, tais que fluoreto estanoso.

Policarboxilatos lineares aniônicos sintéticos são agentes de aperfeiçoamento eficazes para o uso opcional em certas composições orais tendo certos ingredientes ativos, que incluem agentes ativos antibacterianos, antitártaro ou outros o.a composição oral. Tais policarboxilatos aniônicos são, de modo geral, empregados sob a forma de seus ácidos livres, ou, de modo preferido, metal alcalino solúvel em água parcialmente neutralizado ou de modo mais preferido inteiramente neutralizado (por exemplo, potássio e, de modo mais preferido sódio) ou sais de amonio. Os termos "sintético" e "linear" excluem agentes de espessamento ou de formação de gel, que compreendem carboximetilcelulose e outros derivados de celulose e gomas naturais, nem carbopois tendo solubilidade reduzida devido a reticulações.%·..^

Copolímeros preferidos são copolímero a 1:4 ou a 4:1 de anidrido ou ácido maleico com um outro monòrnero etilenicamente insaturado polimerizável, de modo preferido éster metil vinílico (metoxietileno) tendo um peso molecular (MW) de cerca de 30.000 a cerca de 1.000.000. Uin copolímero preferível é o éter meti] vinílico/ anidrido maleico. Exemplos destes copolímeros estão disponíveis a partir de ISP Coiporation sob a marca registrada GANTREZ<£>, por exemplo NA 139 (M.W. 1.100.000), NA 119 (M. W. 200.000); S- 97 Pharmaceutical Grade (M. W. 1. 500.000), NA 169 (M.W. 2.000.000), e NA 179 (M.W. 2.400. 000); em que o copolímero preferido é o S-97 Pbamiaceutical Grade (M. W. 1. 500.000). Em várias modalidades, em que um polic-arboxilato aniónieo sintético é incluído na composição oral, ele está presente em quantidades de cerca de 0,001 a cerca de 5%, em de cerca de 0,01 a cerca ue 4%, de cerca de OJ a cerca de 3, 5% ou de cerca de 1 a cerca de 3%, da composição para o cuidado oral.

Compostos para o cuidado oral opcionais adicionais, que podem ser incluídos na composição oral, incluem, por exemplo, agentes antíbacterianos adicionais, agentes de branqueamento, agentes anticáries e agentes para o controle de tártaro adicionais, ainda não discutidos acima, substancias ativas periodontais, abrasivos, agentes de refrescamento do hálito, agentes para o controle do mal cheiro, dessensibiJizadores dentais, estimulantes sahvares c compostos dos mesmos. Lie modo especifico, uma lista não iiraitaliva de compostos para o cuidado orai adicionais úteis incluem agentes antibacterianos não-iônicos, incluindo compostos fenólicos e bisfenólicos, tais que éteres diferrílicos halogenados, que incluem triclosano, éter (2,4,4'-tricloro-2,-hidroxi-difenílico, triclocarbano (3,4,4- triclorocarbanilida), assim como 2-fenoxietanol, ésteres de benzoato, e carbanilidas. Agentes antitártaro úleis incluem fontes de íon de estanho, tais que fluoreto estanoco, cloreto estanoso, de pirofosfato estanho, e/ ou fontes de ίοη de zinco, tais que cloreto de zinco, citrato de zinco e gluconato de zinco". Rub:· As composições orais podem sei- providas em um portador ou "* veículo oralmente aceitável. O veículo pode ser uma fase líquida., semi- sòlida, ou sólida, sob a forma de um colutório, um dentifrício (incluindo pastas de dentes, pós para os dentes, e pastas para a profilaxia), confeitos (incluindo pastilhas e goma), um medicamento, um filme, ou qualquer outra forma conhecida daquele versado na arte. A seleção de componente de veículo específicos depende da forma do produto desejado.

Ingredientes convencionais, que podem ser usados para fonnar os veículos acima relacionados são conhecidos daquele versado na arte. Confonne reconhecido por aquele versado na arte, as composições orais incluem, de modo opcional, outros materiais em adição àqueles componentes previamente descritos, incluindo, por exemplo, agentes ativos na superfície, emulsificantes, e moduladores de espuma, modificadores de viscosidade e espessantes, umectantes, diiuentes, agentes cie modificação do pH adicionais, emolientes, umectantes, agentes de sensação na boca, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, colorantes, conservantes, solventes, tais que água e combinações dos mesmos. Qualquer dado material pode servir para múltiplos propósitos dentro de duas ou mais de tais categorias de materiais. De modo preferido, tais materiais veiculares são selecionados quanto à compatibilidade e estabilidade com todos os constituintes do ingrediente ativo, incluindo o extrato oe propons ε um ou mais compostos ativos para o cuidado orai selecionados para a composição oral.

Agentes ativos na superfície úteis são expostos nas referências de patente referidas e acima discutidas, incluindo a Patente US N0 4.984.220 e o Pedido de Patente US N0 11/ 256.788. Agentes ativos na superfície constituem, de modo geral, um importante aspecto da composição oral, pois eles podem funcionar como tensoativos, emulsificantes, moduladores de espuma e/ ou agentes de dispersão para o ingrediente ativo. Deste modo, a sua seleção quanto a compatibilidade com os constituintes da substância ativa e importante. Por exemplo, em modalidades em que a composição oral possiu um ingrediente ativo, que compreende um agente antibacteriano cationico. é preferido que o veículo compreenda tensoativos são não são fortemente aniônicos, pois tais compostos aniônicos podem se ligai· ao ingrediente ativo cationico, reduzindo potencialmente a sua biodisponibil idade.

Agentes ativos na superfície adequados são aqueles que são razoavelmente estáveis e que produzem espuma em toda uma ampla faixa de pH. Estes compostos são conhecidos na arte e incluem detergentes aniônicos não - sabão (por exemplo, Iauril sulfato de sódio ('SLS), N-miristoíla. e N- palmitoil sarcosina), detergentes não-iônicos (por exemplo, Polisorbato 20 (monolaurato de sorbitano 20 polioxietileno, TWEEN® 20) e polisorbato SO tmonooleaío de sorbitano 20 polioxietileno, TWEEN© SO), Poloxâmero 407, disponível sob a marca registrada Pluronie© F127, de BASF Corporation), cationicos, zwiteriônicos (por exemplo, cocoamidopropil betaína e laurarnido propil betaína), e detergentes sintéticos orgânicos anfotéricos. Ern modalidades, em que o ingrediente ativo compreende um composto cationico, o agente ativo superficial pode ser selecionado a partir de: tensoativos não- jônicos, tensoativos cationicos, tensoativos de betaína, tensoativos anfotéricos, ou misturas dos mesmos. Em várias modalidades, um ou mais agentes ativos na superfície estão presentes na composição ora!, em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 5%, ou de cerca de 0,5% a cerca de

Em modalidades cm que a composição oral está sob a forma de um colutóric·, um veiculo exemplar é substancialmente líquido. O termo "colutório" inclui lavagens bucais, pulverizações, enxaguaduras, e os similares. Em uma Ial preparação, o veículo oralmente aceitável possui, de um modo típico, uma fase aquosa, que compreende ou água, ou uma mistura de água e álcool. Além disso, em várias modalidades, o veículo oral, de um modo típico, possui um umectante, tensoativo, e/ ou um agente 'de tamponamento de pH.

Dependendo do processo de extração e da concentração do extrato de própolis usado na composição oral, é possível que o cheiro e/ ou o paladar do extrato de própolis não seja agradável, a partir de um ponto de vista estético, para alguns consumidores. Deste modo, é desejável formular uma composição oral, que compreenda componentes que reduzam qualquer percepção adversa do extrato de própolis. Isto pode ser efetuado através da inclusão de agentes de aromatizaçáo e/ ou de adoçamento na composição oral. Além disso, em algumas modalidades, o agente aromatizante pode prover e/ ou acentuar os aromas associados com os produtos de abelhas. Substâncias aromatizantes exemplares incluem aquelas conhecidas daquele versado na arte, e estão presentes, em certas modalidades, em uma concentração de cerca de 0,05%, em peso, a cerca de 5%, em peso.

Em modalidades, em que uma composição oral está sob a forma de um confeito, um veículo exemplar está, de modo substanciai, em forma de sólido ou de semi- sólido. Veículos de confeitos são conhecidos na parte. Para uma pastilha, o veículo compreende, de um modo típico, urn material base de pastilha (por exemplo, compreendendo um poliol não- cariogênico e/ ou amido/ derivado de açúcar), um emulsificante, um lubrificante, um agente aromatizante, um espessaníc, e, de modo opcional, um material de revestimento. Veículos de goma de mascar possuem, de um modo geral, um espessante e, de um modo opcional, um material de revestimento. Veículos de goma de mascar possuem, de modo geral, uma base de goma de mascar, um ou mais agentes plastificantes, urn agente adoçante, e urn agente aromatizante.

Em modalidades, em que uma composição oral está sob a forma de um filme, um veículo exemplar está, de modo substancial, em forma de sólido ou de semi- sólido. De modo geral, tais veículos de filme compreendem um agente de fonnação de filme solúvel ou dispersável em água, tal que um polímero hidrofilico. De modo opcional, o veículo do filmé^S- x^'' também compreende um filme hidrofóbico, que fomia polímeros, seja sob a fonna de uma camada de suporte removível, ou misturado com um polímero formador de filme hidroíllico. Veículos de filme compreendem, de um modo opcional, ingredientes, Iais que plastificantes, agentes ativos na superfície, cargas, agentes de formação de massa, e agentes de modificacão de viscosidade.

Em modalidades, em que uma composição oral está sob a fonna de um dentifrício, um veículo exemplar está, de um modo substancial, em fonna de um semi- sólido ou de um sólido. DentiMeios contêm, de modo típico, agentes ativos na superfície, umectantes, agentes de modificação de viscosidade e/ ou espessantes, abrasivos, solventes, tais que água, agentes íiavorizantes, e agentes adoçantes.

Em certas modalidades, urna composicão oral está sob a fonna de um medicamento, tal que um gel não- abrasivo ou um ungiiento, que pode ser aplicado ao sulco ou à margem da gengiva e usado em conjunção com revestimentos de ferida, gaze, filmes, e os similares. Tais géis podem incluir tanto géis aquosos como géis não- aquosos. Géis aquosos compreendem, de modo geral, uma base de polímero, um espessante, um umectante, um agente aromatizante, um agenie adoçante, e um solvente, de modo típico incluindo água.

Em várias modalidades, uma composição oral é provida dentro de um componente ou '"ase único. Em outras modalidades, a composição oral inclui tanto um primeiro como um segundo componente, que são mantidos separadamente. A manutenção dos componentes separadamente requer apenas que os componentes sejam mantidos de um modo tal a prevenir, de modo substancial, a interação de um componente da composição oral com um outro componente da composição oral. De um modo típico, urna composição oral de componente duplo é empregada, em que existem um ou mais ingrediente incompatíveis incluídos na composição oral. Por exemplo, se o ingrediente ativo compreender um segundo constituinte, que compreende uma substância ativa antibacteriana catiônica, é vantajoso manter o composto catiônico separadamente dos componentes fortemente anionicos, iais que os ingredientes superficialmente ativos anionicos. A separação dos componentes pode ser efetuada através de qualquer meio conhecido na arte e inclui meios químicos, físicos e mecânicos de separação ou qualquer combinação destes.

Por exemplo, o primeiro e o segundo componentes podem ser combinados, mas certos componentes podem ser separadamente mantidos pelo enrolarnento ou encapsulaçâo de um ou ambos em um filme, revestimento, cápsula, micela, etc.

Em várias modalidades, um método promove a saúde oral em urna cavidade oval e trata a placa sobre uma superfície oral de um paciente mamífero. Em algumas modalidades, um método para prover um ou mais benefícios para a saúde oral a uma cavidade oral de urn paciente mamífero compreende preparar uma composição oral de acordo com qualquer uma das várias modalidades acima descritas, em que um ingrediente ativo compreende urn extrato de própolis, um composto ativo para o cuidado oral e uma fonte de íons de fluoreto. Várias modalidades são dirigidas a um método para evitar com que as bactérias fonncm um bicfHme sobre uma superfície oral, a um método de supressão de um reconhecimento do sistema imune de um antígeno sobre uma superfície oral de urn mamífero, a um método de redução de urna resposta do sistema imune, a um método para suprimir a produção de um ou mais mediadores de inflamação sobre urna superfície oral. Nestas modalidades, a composição oral preparada é colocada em contato com uma superfície oral. A composição oral contendo o ingrediente ativo, que compreende um extrato de própolis, pode prover um ou mais benefícios para a saúde oral, tais que antigengivite, antiperiodontite, anticárie, antitártaro, antiinflamatório, analgésico, anti- envelhecimento, e refrescamento do hálito.

Deste modo, qualquer das várias modalidades da composição para o cuidado oral acima descrita pode ser colocada em contato com ou aplicada, de modo regular, a urna superfície oral pelo menos uma vez ao dia, duraníe um período de tempo. Como aqui usado "período de tempo pode referir-se a, por exemplo, urna vez ao dia, múltiplos dias em uma semana, em uma base diária ou semanal a longo termo, ou ainda para o equilíbrio de um período de vida total.

Várias modalidades neste referem-se a métodos para a produção de composições orais. Como o extrato de própolis é um produto natural, ele contém compostos sensíveis, que podem ser potencialmente desnaturados ou danificados pelo tratamento térmico. Deste modo, certas modalidades são dirigidas a métodos de produção de uma composição oral, que compreende misturar um ou mais ingredientes do veículo, de modo a formar uma mistura homogênea, e adicionar um extrato de própolis à mistura homogênea em temperaturas inferiores a 40°C, de modo a formar a composição oral. Em várias modalidades, o extrato de própolis pode ser adicionado à composição oral em temperaturas ambientes, por exemplo, de menos do que 30°C, ou de menos do que ou igual a 25°C.

As composições orais podem ser preparadas através da mistura adequada dos ingredientes. Por exemplo, na preparação de um colutório, o extrato de própolis pode ser dispersado em um óleo ou um álcool aromatizante, e então adicionado a uma mistura de umectantes, tensoativos, e água. O produto do colutório resultante é então embalado.

Os dentifrícios são preparados, de um modo típico, através da adição de vários sais (incluindo sais de fluoreto, quando incluídos na composições), e adoçantes (por exemplo, sacarina), e quaisquer compostos de ingrediente ativo para o cuidado oral solúveis em água à água, em que este é misturado. Em ainda um outro recipiente, todos os umectantes, gomas e polímeros podem ser adicionados de um modo conjunto. A mistura à basiírde água, acima descrita, é adicionada ao recipiente com os umectantes, gomas e polímeros. Os ingredientes combinados são, de um modo opcional, aquecidos a. uma temperatura de mais do que cerca de 40°C, por exemplo de cerca de 0°C a cerca de 70°C, de modo a dispersar as gomas e os polímeros. A mistura aquecida é então resfriada a menos do que aproximadamente 3 S0C (cerca de 100°F). A mistura é então combinada com abrasivos, em que ela é misturada, em alta velocidade, sob um vácuo de cerca de 15 a cerca de 20 minutos. O extrato de própolis é misturado em óleo aromatizante (e/ou álcool), como o são quaisquer ingredientes ativos para o cuidado oral lipofiücos. Esta mistura é misturada com a mistura à base de água acima, em que ela é misturada sob alta velocidade e vácuo, até que suficientemente dispersada. O(s) tensoativo(s) é (são adicionados, e a mistura é novamente misturada para ser dispersada.

Em certas modalidades, um método de produção de uma composição oral compreende adicionar um ingrediente ativo para o cuidado oral adicional a um ou mais ingredientes veiculares, antes da mistura. Em outras modalidades, um ingrediente ativo para o cuidado oral adicional é adicionado com o extrato de própolis á mistura homogênea. Se os compostos ativos para o cuidado oral adicional serão adicionados a um ou mais ingredientes veiculares antes de sua mistura para Iomiar uma mistura aquosa, ou adicionados à mistura com o extrato de própolis após a mistura, depende da natureza do ingrediente ativo Eidicional (por exemplo, se ele pode resistir ao aquecimento a mais do que ou igual a cerca de 40°C, e se ele é hidrofóbico, hidrofilico anionico, cationico ou não-ionico). Aquele de habilidade na arte poderá prontamente determinar o ponto apropriado, no qual o método para a produção da composição oral para adicionar os ingredientes ativos, com base nestas considerações. Por exemplo, em certas modalidades, ern que o constituinte adicional no ingrediente ativo na cavidade oral compreende urna fonte de íons de fluoreto, a fonte de ion de fluoreto pode ser adieionada'á'um ou mais ingredientes veiculares, antes da administração, porque é solúvel eii?3" água.

A composição oral pode ser incorporada a confeitos e a comprimidos mastigáveis. Tais métodos de formação de confeitos (por exemplo, goma) ou comprimidos mastigáveis (por exemplo, pastilhas) são conhecidos daqueles versados na arte, e podem ser preparados através de, por exemplo, agitação do extrato de própolis e de outro(s) composto(s) ativo(s) para o cuidado oral em uma base de goma quente ou revestimento da superfície externa de uma base de goma (por exemplo, jelutone, látex de borracha, resinas de vinilita, in.ter alia)., de modo desejável com plasti Γι cantes ou amaciantes convencionais, açúcar ou outros adoçantes ou carboidratos, tais que glicose, sorbitol e os similares. Em certas modalidades, o extrato de própolis é adicionado à base de goma quando está em uma temperatura de menos do que ou igual a cerca de 40°C.

Quando a composição oral está sob a forma de um filme, ele pode ser formado através de qualquer número de processos de formação de filme convencionais, tais que processos de fusão com solvente ou de extixisão convencionais. Por exemplo, para preparar um filme através de fusão com solvente, um polímero de formação de filme é dissolvido em uma quantidade de solvente suficiente, que é compatível com o polímero. Após uma solução ter sido íormada, um plastificante pode ser adicionado com agitação e calor pode ser aplicado, se necessário, de modo a auxiliar a dissolução, ate que uma solução clara e homogênea tenha sido formada, seguido pela adição dos ingredientes ativos, incluindo extrato de própolis, agentes tensoativos, agentes de formação de massa, e quaisquer outros ingredientes, tais que aromatizantes e adoçantes em uma temperatura de, por exemplo, menos do que cerca de 40°C. Para a facilidade de uso, o filme seco pode se)cortado em peças de tamanho e forma adequados e comparado em um recipiente adequado. As composicões orais são aplicadas a uma ou mais superfícies orais na cavidade oral, e promovem a saúde oral total, incluindo a inibição de formação de placa, gengivite, periodontite, halitose, e os similares. Em certas modalidades, a composição oral inibe ao crescimento de várias bactérias orais e prove ainda pelo menos um de: atividade antiinílamatória, ruptura do biofílme e/ ou atividade de anti-ligação. Deste modo, certas composições orais proporcionam benefícios para o cuidado oral múltiplos de um modo simultâneo.

A presente invenção é ainda ilustrada no seguinte exemplo não- limitativo:

EXEMPLO 1

Uma composição de acordo com a presente invenção foi preparada, com os seguintes constituintes:

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Claims (33)

1. Composição oral, caracterizada pelo fato de vOpie compreende: - um extrato de própolis; - um composto ativo para o cuidado oral selecionado a partir de: um agente antibacteriano catiônicc», um agente de anti-ligação, um agente de ruptura de biofilme ou um agente anti-inflamatório; e - uma fonte de íons de fluoreto.

2. Composição oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o extrato de própolis está presente em uma quantidade de cerca de 0,0001 a cerca de 3C" ó.

3. Composição oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um composto poliídrico e água.

4. Composição oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o extrato de própolis compreende um ou mais compostos ativos derivados de uma fonte de própolis em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 5%, em peso, do extrato de própolis.

5. Composição oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um policarboxilato linear polimérico aniônico.

6. Composição orai de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o policarboxilato linear polimérico aniônico é um copolímero polimérico aniônico de éter metil vinílico e de anidrido maleico.

7. Composição oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto ativo para o cuidado oral é um agente antibacteriano catiônico selecionado a partir de cloreto de benzetônio, octenidina, hexetidina, hexamidina, cloreto de cetil piridínio, alexidina, sais de éster alquílicos do ácido Nc'-acil amino ou misturas dos mesmos.

8. Composição oral de acordo com a reivindicação caracterizada pelo fato de que o composto aiivo para o cuidado oral é selecionado a partir de: éster etílico de Na-cocoil-L-arginina, éster etílico de Nα-cocoil-L-arginina, éster propílico de Nc'-cocoii-L-argimna, éster metílico de N"-estearoi 1-L-arginina, éster etílico de NK-estearoil-L- arginina, éster etílico de Nw-Iauroil arginina, sais ou misturas dos mesmos.

9. Composição oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto ativo para o cuidado oral compreende o hidrocloreto do éster de etil lauroil arginina (ELAH) ou cloreto de cetil piridínio (CPC).

10. Composição oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto ativo para o cuidado oral é selecionado a partir de: enzimas, bisíaíina, furanona, e derivados ou misturas dos mesmos.

11. Composição oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto ativo para o cuidado oral é selecionado a partir de: indometicina, flurbiprofeno, cetoprofeno, ibuprofeno, naproxeno, ácido meclofenâmico, pelo menos um flavonóide de anel B livre, uma mistura de pelo menos um d de flavonóide do anel B e pelo menos um flavano, um extrato de magnólia, ou misturas dos mesmos.

12. Composição orai de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato cie que o agente antibacíeriano catiônico está presente em uma quantidade de cerca de 0,001 a cerca de 3%, em peso.

13. Composição oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a fonte de fons de fluoreío é selecionada a partir de fluoreto de sódio, monofluorofosfato de sódio, ou misturas dos mesmos.

14. Composição oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo feito de ser em uma forma de urn colutório, dentifrício, confeito, medicamento ou filme.

15. Composição oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo lato de que compreende ainda um ou mais ingredientes veiculares, selecionados a partir de: agentes ativos na superfície, modificadores de viscosidade, espessantes, umectantes, diluentes, agente de modificação do pH, emolientes, umectantes, agentes de sensação na boca, agentes adoçantes, agentes fiavorizantes, solvente, água, colorantes ou conservantes.

16. Composição oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto ativo para o cuidado oral é um agente de anti-ligação, presente em uma quantidade de cerca de 0,001 a cerca de 3%, em peso.

17. Composição orai de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto ativo para o cuidado oral é um agente de anti-inílamatório compreendendo um medicamento anti- inflamatório não esteroidal (NSAIDj.

18. Composição oral de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o agente antiinflamatório é selecionado a partir de: indometicina, flurbiprofeno, c-etoprofeno, ibuprofeno, naproxcno, ácido mecloferiârnico, pelo menos um flavonóide de anel B livre, uma mistura de pelo menos um falavnnóide de anel B livre e pelo menos um flavano, um extrato de magnólia ou misturas dos mesmos.

19. Composição oral de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o agente aiiti-inílamatório está presente em uma quantidade de cerca de 0,001 a cerca de 3%, em peso.

20. Composição oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo falo de que o composto ativo para o cuidado oral compreende urn Eigente de ruptura de biofilme, selecionado a partir de: uma enzima, histatina, furanona ou derivados ou misturas dos mesmos.

21. Composição oral de acordo com a reivindicação ,20, caracterizada pelo fato de que o agente de ruptura do biofílme compreende uma enzima protease.

22. Composição oral de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a enzima é papaína ou ficina.

23. Composição oral de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o agente de ruptura do biofílme está presente em uma quantidade dc- cerca de 0,001 a cerca de 3%, em peso.

24. Composição oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um veículo, que compreende um agente ativo na superfície selecionado a partir de: um tensoativo não- iõnico, tensoativo cationico, tensoativo de betaína, tensoativo anfotérico ou misturas dos mesmos

25. Método para prevenir que bactérias formem um biofílme sobre uma superfície oral, caracterizado pelo fato de que compreende o estágio de aplicar à referida superfície oral uma composição, que compreende uma composição oral como definido na reivindicação 1.

26. Método para suprimir um reconhecimento do sistema imune de um antígeno em uma superfície oral de um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma composição como definida na reivindicação 1 à referida superfície oral

27. Método para reduzir uma resposta do sistema imune, caracterizado pelo falo áe que compreende aplicar uma composição como definida na reivindicação 3 7 a uma superfície oral.

28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a resposta do sistema imune é inflamação.

29. Método para suprimir a produção de um ou mais mediadores de inflamação sobre uma superfície oral, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar uma composição oral, como definida na reivindicação 1, a uma superfície oral.

30. Método para manter ou aumentar a saúde sistêmica deiSâ" mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar uma composição como definida na reivindicação 1 a uma superfície oral do referido mamífero pelo menos uma vez ao dia, durante pejo menos 2 dias.

31. Método para produzir uma composição oral, caracterizado pelo fato de que compreende: - misturar um ou mais ingredientes veiculares, de modo a formar uma mistura homogênea; - adicionar uma fonte de íon de fluoreto á mistura; - adicionar pelo menos um de: um agente antibacteriano catiônico, um agente de anti-ligação, um agente de ruptura de biofilme ou um agente anti-inflamatório; e - adicionar um extrato de própolis à mistura homogênea, em temperaturas de menos do que ou igual a cerca de 40°C, de modo a formar a composição oral.

32. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a mistura de um ou mais ingredientes veiculares ocorre em uma temperatura superior a ou igual a cerca de 40°C.

33. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o um ou mais ingredientes veiculares são selecionados a partir de: agentes ativos na superfície, modificadores de viscosidade, espessantes, umecíantes, diluentes, agente de modificação de pH, emolientes, agentes de sensação na boca, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, solvente, água, colorantes e conservantes.