ES2219871T3 - Procedimiento y composiciones que sirven para limitar la frecuencia de la enterocolitis necrotizante del recien nacido. - Google Patents
Procedimiento y composiciones que sirven para limitar la frecuencia de la enterocolitis necrotizante del recien nacido.Info
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Abstract
El empleo de al menos un ácido graso poliinsaturado n-6 para fabricar una formulación nutricional conteniendo proteína, carbohidrato y lípido, incluyendo al menos 5¿0 mg por kg y día de ácido araquidónico para reducir la incidencia de la enterocolitis necrotizante en un niño, mediante administración a un niño que sea susceptible de enterocolitis necrotizante.
Description
Procedimiento y composiciones que sirven para
limitar la frecuencia de la enterocolitis necrotizante del recién
nacido.
La presente invención se refiere, en general, al
empleo de al menos un ácido graso poliinsaturado
n-6, incluyendo ácido araquidónico, para fabricar
una formulación nutricional para reducir la incidencia de la
enterocolitis necrotizante en un niño. Más particularmente, la
presente invención tiene que ver con el empleo de los ácidos grasos
poliinsaturados (AGPIs) de cadena larga, ácido araquidónico (AA) y
ácido docosahexanoico (DHA), para fabricar tal formulación
nutricional, la cual está esencialmente libre de colesterol y puede
ser obtenida a partir de lípidos de la yema de huevo. Los AGPIs de
cadena larga proporcionados a partir de la yema de huevo están
predominantemente en forma de fosfolípidos. El proceso para fabricar
tal composición suministra propiedades organolépticas y de
estabilidad mejoradas. La administración entérica de tales
composiciones puede reducir la incidencia de la enterocolitis
necrotizante.
Los AGPIs de cadena larga en fórmulas o
composiciones entéricas han sido el tema de bibliografía diversa.
Por ejemplo, la Patente U.S. 4.670.285 ("Clandinin") revela una
mezcla de grasas específica, apropiada para su uso en fórmulas
infantiles. Más específicamente, la mezcla de grasas Clandinin
contiene al menos un ácido graso C_{20} o C_{22}
n-6 y un ácido graso C_{20} o C_{22}
n-3. Estos ácidos grasos son revelados por ser
cierto que cantidades definidas evitan el causar efectos
perjudiciales a un niño alimentado con la mezcla de grasas. Los
ácidos grasos C_{20} o C_{22} n-6 están
presentes en una cantidad total de aproximadamente el 0'13 al 5'6%
en peso de todos los ácidos grasos en el producto. Los ácidos grasos
C_{20} o C_{22} n-3, si estuviesen presentes,
están incluidos en una cantidad total de aproximadamente el 0'013 al
3'33% en peso de todos los ácidos grasos en el producto. Clandinin
revela el empleo de lípidos de huevo para suministrar los ácidos
grasos n-6 y n-3; sin embargo, el
lípido de huevo utilizado por Clandinin también contiene niveles
altos de colesterol. Además, esta referencia enseña el empleo de 75
a 95 partes en peso de lípido de yema de huevo, siendo aceite de
coco o aceite de soja el resto del aceite. Aquí se utilizará la
nomenclatura utilizada por Clandinin para los ácidos grasos.
WO 93/20717 revela una fórmula infantil que
contiene no más que cantidades subirritantes de ácidos grasos
(C_{16}-C_{22}) y triglicéridos de cadena larga
libres. Esta solicitud también revela que el proporcionar ésteres de
alquilo inferior, tales como ésteres de etilo, de tales ácidos
grasos en una fórmula infantil elimina, esencialmente, la tendencia
del ácido graso libre a dañar el epitelio intestinal del niño, pero
permite la absorción y el proceso de transformación de la porción
ácido graso.
La Patente U.S. 4.918.063, según Lichtenberger,
revela composiciones conteniendo mezclas únicas de fosfolípidos y
lípidos neutros para la prevención o tratamiento de úlceras y de la
enfermedad intestinal inflamatoria. Esta patente revela mezclas de
fosfolípidos, saturados o insaturados, conjuntamente con
triglicéridos saturados o insaturados y/o esteroles, proporcionando
una eficacia protectora para úlceras en modelos animales
experimentales. Esta patente también enseña la inclusión de cationes
polivalentes o antioxidantes en la mezcla lipídica para
intensificar la actividad.
La Publicación Internacional Nº WO 96/10922,
según Kohn y col., revela una mezcla de grasas para fórmula
infantil, caracterizada porque el ácido araquidónico y el ácido
docosahexanoico están presentes en la mezcla de grasas en forma de
fosfolípidos.
La Solicitud de Patente Europea 0 376 628 B1,
según Tomarelli, revela una composición de grasas, todo aceites
vegetales, que utiliza aceite de palma aleatorizado o aceite de
oleína de palma aleatorizado como única fuente de aceite de ácido
palmítico. También se revela que las composiciones de grasas, todo
aceites vegetales, son particularmente apropiadas para su uso en
fórmulas infantiles para niños prematuros (o con bajo peso al
nacer). Las composiciones de grasas para prematuros de la solicitud
de Tomarelli incluyen triglicéridos de cadena media (TCMs) con un
aceite de ácido palmítico aleatorizado, aceite de ácido láurico, un
aceite de ácido oleico y un aceite de ácido linoleico.
Aunque las referencias tratadas arriba han hecho
contribuciones importantes, continúa la necesidad de fórmulas
infantiles que contengan fosfolípidos de huevo como fuente de AGPIs
de cadena larga, en concentraciones apropiadas para nutrición.
Continúa la necesidad adicional de métodos para preparar fórmulas
entéricas conteniendo fosfolípidos de huevo, tales que las fórmulas
tengan propiedades organolépticas aceptables. Tales composiciones
tienen aplicación concreta en una fórmula infantil para niños
maduros y/o prematuros cuyas necesidades de AGPIs de cadena larga
sean establecidas para el adecuado desarrollo neural, y para el
desarrollo de la agudeza visual. Además, pueden tener un efecto
protector en el intestino.
La enterocolitis necrotizante (ECN) es un serio
problema en niños que tienen pesos al nacer inferiores a
aproximadamente 1.500 gramos. A pesar de casi tres (3) décadas de
estudio, siguen poco claras la etiología y patofisiología exactas de
la ECN. La ECN es una enfermedad amenazadora de la vida,
caracterizada por necrosis isquémica de las estructuras implicadas
del tracto alimentario y pneumatosis intestinal, la cual produce a
menudo la perforación del intestino. Un niño prematuro con ECN
presenta un cuadro clínico de inestabilidad térmica, letargo,
retención gástrica, vómito, distensión abdominal, sangre bruta u
oculta en las cámaras, y evidencia radiográfica de pneumatosis
intestinal, aire en las venas portales o pneumoperitoneo. Aparecen
rápidamente periodos de apnea, choque y esclerema, y es frecuente la
muerte.
Varios autores han hecho diversas observaciones y
factores postulados que influencian esta enfermedad. (Nue,
Pedriatr. Clin. North. Am., abril de 1996, 43 (2):
409-32).
Las observaciones y factores siguientes son
ejemplares:
- \bullet
- Flageole y col., Necrotizing Enterocolitis of the Newborn, Review for the Clinician. Union-Med-Can. 1991 Sep-Oct; 120(5): 334-8, indican que la patogénesis de la ECN incluye isquemia mesentérica, inmadurez gastrointestinal, alimentaciones entéricas, e incluso posible infección;
- \bullet
- Caplan y col., Role of Platelet Activating Factor and Tumor Necrosis Factor-Alpha in Neonatal Necrotizing Enterocolitis, Journal of Pediatrics, junio de 1990, 960-964, informan que el factor de activación plaquetaria y el factor alfa de necrosis tumoral están elevados en pacientes con ECN;
- \bullet
- Kliegman y col., Clostridia as Pathogens in Neonatal Necrotizing Enterocolitis, The Journal of Pediatrics, agosto de 1979, 287-289, informa del aislamiento de Clostridia perfringens a partir de niños con ECN neonatal;
- \bullet
- Ostertag y col., Early Enteral Feeding Does Not Affect the Incidente of Necrotizing Enterocolitis, Pediatrics, Vol. 77, Nº 3, marzo de 1986, 275-280, informa que las calorías entéricas tempranas, diluidas, no afectan adversamente la incidencia de la ECN,
- \bullet
- Bell y col., Neonatal Necrotizing Enterocolitis, Annals of Surgery, Vol. 187, enero de 1978, Nº 1, 1-7, indica el empleo de terapia antimicrobiana de combinación para el tratamiento de niños con ECN,
- \bullet
- Eyal y col., Necrotizing Enterocolitis in the Very Low Birth Weight Infant: Expressed Breast Milk Feeding Compared with Parenteral Feeding, Archives of Disease in Childhood, 1982, 57, 274-276, informa que la incidencia de la ECN en niños con bajo peso al nacer fue reducida retrasando el inicio de la alimentación entérica;
- \bullet
- Finer y col., Vitamin E and Necrotizing Enterocolitis, Pediatrics, Vol 73, Nº 3, marzo de 1984, indica que la administración de vitamina E, para reducir la incidencia de secuelas graves de la fibroplasia retrolental, puede estar asociada con una incidencia incrementada de la ECN;
- \bullet
- Brown y col., Preventing Necrotizing Enterocolitis in Neonates, JAMA, 24 de noviembre de 1978, Vol. 240, Nº 22, 2.452-2.454, informa que la ECN puede ser virtualmente eliminada mediante el empleo de un régimen alimentario lentamente progresivo;
- \bullet
- Kosloske, Pathogenesis and Prevention of Necrotizing Enterocolitis: A Hypothesis Based on Personal Observation and a Review of the Literature, Pediatrics, Vol. 74, Nº 6, diciembre de 1984, 1.086-1.092, teoriza que la ECN sucede por la coincidencia de dos de tres sucesos patológicos: (1) isquemia intestinal; (2) colonización por bacterias patogénicas; y (3) substrato proteico en exceso en el lumen intestinal.
Kosloske, arriba, también informa que la ECN es
rara entre niños alimentados únicamente con leche materna. En
humanos, la leche materna juega un papel en la inmunización pasiva
del intestino neonatal, y contiene factores que favorecen el
crecimiento de Bifidobacterium en la flora intestinal.
También se informa que el contenido beneficioso de la leche humana
puede ser adversamente afectado por su congelación, pasterización o
almacenamiento.
De este modo, existe mucho debate acerca de la
etiología y tratamiento de la ECN, y permanece la necesidad de
composiciones y métodos que sean mejor capaces de curar y/o reducir
la incidencia de este estado desvastador y frecuentemente fatal.
En un primer aspecto, la invención contempla el
empleo de al menos un ácido graso poliinsaturado n-6
para fabricar una formulación nutricional conteniendo proteína,
carbohidrato y lípido, incluyendo al menos 5'0 mg por kg y día de
ácido araquidónico para reducir la incidencia de la enterocolitis
necrotizante en un niño, mediante administración a un niño que sea
susceptible de enterocolitis necrotizante. La administración puede
ser entérica o parenteral. Más preferentemente, el como mínimo ácido
graso poliinsaturado n-6 es utilizado en combinación
con ácidos grasos n-3, por ejemplo ácido
docosahexanoico. La administración entérica es a un nivel de al
menos 5'0 mg de ácido araquidónico por kilogramo de peso del niño y
día. Una forma de realización más preferida emplea una combinación
de ácidos grasos n-6 y n-3 en
proporciones en peso de 2:1 a 4:1, y administra al menos 5'0 mg de
ácido araquidónico por día. Las soluciones parenterales pueden
constar de al menos 20 mg de ácido araquidónico por litro, y de al
menos 10 mg de ácido docosahexanoico por litro, preferentemente unos
20-200 mg de ácido araquidónico por litro y unos
10-50 mg de ácido docosahexanoico por litro.
La administración se puede llevar a cabo
alimentando una cantidad suficiente de una composición entérica
conteniendo ácido araquidónico y ácido docosahexanoico, para liberar
a dicho niño 5'0 a 60 mg por kg y día de ácido araquidónico, y 0'25
a 35 mg por kg y día de ácido docosahexanoico. Cantidades más
típicas son 5'0 a 40 mg de ácido araquidónico y 1'5 a 20 mg de ácido
docosahexanoico por kg y día. Preferentemente, la proporción en peso
de ácido araquidónico a ácido docosahexanoico oscila entre 2 y 4.
Preferentemente, los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga
están en forma de fosfolípidos, especialmente fosfatidilcolina.
Tales fosfolípidos están presentes, en altas concentraciones, en la
lecitina de huevo y en fosfátidos de huevo.
La administración puede comprender el alimentar a
dicho niño una cantidad suficiente de una composición nutricional
entérica conteniendo proteína, carbohidrato y fosfolípidos, para
suministrar al menos 5'0 mg de ácido araquidónico por día.
Preferentemente, la alimentación proporciona además, como mínimo,
0'5 mg por día de ácidos grasos poliinsaturados n-3
de cadena larga, y en forma de ácido docosahexanoico.
En otro aspecto, la invención proporciona el
empleo de fosfolípidos para fabricar una composición nutricional
conteniendo proteína, carbohidrato y fosfolípidos, para disminuir la
incidencia de enterocolitis necrotizante en un niño, mediante
administración a un niño, susceptible de enterocolitis necrotizante,
de una cantidad suficiente de dicha composición nutricional para
suministrar entre unos 60 y 2.400 \mumoles de fosfolípidos por kg
y día, siendo administrados dichos fosfolípidos en combinación con
ácido araquidónico, para proporcionar al menos 5'0 mg por kg y día
de ácido araquidónico.
Típicamente, se administran dichos fosfolípidos
para proporcionar, preferentemente, entre 200 y 1.500 \mumoles,
preferentemente en combinación con ácido araquidónico y ácido
docosahexanoico, en cantidades para dar de 5'0 mg a 40 mg de ácido
araquidónico y de 5 mg a 20 mg de ácido docosahexanoico por kg y
día. Muy preferentemente, dichos fosfolípidos son administrados para
proporcionar entre unos 400 y unos 1.000 \mumoles de fosfolípidos
por kg y día. No es crucial la fuente de los fosfolípidos;
fosfolípidos obtenidos a partir de lecitina de huevo son apropiados
para esta invención. Los fosfolípidos están también fácilmente
disponibles a partir de membranas animales, incluyendo la membrana
de los glóbulos grasos de la leche. Otras fuentes ricas en
fosfolípidos incluyen aceites de soja y otras semillas. Cuando se
emplean fosfolípidos de lecitina de huevo, la cantidad a administrar
entéricamente es suficiente para producir al menos dichos 5'0 mg de
ácido araquidónico por día. Preferentemente, el fosfolípido de huevo
suministra ácido araquidónico como porción significativa de los
ácidos grasos n-6 y, preferentemente, también
suministra ácido docosahexanoico y/u otros ácidos grasos
n-3 de cadena larga en las proporciones mencionadas
arriba. Esto puede tener un efecto sinérgico. Sin embargo, se
advierte que no son cruciales la longitud y saturación de los ácidos
grasos unidos al esqueleto de glicerol en este aspecto
"fosfolipídico" de la invención, y aquí se pueden emplear otros
ácidos grasos que no sean AGPICL.
En aún otro aspecto, la invención proporciona el
uso de colina para fabricar una composición nutricional conteniendo
proteína, carbohidrato y fosfolípidos, para disminuir la incidencia
de enterocolitis necrotizante en un niño, mediante administración a
un niño, susceptible de enterocolitis necrotizante, de dicha
composición nutricional conteniendo dicha colina en cantidad
suficiente para proporcionar entre unos 60 y 1.800 \mumoles de
colina por kg y día, siendo administrada dicha colina en combinación
con ácido araquidónico para proporcionar al menos 5'0 mg por kg y
día de ácido araquidónico.
Adicionalmente, se puede administrar dicha colina
en combinación con ácido docosahexanoico. Típicamente, se administra
dicha colina para proporcionar, preferentemente, entre 150 y 1.200
\mumoles de colina por kg y día, preferentemente en combinación
con ácido araquidónico y ácido docosahexanoico, en cantidades para
dar de 5'0 mg a 40 mg de ácido araquidónico y de 1'5 mg a 20 mg de
ácido docosahexanoico por kg y día.
No es crucial la fuente de colina; se puede
preferir fosfatidilcolina, y para esta invención es apropiada la
fosfatidilcolina obtenida a partir de lecitina de huevo. Otras
fuentes ricas en colina o fosfatidilcolina incluyen aceites de soja
y otras semillas. Cuando se emplea colina de lecitina de huevo, se
prefiere administrar en combinación con ácidos grasos
n-6 y/o n-3 para producir al menos
dichos 5'0 mg de ácido araquidónico por día. Preferentemente, la
lecitina de huevo suministra ácido araquidónico como porción
significativa de los ácidos grasos n-6 y,
preferentemente, también suministra ácido docosahexanoico y/u otros
ácidos grasos n-3 de cadena larga en las
proporciones mencionadas arriba. Esto puede tener un efecto
sinérgico. Sin embargo, como con el aspecto fosfolipídico, no son
cruciales la longitud y saturación de los ácidos grasos unidos al
esqueleto de glicerol de cualquier fosfatidilcolina utilizada en la
invención, y aquí se pueden emplear otros ácidos grasos que no sean
AGPICL. Alternativamente, se puede emplear colina de fuentes no
fosfolipídicas.
Además, debido a los efectos beneficiosos vistos
en niños susceptibles de enterocolitis, puede bien ser el caso de
que los efectos beneficiosos sean vistos también en adultos, al
tratar o prevenir la colitis ulcerosa y estados intestinales
relacionados. Por supuesto, se ajustará la dosificación basada en el
peso incrementado del paciente adulto y otros factores conocidos en
la técnica.
Por toda esta solicitud se describen
formulaciones entéricas apropiadas para reducir la incidencia de la
enterocolitis necrotizante en un niño, y procesos para fabricarlos.
Por ejemplo, un proceso para la producción de una fórmula entérica,
constando de fosfolípidos de yema de huevo, comprende las etapas
de:
(a) proporcionar polvo seco de fosfátido de
huevo, esencialmente libre de colesterol;
(b) dispersar dicha fracción fosfolipídica en una
fase acuosa para formar una dispersión fosfolipídica; y
(c) combinar dicha dispersión fosfolipídica con
compuestos líquidos de otros componentes de dicha fórmula
entérica.
Preferentemente, según el proceso, la dispersión
en fase acuosa proporciona fosfátido de huevo en un 2 al 15% en peso
y, preferentemente, el polvo de fosfátido de huevo se añade a agua a
unos 20 a 50ºC. Este aspecto puede ser utilizado para producir una
fórmula infantil conteniendo ácido araquidónico y ácido
docosahexanoico en forma de fosfolípidos, dicha fórmula entérica
siendo producida por el proceso.
La fórmula apropiada para alimentar niños
comprende proteína, carbohidratos y lípidos. La mezcla lipídica
puede constar de triglicéridos de cadena media y fosfolípido de
huevo, en donde dicho fosfolípido de huevo está presente a un nivel
del 1 al 40% en peso de la mezcla lipídica, y en donde dicho
fosfolípido de huevo está esencialmente libre de colesterol.
Típicamente, el fosfolípido de huevo está presente a un nivel del 5
al 30% en peso de la mezcla lipídica, y el ácido araquidónico en una
concentración de 10 a 31 mg por 100 kcal. Más preferentemente, la
fórmula también incluye ácido docosahexanoico en una concentración
de 3 a 16 mg por 100 kcal, y están presentes ácido araquidónico y
ácido docosahexanoico en una proporción de 4:1 a 2:1.
Los ácidos grasos son cadenas hidrocarburo de
diversas longitudes, que tienen un ácido carboxílico en un extremo,
de este modo haciéndoles algo polares e hidrófilos en esta posición,
aunque siendo por otra parte hidrófobos en grados diversos
dependiendo de la longitud de la cadena hidrocarburo. Los ácidos
grasos son clasificados por la longitud de la cadena hidrocarburo.
Por ejemplo, cadenas de menos de unos 6 carbonos son consideradas
"cortas"; cadenas de unos 6-18 carbonos son
"medias", y cadenas de 20 o más carbonos son consideradas
"largas". Los ácidos grasos pueden tener también uno o más
dobles enlaces, los cuales son puntos de "insaturación" en la
cadena hidrocarburo. Como se utiliza aquí, el término "AGPI de
cadena larga" significa un ácido graso de veinte átomos de
carbono o más, teniendo al menos dos dobles enlaces
carbono-carbono (poliinsaturado). En un ácido graso,
el número y posición de los dobles enlaces están denominados
mediante un convenio de nomenclatura. Por ejemplo, el ácido
araquidónico ("AA" o "ARA") tiene una longitud de cadena
de 20 carbonos y 4 dobles enlaces empezando en el sexto carbono
desde el extremo metilo. Por consiguiente, se menciona como
"C_{20}:4 n-6". De manera similar, el ácido
docosahexanoico ("DHA") tiene una longitud de cadena de 22
carbonos y 6 dobles enlaces empezando con el tercer carbono desde el
extremo metilo, y se denomina "C_{22}:6 n-3".
También se conocen AGPIs de cadena larga menos frecuentes, y algunos
están listados en las Tablas I y IV (debajo de la línea divisoria
continua).
"Glicéridos" son lípidos complejos que
tienen un esqueleto de glicerol esterificado en los ácidos grasos.
Un "triglicérido" (esto es, "triacilglicerol") tiene tres
ácidos grasos esterificados, uno en cada sitio hidroxilo en el
esqueleto de glicerol. Los di y monoglicéridos tienen,
respectivamente, dos y un ácido graso esterificado. Un
fosfoglicérido (esto es, "fosfolípido" o "fosfátido",
utilizados de manera intercambiable) difieren de un triglicérido por
tener un máximo de dos ácidos grasos esterificados, aunque la
tercera posición del esqueleto de glicerol está esterificada en el
ácido fosfórico, convirtiéndose en un "ácido fosfatídico". Por
naturaleza, el ácido fosfatídico esta asociado, por lo general, con
un alcohol que aporta una cabeza fuertemente polar. Dos de tales
alcoholes frecuentemente encontrados en la naturaleza son la colina
y la etanolamina. Una "lecitina" es un ácido fosfatídico
asociado con el aminoalcohol "colina", y se conoce también como
"fosfatidilcolina". Las lecitinas varían en el contenido del
componente ácido graso y pueden ser procedentes de, por ejemplo,
huevos y soja. La cefalina (fosfatidiletanolamina), la
fosfatidilserina, y el fosfatidilinositol son otros
fosfoglicéridos.
Los fosfolípidos se encuentran frecuentemente en
las membranas de todos los sistemas vivientes. Las fuentes
tradicionales de los fosfolípidos son la yema de huevo y el aceite
de haba de soja. Los fosfolípidos pueden ser también obtenidos a
partir de cerebro, riñón, corazón y pulmón de mamíferos, o a partir
de las membranas de los glóbulos grasos de la leche. Además, se
pueden utilizar fuentes de origen microbiano (aceites celulares
sencillos) tales como aceites algares y fungosos, particularmente
para los componentes ácidos grasos AA y DHA de los fosfolípidos.
Los huevos de gallina son una fuente
relativamente abundante de lípidos. Aproximadamente el 33% de la
yema de un huevo de gallina es lípido, del que aproximadamente el
67% es triglicérido, el 28% es fosfolípido, y el resto es colesterol
es su mayor parte (los porcentajes son en peso). Estas figuras son
aproximadas y variarán, hasta cierto punto, dependiendo de la dieta,
raza, y condiciones de las gallinas. De la fracción de fosfolípidos,
aproximadamente el 75% es fosfatidilcolina, y aproximadamente otro
20% es fosfatidiletanolamina. La porción colina cubre
aproximadamente el 15 al 30% de cada molécula de fosfolípido,
dependiendo de los ácidos grasos unidos concretos. De este modo, el
contenido de colina del fosfolípido de huevo puede variar desde el
10% al 25% en peso; o, según la base de lípido de huevo total, desde
el 3 al 7% en peso.
Las composiciones útiles en la invención constan
de al menos un AGPI n-6, incluyendo como mínimo 5'0
mg por kg y día de ácido araquidónico, preferentemente en
combinación con AGPIs n-3 de cadena larga.
No es crítica la fuente del AGPI de cadena larga.
Las fuentes conocidas de AGPI de cadena larga incluyen aceite de
pescado o marino, lípido y fosfolípidos de yema de huevo, aceites
celulares sencillos (por ejemplo, aceites algares y aceites
fungosos), siendo comprendido en la técnica que algunas fuentes son
mejores que otras para lograr cantidades superiores de AGPIs de
cadena larga específicos. Para personas especializadas en la técnica
serán evidentes otras fuentes comestibles, purificadas o
semipurificadas, de AGPIs de cadena larga. Se pueden desarrollar
nuevas fuentes de AGPIs de cadena larga a través de la manipulación
genética de vegetales y plantas conteniendo aceite, y en la presente
invención también se contempla el empleo de tales productos
recombinantes.
El AGPI de cadena larga puede ser suministrado en
la composición en forma de ésteres de ácidos grasos libres; mono, di
y triglicéridos; fosfoglicéridos, incluyendo lecitinas; y/o mezclas
de los mismos. Puede ser preferible proporcionar AGPIs de cadena
larga en forma de fosfolípidos, especialmente fosfatidilcolina.
Parece que una fuente actualmente preferida, al menos cuando se
procesa de manera que las propiedades organolépticas y el nivel de
colesterol sean aceptables, son los fosfolípidos de yema de huevo,
quizás debido al alto contenido en fosfolípido y/o fosfatidilcolina
asociado con los AGPIs derivados del huevo.
El AGPI n-6 de cadena larga,
opcionalmente en combinación con AGPI n-3 de cadena
larga, puede ser administrado en forma de una solución intravenosa
(esto es parenteral), como lo son la colina y la fosfatidilcolina.
Una solución intravenosa contendrá, preferentemente, cantidades
eficaces del AGPI, el fosfolípido y/o la colina, en una razonable
ingesta diaria de solución parenteral. Por lo tanto, la
concentración exacta es sumamente variable dependiendo del volumen
de ingesta anticipado, y es significativamente más concentrada en un
bolo o pequeño volumen parenteral que en un producto parenteral con
base hidratante o nutricional. Las composiciones parenterales
incluirán, generalmente, vehículos y excipientes farmacéuticamente
admisibles tales como tampones, conservantes, y otros.
El AGPI n-6 de cadena larga,
opcionalmente en combinación con AGPI n-3 de cadena
larga y la colina y fosfolípido, pueden ser administrados
alternativamente en forma de una composición entérica. Las
composiciones entéricas conteniendo el AGPI de cadena larga, colina
o fosfolípido, pueden estar en forma de una solución o emulsión de
principio activo, o en una matriz nutricional constando de proteína,
carbohidratos, otras grasas, minerales y vitaminas. Las
composiciones entéricas conteniendo componentes activos pueden
proporcionar soporte nutricional complementario o entero. La
concentración del AGPI de cadena larga en la composición entérica
puede oscilar desde casi el 100% en peso (como en el caso de una
emulsión en bolus) hasta el 0'5% en peso (como en el caso de una
fórmula nutricionalmente completa) de la composición, dependiendo
del modo de administración y fin pretendido. En fórmulas
nutricionales enteras, la concentración puede ser incluso inferior
si se administra bastante de la fórmula para liberar cantidades
eficaces del AGPI de cadena larga.
Una fórmula nutricionalmente completa preferida,
apropiada para alimentar niños incluyendo niños prematuros, consta
de proteína, carbohidratos y lípidos, en donde del 6 al 40% en peso
del lípido total es fosfolípido de huevo que está esencialmente
libre de colesterol. El término "esencialmente libre" significa
que el contenido de colesterol del fosfolípido de huevo es menor del
0'1% en peso, y preferentemente inferior al 0'05% en peso del lípido
total.
Aquellos especializados en la técnica
comprenderán fácilmente lo que significa una fórmula infantil.
Cuando se diluye o reconstituye, si está inicialmente en forma de
concentrado o de polvo, hasta el estado listo para alimentar, una
fórmula infantil típica contiene aproximadamente
10-35 g de proteína por litro de fórmula,
20-50 g de lípido por litro de fórmula,
60-110 g de carbohidratos por litro de fórmula, y
otros componentes diversos tales como vitaminas, minerales, fibras,
emulsificantes, y otros. Con el fin de entender los componentes de
una fórmula infantil y métodos para su producción, se citan las
siguientes patentes U.S.:
1) Patente U.S. 5.492.899 según Masor y col.; 2)
Patente U.S. 5.021.245 según Borschel y col.; 3) Patente U.S.
5.234.702 según Katz y col.; 4) Patente U.S. 5.602.109 según Masor y
col.: y 5) Patente U.S. 4.670.268 según
Mahmoud. Más específicamente, por lo que concierne a la invención, una fórmula infantil puede contener unos 40-50 g de lípido por litro de fórmula, en donde el lípido comprende una mezcla de triglicéridos de cadena media y fosfolípido de huevo que esta esencialmente libre de colesterol. Típicamente, la mezcla lipídica consta de aproximadamente 1-40% en peso, más preferentemente del 5 al 30% en peso, de fosfolípido de huevo. Esta forma de realización está específicamente diseñada para proporcionar AGPIs de cadena larga, los cuales son ácidos grasos n-3 y ácidos grasos n-6, fosfolípidos, y/o colina en cantidades beneficiosas para los niños.
Mahmoud. Más específicamente, por lo que concierne a la invención, una fórmula infantil puede contener unos 40-50 g de lípido por litro de fórmula, en donde el lípido comprende una mezcla de triglicéridos de cadena media y fosfolípido de huevo que esta esencialmente libre de colesterol. Típicamente, la mezcla lipídica consta de aproximadamente 1-40% en peso, más preferentemente del 5 al 30% en peso, de fosfolípido de huevo. Esta forma de realización está específicamente diseñada para proporcionar AGPIs de cadena larga, los cuales son ácidos grasos n-3 y ácidos grasos n-6, fosfolípidos, y/o colina en cantidades beneficiosas para los niños.
Puesto que las yemas de huevo de gallina incluyen
triglicéridos y fosfátidos, puede ser preferible procesar las yemas
de huevo utilizando disolventes orgánicos de manera que se separe
los fosfátidos de los triglicéridos, esteroles (por ejemplo,
colesterol) y otros componentes. Para esta separación son apropiados
diversos métodos de la bibliografía, al menos a escala de
laboratorio. Alternativamente, tales fosfátidos de huevo,
esencialmente libres de colesterol, están disponibles comercialmente
en forma de polvo seco a partir de Pfanstiehl, Inc. (Waukegan, IL)
como Nº de Catálogo P-123.
Luego se incorpora el fosfátido de huevo en la
composición entérica. Debido al contenido de lípidos, se esperaba
que la incorporación de los fosfátidos de huevo en la fórmula
entérica fuese fácil en fase oleosa. Sin embargo, se descubrió
sorprendentemente que estas dispersiones
lípido-lípido eran inaceptables, y que la
preparación de una dispersión acuosa de fosfátido de huevo produjera
un producto mejorado. Las dispersiones acuosas de aproximadamente el
2-15% en peso, preferentemente el 3 al 8% en peso,
deberían ser hechas en agua fría a ambiente (unos
20-25ºC), para proporcionar los mejores resultados.
Agua más caliente produjo propiedades organolépticas menos
aceptables.
Independientemente, los compuestos líquidos de
carbohidrato, proteína, y lípido, que componen la fuente de
macronutrientes, son preparados como se conoce en la técnica, y
estos compuestos líquidos se mezclan a unos 130 a 140ºC. Justo antes
de homogeneización, se mezcla la dispersión de fosfátido con el
resto de la fórmula.
En una variación particularmente preferida, antes
de la adición de la dispersión de fosfátido a la mezcla de producto
final (justo antes de la homogeneización), se desairea a vacío
moderado la dispersión de fosfátido. La desaireación se puede
efectuar mediante cualquier mecanismo, pero un desaireador de
pulverización, a unas 15 pulgadas de Hg, proporcionó resultados
satisfactorios. Esta etapa adicional ha demostrado mejorar las
propiedades organolépticas y olfatorias del producto final, incluso
más que la filtración por carbón activado o una combinación de las
dos (ver Ejemplo III).
Para fabricar composiciones parenterales útiles
en esta invención, se puede utilizar la tecnología de producción
parenteral estéril convencional. En este caso, puede ser preferible
evitar los fosfátidos de huevo y emplear en su lugar los aceites de
triglicéridos o ésteres de ácidos grasos, tales como los que se
pueden encontrar en fuentes oleosas recombinantes o celulares
sencillas.
La adición de AGPIs de cadena larga,
especialmente ácidos grasos n-6 y
n-3, y muy especialmente AA y DHA, ha sido
considerada en general ser beneficiosa para le desarrollo neural y
agudeza visual del niño, aunque también se han encontrado informes
contradictorios en la bibliografía.
Arriba se han descrito composiciones útiles en la
presente invención. Por ejemplo, la fórmula reforzada con
fosfolípidos de huevo, descrita detalladamente en los ejemplos,
proporcionó niveles superiores de cada uno de los componentes
especificados y, sorprendentemente, se descubrió que reducía
sustancialmente la incidencia de la ECN en poblaciones infantiles
que son susceptibles de ECN. Una reducción en la incidencia de la
ECN se lleva a cabo mediante la administración de ácido araquidónico
(AA, 20:4 n-6) o, más preferentemente, AA en
combinación con ácido docosahexanoico (DHA, 22:6
n-3).
La administración entérica a humanos de
fosfolípidos, conteniendo AA y DHA, aumenta rápidamente los niveles
en suero sanguíneo de ácidos grasos AA y DHA en humanos con respecto
a composiciones teniendo triglicéridos de AA y DHA.
Una medida más apropiada de administración de
composiciones es como ingesta diaria en mg por kg de peso corporal
del niño. La siguiente Tabla A da directrices para intervalos
objetivo mínimos, preferidos e ideales, para cada una de las
composiciones útiles en la invención.
Existe una amplia variación en los intervalos
debido, en gran parte, al hecho de que no todos los niños que sean
apropiados para beneficiarse de esta invención consumirán volúmenes
iguales de fórmula. Aquellos que consuman menos, recibirán menos de
cada ingrediente. Los intervalos objetivo ideales dan por sentado
que se consumirán aproximadamente 100 kcal. También, hay una
controversia acerca de los métodos para calcular el contenido de
colina.
De la Tabla A se puede ver que, lo más
preferentemente, hay aproximadamente 2 a 4 veces más de AA que de
DHA. También se observa que los niveles mínimos de fosfolípido y
colina son idénticos. Esto es alcanzable proporcionando todo el
fosfolípido como fosfatidilcolina. Ya que otros alcoholes
nitrogenados reemplazan a la colina (por ejemplo, etanolamina,
serina o inositol), disminuye la cantidad relativa de colina a
fosfolípido total.
Las composiciones contienen proteína, lípido y
carbohidrato, y pueden contener otros ingredientes tales como
vitaminas y minerales. El apoyo nutricional para niños con bajo peso
al nacer es parenteral (alimentación intravenosa) o entérico. De
este modo, los niveles adecuados de AGPI de cadena larga, que
incluya AA, pueden ser incorporados en la solución nutricional
parenteral, o añadidos a una fórmula entérica convencional para bajo
peso al nacer. Más preferentemente, la administración entérica de
una fórmula infantil, diseñada para niños con bajo peso al nacer,
contiene AA y DHA. Tal fórmula infantil consta, además, de niveles
adecuados de carbohidrato y proteína, y una adecuada combinación de
minerales y vitaminas. Una fórmula infantil ejemplar, para su uso en
los métodos de la presente invención, es un Similac Special Care®
modificado (Ross Products Division of Abbott Laboratories, Columbus,
Ohio), la cual es discutida detalladamente en el Ejemplo II.
Como se revela aquí, los niveles en suero
sanguíneo de ácido araquidónico y ácido docosahexanoico en suero
sanguíneo humano son incrementados administrando a dicho humano una
fórmula entérica conteniendo AA y DHA en forma de fosfolípidos.
Estudios recientes por los presentes Solicitantes
han indicado que la administración de AGPI de cadena larga,
incluyendo AA, de niveles apropiados según las formulaciones
reveladas aquí, a niños susceptibles de ECN, reducirá la incidencia
de la ECN y también puede reducir el nivel o gravedad de la ECN. Los
Solicitantes también han descubierto que la administración de
fosfolípidos de fuentes animales o vegetales es eficaz también para
reducir la incidencia de la ECN en poblaciones infantiles que sean
susceptibles de ECN.
De Pfanstiehl (Waukegan, IL, Nº de Catálogo
P-123) se obtuvo fosfátido de yema de huevo, y se
utilizó en los Ejemplos siguientes. En la Tabla I se expone el
perfil de ácidos grasos y de colesterol de este fosfátido de huevo.
También se da la suma de todos los AGPIs n-3 y
n-6 de "cadena larga".
Aquellos especializados en la técnica apreciarán
que los niveles específicos de los diversos ácidos grasos contenidos
en el lípido de yema de huevo variarán dependiendo de la raza, dieta
y edad de la gallina. Además, el procedimiento de extracción
utilizado por Pfanstiehl, para preparar el fosfátido utilizado en
los Ejemplos, produce una materia que contiene niveles
extremadamente bajos de colesterol, aunque poseyendo un perfil de
ácidos grasos que es sumamente útil en las técnicas
nutricionales.
En este ejemplo se prepararon fórmulas infantiles
"Experimental" y de "Control", respectivamente, con y sin
el fosfátido de huevo del Ejemplo I. La composición de Control fue
Similac Special Care® (Ross Products Division of Abbott
Laboratories, Columbus, Ohio), y se preparó utilizando la siguiente
lista de ingredientes, la cual produce la fórmula que tiene la
composición expuesta en las Tablas II-IV, abajo:
Agua (Kosher), leche desnatada, almidón de maíz
hidrolizado, lactosa, aceite de coco fraccionado (triglicéridos de
cadena media), concentrado de proteína de suero, aceite de soja,
aceite de coco, fosfato cálcico tribásico, citrato potásico, citrato
sódico, cloruro magnésico, ácido ascórbico, mono y diglicéridos,
lecitina de soja, carbonato cálcico, carragenina, cloruro de
colina, sulfato ferroso, m-inositol, taurina,
niacinamida, L-carnitina, acetato de
alfa-tocoferol, sulfato de zinc, pantotenato
cálcico, cloruro potásico, sulfato cúprico, riboflavina y palmitato
de vitamina A, clorhidrato de cloruro de tiamina, clorhidrato de
piridoxina, biotina, ácido fólico, sulfato de manganeso,
filoquinona, vitamina D_{3}, selenito sódico y
cianocobalamina.
Generalmente, los compuestos líquidos de
proteína, carbohidrato, lípido, vitaminas y minerales son preparados
por separado, y luego se mezclan estos antes de la homogeneización,
como se enseña en general en las patentes U.S. mencionadas
anteriormente, acerca de la fabricación de la fórmula infantil.
En la fórmula experimental, el fosfátido de huevo
del Ejemplo I fue incorporado en la fórmula durante la fabricación.
En primer lugar, se dispersó el fosfátido de huevo en agua a 25ºC
para fabricar una dispersión al 8%. Justo antes de la
homogeneización, la dispersión de fosfátido fue combinada con los
compuestos líquidos de proteína, carbohidrato, lípido, vitaminas,
minerales y otros lípidos, para producir una fórmula
"Experimental" teniendo la composición mostrada en las Tablas
II-IV, abajo. Las cantidades de cada componente
están dadas "por litro" y "por kcal", puesto que es muy
conocido en la técnica preparar fórmulas infantiles que tengan
densidades calóricas superiores o inferiores a las 20 kcal estándar
por onza líquida.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La Tabla III siguiente expone el contenido de
lípido (la única variable) utilizado en los productos de Control y
Experimental. Se puede ver que las dos fórmulas tienen la misma
cantidad total de lípido, pero se diferencian principalmente en el
intercambio de fosfolípido de huevo para una porción de los
triglicéridos de cadena media. Esta sustitución trae niveles
significativamente superiores de fosfolípidos y colina, así como
AGPIs de cadena larga adicionales.
La Tabla IV expone el perfil compuesto de ácidos
grasos para las fórmulas de Control y Experimental. Este representa
la suma de los componentes ácidos grasos de la lecitina de huevo y
la fórmula del Similac Special Care®.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La inclusión del fosfátido de huevo produjo 0'21
por ciento en peso de la mezcla lipídica total en cuanto a ácidos
grasos n-3 de cadena larga, y el 0'48% en peso de la
mezcla lipídica total en cuanto a ácidos grasos n-6
de cadena larga. Más específicamente, el 0'14% en peso de la mezcla
de grasas total era DHA y el 0'41% en peso de la mezcla lipídica
total era AA. Basado en la administración de 100 kcal/kg/día para un
niño de 1 kg, esta fórmula proporciona aproximadamente 22 mg de AA y
aproximadamente 7 mg de DHA por día. Por supuesto, esto es solamente
una posible forma de realización de proporciones dentro de la
invención.
En este experimento, se evaluaron las variables
del proceso en un esfuerzo por reducir los inconvenientes
organolépticos asociados con el empleo de fosfolípidos de huevo. El
aislamiento de los fosfolípidos de huevo útiles en la invención
produce, a veces, un fosfátido de huevo que tiene propiedades
organolépticas algo desagradables para su uso en una fórmula
infantil. Estas pueden ser mejoradas aún más para proporcionar un
producto que no sea desagradable para el niño o el dador de la
asistencia. Abajo se describe este proceso para mejorar el producto
final.
Se prepararon algunas fórmulas nutricionales
similares al Ejemplo II, excepto que el 6% en peso de la mezcla de
grasas era fosfolípido de huevo, el cual fue pretratado utilizando
diversos procedimientos. El fosfolípido de huevo fue dispersado en
una porción de la mezcla oleosa descrita en el Ejemplo II, o en una
porción del agua. Las dispersiones oleosas fueron inaceptables y no
se pudieron utilizar incluso después de calentar a unos 95ºC. La
dispersión del fosfolípido en agua, a temperatura ambiente hasta
caliente, fue llevada a cabo fácilmente, y es el método preferido
para formar la dispersión en agua.
Se preparó un lote patrón de una dispersión al 3%
en peso de fosfolípido de huevo mezclando el fosfolípido en agua a
90ºC durante aproximadamente 1 hora. Se pasó una porción de esta
dispersión a través de: (1) sólo un desaireador; (2) sólo una unidad
de filtración por carbón; (3) un desaireador y una unidad de
filtración por carbón combinados; o (4) sin tratamiento.
La unidad de filtración por carbón activado
contenía 80 g de carbón activado, y la unidad de desaireación fue
manejada a vacío moderado (15 pulgadas de Hg). Las porciones del
lote fueron pasadas 3 veces a través de la unidad de filtración, y
una vez a través del desaireador. Cuando se utilizaron ambas
técnicas, se pasó la porción primero a través del filtro, luego por
el desaireador. Después, se añadieron las porciones tratadas a las
respectivas fórmulas nutricionales, justo antes de la
homogeneización y envasado de las muestras.
Entonces, se evaluaron inicialmente las muestras
por "notas de gusto" (propiedades organolépticas) por un panel
de evaluadores entrenados. En la Tabla V se exponen los resultados
del panel.
Fórmula infantil con
fosfolípidos de yema de huevo
Resultados de calidad
organoléptica
Sorprendentemente, la muestra menos aromática fue
la que contenía la dispersión que había pasado a través del
desaireador solamente. La dispersión que había pasado a través del
desaireador y el filtro de carbón tuvo la clasificación más pobre
excepto el control (sin tratamiento de la dispersión de
fosfolípido).
Fórmulas preparadas según los Ejemplos II y III
fueron alimentadas a niños en un estudio dirigido en la Neonatal
Nursery of the University of Tennessee Newborn Center bajo la
dirección del Dra. Susan E. Carlson, con el apoyo financiero de Ross
Products Division of Abbott Laboratories (Estudio AE78), subvención
NICHD RO1-HD31329, y la subvención
RO1-EY08770 del Nacional Eye Institute. Los
parámetros de la investigación incluyeron crecimiento, desarrollo
neural, y agudeza visual. Se cree que los AGPIs de cadena larga son
fisiológicamente importantes para el desarrollo del cerebro y el
ojo, y se acumulan rápidamente en los tejidos fetales en el último
trimestre del embarazo. De este modo, los niños prematuros no
aumentan los niveles normales de AGPIs de cadena larga con respecto
a los niños maduros.
Criterios de inclusión: la participación
en este estudio clínico estaba basada en un peso "bajo" al
nacer inferior a 1.500 g (750-1.275 g de intervalo)
sin evidencia de enfermedad cardiaca, respiratoria, gastrointestinal
u otra sistémica. El niño no tenía tampoco historial de asfixia al
nacer o complicaciones clínicas de incompatibilidad de grupo
sanguíneo. Las madres de los niños inscritos no tenían historial
médico de infecciones prenatales con efectos adversos en el feto. El
abuso de drogas materno fue un criterio de exclusión. Todos los
niños empezaron las alimentaciones orales al día 7 de vida.
Durante el estudio clínico, se inscribieron un
total de 120 niños dentro de los primeros 7 días de vida. Con la
excepción de un niño que fue trasladado en breve a otro hospital
después de la inscripción (Control), todos los otros niños
(n-119) fueron cuidados en el mismo hospital. Los
niños fueron inscritos (aleatorio, ciego) en 1 de los 3 grupos, dos
de los cuales recibieron la fórmula de Control durante su
hospitalización, y el otro de los cuales recibió la fórmula
Experimental (ver Ejemplo II). Los niños perdidos durante la
hospitalización fueron reemplazados con otro niño asignado al mismo
grupo de tratamiento. Debido al diseño del estudio, más niños fueron
alimentados con la fórmula de Control. El número total alimentado
con la fórmula de Control fue más de dos veces el número alimentado
con la fórmula Experimental.
Descubrimientos: un descubrimiento no
anticipado fue que se vio una incidencia superior de enterocolitis
necrotizante (ECN) en los Grupos de Control que en el Grupo
Experimental. La Tabla IV agrupa el número total de neonatos según
el tratamiento (Control frente a Experimental), y expone el número
de neonatos en cada grupo que desarrolló ECN. La ECN fue considerada
presente o sospechosa cuando los síntomas y señales clínicos fueron
coherentes con esta enfermedad, tales como distensión abdominal,
residuos gástricos, vómito biliar, cámaras positivas a la hematina,
presencia de mucosa en las cámaras, y presencia de proteína C
reactiva a \geq 0'5 mg/dl (Pourcyrous y col., "Significance of
Serial C-reactive Protein Responses in Neonatal
Infection and Other Diseases", Pediatr., 1993, 92:
431-435). La ECN fue confirmada en 15 de los niños
del Control y en únicamente 1 del grupo Experimental.
El análisis estadístico de estos datos,
utilizando el test exacto de Fisher (dos vías), muestra que el
número de niños confirmados con ECN en el grupo(s) de
tratamiento de Control fue significativamente mayor (p= 0'039) que
el número de niños en el grupo de tratamiento Experimental teniendo
ECN.
En este experimento, se evaluó la inclusión de AA
y DHA en la administración de nutrición parenteral (alimentaciones
intravenosas). La solución parenteral puede contener los diversos
componentes conocidos en la técnica, con el AA y DHA siendo
suministrados en forma de fosfolípido, triglicéridos o ésteres de
metilo. El AA y el DHA pueden ser los únicos ingredientes activos
mezclados con vehículos y excipientes parenterales convencionales o,
más preferentemente, el AA y el DHA están incluidos en una fórmula
parenteral pretendida para complementar o suministrar el apoyo
nutricional total del niño. Las soluciones nutricionales
parenterales típicas contienen niveles de lípidos produciendo
aproximadamente 2 g/kg/día. El nivel de AA y DHA en la mezcla
lipídica debería producir, preferentemente, la administración de 10
a 30 mg/kg/día de AA y de 3 a 15 mg/kg/día de DHA.
En este experimento, se compara el empleo de
fosfolípidos conteniendo AA y DHA en una fórmula infantil con
triglicéridos conteniendo AA y DHA. La fórmula del Ejemplo II es
comparada a una fórmula infantil similar en donde el fosfolípido de
huevo se reemplaza con una mezcla de triglicéridos microbianos
celulares sencillos conteniendo niveles comparables de AA y DHA.
Se inscriben niños completamente maduros sanos en
una evaluación clínica para medir los niveles en suero sanguíneo de
AA y DHA después de la administración entérica. Se espera que los
niños alimentados con la fórmula de fosfolípidos alcanzarán niveles
de AA y DHA en suero sanguíneo pareciéndose más exactamente a los de
niños alimentados con pecho que a los de la fórmula de control
conteniendo AA y DHA en forma de triglicéridos. Este experimento
debería demostrar que los fosfolípidos conteniendo AA y DHA son una
forma preferida de administración sobre los triglicéridos
conteniendo AA y DHA. De este modo, aquí se contemplan fórmulas
entéricas y métodos mejorados para incrementar los niveles de AA y
DHA en suero sanguíneo.
Claims (26)
1. El empleo de al menos un ácido graso
poliinsaturado n-6 para fabricar una formulación
nutricional conteniendo proteína, carbohidrato y lípido, incluyendo
al menos 5'0 mg por kg y día de ácido araquidónico para reducir la
incidencia de la enterocolitis necrotizante en un niño, mediante
administración a un niño que sea susceptible de enterocolitis
necrotizante.
2. El empleo según la Reivindicación 1, en donde
dicha administración se realiza entéricamente.
3. El empleo según la Reivindicación 1, en donde
dicha administración se realiza parenteralmente.
4. El empleo según la Reivindicación 1, en donde
se administra dicho al menos ácido graso poliinsaturado
n-6 en combinación con al menos un ácido graso
poliinsaturado n-3.
5. El empleo según la Reivindicación 4, en donde
dicho ácido graso poliinsaturado n-3 comprende ácido
docosahexanoico.
6. El empleo según la Reivindicación 5, en donde
dicha administración se lleva a cabo alimentando una cantidad
suficiente de una composición entérica conteniendo ácido
araquidónico y ácido docosahexanoico, para liberar a dicho niño 5'0
a 60 mg por kg y día de ácido araquidónico y 0'25 a 35 mg por kg y
día de ácido docosahexanoico.
7. El empleo según la Reivindicación 6, en donde
la proporción en peso de ácido araquidónico a ácido docosahexanoico
oscila de 2 a 4.
8. El empleo según la Reivindicación 4, en donde
dicho ácido graso poliinsaturado n-6 y dicho ácido
graso poliinsaturado n-3 son ácidos grasos de cadena
larga seleccionados, independientemente, de una o más fuentes
seleccionadas del grupo que se compone de lecitina de huevo, aceites
fungosos, aceites algares y aceites marinos.
9. El empleo según la Reivindicación 4, en donde
dicho ácido graso poliinsaturado n-6 y dicho ácido
graso poliinsaturado n-3 están en forma de
fosfolípidos.
10. El empleo según la Reivindicación 3, en donde
dicha solución parenteral consta de al menos 20 mg de ácido
araquidónico por litro, y de al menos 10 mg de ácido docosahexanoico
por litro.
11. El empleo según la Reivindicación 10, en
donde dicha solución comprende por litro unos 20-200
mg de ácido araquidónico y unos 10-50 mg de ácido
docosahexanoico.
12. El empleo según la Reivindicación 1, en donde
dicha administración se lleva a cabo alimentando a dicho niño una
cantidad suficiente de una composición nutricional entérica
conteniendo proteína, carbohidrato y fosfolípidos.
13. El empleo según la Reivindicación 12, en
donde dicha alimentación proporciona, además, al menos 0'5 mg por kg
y día de ácidos grasos poliinsaturados n-3.
14. El empleo según la Reivindicación 13, en
donde dicha alimentación proporciona al menos 0'5 mg por kg y día de
ácido docosahexanoico.
15. El empleo según la Reivindicación 14, en
donde dicha composición entérica consta de fosfolípido de huevo.
16. El empleo de fosfolípidos para fabricar una
composición nutricional conteniendo proteína, carbohidrato y
fosfolípidos, para disminuir la incidencia de la enterocolitis
necrotizante en un niño, mediante administración a un niño,
susceptible de enterocolitis necrotizante, de una cantidad
suficiente de dicha composición nutricional para proporcionar entre
unos 60 y 2.400 \mumoles de fosfolípidos por kg y día, siendo
administrados dichos fosfolípidos en combinación con ácido
araquidónico para proporcionar al menos 5'0 mg por kg y día de ácido
araquidónico.
17. El empleo según la Reivindicación 16, en
donde dicha administración se lleva a cabo alimentando una cantidad
suficiente de dicha composición nutricional para proporcionar entre
unos 200 y 1.500 \mumoles de fosfolípidos por kg y día.
18. El empleo según la Reivindicación 16, en
donde dichos fosfolípidos son obtenidos a partir de lecitina de
huevo.
19. El empleo según la Reivindicación 16, en
donde dichos fosfolípidos se administran, adicionalmente, en
combinación con ácido docosahexanoico.
20. El empleo según la Reivindicación 19, en
donde dichos fosfolípidos son administrados en combinación con ácido
araquidónico y ácido docosahexanoico para dar de 200 a 1.500
\mumoles de fosfolípido; de 5'0 mg a 40 mg de ácido araquidónico;
y de 1'5 mg a 20 mg de ácido docosahexanoico por kg y día.
21. El empleo de colina para fabricar una
composición nutricional conteniendo proteína, carbohidrato y
fosfolípidos, para disminuir la incidencia de la enterocolitis
necrotizante en un niño, mediante administración a un niño,
susceptible de enterocolitis necrotizante, de dicha composición
nutricional conteniendo dicha colina en cantidad suficiente para
proporcionar entre unos 60 y 1.800 \mumoles de colina por kg y
día, siendo administrada dicha colina en combinación con ácido
araquidónico para proporcionar al menos 5'0 mg por kg y día de ácido
araquidónico.
22. El empleo según la Reivindicación 21, en
donde dicha administración se lleva a cabo alimentando una cantidad
suficiente de dicha composición nutricional para proporcionar entre
unos 150 y 1.200 \mumoles de colina por kg y día.
23. El empleo según la Reivindicación 21, en
donde dicha colina está en forma de fosfatidilcolina.
24. El empleo según la Reivindicación 23, en
donde dicha fosfatidilcolina es obtenida a partir de lecitina de
huevo.
25. El empleo según la Reivindicación 21, en
donde dicha colina se administra, adicionalmente, en combinación con
ácido docosahexanoico.
26. El empleo según la Reivindicación 25, en
donde dicha colina es administrada en combinación con ácido
araquidónico y ácido docosahexanoico para dar de 150 a 1.200
\mumoles de colina; de 5'0 mg a 40 mg de ácido araquidónico; y de
1'5 mg a 20 mg de ácido docosahexanoico por kg y día.
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