TW575567B

TW575567B - Serine protease inhibitor

Info

Publication number: TW575567B
Application number: TW88117079A
Authority: TW
Inventors: Cornelis Marius Timmers; Johannes Bernardus Ma Rewinkel
Original assignee: Akzo Nobel Nv
Priority date: 1998-10-23
Filing date: 1999-10-04
Publication date: 2004-02-11
Also published as: JP2002528438A; PL347948A1; CA2346990A1; WO2000024718A1; TR200101120T2; EP1123280A1; CZ20011440A3; NO20011966D0; AU763667B2; NZ511067A; HUP0103806A2; KR20010075648A; ID29885A; HUP0103806A3; AU6341399A; IL142398A0; CO5140114A1; SK5372001A3; PE20001283A1; NO20011966L

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 __ B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於一種絲胺酸蛋白酶抑制劑，內含經醚鍵結的精胺酸替代物、內含彼之醫藥組合物、及該絲胺酸蛋白酶抑制劑於製造藥劑上之用途。 ‘ 絲胺酸蛋白酶係爲血液凝血串聯反應中重要的酵素。除了凝血酶及因子X a之外，此類蛋白酶其他的實施例包括因子：VI la、IXa、XIa、XI la、及蛋白質C。凝血酶爲凝血串聯反應中最終之絲胺酸蛋白酶酵素。凝血酶主要的功能是切除纖維素原以產生纖維蛋白單體，其可交聯形成不溶的凝膠。此外，凝血酶可經活化串聯反應中較早之因子V及VIII而調節本身之產生。此亦爲細胞上重要之作用，其可作用於特定的受體引起血小板凝集、內皮細胞活化及纖維母細胞增生。因此凝血酶在恆定及血栓形成上扮演中心的調控角色。因爲凝血酶抑制劑在治療的應用上範圍廣大，所以須要不斷的找尋新的絲胺酸蛋白酶抑制劑。其間的困難是難以兼顧化合物在治療上的安全性、選擇性、及易合成性。尤其是口服投藥路徑的生物效性是選擇凝血酶抑制劑的考量重點。在W 0 9 7 / 1 6 4 4 4中描述的凝血酶抑制劑係將苯基丙胺醯基-脯胺醯基-精胺酸之三肽序列加以修飾，其中在胺基端含羧基及用鹼性的（胺基亞胺基甲基）苯基或鹼性的（胺基亞胺基甲基）吡啶基用醚鍵聯結至脯胺醯基類似物取代精胺酸。本發明之目的係提供新穎的化學合成絲胺酸蛋白酶 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 4 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 B7 五、發明說明（2) 抑制劑，其在治療用途上具有足夠藥效及有利的藥理及毒性的表現形式。頃發現符合此目的之一種絲胺酸蛋白酶抑制劑’尤 •其是凝血酶抑制劑，如式（1 )

Formula (I) 其中 J 是 H'Ri'R1 —〇一C (〇）一、Ri — C (〇）一、尺1— S〇2 — 、R3〇〇一（CHR2) P —、( R2a ，R2b) N— C〇一（CHR2) P —、或 Het-C〇-(CHR2)p~； D是胺基酸，其分子式爲一NH — CHR1 — C (〇）一，一 NR4— CH 〔 ( C Η 2 ) q C (〇）OR1〕一 C ( 〇）一、一 NR4 — CH 〔 ( C H 2 ) q C (〇）N ( R2a，R 2 b )〕- C (〇）-、-NR4 - CH〔(

C H 2 ) Q C (〇）Het〕一 C (〇）一、D—1 — Tiq、D— 3— Tiq、D - Ate、Ai c、D —1 — P i q 或 D— 3 - P i Q ·’ E是—NR2— CH2 —、或片段 /(C^2)t ，視需要地經 -N——CH- (1 一 6C)院基、（1 — 6C)院氧基或卡氧基取代， R 1係選自（1 — 1 2 C )烷基、（2 — 1 2 C )烯基、（ 2 — 12C)炔基、（3 - 12C)環烷基及（3 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5- *»V I IAW ^--------^---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575567 A7 B7 五、發明說明（3 ) 1 2 C )環烷基要地經（3 — 1 1 一 6 c

#&基，該基團可視需 2 C )環烷基，（、酮基、〇Η、或鹵素取代， 14C)芳基、（7—15C 一 6 C )烷氧基及選自（6 - '方烷基、（8 -6C)芳烯基及（14 一 2〇 L }(二芳基）烷基 )燒基、（3 — 院氡基、Ο Η、，芳基可視需要地經（1 一 6 c 1 2 C )環院基、（1 — 6 C ) C F 3或鹵素取代；

R 1^23及1^213係獨立選自Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1〜8 C )烷基、（块 _、（ 3 - 8 C ) 1〜4 C )伸烷基， )王每院基、（1 — 6 C )烷氧基、c F 3或鹵素取代，从、Ba白〆c 次运目〔b —“C)芳基及（7— 15C)芳燒基，芳基可視需關至（1 一 6 C ”完基、（3〜6 C )環院基、（ 1 一 6C)烷氧基、CF3或鹵素取代； R3之定義如R2或爲He t -（1 — 6c)院基； R4是Η或（1一3 C)院基； X及Υ是C Η或Ν，其限制條件爲不可同時爲Ν ; He t是4 —、5 —或6 -員雜環系，內含一種或多種選自0、N及S之雜原子； m是1或2 ; p是1、2或3 ; q是1、2或3 ;

3 — 8C)烯基、（3 - 8C) 環烷基及（3〜6 C )環烷基（該基團可視需要地經（3 - 6 C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 B7 五、發明說明（4) t是2、3或4 ; 或前驅藥物；或其醫藥學上可接受的加成鹽及/或溶合物。 _ 尤其是，本發明化合物具備口服投藥後改進的生物效性。本發明較佳化合物的具體實施例爲式（1 ) 其中 J 是 H'R1、！^1— S〇2 — 、R3〇〇一(C H R 2 ) p —、（R2a，R2b)N— C〇—（CHR2)P —、或 He t— CO — (CHR2) p—;更佳者爲（3 —1 2 C )環院基視需要地可經（1 一 6 C )院氧基取代；或 D是胺基酸，其分子式爲—NH — CHR1 — C (〇）一， -N R 4 - C H ( ( C Η 2 ) q C (〇）OR1] - C ( 〇）一、一NR4— CH 〔 ( C H 2 ) q C (〇）N ( R2a，R2b)〕— C(〇）—— -NR4 - CH〔( CH2) qC (〇）He t〕一 C (〇）一；更佳者爲分子式爲一 NH — CHR1 — C (〇）一之胺基酸或其分子式爲一NR4— CH〔（CH2) 2C (〇）N ( R2a，R2b) 〕一 C (〇）一之L 一胺基酸；或 E 是—N (3 — 6C)—環院基—NR2— CHz —、或片段本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -7^ -----------裝----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575567 A7 B7 五、發明說明（5 (CH2)t •N- •CH- 視需要地經未經取代； 1 - C )烷基或苄氧基取代；更佳者則是 R1係選自（1 — 12C)烷基、（3 - 12C)環烷基及 (3 - 12C)環烷基（1 一 6C)伸烷基，該基團可視需要地經（3 - 1 2 C )環烷基

6 C 烷氧基、酮基，及選自（6 - 14C)芳基、（7 -15C)芳烷基及（14 一 20C)(二芳基）烷基芳基可視需要地經 C )烷基 3 12C)環烷基、（1 一 6C)烷氧基、〇H、CF3 或鹵素取代；更佳者係選自（3 - 1 2 C )環烷基及 (3 - 1 2 C )環烷基（1 — 6 C )伸烷基，該基團 \ly C C 5 6 1- - 1—- T Γχ Γ\ 及、基基院芳 0 ) C C 4 CV1 1± 1| I 一 6 3 ( C 自經選地及要.，需基視氧可烷 4 1 1 ( C經及地基要烷需芳視 \J. 可經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R R 基烷 C 6 基環芳> ， C 基 2 烷 1或 I ·, 基 3 代芳{取二、素 { 基鹵 }烷或 C } 基 o C 氧 2 6 院 -----------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或 Η 是 R 及 Η 白選立獨係基烷 C 8 3 基烷環 X)/ C 6 I 3 /1\ 及基烷環 C 8 C 4 伸經地要需視 I ( 可 3 自基 (選芳經及，地，基要代烷需取芳視基} 可氧 C 團院 5 基 } 1 該 C | ? 6 7 基 -C 院 1 及 6 6

C

I (基、芳基 } 烷 C 環 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董） -8^ 575567 A7 --------- B7 五、發明說明（6 ) 6C)烷基、（3〜6C)環烷基、（1 — 6C)烷氧基、CF3或鹵素取代；或 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) R3係選自η、（1 一 8C)烷基、（3 — 8c)環烷基及 . (3 — 6C)環烷基（i — jc)伸烷基，該基團可視需要地經（3 - 6 C )環烷基、（1 一 6 C )烷氧基取代’及選自（7〜1 5 C )芳烷基，芳基可視需要地經（1 一 6 C )烷基、（3 _ 6 ◦)環烷基、（ 1 一 6C)院氧基、Cf3或鹵素取代及選自He t — (1 一 6 C )院基；更佳者係選自（1 一 8 c )烷基及（3 — 8 C )環院基，該基團可視需要地經（3 一 6C)環烷基或（1 — 6C)烷氧基取代，及選自（ 7 - 1 5 C )芳烷基，芳基可視需要地經（1 一 6 c )烷基、（3 - 6C)環烷基、（1 — 6C)烷氧基、CF3或鹵素取代及選自He t -（1 一 6C)烷基 ;或 R4是Η或（1 一 3C)烷基；或 X及Υ是C Η ;或經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

He t是4 —、5 -或6 -員雜環系內含一種或多種選自〇、>^及3之雜原子；或 m是2 ;或 P是1 ;或 q 是2 ;或 t是3或4 ;更佳者是4。更進一步的較佳具體實施例中，D是胺基酸，其分子式爲 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 575567 A7 B7 五、發明說明（7) 一 NH— CHR1 — C(〇），或麩胺醯基〔或其（1一 6 C )烷基酯類〕； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1係選自（3 - 12C)環烷基及（3 - 12C)環烷基 • ( 1 一 6 C )伸烷基，該基團可視需要地經（3 - 1 2 C )環烷基或（1 一 6 C )烷氧基取代，及選自 (6 — 14C)芳基、（7— 15C)芳烷基及（ 14 一 20C)(二芳基）烷基，該芳基可視需要地經（1 — 6 C )院基、（3 — 1 2 C )環院基、（1 一6C)烷氧基或鹵素取代；及R3係選自（1一 8 C)院基及（3 - 8 C)環院基，該基團可各視需要地經（3 — 6 C )環烷基或（1 一 6 C )烷氧基取代’及選自（7-15C)芳院基，該芳基可視需要地經（1 — 6C)院基，（3 — 6C)環院基、（1 一 6 C)烷氧基、CF3或鹵素取代及選自He t -(1 — 6 C )烷基。尤佳之化合物中，J爲一 CH2C〇〇（1 一 6C)烷基、（3 — 8 C )環烷基、一 S〇2 — 1 〇 —樟腦、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —CH2C0NH 苯基或一CH2C0NH (3 — 8C)環烷基。其他高度較佳的化合物中，D爲D -環己基丙胺醯基、D -苯基丙胺醯基、D -聯苯基丙胺醯基或麩胺醯基〔或其（1 一 6 C )烷基酯類〕。尤佳的化合物中，E爲片段 ^(CH2)t -N—'0!- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）一 _ 10- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 Α7 _ Β7 五、發明說明（8 ) 其中t爲3或4。本文之名稱意義如下： (1 — 12C)院基、（1 — 8C)院基、（1 — 6C) ，烷基、（1 一 3 C )烷基係分別指含：l 一 1 2、1〜8、 1〜6及1 - 3個碳原子之分支的或未分支的烷基，例如 :甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、己基、辛基等。 (2 - 1 2 C )烯基及（2 - 8 C )烯基係指分別含2 - 1 2、及2 — 8個碳原子之分支的或未分支的烯基，例如 :乙烯基、2 —丁烯基等。 (2-12(：)炔基及（2-8〇)炔基係指含2-12 及2 - 8個碳原子之分支的或未分支的炔基，例如：乙炔基、丙炔基等。 (1 一 6 C )烷氧基係指含1 一 6個碳原子之烷氧基，院基部份之定義如上。 (3 — 12C)環烷基、（3 — 8C)環烷基、（3 — 6C)環烷基裝置係指分別含3 — 12、3 - 8及3 - 6 個碳原子之單-或雙環烷基，例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。 (1 一 6 C )伸烷基、（1 一 4 C )伸烷基係指分別含1 - 6及1 - 4個碳原子之分支的或未分支的伸烷基，實施例爲—（C Η 2 ) a -（其中a爲碳原子數）一 C Η ( CH3)—及—CH (CH3) — CH2 —等。 (2 — 1 0 C )伸烯基係指2 - 1 0個碳原子及一種或多本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - 裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575567 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 一 B7 五、發明說明（9 ) 種雙鍵之分支的或未分支的伸烯基，例如：一 C Η二C Η —CH2 -、-（CH2) 2- CH=CH- CH (CH3) ———CH=CH-CH=CH - CH2 - 等。 ’ （6 — 14C)芳基、（6 — 12C)芳基係指分別含6 至1 4或6 - 1 2個碳原子之芳烴，例如：苯基、萘基、四氫萘基、茚基等。 (7 - 1 5C)芳烷基係指含7至1 5個碳原子之芳烷基 ’其中”烷基”是（1 一 8C)伸烷基及芳基是（6 -14C)芳基，二者之定義如上。 (8 — 1 6C)芳烯基係指含8至1 6個碳原子之芳烷基 ’其中”烯基”是（2 - 10C)伸烯基及芳基是（6 一 1 4 C)芳基，二者之定義如上。 (1 4 一 2 0 C )(二芳基）烷基係指（1 一 3 C )烷基在相同之碳原子或不同之碳原子上經兩個獨立選擇之芳基 (依據本文定義之（6 - 1 2 C )芳基）取代，例如二苯基甲基。鹵素係指F、C 1 、B r或I 。 T i q指1 ，2，3，4 —四氫異喹啉一3 —羧酸。

At c指2 -胺基四氫萘—2 —羧酸。 A i c指2 —胺基氫茚一 2 -羧酸。 P i Q指全氫異喹啉基羧酸· 前驅藥物指一種投藥後代謝成一種或多種式I活性化合物之化合物。適當的前驅藥物爲例如：式I化合物經保護（較佳者N -乙氧羰基）的N -烷氧基羰基衍生物。 -----------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 12 575567 A7 B7 五、發明說明（10) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因爲胺基異喹啉、胺基喹唑啉或胺基呔哄之胺基鹼性較離胺酸及精胺酸之胺基小，因此意外的發現新發明的化合物有足夠的絲胺酸蛋白酶抑制效能。本發明化合物涉及血液凝血串聯反應，尤其是凝血酶及/或因子X a抑制劑之絲胺酸蛋白酶抑制劑。此類化合物可用於醫療及獸醫之治療，即治療及預防經凝血酶中介及與凝血酶相關的疾病。此類疾病包括許多血栓形成的及已活化凝血串聯反應的前血栓形成的狀況。此疾病及狀況爲（或伴隨），例如：深部靜脈血栓形成、肺部的栓塞、血栓性靜脈炎、血栓形成或栓塞之動脈閉塞、包括血管造形術或血栓溶解期間或之後之動脈再閉塞、動脈損傷或侵入性心臟手術後之再狹窄症、手術後靜脈的血栓形成或栓塞、急性的或慢性的動脈粥瘤硬化、中風、心肌梗塞、特定形式之癌症及轉移、及特定形式之神經變性的疾病。本發明的化合物亦可作爲活體外之抗凝血劑或體外血液循環 (例如透析及外科手術）之抗凝血劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製依據進一步的特色，本發明提供一種治療及/或預防動物或人類中經凝血酶中介及與凝血酶相關的疾病之方法 ’其係包含用有效治療量的依據本發明之化合物治療該動物或人類。本發明化合物可經腸的（例如：口服的、直腸的、鼻腔的或塗覆的）或非經腸的（例如經肌肉內的、皮下的、靜脈內的或腹腔內的注射）投用。確實的劑量及此類化合物療程及其組合物則視個別患 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 B7 五、發明說明（11 ) 者對本發明化合物的需要 '藥劑投用的形式及相關或需要之程度及醫生之判斷而定。一般而言，非經腸的投藥需要之劑量較之其他靠吸收的投藥方法低。但是，人類之每日劑量較佳者爲〇 · 〇〇1 - 100mg/kg體重，更佳者爲 0 · 01 - l〇mg/kg 體重。每曰劑量可用一種或多種適當的劑量單位投用，例如 :口服的、直腸的、舌下的或鼻腔的路徑或經皮膚的路徑 (例如：經皮的貼片，或乳膏的形式）。本發明化合物的另一種投藥路徑係用其他方法引入（透析）循環中，例如與血液逐步地或一次地注射到透析膜系統上游液流而引入循環中。此外，亦可將本發明化合物加入管路及/或體外循環設施中，較佳者係用塗覆方式（但非限於此）。此外，本發明化合物可吸附在部份設施材料（例如：透析用之透析膜）上。本發明包括一種可抑制血小板聚集體喪失、抑制纖維蛋白形成、抑制血栓形成、及抑制哺乳類形成栓子之醫藥組合物，本發明化合物包括適當的輔助劑。此類組合物可視需要地包括抗凝血劑、抗血小板藥劑、及血栓溶解的藥劑。此醫藥學組合物可添加於血液、血液產物、或哺乳動物器官中以得到所欲得之抑制效應。本發明亦包括一種可預防或治療哺乳類不穩定的心絞痛、反射性心絞痛、心肌梗塞、瞬間局部缺血性心臟病、心耳纖維性顫動、血栓形成後引發的中風、栓塞性中風、深部靜脈血栓形成、散播性血管內之凝血、及血管造形術後之再閉塞或再狹窄症之裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 575567 A7 _-_ B7 五、發明說明（12) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醫藥組合物’此醫藥組合物內含本發明化合物。此類醫藥學組合物可視需要地包括抗凝血劑、抗血小板藥劑、及血栓溶解的藥劑。本發明亦包括一種降低哺乳類身上的表面血栓形成性（thrombogemcUy)之方法，其係將本發明化合物以共價鍵或非共價鍵結合在表面上。本發明上述之醫藥組合物可進一步的包括包裝該組合物的適當包裝材料，該包裝材料包括本文組合物之使用說明書。調製藥劑，例如··藥九、藥片、栓劑、（微）膠囊、粉末、乳狀液、乳膏、藥膏、植入物、噴霧狀物、溶液或懸浮液形式之注射製劑，可使用描述於標準參考文獻的適當輔助劑，例如：載體、塡充劑、結合劑、潤滑劑、分散劑、乳化劑、安定劑、界面活性劑、抗氧化劑、著色劑、防腐劑等，參見 Gennaro et al.，Remington's Pharmaceutical Sciences，(18th ed·，Mack Publishing Company, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 9 9 0，尤其是 Part 8 : Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)。一般而言，任何醫藥學上可接受的輔助劑只要不致於干擾活性化合物之功能均適用。本發明活性劑可與適當的載體及塡充劑投用，包括例如：瓊脂、酒精、纖維素衍生物、脂肪、多醣類、聚乙烯基吡咯烷酮、矽土、滅菌之生理食鹽水。結合劑係爲造成醫藥學組合物之黏性以致於生產及操作時醫藥組合物的損失最小的藥劑。結合劑如：纖維素、澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮等。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 575567 A7 B7 五、發明說明（13) 本發明活性劑可與適當的潤滑劑（例如：硬脂酸鎂）投用。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 界面活性劑爲可在不同物理環境（例如親水性的及疏水性的環境）下促進化合物之接觸及移動性之藥劑。許多界面活性劑爲醫藥學組合物製作的已知技藝，例如描述於 Remington's Pharmaceutical Sciences 之第 19 章（18th editiori Editor A. R. Gennaro ;Mack Publishing Comp ;Easton ，Pennsylvania )。藥學調配物製備過程中可使用之界面活性劑爲例如：聚乙二醇（P E G )等。化合物亦可與植入物之醫藥學的裝置共同使用，例如描述於US Patent 4，7 6 7，6 2 8，全文在此并入參考文獻。含此足量化合物之裝置可緩慢的釋放化合物（例如大於一個月）。式（I )化合物可製備自式（I I )化合物，或其衍生物’其中方香基的胺基（芳基胺基）係經保護成爲胺基甲酸酯，例如：Alloc或醯胺，例如：苯甲醯基，其中D、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 E、X、Y及m之定義如上及P g是N -保護基（較佳者是胺基甲酸醋，例如B 〇 c )。

Pg-D-E—(CH2}

(II) 本文中N -保護基係指一般在肽化學上用於保護α 一第三丁基氧胺基之基團，例如：烯丙氧基羰基（Alloc 基羰基（Boc)、苄氧基羰基（z) 、9一莽基甲基氧 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 575567 A7 _ B7 五、發明說明（14) 基羰基（Fmoc)或酞醯基（Phth)。保護基之移除則視各保護基之特性而定。上述之胺基保護及移除方法可參見 The Peptides, Analysis，Synthesis, Biology，Vol 3。及 T.W. Greene and P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, 1991， John Wiley & Sons, Inc ° 移除N -保護基P g及用已知方法（例如：肽耦合、烷化或還原胺化）視需要修飾經保護的胺基可得到式（1 )化合物。式（I I )化合物可製備自式（I I I )化合物，或其衍生物，其中芳基胺基係經保護成胺基甲酸酯，例如： A1 loc或醯胺，例如：苯甲醯基，其中E、X、Y、 m及Pg之定義如上。移除式（I I I)化合物之N -保護基P g及與式P g — D —〇H化合物（其中D及P g之定義如上）耦合之肽便產生式（I I I )化合物。

, X 八、N /γ^ΝΗ2 Pg-E-(CH2)m、A^^ (III) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此外，式化合物可直接製備自式（1 1 1 )化合物。移除式（1 1 1 )化合物之N〜保護基p g及與式 J 一 D -〇Η化合物（其中J及D之定義如上）耦合之肽 (可視需要地含額外保護基）便得到式（1 )化合物。在標準Mitsunobu條件下（三丁基膦、二烷基偶氮基二羧酸酯），式（Ϊ ) 、（ I I )及（I I I )化合物可由 17 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 575567 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（15) 式VI (其中X及Y之定義如上）或其衍生物（其中芳基胺基係經保護成爲胺基甲酸酯，例如：Alloc或醯胺，例如 •本甲酸基）與式J — D 一 E — ( C Η 2 ) m —〇H、Pg -D - E - (CH2) m —〇H 或 Pg — E — (CH2) m — 〇H (其中D、E、J 、m及Pg之定義如上及視需要地內含保護基之醇類）反應形成（R.L. Elliot, H. Kopecka， D.E. Gunn，Η. N. Lin 及（and) D.S. Garvey，Bidorg. Med. Chem. Lett.，6，2283 (1996) ； K. Wisniewski, A. S. Koldziej czyk and B. Falkiewicz, J. Pept Sc., 4 ，1 ( 1 9 9 8 ))。 x^n ^Y^nh2 (IV) 式 Pg — E — (CH2)m —〇H (其中 E = 一 R 3 N C H 2 -及m = 2 )之醇類形式可由對應的胺 R 3 Ν Η 2聯結加成至乙基丙烯醯胺，用氫化鋰鋁還原酯基，再引入Ν -保護基P g而形成。式（V )甲基芳基醚類可與B B r 3反應以去甲基化形成對應的式（I V )酚系化合物〔J.F.W. McOmie and D.E. West, Org. Synth., Collect. Vol. V, 412 (1973) 〕或£13仏[A.S. Kende 及（and) J.P· Rizzi，Tetrahedron Lett·， 22，1779(1981)〕。

HO 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-· I ϋ ϋ I ϋ ϋ i-i 一-0_ ·ϋ ϋ I 線·-· 575567 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（16) ΝΗ〇 (V) 製備式（V )化合物的適當起始材料爲式（V I ) 化合物’其中X及Y之定義如上。式（V I )化合物之氯基可在壓力下經與氨水加熱直接轉形成胺基。此外，式（ V I )化合物之氯基可經與酚在鹼性條件下轉換成苯氧基，再用乙酸銨處理而形成含胺基之式（V )化合物。式（ V )化合物亦可由式（V I )化合物與疊氮化鈉反應，再用P P h3還原芳基疊氮化物形成。

X^N

CI

MeO v (VI) 式（V I )化合物，其中X及γ之定義如上，可由式（VI I)化合物與磷醯氯反應形成。式（VI I)化合物已描述於文獻中；7 -甲氧基一 3H —喹唑啉—4 一酮·· Chapman et al·，J. Chem. Soc. 8 9 0 ( 1 9 4 7 )、 6 —甲氧基—2 H —吹哄—1 —醒：Consonni P. and A. 〇modei-Sale，Farmaco，Ed.Sci. 76，691 (1976) (Chem. Abstr. 8 5 — 1 77 1 9 1)。式（VI)化合物，其中X=CH及Y=CH (1 —氯一6 —甲氧基一異喹啉），可將6 —甲氧基異喹啉轉換成N —氧化物鹽（例如含過酸，例如m —氯過苯甲酸，參見Hendrickson，J.B·; Rodriguez, C.; J. Org. Chem. 1983 ，48 ，3344 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 一 — B7 五、發明說明（17) 3346) ’接著用HC1反應，再將此n—氧化物鹽與氯化劑，例如磷醯氯（J. Robinson，Am. Chem. Soc·， 69 ’ 1941 (1939))，反應加以製備。

X，Y、N

上述製備本發明化合物方法中之肽耦合步驟可用一般技藝上已知的耦合或縮合肽片段的方法進行，例如疊氮化物法、混合酐法、活化酯類法或（較佳者）氰胺法，尤其是加入催化的及抑制消旋的化合物，例如：N -羥基琥珀醯亞胺及N -羥基苯并三唑。適當的方法係描述於：The Peptides, Analysis, Synthesis，Biology, Vol 3，E. Gross and J. Meienhofer, eds. (Academic Press, New York, 19 8 1) R. Knorr, A. Trzeciak, W. Bannwarth and D. Gillessen, Tetrahedron Lett.，3 〇，1 9 2 7 ( 1 9 8 9 )及L.A. Carpino，J. Am. Chem. Soc.，1 1 5， 4 3 9 7 ( 1 9 9 3 )。本發明化合物可爲不含鹽類的形式，其係自內含醫藥學上可接受之鹽類形式的反應混合物中分離出。式I之不含鹽類的形式與有機或無機酸處理亦可得到醫藥學上可接受的鹽類，有機或無機酸例如：氯化氫、溴化氫、碘化氫、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、順丁烯二酸、丙二酸、甲烷磺酸、反丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、及抗壞血酸。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575567 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 ____ 五、發明說明（18) 本發明化合物具有一種或多種對掌性的碳原子，因此有純的鏡像異構物，或鏡像異構物之混合物，或內含非鏡像異構物之混合物。純鏡像異構物之形成方法爲技藝上已知的方法，例如將得自光學活化的酸之鹽類及外消旋混合物結晶、或用對掌性的管柱進行色層分析法。純化非鏡像異構物時正相或逆相管柱均可使用。本發明係用以下之實施例加以說明。實施例本文使用以下縮寫：

Alloc :烯丙氧基羰基 B 〇 c :第三丁氧基羰基溶析液：內含X - y %溶劑A之溶劑B係指，自內含X % (v / v )溶劑A之溶劑B溶析至內含y % ( v / v )溶劑A之溶劑B的溶析液梯度。實施例1 ( 2 S ) - 1 一（ N —一樟腦磺基—D - 環己基丙胺醯基）一2—(2-（1一胺基一異喹啉一6 一氧基）一乙基）一六氯D比D定 1 a · 6 —甲氧基一異喹啉一 N —氧化物氯化氫在室溫下，將133g m -氯過苯甲酸（純度75% )逐份加入內含6 —甲氧基—異喹啉（Hendrickson, J.B·; Rodriduez，C.;J. 〇rg. Chem. 1 9 8 3 ，4 8 ，3 3 4 4 — -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 - 575567 A7 __________ B7 五、發明說明（19) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 3346 ; 79 · 8g ; 5〇〇毫莫耳）之1 · 2L二氯甲烷的攪拌溶液中。繼續攪拌3小時後再添加甲醇（1 L )。將混合物減少至7 0 〇 m L後再添加8 0 0 m L內含 •氯化氫飽和溶液之乙醚。用1 · 5 L乙醚稀釋所產生的黃色結晶沈澱，以過濾分離，用冷卻的乙醚淸洗及在真空下乾燥。產量：85g(80%)，白色固體；m.p· 189 - 191°C; ( + ) - FAB-MS ： 176 ( Μ Η + — H C 1 )。 lb · 1—氯一 6 —甲氧基一異喹啉在9 0 °C的溫度下，小心的將6 —甲氧基一異喹啉一 N -氧化物氯化氫（la，85g ; 400毫莫耳）逐份加入磷醯氯（5 5 0 m L )中，混合物在9 0 °C下攪拌 6 h。在真空下移除過剩的磷醯氯。剩餘的白色固體用水淸洗、過濾並在真空下乾燥。產量：6 8 g ( 8 8 % ); 白色固體；m· p · 72 — 74°C; El— MS ·· 193 (Μ + )。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 c · 6 —甲氧基一 1—苯氧基一異喹琳在1 一氯一6 —甲氧基—異喹啉（lb，16 · 8g ，8 7毫莫耳）及酚（6 7 g )之混合物中添加粉末狀的氫氧化鉀（8 · 4 g )。混合物在氮氣、1 4 0 °C下加熱 3h，冷卻至室溫下再用280mL 3N氫氧化鈉溶液及 5 0 0 m L二氯甲烷稀釋。有機層用2 N氫氧化鈉、水及 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 575567 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（2〇 ) 濃鹽水淸洗，以硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮，產量爲 21 · 3g (98%)之白色固體。ES I— MS : 251 · 8 (M + H)—、Rf (二氧化矽凝膠；甲苯/乙 •醇，8/2，v/v):〇.75。 1 d · 1 —胺基—6 —甲氧基一異喹琳在氣氣、1 5 0 C下將6 —甲氧基一 1 一苯氧基一異喹啉（1〇，21.3忌，85毫莫耳）及乙酸銨（55 g )混合物加熱並攪拌過夜。混合物冷卻至室溫後，在攪拌下添加3 N氫氧化鈉溶液（2 8 0 m 1 )。得到之溶液用乙酸乙酯（2 X 3 0 OmL)萃取，合并之有機層用內含濃鹽水之2 N鹽酸（1 〇〇 m L )萃取。接著將水層 P Η用2 N氫氧化鈉溶液調至1 2。用乙酸乙酯（3 0 0 m L )萃取，然後將得到之有機層用濃鹽水（1 〇〇 m L )淸洗，乾燥（硫酸鎂）及在減壓下濃縮，得到1 1 g之白色固體（75%) 。ESI— MS : 175 · 2 (M + H) +，349 · 2 (M+2H)2+°Rf (二氧化矽凝膠；甲苯/乙醇，8/2，v/v) :0.17。 1 e · 1 —胺基一 6 —羥基一異喹啉在1 0 °C下，將內含三溴化硼（1 8 · 2 m L ; 3 7 0毫莫耳）之2 OmL二氯甲烷溶液逐滴加入內含1 —胺基—6 —甲氧基一異喹啉（lid，11 · 〇g ; 6 3毫莫耳）之已攪拌的1 5 OmL二氯甲烷溶液中。在本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -23- -------------11-----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 ----- B7 五、發明說明（21 ) ^溫下攪拌4天後，將反應混合物倒至冰中並添加濃氨水 Μ P Η調至9。過濾收集沈澱之材料及在真空下乾燥以生成8 · 9g (88%)之白色固體標題化合物；m· ρ · _ 258-260 °c； EI-MS ： 160 (M+)。

1 H NMR (DMS0-d6) 8.11 (d，lH )，7.65(d，ll- 1)，6.99(dd，lH )’6.86 (d，lH)，6·80- 6.63 (m， 4H)，5.2(bs，lH)。 1 f · (2 S) - 1 一第二一丁氧基幾基—2 —（2 —( 1 一胺基一異喹啉一 6 —氧基）一乙基）一六氫吡啶將（2 S ) — 2 —（ 2 -羥基乙基）—六氫吡啶〔 Beyerman, H.C.；Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1 9 7 1 , 90 ’ 7 5 5 — 7 6 5〕、1 一胺基—6 -經基一異嗤琳 (1 e，480mg，3 · 0毫莫耳）及三丁基膦（ 1 · 5ml ，6 · 0毫莫耳）溶於四氫呋喃/N，N —二甲基甲醯胺（4 : 1 ，v/v，15mL)製備（2S) —1 一弟二一丁氧基羰基一 2 —（2 —羥基乙基）_六氫口比 D疋〔Ikeda，M.;Kugo，Y·;Sato，T.;J. Chem. Soc. Perkin

Trans. / 1996，15，1819 — 1824;86〇 mg，3 · 75毫莫耳〕。再逐滴添加內含二乙基偶氮基二狻酸酯（0 · 95ml ，6 · 0毫莫耳）之四氫咲喃（ 5 m 1 )溶液。攪拌過夜後，混合物用二氯甲烷（1 〇〇 m 1 )稀釋，用2 N氫氧化鈉（2 X 5 0 m L )淸洗，乾本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24- -----------裝--------訂---------線^ΙΓ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 _____B7 五、發明說明（22 ) 燥（硫酸鎂）及在減壓下濃縮。殘餘物用二氧化矽凝膠色層分析法純化（丨谷析液· 2 - 1 〇 %甲醇之二氯甲院），產生827mg (6 0%)之白色泡沬。es I— MS : ,3 7 2 · 2 ( M + l·! ) μ。r f (二氧化矽凝膠，二氯甲烷 /甲醇’ 9/1 ’ v/v) : 0 · 41。亦可用未溶解的 1 一第三一丁氧基羰基一 2 —（2 -羥基乙基）一六氫吡啶進行相同的反應（10毫莫耳之含量，產率6 3%)。 lg· (2S)— 2 — (2 — (]_ —烯丙基氧基羰基胺基一異喹啉一 6 —氧基）一乙基）一六氫吡啶在已攪拌之內含（2 S) —（1 一第三丁氧基羰基）

—2 —（2 —（1 一胺基一異喹啉一 6 —氧基）一乙基） —六氫吡啶（1 f ’ 3 7 1 m g，1 · 〇毫莫耳）之吡啶 /二氯甲烷（1 : 2，v/v，5mL)溶液中添加烯丙基氯甲酸（117ul ’ 1 · 1毫莫耳）。攪拌2h後，在反應混合物中加水以終止反應，在真空下濃縮，再溶於二氯甲烷（5 0 m L )及用飽和的碳酸氫鈉溶液（2 X 2 5 m L )淸洗。在硫酸鎂下乾燥以減壓濃縮得到4 6〇 m g ( 1 〇〇 % )無色油狀物，將其溶於三氟乙酸/二氯甲烷（1 : 1 ’ v/v，10mL)並攪拌2h。再將反應混合物在真空下濃縮並用砂土凝膠管柱色層分析法純化 (溶析液：2 — 1 2 %甲醇之二氯甲烷）以得到2 8 5 mg (80%)標題化合物之白色泡沬。ES I — MS : 356 ·4 (M + H) +，281 ·4 (M + H- All〇c) + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25- ----------I---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 B7 五、發明說明（23 ) 。R f (二氧化矽凝膠；二氯甲烷/甲醇，9 / 1 ， v / v ):〇· 6 2。 ’ 1 h · N —一樟腦磺基一 D -環己基丙胺酸將（—）一樟腦磺醯基氯（3 · 0 g，1 2毫莫耳）逐滴加入D -環己基丙胺酸H C 1 -鹽（2 · 0 8 g， 10毫莫耳）、1，4 一二鸣烷（20mL)及飽和的碳酸氫鈉（1 0 m L )水溶液之攪拌混合物中。將異質的混合物攪拌過夜，再小心的用1 N鹽酸酸化（p Η = 3 )。混合物用二氯甲烷（2 X 1 0 0 m L )萃取，再用硫酸鎂乾燥及減壓下濃縮得到3 · 2 2 g ( 8 4 % )標題化合物之白色固體。ESI— MS : 386 · 5 (M + H) +， 384 · 5 (M — H)- 〇Rf (二氧化矽凝膠；二氯甲院 /甲醇，9/1，v/v) :〇.32。 1 i ( 2 S ) - 1 — ( N —( -—樟腦磺基—D -環己基丙胺醯基）一 2 -（2 -（1 一烯丙氧基羰基胺基一異喹琳一 6 —氧基）一乙基）一六氨D比口定

將2— (1H —苯并三〇坐基一 1 一基）一1，1，3 ’ 3 —四甲基糖醛酸陽離子四氟硼酸鹽（τ B T U， 321mg，1 · 〇毫莫耳）加入內含（2S) — 1—第一*丁興基基一 2 -（ 2 -（ 1 一;馬丙氧基鑛基胺基一異喹啉一 6 —氧基）一乙基）一六氫吡啶（ig，285 mg，〇 · 80毫莫耳）、N—(-）一樟腦磺醯基一 D 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -26 - --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575567 A7 B7 五、發明說明（24 ) 一環己基丙胺酸（lh ，3〇8mg ，〇· 8〇毫莫耳） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及N，N -二異丙基乙胺（348u 1 ，2 · 0毫莫耳）之二氯甲烷（5 m L )的攪拌溶液中。攪拌過夜後反應混 •合物用二氯甲烷稀釋（5 0 m L )，用飽和的碳酸氫鈉水溶液（25mL)、及0 · 1N鹽酸（25mL)淸洗，經乾燥（硫酸鎂）及在減壓下濃縮。殘餘物用二氧化矽凝膠色層分析法純化（溶析液：0 - 5 %甲醇之二氯甲烷），產生480mg (83%)之白色固體。ES I—M S :723 · 6 (M + H)+°Rf (二氧化矽凝膠；二氯甲烷/ 甲醇，19/l，v/v):〇.34。 1 J · ( 2 S ) — 1 — ( N —(—) -樟腦磺醯基—d — 環己基丙胺醯基）—2 — (2— (1 -胺基一異喹啉一 6 一氧基）—乙基）一六氫吡D定在連續的乾燥氮氣流下，將肆-（三苯基膦）鈀（〇 )(30mg，〇.〇3毫莫耳）加入內含（2S)— 1 一（N -（一）一）樟腦磺醯基—D -環己基丙胺醯基）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一 2 -（2 —（1 一烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 一氧基）—乙基）一六氫D比u定（1 i ，480mg，〇 · 66 毫莫耳）及嗎福啉（〇 · 26ml ，3 · 0毫莫耳）之四氫咲喃（5 m L )的攪拌溶液中。將反應混合物攪拌2 h 再於真空下濃縮。與1，4 -二Df烷共同揮發以移除殘餘的嗎福啉，將混合物用製備級r P 一 Η P L C純化（Delta Pak C 1 8，1 〇〇 A，1 5 u m ):溶離相：a = -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 575567 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（25 ) a Η 2 P 〇4 + Η 3 Ρ〇4 Ρ Η 2 . ,1 ; Β C H a C Ν / Η 2 〇（3 :2， V / ’ ν ) ο 間（分鐘） % A %Β %C 0 20 60 20 30 20 20 60 32 20 0 80 37 20 0 80 50 20 60 20 收集適當的溶析份後，混合物用0 · 1 N鹽酸去除鹽，再冷凍乾燥，產生2 2 7 m g ( 5 4 % )之白色鬆軟的固體化合物。ESI— MS : 639 · 6 (M + H) +， 637 · 6 (Μ — Η) -，673 · 4 (M+C1) -。分析的 Η P L C ( Supelcosil LC— 18— DB 5um， 250*2 . 1mm):溶離相：A = 〇· 5 梯度：滯留時間 0 4 + Η 3 Ρ 〇4 ρ Η 2 · 1 ; Β Ν / Η 2 0 ( 3:2, ν / ν ) ο 時間（分鐘） %Α %Β %C 0 20 60 20 30 20 0 80 40 0 0 100 50 0 0 100 9 · 2 7 分鐘（9 6 •〇 %純度） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -28- 575567 κι ___Β7 五、發明說明（26 ) 實施例2 Ν -（Ν’ 一丙氧基羰基甲基—D —環己基丙胺醯基）—Ν —（3 -（1 一胺基—異喹啉6 —氧基）一丙基））一環己基胺 2 a · Ν —第二丁氧基簾基—3 -環己基胺基一丙酸乙酯將乙基丙烯醯胺（1 · 09ml ，1〇毫莫耳）加入內含環己基胺（1 · 14ml ，10毫莫耳）之乙醇/四氫呋喃（1 : 1，v/v，3〇mL)的攪拌溶液中。攪拌過夜後再添加吡啶及二-第三丁基二碳酸鹽，將混合物再攪拌5 h。濃縮反應混合物，接著殘餘物用二氧化矽凝膠色層分析法純化（溶析液：乙酸乙酯/庚烷，1 : 4， ν / ν )得到2 · 1 8 g ( 7 3 % )標題化合物之白色的泡沬。ESI— MS : 300 · 2 (M + H) +， 244 · 2 (M + H- C4H8) +，20〇· 2 (M + H 一 B o c ) +。R f (二氧化矽凝膠；乙酸乙酯/庚烷， 1:4，v/v) :0.51 。 ------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X 酸{呋慢？醇丙喃氫緩彳{ 丙一呋四後液 ο I 基氫之然溶0 基胺四 Μ ，水 2 胺基之 oh酸 t 基己 } · 1 檬 E 己環耳 1 拌檸用環 I 莫{攪加物 | 3 毫鋰物添合 3 | 3 化合著混 | 基 ·氫混接的基羰 7 加應。質碳基，添反}異基氧 g 中將 L ，氧丁 8 液。m} 丁三 1 溶 } 5 L 1 第·拌 L cm 三 I 2 攪m酯 ο 第N，的 ο 乙 5 | 含 a } 1 酸， N內 2 L ，乙 Μ • 在 <m液加 5 b 酯 ο 溶添· 2 乙 2 喃的 ο -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 575567 A7 B7 五、發明說明（27 ) 1 0 0 m L )萃取。有機層用碳酸氫鈉水溶液（1 N， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 5 m L )淸洗。硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮及用二氧化矽凝膠色層分析法純化（溶析液：乙酸乙酯/庚烷， • 3 ·· 7，v / v )得到1 · 5 0 g ( 8〇％ )標題化合物之白色的泡沫。ES I— MS : 258 · 2 (M + H) +， 28〇· 3 (M + Na) + ， 2〇2 · 2 (M + H — C4H8) +，158 · 2 (M + H — Boc)+〇Rf (二氧化矽凝膠；乙酸乙酯/庚烷，1 : 4，v / v )： 0.31。 2 c · N -第二—丁氧基碳基一 N -（3 -（ 1 一胺基— 異喹啉一 6 -氧基）一丙基））一環己基胺此化合物係用描述於實施例1 f之Mitsunobu方法，使用N -第三丁氧基羰基一 3 -環己基胺基一丙醇（2 b， 257mg，1 · 〇毫莫耳）及1—胺基一 6 -羥基—異喹啉（le，16〇mg，1 · 0毫莫耳）加以製備。產量：260mg (65%) oESI— MS : 400 · 1 (M + H) +，344· 1 (M + H— C4H8) +，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 300· 1 (M+H — Boc)+°Rf (二氧化矽凝膠；二氯甲烷/ 甲醇，9:1，v/v) :〇·28。 2 d · N -（ 3 -（ 1—稀丙基氧基擬基胺基一異喹啉一 6-氧基）一丙基））一環己基胺標題化合物係依據描述於實施例1 g之方法先用Alloc -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 575567 A7 B7 五、發明說明（28 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 保護，再去除N-第三丁氧基羰基一3-（1一胺基一異喹啉—6 —氧基）一丙基）一環己基胺（2 c，260 mg，0 · 65毫莫耳）的B〇c -基而製備妥。產量·· • 1 7 7 m g 25(71%)。ESI— MS :384.2 (M+H) +，300.2 (M + H— Alloc ) +。R f (二氧化矽凝膠；二氯甲烷/甲醇，1 7 : 3，v / v ): 0.47° 2 e · D -環己基丙胺酸苄基酯類氯化氫在內含N -第三丁氧基羰基- D -環己基丙胺酸（ 2 · 71g · 10毫莫耳）及lmL水的甲醇（50mL )攪拌溶液中添加碳酸鉋（1 · 6 3 g，5 · 〇毫莫耳）。攪拌2 h後，反應混合物在真空下濃縮後，再溶於N， N —二甲基甲醯胺（5 0 m L )。再添加苄基溴化物（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 · 3 8 m 1 ，2 0毫莫耳），將反應混合物攪拌過夜。混合物用乙酸乙酯（2 0 0 m L )稀釋，用碳酸氫鈉水溶液（1 Μ，2 X 5 0 m L )淸洗，乾燥（硫酸鎂）及在減壓下濃縮。殘餘物用二氧化矽凝膠色層分析法純化（溶析液：內含0 — 3 0 %乙酸乙酯之庚烷）。合并的溶析份在真空下濃縮，再用內含3M氯化氫之1，4 一二—烷（ 5 0 m L )處理。攪拌過夜後，反應混合物在減壓下濃縮，產生2 · 9 4 g ( 7 4 % )標題化合物之白色的泡沬。 ESI— MS:262.4(M + H)+cRf (二氧化砂凝膠；二氯甲烷/甲醇，19/1 ，ν/ν) :〇·41 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 575567 A7 ____ B7 五、發明說明（29) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 ί · N —第三丁氧基羰基一 N —丙氧基羰基甲基一 D — 環己基丙胺酸苄基酯類將η -丙基溴乙酸鹽（1 · 〇5ml ，8 · 1毫莫耳 )加入內含D —環己基丙胺酸苄基酯類· H C I ( 2 · 94g，7 · 4毫莫耳）及Ν，Ν -二異丙基乙胺（ 3 · 5ml ，2 ◦毫莫耳）之乙腈（20mL)的攪拌溶液中。將反應混合物攪拌6天再在減壓下濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷（1 〇〇 m L )中並用碳酸氫鈉水溶液（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I Μ，5 0 m L )淸洗，乾燥（硫酸鎂）及在真空中濃縮。將粗產物再溶於二氯甲烷（2 0 m L )中，用N，N — 二異丙基乙胺（3 · 5ml ，20毫莫耳）及二一第三一丁基二碳酸鹽（1 · 74g，8 · 0毫莫耳）處理。攪拌 4天後，反應混合物在減壓下濃縮及用二氧化矽凝膠色層分析法純化（溶析液：內含0 - 5 0 %乙酸乙酯之庚烷），產生2 · 3 9 g ( 7 0 % )標題化合物之無色油狀物。 ESI— MS:461 ·5 (Μ + Η) +，407·5 ( Μ+Η— C4H8) +，361 · 5 (M + H — Boc)+。 R ί (二氧化矽凝膠；乙酸乙酯/庚烷，1 / 3，ν / ν ):0 · 2 7。 2g · N —第三丁氧基羰基一 N -丙氧基羰基甲基一 D -環己基丙胺酸 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 575567 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將內含N—第三丁氧基羰基一N-丙氧基羰基甲基一 D -環己基丙胺酸苄基酯類（2f ，2 . 39g，5 . 2 毫莫耳）之N，N —二甲基甲醯胺（2 5mL)溶液用鈀，/活性碳（1 0 % P d ’ 2 5 0 m S )處理。溶液在大氣壓下通氫氣2 h。接著反應混合物用寅式鹽過濾及在減壓下揮發濾液’得到1 · 9 0 g ( 9 8 % )標題化合物之白色固體。ESI— MS : 371 · 2 (M + H) +， 369 · 2 (Μ- Η) ，315 · 2(M + H- C4H8) + 2 7 1 . 5 ( Μ + H Boc)+°Rf (二氧化矽凝膠，二氯甲烷/甲醇，9/1，v/v) :〇.42。 2h.N — (Ν’ 一第二一丁氧基羰基一 Ν’ 一丁氧基羰基甲基一D-環己基丙胺醯基）一Ν—(3—(1—烯丙氧基羰基胺基一異_啉一6-氧基）一丙基））一環己基胺經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

此化合物係用描述於實施例1 i之肽耦合的方法，用 N -（3 -（1 一烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 -氧基 )-丙基））-環己基胺（2d，192mg，〇 · 50 毫莫耳）及N-第三丁氧基羰基-N-丙氧基羰基甲基-D —環己基丙胺酸（2g，185mg，0 · 5〇毫莫耳 )製備妥。產量：221mg(6〇％) · ESI— MS :737 · 6 (M + H) —，681 · 5 (M + H — c 4 Η 8 ) + ^ 637 · 6 (M + H — Boc)+°Rf (二氧化矽凝膠；二氯甲烷/甲醇，9 A，v / v )： -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 B7 五、發明說明（31 ) 0.68° 2 i · N -（Ν’ 一丙氧基羰基甲基一 D —環己基丙胺醯基）一 Ν -（3 —（1—胺基—異喹啉一 6 —氧基）一丙 •基））一環己基胺標題化合物係依據描述於實施例1 i之方法去除烯丙氧基羰基，用N —（Ν’ 一第三丁氧基羰基一 Ν’一丙氧基羰基甲基一 D —環己基丙胺醯基）一 Ν —（3 —（1 一烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一6-氧基）一丙基））一環己基胺（2h，221mg，〇 · 30毫莫耳）製備得之。接著將粗產物用二氯甲烷/三氟乙酸（1 : 1，v/v， 1 0 m L )處理及攪拌2 h，然後將反應混合物在真空下濃縮。殘餘物用製備級Η P L C以描述於實施例1 j之方法純化。用0 . 1 N鹽酸去除鹽類，接著冷凍乾燥產生 6 7 m g ( 4 1 % )標題化合物之白色的鬆軟的固體。 ESI— MS:553.6(M + H) +，587.9( Μ + C 1 )。分析的Η P L C滯留時間（實施例1 j·之梯度）：27.91分鐘（95.8%純度）。實施例3 N —（N，一丙氧基羰基甲基一 D —環己基丙胺醯基）—N -（3 -（1 一胺基一異11奎啉一 6 -氧基）一丙基））-環戊基胺 3 a ·乙基N —第三丁氧基羰基一 3 -環戊基胺基一丙酸酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -34- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 6 5 75 5

7 _ A I 五、發明說明（32) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 標題化合物係依據實施例2 a之方法，用乙基丙烯醯胺（1 · 09ml ，1〇毫莫耳）及環戊基胺（〇 · 99 ml ’ 10毫莫耳）製備得之。產量：2·28g (8〇 ’ % ) .ESI- MS :286.2 (M+H) +，

230 · 2 (M + H- C4H8) +，186 · 2 (M + H —B 〇 c ) +。R f (二氧化矽凝膠；乙酸乙酯/庚烷， 1:4，ν/ν) :〇·45。 3 b · N -第三一丁氧基羰基一 3 -環戊基胺基一丙醇此化合物係用描述於實施例2 b之方法，用N -第三丁氧基羰基一 3 —環戊基胺基一丙酸酯（3a ，2 . 28 g，8 · 0毫莫耳）製備妥。產量：1 · 34g (69% )°ESI-MS:244.2(M + H) +，2 6 6.3 (M + Na) +，188 · 2 (M + H— C4H8) +， 144.2 (M + H — Boc)+°Rf (二氧化矽凝膠；乙酸乙酯/庚垸，l:4，v/v) :0.3〇。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 c · N —第三—丁氧基羰基一 N -（3— ( 1—胺基一異喹啉一6-氧基）一丙基））一環戊基胺此化合物係用描述於實施例1 f之Mhsunobu方法，用 N -第三丁氧基羰基一 3 -環戊基胺基一丙醇（3 b， 2 4 3mg，1 · 〇毫莫耳）及1 一胺基一 6 -經基一異口奎啉（1 e，16〇mg，1 · 0毫莫耳）製備得之。產量：262mg(68%) °ESI— MS:386·! -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 575567 A7 _______ B7 五、發明說明（33) (M + H) +，330 · 1 (M + H— C4H8) +， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 286 · 1 (M + h — Boc)+°Rf (二氧化矽凝膠；二氯曱烷/甲醇，9:1，ν/ν) :0·25。 3 d · Ν -（ 3 -（ 1 一烯丙基氧基羰基胺基一異喹啉一 6-氧基）一丙基））一環戊基胺標題化合物係用描述於實施例1 g之方法，用Alloc -保護再去除N —第三丁氧基羰基一 3 -（ 1 一胺基一異喹啉一 6 -氧基）一丙基）—環戊基胺（3 c，2 6 2mg ，〇· 68毫莫耳）之Boc —基而製備得之。產量： 171mg (68%) 'ESI— MS : 37〇· 2 ( M + H) +，286 · 2 (M + H- Alloc) +。R f (二氧化矽凝膠；二氯甲烷/甲醇，1 7 : 3 ，v / v )： 0.44。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3e ·Ν -（Ν’ 一第三一丁氧基羰基一 Ν’ 一丙氧基羰基甲基—D —環己基丙胺醯基）一 Ν —（3 —（1 一烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一6-氧基）一丙基））一環戊基胺此化合物係用描述於實施例1 i之肽耦合的方法，用 N -（3 —（1 一烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 —氧基 )—丙基））一環戊基胺（3d，185mg，〇 · 50 毫莫耳）及N-第三丁氧基羰基-N-丙氧基羰基甲基-D —環己基丙胺酸（2g，185mg，〇· 50毫莫耳 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 Α7 _____ Β7 五、發明說明（34) )製備得之。產量：256mg (71%) .ESI — MS:723.6 (M + H) +，667.5 (M + H-C4H8) +，623 · 6 (M + H — Boc)+°Rf (二 •氧化矽凝膠；二氯甲烷/甲醇，9 : 1 ，v / v )： 0.64。 3 f · N — Ν’一丁氧基羰基甲基一 d —環己基丙胺醯基）一 Ν -（3 -（1 一胺基一異喹啉一 6氧基）一丙基））一 ί哀戊基月女標題化合物係用描述於實施例2 i的方法去除Alloc及 B 〇 c保護基’用N -（Ν’ 一第三丁氧基簾基一 Ν’一丁氧基羰基〔甲基一 D -環己基丙胺醯基〕一 Ν —（3 —（ 1一烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一6-氧基）一丙基）） —環戊基胺（3e，256mg，〇 · 35毫莫耳）製備得之。殘餘物用製備級Η P L C描述於實施例1 j的方法純化。用0 · 1 N鹽酸去除鹽類，接著冷凍乾燥產生 1 1 3 m g ( 5 9 % )標題化合物之白色的鬆軟的固體。 ES I— MS ·_ 539 · 5 (M + H) +，573 · 9 ( M + C 1 )。分析的Η P L C滯留時間（實施例1 j之梯度）·· 2 5 · 8 4 分鐘（9 0 · 1 % 純度）。實施例4 N -（Ν’ 一丙氧基羰基甲基一 D —環己基丙胺醯基）一 Ν -（3 -（1 一胺基一異喹啉—6 —氧基）— 丙基））一環丁基胺 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐^ : 37 - --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575567 A7 ________B7___ 五、發明說明（35 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4a ·Ν-第三丁氧基羰基一3一環丁基胺基一丙酸乙酯 ^ 標題化合物係依據實施例2 a的方法，用乙基丙烯醯 -•胺（1 · 09ml ，10毫莫耳）及環丁基胺（0 · 85 ml ’ 1〇毫莫耳）製備得之。產量：1 · 7;Lg (63 %) 〇ESI- MS : 272 · 2 (M + H) +， 216.2 (M + h- C4H8) +，172 · 2 (M + H —B 0 c ) + ° R f (二氧化矽凝膠，乙酸乙酯/庚烷， 1:4 ，ν/ν) :〇·44。 4b · N —第三—丁氧基羰基一 3 一環丁基胺基一丙醇此化合物係用描述於實施例2 b的方法，用N -第三丁氧基羰基一 3 -環丁基胺基一丙酸酯（4a ，1 · 71 g，6 · 3毫莫耳）製備妥。產量：〇 · 94g (65% )。ESI— MS :230.2 (M + H) +，252.3 (M+Na) +，174. 2 (M + H— C4H8)+°Rf (二氧化矽凝膠；乙酸乙酯/庚烷，1 A，v / v ): 0.37° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4c · N —第三—丁氧基羰基—N -（3 -（1—胺基— 異喹啉一 6 -氧基）一丙基））一環丁基胺此化合物係用描述於實施例1 f的Mltsunobu*法’用 N -第三丁氧基羰基—3 -環丁基胺基一丙醇（4b， 229mg，1 · 〇毫莫耳）及1 一胺基一 6 -經基—異 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 B7 五、發明說明（36) 喹啉（le，160mg，1 · 〇毫莫耳）製備得之。產量：23〇mg(62%) °ESI— MS:372.1 (Μ 十 H) f，316 · 1 (Μ + Η— C4H8) +， • 272· 1 (Μ + Η — B〇c)+°Rf (二氧化矽凝膠；二氯甲烷/ 甲醇，9:1，ν/ν) :0·26。 4 d · Ν -（ 3 -（ 1 一烯丙基氧基羰基胺基一異喹啉一 6-氧基）一丙基））一環丁基胺標題化合物係依據描述於實施例1 g的方法，用A11 〇 c 一保護再去除N -第三一丁氧基羰基一 3 -（ 1 一胺基一異[]奎啉一 6 —氧基）一丙基）一環丁基胺（4c ，23〇 mg，0 · 62毫莫耳）之Bo c -基製備得之。產量： 166mg (75%) °ESI-MS : 356 · 2 ( Μ + Η) +，286 · 2 (M + H— Alloc)+°Rf (二氧化矽凝膠；二氯甲烷/甲醇，1 7 : 3，v / v )： 0.44。 4e.N — (Ν’ 一第三—丁氧基羰基一 Ν’ 一丁氧基羰基甲基一D—環己基丙胺醯基）一Ν—（3—（1一烯丙基氧基鑛基胺基一異11奎啉一 6 -氧基）一丙基））一環丁基胺此化合物係用描述於實施例1 i之肽耦合的方法’用 N -（ 3 — ( 1 —烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 —氧基 )—丙基））一環丁基胺（4 d，1 4 2mg ，0 · 4〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -39- --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575567 A7 -—----B7 五、發明說明（37) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 毫莫耳）及N-第三丁氧基羰基一N一丙氧基羰基甲基一環己基丙胺酸（2g，148mg，〇 · 40毫莫耳 )製備得之。產量：2〇7mg(73%) .ESI — MS · 709 · 5 (M + H) +，653 · 5 (M + H-C 4 H 8 ) + J 6 09 · 6 (M + H- Boc)+°Rf (二氧化矽凝膠；二氯甲烷/甲醇，9 : 1 ，v / v )： 0.61。 4 f - N - ( N 5 一丙氧基羰基甲基一 D —環己基丙胺醯基）—N 一（3 -（1 一胺基—異喹啉一 6 -氧基）一丙基））一環丁基胺標題化合物係依據描述於實施例2 i的方法去除Alloc 及B 〇 c保護基’用N -（Ν’ 一第二丁氧基鑛基一 Ν’ 一丁氧基羰基甲基一 D —環己基丙胺醯基）一 Ν —（3 — (1 一烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 -氧基）一丙基）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )—環丁基胺（4e，207mg，〇 · 29毫莫耳）製備得之。殘餘物用製備級Η P L C以描述於實施例1 j的方法純化。用0 · 1 N鹽酸去除鹽類，接著冷凍乾燥產生 3 6 m g ( 2 4 % )標題化合物之白色的鬆軟的固體。 ES I— MS : 525 · 5 (M + H) +，559 · 9 ( M + C 1 )。分析的Η P L C滯留時間（實施例1之j梯度）：25.10分鐘（97·5%純度）。實施例5 Ν -（Ν’ 一丙氧基鑛基甲基一 D — fe：己基丙月女 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） -4〇厂 575567 A7 B7 五、發明說明（38 ) 醯基）—N — ( 3 基））一環丙基胺 1 一胺基一異喹啉6 -氧基）一丙 N -第三一丁氧基羰基一 3 環丙基胺基一丙酸乙酯標題化合物係依據實施例2 a的方法，用乙基丙烯醯胺（1 · 09ml ’ 1〇毫莫耳）及環丙基胺（〇 · 69 ml ’ 10毫莫耳）製備得之。產量：2·〇6g (80 ESI-Ms ： 258 . 2 (M + H) + ： 20 2.2 % ) (M + H— C4H8 Boc)+oRf (二 1 : 4，v / v ):〇 +，158·2(Μ + Η — 化矽凝膠；乙酸乙酯/庚烷 3 8° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5b · N -桌三一丁氧基羰基一 3 —環丙基胺基—丙醇此化合物係用描述於實施例2 b的方法，用N -第三丁氧基羰基一 3 —環丙基胺基—丙酸酯（5a ，2 · 06 g，8 · 0毫莫耳）製備得之。產量·· 1 · 22g (71 %) °ESI— MS : 216 · 2 (M + H) +， 160 · 2 (M + H - C4H8)+〇Rf (二氧化矽凝膠 ;乙酸乙酯/庚烷，l:4，v/v) :0.21。 5 c · N -第三一丁氧基羰基—n -（ 3 -（ 1 一胺基— 異喹啉一6-氧基）一丙基））一環丙基胺此化合物係用描述於實施例1 ί的Mitsunobii方法，用本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -41 - 575567 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _______Β7____ 五、發明說明（39 ) N -第三丁氧基羰基一 3 一環丙基胺基一丙醇（5 b， 215mg，1 · 〇毫莫耳）及；[—胺基一 6 —羥基一異喹啉（le，16〇mg，1 · 0毫莫耳）製備得之。產 •量：226mg(63%) °ESI— MS:358.1 (M + H) +，302 · 1 (M + H— C4H8) +， 258. 1 (M + h — Boc)+°Rf (二氧化矽凝膠；二氯甲烷/ 甲醇，9:l，v/v) :〇·19。 5d · Ν -（3 -（1 一烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 一氧基）一丙基））一環丙基胺標題化合物係依據描述於實施例1 g的方法，用All〇c 一保護再去除N -第三丁氧基羰基一 3 -（ 1 一胺基一異喹啉一 6 —氧基）一丙基）一環丙基胺（5 c ，226 mg ’ 0 · 63毫莫耳）之Bo c —基製備得之。產量： 148mg (69%) .ESI— MS:342.2( M + H) +。R f (二氧化砂凝膠；二氯甲院/甲醇， 17:3，ν/ν):〇.36。 5e ·Ν -（Ν’ —第三丁氧基羰基—Ν’ —丙氧基鐵基甲基一 D —環己基丙胺醯基）一 Ν —（3 — 氧基鑛基胺基一異喹啉一 6 —氧基）一丙基））一環丙*_ 胺此化合物係用描述於實施例1 i之肽耦合的方法 ^ 依，用 N — ( 3 -（ 1 —烯丙氧基羰基胺基一異喹啉〜6 — --------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

TO567 A7 B7 五、發明說明（4〇 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) )—丙基））一環丙基胺（5d ，136mg ’〇· 4〇毫莫耳）及N-第三丁氧基羰基-N-丙氧基羰基甲基-D —環己基丙胺酸（2g，148mg，0 · 40毫莫耳 •)製備得之。產量：221mg(78%) .ESI — MS : 695 · 3 (M + H) +，639 · 5 (M + H — C 4 Η 8 ) + ^ 5 9 5 · 3 (M + H — Boc)+°Rf (二氧化矽凝膠；二氯甲烷/甲醇，9 : 1 ’ v / v )： 0.49。 5 f · N — Ν’一丙氧基羰基甲基一 D —環己基丙胺醯基）一 Ν 一（3 —（1 一胺基一異嗤琳一 6氧基）一丙基）） -環丙基胺標題化合物係依據描述於實施例2 i的方法去除Alloc 及B ◦ c保護基，用N -（Ν’ 一第三丁氧基碳基一 Ν’ — 丙氧基羰基甲基一 D—環己基丙胺酸基）一 Ν —（3 —（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 一儲丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 -氧基）一丙基））一環丙基胺（5e ，221mg，〇· 31毫莫耳）製備得之。殘餘物係用製備級Η P L C以描述於實施例1 j的方法純化。用0 · 1 N鹽酸去除鹽類，接著冷凍乾燥產生 8 7 m g ( 5 5 % )標題化合物之白色的鬆軟的固體。 ESI—MS: 511 ·3 (M + H) +，545.9 ( Μ + C 1 )。分析的Η P L C滯留時間（實施例1 j之梯度）：24.02分鐘（96.0%純度）。實施例6 (2S) - 1 一（N —丙氧基羰基甲基一 D -環 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 B7 五、發明說明（41 ) 己基丙胺醯基）一 2 -（2 — (1—胺基異喹啉一 6 -氧基）一乙基）一吡咯啶 • 6a · (2S) —1—第二—丁氧基碳基—2 —（2—( 1 一 fl女基一異d奎琳一 6 —氧基）一乙基）一吼略口定此化合物係用描述於實施例1 f的Mitsunobu方法，用N —弟二丁氧基鑛基—1 — /3 -共脑胺醇〔Letendecker， F.;Jesser, F.;Laucher, D.;Tetrahedron Lett. 1 9 8 3 ，2 4 ，3513 — 3516 ; 590mg，2 · 75 毫莫耳〕及1 一胺基—6 —羥基一異喹啉（1 e，32〇mg， 2 · 0毫莫耳）製備得之。產量：65〇mg (91%) °ESI— MS:358.0(M + H)+°Rf (二氧化矽凝膠；二氯甲烷/甲醇，9 : 1，v / v ) :0.37 〇 6b. (2S) - 2 -（2 -（1 一烯丙基氧基羰基胺基一異喹啉—6 —氧基）一乙基）一吼略陡此化合物係用描述於實施例1 g的方法，用Alloc-保護再去除（2S) — 1 一第三丁氧基羰基—2 -（2 -（ 1 一胺基一異喹啉一 6 —氧基）一乙基）一吡咯啶（6 a ，650mg，1 · 8毫莫耳）之Boc -基製備得之。產量：558mg (90%) °ESI— MS : 342 · 2 (M + H)+°Rf (二氧化矽凝膠；二氯甲院 / 甲醇，9:1，v/v) :0.22。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -44- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 575567 A7 -----------_B7_________ 五、發明說明（42 ) 6 C * (2S) — 1 一（N —丙氧基羰基甲基—N —第三 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一丁氧基羰基一D一環己基丙胺醯基）一2一（2一（1 .一烯丙基氧基羰基胺基—異喹啉一 6 —氧基）一乙基）一吡咯啶用描述於實施例1 i肽耦合的方法將N 一丙氧基羰基甲基 N —弟二丁氧基鑛基一 d —環己基丙胺酸（2 g， 925mg，2 · 5 毫莫耳）與（2S) —2 — (2 —( 1〜烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 -氧基）一乙基）一口比咯啶（6b，558mg，1 · 63毫莫耳）反應。產量：5 9 0 m g ( 5 2 % )標題化合物之無色油狀物。 ESI— MS : 695 · 6 (M + H)+°Rf (二氧化矽减膠；二氯甲院/甲醇，9 : 1 ，v/v) : 〇 . 41。 6d· (2S) — 1 一（n — 丁氧基羰基甲基—D —環己基丙胺醯基）一 2 -（2 -（1 一胺基一異喹啉一 6 -氧基）一乙基）一哦略卩定經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣標題化合物係依據描述於實施例2 i的方法去除Alloc 及Bo c保護基，用（2S) — 1— (N —丙氧基羰基甲基一N-第三丁氧基羰基一D-環己基丙胺醯基）一2-(2 -（1 一烯丙氧基羰基胺基—異喹啉一 6 -氧基）一乙基）一口比略π定（6 c ，59〇mg，〇· 85毫吴耳）製備得之。殘餘物係用製備級Η P L C以描述於實施例 1 j的方法純化。用0 . 1 Ν鹽酸去除鹽類，接著冷凍乾 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 575567 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（43) 燥產生1 0 7 m g ( 2 5 % )標題化合物之白色的鬆軟的固體。ESI— MS : 511 · 6 (M + H)+。分析的 Η P L C滯留時間（實施例1 j之梯度）：4 2 · 9 6分 •鐘（9 6 · 4 %純度）。實施例7 1 -（N -丙氧基羰基甲基一 D -環己基丙胺醯基）一 2 —（2 —（1 一胺基一異喹啉一6 —氧基）一乙基））一六氫吼D定 7a ·1-（N-丙氧基羰基甲基一N—第三丁氧基羰基一 D -環己基丙胺醯基）—2 -（2 -（1 一烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 —氧基）一乙基）一六氫吡陡用描述於實施例1 i的肽耦合方法將2 -（ 2 -（ 1 一烯丙基氧基羰基胺基一異喹啉一6-氧基）一乙基）一六氫吼卩定（lg，33〇mg，0 · 75毫莫耳）及N — 丙氧基羰基甲基- N -第三丁氧基羰基- D -環己基丙胺酸（2g，273mg，〇 · 75M — mo 1)縮合，得到2 3 9 m g ( 4 5 % )標題化合物之無色油狀物。 ESI— MS : 709 · 7 (M + H)+°Rf (二氧化砂凝膠；二氯甲烷/甲醇，9:1，v/v) :0.56。 7b·1—(N—丙氧基羰基甲基一D—環己基丙胺醯基 )—2— (2 —（1—胺基一異喹啉一6 —氧基）一乙基 )—六氫吼口定本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -46 - --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575567 Α7 - Β7 五、發明說明（44 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 標題化合物係依據描述於實施例1 j的方法用Alloc保濩然後去除1 一（N -丙氧基羰基甲基一 N —第三丁氧基羰基一 D -環己基丙胺醯基）一 2 -（2 -（1 一烯丙氧 •基羰基胺基一異喹啉一 6 -氧基）一乙基）一六氫吡啶（ 7a ，239mg ，〇· 34毫莫耳）之Boc—基製備得之。殘餘物係用製備級Η P L C以描述於實施例1 j的方法純化。用0 · 1 N鹽酸去除鹽類，接著冷凍乾燥產生 8 7 m g ( 4 9 % )化合物（2種非鏡像異構物）之白色的鬆軟固體。ES I— MS : 525 · 4 (M + H) +。分析的Η P L C滯留時間（實施例1 j梯度）：25.88 分鐘（32 · 4%)及 27 . 52 分鐘（66 · 6%)。實施例8 1 -（N -環辛基一 τ 一第三丁基一 1—麩胺醯基）—2 —（2 —（1一胺基一異喹啉—6 —氧基）一乙基）一六氫吼D定 8a ·Ν -環辛基一 r 一第三丁基一 1 一麩胺酸在內含r 一第三丁基一 1 一麩胺酸（4 · 06g，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 · 0毫莫耳）及環辛酮（3 · 15g，毫莫耳）之N ，N —二甲基甲醯胺/乙酸（99 : 1 ，v/v，50 m L )的攪拌懸浮液中逐份的添加三乙醯氧基硼氫化鈉（ 6 · 3 6 g，3 0 · 0毫莫耳），將混合物攪拌過夜。溶劑揮發後將殘餘物溶於水（5 0 m L )。用2 N氫氧化鈉溶液將p Η調至9，接著用乙醚萃取（5 0 m L )。水層之p Η用1 · 〇 N鹽酸小心的調至2 · 5。用二氯甲烷萃 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 575567 A7 一 B7 五、發明說明（45) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取得到有機層，乾燥（硫酸鎂）及在減壓下濃縮，產生 4 .82g (77%)化合物之白色固體。ESI — MS :314 · 2 (M + H) +，336 . 2 (M + Na)+。 • R f (二氧化矽凝膠；乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水6 3 : 20:6:ll，v/v) :0.80。 8b · 1 -（N -環辛基一第二丁基—1 一魅胺釀基）一 2 — (2 -（1 一烯丙基氧基羰基胺基一異喹啉—6 —氧基）一乙基）一六氯〇比口定用描述於實施例1 i的方法，將N -環辛基一 r 一第三丁基—1—麩胺酸（8a，344mg，1 · 1毫莫耳 )及2 -（2 -（ 1烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 —氧基）—乙基）一六氫口比D定（lg ’ 39 1mg ’ 1 · 1· 莫耳）耦合，得到3 8 0 m g ( 5 8 % )標題化合物之無色油狀物。ESI— MS : 651 · 3 (M + H)+°Rf (二氧化矽凝膠；二氯甲烷甲醇，9 : 1 ，v / v ): 0.23° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8c · 1 —（N -環辛基一 r —第三丁基—1 一麩胺醯基 )一 2 — (2 —（1 一胺基—異喹啉一 6 —氧基）—乙基 )一六氫吼口定此化合物係用移除Alloc及描述於實施例1 j之純化方法，用1 一（N -環辛基一 r 一第三丁基一 1 一麩胺醯基 )一2 -（2 —（1 一燔丙基氧基胺基一異喹啉—6 -氧 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 -—^ B7 五、發明說明（46) 基）〜乙基）—六氫吡啶（8b，380mg，〇 · 58 毫莫耳）製備得之。產量：81mg (25%，在六氫吡口定C〜2上之2種非鏡像異構物）。E S I - M S ·· • 5 6 7 · 4 ( Μ + Η ) +。分析的Η P L C滯留時間（實施例1 j之梯度）：2 6 · 2 0分鐘（4 7 · 2 %純度）及 27.〇7分鐘（52.〇％純度）。貫施例9 1 一（N -環戊基胺基鑛基甲基一 D -環己基丙月女釀基）一 2 — (2 —（1 一胺基異喹啉一 6 —氧基）— 乙基）一六氫d比η定 9 a · Ν -烯丙基氧基羰基一 Ν -第三一丁氧基羰基甲基一 D -環己基丙胺酸在內含N -第三丁氧基羰基甲基- D -環己基丙胺酸 C Hamada, Y. ,-Shibata, M. ;Sugiura, T.;Kato, S. ;Shioiri, T.; J. Org. Chem. 1987，52，1252 — 1255 — 12 · 85g ，10毫莫耳〕之1 ，4 —二噚烷（5〇 πι L )攪拌溶液中添加飽和的碳酸氫鈉水溶液（2 5 m L )及烯丙基氯甲酸（1 . 17ml ，11毫莫耳）。攪拌 3天後，將反應混合物小心的用1 N鹽酸酸化（p Η = 3 )再用二氯甲烷萃取。硫酸鎂乾燥及在減壓下濃縮得到目標化合物之白色固體（2 · 41g，65%) 。ES I — MS : 37〇· 4 (M + H) +，3 14 · 4 (M + H — C 4 Η 8 ) + ，2 3 0 · 3 (M + H— C4H8 — Alloc ) 1 。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -49- --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 1 ' --—__________ 五、發明說明（47 ) R f (二氧化矽凝膠；乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水’ 6 /2〇/1〇/7，v/v) :0.69。 9b · 1 -（N -烯丙基氧基羰基一 N 一第三丁氧基羰基甲基—D —環己基丙胺醯基）一 2 —（2 -（1 一烯丙基氧基羰基胺基一異喹啉一6-氧基）一乙基）一六氫吡啶在〇°C下，將2 -（1H -苯并三唑基一 1 一基）一 1 ’ 1，3，3 —四甲基糖醛酸陽離子四氟硼酸酯（丁 BTu，616mg ，1 · 9毫莫耳）加入內含2—( 2 -（ 1 一細丙氧基鑛基胺基異嗤琳一 6 -氧基）一乙基 )一六氫吡啶（lg，676mg，1 · 9毫莫耳）及N 一細丙氧基鑛基一 N -第二一丁氧基鑛基甲基一 D -環己基丙胺酸（9a，709mg，1 · 9毫莫耳）之N，N —二甲基甲醯胺（1 5mL)的攪拌溶液中。pH用N， N -二異丙基乙胺調至8。在室溫下攪拌過夜後，反應混合物在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯（1 〇〇 m L )稀釋’用5 % ( w/w )碳酸氫鈉水溶液（2 X 5 0 m L ) 及濃鹽水（5 0 m L )淸洗，乾燥（硫酸鎂）及在減壓下濃縮。殘餘物用二氧化矽凝膠色層分析法純化（溶析液：內含33 — 56%乙酸乙酯之庚烷），產生825mg ( 5 7 % )標題化合物之白色的泡沬。E S I — M S : 707 · 4 (Μ + Η) +。Rf (二氧化矽凝膠；乙酸乙酯 /吡啶/乙酸/水，232/31/18/7，v/v) :0 · 9 1 ° --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -50- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 B7 五、發明說明（48) 9c · 1 一（N —烯丙基氧基羰基—N —羧基甲基一 D — 環己基丙胺醯基）一 2 -（2 -（1 一烯丙基氧基一羰基 •胺基一異喹啉一 6 -氧基）—乙基）一六氫吡啶在室溫下，將內含1 一（N -烯丙基氧基羧基一 N -第三一丁氧基羧基甲基一D-環己基丙胺醯基）一2-（ 2 -（1 一烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 —氧基）一乙基）一六氫吡陡（9b，825mg，1 · 3毫莫耳）之三氟乙酸/二氯甲烷（2/3，v/v)溶液攪拌5h。反應混合物在真空下濃縮產生0·76g (100%)棕色固體。ESI— MS : 651 · 4 (M + H) +， 649 . 4 (Μ — H) +°Rf (二氧化矽凝膠；乙酸乙酯 /吡啶/乙酸/水，2 3 2 / 3 1 / 1 8 / 7，v / v ) :0.31° 9d · 1 -（N -烯丙基氧基羰基一 N -環戊基胺基羰基甲基一D-環己基丙胺醯基）一2—(2—（1一烯丙基氧基羰基胺基一異喹啉一6-氧基）一乙基）一六氫吡啶用描述於實施例9 b之方法，將1 一（ N -烯丙基氧基羰基一 N -羰基甲基一 D -環己基丙胺醯基）一 2 -（ 2 -（1 一烯丙氧基鑛基胺基一異D奎啉一 6 -氧基）一乙基）—六氫吼卩定（9 c，189mg ’ 0 · 29毫旲耳）及環戊基胺（40 · 3u 1 ，0 · 41毫莫耳）縮合’產生187mg (90%)標題化合物。ES I— MS : --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -51 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 ___ B7 五、發明說明（49) 718 · 4 (M + H) +，716 · 4 (Μ — H) 〇Rf (二氧化矽凝膠；二氯甲烷/甲醇，9 5 / 5， v / v ):〇· 7 2。 · 1—（Ν—ί哀戊基胺基鑛基甲基一 D —環己基丙胺醯基）—2 -（2 — (1 -胺基一異喹啉—6 —氧基）— 乙基）一六氫吡啶依據描述於實施例1 j之方法（1 0 m ο 1 % p d， 1〇e Q ·嗎福琳）將1 一（ N —嫌丙氧基鑛基一N —環戊基胺基一羰基甲基—D -環己基丙胺醯基）一 2 -（2 一（1 一丨希丙氧基羰基胺基一異喹啉—6 —氧基）一乙基 )—六氫吡啶（9d，187mg，0 · 26毫莫耳）之 Alloc保護基移除。殘餘物係用製備級Η P L C以描述於實施例1 j的方法純化。用0 . 1 Ν鹽酸去除鹽類，接著冷凍乾燥產生1 0 2 m g ( 6 6 % )標題化合物（2種非鏡像異構物）之白色的鬆軟的固體。E S I — M S : 5 5 0 · 4 (Μ + Η) + ， 272 (C16H22N3〇） + ， 2 5 1 (C15H27N2O) + ^ 5 4 8 ·4 (M-H) -， 5 8 4 ( M + C 1 )。分析的Η P L C滯留時間（實施例 lj之梯度）：31.19分鐘（44.4%)及 33.31 分鐘（55.6%)。實施例10 1— (N —苯胺羰基甲基一 D —環己基丙胺醯基）一 2 -（2 -（1 一胺基—異喹啉基一 6 -氧基）一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -52- --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575567 A7 _ B7 五、發明說明（5〇) 乙基）-六氫吡啶 1〇a · 1 — ( N -細丙基氧基簾基—n -苯胺基端某甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基一 D -環己基丙胺醯基）一 2 -（2 -（1 一烯丙基氧 ’基碳基胺基一異喹啉一 6 —氧基）一乙基）一六氫吡d定用描述於實施例9 b之方法，將1 一（ n —烯丙氧基羰基—N -羥基羰基甲基一 D -環己基丙胺醯基）一 2 -(2 -（1 一烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 -氧基）一乙基）一六氫吡啶（9c ，l89mg ，〇· 29毫莫耳 )及苯胺（38u 1 ，〇 · 41毫莫耳）耦合。產量： 206mg (98%) .ESI— MS :726.4( Μ + Η ) +。R f (二氧化矽凝膠；二氯甲烷/甲醇， 95/5，v/v):〇.73。 l〇b · 1 —（N —本胺基鑛基甲基一 D -環己基丙胺釀基）—2 — (2 — (1—胺基—異喹啉一 6 —氧基）—乙基）一六氫吡啶依據描述於實施例1 j ( 1 0 m 〇 l % P d，1 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 e q ·嗎福琳）之方法，將1 一（ N -傭丙氧基擬基一 N 一苯胺基鑛基甲基一D-環己基丙胺釀基）一2-（2-(1 一烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 -氧基）一乙基） —六氫吡啶（10a ，206mg，0 · 28毫莫耳）之 Alloc保護移除。殘餘物係用製備級Η P L C以描述於實施例1 j的方法純化。用0 . 1 Ν鹽酸去除鹽類，接著冷凍乾燥產生8 0 m g ( 5 1 % )標題化合物（2種非鏡像異 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 575567 A7 B7 五、發明說明（51 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 構物）之白色的鬆軟的固體。E S I — M S : 5 5 8 .〇 (Μ + Η) +，58〇· 1 (M + Na) +，272 · 2 ( C16H22N3〇） + ， 259 · 3 (C16H23N2O) + ? ，556 ·〇（Μ— Η)-，592 · 3 (M+Cl)-。

Rf (二氧化矽凝膠；二氯甲烷/甲醇，95/5， v / v ) : 0 · 3 2。分析的Η P L C滯留時間（實施例 lj之梯度）：32.76分鐘（43 .5%)及 34.52 分鐘（56.5%)。實施例11 1 一（N -環己基一 D -環己基丙胺醯基）一 2 —（2 —（1—胺基—異喹啉—6 —氧基）一乙基）一六氫吼π定 1 1 a · N —環己基一 D -環己基丙胺酸將環己酮（1 · 55ml ，15毫莫耳）添加至內含 D環己基丙胺酸· HC 1鹽（2 · 08g，10毫莫耳）之內含0 · lmL乙酸的N，N —二甲基甲醯胺（1 〇 m L )之攪拌懸浮液中。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 · 1 8 g，1 5毫莫耳），將反應混合物攪拌過夜。 1 7 h後此澄淸的溶液在減壓下濃縮並懸浮於水（1 5 m L )。將異質的混合物酸化（1 N鹽酸）至p Η = 3 . 〇，添加二氯甲烷（1 5 0 m L )，將混合物機械攪拌3 0分鐘。乾燥有機層（硫酸鎂）及在減壓下濃縮，得到1 · 5 7 g ( 6 3 % )標題化合物之白色的固體。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -54- " 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 B7 五、發明說明（52 ) ESI- MS: 254.2 (M + H) +，252 · 1 ( Μ — Η ) —。R f (二氧化矽凝膠；二氯甲烷/甲醇， 8:2，ν/ν) :〇·29。 1 lb · 1— (N —環己基一 D -環己基丙胺醯基）—2 —(2 — ( 1 —儲丙基氧基鑛基胺基—異喹琳—6 -氧基 )一乙基）一六氫D比口定此化合物係用描述於實施例1 i之肽耦合的方法，甩 N -環己基一 D —環己基丙胺酸（11a，127m g， 0 · 50毫莫耳）及2 -（2 -（1 一烯丙基氧基羰基胺基）一異喹啉一 6 一氧基）一乙基）一六氫吡啶（I g， 178mg ’ 〇 · 50毫莫耳）製備得之。產量：224 mg (76%) .ESI-MS：591.4(M + H) ，589 · 4(Μ— ΗΓ，507 · 3 (M + H— Alloc) + 。R f (二氧化矽凝膠；二氯甲烷/甲醇，9 : 1 ， v/v):0·69/0·72 (六氫吡啶C—2上之2 種非鏡像異構物）。 1 1 c · 1 一（N -環己基一 D -環己基丙胺醯基）—2 —(2 —（1 一胺基一異喹啉—6 —氧基）—乙基）六氫吡陡此化合物係用描述於實施例1 i的方法去除A11 〇 c保護基，用1— (N —環己基一 D -環己基丙胺醯基）一 2 — (2 -（1 一烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 -氧基）一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -55- --------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 _ B7 五、發明說明（53 ) 乙基）一六氣吼D疋（lib ’ 224nig，Q , 38毫莫耳）製備得之。殘餘物係用製備級Η P L C以描述於實施例1 j的方法純化。用0 · 1 Ν鹽酸去除鹽類，接著冷凍車乙燥產生1 0 2 m g ( 5 3 % )標題化合物之白色的鬆軟的固體（六氫吡啶C 一 2上之2種非鏡像異構物）。 ESI— MS : 507· 3 (M + H) +，623 . 4 ( M+C1)。產量：224mg(76%) 。ESI— MS :5 〇 7 · 3 ( Μ + Η ) +。分析的Η P L C滯留時間（實施例1 j之梯度）·· 3 0 · 9 4分鐘（4 1 · 2 % ); 32.20 分鐘（53.4%)。實施例12 N -（Ν’ 一異—丙氧基羰基甲基一 D —聯苯基丙胺醯基）一 Ν -（3 -（1 一胺基異D奎啉一 6 一氧基 )一丙基））一環己基胺依據描述於上述實施例之方法製備Ν -（ Ν，-異丙氧基羰基甲基一 D -聯苯基丙胺醯基）一 Ν -（3 —（1 一胺基一異喹啉一 6 一氧基）丙基））一環己基胺。將此化合物（1 · 1 1 g)與lmL二氯甲烷及9mL三氟乙酸，在室溫下攪拌1 6 h。濃縮反應混合物，用甲苯處理，及再度濃縮。殘餘物用t -丁醇及水之混合物處理，用乙醚淸洗及濃縮。殘餘物中加入乙醇，過濾及從濾液中移除乙醇得到0 · 7 2 g N —（ N，一羥基羰基甲基一 D —聯苯基丙胺醯基）一 N -（3 -（1 一胺基一異喹啉一 6 -氧基）一丙基））一環己基胺。在〇·34g此化合物中 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -56- 575567 A7 ___ B7 五、發明說明（54 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 添加10mL 2 -丙醇及〇.16mL亞硫醯基氯。反應混合物在6 0 °C下攪拌1 8 h後濃縮。殘餘物通入管柱色層分析法兩次（二氧化矽凝膠，第一管柱··二氯甲烷/甲 .醇= 9/ l(v/v);第二管柱：甲苯/乙醇= 98/2 梯度至9 5 / 5 ( v / v )。用乙醚硏碎粗產物，產生 45mg 之標題化合物。ES I— MS : 595 (M + H) + ’ 6 2 9 (M+C1)。分析的 HPLC (Supelcosil L C - 1 8 2 0 DB 5um，250*2 .lmm):溶離相：Α=〇·5Μ NaH2P〇4+H3P〇4 pH 2 · 1 ; B = H2〇；C = CH3CN/H2〇（3 : 2 ， v / v )。梯度：時間丨（分鐘） %A % B % C 0 20 60 20 40 20 0 80 滯留時間：34.9分鐘及37.4分鐘。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例13 N —（Ν’ 一環戊基胺基羰基甲基一 D —聯苯基丙0女釀基）一 Ν -（3 -（1 一胺基一異哇琳一 6 —氧基）一丙基））一環己基胺標題化合物（5 6 m g )係依據描述於上述實施例之方法，用N -（Ν’ 一羥基羰基甲基一 D -聯苯基丙胺醯基）—Ν — (3 — (1-胺基一異喹啉—6 -氧基）一丙基））一環己基胺（38〇mg)製備得之。ES I — -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 575567 A7 B7 五、發明說明（55) MS: 62 0 (M + H) +，654 (M+C1) -。分抒的Η P L C (實施例1 2之梯度）滯留時間：3 7 · 2分鐘。實施例1 4 a — f 製備以下化合物係依據描述於上述實施例之方法：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例1 5 本發明化合物之生物的活性係用以下之測試方法測g 〇抗凝血酶測定凝血酶（因子I I a )是凝血串聯反應之因子。本發明化合物之抗凝血酶活性係光譜地測量發色的受質〜 2 2 3 8被凝血酶水解的速度而加以評估。在緩衝溶液系統中測定抗凝血酶之活性係用於評估測試化合物之I C 5 t 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 58 575567 A7 B7 五、發明說明（56) 値。測試培養液：Tromethamine — N a C 1 -聚乙二醇6 〇〇〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (T N P )緩衝溶液 •參考化合物：12581 (Kabi) 載劑：T N P緩衝溶液。可使用多至2 · 5 %反應混合物終濃度之二甲基亞碾、甲醇、乙醇、乙腈或第三- 丁基醇幫助溶解而無不良效應。技藝試劑： 1 T r 〇 m e t h a m i n e - N a C1 (T N)緩衝溶液緩衝溶液之組合物：

Tromethamine(三羥甲基氨基甲烷）6.057g(50毫莫耳） NaCl 5.844g(100毫莫耳）

加水至1 L 溶液之pH是在37°C下用HC1(10 mmolW1)調至7.4。 2. TNP緩衝溶液經濟部智慧財產局員工消費合作社印製聚乙二醇6000係溶於TN緩衝溶液以生成3忌”^之濃度， 3. S-2238 溶液將一瓶S-2238(25 mg;Kabi Diagnostica，Sweden)溶於20 ml TN之緩衝溶液以生成1.25 毫莫 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 B7 五、發明說明（57) 耳*1，之濃度。 4.凝血酶溶液 . 人類凝血酶（16 000 nKaPvial'Centraal

Laboratorium voor Bloedtransfusie, Amsterdam,

The Netherlands)係溶於TNP緩衝溶液以生成835 η K a t * m Γ1之標準溶液。使用此溶液前用TNP緩衝溶液稀釋得到3.34 nKaPmr1之濃度。 -使用的所有成分係爲分析級； -製備水溶液係使用超純之水（Milli — Q的品質）。製備測試及參考化合物之溶液將測試及參考化合物溶於Milli - Q之水中形成 1〇—2 mol* Γ1之儲液濃度。各濃度係用載劑逐步稀釋成濃度1 0 一 3、1〇一 4及1 0 — 5 m〇1 · 1 — 1。測定分析中則使用稀釋液（包括儲液）（反應混合物之最終濃度分別爲，· 3xl〇-3; 10- 3; 3x10- 4; 10- 4; 3x 1〇一5; 10— 5; 3x10 一 6 及 10— 6mol · I—1) 〇方法在室溫下，將0·075ml及〇·〇25ml之測試化合物或參考化合物溶液或載劑用移液管移至微量滴定本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -60- --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 B7 五、發明說明（58) 盤之孔洞，此類溶液分別用0 . 1 1 5 m 1及 0 · 0 1 6 5 m 1之T N P緩衝溶液稀釋。將一份之〇 .030ml s — 2238溶液加入各孔中，並將微量 •滴定盤在3 7 °C下搖動之培養箱（Amersham )中預熱及預反應10分鐘。預反應後在各孔中加入〇 · 0 30ml凝血酶溶液開始進行S - 2 2 3 8之水解。微量滴定盤在 3 7 °C下反應（搖動3 0秒）。開始反應後1分鐘，在 4 0 5 nm下每2分鐘用動力微量滴定盤計讀器（ Twinreader plus，Flow Laboratories)測量樣品吸光爲期 9〇分鐘。以I B Μ個人電腦用LOTUS - MEASURE收集所有之數據。用各化合物濃度（以反應混合物之moPT1表示）及背景吸光對反應時間（分鐘）作圖。反應之評估··從測定圖計算各最終濃度之最大吸光。 1 C 5 0 -値（引起背景最大吸光5 0 %抑制之最終濃度，用 umoPr1 表示）係用依據 Hafner et al.(Arzneim.-Forsch·/

Drug Res. 1977;27(11) :1871- 3)之 logit轉形分析計算微量滴定盤。抗凝血酶活性：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 61 - --------訂---------線· (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 575567 A7 B7 五、發明說明（59 ) 實施例 IC5〇(umol* Γ1) 1 0.41 8 0.61 9 0.32 10 1.35 11 0.5 衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -62 -

Claims

575567 ABCD f

六、申請專利範圍 Y修正S^£^一:一-一〜一、附件二··第88117079^^FT申請案 ·ί::.… 二：修正後無劃線之中文申請專利範圍替換本〃 ί 民國92年12月11日呈 1 . 一種具有式（I)之絲胺酸蛋白酶抑制劑，

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (CH2)t

其中 m 是2; X是CH及Y是CH; J 是一CH2C〇〇（1 — 6C)烷基，（3 — 8C) 環烷基，一S〇2 — 1 0 —樟腦，一C Η 2 C〇·Ν Η (6 — 14C)芳基或一CH2C〇NH (3 — 8C )環烷基； D 是D —環己基丙胺醯基，D —苯基丙胺醯基，D -二苯基丙胺醯基或麩胺醯基或其（1 - 6 C )烷基酯r 及 E 是—N (3 — 6C)環烷基—CH2 —、或 -N——CH- ，其中本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 575567 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 t 是3或4 ; 或前驅藥物；或其醫藥學上可接受的加成鹽及/或溶合物。 2 . —種用於治療或預防經凝血酶中介及凝血酶相關之疾病的醫藥組成物，其係包含如申請專利範圍第1項之絲胺酸蛋白酶抑制劑及醫藥學上適合之輔助劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -2-