JP2002528438A - セリンプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

セリンプロテアーゼ阻害剤

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JP2002528438A
JP2002528438A JP2000578288A JP2000578288A JP2002528438A JP 2002528438 A JP2002528438 A JP 2002528438A JP 2000578288 A JP2000578288 A JP 2000578288A JP 2000578288 A JP2000578288 A JP 2000578288A JP 2002528438 A JP2002528438 A JP 2002528438A
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テイメルス，コルネリス・マリウス
レウインケル，ヨハネス・ベルナルドス・マリア
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アクゾ・ノベル・エヌ・ベー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、ＪはＨ、Ｒ１、Ｒ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１−ＳＯ２−、Ｒ３ＯＯＣ−（ＣＨＲ２）ｐ−、（Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ）Ｎ−ＣＯ−（ＣＨＲ２）ｐ−またはＨｅｔ−ＣＯ−（ＣＨＲ２）ｐ−であり；Ｄは式−ＮＨ−ＣＨＲ１−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４−ＣＨ［（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１］−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４−ＣＨ［（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ）］−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４−ＣＨ［（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｈｅｔ］−ＣＯ−、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１−ＰｉｑまたはＤ−３−Ｐｉｑのアミノ酸であり；Ｅは任意に（１−６Ｃ）アルキル，（１−６Ｃ）アルコキシまたはベンジルオキシで置換され得る、−ＮＲ２−ＣＨ２−または断片式（ａ）： 【化２】 であり；Ｒ１は任意に（３−１２Ｃ）シクロアルキル，（１−６Ｃ）アルコキシ，オキソ，ＯＨ，ＣＦ３またはハロゲンで置換され得る（１−１２Ｃ）アルキル、（２−１２Ｃ）アルケニル、（２−１２Ｃ）アルキニル、（３−１２Ｃ）シクロアルキル及び（３−１２Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アルキレン、並びに（６−１４Ｃ）アリール、（７−１５Ｃ）アルアルキル、（８−１６Ｃ）アルアルケニル及び（１４−２０Ｃ）（ビスアリール）アルキルから選択され、前記アリール基は任意に（１−６Ｃ）アルキル、（３−１２Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３またはハロゲンで置換され得；Ｒ２、Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨ、任意に（３−６Ｃ）シクロアルキル，（１−６Ｃ）アルコキシ，ＣＦ３またはハロゲンで置換され得る（１−８Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）アルケニル、（３−８Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル及び（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキレン、並びに（６−１４Ｃ）アリール及び（７−１５Ｃ）アルアルキルから選択され、前記アリール基は任意に（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３またはハロゲンで置換され得；Ｒ３はＲ２と同義またはＨｅｔ−（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ４はＨまたは（１−３Ｃ）アルキルであり；Ｘ及びＹは両方がＮでない条件でＣＨまたはＮであり；ＨｅｔはＯ、Ｎ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む４−、５−もしくは６員のヘテロ環であり；ｍは１または２であり；ｐは１、２または３であり；ｑは１、２または３であり；ｔは２、３または４である］を有するセリンプロテアーゼ阻害剤、またはプロドラッグ、またはその医薬的に許容され得る付加塩及び／または溶媒和物、治療におけるその使用、及びトロンビン媒介及びトロンビン関連疾患を治療または予防するための医薬品の製造におけるその使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、エーテル結合アルギニン置換を含むセリンプロテアーゼ阻害剤、前
記セリンプロテアーゼ阻害剤を含む医薬組成物、及び前記セリンプロテアーゼ阻
害剤の医薬品製造のための使用に関する。
【０００２】 セリンプロテアーゼは、血液凝固カスケードにおいて重要な役割を発揮する酵
素である。トロンビン及び因子Ｘａ以外に、この群のプロテアーゼの他の例には
因子ＶＩＩａ、ＩＸａ、ＸＩａ、ＸＩＩａ及びタンパク質Ｃが含まれる。トロン
ビンは凝固カスケード中の最終セリンプロテアーゼ酵素である。トロンビンの主
要機能はフィブリノーゲンを分解してフィブリンモノマーを生成することであり
、このフィブリンモノマーは架橋して不溶性ゲルを形成する。更に、トロンビン
はカスケードにおいて因子Ｖ及びＶＩＩＩを早期に活性化することによりそれ自
身の生産を制御する。トロンビンは細胞レベルで重要な作用をも有する一方、特
殊な受容体に作用して血小板の凝集、内皮細胞の活性化及び線維芽細胞の増殖を
引き起こす。よって、トロンビンは止血及び血栓形成において主要な調節役割を
有する。トロンビン阻害剤は広範囲の治療用途を有し得るので、新規なセリンプ
ロテアーゼ阻害剤の発見には継続的な努力が払われている。治療安全性、選択性
、効力及び合成容易性を併せ持つ化合物を見つけることは難しい。特に、経口投
与のバイオアベイラビリティーが選択的トロンビン阻害剤において問題となり得
る。
【０００３】 国際特許出願公開第９７／１６４４４号パンフレットには、カルボキシル基が
アミノ末端に存在し、アルギニンがエーテル結合によりプロリルアナログに結合
した塩基性（アミノイミノメチル）フェニル基または塩基性（アミノイミノメチ
ル）ピリジニル基で置換されていることを特徴とするトリペプチド配列フェニル
アラニル−プロピル−アルギニンを修飾したトロンビン阻害剤が記載されている
。
【０００４】 本発明の目的は、有利な薬理学的及び毒性プロフィールを有し、治療のために
十分な効果を有する新規な化学的に入手可能なセリンプロテアーゼを提供するこ
とである。
【０００５】 上記した目的が式（Ｉ）を有するセリンプロテアーゼ阻害剤、特にトロンビン
阻害剤、及びそのプロドラッグ、及びその医薬的に許容され得る付加塩及び／ま
たは溶媒和物により達成され得ることを知見した。
【０００６】
【化５】 上記式中、 ＪはＨ、Ｒ１、Ｒ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１−ＳＯ２−、
Ｒ３ＯＯＣ−（ＣＨＲ２）ｐ−、（Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ）Ｎ−ＣＯ−（ＣＨＲ２）ｐ −またはＨｅｔ−ＣＯ−（ＣＨＲ２）ｐ−であり； Ｄは式−ＮＨ−ＣＨＲ１−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４−ＣＨ［（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ
）ＯＲ１］−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４−ＣＨ［（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ，
Ｒ２ｂ）］−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４−ＣＨ［（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｈｅｔ］−Ｃ
Ｏ−、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１−Ｐｉｑ
またはＤ−３−Ｐｉｑのアミノ酸であり； Ｅは任意に（１−６Ｃ）アルキル，（１−６Ｃ）アルコキシまたはベンジルオ
キシで置換され得る、−ＮＲ２−ＣＨ２−または断片式：
【０００７】
【化６】 であり； Ｒ１は任意に（３−１２Ｃ）シクロアルキル，（１−６Ｃ）アルコキシ，オキ
ソ，ＯＨ，ＣＦ３またはハロゲンで置換され得る（１−１２Ｃ）アルキル、（２
−１２Ｃ）アルケニル、（２−１２Ｃ）アルキニル、（３−１２Ｃ）シクロアル
キル及び（３−１２Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アルキレン、並びに（６−
１４Ｃ）アリール、（７−１５Ｃ）アルアルキル、（８−１６Ｃ）アルアルケニ
ル及び（１４−２０Ｃ）（ビスアリール）アルキルから選択され、前記アリール
基は任意に（１−６Ｃ）アルキル、（３−１２Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ
）アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３またはハロゲンで置換され得； Ｒ２、Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨ、任意に（３−６Ｃ）シクロア
ルキル，（１−６Ｃ）アルコキシ，ＣＦ３またはハロゲンで置換され得る（１−
８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（３−８
Ｃ）シクロアルキル及び（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキレン、
並びに（６−１４Ｃ）アリール及び（７−１５Ｃ）アルアルキルから選択され、
前記アリール基は任意に（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、
（１−６Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３またはハロゲンで置換され得； Ｒ３はＲ２と同義またはＨｅｔ−（１−６Ｃ）アルキルであり； Ｒ４はＨまたは（１−３Ｃ）アルキルであり； Ｘ及びＹは両方がＮでない条件でＣＨまたはＮであり； ＨｅｔはＯ、Ｎ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む４−、５−
もしくは６員のヘテロ環であり； ｍは１または２であり； ｐは１、２または３であり； ｑは１、２または３であり； ｔは２、３または４である。
【０００８】 特に、本発明の化合物は経口投与後に向上したバイオアベイラビリティーを有
し得る。
【０００９】 本発明の好ましい実施態様において、化合物は式（Ｉ）［式中、 ＪはＨ、Ｒ１、Ｒ１−ＳＯ２−、Ｒ３ＯＯＣ−（ＣＨＲ２）ｐ−、（Ｒ２ａ，
Ｒ２ｂ）Ｎ−ＣＯ−（ＣＨＲ２）ｐ−またはＨｅｔ−ＣＯ−（ＣＨＲ２）ｐ−で
あり、より好ましくは任意に（１−６Ｃ）アルコキシで置換され得る（３−１２
Ｃ）シクロアルキルであり； Ｄは式−ＮＨ−ＣＨＲ１−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４−ＣＨ［（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ
）ＯＲ１］−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４−ＣＨ［（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ，
Ｒ２ｂ）］−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ４−ＣＨ［（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｈｅｔ］
−ＣＯ−のアミノ酸であり、好ましくは式−ＮＨ−ＣＨＲ１−Ｃ（Ｏ）−のアミ
ノ酸または式−ＮＲ４−ＣＨ［（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ）］−Ｃ
Ｏ−のＬ−アミノ酸であり； Ｅは任意に（１−６Ｃ）アルキル，（１−６Ｃ）アルコキシまたはベンジルオ
キシで置換され得る、−Ｎ（３−６Ｃ）シクロアルキル−ＣＨ２−または断片式
：
【００１０】
【化７】 であり、好ましくは未置換であり； Ｒ１は任意に（３−１２Ｃ）シクロアルキル，（１−６Ｃ）アルコキシまたは
オキソで置換され得る（１−１２Ｃ）アルキル、（３−１２Ｃ）シクロアルキル
及び（３−１２Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アルキレン、並びに（６−１４
Ｃ）アリール、（７−１５Ｃ）アルアルキル及び（１４−２０Ｃ）（ビスアリー
ル）アルキルから選択され、前記アリール基は任意に（１−６Ｃ）アルキル、（
３−１２Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３またはハ
ロゲンで置換され得、より好ましくは任意に（３−１２Ｃ）シクロアルキルまた
は（１−６Ｃ）アルコキシで置換され得る（３−１２Ｃ）シクロアルキル及び（
３−１２Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アルキレン、並びに（６−１４Ｃ）ア
リール、（７−１５Ｃ）アルアルキル及び（１４−２０Ｃ）（ビスアリール）ア
ルキルから選択され、前記アリール基は任意に（１−６Ｃ）アルキル、（３−１
２Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシまたはハロゲンで置換され得； Ｒ２はＨであり； Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨ、任意に（３−６Ｃ）シクロアルキル
または（１−６Ｃ）アルコキシで置換され得る（１−８Ｃ）アルキル、（３−８
Ｃ）シクロアルキル及び（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキレン、
並びに（６−１４Ｃ）アリール及び（７−１５Ｃ）アルアルキルから選択され、
前記アリール基は任意に（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、
（１−６Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３またはハロゲンで置換され得； Ｒ３はＨ、任意に（３−６Ｃ）シクロアルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシ
で置換され得る（１−８Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル及び（３−
６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキレン、並びに（７−１５Ｃ）アルアル
キル及びＨｅｔ−（１−６Ｃ）アルキルから選択され、前記アリール基は任意に
（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ
、ＣＦ３またはハロゲンで置換され得、より好ましくは任意に（３−６Ｃ）シク
ロアルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシで置換され得る（１−８Ｃ）アルキル
及び（３−８Ｃ）シクロアルキル及び、並びに（７−１５Ｃ）アルアルキル及び
Ｈｅｔ−（１−６Ｃ）アルキルから選択され、前記アリール基は任意に（１−６
Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３ またはハロゲンで置換され得； Ｒ４はＨまたは（１−３Ｃ）アルキルであり； Ｘ及びＹはＣＨであり； ＨｅｔはＯ、Ｎ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む４−、５−
もしくは６員ヘテロ環であり； ｍは２であり； ｐは１であり； ｑは２であり；または ｔは３または４，好ましくは４である］ を有する。
【００１１】 更に好ましい実施態様において、Ｄは式−ＮＨ−ＣＨＲ１−Ｃ（Ｏ）−のアミ
ノ酸またはグルタミル（または、その（１−６Ｃ）アルキルエステル）であり； Ｒ１は任意に（３−１２Ｃ）シクロアルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシで
置換され得る（３−１２Ｃ）シクロアルキル及び（３−１２Ｃ）シクロアルキル
（１−６Ｃ）アルキレン、並びに（６−１４Ｃ）アリール、（７−１５Ｃ）アル
アルキル及び（１４−２０Ｃ）（ビスアリール）アルキルから選択され、前記ア
リール基は任意に（１−６Ｃ）アルキル、（３−１２Ｃ）シクロアルキル、（１
−６Ｃ）アルコキシまたはハロゲンで置換され得； Ｒ３は任意に（３−６Ｃ）シクロアルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシで置
換され得る（１−８Ｃ）アルキル及び（３−８Ｃ）シクロアルキル、並びに（７
−１５Ｃ）アルアルキル及びＨｅｔ−（１−６Ｃ）アルキルから選択され、前記
アリール基は任意に（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１
−６Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３またはハロゲンで置換され得る。
【００１２】 Ｊが−ＣＨ２ＣＯＯ（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、−
ＳＯ２−１０−ショウノウ、−ＣＨ２ＣＯＮＨフェニルまたは−ＣＨ２ＣＯＮＨ
（３−８Ｃ）シクロアルキルである化合物が特に好ましい。他に、ＤがＤ−シク
ロヘキシルアラニニル、Ｄ−フェニルアラニニル、Ｄ−ジフェニルアラニニルま
たはグルタミル（または、その（１−６Ｃ）アルキルエステル）である化合物が
非常に好ましい。また、Ｅが断片式：
【００１３】
【化８】 （式中、ｔは３または４である） である化合物が特に好ましい。
【００１４】 本明細書中、用語は以下の意味を有する： （１−１２Ｃ）アルキル、（１−８）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル及び（
１−３Ｃ）アルキルは、それぞれ１〜１２個、１〜８個、１〜６個及び１〜３個
の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロヒル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、
オクチル等を意味する。
【００１５】 （２−１２Ｃ）アルケニル及び（２−８Ｃ）アルケニルは、それぞれ２〜１２
個及び２〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基、例えばエテ
ニル、２−ブテニル等を意味する。
【００１６】 （２−１２Ｃ）アルキニル及び（２−８Ｃ）アルキニルは、それぞれ２〜１２
個及び２〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基、例えばエチ
ニル、プロピニル等を意味する。
【００１７】 （１−６Ｃ）アルコキシは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基であり
、アルキル部分は上記した通りである。
【００１８】 （３−１２Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル及び（３−６Ｃ
）シクロアルキルは、それぞれ３〜１２個、３〜８個及び３〜６個の炭素原子を
有するモノ−またはビシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を意味
する。
【００１９】 （１−６Ｃ）アルキレン及び（１−４Ｃ）アルキレンは、それぞれ１〜６個及
び１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基、例えば−（ＣＨ ２ ）ａ−（ここで、ａは炭素原子の数に相当する）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ
（ＣＨ３）−ＣＨ２−等を意味する。
【００２０】 （２−１０Ｃ）アルケニレンは、１個以上の二重結合と２〜１０個の炭素原子
を有する直鎖または分子鎖アルケニレン基、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−
（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ２−等を意味する。
【００２１】 （６−１４Ｃ）アリール及び（６−１２Ｃ）アリールは、それぞれ６〜１４個
及び６〜１２個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ナフチ
ル、テトラヒドロナフチル、インデニル等を意味する。
【００２２】 （７−１５Ｃ）アルアルキルは、７〜１５個の炭素原子を有するアルアルキル
基であって、ここでアルキルは上に定義した（１−８Ｃ）アルキレン基であり、
アリール基は上に定義した（６−１４Ｃ）アリールである。
【００２３】 （８−１６Ｃ）アルアルケニルは、８〜１６個の炭素原子を有するアルアルキ
ル基であって、ここでアルケニルは上に定義した（２−１０Ｃ）アルケニレンで
あり、アリール基は上に定義した（６−１４Ｃ）アリールである。
【００２４】 （１４−２０Ｃ）（ビスアリール）アルキルは、同一炭素原子または異なる炭
素原子が独立して選択される２個のアリール基（ここで、アリール基は上に定義
した（６−１２Ｃ）アリールである）で置換されている（１−３Ｃ）アルキル基
、例えばビスフェニルメチル基を意味する。
【００２５】 ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２６】 Ｔｉｑは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を意味
する。
【００２７】 Ａｔｃは２−アミノテトラリン−２−カルボン酸を意味する。
【００２８】 Ａｉｃは２−アミノインダン−２−カルボン酸を意味する。
【００２９】 Ｐｉｑはペルヒドロイソキノリルカルボン酸を意味する。
【００３０】 用語「プロドラッグ」は、投与後式（Ｉ）を有する１つ以上の活性化合物に代
謝される化合物を意味する。適当なプロドラッグは、例えば式（Ｉ）の化合物の
Ｎ−アルコキシカルボニル保護（好ましくは、Ｎ−エトキシカルボニル）誘導体
である。
【００３１】 アミノイソキノリン、アミノキナゾリンまたはアミノフタラジン中のアミノ基
の塩基性はリシン及びアルギニン中のアミノ基に比して弱いので、本発明の新規
化合物はセリンプロテアーゼ阻害に関して十分な効果を有するとは予想されない
。
【００３２】 上記したように、本発明の化合物は血液凝固カスケードに関与するセリンプロ
テアーゼの阻害剤、特にトロンビン及び／または因子Ｘａの阻害剤である。前記
化合物はヒト及び動物の治療用、すなわちトロンビン媒介及びトロンビン関連疾
患の治療及び予防のために使用され得る。こうした疾患には、凝固カスケードが
活性化されているトロンビン及びプロトロビン状態の多くが含まれる。前記疾患
及び状態は、例えば深静脈血栓症、肺塞栓症、血栓性静脈炎、血栓症または塞栓
症による動脈閉塞、血管形成術または血栓溶解中またはその後の動脈再閉塞、動
脈損傷または侵襲性心臓処置後の再発狭窄症、術後静脈血栓症または塞栓症、急
性または慢性アテローム性動脈硬化症、卒中、心筋梗塞、ある種のガン及び転移
、及びある種の神経変性疾患であるかまたはこれらの疾患で起こり得る。本発明
化合物はまた、インビトロ抗凝固薬として、または透析及び手術のときに必要で
あるような体外血液循環における抗凝固薬として使用され得る。
【００３３】 別の態様によれば、本発明は動物またはヒトにおけるトロンビン媒介及びトロ
ンビン関連疾患を治療及び／または予防する方法を提供し、その方法は前記動物
またはヒトを治療有効量の本発明化合物で治療することを含む。
【００３４】 本発明化合物は、経腸的（例えば、経口的、経直腸的、経鼻的または局所的）
または非経口的（例えば、筋肉内、皮下、静脈内または腹腔内注射）投与され得
る。
【００３５】 前記化合物及び組成物の正確な用量及びレジメは、必ず本発明化合物を医薬品
の形態で投与される対象者の必要性、苦痛または必要度及び医師の判断に依存す
る。通常、非経口投与の場合、用量は吸収の依存度が高い他の投与方法に比べて
少なくてすむ。しかしながら、ヒトに対する１日用量は、好ましくは０．００１
〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である
。
【００３６】 １日用量は１つ以上の単位剤型、例えば経口、経腸、舌下または経鼻投与に適
した単位剤型で、または経皮的（例えば、経皮パッチまたはクリーム剤の形態）
で投与され得る。
【００３７】 本発明化合物の別の投与ルートとして、（透析）回路に血液を導入すると同時
に本発明化合物を前記回路に別の手段により、例えば透析膜の上流のシステムに
徐々にまたは一度に本発明化合物を注入することにより導入する。更に、体外回
路のライン及び／または別の器具に本発明化合物を、好ましくは被覆（ただし、
これに限定されない）により供給することもできる。或いは、本発明化合物を器
具の部品の材料、例えば透析用膜に吸収させてもよい。
【００３８】 本発明は、本発明化合物を適当な助剤と共に含む哺乳動物における血小板凝集
のロスの抑制、フィブリン形成の阻害、血栓形成の阻害及び塞栓形成の阻害のた
めの医薬組成物を包含する。前記組成物は、任意に抗凝固薬、抗血小板薬及び血
栓溶解剤を含み得る。所望の阻害を得るために前記医薬組成物を血液、血液産物
または哺乳動物の臓器に添加することができる。本発明はまた、本発明化合物を
医薬組成物の形態で含む哺乳動物における不安定型狭心症、難知性アンギナ、心
筋梗塞、一過性虚血性発作、心房細動、血栓性卒中、塞栓性卒中、深静脈血栓症
、播種性血管内凝固及び再疎通化血管の再閉塞または再発狭窄を予防または治療
するための医薬組成物をも包含する。前記組成物は、任意に抗凝固薬、抗血小板
薬及び血栓溶解剤を含み得る。本発明はまた、本発明化合物を共有または非共有
的に哺乳動物の表面に結合することによる前記表面の凝塊形成性を低下させる方
法をも包含する。
【００３９】 更に、本発明は上記した医薬組成物と該組成物のために適した包装材料の組合
せも包含し、前記包装材料には本明細書に記載した組成物を使用するための指示
書が添付されている。
【００４０】 ピル剤、錠剤、座薬、（ミクロ）カプセル剤、散剤、乳剤、クリーム剤、軟膏
剤、インプラント、スプレー剤、溶液または懸濁液の形態の注射剤のような投与
製剤を製造するために、例えば一般的な教書、Ｇｅｎｎａｒｏら，Ｒｅｍｉｎｇ
ｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８版），Ｍ
ａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９０）発行、特に８部の
「医薬製剤及びその製造(Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture
)」に記載されているような好適な助剤、例えば担体、充填剤、結合剤、滑沢剤
、分散剤、乳化剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、着色剤、保存剤等を使用
し得る。通常、活性化合物の機能を妨害しない医薬的に許容され得る助剤が好適
であり、使用され得る。
【００４１】 本発明の活性物質を投与され得る適当な担体及び充填剤には、例えば寒天、ア
ルコール、セルロース誘導体、脂肪、多糖類、ポリビニルピロリドン、シリカ、
無菌食塩水等が含まれる。
【００４２】 結合剤は、医薬組成物に対して凝集性を付与して製造及び取り扱い中の医薬組
成物からの損失を最小にするために使用される物質である。結合剤は、例えばセ
ルロース、澱粉、ポリビニルピロリドン等である。
【００４３】 本発明の活性物質と共に投与され得る適当な滑沢剤は、例えばステアリン酸マ
グネシウムである。
【００４４】 界面活性剤は親水性や疎水性環境のような各種物理的環境における化合物の接
触及び移動を促進させる物質である。多くの界面活性剤は、例えばＡ．Ｒ．Ｇｅ
ｎｎａｒｏ編，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ（１８版），１９章，ペンシルバニア州イーストンに所在のＭａｃ
ｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐ．発行に記載されているように製薬業界で
公知である。医薬組成物の製造過程で使用され得る界面活性剤は、例えばポリエ
チレングリコール（ＰＥＧ）等である。
【００４５】 本発明の化合物は、援用により本明細書に含まれるとする米国特許第４，７６
７，６２８号明細書に記載されているような移植可能な医薬用デバイスと共に使
用され得る。前記デバイスは、十分量の化合物を収容し、該化合物をゆっくり（
例えば、１ヶ月以上にわたり）放出し得る。
【００４６】 式（Ｉ）を有する化合物は、式（ＩＩ）：
【００４７】
【化９】 ［式中、芳香族基におけるアミノ基（アリールアミノ）はＡｌｌｏｃのようなウ
レタンまたはベンゾイルのようなアミドで保護され、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ及びｍは前
記と同義であり、ＰｇはＮ−保護基、好ましくはＢｏｃのようなウレタンである
］ の化合物またはその誘導体から製造され得る。
【００４８】 明細書中、用語「Ｎ−保護基」は、α−アミノ基を保護するためにペプチド化
学で通常使用されている基、例えばアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（
Ｚ）基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基またはフタロ
イル（Ｐｈｔｈ）基を意味する。保護基の除去は、保護基の種類に依存して各種
方法により実施され得る。保護基及びその除去方法は上掲したＰｅｐｔｉｄｅｓ
，Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３、及び
Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「有機合成における保護基(P
rotective Groups in Organic Synthesis)」，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９１年）発行に記載されている。
【００４９】 Ｎ−保護基Ｐｇを除去し、任意に脱保護アミン基を当業界で公知の方法を用い
る修飾、例えばペプチドカップリング、アルキル化または還元アミノ化すると、
式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００５０】 式（ＩＩ）を有する化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００５１】
【化１０】 （式中、アリールアミノはＡｌｌｏｃのようなウレタンまたはベンゾイルのよう
なアミドで保護されており、Ｅ、Ｘ、Ｙ、ｍ及びＰｇは上記と同義である） の化合物またはその誘導体から製造され得る。式（ＩＩＩ）の化合物中のＮ−保
護基Ｐｇを除去し、式Ｐｇ−Ｄ−ＯＨ（式中、Ｄ及びＰｇは上記と同義である）
の化合物とペプチドカップリングすると、式（ＩＩ）の化合物が得られる。
【００５２】 或いは、式（Ｉ）を有する化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から直接製造され
得る。式（ＩＩＩ）の化合物中のＮ−保護基Ｐｇを除去し、式Ｊ−Ｄ−ＯＨ（式
中、Ｊ及びＤは上記と同義であり、任意に追加の保護基を有する）の化合物とペ
プチドカップリングすると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００５３】 式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【００５４】
【化１１】 （式中、Ｘ及びＹは上記と同義である） またはアリールアミノがＡｌｌｏｃのようなウレタンまたはベンゾイルのような
アミドとして保護されているその誘導体から、標準のミツノブ条件（トリブチル
ホスフィン、ジアルキルアゾジカルボキシレート）下で式Ｊ−Ｄ−Ｅ−（ＣＨ２ ）ｍ−ＯＨ、Ｐｇ−Ｄ−Ｅ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨまたはＰｇ−Ｅ−（ＣＨ２）ｍ −ＯＨ（式中、Ｄ、Ｅ、Ｊ、ｍ及びＰｇは上記と同義であり、任意に保護基を有
する）のアルコールと反応させることにより製造され得る（Ｒ．Ｌ．Ｅｌｌｉｏ
ｔ，Ｈ．Ｋｏｐｅｃｋａ，Ｄ．Ｅ．Ｇｕｎｎ，Ｈ．Ｎ．Ｌｉｎ及びＤ．Ｓ．Ｇａ
ｒｖｅｙ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６，２２８３（１９
９６）、Ｋ．Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ，Ａ．Ｓ．Ｋｏｌｄｚｉｅｊｃｚｙｋ及びＢ
．Ｆａｌｋｉｅｗｉｃｚ，Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｓｃ．，４，１（１９８３））。
【００５５】 式Ｐｇ−Ｅ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ（式中、Ｅ＝−Ｒ３ＮＣＨ２−、ｍ＝２）の
アルコールは、対応するアミンＲ３ＮＨ２をアクリル酸エチルへ共役付加し、エ
ステル官能基を水素化アルミニウムリチウムで還元した後Ｎ−保護基Ｐｇを導入
することにより得ることができる。
【００５６】 式（Ｖ）：
【００５７】
【化１２】 のメチルアリールエーテルの対応する式（ＶＩ）のフェノール化合物への脱メチ
ル化は、ＢＢｒ３との反応（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ及びＤ．Ｅ．Ｗｅｓｔ，
Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌｅｃｔ．，Ｖｏｌ．Ｖ，ｐ．４１２（１９７３）
）またはＥｔＳＮＡとの反応（Ａ．Ｓ．Ｋｅｎｄｅ及びＪ．Ｐ．Ｒｉｚｚｉ，Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２２，１９７９（１９８１））により実施
され得る。
【００５８】 式（Ｖ）の化合物を製造するための好適な出発物質は、式（ＶＩ）：
【００５９】
【化１３】 （式中、Ｘ及びＹは上記と同義である） の化合物である。式（ＶＩ）の化合物のクロロ基は、加圧下でアンモニアと加熱
することにより直接アミン基に変換され得る。或いは、式（ＶＩ）の化合物のク
ロロ基は、アルカリ条件下でフェノールと反応させることによりフェノキシ基に
変換され、その後酢酸アンモニアで処理することにより式（Ｖ）の化合物のアミ
ン基が形成される。式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物をアジ化ナトリウ
ムで処理した後、アジ化アリールをＰＰｈ３で還元することによっても得ること
ができる。
【００６０】 式（ＶＩ）（式中、Ｘ及びＹは上記と同義である）の化合物は、式（ＶＩＩ）
：
【００６１】
【化１４】 の化合物からホスホリルクロリドとの処理により得ることができる。式（ＶＩＩ
）の化合物は文献に記載されている。すなわち、７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリ
ン−４−オンはＣｈａｐｍａｎら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８９０（１９４７
）、６−メトキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オンはＣｏｎｓｏｎｎｉ Ｐ．及び
Ａ．Ｏｍｏｄｅｉ−Ｓａｌｅ，Ｆａｒｍａｃｏ．，Ｅｄ．Ｓｃｉ．，７６，６９
１（１９７６）（ケミカルアブストラクト：８５−１７７１９１）に記載されて
いる。式（ＶＩ）（式中、Ｘ＝ＣＨ、Ｙ＝ＣＨ）の化合物（１−クロロ−６−メ
トキシ−イソキノリン）は、６−メトキシ−イソキノリン（Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓ
ｏｎ，Ｊ．Ｂ．，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｃ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８，
３３４４−３３４６（１９８３））を例えばｍ−クロロ過安息香酸のような過酸
を用いてＮ−オキシド塩に変換後、ＨＣｌで処理し、このＮ−オキシド塩をホス
ホリルクロリド（Ｊ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６９
，１９４１（１９３９））のような塩素化剤と反応させることにより製造され得
る。
【００６２】 上記した本発明の化合物の製造方法における１ステップとして記載したペプチ
ドカップリングは、ペプチド断片のカップリング（または、縮合）のための当業
界で通常公知の方法、例えばアジド法、混合無水物法、活性化エステル法、また
は好ましくはカルボジイミド法（特に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド及びＮ−
ヒドロキシベンゾトリアゾールのような接触ラセミ化抑制化合物の添加を伴う）
により実施され得る。好適な方法は、Ｅ．Ｇｒｏｓｓ及びＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆ
ｅｒ編，Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，
Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，ニューヨークに所在のＡｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅ
ｓｓ（１９８１年）発行、Ｒ．Ｋｎｏｒｒ，Ａ．Ｔｒｚｅｃｉａｋ，Ｗ．Ｂａｎ
ｎｗａｒｔｈ及びＤ．Ｇｉｌｌｅｓｓｅｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ
．，３０，１９２７（１９８９）、及びＬ．Ａ．Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５，４３９７（１９９３）に記載されている。
【００６３】 本発明の化合物は、遊離塩基の形態を取り得るが、医薬的に許容され得る塩の
形態で反応混合物から単離され得る。医薬的に許容され得る塩は、式（Ｉ）の遊
離塩基を有機もしくは無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、
リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンス
ルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸及びアスコルビン
酸で処理することによっても得られ得る。
【００６４】 本発明の化合物は１つ以上のキラル炭素原子を有し、よって純粋なエナンチオ
マーとして、エナンチオマー混合物として、またはジアストレオマーを含む混合
物として得られ得る。純粋なエナンチオマーを得る方法は当業界で公知であり、
例えば光学活性な酸及びラセミ混合物から得られる塩の結晶化、キラルカラムを
用いるクロマトグラフィーである。ジアステレオマーの場合、正相または逆相カ
ラムを使用することができる。
【００６５】 本発明を下記実施例により説明する。
【００６６】 （実施例） 以下の略号を使用する。 Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル、 Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、 溶離液：溶媒Ｂ中ｘ−ｙ％の溶媒Ａとは、溶媒Ｂ中ｘ％（ｖ／ｖ）の溶媒Ａから
溶媒Ｂ中ｙ％（ｖ／ｖ）の溶媒Ａへの勾配を使用したことを意味する。
【００６７】 実施例１ （２Ｓ）−１−（Ｎ−（−）−ショウノウスルホニル−Ｄ−シクロヘキシルアラ
ニニル）−２−（２−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−
ピペリジン １ａ．６−メトキシ−イソキノリン−Ｎ−オキシド塩酸塩 室温において、ジクロロメタン（１．２Ｌ）中に６−メトキシ−イソキノリン
（Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ｂ．，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｃ．，Ｊ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．，４８，３３４４−３３４６（１９８３）；７９．８ｇ，５００ｍ
ｍｏｌ）を含む溶液を撹拌し、この溶液に純度７５％のｍ−クロロ過安息香酸（
１３３ｇ）を少しずつ添加した。撹拌を３時間続けた後、メタノール（１Ｌ）を
添加した。バルクを７００ｍｌに濃縮した後、ジエチルエーテル中の飽和塩酸溶
液（８００ｍｌ）を添加した。ジエチルエーテル（１．５Ｌ）で希釈すると、黄
色結晶が沈殿した。この結晶を濾過により分離し、冷ジエチルエーテルで洗浄し
、真空下で乾燥した。８５ｇ（８０％）の白色固体を得た。 ｍ．ｐ．：１８９−１９１℃ （＋）−ＦＡＢ−ＭＳ：１７６（ＭＨ＋−ＨＣｌ）。
【００６８】 １ｂ．１−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン ９０℃の温度で６−メトキシ−イソキノリン−Ｎ−オキシド塩酸塩（１ａ；８
５ｇ，４００ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（５００ｍｌ）に注意深く少しずつ添
加した。その後、混合物を９０℃で撹拌した。過剰の塩化ホスホリルを真空下で
除去した。残りの白色固体を水洗し、濾過し、真空下で乾燥した。６８ｇ（８８
％）の白色固体を得た。 ｍ．ｐ．：７２−７４℃ ＥＩ−ＭＳ：１９３（Ｍ＋）。
【００６９】 １ｃ．６−メトキシ−１−フェノキシ−イソキノリン １−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン（１ｂ；１６．８ｇ，８７ｍｍｏｌ
）及びフェノール（６７ｇ）の混合物に、粉末状水酸化カリウム（８．４ｇ）を
添加した。混合物を窒素雰囲気下で１４０℃に３時間加熱し、室温まで放冷した
後、３Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２８０ｍｌ）及びジクロロメタン（５００ｍｌ
）で希釈した。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、２１．３ｇ（９８％）の白色固体を
得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：２５１．８（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；トルエン／エタノール＝８／２（ｖ／ｖ））：０．７５。
【００７０】 １ｄ．１−アミノ−６−メトキシ−イソキノリン ６−メトキシ−１−フェノキシ−イソキノリン（１ｃ；２１．３ｇ，８５ｍｍ
ｏｌ）及び酢酸アンモニウム（５５ｇ）の混合物を窒素雰囲気下で１５０℃に加
熱し、一晩撹拌した。混合物を室温に放冷した後、３Ｎ水酸化ナトリウム溶液（
２８０ｍｌ）を撹拌しながら添加した。こうして得た溶液を酢酸エチル（２×３
００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン含有２Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で
抽出した。その後、水層のｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で１２に調節した。
酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出して有機層を得、これをブライン（１００ｍｌ
）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１１ｇ（７５％）
の白色固体を得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：１７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋、３４９．２（Ｍ＋２Ｈ）２＋ Ｒｆ（シリカゲル；トルエン／エタノール＝８／２（ｖ／ｖ））：０．１７。
【００７１】 １ｅ．１−アミノ−６−ヒドロキシ−イソキノリン １０℃においてジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に１−アミノ−６−メトキシ
−イソキノリン（１ｄ；１１．０ｇ，６３ｍｍｏｌ）を含む溶液を撹拌し、この
溶液にジクロロメタン（２０ｍｌ）中に三臭化ボロン（１８．２ｍｌ，３７０ｍ
ｍｏｌ）を含む溶液を滴下した。周囲温度で４日間撹拌後、反応混合物を氷に注
ぎ、濃アンモニア水を添加してｐＨを９に調節した。沈殿物を濾過により集め、
真空下で乾燥して、８．９ｇ（８８％）の標記化合物を白色固体として得た。 ｍ．ｐ．：２５８−２６０℃ ＥＩ−ＭＳ：１６０（Ｍ＋） １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１１（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１
Ｈ）、６．９９（ｄｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．８０−６．６３（
ｍ，４Ｈ）、５．２（ｂｓ，１Ｈ）。
【００７２】 １ｆ．（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−（１−アミ
ノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−ピペリジン 分割（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン（Ｂｅｙｅｒｍａ
ｎ，Ｈ．Ｃ．，Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ．，９０，７
５５−７６５（１９７１））から製造した（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン（Ｉｋｅｄａ，Ｍ．，Ｋ
ｕｇｏ，Ｙ．，Ｓａｔｏ，Ｔ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａ
ｎｓ．１，１５，１８１９−１８２４（１９９６）；８６０ｍｇ，３．７５ｍｍ
ｏｌ）、１−アミノ−６−ヒドロキシ−イソキノリン（１ｅ；４８０ｍｇ，３．
０ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（１．５ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）をテト
ラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４：１（ｖ／ｖ），１５ｍｌ
）に溶解した。その後、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中にジエチルアゾジカル
ボキシレート（０．９５ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴下した。一晩撹
拌後、混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム
（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残
渣をシリンゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中２−１０％のメ
タノール）を用いて精製して、８２７ｍｇ（６０％）の白色泡状物を得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：３７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））：０．
４１。
【００７３】 同一反応を未分解１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−ヒドロキシ
エチル）−ピペリジン（１０ｍｍｏｌスケール，収量６３％）を用いて実施した
。
【００７４】 １ｇ．（２Ｓ）−２−（２−（１−アリルオキシカルボニルアミノ−イソキノ
リン−６−オキシ）−エチル）−ピペリジン ピリジン／ジクロロメタン（１：２（ｖ／ｖ），５ｍｌ）中に（２Ｓ）−（１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（２−（１−アミノ−イソキノリン−
６−オキシ）−エチル）−ピペリジン（１ｆ；３７１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を
含む溶液を撹拌し、この溶液にクロロギ酸アリル（１１７μｌ，１．１ｍｍｏｌ
）を添加した。２時間撹拌後、水を添加して反応混合物をクエンチし、真空下で
濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に再溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶
液（２×２５ｍｌ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して
、４６０ｍｇ（１００％）の無色油状物を得た。この油状物をトリフルオロ酢酸
／ジクロロメタン（１：１（ｖ／ｖ），１０ｍｌ）に溶解し、２時間撹拌した。
その後、反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶離液：ジクロロメタン中２−１２％のメタノール）にかけて、２８５ｍｇ（８
０％）の標記化合物を白色泡状物として得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：３５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋、２８１．４（Ｍ＋Ｈ−Ａｌｌｏｃ） ＋ Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））：０．
６２。
【００７５】 １ｈ．Ｎ−（−）−ショウノウスルホニル−Ｄ−シクロヘキシルアラニン Ｄ−シクロヘキシルアラニンＨＣｌ塩（２．０８ｇ，１０ｍｍｏｌ）、１，４
−ジオキサン（２０ｍｌ）及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）の
混合物を撹拌し、この溶液に（−）−ショウノウスルホニルクロリド（３．０ｇ
，１２ｍｍｏｌ）を滴下した。不均質混合物を一晩撹拌した後、１Ｎ塩酸を用い
て注意深く酸性化（ｐＨ＝３）した。混合物をジクロロメタン（２×１００ｍｌ
）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、３．２２ｇ（８４
％）の標記化合物を白色固体として得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：３８６．５（Ｍ＋Ｈ）＋、３８４．５（Ｍ−Ｈ）− Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））：０．
３２。
【００７６】 １ｉ．（２Ｓ）−１−（Ｎ−（−）−ショウノウスルホニル−Ｄ−シクロヘキ
シルアラニニル）−２−（２−（１−アリルオキシカルボニルアミノ−イソキノ
リン−６−オキシ）−エチル）−ピペリジン ジクロロメタン（５ｍｌ）中に（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−２−（２−（１−アリルオキシカルボニルアミノ−イソキノリン−６−オキシ
）−エチル）−ピペリジン（１ｇ；２８５ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（−
）−ショウノウスルホニル−Ｄ−シクロヘキシルアラニン（１ｈ；３０８ｍｇ，
０．８０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４８μｌ，２
．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を撹拌し、この溶液に２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル
−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレー
ト（ＴＢＴＵ）（３２１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌後、反応
混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶
液（２５ｍｌ）及び０．１Ｎ塩酸（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジク
ロロメタン中０−５％メタノール）により精製して、４８０ｍｇ（８３％）の白
色固体を得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：７２３．６（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝１９／１（ｖ／ｖ））：０
．３４。
【００７７】 １ｊ．（２Ｓ）−１−（Ｎ−（−）−ショウノウスルホニル−Ｄ−シクロヘキ
シルアラニニル）−２−（２−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エ
チル）−ピペリジン 乾燥窒素の連続流中で、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に（２Ｓ）−１−（
Ｎ−（−）−ショウノウスルホニル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−２−（
２−（１−アリルオキシカルボニルアミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチ
ル）−ピペリジン（１ｉ；４８０ｍｇ，０．６６ｍｍｍｏｌ）及びモルホリン（
０．２６ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を撹拌し、この溶液にテトラキス−
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）
を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残留モルホリ
ンを１，４−ジオキサンとの共蒸発により除去し、混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ
（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８，１００Å，１５μｍ）にかけた。移動相は、Ａ
＝０．５Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４＋Ｈ３ＰＯ４（ｐＨ２．１）、Ｂ＝Ｈ２Ｏ、Ｃ＝Ｃ
Ｈ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３：２（ｖ／ｖ））とした。 勾配： 時間（分） Ａ（％） Ｂ（％） Ｃ（％） ０ ２０ ６０ ２０ ３０ ２０ ２０ ６０ ３２ ２０ ０ ８０ ３７ ２０ ０ ８０ ５０ ２０ ６０ ２０。
【００７８】 適当な画分を集めた後、混合物を０．１Ｎ塩酸を用いて脱塩し、凍結乾燥して
、２２７ｍｇ（５４％）の標記化合物を白いふわふわした固体として得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：６３９．６（Ｍ＋Ｈ）＋、６３７．６（Ｍ−Ｈ）−、６７３．
４（Ｍ＋Ｃｌ）＋ ＨＰＬＣ分析（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣ−１８−ＤＢ ５ｕｍ，２０５×
２．１ｍｍ），移動相：Ａ＝０．５Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４＋Ｈ３ＰＯ４（ｐＨ２．
１）、Ｂ＝Ｈ２Ｏ、Ｃ＝ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３：２（ｖ／ｖ））。 勾配： 時間（分） Ａ（％） Ｂ（％） Ｃ（％） ０ ２０ ６０ ２０ ３０ ２０ ０ ８０ ４０ ０ ０ １００ ５０ ０ ０ １００。 保持時間：３９．２７分（純度９６．０％）。
【００７９】 実施例２ Ｎ−（Ｎ’−プロポキシカルボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−
Ｎ−（３−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−プロピル）−シクロヘ
キシルアミン ２ａ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロヘキシルアミノ−プロ
パン酸エチル エタノール／テトラヒドロフラン（１：１（ｖ／ｖ），３０ｍｌ）中にシクロ
ヘキシルアミン（１．１４ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を含む溶液を撹拌し、この溶液
にアクリル酸エチル（１．０９ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌後、
ピリジン及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを順次添加し、混合物を更に
５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶離液：酢酸エチル／ヘプタン＝１／４（ｖ／ｖ））により精製して、２．
１８ｇ（７３％）の標記化合物を白色泡状物として得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：３００．２（Ｍ＋Ｈ）＋、２４４．２（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋ 、２００．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘプタン＝１／４（ｖ／ｖ））：０．５１。
【００８０】 ２ｂ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロヘキシルアミノ−プロ
パノール テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３
−シクロヘキシルアミノ−プロパン酸エチル（２ａ；２．１８ｇ，７．３ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液を撹拌し、この溶液に水素化アルミニウムリチウム（テトラヒド
ロフラン中１．０Ｍ溶液，１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌後、
酢酸エチル（５ｍｌ）をゆっくり添加した。その後、０．５Ｍクエン酸水溶液（
５０ｍｌ）を添加し、不均質混合物をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍｌ）で抽出した。
有機層を１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸
エチル／ヘプタン＝３／７（ｖ／ｖ））により精製して、１．５０ｇ（８０％）
の標記化合物を白色泡状物として得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：２５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、２８０．３（Ｍ＋Ｎａ）＋、２０２
．２（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋、１５８．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘプタン＝１／４（ｖ／ｖ））：０．３１。
【００８１】 ２ｃ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−（１−アミノ−イソキ
ノリン−６−オキシ）−プロピル）−シクロヘキシルアミン この化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロヘキシルアミ
ノ−プロパノール（２ｂ；２５７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−６−
ヒドロキシ−イソキノリン（１ｅ；１６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）から実施例１
ｆに記載のミツノブ法により製造した。収量は２６０ｍｇ（６５％）であった。 ＥＳＩ−ＭＳ：４００．１（Ｍ＋Ｈ）＋、３４４．１（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋ 、３００．１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））：０．
２８。
【００８２】 ２ｄ．Ｎ−（３−（１−アリルオキシカルボニルアミノ−イソキノリン−６−
オキシ）−プロピル）−シクロヘキシルアミン 標記化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−（１−アミノ
−イソキノリン−６−オキシ）−プロピル）−シクロヘキシルアミン（２ｃ；２
６０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を実施例１ｇに記載の方法に従ってＡｌｌｏｃ保
護し、その後Ｂｏｃ除去して製造した。収量は１７７ｍｇ（７１％）であった。 ＥＳＩ−ＭＳ：３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、３００．２（Ｍ＋Ｈ−Ａｌｌｏｃ） ＋ Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝１７／３（ｖ／ｖ））：０
．４７。
【００８３】 ２ｅ．Ｄ−シクロヘキシルアラニンベンジルエステル塩酸塩 水（１ｍｌ）含有メタノール（５０ｍｌ）中にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｄ−シクロヘキシルアラニン（２．７１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を含む溶液を
撹拌し、この溶液に炭酸セシウム（１．６３ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を添加した。
２時間撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
５０ｍｌ）に再度溶解した。その後、臭化ベンジル（２．３８ｍｌ，２０ｍｍｏ
ｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）
で希釈し、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（
溶離液：ヘプタン中０−３０％の酢酸エチル）を用いて精製した。合わせた分画
を真空下で濃縮した後、１，４−ジオキサン中３Ｍ塩酸（５０ｍｌ）で処理した
。一晩撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮して、２．９４（７４％）の標記化合
物を白い泡状物として得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：２６２．４（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝１９／１（ｖ／ｖ））：０
．４１。
【００８４】 ２ｆ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−プロポキシカルボニルメチル
−Ｄ−シクロヘキシルアラニンベンジルエステル アセトニトリル（２０ｍｌ）中にＤ−シクロヘキシルアラニンベンジルエステ
ルＨＣｌ塩（２．９４ｇ，７．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（３．５ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を含む溶液を撹拌し、この溶液にブロモ酢
酸ｎ−プロピル（１．０５ｍｌ，８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６
日間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に
溶解し、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗な物質をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に再
度溶解した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍｌ，２０ｍｍｏ
ｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．７４ｇ，８．０ｍｍｏｌ）
で処理した。４日間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロ
マトグラフィー（溶離液：ヘプタン中０−５０％酢酸エチル）により精製して、
２．３９ｇ（７０％）の標記化合物を無色油状物として得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：４６１．５（Ｍ＋Ｈ）＋、４０７．５（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋ 、３６１．５（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘプタン＝１／３（ｖ／ｖ））：０．２７。
【００８５】 ２ｇ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−プロポキシカルボニルメチル
−Ｄ−シクロヘキシルアラニン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−プロポキシカルボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニンベンジ
ルエステル（２ｆ；２．３９ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を含む溶液を活性炭担持パラ
ジウム（１０％−Ｐｄ，２５０ｍｇ）で処理した。この溶液に大気圧下で水素ガ
スを２時間通す。その後、反応混合物をセライトを介して濾過し、濾液を減圧下
で蒸発させて、１．９０ｇ（９８％）の標記化合物を白色固体として得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：３７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋、３６９．２（Ｍ−Ｈ）＋、３１５．
２（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋、２７１．５（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））：０．
４２。
【００８６】 ２ｈ．Ｎ−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−プロポキシカルボ
ニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−Ｎ−（３−（１−アリルオキシ
カルボニルアミノ−イソキノリン−６−オキシ）−プロピル）−シクロヘキシル
アミン この化合物は、Ｎ−（３−（１−アリルオキシカルボニルアミノ−イソキノリ
ン−６−オキシ）−プロピル）−シクロヘキシルアミン（２ｄ；１９２ｍｇ，０
．５０ｍｍｏｌ）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−プロポキシカル
ボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニン（２ｇ，１８５ｍｇ，０．５０ｍｍ
ｏｌ）から実施例１ｉに記載のペプチドカップリング法により製造した。収量は
２２１ｍｇ（６０％）であった ＥＳＩ−ＭＳ：７３７．６（Ｍ＋Ｈ）＋、６８１．５（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋ 、６３７．６（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋。
【００８７】 Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））：０．
６８。
【００８８】 ２ｉ．Ｎ−（Ｎ’−プロポキシカルボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニ
ニル）−Ｎ−（３−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−プロピル）−
シクロヘキシルアミン 標記化合物は、Ｎ−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−プロポキ
シカルボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−Ｎ−（３−（１−アリ
ルオキシカルボニルアミノ−イソキノリン−６−オキシ）−プロピル）−シクロ
ヘキシルアミン（２ｈ；２２１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）からアリルオキシカル
ボニル基の除去のための実施例１ｉに記載の方法に従って製造した。その後、粗
な生成物をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１（ｖ／ｖ），１０ｍｌ）
で処理し、２時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を実
施例１ｊに記載の分取ＨＰＬＣ法により精製した。０．１Ｎ塩酸を用いて脱塩し
た後、凍結乾燥して、６７ｍｇ（４１％）の標記化合物を白いふわふわした固体
として得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：５５３．６（Ｍ＋Ｈ）＋、５８７．９（Ｍ＋Ｃｌ）＋ ＨＰＬＣ分析：保持時間（実施例１ｊの勾配） ２７．９１分（純度９５．８
％）。
【００８９】 実施例３ Ｎ−（Ｎ’−プロポキシカルボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−
Ｎ−（３−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−プロピル）−シクロペ
ンチルアミン ３ａ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロペンチルアミノ−プロ
パン酸エチル 標記化合物は、アクリル酸エチル（１．０９ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）及びシクロ
ペンチルアミン（０．９９ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）から実施例２ａに従って製造し
た。収量は２．２８ｇ（８０％）であった。 ＥＳＩ−ＭＳ：２８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、２３０．２（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋ 、１８６．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘプタン＝１／４（ｖ／ｖ））：０．４５。
【００９０】 ３ｂ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロペンチルアミノ−プロ
パノール この化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロペンチルアミ
ノ−プロパン酸エチル（３ａ；２．２８ｇ，８．０ｍｍｏｌ）から実施例２ｂに
記載の方法を用いて製造した。収量は１．３４ｇ（６９％）であった。 ＥＳＩ−ＭＳ：２４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、２６６．３（Ｍ＋Ｎａ）＋、１８８
．２（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋、１４４．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘプタン＝１／４（ｖ／ｖ））：０．３０。
【００９１】 ３ｃ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−（１−アミノ−イソキ
ノリン−６−オキシ）−プロピル）−シクロペンチルアミン この化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロペンチルアミ
ノ−プロパノール（３ｂ；２４３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−６−
ヒドロキシ−イソキノリン（１ｅ；１６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）から実施例１
ｆに記載のミツノブ法により製造した。収量は２６２ｍｇ（６８％）であった。 ＥＳＩ−ＭＳ：３８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、３３０．１（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋ 、２８６．１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））：０．
２５。
【００９２】 ３ｄ．Ｎ−（３−（１−アリルオキシカルボニルアミノ−イソキノリン−６−
オキシ）−プロピル）−シクロペンチルアミン 標記化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−（１−アミノ
−イソキノリン−６−オキシ）−プロピル）−シクロペンチルアミン（３ｃ；２
６２ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を実施例１ｇに記載の方法に従ってＡｌｌｏｃ保
護し、その後Ｂｏｃ除去して製造した。収量は１７１ｍｇ（６８％）であった。 ＥＳＩ−ＭＳ：３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、２８６．２（Ｍ＋Ｈ−Ａｌｌｏｃ） ＋ Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝１７／３（ｖ／ｖ））：０
．４４。
【００９３】 ３ｅ．Ｎ−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−プロポキシカルボ
ニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−Ｎ−（３−（１−アリルオキシ
カルボニルアミノ−イソキノリン−６−オキシ）−プロピル）−シクロペンチル
アミン この化合物は、Ｎ−（３−（１−アリルオキシカルボニルアミノ−イソキノリ
ン−６−オキシ）−プロピル）−シクロペンチルアミン（３ｄ；１８５ｍｇ，０
．５０ｍｍｏｌ）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−プロポキシカル
ボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニン（２ｇ；１８５ｍｇ，０．５０ｍｍ
ｏｌ）から実施例１ｉに記載のペプチドカップリング法により製造した。収量は
２５６ｍｇ（７１％）であった。 ＥＳＩ−ＭＳ：７２３．６（Ｍ＋Ｈ）＋、６６７．５（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋ 、６２３．６（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））：０．
６４。
【００９４】 ３ｆ．Ｎ−（Ｎ’−プロポキシカルボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニ
ニル）−Ｎ−（３−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−プロピル）−
シクロペンチルアミン 標記化合物は、Ｎ−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−プロポキ
シカルボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−Ｎ−（３−（１−アリ
ルオキシカルボニルアミノ−イソキノリン−６−オキシ）−プロピル）−シクロ
ペンチルアミン（３ｅ；２５６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）からＡｌｌｏｃ及びＢ
ｏｃ保護基の除去のための実施例２ｉに記載の方法に従って製造した。残渣を実
施例１ｊに記載の分取ＨＰＬＣ法により精製した。０．１Ｎ塩酸を用いて脱塩し
た後、凍結乾燥して、１１３ｍｇ（５９％）の標記化合物を白いふわふわした固
体として得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：５３９．５（Ｍ＋Ｈ）＋、５７３．９（Ｍ＋Ｃｌ）＋ ＨＰＬＣ分析：保持時間（実施例１ｊの勾配） ２５．８４分（純度９０．１
％）。
【００９５】 実施例４ Ｎ−（Ｎ’−プロポキシカルボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−
Ｎ−（３−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−プロピル）−シクロブ
チルアミン ４ａ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロブチルアミノ−プロパ
ン酸エチル 標記化合物は、アクリル酸エチル（１．０９ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）及びシクロ
ブチルアミン（０．８５ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）から実施例２ａに従って製造した
。収量は１．７１ｇ（６３％）であった。 ＥＳＩ−ＭＳ：２７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、２１６．２（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋ 、１７２．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘプタン＝１／４（ｖ／ｖ））：０．４４。
【００９６】 ４ｂ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロブチルアミノ−プロパ
ノール この化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロブチルアミノ
−プロパン酸エステル（４ａ；１．７１ｇ，６．３ｍｍｏｌ）から実施例２ｂに
記載の方法を用いて製造した。収量は０．９４ｇ（６５％）であった。 ＥＳＩ−ＭＳ：２３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、２５２．３（Ｍ＋Ｎａ）＋、１７４
．２（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋ Ｒｆ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘプタン＝１／４（ｖ／ｖ））：０．３７。
【００９７】 ４ｃ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−（１−アミノ−イソキ
ノリン−６−オキシ）−プロピル）−シクロブチルアミン この化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロブチルアミノ
−プロパノール（４ｂ；２２９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−６−ヒ
ドロキシ−イソキノリン（１ｅ；１６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）から実施例１ｆ
に記載のミツノブ法により製造した。収量は２３０ｍｇ（６２％）であった。 ＥＳＩ−ＭＳ：３７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、３１６．１（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋ 、２７２．１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））：０．
２６。
【００９８】 ４ｄ．Ｎ−（３−（１−アリルオキシカルボニルアミノ−イソキノリン−６−
オキシ）−プロピル）−シクロブチルアミン 標記化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−（１−アミノ
−イソキノリン−６−オキシ）−プロピル）−シクロブチルアミン（４ｃ；２３
０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）から実施例１ｇに記載の方法に従ってＡｌｌｏｃ保
護し、その後Ｂｏｃ除去して製造した。収量は１６６ｍｇ（７５％）であった。 ＥＳＩ−ＭＳ：３５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、２８６．２（Ｍ＋Ｈ−Ａｌｌｏｃ） ＋ Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝１７／３（ｖ／ｖ））：０
．４４。
【００９９】 ４ｅ．Ｎ−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−プロポキシカルボ
ニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−Ｎ−（３−（１−アリルオキシ
カルボニルアミノ−イソキノリン−６−オキシ）−プロピル）−シクロブチルア
ミン この化合物は、Ｎ−（３−（１−アリルオキシカルボニルアミノ−イソキノリ
ン−６−オキシ）−プロピル）−シクロブチルアミン（４ｄ；１４２ｍｇ，０．
４０ｍｍｏｌ）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−プロポキシカルボ
ニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニン（２ｇ；１４８ｍｇ，０．４０ｍｍｏ
ｌ）から実施例１ｉに記載のペプチドカップリング法により製造した。収量は２
０７ｍｇ（７３％）であった。 ＥＳＩ−ＭＳ：７０９．５（Ｍ＋Ｈ）＋、６５３．５（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋ 、６０９．６（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））：０．
６１。
【０１００】 ４ｆ．Ｎ−（Ｎ’−プロポキシカルボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニ
ニル）−Ｎ−（３−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−プロピル）−
シクロブチルアミン この化合物は、Ｎ−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−プロポキ
シカルボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−Ｎ−（３−（１−アリ
ルオキシカルボニルアミノ−イソキノリン−６−オキシ）−プロピル）−シクロ
ブチルアミン（４ｅ；２０７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）からＡｌｌｏｃ及びＢｏ
ｃ保護基の除去のための実施例２ｉに記載の方法に従って製造した。残渣を実施
例１ｊに記載の分取ＨＰＬＣ法により精製した。０．１Ｎ塩酸を用いて脱塩した
後、凍結乾燥して、３６ｍｇ（２４％）の標記化合物を白いふわふわした固体と
して得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：５２５．５（Ｍ＋Ｈ）＋、５５９．９（Ｍ＋Ｃｌ）＋ ＨＰＬＣ分析：保持時間（実施例１ｊの勾配） ２５．１０分（純度９７．５
％）。
【０１０１】 実施例５ Ｎ−（Ｎ’−プロポキシカルボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−
Ｎ−（３−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−プロピル）−シクロプ
ロピルアミン ５ａ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロプロピルアミノ−プロ
パン酸エチル 標記化合物は、アクリル酸エチル（１．０９ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）及びシクロ
プロピルアミン（０．６９ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）から実施例２ａに従って製造し
た。収量は２．０６ｇ（８０％）であった。 ＥＳＩ−ＭＳ：２５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、２０２．２（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋ 、１５８．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘプタン＝１／４（ｖ／ｖ））：０．３８。
【０１０２】 ５ｂ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロプロピルアミノ−プロ
パノール この化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロプロピルアミ
ノ−プロパン酸エステル（５ａ；２．０６ｇ，８．０ｍｍｏｌ）から実施例２ｂ
に記載の方法を用いて製造した。収量は１．２２ｇ（７１％）であった。 ＥＳＩ−ＭＳ：２１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１６０．２（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋ Ｒｆ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘプタン＝１／４（ｖ／ｖ））：０．２１。
【０１０３】 ５ｃ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−（１−アミノ−イソキ
ノリン−６−オキシ）−プロピル）−シクロプロピルアミン この化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロプロピルアミ
ノ−プロパノール（５ｂ；２１５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−６−ヒ
ドロキシ−イソキノリン（１ｅ；１６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）から実施例１ｆ
に記載のミツノブ法により製造した。収量は２２６ｍｇ（６３％）であった。 ＥＳＩ−ＭＳ：３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、３０２．１（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋ 、２５８．１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））：０．
１９。
【０１０４】 ５ｄ．Ｎ−（３−（１−アリルオキシカルボニルアミノ−イソキノリン−６−
オキシ）−プロピル）−シクロプロピルアミン この化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−（１−アミノ
−イソキノリン−６−オキシ）−プロピル）−シクロプロピルアミン（５ｃ；２
２６ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）から実施例１ｇに記載の方法に従ってＡｌｌｏｃ
保護し、その後Ｂｏｃ除去して製造した。収量は１４８ｍｇ（６９％）であった
。 ＥＳＩ−ＭＳ：３４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝１７／３（ｖ／ｖ））：０
．３６。
【０１０５】 ５ｅ．Ｎ−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−プロポキシカルボ
ニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−Ｎ−（３−（１−アリルオキシ
カルボニルアミノ−イソキノリン−６−オキシ）−プロピル）−シクロプロピル
アミン この化合物は、Ｎ−（３−（１−アリルオキシカルボニルアミノ−イソキノリ
ン−６−オキシ）−プロピル）−シクロプロピルアミン（５ｄ；１３６ｍｇ，０
．４０ｍｍｏｌ）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−プロポキシカル
ボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニン（２ｇ；１４８ｍｇ，０．４０ｍｍ
ｏｌ）から実施例１ｉに記載のペプチドカップリング法により製造した。収量は
２２１ｍｇ（７８％）であった。 ＥＳＩ−ＭＳ：６９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋、６３９．５（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋ 、５９５．３（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））：０．
４９。
【０１０６】 ５ｆ．Ｎ−（Ｎ’−プロポキシカルボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニ
ニル）−Ｎ−（３−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−プロピル）−
シクロプロピルアミン 標記化合物は、Ｎ−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−プロポキ
シカルボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−Ｎ−（３−（１−アリ
ルオキシカルボニルアミノ−イソキノリン−６−オキシ）−プロピル）−シクロ
プロピルアミン（５ｅ；２２１ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）からＡｌｌｏｃ及びＢ
ｏｃ保護基の除去のための実施例２ｉに記載の方法に従って製造した。残渣を実
施例１ｊに記載の分取ＨＰＬＣ法により精製した。０．１Ｎ塩酸を用いて脱塩し
た後、凍結乾燥して、８７ｍｇ（５５％）の標記化合物を白いふわふわした固体
として得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：５１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋、５４５．９（Ｍ＋Ｃｌ）＋ ＨＰＬＣ分析：保持時間（実施例１ｊの勾配） ２４．０２分（純度９６．０
％）。
【０１０７】 実施例６ （２Ｓ）−１−（Ｎ−プロポキシカルボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニ
ニル）−２−（２−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−ピ
ロリジン ６ａ．（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−（１−アミ
ノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−ピロリジン この化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−β−ホモプロリノー
ル（Ｌｅｙｅｎｄｅｃｋｅｒ，Ｆ．，Ｊｅｓｓｅｒ，Ｆ．，Ｌａｕｃｈｅｒ，Ｄ
．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２４，３５１３−３５１６（１９８
３）；５９０ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−６−ヒドロキシ−イソ
キノリン（１ｅ；３２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）から実施例１ｆに記載のミツノ
ブ法により製造した。収量は６５０ｍｇ（９１％）であった。 ＥＳＩ−ＭＳ：３５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））：０．
３７。
【０１０８】 ６ｂ．（２Ｓ）−２−（２−（１−アリルオキシカルボニルアミノ−イソキノ
リン−６−オキシ）−エチル）−ピロリジン この化合物は、（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−（
１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−ピロリジン（６ａ；６５
０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）から実施例１ｇに記載のＡｌｌｏｃ保護及びＢｏｃ脱
保護法を用いて製造した。収量は５５８ｍｇ（９０％）であった。 ＥＳＩ−ＭＳ：３４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））：０．
２２。
【０１０９】 ６ｃ．（２Ｓ）−１−（Ｎ−プロポキシカルボニルメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−２−（２−（１−アリル
オキシカルボニルアミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−ピロリジン
Ｎ−プロポキシカルボニルメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ− シクロヘキシルアラニン（２ｇ；９２５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−
２−（２−（１−アリルオキシカルボニルアミノ−イソキノリン−６−オキシ）
−エチル）−ピロリジン（６ｂ；５５８ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を実施例１ｉ
に記載されているペプチドカップリングプロトコルを用いて反応させて、５９０
ｍｇ（５２％）の標記化合物を無色油状物として得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：６９５．６（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））：０．
４１。
【０１１０】 ６ｄ．（２Ｓ）−１−（Ｎ−プロポキシカルボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシ
ルアラニニル）−２−（２−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチ
ル）−ピロリジン 標記化合物は、（２Ｓ）−１−（Ｎ−プロポキシカルボニルメチル−Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−２−（２−（１
−アリルオキシカルボニルアミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−ピ
ロリジン（６ｃ；５９０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）からＡｌｌｏｃ及びＢｏｃ保
護基の除去のための実施例２ｉに記載の方法に従って製造した。残渣を実施例１
ｊに記載の分取ＨＰＬＣ法により精製した。０．１Ｎ塩酸を用いて脱塩した後、
凍結乾燥して、１０７ｍｇ（２５％）の標記化合物を白いふわふわした固体とし
て得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：５１１．６（Ｍ＋Ｈ）＋ ＨＰＬＣ分析：保持時間（実施例１ｊの勾配） ４２．９６分（純度９６．４
％）。
【０１１１】 実施例７ １−（Ｎ−プロポキシカルボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−２
−（２−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−ピペリジン
７ａ．１−（Ｎ−プロポキシカルボニルメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−２−（２−（１−アリルオキシカル
ボニルアミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−ピペリジン ２−（２−（１−アリルオキシカルボニルアミノ−イソキノリン−６−オキシ
）−エチル）−ピペリジン（１ｇ；３３０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及びＮ−プ
ロポキシカルボニルメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−シクロヘ
キシルアラニン（２ｇ；２７３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を実施例１ｉに記載の
ペプチドカップリングプロトコルを用いて縮合して、２３９ｍｇ（４５％）の標
記化合物を無色油状物として得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：７０９．７（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））：０．
５６。
【０１１２】 ７ｂ．１−（Ｎ−プロポキシカルボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニ
ル）−２−（２−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−ピペ
リジン 標記化合物を１−（Ｎ−プロポキシカルボニルメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−２−（２−（１−アリルオキ
シカルボニルアミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−ピペリジン（７
ａ；２３９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）から実施例１ｊに記載の方法に従ってＡｌ
ｌｏｃ脱保護した後、Ｂｏｃを除去して製造した。残渣を実施例１ｊに記載の分
取ＨＰＬＣ法により精製した。０．１Ｎ塩酸を用いて脱塩した後、凍結乾燥して
、８７ｍｇ（４９％）の標記化合物（２つのジアステレオマー）を白いふわふわ
した固体として得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：５２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋ ＨＰＬＣ分析：保持時間（実施例１ｊの勾配） ２５．８８分（３２．４％）
、２７．５２分（６６．６％）。
【０１１３】 実施例８ １−（Ｎ−シクロオクチル−γ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グルタミル）−２−（
２−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−ピペリジン ８ａ．Ｎ−シクロオクチル−γ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／酢酸（９９：１（ｖ／ｖ），５０ｍｌ）中に
γ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グルタミン酸（４．０６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）及
びシクロオクタノン（３．１５ｇ，２５ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を撹拌し、この
懸濁液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６．３６ｇ，３０．０ｍｍｏｌ
）を少しずつ添加し、混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発後、残渣を水（５０ｍ
ｌ）に溶解した。ｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて９に調節後、ジエチ
ルエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。次いで、水層のｐＨを１．０Ｎ塩酸を用い
て注意深く２．５に調節した。ジクロロメタンで抽出して有機層を得、これを硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、４．８２ｇ（７７％）の標記化合
物を白色固体として得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：３１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、３３６．２（Ｍ＋Ｎａ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝６３／２０／６／１１
（ｖ／ｖ））：０．８０。
【０１１４】 ８ｂ．１−（Ｎ−シクロオクチル−γ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グルタミル）
−２−（２−（１−アリルオキシカルボニルアミノ−イソキノリン−６−オキシ
）−エチル）−ピペリジン Ｎ−シクロオクチル−γ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グルタミン酸（８ａ；３４
４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及び２−（２−（１−アリルオキシカルボニルアミノ
−イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−ピペリジン（１ｇ；３９１ｍｇ，１
．１ｍｍｏｌ）を実施例１ｉに記載の方法を用いてカップリングさせて、３８０
ｍｇ（５８％）の標記化合物を無色油状物として得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：６５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））：０．
２３。
【０１１５】 ８ｃ．１−（Ｎ−シクロオクチル−γ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グルタミル）
−２−（２−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−ピペリジ
ン この化合物は、１−（Ｎ−シクロオクチル−γ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グル
タミル）−２−（２−（１−アリルオキシアミノ−イソキノリン−６−オキシ）
−エチル）−ピペリジン（８ｂ；３８０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）から実施例１
ｊに記載のようにＡｌｌｏｃを除去し、精製して製造した。収量は８１ｍｇ（２
５％）（ピペリジンＣ−２で２つのジアステレオマー）であった。 ＥＳＩ−ＭＳ：５６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋ ＨＰＬＣ分析：保持時間（実施例１ｊの勾配） ２６．２０分（純度４７．２
％）、２７．０７分（純度５２．０％）。
【０１１６】 実施例９ １−（Ｎ−シクロペンチルアミノカルボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニ
ニル）−２−（２−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−ピ
ペリジン ９ａ．Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチ
ル−Ｄ−シクロヘキシルアラニン １，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチ
ル−Ｄ−シクロヘキシルアラニン（Ｈａｍａｄａ，Ｙ．，Ｓｈｉｂａｔａ，Ｍ．
，Ｓｕｇｉｕｒａ，Ｔ．，Ｋａｔｏ，Ｓ．，Ｓｈｉｏｉｒｉ，Ｔ．，Ｊ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．，５２，１２５２−１２５５（１９８７）；２．８５ｇ，１０ｍｍ
ｏｌ）を含む溶液を撹拌し、この溶液に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２５
ｍｌ）及びクロロギ酸アリル（１．１７ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）を順次添加した。
３日間撹拌後、反応混合物を１Ｎ塩酸を用いて注意深く酸性化（ｐＨ＝３）し、
ジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、２
．４１ｇ（６５％）の標記化合物を白色固体として得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：３７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋、３１４．４（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋ 、２３０．３（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８−Ａｌｌｏｃ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝６３／２０／１０／７
（ｖ／ｖ））：０．６９。
【０１１７】 ９ｂ．１−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−２−（２−（１−アリルオキシカ
ルボニルアミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−ピペリジン ０℃においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中に２−（２−（１
−アリルオキシカルボニルアミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−ピ
ペリジン（１ｇ；６７６ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）及びＮ−アリルオキシカルボニ
ル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニン（
９ａ；７０９ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を含む溶液を撹拌し、この溶液に２−（１
Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（６１６ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を添加し
た。ｐＨをＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いて８に調節した。室温で
一晩撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）
で希釈し、５％（ｗ／ｗ）炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）及びブラ
イン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中３３−５０％の酢酸エ
チル）により精製して、８２５ｍｇ（５７％）の標記化合物を白色泡状物として
得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：７０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝２３２／３１／１８／
７（ｖ／ｖ））：０．９１。
【０１１８】 ９ｃ．１−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−カルボニルメチル−Ｄ−シク
ロヘキシルアラニニル）−２−（２−（１−アリルオキシカルボニルアミノ−イ
ソキノリン−６−オキシ）−エチル）−ピペリジン トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２／３（ｖ／ｖ））中に１−（Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｄ−シクロヘ
キシルアラニニル）−２−（２−（１−アリルオキシカルボニルアミノ−イソキ
ノリン−６−オキシ）−エチル）−ピペリジン（９ｂ；８２５ｍｇ，１．３ｍｍ
ｏｌ）を含む溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、０
．７６ｇ（１００％）の褐色固体を得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：６５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋、６４９．４（Ｍ−Ｈ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水＝２３２／３１／１８／
７（ｖ／ｖ））：０．３１。
【０１１９】 ９ｄ．１−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−シクロペンチルアミノ−カル
ボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−２−（２−（１−アリルオキ
シカルボニルアミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−ピペリジン １−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−カルボニルメチル−Ｄ−シクロヘキ
シルアラニニル）−２−（２−（１−アリルオキシカルボニルアミノ−イソキノ
リン−６−オキシ）−エチル）−ピペリジン（９ｃ；１８９ｍｇ，０．２９ｍｍ
ｏｌ）及びシクロペンチルアミン（４０．３μｌ，０．４１ｍｍｏｌ）を実施例
９ｂに記載の方法に従って縮合して、１８７ｍｇ（９０％）の標記化合物を得た
。 ＥＳＩ−ＭＳ：７１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋、７１６．４（Ｍ−Ｈ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９５／５（ｖ／ｖ））：０
．７２。
【０１２０】 ９ｅ．１−（Ｎ−シクロペンチルアミノカルボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシ
ルアラニニル）−２−（２−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチ
ル）−ピペリジン １−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−シクロペンチルアミノ−カルボニル
メチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−２−（２−（１−アリルオキシカル
ボニルアミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−ピペリジン（９ｄ；１
８７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）中のＡｌｌｏｃ保護基を実施例１ｊ（１０モル％
のＰｄ，１０当量のモルホリン）に記載の方法に従って除去した。残渣を実施例
１ｊに記載の分取ＨＰＬＣ法により精製した。０．１Ｎ塩酸を用いて脱塩した後
、凍結乾燥して、１０２ｍｇ（６６％）の標記化合物（２つのジアステレンマー
）を白色のふわふわした固体として得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：５５０．４（Ｍ＋Ｈ）＋、２７２（Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｏ）＋、
２５１（Ｃ１５Ｈ２７Ｎ２Ｏ）＋、５４８．４（Ｍ−Ｈ）−、５８４（Ｍ＋Ｃｌ
）− ＨＰＬＣ分析：保持時間（実施例１ｊの勾配） ３１．１９分（４４．４％）
、３３．３１分（５５．６％）。
【０１２１】 実施例１０ １−（Ｎ−アニリノカルボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−２−
（２−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−ピペリジン １０ａ．１−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−アニリノカルボニルメチル
−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−２−（２−（１−アリルオキシカルボニル
アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−ピペリジン 実施例９ｂに記載の方法を用いて、１−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−
ヒドロキシカルボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−２−（２−（
１−アリルオキシカルボニルアミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−
ピペリジン（９ｃ；１８９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及びアニリン（３８μｌ，
０．４１ｍｍｏｌ）をカップリングさせた。収量は２０６ｍｇ（９８％）であっ
た。 ＥＳＩ−ＭＳ：７２６．４（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９５／５（ｖ／ｖ））：０．７３。
【０１２２】 １０ｂ．１−（Ｎ−アニリノカルボニルメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニ
ル）−２−（２−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−ピペ
リジン １−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−アニリノカルボニルメチル−Ｄ−シ
クロヘキシルアラニニル）−２−（２−（１−アリルオキシカルボニルアミノ−
イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−ピペリジン（１０ａ；２０６ｍｇ，０
．２８ｍｍｏｌ）中のＡｌｌｏｃ保護基を実施例１ｊ（１０モル％のＰｄ，１０
当量のモルホリン）に記載の方法に従って除去した。残渣を実施例１ｊに記載の
分取ＨＰＬＣ法により精製した。０．１Ｎ塩酸を用いて脱塩した後、凍結乾燥し
て、８０ｍｇ（５１％）の標記化合物（２つのジアステレンマー）を白色のふわ
ふわした固体として得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：５５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、５８０．１（Ｍ＋Ｎａ）＋、２７２
．２（Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｏ）＋、２５９．３（Ｃ１６Ｈ２３Ｎ２Ｏ）＋、５５６
．０（Ｍ−Ｈ）−、５９２．３（Ｍ＋Ｃｌ）− Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９５／５（ｖ／ｖ））：０
．３２ ＨＰＬＣ分析：保持時間（実施例１ｊの勾配） ３２．７６分（４３．５％）
、３４．５２分（５６．５％）。
【０１２３】 実施例１１ １−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−２−（２−（１
−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−ピペリジン １１ａ．Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−シクロヘキシルアラニン 酢酸（０．１ｍｌ）含有Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中にＤ−
シクロヘキシルアラニンＨＣｌ塩（２．０８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を
撹拌し、この懸濁液にシクロヘキサノン（１．５５ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）を添加
した。その後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．１８ｇ，１５ｍｍｏ
ｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。１７時間後、透明な溶液を減圧下で
濃縮し、水（１５ｍｌ）に懸濁した。不均質混合物を１Ｎ塩酸を用いて酸性化（
ｐＨ＝３．０）した後、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）を添加し、混合物を機械
的に３０分間撹拌した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して
、１．５７ｇ（６３％）の標記化合物を白色固体として得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：２５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、２５２．１（Ｍ−Ｈ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝８／２（ｖ／ｖ））：０．
２９。
【０１２４】 １１ｂ．１−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−２−
（２−（１−アリルオキシカルボニルアミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エ
チル）−ピペリジン この化合物は、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−シクロヘキシルアラニン（１１ａ；
１２７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及び２−（２−（１−アリルオキシカルボニル
アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−ピペリジン（１ｇ；１７８ｍ
ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）から実施例１ｉに記載のペプチドカップリング法により
製造した。収量は２２４ｍｇ（７５％）であった。 ＥＳＩ−ＭＳ：５９１．４（Ｍ＋Ｈ）＋、５８９．４（Ｍ−Ｈ）＋、５０７．
３（Ｍ＋Ｈ−Ａｌｌｏｃ）＋ Ｒｆ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））：０．
６９／０．７２（ピペリジンＣ−２で２つのジアステレオマー）。
【０１２５】 １１ｃ．１−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）−２−
（２−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−エチル）−ピペリジン この化合物は、１−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−シクロヘキシルアラニニル）
−２−（２−（１−アリルオキシカルボニルアミノ−イソキノリン−６−オキシ
）−エチル）−ピペリジン（１１ｂ；２２４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）からＡｌ
ｌｏｃ保護基を実施例１ｊに記載の方法に従って除去して製造した。残渣を実施
例１ｊに記載の分取ＨＰＬＣ法により精製した。０．１Ｎ塩酸を用いて脱塩した
後、凍結乾燥して、１０２ｍｇ（５３％）の標記化合物を白いふわふわした固体
（ピペリジンＣ−２で２つのジアステレオマー）を得た。収量は２２４ｍｇ（７
６％）であった。 ＥＳＩ−ＭＳ：５０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋、６２３．４（Ｍ＋Ｃｌ） ＥＳＩ−ＭＳ：５０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋ ＨＰＬＣ分析（実施例１ｊの勾配）：保持時間 ３０．９４分（４１．２％）
、３２．２０分（５３．４％）。
【０１２６】 実施例１２ Ｎ−（Ｎ’−イソプロポキシカルボニルメチル−Ｄ−ジフェニルアラニニル）−
Ｎ−（３−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−プロピル）−シクロヘ
キシルアミン 上記実施例に記載の方法に従って、Ｎ−（Ｎ’−イソプロポキシカルボニルメ
チル−Ｄ−ジフェニルアラニニル）−Ｎ−（３−（１−アミノ−イソキノリン−
６−オキシ）−プロピル）−シクロヘキシルアミンを製造した。この化合物（１
．１１ｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（９ｍｌ）で処理
した。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、トルエンで処理し、再び濃
縮した。残渣をｔ−ブタノール及び水の混合物で処理し、エーテルで洗浄し、濃
縮した。残渣にエタノールを添加し、濾過し、濾液からエタノールを除去して、
０．７２ｇのＮ−（Ｎ’−ヒドロキシカルボニルメチル−Ｄ−ジフェニルアラニ
ニル）−Ｎ−（３−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−プロピル）−
シクロヘキシルアミンを得た。この化合物（０．３４ｇ）に２−プロパノール（
１０ｍｌ）及び塩化チオニル（０．１６ｍｌ）を添加した。反応混合物を６０℃
で１８時間撹拌後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに２
回かけた（第１カラムの溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ
）、第２カラムの溶離液：トルエン／エタノール＝９８／２（ｖ／ｖ）→９５／
５（ｖ／ｖ））。粗生成物をエーテルで摩砕して、４５ｍｇの標記化合物を得た
。 ＥＳＩ−ＭＳ：５９５（Ｍ＋Ｈ）＋、６２９（Ｍ＋Ｃｌ）− ＨＰＬＣ分析（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣ−１８−ＤＢ ５ｕｍ，２５０×
２．１ｍｍ），移動相：Ａ＝０．５Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４＋Ｈ３ＰＯ４（ｐＨ２．
１）、Ｂ＝Ｈ２Ｏ、Ｃ＝ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３：２（ｖ／ｖ））。 勾配： 時間（分） Ａ（％） Ｂ（％） Ｃ（％） ０ ２０ ６０ ２０ ４０ ２０ ０ ８０ 保持時間：３４．９分及び３７．４分。
【０１２７】 実施例１３ Ｎ−（Ｎ’−シクロペンチルアミノカルボニルメチル−Ｄ−ジフェニルアラニニ
ル）−Ｎ−（３−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ）−プロピル）−シ
クロヘキシルアミン 標記化合物（５６ｍｇ）を、Ｎ−（Ｎ’−ヒドロキシカルボニルメチル−Ｄ−
ジフェニルアラニニル）−Ｎ−（３−（１−アミノ−イソキノリン−６−オキシ
）−プロピル）−シクロヘキシルアミン（３８０ｍｇ）から上記実施例に記載の
方法に従って製造した。 ＥＳＩ−ＭＳ：６２０（Ｍ＋Ｈ）＋、６５４（Ｍ＋Ｃｌ）− ＨＰＬＣ分析（実施例２の勾配）：保持時間 ３７．２分。
【０１２８】 実施例１４ａ〜ｆ 上記実施例に記載の方法に従って下記化合物を製造した。
【０１２９】
【化１５】
【０１３０】 実施例１５ 本発明化合物の生物学的活性を下記する試験方法により調べた。
【０１３１】 抗トロンビンアッセイ トロンビン（因子ＩＩａ）は凝固カスケードにおける因子である。
【０１３２】 本発明化合物の抗トロンビン活性を、色素源物質Ｓ−２２３８のトロンビンに
よる加水分解率を分光光度的に測定することにより調べた。緩衝液系中の抗トロ
ンビン活性アッセイを使用して、試験化合物のＩＣ５０値を求めた。
【０１３３】 試験媒体：トロメタミン−ＮａＣｌ−ポリエチレングリコール６０００（ＴＮ
Ｐ緩衝液。
【０１３４】 標準化合物：１２５８（Ｋａｂｉ）。
【０１３５】 ベヒクル：ＴＮＰ緩衝液。
【０１３６】 悪影響なしに可溶化を促進するために、最終反応混合物中最高２．５％の濃度
でジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたはｔｅ
ｒｔ−ブチルアルコールを用いることができる。
【０１３７】 方法： 試薬＊ １． トロメタミン−ＮａＣｌ（ＴＮ）緩衝液 緩衝液の組成は、６．０５７ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトロメタミン（トリス）、
５．８４４ｇ（１００ｍｍｏｌ）のＮａＣｌ、１Ｌまでの水である。溶液のｐＨ
を３７℃においてＨＣｌ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）で７．４に調節する。 ２． ＴＮＰ緩衝液 ポリエチレングリコール６０００をＴＮ緩衝液に溶解して、３ｇ／Ｌの濃度と
する。 ３． Ｓ−２２３８溶液 １バイアルのＳ−２２３８（２５ｍｇ；スウェーデンのＫａｂｉ Ｄｉａｇｎ
ｏｓｔｉｃａ）を２０ｍｌのＴＮ緩衝液に溶解して、１．２５ｍｇ／ｍｌ（２ｍ
ｍｏｌ／Ｌ）の濃度とする。 ４． トロンビン溶液 ヒトトロンビン（１６，０００ｎＫａｔ／バイアル；オランダ国アムステルダ
ムに所在のＣｅｎｔｒａａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍ ｖｏｏｒ Ｂｌｏｅ
ｄｔｒａｎｓｆｕｓｉｅ）をＴＮＰ緩衝液に溶解して、８３５ｎＫａｔ／ｍｌの
ストック溶液を作成する。この溶液は、使用直前にＴＮＰ緩衝液で３．３４ｎＫ
ａｔ／ｍｌの濃度に希釈する。 ＊ 使用した成分はすべて分析等級のものである。水溶液の場合、超純水（Ｍ
ｉｌｌｉ−Ｑ品質）を使用する。
【０１３８】 試験化合物及び標準化合物の溶液の調製 試験化合物及び標準化合物をＭｉｌｌｉ−Ｑ水に溶解して、１０−２モル／Ｌ
のストック濃度とする。各濃度をベヒクルで段階的に希釈して、１０−３、１０ −４ 及び１０−５モル／Ｌの濃度とする。ストック溶液に加えて、希釈溶液をア
ッセイに使用する（反応混合物中の最終濃度：３×１０−３、１０−３、３×１
０−４、１０−４、３×１０−５、１０−５、３×１０−６、１０−６モル）。
【０１３９】 手順 室温において、試験化合物もしくは標準化合物の溶液またはベヒクル０．０７
５ｍｌ及び０．０２５ｍｌを微量滴定プレートのウェル中にピペットで入れ、こ
れらの溶液をそれぞれ０．０１５ｍｌ及び０．０１６５ｍｌのＴＮＰ緩衝液で希
釈する。０．０３０ｍｌのＳ−２２３８溶液を各ウェルに添加し、プレートをイ
ンキュベータ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）において３７℃で１０分間予備加熱及び予備
インキュベートする。予備インキュベート後、各ウェルに０．０３０ｍｌのトロ
ンビン溶液を添加してＳ−２２３８の加水分解を開始する。プレートを３７℃で
振盪しながら３０秒間インキュベートする。インキュベートの１分後から開始し
て、各サンプルの４０５ｎｍでの吸光度をカイネティック微量滴定プレートリー
ダー（Ｔｗｉｎｒｅａｄｅｒ Ｐｌｕｓ，Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ
）を用いて２分毎に９０分間測定する。
【０１４０】 すべてのデータを、ＬＯＴＵＳ−ＭＥＡＳＵＲＥを用いてＩＢＭパーソナルコ
ンピューターに集める。（反応混合物１Ｌあたりのｍｏｌで表される）各化合物
濃度及びブランクについて、吸光度を反応時間（分）に対してプロットする。
【０１４１】 応答の評価 各最終濃度について、アッセイプロットから最高吸光度を計算した。ＩＣ５０ 値（μｍｏｌ／Ｌで表示した、ブランクの最高吸光度を５０％抑制する最終濃度
）を、Ｈａｆｎｅｒら，Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．
，２７（１１）：１８７１−３（１９７７）のロジット変換分析を用いて計算し
た。
【０１４２】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２３ １２３ Ｃ０７Ｄ 217/22 Ｃ０７Ｄ 217/22 401/12 401/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C034 AL03 4C063 AA01 BB08 CC10 CC15 DD03 DD15 EE01 4C086 AA01 AA02 BC30 GA12 MA01 NA14 NA15 ZA18 ZA45 ZA54 ZB26 ZC20 【要約の続き】 ゲンで置換され得；Ｒ２、Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ 独立してＨ、任意に（３−６Ｃ）シクロアルキル，（１ −６Ｃ）アルコキシ，ＣＦ３またはハロゲンで置換され 得る（１−８Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）アルケニル、 （３−８Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル 及び（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキレ ン、並びに（６−１４Ｃ）アリール及び（７−１５Ｃ） アルアルキルから選択され、前記アリール基は任意に （１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、 （１−６Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３またはハロゲンで置換 され得；Ｒ３はＲ２と同義またはＨｅｔ−（１−６Ｃ） アルキルであり；Ｒ４はＨまたは（１−３Ｃ）アルキル であり；Ｘ及びＹは両方がＮでない条件でＣＨまたはＮ であり；ＨｅｔはＯ、Ｎ及びＳから選択される１個以上 のヘテロ原子を含む４−、５−もしくは６員のヘテロ環 であり；ｍは１または２であり；ｐは１、２または３で あり；ｑは１、２または３であり；ｔは２、３または４ である］を有するセリンプロテアーゼ阻害剤、またはプ ロドラッグ、またはその医薬的に許容され得る付加塩及 び／または溶媒和物、治療におけるその使用、及びトロ ンビン媒介及びトロンビン関連疾患を治療または予防す るための医薬品の製造におけるその使用に関する。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 ＪはＨ、Ｒ１、Ｒ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１−ＳＯ２−、
    Ｒ３ＯＯＣ−（ＣＨＲ２）ｐ−、（Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ）Ｎ−ＣＯ−（ＣＨＲ２）ｐ −またはＨｅｔ−ＣＯ−（ＣＨＲ２）ｐ−であり； Ｄは式−ＮＨ−ＣＨＲ１−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４−ＣＨ［（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ
    ）ＯＲ１］−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４−ＣＨ［（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ，
    Ｒ２ｂ）］−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４−ＣＨ［（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｈｅｔ］−Ｃ
    Ｏ−、Ｄ−１−Ｔｉｑ、Ｄ−３−Ｔｉｑ、Ｄ−Ａｔｃ、Ａｉｃ、Ｄ−１−Ｐｉｑ
    またはＤ−３−Ｐｉｑのアミノ酸であり； Ｅは任意に（１−６Ｃ）アルキル，（１−６Ｃ）アルコキシまたはベンジルオ
    キシで置換され得る、−ＮＲ２−ＣＨ２−または断片式： 【化２】 であり； Ｒ１は、任意に（３−１２Ｃ）シクロアルキル，（１−６Ｃ）アルコキシ，オ
    キソ，ＯＨ，ＣＦ３またはハロゲンで置換され得る（１−１２Ｃ）アルキル、（
    ２−１２Ｃ）アルケニル、（２−１２Ｃ）アルキニル、（３−１２Ｃ）シクロア
    ルキル及び（３−１２Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アルキレン、並びに（６
    −１４Ｃ）アリール、（７−１５Ｃ）アルアルキル、（８−１６Ｃ）アルアルケ
    ニル及び（１４−２０Ｃ）（ビスアリール）アルキルから選択され、前記アリー
    ル基は任意に（１−６Ｃ）アルキル、（３−１２Ｃ）シクロアルキル、（１−６
    Ｃ）アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３またはハロゲンで置換され得； Ｒ２、Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨ、任意に（３−６Ｃ）シクロア
    ルキル，（１−６Ｃ）アルコキシ，ＣＦ３またはハロゲンで置換され得る（１−
    ８Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）アルケニル、（３−８Ｃ）アルキニル、（３−８
    Ｃ）シクロアルキル及び（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキレン、
    並びに（６−１４Ｃ）アリール及び（７−１５Ｃ）アルアルキルから選択され、
    前記アリール基は任意に（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、
    （１−６Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３またはハロゲンで置換され得； Ｒ３はＲ２と同義またはＨｅｔ−（１−６Ｃ）アルキルであり； Ｒ４はＨまたは（１−３Ｃ）アルキルであり； Ｘ及びＹは両方がＮでない条件でＣＨまたはＮであり； ＨｅｔはＯ、Ｎ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む４−、５−
    もしくは６員のヘテロ環であり； ｍは１または２であり； ｐは１、２または３であり； ｑは１、２または３であり； ｔは２、３または４である］ を有するセリンプロテアーゼ阻害剤またはそのプロドラッグ、及び／またはその
    医薬的に許容され得る付加塩及び／または溶媒和物。
  2. 【請求項２】 ｍは２であり、ＸはＣＨであり、ＹはＣＨである請求の範囲
    第１項に記載のセリンプロテアーゼ阻害剤。
  3. 【請求項３】 ＪはＨ、Ｒ１、Ｒ１−ＳＯ２−、Ｒ３ＯＯＣ−（ＣＨＲ２） ｐ −、（Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ）Ｎ−ＣＯ−（ＣＨＲ２）ｐ−またはＨｅｔ−ＣＯ−（
    ＣＨＲ２）ｐ−であり； Ｄは式−ＮＨ−ＣＨＲ１−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４−ＣＨ［（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ
    ）ＯＲ１］−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４−ＣＨ［（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ，
    Ｒ２ｂ）］−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ４−ＣＨ［（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｈｅｔ］
    −ＣＯ−のアミノ酸であり； Ｅは任意に（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシで置換され得
    る、−Ｎ（３−６Ｃ）シクロアルキル−ＣＨ２−または断片式： 【化３】 であり； Ｒ１は任意に（３−１２Ｃ）シクロアルキル，（１−６Ｃ）アルコキシまたは
    オキソで置換され得る（１−１２Ｃ）アルキル、（３−１２Ｃ）シクロアルキル
    及び（３−１２Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アルキレン、並びに（６−１４
    Ｃ）アリール、（７−１５Ｃ）アルアルキル及び（１４−２０Ｃ）（ビスアリー
    ル）アルキルから選択され、前記アリール基は任意に（１−６Ｃ）アルキル、（
    ３−１２Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３またはハ
    ロゲンで置換され得； Ｒ２はＨであり； Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨ、任意に（３−６Ｃ）シクロアルキル
    または（１−６Ｃ）アルコキシで置換され得る（１−８Ｃ）アルキル、（３−８
    Ｃ）シクロアルキル及び（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキレン、
    並びに（６−１４Ｃ）アリール及び（７−１５Ｃ）アルアルキルから選択され、
    前記アリール基は任意に（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、
    （１−６Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３またはハロゲンで置換され得； Ｒ３はＨ、任意に（３−６Ｃ）シクロアルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシ
    で置換され得る（１−８Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル及び（３−
    ６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキレン、並びに（７−１５Ｃ）アルアル
    キル及びＨｅｔ−（１−６Ｃ）アルキルから選択され、前記アリール基は任意に
    （１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ
    、ＣＦ３またはハロゲンで置換され得； ｐは１であり； ｑは２であり； ｔは３または４である 請求の範囲第２項に記載のセリンプロテアーゼ阻害剤。
  4. 【請求項４】 Ｄは式−ＮＨ−ＣＨＲ１−Ｃ（Ｏ）−のアミノ酸またはグル
    タミル（または、その（１−６Ｃ）アルキルエステル）であり； Ｒ１は任意に（３−１２Ｃ）シクロアルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシで
    置換され得る（３−１２Ｃ）シクロアルキル及び（３−１２Ｃ）シクロアルキル
    （１−６Ｃ）アルキレン、並びに（６−１４Ｃ）アリール、（７−１５Ｃ）アル
    アルキル及び（１４−２０Ｃ）（ビスアリール）アルキルから選択され、前記ア
    リール基は任意に（１−６Ｃ）アルキル、（３−１２Ｃ）シクロアルキル、（１
    −６Ｃ）アルコキシまたはハロゲンで置換され得； Ｒ３は任意に（３−６Ｃ）シクロアルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシで置
    換され得る（１−８Ｃ）アルキル及び（３−８Ｃ）シクロアルキル、並びに（７
    −１５Ｃ）アルアルキル及びＨｅｔ−（１−６Ｃ）アルキルから選択され、前記
    アリール基は任意に（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１
    −６Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３またはハロゲンで置換され得る 請求の範囲第３項に記載のセリンプロテアーゼ阻害剤。
  5. 【請求項５】 Ｊは−ＣＨ２ＣＯＯ（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シ
    クロアルキル、−ＳＯ２−１０−ショウノウ、−ＣＨ２ＣＯＮＨフェニルまたは
    −ＣＨ２ＣＯＮＨ（３−８Ｃ）シクロアルキルであり； ＤはＤ−シクロヘキシルアラニニル、Ｄ−フェニルアラニニル、Ｄ−ジフェニ
    ルアラニニルまたはグルタミル（または、その（１−６Ｃ）アルキルエステル）
    であり； Ｅは断片式： 【化４】 （式中、ｔは３または４である） である 請求の範囲第４項に記載のセリンプロテアーゼ阻害剤。
  6. 【請求項６】 請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載のセリンプ
    ロテアーゼ阻害剤及び医薬的に適当な助剤を含む医薬組成物。
  7. 【請求項７】 治療に使用するための請求の範囲第１項〜第５項のいずれか
    １項に記載のセリンプロテアーゼ阻害剤。
  8. 【請求項８】 トロンビン媒介及びトロンビン関連疾患の治療または予防用
    医薬品を製造するための請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載のセリ
    ンプロテアーゼ阻害剤の使用。
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10046272A1 (de) * 2000-09-19 2002-03-28 Merck Patent Gmbh Aminoheterocyclen (Faktor Xa Inhibitoren 14)
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
CN100513398C (zh) 2002-12-03 2009-07-15 Axys药物公司 作为因子viia抑制剂的2-(2-羟基联苯-3-基)-1h-苯并咪唑-5-甲脒衍生物
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ES2315834T3 (es) 2004-02-03 2009-04-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
KR101327780B1 (ko) * 2005-06-28 2013-11-11 사노피 Ｒｈｏ 키나제 억제제로서의 이소퀴놀린 유도체
RU2440988C2 (ru) 2005-07-26 2012-01-27 Санофи-Авентис ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСИЛАМИНИЗОХИНОЛОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ
NI200800025A (es) 2005-07-26 2009-03-03 Derivados de isoquinolona sustituidos con piperidinilo en calidad de inhibidores de rho-quinasa
TWI389899B (zh) 2006-08-08 2013-03-21 Msd Oss Bv 具口服活性之凝血酶抑制劑
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
EP2125744B1 (en) * 2006-12-27 2011-04-13 Sanofi-Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinolone and isoquinolinone derivatives
BRPI0720859A2 (pt) * 2006-12-27 2014-03-25 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina e isoquinolinona substituídos com cicloalquilamina
CA2673916C (en) * 2006-12-27 2015-02-17 Sanofi-Aventis Substituted isoquinolone and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase
MX2009005862A (es) 2006-12-27 2009-06-17 Sanofi Aventis Nuevos derivados de isoquinolina e isoquinolinona sustituidos.
CN101573353B (zh) * 2006-12-27 2014-08-06 塞诺菲-安万特股份有限公司 取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物
CN101611012B (zh) 2006-12-27 2012-11-14 塞诺菲-安万特股份有限公司 环烷基胺取代的异喹啉衍生物
NZ577980A (en) * 2006-12-27 2012-01-12 Sanofi Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives
MX2009007610A (es) 2007-02-06 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion.
SI2245026T1 (sl) 2008-02-07 2012-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirociklični heterocikli, zdravila, ki vsebujejo te spojine, njihova uporaba in postopek za njihovo pripravo
BRPI0912170A2 (pt) 2008-05-13 2015-10-13 Astrazeneca Ab composto, forma a, processo para a preparação da mesma, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um câncer em um animal de sangue quente
NZ590067A (en) 2008-06-24 2012-09-28 Sanofi Aventis Bi-and polycyclic substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as rho kinase inhibitors
ES2436531T3 (es) * 2008-06-24 2014-01-02 Sanofi Isoquinolinas e isoquinolinonas sustituidas en posición 6
NZ590070A (en) * 2008-06-24 2012-02-24 Sanofi Aventis Substituted isoquinolines and isoquinolinones as rho kinase inhibitors
WO2010015522A1 (de) 2008-08-08 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US8986688B2 (en) * 2011-06-28 2015-03-24 Inhibrx, Llc WAP domain fusion polypeptides and methods of use thereof
RS59368B1 (sr) * 2011-06-28 2019-11-29 Inhibrx Lp Fuzioni polipeptidi na bazi serpina i postupci za njihovu upotrebu
US10400029B2 (en) 2011-06-28 2019-09-03 Inhibrx, Lp Serpin fusion polypeptides and methods of use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4473501A (en) 1981-05-04 1984-09-25 G. D. Searle & Co. Dihydro azino isoquinolines
GB8908229D0 (en) 1989-04-12 1989-05-24 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
CA2251681A1 (en) * 1996-04-13 1997-10-23 Peter Hamley Aminoisoquinolines and aminothienopyridine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
IL123986A (en) * 1997-04-24 2011-10-31 Organon Nv Medicinal compounds
AU753675B2 (en) * 1998-03-19 2002-10-24 Ajinomoto Co., Inc. Aminoisoquinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
TW575567B (en) 2004-02-11
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AU763667B2 (en) 2003-07-31
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