CN105813477A - 用于三个月以下和以上婴儿认知功能健康建立的、包含n-6二十碳三烯酸和极性脂质的合成乳组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于婴儿和儿童的合成营养制剂，尤其是乳基组合物。所述组合物经特别调整适于三个月以上或以下的儿童的年龄。本发明还涉及施用这些组合物，以促进三十六个月以下年龄的男性婴儿和女性婴儿以及男性幼儿和女性幼儿认知功能的健康建立。
Description
技术领域
本发明涉及用于婴儿和儿童的合成营养制剂，尤其是乳基组合物。这些组合物经特别调整适于儿童的年龄。本发明还涉及施用这些组合物，以促进三十六个月以下年龄的男性婴儿和女性婴儿以及男性幼儿和女性幼儿认知功能的健康建立。
背景技术
神经系统发育和成熟是涉及许多生理过程的高度复杂的生物现象。神经系统在妊娠期间发育，然后在产后完善发展为成熟的功能性网络。
大脑皮层未成熟或延迟成熟可导致学习能力发育迟缓和/或有损害、高级推理缺失或发育差、难以集中注意力、语言功能发育迟缓、记忆力和执行功能问题、智力减退以及因此导致的较差精神表现。还可导致其它障碍，例如情绪障碍以及与不能正常交流和交际相关的障碍(例如自闭症，包括亚斯伯格症候群)。
这可在诸如以下的婴儿中观察到：
-早产婴儿，出生体重低(<2500g)、出生体重非常低和极低(<1500g)的婴儿以及小于胎龄婴儿(Allen,M.C.(2008)；Neurodevelopmentaloutcomesofpreterminfants,Curr.OpinNeurol.,21(2):123-8(Allen,M.C.，2008年；“早产婴儿的神经发育结果”，《神经学新观点》，第21卷，第2期，第123-128页))。
-在妊娠期间由于任何不良事件(母亲吸烟、母亲服药、胎盘质量低、胎盘位置异常、母亲和胎儿营养失调、母亲压力过大/过于焦虑等)导致经历宫内生长迟缓(IUGR)的早产婴儿或足月婴儿；(Gregory,A.etal.(2008)；IntrauterineGrowthRestrictionAffectsthePretermInfant’sHippocampus,PediatricResearch,63(4):438-443(Gregory,A.等人，2008年，“宫内生长受限影响早产婴儿的海马体”，《儿科研究》，第63卷，第4期，第438-443页))。
-因例如出生时有低氧血症-局部缺血或任何其他不良事件而表现出神经系统生长迟缓的任何新生儿和婴幼儿(Barrett,R.D.etal.(2007)；Destructionandreconstruction:hypoxiaandthedevelopingbrain,BirthDefectsRes.C.EmbryoToday,81:163-76(Barrett,R.D.等人，2007年，“破坏与重建：低氧与发育中的大脑”，《出生缺陷研究第三部分：当今胚胎》，第81卷，第163–176页))。
已知营养对于脑部的神经元成熟具有重要作用(Huppi,P.S.(2008)；NutritionfortheBrain,PediatricResearch,63(3):229-231(Huppi,P.S.，2008年，“脑部营养”，《儿科研究》，第63卷，第3期，第229-231页))。具体地讲，临床研究显示必需脂肪酸对确保胎儿和初生婴儿脑部发育非常重要(Chang,C.Y.etal.(2009)；Essentialfattyacidsandhumanbrain,ActaNeurol.Taiwan,18(4):231-41(Chang,C.Y.等人，2009年，“必需脂肪酸与人脑”，《台湾神经学杂志》，第18卷，第4期，第231-241页))；(Alessandri,J.M.etal.(2004)；Polyunsaturatedfattyacidsinthecentralnervoussystem:evolutionofconceptsandnutritionalimplicationsthroughoutlife,Reprod.Nutr.Dev.,44(6):509-38(Alessandri,J.M.等人，2004年，“中枢神经系统中的多不饱和脂肪酸：概念与营养意义在生命中的演变”，《繁殖、营养、发育》，第44卷，第6期，第509-538页))。
营养不良造成的后果是不可逆的，并可能包括认知发育不良、可教性差，以及由此引起的未来较差的经济生产率(Horton,R；(2008)TheLancet,Vol.371,Issue9608,page179(Horton,R，2008年，《柳叶刀》，第371卷，第9608期，第179页))；(Laus,M.F.etal.(2011)；Earlypostnatalprotein-caloriemalnutritionandcognition:areviewofhumanandanimalstudies,Int.J.Environ.Res.PublicHealth.,8(2):590-612(Laus,M.F.等人，2011年，“早期初生婴儿蛋白质—热量营养不良与认知：人类与动物研究综述”，《国际环境研究与公共健康期刊》，第8卷，第2期，第590-612页))。
因此，口服干预是正面影响神经系统发育的适当方式，以促进在婴儿或幼儿中认知功能和精神表现的健康建立。
一般来讲，人类母乳代表婴儿营养方面无可争议的黄金标准。特别地，研究显示，早期哺乳和较高蛋白质摄入有益于婴儿的神经元成熟(综述于(Huppi,P.S.，2008年)中)。然而，在一些情况下，由于某些医学原因或母亲放弃母乳喂养，母乳喂养不充足或不能实现。本领域已针对这些情况研发了婴儿配方食品(Infantformula)。
一种设计婴儿配方食品的方法尝试设计了类似母乳的配方食品。然而，人乳的组成非常复杂，大部分仍处于未知状态，这使设计方法面临极大技术挑战。
怀孕期间，人体中的雌激素、孕激素和催乳激素等激素促使腺体增生和分化，使乳腺准备合成乳汁。分娩后，准备好的乳腺合成乳汁，这类乳汁可能根据遗传、环境、行为、饮食和其他生理因素而不同。更具体地讲，产妇饮食对乳汁组成的影响各不相同并且是营养特异性的。
使情况更为复杂的是，人类哺乳是动态的，哺乳具有不同的阶段，由早期富含碳水化合物的稀释的乳汁变化为后期(30天后)富含脂质和蛋白质、能量密度高的乳汁。已知人体早期乳汁或初乳(1至5天)中富含免疫因子，而成熟乳汁能量密度高。此外，Powe和同事(PoweC.E.etal.(2010)；Infantsexpredictsbreastmilkenergycontent,Americanjournalofhumanbiology,22:50-54(PoweC.E.等人，2010年；“婴儿性别预测母乳能量含量”，《美国人类生物学杂志》，第22卷，第50-54页))最近报道了母乳能量含量因新生婴儿性别不同而存在差别。据报道，男性婴儿的母亲所分泌乳汁的能量含量比女性婴儿的母亲所分泌乳汁的能量含量高25％。
研究显示，除了与哺乳的成熟性相关，母乳中的许多营养物质还与采集乳汁的时间(日变化)、是只采集部分喂食母乳(前乳、中乳或后乳)还是全部母乳、是从左乳房还是右乳房吸出相关(JensenRG.,(1999),LipidsinHumanMilk,Lipids34,1243–1271(JensenRG.，1999年，“人乳中的脂质”，《脂类》，第34卷，第1243–1271页))。关于人乳表征，虽然现有技术中已有许多关于营养物质相对含量的报告，包括母乳中的脂肪酸和磷脂(磷脂以g/100g表示)(Sala-VilaA.,etal(2005),LipidcompositioninhumanbreastmilkfromGranada(Spain):Changesduringlactation,Nutrition21,467-473(Sala-VilaA.等人，2005年，来自西班牙格拉纳达的人母乳中的脂质组成：哺乳期间的变化，《营养》，第21卷，第467-473页))，但关于绝对含量的数据却很少(例如磷脂的含量)。因此，婴儿摄入营养物质的水平仍大部分处于未知状态。
由于母乳组成的复杂性，因此基于母乳组成来开发合成营养组合物非常具有挑战性。
需要提供满足婴儿和幼儿营养需求的营养干预。特别地，需要提供经调整适于婴儿和幼儿在生长中的不同营养需求的营养干预。需要提供考虑儿童年龄，具体到月(例如0至3个月、3至6个月、6至12个月等)的营养干预。
需要在新生儿早期阶段、神经系统正快速成熟时，提供促进和支持认知功能健康建立的组合物。
本发明人设计了经特别调整适于满足婴儿和幼儿在生命第一个月演变中的需求的合成营养组合物。本发明的组合物被设计成确保认知功能的健康建立。
发明内容
本发明涉及用于婴儿和幼儿的合成营养制剂，在本发明的语境中，婴儿和幼儿是指年龄在36个月以下。这些组合物经特别调整适于儿童的年龄。本发明还涉及施用这些组合物，以促进婴儿和幼儿认知功能的健康建立。
在本发明的第一方面，提供了一种经特别调整适于三个月以下婴儿的营养需求的合成营养组合物。该组合物包含：
a.13.8-17mg/100mLn-6二十碳三烯酸，
b.0.2-0.25mg/100mL双唾液酸神经节苷脂3(GD3)，
c.0.2-0.25mg/100mL单唾液酸神经节苷脂-3(GM3)，
d.GM-3和GD-3，其中GM3:GD-3比率为1.1至1.45，以及
e.0.4-0.52mg/100mLGD-3+GM-3。
在一个优选的实施方案中，该组合物还可包含：
f.7.6-9.3mg/100mL鞘磷脂。
在另一个优选的实施方案中，该组合物还可包含磷脂g.-j.中的一种或它们的混合物：
g.5.4-6.6mg/100mL磷脂酰胆碱，
h.6.0-7.5mg/100mL磷脂酰乙醇胺，
i.1-1.2mg/100mL磷脂酰肌醇，以及
j.0.7-0.8mg/100mL磷脂酰丝氨酸。
在本发明的第二方面，提供了一种经特别调整适于三个月以上婴儿或幼儿的营养需求的合成营养组合物。该组合物包含：
a.9.5-11.7mg/100mLn-6二十碳三烯酸，
b.0.15-0.20mg/100mLGD-3，
c.0.34-0.44mg/100mLGM-3，
d.GM-3和GD-3，其中GM3:GD-3比率为5.2至6.6，以及
e.0.50-0.62mg/100mLGD-3+GM-3。
在本发明的该第二方面的一个优选的实施方案中，该合成营养组合物还包含：
f.7.8-9.6mg/100mL鞘磷脂。
在本发明的该第二方面的另一个优选的实施方案中，该合成营养组合物还包含磷脂g.-j.中的任一种或它们的混合物：
g.4.4-5.4mg/100mL磷脂酰胆碱，
h.7.3-9.0mg/100mL磷脂酰乙醇胺，
i.1.0-1.2mg/100mL磷脂酰肌醇，以及
j.0.8-1.0mg/100mL磷脂酰丝氨酸。
合成营养组合物可以是粉末、液体或浓缩液形式的婴儿配方食品，或者是人乳强化剂。
在本发明的第三方面，提供了一套装两种不同的合成营养组合物，其中第一组合物经特别调整适于三个月以下婴儿或幼儿的营养需求，如根据本发明的第一方面所述。如根据本发明的第一方面所述的第二组合物经特别调整适于三个月以上婴儿或幼儿的营养需求。
根据本发明的组合物经特别调整适于促进婴儿和幼儿认知功能的健康建立。根据本发明的一个优选的实施方案，根据本发明的第一方面的组合物以及根据本发明的第三方面的一套装营养组合物中的第一组合物针对性地适于促进三个月以下婴儿或幼儿认知功能的健康建立。根据本发明的另一个优选的实施方案，根据本发明的第二方面的组合物以及根据本发明的第三方面的一套装营养组合物中的第二组合物针对性地适于促进三个月以上婴儿或幼儿认知功能的健康建立。
在一个优选的实施方案中，本发明的合成营养组合物可以是粉末、液体或浓缩液形式的婴儿配方食品，或者是人乳强化剂，或者是成长乳。在一个优选的实施方案中，婴儿配方食品是基于奶牛乳清粉的配方食品。
附图说明
图1至图3示出了实施例1详述试验中50名母亲的母乳营养物质分析结果。样品在产后30、60和120天采集。测量值以mg/100mL为单位。男孩母亲的乳汁的测量结果用虚线表示，女孩母亲的乳汁的测量结果用实线表示。P[性别]值涉及乳汁有关婴儿性别的差异。P[年龄]值是性别有关时间的差异；P[年龄]为以线性模型计算的P值，P[年龄2]为使用二次模型计算的P值。图1A示出了n-6二十碳三烯酸，图1B示出了双唾液酸神经节苷脂3(GD3)，图1C示出了单唾液酸神经节苷脂-3(GM3)，图1D示出了GM3:GD3比率，图1E示出了GD-3+GM-3总和，图2示出了鞘磷脂(SM)，图3A示出了磷脂酰胆碱，图3B示出了磷脂酰乙醇胺，图3C示出了磷脂酰肌醇，以及图3D示出了磷脂酰丝氨酸。
具体实施方式
为了完全理解本发明及其优点，参考对本发明的以下详细说明。
应理解，本发明的各实施方案可以与本发明的其他实施方案组合，并且仅是制备和使用本发明的具体方式的示例，当以权利要求书和以下详细说明进行考虑时并不限制本发明的范围。
在本说明书中，给出了下列词语的定义，阅读和解释说明书、实施例和权利要求时应考虑这些定义。
定义：
婴儿：根据欧盟委员会2006年12月22日颁发的针对婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的第2006/141/EC号指令中第1.2(a)条的规定，术语“婴儿”是指年龄小于12个月的儿童。
幼儿(包括男性幼儿和女性幼儿)：根据欧盟委员会2006年12月22日颁发的针对婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的第2006/141/EC号指令和/或1991年5月14日颁发的针对婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的第91/321/EEC号指令中第1.2(b)条的规定，术语“幼儿”是指年龄介于一岁和三岁之间的儿童。
婴儿配方食品：根据欧盟委员会2006年12月22日颁发的针对婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的第2006/141/EC号指令和/或1991年5月14日颁发的针对婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的第91/321/EEC号指令中第1.2(c)条的规定，术语“婴儿配方食品”是指专用于供给4至6个月婴儿营养，而且本身可满足这类婴儿的多种营养需求的食品。应当了解，可只用婴儿配方食品喂养婴儿，或者婴儿配方食品可被护理人员用来补充人乳的不足。婴儿配方食品与广泛使用的表述“一段配方食品”具有相同的含义。
较大婴儿配方食品：根据欧盟委员会2006年12月22日颁发的针对婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的第2006/141/EC号指令和/或1991年5月14日颁发的针对婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的第91/321/EEC号指令中第1.2(d)条的规定，术语“较大婴儿配方食品”是指专用于供给年龄4个月以上婴儿营养，而且构成这类婴儿逐渐多元化的饮食中的主要流质食物的食品。
成长乳：经特别调整适于年龄介于一岁和三岁之间的儿童的乳基营养组合物。
人乳强化剂：用于婴儿或幼儿的营养组合物，旨在添加到人乳中或用人乳稀释。
术语“低变应原组合物”是指不大可能引起变态反应的组合物。
术语“唾液酸化低聚糖”是指含有唾液酸残基的低聚糖。
术语“岩藻糖基化低聚糖”是指含有岩藻糖残基的低聚糖。
术语“益生元”是指有选择地促进有益健康细菌(例如，人体结肠中的双歧杆菌)生长和/或其活性，而对宿主产生有利作用的不易消化的碳水化合物(GibsonGR,RoberfroidMB.Dietarymodulationofthehumancolonicmicrobiota:introducingtheconceptofprebiotics.JNutr.1995；125:1401-12(GibsonGR、RoberfroidMB.，“用饮食调整人结肠中的微生物菌群：介绍益生元的概念”，《营养学杂志》，1995年，第125卷，第1401至1412页))。
术语“益生菌”是指对宿主的健康或良好状态具有有益效果的微生物细胞制剂或微生物细胞成分(SalminenS,OuwehandA.BennoY.etal.“Probiotics:howshouldtheybedefined”TrendsFoodSci.Technol.1999:10107-10(SalminenS、OuwehandA.、BennoY.等人，“为益生菌下定义的方法”，《食品科学与技术趋势》，1999年，第10卷，第107至110页))。
除非另外指明，否则所有百分比均按重量计。
本说明书中使用的词语“包括”、“包含”和类似的词语，都不应被理解为具有排他性或穷举性的含义。换句话讲，这些词语用来指“包括但不限于”的意思。
不能将本说明书中对现有技术文献中的任何参考视为承认此类现有技术为众所周知的技术或构成本领域普遍常识的一部分。
本发明人已开展了一项关于母乳组合物的大型研究。该研究涉及开发用于分析乳汁样品的先进分析技术，并使用产后30、60和120天取样的人乳进行纵向临床试验(参见实施例1)。定量分析了乳汁样品中的常量营养物质、脂肪酸、磷脂和神经节苷脂。本发明人惊奇地发现营养物质水平随时间(介于0至120天)发生非常显著的差异。对某些脂肪酸、磷脂和神经节苷脂而言，这些差异是显著性的。
本实验的结果表明n-6二十碳三烯酸(也称为DGLA)、单唾液酸神经节苷脂-3(GM3)、GM3和双唾液酸神经节苷脂3(GD3)的总和、GM3和GD-3的比率、鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和磷脂酰丝氨酸的水平具有显著性差异(参见表2和图1至图3)。
根据该研究的结果，本发明人设计了经特别调整适于满足三个月以下或以上的婴儿和幼儿的营养需求的组合物。据本发明人所知，迄今为止还没有这种用于婴儿或幼儿的年龄特异性制剂。
根据本发明的组合物：
本发明的组合物被设计成满足年龄小于三个月或介于三个月和三十六个月之间的婴儿和幼儿的营养需求。该组合物促进这类婴儿或幼儿认知功能的健康建立。
本发明的合成营养组合物可以是粉末、液体或浓缩液形式的婴儿配方食品。这种婴儿配方食品可基于牛乳、山羊乳或水牛乳。婴儿配方食品可以是用于年龄小于六个月的婴儿的一段配方食品，或者用于年龄大于六个月的婴儿的较大婴儿配方食品。本发明的组合物可以是成长乳或人乳强化剂。在一个优选的实施方案中，该组合物可以是基于牛乳乳清的婴儿配方食品。该配方食品还可以是低变应原(HA)配方食品，其中牛乳蛋白是(部分或充分)水解的。该配方食品还可基于大豆乳或为非变应性配方食品，例如为基于游离氨基酸的配方食品。
本发明的营养组合物包含特定量的必需多不饱和脂肪酸(PUFA)，称为n-6二十碳三烯酸(也称为二γ-亚麻酸或DGLA)，具体用量取决于该组合物是用于三个月以下婴儿还是用于三个月以上的婴儿或幼儿。神经节苷脂单唾液酸神经节苷脂-3(GM3)、双唾液酸神经节苷脂3(GD3)以及GM3和GD3的总和与这两种神经节苷脂的比率的量也根据该组合物是用于3个月以下或以上的婴儿而不同。鞘磷脂、磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和磷脂酰丝氨酸的量也不同。
已知所有的后面组分—必需脂肪酸、神经节苷脂、鞘磷脂和磷脂参与认知功能的发育。
本文以mg/100mL或g/100mL表示的所有营养物质的量反映了将被婴儿或幼儿食用的最终液体产品中存在的营养物质的量。例如，该组合物可以是粉末状婴儿配方食品，用水稀释该粉末状婴儿配方食品便得到最终的液体产品。根据本发明的组合物还可以是浓缩液，用水稀释该浓缩液便得到最终的液体产品。本发明的组合物可以是直接按原样供婴儿或儿童食用的液体产品。根据本发明的组合物可以是添加到人乳中或用人乳稀释的人乳强化剂。在这种情况下，人乳(其中添加有人乳强化剂)中已存在的营养物质的浓度被认为是从公布的临床数据获得或预测的哺乳母亲的平均值。
在本发明的第一方面，提供了一种经特别调整适于三个月以下婴儿的营养需求的合成营养组合物。该组合物包含：
a.13.8-17mg/100mL，优选15-16mg/100mLn-6二十碳三烯酸，
b.0.2-0.25mg/100mL，优选0.21-0.24mg/100mL脂质，双唾液酸神经节苷脂3(GD3)，
c.0.2-0.25mg/100mL，优选0.21-0.23mg/100mL单唾液酸神经节苷脂-3(GM3)，
d.GM-3和GD-3，其中GM3:GD-3比率为1.1至1.45，优选为1.2至1.35，以及
e.0.4-0.52mg/100mL，优选0.45-0.5mg/100mLGD-3+GM-3。
在一个优选的实施方案中，该组合物还可包含：
f.7.6-9.3mg/100mL，优选8.2-8.7mg/100mL鞘磷脂。
在另一个优选的实施方案中，该组合物还可包含磷脂g.-j.中的一种或它们的混合物：
g.5.4-6.6mg/100mL，优选5.9-6.1mg/100mL磷脂酰胆碱，
h.6.0-7.5mg/100mL，优选6.7-7.0mg/100mL磷脂酰乙醇胺，
i.1-1.2mg/100mL，优选1.1mg/100mL磷脂酰肌醇，以及
j.0.7-0.8mg/100mL，优选0.75mg/100mL磷脂酰丝氨酸。
在本发明的第二方面，提供了一种经特别调整适于三个月以上婴儿或幼儿的营养需求的合成营养组合物。该组合物包含：
a.9.5-11.7mg/100mL，优选10-11mg/100mLn-6二十碳三烯酸，
b.0.15-0.19mg/100mL，优选0.16-0.18mg/100mLGD-3，
c.0.34-0.44mg/100mL，优选0.38-0.41mg/100mLGM-3，
d.GM-3和GD-3，其中GM3:GD-3比率为5.2至6.6，优选为5.9至6.1，以及
e.0.50-0.62mg/100mL，优选0.54-0.56mg/100mLGD-3+GM-3。
在本发明的该第二方面的一个优选的实施方案中，该合成营养组合物还包含：
f.7.8-9.6mg/100mL鞘磷脂。
在本发明的该第二方面的另一个优选的实施方案中，该合成营养组合物还包含磷脂g.-i.中的任一种或它们的混合物：
g.4.4-5.4mg/100mL，优选4.7-5.1mg/100mL磷脂酰胆碱，
h.7.3-9.0mg/100mL，优选7.9-8.3mg/100mL磷脂酰乙醇胺，
i.1.0-1.2mg/100mL，优选1.5-1.9mg/100mL磷脂酰肌醇，以及
j.0.8-1.0mg/100mL，优选0.87-0.92mg/100mL磷脂酰丝氨酸。
合成营养组合物可以是粉末、液体或浓缩液形式的婴儿配方食品，或者是人乳强化剂。
在本发明的第三方面，提供了一套装两种不同的合成营养组合物，其中第一组合物经特别调整适于三个月以下婴儿或幼儿的营养需求，如根据本发明的第一方面所述。如根据本发明的第一方面所述的第二组合物经特别调整适于三个月以上婴儿或幼儿的营养需求。
第一组合物和第二组合物是不同的，因为它们选自a.至j.的至少一种通用组分的量至少相差10％。
分开调制第一组合物和第二组合物。该套装中的第一组合物和第二组合物在同一市场营销概念框架下商业化。然后可分开调制第一组合物和第二组合物，或者在另一个外部容器或包装中将两者组合到一起。该包装可以是(例如)简单的一层膜或塑料膜、袋子、盒子、箔片或其他形式，用来将第一组合物和第二组合物保持组合在一起。
该套装可另外包含第三组合物、第四组合物和第五组合物等，这些组合物经特别调整适于满足例如年龄3至6个月、6至9个月或9至12个月的婴儿或幼儿的营养需求。该套装还可包含额外的组合物，这些组合物以同样的方式针对大于1岁、最大到3岁的儿童。
本发明公开的套装可优选地以同一市场营销概念商业化(例如，对适合特定年龄的婴儿或儿童的营养组合物进行年龄细分和/或具体调整)。
组合物中的其他成分：
本发明的组合物中还可存在技术人员已知的、用于配制婴儿配方食品、人乳强化剂或成长乳的其他标准成分。
本发明的营养组合物可包含可用于增强组分a.至k.的技术效果的其他成分。
益生元：
可根据本发明使用的益生元不受具体限制，包括所有促进肠道内的益生菌或有益健康微生物生长的食物物质。优选的是，益生元可选自低聚糖，任选地包含果糖、半乳糖、甘露糖；膳食纤维，尤其是可溶性纤维、大豆纤维；菊粉；或它们的混合物。优选的益生元是低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、低聚异麦芽糖(IMO)、低聚木糖(XOS)、低聚阿拉伯木聚糖(AXOS)、低聚甘露糖(MOS)、大豆低聚糖、糖基蔗糖(GS)、乳蔗糖(LS)、乳果糖(LA)、低聚帕拉金糖(PAO)、低聚麦芽糖、树胶和/或其水解产物、果胶和/或其水解产物。
特别地，根据本发明的组合物中可包含人乳低聚糖，例如2012年5月31日公布的WO2012/069416中描述的唾液酸化低聚糖。人乳低聚糖可与本发明的必需脂肪酸和磷脂协同作用，促进发育中的婴儿或幼儿认知功能的健康建立。
可向本发明的组合物中添加益生菌。可额外添加所有益生微生物。为此，优选的是益生菌可选自双歧杆菌属(Bifidobacterium)、乳杆菌属(Lactobacillus)、乳球菌属(Lactococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、链球菌属(Streptococcus)、克鲁维酵母菌属(Kluyveromyces)、酵母属(Saccharoymces)、假丝酵母属(Candida)，尤其选自长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)、乳酸双歧杆菌(Bifidobacteriumlactis)、动物双歧杆菌(Bifidobacteriumanimalis)、短双歧杆菌(Bifidobacteriumbreve)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacteriuminfantis)、青春双歧杆菌(Bifidobacteriumadolescentis)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacilluscasei)、副干酪乳杆菌(Lactobacillusparacasei)、唾液乳杆菌(Lactobacillussalivarius)、乳酸乳杆菌(Lactobacilluslactis)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)、约氏乳杆菌(Lactobacillusjohnsonii)、植物乳杆菌(Lactobacillusplantarum)、唾液乳杆菌、乳酸乳球菌(Lactococcuslactis)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)、鲍氏酵母菌(Saccharomycesboulardii)或它们的混合物，优选地选自长双歧杆菌NCC3001(ATCCBAA-999)、长双歧杆菌NCC2705(CNCMI-2618)、长双歧杆菌NCC490(CNCMI-2170)、乳酸双歧杆菌NCC2818(CNCMI-3446)、短双歧杆菌菌株A、副干酪乳杆菌NCC2461(CNCMI-2116)、约氏乳杆菌NCC533(CNCMI-1225)、鼠李糖乳杆菌GG(ATCC53103)、鼠李糖乳杆菌NCC4007(CGMCC1.3724)、屎肠球菌SF68(NCC2768；NCIMB10415)，以及它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明的合成营养组合物包含有活性的或失活的、死的或活的益生菌，其剂量优选足以发挥效力(例如介于106至1011cfu/g组合物之间，或介于107和109cfu/g组合物之间)。在一个实施方案中，本发明的用于3个月以下婴儿的第一组合物包含对该年龄具有特殊效果的益生菌，这种益生菌与本发明的用于3个月以上婴儿的第二组合物中所包含的益生菌不同。在一个实施方案中，第一组合物中此类益生菌包括鼠李糖乳杆菌，第二组合物中此类益生菌包括长双歧杆菌(或者可能相反)。在一个实施方案中，第一组合物中的此类益生菌包括乳酸双歧杆菌，第二组合物中的此类益生菌包括鼠李糖乳杆菌(或者可能相反)。益生菌的选择经特别调整适于特定年龄婴儿的具体需求。
可向本发明的组合物中添加适合施用于三岁以下儿童的维生素、矿物质和其他微量营养物质。
本发明的组合物促进认知功能的健康建立：
本发明组合物的营养物质尤其与脑部成熟相关，特别是与幼年哺乳动物的认知功能发育相关。
人体内不能合成ALA(α-亚麻酸)、ω-3脂肪酸、LA(亚油酸)、ω-6脂肪酸，因此必须从饮食中获取这类物质。此外，可由ALA合成两种长链ω-3脂肪酸：二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。文献中许多报道表明，这些脂肪酸对认知功能的最佳发育可能是必不可少的。DHA有许多作用，包括影响血脑屏障功能、膜结合酶和离子通道活性、多巴胺能和5-羟色胺能神经传递以及信号转导(Yaboob,PAnnu.Rev.Nutr.2009.29:257-282(Yaboob,P，《营养学年度评论》，2009年，第29卷，第257-282页))。
在子宫中以及在早期新生儿中，在树突分支和新突触形成时期，发育中的脑部的神经节苷脂的增长达到顶峰。此外，在人体内，尤其是在集中于突触膜区域的神经元细胞膜中，大脑含有相对含量最高的神经节苷脂。已知神经节苷脂在神经元生长、迁移和成熟、神经突发生、突触发生、髓鞘形成中发挥重要作用(McJarrow,P.,(2009)Nutr.Rev.Aug；67(8):451-63(McJarrow,P，《营养学综述》，2009年8月，第67卷，第8期，第451-463页))。
磷脂中存在的胆碱是神经递质乙酰胆碱的前体。胆碱能神经元的损失与认知功能受损相关(Polyetal.(2011)Am.J.Clin.Nutr.,94(6):1584-91(Poly等人，《美国临床营养学杂志》，2011年，第94卷，第6期，第1584-1591页))。
鞘磷脂是存在于动物细胞膜中的一类鞘脂，特别存在于一些神经细胞轴突周围的膜髓鞘中。
因此，根据本发明的组合物经特别调整适于促进婴儿和幼儿认知功能的健康建立。“认知功能的健康建立”是指按标准方法测得的婴儿或幼儿的认知功能在正常范围内。
技术人员所知的标准方法是BayleyScalesofInfantandToddler(贝利婴幼儿发展量表，当前为第三版(Bayley-III))。该测试包括认知、语言、运动、社会情感以及一般适应特征。将成功完成项目的原始得分转换为量表得分，并转换为综合得分。使用特定年龄(几个月)正常发育的儿童作为标准，将这些得分与标准相比，用于确定相同年龄的幼儿的表现。通常认为介于85和115百分位之间的得分是正常的认知发育(BlackM.M.andMatulaK.(1999),EssentialsofBayleyScalesofInfantDevelopmentII,Assessment,NewYork:JohnWiley,ISBN978-0-471-32651-9(BlackMM和MatulaK，《贝莉婴儿发育量表II精要》，1999年，纽约约翰威立出版社，ISBN978-0-471-32651-9))。
可用于测定认知功能的另一量表是格里菲斯量表(ChaudharyT,etal.(2012),PredictiveandConcurrentValidityofStandardizedNeurodevelopmentalExaminationsbytheGriffithsScalesandBayleyScalesofInfantDevelopmentII.,KlinPediatr.,Dec.2012(ChaudharyT等人，《利用格里菲斯婴儿发育量表和贝莉婴儿发育量表II进行标准神经发育测试的预测效度和同时效度》，KlinPediatr出版社，2012年12月))。
根据本发明的一个优选实施方案，根据本发明的第一方面的组合物以及根据本发明的第三方面的营养组合物套装的第一组合物针对性地适于三个月以下婴儿。根据本发明的另一个优选实施方案，根据本发明的第二方面的组合物以及根据本发明的第三方面的营养组合物套装的第二组合物针对性地适于三个月以上、三十六个月以下的婴儿和幼儿。
在一个实施方案中，本发明的营养组合物用于经历过IUGR的婴儿，和/或出生体重低、非常低或极低的婴儿，小于胎龄婴儿，以及/或者在子宫内或在出生期间或在出生后患有或患过认知功能损害的婴儿。
现参考以下实施例进一步描述本发明。应当理解，受权利要求书保护的本发明并非旨在以任何方式限制于这些实施例。
尽管以举例的方式对本发明进行了描述，但应当理解，在不脱离权利要求书中所限定的本发明范围的前提下，可作出变型和修改。此外，对于具体的特征如果存在已知的等同物，则应如同在本说明书中明确提到的那样来引入这些等同物。
实施例：
实施例1：
纵向临床试验：
本发明人设计了一项涉及50位哺乳母亲的纵向临床试验，分别在产后30天(访视1)、60天(访视2)和120天(访视3)采集乳汁样品。定量分析了乳汁样品中的能量和总固体量。
人乳收集：人乳收集方案由新加坡当地伦理委员会审核并批准。本项研究在新加坡国立大学进行。外观健康、不吸烟、产下足月婴儿的母亲充当志愿者(n＝50；年龄为31.1±3.1岁)，由其提供母乳样品(大约30mL；产后4周)。使用吸奶器充分挤压一侧乳房收集样品，同时用另一侧乳房给婴儿哺乳。尽量收集整个哺乳过程的乳汁(包括前乳、中乳和后乳)，用其代表一次哺乳过程，以避免哺乳过程中脂质含量变化。分离大约30mL等分试样置于锥形聚丙烯管内用于本研究，剩下乳汁喂给婴儿。将收集供研究用的样品置于-80℃环境中保存，分析时取出。
采用中红外(MIR)分析法分析常量营养物质：使用人乳分析仪(HMA，瑞典梅瑞斯(Miris,Sweden))执行MIR分析。HMA以半固体MIR透射光谱为基础，被特别设计用于测定人乳中的常量营养物质组成。根据制造商的说明使用该仪器。简言之，取1mL预热的乳汁样品(水浴中最高加热至40℃)超声处理1min，然后手动进样到进奶管口中。在接下来的一分钟内进行分析，然后取回乳汁样品，再用去离子水洗涤管口。每进样5次后，便使用提供的清洁剂洗涤样品池。另外，每分析10个样品后，运行内部对照和Miris提供的校准标准品，来控制分析的质量。
脂肪酸分析：使用HCl/甲醇(3N)作为催化剂，制备脂肪酸甲酯(FAME)。甲基化过程如下所述：向配备内衬特氟隆螺帽的15mL试管中加入250μL人乳，然后添加300μL内标FAME11:0、300μL内标TAG13:0、2mL甲醇、2mL甲醇/HCL(3N)和1mL正己烷。紧紧盖上试管螺帽，剧烈摇动后在100℃下加热60min，加热过程中不定期摇动试管。100℃下加热试管时，注意确保螺帽内衬紧密贴合螺帽，以防泄露。冷却至室温后，加入2mL水并剧烈摇动，1200g离心5min后，取上层相(己烷)转移到GC小瓶内。为实现最佳的GLC分离，推荐使用强极性长(100m)毛细管柱。用这些色谱柱可精确分离FAME(包括顺反异构体)。按技术人员已知的标准条件执行GLC分析。所用仪器为配备7693自动进样器和制备型工作站模块的7890A气相色谱仪(美国加利福尼亚州帕洛阿尔托安捷伦科技公司(AgilentTechnologies,PaloAlto,CA))，色谱柱为熔融石英CP-Sil88毛细管柱(100％氰丙基聚硅氧烷；100m，内径0.25mm，膜厚0.25μm；美国加利福尼亚州帕洛阿尔托安捷伦公司(Agilent,PaloAlto,CA))，采用分流进样器(分流比1:25)，进样器温度为250℃，并采用火焰离子化检测器在300℃进行检测。所用的柱温箱升温程序为：60℃恒温保持5min；以15℃/min的速度升至165℃，恒温保持1min；然后以2℃/min的速度升至195℃，恒温保持14min；随后以5℃/min的速度升至215℃，215℃恒温保持8min。以氢气为载气，采用恒流模式，流速为1.5mL/min。
磷脂分析：使用正相高效液相色谱和配备Nucleosil50-5，8×3mm，5μ预柱(美国伊斯顿马歇雷-纳格尔公司(Macherey-Nagel,Easton,USA))的2根Nucleosil50-5，250×3mm，5μ色谱柱(美国伊斯顿马歇雷-纳格尔公司(Macherey-Nagel,Easton,USA))，分离磷脂家族。色谱系统由安捷伦1200模块(瑞士巴塞尔安捷伦科技公司(AgilentTechnologies,Basel,Switzerland))和在线PL-ELS1000蒸发光散射检测器(英格兰什罗浦郡聚合物实验室公司(PolymerLaboratories,ShropshireEngland))组成。所有色谱分析都在55℃下完成。溶剂A由3g/L甲酸铵组成，溶剂B由乙腈/甲醇(体积比：100/3)组成。磷脂分析的梯度条件如下所示：时间＝0min，1％溶剂A；时间＝19min，30％溶剂A；时间＝21min，30％溶剂A；时间＝24min，1％溶剂A；流速为1mL/min。使用安捷伦化学工作站软件收集并处理数据。
神经节苷脂分析：使用AquityBEHC18柱(1.7μm；150×2.1mm内径；沃特世公司(Waters))通过LC分离神经节苷脂。色谱系统由连接到三重四极杆质谱仪(加拿大安大略省应用生物系统公司(Appliedbiosystems,Ontario,Canada)MSDSciex,5500)的Infinity1290模块(瑞士巴塞尔安捷伦科技公司(AgilentTechnologies,Basel,Switzerland))组成。所有色谱分析都在50℃下完成。溶剂A由水/甲醇/乙酸铵(1mM)(体积比：90/10/0.1)构成，溶剂B由甲醇/乙酸铵(1mM)(体积比：100/0.1)构成。梯度条件如下所示：时间＝0min，10％溶剂A；时间＝0.2min，10％溶剂A；时间＝8.2min，5％溶剂A；时间＝12.2min，5％溶剂A；时间＝12.4min，0％溶剂A；时间＝18.4min，0％溶剂A；时间＝18.6min，10％溶剂A；时间＝21min，10％溶剂A。流速为0.2mL/min。质谱仪配备有电喷雾离子化(ESI)离子源。选用负离子模式，在下列条件下记录ESI质谱：离子喷雾电压(IS)-4000V，源极温度250℃，去簇电压(DP)-40V。利用前体离子向表1所示m/z290产物离子的跃迁，监测双唾液酸神经节苷脂3(GD3)和单唾液酸神经节苷脂3(GM3)。离子m/z290对应于获自根据(13)的B型裂解的Neu5Ac片段。使用Multiquant2.1软件(加拿大安大略省应用生物系统/Sciex公司(AppliedBiosystems,Sciex,Ontario,Canada))收集并处理数据。采用校准曲线进行定量分析。用70％甲醇制备GD3和GM3储备溶液(1mg/mL)，然后用70％甲醇进一步稀释，得到涵盖7.5至22.5μg/mL范围的6种浓度水平。计算前体离子跃迁到m/z290产物离子的峰面积之和，即为GD3和GM3的总面积。
统计分析：
数据收集点为婴儿出生后1、2和4个月。表2示出了每个测量单元的最小值、平均值、标准偏差和最大值。图1至图3示出了由原始数据拟合而成的统计模型。使用线性混合模型执行纵向分析。这些图还以年龄、年龄2、性别和年龄-性别相互作用在对应F检验中的P值的形式，按此顺序示出了每个条目的连续作用。因此，P[年龄]是以线性模型计算的P值，P[年龄2]对应于二次模型计算的P值。根据轨迹是直线(P[年龄])还是曲线(P[年龄2])，来选择恰当的模型。
计算调整后的R平方，得到变异程度，由所用的统计模型解释该变异程度。
使用下列混合效应线性模型执行分析：
浓度＝年龄+年龄2+性别+年龄_性别+(年龄2)_性别+随机效应：
随机效应是对重复测量值之间潜在的相关性进行建模的主题特定条目。
表1GD3和GM3的前体离子。碰撞能量(CE)被设定为-40V。
nd：未检出
na：由于超出仪器能够检测的m/z范围，故无法被高质量分辨率质谱仪识别。
表2人乳中n-6二十碳三烯酸(DGLA)神经节苷脂和磷脂浓度的纵向演
变(N＝50)
实施例2：
下文给出了用于三个月以下婴儿的一段婴儿配方食品的实施例。蛋白质源是乳清蛋白和酪蛋白的常规混合物。
实施例3：
下文示出了根据本发明用于三个月以上婴儿的低变应原(HA)婴儿配方食品的组成的实施例。该组成仅以举例的方式给出。蛋白质源是乳清蛋白和酪蛋白的常规混合物。
Claims (14)
1.一种用于婴儿的合成营养组合物，包含：
a.13.8-17mg/100mLn-6二十碳三烯酸，
b.0.2-0.25mg/100mLGD-3，
c.0.2-0.25mg/100mLGM-3，
d.GM-3和GD-3，其中GM3:GD-3比率为1.1至1.45，以及
e.0.4-0.52mg/100mLGD-3+GM-3，
其中所述组合物经特别调整适于三个月以下婴儿的营养需求。
2.根据权利要求1所述的合成营养组合物，其中所述组合物另外包含：
f.7.6-9.3mg/100mL鞘磷脂。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的合成营养组合物，其中所述组合物另外包含磷脂g.至j.中的任一种或磷脂g.至j.的混合物：
g.5.4-6.6mg/100mL磷脂酰胆碱，
h.6.0-7.5mg/100mL磷脂酰乙醇胺，
i.1-1.2mg/100mL磷脂酰肌醇，以及
j.0.7-0.8mg/100mL磷脂酰丝氨酸。
4.一种用于婴儿或幼儿的合成营养组合物，包含：
a.9.5-11.7mg/100mLn-6二十碳三烯酸，
b.0.15-0.20mg/100mLGD-3，
c.0.34-0.44mg/100mLGM-3，
d.GM-3和GD-3，其中GM3:GD-3比率为5.2至6.6，以及
e.0.50-0.62mg/100mLGD-3+GM-3，
其中所述组合物经特别调整适于三个月以上婴儿或幼儿的营养需求。
5.根据权利要求4所述的合成营养组合物，其中所述组合物另外包含：
f.7.8-9.6mg/100mL鞘磷脂。
6.根据权利要求4或权利要求5所述的合成营养组合物，其中所述组合物另外包含磷脂g.至j.中的任一种或磷脂g.至j.的混合物：
g.4.4-5.4mg/100mL磷脂酰胆碱，
h.7.3-9.0mg/100mL磷脂酰乙醇胺，
i.1.0-1.2mg/100mL磷脂酰肌醇，以及
j.0.8-1.0mg/100mL磷脂酰丝氨酸。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的合成营养组合物，其中所述组合物是粉末、液体或浓缩液形式的婴儿配方食品，或者是人乳强化剂。
8.一种用于婴儿或幼儿的至少两种不同的合成营养组合物的套装，其中所述第一组合物是根据权利要求1至3中的任一项所述的组合物，并且所述第二组合物是根据权利要求4至6中任一项所述的组合物，其中所述第一组合物经特别调整适于三个月以下婴儿的营养需求，并且所述第二组合物经特别调整适于三个月以上婴儿或幼儿的营养需求。
9.根据权利要求8所述的合成营养组合物套装，其中所述组合物是粉末、液体或浓缩液形式的婴儿配方食品，或者是人乳强化剂。
10.根据权利要求1至3中任一项或从属于权利要求1至3中任一项的权利要求7所述的组合物，其用于促进三个月以下婴儿认知功能的健康建立。
11.根据权利要求4至6中任一项或从属于权利要求4至6中任一项的权利要求7所述的组合物，其用于促进三个月以上婴儿和幼儿认知功能的健康建立。
12.根据权利要求8或9所述的组合物套装，其用于促进婴儿和幼儿认知功能的健康建立，其中所述第一组合物施用于3个月以下婴儿，并且所述第二组合物施用于3个月以上婴儿和幼儿。
13.根据权利要求10或11所述的组合物或根据权利要求12所述的组合物套装，其中所述认知功能的健康建立是根据诸如格利菲斯量表或贝利量表等标准量表所测量的。
14.根据前述权利要求中任一项所述的合成营养组合物或组合物套装，其中所述合成营养组合物或组合物套装用于
经历过IUGR的婴儿，和/或
出生体重低、非常低或极低的婴儿，
小于胎龄婴儿，
和/或在子宫内或在出生期间或在出生后患有或患过认知功能损害的婴儿。
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