CN108041605A - 专门设计的脂质组分的代谢印记效应 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及专门设计的脂质组分用于生命早期饮食以在生命后期改善健康身体组成的形成，特别是预防肥胖的用途，所述脂质组分具有最佳的脂肪酸组成，sn‑2位上棕榈酸残基的部分增加，并且所述脂质组分以具有磷脂包衣的脂质小球的形式存在。

Description

专门设计的脂质组分的代谢印记效应
本申请为分案申请，其原申请的申请日为2012年6月18日，申请号为201280040094.4，名称为“专门设计的脂质组分的代谢印记效应”。
技术领域
本发明涉及婴儿营养品领域以及生命早期饮食中的脂质组分对生命后期健康和身体组成的作用。
背景技术
母乳喂养是喂养婴儿的优选方法。与标准配方喂养的婴儿相比，母乳喂养的婴儿在生命后期变得肥胖的几率降低，但鲜为人知的是婴儿配方中的成分对生命后期肥胖的作用。肥胖是西方世界的一个主要的健康问题。它是一种医学疾病，其中过量的脂肪积累到对健康有副作用的程度，导致预期寿命变短，并且它与很多疾病相关，特别是心脏病和2型糖尿病。肥胖是全世界上首要的可预防的死亡原因，在成人和儿童中越来越普遍，权威机构将其视为21世纪最严重的公共健康问题之一。
已知含有脂质组分的婴儿营养品预防生命后期的肥胖。WO2007/073192涉及用于预防生命后期肥胖的婴儿配方，所述婴儿配方包括低量的亚油酸、低的亚油酸:α-亚麻酸重量比以及LC-PUFA。WO2007/073193涉及用于预防生命后期肥胖的婴儿配方，所述婴儿配方具有特定的亚油酸:α-亚麻酸比例、低亚油酸含量，并且含有磷脂、鞘脂、胆固醇和/或胆碱加上尿苷。
婴儿配方的脂质组分通常以小的脂质小球的形式存在，所述小的脂质小球是在剧烈的均化步骤后得到。小的脂质小球是合乎需要的，这是因为脂质小球可形成脂质小球的稳定、非乳析(creaming)的乳液。所述小球的表面积较大，并且由于植物油中低量的极性脂质(例如磷脂)，脂质小球的表面主要是用蛋白质(通常是酪蛋白)包衣的。
WO2010/0027258和WO2010/0027259涉及用于预防生命后期肥胖的含有较大脂质小球的婴儿配方，所述脂质小球是用磷脂包衣。
婴儿配方主要包含植物油作为脂质来源，并且在植物油中，与在人或牛乳脂肪中不同，棕榈酸主要位于甘油三酯分子的sn-1和sn-3位。胰脂肪酶特异性地水解棕榈酸，所释放的游离棕榈酸很容易在肠中形成钙-脂肪酸复合物，从而减少钙和棕榈酸的生物利用度并且增加大便硬度。
在本领域中已知合成脂质或结构脂质(structured lipid)，其包含更多的sn-2位上的棕榈酸残基，并且其在婴儿配方中的存在增加了棕榈酸吸收、钙吸收和大便的软度。还报道了骨量的增加。减少生命后期中的肥胖从未被公开。
WO2005/051091公开了一种脂质制剂，所述脂质制剂本身将作为有益成分包含在婴儿配方中并且特别用于改善认知和视觉发育，所述脂质制剂以人乳中天然存在的球状显微结构构成，所述球状显微结构是基于植物性脂质以及甘油磷脂磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰肌醇(PI)的结合物，以及结构甘油三酯例如或InFatTM。所述脂质制剂还可富含ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸，特别是DHA和ARA。
WO2010/068105公开了具有大的脂质小球尺寸的婴儿营养组合物。
本发明的目标是提供含有有益地影响生命后期的健康和/或身体组成的脂质组分的婴儿营养品。
发明内容
本发明人惊奇地发现，在生命早期给予包含具有甘油三酯的脂质组分的饮食会影响生命后期的生长和身体组成，所述甘油三酯在甘油骨架sn-2位上酯化的棕榈酸残基的部分增加。当在生命早期已给予本发明饮食(其包含sn-2位上酯化的棕榈酸残基增加的甘油三酯)时，观察到生命后期身体组成改变，导致与在生命早期给予具有常规植物性甘油三酯的对照饮食时的身体组成相比脂肪量积累更少、相对于总体重的脂肪量更少、瘦体重增加、体重增加和肌肉组织增加，即使是当两组在生命后期消费的饮食相同时。即使当总体重积累增加时，仍观察到这种减少的脂肪量积累。特别是内脏脂肪组织相对于皮下脂肪组织减少。这是令人吃惊的，因为在甘油三酯骨架sn-2位上有棕榈酸的甘油三酯增加了脂肪即棕榈酸的吸收。内脏肥胖与健康问题最相关。
本发明人认识到，当通过将脂质成分组织成以磷脂(优选衍生自乳的磷脂)包衣的脂质小球来进一步改造所述脂质成分的大分子结构时，进一步有利地改善了对生命后期的身体组成和/或健康效应(尤其是关于肥胖和胰岛素抵抗以及2型糖尿病)的编程效应。公认的是，可通过优化脂肪酸组成而实现甚至进一步的改善。具体地，本发明人还认为，在sn-2位而非sn-1或sn-3位上酯化的棕榈酸残基增加的甘油三酯的存在，与最佳脂肪酸组成一起(优选对亚油酸与α-亚麻酸的重量比而言最佳的脂肪酸组成)，可以导致对生命后期身体组成和/或健康效应(尤其是关于肥胖和胰岛素抵抗以及2型糖尿病)的编程效应的甚至进一步改善。
这种在生命后期的效应区别于对饮食的直接效应。在第42天饮食干预结束时，观察到与对照饮食相比，相似的相对于总体重的脂肪量。幼儿的脂肪量在能量储存、御寒、脂溶性维生素的储存和激素发生(例如瘦激素和胰岛素敏感性的发生)中起到重要作用，因此不需要减少婴儿和幼儿的脂肪量。因此，由于婴儿期消费的本发明的脂质，产生了生长方式的差异并且对身体进行不同的编程，这导致生命后期(即成年期)更健康的身体组成。身体被编程为抵抗相对致肥胖的西式饮食。
因此，本发明涉及营养组合物，尤其是婴儿配方或学步儿童(toddler)的成长乳，其包括具有在多级水平上尤其适合的结构设计的脂质成分，水平一是具有最佳的低n6/n3(具体地是亚油酸/α-亚麻酸的比率)的改善的脂肪酸组成，水平二是甘油三酯骨架sn-2位上棕榈酸残基数目增加，水平三是在所述脂质小球的表面存在磷脂包衣。因此本发明可用于食物组合物，所述食物组合物意欲用于婴儿和/或学步儿童，优选意欲在生命早期被消费，目的是在生命后期预防肥胖、内脏肥胖、减少或预防胰岛素抵抗、预防2型糖尿病、预防代谢综合征、心脏或脑血管疾病、增加瘦体重、增加肌肉组织、减少相对脂肪量、减少脂肪量积累、增加骨量和/或增加骨矿物质密度。
具体实施方式
本发明涉及一种含有碳水化合物、蛋白质和脂质的营养组合物，其中所述脂质以脂质小球的形式存在，其中
i)所述脂质的脂肪酸组成含有重量比为2-10的亚油酸和α-亚麻酸，
ii)所述脂质的脂肪酸组成含有以总脂肪酸计至少10wt.％的棕榈酸，并且以总棕榈酸计，所述棕榈酸的至少15wt.％被酯化至甘油三酯的sn-2位，
iii)所述脂质小球的至少部分表面用磷脂包衣，以总脂质计，所述营养组合物中存在的磷脂量为0.5-20wt.％的磷脂，
其中所述营养组合物不是人乳。
本发明还涉及一种如本文所定义的组合物，用于选自如下的一种或多种用途：预防肥胖、减少肥胖的风险、治疗肥胖、预防2型糖尿病、减少胰岛素抵抗发生的风险和改善胰岛素敏感性、预防代谢综合征和预防骨质减少(osteopenia)和/或骨质疏松症(osteoporosis)、减少骨质减少和/或骨质疏松症发生的风险。
本发明还涉及一种如本文所定义的用于改善身体组成的营养组合物，所述身体组成的改善选自：瘦体重增加、脂肪量相对于总体重减少、内脏脂肪量相对于总体重减少、内脏脂肪量相对于总脂肪量减少、脂肪积累减少、肌肉量增加、骨量增加以及骨矿物质密度增加。
本发明还涉及一种用于选自如下的一种或多种用途的方法：预防肥胖、减少肥胖的风险、治疗肥胖、预防2型糖尿病、减少胰岛素抵抗发生的风险和改善胰岛素敏感性、预防代谢综合征或减少其发生的风险、预防骨质减少或骨质疏松症或减少其发生的风险，所述方法包括给予含有碳水化合物、蛋白质和脂质的营养组合物，其中所述脂质以脂质小球的形式存在，其中
i)所述脂质的脂肪酸组成含有重量比为2-10的亚油酸和α-亚麻酸，
ii)所述脂质的脂肪酸组成含有以总脂肪酸计至少10wt.％的棕榈酸，并且以总棕榈酸计，所述棕榈酸的至少15wt.％被酯化至甘油三酯的sn-2位，
iii)所述脂质小球的至少部分表面被磷脂包衣，以总脂质计，所述营养组合物中存在的磷脂量为0.5-20wt.％的磷脂，
并且其中所述营养组合物不是人乳。
换言之，本发明涉及含有碳水化合物、蛋白质和脂质的组合物用于制备营养组合物的用途，其中所述脂质以脂质小球的形式存在，其中
i)所述脂质的脂肪酸组成含有重量比为2-10的亚油酸和α-亚麻酸，
ii)所述脂质的脂肪酸组成含有以总脂肪酸计至少10wt.％的棕榈酸，并且以总棕榈酸计，所述棕榈酸的至少15wt.％被酯化至甘油三酯的sn-2位，
iii)所述脂质小球的至少部分表面被磷脂包衣，以总脂质计所述营养组合物中存在的磷脂量为0.5-20wt.％的磷脂，
并且其中所述营养组合物不是人乳，并且所述营养组合物用于选自如下的一种或多种用途：预防肥胖、减少肥胖的风险、治疗肥胖、预防2型糖尿病、减少胰岛素抵抗发生的风险、预防代谢综合征和改善胰岛素敏感性、以及预防骨质疏松症或骨质减少。
本发明还涉及一种用于改善身体组成的方法，优选一种用于改善身体组成的非治疗性方法，所述身体组成的改善选自：瘦体重增加、脂肪量相对于总体重减少、内脏脂肪量相对于总体重减少、内脏脂肪量相对于总脂肪量减少、脂肪积累减少、肌肉量增加、骨量增加和骨矿物质密度增加，所述方法包括给予含有碳水化合物、蛋白质和脂质的营养组合物，其中所述脂质以脂质小球的形式存在，其中
i)所述脂质的脂肪酸组成含有重量比为2-10的亚油酸和α-亚麻酸，
ii)所述脂质的脂肪酸组成含有以总脂肪酸计至少10wt.％的棕榈酸，并且以总棕榈酸计，所述棕榈酸的至少15wt.％被酯化至甘油三酯的sn-2位，
iii)所述脂质小球的至少部分表面被磷脂包衣，以总脂质计，所述营养组合物中存在的磷脂量为0.5-20wt.％的磷脂，
并且其中所述营养组合物不是人乳。
换言之，本发明涉及含有碳水化合物、蛋白质和脂质的组合物用于制备营养组合物的用途，其中所述脂质以脂质小球的形式存在，其中
i)所述脂质的脂肪酸组成含有重量比为2-10的亚油酸和α-亚麻酸，
ii)所述脂质的脂肪酸组成含有以总脂肪酸计至少10wt.％的棕榈酸，并且以总棕榈酸计，所述棕榈酸的至少15wt.％被酯化至甘油三酯的sn-2位，
iii)所述脂质小球至少部分表面上用磷脂包衣，以总脂质计，所述营养组合物中存在的磷脂量为0.5-20wt.％的磷脂，
并且其中所述营养组合物不是人乳，并且所述营养组合物用于改善身体组成，所述身体组成的改善选自：瘦体重增加、脂肪量相对于总体重减少、内脏脂肪量相对于总体重减少、内脏脂肪量相对于总脂肪量减少、脂肪积累减少、肌肉量增加、骨量增加和骨矿物质密度增加。
肥胖被认为是一种医学疾病，因此预防肥胖、减少肥胖的风险和/或治疗肥胖被视为是一种通过疗法治疗人体的方法。这包括内脏肥胖。人受试者可能患有内脏肥胖，但并不全身肥胖。这种状况被描述为外瘦内肥，其在本领域被简称为TOFI。患内脏肥胖的人发展成为糖尿病患者的风险更高，即使在不存在全身肥胖时。因此，内脏肥胖也被认为是一种医学疾病，因此预防内脏肥胖、减少内脏肥胖的风险和/或治疗内脏肥胖被视为一种通过疗法治疗人体的方法。然而，改善身体组成可被认为是非治疗性的，意味着对于所有管辖(jurisdiction)而言，这方面可通过上文指出的改善身体组成的方法(更具体地是一种非治疗性方法)来恰当地表述。
2型糖尿病(Diabetes mellitus type 2)，也称为2型糖尿病(diabetes type 2)，被认为是一种医学病症，因此预防2型糖尿病、减少2型糖尿病的风险和/或治疗2型糖尿病被视为是一种通过疗法治疗人体的方法。相似地，减少胰岛素抵抗、或预防胰岛素抵抗的发生、或改善胰岛素敏感性，被视为是医学治疗。
脂质组分
待根据本发明的方法或用途给予的组合物包含脂质。本发明中的脂质是选自如下的一种或多种：甘油三酯、极性脂质(例如磷脂、胆固醇、糖脂、鞘磷脂)、游离脂肪酸、甘油一酯和甘油二酯。优选地，所述组合物包含以总脂质计至少70wt.％，更优选至少80wt.％，更优选至少85wt.％的甘油三酯，甚至更优选至少90wt.％的甘油三酯。
所述脂质优选地提供所述组合物总卡路里的30-60％。更优选地，本发明的组合物含有提供总卡路里的35-55％的脂质，甚至更优选地，本发明的组合物含有提供总卡路里的40-50％的脂质。当为液体形式时，例如为即食液体时，所述组合物优选地含有2.1-6.5g脂质/100mL，更优选地3.0-4.0g/100mL。以干重计，本发明的组合物优选地含有10-50wt.％，更优选12.5-40wt.％的脂质，甚至更优选19-30wt.％的脂质。所述脂质优选地包含以总脂质计80-100wt.％的甘油三酯，更优选90-100wt.％。
本发明的脂质优选地含有植物性脂质。植物性脂质的存在有利地使得可以具有最佳的脂肪酸组成，高的(多)不饱和脂肪酸和/或更像人乳脂肪。仅使用来自奶牛乳或其他家畜哺乳动物的脂质，不能提供最佳脂肪酸组成。已知这种欠最佳的脂肪酸组成(例如大量的饱和脂肪酸)会导致肥胖增加。优选地，本发明的组合物含有选自如下的至少一种，优选至少两种脂质来源：亚麻籽油(linseed oil)(亚麻仁油(flaxseed oil))、油菜籽油(例如菜籽油(colza oil)、低芥酸菜籽油和加拿大芥花油)、鼠尾草油、紫苏籽油、马齿苋油、越橘油、沙棘籽油、大麻油、葵花籽油、高油性葵花籽油、红花籽油、高油性红花籽油、橄榄油、黑醋栗籽油、蓝蓟油、椰子油、棕榈油和棕榈仁油。优选地，本发明的组合物含有选自如下的至少一种，优选至少两种脂质来源：亚麻仁油、加拿大芥花油、椰子油、葵花籽油、高油性葵花籽油。当为液体形式，例如为即食液体时，所述组合物优选地含有2.1-6.5g植物性脂质/100mL，更优选地3.0-4.0g/100mL。以干重计，本发明的组合物优选地含有10-50wt.％，更优选12.5-40wt.％的植物性脂质，甚至更优选19-30wt.％。优选地，以总脂质计，所述组合物含有40-100wt.％的植物性脂质，更优选50-100wt.％，更优选70-100wt.％，甚至更优选75-97wt.％。因此，值得注意的是，本发明组合物还可包含非植物性脂质。非植物性脂质可包括乳脂肪、作为优选的磷脂来源的乳衍生脂质、鱼、作为LC-PUFA的来源的海洋和/或微生物油。
脂质组分水平一：脂肪酸组成
本文中LA是指亚油酸和/或酰基链(18:2n6)；ALA是指α-亚麻酸和/或酰基链(18:3n3)；LC-PUFA是指在脂肪酰基链中含有至少20个碳原子以及具有2个或更多个不饱和键的长链多不饱和脂肪酸和/或酰基链；DHA是指二十二碳六烯酸和/或酰基链(22:6，n3)；EPA是指二十碳五烯酸和/或酰基链(20:5n3)；ARA是指花生四烯酸和/或酰基链(20:4n6)；DPA是指二十二碳五烯酸和/或酰基链(22:5n3)。PA是指棕榈酸和/或酰基链(C16:0)。中链脂肪酸(MCFA)是指具有6、8或10个碳原子的链长度的脂肪酸和/或酰基链。
LA优选地以足够的量存在以促进健康生长和发育，然而其以尽可能低的量存在以预防生命后期中肥胖的发生。因此，所述组合物优选地包含以总脂肪酸计少于15wt.％的LA，优选5-14.5wt.％，更优选6-10wt.％。优选地，所述组合物包括以脂肪酸计多于5wt.％的LA。优选地，ALA以足够的量存在以促进婴儿的健康生长和发育。因此，本发明组合物优选地包括以总脂肪酸计至少1.0wt.％的ALA。优选地，所述组合物包括以总脂肪酸计至少1.5wt.％的ALA，更优选至少2.0wt.％。优选地，所述组合物包括以总脂肪酸计少于10wt.％的ALA，更优选少于5.0wt.％。为了预防肥胖并同时确保正常的生长和发育，应该很好地平衡LA/ALA重量比。因此，本发明的组合物包括的LA/ALA重量比为2-10，更优选3-10，更优选3-7，更优选3-6，甚至更优选4-5.5，甚至更优选4-5。
优选地，所述组合物包括以总脂肪酸计少于10wt.％的短链脂肪酸，优选少于5wt.％，优选少于2wt.％。短链脂肪酸是具有2-5个碳原子的酰基链的脂肪酸。
由于当给予婴儿MCFA时，MCFA促进生命后期的脂肪量减少，因此以总脂肪酸计，本发明的组合物优选地包括至少3wt.％的MCFA，更优选至少10wt.％，甚至更优选15wt.％。由于MCFA减少体脂沉积且对中心性脂肪量(central fat mass)无偏好，并且由于MFCA不减少脂肪细胞的数目，因此以总脂肪酸计，本发明组合物有利地含有少于50wt.％的MCFA，更优选少于30wt.％，甚至更优选少于20wt.％。
优选地，本发明的组合物含有LC-PUFA，更优选n-3LC-PUFA，因为n-3LC-PUFA减少生命后期的肥胖，更优选减少中心性肥胖(central obesity)。更优选地，本发明的组合物含有EPA、DPA和/或DHA，甚至更优选DHA。由于低浓度的DHA、DPA和/或EPA已然有效，并且正常的生长和发育是重要的，所以本发明组合物中的n-3LC-PUFA(更优选DHA)的含量，优选不超过总脂肪酸含量的15wt.％，优选不超过10wt.％，甚至更优选不超过5wt.％。本发明的组合物优选地含有总脂肪酸含量的至少0.15wt.％，优选至少0.35wt.％，更优选至少0.75wt.％的n-3LC-PUFA，更优选DHA。在一个实施方案中，本发明组合物包含以总脂肪酸计至少0.15wt.％的n-3LC-PUFA，所述n-3LC-PUFA选自DHA、EPA和DPA，更优选DHA。
因为n-6脂肪酸族——尤其是花生四烯酸(ARA)和LA作为其前体的n-6脂肪酸族，抵消n-3脂肪酸族——尤其是DHA和EPA和ALA作为其前体的n-3脂肪酸族，所以本发明的组合物包含相对低量的ARA。以总脂肪酸计，所述n-6LC-PUFA(更优选ARA)的含量优选地不超过5wt.％，更优选不超过2wt.％，更优选不超过0.75wt.％，甚至更优选不超过0.5wt.％。因为在婴儿中ARA对于最佳的功能性膜(特别是神经组织膜)是重要的，所以以总脂肪酸计，n-6LC-PUFA(优选ARA)的量优选地为至少0.02wt.％，更优选至少0.05wt.％，更优选至少0.1wt.％，更优选至少0.2wt.％。ARA的存在在低LA含量的组合物中是有利的，因为其补救了LA的不足。在待给予年龄小于6个月的婴儿的营养品中，低量ARA的存在优选地是有利的，因为对于这些婴儿来说，所述婴儿配方一般是唯一的营养来源。优选地，n-6LC-PUFA/n-3LC-PUFA的重量比，更优选地ARA/DHA的重量比为低于3，更优选2或低于2，甚至更优选1或低于1。为了进行抵消，当LA/ALA比率高于5，更优选高于7时，低的n-6LC-PUFA/n-3LC-PUFA，更优选ARA/DHA的比率是特别优选的。在一个实施方案中，本发明的营养组合物以高于5的LA/ALA比率包含LA和ALA，并以低于2的ARA/DHA比率包含ARA和DHA。在一个实施方案中，本发明营养组合物以5或低于5的LA/ALA比率包含LA和ALA，并以2或高于2的AA/DHA比率包含ARA和DHA。花生四烯酸还可简称为AA。
脂质组分水平二：甘油三酯sn-2位上的棕榈酸
根据本发明，所述组合物包含甘油三酯。甘油三酯包含通过酯键连接三个脂肪酸残基的甘油酯分子，所述脂肪酸残基可以相同或不同，并一般选自含有6至26个碳原子的饱和及不饱和脂肪酸，包括但不限于LA、ALA、油酸(C18:1)、PA和/或硬脂酸(C18:0)。这种脂肪酸甘油三酯的区别在于存在的脂肪酸残基和/或区别在于脂肪酸残基各自的位置(例如在sn-1、-2和/或-3位)。选择本发明所使用的用于制备组合物的甘油三酯，使得存在于甘油三酯中的PA残基的量为以甘油三酯中存在的总脂肪酸计10wt.％或更多，优选多于15wt.％。优选地，所述甘油三酯中存在的PA残基的量为低于30wt.％，更优选16-24％。选择本发明所使用的用于制备组合物的甘油三酯，使得所述甘油三酯中存在的总PA残基中的至少30％，优选至少35％，更优选至少40％是在甘油三酯的sn-2或β位。
本发明的甘油三酯可商购-例如来自Loders Croklaan的商品名为BetapolTM和/或可以以本身已知的方式制备，例如如EP 0698078和/或EP 0758846中所描述的。另一合适的来源为Enzymotec的InFatTM。如果这些脂质是通过植物性甘油三酯的转酯作用或酯交换作用获得，这些来源在本发明的上下文中被认为是植物性脂质。优选地，待根据本发明方法或用途给予的组合物(以下也称为最终组合物)的脂质级分中所包含的甘油三酯分子sn-2位上棕榈酸残基量增加的甘油三酯的量，为10-100wt.％，优选20-100wt.％，更优选20-80wt.％，甚至更优选50-80wt.％。
在甘油三酯sn-2或β位上有棕榈酸的甘油三酯的优选来源是非人的动物脂肪，更优选非人的哺乳动物乳脂肪，甚至更优选奶牛乳脂肪。优选地，非人的哺乳动物乳脂肪，尤其是奶牛乳脂肪，是以无水乳脂肪或奶油(butter oil)的形式使用。优选地，所述乳脂肪的来源是在同质的脂肪相中，例如奶油或无水乳脂肪，而不是水包油乳状液例如乳油(cream)的形式，因为当在同质的脂肪相中时，本发明的脂质小球可更容易地在本发明营养组合物的制备过程中制备。优选地，乳脂肪的量为以总脂质计10-100wt.％，以总脂质计优选10-80wt.％，更优选20-80wt.％，更优选20-50wt.％，甚至更优选以总脂质计25-50wt.％。
优选地，在sn-2位上棕榈酸残基量增加的所述甘油三酯的量为使得所述最终营养组合物的脂质级分含有以总脂肪酸残基计至少10wt.％，更优选至少15wt.％的棕榈酸残基，并且含有以总棕榈酸残基计至少15wt.％的在甘油三酯sn-2位上的棕榈酸残基，更优选至少25wt.％，更优选至少30wt.％，甚至更优选至少35wt.％。因此，以总棕榈酸计，优选至少25wt.％，更优选至少30wt.％，甚至更优选至少35wt.％的所述棕榈酸被酯化至甘油三酯的sn-2位。优选地，所述最终营养组合物中的棕榈酸残基为以包含在所述脂质级分中的总脂肪酸计低于30wt.％。
当在生命早期消费这种在甘油三酯分子sn-2位上棕榈酸量增加的脂质组分时，观察到在生命后期中肥胖减少和/或身体组成改善。
脂质组分水平三：脂质小球设计
根据本发明，脂质以脂质小球的形式存在于所述组合物中。当为液体形式时，这些脂质小球在水相中乳化。或者，所述脂质小球以粉末形式存在，并且所述粉末适于用水或另外的食品级水相复原(reconstitution)。所述脂质小球包含核心和表面。所述核心优选地包含植物性脂肪并且优选地包含至少90wt.％的甘油三酯和更优选地基本上由甘油三酯组成。并非所有存在于所述组合物中的植物性脂质均必须被包含在脂质小球的所述核心中，但是优选地大部分，优选多于50％wt.％，更优选多于70wt.％，甚至更优选多于85wt.％，甚至更优选多于95wt.％，最优选多于98wt.％的存在于所述组合物中的植物性脂肪被包含在脂质小球的核心中。在一个实施方案中，所述脂质小球的核心包含至少40wt.％的植物来源的甘油三酯，更优选至少50wt％，甚至更优选至少70wt.％的植物来源的甘油三酯，更优选地所述脂质小球的核心包含至少85wt.％，更优选至少95wt.％的植物来源的甘油三酯。
磷脂包衣
本发明包含极性脂质。极性脂质是两亲性质的并包括甘油磷脂、鞘糖脂、鞘磷脂和/或胆固醇。具体地，所述组合物包含磷脂(甘油磷脂和鞘磷脂的总和)。本发明中的极性脂质涉及甘油磷脂、鞘糖脂、鞘磷脂和胆固醇的总和。极性脂质，更优选磷脂，在所述脂质小球表面上以包衣的形式存在。“包衣”意指所述脂质小球的外表面层含有极性脂质，而这些极性脂质实际上不在所述脂质小球的核心中。已经发现，以生命早期给予的饮食中脂质小球的包衣或外层形式存在的极性脂质(特别是磷脂)，有利地在生命后期进一步减少脂肪量、减少相对脂肪量即肥胖，和/或增加瘦体重。因此，在一个实施方案中，所述包衣优选地包括磷脂和/或极性脂质。并非所有存在于所述组合物中的磷脂和/或极性脂质必须被包含在包衣中，但是优选地大部分包含在其中。优选多于50wt.％，更优选多于70wt.％，甚至更优选多于85wt.％，最优选多于95wt.％的存在于所述组合物中的磷脂和/或极性脂质包含在脂质小球的包衣中。
本发明组合物优选地包含甘油磷脂。甘油磷脂是一类如下脂质：由在骨架甘油部分的碳-1和碳-2上羟基处酯化的脂肪酸和经酯键连接到所述甘油的碳-3的带负电荷磷酸基以及任选地连接到所述磷酸基的胆碱基(在磷脂酰胆碱的情况下，PC)、丝氨酸基(在磷脂酰丝氨酸的情况下，PS)、乙醇胺基(在磷脂酰乙醇胺的情况下，PE)、肌醇基(在磷脂酰肌醇的情况下，PI)或甘油基(在磷脂酰甘油的情况下，PG)形成。溶血磷脂是一类具有一个脂肪酰链的磷脂。优选地，本发明组合物包含PC、PS、PI和/或PE，更优选至少包含PC。
本发明组合物优选地包含鞘磷脂。鞘磷脂具有酯化至神经酰胺的1-羟基的磷酰胆碱或磷酸乙醇胺分子。它们被归类为磷脂和鞘脂，但未被归类为甘油磷脂和鞘糖脂。优选地，本发明营养组合物包含以总脂质计0.05-10wt.％的鞘磷脂，更优选0.1-5wt％，甚至更优选0.2-2wt.％。
本发明组合物优选地包含鞘糖脂。本发明中的术语鞘糖脂具体是指具有氨醇鞘氨醇的糖脂。鞘氨醇骨架是O-连接至荷电首基，例如乙醇胺、丝氨酸或胆碱骨架。所述骨架还是酰胺连接至脂肪酰基。鞘糖脂是具有一个或多个在1-羟基位上以β-糖苷键连接的糖残基的神经酰胺。优选地，本发明组合物包括神经节苷脂，更优选至少一种选自GM3和GD3的神经节苷脂。
鞘脂在本发明中被定义为鞘磷脂和鞘糖脂的总和。磷脂在本发明中被定义为鞘磷脂和甘油磷脂的总和。优选地，所述磷脂来源于乳脂质。优选地，磷脂：鞘糖脂的重量比为2:1至10:1，更优选2:1至5:1。
本发明组合物包含磷脂。优选地，本发明组合物包含以总脂质计0.5-20wt.％的磷脂，更优选0.5-10wt.％，更优选1-10wt.％，甚至更优选2-10wt.％，甚至更优选以总脂质计3-8wt.％的磷脂。优选地，本发明组合物包含以总脂质计0.1-10wt.％的鞘糖脂，更优选0.5-5wt.％，甚至更优选2-4wt％。优选地，本发明的组合物包含以总脂质计0.5-10wt.％(鞘糖脂+磷脂)，更优选以总脂质计1.0-10wt.％(鞘糖脂+磷脂)。
本发明的组合物优选地包含胆固醇。本发明的组合物优选地包含以总脂质计至少0.005wt.％的胆固醇，更优选至少0.02wt.％，更优选至少0.05wt.％，甚至更优选至少0.1wt.％。优选地，以总脂质计，胆固醇的量不超过10wt.％，更优选不超过5wt.％，甚至更优选不超过1wt.％。
优选地，本发明的组合物包含以总脂质计0.6-25wt.％的极性脂质，其中所述极性脂质是磷脂、鞘糖脂和胆固醇的总和，更优选0.6-12wt.％，更优选1-10wt.％，甚至更优选2-10wt％，甚至更优选以总脂质计3.0-10wt.％的极性脂质，其中所述极性脂质是磷脂、鞘糖脂和胆固醇的总和。
用于提供所述磷脂、鞘糖脂和/或胆固醇的优选来源是卵脂质(egg lipid)、乳脂肪、酪乳脂肪和黄油乳清脂肪(butter serum fat)(例如β乳清脂肪)。磷脂特别是PC的优选来源是大豆卵磷脂和/或向日葵卵磷脂。本发明优选地包含来源于哺乳动物乳的磷脂。优选地，本发明组合物包含来源于乳的磷脂和鞘糖脂。胆固醇也优选地获自乳。优选地，所述极性脂质特别是磷脂来源于乳。来源于乳的极性脂质特别是磷脂包括从乳脂质、奶油脂质(cream lipid)、黄油乳清脂质(β乳清脂质)、乳清脂质、奶酪脂质和/或酪乳脂质中分离出的极性脂质，特别是磷脂。所述酪乳脂质通常是在酪乳制备过程中获得。所述黄油乳清脂质或β乳清脂质通常是在以黄油制备无水乳脂肪的过程中获得。优选地，所述磷脂、鞘糖脂和/或胆固醇是获得自精制奶油(milk cream)。所述组合物优选地包含来自奶牛、母马、绵羊、山羊、水牛、马和骆驼的乳的磷脂、鞘糖脂和/或胆固醇。最优选地，使用从奶牛乳中分离的脂质提取物。使用来自乳脂肪的极性脂质可有利地包含来自乳脂肪小球膜的极性脂质，这更接近人乳中的情况。来源于乳脂肪的极性脂质特别是磷脂，与来源自其他来源的极性脂质相比，可有利地更大程度地减少脂肪量。所述极性脂质特别是磷脂位于所述脂质小球的表面，即作为包衣或外层。已经发现，与将所述极性脂质或磷脂干掺入至粉末状产品中(即如此作为成分存在)时相比，当所述极性脂质或磷脂存在于所述脂质小球的包衣中时，它们更有效。确定所述极性脂质是否位于所述脂质小球的表面上的合适方法是激光扫描显微镜法。因此，同时使用来源于家养动物乳的极性脂质(特别是磷脂)和来源于植物性脂质的甘油三酯，使得能够制备具有更类似于人乳的包衣的经包衣的脂质小球，同时提供最佳脂肪酸组成。用于乳极性脂质的合适的可商购来源是Corman的BAEF、SM2、SM3和SM4粉、Glanbia的Salibra以及来自Arla的LacProdan MFGM-10或PL20。优选地，乳极性脂质的来源包含以总脂质计至少4wt.％的磷脂，更优选以总脂质计7-75wt.％，最优选20-70wt.％的磷脂。优选地，磷脂：蛋白质的重量比为高于0.10，更优选高于0.20，甚至更优选高于0.3。优选地，至少25wt.％，更优选至少40wt.％，最优选至少75wt.％的所述极性脂质特别是磷脂来源于乳极性脂质。
用于获得具有增加的大小和/或磷脂包衣的脂质小球的方法在WO 2010/0027258和WO 2010/0027259中公开。
现认为，当根据本发明通过以下方式设计所述脂质组分时，观察到对生命后期中预防肥胖、预防胰岛素抵抗、预防2型糖尿病、预防代谢综合征、预防骨质减少和/或骨质疏松症、或改善身体组成的进一步改善的作用，所述方式即通过具有最佳脂肪酸组成——亚油酸：α-亚麻酸的重量比为2-10，通过具有增加量的位于甘油三酯分子sn-2位而非sn-1或sn-3位上的棕榈酸，以及通过具有组织为磷脂包衣的脂质小球的脂质组分。具体地，增加量的位于所述甘油三酯分子sn-2位而非sn-1或sn-3位上的棕榈酸的存在，(优选地以协同方式)增强脂质的抗肥胖或身体组成作用，所述脂质具有最佳脂肪酸组成——亚油酸:α-亚麻酸的重量比率为2-10，并且所述脂质具有组织为磷脂包衣的脂质小球的所述脂质组分。
脂质小球大小
优选地，本发明的脂质小球的体积加权众数直径大于1.0μm，优选大于3.0μm，更优选4.0μm或更大,优选1.0-10μm，更优选2.0-8.0μm，甚至更优选3.0-8.0μm，最优选4.0μm-8.0μm。另外优选地，使粒径分布是这样的方式，即至少45体积％，优选至少55体积％，甚至更优选至少65体积％，甚至更优选至少75体积％具有2-12μm的直径。更优选地，至少45体积％，优选至少55体积％，甚至更优选至少65体积％，甚至更优选至少75体积％具有2-10μm的直径。甚至更优选地，至少45体积％，优选至少55体积％，甚至更优选至少65体积％，甚至更优选至少75体积％具有4-10μm的直径。优选地，少于5体积％的脂质小球具有大于12μm的直径。
标准婴儿配方或成长乳具有众数直径小于0.5μm的脂质小球。已经发现，大的脂质小球对生命后期的肥胖有改善的效应。脂质小球的百分比为以总脂质的体积计。所述众数直径涉及以总脂质的体积计存在最多的直径，或在X轴表示直径和Y轴表示体积(％)的曲线图中的峰值。
所述脂质小球的体积及其粒径分布可使用粒度分析仪例如Mastersizer(MalvernInstruments,Malvern,UK)以适当方法确定，例如通过Michalski et al,2001,Lait 81:787-796中描述的方法确定。
在一个实施方案中，在本发明的营养组合物中，所述脂质小球的至少部分表面上是用磷脂包衣，以总脂质计，所述营养组合物中存在的磷脂量为0.5-20wt.％的磷脂并具有1.0μm或大于1.0μm的体积众数直径。当与小的磷脂包衣的脂质小球相比时，包衣和大的脂质小球尺寸的结合对预防生命后期的肥胖有进一步的改善作用。
方法
本发明还涉及制备本发明的营养组合物的方法，所述方法包括制备包含蛋白质和可消化的碳水化合物的水相，以及制备包含脂质的脂肪相，其中磷脂存在于水相和/或脂肪相中，其中所述脂质的脂肪酸组成包括重量比为2-10的亚油酸和α-亚麻酸，其中所述脂质的脂肪酸组成包括以总脂肪酸计至少10wt.％的棕榈酸，并且以总棕榈酸计至少15wt.％的所述棕榈酸被酯化至甘油三酯的sn-2位；混合所述脂肪相和水相；将所述脂肪相和水相的混合物匀化为水包油乳状液，并且脂质小球的至少部分表面是用磷脂包衣，所述营养组合物中的磷脂的存在量为以总脂质计0.5-20wt.％的磷脂。
此外，本发明涉及通过本发明的方法获得的的产品(优选营养组合物)，用于本发明的任何用途或方法。
营养组合物
可消化的碳水化合物
所述组合物包含可消化的碳水化合物。所述可消化的碳水化合物优选地提供所述组合物的总卡路里的30-80％。优选地，所述可消化的碳水化合物提供所述总卡路里的40-60％。当为液体形式，例如为即食液体时，所述组合物优选地包含3.0-30g可消化的碳水化合物/100ml，更优选6.0-20g/100ml，甚至更优选7.0-10.0g/100ml。以干重计，本发明组合物优选地包含20-80wt.％，更优选40-65wt.％的可消化的碳水化合物。
优选的可消化的碳水化合物来源为乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、半乳糖、麦芽糖、淀粉和麦芽糊精。乳糖是人乳中存在的主要的可消化的碳水化合物。乳糖有利地具有低血糖指数。本发明组合物优选地包含乳糖。本发明组合物优选地包含可消化的碳水化合物，其中所述可消化的碳水化合物的至少35wt.％，更优选至少50wt.％，更优选至少75wt.％，甚至更优选至少90wt.％，最优选至少95wt.％为乳糖。以干重计，本发明组合物优选地包含至少25wt.％的乳糖，优选至少40wt.％。
不可消化的碳水化合物
在一个实施方案中，本发明组合物包含不可消化的寡糖。优选地，本发明组合物包含聚合度(DP)为2-250，更优选3-60的不可消化的寡糖。所述不可消化的寡糖有利地预防胰岛素抵抗的发作。
优选地，本发明组合物包含低聚果糖(fructo-oligosaccharide)、低聚半乳糖(galacto-oligosaccharide)和/或半乳糖醛酸(galacturonic acid)低聚糖，更优选为低聚半乳糖，最优选为反式低聚半乳糖。在一个优选的实施方案中，所述组合物包含反式低聚半乳糖和低聚果糖的混合物。适合的不可消化的寡糖为例如Vivinal GOS(Frieslandcampina DOMO)、Raftilin HP或Raftilose(Orafti)。
优选地，所述组合物包含80mg-2g的不可消化的寡糖/100ml，更优选150mg-1.50g/100ml，甚至更优选300mg-1g/100ml。以干重计，所述组合物优选地包含0.25wt.％-20wt.％，更优选0.5wt.％-10wt.％，甚至更优选1.5wt.％-7.5wt.％。更低量的不可消化的寡糖在预防肥胖方面的作用会较差，而量太高会导致胃气胀和腹部不适的副作用。
蛋白质
本发明组合物包含蛋白质。所述蛋白质组分优选地提供总卡路里的5-15％。优选地，本发明组合物包含提供总卡路里的6-12％的蛋白质组分。更优选地，以卡路里计，存在于所述组合物中的蛋白质低于9％，更优选地所述组合物包含以总卡路里计7.2-8.0％的蛋白质，甚至更优选以总卡路里计7.3-7.7％。低蛋白质浓度有利地保证了较低的胰岛素应答，从而防止婴儿中脂肪细胞的增殖。以总卡路里计，人乳包含比奶牛乳更低量的蛋白质。营养组合物的蛋白质浓度是由蛋白质、肽和游离氨基酸的总和确定。以干重计，所述组合物优选地包含少于12wt.％的蛋白质，更优选9.6-12wt.％，甚至更优选10-11wt.％。以即饮液体产品计，所述组合物优选地包含少于1.5g的蛋白质/100ml，更优选1.2-1.5g，甚至更优选1.25-1.35g。
应以满足对必需氨基酸含量的最低要求和确保令人满意的生长的方式选择蛋白质来源。因此，优选基于奶牛乳蛋白质(例如乳清、酪蛋白及其混合物)的蛋白质来源和基于大豆、马铃薯或豌豆的蛋白质。如果使用乳清蛋白，所述蛋白质来源优选地是基于酸乳清或甜乳清、乳清蛋白分离物或其混合物，并且可包括α-乳清蛋白和β-乳球蛋白。更优选地，所述蛋白质源是基于已经从中除去了酪蛋白糖巨肽(caseino-glyco-macropeptide，CGMP)的酸乳清或甜乳清。优选地，所述组合物包含以干重计至少3wt.％的酪蛋白。优选地，所述酪蛋白是完整的和/或非水解的。本发明的蛋白质包括多肽和游离氨基酸。
其他
本发明的组合物优选地特别适合于满足低于36月龄的人的日常营养需求，尤其低于24月龄的婴儿，甚至更优选低于18月龄的婴儿，最优选低于12月龄。因此，所述营养组合物是喂食用的或用于喂食人受试者。本发明组合物包含脂质、蛋白质和可消化的碳水化合物，其中所述脂质优选地提供总卡路里的30-60％，所述蛋白质优选地提供总卡路里的5-20％，更优选5-15wt.％，所述可消化的碳水化合物优选地提供总卡路里的25-75％。优选地，本发明组合物包含提供总卡路里的35-50％的脂质、提供总卡路里的6-12％的蛋白质和提供总卡路里的40-60％的可消化的碳水化合物。在一个实施方案中，所述蛋白质提供总卡路里的5-9％。总卡路里的量是由来源于蛋白质、脂质和可消化的碳水化合物的卡路里的总和确定。
本发明的组合物不是人母乳。本发明组合物不是(未加工的)奶牛乳或其他(未加工的)哺乳动物乳。本发明组合物优选地包含植物性脂质。根据婴儿配方的国际指导，本发明的所述组合物优选地包含其他成分，例如维生素、矿物质。
在一个实施方案中，本发明的营养组合物或用于本发明的营养组合物为早产配方、婴儿配方、第二阶段配方(follow on formula)或成长乳。
为了满足婴儿的卡路里需求，所述组合物优选地包含50-200kcal/100ml液体，更优选60-90kcal/100ml液体，甚至更优选60-75kcal/100ml液体。该卡路里密度保证水和卡路里消耗的最适比例。本发明组合物的克分子渗透压浓度优选地为150-420mOsmol/l，更优选260-320mOsmol/l。较低的克分子渗透压浓度的目的是减少胃肠应激。应激可引起脂肪细胞形成。
优选地，所述组合物为液体形式，粘度低于35mPa.s，更优选低于6mPa.s，如使用Brookfield粘度计在20℃和100s-1剪切速率下所测量的。在一个实施方案中，本发明的组合物是粉末。适当地，所述组合物为粉末形式，其可用水或其他食品级水性液体复原成液体，或者为可用水稀释的液体浓缩物的形式。已经发现，当复原时，脂质小球保持其大小和包衣。当所述组合物是为液体形式时，每天给予的优选体积为约80-2500ml，更优选约每天450-1000ml。
婴儿
脂肪细胞在生命的前36个月增殖，在青春期更有限地增殖。脂肪细胞的量是生命后期脂肪量、脂肪组织和/或肥胖程度的重要决定因素。因此，本发明组合物优选地在生命的前3年给予人受试者。在本发明用途的一个实施方案中，所述营养组合物是用于喂食0-36月龄的人受试者。已经发现，在生命的前12个月中，脂肪细胞增殖占主导地位并且在围产期脂肪细胞增殖最适宜。因此，尤其优选地，将本发明组合物给予处于这一生命时期的人受试者。因此，本发明组合物有利地给予0-24月龄的人，更优选0-18月龄的人，甚至更优选0-12月龄的人，最优选0-6月龄的人。本发明尤其旨在预防生命后期的肥胖并且优选地不是一种肥胖症疗法。因此，本发明组合物优选地给予未患肥胖或超重的婴儿和/或学步儿童。在本发明用途的一个实施方案中，所述营养组合物是用于喂食非肥胖的人受试者。优选地，所述组合物是用于体重与孕龄相符的婴儿。
虽然在生命的前36个月和青春期期间，脂肪细胞增殖最显著，但是脂肪细胞也在36个月和青春期之间的阶段中以更低的程度形成。因此，在一个实施方案中，本发明组合物优选地给予至年龄最高达5岁，更优选最高达10岁，更优选最高达13岁。
肥胖
本发明中肥胖是指身体脂肪量过量。脂肪量也称作脂肪组织(adipose tissue,fat tissue)。成年人如果超过体重的25wt.％(男性)或超过30wt.％(女性)是脂肪量，则其患有肥胖。肥胖有时称为脂肪过多(adiposity)。
确定身体脂肪量百分数的适当方法是水下称重、皮肤褶(skin fold)测量、生化电阻分析、电脑断层扫描法(CT/CAT扫描)、磁共振成像(MRI/NMR)、超声检查法和双能X-射线吸收仪法(DEXA)。优选的方法是DEXA测量。在本发明的上下文中，身体脂肪量是通过DEXA确定。
生命后期健康问题的风险增加，例如糖尿病(特别是2型糖尿病)和代谢综合征，与内脏肥胖的发生有关而与一般的肥胖无关。术语“内脏肥胖”是指内脏脂肪组织增加的一种疾病。内脏肥胖一般由过量的内脏脂肪组织(积累)引起。内脏脂肪(也称作器官脂肪、腹内脂肪、腹膜脂肪或中腹脂肪(central fat))通常位于腹膜腔内，与位于皮肤下面的皮下脂肪和散布于骨骼肌中的肌内脂肪相对。内脏脂肪包括围绕重要器官的腹部脂肪，并且包括肠系膜脂肪、肾周脂肪、腹膜后脂肪和腹膜前脂肪(围绕肝脏的脂肪)。成年男性的腰围大于102cm或成年女性的腰围大于88cm表明存在内脏肥胖。男性髋-腰比率超过0.9以及女性超过0.85表明存在内脏肥胖。对于3-19岁的儿童，年龄和性别依赖性的腰围的适当界限记载于Taylor et al,2000Am J Clin Nutr 72:490-495。当受试者满足一项或多项上述标准(关于VAT、腰围或髋-腰比率阈值)时，其患有内脏肥胖。
应用
本发明组合物优选地口服给予婴儿。本发明还旨在预防大于36月龄时肥胖的发生和/或减少大于36月龄时的脂肪量。在一个实施方案中，当人受试者的年龄大于36月，优选当人受试者的年龄大于5岁，尤其大于13岁，更尤其大于18岁时，本发明方法用于预防人受试者的肥胖、减少肥胖风险和/或用于改善身体组成。在一个实施方案中，本发明方法或本发明营养组合物用于喂食0-36月龄的人受试者并且用于当所述人受试者大于36月龄时预防肥胖、减少肥胖的风险和/或用于改善身体组成，优选在年龄大于5岁时，尤其大于13岁时，更尤其大于18岁时，预防肥胖、减少肥胖的风险和/或改善身体组成。在一个实施方案中，肥胖的预防、肥胖风险的减少和/或身体组成的改善发生在生命后期。生命后期是指超过摄取所述饮食时年龄的年龄，优选地超过所述摄取所述饮食时年龄至少一年的年龄。在一个实施方案中，本发明方法或本发明营养组合物用于预防内脏肥胖和/或用于降低内脏脂肪与皮下脂肪的比率。因此，本发明的组合物可有利地用于在生命后期预防肥胖、减少肥胖的风险。所述组合物同样可用于在生命后期预防2型糖尿病、减少或预防胰岛素抵抗和/或改善胰岛素敏感性、预防代谢综合征或减少其发生的风险及预防骨质减少和/或骨质疏松症或减少其发生的风险、或减少骨质减少和/或骨质疏松症发生的风险。不希望囿于理论，在生命后期减少内脏肥胖引起这些效应。改善胰脏发育和肝功能也引起这些效应。
本发明人惊奇地发现，与在婴儿期和幼年期已喂食对照食物组合物的小鼠相比，当在婴儿期和幼年期喂食小鼠本发明的食物组合物时，观察到对生命后期身体组成的不同且显著的作用。甚至是在消费了西式的、温和致胖的饮食之后。因此，本发明的组合物可有利地用于改善生命后期的身体组成，具体为增加瘦体重、减少脂肪量、减少相对于总体重的脂肪量、减少相对于总体重的内脏脂肪量、减少相对于总脂肪量的内脏脂肪量、减少脂肪积聚、增加肌肉组织。本发明的组合物还可有利地用于增加骨量及增加骨矿物质密度。
早产婴儿和/或孕龄小的婴儿常常在生命早期经历追赶式生长(catch-upgrowth)。这一般被视为生命后期肥胖的危险因素。因此，本发明的组合物可有利地用于早产婴儿或孕龄小的(SGA)婴儿，特别是用于喂食早产婴儿或孕龄小的婴儿。早产婴儿或未成熟婴儿是指在标准的妊娠期完成之前或在母亲妊娠37周(即从母亲末次月经开始的37周)时或之前出生的婴儿。SGA婴儿是出生体重比该孕龄婴儿出生体重低10％的那些。早产婴儿和/或SGA婴儿包括出生体重低的婴儿(LBW婴儿)、出生体重非常低的婴儿(VLBW婴儿)和出生体重超低的婴儿(ELBW婴儿)。LBW婴儿定义为体重少于2500g的婴儿。VLBW婴儿为体重少于1500g的婴儿，ELBW婴儿为体重少于1000g的婴儿。
在对应人青春期晚期或成年期早期的时间点，与在婴儿期接受了对照组合物的小鼠相比，以前已经消费过本发明的食物组合物、之后转成西式饮食的小鼠，具有显著更低的脂肪量积累，以体重计更低的脂肪量百分比，以及增加的肌肉组织。生命早期喂食所述实验饮食的小鼠中，总体重和瘦体重增加。特别是内脏肥胖减少。这是有利的，因为具体而言内脏脂肪组织与健康问题最相关。
在本文和其权利要求书中，动词“包含”及其词形变化以其非限制性含义使用，意指包括该词之后的项目，但也不排除未具体提及的项目。此外，通过不定冠词“一”或“一个”提及一个要素时，不排除存在一个或多个所述要素的可能性，除非上下文明确地规定有且只有一个所述要素。因此不定冠词“一”或“一个”通常意指“至少一个”。
实施例
实施例1：结构脂质对生命后期生长和身体组成的作用
进行了一项实验，其中将具有标准植物性脂质的IMF的作用以下IMF的作用进行比较：即所述IMF中的脂质组分包含sn-2位上棕榈酸量增加的结构甘油三酯。
从第二天起喂食C57/BL6母鼠及其幼仔所述饮食。所述幼仔从第15天开始自己食用所述饮食。它们从第21天起完全以所述饮食为食。所述实验性断奶饮食持续至第42天。从第42天至第98天给所有小动物喂食基于AIN-93G饮食且含有经调整的脂质级分(包含10wt.％的脂质，其中以总脂质计50wt.％的猪油和1％的胆固醇)的相同饮食，所述饮食是代表性的西式饮食。
用于断奶的实验性饮食为：
1)基于AIN-93G的蛋白质、碳水化合物和纤维的啮齿动物饮食。此外，所述饮食包含以棕榈油、椰子油、菜籽油、葵花籽油和高油酸葵花籽油的混合物存在的7wt.％的脂肪。一般地，这类植物油在sn-2位仅包含7.5wt.％的总棕榈脂肪酸残基。
2)基于AIN-93G的蛋白质、碳水化合物和纤维的啮齿动物饮食。此外，所述膳食包含7wt.％的脂肪，其中以总脂肪计30wt.％的植物油混合物，以总脂肪计70wt.％的BetapolTM 45(Lipid Nutrition，荷兰)，其中总棕榈酸的约45％在甘油三酯sn-2位上酯化。BetapolTM 45中棕榈酸的量为以总脂肪酸残基计约23wt.％。
甘油三酯在两种饮食中的含量为以总脂质计高于98wt.％。所述饮食的脂肪酸组成在表1中给出，并非常相似。
在第42天，所有小鼠转换成含有10wt.％脂质的“西式饮食”，直至第98天。所述西式饮食的脂肪酸组成也在表1中示出。
表1：所述饮食的脂肪酸组成
饮食1，对照 饮食2， 西式饮食
C12：0 11.5 11.5 5.3
C14：0 4.6 4.3 2.7
C16：0 17.1 17.1* 23.1
C18：0 3.0 2.8 9.0
C18：1n-9 36.0 38.7 40.5
C18：2n-6(LA) 14.0 14.0 11.9
C18：3n-3(ALA) 2.6 2.6 1.3
其他 11.2 9.3 6.7
*：棕榈酸残基的约35-45wt.％在甘油三酯的sn-2位上。
每周两次称重小鼠。在整个实验期间，每周一次测定食物摄入量。为测定身体组成(即BMC、BMD、脂肪量(FM)和无脂肪体重(FFM))，分别在出生后第42天、第70天和第98天在全身麻醉下进行DEXA扫描(双能X-射线吸收仪法)，通过密度测定法使用PIXImus显像仪(GELunar，Madison，WI，USA)进行。在98天龄时，将雄性小鼠处死并称重脂肪组织和器官。
值得注意的是，两种饮食的小鼠在饮食干预期间都显示出不同的生长模式。以平均窝重计并且第21天后以平均体重计，在第2天和第31天之间实验组显示出与对照组相比更低的体重(但不显著)。从第37天至第42天，喂食所述实验饮食的小动物的平均体重开始比对照组高。
所得结果在表2中示出。在第42天观察到结构脂质的直接饮食作用：在消费本发明脂质的小鼠中体重、瘦体重和脂肪量增加。
值得注意的是，与对照小鼠相比，增加的体重和瘦体重在生命后期得以保持，甚至是在饮食相似时。还观察到在生命后期骨矿物质含量增加。
意外地，与对照小鼠相比，脂肪量的增加和脂肪百分数要低很多，并且在第98天观察到脂肪量百分数减少。在小鼠以西式饮食为食期间尽管有更高的体重，但积累的脂肪量更少。因此，当在婴儿期结束前实现改善的生长(影响瘦体重和脂肪量)时，在相同饮食条件下，可实现生命后期更健康的身体组成，即在婴儿期有益地对身体加印记以用于生命后期更健康的生长。在生命极早期的生长降低通常被视为是后期肥胖的危险因素，但令人惊奇的是，使用所述实验饮食时这似乎并非如此。
表2：体重骨矿物质含量、骨质密度、脂肪量和相对脂肪量。
天 饮食1 饮食2
体重 42 23.8(0.55) 24.7(0.63)
70 26.8(0.72) 30.3(0.86)*
98 28.1(0.67) 31.8(1.49)*
98-42 4.3(0.27) 7.1(1.5)
瘦体重 42 18.0(0.81) 20.7(0.41)
70 20.0(0.33) 22.7(0.54)*
98 21.3 90.48) 22.9(0.77)*
98-42 3.490.53) 2.3(0.33)
骨矿物质含量 42 0.410(0.013) 0.411(0.010)
70 0.504(0.008) 0.535(0.014)
98 0.557(0.016) 0.583(0.18)
98-42 0.14790.011) 0.178(0.012)
骨矿物质密度 42 0.045(0.001) 0.046(0.001)
70 0.053(0.001) 0.054(0.001)
98 0.053(0.001) 0.055(0.001)
98-42 0.008(0.000) 0.010(0.001)
脂肪量 42 3.7(0.22) 4.3(0.14)
70 5.1(0.22) 5.9(0.44)
98 5.1(0.23) 5.4(0.62)
98-42 1.4(0.25) 1.1(0.51)
％脂肪量 42 17.0(0.39) 17.6(0.57)
70 20.3(0.57) 20.4(0.91)
98 19.2(0.78) 18.8(1.33)
98-42 2.3(0.57) 0.9(0.75)
表3：脂肪组织和器官重量
*P<0.05
在第98天对PN进行最后的DEXA测量之后，立即进行解剖。将器官和白脂肪组织(附睾脂肪、肾周脂肪、腹股沟(皮下)脂肪和腹膜后脂肪)取出并称重。结果在表3中示出。在婴儿期喂食本发明饮食的小鼠的肌肉组织显著高于对照小鼠。
实施例2：sn2棕榈酸和脂质小球设计对生命后期生长和身体组成的改善的作用
进行了与实施例1的实验相似的实验，其中具有相似量的脂肪，但具有不同的脂肪组分(就甘油三酯分子sn-2位上的棕榈酸的量而言)和脂质小球设计的饮食的作用。
从第二天起喂食C57/BL6母鼠及其幼仔所述实验性饮食。所述幼仔从第15天开始自己食用所述饮食。它们从第21天起完全以所述饮食为食。所述实验性饮食持续至第42天。从第42天至第98天给所有小动物喂食基于AIN-93G饮食且含有经调整的脂质级分(包含20wt.％的脂质(17wt％的猪油、3wt％的豆油、0.1wt％的胆固醇))的相同饮食。所述饮食是代表性的西式饮食。
所述实验性饮食包含282g的实验性婴儿配方乳(IMF)。所述饮食的其余部分为AIN-93G蛋白质、碳水化合物和纤维。所述饮食中存在的全部脂质均来源于所述IMF。以所述动物饮食的干重计，脂质的总量为7wt％。不同饮食中存在的实验性IMF以类似于WO 2010/0027259实施例1B中所描述的方式制备。饮食2是用高压匀浆制备。
用于不同动物饮食的不同实验性IMF的脂肪组分的详细特征示于表4。PA代表棕榈酸。
在所有6种实验饮食中DHA的量为0.2wt.％，ARA的量为0.36wt.％。在西式饮食中，以总脂肪酸计LA的量为11.9wt.％，ALA的量为1.3wt.％，且LA/ALA比率为9.15。
对于饮食1，使用了棕榈油、低芥酸菜籽油、椰子油、高油酸葵花籽油、葵花籽油，以及少量的大豆卵磷脂，和LC-PUFA预混合料的混合物，另外包含作为乳源磷脂来源的酪乳粉。在最终的实验IMF中，植物性脂肪的量为以总脂肪计约95wt％。
对于饮食2，使用无水乳脂肪、椰子油、低芥酸菜籽油、葵花籽油、高油酸葵花籽油，以及少量的大豆卵磷脂，和LC-PUFA预混合料的混合物。以总脂肪计，植物性脂肪的量为约52wt％。
饮食3类似于饮食2，但另外包含作为乳源磷脂来源的酪乳粉。加入少一点的无水乳脂肪，以补充存在于乳酪粉末中的乳脂肪。植物性脂肪的量为以总脂肪计约51wt％。
表4：所述实验饮食脂肪组分的特征
*：以总脂肪酸计的wt％
**：以总脂肪计的wt％
***”以μm表示的体积众数直径。
#直径为2-12μm的脂质小球的基于体积的百分数
每周两次称重小鼠。在整个实验期间每周一次测定食物摄入量。为测定身体组成(即骨量含量(BMC)、骨矿物质密度(BMD)、脂肪量(FM)和无脂肪体重/瘦体重(LBW))，分别在出生后第42天和第70天在全身麻醉下进行DEXA扫描(双能X-射线吸收仪法)，通过密度测定法使用PIXImus显像仪(GE Lunar，Madison，WI，USA)进行。
所得结果示于表5
表5：生命早期饮食对体重和身体组成的形成的作用
天 饮食1 饮食2 饮食3
BW g(s.e.) 42 24.11(0.36) 24.55(0.52) 24.56(0.21)
70 29.81(0.94) 30.68(0.90) 30.24(0.66)
LBM(g(s.e.) 42 19.47(0.42) 20.07(0.56) 20.02(0.34)
70 21.61(0.51) 22.73(0.57) 22.73(0.39)
脂肪g.(s.e) 42 3.72(0.12) 3.72(0.14) 3.44(0.12)
70 7.25(0.53) 7.38(0.66) 7.04(0.50)
体重的脂肪％ 42 15.99(0.32) 15.62(0.40) 14.70(0.57)
70 24.83(1.13) 24.11(1.25) 23.59(1.21)
BMC g(s.e.) 42 0.38(0.01) 0.39(0.01) 0.38(0.01)
70 0.44(0.01) 0.46(0.01) 0.470.01)
BMD g/cm2(s.e.) 42 0.0465(0.0004) 0.0469(0.0007) 0.0473(0.0006)
70 0.052(0.0008) 0.053(0.0008) 0.055(0.0008)
如表5所示，当与sn-2位上的棕榈酸量不增加的饮食(饮食1)相比或与具有较小的且未用磷脂包衣的脂质小球的饮食(饮食2)相比时，sn-2位棕榈酸量增加的脂质与尺寸增大、以磷脂包衣且同时具有低LA/ALA比例的脂质小球的组合(饮食3)，显示出对生命后期身体组成的改善作用，所述改善作用涉及瘦体重增加、脂肪量减少、体重的脂肪百分比减少、骨矿物质含量增加和骨矿物质密度增加。该作用在第42天就已经一定程度地存在，即在消费过所述生命早期饮食之后立即。但惊人的是，该作用在第70天(当已经喂食所述动物相同的西式饮食一段时间时)甚至更显著。
这表明当消费含脂质的饮食时对身体组成以及对病症的预防(特别是在生命后期，例如肥胖、代谢综合征、2型糖尿病和骨质减少)有改善的作用，所述脂质含有2-10的LA/ALA、以总脂肪酸计至少10wt.％的棕榈酸(其中至少15％的棕榈酸残基位于sn-2位)，并且在通过尺寸增加的脂质小球而进一步改善的脂质小球包衣中存在以总脂肪计0.5wt.％-20wt.％的磷脂。
实施例3：含结构脂质的IMF。
0-6个月的婴儿的婴儿配方，其包含每100ml 66kcal、1.3g蛋白质(奶牛乳蛋白，乳清蛋白和酪蛋白的重量比为6:4)、7.3g可消化的碳水化合物(主要是乳糖)、3.5g脂质(主要是植物性脂质)、0.54g不可消化的寡糖(反式低聚半乳糖和长链低聚果糖)、本领域已知的矿物质、微量元素、维生素、肉碱、胆碱、肌醇和牛磺酸。
脂肪酸组成与实施例1的饮食2类似，除了由于微生物油的存在，而存在0.2wt.％的n3LC-PUFA(主要是DHA)和0.35wt％的AA。
此外，存在以总脂质计0.6wt.％的来源于酪乳乳清粉末(来源比利时Corman的SM2)的磷脂。所述方法的实施与WO 2010/0027258实施例1饮食4一样，且所述脂质小球具有大于1.0μm的体积平均直径和具有包含磷脂的表面层。
实施例4：婴儿配方。
婴儿配方每100ml包含66kcal、1.3g的蛋白质(奶牛乳来源的蛋白质，乳清蛋白和酪蛋白重量比为6:4)、7.3g可消化的碳水化合物(主要是乳糖)、3.4g脂质(其中51wt％为植物性脂肪(低芥酸菜籽油、葵花籽油、椰子油、高油酸葵花籽油、大豆卵磷脂)，48wt.％为乳脂肪(主要是无水乳脂肪和酪乳粉末)，其余的是作为LC-PUFA来源的鱼油微生物油、0.8g不可消化的寡糖(反式低聚半乳糖和长链低聚果糖)。矿物质、微量元素、维生素、肉碱、胆碱、肌醇和牛磺酸如本领域已知。
酪乳粉的以这样的量存在：使得总脂质计存在1.5wt.％的磷脂(来源于酪乳粉)。此外，存在以总脂肪计0.1wt％的大豆来源的磷脂。所述脂质小球具有包含至少部分的所述磷脂的表面层。所述脂质小球具有约5μm的体积平均直径。
以总脂肪酸计，所述脂肪酸组成包含17.70wt.％的PA(以总PA计，其中的36％位于sn-2位)、13.96wt.％的LA、2.59wt.％的ALA、0.36wt.％的ARA、0.2wt.％的DHA、0.06wt.％的EPA和0.03wt％的DPA。

Claims (20)

1.包含碳水化合物、蛋白质和脂质的营养组合物，其中所述脂质以脂质小球的形式存在，其中
i)所述脂质的脂肪酸组成包含重量比率为2-10的亚油酸和α-亚麻酸，
ii)所述脂质的脂肪酸组成包含以总脂肪酸计至少10wt.％的棕榈酸，并且以总棕榈酸计，所述棕榈酸的至少30wt.％被酯化至甘油三酯的sn-2位，
iii)所述脂质小球的至少部分表面被磷脂包衣，以总脂质计，所述营养组合物中存在的磷脂量为0.5-20wt.％的磷脂，
并且其中所述营养组合物不是人乳。
2.权利要求1的营养组合物包含以总脂肪酸计，少于15wt.％的亚油酸和多于1wt.％的α-亚麻酸。
3.前述权利要求任一项的营养组合物包含以总脂肪酸计，至少0.15wt％的n-3LC-PUFA，所述n-3LC-PUFA选自DHA、EPA和DPA，更优选DHA。
4.前述权利要求任一项的营养组合物，其中以总棕榈酸计，所述棕榈酸的至少35wt.％被酯化至甘油三酯的sn-2位。
5.前述权利要求任一项的营养组合物，其中所述脂质小球具有1.0μm或大于1.0μm的体积众数直径。
6.前述权利要求任一项的营养组合物，包含以总脂质计，0.5-20wt.％的来源于哺乳动物乳的磷脂。
7.前述权利要求任一项的营养组合物，其中所述脂质小球的核心包含至少40wt.％的植物来源的甘油三酯。
8.前述权利要求任一项的营养组合物，其中所述组合物包含以所述总组合物的干重计10-50wt.％的脂质。
9.前述权利要求任一项的营养组合物，其中所述脂质提供总卡路里的30-60％，所述蛋白质提供总卡路里的5-20％，并且所述可消化的碳水化合物提供总卡路里的25-75％。
10.前述权利要求任一项的营养组合物，其中所述蛋白质提供总卡路里的5-9％。
11.前述权利要求任一项的营养组合物，还包含不可消化的寡糖。
12.前述权利要求任一项的营养组合物，其中所述组合物是粉末。
13.前述权利要求任一项的营养组合物用于制备营养组合物的用途，所述营养组合物用于选自以下的一种或多种用途：预防肥胖、减少肥胖的风险、治疗肥胖、预防2型糖尿病、减少胰岛素抵抗发生的风险和改善胰岛素敏感性、预防代谢综合征、预防骨质减少和/或骨质疏松症。
14.权利要求1-12任一项的营养组合物用于制备用于改善身体组分的营养组合物的用途，所述身体组成的改善选自瘦体重增加、脂肪量相对于总体重减少、内脏脂肪量相对于总体重减少、内脏脂肪量相对于总脂肪量减少、脂肪积聚减少和肌肉量增加、骨量增加和骨矿物质密度增加。
15.权利要求13或14的用途，其中所述营养组合物用于喂食0-36月龄的人受试者。
16.权利要求15的用途，用于当人受试者年龄的大于36个月时，优选当人受试者年龄的大于5岁时，在所述人受试者中预防肥胖、减少肥胖的风险、改善身体组成、预防2型糖尿病、减少胰岛素抵抗发生的风险、预防代谢综合征、预防骨质减少和/或骨质疏松症。
17.权利要求13-16任一项的用途，其中所述营养组合物用于喂食不肥胖的人受试者。
18.权利要求13-17任一项的用途，其中所述营养组合物是早产配方、婴儿配方、第二阶段配方或成长乳。
19.制备权利要求1-12的营养组合物的方法，包括制备含有蛋白质和可消化的碳水化合物的水相以及制备含有脂质的脂肪相，其中磷脂存在于水相和/或脂肪相中，其中所述脂质的脂肪酸组成包含重量比为2-10的亚油酸和α-亚麻酸，其中所述脂质的脂肪酸组成包含以总脂肪酸计至少10wt.％的棕榈酸，并且以总棕榈酸计，所述棕榈酸的至少30wt.％被酯化至甘油三酯的sn-2位；混合所述脂肪相和水相；然后将所述脂肪相和水相的混合物均化成水包油乳状液，其中脂质小球的至少部分表面被磷脂包衣，所述营养组合物中磷脂的存在量为以总脂质计0.5-20wt.％的磷脂。
20.通过权利要求19的方法得到的产品用于权利要求13-18任一项的用途。
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