CN101909467A - 用于婴儿营养的脂质混合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种包含至少一种甘油三酯、至少一种磷脂和至少一种多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)的组合物；其中所述组合物中至少约1％的LC-PUFA与所述至少一种磷脂结合。本发明还提供了所述组合物的应用。

Description

用于婴儿营养的脂质混合物
技术领域
本发明涉及婴儿营养领域。
背景技术
婴儿期营养供应的数量和质量对婴儿的生长、身体构成和身心健康具有直接影响，并对后期器官的发育和功能、患病风险以及认知能力具有重要的长远影响。
在人乳中，约50％的食物性热量由乳脂提供。人乳脂(HMF)由约30-40g/L脂质组成。当然，其中约98％是甘油三酯，0.3％-1％是磷脂，0.4％是胆固醇[WO05/051091，WO06/114791]。
对于例如正常生长发育来说，(食物性)脂质如HBM中的脂质是必不可少的，它们是细胞膜和组织的主要构造单元，而且在信号转导过程和许多生物化学及生物合成路径中非常重要。许多脂质，尤其是甘油三酯，是人类日常营养的一部分。
甘油三酯脂肪，即甘油三酯，是新生儿的主要能量来源[Hamosh等，Pediatrics 1985，75(增刊)：146-150]。除了提供人乳或配方制品中总热量的40％-50％外，甘油三酯对于正常发育非常重要，因为它们为脑发育提供必需的脂肪酸，是细胞膜的整体组成部分，也是乳中脂溶性维生素和激素的载体。除此之外，这些富含能量的甘油三酯可以几乎无限量地存储在体内，而碳水化合物和蛋白质的存储量却有限。
在HMF的甘油三酯组成中，脂肪酸的组成和分布非常独特。HMF的特征是含有全部棕榈酸中约17％-25％的棕榈酸(C16:0)，其中70％位于甘油三酯的sn-2位[WO 05/051091]。此外，sn-1和sn-3位富含不饱和脂肪酸，特别是单不饱和脂肪酸，如油酸(C18:1)，它对于婴儿的营养和发育非常重要。
植物脂肪的sn-1和sn-3位富含饱和脂肪酸，所以不适合作为婴儿的营养成分。因此，高级婴儿配方制品包含结构化脂肪，模仿HMF的独特结构和特性。
磷脂是HBM中的重要营养成分。尽管磷脂的组成是恒定的，不受母亲膳食的影响，但HBM中的磷脂水平随婴儿年龄变化。
磷脂由5个主要部分组成：鞘磷脂(SM)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰肌醇(PI)。[Thompkinson DK.等，Comprehensive Reviews In Food Science And Food Safety 6：79-102(2007)]。
一些磷脂，尤其是从大豆中萃取的磷脂，用作膳食补充物，摄入它们可给健康带来许多好处。这些好处包括增强认知功能，提高记忆力和注意力，维持细胞膜组成，以及增进总体健康。磷脂和卵磷脂是胆碱的来源，它们可提高其他营养剂和治疗剂的生物利用度。
HBM中多不饱和脂肪酸(PUFA)的水平随母亲摄入的脂肪的类型而变化很大。此外，与牛乳脂肪相比，HBM中存在相当广泛的脂肪酸和高含量的不饱和脂肪酸，特别是亚油酸。另一方面，在基于牛乳的配方制品中加入植物油掺混物，以提供充足的PUFA，包括亚油酸等。
同样，尽管甘油磷脂、鞘磷脂、胆固醇及其衍生物在HBM中的含量较低，但它们对正在发育的婴儿的营养来说具有重要作用，并且在人体的所有生理系统和循环中扮演重要角色。
对于无法哺乳、不能接受HBM或无法得到HBM的婴儿来说，他们需要母乳替代品。人乳的多数合适替代物是婴儿配方制品。这种工业生产的配方制品以牛乳为基础，或者来自植物来源如大豆，它们尽可能模仿HBM的组成和生物性质。这些已知的替代品极力模拟HBM中的甘油三酯含量。
本发明的目标是提供改进的人乳替代组合物，其包含HMF中必需的构造单元，包括甘油三酯、磷脂和脂肪酸，所述组合物对婴儿的身心发育具有益处，并对婴儿肠子的发育和功能具有益处。
发明内容
因此，本发明提供了包含至少一种甘油三酯、至少一种磷脂和至少一种长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)的组合物；所述至少一种甘油三酯是化学式I所示化合物：
Figure BPA00001178469300031
其中R1、R2和R3可相同或不同，各自独立地选自H或酰基，其中酰基选自饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸或长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)残基；
所述至少一种磷脂是化学式II所示化合物：
Figure BPA00001178469300032
其中R4和R5各自是独立具有R1、R2、R3的含义的取代基；并且
R6选自胆碱、肌醇、乙醇胺或丝氨酸；并且
组合物中至少约1％的LC-PUFA与所述至少一种磷脂结合。
本发明还提供了本发明组合物的用途。
具体实施方式
本发明第一方面提供了包含至少一种甘油三酯、至少一种磷脂和至少一种长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)的组合物；所述至少一种甘油三酯是化学式I所示化合物：
Figure BPA00001178469300033
其中R1、R2和R3可相同或不同，各自独立地选自H或酰基，其中酰基选自饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸或长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)残基；
所述至少一种磷脂是化学式II所示化合物：
Figure BPA00001178469300041
其中R4和R5各自是独立具有R1、R2、R3的含义的取代基；并且
R6选自胆碱、肌醇、乙醇胺和丝氨酸；并且
组合物中至少约1％的LC-PUFA与所述至少一种磷脂结合。
本发明的组合物(掺混物)通常包含所述化学式I所示甘油三酯、所述化学式II所示磷脂和LC-PUFA(游离形式和结合形式)的混合物。本发明的混合物通常包含两种或多种化学式I所示甘油三酯、两种或多种化学式II所示磷脂和LC-PUFA，其中所述混合物通常包含：(i)游离LC-PUFA，(ii)与甘油三酯(R1和/或R2和/或R3)结合的LC-PUFA，以及(iii)与磷脂(R4和/或R5)结合的LC-PUFA。
在一个实施方式中，所述LC-PUFA是ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸中的一种或两种。在一个具体实施方式中，所述LC-PUFA包含二十二碳六烯酸(DHA)和/或花生四烯酸(AA)。
在一个实施方式中，AA的重量含量大于DHA。在又一个实施方式中，AA与DHA的重量比至少约为1.1。在又一个实施方式中，AA与DHA的重量比至少约为1.3。在再一个实施方式中，AA与DHA的重量比至少约为1.5。在又一个实施方式中，AA与DHA的重量比至少约为2。在再一个实施方式中，AA与DHA的重量比至少约为3。在另一个实施方式中，AA与DHA的重量比至少约为10。
在又一个实施方式中，R5是LC-PUFA残基。在另一个实施方式中，所述LC-PUFA残基是ω-3或ω-6脂肪酸残基。在又一个具体实施方式中，所述LC-PUFA是DHA或AA。
在再一个实施方式中，R4是LC-PUFA残基。在另一个实施方式中，所述LC-PUFA残基是ω-3或ω-6脂肪酸残基。在又一个具体实施方式中，所述LC-PUFA是DHA或AA。
在一个具体实施方式中，配方制品中至少约2％(重量/重量)的LC-PUFA结合到至少一种磷脂上。在再一个实施方式中，配方制品中至少约5％(重量/重量)的LC-PUFA结合到至少一种磷脂上。在再一个实施方式中，配方制品中至少约10％(重量/重量)的LC-PUFA结合到至少一种磷脂上。在又一个实施方式中，配方制品中至少约20％(重量/重量)的LC-PUFA结合到至少一种磷脂上。在再一个实施方式中，配方制品中至少约50％(重量/重量)的LC-PUFA结合到至少一种磷脂上。
在一个实施方式中，至少1％的结合的LC-PUFA在所述至少一种磷脂的sn-2位上发生结合。在又一个实施方式中，至少约2％的结合的LC-PUFA在所述至少一种磷脂的sn-2位上发生结合。在又一个实施方式中，至少约33％的结合的LC-PUFA在所述至少一种磷脂的sn-2位上发生结合。在又一个实施方式中，至少约40％的结合的LC-PUFA在所述至少一种磷脂的sn-2位上发生结合。在再一个实施方式中，至少约45％的结合的LC-PUFA在所述至少一种磷脂的sn-2位上发生结合。在另一个实施方式中，至少约50％的结合的LC-PUFA在所述至少一种磷脂的sn-2位上发生结合。在再一个实施方式中，至少约60％的结合的LC-PUFA在所述至少一种磷脂的sn-2位上发生结合。在另一个实施方式中，至少约70％的结合的LC-PUFA在所述至少一种磷脂的sn-2位上发生结合。
在另一个实施方式中，组合物中磷脂的总含量至少约为0.1％。在另一个实施方式中，组合物中磷脂的总含量至少约为0.5％。在又一个实施方式中，组合物中磷脂的总含量至少约为1％。在另一个实施方式中，组合物中磷脂的总含量至少约为2％。在另一个实施方式中，组合物中磷脂的总含量至少约为5％。在又一个实施方式中，组合物中磷脂的总含量至少约为7％。在又一个实施方式中，组合物中磷脂的总含量至少约为10％。在又一个实施方式中，组合物中磷脂的总含量至少约为15％。在又一个实施方式中，组合物中磷脂的总含量至少约为20％。在又一个实施方式中，组合物中磷脂的总含量至少约为35％。在又一个实施方式中，组合物中磷脂的总含量至少约为50％。
在又一个实施方式中，所述甘油三酯和/或所述磷脂衍生自至少一种选自植物、海洋生物或水产生物的卵磷脂原料。
本发明一方面提供了包含本发明组合物的药用组合物。
本发明组合物的合适给予途径有口服、口腔黏膜、舌下、经进食管、局部、经皮或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)给予。在一个具体实施方式中，所述化合物通过口服给予。
所述组合物的确切用量和用法必须视所要达到的治疗效果或营养效果而定，而且可随以下因素变化：具体配方制品、给予途径以及组合物所投向的个体对象的年龄和健康状况。
因此，本发明还提供了本发明的药用组合物与药学上可接受的辅剂及其他任选治疗剂的混合物。所述辅剂必须“可接受”的意思是，它与所述组合物的其他成分相容，并且对其接受者无害。
在一个实施方式中，所述药用组合物还包含只是一种药学活性剂。
本发明组合物可通过药学领域熟知的任何方法制备。这样的方法包括使所述成分与任何辅剂缔合的步骤。辅剂也称附加成分，包括本领域的常规辅剂，如载剂、填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、抗氧化剂和湿润剂。
适合口服给予的药用组合物可做成独立剂型单元，如丸剂、片剂、糖衣丸剂或囊剂，或者做成粉末或颗粒，或者做成溶液或悬浮体。
对于肠胃外给予方式，合适的组合物包括水性和非水性无菌注射剂。所述组合物可装在单位剂量或多剂量容器内，例如密封的小瓶和安瓿，并且可储藏在冷冻干燥(冻干)条件下，使用前只须加入无菌液体载剂。对于经皮给予方式，可设想做成例如凝胶、膏药或喷雾剂。
本发明还提供了用于制备配方制品的商业包，其包含：(a)根据本发明的组合物，将其给予施用对象后，可以例如改善、保持与婴儿的身心发育相关的健康状况，或者发挥治疗作用；(b)生理学可接受的蛋白质、碳水化合物、维生素、矿物质、氨基酸、核苷酸和活性或非活性添加剂中的至少任选一种；(c)任选至少一种生理学可接受的载剂或稀释剂，用于携带(a)和(b)中所述一种或多种组分；(d)用于混合(a)(b)和/或(c)中所述组分的工具和容器；以及(e)使用说明书，例如但不限于储藏条件，配制供给予的配方制品的说明，所要求的稀释方法、剂量、给予频率等。
根据本发明的一种商业包还可包含本发明的即用型组合物，以及使用说明书。根据主治医师和其他医务人员所熟悉的良好医学实践，剂量通常由施用对象的年龄、体重、性别和健康状况决定。
为了获得本发明的所需配方制品，本发明组合物可与其他组分混合，例如但不限于蛋白质源、碳水化合物源、矿物质、维生素、核苷酸、氨基酸，以及载剂、稀释剂、添加剂或赋形剂中的至少任选一种，它们均适合哺乳摄入和/或给予，并且是药学上可接受的。
本发明一方面提供了包含本发明组合物的营养组合物。
本文所用营养组合物可以是任何营养组合物，包括但不限于人乳脂肪替代物、婴儿配方制品、乳品、冰激凌、曲奇、大豆产品、烘焙制品、糕点和面包、调味酱、汤、预制食品、冷冻食品、佐料、甜食、油脂、人造黄油、涂抹酱料、馅料、谷类、速食产品、速食食品、儿童食品、条状食品、快餐、糖果和巧克力产品。
本发明另一方面提供了包含本发明组合物的营养食品组合物。
本文所用营养食品组合物可以是任何营养品，它们可以是可视为食品或食品的一部分的任何物质，只要能给医疗或健康带来益处，包括预防和治疗疾病。这样的营养食品组合物包括但不限于食品添加剂、食品补充剂、膳食补充剂、转基因食品(例如转基因蔬菜、草药产品)和加工食品(如谷类、汤和饮料)以及具有刺激功能的食品和药用食品。
本发明再一方面提供了包含本发明组合物的功能性食品。
本文所用功能性食品可以是任何功能性食品，包括但不限于乳品、冰激凌、曲奇、大豆产品、烘焙制品、糕点和面包、调味酱、汤、预制食品、冷冻食品、佐料、甜食、油脂、人造黄油、涂抹酱料、馅料、谷类、速食产品、饮料和奶昔、速食食品、儿童食品、条状食品、快餐、糖果和巧克力产品。
本发明又一方面包含本发明组合物的婴儿配方制品。
本文所用婴儿包括人类婴儿或任何非人类哺乳动物幼体。本文所用婴儿包括任何婴儿，例如但不限于新生儿、早产儿和足月儿、小的未成熟儿、出生体重很低(VLBW)或出生体重极低(ELBW)的婴儿，特别是总体上未成熟的婴儿，例如胃肠道未成熟的婴儿，或者存在本领域技术人员已知的其他任何健康风险的婴儿。
本发明另一方面提供了改善、促进或维持婴儿认知功能发育的方法，包括给予所述婴儿本发明组合物。
本文所用短语“改善、促进或维持”包括提高、推动、支持、加快、维护、保持、保护或支撑哺乳动物婴儿的任何所需的发育功能。这种发育功能包括但不限于婴儿认知功能的发育、婴儿脑和视网膜的发育、婴儿视觉灵敏度的发育、婴儿脂质过氧化作用的降低、婴儿生长质量、婴儿中枢神经系统(CNS)的发育，等等。
本文所用术语“婴儿认知功能发育”包括一系列功能和能力的发育，例如但不限于智力、创造力(产生新想法，对新思想持开放心理，认识新关系)、记忆力(编码、储藏、还原)、执行功能(处理新事物、计划和实施、监控效果、保持警觉、限制与任务无关的信息)、认知来源(信息处理速度、有效记忆容量、关注的能力)、注意力、学习能力、感知能力、行动能力、计划能力、问题解决能力和心理想象力。
评价婴儿认知发育状况的成熟方法是根据贝利(Bayley)神经发育量表(Bayley，N.贝利婴儿发展量表II(The Bayley Scales of Infant Development II)，纽约：纽约心理学公司(New York Psychological Corp.)，1993)评价婴儿的心理发展指数(MDI)。
本发明又一方面提供了改善、促进或维持婴儿脑和视网膜发育的方法，包括给予所述婴儿本发明组合物。
本文所用术语“婴儿脑和视网膜发育”包括这样一些过程，包括但不限于促使脑和视网膜随时间从形成发展到具有成熟结构的渐进过程。脑发育的结果是能够协调和控制身体活动，解释从感觉(例如视觉、听觉、嗅觉等)获得的信息。
本发明另一方面提供了改善、促进或维持婴儿视觉灵敏度发育的方法，包括给予所述婴儿本发明组合物。
本文所用术语“婴儿视觉灵敏度发育”包括眼睛分辨微小细节或小距离的能力，这可通过本领域任何合适的方法测量，包括电视网膜照相法。“提高的视觉灵敏度”是指眼睛分辨微小细节或小距离的能力所获得的任何改善，这可通过本领域任何合适的方法测量。
本发明另一方面提供了降低婴儿脂质过氧化作用的方法，包括给予所述婴儿本发明组合物。
本文所用术语“降低婴儿脂质过氧化作用”包括缓解、防止、减慢含任何数目的碳-碳双键发生的过氧化消耗，防止发炎。
本发明又一方面提供了改善、促进或维持婴儿生长质量的方法，包括给予所述婴儿本发明组合物。
本文所用术语“婴儿生长质量”包括体重的增加、身高和头围的变化以及其他生理发育状况，如本领域技术人员已知的生长文献数据和物理检测程序中所给出的参数。
本发明另一方面提供了改善、促进或维持婴儿CNS发育的方法，包括给予所述婴儿本发明组合物。
本文所用术语“婴儿CNS发育”包括任何相关过程，例如但不限于促使中枢神经系统随时间从形成发展到具有成熟结构和功能的渐进过程。
本发明又一方面提供了提高健康、不健康和早产婴儿对ω-3和/或ω-6脂肪酸的肠吸收的方法，包括给予所述婴儿本发明组合物。
本文所用术语“提高对ω-3和/或ω-6脂肪酸的肠吸收”包括这样一些改善和促进过程，例如但不限于从肠的内容物吸收营养物ω-3和/或ω-6脂肪酸的过程。
本发明另一方面提供了改善、促进或维持婴儿肠道成熟的方法，包括给予所述婴儿本发明组合物。
本文所用术语“改善、促进或维持婴儿肠道成熟”包括例如促进胃肠道的正常生长和成熟，恢复或维持胃肠道功能，促进绒毛生长，促进健康哺乳动物小肠和大肠的增生，以便例如能够增强对营养物的吸收。
本发明还包括本发明组合物的用途，用于制备药用或营养组合物，对婴儿进行治疗。
在一个实施方式中，本发明组合物由天然、合成或半合成来源制备。在又一个具体实施方式中，所述天然来源是植物、动物或微生物来源中的任何一种来源。在再一个实施方式中，所述脂质组合物的生产涉及酶催化。
在另一个实施方式中，本发明组合物可通过从海洋、植物、动物或微生物来源进行极性萃取来合成。适合合成本发明组合物的合成路径见述于Bernard F.Szuhaj编(1989)“卵磷脂的来源、制造和应用”(Lecithins：Sources Manufacture and uses)，其通过参考并入本文。
在本发明的一个实施方式中，药用或营养组合物为剂型递送形式。
在一个实施方式中，本发明组合物还包含至少一种化学式I所示甘油三酯，其sn-2位上结合了全部棕榈酸中至少有30％(重量/重量)的棕榈酸。
在另一个实施方式中，本发明组合物还包含至少一种具有以下结合脂肪酸特征的化学式I所示甘油三酯(与之混合)：
占全部脂肪酸0-10％的C8:0脂肪酸；
占全部脂肪酸0-10％的C10:0脂肪酸；
占全部脂肪酸0-22％的C12:0脂肪酸；
占全部脂肪酸0-15％的C14:0脂肪酸；
占全部脂肪酸15％-55％的C16:0脂肪酸，其中至少30％在甘油三酯的sn-2位结合；
占全部脂肪酸1％-7％的C18:0脂肪酸；
占全部脂肪酸20％-75％的C18:1脂肪酸；
占全部脂肪酸2％-40％的C18:2脂肪酸；
占全部脂肪酸0-8％的C18:3脂肪酸；以及
占全部脂肪酸不到8％的其他脂肪酸。
本文所用术语“酰基”涉及记作-C(＝O)R的有机基团，其中R选自饱和、单不饱和或多不饱和脂肪酸残基。
本文所用“脂肪酸”包括具有未支化的、通常含4-28个碳原子的脂族尾部(链)的羧酸，其为饱和脂肪酸，或者含有一个不饱和键(单不饱和脂肪酸)或两个或多个不饱和键(多不饱和脂肪酸)。应当指出，当不饱和脂肪酸的至少一个不饱和键是至少一个双键时，所述至少一个双键可以是顺式构型或反式构型。
可用于本发明的饱和脂肪酸的非限制性例子包括：酪酸(丁酸，C4:0)、羊油酸(己酸，C6:0)、羊脂酸(辛酸，C8:0)、羊蜡酸(癸酸，C10:0)、月桂酸(十二烷酸，C12:0)、肉豆蔻酸(十四烷酸，C14:0)、棕榈酸(十六烷酸，C16:0)、硬脂酸(十八烷酸，C18:0)、花生酸(二十烷酸，C20:0)、山酸(二十二烷酸，C22:0)。
可用于本发明的单不饱和脂肪酸的非限制性例子包括：肉豆蔻脑酸(ω-5，C14:1)、棕榈油酸(ω-7，C16:1)、油酸(ω-9，C18:1)和芥子酸(ω-9，C22:1)。
本文所用术语“长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)”包括含有未支化脂族链的脂肪酸，所述脂族链具有至少18个碳原子和至少两个不饱和键。
LC-PUFA的非限制性例子有α-亚麻酸(ALA，ω-3，C18:3)、二十碳五烯酸(EPA，ω-3，C20:5)、二十二碳六烯酸(DHA，ω-3，C22:6)、二十二碳五烯酸(DPA，ω-3，22:5)、亚油酸(LA，ω-6，C18:2)、花生四烯酸(AA，ω-6，C20:4)。
本文所用术语“ω-3脂肪酸”包括具有长的未支化脂族链的多不饱和羧酸，其中第一个碳-碳双键位于ω-3位(即位于自脂族链端部起第三个碳上)。可用于本发明组合物的ω-3脂肪酸的非限制性例子包括：α-亚麻酸(ALA，ω-3，C18:3)、二十碳五烯酸(EPA，ω-3，C20:5)、二十二碳六烯酸(DHA，ω-3，C22:6)和二十二碳五烯酸(DPA，ω-3，22:5)。
本文所用术语“ω-6脂肪酸”包括具有长的未支化脂族链的多不饱和羧酸，其中第一个碳-碳双键位于ω-6位(即位于自脂族链端部起第六个碳上)。可用于本发明组合物的ω-6脂肪酸的非限制性例子包括：亚油酸(LA，ω-6，C18:2)和花生四烯酸(AA，ω-6，C20:4)。
下面的实施例进一步描述了本发明，它们不对要求专利权的本发明的范围构成任何限制。
实施例
实施例1：用于制备本发明组合物(掺混物)的脂质部分的制备
脂质部分1：对富含花生四烯酸的生物质进行萃取
在2升摇瓶中将高山被孢霉(mortierella alpina)菌株ATCC32222培养在1升培养基内。培养基以葡萄糖(30g/l)为碳源，以酵母萃取物(15g/l)为氮源。除此之外，加入以下组分：磷酸二氢钾KH2PO4(7g/l)、磷酸氢二钠Na2HPO4(2g/l)、硫酸镁MgSO4·7H2O(1.5g/l)、CaCl2·2H2O(0.1g/l)、FeCl3·6H2O(8mg/l)、ZnSO4·7H2O(1mg)、CuSO4·5H2O(0.1mg/l)、Co(NO3)2·6H2O(0.1mg/l)、MnSO4·5H2O(0.1mg/l)。在28℃发酵8天后，过滤生物质，用去离子水洗涤，在25℃真空炉中干燥，得到18g干生物质。
脂质部分2：富集脂质部分1
用萃取程序对脂质部分1的干生物质进行处理：在40℃摇动式孵化器中，以200RPM的速度与100mL己烷和乙醇(80∶20体积/体积)混合2小时，过滤并洗涤生物质，减压蒸发滤液，得到5.1g脂质部分。
脂质部分3：提纯富含ARA的磷脂
基本上直接以脂质部分2中产生的油作物原料，得到纯磷脂部分。将10g油溶解在30mL无水乙醇中，加载到装填了200g氧化硅(Merck 60)的玻璃柱上。让约1L无水乙醇通过柱子，用TLC连续分析出口物质，直至纯磷脂部分开始洗脱出。将温度升至60℃，用约3L 96％的乙醇(含4％的水)进一步洗涤柱子，以移出更多的磷脂部分。单独收集此部分，减压蒸发，得到约0.3g纯磷脂。
脂质部分4：自裂殖壶菌属(Schizochytrium sp)生物质萃取脂质部分
用萃取程序对50g微藻生物质裂殖壶菌进行处理：在40℃摇动式孵化器中，以200RPM的速度与250mL 96％的乙醇(含4％的水)混合2小时，过滤并洗涤生物质，减压蒸发滤液，得到8.7g油。
脂质部分5：限制性萃取具有高甘油三酯含量的脂质部分
用萃取程序对20g微藻生物质裂殖壶菌进行处理：在室温下利用磁搅拌子使之与100mL丙酮混合2小时，过滤并洗涤生物质，减压蒸发滤液，得到7.7g油。
脂质部分6：选择性萃取具有高磷脂含量的脂质部分
通过丙酮萃取法产生脂质部分5之后，在40℃摇动式孵化器中，以200RPM的速度，用100mL己烷∶乙醇(80∶20体积/体积)混合溶剂进一步萃取所得生物质。过滤并蒸发滤液后，得到0.6g糊状材料。
脂质部分7：提纯富含DHA的脂质
基本上直接以脂质部分6中产生的10g糊状材料为原料，用于所述脂质提纯过程，产生脂质部分3。从30g进料中得到0.6g纯磷脂部分。
脂质部分8：富含磷脂的脂质部分的工业化生产
在装有锚式搅拌器的5000L反应器中，在40℃的温度下，用4000L乙醇∶水(80∶20体积/体积)混合物对1000kg鲱鱼粉进行萃取。在直径为1.5m的篮式离心机内过滤生物质，然后洗涤。在装有桨式搅拌器的3000间歇蒸发仪中，真空蒸发滤液，夹套中使用热水。再将所得糊状材料溶解在己烷中，通过袋式过滤器再次过滤，在相同的蒸发仪中，在相同的条件下蒸发，获得46kg高黏性脂质部分。
测定脂质部分含量的方法：
1.确定脂肪酸的组成及其含量
在溶解于甲醇的甲醇钠存在下，通过基本的甲基化反应制备脂肪酸甲酯，并用己烷萃取。将甲酯注射到装有毛细管柱和火焰电离检测器的气相色谱仪中，由此分析脂肪酸的组成。
按照以下条件对气相色谱仪(HP)进行程序控制：
-柱箱-初温-110℃，终温-250℃，运行时间-41.50分钟
-前进口-初温-350℃，压力-13.83psi，分流比-24.988∶1，分流流量-39.8毫升/分，总流量-43.4毫升/分，气体类型-氮气
-前检测器-温度-250℃，氢气流量-40.0毫升/分，
-空气流量-400.0毫升/分
甲酯的定量分析相对于内标C23:0进行。
2.确定脂质的组成及其含量
脂质含量通过31P-NMR或HPTLC测量。
31P-NMR是测量脂质含量的广为认可和使用的方法(分析生物化学(Analytical Biochemistry)，第232卷，第一版，1995/11，第1-6页；Journal of Lipid Research第27卷，1986，386)。
HPTLC法包括将含磷脂的样品施加到氧化硅板上，在混合溶剂[氯仿∶丙酮∶甲醇∶乙酸和水＝11∶6.4∶5∶2.4∶1(体积/体积)]中将板展开。展开之后，将板干燥，用酸性CuSO4的混合物染色。定量分析通过在274nm扫描板和已知磷脂含量的混合物进行。
3.确定甘油三酯的组成和含量
将样品注射到装有毛细管柱和火焰电离检测器的气相色谱仪中，由此分析甘油三酯的含量。气相色谱装有J&W DB-1HT型安捷伦(Agilent)柱，按照以下条件进行程序控制：
-柱箱-初温-160℃，终温-350℃，运行时间-29.50分钟
-前进口-初温-350℃，压力-13.83psi，分流比-24.988∶1，分流流量-39.8毫升/分，总流量-43.4毫升/分，气体类型-氮气
-前检测器-温度-350℃，氢气流量-40.0毫升/分，
-空气流量-400.0毫升/分
4.脂质脂肪酸组合物的分析
酯化成了磷脂的脂肪酸组合物通过两步法分析。经分析之后的磷脂在薄层色谱(TLC)板上提纯(使用与方法2相同的混合溶剂)，用甲苯将其从氧化硅中洗出来，然后按照第1号程序转化为甲酯。
5.脂肪酸的位置分析
对磷脂脂肪酸位置分布的分析通过多步程序进行：首先利用磷脂酶A2(PLA2)选择性水解sn-2脂肪酸，在氧化硅板上提纯所得2-溶血磷脂部分，将其转化为甲酯，然后如前文所述程序用气相色谱进行分析。
表1详细列出了用于制备本发明组合物的若干脂质制剂的组成，包含甘油三酯和磷脂。
表1：脂质部分
  脂质部分2   脂质部分3   脂质部分4   脂质部分5   脂质部分6   脂质部分7   脂质部分8
  ％磷脂   5.2   ＞95   1.8   ＜5   12.0   ＞95   45
  ％甘油三酯   83.0   ＜5   NM   96.0   NM   ＜5   NM
  全部脂肪酸中各脂肪酸的含量(％重量/重量)
  C14   1.1   0.4   6.6   6.0   2.8   1.3
  C16   13.8   9.6   25.1   25.2   14.9   16.6
  C18   9.1   2.4   0.6   0.6   0.3   0.3   1.3
  C18:1n9   12.8   8.9   1.0   0.2   3.9
  C18:2n6   5.6   8.4   1.0   0.4   1.0
  C18:3n3   3.9   6.1   0.4   0.4   0.2
  C20:3n6   4.1   2.1   2.5   0.4
  C20:4n6   41.2   21.3   1.3   1.3   0.9   1.2   0.5
  C20:5n3   3.4   3.2   2.7   4.9   5.7
  C22:5n3   16.3   17.7   10.4   12.3
  C22:6n3   36.4   38.7   22.7   26.4   16.3
  脂肪酸(酯化为磷脂的脂肪酸的％)
  C14   0.5   0.5   1.4   1.8   1.8   2.2
  C16   13.7   13.7   21.7   23.7   23.7   29.8
  C18   3.4   3.4   0.4   0.4   0.4   2.2
  C18:1n9   12.7   12.7   1.2   0.2   0.2   18.0
  C18:2n6   12.1   12.1   3.1   0.6   0.6
  C18:3n3   8.8   8.8
  C20:3n6   3.1   3.1   0.8   0.6   0.6
  C20:4n6   30.4   30.4   2.1   1.7   1.7
  C20:5n3   6.4   7.0   7.0   12.0
  C22:5n3   19.7   17.5   17.5
  C22:6n3   32.2   37.7   377   31.0
  LC-PUFA
  总LC-PUFA的重量/重量百分数   54.8   38.0   61.2   61.3   36.7   23.8
  PL上LC-PUFA占全部LC-PUFA的百分数   3.6   ＞95   1.3   14.9   56.9
  PL的sn-2位上LC-PUFA占PL上全部LC-PUFA的百分数   ＞50   ＞50   ＞50   ＞50   82.9
NM＝未测量
总LC-PUFA的百分数表示C18:2、C18:3、C20:3、C20:4、C20:5和C22:6脂肪酸的％重量/重量之和。
PL上LC-PUFA占全部LC-PUFA的百分数根据下式计算：(PL上LC-PUFA的％重量/重量)/(全部LC-PUFA的％重量/重量)*100。
磷脂的sn-2位上LC-PUFA占磷脂上全部LC-PUFA的百分数根据下式计算：(sn-2位的LC-PUFA占全部sn-2定位脂肪酸的百分数)/(磷脂上全部LC-PUFA)*100。
磷脂的sn-2位上LC-PUFA占磷脂上全部LC-PUFA的百分数＞50不是基于测量值，而是基于估算值。
本发明包含富含LC-PUFA的油的组合物(掺混物)(表2)通过将脂质部分2-8(表1)彼此混合来制备。
本发明掺混物可进一步任选与脂肪掺混物混合，例如但不限于PCT/IL2008/001311所述的富含sn-2棕榈酸的脂肪掺混物(表5)。
在用于掺混程序之前，可任选让脂质部分4和6的组分通过一系列精炼阶段，包括脱胶、漂白和除臭。
表2：富含LC-PUFA的组合物(掺混物)
  掺混物1   掺混物2   掺混物3   掺混物4   掺混物5   掺混物6   掺混物7   掺混物8   掺混物9
  混合的脂质部分(％)
  脂质部分2   50.0   43.5   54.5   73.2   28.6   90.1   50.0   47.6   40.0
  脂质部分3   13.0   5.5   7.3   28.6   47.6
  脂质部分4   50.0
  脂质部分5   36.4   7.3   28.6   9.0   4.8
  脂质部分6   43.5   0.0   7.3   0.9
  脂质部分7   50.0   3.6   4.9   60.0
  脂质部分8   14.3
  ％磷脂   52.6   20.5   11.9   16.9   36.5   4.8   3.5   50.1   62.1
  ％甘油三酯   41.5   NC   80.2   NC   NC   NC   NC   44.1   33.2
  全部脂肪酸中各脂肪酸的含量(％重量/重量)
  C14   1.2   1.7   2.8   1.5   2.1   1.5   3.9   1.0   1.2
  C16   15.2   13.7   17.8   14.5   13.9   14.8   19.4   12.3   15.4
  C18   4.7   4.4   5.3   6.9   3.7   8.3   4.9   5.5   3.8
  C18:1n9   6.5   6.7   7.5   10.0   6.8   11.6   6.9   10.3   5.2
  C18:2n6   3.0   3.5   3.5   4.7   4.2   5.0   3.3   6.7   2.5
  C18:3n3   1.9   2.5   2.6   3.3   3.0   3.5   2.1   4.8   1.5
  C20:3n6   2.3   2.1   2.4   3.2   1.8   3.7   3.3   3.0   1.9
  C20:4n6   21.2   21.1   24.1   31.9   18.3   37.2   21.2   29.8   17.2
  C20:5n3   2.4   1.2   1.3   0.7   1.7   0.3   1.7   0.2   2.9
  C22:5n3   6.1   4.5   6.9   2.7   5.1   1.7   8.2   0.8   7.4
  C22:6n3   13.2   9.9   15.1   5.8   13.4   3.7   18.2   1.8   158
  脂肪酸(酯化为磷脂的脂肪酸的％)
  C14   1.2   1.1   0.4   0.6   0.6   0.5   1.0   0.5   1.3
  C16   18.7   18.0   9.0   13.9   12.1   12.5   17.7   13.0   19.7
  C18   1.9   2.1   2.0   2.8   2.2   3.0   1.9   3.2   1.6
  C18:1n9   6.5   7.3   7.6   10.3   9.8   11.5   7.0   12.1   5.2
  C18:2n6   6.3   7.1   7.3   9.8   6.9   10.9   7.6   11.5   5.2
  C18:3n3   4.4   5.0   5.3   7.1   5.0   7.9   4.4   8.4   3.5
  C20:3n6   1.8   2.0   1.9   2.5   1.7   2.8   1.9   2.9   1.6
  C20:4n6   16.0   17.9   18.3   24.7   17.4   27.4   16.3   29.0   13.2
  C20:5n3   3.5   3.0   0.3   0.9   1.7   0.1   3.2   00   4.2
  C22:5n3   8.8   7.6   0.6   2.1   0.0   0.2   9.9   0.0   10.5
  C22:6n3   18.9   16.4   1.4   4.6   4.4   0.3   16.1   0.0   22.6
  LC-PUFA
  总LC-PUFA的重量/重量百分数   50.2   44.7   55.9   52.3   47.4   55.2   58.0   47.1   49.2
  PL上LC-PUFA占全部LC-PUFA的百分数   43.8   18.9   5.2   11.7   20.0   3.0   2.5   38.5   53.6
  PL的sn-2位上LC-PUFA占PL上全部LC-PUFA的百分数   ＞50   ＞50   ＞50   ＞50   ＞50   ＞50   ＞50   ＞50   ＞50
  AA:DHA   1.6   2.1   1.6   5.5   1.4   10.1   1.2   16.2   1.1
NC＝未计算
总LC-PUFA的百分数表示C18:2、C18:3、C20:3、C20:4、C20:5和C22:6脂肪酸的％重量/重量之和。
PL上LC-PUFA占全部LC-PUFA的百分数根据下式计算：(PL上LC-PUFA的％重量/重量)/(全部LC-PUFA的％重量/重量)*100。
磷脂的sn-2位上LC-PUFA占磷脂上全部LC-PUFA的百分数根据下式计算：(sn-2位的LC-PUFA占全部sn-2定位脂肪酸的百分数)/(磷脂上全部LC-PUFA)*100。
比例ARA∶DHA根据下式计算：C20:4(占全部脂肪酸的％重量/重量)/C22:6(占全部脂肪酸的％重量/重量)。
实施例2：婴儿配方制品
表3给出了已知的婴儿配方制品的脂肪组成的实例(表3中头两列)，以及根据本发明的婴儿配方制品的脂肪组成的实例(表3中第3列)。
表4给出了已知的婴儿配方制品的脂肪组成的实例(表4中头两列)，以及根据本发明的婴儿配方制品的脂肪组成的又一实例(表4中第3列)。本发明的此脂肪组合物是这样制备的：例如，根据PCT/IT2008/001311所述，将表2中掺混物5与富含sn-2棕榈酸的脂肪掺混物混合。
表5给出了本发明的组合物(掺混物)(表2)根据PCT/IT2008/001311所述与富含sn-2棕榈酸的脂肪掺混物混合后的脂肪酸组成。
表6给出了根据本发明的乳基婴儿配方制品；表7给出了根据本发明的大豆基婴儿配方制品。
这些婴儿配方组合物根据以下参考文献配制：
1.Koletzko B.等，ECIEG公司推荐的婴儿配方组合物的总标准(Global Standard for the Composition of Infant Formula：Recommendations of an ESPGHAN Coordinated International Expert Group).Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 41(5)：584-599(2005).
2.Alles M.等，婴儿配方奶的目前趋势(Current trends in the composition of infant milk formulas).Current Paediatrics 14(1)：51-63(2004).
3.Mathews A.在小猪中甘油三酯和磷脂的比较以及膳食长链多不饱和脂肪酸补充来源(Comparison of Triglycerides and Phospholipids and Supplemental Sources of Dietary Long-Chain Polyunsaturated Fatty Acids in Piglets).J.Nutr.132：3081-3089(2002).
这样制备的婴儿配方制品包含蛋白质、碳水化合物、脂肪、矿物质、维生素等，得到了可为婴儿提供在人乳中同样能找到的主要营养成分的食品。将1L反渗透(RO)水加入高剪切混合器中，加热至70℃。将混合器开在高速挡，然后逐渐加入480g乳糖。降低混合器的速度，加入250g脂肪掺混物(例如基本上如PCT/IT2008/001311所述的脂肪掺混物)。随后，加入140g脱脂乳、90g乳清蛋白浓缩物以及20g矿物质、维生素和痕量元素的混合物。为得到混合物，加入20g本发明的富含LC-PUFA的脂质组合物(表2)。让所得混合物通过高压均化器，然后喷雾干燥，得到约1kg干粉。由于婴儿配方制品中的脂肪掺混物进一步与本发明的富含LC-PUFA的掺混组合物混合，所以婴儿配方制品中的脂肪酸成分来自脂肪掺混物中的脂肪酸成分与本发明的富含LC-PUFA的掺混组合物中的脂肪酸成分的组合。
表3：婴儿配方制品中的脂肪组成
Figure BPA00001178469300181
TG＝甘油三酯
PL＝磷脂
ND＝未检测到
表4婴儿配方制品中的脂肪组成
 脂肪酸(占全部脂肪酸的％)   常规配方   补充TG作为AA和DHA来源的配方   根据本发明补充TG和PL作为AA和DHA来源的配方
 C12   8.7   8.7   8.4
 C14   3.5   3.5   3.4
 C16   21.0   21.0   20.7
 C18   2.7   2.7   2.7
 C18:1n-9   44.4   44.4   42.9
 C18:2n6   16.4   16.4   15.9
 C18:3n3   1.5   1.5   1.6
 C20:3n6   0.1
 C20:4n6   0.7   0.7
 C20:5n3   0.1
 C22:5n3   0.2
 C22:6n3   0.5   0.5
 ％磷脂   ND   ND   1.5
ND＝未检测到
表5列出了包含表2中脂肪掺混物的脂肪部分。表5中脂肪1-6源自表2中的掺混物1、2、4、5、8和9，并进一步包含至少一种具有以下结合脂肪酸特征的化学式I所示甘油三酯：
占全部脂肪酸0-10％的C8:0脂肪酸；
占全部脂肪酸0-10％的C10:0脂肪酸；
占全部脂肪酸0-22％的C12:0脂肪酸；
占全部脂肪酸0-15％的C14:0脂肪酸；
占全部脂肪酸15％-55％的C16:0脂肪酸，其中至少30％在甘油三酯的sn-2位结合；
占全部脂肪酸1％-7％的C18:0脂肪酸；
占全部脂肪酸20％-75％的C18:1脂肪酸；
占全部脂肪酸2％-40％的C18:2脂肪酸；
占全部脂肪酸0-8％的C18:3脂肪酸；以及
占全部脂肪酸不到8％的其他脂肪酸。
表5
  脂肪1   脂肪2   脂肪3   脂肪4   脂肪5   脂肪6
  富含sn-2棕榈酸的脂肪掺混物(％)   95   93.4   96.5   96   97   95
  掺混物1(％)   5.0
  掺混物2(％)   6.6
  掺混物4(％)   3.5
  掺混物5(％)   4.0
  掺混物8(％)   3.0
  掺混物9(％)   5
  ％磷脂   2.6   1.4   0.6   1.5   1.5   3.1
  ％甘油三酯   97.1   NC   NC   NC   98.3   96.7
  脂肪酸(占全部脂肪的％)
  C12   8.3   8.1   8.4   8.4   8.4   8.3
  C14   3.4   3.4   3.4   3.4   3.4   3.4
  C16   20.7   20.5   20.8   20.7   20.7   20.7
  C18   2.8   2.8   2.8   2.7   2.8   2.8
  C18:1n-9   42.5   41.9   43.2   42.9   43.4   42.4
  C18:2n6   15.7   15.6   16   15.9   16.1   15.7
  C18:3n3   1.5   1.6   1.6   1.6   1.6   1.5
  C20:3n6   0.1   0.1   0.1   0.1   0.1   0.1
  C20:4n6   1.1   1.4   1.1   0.7   0.9   0.9
  C20:5n3   0.1   0.1   ＜0.1   0.1   ＜0.1   0.1
  C22:5n3   0.3   0.3   0.1   0.2   ＜0.1   0.4
  C22:6n3   0.7   0.7   0.2   0.5   0.1   0.8
  LC-PUFA
  全部LC-PUFA％重量/重量   19.5   19.7   19.1   19.1   18.8   19.5
  全部LC-PUFA中酯化为PL的％LC-PUFA   5.6   2.8   1.1   2   2.9   6.8
  AA:DHA   1.6   2.1   5.5   1.4   16.2   1.6
NC＝未计算
表6：乳基婴儿配方组合物
Figure BPA00001178469300211
表7：大豆基婴儿配方制品
Figure BPA00001178469300221
Figure BPA00001178469300231
通过控制脂肪掺混物的水平和本发明的富含LC-PUFA的掺混组合物的水平，可以配制不同的婴儿配方制品，用于模仿不同的泌乳期。
实施例3：婴儿配方制品中DHA和AA结合磷脂对认知发育和视觉灵敏度的影响
该项研究包括三组婴儿，用三种婴儿配方制品喂食，这些制品只是LC-PUFA脂肪含量不同(表3)。
第I组接受不补充DHA和AA的标准婴儿配方制品。
第II组接受补充了标准DHA和AA(即DHA和AA仅结合于甘油三酯上)的婴儿配方制品。
第III组接受根据本发明进行补充的婴儿配方制品，特别是补充结合于甘油三酯和磷脂上的DHA和AA(即结合于甘油三酯和磷脂上的DHA和AA的混合物，而结合的甘油三酯和结合的磷脂的比例是1∶1)。
婴儿认知发育状况通过贝利量表测试方法进行测量[基本上如Pinelli J等Adv Neonatal Care 3(2)：76-87(2003)所述]。婴儿视觉灵敏度通过视觉诱发灵敏度测试法测量[基本上如Innis SM.J Pediatr.139(4)：532-8(2001)所述]。两项测试均根据婴儿年龄加以调整。在喂食配方制品的6个月里，所述测试在基线进行，而在研究期间，差不多每1至2个月进行一次。第三组婴儿(喂食包含根据本发明结合于甘油三酯和磷脂上的DHA和AA的婴儿配方制品)与另两组婴儿相比，表现出更佳的认知发育水平和视觉灵敏度。
实施例4：膳食内结合于磷脂上的DHA和AA的影响
中枢神经系统和视网膜的膜磷脂中有极丰富的脂肪酸(FA)二十二碳六烯酸(DHA，22：6n-3)。神经元通路，如涉及学习、记忆、空间学习等的神经元通路，显示了认知功能的发育。在此项研究中，在动物幼崽身上系统评价神经发育和认知的标志性表现。所用分析包括测量身体的生长和成熟，评价神经反射。
研究设计
动物出生后，给其喂食不同的膳食，然后检测其神经反射表现和反射功能。
根据Kiss等，用谷氨酸钠处理的新生大鼠的神经反射和运动协调的发育(Development of Neurological Reflexes and Motor Coordination in Rats Neonatally Treated with Monosodium Glutamate)，Neurotoxicity Research，2005，第8卷(3，4).第235-244页，实施本研究设计。
膳食
动物基本上按照表3或表4所述接受膳食：
第I组：参考膳食，正常食物。
第II组：合成膳食，其脂肪来源中富含仅酯化为甘油三酯(TG)的DHA和AA。
第III组：合成膳食，其脂肪来源中富含酯化为甘油三酯(TG)和磷脂(PL)的DHA和AA(例如表2中脂肪掺混物1-9)。
生长
每天记录重量，直至3周龄，然后每周记录。每周测量体长(鼻子至肛门的长度)。
神经征象和反射
从出生后第一天开始，每天检查神经行为发育情况，直至出生后第21天。检查体征的成熟情况，如开眼、出牙和张耳。
测试幼崽的以下神经征象和反射：
1.正位反射：将大鼠置于仰卧位置，记录其翻身至俯卧姿势且全部四个爪子接触表面的时间，单位为秒。
2.负趋地性：将动物头朝下放在30cm长的斜板上(45°)，后肢搁在板中间。观察它们在哪一天开始调头，利用前肢沿板向上爬并到达上边缘。自表现出负趋地性那天开始，每天记录它们到达板上端的时间，单位为秒。
3.感觉反射：用棉棒轻触耳朵和眼睑，将耳朵出现抽搐反射和眼睑出现收缩的第一天记录下来。
4.四肢定位：将动物吊起，使其前爪和后爪背面接触实验台边缘，将它们抬起爪子并放到台子上的第一天记录下来。
5.四肢抓握力：用细棒接触前后肢，将它们抓住棒子的第一天记录下来。
6.步态：将动物放在直径为13cm的白色纸环中央，将它们的前肢全部开始移出环的那天记录下来。从出现迹象那天开始，每天记录移出环的时间，单位为秒。
7.听觉惊吓：观察对敲打声作出惊吓反应的第一天。
总而言之结果表明，给动物喂食富含本发明组合物的膳食促进了神经系统的发育。
实施例5：膳食内结合于磷脂上的DHA和AA对动物模型视网膜的影响
中枢神经系统和视网膜的膜磷脂中有极丰富的脂肪酸(FA)二十二碳六烯酸(DHA，22:6n-3)。G蛋白偶联受体(GPCR)信号转导是常见的信号传导基序神经元通路，如涉及学习、记忆、嗅觉分辨力、空间学习和视觉灵敏度的神经元通路。
根据Niu等，2004，n-3脂肪酸缺乏导致视杆外段中G蛋白偶联的信号传导效率降低(Reduced G Protein-coupled Signaling Efficiency in Retinal Rod Outer Segments in Response to n-3 Fatty Acid Deficiency)，J.Biol.Chem.，Vol.279，Issue 30，31098-31104，设计本项研究。
研究设计
取断奶时(3周龄)的动物，将雌性动物随机分成两个膳食组，限制条件是两组动物具有相同的平均体重；将动物分组，使两组动物的平均体重相近。两个膳食组的雌性动物均进行交配，对其子代进行挑选，而母动物在哺乳期间保持其各自的膳食不变。21日龄时，使幼崽适应一个晚上的黑暗，然后在昏暗的红光下通过斩首法宰杀。
膳食
动物基本上按照表3或表4所述接受膳食：
第I组：参考膳食，正常食物。
第II组：合成膳食，其脂肪来源中富含仅酯化为甘油三酯(TG)的DHA和AA。
第III组：合成膳食，其脂肪来源中富含酯化为甘油三酯(TG)和磷脂(PL)的DHA和AA(例如表2中脂肪掺混物1-9)。
视网膜
从喂食不同膳食的大鼠身上分离视网膜圆柱细胞外节(ROS)膜，研究其中的G蛋白偶联受体(GPCR)的信令情况。GPCR信令用不同步骤评价：视紫质活化，视紫质传导蛋白偶联，cGMP磷二酯酶的活性，以及形成变视紫质II(MII)和MII-Gt复合体。
此外，测量了视网膜中的脂肪酸组合物。
喂食富含本发明组合物的膳食的动物，在视网膜圆柱细胞外节中具有更高的信令水平，在视网膜中具有更高的LC-PUFA含量。
实施例6：膳食中结合于磷脂上的DHA和AA对动物模型的视网膜和视觉灵敏度的影响
利用电视网膜照相法测量视网膜中各种类型的细胞的电反应，包括感光受体(圆柱细胞和圆锥细胞)、内视网膜细胞(双极细胞和无长突细胞)和节细胞。在记录过程中，让眼睛受到标准化刺激，显示所得信号，所述信号展现了信号幅度(电压)随时间的变化。
根据Kraft等，1987，大鼠视网膜电流图与和维生素A缺乏的关系(The Rat Electroretinogram in Combined Zinc and Vitamin A Deficiency)，Investigative Ophthalmology & Visual Science，对本项研究进行设计。
研究设计
为平均视网膜功能，在昏暗的光照下，以不同的膳食饲养动物，然后获取暗视视网膜电图(ERG)。
膳食
动物基本上按照表3或表4所述接受膳食：
第I组：参考膳食，正常食物。
第II组：合成膳食，其脂肪来源中富含仅酯化为甘油三酯(TG)的DHA和AA。
第III组：合成膳食，其脂肪来源中富含酯化为甘油三酯(TG)和磷脂(PL)的DHA和AA(例如表2中脂肪掺混物1-9)。
电视网膜照相法
在实验过程中，按固定时间间隔测量动物的暗视ERG。在测量ERG之前，让动物最少适应暗环境12小时。将标准EEG(脑电波)针电极插入眼睛前房，同时将参比电极插入靠近上眼睑的头皮的皮下，记录ERG。用强度逐渐增大的单刺激闪光照射眼睛。ERG显示在示波器上，并记录在磁带上。
接受富含本发明组合物的膳食的第3组动物表现出更高的视网膜灵敏度。
实施例7：膳食中结合于磷脂上的DHA和AA对动物模型的生长以及脑和CNS发育的影响
哺乳动物的脑特别富含长链多不饱和脂肪酸(PUFA)，特别是二十二碳六烯酸(DHA)[22:6(n-3)]和花生四烯酸(AA)[20:4(n-6)]。通过动物模型检验了母体膳食中的DHA和AA对幼鼠髓磷脂的组成的影响。膳食磷脂在髓磷脂的合成中具有重要作用，特别是在最大髓磷脂化期间。在最大髓磷脂化期间进行了研究，其结果与幼鼠的听力开始期一致。
根据Haubner等，2007，摄取母源膳食二十二碳六烯酸对大鼠髓磷脂和听觉惊恐反应的影响(The Effects of Maternal Dietary Docosahexaenoic Acid Intake on Rat Pup Myelin and the Auditory Startle Response)，Dev Neurosci 29：460-467，对本项研究进行设计。
研究设计
接收受孕第二天的定时怀孕母动物。母动物一来就分别喂食不同的膳食，它们可以随时获得膳食和水。在整个怀孕和哺乳期，给母动物供应新鲜膳食。将分娩日定为出生后第0天(PND)。研究来自每个膳食组的母动物，并将它们的幼崽打乱后进行研究。在出生后第21天给幼崽断奶，然后喂食相应的母体膳食，直至产后第24天，通过斩首法将它们杀死。从每个膳食组的幼崽身上取出大脑和小脑，分析脂肪酸。
膳食
动物基本上按照表3或表4所述接受膳食：
第I组：参考膳食，正常鼠食。
第II组：合成膳食，其脂肪来源中富含仅酯化为甘油三酯(TG)的DHA和AA。
第III组：合成膳食，其脂肪来源中富含酯化为甘油三酯(TG)和磷脂(PL)的DHA和AA(例如表2中脂肪掺混物1-9)。
生物化学分析
用气液色谱测定由膳食制备的全部液体萃取物的脂肪酸组成。在出生后第24天，用所有幼崽的脑组织制备匀浆，然后分离髓磷脂。测定用脑制备的全部磷脂萃取物中髓磷脂的脂肪酸组成。
接受富含本发明组合物的膳食的第3组动物，其幼崽髓磷脂中具有更高水平的DHA和AA。
实施例8：膳食中结合于磷脂上的DHA和AA对动物模型的血液和脑中脂肪酸组成的影响
假如(n-3)和(n-6)系列的脂肪酸竞争同样的去饱和酶，则在确定哪种膳食PUFA组合物最有利于神经发育时，补充一个系列的PUFA对其他系列的PUFA的组织沉积的影响是要考虑的一个重要因素。因此，在脑快速发育期间，使用人工哺养模型直接给幼鼠喂食实验配方制品，可以同时精确控制具体膳食PUFA的相对量和绝对量。不仅如此，在大致相当于人的末三个月妊娠期和产后早期或者早产儿的早幼期的脑发育期间，此方法可以直接给幼鼠递送膳食。
根据Ward等，1998，配方中长链多不饱和脂肪酸的水平影响二十二碳六烯酸和花生四烯酸在新生大鼠脑部和红血细胞中的积累(Long-chain Polyunsaturated Fatty Acid Levels in Formulae Influence Deposition of Docosahexaenoic Acid and Arachidonic Acid in Brain and Red Blood Cells of Artificially Reared Neonatal Rats)，The Journal of Nutrition第128卷，第12号，12月，第2473-2487页，对本项研究进行设计。
研究设计
获取受孕10-12天的怀孕母动物，各自独立圈养，它们可以随时获得膳食和自来水。对定时怀孕动物的子代加以挑选，若有必要，在出生后24小时内挑选；选出大致相同数目的雄性和雌性子代。将幼崽随机分成几个膳食组。在出生后第5-18天，喂食包含或者不含DHA和/或AA的乳替代品，这个期间是脑的快速发育期。
膳食
动物基本上按照表3或表4所述接受膳食：
第I组：参考膳食，正常鼠食。
第II组：合成膳食，其脂肪来源中富含仅酯化为甘油三酯(TG)的DHA和AA。
第III组：合成膳食，其脂肪来源中富含酯化为甘油三酯(TG)和磷脂(PL)的DHA和AA(例如表2中脂肪掺混物1-9)。
人工哺养程序
受孕后第27天(大致是幼崽出生后第5天)，将幼崽麻醉，将胃管从口中插入，向下插入食管，然后通过胃壁穿出。幼崽各自单独圈养，通过管道喂食实验膳食之一。每天称量所有幼崽的体重，以评价生长情况。吸奶的对照幼崽不插胃管，而是自实验组插胃管之日起，由喂奶母鼠哺养。受孕后第40天(大致是幼崽出生后第18天)，宰杀动物，通过心脏穿刺放血，取出脑，分成FB和CB。
生物化学分析
测定血和脑中的脂肪酸组成，以研究脑与红细胞(RBC)组成之间的关系。将脑细分为前脑(FB)和小脑(CB)，因为对于大鼠来说，一些发育情况在FB中是发生在出生前，而在CB中很大程度上是发生在出生后。因此，在大鼠出生后的早期，对快速发育的组织有具体影响的膳食因素对CB的影响比对FB的影响大得多。
接受富含本发明组合物的膳食的第3组动物，其血和脑中具有更高水平的DHA和AA，表明肠吸收更好。

Claims (47)

1.一种包含至少一种甘油三酯、至少一种磷脂和至少一种长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)的组合物；所述至少一种甘油三酯是化学式I所示化合物：
Figure FPA00001178469200011
其中R1、R2和R3可相同或不同，各自独立地选自H或酰基，其中酰基选自饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸或长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)残基；
所述至少一种磷脂是化学式II所示化合物：
Figure FPA00001178469200012
其中R4和R5各自是独立具有R1、R2、R3的含义的取代基；并且
R6选自胆碱、肌醇、乙醇胺或丝氨酸；并且
组合物中至少约1％的LC-PUFA与所述至少一种磷脂结合。
2.如权利要求1所述组合物，其特征在于，所述组合物中至少约2％的LC-PUFA结合于所述至少一种磷脂上。
3.如权利要求2所述组合物，其特征在于，所述组合物中至少约5％的LC-PUFA结合于所述至少一种磷脂上。
4.如权利要求3所述组合物，其特征在于，所述组合物中至少约10％的LC-PUFA结合于所述至少一种磷脂上。
5.如权利要求4所述组合物，其特征在于，所述组合物中至少约20％的LC-PUFA结合于所述至少一种磷脂上。
6.如权利要求5所述组合物，其特征在于，所述组合物中至少约50％的LC-PUFA结合于所述至少一种磷脂上。
7.如权利要求1-6中任一项所述组合物，其特征在于，所述LC-PUFA是ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸中的一种或两种。
8.如权利要求1-6中任一项所述组合物，其特征在于，所述LC-PUFA包含二十二碳六烯酸(DHA)和/或花生四烯酸(AA)。
9.如权利要求8所述组合物，其特征在于，AA的重量含量大于DHA的重量含量。
10.如权利要求9所述组合物，其特征在于，AA与DHA的重量含量之比至少约为1.1。
11.如权利要求10所述组合物，其特征在于，AA与DHA的重量含量之比至少约为1.3。
12.如权利要求11所述组合物，其特征在于，AA与DHA的重量含量之比至少约为1.5。
13.如权利要求12所述组合物，其特征在于，AA与DHA的重量含量之比至少约为2。
14.如权利要求13所述组合物，其特征在于，AA与DHA的重量含量之比至少约为3。
15.如权利要求14所述组合物，其特征在于，AA与DHA的重量含量之比至少约为10。
16.如前述权利要求中任一项所述组合物，其特征在于，R5是LC-PUFA残基。
17.如权利要求16所述组合物，其特征在于，所述LC-PUFA残基是ω-3或ω-6脂肪酸残基。
18.如权利要求17所述组合物，其特征在于，所述LC-PUFA是DHA或AA。
19.如权利要求16-18中任一项所述组合物，其特征在于，R4是LC-PUFA残基。
20.如前述权利要求中任一项所述组合物，其特征在于，磷脂总量至少约为0.1％。
21.如权利要求20所述组合物，其特征在于，磷脂总量至少约为0.5％。
22.如权利要求21所述组合物，其特征在于，磷脂总量至少约为1％。
23.如权利要求22所述组合物，其特征在于，磷脂总量至少约为2％。
24.如权利要求23所述组合物，其特征在于，磷脂总量至少约为5％。
25.如权利要求24所述组合物，其特征在于，磷脂总量至少约为7％。
26.如权利要求25所述组合物，其特征在于，磷脂总量至少约为10％。
27.如权利要求26所述组合物，其特征在于，磷脂总量至少约为15％。
28.如权利要求27所述组合物，其特征在于，磷脂总量至少约为20％。
29.如权利要求28所述组合物，其特征在于，磷脂总量至少约为35％。
30.如权利要求29所述组合物，其特征在于，磷脂总量至少约为50％。
31.如前述权利要求中任一项所述组合物，其特征在于，所述甘油三酯和所述磷脂源自至少一种选自植物、海洋生物或水产生物的卵磷脂原料。
32.一种药用组合物，其包含如权利要求1-31中任一项所述的组合物。
33.一种营养组合物，其包含如权利要求1-31中任一项所述的组合物。
34.一种功能性食品，其包含如权利要求1-31中任一项所述的组合物。
35.一种婴儿配方制品，其包含如权利要求1-31中任一项所述的组合物。
36.一种改善、促进或维持婴儿认知功能发育的方法，所述方法包括给予所述婴儿如权利要求1-31中任一项所述的组合物。
37.一种改善、促进或维持婴儿的脑和视网膜发育的方法，所述方法包括给予所述婴儿如权利要求1-31中任一项所述的组合物。
38.一种改善、促进或维持婴儿视觉灵敏度发育的方法，所述方法包括给予所述婴儿如权利要求1-31中任一项所述的组合物。
39.一种降低婴儿脂质过氧化作用的方法，所述方法包括给予所述婴儿如权利要求1-31中任一项所述的组合物。
40.一种改善、促进或维持婴儿生长质量的方法，所述方法包括给予所述婴儿如权利要求1-31中任一项所述的组合物。
41.一种改善、促进或维持婴儿CNS发育的方法，所述方法包括给予所述婴儿如权利要求1-31中任一项所述的组合物。
42.一种提高健康、不健康和早产婴儿对ω-3和/或ω-6脂肪酸的肠吸收的方法，所述方法包括给予所述婴儿如权利要求1-31中任一项所述的组合物。
43.一种改善、促进或维持婴儿肠道成熟的方法，所述方法包括给予所述婴儿如权利要求1-31中任一项所述的组合物。
44.一种如权利要求1-31中任一项所述组合物的用途，用于制备治疗婴儿的药用组合物或营养组合物。
45.如权利要求44所述用途，其特征在于，所述治疗是用于如权利要求36-43中任一项所限定的目的。
46.如权利要求1-31中任一项所述组合物，还包含至少一种化学式I所示甘油三酯，其sn-2位上结合了全部棕榈酸中至少30％(重量/重量)的棕榈酸。
47.如权利要求1-31中任一项所述组合物，还包含至少一种具有以下结合脂肪酸特征的化学式I所示甘油三酯：
占全部脂肪酸0-10％的C8:0脂肪酸；
占全部脂肪酸0-10％的C10:0脂肪酸；
占全部脂肪酸0-22％的C12:0脂肪酸；
占全部脂肪酸0-15％的C14:0脂肪酸；
占全部脂肪酸15％-55％的C16:0脂肪酸，其中至少30％在甘油三酯的sn-2位结合；
占全部脂肪酸1％-7％的C18:0脂肪酸；
占全部脂肪酸20％-75％的C18:1脂肪酸；
占全部脂肪酸2％-40％的C18:2脂肪酸；
占全部脂肪酸0-8％的C18:3脂肪酸；以及
占全部脂肪酸不到8％的其他脂肪酸。
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