CN112218546A - 包含用于改善、增强、促进或调节中枢神经系统中gaba能功能的人乳低聚糖的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含人乳低聚糖(HMO)的营养组合物，该营养组合物对哺乳动物、优选地出生至7岁之间的人类婴儿或幼儿具有改善、增强、促进或调节CNS中的GABA能功能的作用。组合物可为婴儿配方食品。HMO可为2FL、diFL和/或LNT和/或LNnT或它们的组合。

Description

包含用于改善、增强、促进或调节中枢神经系统中GABA能功能 的人乳低聚糖的组合物
背景技术
本发明整体涉及神经元健康、神经元保护和神经元发育的领域。具体地讲，本发明涉及用于支持神经发育，特别是改善、增强、促进或调节中枢神经系统(CNS)中与神经递质γ-氨基丁酸(GABA)有关或影响神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的功能以及其他相关的认知益处的组合物，尤其是用于婴儿和幼儿，优选用于出生至7岁之间的(早产或足月)婴儿或幼儿的目标群体。
更具体地讲，本发明涉及任选地与另外的低聚益生元(特别是果糖低聚糖(FOS)或低聚果糖(OF)和/或牛乳低聚糖(BMOS))组合施用人乳低聚糖(HMO)，其用于改善、增强、促进或调节CNS中的GABA能功能，特别是信息的过滤或者聚焦于或专注于精神活动或身体活动的能力。
CNS并且特别是脑驱动认知功能。大脑皮层是哺乳类动物脑的大脑最外层的神经组织层，在注意力、感性认识、高阶认知(执行功能)和感官输入的信息整合方面起着关键作用。
CNS发育和成熟是高度复杂的生物学现象，其涉及大量生理过程，包括例如神经元和神经胶质细胞的生长与分化，神经元的导向和分支，以及通过轴突生长和突触发生而建立神经元间传导(神经信号)。
神经元可塑性，被定义为脑不断调整其功能性和结构组织以改变需求的能力，这对于神经系统的成熟和成年功能十分重要。它是脑正常工作所必要的，并且是认知、学习和记忆所必需的。已在文献中确认并且研究了这些生理过程所需或者至少与这些生理过程相关的一些神经元标记物，包括蛋白质和神经营养因子，如脑源性神经营养因子(BDNF)[Huang,E.J.and Reichardt,L.F.(2001)；Neurotrophins:Roles in NeuronalDevelopment and Function,Annu.Rev.Neurosci.,24:677-736]；[Musumeci,G.andMinichiello,L.(2011)；BDNF-TrkB signalling in fear learning:from genetics toneural networks,Rev.Neurosci.,22(3):303-15]；[Xiao,J.et al.(2009)；The role ofneurotrophins in the regulation of myelin development,Neurosignals,17:265-276]和[Von Bohlen and Halbach,O.(2011)；Immunohistological markers forproliferative events,gliogenesis,and neurogenesis within the adulthippocampus,Cell Tissue Res.,345(1):1-19]。
CNS在孕后早期开始发育，在整个妊娠期发育，并且持续成熟直至早期成年期。特别地，结构成熟主要是产前的，而功能性网络成熟主要是产后的。对于人类胎儿，大脑皮层的发育很晚并且会持续一段较长的时间。
在子宫内，从人类妊娠的第30周开始存在神经元/脑成熟和生长的峰值。
GABA能功能的发展(包括过滤信息、特别是感官信息诸如视觉信号的能力)是哺乳动物、特别是婴儿和幼儿的认知功能的发展中的关键步骤。尽管这种GABA能功能的发展和改善在生命的头几个月/年(其中神经元可塑性最高)期间特别重要，但它也影响较老的个体，青少年和成人，或中老年人或患病的个体。
从定义上讲，早产儿进入这个世界时脑还很原始，确实他们在大脑皮层的初级感觉区域(感知触觉、视觉和听觉的那些区域)以大脑皮层的初级运动区域中表现出非常基本的脑电活动。对于这些婴儿，脑的产后逐渐成熟是补偿其在出生时较低的脑成熟状态所必需的，这种补偿性成熟对于在生命的头几年中介导其大部分情绪、社交和认知成熟的更复杂的脑部分特别重要[Lubsen,J.et al.(2011)；Microstructural and functionalconnectivity in the developing preterm brain,Seminars in Perinatology,35,34-43]。
早产儿出生于脑部结构和功能发育和成熟的关键时刻，因此他们错过了在子宫内的脑发育过程。早产儿在出生后存在包括出血性和缺血缺氧性脑损伤等医学病症的风险，并且在以后的生活中存在发育问题(包括认知缺陷)的风险。似乎出生婴孩越年幼、出生体重越轻，这种风险就越高。与智商(IQ)较低、注意力不集中和工作记忆能力较低有关的认知缺陷，以及执行功能方面的问题可持续到学龄期和青春期[Talge,N.et al.(2010).Late-Preterm Birth and its Association with Cognitive and Socioemotional Outcomesat 6Years of Age.Pediatrics,126,1124-1131；van Baar,A.,et al.(2009).Functioning at school age of moderately preterm children born at 32 to36weeks'gestational age.Pediatrics,124,251-257；Farooqi,A et al.(2011).Impactat age 11 years of major neonatal morbidities in children born extremelypreterm.Pediatrics,127,e1247-1257；Nosarti,C.et al.(2010).Neurodevelopmentaloutcomes of preterm birth.Cambridge:Cambridge University Press]。
更一般地说，可在诸如以下的婴儿中观察到CNS发育不成熟或CNS延迟成熟：
早产儿，低出生体重儿(<2500g)，极低出生体重儿(<1500g)，超低出生体重儿(<1000g)以及小于胎龄儿[Allen,M.C.(2008)；Neurodevelopmental outcomes of preterminfants,Curr.Opin Neurol.,21(2):123-8]。
在妊娠期间由于任何不良事件(母亲吸烟、母亲服药、胎盘质量低、胎盘位置异常、母亲和胎儿营养失调、母亲压力过大/过于焦虑等)导致经历宫内生长迟缓(IUGR)的早产婴儿或足月婴儿；[Gregory,A.et al.(2008)；Intrauterine Growth Restriction Affectsthe Preterm Infant’s Hippocampus,Pediatric Research,63(4):438–443]。
在例如出生时缺氧缺血、产后并发症、产后类固醇治疗或任何其他不良事件之后表现出神经系统发育迟缓的任何新生儿和小婴儿(参见例如Barrett,R.D.et al.(2007)；Destruction and reconstruction:hypoxia and the developing brain,Birth DefectsRes.C.Embryo Today,81:163-76)。
据报告这些婴儿有认知功能障碍，并且其生长和发育过程中也存在功能障碍，这表明他们未实现神经发育过程的最佳“追赶”。大脑皮层发育不成熟或延迟成熟可导致学习能力、信息整合、感官输入处理的延迟和/或受损，高级推理能力、执行功能、专注力、注意力、运动技能和语言的丧失或发育不良。这可导致行为问题、智力异常低下，以及由此引起的精神表现异常低下。
一般观察到，与配方食品喂养相比，母乳喂养早产婴儿可导致改善的神经发育。(参见例如：Rozéet al.The apparent breastfeeding paradox in very preterminfants:relationship between breast feeding,early weight gain andneurodevelopment based on results from two cohorts,EPIPAGE and LIFT.BMJ Open2012；2:e000834)。
在健康人群中，已观察到与配方食品喂养相比，母乳喂养婴儿可改善成年期的认知功能和教育程度。(参见例如：Victoria et al.Association between breastfeedingand intelligence,educational attainment,and income at 30years of age:aprospective birth cohort study from Brazil.Lancet 2015)
根据本发明人，这倾向于表明存在于人类母乳中的一些营养物质可能从传统的/通用的合成配方食品中缺失或以次优量递送。需要鉴定常规配方食品与人类母乳之间的关键差异，并相应地调整合成配方食品。
与大脑皮层延迟成熟相关联的行为和神经发育障碍，特别是病理性GABA能功能，包括注意力缺陷/多动障碍、自闭症谱障碍以及精神分裂症。
可用临床测试来测量人类的认知功能，认知功能取决于年龄；许多此类测试是儿科医生和儿童发育专家已知的。存在用于婴孩和婴儿的发育筛查和神经发育测试，诸如例如，BSID-贝利婴儿发育量表、布雷泽尔坦新生儿行为评价量表、NEPSY-发展性神经心理测验以及格里菲斯精神发育量表。用于学龄前儿童和/或学龄儿童的认知能力测试包括PPVT(皮博迪图片词汇测验)、TONI-2(非言语智力测验-2)、WPPSI(韦氏学龄前儿童智力量表)，以及CPM(瑞文氏彩色图形推理测验)。
已知的是，营养物在脑中神经元的成熟中起着重要作用(综述于Huppi,P.S.(2008)；Nutrition for the Brain,Pediatric Research,63(3):229-231and Cusik andGeorgieff(2016)；The Role of Nutrition in Brain Development:The GoldenOpportunity of the“First 1000Days”，Journal of Pediatrics,175:16-21)。
营养不良的后果可以是不可逆的并且可包括认知发育差、记忆差、可教育性差，以及由此引起的未来经济生产力差。(参见例如：Horton,R；(2008)The Lancet,Vol.371,Issue 9608,page 179；Laus,M.F.et al.(2011)；Early postnatal protein-caloriemalnutrition and cognition:a review of human and animal studies,Int.J.Environ.Res.Public Health.,8(2):590-612)。
虽然已知母亲的母乳为发育脑提供最佳营养支持，但当不可能进行母乳喂养时，需要提供诱导改善或促进最佳认知功能发育的合成营养组合物(诸如婴儿配方食品或较大婴儿配方食品(follow on formula))。
因此，口服干预是积极影响神经系统发育的适当方式，以便确保早产儿或足月新生儿、婴儿、学步儿、儿童或青少年或幼龄动物的认知功能、记忆和精神表现的最佳发育。
然而，对于营养饮食或营养组合物影响发育或促进GABA能功能、并且特别是在婴儿和幼儿中的能力，了解很少并迄今已得到证实。
因此，通常需要促进和支持认知功能的健康建立，并且需要改善、增强、促进或调节CNS中GABA能功能，特别是信息的过滤或者聚焦于或专注于精神活动或身体活动的能力。
需要避免、预防或补偿注意力缺陷/多动障碍、自闭症谱障碍以及精神分裂症，尤其是在对其有需要的个体中，并且尤其是通过促进或调节CNS中GABA能功能。
需要在出生至7岁之间的早产或非早产的年幼个体(特别是婴儿和幼儿，诸如人类婴儿或幼儿)中促进此类功能的发育或改善。
需要以被个体群体(特别是这些群体中最脆弱或最需要的那些)普遍接受的形式提供此类营养干预和/或预防性营养干预。还需要不给此类群体中带来弊端、副作用或负面影响。
需要以最简单且最经济有效的方式向个体群体提供此类解决方案，优选不是通过使用被认为是药物或药剂的实际成分，并且优选作为饮食的一部分。
本发明适用于所有哺乳动物，包括动物和人类，并且特别适用于脑可塑性最高的婴儿、幼儿或年幼的宠物。优选的目标群体是出生至7岁之间的人类(早产或足月)婴儿或幼儿/宠物。
发明内容
本发明人惊奇地发现，施用包含单独或与OF和/或BMOS组合的HMO的特定低聚糖或该特定低聚糖的混合物在改善、增强、促进或调节CNS中GABA能功能，或者信息的过滤或者聚焦于或专注于精神活动或身体活动的能力方面是特别有效的。所述低聚糖的施用可作为营养干预的一部分或作为治疗干预在对其有需要的个体中进行。
附图说明
图1：示出了小猪的各种饮食(HMO、BMO、HMO+BMO、OF、OF+HMO)对GABA受体GABBR1的海马表达的影响。HMO、OF和BMO如实施例中所述。
图2：示出了小猪的各种饮食(HMO、BMO、HMO+BMO、OF、OF+HMO)对GABA受体GABBR2的海马表达的影响。HMO、OF和BMO如实施例中所述。
具体实施方式
定义
如本文所用，下列术语具有下列含义。
术语“婴儿”是指年龄在12个月以下的儿童。
术语“幼儿”是指年龄介于一岁和七岁之间的儿童。
如本文所用，在要素或组分之前的冠词“一个”或“一种”旨在意指关于要素或组分的实例(即出现)的数目为非限制性的。因此，“一个”或“一种”包括一个或至少一个，并且要素或组分的词语单数形式也包括复数形式，除非有数字明显表示单数。
术语“人乳低聚糖”缩写为HMO，并且共同地是指存在于人乳中并落入本领域任何人员采用的常规定义中的那些低聚糖。HMO包括但不限于岩藻糖基化低聚糖(诸如2’-岩藻糖基乳糖、3’-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、乳糖-N-岩藻五糖I、乳糖-N-岩藻五糖II、乳糖-N-岩藻五糖III、乳糖-N-岩藻五糖V、乳糖-N-岩藻六糖、乳糖-N-二岩藻六糖I、岩藻糖基乳糖-N-六糖、岩藻糖基乳糖-N-新六糖I、岩藻糖基乳糖-N-新六糖II、二岩藻糖基乳糖-N-六糖I、二岩藻糖基乳糖-N-新六糖I、二岩藻糖基乳糖-N-新六糖II、岩藻糖基-对-乳糖-N-六糖、以及它们的任意组合)，N-5乙酰化低聚糖，诸如乳糖-N-四糖(LNT)、乳糖-N-新四糖(LNnT)以及它们的任意组合)，以及唾液酸化低聚糖。
术语“牛乳低聚糖”(缩写为BMO)是指存在于牛乳中并落入本领域任何人员采用的常规定义中的那些低聚糖。用于本发明上下文中的BMO混合物可例如来源于牛乳乳清。简而言之，如本领域所述，通过电透析和离子交换的组合可将包含低聚糖诸如3′-唾液酸乳糖和6′-唾液酸乳糖和GOS的牛乳乳清超滤渗透物脱矿质。BMO可包括但不限于岩藻糖基化低聚糖(诸如2’-岩藻糖基乳糖、3’-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、乳糖-N-岩藻五糖I、乳糖-N-岩藻五糖II、乳糖-N-岩藻五糖III、乳糖-N-岩藻五糖V、乳糖-N-岩藻六糖、乳糖-N-二岩藻六糖I、岩藻糖基乳糖-N-六糖、岩藻糖基乳糖-N-新六糖I、岩藻糖基乳糖-N-新六糖II、二岩藻糖基乳糖-N-六糖I、二岩藻糖基乳糖-N-新六糖I、二岩藻糖基乳糖-N-新六糖II、岩藻糖基-对-乳糖-N-六糖、以及它们的任意组合)，N-5乙酰化低聚糖，诸如乳糖-N-四糖(LNT)、乳糖-N-新四糖(LNnT)以及它们的任意组合)，以及唾液酸化低聚糖。
如本文所用，术语“低聚果糖”(缩写OF)是指具有2至10的聚合度(例如2至8的聚合度)的果糖低聚物(即果糖低聚糖)。OF还可被称为果糖低聚糖(fructoseoligosaccharide，Fructo-Oligo-Saccharides，缩写为FOS)或短链果糖低聚糖(缩写为scFOS)。在本公开中，术语OF、FOS、scFOS具有相同的含义并且可互换使用。
包含长链聚合物的菊粉具体地不包括在OF的本发明的定义中。OF通过其聚合度可与菊粉区别开(菊粉具有长得多的链)。
FOS/scFOS/OF通常可商购获得，例如以商品名ORAFTI Oligofructose从BeneoGmbH(Mannheim,Germany)(例如成分
Figure BDA0002813977320000071
P95)商购获得。
术语“唾液酸化低聚糖”是指具有一个或多个唾液酸残基的低聚糖。
术语“岩藻糖基化低聚糖”是指具有一个或多个岩藻糖残基的低聚糖。
本文所用的术语“sn-2棕榈酸酯”是指棕榈酸在甘油三酯的sn-2位与其键合。
γ-氨基丁酸或“GABA”通常已知为CNS中的抑制性神经递质，并且其抑制神经元活性的功能涉及例如使海马体中的神经元网络同步。术语“GABA能”意指“涉及或影响神经递质GABA”。例如，如果突触使用GABA作为其神经递质，则突触是GABA能量。在另一个示例中，GABA能神经元可产生GABA。在另一个示例中，如果物质能够经由与GABA系统的相互作用(诸如通过刺激或阻断神经传递)引发效应，则该物质是GABA能。在另一个示例中，GABA能或GABA能试剂是能够改变GABA在身体或脑中的效应的任何化学物质。GABA能药物的类别包括但不限于GABA受体激动剂、GABA受体拮抗剂和GABA再摄取抑制剂。具体的示例性GABA受体是GABA B型受体(GABBR)。
如本文所用，术语“中枢神经系统(CNS)中的GABA能功能”涉及由包含在CNS中的任何细胞、细胞的一部分、细胞受体、细胞的系统或电路发挥的或对其施加的任何GABA能功能，包括但不限于神经元和神经胶质细胞，诸如星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞和室管膜细胞，例如涉及GABA能神经传递、GABA转运或GABA摄取。GABA能神经传递对于过滤CNS中的传入信息是基本的，从而限制、减少或移除不需要的或不必要的信息。因此，CNS中的特定GABA能功能包括过滤信息或聚焦于或专注于精神活动或身体活动的能力的功能。信息过滤的GABA能调节的多个示例已在本领域中得到证实。例如，海马GABA含量与抑制由人类提醒触发的不需要的记忆的检索的能力相关(Schmitz et al.Nat Commun.2017,8(1):1311)。在斑马鱼的视顶盖中，GABA能中间神经元是空间过滤所必需的，从而允许鱼类以足够小的猎物为目标(Del Bene et al.Science 2010,330(6004):669-673)。此外，已证实通过星形胶质细胞摄取而发生的纹状体GABA水平改变可调节神经元的信息过滤性质(Goubard et al.J Physiol 2011,589(9):2301–2319)。改善、增强、促进或调节CNS中GABA能功能可例如通过测量GABA能系统中所涉及的已知基因(诸如GABA能受体或转运蛋白)的表达水平来评估。例如，海马基因表达可指示GABA能功能的改善、增强、促进或调节。
术语“营养组合物”是指供给个体营养物质的组合物。这种营养组合物通常为口服或静脉内施用，并且其通常包括脂质或脂肪源以及蛋白质源。优选，营养组合物为完全营养混合物，其满足个体的全部或大部分的营养需求(例如婴儿配方食品)。营养组合物包含食料。
术语“婴儿配方食品”是指旨在专用于供给在生命的头四至六个月期间的婴儿营养，而且本身可满足这类人的多种营养需求的食料(符合欧盟委员会1991年5月14日颁发的针对婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的第91/321/EEC号指令中第1.2条的规定)。
术语“较大婴儿配方食品(follow-on formula)”是指专用于供给年龄为四个月以上婴儿营养并且构成这类人逐渐多元化的饮食中的主要液体成分的食料。
术语“1段婴儿配方食品(starter infant formula)”是指旨在专用于供给在生命的头四个月期间的婴儿营养的食料。
婴儿配方食品、较大婴儿配方食品配方和1段婴儿配方食品可为液体形式，即用型或浓缩型，或为干燥粉末形式，所述干燥粉末可在添加水时重构以形成配方食品。此类配方食品在本领域中是众所周知的。
术语“婴孩食物”是指旨在专用于供给在生命的头一年期间的婴儿营养的食料。
术语“婴儿谷物组合物”是指旨在专用于供给在生命的头一年期间的婴儿营养的食料。
术语“成长乳”是指适合于幼儿特定营养需求的含乳饮料。
术语“离乳期”是指在婴儿饮食中用其它食物替代母乳的这一时期。
术语“合成混合物”是指通过化学和/或生物方法获得的混合物，该混合物的化学性质可与哺乳类动物乳中天然存在的混合物相同。
术语“益生元”是指通过选择地刺激健康细菌(诸如人类结肠中的双歧杆菌(bifidobacteria))的生长和/或其活性而对宿主产生有利影响的非消化性碳水化合物(Gibson GR,Roberfroid MB.Dietary modulation of the human colonic microbiota:introducing the concept of prebiotics.J Nutr.1995；125:1401-12)。
术语“益生菌”是指对宿主的健康或良好状态具有有益效果的微生物细胞制剂或微生物细胞组分。(Salminen S,Ouwehand A.Benno Y.等人，“Probiotics:how shouldthey be defined”Trends Food Sci.Technol.1999:10 107-10)。
除非另外指明，否则所有百分比均按重量计。
当提供成分的量作为成分重量/粉末营养组合物的重量时，也旨在于本发明也包括按升计的相应量，以考虑干燥粉末营养组合物的稀释因子为130g/L(或稀释说明中另外指明)。
人乳低聚糖：
HMO共同地是人乳中继乳糖和脂肪之后的第三大固形物成分。HMO通常在还原端由乳糖组成，而在非还原端包含碳水化合物芯，该碳水化合物芯通常包含岩藻糖或唾液酸。目前已分离出大于一百种乳低聚糖并对其进行了表征，然而这些低聚糖只占尚未表征的低聚糖总数的极小一部分。
针对不同目的，使用HMO成分(诸如，岩藻糖基化低聚糖、特别是2FL、乳糖-N-四糖、乳糖-N-新四糖或唾液酸化低聚糖)研制了婴儿配方食品。
得自Abbott Laboratories的EP0975235B1描述了包含一种或多种HMO的合成营养组合物，其中所述组合物中的HMO选自由八种HMO(3-岩藻糖基乳糖、乳糖-N-岩藻五糖III、乳糖-N-岩藻五糖II、二岩藻糖基乳糖、2’-岩藻糖基乳糖、乳糖-N-岩藻五糖I、乳糖-N-新四糖和乳糖-N-岩藻五糖V)组成的组，其中所述组合物旨在用于具有特定需求(诸如伴随某些病理状况的那些)的正常健康婴儿、儿童、成人或个体的情况。EP0975235B1指出，一般而言，低聚糖保护婴儿免受呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道的病毒和细菌感染。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含HMO，该HMO选自由以下项组成的组：岩藻糖基化低聚糖诸如2'-岩藻糖基乳糖(2FL)、唾液酸化低聚糖和/或N-乙酰基-乳糖胺诸如乳糖-N-新四糖(LNnT)或乳糖-N-四糖(LNT)或它们的组合。本文以实验方式举例说明了包含2FL的组合物。
N-乙酰基-乳糖胺
在一些实施方案中，本发明的组合物包含至少一种N-乙酰基-乳糖胺。这是指，根据本发明的组合物包含N-乙酰基-乳糖胺和/或包含N-乙酰基-乳糖胺的低聚糖。合适的包含N-乙酰基-乳糖胺的低聚糖包括乳糖-N-四糖(LNT)和乳糖-N-新四糖(LNnT)。
因此，在一个优选的实施方案中，N-乙酰基-乳糖胺优选选自包含以下项的组：乳糖-N-四糖(LNT)和乳糖-N-新四糖(LNnT)。
可采用酶转移法(例如美国专利号5,288,637和WO 96/10086中所述)，使用糖基转移酶将供体部分的糖单元转移到受体部分，来化学合成LNT和LNnT。另选地，LNT和LNnT可通过将游离的或与低聚糖(例如，乳果糖)结合的酮-六糖(例如，果糖)化学转化成N-乙酰六糖胺或包含N-乙酰六糖胺的低聚糖来制备，如Wrodnigg,T.M.；Stutz,A.E.(1999)Angew.Chem.Int.Ed.38:827-828。然后可将用这种方式制得的N-乙酰基-乳糖胺转移到作为受体部分的乳糖。
优选地，根据本发明的组合物按干重计每100g的组合物包含0.1g至3g的N-乙酰基-乳糖胺。优选地，其按干重计每100g的组合物包含0.1g至3g的LNnT。
在一个实施方案中，根据本发明的营养组合物包含N-乙酰基-乳糖胺，优选选自包含以下项的组：乳糖-N—四糖(LNT)和乳糖-N-新四糖(LNnT)。
唾液酸化低聚糖
在一些实施方案中，根据本发明的组合物可包含一种或多种唾液酸化低聚糖。
唾液酸化低聚糖包括所有唾液酸化HMO，包括3'-唾液酸乳糖和6'-唾液酸乳糖。优选地，3'-唾液酸乳糖和6'-唾液酸乳糖两者均存在于所述组合物中。在该实施方案中，3'-唾液酸乳糖与6'-唾液酸乳糖之间的比率优选地在100:1至1:100、更优选地10:1至1:10、甚至更优选地5:1至1:2的范围内。
可采用层析技术或过滤技术从天然来源(诸如动物乳)中分离出3'-和6'-形式的唾液酸乳糖。另选地，也可使用特定唾液酸基转移酶或唾液酸酶、神经氨酸苷酶，通过生物技术手段，通过基于酶(重组酶或天然酶)的发酵技术、通过化学合成或通过微生物发酵技术，来制备唾液酸化低聚糖。在后一种情况下，微生物可表达其天然酶和底物，或者可经工程化以产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物或混合培养物。可以最初具有任意聚合度(DP)的受体底物开始形成唾液酸基低聚糖，从DP＝1开始。另选地，可通过由乳糖和游离N'-乙酰神经氨酸(唾液酸)的化学合成来产生唾液酸基乳糖。唾液酸基乳糖也可从例如日本的Kyowa Hakko Kogyo商购获得。
优选地，根据本发明的组合物按干重计每100g组合物包含0.05g至10g、更优选地0.1g至5g、甚至更优选地0.1g至2g的唾液酸化低聚糖。
在一个实施方案中，根据本发明的营养组合物包含唾液酸化低聚糖，该唾液酸化低聚糖优选选自包含以下项的组：3'-唾液酸乳糖和6'-唾液酸乳糖。更优选地，所述组合物包含3'-唾液酸乳糖和6'-唾液酸乳糖两者，3'-唾液酸乳糖与6'-唾液酸乳糖之间的比率优选在100:1至1:100、更优选地10:1至1:10、甚至更优选地5:1至1:2的范围内。
岩藻糖基化低聚糖
根据本发明的组合物可包含一种或多种岩藻糖基化低聚糖。优选，岩藻糖基化低聚糖由2'-岩藻糖基乳糖(2-FL)组成或包含2'-岩藻糖基乳糖(2-FL)。
岩藻糖基化低聚糖可选自包括以下项的组：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖(DiFL)、乳糖-N-岩藻五糖(这是指乳糖-N-岩藻五糖I、乳糖-N-岩藻五糖II、乳糖-N-岩藻五糖III和乳糖-N-岩藻五糖V)、乳糖-N-二岩藻六糖I、岩藻糖基乳糖-N-六糖、二岩藻糖基乳糖-N-六糖I和二岩藻糖基乳糖-N-新六糖II。特别优选的岩藻糖基化低聚糖为2’-岩藻糖基乳糖(2-FL)或DiFL。
可采用层析技术或过滤技术从天然来源(诸如动物乳)中分离出岩藻糖基化低聚糖。另选地，也可利用特定岩藻糖基转移酶和/或岩藻糖苷酶，通过生物技术手段，通过使用基于酶(重组酶或天然酶)的发酵技术或微生物发酵技术，来制备岩藻糖基化低聚糖。在后一者情况下，微生物可表达其天然酶和底物，或者可被工程改造成能够产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物和/或混合培养物。可以最初具有任意聚合度(DP)的受体底物开始形成岩藻糖基化低聚糖，从DP＝1开始。另选地，可以通过由乳糖和游离岩藻糖化学合成来制备岩藻糖基化低聚糖。岩藻糖基化低聚糖也可得自例如日本的协和发酵工业株式会社(Kyowa Hakko Kogyo)。
优选地，根据本发明的组合物按干重计每100g的组合物包含0.1g至3g的岩藻糖基化低聚糖，最优选为2FL。
在一个实施方案中，根据本发明的营养组合物包含岩藻糖基化低聚糖，优选地选自包括以下项的组：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、乳糖-N-岩藻五糖(这是指乳糖-N-岩藻五糖I、乳糖-N-岩藻五糖II、乳糖-N-岩藻五糖III和乳糖-N-岩藻五糖V)、乳糖-N-二岩藻六糖I、岩藻糖基乳糖-N-六糖、二岩藻糖基乳糖-N-六糖I和二岩藻糖基乳糖-N-新六糖II，并且优选地，岩藻糖基化低聚糖为2'-岩藻糖基乳糖(2-FL)。
另外的益生元
除了本专利权利要求的基本低聚糖之外，本发明的组合物还可包含至少一种或一种另外的益生元，其量按所述组合物的重量计通常为0.3％至10％。
益生元通常是非消化性的，在这个意义上来讲，它们在胃或小肠中是不能被分解和吸收的，因而它们通过胃和小肠到达结肠时可保持完整，在结肠处通过有益菌选择性地发酵。
在一些实施方案中，根据本发明的组合物可包含低聚果糖(OF)。此类OF的一个示例是Beneo GmbH(Mannheim,Germany)的商业成分
Figure BDA0002813977320000131
在一些实施方案中，本发明的组合物的益生元包含其他果糖低聚糖(FOS)或/和低聚半乳糖(GOS)。可使用益生元的组合，诸如90％的GOS与10％的短链果糖低聚糖的组合(诸如由BENEO-Orafti公司以商标“
Figure BDA0002813977320000132
oligofructose”销售的产品(参见http://www.beneo-orafti.com/Our-Products/Oligofructose)(此前为
Figure BDA0002813977320000133
))，或90％的GOS与10％的菊粉的组合(诸如由BENEO-Orafti公司以商标“
Figure BDA0002813977320000134
inulin”销售的产品(参见http://www.beneo-orafti.com/Our-Products/Inulin)(此前为
Figure BDA0002813977320000135
))。另外的益生元组合是70％的短链果糖低聚糖与30％菊粉的组合，这是由
Figure BDA0002813977320000136
以商标“Prebio 1”销售的产品。
在一个实施方案中，根据本发明的营养组合物包含选自以下列表的益生元：牛乳低聚糖、菊粉、低聚木糖、聚右旋糖或其任意组合。
在一个实施方案中，根据本发明的营养组合物包含牛乳低聚糖(BMO)。BMO可包含低聚糖，该低聚糖为N-乙酰化低聚糖、低聚半乳糖、唾液酸化低聚糖、岩藻糖基化低聚糖或它们的组合。
益生菌
本发明的组合物还可包含至少一种益生菌。益生菌的非限制性示例包括：双歧杆菌属(Bifidobacterium)、乳酸杆菌属(Lactobacillus)、乳球菌属(Lactococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、链球菌属(Streptococcus)、克鲁维酵母菌属(Kluyveromyces)、酵母菌属(Saccharoymces)、念珠菌属(Candida)，具体地选自由以下项组成的组：长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、乳酸乳杆菌(Lactobacillus lactis)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、酿酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)、鲍氏酵母菌(Saccharomyces boulardii)或它们的混合物，优选地选自由以下项组成的组：长双歧杆菌NCC3001(ATCC BAA-999)、长双歧杆菌NCC2705(CNCM I-2618)、长双歧杆菌NCC490(CNCM I-2170)、乳酸双歧杆菌NCC2818(CNCM I-3446)、短双歧杆菌菌株A、副干酪乳杆菌NCC2461(CNCM I-2116)、约氏乳杆菌NCC533(CNCM I-1225)、鼠李糖乳杆菌GG(ATCC53103)、鼠李糖乳杆菌NCC4007(CGMCC 1.3724)、屎肠球菌SF 68(NCC2768、NCIMB10415)、以及它们的组合。
在一个实施方案中，所述益生菌为益生菌菌株，优选地为双歧杆菌和/或乳酸杆菌。合适的益生菌细菌菌株包括得自芬兰瓦利奥公司(Valio Oy,Finland)的商标为LGG的鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)ATCC53103、鼠李糖乳杆菌CGMCC 1.3724、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)CNCM I-2116、约氏乳杆菌(Lactobacillusjohnsonii)CNCM I-1225、新西兰BLIS科技有限公司(BLIS Technologies Limited,NewZealand)以商品名KI2销售的唾液链球菌(Streptococcus salivarius)DSM 13084、丹麦克里斯蒂安汉森公司(Christian Hansen company,Denmark)以商标Bb 12特别销售的乳酸双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)CNCM 1-3446、日本森永乳业株式会社(Morinaga MilkIndustry Co.Ltd.,Japan)以商标BB536销售的长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)ATCC BAA-999、丹尼斯克公司(Danisco)以商标Bb-03销售的短双歧杆菌(Bifidobacteriumbreve)、森永(Morinaga)以商标M-16V销售的短双歧杆菌、宝洁公司(Procter&GambIe Co.)以商标Bifantis销售的婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)，以及加拿大Rosell生物研究所(Institut Rosell-Lallemand)以商标R0070销售的短双歧杆菌。
优选地，根据本发明的组合物按干重计每1g组合物包含10e3至10e12cfu的益生菌细菌菌株，更优选10e7至10e12cfu的益生菌细菌菌株。
在一个实施方案中，营养组合物包含选自嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、鼠李糖乳杆菌、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、约氏乳杆菌、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、乳酸乳杆菌(Lactobacillus lactis)、德氏乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii)、瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)、保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgari)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、乳酸乳球菌双乙酰亚种(Lactococcus diacetylactis)、乳酸乳球菌乳脂亚种(Lactococcus cremoris)、唾液链球菌、嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)、乳双歧杆菌、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、长双歧杆菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、或青春双歧杆菌或其任意混合物的益生菌细菌菌株。
目标群体
在一个实施方案中，本发明针对哺乳动物个体。优选地，哺乳动物为人类、或宠物诸如狗或猫。
在一个更优选的实施方案中，本发明针对年幼哺乳动物，诸如年幼的人类，例如婴儿(例如0至6个月或0至12个月)，幼儿(例如1至3岁或1至7岁)，或幼犬(例如小狗)或幼猫。在一个甚至更优选的实施方案中，哺乳动物为婴儿或幼儿。不受理论的约束，年幼哺乳动物具有高的脑可塑性和脑(或脑连通性)发育，并且使本发明的大多数受益。还预期本发明可针对营养干预的特定窗口(例如诸如，6个月至3岁、3个月至18个月的儿童)，具有特别需求的亚群(脆弱的年幼哺乳动物；衰老或半衰老的哺乳动物)或处于恢复阶段。在一个实施方案中，本发明特别针对需要避免、预防或补偿注意力缺陷/多动障碍、自闭症谱障碍以及精神分裂症(例如早产或具有次优生长或发育的哺乳动物)的个体。在一个实施方案中，本发明特别针对患有与GABA能功能相关的健康状态或疾病的个体，特别是与GABA能功能相关的精神障碍或神经障碍，诸如信息的过滤或聚焦于或专注于精神活动或身体活动的能力。此类疾病可包括精神障碍或神经障碍，诸如注意力缺陷/多动障碍、自闭症谱障碍以及精神分裂症。
根据一个优选的实施方案，根据本发明的组合物用于健康的婴儿和/或健康的幼儿。在一个实施方案中，本发明在脆弱的婴儿、早产婴儿和/或出生时出生体重低于正常的婴儿和/或患有宫内生长迟缓的婴儿个体中具有特别的相关性。优选的使用周期是在记忆的最快速发育的周期和/或脑连通性的发育的周期。
本发明的组合物针对7岁或以下、优选3岁或以下、最优选小于1岁的婴儿和/或幼儿。在一个实施方案中，所述组合物旨在用于6个月或以下的婴儿。在本发明的实施方案中，所述组合物在生命的头6个月、生命的头1年、生命的头3年、生命的头7年和/或在疾病或低发育后的一段恢复期间使用。
营养组合物
根据本发明的营养组合物优选为合成营养组合物。本发明的组合物可例如为1段婴儿配方食品、婴儿配方食品、婴孩食物、婴儿谷物组合物、较大婴儿配方食品或成长乳，并且所述组合物优选为1段婴儿配方食品。根据本发明的组合物还可在离乳期之前和/或离乳期期间中使用。在一个实施方案中，营养组合物可为用于衰老的人、中老年人或脆弱的人的完全营养组合物或补充剂。
根据本发明的组合物可为完全组合物，所述完全组合物提供目标群体的100％或大部分营养需求(例如，就热量需求而言；或就维生素或矿物质需求而言，就蛋白质、脂质或碳水化合物需求而言)。另选地，除了常规饮食之外，本发明的组合物还可作为待消费的补充剂)。然而，在该情况下，组合物的剂量和总消耗适合于在信息的过滤方面提供受权利要求书保护的益处(例如，与热量负荷和个体的热量需求成比例)。
本发明的组合物的用途可涵盖其中所述组合物为补充剂的情况，所述补充剂优选以单位剂量的形式提供。在一个实施方案中，组合物为人类母乳喂养的补充剂。
组合物可为粉末组合物的形式，例如旨在用水稀释或与乳(例如人类母乳)混合，或以粉末形式摄入。在一个实施方案中，本发明的组合物为液体形式；即饮型或在水中稀释或与乳(例如人类母乳)混合。
根据本发明的组合物还可包含蛋白质源，其量优选低于2.5g/100kcal，或低于2.0g/100kcal，甚至更优选其量低于1.8g/100kcal。在一个实施方案中，蛋白质含量低于1.6g/100kcal。只要满足必需氨基酸含量的最低要求并确保令人满意的生长，蛋白质的类型被认为对本发明无关紧要。因此，可使用基于乳清、酪蛋白以及其混合物的蛋白质源，也可使用基于大豆的蛋白质源。就所关注的乳清蛋白质而言，蛋白质源可基于酸乳清或甜乳清或其混合物，并且可包含任何所需比例的α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。
根据本发明的组合物通常包含碳水化合物源。这在本发明的营养组合物为婴儿配方食品的情况下是特别优选的。在这种情况下，可使用通常存在于婴儿配方食品中的任何碳水化合物源，诸如乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、淀粉以及其混合物，但是优选的碳水化合物源是乳糖。
根据本发明的组合物通常包含脂质源。这在本发明的营养组合物为婴儿配方食品的情况下为特别相关的。在这种情况下，脂质源可为适合用于婴儿配方食品的任何脂质或脂肪。优选的脂肪源包括棕榈油酸、高油酸葵花油和高油酸红花油。可添加必需脂肪酸亚油酸和α-亚麻酸，也可添加少量包含高品质的预制花生四烯酸和二十二碳六烯酸的油，诸如鱼油或微生物油。脂肪源的n-6脂肪酸比n-3脂肪酸的比率优选为约5:1至约15:1；例如约8:1至约10:1。
本发明的组合物还优选包含被认为是日常饮食所必需的所有维生素和矿物质，这些维生素和矿物质为营养显著量。已确定某些维生素和矿物质的最低需求。矿物质、维生素和任选地存在于本发明组合物中的其他营养物质的示例包括维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素E、维生素K、维生素C、维生素D、叶酸、肌醇、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、钙、磷、碘、铁、镁、铜、锌、锰、氯、钾、钠、硒、铬、钼、牛磺酸和左旋肉碱。矿物质通常呈盐形式添加。特定矿物质和其它维生素的存在和量将根据目标群体而有所不同。
如有必要，本发明的组合物可包含乳化剂和稳定剂，诸如大豆、卵磷脂、柠檬酸甘油单酯和柠檬酸甘油二酯等。
本发明的组合物还可包含可能具有有益效果的其他物质，诸如乳铁蛋白、核苷酸、核苷等等。
在一个实施方案中，本发明的组合物(尤其是婴儿配方食品的形式)包含每100kcal约1.8g至约2.2g的总蛋白质，例如每100kcal约1.8g至约2.1g、或约1.9g至约2.1g蛋白质，任选地其中约0.3g/100kcal至约0.4g/100kcal的蛋白质是α-乳白蛋白。本发明的婴儿配方食品和较大婴儿配方食品可为即食液体的形式，或可为液体浓缩物或粉末状配方食品，其可通过添加一定量的水而重构为即食液体，其导致并遵从本发明的较大婴儿配方食品包含美国或欧盟法律要求的所有成分(包括但不限于某些维生素，矿物质和必需氨基酸)。它还可以包含核苷酸(诸如CMP、UMP、AMP、GMP和IMP)、叶黄素、玉米黄质和本领域已知的其它成分。
在本发明的一个实施方案中，营养组合物为宠物食物(例如用于狗或猫或幼犬或小猫)。
本发明的组合物的效应和用途
本发明涉及改善、增强、促进或调节个体的CNS中GABA能功能。这可包括改善、增强、促进或调节信息的过滤或者专注于精神活动或身体活动的能力。
不受理论的约束，在本发明的一个方面，据信此类改善、增强和/或促进与本发明的低聚糖对肠道微生物群的效应相关。低聚糖诸如HMO(例如，2FL或LNnT)、BMO或OF仅在小肠中轻微消化，因此大多数通过结肠中的微生物群可用于发酵。实际上，已示出HMO(例如，2FL或LNnT)、BMO或OF促进肠双歧杆菌的生长，这是由喂予低聚糖补充配方食品(具有HMO(例如，2FL或LNnT)、BMO或OF)的婴儿的粪便中的这类细菌的增加所反映的。看起来低聚糖和益生菌两者都与脑中GABA受体表达的有益改变相关。不希望受任何理论的束缚，由于一些细菌菌种(例如，乳杆菌和双歧杆菌)中GABA的高度存在，此类益生菌菌种可以充当GABA的递送介质，并且它们的摄入可以对最终调节宿主神经生理学的胃肠系统发挥局部效应(Lyte,BioEssays 2011,33,574–581)。考虑到原核生物和真核生物都经由谷氨酸脱羧酶(GAD)使谷氨酸脱羧来合成GABA，这种连接看起来甚至更强，并且来自人微生物组项目的分析表明编码GAD的基因存在于人微生物组中(Mazzoli,R.,and Pessione,E.(2016).Front.Microbiol.7,1934；Pokusaeva et al.,Neurogastroenterol.Motil.2017,29(1)doi:10.1111/nmo.12904)。
简而言之，本发明的营养组合物可用于通过其对肠道微生物群和肠脑轴的影响来改善、增强、促进或调节GABA能功能，这已显示影响脑功能的许多方面。还可以设想，改善、增强、促进或调节GABA能功能可与由受肠道微生物群影响的差异代谢途径介导的所述个体的脑中唾液酸(Neu5Ac)浓度的增加有关。不受理论的约束，在本发明的一个实施方案中，HMO与益生菌和内源性微生物群协同作用以最佳地影响此类代谢途径。
在另一方面，本发明的根本效应可与GABA能基因在个体的CNS中的改变的基因表达有关，特别是GABA受体或GABA转运蛋白。在一个实施方案中，改变是指与对照相比，在mRNA或蛋白质水平上测得的基因表达水平提高或降低。在一个实施方案中，基因表达是指个体的海马基因表达。
在另一方面，本发明的根本效应可与增强个体的脑中的神经塑性有关，和/或通过增强所述个体的脑中的神经发育、神经形成、轴突萌发、髓鞘形成和/或成熟而相关(不受理论的约束)。
GABA能功能，特别是信息过滤或专注于精神活动或身体活动的能力，代表了脑功能和发育的重要方面，并且对于个体的总体认知发育至关重要。它特别影响外部信号的处理、分类和管理，学习能力以及空间取向。
在本发明的一个实施方案中，GABA能功能是过滤信息例如传入的感官信息的能力。过滤信息对于社交和认知发育，尤其是对年幼个体的社交和认知发育是至关重要的。在本发明的一个实施方案中，GABA能功能是聚焦于或专注于精神活动或身体活动的能力。
因此，在一个方面，本发明涉及包含HMO的营养组合物用于改善、增强、促进或调节CNS中GABA能功能，特别是过滤信息的能力或聚焦于或专注于哺乳动物的精神活动或身体活动的能力的用途(或由该用途定义)。
在一个方面，本发明涉及本文所述的包含HMO的营养组合物用于避免、预防或补偿注意力缺陷/多动障碍、自闭症谱障碍以及精神分裂症的用途(或由该用途定义)，特别是在对其有需要的个体中，并且特别是通过促进或调节CNS中GABA能功能。
在一个方面，本发明涉及本文所述的包含HMO的营养组合物用于改善、增强或调节注意力缺陷/多动障碍、自闭症谱障碍以及精神分裂症的用途(或由该用途定义)，并且特别是通过促进或调节CNS中GABA能功能。
在一个方面，本发明涉及本文所述的包含HMO的营养组合物用于改善、增强或调节CNS中GABA能功能，特别是过滤信息或聚焦于或专注于精神活动或身体活动的能力的用途(或由该用途定义)。
在一个实施方案中，本发明涉及本文所述的营养组合物的用途(或本发明由其定义)，其中所述组合物为婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、人乳强化剂、成长乳、或宠物食物。
在另一方面，本发明涉及HMO(或由其定义)，该HMO用于改善、增强、促进或调节对其有需要的个体的CNS中的GABA能功能，特别是过滤信息的能力或聚焦于或专注于精神活动或身体活动的能力。在一个具体的实施方案中，个体为哺乳动物，其中所述哺乳动物优选为人类、猫或狗，并且其中所述人类优选为婴儿或幼儿。
在另一方面，本发明涉及包含HMO的营养组合物(或由该营养组合物定义)，其用于在对其有需要的个体中改善、增强、促进或调节CNS中的GABA能功能，特别是过滤信息的能力或者聚焦于或专注于精神活动或身体活动的能力。在一个具体的实施方案中，个体为哺乳动物，优选地所述哺乳动物为年幼哺乳动物、人类、狗或猫，更优选年幼人类、狗或猫，最优选婴儿或幼儿。营养组合物还可包含本文所述的任选的成分中的一种或多种。
在另一方面，本发明涉及HMO在制备用于改善、增强、促进或调节对其有需要的个体的CNS中的GABA能功能，特别是过滤信息的能力或聚焦于或专注于精神活动或身体活动的能力的营养组合物中的用途(或由其定义)。在一个具体的实施方案中，个体为哺乳动物，优选地所述哺乳动物为年幼哺乳动物、人类、狗或猫，更优选年幼人类、狗或猫，最优选婴儿或幼儿。
剂量
HMO：在一个实施方案中，HMO以0.01g/L至50g/L、0.1g/L至10g/L、0.3g/L至5g/L、或0.5g/L至1g/L、或0.25g/L或0.5g/L或1g/L或1.5g/L或2g/L的总量存在。
BMO：在一个实施方案中，BMO以0.01g/L至50g/L、0.1g/L至10g/L、0.3g/L至5g/L、或0.5g/L至1g/L、或0.25g/L或0.5g/L或1g/L或1.5g/L或2g/L的总量存在。
果糖低聚糖/FOS/OF：当存在时，本发明的营养组合物按干重计每100g的组合物可包含0.1至20g的低聚果糖(OF)，例如按干重计每100g的组合物可包含1至6g或3至5g的低聚果糖(OF)。
在本发明的一个实施方案中，营养组合物包含以下范围或量的一定量的果糖低聚糖：
当组合物为即食液体的形式时，0.1至20g/L或0.5至10g/L或1至8g/L或2至6g/L或1.5g/L或3g/L或5g/L的营养组合物，或
当组合物为粉末形式并且旨在重构成稀释的液体形式时，0.1至20g/L或0.5至10g/L或1至8g/L或2至6g/L或1.5G/L或3g/L或5g/L(的液体稀释形式)，或
当营养组合物为旨在稀释(相应地，2、5、10、20、50或100倍)到水或人类母乳中或旨在直接以浓缩形式使用的浓缩组合物的形式时，为上述值乘以2、5、10、20、50或100，或
当营养组合物为干燥粉末的形式时，0.4g至15g/100g的营养组合物粉末，或0.8至10g/100g，或1至6g/100g，或2至5g/100g或2.1至4g/100g或1.2g/100g或2.3g/100g或3.8g/100g或4g/100g或6g/100g的营养组合物粉末。
在一个实施方案中，当营养组合物为干燥粉末的形式时，OF含量可为0.07g至3g/100kcal的营养组合物粉末，或0.1至2g/100kcal，或0.4至1.5g/100kcal，或0.45至1g/100kcal或0.45至0.75g/100kcal或0.3g/100kcal或0.4g/100kcal或0.5g/100kcal或0.75g/100kcal或1g/100kcal的营养组合物粉末。
2FL：本发明的营养组合物按干重计每100g的组合物可包含0.02g至10g的2FL，例如按干重计每100g的组合物可包含0.2g至0.5g或0.3g至5g的2FL。
在一个实施方案中，营养组合物包含以下范围或量的一定量的2FL：
当组合物为即食液体的形式时，0.05至20g/L或0.1至5g/L或0.2至3g/L或0.1至2g/L或0.25g/L至1g/L或0.25g/L或1g/L的营养组合物，或
当组合物为粉末形式并且旨在重构成稀释的液体形式时，0.05至20g/L或0.1至5g/L或0.2至3g/L或0.1至2g/L或0.25g/L至1g/L或0.25g/L或1g/L(的液体稀释形式)，或
当营养组合物为旨在稀释(相应地，2、5、10、20、50或100倍)到水或人类母乳中或旨在直接以浓缩形式使用的浓缩组合物的形式时，为上述值乘以2、5、10、20、50或100，或
当营养组合物为干燥粉末的形式时，0.04g至1.5g/100g的营养组合物粉末，或0.08至1.2g/100g，或0.1至1g/100g，或0.2至0.8g/100g或0.2g/100g或0.4g/100g或0.8g/100g或1g/100g或1g/100g的营养组合物粉末。
在一个实施方案中，当营养组合物为干燥粉末的形式时，2FL含量可为0.01g至0.3g/100kcal的营养组合物粉末，或0.02至0.2g/100kcal，或0.04至0.15g/100kcal，或0.02g/100kcal或0.04g/100kcal或0.07g/100kcal或0.15g/100kcal或0.3g/100kcal的营养组合物粉末。
LNnT：在一个实施方案中，营养组合物按干重计每100g的组合物可包含0.01g至1g的LNnT，例如按干重计每100g的组合物可包含0.1g至0.25g或0.15g至0.5g的LNnT。
在本发明的一个实施方案中，营养组合物包含以下范围或量的一定量的LNnT：
当组合物为即食液体的形式时，0.02至10g/L或0.05至2.5g/L或0.1至1.5g/L或0.05至1g/L或0.12g/L至0.5g/L或0.12g/L或0.5g/L或1g/L的营养组合物，或
当组合物为粉末形式并且旨在重构成稀释的液体形式时，0.02至10g/L或0.05至2.5g/L或0.1至1.5g/L或0.05至1g/L或0.12g/L至0.5g/L或0.12g/L或0.5g/L或1g/L(的液体稀释形式)，或
当营养组合物为旨在稀释(相应地，2、5、10、20、50或100倍)到水或人类母乳中或旨在直接以浓缩形式使用的浓缩组合物的形式时，为上述值乘以2、5、10、20、50或100，或
当营养组合物为干燥粉末的形式时，0.02g至0.75g/100g的营养组合物粉末，或0.04g至0.6g/100g，或0.0.5g至0.5g/100g，或0.1g至0.4g/100g或0.1g/100g或0.2g/100g或0.25g/100g或0.5g/100g或1g/100g或3g/100g的营养组合物粉末。
在一个实施方案中，当营养组合物为干燥粉末的形式时，LNnT含量可为0.01g至0.3g/100kcal的营养组合物粉末，或0.02至0.2g/100kcal，或0.04至0.15g/100kcal，或0.02g/100kcal或0.04g/100kcal或0.07g/100kcal或0.15g/100kcal或0.3g/100kcal的营养组合物粉末。
特别地，当为婴儿配方食品的形式时，本发明的组合物每100kcal可包含至少约0.4g的低聚果糖的低聚果糖。在一些实施方案中，其包含每100kcal约0.4g至约0.9g、约0.4g至约0.7g、约0.4g至约0.5g、约0.7g至约0.8g、或约0.7g至约0.9g低聚果糖。低聚果糖具有2至10的聚合度。在一个实施方案中，至少90％的低聚果糖具有2至8的聚合度。
在一个实施方案中，营养组合物包含2FL和LNnT，优选其量为1g/L 2FL和0.5g/LLNnT，或0.5g/L 2FL和0.25g/L LNnT，或0.25g/L至2g/L 2FL和0.1至1g/L LNnT。
用于制备营养组合物的方法
营养组合物可以本领域中已知的任何合适的方式制备。例如，较大婴儿配方食品的商业婴儿配方食品可用作基础组合物，向其添加所需量的低聚糖(例如，HMO诸如2FL、LNnT等，OF，BMO)，优选为干燥形式。另选地，可将低聚糖作为干燥成分或液体成分添加到液体预混物中，所述预混物将用作制备本发明的营养组合物的基础物。然后可通过任何常规方法干燥液体混合物。
例如，该营养组合物可通过将蛋白质源、碳水化合物源(不同于本发明的低聚糖组合)和脂肪源以合适的比例共混在一起而制备。如果使用，则乳化剂可在此时加入。此时可添加维生素和矿物质，但为了避免热降解，通常在稍晚一点的时候添加。在共混之前，可先将任何亲脂性维生素、乳化剂等溶解于脂肪源中。然后可混入水(优选经受反渗透的水)，以形成液体混合物。水温适宜地在约50℃至约80℃的范围内以有助于分散成分。可使用可商购获得的液化剂来形成液体混合物。如果最终产物是液体形式，则在此阶段添加3'-唾液酸乳糖(3’-SL)和6'-唾液酸乳糖(6’-SL)。如果最终产物是粉末形式，则可根据需要同样在此阶段添加3'-唾液酸乳糖(3’-SL)和6'-唾液酸乳糖(6’-SL)。然后，例如分两个阶段均质化液体混合物。
然后，可对液体混合物进行热处理以减少细菌载量，例如通过将液体混合物快速加热至约80℃至约150℃的范围内的温度持续介于约5秒和约5分钟之间的持续时间。这可通过蒸汽注入、高压灭菌器或热交换器(例如，板式热交换器)来进行。然后，例如通过急速冷却将液体混合物冷却至约60℃至约85℃。然后可再次例如分两个阶段均质化液体混合物，其中第一阶段的压力在介于约10MPa和约30MPa之间，并且第二阶段的压力在介于约2MPa和约10MPa之间。然后可进一步冷却均质化混合物，以便添加任何热敏组分，诸如维生素和矿物质。此刻便于调节均质化混合物的pH和固形物含量。将均质化混合物转移至合适的干燥装置(诸如喷雾干燥器或冷冻干燥器)，并将其转化成粉末。该粉末的水分含量应小于约5重量％。
如果优选液体组合物，可对该均质化混合物进行杀菌，然后在无菌条件下将其装入合适的容器中，或可以先将其装入容器中再进行蒸馏。
特定脂质
本发明的组合物可包含具有特定效应的所选择的脂质。
这些脂质特别地可包括DHA、ARA、亚油酸或鞘磷脂，优选其量适于递送实际的脑健康益处并且在产品类型的一般法规要求范围内(例如，WHO关于婴儿配方食品的推荐；CODEX或欧洲关于婴儿配方食品的指令)。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含相对高含量的sn2棕榈酸酯或鞘磷脂。这些与最佳的脑性能和发育相关，并且可与本发明的组合物的基本化合物协同作用。
虽然向婴儿喂食包含高百分比的sn-2棕榈酸酯的配方食品(在不存在OF的情况下)有助于促进结肠中双歧杆菌的生长，但认为高sn-2棕榈酸酯与低聚果糖的组合在配方食品喂养的婴儿的结肠中提供显著优异的双歧杆菌生长。还可实现潜在病原菌的量的显著降低。已发现，向婴儿喂食包含约3至约5g/L，或约0.4至约0.7g/100kcal的低聚果糖的包含高sn-2棕榈酸酯的婴儿配方食品比喂食婴儿没有低聚果糖的相同配方食品更有益。不受理论的约束，OF与sn2棕榈酸酯之间的这种协同效应也可促进短期记忆，尽管特别地(但最可能不是仅)其对个体的微生物群系和双歧杆菌群体的影响。“高Sn2棕榈酸酯”应理解为棕榈酸酯在甘油三酯的sn2位置中具有高百分比的脂肪酸(优选超过脂肪酸的33％)的成分。此类成分可以商品名
Figure BDA0002813977320000242
(Loders Croklaan,Wormerveer,Netherlands)或
Figure BDA0002813977320000241
(Advanced Lipids AB,Karlshamn,Sweden,joint venture of AAK B.V.(Zaandijk,Netherlands)and Enzymotec Inc,Morristown,USA)商购获得。
最近的婴儿临床研究已经表明，包含比率为约6至约1的至少一种ω6脂肪酸和至少一种ω3脂肪酸的营养配方食品增加了红细胞和血浆中DHA的吸积。ω6脂肪酸与ω3脂肪酸的约6:1的平衡比率也可以提供长期的健康益处，包括最佳的脑和神经发育。这种平衡将通过用具有ω6脂肪酸含量的植物油脂肪源(诸如例如，大豆油和葵花油)和ω-3脂肪酸含量(例如，油菜籽、卡诺拉、亚麻籽、奇亚(chia)、紫苏属或胡桃)配制本发明来实现。将使用具有5种不同油的独特脂肪共混物来实现改性的脂肪共混物。
呈现以下实施例以说明本发明的某些实施方案和特征，但不应理解为限制本发明的范围。
实施例
实施例1：包含HMO(2FL和/或LNnT)的营养组合物
包含HMO 2FL和/或LNnT和OF的本发明的营养组合物在下表1中给出。该组合物仅以例证的方式给出。表1的组合物可为婴儿配方食品。另选地，其可适合于较大婴儿配方食品。
表1：
Figure BDA0002813977320000251
Figure BDA0002813977320000261
实施例2：包含HMO(2FL和/或LNnT)、任选的BMO和/或低聚果糖(OF)的婴儿配方食 品。
包含HMO(2FL和/或LNnT)和任选地OF和/或BMO的本发明的营养组合物在下表2中给出。该组合物仅以例证的方式给出。表2的组合物为婴儿配方食品。另选地，其可适合于较大婴儿配方食品。
另一个实施例基于商业NAN和/或力多精(lactogen)婴儿配方食品(得自Nestlé，Switzerland)，将本发明的特定低聚糖以下述量添加到所述配方食品中。
表2
Figure BDA0002813977320000262
Figure BDA0002813977320000271
实验数据
在仔猪研究中，我们研究了包含HMO的各种低聚糖(例如，2FL)在存在或不存在OF和/或BMOS的情况下对海马基因表达的影响。用对照(CON，Purina ProNurse LivestockMilk Replacer)、HMO(CON+1.5g/L HMO(由1.0g/L 2'FL+0.5g/L LNnT组成)、OF[CON+5g/LOF]、OF+HMO[CON+5g/L OF+1.0g/L HMO(2'FL)、BMO(6.5g/L BMO)或HMO+BMO(1.0g/L 2'FL+0.5g/L LNnT+6.5g/L BMO)中的任一者从产仔后48小时直到生命的33天对三十六个雄性小猪(每个处理组12只)进行处理。所有饮食包含保留用于添加膳食测试制品的8.0g/L的配制物空间。将仔猪分别从PND 2-6和PND 7-33以285mL和325mL的重构饮食/kg BW的速率进料。在第32天或第33天将小猪安乐死，并收集海马组织用于分析mRNA表达。
用于配方食品中的BMO混合物来源于牛乳乳清。简而言之，如本领域所述，通过电透析和离子交换的组合将包含低聚糖诸如3′-唾液酸乳糖和6′-唾液酸乳糖和GOS的牛乳乳清超滤渗透物脱矿质。
海马基因表达
将大约20mg海马组织引入裂解基质D管(MP Biomedicals,Santa Ana,California,USA)中，置于冰上，并加入650μL裂解缓冲液(Agencourt RNAdvance TissueKit,Beckman Coulter,Indianapolis,Indiana,USA)。将管在
Figure BDA0002813977320000281
(MPBiomedicals,Santa Ana,California,USA)上以速度6搅拌2×1分钟，然后使用AgenJuRNAdvance Tissue Kit(Beckman Coulter,Indianapolis,Indiana,USA)按照制造商的建议提取400μL的裂解物。使用Quant-iTTMRiboGreenTMRNA测定试剂盒(Invitrogen,Carlsbad,California,USA)在Spectramax M2(Molecular Devices,Sunnyvale,California,USA)上定量RNA。使用具有标准灵敏度RNA分析试剂盒(15nt)的片段分析仪96(Advanced Analytical Technologies,Inc.,Ankeny,Iowa,USA)完成RNA定量评估。使用NanoString nCounterTM系统(NanoString Technologies Inc.,Seattle,Washington,USA)，根据制造商的说明书，使用100ng RNA作为起始量，定量93个基因上的相对mRNA拷贝数。
结果
与CON组相比，HMO、BMO、BMO+HMO和OF+HMO饮食对基因表达显示出差异效应。图中示出了GABA能系统中涉及的若干关键基因的海马mRNA表达，图1中是GABA B型受体亚基1(GABBR1)，图2中是GABA A型受体β2亚基(GABRB2)。优选地与益生元诸如OF和/或BMO组合施用HMO具有令人惊讶的在表达水平上调节GABA能系统的能力。
图1示出了当HMO也单独(2'FL+LNnt)或者与OF或BMO组合存在于测试饮食中时，GABBR1受体基因的mRNA表达与对照饮食(CON)相比得到维持或甚至显著增加。
图2示出了当HMO与BMO组合施用时，GABRB2受体的mRNA表达与对照饮食相比特别地被增加。
应当认识到，本公开中的一个或多个实施例是非限制性实施例，并且本公开旨在涵盖这些实施例的变型形式和等同形式。

Claims (16)

1.应当理解，以下权利要求书仅是为了例证的目的而提供的，并且不以任何方式限制本 文描述或以其他方式设想的本发明概念的范围。
包含人乳低聚糖(HMO)的营养组合物在哺乳动物、优选地出生至7岁之间的人类婴儿或幼儿中用于改善、增强、促进或调节a)中枢神经系统(CNS)中的GABA能功能或b)信息的过滤或者聚焦于或专注于精神活动或身体活动的能力的用途。
2.包含人乳低聚糖(HMO)的营养组合物在哺乳动物、优选地出生至7岁之间的人类婴儿或幼儿中用于优选地通过促进或调节CNS中的GABA能功能来避免、预防或补偿对其有需要的个体的注意力缺陷/多动障碍、自闭症谱障碍以及精神分裂症的用途。
3.根据权利要求1或2所述的营养组合物的用途，其中所述CNS中的GABA能功能包括信息的过滤或者聚焦于或专注于精神活动或身体活动的能力。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的营养组合物的用途，其中所述HMO选自由以下项组成的组：N-乙酰基-乳糖胺、唾液酸化低聚糖、岩藻糖基化低聚糖或它们的组合。
5.根据权利要求4所述的营养组合物的用途，其中所述HMO为选自由以下项组成的组的岩藻糖基化低聚糖：岩藻糖基化低聚糖，2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、乳糖-N-岩藻五糖I、乳糖-N-岩藻五糖II、乳糖-N-岩藻五糖III、乳糖-N-岩藻五糖V、乳糖-N-岩藻六糖、乳糖-N-二岩藻六糖I、岩藻糖基乳糖-N-六糖、岩藻糖基乳糖-N-新六糖I、岩藻糖基乳糖-N-新六糖II、二岩藻糖基乳糖-N-六糖I、二岩藻糖基乳糖-N-新六糖I、二岩藻糖基乳糖-N-新六糖II、岩藻糖基-对-乳糖-N-六糖、以及它们的任意组合，N-5乙酰化低聚糖，诸如乳糖-N-四糖(LNT)、乳糖-N-新四糖(LNnT)以及它们的任意组合，并且优选地所述岩藻糖基化低聚糖选自2'-岩藻糖基乳糖(2-FL)、diFL、LNnT、LNT以及它们的任意组合。
6.根据权利要求4所述的营养组合物的用途，其中所述HMO为选自由以下项组成的组的N-乙酰基-乳糖胺：乳糖-N-四糖(LNT)和乳糖-N-新四糖(LNnT)。
7.根据权利要求4所述的营养组合物的用途，其中所述HMO为唾液酸化低聚糖，优选地选自由以下项组成的组：3'-唾液酸乳糖和6'-唾液酸乳糖，并且更优选地，其中所述组合物包含3'-唾液酸乳糖和6'-唾液酸乳糖两者，3'-唾液酸乳糖和6'-唾液酸乳糖之间的比率优选地在100:1至1:100，更优选地10:1至1:10，甚至更优选地5:1至1:2的范围内。
8.根据前述权利要求中任一项所述的营养组合物的用途，其中所述HMO以0.01g/L至50g/L、0.1g/L至10g/L、0.3g/L至5g/L或0.5g/L至1g/L、或0.25g/L或0.5g/L或1g/L或1.5g/L或2g/L的量存在。
9.根据前述权利要求中任一项所述的营养组合物的用途，所述营养组合物还包含益生元，所述益生元优选地选自由以下项组成的列表：牛乳低聚糖(BMO)、菊粉、低聚木糖、聚右旋糖、果糖低聚糖(FOS)或低聚果糖(OF)或它们的任意组合。
10.根据权利要求9所述的营养组合物的用途，其中所述BMO包含N-乙酰化低聚糖、低聚半乳糖、唾液酸化低聚糖、岩藻糖基化低聚糖或它们的组合。
11.根据前述权利要求中任一项所述的营养组合物的用途，所述营养组合物还包含益生菌，其中所述益生菌优选地选自由以下项组成的列表：双歧杆菌属(Bifidobacterium)、乳酸杆菌属(Lactobacillus)、乳球菌属(Lactococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、链球菌属(Streptococcus)、克鲁维酵母菌属(Kluyveromyces)、酵母菌属(Saccharoymces)、念珠菌属(Candida)，具体地选自由以下项组成的组：长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、乳酸乳杆菌(Lactobacillus lactis)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、酿酒酵母菌(Saccharomycescerevisiae)、鲍氏酵母菌(Saccharomyces boulardii)或它们的混合物，优选地选自由以下项组成的组：长双歧杆菌NCC3001(ATCC BAA-999)、长双歧杆菌NCC2705(CNCMI-2618)、长双歧杆菌NCC490(CNCMI-2170)、乳酸双歧杆菌NCC2818(CNCM I-3446)、短双歧杆菌菌株A、副干酪乳杆菌NCC2461(CNCM I-2116)、约氏乳杆菌NCC533(CNCM I-1225)、鼠李糖乳杆菌GG(ATCC53103)、鼠李糖乳杆菌NCC4007(CGMCC 1.3724)、屎肠球菌SF 68(NCC2768、NCIMB10415)、以及它们的组合。
12.根据前述权利要求中任一项所述的营养组合物的用途，其中所述哺乳动物是人、宠物、猫或狗，优选地其中所述哺乳动物是年幼哺乳动物，更优选地婴儿或幼儿。
13.根据前述权利要求中任一项所述的营养组合物的用途，其中所述组合物为婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、人乳强化剂、成长乳、或宠物食品或补充剂。
14.人乳低聚糖(HMO)，所述人乳低聚糖用于改善、增强、促进或调节对其有需要的个体、优选地出生至7岁之间的人类婴儿或幼儿中的CNS中的GABA能功能。
15.包含人乳低聚糖(HMO)的营养组合物，其用于改善、增强、促进或调节对其有需要的个体、优选地出生至7岁之间的人类婴儿或幼儿中的CNS中的GABA能功能。
16.人乳低聚糖(HMO)在制备用于改善、增强、促进或调节对其有需要的个体、优选地出生至7岁之间的人类婴儿或幼儿中的CNS中的GABA能功能的营养组合物中的用途。
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