TWI230607B - Pharmaceutical compositions for reducing the incidence of necrotizing enterocolitis - Google Patents

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1230607 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ---__ 五、發明説明（1 ) ·， ' 本發明一般係關於含長鏈多不飽和脂肪酸（PUF AS)之腸 溶性配方和製造此種腸溶性組成物之方法與降低壞死性小 腸結腸炎發生率之方法。更特別地，本發明係關於提供長 鏈PUFAs廿碳四晞酸（AA)和廿二碳六烯酸pHA)，其本質 無膽固醇且可由蛋黃脂質而得之腸溶性組成物。由蛋黃所 提供之長鏈FUFAs大多爲磷脂式。製造此種組成物之方法 此ie供改良之特殊感覺和穩定特性。經腸投藥此種組成物 可降低壞死性小腸結腸炎之發生率。 發明背景 長鏈PUFAs在腸溶性配方或組成物已成多種文獻之主 題。例如，美國專利 4,670,285 (”格蘭丁林”（·,α&ικ1ίηίη,,)) 揭示適用於嬰兒配方之特別脂肪混合物，更明確地説，格 蘭丁林脂肪混合物含至少一種Cm或Cnnd脂肪酸和Cm 或Cm n-3脂肪酸。所揭示之脂肪酸是爲明確、設限之量 以避免對餵食嬰兒脂肪混合物有不良影響。C2。或Cnnj 脂肪酸疋以總量約0.13至5.6%重量比之產物中的總脂肪 酸而存在。若含Cm或CM n-3脂肪酸，其是包括在總量約 0.013至3,330/〇重量比之產物中的總脂肪酸。格蘭丁林揭示 使用蛋脂質以提供η-6和η-3脂肪酸；然而，用於格蘭丁 林之蛋脂質亦含高量膽固醇。更甚者，此參考文獻敎導使 用75至95份重量比ι蛋黃脂質而剩餘之油則爲椰子油或 豆油。本文中將使用格蘭丁林對脂肪酸所用之專有名詞。 WO 93/20717揭示‘無刺激量之游離長鏈（Cwcy脂肪酸 和二酸甘油酯之嬰兒配方。此法亦揭示在嬰兒配方中提供 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚) (請先閲讀背面之-注意事項^^寫本頁) I· 裝· 訂 線 1230607 A7 B7 五、發明説明（2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 低碳燒基’如乙酯之脂肪酸，主要爲降低游離脂肪酸破 壞嬰兒之腸道上皮但能使脂肪酸之部份吸收並進行作用。 美國專利4,918,063爲里奇騰伯格（Lichtenberger)揭示含磷 脂和中性脂質之單一混合物之組成物，用於預防或治療潰 癌和發炎之腸遒疾病。此專利揭示飽和或不飽和磷脂和飽 和或不飽和三酸甘油酯和/或固醇一起之混合物，其在實 驗動物模式顯示潰瘍保護功效。此專利亦説明脂質混合物 含多價陽離子或抗氧化劑以增進活性。 國際公告號W0 90/1〇922爲科恩（Kohn)等人揭示嬰兒配 方之脂肪混合物，其特色爲廿碳四烯酸和廿二碳六烯酸以 鱗月曰之形式存於脂肪混合物中。 歐洲專利申請案〇 376 628 B1爲多梅雷利（Tonlareiii)揭示 利用任意掠櫚油或任意棕櫚油脂爲唯一棕櫚酸油來源之全 植物油脂肪組成物。其亦揭示全植物油脂肪組成物特別適 用於未足月（或低出生重量）之嬰兒之嬰兒配方。多梅雷利 提供t未足月脂肪組成物包括有任意棕欄酸油、月桂酸、 油酸油和亞麻油酸油的中型鏈三酸甘油酯（MCT，S)。 雖然上述討論之參考文獻已有重要貢獻，然而仍留有以 含適於營養濃度之蛋磷脂以當爲長鏈puFAs來源之嬰兒配 方之需求。更留有製備含蛋蹲脂之腸溶性配方以使此配方 具可接受之特殊感覺特性之方法的需求。此種組成物特別 應用在針對足月和/或未足月之嬰兒配方♦，其需長鏈 PUFAs以建立適當之神經發展和敏銳視覺之發育。除此之 外，在腸可有保護作用。 _'____ -5- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS M4規格-- --- (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) •裝- 訂 線 1230607 A7 B7 五、發明説明（3 ) 〜 在嬰兒出生體重少於1500克時，壞死性小腸結腸炎 (NEC)爲嚴重的問題。不管幾乎三十年之研究，NEC眞正 病因和病理生理仍不清楚。NEC爲威脅生命之疾病，其 特徵在所含之消化道結構缺血性的壞死與腸積氣，其常會 造成腸穿孔。在NEC之未足月嬰兒會出現熱不穩定性、 嗜睡、胃滯留、嘔吐、腹脹、糞便中肉眼可見或隱血之臨 床現象與腸積氣、肝門靜脈或氣腹之X光射影證據。快速 出現呼吸暫停、休克和硬化病而經常會死亡。 許多作者已作下許多觀測並假定影響此疾病之因素。 (Nue，Pediatr· Clin· North· Am·，April，1996，43(2):409-32)。以 下爲典型之觀測和因素： •佛來喬（Flageole)等人，新生兒之壞死性小腸結腸炎，對 臨床工作者之許論。Union-Med-Can. 1991年9月-10月； 120(5):334-8提出NEC之病因包括腸系膜缺血、胃腸不成 熟、經腸哺養和甚至可能爲感染； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •卡布蘭（Caplan)等人，血小板活化因子和腫瘤壞死因子-阿伐在新生兒壞死性小腸結腸炎之角色，兒科期刊（Journal of Pediatrics)， 1990 年六月，960-964 ，報告在 NEC 病 患，兒小板活化因子和腫瘤壞死因子-阿伐會增高； •克莱曼（Kliegman)等人，梭菌屬爲新生兒壞死性小腸結腸 炎之病原’兒科期刊（The Journal of Pediatrics)， 1979年八 月287-289，報告由有新生兒NEC之孩童中分離出產氣莢 膜梭菌； ~ •歐斯特汰格（Ostertag)等人，早期經腸哺餵不會影響壞死 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚) 1230607 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) * 性小腸結腸炎之發生率，小兒科（Pediatrics)，77卷，第3 號，1986年三月，275-280，報告稀釋，早期經腸卡路里 •不會對NEC發生率有不良影響； •貝爾（Bell)等人，新生兒壞死性小腸結腸炎，外科年鑑 (Annals of Surgery)， 187 卷，1978 年一月，第 1 號，1- 7，提出使用組合制菌劑治療NEC嬰兒； •艾兒（Eyal)等人，在非常低出生體重嬰兒之壞死性小腸結 腸炎：敘述人乳哺養與非經腸哺養之比較，幼童期疾病文 獻（Archives of Disease in Childhood)，1982, 57, 274-276 報告在 低出生體重嬰兒之NEC發生率因延遲經腸哺養之開始而 降低。 •費那（Finer)等人，維生素E和壞死性小腸結腸炎，小兒 科（Pediatrics)，73卷，第3號，1984年三月提出投藥維生 素E以降低由晶狀體後纖維織增生造成之嚴重後遺症之發 生率可能與NEC發生率之增加有關。 •布朗（Brown)等人，預防新生兒之壞死性小腸結腸炎， JAMA，1978 年 11 月 24 日，240 卷，第 22 號，2452-2454 報告NEC可經由使用緩慢漸進之哺養法以達實質上之降 低。 •科斯洛斯克（Kosloske)，壞死性小腸結腸炎之病因與預 防：根據個人觀測與文獻評論之假設，小兒科 (Pediatrics)，74 卷第 6 號 1984 年 12 月，1086-1092，假設 NEC是經三種病因中之二者同時發生而造成的：（1)腸缺 血（2)病原菌之移生；和（3)腸腔中過多蛋白質受質。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i 裝· 訂 線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1230607 、發明説明（ 少ίΓ之科斯洛斯克亦報告僅银哺乳汁之嬰兒中咖是 色，甘在人類，乳汁在新生兒腸之被動免疫性扮演一角 、、含能促進腸内微生物之比菲德菌生長之因子。亦報 :類乳汁之有益成份經冷康，巴斯德減菌 旎有不良影響。 =此，關於NEC之病因和治療有許多爭論而遺留能治 仏/或降低此種破壞並常致死之疾病發生率之較佳組成 物和方法之需求。 發明概要 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一本發明有許多面。第一面’本發明涵蓋降低易於羅患壞 叱性小腸結腸炎之嬰兒的壞死性小腸結腸炎發生率之方 =，咸万法包括投藥有效量之至少一種選自脂肪 鉍、脂肪酸、C2Gn_3脂肪酸和。坤」脂肪酸之長鏈 FA 例如，已發現投藥廿碳四烯酸即ri-6脂肪酸有 效可、”二知或非經腸投藥。更佳爲組合n-6和n-3脂防 酸，例如廿碳四晞酸和廿二碳六烯酸一起使用。經腸投藥 是每公斤婴兒重每天至少10亳克n-6脂肪酸之量，。更佳 之具體實施例是以約2:1至約4:1之重量比組合n_6和n_3 脂肪酸並以每天投藥至少5.0毫克長鏈n-6脂肪酸。 此方法可經由哺餵足量之含廿碳四烯酸和廿二後六烯酸 之腸組合物以使該嬰兒每天每公斤有約L〇至約6〇毫克廿 碳四晞酸和每天每公斤約〇.25至35毫克廿二碳六烯酸而 完成。更典型之量爲每天每公斤約5.〇至約40毫克廿碳四 烯酸和約1.5至約20毫克廿二碳六烯酸。較佳爲廿碳四烯 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210'乂297公楚 • 8 - 1230607 A7 B7 五、發明説明（6 ) .. 酸與廿二碳六烯酸重量比例炱糾，$ μ 1 1」馬約2至約4之範圍。較佳爲 長鏈之多不㈣脂肪酸爲磷脂之形特別是鱗脂酿膽 鹼。此磷脂以向濃度存在於蛋之卵磷脂和蛋之磷脂。 因而，更遠面爲本發明提供降低嬰兒壞死性小腸結腸炎 發生率之方法，該方法包括餵哺該嬰兒含蛋白質、碳水化 合物和磷脂以提供每天至少1〇毫克n-6長鏈多不飽和脂 肪酸之經腸營養組成物。較佳爲餵哺進而提供每天至少 〇·5笔克n-3長鏈多不飽和脂肪酸且各自爲廿破四烯酸和 廿二碳六烯酸之形式。 本發明另一面爲提供降低人類嬰兒壞死性小腸結腸炎發 生<方法，該方法包括投藥予嬰兒有效量之磷脂以降低壞 死性小腸結腸炎之發生率。 投藥該嶙脂典型爲提供每公斤每天介在約6〇和約2400 微莫耳之間，較佳爲介在約200和約1500微莫耳之間，最 佳爲介在約400和約1〇〇〇微莫耳之間。磷脂之來源並不重 要；由蛋卵磷脂所得之磷脂適於用在本發明。磷脂亦易於 得自動物細胞膜，包括乳汁脂肪球膜。其它富含磷脂之來 源包括豆類和其它種子油。當使用蛋磷脂時，經腸投藥之 較佳量爲足以形成至少每天1.0毫克長鏈n-6脂肪酸。蛋 磷脂較佳爲提供廿碳四烯酸爲n-6脂肪酸之重要部份而較 佳爲亦提供以上述比例之廿二碳六烯酸和/或其它長鏈n-3 脂肪酸。此可有協合作用。然而，顯然連於甘油主鏈之脂 肪酸的長度和飽和性在本發明之"磷脂”方面並不重要而此 中可用脂肪酸而非LCPUFAs。 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X29*7公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、\st>

T 經濟部中夹標箏局員工消費合作社印裝 1230607 A7 B7 五、發明説明（7 ) · 而另一方面，本發明提供降低人類嬰兒壞死性小腸結腸 炎發生率之方法，該方法包括投藥有效量之膽驗予嬰兒以 降低壞死性小腸結腸炎之發生率。投藥該膽鹼典型爲提供 每公斤每天介在約60和約1800微莫耳；更佳爲介在約 150和約1200微莫耳膽驗。膽驗之來源並不重要；較佳可 爲磷脂醯膽鹼而衍生自蛋卵磷脂之磷脂醯膽鹼適用於本發 明。其它富含膽鹼或磷脂醯膽鹼包括豆類和其它種子油。 當使用蛋卵磷脂膽鹼，較佳爲與n-6和/或n-3脂肪酸組合 投藥以產生每天至少1.0愛克長鍵n-6脂肪酸。較佳爲蛋 卵磷脂提供廿碳四烯酸爲n-6脂肪酸之重要部分而亦較佳 爲提供上述比例之廿二後六晞酸和/或其它長鏈n-3脂肪· 酸。此可有協合作用。然而，如同嶙脂方面，用在本發明 之連於鱗爿曰酿膽驗之甘油主鍵的脂肪酸之長度和飽和性並 不重要而此中可用脂肪酸而非LCPUFAs , 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 此外，因爲見到在易於罹患小腸結腸炎之嬰兒的良好效 果’所以在成人亦可見到良好效果。因此，本發明更深面 爲使用上述任一組合物以治療或預防成人之潰瘍結腸炎和 相關之腸病。當然，劑量將根據增加之成人病患體重和此 技藝中已知因子而調整。 本發明之其它面，包括腸溶性配方和製程將在申請書中 全面描述。例如，本發明另一面，製備包含蛋黃磷脂之腸 溶性配方之方法包括步驟爲： (a) 提供本質無膽固醇之乾燥蛋磷脂粉； (b) 在水相分散該磷脂部份以形成磷脂分散液；和 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 公楚) -- 1230607 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) . (C)組合該磷脂分散液與該經腸溶性配方之其它原料組 份。 根據此方法較佳爲在水相之分散液提供蛋磷脂約12至约 15重量％ ;而較佳爲在20至5〇。〇將蛋磷脂粉加入水中。 可用此種以生產含轉脂形式之廿竣四烯酸和廿二碳六烯酸 之嬰兒配方，該腸溶性配方可以此法製造。 另一方面，本發明提供適於餵哺嬰兒之配方，其包含蛋 白質’碳水化合物和脂質，改良特色爲脂質混合物含中型 鏈三酸甘油酯和蛋磷脂，其中該蛋磷脂含量爲約1重量0/〇 至約40重量％之脂質混合物而其中該蛋磷脂無膽固醇。 典型爲蛋磷脂含量爲5至30重量％之脂質混合物而配方 廿碳四烯酸爲每100仟卡爲約1〇至約31毫克之濃度。更 佳爲配方亦含每1〇〇仟卡約3至約16毫克濃度之廿二碳 穴烯酸而廿碳四烯酸和廿二破六烯酸以約4:1至約2:1之 比例存在。 詳述發明 一般專有名詞 脂肪酸爲不同長度之烴鏈，其一端爲羧酸因而使其在此 處有些許極性與親水性’而另一方爲疏水性並依煙鍵長度 而改變角度。脂肪酸依烴鏈長度而分類。例如，少於約 個碳之鏈爲”短”；約6-18個碳爲”中型”邊而2〇或更多碳 則爲”長”鏈。脂肪酸亦可有一或多個雙鏈，其爲烴鏈中，， 不飽和π之特點。如文中所用，·•長鏈puFA ,，一詞意指含 有至少兩個碳-碳雙鍵（多不飽和）之廿碳原子或更多之脂 -11- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) i 、\'5 用 適 度 尺 張 纸 準 標 家 國

Ns 1230607 Α7 Β7 五、發明説明（9 ) 〜 肪酸。雙键在脂肪酸之數量和位置以慣有之專有名詞命 名。例如，廿破四婦故（AA或ARA”）鍵長爲廿個碳而4 雙键則由甲基端之第六個碳開始。結果，其指定爲” C20:4 n-6”。同樣地，廿二碳六烯酸（”DHA··)鏈長爲22礙而6雙 键則由甲基端之第三碳開始並指定爲” C22:6 n-3”。亦知之 較不普遍之長鍵PUFAs而一些則列於表1和1v (實線分 隔之下）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ”三酸甘油酯”爲含甘油主鏈被酯化成脂肪酸之複雜脂 質。”三酸甘油酯"（如，”三醯基甘油"）有三個酯化脂肪 酸，在甘油主鏈每一輕基點有一個。二-和單-甘油g旨各自 有二和一酯化脂肪酸。磷酸甘油酯（如所有”磷脂 ·· (phospholipid”）或”璘脂 ”（"phosphatide")可交替使用）不同於 三酸甘油酯在於最多有二個酯化脂肪酸而甘油主鏈之第三 位置被酯化成磷酸而變爲π磷脂酸”。自然界中，磷脂酸通 常與會與提供強極性端之醇聯合。在自然界一般發現之此 類醇爲膽鹼和乙醇胺。”卵磷脂"爲磷脂酸與胺基醇”膽鹼·， 聯合且亦即已知之”磷脂醯膽鹼"。卵磷脂不同於脂肪酸之 含量且可由例如蛋和豆類而得。腦磷脂（磷脂醯乙醇胺）、 磷脂醯絲胺酸和磷脂醯肌醇爲其它磷酸甘油酯。 磷脂一般在生命體之細胞膜中可發現。磷脂之一般來源 爲蛋黃和大豆油。磷脂亦可由哺乳動物之腦，腎、心和肺 而得；或由乳脂小球膜而得。此外，可用微生物之起源 (單細胞油）如藻和黴菌油之來源，特別是對磷脂之ΑΑ和 DHA脂肪酸組份·。 _____ - 12 - •，’ ^用中國國家標準（CNS )八4規格（2丨〇><297公楚 l23〇6〇7 A7

雞蛋爲相當豐富之脂質來源。約33%之難蛋黃爲脂質， 其中約67%爲三酸甘油酯、28%爲磷脂而剩餘者爲膽固醇 (百分比爲重量比）。此些數字爲估計値，其會依母雞之飲 食，飼養和狀況而有某些程度改變。磷脂之部份，約75% 爲磷脂醯膽鹼、另外約20%爲磷脂醯乙醇胺。膽鹼之部份 依特別相連之脂肪酸而湊成約15至30%之每一種騎脂分 予。因此’蛋磷脂之膽驗成份可由約1 〇〇/。至約25%重量比 之不同；或根據總蛋脂質，由約3至約7%重量比。 組成物 用在本發明之組成物包含n-6和/或n-3長鏈pxjFAs。長 鏈PUFA心來源並不重要。已知長鏈pUFA之來源包括舍 或海魚油、蛋黃脂質和磷脂、單細胞油（如藻油和黴菌 油），此技藝中咸信爲得較高量之特殊長鏈pUFAs ，某些 來源要較其它好，其它食用的、半純化或純化之長鏈 KJFAs之來源將對熟諳此技藝者爲顯然的。經由基因處理 蔬菜和含油植物可發展新的長鏈來源，而使用此重組產物 亦涵蓋在本發明中。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 長鏈PUFAs可以在組成物中以游離脂防酸之脂；單，二 -和三酸甘油醋；鱗酸甘油醋，包括卵磷脂；和/或其混合 物之形式提供。較佳爲以磷脂，牯 σ 狩別疋鱗纟日醯膽驗之形式 提供長鏈PUFAs。現今較佳之來源是至少在處理之時^特 殊感覺特性和膽固醇量爲可接受的，或許是因高嶙脂和/ 或場脂酿膽驗與蛋衍生簡As聯合，其顯然爲蛋黃鱗脂。 n-6和/或n-3脂肪長鏈PUFA可以起γσ a 以靜脈内（即非經腸）溶液 -13 - 本纸張尺度適用中國國家標準（) A4規格（21〇X 2974^y 1230607 A7 ---—__ ____B7 五、發明説明（11 ) .. 之形式投藥，就如膽鹼和磷脂醯膽鹼。靜脈内溶液將較佳 。有政里足PUFA ,磷脂和/或膽鹼以每曰合理攝入非經腸 落液。因此’正確濃度依事前準備之攝入體積而有極大不 同且頬然地在藥丸或小體積之非經腸產物要較以水合或營 養物爲基質之非經腸產物要更濃。非經腸溶性組成物一般 將包含醫藥可接受媒劑和賦形劑，如緩衝液、防腐劑、和 類似物。 n-6和/或n_3長鏈PUFA和膽鹼與磷脂可以任選之腸溶性 組成物之形式投藥。含長鏈PUFA、膽鹼或磷脂之腸溶性 、、且成物可以活性成份之溶液或乳液之形式；或含蛋白質、 碳水化合物、其它脂肪、礦物質和維生素之營養基質。含 活性組份之腸溶性組成物可供以補充或完全之營養物長鏈 PUFA在腸溶性組成物中之濃度依投藥方式和欲達之目 的，範圍由幾乎100%重量比（如藥丸乳劑之例）至〇 5%重 量比（如完全營養配方）之組成物。在完全營養配方中，若 投藥足夠之配方以產生有效量之長鏈PUFA則濃度甚至可 較低。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明特別佳之具體實施例係有關適於餵哺包括未足月 嬰兒之嬰兒的經改良，完全營養配方。如此之較佳組成物 包含蛋白質、碳水化合物和脂質，其中約6至約4〇重量 %之總脂質爲本質上無膽固醇之蛋磷脂。”本質上無"一詞 意指蛋磷脂之膽固醇含量爲少於〇·!重量％而較佳爲少於 0.05重量％之總脂質二 熟諳此技藝者將易於了解嬰兒配方之意義。若起始爲濃 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1230607 經濟部中央標草局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12) 一 縮或粉狀之形式，則當稀釋或重組成準備哺餵狀態時，典 型之嬰兒配方約含每公升配方10-35克蛋白質；每公升配 方20-50克脂質；每公升配方60-110克碳水化合物和其它 不同組份，如維生素、礦物質、纖維素、乳化劑和類似 物。爲了解之目的，嬰兒配方之組份和其製法，將以下美 國專利併入本文以供參考：1)莫梭（Masor)等人之美國專 利 5,492,899 ; 2)波雪（Borschel)等人之美國專利 5,021,245 ; 3)蓋茲（Katz)等人之美國專利5,234,702 ;和4) 莫梭等人之美國專利5,6〇2，109 ; 5)莫冒（Mahmoud)之美國 專利4,670,268 。更明確地説，本發明之具體實施例包括 每公升配方含約40-50克之脂質，其中之脂質含中型鏈三 酸甘油酯和無膽固醇之磷脂的混合物。此脂質混合物一般 含約1-40重量％，更佳約5至約30重量％之蛋磷脂。此 具體實施例特別設定以提供嬰兒有益量之選自n-3脂肪酸 和n-6脂肪酸之長鏈PUFAs、磷脂、和/或膽鹼。 製法 因難蛋黃包括三酸甘油酯和磷脂二者，較佳爲用有機溶 劑以將磷脂與三酸甘油酯、固醇（如類固醇）和其他組份分 離之法以處理蛋黃。至少以實驗室之標準有多種文獻方法 適於此種分離。或者，此種本質無膽固醇之蛋磷脂由普泛 斯提（Pfanstiehl)公司（渥卡根（Waukegan)，伊利諾）之目錄號 P-123爲無水粉狀之可用商品。 然後將蛋磷脂加入^發明之腸溶性組成物。由於脂質成 份，因而預期在油相易於將蛋磷脂加入腸溶性配方中。然 -15- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 、-口 1230607 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（13 而，意外地發現此些脂質-脂夤分散液爲不可接受的，且 製備蛋磷脂之水性分散液結果會有改良之產物。約2-15 重量％，較佳爲約3至约8重量％之水性分散液較應冷卻 至周圍水溫（約20-25 °C )時製造，以提供最佳結果。溫之 水會產生較低接受度之特殊感覺特性。 包含大量營養來源之碳水化合物、蛋白質和脂質原料各 別以已知之技藝製備，而此些原料在約130至約140。〇混 合。就在均質化前，璘脂分散液與配方之其餘部份混合。 在一特別佳之變動爲在將磷脂分散液加入終產物混合物 削（就在均質化前），鱗脂分散液在中等眞空下脱氣。脱氣 可被任何機制而影響，但在約15忖汞柱之霧化脱氣器提 供最滿意之結果。此額外之步驟已顯示能改進終產物之特 殊感覺和嗅覺特性，甚至較活性碳過濾法或二者之組合要 更佳（見例III)。 本發明中製造有用非經腸溶性組成物，可用習知之無菌 非經腸製造技術。此情況下，較佳爲避免使用蛋磷脂而以 三酸甘油醋成脂肪酸酯替代，此可在重組或單細胞油來源 中發現。 工業用途 本發明組成物可用爲嬰兒和/或成人營養維持品。雖然 在文獻中亦已發現爭議之報告，然而認爲添加長鍵 PUFAs，特別是n-6*n_3脂肪酸而最特別是八八和對 嬰兒之神經發展和視敏銳度有益。 ▽可用在本發明之組成物包括含有下列任一項或所有項 -16 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一-~ -----— f請先閱讀背面之*注意事*項^^寫本頁) .裝· 訂 1230607 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7 五、發明説明（14 ) - 目： a) 選自n-6和n-3脂肪酸之長鏈PUFAs，一般爲騎脂或铸 脂醯膽鹼之形式； b) 極性磷脂，與所連脂肪酸之本質或長度無關； c) 膽鹼，較佳爲磷脂醯膽鹼。 例如，已發現在例中詳述之含較高量之特殊組份的蛋磷 脂加強配方對易於罹患NEC之嬰兒族群能實質上降低 NEC之發生率。在更特別之具體實施例中，降低NEC發 生率之方法爲經由投藥廿碳四晞酸（AA，20:4 n-6)或更佳爲 AA與廿二碳六烯酸（DHA，22:6 n_3)之組合而達成。 更明白地説，本發明面涵蓋降低易於罹患壞死性小腸結 腸炎之嬰兒的壞死性小腸結腸炎發生率之方法，該方法包 括投藥有效量之至少一種選自C2G n-6脂肪酸、C22 n-6脂肪 酸、C20 n-3脂肪酸、C22 n_3脂肪酸之長鏈PUFA。投藥量 爲每天每公斤嬰兒重至少1.0毫克n-3脂肪酸。更佳之具 體實施例是用n-6和n-3脂肪酸以約2:1至約4:1之重量比 之組合。 更揭示降低人類嬰兒壞死性小腸結腸炎之發生率的方 法，該方法包括投藥予嬰兒蛋磷脂每天至少1.0毫克長鏈 n-6脂肪酸之量。較佳爲蛋磷脂供給AA爲n-6脂肪酸主要 部份而較佳爲同時提供上述比例之DHA<和/或其它長鏈 n-3脂肪酸。 本發明另一面爲經~腸投藥予人類之磷脂，特別是含AA 和/或DHA之磷脂，相對於含三酸甘油酯之AA和DHA之 -17- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇x297公釐） (請先閲讀背面之·注意事項寫本頁} 裝 訂 線 1230607 A7 B7 五、發明説明（15 ) ·· 組成物，其易於增加人類血清中脂肪酸AA和DHA量。 更恰當之測量投藥根據本發明之組合物是爲每公斤嬰兒 體重之每曰攝入毫克。以下表A爲本發明之有用組成物之 最少，較佳和理想目的範圍之指南。 表A-每日攝取指南 (根據每公斤嬰兒體重計算） 組份 最少 較佳 更佳 理想目的 AA，毫克 1 2至60 5至40 10 至 30 DHA，毫克 0.25 0.5 至 35 1.5 至 20 3至15 AA/DHA比例 0.25 0·5 至 10 1至8 2至4 磷脂，微莫耳 50 60 至 2400 200 至 1500 400 至 1000 膽鹼，微莫耳 50 60 至 1800 150 至 1200 300 至 900 範圍有極大差異主要是歸因於並非所有能由本發明中得利 之嬰兒將消耗等體積之配方。消耗較少者所得每一成份較 低。理想目的範圍假設爲消耗約100仟卡。另外，有關估 計膽鹼含量有所爭議。 由表A可見最佳時，AA較DHA多約2至4倍。亦可觀 察到磷脂和膽鹼之最低量相同。以磷脂醯膽鹼提供所有磷 脂是可行的。當其它含氮醇取代膽鹼（如乙醇胺、絲胺酸 或肌醇）時，膽鹼對總磷脂之相對量減少。 AA和/或DHA可以如分開組份之各別或一起或與其它 成份如蛋白質、脂質、碳水化合物、維生素和礦物質投 藥。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 •，主-% 事 項*

I線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1230607 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（16 ) · 針對低出生體重嬰兒之營養維持品可以非經腸（靜脈内 餵養）或經腸i因此，可將適量長鏈PUFA加入非經腸營 養液或加入習有之低出生磕重經腸溶性配方中。最佳爲經 由投藥爲低出生體重嬰兒設定之含AA和DHA的嬰兒配方 而完成本發明方法。此嬰兒配方更含適量碳水化合物和蛋 白質和礦物質與維生素之適當組合。用在本發明方法之舉 例的嬰兒配方爲修正之心美力特別護理（Similac Special Care®)(亞培大藥嚴之羅斯產品製造廒（Ross Products Division of Abbott Laboratories)，可徐布市（Columbus)，俄亥俄州）， 其在例II中會更詳述。 本發明另一面爲增加人類血清中廿碳四烯酸和廿二碳六 烯酸之血清量的方法，該方法包括投藥予人含以磷脂形式 . 之AA和DHA的經腸溶性配方之步驟。 本申請書最近研究顯示投藥長鏈PUFA予易於罹患NEC 之嬰兒會降低NEC之發生率且亦可降低NEC之程度或嚴 重性。本申請書亦發現投藥由動物或植物所得之磷脂在降 低易於罹患NEC之嬰兒族群之NEC發生率同樣有效。 例1 由普泛斯提公司（渥卡根，伊利諾-目錄號P-123 )所得之 蛋黃磷脂用於下列。蛋磷脂之脂肪酸和膽固醇値列於表 I，亦列出所有n-3和所有n-6"長鏈PUFAs(之總重。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之.注意事^*|^寫本頁) -裝_ 訂 線 1230607 A7 B7 五、發明説明（17 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表1 :脂肪酸列和蛋黃卵磷脂之膽固醇含量 脂肪酸 克/100樣品 C14:0 0.08 C16:0 18.83 C16:l n-7 0.82 C16:4 0.21 C18:0 6.72 C18:l n-9 17.36 C18:2 n-6 9.8 C20:l n-9 0.11 C20:2 n-6 0.24 C20:3 n-6 0.3 C20:4 n_6廿碳四晞酸 4.93 C22:0 0.07 C22:4 n-6 0.3 C22:5 n-6 1.45 C22:5 n-3 0.09 C22:6 n-3廿二碳六烯酸 1.24 <0.05 LCPUFA n-6 總量 7.22 LCPUFA n-3 總量 1.33 又 熟諳此技藝者將認知蛋黃脂質所含不同脂肪酸之特別量 將依母難之哺餵、飲食和年齡而不同。此外，普泛斯提所 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） (請先閱讀背面之•注意事項寫本頁) 裝· 訂 線 1230607 A7 B7 五、發明説明（18 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 用以製備例中所用鱗脂之萃取步骤會造成含相當低 醇並有營養技藝中極有用之脂肪酸値。 ° 例II此例中，分別製備含有和不含例J蛋鱗脂之,,實驗组 "對照組1嬰兒配方，對照組之組成物爲心美力特別護理 (亞培大樂厫之羅斯產品製造廠，可倫布市，俄亥俄 以下列成份製備，結果會有㈣下表π_Ιν之組成物之配 方： 水（可息（KP_W、無脂乳、經水解玉米澱粉、乳糖、 分館之椰子油(中型鏈三酸甘油醋)、乳清蛋白質濃縮 物、豆油、椰子油、正嶙_、檸檬㈣、檸檬酸鋼、 氯化鎂、抗壞血酸、單-和二甘油醋、大豆印磷脂、碳 酸劈、角又菜、氣化膽驗、硫酸亞鐵、間·肌醇、牛確 酸、於驗酿胺、L-副肉精、阿伐_乙酸生育紛、硫酸 鋅、泛酸㉝、氣㈣、硫酸銅、核黃素和棕櫚酸維生素 A、氣化硫胺素氫氣化物、鹽酸吡哆素、生物素、葉 酸、疏酸鍰、葉線酿、維生素D3、亞硝酸納和氛基始 胺素。 -般，蛋白質 '竣水化合物、脂質、維生素和礦物質原 料分別製備，然後就如前所併人之有關嬰兒配方之製造的 美國專利所言，在均質化前混合。 《 在實驗組配方中，在製造期間’將例！蛋翻加入配方 中。首先，蛋鱗脂在25分散在水中以製成8%分散液。 就在均質化前，將蹲脂分散液與蛋白質、碳水化合物、維 __________- 21 - ^纸張尺度適财關家_ ( CNS ) Α4規格（21Qx29^^y (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 訂 線 .I I - flu 1230607 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) 生素、礦物質和其它脂質原料組合成示於下表II-IV組成 物之”實驗組”配方。每一組份示以π每升”和”每仟卡”之 算法，因爲其爲此技藝中所熟知的，用之以製備較標準之 每液响20仟卡爲較高或較底卡密度之嬰兒配方。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、v't? 表II :對照組和實驗組配方之組份 較佳範圍 營養物 每升單位* 每100仟卡單位 蛋白質，克 21.9 23.4 2.61 - 2.88 脂肪，克(如下表m所描述） 40.0 - 46.0 5.24 - 5.67 碳水化合物，克 84.0 - 88.0 10.00 - 10.84 (灰份，克） 6.7 - 8.0 0.80 - 0.99 固體總量，克 158.6 - 165.0 18.88 - 20.32 亞麻油酸，克 5.6 - 12.2 0.67 - 1.50 鈣，毫克 1300 - 1700 154.76 - 209.36 鱗^毫克 720 — 970 85.71 - 119.46 鎂，毫克 100 - 170 11.90 - 20.94 鋼，毫克 349 — 389 44.55 - 47.91 卸，毫克 1000 - 1420 119.05 - 174.88 克 650 - 770 77.38 - 94.83 鐵，毫克 3.0 - 5.5 0.36 - 0.68 鋅，毫克 12.0 - 14.6 1.43 - 1.80 銅，毫克 2.0 - 3.0 0.24 - 0.37 錳，微克 100 - 500 11.90 - 61.58 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1230607 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 破，毫克 0.05 - 0.30 0.01 - 0.04 硒，微克 12 - 29 1.43 - 3.57 維生素A，國際單位 6000 - 8000 714.29 - 985.22 維生素D，國際單位 1200 - 1580 142.86 - 194.58 維生素E，國際單位 35.0 - 45 4.17 - 5.54 維生素K，微克 100 - 140 11.90 - 17.24 維生素C，毫克 350 - 450 41.67 - 55.42 硫胺素(B0，毫克 2.66 - 4.6 0.32 - 0.57 核黃素(B2)，毫克 5.03 9.0 0.60 - 1.11 对匕今素(B6)，毫克 2.6 - 3.4 0.31 - 0.42 維生素B12，微克 4.47 - 9.5 0.53 - 1.17 泛酸，毫克 15.4 - 24.0 1.83 - 2.96 葉酸，微克 340 — 450 40.48 - 55.42 於驗酸，毫克 40.6 - 65 4.83 - 8.00 生物素，微克 350 - 460 41.67 - 56.65 膽驗，毫克 81 - 243 9.64 - 29.93 間-肌醇，毫克 44.7 - 61 5.32 - 7.51 L-副肉精，毫克 35 - 60 4.17 - 7.39 牛確酸，毫克 60 - 80 7.14 - 9.85 能量(仟卡） 812 - 840 *假設每液哂24仟卡 下表III説明用於對照組和實驗組產物之脂質含量（唯一 可變異者）。由其中可見兩種配方有相同總脂質量，而主 要之不同在於蛋磷脂替換部份中型鏈三酸甘油酯。此種取 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 1 裝· 訂 1230607 A7 B7 五、發明説明（21 ) · 代會造成顯著大量之磷脂和膽鹼與另外之長鏈FUFAs 表III :對照組和實驗組配方之脂質 成份 對照組 實驗組 脂質混合物 重量％ 重量％ MCT* 50 41 椰子油** 30 30 豆油 20 20 蛋磷脂 0 . 9 (4.0 克/升） 膽鹼 9%中之75% 乙醇胺 9%中之20% 大豆卵磷脂 α45克/升 00克/升 膽固醇 ND+ ND+ 脂質總量(克/升） 44.1 44.1 請 先 閱 讀 背 τέ 冬 % 事 項

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 *MCT :中型鏈三酸甘油酯 **己經分餾 十ND :偵測不到 表IV説明對照組和實驗組配合之組合脂肪酸。其代表 蛋卵磷脂和心美力特別護理®配方之總和。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1230607 A7 B7 五、發明巍明（22 ) · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表IV :示以重量％之平均脂肪酸- 脂肪酸 對照組 實驗組 不飽和點 n-3 其它 n-6 n-3 其它 n-6 6:0-己酸 0.71 0.27 8:0-辛酸 30.56 23.11 10:0-癸酸 19.61 16.44 12:0-月桂酸 9.69 10.24 14:0-十四碳酸 3.85 4.08 15:0-and 14:1 0.04 . 0.01 16:0-椋櫚油酸 5.51 7.65 16:1-棕欄油酸 0.03 0.12 16:2 - - 17:0-十七碳酸 0.04 0.09 16:3 - - 16:4 - - 18:0-硬脂酸 2.68 3.89 18:ln-9-油酸 8.31 11.25 18:2n-6-亞麻油酸 16.36 18.87 18:3 n-6-次亞麻油酸 2.3 - 18:3 n-3 2.24 2.45 18.4 n-6 - 0.02 20:0-廿碳酸 0.12 0.14 20:1 η-9· 0.04 0.09 20:2 n-9 0.02 0.02 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之•注意事'項^;寫本頁) •裝. 丁 ，\一'口 線 1230607 A7 ______ B7 五、發明説明（23 ) 20:3 n-9 20:4 n-6-AA 20:4 n-3 20:5 n-3 22:0-廿二碳酸 22:5 n-6 22:5 n-3 22:6 n-3-DHA 24:0 0.07 0.04 0.07 0.14 0.05 0.12 0.07 0.41 0.07 LCPUFAn-3 總量 0 0.21 LCPUFAn-6 總量 0 0.48 n-3總量 2.24 2.66 n-6總量 18.66 19.37 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 蛋磷脂包含0.21重量百分比總脂質混合物爲長鏈化3脂 肪酸而0.48重量百分比總脂質混合物爲長鏈n_6脂肪酸。 更明確地説，0·14重量百分比之總脂肪混合物爲DHA而 〇·4ΐ重量百分比之總脂肪混合物爲AA。根據對丨公斤嬰 兒每天每公斤投藥1〇〇仟卡，此配方提供每天約22毫克 AA和約7毫克DHA。當然，這僅是本發明内一種可能具 體實施例之比例。 、 , 例ΠΙ 此實驗中，盡力評估生產夕作w ^ 〜、 座 < 變異以降低因使用蛋磷脂所 知之特殊感覺缺點。分離用名太、 』在本發明I蛋磷脂常造成用在 ----------- 26 - 本紙張尺度適用料（cns ) A4規格----- 1230607 A7 ____________ B7 五、發明説明（24 ) 嬰兒配万（蛋嶙脂有某些不良之特殊感覺特性。然而其可 經改艮以進而提供對嬰兒或需護理者不會不良之產物。改 良終產物之處理法描述於下。 許多類似於例Π之營養配方被製備，除了 6%重量比脂 肪混合物爲用不同步驟前處理之蛋磷脂。將蛋磷脂分散在 部份例II所描述之油混合物或部份水中。油分散液爲不可 接受的，且甚至加熱至約95後仍不可利用。磷脂由周 溫至微溫溫度加入水中之分散液易於達成且是較佳形成水 分散液之法。 主要部份之3%重量比蛋磷脂分散液是經由在9〇水混 合磷脂約1小時而製備。部份分散液穿過：（1)僅只脱氣 器；（2)僅只碳過濾器；結合脱氣器和碳過濾器；或⑷ 不處理。 活性碳過濾器含80克活性碳而脱氣器在中等眞空（15吋 水柱）操作。同组邵份穿過過滤器3次和穿過脱氣器一 次。當使用二種技術時，則光穿過過濾器再穿過脱氣器。 經處理之邵份再於就在均質化前加入各別之營養配方再包 裝樣品。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 樣品再開始由一組經訓練評估員評估”味道註記，，（特殊 感覺特性）。評估表之結果列在表V。 -27- 本纸張尺度適^中國國家標準（CNS ) A4規石（210X297公瘦Γ 1230607 A7 B7 五、發明説明（25 ) ' 表V:含蛋黃磷脂嬰兒配方之特殊感覺品質結果 味道註記* 分散液之處理 AA 3個月之AAL 僅只脱氣 AA 1 - 2.5 AAL 2.5 僅只碳過濾 AA 1.5 - 2 AAL 2.5 脱氣/破過遽 AA 2 AAL 2.5 無處理 AA 2.5 - 3 AAL 3 *味道註記AA=廿碳四烯酸 AAL。廿瑞^四稀' 這> 留 請 閱 讀 背 面 意 事 項 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 +標度0.5非常淡；1淡；1.5淡至適中；2適中；2.5 適中至強烈；和3強烈 意外地，最少香味之樣品爲含僅只穿過脱氣器之分散 液。除了控制組（不處理之磷脂分散液）外，穿過脱氣器和 碳過濾器之分散液爲最差等級。

例IV 在田納西大學新生兒中心之新生兒護理在蘇珊E.卡森 (Susan E· Carlson)醫師以亞培大藥废之羅斯產品製造廠（研 究AE78)， NICHD補助金R01-HD31329和國家眼科協會補 助金R01-EY08770之財務支持下所指導之研究爲根據例II 和.III所製備之配方餵哺嬰兒。研究參數包括生長、神經 發展、和視覺敏銳度。咸信長鏈PUF A生理上對腦和眼之 發育爲重要的，且在妊娠最末三月會快速在胎兒組織内堆 積。因此，相對於足月嬰兒，未足月嬰兒不會累積正常量 之長鏈PUFAs。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1230607 A7 B7 五、發明説明（26 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 進入此臨床研究是根據少於克（750 1375克之範圍)之”低，，出生體重，其無心臟、呼吸、胃腸 或其它系統疾病之證據。嬰兒亦無出生窒息或臨床之血型 不相容之併弩症之歷史。參加嬰兒之母親無已證明對嬰： 有不良影響之產前感染之醫藥歷史。母新濫用物質爲排 標準。所有嬰兒在生命第7天開始經口餵哺。 在臨床研究之間，共有120個嬰兒在生命之頭7天内參 加。除了 一嬰兒在參加（對照組）後，立即轉χ另一醫院 外，所有其它嬰兒（η-119)在同一醫院照料。將嬰兒登記 (任意，隨意）入3組中之一，之中的二組在住院期間接受 對照組配方之中的一組接受實驗組配方（見例π)。住院期 間失去之嬰兒由另一嬰兒取代至相同之處理組別。由於研 究設足，使得較多嬰兒被餵以對照組配方。餵哺對照組配 方之總量較銀以實驗組配方多兩倍。 曼非預期之發現爲在對照組較實驗組有較高之壞死 性小腸結腸炎（NEC)發生率。表VI依處理法（對照組與實 驗組）將新生兒總數分組並説明每一組新生兒發展成 之數目。當臨床表徵和徵狀，如腹脹、胃殘留、嘔吐膽 汁、血紅素腸性糞便、黏膜出現於糞便中，與c_反應蛋 白以2 0.5毫克/百毫升出現（柏西若思（p〇urcyr〇us)等人。” 新生兒感染和其它疾病中連續C_反應^白反應之重要 性’’Pediatr·，1993,92:431-435 )，則認爲出現或疑似 NEC 。 在15個對照組嬰兒和僅只1個在實驗組確定爲NEC。 ________ -29- i紙張尺度適财關家縣（CNS ) A4規格（2lGx297公楚） (請先閱讀背面之-注意事—^^寫本頁) I -I 111 裝 訂 線 1230607 A7 B7 五、發明説明（27 )

表VI :臨床研究結果 對照組 實驗組 NEC* 15 1 無NEC 70 33 總量 85 34 *或疑似NEC 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 用費雪（Fisher’s)精密測試（二尾端）統計分析數據顯示在 對照組已確定有NEC之嬰兒數.目顯著地較在實驗處理組 有NEC之嬰兒數目要大（ρ=0·039)。 例V 本實驗中，評估非經腸（靜脈内餵食）投藥含ΑΑ和DHA 之營養物。非經腸溶液可含此技藝中已知之以磷脂、三酸 甘油酯或甲基酯之形式供應之ΑΑ和DHA的不同組份。 ΑΑ和DHA可爲與習知非經腸媒劑和賦形劑混合之單獨活 性成份，或者較佳爲ΑΑ和DHA包含在用以補充或提供嬰 兒全營養維持品之非經腸溶性配方中。一般非經腸營養溶 液含造成約2克/公斤/天之脂質量。ΑΑ和DHA在脂質混 合物中的量較佳應爲投藥10至30毫克/公斤/天ΑΑ和3 至.15毫克/公斤/天DHA。 例VI 此實驗中，例II實驗組配方之大豆卵磷脂經約10倍高 之對照組的量的大豆卵磷脂取代。如同其它由植物衍生之 磷脂，其不含長鏈多不飽和酸，然而，磷脂之極性性質和 -30- (讀先閱讀背面之注意事項寫本頁) •裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1230607 Α7 Β7 五、發明説明（28) * 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 易於進入腸黏膜之能力能在腸内膜提供保護作用而產生與 例II實驗組能相比較之結果。此外，大豆卵磷脂含亞麻油 酸（18:2n-6 - AA之飲食必需脂肪酸前驅物）和次亞麻油酸 (18:3n-3 -飲食必需脂肪酸前驅物DHA)。

例VII 本實驗中，使用在嬰兒配方中含AA和DHA之磷脂與含 AA和DHA之三酸甘油g旨。例II配方與其中以含相當量之 AA和DHA的單細胞微生物三酸甘油酯混合物取代蛋磷脂 之類似配方比較。 健康足月之嬰兒加入臨床評估，在經腸投藥後測量血清 中AA和DHA含量。預期以磷脂配方餵養之嬰兒所得AA 和DHA血清含量較含三酸甘油酯形式之AA和DHA之控 . 制組配方要更近於以母乳餵養之嬰兒。此實驗應説明了含 AA和DHA之磷脂爲超越含AA和DHA之三酸甘油酯之較 佳投藥形式。因此，增加AA和DHA血清量之改良經腸溶 性配方和方法包含於本文中。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 由前述，對熟諳此技藝者，本發明組成物和方法之修飾 和其它具體實例將是顯然的。因此，本描述僅是説明用且 是敎導熟諳此技藝者進行之法。本發明全部範圍所尋求之 保護在附加之申請專利中明定。 -31 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 公告泰丨 申請1期 87.9^1_ 案 號 087102492 類 別 IK ^ο (以上各欄由本局填註） A4 C4 1230607〒傅下Τ' °i^ On yu 备刑 中文說明書替換頁（93年7月） · --——^專利説明書

PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR REDUCING THE INCIDENCE OF NECROTIZING ENTEROCOLITIS" 姓 名 國 籍 人 明作 發創 克 特納 生德多達唐 爾生龐拉特歐. 卡班.伯蒙迪H • .L .:恃 ED 拉ABVJ 珊翰ί衛克衛格 #踩約戴大麥t馬 國 ί12.<Γ10.ϋ&ζ:^ CC 5 ' J 虎路 β號 號3!園號號路83 0158公0101U14 4510流6040¾ 巷 路路河路路It道 斯頓市拉克-il棧 梅靈爾山威多克 賀威維市范赛伯 市市斯維市市市 斯爾維特布德頓 薩威依斯倫拉靈 坎包州威哥#*.瓦 州州納州州州州 里俄安俄俄俄俄 蘇亥第 密俄印俄俄俄俄 國國國國國國國 美美美美美美美 l.12.c10.14.Lr:jcJcjz 居 住 號 裝· 姓 名 (名稱） 1. 美商亞培公司 2. 美商田納西大學研發公司 線 國 «均美國 三、申請人 f事務％ 1·美國伊利諾州亞培公園市亞培公園路丨〇〇號 2.美國田納西州諾斯維爾市白路1534號 1. 查理士 ·姆·布魯克 2. 安J·羅伯生 適用中國i^i(CNS) A4^(210x 297公釐）

Claims (1)

1. 3 2

   種用於降低嬰兒壞死性小腸結腸炎之醫藥組成物， 2 , +有放里之至少一種n-6多不飽和脂肪酸。 _根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該至少 種n-6多不飽和脂肪酸包括廿碳四烯酸。 •根據申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其為經腸投 藥。 4·根據申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其為非經腸 投藥。 5·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該至少 種n-6多不飽和脂肪酸係與至少一種n_3多不飽和脂 肪酸組合投藥。 根據申凊專利範圍第5項之醫藥組成物，其中該n-3 多不飽和脂肪酸包含廿二碳六埽酸。 7·根據申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中該n_6 多不飽和脂肪酸包含廿碳四烯酸，而該n-3多不飽和 脂肪酸包含廿二碳六烯酸。 8·根據申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中一種腸 落性組成物含有廿碳四烯酸和廿二碳六烯酸，以提供 該嬰兒每天每公斤約丨.0至約60毫克廿碳四烯酸和每 天每公斤約0.25至約35毫克廿二碳六烯酸。 9. 根據申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中廿碳四 晞酸對廿二碳六烯酸之重量比為約2至約4之範圍。 10. 根據申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中該 多不飽和脂肪酸和該n-3多不飽和脂肪酸為分別選自 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A B c D 1230607 六、申請專利範圍 一種或多種選自蛋卵磷脂、真菌油、海藻油和海產物 油來源之長鏈脂肪酸。 11·根據申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中該n-6 多不飽和脂肪酸是呈磷脂之形式。 12·根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其包含每升 至少20毫克廿碳四烯酸和每升至少1〇毫克廿二碳六 烯酸。 13·根據申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其包含每升 約20-200毫克廿碳四婦酸和約1 〇-5〇毫克廿二碳六缔 酸。 14·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組成物，其為一種含 蛋白質、碳水化合物和磷脂之腸溶性營養組成物以提 供每天每公斤至少2.0毫克n-6多不飽和脂肪酸。 15·根據申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其經投藥以 提供每天每公斤至少〇·5毫克n-3多不飽和脂肪酸。 16·根據申請專利範圍第15項之醫藥組成物，其經投藥以 提供每天每公斤至少2·〇毫克廿碳四晞酸和至少〇·5毫 克廿二碳六晞酸。 Π·根據申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中該腸溶 性組成物包含蛋磷脂。 I8·根據申請專利範圍第η項之醫藥組成物，其是提供每 天每公斤約60至約2400微莫耳之磷脂的營養組成 物。 19·根據申請專利範圍第18項之醫藥組成物’其是提供每 -2 -

   1230607 A8 B8 C8 - —一 ：____D8 ____— 一 六、申請專利範園 天每公斤約200至約15〇〇微莫耳之磷脂的營養組成 物。 20·根據申請專利範圍第1 1項之醫藥組成物，其中該磷脂 來自蛋卵磷脂。 21·根據申請專利範圍第1 8項之醫藥組成物，其包含該磷 脂與一或多種選自廿碳四婦酸和廿二碳六烯酸之多不 飽和脂肪酸之組合。 22·根據申請專利範圍第2 1項之醫藥組成物，其包含該磷 脂與廿碳四埽酸和廿二碳六缔酸之組合，以提供每天 每公斤約200至约1500微莫耳磷脂；約5·〇毫克至約 40毫克廿碳四烯酸；和約h5毫克至約2〇毫克廿二碳 六烯酸。 23· —種用於降低嬰兒壞死性小腸結腸炎之醫藥組成物， 其包含每日有效量之膽鹼。 24·根據申請專利範圍第2 3項之醫藥組成物，其是含足量 该膽驗以提供每天每公斤約6〇至約1 8〇〇微莫耳膽驗 之營養組成物。 25. 根據申請專利範圍第2 4項之醫藥組成物，其是提供每 天每公斤約150至約1200微莫耳之膽鹼的營養組成 物。 26. 根據申清專利範圍第2 3項之醫藥組成物，其中兮月舞 為鱗脂酿膽驗之型式。 27. 根據申請專利範圍第2 6項之醫藥組成物，其中兮磷俨 酿膽驗來自蛋卵磷脂。 .曰 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐)

   裝 訂

   1230607 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 28.根據申請專利範圍第2 4項之醫藥組成物，其包含該膽 驗與一或多種選自廿碳四烯酸和廿二碳六婦酸之多不 飽和脂肪酸之組合。 29·根據申請專利範圍第2 8項之醫藥組成物，其含該膽鹼 與廿碳四烯酸和廿二碳六烯酸之組合，以提供每天每 公斤約150至約1200微莫耳膽鹼；約5.0毫克至約40 毫克廿碳四烯酸；和約1.5毫克至約2〇毫克廿二碳六 烯酸。 30. 一種製備含蛋黃磷脂之腸溶性配方的方法，該方法包 含步驟： (a) 提供基本上無膽固醇之無水蛋磷脂粉； (b) 將該磷脂部份分散在水相，以形成磷脂分散液； 和 (c) 將該鱗脂分散液與該腸溶性配方之其它組份之聚 料組合。 31. 根據申請專利範圍第31項之方法，其中該呈水相之分 散液提供約2至約15重量百分比之蛋磷脂。 32·根據申請專利範圍第32項之方法，其中該呈水相之分 散液包括在約20至50 C下’添加蛋鱗脂粉至水中。 33· —種經改良之含廿碳四婦酸和廿二碳六晞酸之腸溶性 組成物’其特欲為該廿碳四婦酸和廿二碳六埽酸呈鱗 脂之形式，而該腸溶性組成物是經下列步驟製備· (a) 該磷脂形成2-15重量％之水分散液； (b) 使該分散液進行脫氣； , -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) '~：------

   C將該己脫氣分散液與至少一種選自蛋白質、碳冰 、、准生素和礦物質之成份組合，以形成該腸溶 性組成物；和 (d)將該腸溶性組成物均質化。 34·人種適於餵哺嬰兒之組成物，其包含蛋白質、碳水化 一和知負而其改良之特徵在於含中鏈三酸甘油酷 :蛋磷脂之脂質混合物，其中含該蛋磷脂含量佔脂質 此。物約1重量％至約40重量％，而其中該蛋磷脂基 本上不含膽固醇。 35·根據申請專利範圍第34項之組成物，其中蛋磷脂之含 1*沾脂質混合物5至30重量％。 36. 根據申請專利範圍第3 4項之組成物，其另含濃度為每 100仟卡約10至約31毫克之廿碳四烯酸。 37. 根據申請專利範圍第3 6項之組成物，其另含濃度為每 100仟卡約3至約16毫克之廿二碳六烯酸。 38·根據申請專利範圍第3 7項之組成物，其中該廿碳四晞 酸和廿二碳六烯酸之含量比例為約4:1至約2:1。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)