MXPA05014190A - Formula para lactantes. - Google Patents

Formula para lactantes.

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Abstract

Un suplemento nutricional que comprende una formula de leche para lactantes que tiene acidos grasos poli-insaturados de cadena larga, acido sialico y colesterol.

Description

FORMULA PARA LACTANTES CAMPO DE LA INVENCION Esta invención concierne a suplementos y fórmulas nutricionales, específicamente a fórmulas enriquecidas para lactantes que contienen una fuente de ácidos grasos poli-insaturados de cadena larga ("LC-PUFAs, Long Chain- PoliUnsaturated Fatty Acids)"), una fuente de ácido siálico, y una fuente de colesterol. Entre otras cosas, las composiciones pueden ser usadas para proporcionar desarrollo neurológico mejorado, protección gastrointestinal, y función inmune en ambos niños prematuros y nacidos a término.
DESCRIPCION DEL ARTE RELACIONADO Por largo tiempo la leche humana se ha reconocido como la alimentación ideal para niños nacidos en término por su composición nutricional y sus beneficios inmunológicos. La leche humana contiene todos los nutrientes requeridos para el crecimiento y el desarrollo del neonato. Tres componentes importantes de la leche humana incluyen LC-PUFAs, ácidos siálicos, y colesterol. Ver generalmente Jensen, Handboo of Milk Composltion (Academic Press 1995). La leche humana contiene un promedio de aproximadamente 50 % de energía de la grasa. Esto equivale a aproximadamente 67 kcal/dl o aproximadamente 3.7 g/dl de grasa. La mayoría de la grasa consiste de ácidos grasos en varios glicéridos, fosfolípidos, ésteres de colesterol, y complejos lipidíeos. Típicamente el ácido oleico representa aproximadamente 30 a 35 % en peso de los ácidos grasos totales. Típicamente, aproximadamente 15-19 % de ácidos grasos son LC-PUFAs. Ver Putnam y colaboradores, The Effect of varíations in dietary fatty acids on the fatty acid composition of erythrocyte phospatidylcholine and phosphatidyletanolamina ¡n human infant, A, J. Clin. Nutr. 1982; 36: 106-114. De éstos, los contenidos del ácido docosahexanoico y el ácido araquidónico varían desde aproximadamente 0.05 % a 2.8 % en peso y aproximadamente 0.3 a 1.0 % en peso de los ácidos grasos totales, respectivamente, y disminuyen post- parto. Mundialmente, la media es de aproximadamente 0.35 % en peso (12 mg/dl) y 0.6 % (21 mg/dl) para el ácido docosahexanoico y el ácido araquidónico, respectivamente. Ver generalmente, Jensen, Handbook of Milk Composition, at Table XI, pp. 509-510 (Academic Press 1995); Tomarelli, Suitable fat formulations for infant feeding in Dietary Fat Requirements in Health and Development, (J. Beare-Rodgerses.), American Oil Chemistry Society; Harzer y colaboradores, Changing patterns of human milk lipids in the course of the lactancia and duríng the day, Am. J. Clin. Nutr. 1983 Apr; 37 (4): 612-21 ; Boerma y colaboradores, Vitamin E, lipid fractions, and fatty acid composition of colostrum, transitional milk, and mature milk: an international comparative study, Am. J. Nutr. 1991 May; 53(5): 1197-204. En la leche humana, el ácido siálico está presente en diferentes compuestos sialoglicoconjugados tal como oligosacáridos, glicolípidos y glicoproteinas, no en una forma libre. La leche humana contiene aproximadamente 0.3-1.5 mg/ml de ácido siálico. El ácido siálico enlazado a oligosacáridos representa aproximadamente 75 % del ácido siálico total contenido en la leche humana - o aproximadamente 200 a 1800 mg/l. La mayoría del ácido siálico contenido en la leche humana es encontrado en la forma de sialil lactosa, un oligosacárido formado de lactosa y de ácido siálico. La cantidad de ácido siálico en glicoproteinas de leche varía desde aproximadamente 100 a 500 mg/l, declinando a aproximadamente 70 mg/l en 12 semanas de lactación. Ver Carlson, N-acetylneuraminic acid concentrations in human milk oligosaccharides and glycoproteins duríng lactancia, Am J. Clin Nutr 1985 Apr; 41 (4): 720-6. en la leche, las gangliosidas, que son glicolípidos que contienen ácido siálico, se encuentran principalmente como monosialogangliosidas 3 /G 3) y disialogangliosidas 3 (GD3). La concentración de GM3 en la leche humana aumenta, mientras que la concentración de GD3 disminuye durante la lactancia. Las gangliosidas representan aproximadamente 1 % o menos de ácido siálico en la leche humana, y disminuye sustancialmente en los primeros pocos meses de lactancia. Ver Nakano y colaboradores, Sialic acid in human milk: composition and funtions, Acta Paediatr Taiwan 2001 Jan-Feb; 42(1):1 1-7. La leche humana también contiene 10 - 20 mg/dl de esteróles, y la mayoría de ellos comprenden colesterol. Ver Jensen, Lipids in human milk -Composition and fat soluble vitamins, en Textbook of gastroenterology in Infancy (Lebenthal y colaboradores, 2a. Ed.), pp. 57-208; Kallio y colaboradores, Cholesterol and its precursors in human milk duríng prolonged exclusive breast-feeding, Am., J. Clin. Nutr. 1989 Oct; 50(4)782-5. Un estudio reportó una media de contenido de colesterol de 36.0 mg/dl entre 0 y 4 días post-parto, 19.7 mg/dl entre los días 5 y 9, y 19.0 mg/dl entre los días 10 y 30. Ver Boersma y colaboradores, Vitamin E, lipid fractions, and fatty acid composition of colostrum, transitional milk, y mature milk: an intemational comparative study, Am. J. Clin. Nutr. 1991 May; 53(5): 1 197-204. LC-PUFAs, ácido siálico, y colesterol han sido incorporados en algún grado en fórmulas de leche para lactantes. Ver generalmente Jensen, Handbook of Milk Composition (Academic Press 1995), en pp. 835-855. El solicitantes es un co-inventor de la Patente U.S. No. 6,306,908, la cual ilustra que las LC-PUFAs son útiles en la reducción de enterocolitis necrotizante. No obstante, si las fórmulas diseñadas o no para niños prematuros serían suplementadas con LC-PUFAs, incluyendo ácido aráquidónico ("AA, 20:4n-6) y/o ácido docosahexanoico ("DHA", 22:6n-3) se ha vuelto uno de los resultados más controversiales en la nutrición de lactantes actualmente. Ver generalmente Carlson, Patente U.S. No. 6,306,908. Los estudios han mostrado que niveles bajos de ácidos siálicos se incorporan a las fórmulas para lactantes. Ver Carlson, N- acetylneuraminic acid concentrations in human milk oligosaccharides and glycoproteins duríng lactation, Am J. Clin. Nutr. 1985 Apr. 41(4): 720-6; Martin Sosa y colaboradores, Sialiloligosaccharides in human and bovine milk and in infant formulas: variations with the progression of lactation, J. Dairy Sci. 2003 Jan; 86(1): 52-9 (se descubrió que las fórmulas para lactantes no contenían cantidades significativas de sialiloligosacáridos); Wang y colaboradores, Concentration and distribution of syalic ¡n human milk and infant formulas, Am. J. Clin. Nutr. 2001 Oct; 74(4): 510-5 (descubrió que el contenido de ácido siálico de la mayoría de las fórmulas fue < 25 % del encontrado en la leche humana madura); Pan XL & Izumi, Varíation of the ganglioside compositions of human milk, cow's milk and infant formulas, Early Hum Dev. 2000 Jan; 57(1):25-31 (descubrió que las gangliosidas principales en esta leche humana, GM3 (27.7 %), fue solamente una mezcla de un componente menor en el colostro, fórmulas para lactantes de leche de vaca (3.3, 2.8 y 0.4-2.6 %, respectivamente)). Los investigadores han teorizado esta suplementación, con glicoconjugados que contenían ácido siálico de fórmulas, para lactantes sería recomendada para los primeros días después de liberación cuando no es posible la alimentación del seno materno. La teoría fue que el estándar de referencia para la nutrición óptima en los primeros meses de la infancia es la leche humana. Ver Carlson, Human Milk nonprotein nitrogen: occurrence and possible functions, Adv. Pedíatr. 1985; 32-43-70; Sánches-Díaz, A crítica! analysis of total sialic acid and sialoglycoconjugate contents of bovine milk-based infant formulas, J. Pediatr. Gastroenterol Nutr. 1997 Apr; 24(4): 405-10. No obstante, al conocimiento de los inventores, ninguno de dichos productos que contenga dichas cantidades de ácidos siálicos, ha sido aún producido. El colesterol es usualmente incorporado en las fórmulas para lactantes en cantidades menores. Por ejemplo, un estudio reportó que las fórmulas tuvieron concentraciones de coiesterol de 3 a 35 veces inferiores a las de la leche humana. Ver Huisman y colaboradores, Triglycerídes, fatty acids, sterols, mono- y disaccharides and sugar alcohols in human milk and currents types ofinfant formula milk. Eur J. Clin. Nutr. 1996 Apr; 50(4): 255-60. Los trabajos previos por el inventor han mostrado que lactantes alimentados con leche humana tuvieron niveles más altos de lipoproteínas de muy baja densidad ("LDL-VLDL") y de baja densidad combinados. Ver Carlson y colaboradores, Effect of Infant diets with different polyunsaturated to saturated fat ratios on circulating high-density lipoproteins, J. Pediatr Gastroenterol Nutr. 1982; 1 (3): 303-9. Patente U.S. No. 4,303,692 de Gaull presenta una formulación para lactantes que contiene coiesterol en el intervalo desde 20 % menos a 20 % más que la concentración de coiesterol encontrada en la leche humana. Aunque la leche humana contiene LC-PUFAs, ácido siálico, y coiesterol, ninguna fórmula para lactantes ha incorporado la combinación de estos materiales en una formulación individual en cantidades de o casi las de la leche humana. La presente invención está dirigida a un suplemento nutricional que incluye LC-PUFAs, y en particular AA y DHA, ácido siálico, coiesterol de dicha manera.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Es otro objeto de la presente invención proporcionar un suplemento nutricional. Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una fórmula para lactantes que contenga LC-PUFAs, ácido siálico, y colesterol en cantidades que estén en los intervalos de la leche humana.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCION La presente invención concierne a una "fórmula para lactantes". Los expertos en la materia comprenderán fácilmente que lo que significa una fórmula para lactantes. Cuando está diluida o reconstituida, si inicialmente está en la forma concentrada o en polvo, en estado listo para alimentar, una fórmula para lactantes típica contiene aproximadamente 10-35 g/l de proteína; 20 - 50 g/l de lípidos; 60 - 110 g/l de carbohidratos y otros varios componentes tales como vitaminas, minerales, fibras, emulsificantes y los similares. El término "fórmula para lactantes" incluye las fórmulas para niños denominados "prematuros" y para los "nacidos en término" bien conocidas por los expertos en la materia. Para propósitos de comprensión los componentes de una fórmula para lactantes y los métodos para su producción , se incorporan a la presente como referencia las Patentes U.S. siguientes: (1) Patente U.S. No. 6,146,670 de Prieto y colaboradores; (2) Patente U.S. No. 6,080,787 de Carlson; (3) Patente U.S. No. 5,492,899 de Masor y colaboradores; (4) Patente U.S. No. 5,021 ,245 de Borschel y colaboradores; (5) Patente U.S. No. 5,234,702 de Katz y colaboradores; (6) Patente U.S. No. 5,602,109 de Masor y colaboradores; (7) Patente U.S. No. 5,492,938 de Kyle y colaboradores; (8) Patente U.S. No. 4,670,265 de Mahmoud; (9) Patente U.S. No. 4,670,285 de Clandimin y colaboradores; (10) Patente U.S. No. 4,303,692 de Gault; (11) Patente U.S. No. 4,216,236 de Mueller y colaboradores; (12) Patente U.S. No. 3,798,339 de Peng, (13) Patente U.S. No. 3,542,560 de Tomarelli y colaboradores; y (14) Patente U.S. No. 2,694,640 de Gyorgy. Las fórmulas para lactantes ejemplares que están comercialmente disponibles incluyen ENFAMIL, PROSOBEE, PREGESTIMIL, PORTAGEN, NUTRAMIGEN, LOFENALAC, LACTOFREE, GERBER, ALACTA, O-LAC, PROLOSAC, (Mead Johnson & Company, Evansville, Indiana), SIMILAC, ISOMIL (Ross Laboratories, Columbus, Ohio), SMA, NURSOY, WYSOY, INFASOY, BONNA MAYORCITOS, STARMIL, (Wyeth Laboratories, Philadelphia, Pa), ALPREM, SOYALAC, FOLLOW-UP, GOODSTART (Nestlé Carnation), NENATAL, PREMATALAC, AMMÍRON, NUTRILON, NUTRI-SOJA, FARILON, COW & GATE, CAMELPOW, NENATAL, PEPTI-JR (Nutricia/Cow & Gate, Netherlands), y PREPATAMIL, APTAMIL, MILUMIL, LEMIEL, NEKTARMIL, HN-25, GES-45, SOM, PREGOMIN (Milupa, Alemania). La fórmula sintética para lactantes de la presente invención incluye una fuente de LC-PUFAs, una fuente de ácido siálico, y una fuente de colesterol. Cada uno de estos componentes está contenido preferiblemente en la fórmula para lactantes en cantidades correspondientes a la de la leche humana natural.
A. Una Fuente de Acidos Grasos Poli-lnsaturados de Cadena Larga Los ácidos grasos son ácidos carboxííicos y se clasifican con base a las características de extensión y de saturación de la cadena de carbonos. Los ácidos grasos de cadena corta tienen 2 a aproximadamente 6 carbonos y típicamente son saturados. Los ácidos grasos de cadena media tienen desde aproximadamente 6 a aproximadamente 14 carbonos y típicamente también son saturados. Los ácidos grasos de cadena larga tienen desde 16 a 24 o más carbonos y pueden también ser saturados o insaturados. En los ácidos grasos más largos puede haber uno o más puntos de insaturación, dando origen a los términos "monoinsaturados" y "poli-insaturados", respectivamente. Como se usa en la presente, el término "ácido poli-insaturado de cadena larga" (LC-PUFA) significa un ácido graso de 20 átomos de carbono o más que tenga al menos dos dobles enlaces carbono-carbono (poli-insaturado). El número y la posición de los dobles enlaces en los ácidos grasos se designan por una nomenclatura convencional. Por ejemplo, ácido araquidónico ("AA" o "ARA") tiene una extensión de cadena de 20 carbonos y 4 dobles enlaces que comienzan en el sexto carbono. Como un resultado, es mencionado como "20:4 n-6". De manera similar, el ácido docosahexanoico ("DHA") tiene una extensión de cadena de 22 carbonos con 6 dobles enlaces que comienzan con el tercer carbono desde el extremo metilo y se designa así "22:6 n-3". Otros LC-PUFAs importantes son los ácidos grasos que son precursores en estas rutas biosinteticas de AA y de DHA, por ejemplo, ácidos linoleico (18:2 n-6), ?-linolénico (18:3 n-6), y dihomo-y-linolénico (20:3 n-6) en la ruta n-6, y a-linolénico (18:3 n-3), estearidónico (18:4 n-3), eicosatetraenoico (20:4 n-3), eicosapentaenoico (20:5 n-3), y docosapentaenoico (22:6 n-3) en la ruta n-3. LC-PUFAs menos comunes, conocidos y enlistados en los Cuadros I y IV de Carlson y colaboradores, Patente U.S. No. 6,080,787 y en la Tabla XI de Jensen (pg. 509), la cual se incorpora a la presente como referencia. La mayoría de las LC-PUFAs preferidas son los metabolitos de 20 y de 22 carbonos y en particular AA y DHA. Los ácidos grasos a menudo se encuentran en la naturaleza como radicales acilo esterificados a alcoholes. Un glicéridos es un éster de uno o más ácidos grasos con glicerol (1 ,2,3-propanotriol). Si solamente una posición de la molécula de la estructura principal del glicerol está esterificada con un ácido graso, se produce un "monoglicérido", si están esterificadas dos posiciones, se produce un "diglicérido"; y si las tres posiciones del glicerol están esterificadas con un ácido graso cada una, se produce un "triglicérido" o "triacilglicerol". Un glicérido se llama "simple" si todas las posiciones esterificadas contienen el mismo ácido graso; o "mezclado" si están involucrados diferentes ácidos grasos. Un fosfolípido (también llamado un "fosfoglicérido" o fosfátido") es un tipo especial de glicérido. Un fosfoglicérido difiere de un triglicérido porque tiene un máximo de dos ácidos grasos esterificados, siempre que la tercera posición de la estructura principal del glicerol sea esterificada a ácido fosfórico, convirtiéndose en un "ácido fosfatídico". En la naturaleza, el ácido fosfátidico está asociado usualmente con un alcohol que contribuye a una cabeza fuertemente polar. Dos alcoholes tales comúnmente encontrados en la naturaleza son colina y etanolamina. Una "lecitina" es un ácido fosfatídico asociado con el aminoalcohol, "colina", y es también conocido como fosfatidil colina". Las lecitinas varían en el contenido del componente ácido graso y pueden originarse de, por ejemplo, huevos y soya. La cefalina (fosfatidiletanolamina), fosfatidil serina y fosfatidil inositol son otros fosfoglicéridos. Los triglicéridos y fosfolípidos son clasificados a menudo como de cadena media o de cadena larga, de conformidad con los ácidos grasos fijados a éste. En la leche humana, aproximadamente 98 % de los ácidos grasos están en triglicéridos. Una fuente de ácidos grasos puede incluir cualquiera de estas formas de glicéridos naturales o de otros orígenes. Las fuentes de LC-PUFAs incluyen productos lácteos como huevos y grasa butírica; aceites marinos, tales como de bacalao, de lacha tirana, de sardina, de atún y de muchos otros peces; ciertas grasas animales, manteca de cerdo, sebo y aceites microbianos tales como aceites fúngicos y de algas como se describe en detalle en la Patente U.S. No. 5,374,657, 5,550,156, y 5,658,767. De manera notable, los aceites de peces son una buena fuente de DHA y están comercialmente disponibles en las variedades ??? alta" y EPA baja", teniendo éstos una proporción de DHA: EPA alta, preferiblemente de al menos 3:1. Los aceites de algas tales como las de dinoflagelados de la clase Dinophyceae, notablemente Crypthecodinium cohnii son también fuentes de DHA (incluyendo DHASCO.TM.) como se expone en las Patentes U.S. Nos. 5,397,591 , 5,407,957, 5,492,938, y 5,71 1 ,983. El género Mortierella, especialmente M. alpina y Pthium insidiosum son buenas fuentes de AA, incluyendo ARASCO como se expone en la Patente U.S. No. 5,648,767 y como se expone en Yamada y colaboradores J. Dispersión Science and Technology, 10(4&5), pág. 561-579 (1989), y Shirunen, y colaboradores Appl. Microbiol. Biotechnol. 31 : 11-16 (1989). Por supuesto, pueden desarrollarse nuevas fuentes de LC-PUFAs a través de la manipulación genética de otros organismos, particularmente vegetales y/o vegetales que poseen aceites. Los genes de desaturasa y elongasa han sido identificados a partir de muchos organismos y éstos deben de ser diseñados en vegetales o en otras células huéspedes para ocasionarles que produzcan grandes cantidades de aceites que contengan LC-PUFA a bajo costo. En la presente invención se contempla también el uso de dichos aceites recombinantes.
Las LC-PUFAs pueden ser proporcionadas en la composición en la forma de ásteres de ácidos grasos libres; mono-, di-, y tri-glicéridos; fosfoglicéridos que incluyen lecitinas; y/o mezclas de éstos. Puede ser preferible proporcionar LC-PUFAs en la forma de fosfolípidos, especialmente fosfatidil colina. Una fuente preferida actualmente, al menos cuando es procesada de modo que las propiedades organolépticas y los niveles de colesterol sean aceptables, parecen ser los fosfolípidos de yema de huevo, tal vez debido al alto contenido de fosfolípidos y/o fosfatidil colina asociado con LC-PUFAs derivadas del huevo. La fórmula para lactantes de la presente invención incluye una fuente de LC-PUFAs que estén en el intervalo de la leche humana. Las LC-PUFAs preferiblemente comprenden entre aproximadamente 4.5 a 15 % en peso de los ácidos grasos totales, y comprenden aproximadamente 35 a 560 mg/dl. Aún más preferiblemente, la cantidad de LC-PUFAs en la ruta de n-6 y la ruta de n-3 están en el intervalo de la leche humana. La cantidad de LC-PUFAs en la ruta de n-6 preferiblemente varía desde 10 - 15 % en peso de ácidos grasos totales. Además, las LC-PUFAs en la ruta de n-6 preferiblemente contienen desde aproximadamente 10 - 15 % de ácido linoleico (18: 2n-3) de ácidos grasos totales, y aún más preferiblemente entre aproximadamente 10 - 12 %. La fórmula preferiblemente contiene aproximadamente 150 a 450 mg/dl de LC-PUFAs en la ruta de n-6 y aproximadamente 20 a 80 mg/dl de LC-PUFAs en la ruta de n-3.
Los metabolitos de 20 y de 22 carbonos en la ruta de n-6 constan preferiblemente de ácidos grasos totales. La cantidad de LC-PUFAs en la ruta de n-3 preferiblemente varía desde aproximadamente 0.35 a 1.5 % en peso de ácidos grasos totales. Los metabolitos de 20 y de 22 carbonos en la ruta de n-3 constan preferiblemente de aproximadamente 0.5 a 1 % de ácidos grasos totales. Las LC-PUFAs de n-6 y/o n-3 pueden ser administradas en la forma de una solución intravenosa (es decir parenteral), como pueden ser la colina y la fosfatidil colina. Una solución intravenosa contendrá preferiblemente cantidades efectivas de LC-PUFA, el fosfolípido y/o la colina en una ingesta diaria razonable de solución parenteral. La concentración exacta, por consiguiente, es muy variable dependiendo del volumen de ingesta anticipado y es significativamente más concentrado en un bolus o volumen parenteral pequeño que en un producto parenteral con base hidratante o nutricional. Las composiciones parenterales incluirán generalmente vehículos y excipientes aceptables farmacéuticamente, tales como reguladores, conservadores, y los similares. Las LC-PUFA de n-6 y/o n-3 y ia colina y fosfolípidos pueden ser administradas alternativamente en la forma de una composición parenteral. Las composiciones entéricas que contengan la PUFA de cadena larga, colina o fosfolípidos pueden estar en la forma de una solución o una emulsión o ingrediente activo; o en una matriz nutricional que comprende una proteína, carbohidratos, otras grasas, minerales y vitaminas. Las composiciones entéricas que contienen componentes activos pueden proporcionar ya sea apoyo nutricional completo o suplementario. La concentración de las LC-PUFAs en la composición entérica puede variar desde aproximadamente 0.35 a 4.0 % de AA y DHA dependiendo del modo de administración y propósito previsto. En fórmulas nutricionales completas la concentración puede ser aún inferior sise administra suficiente cantidad de la fórmula para liberar cantidades efectivas de la LC-PUFA. La fórmula para lactantes proporciona preferiblemente aproximadamente 35 a 75 % de su energía, y más preferiblemente aproximadamente 45 a 55 % de su energía en la forma de ácidos grasos. Más preferiblemente, la presente invención comprende una fórmula para lactantes que contiene aproximadamente 40 - 50 gramos de lípidos por litro de fórmula en donde el lípido comprende una mezcla de triglicéridos de cadena media y fosfolípidos de huevo. Típicamente, la mezcla de lípidos comprende desde aproximadamente 1 - 40 % en peso, más preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 30 % en peso, de los fosfolípidos de huevo. Esta modalidad está específicamente diseñada para proporcionar LC-PUFAs seleccionadas de ácidos grasos de n-3 y ácidos grasos de n-6, fosfolípidos, y/o colina en cantidades benéficas para lactantes. En la modalidad más preferida, la fórmula para lactantes contiene cantidades de AA y DHA que concuerdan con el intervalo de la leche humana. Preferiblemente, el contenido de DHA de la fórmula para lactantes de la presente invención varía entre aproximadamente 0.05 % a aproximadamente 2.8 % de ácidos grasos totales. Aún más preferiblemente, el contenido de DHA está entre 0.15 y 1.5 % en peso de los ácidos grasos totales. Aún más preferiblemente, el contenido de DHA varía entre aproximadamente 0.35 a 1.2 % en peso de los ácidos grasos totales. Preferiblemente, la fórmula para lactantes de la presente invención contiene aproximadamente 2 a 104 mg/dl de DHA, aún más preferiblemente, aproximadamente 6 a 60 mg/dl de DHA, y aún más preferiblemente aproximadamente 13 a 45 mg/dl de DHA. Preferiblemente, el contenido de AA de la fórmula para lactantes de la presente invención varía entre aproximadamente 0.3 % a aproximadamente 1.2 % en peso de los ácidos grasos totales. Aún más preferiblemente, el contenido de AA está entre 0.4 y 1.0 % en peso de los ácidos grasos totales. Aún más preferiblemente, el contenido de AA varía entre aproximadamente 0.5 a 0.8 % en peso de los ácidos grasos totales. Preferiblemente, la fórmula para lactantes de la presente invención contiene aproximadamente 11 a 44 mg/dl de AA, aún más preferiblemente, aproximadamente 15 a 35 mg/dl de AA, y aún más preferiblemente aproximadamente 23 a 30 mg/dl de AA. En la modalidad preferida, la composición de ácidos grasos de la fórmula para lactantes simula la leche humana. Más específicamente, la fórmula preferiblemente incluye aproximadamente 30 a 50 % en peso de los ácidos grasos como ácidos monoinsaturados. Aún más preferiblemente, la fórmula contiene aproximadamente 30 a 40 % de ácidos grasos como ácido oleico (18:n-9). Las investigaciones han sugerido la alimentación prolongada de una dieta enriquecida con ácidos grasos poli-insaturados en la infancia precoz tiene un efecto abatidor de colesterol significativo en comparación con monoinsaturados. Más específicamente, la fórmula de alimentación para lactantes con altas cantidades de ácido linoleico (18:2 n-6) tiene colesterol más bajo que las fórmulas de alimentación altas en ácido oleico. Ver Carlson y colaboradores, Effect of infant diets with different poiyunsaturated to saturated fat ratios on circulating high-density lipoproteins, J. Pediatr. Gastroenterol Nutr. 1982; 1 (3): 303-9; Mize y colaboradores, üpoprotein-cholesterol responses in healthy infants fed defined diets from ages 1 a 12 months: comparison of diets predominant in oleic acid versus linoleic acid, with parallel observations in infants fed a human milk-based diet, J. Lipid Res. 1995 Jun; 36(6): 1178-87. Adicionalmente, si los lactantes son prematuros, desarrollan grandes cantidades de un ácido graso inusual en su esfingomielina de la membrana de los glóbulos rojos. Ver Peoples y colaboradores, Effect of LCPUFAS and age on red blood cell sphingomyelin 24:1n-9 and 24:2 of preterm infants with reference to term infants, PUFA in Infant Nutrltion: Consensus and Controversies, Barcelona, Spain, Program Abstracts, 1996, p. 3); Putnam y colaboradores, The effect of variations in dietary fatty acids on the fatty acid composition of erythocyte phosphatidylcholine and phosphatidylethanolamine in human infants, Am. J. Clin. Nutr. 1982; 36: 106-114. Por consiguiente, la presente invención incluye un equilibrio adecuado de grasas poli- insaturadas/monoinsaturadas de modo que el colesteroi no disminuya indeseablemente.
B. Fuente de Acido Siálico El término "ácido siálico" (abreviado "Sia"), se refiere a cualquier elemento de una familia de azúcares carboxilados de nueve carbonos. El elemento más común de la familia del ácido siálico es ácido N- acetil-neuramínico (2-ceto-5-acetamido-3,5-didesoxi-D-glicero- D-galactonulopiranos- 1- ónico ) a menudo abreviado como Neu5Ac, NeuAc, o NANA). Un segundo elemento de la familia es ácido N-glicolil-neuranímico (Neu5Gc o NeuGc, en el cual el grupo N-acetilo de NeuAc está hidroxilado. Un tercer elemento de la familia de ácido siálico es el ácido 2- ceto- 3- desoxi-nonulosónico (KDN) (Nadano y colaboradores (1986) J. Biol. Chem. 261 : 1550- 11557; Kanamori y colaboradores (1990) J. Biol. Chem. 265: 21811-21819. También se incluyen ácidos siálico 9-sustiuidos tales como un 9-O-Cr C6-acil-Neu5Ac como 9-0-lactil-Neu5Ac o 9-0-acetil-Neu5Ac, 9-desoxi-9-flúor-Neu5Ac y 9-azido-9-desoxi-Neu5Ac. Para revisión de la familia del ácido siálico, ver, por ejemplo, Varki (1992) Glycobiology 2:25-40; Sialic Acids: Chemistry, Metabolism and Function, R. Schauer, Ed. (Springer-Verlag, New York (1992)). La síntesis y uso de compuestos de ácido siálico en un procedimiento de sialilación se describe en, por ejemplo, la solicitud internacional WO 92/16640, publicada el 1 de Octubre de 1992. Con base en lo anterior, los expertos en la materia apreciarán que las fuentes de ácido siálico incluyen, pero no se limitan a ácido siálico libre (tal como NANA), así como también ácido siálico tal como NANA) complejado a oligosacáridos, glicoproteínas, y gangliosidas. En la fórmula para lactantes preferida, las fuentes de ácido siálico constan predominantemente de fuentes de NANA opuestamente a otros ácidos siálicos, tales como Neu5Gc. Aún más preferiblemente, las fuentes de NANA se usan exclusivamente. Los humanos son la única especie de mamíferos que no convierten NANA a neuGc. Como tal, la presente invención contempla que se prefieren más las fuentes que contienen NANA. Los oligosacáridos son polímeros de número variable de residuos, enlaces, y subunidades. La subunidad básica es un monosacárido carbohidrato o azúcar, tal como mañosa, glucosa, galactosa, N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina, y los similares. El número de cadenas de oligosacáridos stereoisoméricas diferentes posibles es enorme. Se estimó que más de 130 compuestos ácidos y neutros separados con desde 3 a 22 azúcares/moléculas han sido identificados en la leche humana. Los oligosacáridos de la presente invención incluyen preferiblemente uno o más de los oligosacáridos que contienen ácido siálico enlistados en el Cuadro VI de Jensen, Handbook of Milk Composition (Academic Press 1995), en pag. 293-300, el cual se incorpora a la presente como referencia. La presente invención puede utilizar ácido siálico en cualquier forma con porciones de azúcar, ya sea que se encuentren naturalmente o formulados artificialmente desde simple a complejo. El más simple es sialilglucosa. Ver Carlson, Human milk nonprotein nitrogen: occurrence and possible functions, Adv. Pediatr. 1985; 32:43-70. Sialil lactosa, la cual está disponible comercialmente de ( oBi Tech, Alemania), es la que mayormente se prefiere. Las fuentes naturales de glicoproteinas sialiladas son bien conocidas por los expertos en el arte con base en los papeles funcionales de las glicoproteinas mismas, por ejemplo, lipasa estimulada con sales biliares (BSSL), eritropoyetina (EPO) y lactoferina así como también inmunoglobulinas. Estas glicoproteinas biológicas no son buenas fuentes de NANA, pero podría añadirse ácido siálico a la fuente de proteína. Las gangliosidas son una clase de glicolípidos, a menudo encontrados en membranas celulares, que consiste de tres elementos. Uno o más residuos de ácido siálico están fijados a un oligosacáridos o porción de núcleo carbohidrato, el cual a su vez está fijado a una estructura lípídica hidrofóbica (ceramida), la cual generalmente está insertada en la membrana celular. La porción ceramida incluye una porción básica de cadena larga (LCB) y una porción de ácido graso (FA). Las gangliosidas, así como también otros glicolípidos y sus estructuras en general, se discuten en, por ejemplo, Lehninger, Biochemistry (Worth Publisher, 1981) pág. 287-295 y Devlin, Textbook of Biochemistry (Wiley-Liss, 1992). Las gangliosidas se clasifican de conformidad con el número de monosacáridos en la porción carbohidrato, así como también el número y la localización de grupos de ácido siálico presentes en la porción carbohidrato. A los monosialogangliósidas se les da la designación de "GM", a los disialogangliosidas se les designa "GD", a las trisialogangliosidas "GT", y a las tetrasialogangliosidas se les designa como "GQ". Las gangliosidas pueden ser clasificadas adicionalmente dependiendo de la posición o posiciones del residuo o residuos de ácido siálico enlazados. La clasificación adicional se basa en el número de sacáridos presentes en el núcleo oligosacáridos, con el subíndice "1" que designa una gangliosida que tiene cuatro residuos sacáridos (Gal-GalNAc-Gal-Glc-Ceramida), y los subíndices "2", "3" y "4" que representan el trisacárido (GalNAc-Gal-Glc-Ceramida); disacárido (Gal-Glc-Ceramida) y monosacárido (Gal-Ceramida) gangliosidas, respectivamente. G 3, GD3, y GM1 son las gangliosidas más preferidas de la presente invención. Las fuentes de gangliosidas incluyen vello de ciervo (tejido de tipo cartílago que crece activamente en astas de ciervo prematuro) y gangliosidas aisladas de cerebro (mayormente bovino, pero teóricamente el cerebro de cualquier animal podría ser una fuente). Las gangliosidas están comercialmente disponibles de Larodan Lipids (Suecia). Los expertos en el arte apreciarán que las gangliosidas puedan también ser biosintetizadas. La fórmula para lactantes de la presente invención incluye una fuente de ácido siálico que esté en el intervalo de la leche humana. Más específicamente, la fórmula para lactantes comprende preferiblemente aproximadamente 200 -2300 mg/l de ácido siálico, aún mas preferiblemente aproximadamente 400 a 700 mg/l de ácido siálico, y más preferiblemente aproximadamente 500 a 600 mg/l de ácido siálico. La fórmula para lactantes de la presente invención incluye preferiblemente ácidos siálicos complejados con oligosacáridos. Los ácidos siálicos enlazados a oligosacáridos preferiblemente comprenden entre aproximadamente 50 y 100 % de la fuente total de ácidos siálicos. Aún más preferiblemente, el ácido siálico complejado con oligosacárido representa aproximadamente 70 a 80 % del ácido siálico en la fórmula. Los ácidos siálicos enlazados a oligosacáridos varía entre aproximadamente 200 y 1800 mg/l, aún más preferiblemente aproximadamente 400 a 1200 mg/l, y aún más preferiblemente aproximadamente 500 a 600 mg/l. La fórmula para lactantes de la presente invención incluye preferiblemente ácidos siálicos complejados con glicoproteínas. Los ácidos siálicos enlazados a glicoproteínas comprenden preferiblemente entre aproximadamente 10 % t 55 % de la fuente total de ácidos siálicos. Aún más preferiblemente, el ácido siálico complejado con glicoproteínas representa aproximadamente 20 a 30 % del ácido siálico en la fórmula. El ácido siálico enlazado a glicoproteínas preferiblemente varía entre aproximadamente 100 a 550 mg/l, y aún más preferiblemente entre aproximadamente 200 a 300 mg/l. La fórmula para lactantes de la presente invención contiene preferiblemente ácidos siálicos enlazados a gangliosidas. Las gangliosidas comprenden preferiblemente entre aproximadamente 0 % y 5 % de la fuente total de ácidos siálicos. Aún más preferiblemente, las gangliosidas representan menos de 1 % del ácido siálico en la fórmula. La fórmula contiene preferiblemente menos de 5 mg/l de gangliosidas.
C. Fuente de Colesterol La presente invención también incluye una fuente de colesterol bien conocida por los expertos en la materia. Entre otras cosas, el colesterol se encuentra en huevos, sebo de res, productos lácteos, carne, aves, pescado, y mariscos. Las yemas de huevo y la carne de órganos (hígado, riñon, timo, y cerebro) son altos en colesterol dietético. El pescado generalmente contiene menos colesterol que otras carnes, pero algunos mariscos son altos en contenido de colesterol. Las fuentes de colesterol también incluyen precursores tales como escualeno, lanosterol, dimetilesterol, metosterol, latosterol, y desmosterol. La fórmula para lactantes de la presente invención comprende aproximadamente 10 a 40 mg/dl de colesterol. Aún más preferiblemente, la presente invención comprende aproximadamente 15 a 26 mg/dl de colesterol La fórmula sintética para lactantes de la presente invención puede ser elaborada de novo usando métodos bien conocidos por loas expertos en la materia. De manera alternativa, la fórmula para lactantes puede ser elaborada modificando una fórmula para lactantes existente para contener LC-PUFAs, ácido siálico, y colesterol en el intervalo de la leche humana.
EJEMPLOS EJEMPLO PROFET1CO 1 Se usaron en los siguientes Ejemplos colesterol de yema de huevo, ácido N-acetilneuramínico, ácido docosahexanoico y ácido araquidónico obtenido de fuentes comerciales. Los expertos en la materia apreciarán que los procedimientos para aislar colesterol y ácido N-acetilneuramínico de fuentes alimentarias tradicionales existen (por ejemplo de yema de huevo y leche de mamíferos, respectivamente) y podrían ser modificados para producir estos componentes en las cantidades necesarias para adición volúmica a la fórmula para lactantes como se especifica en la presente. El ácido docosahexanoico y el ácido araquidónico de pescado, lípidos de yema de huevo, fosfolípidos de yema de huevo y fuentes de aceite de células individuales están comercialmente disponibles de numerosas fuentes conocidas por los expertos en la materia. En este ejemplo, se añadieron colesterol de yema de huevo y ácido N-acetilneuramínico a una fórmula derivada de leche de vaca que es normalmente comercializada y que contiene al menos 0.35 % de ácido docosahexanoico (Martek Biosciences) y 0.5 % de ácido araquidónico (Martek Biosciences) de ácidos grasos totales de fuentes de aceite de células individuales. El colesterol comprendería 200 mg/l de fórmula. El ácido N-acetilneuramínico se añadiría en cantidades de 500 mg/l como el azúcar libre.
Ambos compuesto podrían ser añadidos en estas cantidades sin una necesidad de cambiar cualquiera de los otros componentes de la fórmula comercializad anormalmente. Los expertos en la materia sabrán que la fórmula comercializada necesitará incluir macronutrientes y otros componentes en intervalos preferidos. Ver, por ejemplo, el Cuadro II de la Patente U.S. No. 6,306,908, que se incorpora a la presente como referencia.
EJEMPLO PROFETICO 2 En este ejemplo, lípidos de yema de huevo se añadió con ácido N-acetilneuramínico a una fórmula comercializada corrientemente con ácido docosahexanoico de las fuentes y cantidades en el Ejemplo 1. El lípido de yema de huevo proporciona 200 mg/l de colesterol y algo del ácido araquidónico. Una fuente de células individuales de ácido araquidónico se añade para lograr 0.5 % de ácidos grasos totales como ácido araquidónico.
EJEMPLO PROFETICO 3 En este ejemplo, colesterol aislado de yema de huevo y sialil lactosa de leche de vaca se añadieron a una formula comercializada corrientemente que contiene ácido docosahexanoico y ácido araquidónico como 0.35 y 0.5 % de ácidos grasos totales, respectivamente. El colesterol contribuiría con 200 mg/l de fórmula y la sialil lactosa contribuiría con 500 mg de ácido siálico/1. La lactosa en la fórmula es decreciente en la cantidad de lactosa añadida vía sialil lactosa por litro. Como se discutió anteriormente, la leche humana contiene colesterol, LC-PUFAs, y ácido siálico. Los tres componentes se encontraron en las membranas de células plasmáticas. En particular los tres compuestos están presentes en regiones de membrana conocidas como lípidos flotantes. Estos lípidos flotantes son definidos operacionalmente como regiones de la membrana plasmática que no son solubles en detergente. Estos microdominios sobre la membrana plasmática son ricas en colesterol (~ 50 %), esfingolípidos que incluyen algunas gangliosidas (~ 10-20 %) y fosfolípidos. Una variedad de proteínas son enriquecidas en lípidos flotantes. Estas incluyen caveolinas, flotilinas, proteínas enlazadas a GPI, proteínas G heterotriméricas y de bajo peso molecular, quinasas de la familia src, receptores de EGF, receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), receptores de endotelina, MAP quinasa, proteína quinasa C etc. Una variedad de mecanismos parecen ser empelados para localizar proteínas en lípidos flotantes (Pike, J. Lipid Res. 2003; 44: 655-667). Los cambios en estos lípidos flotantes probablemente tienen consecuencias tanto a largo plazo como a corto plazo para desarrollar organismos. Estos componentes probablemente influyen la función celular, involucrando especialmente neurotransmisores, proteínas involucradas en transducción de señal, y proteínas que funcionan como enzimas al catalizar las reacciones metabólicas. Por ejemplo, la presente invención contempla que los tres componentes sean importantes para señalizar entre células de diferentes tipos, tales como mielinación de neuronas por oligodentrocitos. Además de desarrollar el sistema nervioso central, la presente invención predice que la alteración en LC-PUFAs, colesterol en ácido siálico puede afectar membranas en cualquier órgano o célula del cuerpo y por consiguiente la función. Por ejemplo cambios en el colesterol de la membrana de las células en cepillo renal puede suprimir o promover regiones. Aunque se han mostrado y discutido las modalidades específicas, por supuesto, pueden hacerse varias modificaciones, y la invención no se limitará a las formas o distribuciones específicas de partes y etapas descritas en la presente, excepto en cuanto a dichas limitaciones sean incluidas en las reivindicaciones. Adicionalmente, se comprenderá que ciertos aspectos y sub-combinaciones son de utilidad y pueden ser empelados con referencia a otros aspectos y sub-combinaciones. Esto es contemplado por y está en el alcance de las reivindicaciones.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Una fórmula de leche sintética para lactantes que comprende: aproximadamente 35 a 560 mg/dl de ácidos grasos poli-insaturados de cadena larga ("LC-PUFAs"); aproximadamente 200 a 2300 mg/l de ácidos siálicos; y aproximadamente 10 a 40 mg/dl de colesterol.
2. - La fórmula de leche sintética para lactantes de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque las LC-PUFAs comprende uno o más ácidos grasos en la ruta n-6.
3. - La fórmula de leche sintética para lactantes de conformidad con la reivindicación 2 caracterizada además porque las LC-PUFAs comprenden al menos un ácido graso seleccionado del grupo que consiste de ácidos ?-linolénico (18:3 n-6), y dihomo-y-linolénico (20:3 n-6).
4. -La fórmula de leche sintética para lactantes de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque las LC-PUFAs comprenden aproximadamente 150 a 450 mg/dl de LC-PUFAs de n-6.
5. - La fórmula de leche sintética para lactantes de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque las LC-PUFAs comprenden uno o más ácidos grasos en la ruta n-
6. 6. -La fórmula de leche sintética para lactantes de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque las LC-PUFAs comprenden al menos un ácido graso seleccionado del grupo que consiste de ácidos -linoiénico (1:3 n-3), estearidónico (18:4 n-3), eicosatetraenoico (20:4 n-3), eicosapentaenoico (20:5 n-3), y docosapentanoico (22:6 n-6).
7. - La fórmula de leche sintética para lactantes de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque las LC-PUFAs comprenden aproximadamente 20 a 80 mg/dl de LC-PUFAs de n-3.
8. - La fórmula de leche sintética para lactantes de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la fórmula comprende DHA en una cantidad de aproximadamente 0.05 a 2.8 % en peso de ácidos grasos totales.
9. - La fórmula de leche sintética para lactantes de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende DHA en una cantidad de aproximadamente 0.35 a 1.2 % en peso de ácidos grasos totales.
10. La fórmula de leche sintética para lactantes de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la fórmula comprende AA en una cantidad de aproximadamente 0.3 a 1.2 % en peso de ácidos grasos totales. 1 . -La fórmula de leche sintética para lactantes de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la fórmula comprende AA en una cantidad de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 0.8 % en peso de ácidos grasos totales. 12. La fórmula de leche sintética para lactantes de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende DHA en una cantidad de aproximadamente 0.35 a 1.2 % en peso de los ácidos grasos totales y AA en una cantidad de aproximadamente 0.5 a 0.8 % en peso de los ácidos grasos totales. 13. - La fórmula sintética de leche para lactantes de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la fórmula comprende 6 a 60 mg/dl de DHA. 14. - La fórmula sintética de leche para lactantes de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque comprende adicionalmente aproximadamente 15 a 35 mg/dl de AA: 15.- La fórmula sintética de leche para lactantes de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque las LC-PUFAs preferiblemente contienen menos de aproximadamente 11 % en peso de ácido linoleico (18:2n-3) de ácidos grasos totales. 16. - La fórmula sintética de leche para lactantes de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque las LC-PUFAs comprenden fosfolípidos de huevo. 17. - La fórmula sintética de leche para lactantes de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque los ácidos siálicos son seleccionados del grupo que consiste de ácido N-acetil-neuramínico ("NANA") libre, oligosacáridos que contienen ácido siálico, glicoproteínas que contienen ácido siálico, y gangliosidas. 18. - La fórmula sintética de leche para lactantes de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque los ácidos siálicos constan de 200 a 1800 mg/l de ácidos siálicos enlazados a oligosacáridos. 19. - La fórmula sintética de leche para lactantes de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la fórmula comprende aproximadamente 100 a 550 mg/l de ácidos siálicos enlazados a glicoproteínas. 20. - La fórmula sintética de leche para lactantes de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la fórmula comprende aproximadamente 500 a 600 mg/l de ácido siálico. 21. - La fórmula sintética de leche para lactantes de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque entre aproximadamente 50 a 100 % del ácido siálico está en la forma de ácido siálico enlazado a oligosacáridos. 22. - La fórmula sintética de leche para lactantes de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque los oligosacáridos incluyen sialil lactosa. 23. - La fórmula sintética de leche para lactantes de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el ácido siálico es exclusivamente derivado de NANA. 24. - La fórmula sintética de leche para lactantes de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el colesterol está en la forma de un precursor de colesterol seleccionado del grupo que consiste de escualeno, lanosterol, dimetilesterol, metostenol, latosterol, y desmosterol. 25. - La fórmula sintética de leche para lactantes de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque adicionalmente la fórmula comprende vitaminas y minerales. 26. - La fórmula sintética de leche para lactantes de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la fórmula es liberada parenteralmente. 27. - La fórmula sintética de leche para lactantes de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la fórmula comprende aproximadamente 10-35 g/l de proteína, aproximadamente 20 - 50 g i de lípidos, y aproximadamente 60 - 110 g/l de carbohidratos. 28.- La fórmula sintética de leche para lactantes de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque las LC-PUFAs comprenden aproximadamente 0.3 a 1.2 % en peso y aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2.87 % en peso de DHA de ácidos grasos totales y aproximadamente 400 a 700 mg/l de ácido siálico, y aproximadamente 15 a 26 mg/dl. 29. - El uso de la fórmula sintética para lactantes que se define en la reivindicación 1, para preparar una composición para mejorar el desarrollo neurológico en un lactante. 30. - El uso de la fórmula sintética para lactantes que se define en la reivindicación 1, para preparar una composición para mejorar la protección gastrointestinal de un lactante. 31. -El uso de la fórmula sintética para lactantes que se define en la reivindicación 1, para preparar una composición para mejorar la función inmune en un lactante.
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