KR20010075648A - 세린 프로테아제 억제제 - Google Patents

세린 프로테아제 억제제 Download PDF

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티머스코넬리스마리우스
레윈켈요하네스베르나르더스마리아
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에프.지.엠. 헤르만스 ; 이.에이치. 리링크
악조 노벨 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 세린 프로테아제 억제제, 또는 전구약물, 또는 약학적으로 허용 가능한 부가염 및/또는 이의 용매 화합물 및 이들의 트롬빈 매개성 질병 및 트롬빈 관련 질병의 치료 및 예방을 위한 약품 제조 및 치료에서의 용도에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
[상기 식 중, J는 H, R1, R1-O-C(O)-, R1-C(O)-, R1-SO2-, R3OOC-(CHR2)p-, (R2a,R2b)N-CO-(CHR2)p- 또는 Het-CO-(CHR2)p- 이고 ;
D는 화학식 -NH-CHR1-C(O)-, -NR4-CH[(CH2)qC(O)OR1]-C(O)-, -NR4-CH[(CH2)qC(O)N(R2a,R2b)]-C(O)-, NR4-CH[(CH2)qC(O)Het]-C(O)-, D-1-Tiq, D-3-Tiq, D-Atc, Aic, D-1-Piq 또는 D-3-Piq 의 아미노산이며 ;
E는 -NR2-CH2또는의 단편으로서, (C1∼6)알킬, (C1∼6)알콕시 또는 벤질옥시로 치환될 수도 있고 ;
R1은 (C3∼12)시클로알킬, (C1∼6)알콕시, 옥소, OH, CF3또는 할로겐으로 치환될 수도 있는, (C1∼12)알킬, (C2∼12)알케닐, (C2∼12)알키닐, (C3∼12)시클로알킬 및 (C3∼12)시클로알킬(C1∼6)알킬렌으로부터 선택될 수도 있으며, 아릴기가 (C1∼6)알킬, (C3∼12)시클로알킬, (C1∼6)알콕시, OH, CF3또는 할로겐으로 치환될 수도 있는, (C6∼14)아릴, (C7∼15)아랄킬, (C8∼16)아랄케닐 및 (C14∼20)(비스아릴)알킬로부터 선택될 수도 있고 ;
R2, R2a및 R2b는 각각 독립적으로 (C3∼6)시클로알킬, (C1∼6)알콕시, CF3또는 할로겐으로 치환될 수 있는, (C1∼8)알킬, (C3∼8)알케닐, (C3∼8)알키닐, (C3∼8)시클로알킬, (C3∼6)시클로알킬(C1∼4)알킬렌 및 H로부터 선택될 수 있으며, 아릴기가 (C1∼6)알킬, (C3∼6)시클로알킬, (C1∼6)알콕시, CF3또는 할로겐으로 치환될 수도 있는 (C6∼14)아릴 및 (C7∼15)아랄킬로부터 선택될 수 있고 ;
R3는 R2에서 정의된 바와 같거나 또는 Het-(C1∼6)알킬이며 ;
R4는 H 또는 (C1∼3)알킬이고 ;
X 및 Y는 CH 또는 N 이되, 여기서 X 및 Y는 동시에 N이 아니며 ;
Het는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 이상의 이종 원자를 함유하는 4- , 5- 또는 6-원 복소환이고 ;
m은 1 또는 2 이며 ;
p는 1, 2 또는 3 이고 ;
q는 1, 2 또는 3 이며 ;
t는 2, 3 또는 4 임].

Description

세린 프로테아제 억제제{SERINE PROTEASE INHIBITOR}
세린 프로테아제는 혈액 응고 캐스캐이드에서 중요한 역할을 하는 효소이다. 트롬빈 및 인자 Xa 를 제외하고, 이들 프로테아제 군의 다른 예로서는 인자 Ⅶa, Ⅸa, ⅩⅠa, ⅩⅡa 및 단백질 C 를 포함한다.
트롬빈은 상기 응고 캐스캐이드의 최종 세린 프로테아제 효소이다. 트롬빈의 주요 기능은 피브리노겐을 절단하여 피브린 단량체롤 생성시키는 것으로서, 이후 이들은 가교 결합하여 불용성 겔을 형성하게 된다. 뿐만 아니라, 트롬빈은 상기 캐스캐이드의 초기 단계에서 인자 Ⅴ 및 Ⅷ 을 활성화시켜 트롬빈 자신의 생성을 조절한다. 또한 이는 세포 수준에서 중요한 기능을 갖는데, 즉 특정 수용체에 작용하여 혈소판을 응집시키고, 내피 세포를 활성화시키며 섬유 아세포를 증식시킨다. 그러므로 트롬빈은 지혈 작용 및 트롬빈 생성에 있어서 중심적인 조절 작용을 갖는다. 트롬빈 억제제는 광범위한 치료 분야에 적용될 수 있기 때문에, 신규의 세린 프로테아제 억제제를 찾으려는 시도가 연속적으로 행하여지고 있다. 이러한 노력에있어서의 난점은 치료 안전성, 선택성, 잠재성 및 합성적 접근성을 모두 갖춘 화합물을 찾는 것에 있다. 특히 경구 투여 경로에 따른 생체 적합성은 선택적 트롬빈 억제제에 있어서 문제가 될 수 있다. WO 97/16444 에는 카복실기가 아미노 말단에 존재하며, 아르기닌이 에테르 결합에 의하여 프롤릴 유사체에 결합된 염기성 (아미노이미노메틸)페닐기 또는 염기성 (아미노이미노메틸)피리디닐기로 치환된 트롬빈 억제제가 페닐알라닐-프롤릴-아르기닌의 트리펩타이드 서열의 변형체라고 기술되어 있다.
본 발명은 에테르 결합 아르기닌 치환체를 포함하는 세린 프로테아제 억제제, 이를 포함하는 약학 조성물 및 상기 세린 프로테아제 억제제의 약품 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
치료용으로 사용되기에 충분한 잠재성을 갖는, 바람직한 약리학적 프로필 및 독성학적 프로필을 보유하는 신규의 화학적으로 허용 가능한 세린 프로테아제 억제제를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
상기 목적은 세린 프로테아제 억제제, 특히 하기 화학식 Ⅰ의 트롬빈 억제제 및 이의 전구약물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염 및/또는 용매 화합물을 사용하여 달성될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
[상기 식 중,
J는 H, R1, R1-O-C(O)-, R1-C(O)-, R1-SO2-, R3OOC-(CHR2)p-, (R2a,R2b)N-CO-(CHR2)p- 또는 Het-CO-(CHR2)p-이고 ;
D는 화학식 -NH-CHR1-C(O)-, -NR4-CH[(CH2)qC(O)OR1]-C(O)-, -NR4-CH[(CH2)qC(O)N(R2a,R2b)]-C(O)-, NR4-CH[(CH2)qC(O)Het]-C(O)-, D-1-Tiq, D-3-Tiq, D-Atc, Aic, D-1-Piq 또는 D-3-Piq의 아미노산이며 ;
E는 -NR2-CH2- 또는 단편으로서, (C1∼6)알킬, (C1∼6)알콕시 또는 벤질옥시로 치환될 수도 있고 ;
R1은 (C3∼12)시클로알킬, (C1∼6)알콕시, 옥소, OH, CF3또는 할로겐으로 치환될 수도 있는, (C1∼12)알킬, (C2∼12)알케닐, (C2∼12)알키닐, (C3∼12)시클로알킬 및 (C3∼12)시클로알킬(C1∼6)알킬렌으로부터 선택될 수도 있으며, 아릴기가 (C1∼6)알킬, (C3∼12)시클로알킬, (C1∼6)알콕시, OH, CF3또는 할로겐으로 치환될 수도 있는, (C6∼14)아릴, (C7∼15)아랄킬, (C8∼16)아랄케닐 및 (C14∼20)(비스아릴)알킬로부터 선택될 수도 있고 ;
R2, R2a및 R2b는 각각 독립적으로, (C3∼6)시클로알킬, (C1∼6)알콕시, CF3또는 할로겐으로 치환될 수도 있는, (C1∼8)알킬, (C2∼8)알케닐, (C2∼8)알키닐, (C3∼8)시클로알킬, (C3∼6)시클로알킬(C1∼4)알킬렌 및 H로부터 선택될 수 있으며, 아릴기가 (C1∼6)알킬, (C3∼6)시클로알킬, (C1∼6)알콕시, CF3또는 할로겐으로 치환될 수도 있는 (C6∼14)아릴 및 (C7∼15)아랄킬로부터 선택될 수 있고 ;
R3는 R2에서 정의된 바와 같거나 또는 Het-(C1∼6)알킬이며 ;
R4는 H 또는 (C1∼3)알킬이고 ;
X 및 Y 는 CH 또는 N 이되, 여기서 X 및 Y는 동시에 N 이 아니며 ;
Het는 O, N 및 S 로부터 선택되는 1 이상의 이종 원자를 함유하는 4- , 5- 또는 6-원 복소환이고 ;
m은 1 또는 2 이며 ;
p는 1, 2 또는 3 이고 ;
q는 1, 2 또는 3 이며 ;
t는 2, 3 또는 4 임].
특히, 본 발명의 화합물은 경구 투여후의 생체 적합성이 개선될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 상기 화학식 Ⅰ을 갖는데, 여기서 J는 H, R1, R1-SO2-, R3OOC-(CHR2)p-, (R2a,R2b)N-CO-(CHR2)p- 또는 Het-CO-(CHR2)p- 이고, 더욱 바람직하게는 (C1∼6)알콕시로 치환될 수도 있는 (C3∼12)시클로알킬이거나 ; 또는
D는 화학식 -NH-CHR1-C(O)-, -NR4-CH[(CH2)qC(O)OR1]-C(O)-, -NR4-CH[(CH2)qC(O)N(R2a,R2b)]-C(O)-, NR4-CH[(CH2)qC(O)Het]-C(O)-의 아미노산이고, 더욱 바람직하게는 화학식 -NH-CHR1-C(O)-의 아미노산이거나, 또는 화학식 -NR4-CH[(CH2)2C(O)N(R2a,R2b)]-C(O)-의 L-아미노산이거나 ; 또는
E는 -N(C3∼6)시클로알킬-CH2- 또는 단편으로서, (C1∼6)알킬, (C1∼6)알콕시 또는 벤질옥시로 치환될 수도 있고, 더욱 바람직하게는 치환되지 않거나 ; 또는
R1은 (C3∼12)시클로알킬, (C1∼6)알콕시 또는 옥소로 치환될 수도 있는, (C1∼12)알킬, (C3∼12)시클로알킬 및 (C3∼12)시클로알킬(C1∼6)알킬렌으로부터 선택될 수도 있으며, 아릴기가 (C1∼6)알킬, (C3∼12)시클로알킬, (C1∼6)알콕시, OH, CF3또는 할로겐으로 치환될 수도 있는, (C6∼14)아릴, (C7∼15)아랄킬 및 (C14∼20)(비스아릴)알킬로부터 선택될 수도 있고, 더욱 바람직하게는 (C3∼12)시클로알킬 또는 (C1∼6)알콕시로 치환될 수도 있는 (C3∼12)시클로알킬 및 (C3∼12)시클로알킬(C1∼6)알킬렌으로부터선택되며, 아릴기가 (C1∼6)알킬, (C3∼12)시클로알킬, (C1∼6)알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수도 있는, (C6∼14)아릴, (C7∼15)아랄킬 및 (C14∼20)(비스아릴)알킬로부터 선택될 수도 있거나 ; 또는
R2는 H 이거나; 또는
R2a및 R2b는 각각 독립적으로, (C3∼6)시클로알킬 또는 (C1∼6)알콕시로 치환될 수도 있는, (C1∼8)알킬, (C3∼8)시클로알킬, (C3∼6)시클로알킬(C1∼4)알킬렌 및 H로부터 선택될 수 있으며, 아릴기가 (C1∼6)알킬, (C3∼6)시클로알킬, (C1∼6)알콕시, CF3또는 할로겐으로 치환될 수도 있는 (C6∼14)아릴 및 (C7∼15)아랄킬로부터 선택될 수 있거나 ; 또는
R3는 각각 (C3∼6)시클로알킬 또는 (C1∼6)알콕시로 치환될 수도 있는, (C1∼8)알킬, (C3∼8)시클로알킬, (C3∼6)시클로알킬(C1∼4)알킬렌 및 H로부터 선택될 수 있으며, 아릴기가 (C1∼6)알킬, (C3∼6)시클로알킬, (C1∼6)알콕시, CF3또는 할로겐으로 치환될 수도 있는 (C7∼15)아랄킬로부터 선택될 수도 있으며, Het-(C1∼6)알킬로부터 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게는 각각 (C3∼6)시클로알킬 또는 (C1∼6)알콕시로 치환될 수도 있는 (C1∼8)알킬 및 (C3∼8)시클로알킬로부터 선택되며, 아릴기가 (C1∼6)알킬, (C3∼6)시클로알킬, (C1∼6)알콕시, CF3또는 할로겐으로 치환될 수도 있는 (C7∼15)아랄킬로부터 선택될 수 있으며 Het-(C1∼6)알킬로 치환될 수 있거나 ; 또는
R4는 H 또는 (C1∼3)알킬이거나 ; 또는
X 및 Y는 CH 이거나 ; 또는
Het는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 이상의 이종 원자를 함유하는 4- , 5- 또는 6-원 복소환이거나 ; 또는
m은 2 이거나 ; 또는
p는 1 이거나 ; 또는
q는 2 이거나 ; 또는
t는 3 또는 4 이며, 더욱 바람직하게는 4 이다.
추가의 바람직한 구체예에 있어서, D 는 화학식 -NH-CHR1-C(O)- 또는 글루타밀 (또는 이들의 (C1∼6)알킬에스테르)의 아미노산이고 ;
R1은 (C3∼12)시클로알킬 또는 (C1∼6)알콕시로 치환될 수도 있는, (C3∼12)시클로알킬 및 (C3∼12)시클로알킬(C1∼6)알킬렌으로부터 선택될 수 있으며, 아릴기가 (C1∼6)알킬, (C3∼12)시클로알킬, (C1∼6)알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수도 있는 (C6∼14)아릴, (C7∼15)아랄킬 및 (C14∼20)(비스아릴)알킬로부터 선택될 수 있고 ; 및
R3는 (C3∼6)시클로알킬 또는 (C1∼6)알콕시로 치환될 수도 있는, (C1∼8)알킬 및 (C3∼8)시클로알킬로부터 선택될 수 있으며, 아릴기가 (C1∼6)알킬, (C3∼6)시클로알킬, (C1∼6)알콕시, CF3또는 할로겐으로 치환될 수도 있는, (C7∼15)아랄킬로부터 선택될 수 있고, Het-(C1∼6)알킬로부터 선택될 수도 있다.
J가 -CH2COO(C1∼6)알킬, (C3∼8)시클로알킬, -SO2-10-캄포르, -CH2CONH 페닐 또는 -CH2CONH(C3∼8)시클로알킬인 화합물이 특히 바람직하다. 기타의 매우 바람직한 화합물들은 D가 D-시클로헥실알라니닐, D-페닐알라니닐, D-디페닐알라니닐 또는 글루타밀 (또는 이들의 (C1∼6)알킬에스테르) 이다. 또한 특히 바람직한 화합물들은 E 가 단편인 화합물(여기서 t 는 3 또는 4 임)이다.
본원에 있어서 상기 용어들은 다음과 같은 의미들을 갖는다.
(C1∼12)알킬, (C1∼8)알킬, (C1∼6)알킬, (C1∼3)알킬이란, 1 ∼ 12 개, 1 ∼ 8 개, 1 ∼ 6 개 및 1 ∼ 3 개의 탄소 원자를 보유하는 분지형 또는 직쇄형 알킬기를 의미하는 것으로서, 각각의 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 헥실, 옥틸 등이 있다.
(C2∼12)알케닐 및 (C2∼8)알케닐은 2 ∼ 12 개 및 2 ∼ 8 개의 탄소 원자를 보유하는 분지형 또는 직쇄형 알케닐기를 의미하는 것으로서, 각각의 예로서는 에테닐, 2-부테닐 등이 있다.
(C2∼12)알키닐 및 (C2∼8)알키닐은 2 ∼ 12 개 및 2 ∼ 8 개의 탄소 원자를 보유하는 분지형 또는 직쇄형 알키닐기를 의미하는 것으로서, 각각의 예로서는 에티닐, 프로피닐등이 있다.
(C1∼6)알콕시는 1 ∼ 6 개의 탄소 원자를 보유하는 알콕시기를 의미하는 것으로서, 알킬 부분은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
(C3∼12)시클로알킬, (C3∼8)시클로알킬, (C3∼6)시클로알킬은 3 ∼ 12 개, 3 ∼ 8 개 및 3 ∼ 6 개의 탄소 원자를 보유하는 모노- 또는 비시클로알킬기를 의미하는 것으로서, 각각의 예로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로-옥틸 등이 있다.
(C1∼6)알킬렌, (C1∼4)알킬렌은 각각 1 ∼ 6 개 및 1 ∼ 4 개의 탄소 원자를 보유하는 분지형 또는 직쇄형 알킬렌기를 의미하는 것으로서, 각각의 예로서는 -(CH2)a- (여기서 a 는 탄소 원자수임), -CH(CH3)- 및 -CH(CH3)-CH2- 등이 있다.
(C2∼10)알케닐은 예를 들어, -CH=CH-CH2-, -(CH2)2-CH=CH-CH(CH3)-, -CH=CH-CH=CH-CH2- 등과 같이 2 ∼ 10 개의 탄소 원자를 보유하며 1 이상의 이중 결합을 갖는 분지형 또는 직쇄형 알케닐렌기를 의미한다.
(C6∼14)아릴, (C6∼12)아릴은 각각 6 ∼ 14 개 또는 6 ∼ 12 개의 탄소 원자를 보유하는 방향성 탄화 수소기를 의미하는 것으로서, 각각의 예로서는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인데닐 등이 있다.
(C7∼15)아랄킬은 7 ∼ 15 개의 탄소 원자를 보유하는 아랄킬기로서, 여기서 "알킬" 은 (C1∼8)알킬렌기를 나타내고 아릴기는 (C6∼14)아릴을 의미하는 것으로서, 이들 모두는 상기 정의된 바와 같다.
(C8∼16)아랄케닐은 8 ∼ 16 개의 탄소 원자를 보유하는 아랄킬기를 의미하는 것으로서, 여기서 "알케닐" 은 (C2∼10)알케닐렌기를 나타내고 아릴기는 (C6∼14)아릴을 나타내는 것으로서, 이들 모두는 상기 정의된 바와 같다.
(C14∼20)(비스아릴)알킬은 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자상에서 독립적으로 선택된, 비스페닐메틸기와 같은, (C6∼12)아릴의 정의에 따른 2 개의 아릴기로 치환된 (C1∼3)알킬기를 의미한다.
할로겐은 F, Cl, Br 또는 I 를 의미한다.
Tiq는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카복시산을 의미한다.
Atc는 2-아미노테트랄린-2-카복시산을 의미한다.
Aic는 2-아미노인단-2-카복시산을 의미한다.
Piq는 과히드로이소퀴놀릴 카복시산을 의미한다.
전구약물이란, 투여 이후에 화학식 Ⅰ 의 1 이상의 활성 화합물로 대사화되는 화합물을 의미한다. 전구약물의 예로는, 화학식 Ⅰ 의 화합물의 N-알콕시카보닐 보호된 (바람직하게는 N-에톡시카보닐) 유도체등이 적절하다.
아미노이소퀴놀린, 아미노퀴나졸린 또는 아미노프탈라진 중의 아미노기는 리신 및 아르기닌 중의 아미노기보다 염기도가 낮으므로, 신규하게 발명된 화합물들은 세린 프로테아제 억제제에 대하여 충분한 효능을 보유한다는 사실은 예상외의 결과이다.
이미 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 혈액 응고 캐스캐이드에 관여하는 세린 프로테아제 억제제, 특히 트롬빈 및/또는 인자 Xa 의 억제제이다. 이들 화합물들은 트롬빈 매개성 질병 및 트롬빈 관련 질병의 치료 및 예방 목적인 의학적 및 수의학적 치료법에 사용될 수 있다. 여기에는 혈액 응고 캐스캐이드를 활성화시키는 다수의 혈전증 및 예비 혈전증 상태를 포함한다. 이러한 질병 및 상태들은 예를 들어, 혈전증 또는 색전증으로 인한 심정맥 혈전증, 폐 색전증, 혈전 정맥염, 동맥 폐색증, 혈관 성형 또는 혈전 용해시 또는 그 이후의 동맥 재발 폐색증, 동맥 손상 또는 침투성 심장학적 경로, 수술후 정맥 혈전증 또는 색전증, 급성 또는 만성 죽상 경화증, 뇌졸중, 심근 경색증, 임의의 유형의 암 또는 전이, 및 임의의 유형의 신경변성 질병이거나 또는 상기 증상들과 함께 유발된다. 본 발명의 화합물들은 또한, 예를 들어 투석 및 수술시 필요한, 시험관내 항응고제로서 사용되거나 또는 체외 혈액 순환에서의 항응고제로서 사용된다.
본 발명의 추가의 측면에 의하면, 본 발명은 상기 동물 또는 인간을 치료학적으로 유효량의 본 발명에 의한 화합물로 처리하는 단계를 포함하는, 동물 또는 인간에 있어서 트롬빈 매개성 및 트롬빈 관련 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 장을 통하여(예를 들어, 경구적, 직장, 비강 또는 국소적으로) 투여되거나 또는 비경구적으로(예를 들어, 근육내, 피하, 정맥내 또는 복막내 주사) 투여될 수 있다.
상기 화합물들 및 이들의 조성물의 정확한 투여량과 투여 방법은 필수적으로 본 발명의 화합물이 약품의 형태로 투여되는 각각의 개체에 대한 필요에 따라서, 그리고 고통의 정도 또는 필요로 하는 정도 및 약품 투여자의 판단에 따라서 달라진다. 일반적으로, 비경구적 투여 방법에는 흡수율에 보다 의존도가 높은 다른 투여 방법보다 소량의 투여량을 필요로 한다. 그러나, 인간에 대한 1 일 투여량은 체중 1 ㎏ 당 0.001 ∼ 100 ㎎ 인 것이 바람직하며, 체중 1 ㎏ 당 0.01 ∼ 10 ㎎ 인 것이 더욱 바람직하다.
1 일 투여량은 예를 들어, 경구, 직장, 설하 또는 비강 경로에 적합한 1 이상의 투여 단위 또는 피부를 통하여(예를 들어, 경피성 패취 또는 크림의 형태로) 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 투여하는 다른 방법은 예를 들어, 혈액을 (투석) 순환 경로에 투여함과 동시에 상기 투석 막의 시스템 상류로 순차적으로 또는 한번에 주사하는 것과 같은 기타의 수단에 의하여 상기 순환 경로에 도입시키는 것이다. 더욱이, 체외 순환 경로 라인 및/또는 추가의 장치들은, 바람직하게는 피복법(이에 한정되는 것은 아님)을 통하여 본 발명의 화합물에 제공될 수 있다. 또는, 본 발명의 화합물은 상기 장치의 일부를 이루는 재료 예를 들어, 투석에 사용되는 막에 부착될 수 있다.
본 발명은, 본 발명의 화합물과 적당한 보조제를 포함하는, 포유 동물에서의 혈소판 응집물의 손실, 피브린 생성, 혈전 생성 및 색전 생성을 억제하는 약학 조성물을 포함한다. 이들 조성물들은 항응고제, 항혈소판 제제 및 혈전 용해제를 포함할 수도 있다. 상기 약학 조성물들은 목적 억제 효과를 얻기 위하여 혈액, 혈액 생성물 또는 포유 동물 기관에 첨가될 수 있다. 본 발명은 또한 약학 조성물내 본 발명의 화합물을 포함하는, 포유 동물내 불안정 협심증, 무반응성 협심증, 심근 경색증, 일시적 국소빈혈 발작, 동맥 세동, 혈전성 뇌졸중, 색전성 뇌졸중, 심정맥 혈전증, 전이성 내혈관 응고 및 재소통된 혈관의 재발 폐색증 또는 재발 협착증을 예방하거나 또는 치료하는 약학 조성물을 포함한다. 상기 약학 조성물들은 항응고제, 항 혈소판 제제 및 혈전 용해제를 포함할 수도 있다. 본 발명은 또한 표면에 본 발명의 화합물을 공유적으로 또는 비공유적으로 부착시켜 포유 동물내 표면의 혈전 생성 능력을 감소시키는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같은 조성물을 사용하며 상기 조성물에 적당한 패키지 물질과 함께, 약학 조성물을 추가로 포함한다.
환약, 정제, 좌제, (미소)캡슐, 분말, 유액, 크림, 연고, 주입물, 도포제, 용액 또는 현탁액 형태의 주사 제제와 같은 투여 수단을 제조하는데에 있어서, 담체, 충전제, 결합제, 윤활제, 분산제, 유화제, 안정화제, 계면활성제, 항산화제, 발색제, 보존제 등과 같은, 적당한 보조제가 예를 들어, 표준 참고 문헌인 Gennaro 등의 문헌,Remington's Pharmaceutical Sciences(제 18 판, Mack Publishing Company, 1990 ; 특히 제 8 부 :Pharmaceutical Preparations and TheirManufacture참조)에 기술된 바와 같이 사용될 수 있다. 일반적으로 활성 화합물의 기능을 방해하지 않는 임의의 약학적으로 허용 가능한 보조제가 적당하며, 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 활성화제가 투여될 수 있는 적당한 담체 및 충전제로서는 예를 들어, 아가, 알코올, 셀룰로즈 유도체, 지방, 다당류, 폴리비닐피롤리돈, 산화규소, 멸균 염수 등을 포함한다.
결합제는 약학 조성물에 부착성을 부여하여 제조 및 취급 공정중에 약학 조성물의 손실을 최소화시키는데에 사용되는 제제이다. 결합제의 예로서는 셀룰로즈, 녹말, 폴리비닐피롤리돈 등이 있다.
본 발명의 활성화제와 함께 투여되는 적당한 윤활제로서는, 예를 들어 스테아린산 마그네슘이 있다.
계면 활성제는 친수성 및 소수성 환경과 같은 상이한 물리적 환경에서 화합물의 접촉 및 이동을 촉진시키는 제제이다. 다수의 계면 활성제들은 예를 들어,Remington's Pharmaceutical Sciences(제 18 판, A.R. Gennrano 편 ; Mack Publishing Company ; Pennsylvania, Eaton 소재) 중 제 19 장에 기술되어 있다. 약학적 제형을 제조하는 공정 중에 사용될 수 있는 계면 활성제는 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 등이 있다.
상기 화합물은 또한, 본원에 참고 문헌으로서 포함되어 있는 미국 특허 제 4,767,628 호에 기술된 바와 같은, 주입 가능한 약학적 디바이스와 함께 사용될 수도 있다. 이후 상기 디바이스는 화합물을 서방(예를 들어, 1 개월 이상)시키는데에충분한 양의 화합물을 함유하게 될 것이다.
화학식 Ⅰ 의 화합물들은 D, E, X, Y 및 m 은 상기 정의된 바와 같으며, Pg 는 N-보호기(바람직하게는 Boc 와 같은 우레탄)인, 하기 화학식 Ⅱ 의 화합물 또는 방향기(아릴아미노)에서의 아미노기가 Alloc 과 같은 우레탄 또는 벤조일과 같은 아미드로 보호된 이들의 유도체로 제조될 수 있다.
본원에 사용된 N-보호기란 알릴옥시카보닐 (Alloc) 기, t-부틸옥시카보닐 (Boc) 기, 벤질옥시카보닐 (Z) 기, 9-플루오르에닐메틸옥시카보닐 (Fmoc) 기 또는 프탈로일 (Phth) 기와 같은, α-아미노기를 보호하기 위한 펩타이드 화합물에 통상적으로 사용되는 기를 의미한다. 상기 보호기는 이들 보호기의 성질에 따라서 상이한 방법으로 제거될 수 있다. 아미노 보호기 및 이들의 제거 방법에 관하여는 전술된The Peptides, Analysis, Synthesis, BiologyVol. 3 및 T.W.Greene 과 P.G.M. Wuts공저,Protective Groups in Organic Synthesis, 제 2 판, 1991, John Wiley & Sons, Inc. 에 대략적으로 설명되어 있다.
펩타이드 커플링, 알킬화 또는 환원성 아민화와 같은 분야에서 공지된 방법을 사용하여 N-보호기인 Pg 를 제거하고 상기 탈보호된 아민기를 임의적으로 변형시키면 화학식 Ⅰ 의 화합물을 생성하게 된다.
화학식 Ⅱ 의 화합물은 하기 화학식 Ⅲ 의 화합물(식 중, E, X, Y, m 및 Pg가 상기 정의된 바와 같음) 또는 아릴아미노가 Alloc 과 같은 우레탄 또는 벤조일과 같은 아미드로서 보호되는 이의 유도체로부터 제조될 수 있다. 화학식 Ⅲ의 화합물 중 N-보호기인 Pg 및 화학식 Pg-D-OH 의 화합물(식 중, D 및 Pg 는 상기 정의된 바와 같음)과 커플링된 펩타이드를 제거하면 화학식 Ⅱ 의 화합물이 얻어진다.
또는, 화학식 Ⅰ 의 화합물은 화학식 Ⅲ 의 화합물로부터 직접적으로 제조될 수 있다. 화학식 Ⅲ 의 화합물 중 N-보호기인 Pg 및 화학식 J-D-OH 의 화합물(식 중, J 및 D 는 상기 정의된 바와 같으며 부가 보호기를 함유할 수도 있음)과 커플링된 펩타이드를 제거하면 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ 및 화학식 Ⅲ 의 화합물은, 표준적인 미츠노부 (Mitsunobu) 조건(트리부틸포스핀, 디알킬 아조디카복실레이트)하에서, 화학식 J-D-E-(CH2)m-OH, Pg-D-E-(CH2)m-OH 또는 Pg-E-(CH2)m-OH (식 중, D, E, J, m 및 Pg 는 상기 정의된 바와 같음) 인 알코올과 반응시킴으로써, 하기 화학식 Ⅳ 의 화합물(식 중, X 및 Y 는 상기 정의된 바와 같음), 또는 아릴아미노가 Alloc 과 같은 우레탄 또는 벤조일과 같은 아미드로서 보호되는 이의 유도체로부터 얻어질 수 있다[R.L.Elliot, H.Kopecka, D.E.Gunn, H.N.Lin 및 D.S.Garvey 공저,Bioorg. Med. Chem. Lett.6, 2283 (1996) ; K.Wisniewski, A.S.Koldziejczyk 및 B.Falkiewicz 공저,J.Pept.Sc., 4, 1(1998)].
화학식 Pg-E-(CH2)m-OH (식중, E는 -R3NCH2- 이고 m은 2) 의 알코올은 해당 아민인 R3NH2를 에틸 아크릴레이트에 공액 부가하고, 에스테르기를 수소화 알루미늄 리튬으로 환원시킨후, 상기 N-보호기인 Pg 를 도입시켜 얻을 수 있다.
하기 화학식 Ⅴ 의 메틸 아릴 에테르를 상응하는 화학식 Ⅳ 의 페놀 화합물로 탈메틸화시키는 과정은 BBr3[J.F.W. McOmie 및 D.E.West 공저,Org. Synth., Collect. Vol. V, 412(1973)] 또는 EtSNa [A.S.Kende 및 J.P.Rizzi 공저,Tetrahedron Lett., 22, 1779(1981)] 와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
화학식 Ⅴ 의 화합물을 제조하는 적당한 출발 물질은 화학식 Ⅵ 의 화합물 (X 및 Y 는 상기 정의된 바와 같음) 이다. 화학식 Ⅵ 의 화합물의 클로로기는 가압하에서 암모니아와 함께 가열함으로써 직접적으로 아민기로 변형될 수 있다. 또는, 화학식 Ⅵ 의 화합물 중의 클로로기는 알칼리 조건하에서 페놀과 반응하여 페녹시기로 전환될 수 있으며, 이후 이를 암모늄 아세테이트로 처리하여 화학식 Ⅴ 의 아민기를 얻을 수 있다. 화학식 Ⅴ 의 화합물들은 또한 화학식 Ⅵ의 화합물을 아지드화 나트륨으로 처리한 후 아지드화 아릴을 PPh3로 환원시켜 얻을 수 있다.
화학식 Ⅵ 의 화합물 (식중, X 및 Y 는 상기 정의된 바와 같음) 은 하기 화학식 Ⅶ 의 화합물을 염화 포스포릴로 처리하여 얻을 수 있다. 하기 화학식 Ⅶ 의 화합물들에 관하여는 다음의 문헌들에 기술되어 있다 ; 7-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온 (Chapman 등의 문헌,J. Chem. Soc.890(1947)), 6-메톡시-2H-프탈라진-1-온 (Consonni P. 및 A. Omodei-Sale,Farmaco, Ed.Sci.76, 691 (1976)(Chem. Abstr. 85-177191). 화학식 Ⅵ (식 중, X 는 CH 이고 Y 는 CH임)의 화합물(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린)은 6-메톡시-이소퀴놀린 (Hendrickson, J.B. ; Rodriguez, C. ;J. Org. Chem.1983, 48, 3344-3346) 을 예를 들어, m-클로로퍼벤조산과 같은 과산 및 HCl 을 차례로 처리하여 N-산화물 염으로 전환시킨 후, 상기 N-산화물 염을 예를 들어, 염화 포스포릴과 같은 염소화 시약과 반응시켜 제조될 수 있다 [J.Robinson,J.Am.Chem.Soc., 69, 1941(1939)].
본 발명의 화합물들을 제조하는 전술한 방법의 단계에서 언급된 바와 같은, 펩타이드 커플링은 특히, N-히드록시숙신이미드와 N-히드록시벤조트리아졸과 같은 촉매화 및 라세미화 억제 화합물을 첨가하는, 아지드 방법, 혼합 무수물 방법, 활성화 에스테르 방법, 또는 바람직하게는 카보디이미드 방법과 같은, 펩타이드 단편들을 커플링 -또는 축합- 시키는, 업계에 널리 공지된 방법들에 의하여 수행될 수 있다. 적당한 방법들에 관하여는The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology,Vol 3, E.Gross 및 J. Meienhofer, eds.(Academic Press, New York, 1981), R. Knorr, A. Trzeciak, W. Bannwarth 및 D. Gillessen,Tetrahedron Lett., 30, 1927 (1989) 및 L.A.Carpino,J. Am. Chem. Soc., 115, 4397 (1993) 에 기술되어 있다.
유리 염기의 형태일 수 있는, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태인 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염들은 또한 화학식 Ⅰ 의 유리 염기를 염화 수소, 브롬화 수소, 요오드화 수소, 황산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 메탄설폰산, 푸마르산, 숙신산, 타타르산, 시트르산, 벤조산 및 아스코르브산과 같은 유기 또는 무기 산으로 처리하여 얻을 수도 있다.
본 발명의 화합물들은 1 이상의 키랄 탄소 원자를 보유하므로, 순수한 거울상 이성체로서, 또는 거울상 이성체들의 혼합물로서, 또는 부분 입체 이성체를 함유하는 혼합물로서 얻을 수 있다. 예를 들어, 광학적으로 활성인 산 및 라세미 혼합물로부터 얻어진 염들의 결정화, 또는 키랄 컬럼을 이용한 크로마토그래피와 같은, 상기 순수한 거울상 이성체를 얻는 방법은 당 업계에 널리 공지되어 있다. 부분 입체 이성체의 직상 또는 역상 컬럼이 사용될 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예들에 의하여 기술된다.
이하 사용된 축약어의 의미는 다음과 같다.
Alloc : 알릴옥시카보닐
Boc : t-부톡시카보닐
용출액 : 용매 B 중 x∼y % 용매 A 란, 용매 B 중 용매 A가 x % (v/v) 내지 용매 B 중 용매 A가 y % (v/v) 인 경우의 용출액 구배를 의미한다.
실시예 1
2(S)-1-(N-(-)-캄포르설포닐-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘
1a. 6-메톡시-이소퀴놀린-N-옥시드 염산염
실온에서 133 g 의 m-클로로퍼벤조산(순도 75 %) 일부를 1.2 ℓ디클로로메탄중 6-메톡시-이소퀴놀린의 교반 용액에 첨가하였다[Hendrickson, J.B. ; Rodriguez, C. ; J. Org. Chem. 1983, 48, 3344-3346 ; 79.8 g ; 500 mmol]. 이를 3 시간 동안 계속해서 교반한 후 메탄올(1 ℓ)을 첨가하였다. 여기에 800 ㎖ 의 디에틸에테르 중 염화 수소 포화 용액을 첨가한 후, 상기 혼합물을 700 ㎖ 로 감량시켰다. 이를 1.5 ℓ의 디에틸에테르로 희석시킨 결과 황색 결정인 침전물이 생성되었는데, 이후 상기 침전물을 여과시켜 분리하고, 이를 냉각 디에틸에테르로 세정한후 진공하에서 건조시켰다. 수율 : 85 g (80 %) ; 백색 고체 ; m.p. 189 ∼ 191 ℃; (+)-FAB-MS : 176 (MH+-HCl).
1b. 1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린
6-메톡시-이소퀴놀린-N-옥시드 염화수소염(1a, 85 g ; 400 mmol)을 90 ℃ 의 온도에서 조심스럽게 일부씩 염화 포스포릴(550 ㎖)에 첨가한 후, 상기 혼합물을 90 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 과량의 염화 포스포릴을 진공하에서 제거하였다.잔류하는 백색 고체 물질을 물로 세정하고, 여과하여 진공하에서 건조시켰다. 수율 : 68 g (88 %) ; 백색 고체 ; m.p. 72 ∼ 74 ℃ ; EI-MS : 193 (M+).
1c. 6-메톡시-1-페녹시-이소퀴놀린
1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린(1b, 16.8 g, 87 mmol) 및 페놀(67 g)의 혼합물에 분말형의 수산화칼륨(8.4 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기하에서 140 ℃ 까지 3 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 다시 280 ㎖ 의 3N 수산화나트륨 용액과 500 ㎖ 의 디클로로메탄으로 희석시켰다. 이후 유기층을 2 N 수산화나트륨, 물 및 염수로 세정하고, 이를 황산 마그네슘으로 건조시킨후 감압하에서 농축시켜 수율 21.3 g (98 %) 의 백색 고체 물질을 얻었다. ESI-MS : 251.8 (M+H)+. Rf (실리카 겔 ; 톨루엔/에탄올, 8/2, v/v) : 0.75.
1d. 1-아미노-6-메톡시-이소퀴놀린
질소 대기하에서 6-메톡시-1-페녹시-이소퀴놀린(1c, 21.3 g, 85 mmol)과 암모늄 아세테이트(55 g)의 혼합물을 150 ℃ 로 가열한 후, 이를 밤새 교반하였다. 이후 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨후, 3 N 의 수산화나트륨 용액(280 ㎖)을 첨가하면서 교반하였다. 이와 같이 하여 얻은 용액을 에틸아세테이트(2 ×300 ㎖)로 추출한 후, 합한 유기층을, 염수를 함유하는 2 N 의 염산(100 ㎖)으로 추출하였다. 이후, 2 N 의 수산화나트륨 용액으로 상기 수성층의 pH 를 12 로 맞추었다. 이를 에틸아세테이트(300 ㎖)로 추출한 후 얻은 유기층을, 염수(100 ㎖)로 세정하고, 건조(황산마그네슘)시킨 후 감압하에서 농축시킨 결과, 11 g 의 백색 고체 물질(75 %)을 얻었다. ESI-MS: 175.2(M+H)+, 349.2(M+2H)2+. Rf (실리카 겔 ; 톨루엔/에탄올, 8/2, v/v) : 0.17.
1e. 1-아미노-6-히드록시-이소퀴놀린
20 ㎖ 의 디클로로메탄 중 삼브롬화 붕소 용액(18.2 ㎖ ; 370 mmol)을 10 ℃ 에서 150 ㎖ 의 디클로로메탄중 1-아미노-6-메톡시-이소퀴놀린(1d, 11.0 g ; 63 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 4 시간 동안 실온에서 상기 용액을 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고 여기에 농축 수성 암모니아를 첨가하여 pH 를 9 로 맞추었다. 이후 침전 물질을 여과하여 수집한 후 이를 진공하에서 건조시킨 결과, 백색 고체 물질인 표제 화합물을 8.9 g (88 %) 얻었다. m.p. 258 ∼ 260 ℃ ; EI-MS:160(M+).1H NMR(DMSO-d6):δ8.11(d,1H), 7.65(d,1H), 6.99(dd,1H), 6.86(d,1H), 6.80-6.63(m,4H), 5.2(bs,1H).
1f.(2S)-1-t-부톡시카보닐-2-(2-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘
분해된 (2S)-2-(2-히드록시에틸)-피페리딘[Beyerman, H.C.;Recl. Trav.Chim. Pays-Bas1971, 90, 755-765]으로부터 제조된 (2S)-1-t-부톡시카보닐-2-(2-히드록시에틸)-피페리딘[Ikeda,M.;Kugo,Y.;Sato,T.;J. Chem. Soc. Perkin Trans./1996, 15, 1819-1824 ; 860 ㎎, 3.75 mmol], 1-아미노-6-히드록시-이소퀴놀린(1e, 480 ㎎, 3.0 mmol) 및 트리부틸포스핀(1.5 ㎖, 6.0 mmol)을 테트라히드로퓨란/N,N-디메틸포름아미드(4:1, v/v, 15 ㎖)에 용해시켰다. 이후, 테트라히드로퓨란 (5 ㎖) 중 디에틸 아조디카복실레이트(0.95 ㎖, 6.0 mmol) 용액을 적가하였다. 이를 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 디클로로메탄(100 ㎖)으로 희석시키고, 이를 2 N 수산화나트륨(2 ×50 ㎖)으로 세정한 후, 건조(황산마그네슘)시키고 이를 감압하에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 : 디클로로메탄 중 2 ∼10 % 메탄올)를 사용하여 상기 잔류물을 정제한 결과, 827 ㎎ (60 %) 의 백색 발포물을 얻었다. ESI-MS : 372.2(M+H)+. Rf(실리카 겔;디클로로메탄/메탄올, 9/1, v/v):0.41. 용해되지 않은 1-t-부톡시카보닐-2-(2-히드록시에틸)-피페리딘 (10 mmol 단위, 수율 63 %)을 사용하여 동일한 반응을 수행하였다.
1g. (2S)-2-(2-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘
피리딘/디클로로메탄(1:2, v/v, 5 ㎖) 중 (2S)-(1-t-부톡시카보닐)-2-(2-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘 (1f, 371 ㎎, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 클로로포름산 알릴(117 ㎕, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 교반시킨후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 이를 진공하에서 농축시킨 후, 디클로로메탄(50 ㎖)내에 재용해시키고 이를 다시 탄산수소나트륨의 포화 용액(2 ×25㎖)로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축시킨 결과 무색의 오일 460 ㎎ (100 %)을 얻었으며, 이를 다시 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (1:1, v/v, 10 ㎖)내에 용해시키고 다시 2 시간 동안 교반시켰다. 이후, 상기 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액 : 디클로로메탄 중 2 ∼12 % 메탄올)를 시킨 결과, 백색 발포물인 표제 화합물 285 ㎎(80 %)을 얻었다. ESI-MS:356.4(M+H)+, 281.4(M+H-Alloc)+. Rf(실리카 겔 ; 디클로로메탄/메탄올, 9/1, v/v) : 0.62.
1h. N-(-)-캄포르설포닐-D-시클로헥실알라닌
염화 (-)-캄포르설포닐(3.0 g, 12 mmol)을 D-시클로헥실알라닌 HCl-염(2.08 g, 10 mmol), 1,4-디옥산(20 ㎖) 및 탄산수소의 포화 수용액(10 ㎖)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 이후 상기 비균질 혼합물을 밤새 교반시킨 후 1 N 염산을 사용하여 서서히 산성화(pH = 3)시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(2 ×100 ㎖)으로 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축시킨 결과, 백색 고체 물질인 표제 화합물을 3.22 g (84 %) 얻었다. ESI-MS:386.5(M+H)+, 384.5(M-H)-. Rf(실리카 겔 ; 디클로메탄/메탄올, 9/1, v/v) : 0.32.
1i.(2S)-1-(N-(-)-캄포르설포닐-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘
2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 321 ㎎, 1.0 mmol)를 디클로로메탄(5 ㎖)내 (2S)-1-t-부톡시카보닐-2-(2-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘(1g, 285 ㎎, 0.80 mmol), N-(-)-캄포르설포닐-D-시클로헥실알라닌 (1h, 308 ㎎, 0.80 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(348 ㎕, 2.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이후 이를 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(50 ㎖)으로 희석시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨(25 ㎖)과 0.1 N 염산(25 ㎖)으로 세정시키고 농축(황산마그네슘)시켰으며, 이후 이를 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 : 디클로로메탄 중 0 ∼5 % 메탄올) 시킨 결과, 480 ㎎(83 %)의 백색 고체 물질을 얻었다. ESI-MS:723.6(M+H)+. Rf(실리카 겔 ; 디클로로메탄/메탄올, 19/1, v/v) : 0.34.
1j. (2S)-1-(N-(-)-캄포르설포닐-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘
무수 질소의 연속 흐름하에서, 테트라히드로퓨란(5 ㎖) 중 (2S)-1-(N-(-)-캄포르설포닐-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘(1i, 480 ㎎, 0.66 mmol) 및 모폴린(0.26 ㎖, 3.0 mmol)의 교반 용액에 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(30 ㎎, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 이후 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후 진공하에서 농축시켰다. 잔류 모폴린을 1,4-디옥산과 공비시켜 제거한 후 상기 혼합물을 분석용 RP-HPLC(Delta Pak C18, 100Å, 15 ㎛) 시켰다 ; 이동상: A=0.5 M NaH2PO4+ H3PO4, pH 2.1 ; B=H2O ; C=CH3CN/H2O (3:2, v/v).
구배 : 시간(분) %A %B %C
0 20 60 20
30 20 20 60
32 20 0 80
37 20 0 80
50 20 60 20
적당한 분획을 수집한 후, 0.1 N 의 염산을 사용하여 혼합물을 탈염시킨 후 냉동 건조시킨 결과, 백색 보풀형 고체 물질인 표제 화합물을 227 ㎎(54 %) 얻었다. ESI-MS:639.6(M+H)+, 637.6(M-H)-, 673.4(M+Cl)-. 분석용 HPLC(Supelcosil LC-18-DB 5 um, 250*2.1 ㎜): 이동상 A = 0.5 M, NaH2PO4+ H3PO4, pH 2.1 ; B=H2O ; C=CH3CN/H2O (3:2, v/v).
구배 : 시간(분) %A %B %C
0 20 60 20
30 20 0 80
40 0 0 100
50 0 0 100
보유 시간 : 39.27 분(순도 96.0 %)
실시예 2
N-(N'-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-N-(3-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필))-시클로헥실아민
2a. 에틸 N-t-부톡시카보닐-3-시클로헥실아미노-프로파노에이트
에탄올/테트라히드로퓨란(1:1, v/v, 30 ㎖) 중 시클로헥실아민의 교반된 용액(1.14 ㎖, 10 mmol)에 에틸 아크릴레이트(1.09 ㎖, 10 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후, 피리딘 및 중탄산 디-t-부틸을 첨가하고 상기 혼합물을 추가로 5 시간 더 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 : 에틸 아세테이트/헵탄, 1:4, v/v)를 시킨 결과, 2.18 g(73 %)의 백색 발포물인 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS:300.2(M+H)+, 244.2(M+H-C4H8)+, 200.2(M+H-Boc)+. Rf(실리카 겔 ; 에틸아세테이트/헵탄, 1:4, v/v) : 0.51.
2b. N-t-부톡시카보닐-3-시클로헥실아미노-프로판올
테트라히드로퓨란(20 ㎖) 중 N-t-부톡시카보닐-3-시클로헥실아미노-프로파노에이트(2a, 2.18 g, 7.3 mmol)의 교반된 용액에 수소화 알루미늄 리튬 (테트라히드로퓨란내 1.0 M 용액, 10 ㎖)을 첨가하였다. 이후 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 여기에 에틸 아세테이트(5 ㎖)를 서서히 첨가하였다. 이후, 수성 시트르산(0.5 M, 50 ㎖)을 첨가한 후 비균질 혼합물을 Et2O (2 ×100 ㎖)로 추출하였다. 이후 상기 유기층을 수성 탄산수소나트륨(1 N, 25 ㎖)로 세정하였다. 이후 황산마그네슘으로 건조시키고, 이를 감압하에서 농축시킨 후 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 : 에틸 아세테이트/헵탄, 3:7, v/v)를 시킨 결과, 백색 거품인 표제 물질1.50 g(80 %)을 얻었다. ESI-MS:258.2(M+H)+, 280.3(M+Na)+, 202.2(M+H-C4H8)+, 158.2(M+H-Boc)+. Rf(실리카 겔 ; 에틸아세테이트/헵탄, 1:4, v/v) : 0.31.
2c. N-t-부톡시카보닐-N-(3-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필))-시클로헥실아민
본 화합물은, 실시예 1f 에 기술된 미츠노부 방법에 따라서 N-t-부톡시카보닐-3-시클로헥실아미노프로판올(2b, 257 ㎎, 1.0 mmol) 및 1-아미노-6-히드록시-이소퀴놀린(1e, 160 ㎎, 1.0 mmol)으로부터 제조되었다. 수율 : 260 ㎎(65 %). ESI-MS:400.1(M+H)+, 344.1(M+H-C4H8)+, 300.1(M+H-Boc)+. Rf(실리카 겔 ; 디클로로메탄/메탄올, 9:1, v/v) : 0.28.
2d. N-(3-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필))-시클로헥실아민
실시예 1g 에 기술된 방법에 따라서, N-t-부톡시카보닐-3-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필)-시클로헥실아민(2c, 260 ㎎, 0.65 mmol)의 Alloc 보호 단계 이후 Boc 제거 단계를 통하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율 : 177 ㎎(71 %). ESI-MS:384.2(M+H)+, 300.2(M+H-Alloc)+. Rf(실리카 겔 ; 디클로로메탄/메탄올, 17:3, v/v) : 0.47.
2e. D-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르 염화수소염
1 ㎖ 의 물을 함유하는 메탄올(50 ㎖) 중 N-t-부톡시카보닐-D-시클로헥실알라닌 (2.71 g, 10 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘(1.63 g, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖)에 재용해시켰다. 이후, 브롬화 벤질(2.38 ㎖, 20 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이후 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석시키고, 탄산수소나트륨 수용액(1 M, 2 ×50 ㎖)으로 세정하였으며, 다시 건조(황산마그네슘)시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 : 헵탄 중 0 ∼ 30 % 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 이후 합한 분획을 진공하에서 농축시킨 후 1,4-디옥산(50 ㎖) 중 3 M 염화수소로 처리하였다. 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨 결과, 백색 발포물인 표제 화합물 2.94 g(74 %)을 얻었다. ESI-MS:262.4(M+H)+. Rf(실리카 겔 ; 디클로로메탄/메탄올, 19:1, v/v) : 0.41.
2f. N-t-부톡시카보닐-N-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르
n-프로필 브로모아세테이트(1.05 ㎖, 8.1 mmol)을 아세토니트릴(20 ㎖) 중 D-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르, HCl(2.94 g, 7.4 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.5 ㎖, 20 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이후 상기 반응 혼합물을 6 시간 동안 교반시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(100 ㎖)에 용해시킨 후 이를 탄산수소나트륨 수용액(1M, 50 ㎖)으로 세정하였으며, 건조(황산마그네슘) 및 진공하에서 농축시켰다. 이후 미정제 물질을 디클로로메탄(20 ㎖)에 다시 용해시키고 다시 N,N-디이소프로필에틸아민(3.5 ㎖, 20 mmol) 및 중탄산 디-t-부틸(1.74 g, 8.0 mmol)로 처리하였다. 이를 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 : 헵탄 중 0 ∼ 50 % 에틸 아세테이트)로 정제한 결과, 무색의 오일인 2.39 g (70 %) 의 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS:461.5(M+H)+, 407.5(M+H-C4H8)+, 361.5(M+H-Boc)+. Rf(실리카 겔 ; 에틸아세테이트/헵탄, 1/3, v/v) : 0.27
2g. N-t-부톡시카보닐-N-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라닌
N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖) 중 N-t-부톡시카보닐-N-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르(2f, 2.39 g, 5.2 mmol) 용액을 활성탄(10 % Pd, 250 ㎎) 상에서 팔라듐으로 처리하였다. 이후 수소 기체를 2 시간 동안 대기압하에서 상기 용액 중에 발포시켰다. 이후 상기 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시킨 후 그 여과물을 감압하에서 증발시킨 결과, 백색 고체인 표제 화합물 1.90 g (98 %) 을 얻었다. ESI-MS:371.2(M+H)+, 369.2(M-H)-, 315.2(M+H-C4H8)+, 271.5(M+H-Boc)+. Rf(실리카 겔 ; 디클로로메탄/메탄올, 9:1, v/v) : 0.42
2h.N-(N'-t-부톡시카보닐-N'-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-N-(3-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필))-시클로헥실아민
실시예 1i 에 기술된 펩타이드 커플링 방법에 의하여 N-(3-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필)-시클로헥실아민 (2d, 192 ㎎, 0.50 mmol) 및 N-t-부톡시카보닐-N-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라닌 (2g, 185 ㎎, 0.50mmol)로부터 본 화합물을 제조하였다. 수율 : 221 ㎎ (60 %). ESI-MS:737.6(M+H)+, 681.5(M+H-C4H8)+, 637.6(M+H-Boc)+. Rf(실리카 겔 ; 디클로로메탄/메탄올, 9:1, v/v) : 0.68
2i. N-(N'-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-N-(3-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필))-시클로헥실아민
알릴옥시카보닐기를 제거하는 실시예 1i 에 기술된 방법에 따라서, N-(N'-t-부톡시카보닐-N'-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-N-(3-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필))-시클로헥실아민(2h, 221㎎, 0.30 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이후에 미정제 생성물을 디클로로메탄/트리플루오로아세트산(1:1, v/v, 10 ㎖)로 처리하여 이를 2 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실시예 1j 에 기술된 분석용 HPLC 방법에 의하여 분석하였다. 0.1 N 의 염산을 사용하여 탈염시킨 후 냉동 건조시킨 결과, 백색 보풀형 고체 물질인 표제 화합물을 67 ㎎(41 %) 얻었다. ESI-MS:553.6(M+H)+, 587.9(M+Cl), 분석용 HPLC 보유 시간(실시예 1j 의 구배) : 27.91 분(순도 95.8 %).
실시예 3
N-(N'-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-N-(3-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필))-시클로펜틸아민
3a. 에틸 N-t-부톡시카보닐-3-시클로펜틸아미노-프로파노에이트
실시예 2a 에 따라서 에틸 아크릴레이트(1.09 ㎖, 10 mmol) 및 시클로펜틸아민(0.99 ㎖, 10 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수율 : 2.28 g(80 %). ESI-MS:286.2(M+H)+, 230.2(M+H-C4H8)+, 186.2(M+H-Boc)+. Rf(실리카 겔 ; 에틸아세테이트/헵탄, 1:4, v/v) : 0.45
3b. N-t-부톡시카보닐-3-시클로펜틸아미노-프로판올
실시예 2b 에 기술된 방법을 사용하여 N-t-부톡시카보닐-3-시클로펜틸아미노 -프로파노에이트(3a, 2.28 g, 8.0 mmol)로부터 본 화합물을 제조하였다. 수율 : 1.34 g(69 %). ESI-MS:244.2(M+H)+, 266.3(M+Na)+, 188.2(M+H-C4H8)+, 144.2(M+H-Boc)+. Rf(실리카 겔 ; 에틸아세테이트/헵탄, 1:4, v/v) : 0.30
3c. N-t-부톡시카보닐-N-(3-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)프로필)-시클로펜틸아민
실시예 1f 에 기술된 미츠노부 방법을 사용하여, N-t-부톡시카보닐-3-시클로펜틸아미노-프로판올(3b, 243 ㎎, 1.0 mmol) 및 1-아미노-6-히드록시-이소퀴놀린 (1e, 160 ㎎, 1.0 mmol)로부터 본 화합물을 제조하였다. 수율 : 262 ㎎(68 %). ESI-MS:386.1(M+H)+, 330.1(M+H-C4H8)+, 286.1(M+H-Boc)+. Rf(실리카 겔 ; 디클로로메탄/메탄올, 9:1, v/v) : 0.25
3d. N-(3-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필)-시클로펜틸아민
실시예 1g 에 기술된 방법에 따라서, N-t-부톡시카보닐-3-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필)-시클로펜틸아민(3c, 262 ㎎, 0.68 mmol)의 Alloc-보호 단계 및 Boc-제거 단계를 순차적으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율 : 171 ㎎(68 %). ESI-MS:370.2(M+H)+, 286.2(M+H-Alloc)+. Rf(실리카 겔 ; 디클로로메탄/메탄올, 17:3, v/v) : 0.44
3e. N-(N'-t-부톡시카보닐-N'-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-N-(3-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필))-시클로펜틸아민
실시예 1i 에 기술된 펩타이드 커플링 방법에 의하여 N-(3-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필))-시클로펜틸아민 (3d, 185 ㎎, 0.50 mmol) 및 N-t-부톡시카보닐-N-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라닌 (2g, 185 ㎎, 0.50 mmol)로부터 본 화합물을 제조하였다. 수율 : 256 ㎎ (71 %). ESI-MS:723.6(M+H)+, 667.5(M+H-C4H8)+, 623.6(M+H-Boc)+. Rf(실리카 겔 ; 디클로로메탄/메탄올, 9:1, v/v) : 0.64
3f. N-(N'-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-N-(3-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필))-시클로펜틸아민
Alloc 및 Boc 보호기를 제거하는 실시예 2i 에 기술된 방법에 따라서, N-(N'-t-부톡시카보닐-N'-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-N-(3-(1-알릴카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필))-시클로펜틸아민(3e, 256 ㎎, 0.35 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이후 잔류물을 실시예 1j 에 기술된 분석용 HPLC 방법으로 정제하였다. 0.1 N 의 염산을 사용하여 탈염시킨후 냉동 건조시켜 백색 보풀 모양의 고체 물질인 표제 화합물 113 ㎎(59 %)을 얻었다. ESI-MS:539.5(M+H)+, 573.9(M+Cl). 분석용 HPLC 보유 시간(실시예 1j의 구배) ; 25.84 분(순도 90.1 %).
실시예 4
N-(N'-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-N-(3-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필))-시클로부틸아민
4a. 에틸 N-t-부톡시카보닐-3-시클로부틸아미노-프로파노에이트
실시예 2a 의 방법에 따라서 에틸 아크릴레이트(1.09 ㎖, 10 mmol) 및 시클로부틸아민(0.85 ㎖, 10 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수율 : 1.71 g(63 %). ESI-MS:272.2(M+H)+, 216.2(M+H-C4H8)+, 172.2(M+H-Boc)+. Rf(실리카 겔 ; 에틸 아세테이트/헵탄, 1:4, v/v) : 0.44
4b. N-t-부톡시카보닐-3-시클로부틸아미노-프로판올
실시예 2b 에 기술된 방법을 사용하여 N-t-부톡시카보닐-3-시클로부틸아미노 -프로파노에이트(4a, 1.71 g, 6.3 mmol)로부터 본 화합물을 제조하였다. 수율 :0.94 g(65 %). ESI-MS:230.2(M+H)+, 252.3(M+Na)+, 174.2(M+H-C4H8)+. Rf(실리카 겔 ; 에틸 아세테이트/헵탄, 1:4, v/v) : 0.37
4c. N-t-부톡시카보닐-N-(3-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필))-시클로부틸아민
실시예 1f 에 기술된 미츠노부 방법에 의하여 N-t-부톡시카보닐-3-시클로부틸아미노-프로판올(4b, 229 ㎎, 1.0 mmol) 및 1-아미노-6-히드록시-이소퀴놀린(1e, 160 ㎎, 1.0 mmol)로부터 본 화합물을 제조하였다. 수율 : 230 ㎎(62 %). ESI-MS:372.1 (M+H)+, 316.1 (M+H-C4H8)+, 272.1 (M+H-Boc)+. Rf(실리카 겔 ; 디클로로메탄/메탄올, 9:1, v/v) : 0.26
4d. N-(3-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필)-시클로부틸아민
실시예 1g 에 기술된 방법에 따라서 N-t-부톡시카보닐-3-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필)-시클로부틸아민(4c, 230 ㎎, 0.62 mmol)의 Alloc-보호 단계 이후 Boc-제거 단계를 수행하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율 : 166 ㎎(75 %). ESI-MS: 356.2 (M+H)+, 286.2 (M+H-Alloc)+. Rf(실리카 겔 ; 디클로로메탄/메탄올, 17:3, v/v) : 0.44
4e.N-(N'-t-부톡시카보닐-N'-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-N-(3-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴나졸린-6-옥시)-프로필))-시클로부틸아민
본 화합물은 실시예 1i 에 기술된 펩타이드 커플링 방법에 의하여 N-(3-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필))-시클로부틸아민 (4d, 142 ㎎, 0.40 mmol) 및 N-t-부톡시카보닐-N-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라닌 (2g, 148 ㎎, 0.40 mmol)로부터 제조되었다. 수율 : 207 ㎎ (73 %). ESI-MS:709.5 (M+H)+, 653.5(M+H-C4H8)+, 609.6(M+H-Boc)+. Rf(실리카 겔 ; 디클로로메탄/메탄올, 9:1, v/v) : 0.61
4f. N-(N'-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-N-(3-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필))-시클로부틸아민
Alloc 및 Boc 보호기를 제거하는, 실시예 2i 에 기술된 방법에 따라서 N-(N'-t-부톡시카보닐-N'-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-N-(3-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필))-시클로부틸아민(4e, 207 ㎎, 0.29 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이후 잔류물을 실시예 1j 에 기술된 분석용 HPLC 방법으로 정제하였다. 0.1 N 염산을 사용하여 탈염시킨 후 냉동 건조시킨 결과, 백색 보풀형 고체 물질인 표제 화합물을 36 ㎎(24 %) 얻었다. ESI-MS: 525.5 (M+H)+, 559.9 (M+Cl). 분석용 HPLC 보유 시간 (실시예 1j 의 구배) : 25.10 분(순도 97.5 %).
실시예 5
N-(N'-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-N-(3-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필))-시클로프로필아민
5a. 에틸 N-t-부톡시카보닐-3-시클로프로필아미노-프로피오네이트
실시예 2a 에 따라서 에틸 아크릴레이트 (1.09 ㎖, 10 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.69 ㎖, 10 mmol) 으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수율:2.06 g (80 %). ESI-MS: 258.2 (M+H)+, 202.2 (M+H-C4H8)+, 158.2(M+H-Boc)+. Rf(실리카 겔 ; 에틸 아세테이트/헵탄, 1:4, v/v) : 0.38.
5b. N-t-부톡시카보닐-3-시클로프로필아미노-프로판올
실시예 2b 에 기술된 방법을 사용하여 N-t-부톡시카보닐-3-시클로프로필아미노-프로파노에이트 (5a, 2.06 g, 8.0 mmol)로부터 본 화합물을 제조하였다. 수율:1.22 g (71 %). ESI-MS: 216.2 (M+H)+, 160.2 (M+H-C4H8)+, Rf(실리카 겔 ; 에틸 아세테이트/헵탄, 1:4, v/v) : 0.21
5c. N-t-부톡시카보닐-N-(3-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필))-시클로프로필아민
실시예 1f 에 기술된 미츠노부 방법을 사용하여 N-t-부톡시카보닐-3-시클로프로필아미노-프로판올 (5b, 215 ㎎, 1.0 mmol) 및 1-아미노-6-히드록시-이소퀴놀린(1e, 160 ㎎, 1.0 mmol)로부터 본 화합물을 제조하였다. 수율:226 ㎎ (63 %). ESI-MS: 358.1 (M+H)+, 302.1 (M+H-C4H8)+, 258.1 (M+H-Boc)+Rf(실리카 겔 ; 디클로로메탄/메탄올, 9:1, v/v) : 0.19
5d. N-(3-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필))-시클로프로필아민
실시예 1g 에 기술된 방법에 따라서 N-t-부톡시카보닐-3-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필)-시클로프로필아민 (5c, 226 ㎎, 0.63 mmol)의 Alloc-보호 단계 이후 Boc-제거 단계에 의해서 본 표제 화합물을 제조하였다. 수율:148 ㎎ (69 %). ESI-MS: 342.2 (M+H)+, Rf(실리카 겔 ; 디클로로메탄/메탄올, 17:3, v/v) : 0.36
5e.N-(N'-t-부톡시카보닐-N'-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-N-(3-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)프로필))-시클로프로필아민
본 화합물은 실시예 1i 에 기술된 펩타이드 커플링 방법에 의하여 N-(3-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필)-시클로프로필아민 (5d, 136 ㎎, 0.40 mmol) 및 N-t-부톡시카보닐-N-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라닌 (2g, 148 ㎎, 0.40 mmol)로부터 제조되었다. 수율 : 221 ㎎ (78 %). ESI-MS:695.3(M+H)+, 639.5(M+H-C4H8)+, 595.3(M+H-Boc)+. Rf(실리카 겔 ; 디클로로메탄/메탄올, 9:1, v/v) : 0.49
5f. N-(N'-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-N-(3-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필))-시클로프로필아민
Alloc 및 Boc 보호기를 제거하는 실시예 2i 에 기술된 방법에 따라서, N-(N'-t-부톡시카보닐-N'-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-N-(3-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필))-시클로프로필아민(5e, 221 ㎎, 0.31mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이후 잔류물을 실시예 1j 에 기술된 분석용 HPLC 방법으로 정제하였다. 0.1 N 의 염산을 사용하여 탈염시키고 이후 냉동 건조시켜 백색 보풀 모양의 고체 물질인 표제 화합물 87 ㎎(55 %)을 얻었다. ESI-MS:511.3(M+H)+, 545.9(M+Cl). 분석용 HPLC 보유 시간(실시예 1j의 구배) ; 24.02 분(순도 96.0 %).
실시예 6
(2S)-1-(N-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피롤리딘
6a.(2S)-1-t-부톡시카보닐-2-(2-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피롤리딘
실시예 1f 에 기술된 미츠노부 방법에 따라서 N-t-부톡시카보닐-L-β-호모프롤리놀[Leyendecker, F.; Jesser F. ; Laucher D.; Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3513-3516 ; 590 ㎎, 2.75 mmol) 및 1-아미노-6-히드록시-이소퀴놀린(1e, 320 ㎎, 2.0 mmol)으로부터 본 화합물을 제조하였다. 수율 : 650 ㎎(91 %). ESI-MS:358.0(M+H)+, Rf(실리카 겔 ; 디클로로메탄/메탄올, 9:1, v/v) : 0.37.
6b. (2S)-2-(2-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피롤리딘
실시예 1g 에 기술된 Alloc 보호 단계 및 Boc 제거 단계를 순차적으로 수행하여,(2S)-1-t-부톡시카보닐-2-(2-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피롤리딘(6a, 650 ㎎, 1.8 mmol)로부터 본 화합물을 제조하였다. 수율 : 558 ㎎(90 %). ESI-MS:342.2(M+H)+, Rf(실리카 겔 ; 디클로로메탄/메탄올, 9:1, v/v) : 0.22.
6c. (2S)-1-(N-프로폭시카보닐메틸-N-t-부톡시카보닐-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피롤리딘
실시예 1i 에 기술된 펩타이드 커플링 방법을 사용하여, N-프로폭시카보닐메틸-N-t-부톡시카보닐-D-시클로헥실알라닌 (2g, 925 ㎎, 2.5 mmol) 및 (2S)-2-(2-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피롤리딘(6b, 558 ㎎, 1.63 mmol)을 반응시킨 결과, 무색의 오일인 표제 화합물을 얻었다. 수율 : 590 ㎎ (52 %). ESI-MS:695.6(M+H)+. Rf(실리카 겔 ; 디클로로메탄/메탄올, 9:1, v/v) : 0.41.
6d.(2S)-1-(N-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피롤리딘
Alloc 및 Boc 보호기를 제거하는 실시예 2i 에 기술된 방법에 따라서, (2S)-1-(N-프로폭시카보닐메틸-N-t-부톡시카보닐-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피롤리딘(6c, 590 ㎎, 0.85 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이후 잔류물을 실시예 1j 에 기술된 분석용 HPLC 방법으로 정제하였다. 0.1 N 의 염산을 사용하여 탈염시킨후 냉동 건조시켜 백색 보풀 모양의 고체 물질인 표제 화합물 107 ㎎(25 %)을 얻었다. ESI-MS:511.6(M+H)+, 분석용 HPLC 보유 시간(실시예 1j의 구배) ; 42.96 분(순도 96.4 %).
실시예 7.
1-(N-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘
7a. 1-(N-프로폭시카보닐메틸-N-t-부톡시카보닐-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘
실시예 1i 에 기술된 펩타이드 커플링 방법을 사용하여, 2-(2-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘 (1g, 330 ㎎, 0.75 mmol) 및 N-프로폭시카보닐메틸-N-t-부톡시카보닐-D-시클로헥실알라닌(2g, 273 ㎎, 0.75 mmol)을 축합시킨 결과, 무색의 오일인 표제 화합물 239 ㎎ (45 %) 을 얻었다. ESI-MS:709.7(M+H)+. Rf(실리카 겔 ; 디클로로메탄/메탄올, 9:1, v/v) : 0.56
7b. 1-(N-프로폭시카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘
실시예 1j에 기술된 방법에 따라서 1-(N-프로폭시카보닐메틸-N-t-부톡시카보닐-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘 (7a, 239 ㎎, 0.34 mmol)을 Alloc-탈보호 이후 Boc-제거하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물은 실시예 1j에 기술된 분석용 HPLC 방법으로 정제하였다. 0.1 N 의 염산으로 탈염시킨 후 냉동 건조시켜 백색 보풀 모양의 고체 물질인 표제 화합물(2 개의 입체이성체) 87 ㎎(49 %)을 얻었다. ESI-MS:525.4(M+H)+. 분석용 HPLC 보유 시간(실시예 1j의 구배): 25.88 분(32.4 %) 및 27.52 분(66.6 %).
실시예 8.
1-(N-시클로옥틸-γ-t-부틸-L-글루타밀)-2-(2-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘
8a. N-시클로옥틸-γ-t-부틸-L-글루탐산
N,N-디메틸포름아미드/아세트산(99:1, v/v, 50 ㎖ ) 중 γ-t-부틸-L-글루탐산(4.06 g, 20.0 mmol) 및 시클로옥타논(3.15 g, 25 mmol)의 교반된 현탁액에 소량의 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (6.36 g, 30.0 mmol) 를 첨가한 후 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물(50 ㎖)에 용해시켰다. 이후 2 N의 수산화나트륨 용액으로 pH를 9로 맞추고, 디에틸에테르(50 ㎖)로 추출하였다. 이후, 수성 층의 pH 를 1.0 N 의 염산으로 서서히 2.5 로 맞추었다. 디클로로메탄으로 추출하여 유기층을 얻고 다시 이를 건조(황산마그네슘) 및 감압하에서 농축시킨 결과, 백색 고체 물질인 표제 화합물 4.82 g(77 %)을 얻었다. ESI-MS:314.2(M+H)+. 336.2(M+Na)+. Rf(실리카 겔 ; 에틸 아세테이트/피리딘/아세트산/물, 63:20:6:11, v/v) : 0.80.
8b. 1-(N-시클로옥틸-γ-t-부틸-L-글루타밀)-2-(2-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘
실시예 1i 에 기술된 방법을 사용하여 N-시클로옥틸-γ-t-부틸-L-글루탐산 (8a, 344 ㎎, 1.1 mmol) 및 2-(2-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘 (1g, 391 ㎎, 1.1 mmol)을 커플링시켜 무색의 오일인 표제 화합물380 ㎎(58 %)을 얻었다. ESI-MS:651.3(M+H)+. Rf(실리카 겔 ; 디클로로메탄/메탄올, 9:1, v/v) : 0.23
8c. 1-(N-시클로옥틸-γ-t-부틸-L-글루타밀)-2-(2-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘
실시예 1j에 기술된 Alloc-제거 방법 및 정제 방법을 사용하여 1-(N-시클로옥틸-γ-t-부틸-L-글루타밀)-2-(2-(1-알릴옥시아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘 (8b, 380 ㎎, 0.58 mmol)로부터 본 화합물을 제조하였다. 수율 : 81 ㎎(25 %, 피페리딘 C-2 에서의 2 부분 입체이성체). ESI-MS:567.4(M+H)+. 분석용 HPLC 보유시간(실시예 1j 의 구배):26.20 분(순도 47.2 %) 및 27.07 분(순도 52.0 %).
실시예 9
1-(N-시클로펜틸아미노카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘
9a. N-알릴옥시카보닐-N-t-부톡시카보닐메틸-D-시클로헥실알라닌
1,4-디옥산(50 ㎖) 중 N-t-부톡시카보닐메틸-D-시클로헥실알라닌의 교반된 용액[Hamada, Y.;Shibata, M.;Sugiura, T.;Kato, S.;Shiori, T.;J.Org. Chem.1987, 52, 1252-1255 ; 2.85 g, 10 mmol]에 포화 수성 탄산수소나트륨(25 ㎖) 및 알릴 클로로포르메이트(1.17 ㎖, 11 mmol)을 차례로 첨가하였다. 이들을 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1N 의 염산으로 서서히 산성화(pH = 3)시킨 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 이후 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축시킨 결과 백색 고체 물질인 목적 화합물(2.41 g, 65 %)을 얻었다. ESI-MS:370.4(M+H)+, 314.4(M+H-C4H8)+, 230.3(M+H-C4H8-Alloc)+. Rf(실리카 겔 ; 에틸아세테이트/피리딘/아세트산/물, 63/20/10/7, v/v) : 0.69.
9b. 1-(N-알릴옥시카보닐-N-t-부톡시카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 중 2-(2-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘(1g, 676 ㎎, 1.9 mmol) 및 N-알릴옥시카보닐-N-t-부톡시카보닐메틸-D-시클로헥실알라닌 (9a, 709 ㎎, 1.9 mmol)의 교반된 용액에 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 616 ㎎, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 이후 N,N-디이소프로필에틸아민으로 pH 를 8 로 맞추었다. 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이후 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석시키고, 5 % (w/w) 수성 탄산수소나트륨(2 ×50 ㎖)와 염수(50 ㎖)로 세정한 후, 건조(황산 마그네슘)후 감압하에서 농축시켰다. 이후 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 : 헵탄 중 33 ∼ 50 % 에틸 아세테이트) 시킨 결과, 백색 거품인 표제 화합물 825 ㎎(57 %)을 얻었다. ESI-MS:707.4(M+H)+. Rf(실리카 겔 ; 에틸아세테이트/피리딘/아세트산/물, 232/31/18/7, v/v) : 0.91.
9c. 1-(N-알릴옥시카보닐-N-카복시메틸-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-알릴옥시-카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘
트리플루오로아세트산/디클로로메탄(2/3, v/v) 중 1-(N-알릴옥시카보닐-N-t-부톡시카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘 (9b, 825 ㎎, 1.3 mmol) 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이후 상기 반응 혼합물을 진공하에서 농축시킨 결과, 갈색 고체 물질 0.76 g(100 %)을 얻었다. ESI-MS:651.4(M+H)+, 649.4(M-H)+. Rf(실리카 겔 ; 에틸아세테이트/피리딘/아세트산/물, 232/31/18/7, v/v) : 0.31.
9d. 1-(N-알릴옥시카보닐-N-시클로펜틸아미노카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘
실시예 9b 에 기술된 방법을 사용하여 1-(N-알릴옥시카보닐-N-카복시메틸-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘 (9c, 189 ㎎, 0.29 mmol) 및 시클로펜틸아민(40.3 ㎕, 0.41 mmol)을 축합시킨 결과, 표제 화합물 187 ㎎ (90 %)을 얻었다. ESI-MS:718.4(M+H)+, 716.4(M-H)-. Rf(실리카 겔 ; 디클로로메탄/메탄올, 95/5, v/v) : 0.72
9e. 1-(N-시클로펜틸아미노카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)에틸-피페리딘
실시예 1j에 기술된 방법에 따라서 1-(N-알릴옥시카보닐-N-시클로펜틸아미노 -카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘 (9d, 187 ㎎, 0.26 mmol) 중 Alloc 보호기를 제거하였다(10 몰% Pd, 모폴린 10 당량). 잔류물을 실시예 1j에 기술된 분석용 HPLC 방법으로 정제하였다. 0.1 N 의 염산으로 탈염시킨 후 냉동 건조시켜 백색 보풀 모양의 고체 물질인 표제 화합물(2 개의 입체이성체) 102 ㎎(66 %)을 얻었다. ESI-MS:550.4(M+H)+, 272(C16H22N3O)+, 251 (C15H27N2O)+, 548.4(M-H)-, 584(M+Cl)-. 분석용 HPLC 보유 시간(실시예 1j의 구배): 31.19 분(44.4 %) 및 33.31 분(55.6 %).
실시예 10.
1-(N-아닐리노카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘
10a. 1-(N-알릴옥시카보닐-N-아닐리노카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘
실시예 9b 에 기술된 방법을 사용하여 1-(N-알릴옥시카보닐-N-히드록시카보닐메틸)-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘(9c. 189 ㎎, 0.29 mmol) 및 아닐린(38 ㎕, 0.41 mmol)을 커플링시켰다. 수율 : 206 ㎎(98 %). ESI-MS:726.4(M+H)+. Rf(실리카 겔 ; 디클로로메탄/메탄올, 95/5, v/v) : 0.73
10b. 1-(N-아닐리노카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘
실시예 1j 에 기술된 방법에 따라서, 1-(N-알릴옥시카보닐-N-아닐리노카보닐메틸-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘 (10a, 206 ㎎, 0.28 mmol) 중 Alloc 보호기를 제거하였다(10 몰% Pd,10 당량, 모폴린). 실시예 1j 에 기술된 분석용 HPLC 방법에 의하여 잔류물을 정제하였다. 0.1 N 의 염산을 사용하여 혼합물을 탈염시킨 후 냉동 건조시킨 결과, 백색 보풀형 고체 물질인 표제 화합물(2 입체이성체)을 80 ㎎(51 %) 얻었다. ESI-MS:558.0(M+H)+, 580.1(M+Na)+, 272.2(C16H22N3O)+. 259.3(C16H23N2O)+, 556.0(M-H)-, 592.3(M+Cl)-. Rf(실리카 겔 ; 디클로로메탄/메탄올, 95/5, v/v) : 0.32. 분석용 HPLC 보유 시간 (실시예 1j의 구배): 32.76 분(43.5 %) 및 34.52 분(56.5 %).
실시예 11
1-(N-시클로헥실-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘
11a. N-시클로헥실-D-시클로헥실알라닌
0.1 ㎖ 의 아세트산을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 중 D-시클로헥실알라닌·HCl 염(2.08 g, 10 mmol)의 교반된 현탁액에 시클로헥사논(1.55 ㎖, 15 mmol)을 첨가하였다. 이후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(3.18 g, 15 mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 17 시간 경과후, 감압하에서 맑은 용액을 농축시킨후 이를 물(15 ㎖)에 현탁시켰다. 비균질 혼합물을 pH 3.0 으로 산성화(1 N 염산)시킨 후, 여기에 디클로로메탄(150 ㎖)을 첨가하고 이 혼합물을 30 분 동안 기계적으로 교반하였다. 유기층을 건조시키고(황산마그네슘) 감압하에서 농축시킨 결과, 백색 고체 물질인 표제 화합물 1.57 g(63 %)을 얻었다. ESI-MS:254.2(M+H)+, 252.1(M-H)-. Rf(실리카 겔 ; 디클로로메탄/메탄올, 8:2, v/v) : 0.29.
11b.1-(N-시클로헥실-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘
실시예 1i 에 기술된 펩타이드 커플링 방법에 의하여 N-시클로헥실-D-시클로헥실알라닌 (11a, 127 ㎎, 0.50 mmol) 및 2-(2-(1-알릴옥시카보닐아미노)-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘 (1g, 178 ㎎, 0.50 mmol)로부터 본 화합물을 제조하였다. 수율 : 224 ㎎ (76 %). ESI-MS:591.4(M+H)+, 589.4(M-H)-, 507.3(M+H-Alloc)+. Rf(실리카 겔 ; 디클로로메탄/메탄올, 9:1, v/v) : 0.69/0.72(피페리딘 C-2 에서의 2 입체이성체).
11c.1-(N-시클로헥실-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘
Alloc 보호기를 제거하는 실시예 1j 에 기술된 방법에 따라서 1-(N-시클로헥실-D-시클로헥실알라니닐)-2-(2-(1-알릴옥시카보닐아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-에틸)-피페리딘(11b, 224 ㎎, 0.38 mmol)으로부터 본 화합물을 제조하였다. 실시예 1j 에 기술된 분석용 HPLC 방법에 의하여 잔류물을 정제하였다. 0.1 N 의 염산을 사용하여 혼합물을 탈염시킨 후 냉동 건조 시킨 결과, 백색 보풀형 고체 물질인 표제 화합물(피페리딘 C-2 에서의 2 입체이성체)을 102 ㎎(53 %) 얻었다. ESI-MS:507.3(M+H)+, 623.4(M+Cl). 수율 : 224 ㎎ (76 %). ESI-MS:507.3(M+H)+. 분석용HPLC 보유 시간 (실시예 1j의 구배): 30.94 분(41.2 %) 및 32.20 분(53.4 %).
실시예 12.
N-(N'-이소프로폭시카보닐메틸-D-디페닐알라니닐)-N-(3-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필))-시클로헥실아민
전술된 실시예에 기술된 방법에 따라서, N-(N'-이소프로폭시카보닐메틸-D-디페닐알라니닐)-N-(3-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필))-시클로헥실아민을 제조하였다. 이후 상기 화합물(1.11 g)을 1 ㎖ 의 디클로로메탄과 9 ㎖ 의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 실온에서 16 시간 동안 이를 교반하여 반응 혼합물을 농축시킨후, 톨루엔으로 처리하고, 다시 농축시켰다. 이후 잔류물을 t-부탄올과 물의 혼합물로 처리한 후, 에테르로 세정하여 농축시켰다. 잔류물에 에탄올을 첨가하고, 여과후 그 여과물로부터 에탄올을 제거한 결과, 0.72 g 의 N-(N'-히드록시카보닐메틸-D-디페닐알라니닐)-N-(3-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필))-시클로헥실아민을 얻었다. 본 화합물 0.34 g 에 10 ㎖ 의 2-프로판올과 0.16 ㎖ 의 염화 티오닐을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 60℃ 에서 교반시킨후 농축시켰다. 잔류물을 2 회 컬럼 크로마토그래피시켰다[실리카 겔, 제 1 컬럼 : 디클로로메탄/메탄올 = 9/1(v/v) ; 제 2 컬럼 : 톨루엔/에탄올 = 98/2 에서 95/5 로 구배]. 미정제 생성물을 에테르로 적정하여 45 ㎎ 의 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS:595(M+H)+, 629(M+Cl)-. . 분석용 HPLC (Supelcosil LC-18-DB 5um, 250*2.1 ㎜): 이동상:A=0.5M NaH2PO4+ H3PO4pH 2.1 ; B = H2O ; C = CH3CN/H2O (3:2, v/v).
구배 : 시간(분) %A %B %C
0 20 60 20
40 20 0 80
보유 시간 : 34.9 분 및 37.4 분
실시예 13
N-(N'-시클로펜틸아미노카보닐메틸-D-디페닐알라니닐)-N-(3-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필))-시클로헥실아민
전술한 실시예에 기술된 방법에 따라서, N-(N'-히드록시카보닐메틸-D-디페닐알라니닐)-N-(3-(1-아미노-이소퀴놀린-6-옥시)-프로필))-시클로헥실아민(380 ㎎)으로부터 표제 화합물(56 ㎎)을 제조하였다. ESI-MS:620(M+H)+, 654(M+Cl)-. 분석용 HPLC (실시예 12의 구배): 보유 시간 : 37.2 분.
실시예 14a ∼ f
전술한 실시예에 기술된 방법들에 따라서 이하의 화합물들을 제조하였다.
실시예 15
이하의 시험 방법을 통하여 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 측정하였다.
항트롬빈 검정법
트롬빈(인자 Ⅱa)은 응고 캐스케이드에 관여하는 인자이다.
본 발명의 화합물의 항트롬빈 활성은 발색 기질인 s-2238 의 트롬빈에 의한 가수분해 비율을 분광학적으로 측정함으로써 평가하였다. 완충계에서의 항트롬빈 활성에 대한 본 검정법은 시험 화합물의 IC50-수치를 평가하는데에 사용된다.
시험 매질: 트로메타민-NaCl-폴리에틸렌 글리콜 6000 (TNP) 완충액
참조 화합물: I2581(Kabi)
비히클: TNP 완충액
최종 반응 혼합물 중 농도가 2.5 % 이하가 되도록 하는 역효과를 나타내지 않는 디메틸설폭시드, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 또는 t-부틸 알코올을 사용하여 용해를 보조하였다.
기법: 시약*
1. 트로메타민-NaCl(TN) 완충액
완충액 조성물
트로메타민 (Tris) 6.057 g ( 50 mmol)
NaCl 5.844 g (100 mmol)
물 1 ℓ
상기 용액의 pH 는 37℃에서, HCl(10 mmol·ℓ-1)을 사용하여 7.4 로 맞추었다.
2. TNP 완충액
폴리에틸렌 글리콜 6000 을 TN 완충액에 용해시켜 농도가 3 g·ℓ-1가 되도록 만들었다.
3. S-2238 용액
하나의 바이알에 S-2238(25 ㎎ ; 스웨덴 소재, Kabi Diagnostica)을 20 ㎖ 의 TN 완충액에 용해시켜 농도가 1.25 ㎎·㎖-1(2 mmol·㎖-1)가 되도록 만들었다.
4. 트롬빈 용액
인간 트롬빈(16000 nKat·vial-1; 네덜란드 암스테르담 소재, Centraal Laboratorium voor Bloedtransfusie)을 TNP 완충액에 용해시켜 835 nKat·㎖-1의 모액을 얻었다.
상기 용액을 사용하기 직전에 TNP 완충액으로 희석시켜 농도가 3.34 nKat·㎖-1가 되도록 만든 후 사용하였다.
- 사용된 모든 성분들은 분석용임.
- 수성 용액에 있어서는 초순도 물(Milli-Q 품질)을 사용하였음.
시험 화합물 용액 및 참조 화합물 용액의 제조
시험 화합물 및 참조 화합물을 Milli-Q 물에 용해시켜 모액의 농도가 10-2㏖·ℓ-1가 되도록 만들었다. 이후 각각의 모액의 농도를 비히클을 사용하여 순차적으로 10-3, 10-4및 10-5㏖·ℓ-1로 만들었다. 모액을 포함하는 희석액을 본 검정법 수행에 사용하였다(반응 혼합물내 최종 농도 : 각각 3 ×10-3; 10-3; 3 ×10-4; 10-4; 3 ×10-5; 10-5; 3 ×10-6및 10-6㏖·ℓ-1)
방법
실온에서 0.075 ㎖ 및 0.025 ㎖ 의 시험 화합물 또는 참조 화합물 용액 또는 비히클을 번갈아서 미세적정 플레이트의 각각의 웰에 피펫팅한 후 이들 용액들을 0.115 ㎖ 및 0.0165 ㎖ 의 TNP 완충액으로 각각 희석시켰다. S-2238 용액 0.030 ㎖ 를 각각의 웰에 첨가한 후, 플레이트를 예열시키고 37℃, 10 분 동안 항온 처리기(Amersham)에서 진탕시키면서 예비 항온처리하였다. 이와같이 예비 항온처리 시킨 후 여기에 0.030 ㎖ 의 트롬빈 용액을 각각의 웰에 첨가하여 S-2238 용액의 가수 분해를 개시하였다. 이후 상기 플레이트를 37℃ 에서 항온 처리(30 초 동안 진탕)하였다. 항온처리 시작 이후 1 분 경과시, 동역학적 미세적정 플레이트 판독기(Twinreader plus, Flow Laboratories)를 사용하여 각 시료의 405 ㎚ 에서의 흡광도를 90 분 동안, 2 분 간격으로 측정하였다.
모든 데이터는 LOTUS-MEASURE 프로그램을 이용하여 IBM 개인용 컴퓨터로 수집하였다. 각각의 화합물의 농도(㏖·ℓ-1반응 혼합물로 나타냄) 및 블랭크에 있어서 흡광도 및 반응 시간(분)에 대한 그래프를 작성하였다.
반응 평가
각각의 최종 농도에 있어서 최대 흡광도를 본 검정법의 그래프로부터 계산하였다. IC50-수치(최종 농도, μ㏖·ℓ-1로 나타내며, 이는 블랭크의 최대 흡광도를 50 % 감소시킴)는 Hafner 등의 문헌(Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1977;27 (Ⅱ):1871-3)에 따라서 로짓 변형 분석법을 사용하여 계산하였다.
항트롬빈 활성
실시예 IC50(μ㏖·ℓ-1)
1 0.41
8 0.61
9 0.32
10 1.35
11 0.5

Claims (8)

  1. 하기 화학식 Ⅰ 의 세린 프로테아제 억제제 또는 전구 약물 및/또는 약학적으로 허용 가능한 부가염 및/또는 이의 용매 화합물.
    화학식 Ⅰ
    [상기 식 중, J는 H, R1, R1-O-C(O)-, R1-C(O)-, R1-SO2-, R3OOC-(CHR2)p-, (R2a,R2b)N-CO-(CHR2)p- 또는 Het-CO-(CHR2)p- 이고 ;
    D는 화학식 -NH-CHR1-C(O)-, -NR4-CH[(CH2)qC(O)OR1]-C(O)-, -NR4-CH[(CH2)qC(O)N(R2a,R2b)]-C(O)-, NR4-CH[(CH2)qC(O)Het]-C(O)-, D-1-Tiq, D-3-Tiq, D-Atc, Aic, D-1-Piq 또는 D-3-Piq 의 아미노산이며 ;
    E는 -NR2-CH2또는 이의 단편으로서, (C1∼6)알킬, (C1∼6)알콕시 또는 벤질옥시로 임의로 치환될 수도 있고 ;
    R1은 (C3∼12)시클로알킬, (C1∼6)알콕시, 옥소, OH, CF3또는 할로겐으로 치환될 수도 있는, (C1∼12)알킬, (C2∼12)알케닐, (C2∼12)알키닐, (C3∼12)시클로알킬 및 (C3∼12)시클로알킬(C1∼6)알킬렌으로부터 선택될 수도 있으며, 아릴기가 (C1∼6)알킬, (C3∼12)시클로알킬, (C1∼6)알콕시, OH, CF3또는 할로겐으로 치환될 수도 있는, (C6∼14)아릴, (C7∼15)아랄킬, (C8∼16)아랄케닐 및 (C14∼20)(비스아릴)알킬로부터 선택될 수도 있고 ;
    R2, R2a및 R2b는 각각 독립적으로 (C3∼6)시클로알킬, (C1∼6)알콕시, CF3또는 할로겐으로 치환될 수 있는, (C1∼8)알킬, (C3∼8)알케닐, (C3∼8)알키닐, (C3∼8)시클로알킬, (C3∼6)시클로알킬(C1∼4)알킬렌 및 H로부터 선택될 수 있으며, 아릴기가 (C1∼6)알킬, (C3∼6)시클로알킬, (C1∼6)알콕시, CF3또는 할로겐으로 치환될 수도 있는 (C6∼14)아릴 및 (C7∼15)아랄킬로부터 선택될 수 있고 ;
    R3는 R2에 대해 정의된 바와 같거나 또는 Het-(C1∼6)알킬이며 ;
    R4는 H 또는 (C1∼3)알킬이고 ;
    X 및 Y는 CH 또는 N 이되, 여기서 X 및 Y는 동시에 N 이 아니며 ;
    Het는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 이상의 이종 원자를 함유하는 4- , 5- 또는 6-원 복소환이고 ;
    m은 1 또는 2이며 ;
    p는 1, 2 또는 3이고 ;
    q는 1, 2 또는 3이며 ;
    t는 2, 3 또는 4 임]
  2. 제1항에 있어서, m이 2이고, X가 CH이며 Y가 CH인 것이 특징인 세린 프로테아제 억제제.
  3. 제2항에 있어서, J는 H, R1, R1-SO2-, R3OOC-(CHR2)p-, (R2a,R2b)N-CO-(CHR2)p- 또는 Het-CO-(CHR2)p- 이고 ;
    D는 화학식 -NH-CHR1-C(O)-, -NR4-CH[(CH2)qC(O)OR1]-C(O)-, -NR4-CH[(CH2)qC(O)N(R2a,R2b)]-C(O)-, NR4-CH[(CH2)qC(O)Het]-C(O)- 의 아미노산이며 ;
    E는 -N(C3∼6)시클로알킬-CH2- 또는 단편으로서, (C1∼6)알킬 또는 (C1∼6)알콕시로 치환될 수도 있고 ;
    R1은 (C3∼12)시클로알킬, (C1∼6)알콕시 또는 옥소로 치환될 수도 있는, (C1∼12)알킬, (C3∼12)시클로알킬 및 (C3∼12)시클로알킬(C1∼6)알킬렌으로부터 선택될 수있으며, 아릴기가 (C1∼6)알킬, (C3∼12)시클로알킬, (C1∼6)알콕시, OH, CF3또는 할로겐으로 치환될 수도 있는, (C6∼14)아릴, (C7∼15)아랄킬, (C14∼20)(비스아릴)알킬로부터 선택될 수도 있으며 ;
    R2는 H 이고;
    R2a및 R2b는 각각 독립적으로 (C3∼6)시클로알킬 또는 (C1∼6)알콕시로 치환될 수도 있는, (C1∼8)알킬, (C3∼8)시클로알킬, (C3∼6)시클로알킬(C1∼4)알킬렌 및 H로부터 선택될 수있으며, 아릴기가 (C1∼6)알킬, (C3∼6)시클로알킬, (C1∼6)알콕시, CF3또는 할로겐으로 치환될 수도 있는, (C6∼14)아릴 및 (C7∼15)아랄킬로부터 선택될 수 있으며 ;
    R3는 각각 (C3∼6)시클로알킬 또는 (C1∼6)알콕시로 치환될 수 있는, H, (C1∼8)알킬, (C3∼8)시클로알킬 및 (C3∼6)시클로알킬(C1∼4)알킬렌으로부터 선택될 수 있으며, 아릴기가 (C1∼6)알킬, (C3∼6)시클로알킬, (C1∼6)알콕시, CF3또는 할로겐으로 치환될 수도 있는 (C7∼15)아랄킬로부터 선택될 수 있고, Het-(C1∼6)알킬로부터 선택될 수 있으며 ;
    p는 1이고 ;
    q는 2이며 ;
    t는 3 또는 4인 세린 프로테아제 억제제.
  4. 제3항에 있어서, D는 화학식 -NH-CHR1-C(O)- 또는 글루타밀 (또는 이들의 (C1∼6)알킬에스테르)의 아미노산이고 ;
    R1은 (C3∼12)시클로알킬 또는 (C1∼6)알콕시로 치환될 수도 있는, (C3∼12)시클로알킬 및 (C3∼12)시클로알킬(C1∼6)알킬렌으로부터 선택될 수 있으며, 아릴기가 (C1∼6)알킬, (C3∼12)시클로알킬, (C1∼6)알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수도 있는 (C6∼14)아릴, (C7∼15)아랄킬 및 (C14∼20)(비스아릴)알킬로부터 선택될 수 있고 ; 및
    R3는 (C3∼6)시클로알킬 또는 (C1∼6)알콕시로 치환될 수도 있는, (C1∼8)알킬 및 (C3∼8)시클로알킬로부터 선택될 수 있으며, 아릴기가 (C1∼6)알킬, (C3∼6)시클로알킬, (C1∼6)알콕시, CF3또는 할로겐으로 치환될 수도 있는 (C7∼15)아랄킬로부터 선택될 수도 있고, Het-(C1∼6)알킬로부터 선택될 수도 있는 것이 특징인 세린 프로테아제 억제제.
  5. 제4항에 있어서, J가 -CH2COO(C1∼6)알킬, (C3∼8)시클로알킬, -SO2-10-캄포르, -CH2CONH 페닐 또는 -CH2CONH(C3∼8)시클로알킬이고 ;
    D가 D-시클로헥실알라니닐, D-페닐알라니닐, D-디페닐알라니닐 또는 글루타밀 (또는 이들의 (C1∼6)알킬에스테르) 이며 ;
    E가 단편(여기서 t 는 3 또는 4 임)인 것이 특징인 세린 프로테아제 억제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항의 세린 프로테아제 억제제 및 약학적으로 적합한 보조제를 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  7. 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항의 세린 프로테아제 억제제.
  8. 트롬빈 매개성 및 트롬빈 관련 질병의 치료 또는 예방용 의약품을 제조하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항의 세린 프로테아제 억제제의 용도.
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