CN105979796A - 改性甜乳清及包含改性甜乳清的婴儿配方食品用于促进婴儿中枢神经系统和相关认知功能出生后发育的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于促进建立幼龄哺乳动物健康且正常的认知功能的改性甜乳清蛋白质(MSWP)。具体地讲，本发明涉及MSWP在促进负责认知功能的脑结构(例如，皮质及其相关神经通路)发育和/或逆转认知功能建立迟缓和/或预防认知功能建立迟缓方面的用途。人或动物，尤其是胎儿、早产儿或足月婴儿、幼童或儿童或青少年可受益于本发明。
Description
技术领域
本发明整体涉及神经元健康、神经元保护和神经元发育的领域。本发明具体涉及施用能够促进婴儿，尤其是早产婴儿、小于胎龄儿、低出生体重儿、极低出生体重儿以及超低出生体重儿健康地建立认知功能的甜乳清蛋白质。
背景技术
中枢神经系统(CNS)尤其是脑会驱动认知功能。大脑皮质是哺乳动物大脑最外层的神经组织层，在注意力、感性认识、思想、语言、高阶认知(执行功能)和感官输入的信息整合方面起着关键作用。
中枢神经系统发育和成熟是高度复杂的生物学现象，其涉及大量生理过程，包括例如神经元和神经胶质细胞的生长与分化，神经元的导向和分支，以及通过轴突生长和神经递质释放而建立神经元间传导(神经信号)。此外，虽然并非所有轴突都有髓鞘，但是髓鞘形成(神经胶质细胞的重要功能)是隔绝沿着轴突传输的电信号所必须的，这可确保信号有效传输，并且防止相邻神经之间的串扰。[Baumann,N.and Pham-Dinh,D.(2001)；Biologyof Oligodendrocyte and Myelin in the Mammalian Central Nervous System,Physiological Reviews,81(2):871-927(Baumann,N.和Pham-Dinh,D.，2001年；“哺乳动物中枢神经系统中少突胶质细胞和髓鞘的生物学”，《生理学评论》，第81卷第2期，第871-927页)]；[Deoni,S.C.et al.(2011)；Mapping infant brain myelination with magneticresonance imaging,J.Neurosci.,31(2):784-91(Deoni,S.C.等人，2011年；“使用磁共振成像进行婴儿脑髓鞘形成的图谱绘制”，《神经科学期刊》，第31卷第2期，第784-791页)]。髓鞘形成部分地受髓鞘碱性蛋白质调控。
髓鞘形成始于怀孕期间并且一直持续到青春期/成年早期之前和期间(直至20岁)[Baumann,N.and Pham-Dinh,D.(2001)(Baumann,N.和Pham-Dinh,D.，2001年)]；[Benton,D.(2010)；Neurodevelopment and neurodegeneration:are there critical stages fornutritional intervention？,Nutr.Rev.,68Suppl.1:S6-10(Benton,D.，2010年；“神经发育和神经退行性疾病：是否存在营养干预的关键阶段？”，《营养学评论》，第68卷，增刊1：第S6-10页)]。髓鞘形成是最后发生的大脑发育过程之一，也是衰老过程中最先出现的衰退之一。因此，在生命早期实现最佳髓鞘形成可限制其过早衰退。
在神经/脑发育期间髓鞘形成被破坏可导致或加重疾病，诸如自闭症，注意力缺乏/多动症和精神分裂症。此外，与髓鞘绝缘作用被破坏有关的疾病包括多发性硬化症，以及以后生活中的阿尔茨海默病。
神经元可塑性，被定义为脑不断调整其功能性和结构组织以适应不断变化的需求的能力，这对于神经系统的成熟十分重要。它是脑正常工作所必要的，并且是认知、学习和记忆所必需的。已在文献中确认并且研究了这些生理过程所需或者至少与这些生理过程相关的一些神经元标记物，包括蛋白质和神经营养因子，如脑源性神经营养因子(BDNF)[Huang,E.J.and Reichardt,L.F.(2001)；Neurotrophins:Roles in NeuronalDevelopment and Function,Annu.Rev.Neurosci.,24:677-736(Huang,E.J.和Reichardt,L.F.，2001年；“神经营养因子：在神经发育中的作用及其功能”，《神经科学年度评论》，第24卷，第677-736页)]；[Musumeci,G.and Minichiello,L.(2011)；BDNF-TrkB signalling infear learning:from genetics to neural networks,Rev.Neurosci.,22(3):303-15(Musumeci,G.和Minichiello,L.，2011年；“产生恐惧时的BDNF-TrkB信号传导：从基因遗传到神经网络”，《神经科学年度评论》，第22卷第3期，第303-315页)]；[Xiao,J.et al.(2009)；The role of neurotrophins in the regulation of myelin development,Neurosignals,17:265-276(Xiao,J.等人，2009年；“神经营养因子在髓鞘发育调控中的作用”，《神经信号》，第17卷，第265-276页)]和[Von Bohlen and Halbach,O.(2011)；Immunohistological markers for proliferative events,gliogenesis,andneurogenesis within the adult hippocampus,Cell Tissue Res.,345(1):1-19(VonBohlen和Halbach,O.，2011年；“用于成年海马区内的增殖活动、胶质生成和神经形成的免疫组化标记”，《细胞组织研究》，第345卷第1期，第1-19页)]。
中枢神经系统在妊娠期间开始发育，在产后期完善成为成熟、功能性的网络。对于人类胎儿，大脑皮质的发育很晚并且会持续一段较长的时间。
在子宫内，从人类妊娠的第30周开始会存在对神经元/脑成熟和生长的强效促进。
在早产儿大脑皮质的初级感觉区(感知触觉、视觉、听觉的那些区域)和初级运动区中表现出非常基本的脑电活动。这些婴儿出生时仍具有原始的大脑皮质，并且脑的该复杂部分会逐渐成熟，这在很大程度上解释了为什么他们的情感、社交和认知会在生命的最初几年中成熟[Lubsen,J.et al.(2011)；Microstructural and functionalconnectivity in the developing preterm brain,Seminars in Perinatology,35,34-43(Lubsen,J.等人，2011年；“发育中早产儿脑内的显微结构和功能连通性”，《围产期学论文集》，第35卷，第34-43页)]。
早产儿出生于脑部结构功能发育和成熟的关键时刻，因此他们错过了子宫内的脑发育过程。早产儿在出生后存在包括出血性和缺血缺氧性脑损伤等医学病症的风险，并且在以后的生活中存在发育问题(包括认知缺陷)的风险。似乎出生婴儿越年幼、出生体重越轻，这种风险就越高。与智商(IQ)较低、注意力不集中和工作记忆能力较低有关的认知缺陷，以及执行功能方面的问题可持续到学龄期和青春期[Talge,N.et al.(2010).Late-Preterm Birth and its Association with Cognitive and Socioemotional Outcomesat 6Years of Age.Pediatrics,126,1124-1131(Talge,N.等人，2010年，“晚期早产及其与6岁时的认知和社会情绪结果的关联”，《儿科学》，第126卷，第1124-1131页)；van Baar,A.,et al.(2009).Functioning at school age of moderately preterm children born at32to 36weeks'gestational age.Pediatrics,124,251-257(van Baar,A.等人，2009年，“在32至36周孕龄出生的中期早产儿的学龄期表现”，《儿科学》，第124卷，第251-257页)；Farooqi,A et al.(2011).Impact at age 11years of major neonatal morbidities inchildren born extremely preterm.Pediatrics,127,e1247-1257(Farooqi,A等人，2011年，“主要新生儿发病率对极早产儿11岁时的影响”，《儿科学》，第127卷，第e1247-1257页)；Nosarti,C.et al.(2010).Neurodevelopmental outcomes of pretermbirth.Cambridge:Cambridge University Press(Nosarti,C.等人，2010年，《早产的神经发育结果》，剑桥：剑桥大学出版社)]。
非严重情况(低体重早产，例如在32周至小于37周时出生；WHO，2013年，http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs363/en/)可能将“赶上”他们在子宫外的次优神经/脑成熟。然而，与子宫内环境不同，因为这种子宫外成熟发生于外部刺激(声音、光、气味等)存在的情况下，并且由于早产会带来脑损伤，所以相较于在子宫内发生的脑成熟，这种“赶上的”脑成熟可能会受到影响。早产婴儿可能在成熟前期遇到处理外部信息的困难。在脑发育过程中的这种早期挫折会在婴儿后续发育期间带来认知能力不太理想的风险。
出于上文概述的原因，在严重早产儿(包括在小于28周时出生的超早产儿和在28周和32周之间出生的极早产儿)中，认知功能迟钝的发生率更为显著。
更一般地说，可在诸如以下的婴儿中观测到CNS发育不成熟或CNS延迟成熟：
-早产儿，低出生体重儿(<2500g)，极低出生体重儿(<1500g)，超低出生体重儿(<1000g)以及小于胎龄儿[Allen,M.C.(2008)；Neurodevelopmental outcomes of preterminfants,Curr.Opin Neurol.,21(2):123-8(Allen,M.C.，2008年，“早产儿的神经发育结果”，《神经学新见》，第21卷第2期，第123-128页)]。
-经历过由妊娠期间的任何不良事件(母亲吸烟，母亲用药，胎盘质量低，胎盘异位，母亲和胎儿营养不良，母亲压力过大/过度焦虑等)带来的宫内发育迟缓(IUGR)的早产儿或足月儿；[Gregory,A.et al.(2008)；Intrauterine Growth Restriction Affectsthe Preterm Infant’s Hippocampus,Pediatric Research,63(4):438-443(Gregory,A.等人，2008年，“宫内发育迟缓影响早产儿的海马区”，《儿科研究》，第63卷第4期，第438-443页)]。
-在例如出生时缺氧缺血、产后并发症，产后类固醇治疗或任何其他不良事件之后表现出神经系统发育迟缓的任何新生儿和小婴儿[Barrett,R.D.et al.(2007)；Destruction and reconstruction:hypoxia and the developing brain,Birth DefectsRes.C.Embryo Today,81:163-76(Barrett,R.D.等人，2007年；“毁坏与重构：缺氧和发育中的脑”，《出生缺陷研究》，C部分，今日胎儿，第81卷，第163-176页)]。
据报告这些婴儿有认知功能障碍，并且其生长和发育过程中也存在功能障碍，这表明他们未实现神经发育过程的最佳“追赶”。
大脑皮质发育不成熟或延迟成熟可导致学习能力、信息整合、感官输入处理的延迟和/或受损，高级推理能力、执行功能、专注力、注意力、运动技能和语言的丧失或发育不良。这可导致行为障碍、智力异常低下，以及由此引起的精神表现异常低下。
与大脑皮质延迟成熟相关联的行为和神经发育障碍包括注意力缺陷/多动障碍和自闭症谱系障碍。
因此，如果胎儿、新生儿或婴儿已经历中枢神经系统生长迟缓，理想的是迅速逆转此生长迟缓的情况，并且阻止任何进一步的生长迟缓，以使得中枢神经系统的发育“赶上”正常水平，并使成长中的胎儿或婴儿在以后的生活中经历最小的认知功能损伤。
可用临床测试来测量人类的认知功能，认知功能取决于年龄；许多此类测试是儿科医生和儿童发育专家已知的。存在用于婴孩和婴儿的发育筛查和神经发育测试，例如，BSID-贝利婴儿发展量表、布雷泽尔坦新生儿行为评价量表、NEPSY-发展性神经心理测验以及格里菲斯精神发育量表。用于学龄前儿童和/或学龄儿童的认知能力测试包括PPVT(皮博迪图片词汇测验)、TONI-2(非言语智力测验-2)、WPPSI(韦氏学龄前儿童智力量表)，以及CPM(瑞文氏彩色图形推理测验)。
已知的是，营养物在脑神经元的成熟中起着重要作用(综述于[Huppi,P.S.(2008)；Nutrition for the Brain,Pediatric Research,63(3):229-231(Huppi,P.S.，2008年，“用于脑的营养物”，《儿科研究》，第63卷第3期，第229-231页)])。具体地讲，临床研究已表明必需脂肪酸对确保胎儿脑发育和出生后脑发育至关重要[Chang,C.Y.et al.(2009)；Essential fatty acids and human brain,Acta Neurol.Taiwan,18(4):231-41(Chang,C.Y.等人，2009年，“必需脂肪酸和人脑”，《台湾神经学杂志》，第18卷第4期，第231-241页)]；[Alessandri,J.M.et al.(2004)；Polyunsaturated fatty acids in thecentral nervous system:evolution of concepts and nutritional implicationsthroughout life,Reprod.Nutr.Dev.,44(6):509-38(Alessandri,J.M.等人，2004年，“中枢神经系统中的多不饱和脂肪酸：概念的演变和整个生命过程中的营养影响”，《繁殖、营养、发育》，第44卷第6期，第509-538页)]。
营养不良的后果可以是不可逆的并且可包括认知发育差，可教育性差，以及由此引起的未来经济生产力差。[Horton,R；(2008)The Lancet,Vol.371,Issue 9608,page 179(Horton,R；2008年，《柳叶刀》，第371卷，第9608期，第179页)；[Laus,M.F.et al.(2011)；Early postnatal protein-calorie malnutrition and cognition:a review of humanand animal studies,Int.J.Environ.Res.Public Health.,8(2):590-612(Laus,M.F.等人，2011年，“产后早期蛋白质卡路里不足性营养不良和认知：对人类和动物研究的综述”，《国际环境研究与公共卫生杂志》》，第8卷第2期，第590-612页)]。
已知早产后肠外营养以及母乳对发育中的脑部所提供的营养支持均不足。因此，口服干预是积极影响神经系统发育的适当方式，以便确保早产儿或足月新生儿、婴儿、幼童、儿童或青少年或幼龄动物的认知功能和精神表现的正常发育。
当神经系统迅速成熟时，在妊娠期间尽可能早的阶段以及在新生儿生命的早期阶段期间需要促进和支持认知功能的健康建立，并且/或者逆转发育迟缓并且/或者防止认知功能建立的进一步延迟。
因为中枢神经系统，特别是皮质和海马区部分，会一直发育到青春期/成年早期(20岁)，因此需要在儿童的整个幼年生活中为认知功能的健康建立和发育提供营养支持，直到青春期为止。具体地讲，需要在儿童从出生到成年早期(20岁)预防或治疗诸如以下疾病的严重程度：学习能力受损，高级推理能力丧失或发育不良，专注力异常低下，包括注意力缺陷多动障碍(ADHD)，语言发育迟缓，记忆和执行功能问题，智力异常低下，以及由此引起的精神表现异常低下。
需要向已经被确诊为认知功能损伤的患者提供对这些疾病的治疗。需要向上文所定义的群体中存在认知功能损伤风险的幼龄哺乳动物提供预防性治疗。需要提供一种用于此类治疗的组合物。
需要积极影响幼龄哺乳动物脑中的神经元成熟，尤其是脑中与认知功能相关的结构。具体地讲，需要积极影响神经元生长、存活、可塑性和分化。需要通过支持髓鞘形成来积极影响脑中的信号传输。
需要以被受试者群体(尤其是这些群体中最脆弱或最需要治疗的那些受试者)普遍接受的形式提供此类治疗、预防性治疗或此类相关组合物。还需要不给此类群体中带来弊端、副作用或负面影响。需要以最简单和最经济有效的方式向受试者群体提供此类解决方案。
本发明适用于所有哺乳动物，包括动物和人类。
发明内容
本发明涉及用于促进建立健康且正常的幼龄哺乳动物认知功能的改性甜乳清蛋白质(MSWP)。本发明的改性甜乳清蛋白质含有30％-100％w/w的蛋白质，优选>80％w/w的蛋白质。因此，MSWP可为甜乳清分离蛋白质或甜乳清浓缩蛋白质的形式。该MSWP是已经从其中基本上去除了酪蛋白糖巨肽(GMP)的SWP。该MSWP可以被部分或充分地水解。
根据本发明的MSWP可用于促进幼龄哺乳动物的认知功能的健康建立和/或预防，或修复，或降低幼龄哺乳动物的认知功能损伤的严重程度。
其还可用于治疗与幼龄哺乳动物的认知功能延迟建立和认知功能受损相关的疾病。
该疾病可为以下疾病中的任意一种或多种：学习能力迟缓和/或受损，执行功能丧失或发育不良，高级推理损伤，记忆损伤，语言发育迟缓，学习障碍，专注力异常差，包括注意力缺陷多动障碍(ADHD)，智力异常降低，精神表现异常差，情绪障碍，或自闭症。
人或动物，尤其是胎儿、早产儿或足月婴儿、幼童或儿童或最大至二十岁的青少年可受益于本发明。
本发明可特别有利于已经历了IUGR，或具有低出生体重，极低出生体重或超低出生体重，小于胎龄，已经遭受了缺氧缺血出生、产后并发症、产后类固醇治疗或产后期的任何其他不良事件，和/或遭受认知功能损伤，诸如学习和记忆受损，缺乏好奇心，注意力持续时间短以及由此引起的精神表现不佳，在子宫内或在出生期间或在出生后中枢神经系统生长迟缓的那些婴儿。
本发明人已经发现施用MSWP会促进幼龄哺乳动物的神经元和神经胶质发育。这会确保神经元健康生长、存活、分化和可塑性，以及促进轴突髓鞘形成。施用MSWP可提高幼龄哺乳动物皮质中脑源性神经营养因子(BDNF)和髓鞘碱性蛋白质(MBP)的表达水平。
可通过母亲向胎儿施用甜乳清蛋白质。还可直接或者通过母乳给早产婴儿或足月婴儿施用甜乳清蛋白质。还可为儿童或一般最大至二十岁年龄的青少年，或等效年龄的动物进行这种施用。
MSWP可直接以纯MSWP的形式施用给婴儿或幼儿，或者稀释在水或母乳中、稀释在食品补充剂中，或者与母乳强化剂、或在营养性喂养期间使用的任意乳支持物一同稀释在婴儿配方食品中或者稀释在奶基饮料中。将改性甜乳清蛋白质以占总蛋白质摄入30％至80％w/w，优选60％w/w的每日剂量施用给婴儿或幼儿。
胎儿的施用期通常为至少一周，优选为两周，更优选为至少一个月，婴儿或幼儿的施用期通常为至少4周，优选为2-12个月，更优选为至少18个月，甚至更优选地直到该儿童成长至成年早期(20岁)为止。
MSWP可以1.6-3.2克蛋白质/100千卡，优选地以1.6-2.2克蛋白质/100千卡，更优选地以1.8-2.1克蛋白质/100千卡的剂量施用给早产婴儿或足月婴儿或儿童或青少年。在一个实施方案中，将MSWP以1.0至小于1.6克蛋白质/100千卡的剂量施用于婴儿。
本发明涉及一种组合物，其包含30-80％，优选60％的甜乳清蛋白质，用于在儿童整个幼年生活中直到青春期或甚至直到二十岁为止认知功能的健康建立和发育。具体地，其涉及一种用于预防/降低幼龄哺乳动物诸如以下疾病的严重程度的组合物：学习能力受损，高级推理能力丧失或异常差，专注力异常差(包括ADHD)，语言发育迟缓，记忆和执行功能问题，智力异常低下，以及由此引起的精神表现异常低下和自闭症。
本发明可特别用于那些早产出生或已经遭受IUGR的幼龄哺乳动物。
附图说明
图1为补充有不同乳级分的CTRL-W、PR-W和PR幼犬的皮质中成熟脑源性神经营养因子BDNF的蛋白质水平。结果以任意单位表示，并示为中值±中值的标准误差，n＝6，P<0.05；*表示与CTRL-W组对比，表示与PR-W组对比。图中用到的缩写有PR：蛋白质限饲；W：水；MSWP28：改性甜乳清P28；GF：生长因子。
图2为补充有不同乳级分的CTRL-W、PR-W和PR幼犬的皮质中髓鞘碱性蛋白质MBP的蛋白质水平。结果以任意单位表示，并示为中值±中值的标准误差，n＝6，P<0.05；*表示与CTRL-W组对比，表示与PR-W组对比。图中用到的缩写有PR：蛋白质限饲；W：水；MSWP28：改性甜乳清P28；GF：生长因子。
具体实施方式
定义：
在本说明书中，以下术语具有以下含义：
“婴儿”：根据2006年12月22日关于婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的欧盟指令2006/141/EC，第1.2(a)条，术语“婴儿”是指年龄在12个月以下的儿童。
“产后期”是儿童从出生后即刻算起并且延续约六周的时期。
“新生儿”通常是指最大至6个月大年龄的婴儿。
“早产儿”通常是指在妊娠37周前出生的婴儿。
“足月儿”通常是指后妊娠37周后出生的婴儿。
“幼龄哺乳动物”通常指哺乳动物中最大至二十岁年龄的人和等效年龄的动物。
“儿童”通常是指最大至十八岁的人类。
“幼童”通常是从其可步行起到三岁大的儿童。
“改性的甜乳清蛋白质”(MSWP)或“改性的甜乳清”(MSW)指已经从其中去除一些或全部酪蛋白糖巨肽(CGMP)的甜乳清蛋白质。在本发明的各个实施例中，相较于相同来源的天然甜乳清(例如牛甜乳清)中平均存在的量，MSW的酪蛋白糖巨肽(CGMP)减少了大于60％、大于75％、大于90％、大于95％或大于99％(w/w)。
“认知功能”是指使人察觉、感知或领会想法的智力过程。其涉及知觉、注意力、思考、推理、理解和记忆的各个方面。
“高级推理”是指以逻辑方式思考某些事情以便形成结论或判断的过程。其还可称为执行功能。
“治疗”是指任何治疗处理，包括但不限于减轻症状，暂时或永久地消除症状的成因，或预防或减缓症状出现和指定疾病或病症的恶化。
“益生菌”是指对宿主的健康或良好体质具有有益效果的微生物细胞制剂或微生物细胞成分。[Salminen,S.et al.(1999)；Probiotics:how should they be defined,Trends Food Sci.Technol.,10 107-10(Salminen,S.等人，1999年，“益生菌：应如何定义益生菌”，《食品科学与技术趋势》，第10卷，第107-110页)]。该益生菌定义是普遍认可的并且符合WHO定义。益生菌可包括独特的微生物菌株，各种菌株的混合物和/或各种细菌种属的混合物。在益生菌为混合物的情况下，单数术语“益生菌”也可用于指代益生菌混合物或制剂。出于本发明的目的，乳杆菌(Lactobacillus)属的微生物被认为是益生菌。
“益生元”一般是指不可消化的食品成分，其通过选择性地刺激宿主消化道中存在的微生物的生长和/或活性对宿主产生有益地影响，从而试图改善宿主健康状况。
“变态反应”是指已经被医师检查出并且可以间或地或以更持久的方式来治疗的变态反应。“食物变态反应”是对营养组合物的变态反应。
“婴儿配方食品”：根据关于婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的2006年12月22日的欧盟指令2006/141/EC和/或1991年5月14日的欧盟指令91/321/EEC，第1.2(c)条，术语“婴儿配方食品”是指旨在供婴儿在生命的头四至六个月期间的特定营养用途并且以其本身满足这类人的营养需求的食品。应当了解，可以仅用婴儿配方喂养婴儿，或者婴儿配方食品可以由护理者作为人乳的补充物使用。其与广泛使用的表达“1段婴儿配方食品”同义。
“较大婴儿配方食品”：根据关于婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的2006年12月22日的欧盟指令2006/141/EC和/或1991年5月14日的欧盟指令91/321/EEC，第1.2(d)条，术语“较大婴儿配方食品”是指旨在供超过四个月大的婴儿的特定营养用途并且构成此类人的逐渐多样化饮食中的主要液体成分的食品。
“成长乳”：特别适用于1岁和3岁之间儿童的奶基营养组合物。
“人乳强化剂”：旨在添加到人乳中或用人乳稀释的用于婴儿或幼儿的营养组合物。
术语“低变应原组合物”是指不太可能引起变态反应的组合物。
术语“唾液酸化低聚糖”是指具有唾液酸残基的低聚糖。
术语“岩藻糖化低聚糖”是指具有岩藻糖残基的低聚糖。
除非另行指出，否则所有百分比均按重量计。
本说明书中使用的词语“包括”、“包含”和类似的词语，都不应被理解为具有排他性或穷举性的含义。换句话讲，这些词语用来指“包括但不限于”的意思。
不将本说明书中对现有技术文献中的任何参考视为承认此类现有技术为众所周知的技术或构成本领域普遍常识的一部分。
膳食蛋白质提供蛋白质合成和生长所需的必需氨基酸，并且蛋白质的质量与蛋白质数量一样重要。本发明提供甜乳清蛋白质，用于通过施用至幼龄哺乳动物来促进健康地建立有效认知功能，并且特别地促进以下疾病的治疗：学习能力受损，高级推理能力丧失或发育不良，专注力难以集中，语言发育迟缓，记忆和执行功能问题，智力异常低下，以及由此引起的精神表现异常低下、自闭症。
牛乳中的蛋白级分是几种蛋白质的混合物，所有这些蛋白质具有不同的氨基酸组成。κ-酪蛋白质水解会产生保留在酪蛋白质级分中的不溶性级分(对-κ-酪蛋白质)和存在于乳清级分中的可溶性级分(CGMP)，酪蛋白糖巨肽(CGMP)就是通过这种方式产生的。本发明的甜乳清蛋白质是改性的甜乳清级分，即，相较于传统甜乳清蛋白质，其酪蛋白糖巨肽(CGMP)的水平降低。这种甜乳清级分被称为改性甜乳清(MSW)。传统甜乳清可根据乳品加工过程而含有从4％至40％的CGMP。起始甜乳清可从干酪的制作过程中获得，具体地讲，甜乳清是在用凝乳酶凝固酪蛋白之后获得。
相较于正常(未改性)的甜乳清，根据本发明的CGMP减少的乳清级分(或者说MSW)提供了苏氨酸含量降低以及色氨酸含量升高的优点，因此适合用作婴儿的蛋白质源。
可进一步处理这种改性的甜乳清级分，以去除矿物质(阳离子、阴离子)、乳糖，或这些物质中的任意物质。可根据需要浓缩甜乳清。合适的甜乳清源是可商购获得的。
酪蛋白糖巨肽的去除可通过任何合适的方法来完成。一种合适的方法在EP0880902中有所描述。在此方法中，如果必要的话，将甜乳清的pH调整为1至4.3。然后将甜乳清与主要为碱性的弱阴离子树脂接触，直到甜乳清的pH稳定在约4.5至5.5。然后收集已经从其中去除所需量的酪蛋白糖巨肽的甜乳清级分。根据本发明的一个实施方案，该CGMP减少的乳清蛋白质级分含有约28％的蛋白质，其中CGMP占总蛋白的2％至3％，因此被称为“MSWP28”。
当然，根据本发明使用的MSW可含有比MSWP28更高百分比的蛋白质，例如从30％至99％的蛋白质。
MSWP可以是未水解的。作为另一种选择，改性的甜乳清蛋白质级分可被部分或充分地水解，以防止有变态反应风险的婴儿发生变态反应并且使蛋白质更易消化。可根据需要并且如本领域已知的那样进行水解过程。通常，可通过以一个或多个步骤对甜乳清级分进行酶法水解来制备乳清蛋白质水解物。例如，为了获得充分水解的蛋白质，可在55℃下使用例如碱性蛋白酶2.4L(EC940459)，然后使用中性蛋白酶0.5L(购自丹麦诺和诺德公司(Novo Nordisk Ferment AG))，然后使用胰酶对甜乳清蛋白质进行三重水解。作为另一种选择，为了获得水解程度较小的蛋白质级分，可以使用例如NOVOZYMES然后使用胰酶对甜乳清进行双重水解。
如果所使用的MSWP基本上不含乳糖，则发现该蛋白质在水解过程中经受少得多的赖氨酸阻断。这使得能够将赖氨酸阻断的程度从总赖氨酸的约15重量％降至低于赖氨酸的约10重量％；例如降至赖氨酸的约7重量％。这大大地提高了蛋白质源的营养质量。
MSWP的剂量：
可将改性的甜乳清蛋白质以1.6-3.2克蛋白质/100千卡，优选地以1.6-2.2克蛋白质/100千卡，甚至更优选地以1.8-2.1克蛋白质/100千卡的剂量施用到婴儿或幼儿。
对于早产儿，存在由ESPGHAN委员会所公布的关于早产儿应当摄入的营养、蛋白质量的具体建议。在早产儿出生体重小于1kg的情况下，推荐摄入的蛋白质含量为3.6至4.1克蛋白质/100千卡。对于出生时出生体重在1kg至1.8kg之间的婴儿，推荐摄入的蛋白质含量为3.2至3.6克蛋白质/100千卡[Agostini et al(2010)JPGN 2010(50),1,EnteralNutrient Supply for Preterm Infants(Agostini等人，2010年，JPGN 2010(50)，1，“早产儿肠内营养供应”)]。
因此，根据当前建议适当调整施用给早产婴儿的MSWP量。例如，如果根据本发明的一个实施方案，SWP具有100％的蛋白质含量，并且MSWP占施用至早产儿的总蛋白质的80％，则施用至早产儿的SWP的适当量是对于小于1kg的婴儿为2.8-3.2克/100千卡，而对于1kg-1.8kg体重的婴儿为2.5-2.9克/100千卡。
所施用的MSWP的剂量为使得受试者的蛋白质摄入量在适当的指导范围内(例如，WHO或ESPGHAN委员会建议)。
例如，在一个优选的实施方案中，组合物包含约9.0w/w％至约10.0w/w％的蛋白质，更优选约9.5w/w％的蛋白质。这对应于约1.8克蛋白质/100千卡。此浓度的蛋白质所提供的优点在于其等效于人乳中通常存在的蛋白量并且其对应于在食品法典(CodexAlimentarius)中描述的下限。
一般来讲，MSWP可占组合物中总蛋白质的约70％至约100％。因此，MSWP也可占组合物中蛋白质的75％、80％、85％、90％或95％。
因此，一般可将本发明的改性的甜乳清蛋白质以1.6-3.2克蛋白质/100千卡，优选地以1.6-2.2克蛋白质/100千卡，甚至更优选地以1.8-2.1克蛋白质/100千卡的剂量施用于婴儿或幼儿。
施用方法：
(i)施用给婴儿：
可将MSWP作为食品补充剂(例如作为人乳强化剂的补充剂，或者与人乳强化剂的补充剂一起)，或作为在营养性喂养期间使用的任意乳支持物，或作为医药或营养组合物，或作为婴儿乳配方中的成分单独地直接口服施用给婴儿(以纯MSWP的形式或稀释在例如水或母乳中)。此类配方食品可为婴儿的“早产儿配方食品”(如果该婴儿在足月前出生或具有较低出生体重的话)、“1段婴儿配方食品”或“较大婴儿配方食品”。该配方食品还可以是其中的牛乳蛋白被水解的低变应原(HA)配方食品。实施例2给出了此类1段婴儿配方食品的一个实施例。MSWP可作为成长乳施用，或在任何奶基饮料中施用。
(ii)施用给儿童：
还可将MSWP以医药或营养组合物、成长乳、奶基饮料，食品补充剂、奶基酸奶、甜点和布丁、饼干和谷物棒、谷类食品和水果基饮料的形式口服施用给儿童。
(iii)施用给孕妇或哺乳母亲：
还可将MSWP口服施用给孕妇或哺乳母亲，其优选地包含在食品、饮料、膳食补充剂或医药组合物中。
(iv)施用给动物：
也可将SWP单独口服施用给动物，或在水中或以食物补充剂、医药或营养组合物，或乳制品或宠物食品的形式施用。
与其他化合物一起施用：
可将MSWP单独施用(以纯MSWP的形式，或稀释在水或乳(包括例如母乳)中)，或以与其他化合物(诸如膳食补充剂、营养补充剂、药物、载体、调味剂、可消化或不可消化的成分)混合成为混合物一起施用。典型膳食补充剂的实施例为维生素和矿物质。在一个优选的实施方案中，MSWP是在组合物(例如，婴儿配方食品)中与增强对幼龄哺乳动物的所述有益效果的其他化合物一起施用的。这种化合物可为例如益生菌。
还可施用其他益生菌。优选地，益生菌可出于此目的而选自：双歧杆菌(Bifidobacterium)、乳杆菌(Lactobacillus)、乳球菌(Lactococcus)、肠球菌(Enterococcus)、链球菌(Streptococcus)、克鲁维酵母(Kluyveromyces)、酵母(Saccharoymces)、假丝酵母(Candida)，尤其是选自：长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)、乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、动物双岐杆菌(Bifidobacteriumanimalis)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacteriuminfantis)、青春双岐杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、类干酪乳杆菌(Lactobacillusparacasei)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、乳酸乳杆菌(Lactobacilluslactis)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、约氏乳杆菌(Lactobacillusjohnsonii)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、唾液乳杆菌(Lactobacillussalivarius)、乳酸乳杆菌(Lactococcus lactis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、布拉酵母菌(Saccharomyces boulardii)或它们的混合物，优选地选自：长双歧杆菌NCC3001(ATCC BAA-999)、长双歧杆菌NCC2705(CNCM I-2618)、长双歧杆菌NCC490(CNCM I-2170)、乳双歧杆菌NCC2818(CNCM I-3446)、短双歧杆菌菌株A、类干酪乳杆菌NCC2461(CNCM I-2116)、约氏乳杆菌NCC533(CNCM I-1225)、鼠李糖乳杆菌GG(ATCC53103)、鼠李糖乳杆菌NCC4007(CGMCC 1.3724)、屎肠球菌SF 68(NCC2768；NCIMB10415)，以及它们的混合物。
可包含在本发明的组合物，特别是婴儿配方食品中的协同化合物的其他实施例为益生元化合物。益生元是不可消化的食品成分，其通过选择性地刺激结肠中一种或有限数量的细菌的生长和/或活性对宿主产生有益地影响，从而改善宿主健康状况。此类成分是不可消化的，在这个意义上来讲，它们在胃或小肠中不能被分解和吸收，因而它们可以完整地到达结肠，在结肠处通过有益细菌选择性地发酵。益生元的实施例包括某些低聚糖，诸如低聚果糖(FOS)，牛乳低聚糖(CMOS)，以及低聚半乳糖(GOS)。可使用益生元的组合，诸如90％的GOS与10％的短链低聚果糖的组合(诸如以商标销售的产品)，或90％的GOS与10％的菊粉的组合(诸如以商标销售的产品)。可以在本发明的语境中使用的益生元的其他实施例包括从乳或其他来源获得的一组低聚糖，任选地包含唾液酸、果糖、岩藻糖、半乳糖或甘露糖。优选的益生元为唾液酸化低聚糖(SOS)、低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、低聚异麦芽糖(IMO)、低聚木糖(XOS)、阿拉伯木聚糖低聚糖(AXOS)、甘露低聚糖(MOS)、大豆低聚糖、糖基蔗糖(GS)、低聚乳果糖(LS)、唾液酸-乳糖(SL)、岩藻糖基-乳糖(FL)、乳糖-N-新四糖(LNNT)、乳果糖(LA)、帕拉金糖低聚糖(PAO)、低聚麦芽糖、树胶和/或其水解产物、果胶、淀粉和/或其水解产物。根据本发明的婴儿配方食品优选地还包含占干组合物总重量的0.3％至10％的量的至少一种益生元。
具体地讲，根据本发明的组合物可包含2012年5月31日公开的WO2012/069416中所描述的人乳低聚糖，例如唾液酸化低聚糖。后一种低聚糖可与本发明的MSWP协同作用，以促进婴儿或儿童的哺乳动物中枢神经系统健康发育。
碳水化合物，以及与MSWP一起施用的所有其他化合物的每日剂量应始终符合所公布的安全指南和监管要求。这对于施用给新生儿，尤其是出生时具有低出生体重、极低出生体重或超低出生体重的那些婴儿来说特别重要。
用于根据本发明的一个实施方案施用的包含MSWP的组合物，例如婴儿配方食品，可包含一定量的另一种蛋白质源以使得总蛋白质不超过4.0、3.0或2.0克/100千卡，优选地为1.8至2.0克/100千卡。优选超过50重量％的蛋白质源是改性的甜乳清(MSW)。在必需氨基酸含量满足最低要求并且确保令人满意的生长的前提条件下，认为另一蛋白质源的类型对本发明并不重要。在一个实施方案中，蛋白含量介于30％和80％改性乳清蛋白质之间。因此，可使用另外的蛋白源，诸如未改性的甜乳清蛋白质、脱脂乳、酪蛋白或者大豆。在一个实施方案中，酪蛋白/乳清的比例介于70/30和20/80之间。
该蛋白质可为完整的或水解的，或为完整蛋白质和水解蛋白质的混合物。例如对于被认为处于发生牛奶变态反应风险的婴儿而言，提供部分水解的蛋白质(水解程度在2％与20％之间)可能是可取的。如果需要水解的蛋白质，则可根据需要并且如本领域已知的那样进行水解过程。
该组合物还可包含碳水化合物源和/或脂肪源。该婴儿配方食品可包含脂质源。脂质源可以是适用于婴儿配方食品的任何脂质或脂肪。优选的脂肪源包括棕榈油、高油酸向日葵油和高油酸红花油。也可加入必需脂肪酸，即亚油酸和α-亚麻酸。该组合物可包含一种或多种必需的长链脂肪酸(LC-PUFA)。可加入的LC-PUFA的实施例是二十二碳六烯酸(DHA)和花生四烯酸(AA)。可以使得LC-PUFA占该组合物中存在的脂肪酸的大于0.01％的浓度加入LC-PUFA。可将LC-PUFA作为含有丰富初加工的花生四烯酸和二十二碳六烯酸的少量油，诸如鱼油或微生物油来添加。可加入棕榈酸，优选为Sn-2位棕榈酸。总体上，脂肪含量优选地诸如占配方食品总能量的30％至55％之间。脂质源的n-6脂肪酸比n-3脂肪酸的比例优选地为约5:1至约15:1；例如约8:1至约10:1。
可向营养组合物中加入另一种碳水化合物源。其优选提供营养组合物能量的约40％至约80％。可使用任何合适的碳水化合物，例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、麦芽糊精，或它们的混合物。
如果需要，也可添加额外的膳食纤维。如果添加额外膳食纤维的话，其优选地占营养组合物能量的至多约5％。膳食纤维可来自任何合适的来源，包括例如大豆、豌豆、燕麦、果胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶、低聚果糖、低聚半乳糖，或它们的混合物。合适的维生素和矿物质可以满足适当指南的量包含在营养组合物中。
矿物质、维生素和任选地存在于婴儿配方食品中的其他营养物质的实施例包括维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素E、维生素K、维生素C、维生素D、叶酸、肌醇、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、钙、磷、碘、铁、镁、铜、锌、锰、氯化物、钾、钠、硒、铬、钼、牛磺酸和左旋肉碱。矿物质通常以盐的形式加入。特定矿物质和其他维生素的存在与否和存在量将根据所针对的婴儿群体而变化。
该婴儿配方食品可任选地包含可具有有益效果的其他物质，如纤维、乳铁蛋白、核苷酸、核苷等。
如果需要，可在营养组合物中包含一种或多种食品级的乳化剂；例如二乙酰基酒石酸单和双甘油酯、卵磷脂以及单和双甘油酯，或它们的混合物。可包含类似的合适盐和/或稳定剂。可在组合物中加入调味剂。
施用期：
施用的持续时间可有所变化。虽然预计在相对短的施用持续时间(例如，对新生儿在一到两周期间每天施用)内有积极影响，但是据信较长的持续时间会给年龄较大婴儿(例如，三个月、五个月、八个月或12个月的持续时间)或幼儿(例如，至多到4岁或6岁或甚至10岁大时的持续时间)提供增强的功效，或者至少维持功效。施用可一直继续到儿童大约十五岁或甚至约20岁为止。对于被施用动物的情况，使用相应的持续时间。
孕妇可从知道其怀孕时就开始服用MSWP。然而，施用期也可在怀孕前开始，例如，女性正在尝试怀孕。施用可在怀孕开始后的任意时刻开始。施用可在怀孕的相对后期开始，对于人类怀孕的情况，优选地在怀孕的第3、4、5、6、7、8或9个月开始施用，或者对于其他哺乳动物怀孕的情况，在相应时期，或者最迟在预产期之前两周开始施用。
施用期可为连续的(例如，直至断奶并且包括哺乳直至断奶)，或为不连续的。要获得更持续的功效，连续施用是优选的。然而，据推测，不连续模式(例如每个月在一周期间每日施用或每个月内隔周每日施用)可引发对后代的积极功效。
施用期可包括妊娠期的至少一部分和哺乳期的至少一部分(如果新生儿是用母乳喂养的话)，或等效时期(如果新生儿不是用母乳喂养的话)。优选地，孕妇的施用期涵盖基本上整个妊娠期，但也可涵盖妊娠期内一段较短的时期。类似地，哺乳母亲的施用期优选地涵盖基本上整个哺乳期，但同样也可涵盖哺乳期内一段较短的时期。
优选以每日摄入(每天服用一次或两次)或每周摄入(每周服用一次或两次)的方式施用给母亲。
MSWP可直接施用给婴儿。当母亲未进行母乳喂养，或停止母乳喂养之后尤其是这种情况。然而，母乳喂养的婴儿也可通过直接施用来摄入MSWP。
优选地，通过每日摄入来施用给婴儿。例如，如果将MSWP作为婴儿配方食品施用，则在每次喂养时进行施用，即对于小于一岁的婴儿每天施用约四至约六次，喂养的次数随着年龄的增长而减少。对于大于一岁的婴儿，施用次数可减少，每天施用一次或两次。对于幼童和幼儿，可以每日施用或每周施用(每周服用一次或两次)。
无论是通过母乳喂养，还是通过直接施用，还是这两种方法结合施用给婴儿，施用都可以持续直到婴儿六个月大或甚至一岁或更大的年龄。因此，MSWP可在哺乳期间施用(如果进行哺乳的话)，或在婴儿部分或完全断奶后施用。可在整个幼童阶段给婴儿施用，并且甚至持续施用至二十岁的年龄。
施用MSWP的功效：
在详述于实施例1的大鼠模型实验中，评估了施用MSWP对大脑皮质中神经元成熟的功效，而大脑皮质中神经元成熟与较高的认知功能相关。
在该实验中，对于已经经历了母体饮食诱发的子宫内生长迟缓的大鼠幼仔(PR组)和尚未经历IUGR的大鼠幼仔(CTRL组)在出生2天后补充水(用作对照，分别命名为PR-w组和CTRL-w组)或改性甜乳清蛋白质(命名为PR-MSW P28组)。
将出生2周后的大鼠幼仔处死，通过皮质中神经元标志物的水平来评估脑中的神经元发育。
本发明人已经发现，本发明的含MSWP和/或MSWP的组合物促进了以下两种蛋白质的表达：神经元和神经胶质细胞生长、存活、可塑性和分化中所涉及的蛋白质(特别是脑源性神经营养因子(BDNF))和在神经元髓鞘形成中所涉及的蛋白质(特别是MBP)。
脑源性神经营养因子(BDNF)表达增强：
脑源性神经营养因子(BDNF)是支持神经元的存活、生长和分化的神经营养因子[Huang,E.J.and Reichardt,L.F.(2001)(Huang,E.J.和Reichardt,L.F.，2001年)]。其为突触可塑性的有效调节剂(Kiriana K.Et al.,Brain-Derived Neurotrophic Factor:ADynamic Gatekeeper of NeuralPlasticity,Current Molecular Pharmacology,2010,3,12-29,Review(Kiriana K.等人，“脑源性神经营养因子：神经可塑性的动态守卫者”，《当代分子药理学》，2010年，第3卷，第12-29页，综述))。在脑部，BDNF在皮质中、在对学习和高阶思维至关重要的区域中很活跃，这在文献中有许多将BDNF与学习和记忆关联的报道。
已有报道，药物诱导的对大鼠学习和记忆功能障碍的改善与BDNF的表达水平升高有关联[Dai,M.H.,et al.(2011)；Effect of venlafaxine on cognitive function andhippocampal brain-derived neurotrophic factor expression in rats with post-stroke depression,Zhejiang Da XueXueBao Yi Xue Ban,40(5):527-34(Dai,M.H.等人，2011年，“文拉法辛对患有卒中后抑郁的大鼠的认知功能和海马区脑源性神经营养因子表达的影响”，《浙江大学学报》，医学版，第40卷第5期，第527-534页)]。
因此，降低或下调婴儿或胎儿大脑皮质中的BDNF表达可导致学习和记忆受损，这是因为婴儿时期中的重要认知区域可在整个童年时期起作用并作用持续到成年。
处死时(PND14)评估仔鼠皮质中的BDNF水平。结果在图1中示出。PR-w仔鼠体内的BDNF水平下降，但是相较于CTRL-w不显著。
相较于PR-w，补充MSW P28显著升高了成熟BDNF的水平，而补充生长因子浓缩物没有效果。
考虑到这些数据和BDNF在神经元存活、生长和分化过程中的已知作用，可能可将当前动物模型中观测到的表达水平升高解释为给产后发育期间带来了生物益处和认知益处以及神经保护。
髓鞘碱性蛋白(MBP)表达增强：
在实施例1的动物模型中检测髓鞘碱性蛋白(MBP)的表达水平。结果在图2中示出。
处死时(PND14)评估仔鼠皮质中的MBP水平。在PR-W仔鼠体内，MBP水平维持在与CTRL-W仔鼠类似的水平处(图2)。MSWP28显著升高了皮质中的MBP水平，而生长因子浓缩物未能引起这样的效果。其他乳级分对MBP蛋白水平没有影响，或者显著降低了MBP蛋白水平。
MBP(髓鞘碱性蛋白)是神经的髓鞘形成过程中非常重要的蛋白质。MBP是众所周知的髓鞘膜主要蛋白质组分，因此它们是CNS中最丰富的蛋白质[Fulton et al.(2010),Themultiple roles of myelin protein genes during the development of theoligodendrocyte.ASN NEURO2(1):art:e00027.doi:10.1042/AN20090051(Fulton等人，2010年，“髓鞘蛋白基因在少突胶质细胞发育过程中的多重作用”，《美国神经化学会神经科学》，第2卷第1期：art:e00027.doi:10.1042/AN20090051]。
髓鞘形成过程对于快速传输神经信号非常重要，这会允许不同脑区域内形成有效的组织连接，并且改善连接认知、感觉和运动功能所需的各个脑区的神经通路。
髓鞘形成在人脑的发育阶段起着关键作用，在出生后会持续至少10至12年，并且至多20年才会完成。[Baumann,N.and Pham-Dinh,D.(2001)(Baumann,N.和Pham-Dinh,D.，2001年)]。因此髓鞘形成的发育速度决定了相关脑功能的发育速度。
考虑到这些数据和MBP在神经髓鞘形成过程中的已知作用，可能可将用MSWP28乳级分补充后蛋白质表达水平升高解释为发生了髓鞘形成并带来了认知益处。
因此，施用MSWP上调了MBP的表达，从而确保幼龄哺乳动物发生充足的、或者甚至最佳水平的髓鞘形成。这可确保不同脑区域内形成有效组织连接，以及连接认知、感觉和运动功能所需的各个脑区的神经通路的健康发育。
施用MSWP通过上调如MBP和BDNF的标记物的表达而更好地为足月儿和早产儿提供了最佳脑生长的良好基础。
实施例1中MSWP诱导的两种重要生物标记物(BDNF和MBP)的表达水平上升证明了，向幼龄哺乳动物施用MSWP促进了由这些生物标记物控制的过程的建立；这表现为大脑皮质及与其相关的幼龄哺乳动物正常认知功能所必需的神经通路的健康建立。因此，施用MSWP还预防或降低了幼龄哺乳动物认知功能损伤的严重程度，对于那些存在患上认知功能损伤的风险或者正患有认知功能损伤的幼龄哺乳动物来说尤为如此。
因此，施用MSWP会在儿童从出生到成年早期(20岁)预防或治疗诸如以下疾病：学习能力受损，高级推理和执行功能丧失或受损，记忆损伤，专注力难以集中，语言发育迟缓，智力异常低下，精神表现异常低下，情绪失调/情绪障碍或自闭症。
神经元成熟已经尤为积极地影响了脑中与认知功能相关的结构。已通过增强BDNF表达而积极影响了神经元生长、存活、可塑性和分化。已经通过增强支持髓鞘形成的MBP的表达而积极影响了脑中的信号传输。
因此，当已经观测到CNS发育迟缓尤其是脑部CNS发育迟缓时可施用MSWP。这可例如在妊娠期间的任何不良事件(例如，母亲主动或被动吸烟，母亲服药、胎盘质量低，胎盘异位，母亲和/或胎儿营养不良等)之后可能已经发生的任意应激状态(诸如(在子宫内)影响胎儿的那些应激状态，例如，诸如IUGR)之后进行。CNS发育迟缓并且尤其是脑部CNS发育迟缓也可能在新生儿中发生(缺氧缺血出生，氧气治疗和氧过多，炎症，需要肠外支持等，或任何导致氧化应激的成因)。
在婴儿体内，本发明的MSWP和/或含MSWP的组合物可预防性地用于预防与大脑皮质及其相关神经通路的发育延迟或受损有关的疾病，具体地讲，用于保护这些结构不受例如在神经元发育期间发生的任何应激的影响，并且因此限制和/或预防由应激诱发的神经元生长迟缓及相关认知功能损伤。
在以下段落中详尽阐述了MSWP对与认知功能的有效建立相关的哺乳动物中枢神经系统的健康发育的有益效果。
实施例1：
动物研究(喂养和处死)：
动物实验是以由沃州兽医办公室(Office Vétérinaire Cantonal,Etat deVaud)批准的授权号No.2120进行的。从巴塞罗那哈兰(Harlan,Barcelona)购得妊娠一周后的两个月大雌性斯普拉格-杜勒(SD)大鼠。在雌性大鼠到达当天，将其放入单独笼子中，并随机分配成对照(CTRL)组或蛋白限饲(PR)组。将大鼠动物保持在12小时光照/黑暗循环下，食物和水可供自由采食。
CTRL和PR雌鼠的饮食详述于表1中。CTRL雌鼠在妊娠期间摄入与标准大鼠蛋白需求量一致的含20％蛋白(酪蛋白)的对照饮食[Reeves,P.G.,Nielsen,F.H.,Fahey,G.C.,JR.1993.AIN-93Purified Diets for Laboratory Rodents:Final Report of theAmerican Institute of Nutrition Ad Hoc Writing Committee on the Reformulationof the AIN-76A Rodent Diet.J.Nutr.123:1939-1951(Reeves,P.G.，Nielsen,F.H.，Fahey,G.C.，JR.，1993年，“用于实验室啮齿动物的AIN-93纯化饲粮：美国营养学会特设编写委员会对AIN-76A啮齿类动物饲粮重配制的最终报告”，《营养学杂志》，第123卷，第1939-1951页)]。PR雌鼠摄入含10％蛋白质(酪蛋白)的PR饮食。两种饮食的热量相等，所缺少的蛋白质由添加玉米淀粉来平衡。
表1：对照(CTRL)和蛋白质限饲(PR)的AIN-93G饮食的组成
CTRL雌鼠和PR雌鼠在妊娠和哺乳期间均摄入其各自相应的饮食直至处死之日(产后第14天(PND14))。
在PND2时，将仔鼠随机分配给来自相同实验组的雌鼠，并且将每窝幼仔数调整为每只雌鼠9只仔鼠，其中每窝幼仔中最少有四至五只雄鼠。
从PND2到PND14，将水或以下乳级分之一作为每日人工饲喂/吸量管饲喂的补充剂分别施用给对照组或治疗组。随着大鼠幼仔的生长逐渐调整补充剂的体积(150μl/100g体重)。其向每只仔鼠提供每天1mg-5mg的蛋白质。
分组和饮食如下：
1)CTRL-w：由CTRL雌鼠生育的CTRL仔鼠，摄入水作为补充剂。
2)PR-w：由PR雌鼠生育的PR仔鼠，摄入水作为补充剂。
3)PR-MSWP28：由PR雌鼠生育的PR仔鼠，摄入MSWP28作为补充剂。
5)PR-GF浓缩物：由PR雌鼠生育的PR仔鼠，摄入GF浓缩物作为补充剂。
乳级分为：
-MSWP28：使用雀巢公司(Nestlé)专有工艺改性的甜乳清(去除cGMP)。该MSWP级分包含约28％的蛋白质，其中CGMP占总蛋白的2％至3％。
-GF浓缩物：生长因子浓缩物从新西兰塔杜瓦(Tatua,New Zealand)商购获得。其含有丰富水平的IGF和TGF。
将其作为等氮补充剂(12％蛋白质)施用至仔鼠。
在处死仔鼠时(PND14，n＝6/组)，将仔鼠用氟烷麻醉后断头处死。打开颅骨，取出全脑，迅速解剖皮质并立即在液氮中冷冻，在进一步使用前一直贮藏在-80℃下。
评估蛋白质表达水平：
将来自各组PND14仔鼠的海马区和皮质在分离后，用球型打浆机Tissue Lyser II(美国凯杰公司(Qiagen,USA))在pH为7.4的PBS溶液和完全蛋白酶抑制剂混合物(每500μl缓冲溶液中30mg组织，德国曼海姆的罗氏诊断公司(Roche Diagnostics,Mannheim,Germany))中匀质化。测定蛋白质浓度(BCA法，伯乐公司(Bio Rad))。将蛋白质(20-40微克，取决于要评定的标记物)用SDS-PAGE分离，转移至硝酸纤维素膜，并随后以3％BSA封闭。使用特异性抗体RbαBDNF(圣克鲁斯公司(Santa Cruz))和MseαMBP(密理博公司(Millipore))评估BDNF(脑源性神经营养因子)和MBP(髓鞘碱性蛋白质)的相对水平。使用HRP化学发光试剂(ECL plus，安玛西亚公司(Amersham))进行检测，并使用软件AIDA Basic进行定量分析。
统计学分析：
将PR组与CTRL组进行比较来评估蛋白质限饲的效果。将补充有乳级分的PR组与PR-W组进行比较来评估乳级分补充剂的效果。通过将各个补充有补充剂的PR组与CTRL-W组进行比较来评估相较于CTRL水平的最终恢复情况。使用非参数方法来分析数据。使用Wilcoxon秩和检验法来检验各种处理之间的差异。还获得了成对处理差异的Hodges-Lehmann估计值(95％置信区间)。
实施例2：
以下给出根据本发明所用的婴儿配方食品的组成的一个实施例。此组成仅以举例说明的方式给出。蛋白质源是60％MSWP28和40％酪蛋白的混合物。
Claims (15)
1.改性甜乳清蛋白质(MSWP)，其用于促进幼龄哺乳动物的认知功能的健康建立和/或预防、或修复、或降低幼龄哺乳动物的认知功能损伤的严重程度。
2.改性甜乳清蛋白质(MSWP)，其用于治疗与幼龄哺乳动物的认知功能延迟建立或认知功能损伤相关联的疾病。
3.根据权利要求2所述的MSWP，其中所述疾病选自：学习能力延迟和/或受损，执行功能丧失或发育不良，高级推理损伤，记忆损伤，语言发育迟缓，学习障碍，专注力异常差，包括注意力缺陷多动障碍(ADHD)，智力异常降低，精神表现异常差，情绪障碍，和自闭症。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的MSWP，其中所述幼龄哺乳动物为动物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的MSWP，其中所述幼龄哺乳动物为人类胎儿、早产儿或足月儿、幼童或儿童或青少年。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的MSWP，其中所述幼龄哺乳动物已经历或正在经历IUGR，和/或已经历出生时缺氧缺血，并且/或者曾具有或预计具有或出生时具有的低出生体重、极低出生体重或超低出生体重，为小于胎龄的婴儿，和/或在子宫内或在出生期间或在出生后正遭受或已遭受认知功能损伤。
7.根据权利要求5所述的MSWP，其中经由孕妇将所述MSWP施用给所述胎儿。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的MSWP，其中直接或间接地经由哺乳母亲将所述MSWP施用给所述幼龄哺乳动物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的MSWP，其中用于所述婴儿、幼童或幼儿的所述施用期为至少4周，优选地为2-12个月，更优选地为至少18个月。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的MSWP，其中用于儿童的施用期为直至所述儿童4岁，优选地直至6岁，并且更优选地直至十五岁，而用于青少年的所述施用期为直至成年早期，约20岁。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的甜乳清蛋白质，其中所述甜乳清蛋白质是以纯甜乳清蛋白质的形式直接施用给所述婴儿或幼童，或者被稀释在下述物质中直接施用给所述婴儿或幼童：水或母乳，食品补充剂，或母乳强化剂，或营养性喂养期间使用的任意乳支持物，用于早产婴儿的婴儿配方食品，1段婴儿配方食品或较大婴儿配方食品或成长乳或奶基饮料。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的甜乳清蛋白质，其中将所述甜乳清蛋白质口服施用给所述孕妇或哺乳母亲或幼龄哺乳动物，其优选地包含在食品、饮料、膳食补充剂或医药组合物中。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的甜乳清蛋白质，其中所述甜乳清蛋白质以1.6-3.2克蛋白质/100千卡，优选地以1.6-2.2克蛋白质/100千卡，并且更优选地以1.8-2.1克蛋白质/100千卡的剂量施用给早产或足月婴儿或幼儿。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的甜乳清蛋白质，其中所述甜乳清蛋白质是在包含至少一种益生元的组合物中施用的，所述益生元优选地选自菊粉、低聚果糖(FOS)、短链低聚果糖(短链FOS)、低聚半乳糖(GOS)和牛乳低聚糖(CMOS)或人乳低聚糖(HMOS)。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的甜乳清蛋白质，其中所述甜乳清蛋白质是在包含至少一种益生菌的组合物中施用的，所述益生菌优选地选自长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)BB536(ATCC BAA-999)；鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)(CGMCC 1.3724)、乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)(NCC2818)，或它们的混合物。
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