TW575567B - Serine protease inhibitor - Google Patents

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TW575567B
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Cornelis Marius Timmers
Johannes Bernardus Ma Rewinkel
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Akzo Nobel Nv
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Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 __ B7 五、發明說明(1 ) 本發明係關於一種絲胺酸蛋白酶抑制劑,內含經醚鍵 結的精胺酸替代物、內含彼之醫藥組合物、及該絲胺酸蛋 白酶抑制劑於製造藥劑上之用途。 ‘ 絲胺酸蛋白酶係爲血液凝血串聯反應中重要的酵素。 除了凝血酶及因子X a之外,此類蛋白酶其他的實施例包 括因子:VI la、IXa、XIa、XI la、及蛋白 質C。 凝血酶爲凝血串聯反應中最終之絲胺酸蛋白酶酵素。 凝血酶主要的功能是切除纖維素原以產生纖維蛋白單體, 其可交聯形成不溶的凝膠。此外,凝血酶可經活化串聯反 應中較早之因子V及VIII而調節本身之產生。此亦爲 細胞上重要之作用,其可作用於特定的受體引起血小板凝 集、內皮細胞活化及纖維母細胞增生。因此凝血酶在恆定 及血栓形成上扮演中心的調控角色。因爲凝血酶抑制劑在 治療的應用上範圍廣大,所以須要不斷的找尋新的絲胺酸 蛋白酶抑制劑。其間的困難是難以兼顧化合物在治療上的 安全性、選擇性、及易合成性。尤其是口服投藥路徑的生 物效性是選擇凝血酶抑制劑的考量重點。在W 0 9 7 / 1 6 4 4 4中描述的凝血酶抑制劑係將苯基丙胺醯基-脯 胺醯基-精胺酸之三肽序列加以修飾,其中在胺基端含羧 基及用鹼性的(胺基亞胺基甲基)苯基或鹼性的(胺基亞 胺基甲基)吡啶基用醚鍵聯結至脯胺醯基類似物取代精胺 酸。 本發明之目的係提供新穎的化學合成絲胺酸蛋白酶 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) - 4 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 B7 五、發明說明(2) 抑制劑,其在治療用途上具有足夠藥效及有利的藥理及毒 性的表現形式。 頃發現符合此目的之一種絲胺酸蛋白酶抑制劑’尤 •其是凝血酶抑制劑,如式(1 )
Formula (I) 其中 J 是 H'Ri'R1 —〇一C (〇)一、Ri — C (〇)一 、尺1— S〇2 — 、R3〇〇一 (CHR2) P —、( R2a ,R2b) N— C〇一(CHR2) P —、或 Het-C〇-(CHR2)p~; D是胺基酸,其分子式爲一NH — CHR1 — C (〇)一, 一 NR4— CH 〔 ( C Η 2 ) q C (〇)OR1〕 一 C ( 〇)一 、一 NR4 — CH 〔 ( C H 2 ) q C (〇)N ( R2a,R 2 b )〕- C (〇)-、-NR4 - CH〔(
C H 2 ) Q C (〇)Het〕一 C (〇)一 、D—1 — Tiq、D— 3— Tiq、D - Ate、Ai c、D —1 — P i q 或 D— 3 - P i Q ·’ E是—NR2— CH2 —、或片段 /(C^2)t ,視需要地經 -N——CH- (1 一 6C)院基、(1 — 6C)院氧基或卡氧基取代, R 1係選自(1 — 1 2 C )烷基、(2 — 1 2 C )烯基、( 2 — 12C)炔基、(3 - 12C)環烷基及(3 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -5- *»V I IAW ^--------^---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575567 A7 B7 五、發明說明(3 ) 1 2 C )環烷基 要地經(3 — 1 1 一 6 c
#&基,該基團可視需 2 C )環烷基,( 、酮基、〇Η、或鹵素取代, 14C)芳基、(7—15C 一 6 C )烷氧基 及選自(6 - '方烷基、(8 -6C)芳烯基及(14 一 2〇 L }(二芳基)烷基 )燒基、(3 — 院氡基、Ο Η、 ,芳基可視需要地經(1 一 6 c 1 2 C )環院基、(1 — 6 C ) C F 3或鹵素取代;
R 1^23及1^213係獨立選自Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1〜8 C )烷基、( 块 _、( 3 - 8 C ) 1〜4 C )伸烷基, )王每院基、(1 — 6 C )烷氧基、c F 3或鹵素取代,从、Ba白〆c 次运目〔b —“C)芳基及(7— 15C)芳燒基,芳基可視需 關至(1 一 6 C ”完基、(3〜6 C )環院基、( 1 一 6C)烷氧基、CF3或鹵素取代; R3之定義如R2或爲He t -(1 — 6c)院基; R4是Η或(1一3 C)院基; X及Υ是C Η或Ν,其限制條件爲不可同時爲Ν ; He t是4 —、5 —或6 -員雜環系,內含一種或多種選 自0、N及S之雜原子; m是1或2 ; p是1、2或3 ; q是1、2或3 ;
3 — 8C)烯基、(3 - 8C) 環烷基及(3〜6 C )環烷基( 該基團可視需要地經(3 - 6 C 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 6- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 B7 五、發明說明(4) t是2、3或4 ; 或前驅藥物; 或其醫藥學上可接受的加成鹽及/或溶合物。 _ 尤其是,本發明化合物具備口服投藥後改進的生物效 性。 本發明較佳化合物的具體實施例爲式(1 ) 其中 J 是 H'R1、!^1— S〇2 — 、R3〇〇一(C H R 2 ) p —、(R2a,R2b)N— C〇—(CHR2)P —、 或 He t— CO — (CHR2) p—;更佳者爲(3 —1 2 C )環院基視需要地可經(1 一 6 C )院氧基 取代;或 D是胺基酸,其分子式爲—NH — CHR1 — C (〇)一, -N R 4 - C H ( ( C Η 2 ) q C (〇)OR1] - C ( 〇)一、一NR4— CH 〔 ( C H 2 ) q C (〇)N ( R2a,R2b)〕— C(〇)—— -NR4 - CH〔( CH2) qC (〇)He t〕一 C (〇)一;更佳者爲 分子式爲一 NH — CHR1 — C (〇)一之胺基酸或其 分子式爲一NR4— CH〔 (CH2) 2C (〇)N ( R2a,R2b) 〕一 C (〇)一之L 一胺基酸;或 E 是—N (3 — 6C)—環院基—NR2— CHz —、或片 段 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -7^ -----------裝----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575567 A7 B7 五、發明說明(5 (CH2)t •N- •CH- 視需要地經 未經取代; 1 - C )烷基或苄氧基取代;更佳者則是 R1係選自(1 — 12C)烷基、(3 - 12C)環烷基及 (3 - 12C)環烷基(1 一 6C)伸烷基,該基團 可視需要地經(3 - 1 2 C )環烷基
6 C 烷氧基、酮基,及選自(6 - 14C)芳基、(7 -15C)芳烷基及(14 一 20C)(二芳基)烷基 芳基可視需要地經 C )烷基 3 12C)環烷基、(1 一 6C)烷氧基、〇H、CF3 或鹵素取代;更佳者係選自(3 - 1 2 C )環烷基及 (3 - 1 2 C )環烷基(1 — 6 C )伸烷基,該基團 \ly C C 5 6 1- - 1—- T Γχ Γ\ 及、 基基 院芳 0 ) C C 4 CV1 1± 1| I 一 6 3 ( C 自 經選 地及 要., 需基 視氧 可烷 4 1 1 ( C經 及地 基要 烷需 芳視 \J. 可 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R R 基 烷 C 6 基環 芳> , C 基 2 烷 1或 I ·, 基 3 代 芳{取 二、素 { 基鹵 }烷或 C } 基 o C 氧 2 6 院 -----------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或 Η 是 R 及 Η 白 選 立 獨 係 基 烷 C 8 3 基 烷 環 X)/ C 6 I 3 /1\ 及 基 烷 環 C 8 C 4 伸 經 地 要 需 視 I ( 可 3 自基 (選芳 經及, 地,基 要代烷 需取芳 視基} 可氧 C 團院 5 基 } 1 該 C | ? 6 7 基 -C 院 1 及 6 6
C
I (基 、 芳 基 } 烷 C 環 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公董) -8^ 575567 A7 --------- B7 五、發明說明(6 ) 6C)烷基、(3〜6C)環烷基、(1 — 6C)烷 氧基、CF3或鹵素取代;或 (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) R3係選自η、(1 一 8C)烷基、(3 — 8c)環烷基及 . (3 — 6C)環烷基(i — jc)伸烷基,該基團可 視需要地經(3 - 6 C )環烷基、(1 一 6 C )烷氧 基取代’及選自(7〜1 5 C )芳烷基,芳基可視需 要地經(1 一 6 C )烷基、(3 _ 6 ◦)環烷基、( 1 一 6C)院氧基、Cf3或鹵素取代及選自He t — (1 一 6 C )院基;更佳者係選自(1 一 8 c )烷基 及(3 — 8 C )環院基,該基團可視需要地經(3 一 6C)環烷基或(1 — 6C)烷氧基取代,及選自( 7 - 1 5 C )芳烷基,芳基可視需要地經(1 一 6 c )烷基、(3 - 6C)環烷基、(1 — 6C)烷氧基 、CF3或鹵素取代及選自He t -(1 一 6C)烷基 ;或 R4是Η或(1 一 3C)烷基;或 X及Υ是C Η ;或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
He t是4 —、5 -或6 -員雜環系內含一種或多種選自 〇、>^及3之雜原子;或 m是2 ;或 P是1 ;或 q 是2 ;或 t是3或4 ;更佳者是4。 更進一步的較佳具體實施例中,D是胺基酸,其分子式爲 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 575567 A7 B7 五、發明說明(7) 一 NH— CHR1 — C(〇),或麩胺醯基〔或其(1一 6 C )烷基酯類〕; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1係選自(3 - 12C)環烷基及(3 - 12C)環烷基 • ( 1 一 6 C )伸烷基,該基團可視需要地經(3 - 1 2 C )環烷基或(1 一 6 C )烷氧基取代,及選自 (6 — 14C)芳基、(7— 15C)芳烷基及( 14 一 20C)(二芳基)烷基,該芳基可視需要地 經(1 — 6 C )院基、(3 — 1 2 C )環院基、(1 一6C)烷氧基或鹵素取代;及R3係選自(1一 8 C)院基及(3 - 8 C)環院基,該基團可各視需 要地經(3 — 6 C )環烷基或(1 一 6 C )烷氧基取 代’及選自(7-15C)芳院基,該芳基可視需要 地經(1 — 6C)院基,(3 — 6C)環院基、(1 一 6 C)烷氧基、CF3或鹵素取代及選自He t -(1 — 6 C )烷基。 尤佳之化合物中,J爲一 CH2C〇〇(1 一 6C)烷 基、(3 — 8 C )環烷基、一 S〇2 — 1 〇 —樟腦、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —CH2C0NH 苯基或一CH2C0NH (3 — 8C)環 烷基。其他高度較佳的化合物中,D爲D -環己基丙胺醯 基、D -苯基丙胺醯基、D -聯苯基丙胺醯基或麩胺醯基 〔或其(1 一 6 C )烷基酯類〕。尤佳的化合物中,E爲 片段 ^(CH2)t -N—'0!- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 一 _ 10- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 Α7 _ Β7 五、發明說明(8 ) 其中t爲3或4。 本文之名稱意義如下: (1 — 12C)院基、(1 — 8C)院基、(1 — 6C) ,烷基、(1 一 3 C )烷基係分別指含:l 一 1 2、1〜8、 1〜6及1 - 3個碳原子之分支的或未分支的烷基,例如 :甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁 基、己基、辛基等。 (2 - 1 2 C )烯基及(2 - 8 C )烯基係指分別含2 - 1 2、及2 — 8個碳原子之分支的或未分支的烯基,例如 :乙烯基、2 —丁烯基等。 (2-12(:)炔基及(2-8〇)炔基係指含2-12 及2 - 8個碳原子之分支的或未分支的炔基,例如:乙炔 基、丙炔基等。 (1 一 6 C )烷氧基係指含1 一 6個碳原子之烷氧基,院 基部份之定義如上。 (3 — 12C)環烷基、(3 — 8C)環烷基、(3 — 6C)環烷基裝置係指分別含3 — 12、3 - 8及3 - 6 個碳原子之單-或雙環烷基,例如:環丙基、環丁基、環 戊基、環己基、環庚基、環辛基等。 (1 一 6 C )伸烷基、(1 一 4 C )伸烷基係指分別含1 - 6及1 - 4個碳原子之分支的或未分支的伸烷基,實施 例爲—(C Η 2 ) a -(其中a爲碳原子數)一 C Η ( CH3)—及—CH (CH3) — CH2 —等。 (2 — 1 0 C )伸烯基係指2 - 1 0個碳原子及一種或多 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -11 - 裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575567 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 一 B7 五、發明說明(9 ) 種雙鍵之分支的或未分支的伸烯基,例如:一 C Η二C Η —CH2 -、-(CH2) 2- CH=CH- CH (CH3) ———CH=CH-CH=CH - CH2 - 等。 ’ (6 — 14C)芳基、(6 — 12C)芳基係指分別含6 至1 4或6 - 1 2個碳原子之芳烴,例如:苯基、萘基、 四氫萘基、茚基等。 (7 - 1 5C)芳烷基係指含7至1 5個碳原子之芳烷基 ’其中”烷基”是(1 一 8C)伸烷基及芳基是(6 -14C)芳基,二者之定義如上。 (8 — 1 6C)芳烯基係指含8至1 6個碳原子之芳烷基 ’其中”烯基”是(2 - 10C)伸烯基及芳基是(6 一 1 4 C)芳基,二者之定義如上。 (1 4 一 2 0 C )(二芳基)烷基係指(1 一 3 C )烷基 在相同之碳原子或不同之碳原子上經兩個獨立選擇之芳基 (依據本文定義之(6 - 1 2 C )芳基)取代,例如二苯 基甲基。 鹵素係指F、C 1 、B r或I 。 T i q指1 ,2,3,4 —四氫異喹啉一3 —羧酸。
At c指2 -胺基四氫萘—2 —羧酸。 A i c指2 —胺基氫茚一 2 -羧酸。 P i Q指全氫異喹啉基羧酸· 前驅藥物指一種投藥後代謝成一種或多種式I活性化合物 之化合物。適當的前驅藥物爲例如:式I化合物經保護( 較佳者N -乙氧羰基)的N -烷氧基羰基衍生物。 -----------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 12 575567 A7 B7 五、發明說明(10) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因爲胺基異喹啉、胺基喹唑啉或胺基呔哄之胺基鹼性 較離胺酸及精胺酸之胺基小,因此意外的發現新發明的化 合物有足夠的絲胺酸蛋白酶抑制效能。 本發明化合物涉及血液凝血串聯反應,尤其是凝血酶 及/或因子X a抑制劑之絲胺酸蛋白酶抑制劑。此類化合 物可用於醫療及獸醫之治療,即治療及預防經凝血酶中介 及與凝血酶相關的疾病。此類疾病包括許多血栓形成的及 已活化凝血串聯反應的前血栓形成的狀況。此疾病及狀況 爲(或伴隨),例如:深部靜脈血栓形成、肺部的栓塞、 血栓性靜脈炎、血栓形成或栓塞之動脈閉塞、包括血管造 形術或血栓溶解期間或之後之動脈再閉塞、動脈損傷或侵 入性心臟手術後之再狹窄症、手術後靜脈的血栓形成或栓 塞、急性的或慢性的動脈粥瘤硬化、中風、心肌梗塞、特 定形式之癌症及轉移、及特定形式之神經變性的疾病。本 發明的化合物亦可作爲活體外之抗凝血劑或體外血液循環 (例如透析及外科手術)之抗凝血劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依據進一步的特色,本發明提供一種治療及/或預防 動物或人類中經凝血酶中介及與凝血酶相關的疾病之方法 ’其係包含用有效治療量的依據本發明之化合物治療該動 物或人類。 本發明化合物可經腸的(例如:口服的、直腸的、鼻 腔的或塗覆的)或非經腸的(例如經肌肉內的、皮下的、 靜脈內的或腹腔內的注射)投用。 確實的劑量及此類化合物療程及其組合物則視個別患 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 B7 五、發明說明(11 ) 者對本發明化合物的需要 '藥劑投用的形式及相關或需要 之程度及醫生之判斷而定。一般而言,非經腸的投藥需要 之劑量較之其他靠吸收的投藥方法低。但是,人類之每日 劑量較佳者爲〇 · 〇〇1 - 100mg/kg體重,更佳 者爲 0 · 01 - l〇mg/kg 體重。 每曰劑量可用一種或多種適當的劑量單位投用,例如 :口服的、直腸的、舌下的或鼻腔的路徑或經皮膚的路徑 (例如:經皮的貼片,或乳膏的形式)。 本發明化合物的另一種投藥路徑係用其他方法引入( 透析)循環中,例如與血液逐步地或一次地注射到透析膜 系統上游液流而引入循環中。此外,亦可將本發明化合物 加入管路及/或體外循環設施中,較佳者係用塗覆方式( 但非限於此)。此外,本發明化合物可吸附在部份設施材 料(例如:透析用之透析膜)上。 本發明包括一種可抑制血小板聚集體喪失、抑制纖維 蛋白形成、抑制血栓形成、及抑制哺乳類形成栓子之醫藥 組合物,本發明化合物包括適當的輔助劑。此類組合物可 視需要地包括抗凝血劑、抗血小板藥劑、及血栓溶解的藥 劑。此醫藥學組合物可添加於血液、血液產物、或哺乳動 物器官中以得到所欲得之抑制效應。本發明亦包括一種可 預防或治療哺乳類不穩定的心絞痛、反射性心絞痛、心肌 梗塞、瞬間局部缺血性心臟病、心耳纖維性顫動、血栓形 成後引發的中風、栓塞性中風、深部靜脈血栓形成、散播 性血管內之凝血、及血管造形術後之再閉塞或再狹窄症之 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -14- 575567 A7 _-_ B7 五、發明說明(12) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醫藥組合物’此醫藥組合物內含本發明化合物。此類醫藥 學組合物可視需要地包括抗凝血劑、抗血小板藥劑、及血 栓溶解的藥劑。本發明亦包括一種降低哺乳類身上的表面 血栓形成性(thrombogemcUy)之方法,其係將本發明化合 物以共價鍵或非共價鍵結合在表面上。 本發明上述之醫藥組合物可進一步的包括包裝該組合 物的適當包裝材料,該包裝材料包括本文組合物之使用說 明書。 調製藥劑,例如··藥九、藥片、栓劑、(微)膠囊、 粉末、乳狀液、乳膏、藥膏、植入物、噴霧狀物、溶液或 懸浮液形式之注射製劑,可使用描述於標準參考文獻的適 當輔助劑,例如:載體、塡充劑、結合劑、潤滑劑、分散 劑、乳化劑、安定劑、界面活性劑、抗氧化劑、著色劑、 防腐劑等,參見 Gennaro et al.,Remington's Pharmaceutical Sciences,(18th ed·,Mack Publishing Company, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 9 9 0,尤其是 Part 8 : Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)。一般而言,任何醫藥學上可接受 的輔助劑只要不致於干擾活性化合物之功能均適用。 本發明活性劑可與適當的載體及塡充劑投用,包括例 如:瓊脂、酒精、纖維素衍生物、脂肪、多醣類、聚乙烯 基吡咯烷酮、矽土、滅菌之生理食鹽水。 結合劑係爲造成醫藥學組合物之黏性以致於生產及操 作時醫藥組合物的損失最小的藥劑。結合劑如:纖維素、 澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮等。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 575567 A7 B7 五、發明說明(13) 本發明活性劑可與適當的潤滑劑(例如:硬脂酸鎂) 投用。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 界面活性劑爲可在不同物理環境(例如親水性的及疏 水性的環境)下促進化合物之接觸及移動性之藥劑。許多 界面活性劑爲醫藥學組合物製作的已知技藝,例如描述於 Remington's Pharmaceutical Sciences 之第 19 章(18th editiori Editor A. R. Gennaro ;Mack Publishing Comp ;Easton ,Pennsylvania )。藥學調配物製備過程中可使用之界面活 性劑爲例如:聚乙二醇(P E G )等。 化合物亦可與植入物之醫藥學的裝置共同使用,例如 描述於US Patent 4,7 6 7,6 2 8,全文在此并入參考 文獻。含此足量化合物之裝置可緩慢的釋放化合物(例如 大於一個月)。 式(I )化合物可製備自式(I I )化合物,或其衍 生物’其中方香基的胺基(芳基胺基)係經保護成爲胺基 甲酸酯,例如:Alloc或醯胺,例如:苯甲醯基,其中D、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 E、X、Y及m之定義如上及P g是N -保護基(較佳者 是胺基甲酸醋,例如B 〇 c )。
Pg-D-E—(CH2}
(II) 本文中N -保護基係指一般在肽化學上用於保護α 一 第三丁基氧 胺基之基團,例如:烯丙氧基羰基(Alloc 基羰基(Boc)、苄氧基羰基(z) 、9一莽基甲基氧 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 575567 A7 _ B7 五、發明說明(14) 基羰基(Fmoc)或酞醯基(Phth)。保護基之移 除則視各保護基之特性而定。上述之胺基保護及移除方法 可參見 The Peptides, Analysis,Synthesis, Biology,Vol 3。 及 T.W. Greene and P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, 1991, John Wiley & Sons, Inc ° 移除N -保護基P g及用已知方法(例如:肽耦合、 烷化或還原胺化)視需要修飾經保護的胺基可得到式(1 )化合物。 式(I I )化合物可製備自式(I I I )化合物,或 其衍生物,其中芳基胺基係經保護成胺基甲酸酯,例如: A1 loc或醯胺,例如:苯甲醯基,其中E、X、Y、 m及Pg之定義如上。移除式(I I I)化合物之N -保 護基P g及與式P g — D —〇H化合物(其中D及P g之 定義如上)耦合之肽便產生式(I I I )化合物。
, X 八、N /γ^ΝΗ2 Pg-E-(CH2)m、A^^ (III) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外,式 化合物可直接製備自式(1 1 1 )化 合物。移除式(1 1 1 )化合物之N〜保護基p g及與式 J 一 D -〇Η化合物(其中J及D之定義如上)耦合之肽 (可視需要地含額外保護基)便得到式(1 )化合物。 在標準Mitsunobu條件下(三丁基膦、二烷基偶氮基二 羧酸酯),式(Ϊ ) 、( I I )及(I I I )化合物可由 17 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 575567 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(15) 式VI (其中X及Y之定義如上)或其衍生物(其中芳基 胺基係經保護成爲胺基甲酸酯,例如:Alloc或醯胺,例如 •本甲酸基)與式J — D 一 E — ( C Η 2 ) m —〇H、Pg -D - E - (CH2) m —〇H 或 Pg — E — (CH2) m — 〇H (其中D、E、J 、m及Pg之定義如上及視需要地 內含保護基之醇類)反應形成(R.L. Elliot, H. Kopecka, D.E. Gunn,Η. N. Lin 及(and) D.S. Garvey,Bidorg. Med. Chem. Lett.,6,2283 (1996) ; K. Wisniewski, A. S. Koldziej czyk and B. Falkiewicz, J. Pept Sc., 4 ,1 ( 1 9 9 8 ))。 x^n ^Y^nh2 (IV) 式 Pg — E — (CH2)m —〇H (其中 E = 一 R 3 N C H 2 -及m = 2 )之醇類形式可由對應的胺 R 3 Ν Η 2聯結加成至乙基丙烯醯胺,用氫化鋰鋁還原酯基 ,再引入Ν -保護基P g而形成。 式(V )甲基芳基醚類可與B B r 3反應以去甲基化形 成對應的式(I V )酚系化合物〔J.F.W. McOmie and D.E. West, Org. Synth., Collect. Vol. V, 412 (1973) 〕或£13仏[A.S. Kende 及(and) J.P· Rizzi,Tetrahedron Lett·, 22,1779(1981)〕。
HO 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-· I ϋ ϋ I ϋ ϋ i-i 一-0_ ·ϋ ϋ I 線·-· 575567 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(16) ΝΗ〇 (V) 製備式(V )化合物的適當起始材料爲式(V I ) 化合物’其中X及Y之定義如上。式(V I )化合物之氯 基可在壓力下經與氨水加熱直接轉形成胺基。此外,式( V I )化合物之氯基可經與酚在鹼性條件下轉換成苯氧基 ,再用乙酸銨處理而形成含胺基之式(V )化合物。式( V )化合物亦可由式(V I )化合物與疊氮化鈉反應,再 用P P h3還原芳基疊氮化物形成。
X^N
CI
MeO v (VI) 式(V I )化合物,其中X及γ之定義如上,可由 式(VI I)化合物與磷醯氯反應形成。式(VI I)化 合物已描述於文獻中;7 -甲氧基一 3H —喹唑啉—4 一 酮·· Chapman et al·,J. Chem. Soc. 8 9 0 ( 1 9 4 7 )、 6 —甲氧基—2 H —吹哄—1 —醒:Consonni P. and A. 〇modei-Sale,Farmaco,Ed.Sci. 76,691 (1976) (Chem. Abstr. 8 5 — 1 77 1 9 1)。式(VI)化合 物,其中X=CH及Y=CH (1 —氯一6 —甲氧基一異 喹啉),可將6 —甲氧基異喹啉轉換成N —氧化物鹽(例 如含過酸,例如m —氯過苯甲酸,參見Hendrickson,J.B·; Rodriguez, C.; J. Org. Chem. 1983 ,48 ,3344 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -19- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 一 — B7 五、發明說明(17) 3346) ’接著用HC1反應,再將此n—氧化物鹽與 氯化劑,例如磷醯氯(J. Robinson,Am. Chem. Soc·, 69 ’ 1941 (1939)),反應加以製備。
X,Y、N
上述製備本發明化合物方法中之肽耦合步驟可用一 般技藝上已知的耦合或縮合肽片段的方法進行,例如疊氮 化物法、混合酐法、活化酯類法或(較佳者)氰胺法,尤 其是加入催化的及抑制消旋的化合物,例如:N -羥基琥 珀醯亞胺及N -羥基苯并三唑。適當的方法係描述於:The Peptides, Analysis, Synthesis,Biology, Vol 3,E. Gross and J. Meienhofer, eds. (Academic Press, New York, 19 8 1) R. Knorr, A. Trzeciak, W. Bannwarth and D. Gillessen, Tetrahedron Lett.,3 〇,1 9 2 7 ( 1 9 8 9 )及L.A. Carpino,J. Am. Chem. Soc.,1 1 5, 4 3 9 7 ( 1 9 9 3 )。 本發明化合物可爲不含鹽類的形式,其係自內含醫藥 學上可接受之鹽類形式的反應混合物中分離出。 式I之不含鹽類的形式與有機或無機酸處理亦可得到 醫藥學上可接受的鹽類,有機或無機酸例如:氯化氫、溴 化氫、碘化氫、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、順丁 烯二酸、丙二酸、甲烷磺酸、反丁烯二酸、琥珀酸、酒石 酸、檸檬酸、苯甲酸、及抗壞血酸。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -20- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575567 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 ____ 五、發明說明(18) 本發明化合物具有一種或多種對掌性的碳原子,因此 有純的鏡像異構物,或鏡像異構物之混合物,或內含非鏡 像異構物之混合物。純鏡像異構物之形成方法爲技藝上已 知的方法,例如將得自光學活化的酸之鹽類及外消旋混合 物結晶、或用對掌性的管柱進行色層分析法。純化非鏡像 異構物時正相或逆相管柱均可使用。 本發明係用以下之實施例加以說明。 實施例 本文使用以下縮寫:
Alloc :烯丙氧基羰基 B 〇 c :第三丁氧基羰基 溶析液:內含X - y %溶劑A之溶劑B係指,自內含X % (v / v )溶劑A之溶劑B溶析至內含y % ( v / v )溶 劑A之溶劑B的溶析液梯度。 實施例1 ( 2 S ) - 1 一( N —一樟腦磺基—D - 環己基丙胺醯基)一2—(2-(1一胺基一異喹啉一6 一氧基)一乙基)一六氯D比D定 1 a · 6 —甲氧基一異喹啉一 N —氧化物氯化氫 在室溫下,將133g m -氯過苯甲酸(純度75% )逐份加入內含6 —甲氧基—異喹啉(Hendrickson, J.B·; Rodriduez,C.;J. 〇rg. Chem. 1 9 8 3 ,4 8 ,3 3 4 4 — -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -21 - 575567 A7 __________ B7 五、發明說明(19) (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 3346 ; 79 · 8g ; 5〇〇毫莫耳)之1 · 2L二氯 甲烷的攪拌溶液中。繼續攪拌3小時後再添加甲醇(1 L )。將混合物減少至7 0 〇 m L後再添加8 0 0 m L內含 •氯化氫飽和溶液之乙醚。用1 · 5 L乙醚稀釋所產生的黃 色結晶沈澱,以過濾分離,用冷卻的乙醚淸洗及在真空下 乾燥。產量:85g(80%),白色固體;m.p· 189 - 191°C; ( + ) - FAB-MS : 176 ( Μ Η + — H C 1 )。 lb · 1—氯一 6 —甲氧基一異喹啉 在9 0 °C的溫度下,小心的將6 —甲氧基一異喹啉一 N -氧化物氯化氫(la,85g ; 400毫莫耳)逐份 加入磷醯氯(5 5 0 m L )中,混合物在9 0 °C下攪拌 6 h。在真空下移除過剩的磷醯氯。剩餘的白色固體用水 淸洗、過濾並在真空下乾燥。產量:6 8 g ( 8 8 % ); 白色固體;m· p · 72 — 74°C; El— MS ·· 193 (Μ + )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 c · 6 —甲氧基一 1—苯氧基一異喹琳 在1 一氯一6 —甲氧基—異喹啉(lb,16 · 8g ,8 7毫莫耳)及酚(6 7 g )之混合物中添加粉末狀的 氫氧化鉀(8 · 4 g )。混合物在氮氣、1 4 0 °C下加熱 3h,冷卻至室溫下再用280mL 3N氫氧化鈉溶液及 5 0 0 m L二氯甲烷稀釋。有機層用2 N氫氧化鈉、水及 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 575567 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明(2〇 ) 濃鹽水淸洗,以硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮,產量爲 21 · 3g (98%)之白色固體。ES I— MS : 251 · 8 (M + H)—、Rf (二氧化矽凝膠;甲苯/乙 •醇,8/2,v/v):〇.75。 1 d · 1 —胺基—6 —甲氧基一異喹琳 在氣氣、1 5 0 C下將6 —甲氧基一 1 一苯氧基一異 喹啉(1〇,21.3忌,85毫莫耳)及乙酸銨(55 g )混合物加熱並攪拌過夜。混合物冷卻至室溫後,在攪 拌下添加3 N氫氧化鈉溶液(2 8 0 m 1 )。得到之溶液 用乙酸乙酯(2 X 3 0 OmL)萃取,合并之有機層用內 含濃鹽水之2 N鹽酸(1 〇 〇 m L )萃取。接著將水層 P Η用2 N氫氧化鈉溶液調至1 2。用乙酸乙酯(3 0 0 m L )萃取,然後將得到之有機層用濃鹽水(1 〇 〇 m L )淸洗,乾燥(硫酸鎂)及在減壓下濃縮,得到1 1 g之 白色固體(75%) 。ESI— MS : 175 · 2 (M + H) +,349 · 2 (M+2H)2+°Rf (二氧 化矽凝膠;甲苯/乙醇,8/2,v/v) :0.17。 1 e · 1 —胺基一 6 —羥基一異喹啉 在1 0 °C下,將內含三溴化硼(1 8 · 2 m L ; 3 7 0毫莫耳)之2 OmL二氯甲烷溶液逐滴加入內含1 —胺基—6 —甲氧基一異喹啉(lid,11 · 〇g ; 6 3毫莫耳)之已攪拌的1 5 OmL二氯甲烷溶液中。在 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -23- -------------11-----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 ----- B7 五、發明說明(21 ) ^溫下攪拌4天後,將反應混合物倒至冰中並添加濃氨水 Μ P Η調至9。過濾收集沈澱之材料及在真空下乾燥以生 成8 · 9g (88%)之白色固體標題化合物;m· ρ · _ 258-260 °c; EI-MS : 160 (M+)。
1 H NMR (DMS0-d6) 8.11 (d,lH ),7.65(d,ll- 1),6.99(dd,lH )’6.86 (d,lH),6·80- 6.63 (m, 4H),5.2(bs,lH)。 1 f · (2 S) - 1 一第二 一丁氧基幾基—2 —(2 —( 1 一胺基一異喹啉一 6 —氧基)一乙基)一六氫吡啶 將(2 S ) — 2 —( 2 -羥基乙基)—六氫吡啶〔 Beyerman, H.C.;Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1 9 7 1 , 90 ’ 7 5 5 — 7 6 5〕、1 一胺基—6 -經基一異嗤琳 (1 e,480mg,3 · 0毫莫耳)及三丁基膦( 1 · 5ml ,6 · 0毫莫耳)溶於四氫呋喃/N,N —二 甲基甲醯胺(4 : 1 ,v/v,15mL)製備(2S) —1 一弟二一丁氧基羰基一 2 —(2 —羥基乙基)_六氫 口比 D疋〔Ikeda,M.;Kugo,Y·;Sato,T.;J. Chem. Soc. Perkin
Trans. / 1996,15,1819 — 1824;86〇 mg,3 · 75毫莫耳〕。再逐滴添加內含二乙基偶氮基 二狻酸酯(0 · 95ml ,6 · 0毫莫耳)之四氫咲喃( 5 m 1 )溶液。攪拌過夜後,混合物用二氯甲烷(1 〇〇 m 1 )稀釋,用2 N氫氧化鈉(2 X 5 0 m L )淸洗,乾 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -24- -----------裝--------訂---------線^ΙΓ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 _____B7 五、發明說明(22 ) 燥(硫酸鎂)及在減壓下濃縮。殘餘物用二氧化矽凝膠色 層分析法純化(丨谷析液· 2 - 1 〇 %甲醇之二氯甲院), 產生827mg (6 0%)之白色泡沬。es I— MS : ,3 7 2 · 2 ( M + l·! ) μ。r f (二氧化矽凝膠,二氯甲烷 /甲醇’ 9/1 ’ v/v) : 0 · 41。亦可用未溶解的 1 一第三一 丁氧基羰基一 2 —(2 -羥基乙基)一六氫吡 啶進行相同的反應(10毫莫耳之含量,產率6 3%)。 lg· (2S)— 2 — (2 — (]_ —烯丙基氧基羰基胺基 一異喹啉一 6 —氧基)一乙基)一六氫吡啶 在已攪拌之內含(2 S) —(1 一第三丁氧基羰基)
—2 —(2 —(1 一胺基一異喹啉一 6 —氧基)一乙基) —六氫吡啶(1 f ’ 3 7 1 m g,1 · 〇毫莫耳)之吡啶 /二氯甲烷(1 : 2,v/v,5mL)溶液中添加烯丙 基氯甲酸(117ul ’ 1 · 1毫莫耳)。攪拌2h後, 在反應混合物中加水以終止反應,在真空下濃縮,再溶於 二氯甲烷(5 0 m L )及用飽和的碳酸氫鈉溶液(2 X 2 5 m L )淸洗。在硫酸鎂下乾燥以減壓濃縮得到4 6〇 m g ( 1 〇 〇 % )無色油狀物,將其溶於三氟乙酸/二氯 甲烷(1 : 1 ’ v/v,10mL)並攪拌2h。再將反 應混合物在真空下濃縮並用砂土凝膠管柱色層分析法純化 (溶析液:2 — 1 2 %甲醇之二氯甲烷)以得到2 8 5 mg (80%)標題化合物之白色泡沬。ES I — MS : 356 ·4 (M + H) +,281 ·4 (M + H- All〇c) + 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -25- ----------I---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 B7 五、發明說明(23 ) 。R f (二氧化矽凝膠;二氯甲烷/甲醇,9 / 1 , v / v ):〇· 6 2。 ’ 1 h · N —一樟腦磺基一 D -環己基丙胺酸 將(—)一樟腦磺醯基氯(3 · 0 g,1 2毫莫耳) 逐滴加入D -環己基丙胺酸H C 1 -鹽(2 · 0 8 g, 10毫莫耳)、1,4 一二鸣烷(20mL)及飽和的碳 酸氫鈉(1 0 m L )水溶液之攪拌混合物中。將異質的混 合物攪拌過夜,再小心的用1 N鹽酸酸化(p Η = 3 )。 混合物用二氯甲烷(2 X 1 0 0 m L )萃取,再用硫酸鎂 乾燥及減壓下濃縮得到3 · 2 2 g ( 8 4 % )標題化合物 之白色固體。ESI— MS : 386 · 5 (M + H) +, 384 · 5 (M — H)- 〇Rf (二氧化矽凝膠;二氯甲院 /甲醇,9/1,v/v) :〇.32。 1 i ( 2 S ) - 1 — ( N —( -—樟腦磺基—D -環己 基丙胺醯基)一 2 -(2 -(1 一烯丙氧基羰基胺基一異 喹琳一 6 —氧基)一乙基)一六氨D比口定
將2— (1H —苯并三〇坐基一 1 一基)一1,1,3 ’ 3 —四甲基糖醛酸陽離子四氟硼酸鹽(τ B T U, 321mg,1 · 〇毫莫耳)加入內含(2S) — 1—第 一*丁興基基一 2 -( 2 -( 1 一;馬丙氧基鑛基胺基一異 喹啉一 6 —氧基)一乙基)一六氫吡啶(ig,285 mg,〇 · 80毫莫耳)、N—(-)一樟腦磺醯基一 D 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -26 - --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575567 A7 B7 五、發明說明(24 ) 一環己基丙胺酸(lh ,3〇8mg ,〇· 8〇毫莫耳) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及N,N -二異丙基乙胺(348u 1 ,2 · 0毫莫耳) 之二氯甲烷(5 m L )的攪拌溶液中。攪拌過夜後反應混 •合物用二氯甲烷稀釋(5 0 m L ),用飽和的碳酸氫鈉水 溶液(25mL)、及0 · 1N鹽酸(25mL)淸洗, 經乾燥(硫酸鎂)及在減壓下濃縮。殘餘物用二氧化矽凝 膠色層分析法純化(溶析液:0 - 5 %甲醇之二氯甲烷) ,產生480mg (83%)之白色固體。ES I—M S :723 · 6 (M + H)+°Rf (二氧化矽凝膠;二氯甲 烷/ 甲醇,19/l,v/v):〇.34。 1 J · ( 2 S ) — 1 — ( N —(—) -樟腦磺醯基—d — 環己基丙胺醯基)—2 — (2— (1 -胺基一異喹啉一 6 一氧基)—乙基)一六氫吡D定 在連續的乾燥氮氣流下,將肆-(三苯基膦)鈀(〇 )(30mg,〇.〇3毫莫耳)加入內含(2S)— 1 一(N -(一)一)樟腦磺醯基—D -環己基丙胺醯基) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 2 -(2 —(1 一烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 一氧 基)—乙基)一六氫D比u定(1 i ,480mg,〇 · 66 毫莫耳)及嗎福啉(〇 · 26ml ,3 · 0毫莫耳)之四 氫咲喃(5 m L )的攪拌溶液中。將反應混合物攪拌2 h 再於真空下濃縮。與1,4 -二Df烷共同揮發以移除殘餘 的嗎福啉,將混合物用製備級r P 一 Η P L C純化(Delta Pak C 1 8,1 〇 〇 A,1 5 u m ):溶離相:a = -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 x 297公釐) 575567 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(25 ) a Η 2 P 〇4 + Η 3 Ρ〇4 Ρ Η 2 . ,1 ; Β C H a C Ν / Η 2 〇(3 :2, V / ’ ν ) ο 間(分鐘) % A %Β %C 0 20 60 20 30 20 20 60 32 20 0 80 37 20 0 80 50 20 60 20 收集適當的溶析份後,混合物用0 · 1 N鹽酸去除鹽,再 冷凍乾燥,產生2 2 7 m g ( 5 4 % )之白色鬆軟的固體 化合物。ESI— MS : 639 · 6 (M + H) +, 637 · 6 (Μ — Η) -,673 · 4 (M+C1) -。分 析的 Η P L C ( Supelcosil LC— 18— DB 5um, 250*2 . 1mm):溶離相:A = 〇· 5 梯度: 滯留時間 0 4 + Η 3 Ρ 〇4 ρ Η 2 · 1 ; Β Ν / Η 2 0 ( 3:2, ν / ν ) ο 時間(分鐘) %Α %Β %C 0 20 60 20 30 20 0 80 40 0 0 100 50 0 0 100 9 · 2 7 分鐘(9 6 •〇 %純度) --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -28- 575567 κι ___Β7 五、發明說明(26 ) 實施例2 Ν -(Ν’ 一丙氧基羰基甲基—D —環己基丙胺 醯基)—Ν —(3 -(1 一胺基—異喹啉6 —氧基)一丙 基))一環己基胺 2 a · Ν —第二丁氧基簾基—3 -環己基胺基一丙酸乙酯 將乙基丙烯醯胺(1 · 09ml ,1〇毫莫耳)加入 內含環己基胺(1 · 14ml ,10毫莫耳)之乙醇/四 氫呋喃(1 : 1,v/v,3〇mL)的攪拌溶液中。攪 拌過夜後再添加吡啶及二-第三丁基二碳酸鹽,將混合物 再攪拌5 h。濃縮反應混合物,接著殘餘物用二氧化矽凝 膠色層分析法純化(溶析液:乙酸乙酯/庚烷,1 : 4, ν / ν )得到2 · 1 8 g ( 7 3 % )標題化合物之白色的 泡沬。ESI— MS : 300 · 2 (M + H) +, 244 · 2 (M + H- C4H8) +,20〇· 2 (M + H 一 B o c ) +。R f (二氧化矽凝膠;乙酸乙酯/庚烷, 1:4,v/v) :0.51 。 ------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X 酸{呋慢 ? 醇丙喃氫緩彳{ 丙一 呋四後液 ο I 基氫之然溶0 基胺四 Μ , 水 2 胺基之 oh酸 t 基己 } · 1 檬 E 己環耳 1 拌檸用 環 I 莫{攪加物 | 3 毫鋰物添合 3 | 3 化合著混 | 基 ·氫混接的 基羰 7 加應。質 碳基,添反}異 基氧 g 中將 L , 氧丁 8 液。m} 丁三 1 溶 } 5 L 1 第·拌 L cm 三 I 2 攪m酯 ο 第N, 的 ο 乙 5 | 含 a } 1 酸, N內 2 L ,乙 Μ • 在 <m液加 5 b 酯 ο 溶添· 2 乙 2 喃的 ο -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 575567 A7 B7 五、發明說明(27 ) 1 0 0 m L )萃取。有機層用碳酸氫鈉水溶液(1 N, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 5 m L )淸洗。硫酸鎂乾燥,在減壓下濃縮及用二氧化 矽凝膠色層分析法純化(溶析液:乙酸乙酯/庚烷, • 3 ·· 7,v / v )得到1 · 5 0 g ( 8〇% )標題化合物 之白色的泡沫。ES I— MS : 258 · 2 (M + H) +, 28〇· 3 (M + Na) + , 2〇2 · 2 (M + H — C4H8) +,158 · 2 (M + H — Boc)+〇Rf (二 氧化矽凝膠;乙酸乙酯/庚烷,1 : 4,v / v ): 0.31。 2 c · N -第二—丁氧基碳基一 N -(3 -( 1 一胺基— 異喹啉一 6 -氧基)一丙基))一環己基胺 此化合物係用描述於實施例1 f之Mitsunobu方法,使 用N -第三丁氧基羰基一 3 -環己基胺基一丙醇(2 b, 257mg,1 · 〇毫莫耳)及1—胺基一 6 -羥基—異 喹啉(le,16〇mg,1 · 0毫莫耳)加以製備。產 量:260mg (65%) oESI— MS : 400 · 1 (M + H) +,344· 1 (M + H— C4H8) +, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 300· 1 (M+H — Boc)+°Rf (二氧化矽凝膠; 二氯甲烷/ 甲醇,9:1,v/v) :〇·28。 2 d · N -( 3 -( 1—稀丙基氧基擬基胺基一異喹啉一 6-氧基)一丙基))一環己基胺 標題化合物係依據描述於實施例1 g之方法先用Alloc -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 575567 A7 B7 五、發明說明(28 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 保護,再去除N-第三丁氧基羰基一3-(1一胺基一異 喹啉—6 —氧基)一丙基)一環己基胺(2 c,260 mg,0 · 65毫莫耳)的B〇c -基而製備妥。產量·· • 1 7 7 m g 25(71%)。ESI— MS :384.2 (M+H) +,300.2 (M + H— Alloc ) +。R f (二 氧化矽凝膠;二氯甲烷/甲醇,1 7 : 3,v / v ): 0.47° 2 e · D -環己基丙胺酸苄基酯類氯化氫 在內含N -第三丁氧基羰基- D -環己基丙胺酸( 2 · 71g · 10毫莫耳)及lmL水的甲醇(50mL )攪拌溶液中添加碳酸鉋(1 · 6 3 g,5 · 〇毫莫耳) 。攪拌2 h後,反應混合物在真空下濃縮後,再溶於N, N —二甲基甲醯胺(5 0 m L )。再添加苄基溴化物( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 · 3 8 m 1 ,2 0毫莫耳),將反應混合物攪拌過夜。 混合物用乙酸乙酯(2 0 0 m L )稀釋,用碳酸氫鈉水溶 液(1 Μ,2 X 5 0 m L )淸洗,乾燥(硫酸鎂)及在減 壓下濃縮。殘餘物用二氧化矽凝膠色層分析法純化(溶析 液:內含0 — 3 0 %乙酸乙酯之庚烷)。合并的溶析份在 真空下濃縮,再用內含3M氯化氫之1,4 一二—烷( 5 0 m L )處理。攪拌過夜後,反應混合物在減壓下濃縮 ,產生2 · 9 4 g ( 7 4 % )標題化合物之白色的泡沬。 ESI— MS:262.4(M + H)+cRf (二氧化砂 凝膠;二氯甲烷/甲醇,19/1 ,ν/ν) :〇·41 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 575567 A7 ____ B7 五、發明說明(29) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 ί · N —第三丁氧基羰基一 N —丙氧基羰基甲基一 D — 環己基丙胺酸苄基酯類 將η -丙基溴乙酸鹽(1 · 〇5ml ,8 · 1毫莫耳 )加入內含D —環己基丙胺酸苄基酯類· H C I ( 2 · 94g,7 · 4毫莫耳)及Ν,Ν -二異丙基乙胺( 3 · 5ml ,2 ◦毫莫耳)之乙腈(20mL)的攪拌溶 液中。將反應混合物攪拌6天再在減壓下濃縮。將殘餘物 溶於二氯甲烷(1 〇 〇 m L )中並用碳酸氫鈉水溶液( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I Μ,5 0 m L )淸洗,乾燥(硫酸鎂)及在真空中濃縮 。將粗產物再溶於二氯甲烷(2 0 m L )中,用N,N — 二異丙基乙胺(3 · 5ml ,20毫莫耳)及二一第三一 丁基二碳酸鹽(1 · 74g,8 · 0毫莫耳)處理。攪拌 4天後,反應混合物在減壓下濃縮及用二氧化矽凝膠色層 分析法純化(溶析液:內含0 - 5 0 %乙酸乙酯之庚烷) ,產生2 · 3 9 g ( 7 0 % )標題化合物之無色油狀物。 ESI— MS:461 ·5 (Μ + Η) +,407·5 ( Μ+Η— C4H8) +,361 · 5 (M + H — Boc)+。 R ί (二氧化矽凝膠;乙酸乙酯/庚烷,1 / 3,ν / ν ):0 · 2 7。 2g · N —第三丁氧基羰基一 N -丙氧基羰基甲基一 D -環己基丙胺酸 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 575567 A7 B7 五、發明說明(3〇 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將內含N—第三丁氧基羰基一N-丙氧基羰基甲基一 D -環己基丙胺酸苄基酯類(2f ,2 . 39g,5 . 2 毫莫耳)之N,N —二甲基甲醯胺(2 5mL)溶液用鈀 ,/活性碳(1 0 % P d ’ 2 5 0 m S )處理。溶液在大氣 壓下通氫氣2 h。接著反應混合物用寅式鹽過濾及在減壓 下揮發濾液’得到1 · 9 0 g ( 9 8 % )標題化合物之白 色固體。ESI— MS : 371 · 2 (M + H) +, 369 · 2 (Μ- Η) ,315 · 2(M + H- C4H8) + 2 7 1 . 5 ( Μ + H Boc)+°Rf (二氧化矽凝膠, 二氯甲烷/甲醇,9/1,v/v) :〇.42。 2h.N — (Ν’ 一第二一 丁氧基羰基一 Ν’ 一丁氧基羰 基甲基一D-環己基丙胺醯基)一Ν—(3—(1—烯丙 氧基羰基胺基一異_啉一6-氧基)一丙基))一環己基 胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
此化合物係用描述於實施例1 i之肽耦合的方法,用 N -(3 -(1 一烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 -氧基 )-丙基))-環己基胺(2d,192mg,〇 · 50 毫莫耳)及N-第三丁氧基羰基-N-丙氧基羰基甲基-D —環己基丙胺酸(2g,185mg,0 · 5〇毫莫耳 )製備妥。產量:221mg(6〇%) · ESI— MS :737 · 6 (M + H) —,681 · 5 (M + H — c 4 Η 8 ) + ^ 637 · 6 (M + H — Boc)+°Rf (二 氧化矽凝膠;二氯甲烷/甲醇,9 A,v / v ): -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 B7 五、發明說明(31 ) 0.68° 2 i · N -(Ν’ 一丙氧基羰基甲基一 D —環己基丙胺醯 基)一 Ν -(3 —(1—胺基—異喹啉一 6 —氧基)一丙 •基))一環己基胺 標題化合物係依據描述於實施例1 i之方法去除烯丙 氧基羰基,用N —(Ν’ 一第三丁氧基羰基一 Ν’一丙氧基 羰基甲基一 D —環己基丙胺醯基)一 Ν —(3 —(1 一烯 丙氧基羰基胺基一異喹啉一6-氧基)一丙基))一環己 基胺(2h,221mg,〇 · 30毫莫耳)製備得之。 接著將粗產物用二氯甲烷/三氟乙酸(1 : 1,v/v, 1 0 m L )處理及攪拌2 h,然後將反應混合物在真空下 濃縮。殘餘物用製備級Η P L C以描述於實施例1 j之方 法純化。用0 . 1 N鹽酸去除鹽類,接著冷凍乾燥產生 6 7 m g ( 4 1 % )標題化合物之白色的鬆軟的固體。 ESI— MS:553.6(M + H) +,587.9( Μ + C 1 )。分析的Η P L C滯留時間(實施例1 j·之梯 度):27.91分鐘(95.8%純度)。 實施例3 N —(N, 一丙氧基羰基甲基一 D —環己基丙胺 醯基)—N -(3 -(1 一胺基一異11奎啉一 6 -氧基)一 丙基))-環戊基胺 3 a ·乙基N —第三丁氧基羰基一 3 -環戊基胺基一丙酸 酯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -34- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 6 5 75 5
7 _ A I 五、發明說明(32) (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 標題化合物係依據實施例2 a之方法,用乙基丙烯醯 胺(1 · 09ml ,1〇毫莫耳)及環戊基胺(〇 · 99 ml ’ 10毫莫耳)製備得之。產量:2·28g (8〇 ’ % ) .ESI- MS :286.2 (M+H) +,
230 · 2 (M + H- C4H8) +,186 · 2 (M + H —B 〇 c ) +。R f (二氧化矽凝膠;乙酸乙酯/庚烷, 1:4,ν/ν) :〇·45。 3 b · N -第三一 丁氧基羰基一 3 -環戊基胺基一丙醇 此化合物係用描述於實施例2 b之方法,用N -第三 丁氧基羰基一 3 —環戊基胺基一丙酸酯(3a ,2 . 28 g,8 · 0毫莫耳)製備妥。產量:1 · 34g (69% )°ESI-MS:244.2(M + H) +,2 6 6.3 (M + Na) +,188 · 2 (M + H— C4H8) +, 144.2 (M + H — Boc)+°Rf (二氧化矽凝膠; 乙酸乙酯/庚垸,l:4,v/v) :0.3〇。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 c · N —第三—丁氧基羰基一 N -(3— ( 1—胺基一 異喹啉一6-氧基)一丙基))一環戊基胺 此化合物係用描述於實施例1 f之Mhsunobu方法,用 N -第三丁氧基羰基一 3 -環戊基胺基一丙醇(3 b, 2 4 3mg,1 · 〇毫莫耳)及1 一胺基一 6 -經基一異 口奎啉(1 e,16〇mg,1 · 0毫莫耳)製備得之。產 量:262mg(68%) °ESI— MS:386·! -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 575567 A7 _______ B7 五、發明說明(33) (M + H) +,330 · 1 (M + H— C4H8) +, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 286 · 1 (M + h — Boc)+°Rf (二氧化矽凝膠; 二氯曱烷/甲醇,9:1,ν/ν) :0·25。 3 d · Ν -( 3 -( 1 一烯丙基氧基羰基胺基一異喹啉一 6-氧基)一丙基))一環戊基胺 標題化合物係用描述於實施例1 g之方法,用Alloc -保護再去除N —第三丁氧基羰基一 3 -( 1 一胺基一異喹 啉一 6 -氧基)一丙基)—環戊基胺(3 c,2 6 2mg ,〇· 68毫莫耳)之Boc —基而製備得之。產量: 171mg (68%) 'ESI— MS : 37〇· 2 ( M + H) +,286 · 2 (M + H- Alloc) +。R f (二 氧化矽凝膠;二氯甲烷/甲醇,1 7 : 3 ,v / v ): 0.44。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3e ·Ν -(Ν’ 一第三一 丁氧基羰基一 Ν’ 一丙氧基羰 基甲基—D —環己基丙胺醯基)一 Ν —(3 —(1 一烯丙 氧基羰基胺基一異喹啉一6-氧基)一丙基))一環戊基 胺 此化合物係用描述於實施例1 i之肽耦合的方法,用 N -(3 —(1 一烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 —氧基 )—丙基))一環戊基胺(3d,185mg,〇 · 50 毫莫耳)及N-第三丁氧基羰基-N-丙氧基羰基甲基-D —環己基丙胺酸(2g,185mg,〇· 50毫莫耳 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 Α7 _____ Β7 五、發明說明(34) )製備得之。產量:256mg (71%) .ESI — MS:723.6 (M + H) +,667.5 (M + H-C4H8) +,623 · 6 (M + H — Boc)+°Rf (二 •氧化矽凝膠;二氯甲烷/甲醇,9 : 1 ,v / v ): 0.64。 3 f · N — Ν’一丁氧基羰基甲基一 d —環己基丙胺醯基) 一 Ν -(3 -(1 一胺基一異喹啉一 6氧基)一丙基)) 一 ί哀戊基月女 標題化合物係用描述於實施例2 i的方法去除Alloc及 B 〇 c保護基’用N -(Ν’ 一第三丁氧基簾基一 Ν’一丁 氧基羰基〔甲基一 D -環己基丙胺醯基〕一 Ν —(3 —( 1一烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一6-氧基)一丙基)) —環戊基胺(3e,256mg,〇 · 35毫莫耳)製備 得之。殘餘物用製備級Η P L C描述於實施例1 j的方法 純化。用0 · 1 N鹽酸去除鹽類,接著冷凍乾燥產生 1 1 3 m g ( 5 9 % )標題化合物之白色的鬆軟的固體。 ES I— MS ·_ 539 · 5 (M + H) +,573 · 9 ( M + C 1 )。分析的Η P L C滯留時間(實施例1 j之梯 度)·· 2 5 · 8 4 分鐘(9 0 · 1 % 純度)。 實施例4 N -(Ν’ 一丙氧基羰基甲基一 D —環己基丙胺 醯基)一 Ν -(3 -(1 一胺基一異喹啉—6 —氧基)— 丙基))一環丁基胺 1本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐^ : 37 - --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575567 A7 ________B7___ 五、發明說明(35 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4a ·Ν-第三丁氧基羰基一3一環丁基胺基一丙酸乙酯 ^ 標題化合物係依據實施例2 a的方法,用乙基丙烯醯 -•胺(1 · 09ml ,10毫莫耳)及環丁基胺(0 · 85 ml ’ 1〇毫莫耳)製備得之。產量:1 · 7;Lg (63 %) 〇ESI- MS : 272 · 2 (M + H) +, 216.2 (M + h- C4H8) +,172 · 2 (M + H —B 0 c ) + ° R f (二氧化矽凝膠,乙酸乙酯/庚烷, 1:4 ,ν/ν) :〇·44。 4b · N —第三—丁氧基羰基一 3 一環丁基胺基一丙醇 此化合物係用描述於實施例2 b的方法,用N -第三 丁氧基羰基一 3 -環丁基胺基一丙酸酯(4a ,1 · 71 g,6 · 3毫莫耳)製備妥。產量:〇 · 94g (65% )。ESI— MS :230.2 (M + H) +,252.3 (M+Na) +,174. 2 (M + H— C4H8)+°Rf (二氧化矽凝膠;乙酸乙酯/庚烷,1 A,v / v ): 0.37° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4c · N —第三—丁氧基羰基—N -(3 -(1—胺基— 異喹啉一 6 -氧基)一丙基))一環丁基胺 此化合物係用描述於實施例1 f的Mltsunobu*法’用 N -第三丁氧基羰基—3 -環丁基胺基一丙醇(4b, 229mg,1 · 〇毫莫耳)及1 一胺基一 6 -經基—異 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 B7 五、發明說明(36) 喹啉(le,160mg,1 · 〇毫莫耳)製備得之。產 量:23〇mg(62%) °ESI— MS:372.1 (Μ 十 H) f,316 · 1 (Μ + Η— C4H8) +, • 272· 1 (Μ + Η — B〇c)+°Rf (二氧化矽凝膠; 二氯甲烷/ 甲醇,9:1,ν/ν) :0·26。 4 d · Ν -( 3 -( 1 一烯丙基氧基羰基胺基一異喹啉一 6-氧基)一丙基))一環丁基胺 標題化合物係依據描述於實施例1 g的方法,用A11 〇 c 一保護再去除N -第三一 丁氧基羰基一 3 -( 1 一胺基一 異[]奎啉一 6 —氧基)一丙基)一環丁基胺(4c ,23〇 mg,0 · 62毫莫耳)之Bo c -基製備得之。產量: 166mg (75%) °ESI-MS : 356 · 2 ( Μ + Η) +,286 · 2 (M + H— Alloc)+°Rf (二氧 化矽凝膠;二氯甲烷/甲醇,1 7 : 3,v / v ): 0.44。 4e.N — (Ν’ 一第三—丁氧基羰基一 Ν’ 一丁氧基羰 基甲基一D—環己基丙胺醯基)一Ν—(3—(1一烯丙 基氧基鑛基胺基一異11奎啉一 6 -氧基)一丙基))一環丁 基胺 此化合物係用描述於實施例1 i之肽耦合的方法’用 N -( 3 — ( 1 —烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 —氧基 )—丙基))一環丁基胺(4 d,1 4 2mg ,0 · 4〇 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -39- --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575567 A7 -—----B7 五、發明說明(37) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 毫莫耳)及N-第三丁氧基羰基一N一丙氧基羰基甲基一 環己基丙胺酸(2g,148mg,〇 · 40毫莫耳 )製備得之。產量:2〇7mg(73%) .ESI — MS · 709 · 5 (M + H) +,653 · 5 (M + H-C 4 H 8 ) + J 6 09 · 6 (M + H- Boc)+°Rf (二 氧化矽凝膠;二氯甲烷/甲醇,9 : 1 ,v / v ): 0.61。 4 f - N - ( N 5 一丙氧基羰基甲基一 D —環己基丙胺醯 基)—N 一(3 -(1 一胺基—異喹啉一 6 -氧基)一丙 基))一環丁基胺 標題化合物係依據描述於實施例2 i的方法去除Alloc 及B 〇 c保護基’用N -(Ν’ 一第二丁氧基鑛基一 Ν’ 一丁氧基羰基甲基一 D —環己基丙胺醯基)一 Ν —(3 — (1 一烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 -氧基)一丙基) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )—環丁基胺(4e,207mg,〇 · 29毫莫耳)製 備得之。殘餘物用製備級Η P L C以描述於實施例1 j的 方法純化。用0 · 1 N鹽酸去除鹽類,接著冷凍乾燥產生 3 6 m g ( 2 4 % )標題化合物之白色的鬆軟的固體。 ES I— MS : 525 · 5 (M + H) +,559 · 9 ( M + C 1 )。分析的Η P L C滯留時間(實施例1之j梯 度):25.10分鐘(97·5%純度)。 實施例5 Ν -(Ν’ 一丙氧基鑛基甲基一 D — fe:己基丙月女 1本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公爱) -4〇厂 575567 A7 B7 五、發明說明(38 ) 醯基)—N — ( 3 基))一環丙基胺 1 一胺基一異喹啉6 -氧基)一丙 N -第三一丁氧基羰基一 3 環丙基胺基一丙酸乙 酯 標題化合物係依據實施例2 a的方法,用乙基丙烯醯 胺(1 · 09ml ’ 1〇毫莫耳)及環丙基胺(〇 · 69 ml ’ 10毫莫耳)製備得之。產量:2·〇6g (80 ESI-Ms : 258 . 2 (M + H) + : 20 2.2 % ) (M + H— C4H8 Boc)+oRf (二 1 : 4,v / v ):〇 +,158·2(Μ + Η — 化矽凝膠;乙酸乙酯/庚烷 3 8° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5b · N -桌三一 丁氧基羰基一 3 —環丙基胺基—丙醇 此化合物係用描述於實施例2 b的方法,用N -第三 丁氧基羰基一 3 —環丙基胺基—丙酸酯(5a ,2 · 06 g,8 · 0毫莫耳)製備得之。產量·· 1 · 22g (71 %) °ESI— MS : 216 · 2 (M + H) +, 160 · 2 (M + H - C4H8)+〇Rf (二氧化矽凝膠 ;乙酸乙酯/庚烷,l:4,v/v) :0.21。 5 c · N -第三一丁氧基羰基—n -( 3 -( 1 一胺基— 異喹啉一6-氧基)一丙基))一環丙基胺 此化合物係用描述於實施例1 ί的Mitsunobii方法,用 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -41 - 575567 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _______Β7____ 五、發明說明(39 ) N -第三丁氧基羰基一 3 一環丙基胺基一丙醇(5 b, 215mg,1 · 〇毫莫耳)及;[—胺基一 6 —羥基一異 喹啉(le,16〇mg,1 · 0毫莫耳)製備得之。產 •量:226mg(63%) °ESI— MS:358.1 (M + H) +,302 · 1 (M + H— C4H8) +, 258. 1 (M + h — Boc)+°Rf (二氧化矽凝膠; 二氯甲烷/ 甲醇,9:l,v/v) :〇·19。 5d · Ν -(3 -(1 一烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 一氧基)一丙基))一環丙基胺 標題化合物係依據描述於實施例1 g的方法,用All〇c 一保護再去除N -第三丁氧基羰基一 3 -( 1 一胺基一異 喹啉一 6 —氧基)一丙基)一環丙基胺(5 c ,226 mg ’ 0 · 63毫莫耳)之Bo c —基製備得之。產量: 148mg (69%) .ESI— MS:342.2( M + H) +。R f (二氧化砂凝膠;二氯甲院/甲醇, 17:3,ν/ν):〇.36。 5e ·Ν -(Ν’ —第三丁氧基羰基—Ν’ —丙氧基鐵基 甲基一 D —環己基丙胺醯基)一 Ν —(3 — 氧基鑛基胺基一異喹啉一 6 —氧基)一丙基))一環丙*_ 胺 此化合物係用描述於實施例1 i之肽耦合的方法 ^ 依,用 N — ( 3 -( 1 —烯丙氧基羰基胺基一異喹啉〜6 — --------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
TO567 A7 B7 五、發明說明(4〇 ) (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) )—丙基))一環丙基胺(5d ,136mg ’〇· 4〇 毫莫耳)及N-第三丁氧基羰基-N-丙氧基羰基甲基-D —環己基丙胺酸(2g,148mg,0 · 40毫莫耳 •)製備得之。產量:221mg(78%) .ESI — MS : 695 · 3 (M + H) +,639 · 5 (M + H — C 4 Η 8 ) + ^ 5 9 5 · 3 (M + H — Boc)+°Rf (二 氧化矽凝膠;二氯甲烷/甲醇,9 : 1 ’ v / v ): 0.49。 5 f · N — Ν’一丙氧基羰基甲基一 D —環己基丙胺醯基) 一 Ν 一(3 —(1 一胺基一異嗤琳一 6氧基)一丙基)) -環丙基胺 標題化合物係依據描述於實施例2 i的方法去除Alloc 及B ◦ c保護基,用N -(Ν’ 一第三丁氧基碳基一 Ν’ — 丙氧基羰基甲基一 D—環己基丙胺酸基)一 Ν —(3 —( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 一儲丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 -氧基)一丙基)) 一環丙基胺(5e ,221mg,〇· 31毫莫耳)製備 得之。殘餘物係用製備級Η P L C以描述於實施例1 j的 方法純化。用0 · 1 N鹽酸去除鹽類,接著冷凍乾燥產生 8 7 m g ( 5 5 % )標題化合物之白色的鬆軟的固體。 ESI—MS: 511 ·3 (M + H) +,545.9 ( Μ + C 1 )。分析的Η P L C滯留時間(實施例1 j之梯 度):24.02分鐘(96.0%純度)。 實施例6 (2S) - 1 一(N —丙氧基羰基甲基一 D -環 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 B7 五、發明說明(41 ) 己基丙胺醯基)一 2 -(2 — (1—胺基異喹啉一 6 -氧 基)一乙基)一吡咯啶 • 6a · (2S) —1—第二—丁氧基碳基—2 —(2—( 1 一 fl女基一異d奎琳一 6 —氧基)一乙基)一吼略口定 此化合物係用描述於實施例1 f的Mitsunobu方法, 用N —弟二丁氧基鑛基—1 — /3 -共脑胺醇〔Letendecker, F.;Jesser, F.;Laucher, D.;Tetrahedron Lett. 1 9 8 3 ,2 4 ,3513 — 3516 ; 590mg,2 · 75 毫莫耳〕 及1 一胺基—6 —羥基一異喹啉(1 e,32〇mg, 2 · 0毫莫耳)製備得之。產量:65〇mg (91%) °ESI— MS:358.0(M + H)+°Rf (二氧化 矽凝膠;二氯甲烷/甲醇,9 : 1,v / v ) :0.37 〇 6b. (2S) - 2 -(2 -(1 一烯丙基氧基羰基胺基 一異喹啉—6 —氧基)一乙基)一吼略陡 此化合物係用描述於實施例1 g的方法,用Alloc-保 護再去除(2S) — 1 一第三丁氧基羰基—2 -(2 -( 1 一胺基一異喹啉一 6 —氧基)一乙基)一吡咯啶(6 a ,650mg,1 · 8毫莫耳)之Boc -基製備得之。 產量:558mg (90%) °ESI— MS : 342 · 2 (M + H)+°Rf (二氧化矽凝膠;二氯甲院 / 甲醇,9:1,v/v) :0.22。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -44- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 575567 A7 -----------_B7_________ 五、發明說明(42 ) 6 C * (2S) — 1 一(N —丙氧基羰基甲基—N —第三 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一丁氧基羰基一D一環己基丙胺醯基)一2一(2一(1 .一烯丙基氧基羰基胺基—異喹啉一 6 —氧基)一乙基)一 吡咯啶 用描述於實施例1 i肽耦合的方法將N 一丙氧基羰基 甲基 N —弟二丁氧基鑛基一 d —環己基丙胺酸(2 g, 925mg,2 · 5 毫莫耳)與(2S) —2 — (2 —( 1〜烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 -氧基)一乙基)一 口比咯啶(6b,558mg,1 · 63毫莫耳)反應。產 量:5 9 0 m g ( 5 2 % )標題化合物之無色油狀物。 ESI— MS : 695 · 6 (M + H)+°Rf (二氧化矽 减膠;二氯甲院/甲醇,9 : 1 ,v/v) : 〇 . 41。 6d· (2S) — 1 一(n — 丁氧基羰基甲基—D —環己 基丙胺醯基)一 2 -(2 -(1 一胺基一異喹啉一 6 -氧 基)一乙基)一哦略卩定 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 標題化合物係依據描述於實施例2 i的方法去除Alloc 及Bo c保護基,用(2S) — 1— (N —丙氧基羰基甲 基一N-第三丁氧基羰基一D-環己基丙胺醯基)一2-(2 -(1 一烯丙氧基羰基胺基—異喹啉一 6 -氧基)一 乙基)一口比略π定(6 c ,59〇mg,〇· 85毫吴耳) 製備得之。殘餘物係用製備級Η P L C以描述於實施例 1 j的方法純化。用0 . 1 Ν鹽酸去除鹽類,接著冷凍乾 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 575567 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(43) 燥產生1 0 7 m g ( 2 5 % )標題化合物之白色的鬆軟的 固體。ESI— MS : 511 · 6 (M + H)+。分析的 Η P L C滯留時間(實施例1 j之梯度):4 2 · 9 6分 •鐘(9 6 · 4 %純度)。 實施例7 1 -(N -丙氧基羰基甲基一 D -環己基丙胺醯 基)一 2 —(2 —(1 一胺基一異喹啉一6 —氧基)一乙 基))一六氫吼D定 7a ·1-(N-丙氧基羰基甲基一N—第三丁氧基羰基 一 D -環己基丙胺醯基)—2 -(2 -(1 一烯丙氧基羰 基胺基一異喹啉一 6 —氧基)一乙基)一六氫吡陡 用描述於實施例1 i的肽耦合方法將2 -( 2 -( 1 一烯丙基氧基羰基胺基一異喹啉一6-氧基)一乙基)一 六氫吼卩定(lg,33〇mg,0 · 75毫莫耳)及N — 丙氧基羰基甲基- N -第三丁氧基羰基- D -環己基丙胺 酸(2g,273mg,〇 · 75M — mo 1)縮合,得 到2 3 9 m g ( 4 5 % )標題化合物之無色油狀物。 ESI— MS : 709 · 7 (M + H)+°Rf (二氧化砂 凝膠;二氯甲烷/甲醇,9:1,v/v) :0.56。 7b·1—(N—丙氧基羰基甲基一D—環己基丙胺醯基 )—2— (2 —(1—胺基一異喹啉一6 —氧基)一乙基 )—六氫吼口定 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -46 - --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575567 Α7 - Β7 五、發明說明(44 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 標題化合物係依據描述於實施例1 j的方法用Alloc保 濩然後去除1 一(N -丙氧基羰基甲基一 N —第三丁氧基 羰基一 D -環己基丙胺醯基)一 2 -(2 -(1 一烯丙氧 •基羰基胺基一異喹啉一 6 -氧基)一乙基)一六氫吡啶( 7a ,239mg ,〇· 34毫莫耳)之Boc—基製備 得之。殘餘物係用製備級Η P L C以描述於實施例1 j的 方法純化。用0 · 1 N鹽酸去除鹽類,接著冷凍乾燥產生 8 7 m g ( 4 9 % )化合物(2種非鏡像異構物)之白色 的鬆軟固體。ES I— MS : 525 · 4 (M + H) +。分 析的Η P L C滯留時間(實施例1 j梯度):25.88 分鐘(32 · 4%)及 27 . 52 分鐘(66 · 6%)。 實施例8 1 -(N -環辛基一 τ 一第三丁基一 1—麩胺醯 基)—2 —(2 —(1一胺基一異喹啉—6 —氧基)一乙 基)一六氫吼D定 8a ·Ν -環辛基一 r 一第三丁基一 1 一麩胺酸 在內含r 一第三丁基一 1 一麩胺酸(4 · 06g, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 · 0毫莫耳)及環辛酮(3 · 15g,毫莫耳)之N ,N —二甲基甲醯胺/乙酸(99 : 1 ,v/v,50 m L )的攪拌懸浮液中逐份的添加三乙醯氧基硼氫化鈉( 6 · 3 6 g,3 0 · 0毫莫耳),將混合物攪拌過夜。溶 劑揮發後將殘餘物溶於水(5 0 m L )。用2 N氫氧化鈉 溶液將p Η調至9,接著用乙醚萃取(5 0 m L )。水層 之p Η用1 · 〇 N鹽酸小心的調至2 · 5。用二氯甲烷萃 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 575567 A7 一 B7 五、發明說明(45) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取得到有機層,乾燥(硫酸鎂)及在減壓下濃縮,產生 4 .82g (77%)化合物之白色固體。ESI — MS :314 · 2 (M + H) +,336 . 2 (M + Na)+。 • R f (二氧化矽凝膠;乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水6 3 : 20:6:ll,v/v) :0.80。 8b · 1 -(N -環辛基一第二丁基—1 一魅胺釀基)一 2 — (2 -(1 一烯丙基氧基羰基胺基一異喹啉—6 —氧 基)一乙基)一六氯〇比口定 用描述於實施例1 i的方法,將N -環辛基一 r 一第 三丁基—1—麩胺酸(8a,344mg,1 · 1毫莫耳 )及2 -(2 -( 1烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 —氧 基)—乙基)一六氫口比D定(lg ’ 39 1mg ’ 1 · 1· 莫耳)耦合,得到3 8 0 m g ( 5 8 % )標題化合物之無 色油狀物。ESI— MS : 651 · 3 (M + H)+°Rf (二氧化矽凝膠;二氯甲烷甲醇,9 : 1 ,v / v ): 0.23° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8c · 1 —(N -環辛基一 r —第三丁基—1 一麩胺醯基 )一 2 — (2 —(1 一胺基—異喹啉一 6 —氧基)—乙基 )一六氫吼口定 此化合物係用移除Alloc及描述於實施例1 j之純化方 法,用1 一(N -環辛基一 r 一第三丁基一 1 一麩胺醯基 )一2 -(2 —(1 一燔丙基氧基胺基一異喹啉—6 -氧 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 -—^ B7 五、發明說明(46) 基)〜乙基)—六氫吡啶(8b,380mg,〇 · 58 毫莫耳)製備得之。產量:81mg (25%,在六氫吡 口定C〜2上之2種非鏡像異構物)。E S I - M S ·· • 5 6 7 · 4 ( Μ + Η ) +。分析的Η P L C滯留時間(實施 例1 j之梯度):2 6 · 2 0分鐘(4 7 · 2 %純度)及 27.〇7分鐘(52.〇%純度)。 貫施例9 1 一(N -環戊基胺基鑛基甲基一 D -環己基丙 月女釀基)一 2 — (2 —(1 一胺基異喹啉一 6 —氧基)— 乙基)一六氫d比η定 9 a · Ν -烯丙基氧基羰基一 Ν -第三一丁氧基羰基甲基 一 D -環己基丙胺酸 在內含N -第三丁氧基羰基甲基- D -環己基丙胺酸 C Hamada, Y. ,-Shibata, M. ;Sugiura, T.;Kato, S. ;Shioiri, T.; J. Org. Chem. 1987,52,1252 — 1255 — 12 · 85g ,10毫莫耳〕之1 ,4 —二噚烷(5〇 πι L )攪拌溶液中添加飽和的碳酸氫鈉水溶液(2 5 m L )及烯丙基氯甲酸(1 . 17ml ,11毫莫耳)。攪拌 3天後,將反應混合物小心的用1 N鹽酸酸化(p Η = 3 )再用二氯甲烷萃取。硫酸鎂乾燥及在減壓下濃縮得到目 標化合物之白色固體(2 · 41g,65%) 。ES I — MS : 37〇· 4 (M + H) +,3 14 · 4 (M + H — C 4 Η 8 ) + ,2 3 0 · 3 (M + H— C4H8 — Alloc ) 1 。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -49- --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 1 ' --—__________ 五、發明說明(47 ) R f (二氧化矽凝膠;乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水’ 6 /2〇/1〇/7,v/v) :0.69。 9b · 1 -(N -烯丙基氧基羰基一 N 一第三丁氧基羰基 甲基—D —環己基丙胺醯基)一 2 —(2 -(1 一烯丙基 氧基羰基胺基一異喹啉一6-氧基)一乙基)一六氫吡啶 在〇°C下,將2 -(1H -苯并三唑基一 1 一基)一 1 ’ 1,3,3 —四甲基糖醛酸陽離子四氟硼酸酯( 丁 BTu,616mg ,1 · 9毫莫耳)加入內含2—( 2 -( 1 一細丙氧基鑛基胺基異嗤琳一 6 -氧基)一乙基 )一六氫吡啶(lg,676mg,1 · 9毫莫耳)及N 一細丙氧基鑛基一 N -第二一丁氧基鑛基甲基一 D -環己 基丙胺酸(9a,709mg,1 · 9毫莫耳)之N,N —二甲基甲醯胺(1 5mL)的攪拌溶液中。pH用N, N -二異丙基乙胺調至8。在室溫下攪拌過夜後,反應混 合物在真空下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(1 〇 〇 m L )稀 釋’用5 % ( w/w )碳酸氫鈉水溶液(2 X 5 0 m L ) 及濃鹽水(5 0 m L )淸洗,乾燥(硫酸鎂)及在減壓下 濃縮。殘餘物用二氧化矽凝膠色層分析法純化(溶析液: 內含33 — 56%乙酸乙酯之庚烷),產生825mg ( 5 7 % )標題化合物之白色的泡沬。E S I — M S : 707 · 4 (Μ + Η) +。Rf (二氧化矽凝膠;乙酸乙酯 /吡啶/乙酸/水,232/31/18/7,v/v) :0 · 9 1 ° --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -50- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 B7 五、發明說明(48) 9c · 1 一(N —烯丙基氧基羰基—N —羧基甲基一 D — 環己基丙胺醯基)一 2 -(2 -(1 一烯丙基氧基一羰基 •胺基一異喹啉一 6 -氧基)—乙基)一六氫吡啶 在室溫下,將內含1 一(N -烯丙基氧基羧基一 N -第三一丁氧基羧基甲基一D-環己基丙胺醯基)一2-( 2 -(1 一烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 —氧基)一乙 基)一六氫吡陡(9b,825mg,1 · 3毫莫耳)之 三氟乙酸/二氯甲烷(2/3,v/v)溶液攪拌5h。 反應混合物在真空下濃縮產生0·76g (100%)棕 色固體。ESI— MS : 651 · 4 (M + H) +, 649 . 4 (Μ — H) +°Rf (二氧化矽凝膠;乙酸乙酯 /吡啶/乙酸/水,2 3 2 / 3 1 / 1 8 / 7,v / v ) :0.31° 9d · 1 -(N -烯丙基氧基羰基一 N -環戊基胺基羰基 甲基一D-環己基丙胺醯基)一2—(2—(1一烯丙基 氧基羰基胺基一異喹啉一6-氧基)一乙基)一六氫吡啶 用描述於實施例9 b之方法,將1 一( N -烯丙基氧 基羰基一 N -羰基甲基一 D -環己基丙胺醯基)一 2 -( 2 -(1 一烯丙氧基鑛基胺基一異D奎啉一 6 -氧基)一乙 基)—六氫吼卩定(9 c,189mg ’ 0 · 29毫旲耳) 及環戊基胺(40 · 3u 1 ,0 · 41毫莫耳)縮合’產 生187mg (90%)標題化合物。ES I— MS : --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -51 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 ___ B7 五、發明說明(49) 718 · 4 (M + H) +,716 · 4 (Μ — H) 〇Rf (二氧化矽凝膠;二氯甲烷/甲醇,9 5 / 5, v / v ):〇· 7 2。 · 1—(Ν—ί哀戊基胺基鑛基甲基一 D —環己基丙胺 醯基)—2 -(2 — (1 -胺基一異喹啉—6 —氧基)— 乙基)一六氫吡啶 依據描述於實施例1 j之方法(1 0 m ο 1 % p d, 1〇e Q ·嗎福琳)將1 一( N —嫌丙氧基鑛基一N —環 戊基胺基一羰基甲基—D -環己基丙胺醯基)一 2 -(2 一(1 一丨希丙氧基羰基胺基一異喹啉—6 —氧基)一乙基 )—六氫吡啶(9d,187mg,0 · 26毫莫耳)之 Alloc保護基移除。殘餘物係用製備級Η P L C以描述於實 施例1 j的方法純化。用0 . 1 Ν鹽酸去除鹽類,接著冷 凍乾燥產生1 0 2 m g ( 6 6 % )標題化合物(2種非鏡 像異構物)之白色的鬆軟的固體。E S I — M S : 5 5 0 · 4 (Μ + Η) + , 272 (C16H22N3〇) + , 2 5 1 (C15H27N2O) + ^ 5 4 8 ·4 (M-H) -, 5 8 4 ( M + C 1 )。分析的Η P L C滯留時間(實施例 lj之梯度):31.19分鐘(44.4%)及 33.31 分鐘(55.6%)。 實施例10 1— (N —苯胺羰基甲基一 D —環己基丙胺醯 基)一 2 -(2 -(1 一胺基—異喹啉基一 6 -氧基)一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -52- --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575567 A7 _ B7 五、發明說明(5〇) 乙基)-六氫吡啶 1〇a · 1 — ( N -細丙基氧基簾基—n -苯胺基端某甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基一 D -環己基丙胺醯基)一 2 -(2 -(1 一烯丙基氧 ’基碳基胺基一異喹啉一 6 —氧基)一乙基)一六氫吡d定 用描述於實施例9 b之方法,將1 一( n —烯丙氧基 羰基—N -羥基羰基甲基一 D -環己基丙胺醯基)一 2 -(2 -(1 一烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 -氧基)一 乙基)一六氫吡啶(9c ,l89mg ,〇· 29毫莫耳 )及苯胺(38u 1 ,〇 · 41毫莫耳)耦合。產量: 206mg (98%) .ESI— MS :726.4( Μ + Η ) +。R f (二氧化矽凝膠;二氯甲烷/甲醇, 95/5,v/v):〇.73。 l〇b · 1 —(N —本胺基鑛基甲基一 D -環己基丙胺釀 基)—2 — (2 — (1—胺基—異喹啉一 6 —氧基)—乙 基)一六氫吡啶 依據描述於實施例1 j ( 1 0 m 〇 l % P d,1 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 e q ·嗎福琳)之方法,將1 一( N -傭丙氧基擬基一 N 一苯胺基鑛基甲基一D-環己基丙胺釀基)一2-(2-(1 一烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 -氧基)一乙基) —六氫吡啶(10a ,206mg,0 · 28毫莫耳)之 Alloc保護移除。殘餘物係用製備級Η P L C以描述於實施 例1 j的方法純化。用0 . 1 Ν鹽酸去除鹽類,接著冷凍 乾燥產生8 0 m g ( 5 1 % )標題化合物(2種非鏡像異 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 575567 A7 B7 五、發明說明(51 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 構物)之白色的鬆軟的固體。E S I — M S : 5 5 8 .〇 (Μ + Η) +,58〇· 1 (M + Na) +,272 · 2 ( C16H22N3〇) + , 259 · 3 (C16H23N2O) + ? ,556 ·〇(Μ— Η)-,592 · 3 (M+Cl)-。
Rf (二氧化矽凝膠;二氯甲烷/甲醇,95/5, v / v ) : 0 · 3 2。分析的Η P L C滯留時間(實施例 lj之梯度):32.76分鐘(43 .5%)及 34.52 分鐘(56.5%)。 實施例11 1 一(N -環己基一 D -環己基丙胺醯基)一 2 —(2 —(1—胺基—異喹啉—6 —氧基)一乙基)一 六氫吼π定 1 1 a · N —環己基一 D -環己基丙胺酸 將環己酮(1 · 55ml ,15毫莫耳)添加至內含 D環己基丙胺酸· HC 1鹽(2 · 08g,10毫莫耳) 之內含0 · lmL乙酸的N,N —二甲基甲醯胺(1 〇 m L )之攪拌懸浮液中。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 · 1 8 g,1 5毫莫耳),將反應混合物攪拌過夜。 1 7 h後此澄淸的溶液在減壓下濃縮並懸浮於水(1 5 m L )。將異質的混合物酸化(1 N鹽酸)至p Η = 3 . 〇,添加二氯甲烷(1 5 0 m L ),將混合物機械攪 拌3 0分鐘。乾燥有機層(硫酸鎂)及在減壓下濃縮,得 到1 · 5 7 g ( 6 3 % )標題化合物之白色的固體。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -54- " 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 B7 五、發明說明(52 ) ESI- MS: 254.2 (M + H) +,252 · 1 ( Μ — Η ) —。R f (二氧化矽凝膠;二氯甲烷/甲醇, 8:2,ν/ν) :〇·29。 1 lb · 1— (N —環己基一 D -環己基丙胺醯基)—2 —(2 — ( 1 —儲丙基氧基鑛基胺基—異喹琳—6 -氧基 )一乙基)一六氫D比口定 此化合物係用描述於實施例1 i之肽耦合的方法,甩 N -環己基一 D —環己基丙胺酸(11a,127m g, 0 · 50毫莫耳)及2 -(2 -(1 一烯丙基氧基羰基胺 基)一異喹啉一 6 一氧基)一乙基)一六氫吡啶(I g, 178mg ’ 〇 · 50毫莫耳)製備得之。產量:224 mg (76%) .ESI-MS:591.4(M + H) ,589 · 4(Μ— ΗΓ,507 · 3 (M + H— Alloc) + 。R f (二氧化矽凝膠;二氯甲烷/甲醇,9 : 1 , v/v):0·69/0·72 (六氫吡啶C—2上之2 種非鏡像異構物)。 1 1 c · 1 一(N -環己基一 D -環己基丙胺醯基)—2 —(2 —(1 一胺基一異喹啉—6 —氧基)—乙基)六氫 吡陡 此化合物係用描述於實施例1 i的方法去除A11 〇 c保護 基,用1— (N —環己基一 D -環己基丙胺醯基)一 2 — (2 -(1 一烯丙氧基羰基胺基一異喹啉一 6 -氧基)一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -55- --------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 _ B7 五、發明說明(53 ) 乙基)一六氣吼D疋(lib ’ 224nig,Q , 38毫莫 耳)製備得之。殘餘物係用製備級Η P L C以描述於實施 例1 j的方法純化。用0 · 1 Ν鹽酸去除鹽類,接著冷凍 車乙燥產生1 0 2 m g ( 5 3 % )標題化合物之白色的鬆軟 的固體(六氫吡啶C 一 2上之2種非鏡像異構物)。 ESI— MS : 507· 3 (M + H) +,623 . 4 ( M+C1)。產量:224mg(76%) 。ESI— MS :5 〇 7 · 3 ( Μ + Η ) +。分析的Η P L C滯留時間(實 施例1 j之梯度)·· 3 0 · 9 4分鐘(4 1 · 2 % ); 32.20 分鐘(53.4%)。 實施例12 N -(Ν’ 一異—丙氧基羰基甲基一 D —聯苯 基丙胺醯基)一 Ν -(3 -(1 一胺基異D奎啉一 6 一氧基 )一丙基))一環己基胺 依據描述於上述實施例之方法製備Ν -( Ν,-異丙氧 基羰基甲基一 D -聯苯基丙胺醯基)一 Ν -(3 —(1 一 胺基一異喹啉一 6 一氧基)丙基))一環己基胺。將此化 合物(1 · 1 1 g)與lmL二氯甲烷及9mL三氟乙酸 ,在室溫下攪拌1 6 h。濃縮反應混合物,用甲苯處理, 及再度濃縮。殘餘物用t -丁醇及水之混合物處理,用乙 醚淸洗及濃縮。殘餘物中加入乙醇,過濾及從濾液中移除 乙醇得到0 · 7 2 g N —( N, 一羥基羰基甲基一 D —聯 苯基丙胺醯基)一 N -(3 -(1 一胺基一異喹啉一 6 -氧基)一丙基))一環己基胺。在〇·34g此化合物中 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -56- 575567 A7 ___ B7 五、發明說明(54 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 添加10mL 2 -丙醇及〇.16mL亞硫醯基氯。反應 混合物在6 0 °C下攪拌1 8 h後濃縮。殘餘物通入管柱色 層分析法兩次(二氧化矽凝膠,第一管柱··二氯甲烷/甲 .醇= 9/ l(v/v);第二管柱:甲苯/乙醇= 98/2 梯度至9 5 / 5 ( v / v )。用乙醚硏碎粗產物,產生 45mg 之標題化合物。ES I— MS : 595 (M + H) + ’ 6 2 9 (M+C1)。分析的 HPLC (Supelcosil L C - 1 8 2 0 DB 5um,250*2 .lmm):溶 離相:Α=〇·5Μ NaH2P〇4+H3P〇4 pH 2 · 1 ; B = H2〇;C = CH3CN/H2〇(3 : 2 , v / v )。 梯度:時間 丨(分鐘) %A % B % C 0 20 60 20 40 20 0 80 滯留時間:34.9分鐘及37.4分鐘。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例13 N —(Ν’ 一環戊基胺基羰基甲基一 D —聯苯 基丙0女釀基)一 Ν -(3 -(1 一胺基一異哇琳一 6 —氧 基)一丙基))一環己基胺 標題化合物(5 6 m g )係依據描述於上述實施例之 方法,用N -(Ν’ 一羥基羰基甲基一 D -聯苯基丙胺醯 基)—Ν — (3 — (1-胺基一異喹啉—6 -氧基)一丙 基))一環己基胺(38〇mg)製備得之。ES I — -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 575567 A7 B7 五、發明說明(55) MS: 62 0 (M + H) +,654 (M+C1) -。分抒 的Η P L C (實施例1 2之梯度)滯留時間:3 7 · 2分 鐘。 實施例1 4 a — f 製備以下化合物係依據描述於上述實施例之方法:
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 5 本發明化合物之生物的活性係用以下之測試方法測g 〇 抗凝血酶測定 凝血酶(因子I I a )是凝血串聯反應之因子。本發 明化合物之抗凝血酶活性係光譜地測量發色的受質〜 2 2 3 8被凝血酶水解的速度而加以評估。在緩衝溶液系 統中測定抗凝血酶之活性係用於評估測試化合物之I C 5 t 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 58 575567 A7 B7 五、發明說明(56) 値。 測試培養液:Tromethamine — N a C 1 -聚乙二醇6 〇〇〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (T N P )緩衝溶液 •參考化合物:12581 (Kabi) 載劑:T N P緩衝溶液。 可使用多至2 · 5 %反應混合物終濃度之二甲基亞碾 、甲醇、乙醇、乙腈或第三- 丁基醇幫助溶解而無不良效 應。 技藝試劑: 1 T r 〇 m e t h a m i n e - N a C1 (T N)緩衝溶液 緩衝溶液之組合物:
Tromethamine(三羥甲基氨基甲烷)6.057g(50毫莫耳) NaCl 5.844g(100毫莫耳)
加水至1 L 溶液之pH是在37°C下用HC1(10 mmolW1)調至7.4。 2. TNP緩衝溶液 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 聚乙二醇6000係溶於TN緩衝溶液以生成3忌”^之 濃度, 3. S-2238 溶液 將一瓶S-2238(25 mg;Kabi Diagnostica,Sweden)溶 於20 ml TN之緩衝溶液以生成1.25 毫莫 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 B7 五、發明說明(57) 耳*1,之濃度。 4.凝血酶溶液 . 人類凝血酶(16 000 nKaPvial'Centraal
Laboratorium voor Bloedtransfusie, Amsterdam,
The Netherlands)係溶於TNP緩衝溶液以生成835 η K a t * m Γ1之標準溶液。 使用此溶液前用TNP緩衝溶液稀釋得到3.34 nKaPmr1之濃度。 -使用的所有成分係爲分析級; -製備水溶液係使用超純之水(Milli — Q的品質)。 製備測試及參考化合物之溶液 將測試及參考化合物溶於Milli - Q之水中形成 1〇—2 mol* Γ1之儲液濃度。各濃度係用載劑逐步稀釋成濃 度1 0 一 3、1〇一 4及1 0 — 5 m〇1 · 1 — 1。測定分析中 則使用稀釋液(包括儲液)(反應混合物之最終濃度分別 爲,· 3xl〇-3; 10- 3; 3x10- 4; 10- 4; 3x 1〇一5; 10— 5; 3x10 一 6 及 10— 6mol · I—1) 〇 方法 在室溫下,將0·075ml及〇·〇25ml之測 試化合物或參考化合物溶液或載劑用移液管移至微量滴定 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -60- --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575567 A7 B7 五、發明說明(58) 盤之孔洞,此類溶液分別用0 . 1 1 5 m 1及 0 · 0 1 6 5 m 1之T N P緩衝溶液稀釋。將一份之 〇 .030ml s — 2238溶液加入各孔中,並將微量 •滴定盤在3 7 °C下搖動之培養箱(Amersham )中預熱及預 反應10分鐘。預反應後在各孔中加入〇 · 0 30ml凝 血酶溶液開始進行S - 2 2 3 8之水解。微量滴定盤在 3 7 °C下反應(搖動3 0秒)。開始反應後1分鐘,在 4 0 5 nm下每2分鐘用動力微量滴定盤計讀器( Twinreader plus,Flow Laboratories)測量樣品吸光爲期 9〇分鐘。 以I B Μ個人電腦用LOTUS - MEASURE收集所有之 數據。用各化合物濃度(以反應混合物之moPT1表示)及 背景吸光對反應時間(分鐘)作圖。 反應之評估··從測定圖計算各最終濃度之最大吸光。 1 C 5 0 -値(引起背景最大吸光5 0 %抑制之最終濃度 ,用 umoPr1 表示)係用依據 Hafner et al.(Arzneim.-Forsch·/
Drug Res. 1977;27(11) :1871- 3)之 logit轉形分析計算微量滴定盤。 抗凝血酶活性: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) _ 61 - --------訂---------線· (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 575567 A7 B7 五、發明說明(59 ) 實施例 IC5〇(umol* Γ1) 1 0.41 8 0.61 9 0.32 10 1.35 11 0.5 衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -62 -

Claims (1)

  1. 575567 ABCD f
    六、申請專利範圍 Y修正S^£^一:一-一 〜一、 附件二··第88117079^^FT申請案 ·ί::.… 二: 修正後無劃線之中文申請專利範圍替換本 〃 ί 民國92年12月11日呈 1 . 一種具有式(I)之絲胺酸蛋白酶抑制劑,
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (CH2)t
    其中 m 是2; X是CH及Y是CH; J 是一CH2C〇〇(1 — 6C)烷基,(3 — 8C) 環烷基,一S〇2 — 1 0 —樟腦,一C Η 2 C〇·Ν Η (6 — 14C)芳基或一CH2C〇NH (3 — 8C )環烷基; D 是D —環己基丙胺醯基,D —苯基丙胺醯基,D -二 苯基丙胺醯基或麩胺醯基或其(1 - 6 C )烷基酯r 及 E 是—N (3 — 6C)環烷基—CH2 —、或 -N——CH- ,其中 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 575567 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 t 是3或4 ; 或前驅藥物; 或其醫藥學上可接受的加成鹽及/或溶合物。 2 . —種用於治療或預防經凝血酶中介及凝血酶相關 之疾病的醫藥組成物,其係包含如申請專利範圍第1項之 絲胺酸蛋白酶抑制劑及醫藥學上適合之輔助劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) -2-
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