TW562675B - Pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia - Google Patents

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TW562675B
TW562675B TW087121518A TW87121518A TW562675B TW 562675 B TW562675 B TW 562675B TW 087121518 A TW087121518 A TW 087121518A TW 87121518 A TW87121518 A TW 87121518A TW 562675 B TW562675 B TW 562675B
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pyrrole
methyl
alkyl
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TW087121518A
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Shinichi Kurakata
Masaharu Hanai
Saori Kanai
Tomio Kimura
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Sankyo Co
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Description

562675 A7 B7 五、發明説明（
so2r
so2r (I) (II) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 未知此化合物可用以治療或預防惡病質ο Ε,雖然特定本發明其他有效成份，如化合物（III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII),(⑴，（X), (XI), (XII)， （XIII)及（XIV)具選擇性抑制環氣酶-2活性，抑 制發炎性細胞素之産生（特指IL-1及TNF-ατ)效果，抑制 白三烯之産生（特指LTB4)活性，抑制骨質吸除效用，止 痛效用，消炎效用及抗熱效用[國際出販號W095/00501, J· Med· Chero·， 40, 1347 (1997)，國際出販號 W094/ 1 3 6 3 5 , Pharinacology,55,44 ( 1 9 9 7 ) , Prostaglandins ，47, 55 (1994)，日本出販號 Hei 9-52882， Jpn· J· Pharmacol. , 67， 3 0 5 ( 1 3 9 5 ) , Infla·顧· Rea·, 47， S u p p1. 3，S 2 5 7 (1997)，J . Med . Che·.，38, 4 5 7 0 (1 9 9 5 )，美國專利 N o · 5 4 7 4 9 9 5 ,歐洲專利 N o . 8 6 3 1 3 4 及國際專利No· WO 98/0 6 7 0 8 】，並無掲示該化合物具抗 惡病質效果。 自流行病學研究得知服用習知MSAIDS(非類固酵抗炎 劑，為C0X-1及C0X-2抑制劑），其中最常用為阿斯匹靈 ，與結腸癌發生有相反之關聯性。巨，許多報告指出 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 562675 A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 、發明説明（々） NSAIDS,如阿斯匹靈及速SI達，於先期臨床研究中顯示 對杭腫瘤轉移及癌之發生具抑制活性。某些NSAIDS已用 於臨床研究以防止結腸癌發生。 但由於習用NSAIDS對C0X-1及C0X-2不具選擇性，而産 生不良副作用。 故急欲研發選擇性琛氣酶-2抑制劑（選擇性COX-2抑制 劑〉用為抗腫瘤劑而僅具低副作用。 於已知選擇性環氣酶-2抑制劑中，MF-三環[Oshiraa， Μ · e t a]· H Suppression of Intestinal Polyposis in APC氺*716 Knockout Mice by Inhibition of Cyclooxygenase-2 (COX-2)"， Cell, 87， 803-809 (1996)]¾ celecoxib [Reddy, R.D. e t a 1. "Evaluation of Cyclooxygenase-2 Inhibitor for Potential C h e in o p r e v e n t i ve Properties in Colon Carcinogenesis”， Cancer Res., 56， 4566-4569 ( 1 9 9 6 )]抑制實驗性結腸息肉的發生，且SC- 5 8 1 2 5顯示 杭特定人體結腸癌細胞株的生長抑制效果[(Sheng, Η· e t a 1 . "Inhibition of Human Colon Cancer Cell Growth by Selective Inhibition of Cyclooxygenase -2，、J . Clin. Invest. , 99，2254-2259 ( 1 9 9 7 ) ] 〇 但於前者中，所使用的實驗条統並非為一已建立結腸 癌之模式，目.化合物亦僅能於預防結腸癌初期的息肉發 生。 另於後者中，唯一結腸癌細胞株中被指有抗人體結腸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項
I 裝------訂---------- :寫本頁) 562675 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（* ) π咖核酶-2之細胞 癌細胞株生長抑制效果之細胞株為表現瓌Ρ —^抹髏外不顯 株（人體結腸癌細胞株HCA-7),且所掲不於伯 _ ^ μ法艨不顯示腫 示腯瘤生長抑制效果之結腸癌細胞株亦於# π七婼腠癌腫瘤 瘤生長抑制效果。故，C0X-2抑制劑引發之& 由结腸癌細胞 生長抑制效果是否表現於活體乃基於所使$ ^ g和}制活性。 株於活體外抗C0X-2抑制劑引發之細胞生長押 u田谣不可能展 故活體内COX-2抑制劑之腫瘤生長抑制效果％ 这I g之活_ 現於其他各種癌症，特指有抗C0X-2抑制 句括結腸癌 外細胞生長抑制及不表現璟氧酶-2之癌症，@ d»d 5 -氣尿 目，亦無先前掲示使用選定抗環氯酶- 啶衍生物之組成物以預防及抑制腫瘤生長。 _致極相關化 我們現在發現特定1，2-二苯基吡咯衍生物# >苯基吡咯 合物具優異預防及抑制惡病質活性，ai,2〇
Si丨或搭配5 - 衍生物能有效治療及預防腫瘤相關疾病，各^ 氟尿嘧啶衍生物。 發明簡絡 因此，本發明具體實施例首提供防治待防治 為人）惡病質方法，該方法含投予該動物以 化合物選自式（I), (II), (III)， （IV)， （V)， <VI>， (VII)，（VIII)，（IX), (X), (XI), (XII), (XIII)及 (XIV)及其製藥容許鹽。 ·· — 1 ^..... I !|1 —^1 ....... - - --- -....... ....... 11—-1 Hi 1—- - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R 4
562675 A7 B7 五、發明説明（r )
F
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 562675 經濟部中央標準局員工消費合作、3製 + ? A / B7 五、發明説明（P ·)
3 Η c 02 s
021 S 2
F 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） *8 562675 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（7 )式中 R為氫，鹵素或低烷基； R1為低烷基，NHRa之胺基（式中為可於活體内 消除之基）； R2為苯基或苯基含一以上取代基選自定義如下取代 基cr及取代基冷； R3為氫，痛素，低烷基或低烷基含一以上取代基選 自取代基α ; R4為氫，低烷基，低烷基含一以上取代基選自取代 基or，環烷基，如下芳基，或如下芳烷基； 該芳基為碩環芳烴基，且一以上芳環含6〜14個磺原 子，或該基稠合至（：3-10環烷基，該基為未取代或取代 以一以上取代基選自定義取代基cr及取代基; 該芳烷基為低烷基，其取代以一以上如上芳基； t Βιι為第三丁基； Et為乙基；及 Ph為苯基； 該取代基《像選自一群如羥基，鹵素，低烷氧基及低 烷硫基；及 該取代基/8偽選自一群如低烷基，烷醒氣基，硫氫基 ，烷醯硫基，低烷亞磺醸基，低烷基含一以上取代基選 自取代基《，璟烷氧基，低齒烷氣基及低伸烷二氧基β 發明之詳細說明 本發明較佳化合物為式（I)及（II)化合物，其中：
讀， 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再I
聚裝 頁 訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 562675 A7 B7 五、發明説明（$ ) (1) R為氫，氟，氯或甲基，官為氫， (2 ) R 1為甲基，胺基或乙醯胺基，宜為胺基或乙醱胺 基， (3) R2為苯基或苯基含一以上取代基選自取代基a 1 及取代基1 ，宜為苯基或苯基含一以上取代基選自取 代基α 1及取代基办2，更宜為苯基含1〜3個取代基， (4) R3為氫，鹵素，低烷基或低烷基含一以上取代基 選自取代基α 1 ，官為氫，鹵素，低烷基或低烷基取代 以_素， (5 ) R 4為氫，低烷基，低烷基含一以上取代基選自取 代基α，環烷基，芳基，芳基含一以上取代基選自取代 基α 1及取代基3，芳烷基或芳烷基含一以上取代 基選自取代基《 1及取代基，宜為氫，低烷基，低 烷基含一以上取代基選自取代基α 2，璟烷基，芳基， 芳基含一以上取代基選自取代基α 2及取代基>3 4，芳 烷基或芳烷基含一以上取代基選自取代基α 2及取代基 β 4 〇 該取代基α 1偽選自_素，低烷氧基及低烷硫基。 該取代基α 2偽選自羥基，鹵素及低烷氧基。 該取代基0 1偽選自低烷基，硫氫基，烷醯硫基，低 烷基含一以丄取代基選自取代基1 ，低痛烷氧基及低 沖烷二氧基。 該取代基々2偽選自低烷基，硫氫基，烷醯硫基，低 烷基取代以鹵素，低鹵烷氧基及低伸烷二氧基。 -1 0- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -------:--r-----^^裝-------訂 (請先閱讀背面之注意事項^11寫本頁) 562675 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 異丁醯基，戊酷基，異戊醯基，待戊醯基，己醯基，庚 醯基，辛醯基，千醯基，癸酴基，十一醯基，十二醯基 ，十三醸基，十四醯基，十六醯基，十八醯基，二十醯 基，二十二醯基及二十五醸基。宜為直鏈或分枝 烷醯基，尤宜為Ci-6烷醯基，更宜為（^-4烷醯基，且 最宜為乙醯基及丙醯基。 當R4為環烷基，宜為C3-8環烷基，如環丙基，環丁 基，環戊基，環己基，璟庚基及環辛基。宜為C3-7環 烷基，尤宜為03-6環烷基，且最宜為環丙基。當R4為 芳基，可為C 6-14磺璟芳烴基，可為未取代或取代一以 丄取代基選自取代基《及取代基/?。其可含單芳環或含 2個以上稠合環。如苯基，茚基，#基，雜基及憩基 。官為苯基及萘基，更宜為苯基。上述芳基可稠合以 C a-ίο環烷基，如2-氫茚基0 當R4為芳烷基，可為任何上述ϋ所定義例示之烷基 ，a其取代以1〜3値定義例示如上芳基^可為未取代或 取代一以上取代基選自取代基cr及取代基/?。如苄基， 苯乙基，3-苯丙基，4-苯丁基，1-萊甲基，2-萘甲基， 聯苯甲基，聯三苯甲基，卜萘聯苯甲基及9-蔥甲基。宜 為C 1- 4烷基取代以1個C 6 -10芳基。 當取代基α，取代基《 1或取代基《 2為低烷氧基， 可為言鏈或分枝烷氧基，如甲氣基，乙氯基，丙 氣基，異丙氣基，丁氯基，異丁氧基，第二丁氣基，第 三丁氧基，戊氧基，異戊氧基，2 -甲基丁氣基，新戊氣 一 1 2- 請 先 閱 讀 背 I 事 項 再 填彥裝 頁
訂 I ώ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 562675 五、發明説明（"） 基，1 -乙基丙氯 ，3 -甲基戊氧基 二甲基丁氯基， ，1，2 -二甲基丁 丁氧基或2-乙基 尤宜為甲氧基及 當取代基α或 枝C i - 6烷硫基， 基，丁硫基，異 硫基，異戊硫基 硫基，己硫基， 基，2-甲基戊硫 ，2，2-二甲基丁 A7 B7 基，己氧基，異己氧基，4-甲基戊氧基 ,2-甲基戊氣基，1-甲基戊氣基，3,3-2, 2-二甲基丁氯基，1，卜二甲基丁氧基 氣基，1，3 -二甲基丁氧基，2, 3 -二甲基 丁氣基。宜為直鏈或分枝Cb4烷氣基， 乙氧基。 取代基a 1為低烷硫基，可為直鏈或分 如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫 丁硫基，第二丁硫基，第三丁硫基，戊 ,2-甲基丁硫基，新戊硫基，1-乙基丙 異己硫基，4 -甲基戊硫基，3 -甲基戊硫 基，1-甲基戊硫基，3,3-二甲基丁硫基 硫基，1，卜二甲基丁硫基，1,2 -二甲基 丁硫基，1，3 -二甲基丁硫基 丨-二田甚丁磕甚7¾ 2- 請 閱 讀 背 Sr 之 注 意 事 項 再 馬 本 頁 枝 分 或 C 鏈 基直 硫為 丁宜 基 基 硫 乙 及 基 硫 甲 為 宜 尤 基 硫 烷 烷 基 6 - 醯 C1磺 枝亞 分丙 或 ， 鏈基 直醯 為磺 可亞 ，乙 基 ， 醯基 磺醯 亞磺 烷亞 低甲 為如 基基 代醯 取磺 當亞 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 亞基 丁酸 二磺 第亞 ，戊 基異 醯 ， 磺基 亞醯 丁磺 異亞 ，戊 基 ， 醯基 磺醯 亞磺 丁亞 ，丁 基三 酸第 磺 ， 亞基 丙醯 異磺 醯， 磺基 亞醯 丙磺 基亞 乙戊 1-基 ， 甲 基4- 醯 ， 磺基 亞醯 戊磺 新亞 ，己 基異 醯 ， 磺基 亞醯 丁磺 基亞 甲己 - 2 ， ,基 磺基 亞醯 戊磺 基亞 甲丁 1- 基 , 甲 基二 酵2-磺2’ 亞 ， 戊基 基醯 甲磺 2- 亞 ，丁 基基 醯甲 磺二 &3-戊3, 基 ， 甲基 3- 醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 562675 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（^ ) ，1，1-二甲基丁亞磺醯基，1，2 -二甲基丁亞磺醯基，1， 3 -二甲基丁亞磺醯基，2, 3 -二甲基丁亞磺醯基及2 -乙基 丁亞磺醯基。宜為直鏈或分枝Ci-4烷亞磺醯基。 當取代基/?,取代基办3或取代基）4為環烷氧基， 可為盲鏈或分枝C3-8璟烷氧基，如環丙氧基，璟丁氧 基，環戊氣基，環己氧基，環戊氣基及環辛氣基。宜為 盲鏈或分枝C 3-7環烷氣基，更宜為直鏈或分枝C 環 烷氯基，最宜為環戊氣基。 當取代基/?，取代基>8 1或取代基办2為低鹵烷氧基 ，其烷氯基可為任何上逑取代基α所定義例示等，且取 代以一以上定義例示如上鹵素。如氟甲氣基，二氟甲氯 基，三氟甲氣基，2-氟乙氧基，2-氣乙氧基，2-溴乙氧 基，2,2-二氟乙氣基，2,2,2-三氟乙氧基，2,2,2-三氛 乙氧基，3-氟丙氣基，4 -氟丁氧基，氯甲氧基，三氣甲 氧基，碘甲氧基及溴甲氣基。宜為C^4低齒烷氣基， 更宜為氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氣基，2-氟乙氣 基，2 -氯乙氧基，2 -溴乙氣基，3 -氟丙氧基，4 -氟丁氣 基，氯甲氧基，三氯甲氧基及溴甲氧基，最宜為氟甲氧 基，二氟甲氧基及三氟甲氧基。 當取代基）S，取代基1或取代基/8 2為低伸烷二氧 基，可為育鏈或分枝伸烷二氣基，如亞甲二氣基 ，仲乙二氣基，三亞甲二氧基，四亞甲二氧基，五亞甲 二氧基，六亞甲二氣基及伸丙二氣基。宜為直鐽或分枝 Ci-4伸烷二氧蔫，更宜為亞甲二氧基及伸乙二氯基。 -14- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝. 訂 gu 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 562675 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（〇 ) 當取代基々2或取代基点4為低烷基取代以鹵素，可 為仟何上述R所定義例示之烷基，a其取代以1〜3锢定 義例示如上_素。如氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，2-氟乙基，2,2-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基，2,2,2-三氛 乙基，3 -氟丙基，4 -氟丁基，氣甲基，三氣甲基，2-氣 乙基，3-氣丙基，溴甲基，2-溴乙基，碘甲基，2-碘乙 基，氮二氟甲基及溴二氟甲基。 宜為直鏈或分枝〇1-4鹵烷基，更宜氟甲基，二氟甲 基，三氟甲基，2-氟乙基，3-氟丙基，4-氟丁基，氯甲 基，三氯甲基及溴甲基，最宜為氟甲基，二氟甲基及三 氟甲基。 當1?3為活體内消除之基，為於人體内生理狀況下（如 水解）可消除之基，為由- HHRa (式中RaS義如上）産 生游離胺基。可由下列方法_得此基是否可 於活體内消除：將化合物或其製藥容許鹽經口或靜脈投 予至實驗動物，如大白鼠或鼠，測量體液是否存在具游 離胺基之相對化合物。此基為： 如上述取代基/?所定義例示之烷醯基等； 低烷氧羰基，其烷氧基偽如上逑取代基α所定義例示 等，如甲氣羰基，乙氣羰基，丙氣羰基，異丙氧羰基 ，丁氣羰基，異丁氣羰基，第三丁氣羰基，戊氣羰基 ，己氣羰基及環己氣羰基； 芳烷氧羰基，其芳基僳如上定義旦為未取代或取代1 〜2個低烷氣基或硝基，如苄氣羰基，4-甲氣苄氣羰 -1 5- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 562675 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 * B7五、發明説明（4 ) 基，3, 4-二甲氣芣氣羰基，2-硝苄氣羰基及4-硝苄氧 羰基； 烷醗氣甲基其中烷醯基如上逑取代基所定義例示等 ，如甲醯氣甲基，乙醱氣甲基，丙醯氧甲基，丁醯氣 甲基，特戊醯氧甲基，戊醗氧甲基，異醱氧甲基及己 醯氧甲基； 低烷氣羰甲基，其中烷氯基僳如上逑取代基α所定義 例示等，如甲氣羰甲基，乙氧狻甲基，丙氧羰甲基， 異丙氧羰甲基，丁氧羰甲基，異丁氣羰甲基及戊氣羰 甲基；及 (2-氧-1，3-二鸣茂-4-基）甲基，其中二鸣茂環之5位 可各取代以如上述R及R4所定義例示低烷基或芳基 ，如（5 -苯基-2-氧-1，3-二锷茂-4-基）甲基，[5-(4-甲苯基）-2-氧-1,3-二ί等茂-4-基）甲基，[5-(4 -甲氣 苯基）-2-氣-1，3 -二PIS-4 -基）甲基，[5-(4 -氟苯基） -2-氧-1，3-二呜茂-4-基）甲基，[5-(4-氣苯基卜2-氣 -1,3-二鸣茂-4-基）甲基，（2 -氧-1,3 -二 If βί-4 -基） 甲基，（5 -甲基-2-氣-1，3 -二枵茂-4 -基）甲基，（5 -乙 基-2-氯-1,3-二呜茂-4-基}甲基，（5 -丙基-2-氣-1， 3-二-4-基）甲基，（5-異丙基-2-氣-1,3-二鸣茂 -4-基）甲基及（5-丁基-2-氣-1，3-二嗒茂-4-基）甲基。 其中，宜為Ci-12院酷基，院氣欺基，C7-8芳 烷氧羰基，C 烷醯氣羰基，c 3-6烷氣羰氧甲基及5 被取代，（2 -氣-1,3 -二鸣茂-4-基）甲基，更宜為乙醛基-16- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 562675 A7 B7 五、發明説明（d ) ，丙酴基，丁醯基，異丁醯基，戊醯基，異戊醯基，特 戊醯基，甲氣羰基，乙氧羰基，苄氧羰基，乙醯氧甲基 ，丙醯氧甲基，甲氣羰氯甲基，乙氣羰氯甲基，（5-甲 基-2-氧-〗，3 -二-基）甲基及（5 -苯基-2-氣-1，3-二呜® -4-基）甲基，最宜為乙醯基。 R1特例宜含甲基，乙基，胺基，乙醯胺基，丙醯胺 基，丁醯胺基，異丁醯胺棊，戊醯胺基，異戊醯胺基， 特戊醯胺基，甲氣羰胺基，乙氧羰胺基，芣氣羰胺基， 乙醱氧甲胺基，丙醯氧甲胺基，甲氣羰氣甲胺基，乙氣 羰氣甲胺基，（5-甲基-2-氣-1,3-二B琴茂-4-基）甲胺基 及（5-苯基-2-氣-1,3-二鸣茂-4-基）甲胺基，更宜為甲 基，胺基及乙醯胺基，最宜為胺基及乙醯基。 R 2之特例官含： 未取代苯基； 苯基具1〜3個取代基選自硫氫基，C卜4烷酸硫基， _素，Ci-4烷基，Cb4烷氧基，Ci-4烷硫基及 Ci-4烷亞磺酵基，如4-硫氫苯基，4-乙酵硫苯基， 4-丙_硫苯基，4-氟苯基，4-氣苯基，4-溴苯基，對 甲苯基，4-乙苯基，4-甲氧苯基，4-乙氧苯基，4-甲 硫苯基，4-乙硫苯基，4-甲亞磺酵苯基，4-乙亞磺醯 苯基，3, 4 -二氟苯基，2,4 -二氟苯基，3,4 -二氛苯基 ，2,4-二氣苯基，3,4-二甲苯基，3,4-二甲氣苯基， 3-氛-4-氟苯基，3-氣-4-甲氧苯基，3-氟-4-甲氣苯 基，3-甲基-4-甲氣苯基，3 ,5-二氣-4-甲氣苯基及4- -1 7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 562675 A7 B7 五、發明説明（+ ) 甲氣基-3, 5 -二甲苯基； 三氟甲基，二氟甲氣基或三氟甲氣基··被取代之苯基， 如4-三氟甲苯基，4-二氟甲氣苯基及4-三氟甲氣苯基 亞甲二氣或伸乙二氣-被取代之苯基，如3,4 -亞甲二 氯苯基及3 ,4 -伸乙二氧苯基； 當R2為已取代苯基，取代基數目宜為1〜3,更宜為1 或2〇 R3之特例宜含氫；腐素如氟，氯，溴及碘；Cle_4烷 基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二 丁基及第三丁基；_烷基如氟甲基，氛甲基， 溴甲基，碘甲基，二氟甲基，三氟甲基，2-氟乙基，3-氟丙基，4-氟丁基，2-氣乙基及3-氛丙基，宜為氫；鹵 素如氟，氯，溴及碘；及甲基，乙基，氟甲基，二氟甲 基，2-氟乙基及2-氣乙基。 R4之特例宜含氫iCi-e烷基如甲基，乙基，丙基， 異丙基，丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基及 己基；烷基具取代基選自羥基，鹵素（如氟，氣，溴或 碘）及〇1-4烷氣基（如甲氣基，乙氧基，丙氣基，異丙 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第 基 氯 丁 異 基 氣 丁 基 氧 基 氯 丁 三 第 及 基 氧 及 基 己 環 基 戊 璟 基 丁 環 基 丙 璟 如 基 烷 璟 基 ί方 10 基 代 取 下 如 6 C 上 ; 以 基一 庚以 環代 取 或 代 取 未 4 可 | 其C1 ，基 基芳 莆10 I 及 6 基C 苯； y 如 基 烷 苄 如 甲 蔡 ; - 2r 及基 基代 甲取 萘下 1-如 ，上 基以 丁一 苯以 4-代 ，取 基或 丙代 苯取 3-未 ，可 基基 乙 ί方 苯其 基基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 562675 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（'7 ) 取代基y含：崗素，如氟，氯，溴及碘；Ci_4烷基 如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二 丁基及第三丁基；Ci-4 _烷基如氟甲基，二氟甲基， 三氟甲基，氯二氟甲基，2-氟乙基，2-氣乙基，2-溴 乙基，2-碘乙基，3-氟丙基及4-氟丙基；C^4烷氧 基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氣基，丁氣基， 異丁氧基，第二丁氧基及第三丁氧基；及C3-7環烷 氣基，如環丙氣基，環丁氣基，環戊氣基，環己氧基 及璟庚氯基。 R4之較佳例含卜S素；4烷基，如甲基，乙基，異 丙基，丁基及異丁基；Cle 4單，二或三齒烷基，如氟 甲基，二氟甲基，氛二氟甲基，溴二氟甲基，三氟甲基 ,2-氟乙基及2 ,2,2-三氟乙基；羥甲基；C卜4烷氧甲 基，如甲氧甲基及乙氣甲基；C3-6環烷基如環丙基， 環丁基，璟戊基及環己基；苯基；單或二氟苯基，如4-氟苯基及2,4 -二氟苯基；單或二甲氯苯基，如4 -甲氣苯 基及3, 4 -二甲氯苯基；甲苯基，如對甲苯基及鄰甲苯基 ;環戊氧（甲氣基）苯基，如3 -環戊氧基-4-甲氣苯基； 三氟甲苯基，如4 -三氟甲苯基；苄基；已取代苄基，如 4-甲氧芣基及3-環戊氧基-4-甲氣苄基；苯乙基；萘基， 如卜萘基及2-#基；及萘甲基，如1-萘甲基及2 -萘甲基。 本發明特定化合物，尤為化合物（I )及（I I ),具酸基 可與陽離子形成鹽。鹽本質對本發明並無待限，惟霈製 藥容許，即此鹽較自由酸活性不較低（或不允許地活性 -1 9- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 562675 Μ Β7 五、發明説明（d) 較低）或毒性較高（或不允許地毒性較高）。此鹽含如 與鹸金鼷（如鈉，鉀或鋰）之鹽；與鹸土金鼷（如縛或 參美）之鹽；與其它金屬（如鋁，鐵，鋅，鋦，錄或銘） 之鹽；其它無機酸鹽（如銨镧）；與有機胺（如第二辛 胺，二苄胺，《I啉，葡萄胺，苯甘胺酸烷酯，伸乙二胺 ，N-甲葡萄胺糖，胍，二乙胺，三乙胺，二環己胺，N， Ν·-二苄伸乙二胺，氮普羅卡因，普羅卡因，二乙醇胺’ Ν-节基-Ν-苯乙胺，哌阱，四甲銨或參（羥甲基）胺甲烧> 之鹽。 當化合物（I)及（II)及其鹽置於空氣中，其可吸收S 氣成水合物。此水合物亦於本發明範圍内。 再者，有時化合物U)及（II)及其鹽可吸收溶劑成媒 合物，此媒合物亦於本發明範圍内。 本發明特定化合物（I)及（II)可含不對稱胡1原子’ ® 而有R型或S型立體異構物。所有此異構物及其依窃 比例而得混物皆於本發明範圍内。 本發明方法及組成所用化合物（I)及（11)特伊1含 如表1[化合物（I)]及表2[化合物（II)]。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表中使用如下縮寫： A c Bu By r i By r 乙酿基 丁基 丁酵基 異丁醯基 苄基 -20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 562675 A7 B7 五、發明説明（^ ) E t 乙 基 For 甲 願 基 Me 甲 基 Ph 苯 基 P i v 特 戊 酵基 c P n 環 戊 基 Pr 丙 基 c P r 璟 丙 基 i Pr 異 丙 基 P r n 丙 醯 基 i Val 異 戊 醯基 V a 1 戊 醯 基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 562675 A7 B7 五、發明説明（〆 表1 化合物 編號 R R1 R2 R3 R4 Μ Η Me Ph H H 1-2 Η Me Ph H Me 1-3 Η Me 4-F-Ph H H 1-4 Η Me 4-F-Ph F H 1-5 Η Me 4-F-Ph Cl H 1-6 Η Me 4-F-Ph Br H 1-7 Η Me 4-F-Ph I H 1-8 Η Me 4-F-Ph Me H 1-9 Η Me 4-F-Ph Et H 1-10 Η Me 4-F-Ph Pr H Ml Η Me 4-F-Ph Bu H 1-12 Η Me 4-F-Ph ch2f H 1-13 Η Me 4-F-Ph chf2 H 1-14 Η Me 4-F-Ph cf3 H 1-15 Η Me 4-F-Ph H Me 1-16 Η Me 4-F-Ph F Me 1-17 Η Me 4-F-Ph Cl Me 1-18 Η Me 4-F-Ph Br Me 1-19 Η Me 4-F-Ph I Me 1-20 Η Me 4-F-Ph Me Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） •22· 562675 Β 五、發明説明（Μ ) 表 1 (續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 编號 R R1 R2 R3 1-21 Η Me 4-F-Ph Et Me 1-22 Η Me 4-F-Ph Pr Me 1-23 Η Me 4-F-Ph H Et 1-24 Η Me 4-F-Ph H Pr 1-25 Η Me 4-F-Ph H Bu 1-26 Η Me 4-F.Ph H cPr 1-27 Η Me 4-F-Ph H Ph 1-28 Η Me 4-F-Ph H CH2Ph 1-29 Η Me ^ 4-F-Ph H chf2 1-30 Η. Me 4-F-Ph Me chf2 1-31 Η Me 4-F-Ph H cf3 1-32 Η Me 4-F-Ph Me cf3 1-33 Η Me 4-MeO-Ph H H 1-34 Η Me 4-MeO-Ph H Me 1-35 Η Me 4-Cl-Ph H H 1-36 Η Me 4-Cl-Ph H Me 1-37 Η Me 4-Me-Ph H H 1-38 Η Me 4-Me-Ph H Me 1-39 Η Me 3-Cl-4-F-Ph H H 1-40 Η ' Me 3-Cl-4-F-Ph H Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一23 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 562675 A7 B7 五、發明説明（〆） 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 表 1 (績） 化合物 編號 R R1 R2 R3 R4 1-41 Η Me 3,4-methylenedioxy-Ph H H M2 Η Me 3,4-methylenedioxy-Ph H Me 1-43 Η Me 3-Cl-4-MeO-Ph H H 1-44 Η Me 3-Cl-4-MeO-Ph H Me 1-45 Η Me 4-CF3-Ph H H 1-46 Η Me 4-CF30-Ph H H M7 Η Me 3-F-4-MeO-Ph H H 1-48 Η Me 3-F-4-MeO-Ph H Me 1-49 Η Me 3-Me-4-MeO-Ph H H 1-50 Η Me 3-Me-4-MeO-Ph H Me 1-51 Η Me 3,4-diF-Ph H H 1-52 Η Me 3,4-diF-Ph H Me 1-53 Η Me 2,4-diF-Ph H H 1-54 Η Me 2,4-diF-Ph H Me 1-55 Η Me 3,4-diMe-Ph H H 1-56 Η Me 3,4-diMe-Ph H Me 1-57 Η Me 3,4-diCl-Ph H H 1-58 Η Me 3,4-diCl-Ph H Me 1-59 Η Me 3,4-di(MeO)-Ph H H 1-60 Η Me 3,4-di(MeO)-Ph H Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24, 562675 五、發明説明（4) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 1 (讓） 化合物 編號 R R1 R2 R3 R4 1-61 Η Me 4-F-Ph H CH’OH _ 1-62 Η Me 4-F-Ph Me ch2oh 1-63 Η Me 4-F-Ph H CH2〇Me 1-64 Η Me 4-MeO-Ph H ch2oh 1-65 Η Me 4-MeO-Ph H CH2〇Me 1-66 Η Me 4-Cl-Ph H ch2oh 1-67 Η Me 4-Cl-Ph H CH2〇Me 1-68 Η Me 4-Me-Ph H ch2oh 1·69 Η Me 4-Me-Ph H CH2〇Me 1-70 Η nh2 Ph H H 1-71 Η nh2 Ph H Me 1-72 Η nh2 Ph Me H 1-73 Η nh2 4-F-Ph H H 1-74 Η, χ努，巧〜 :',沁冰啊 4-F-Ph H Me 1-75 ： Η -nh2 4-F-Ph ， Cl Me 1-76 Η nh2 4-F-Ph Me H 1-77 Η nh2 4-F-Ph H Et 1-78 Η NH2 4-F-Ph H Pr 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 25- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂
562675 A7 -B7 五、發明説明（％ ) 經 濟 部 中 央 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 表 1 (續） 化合物 编號 R R1 R2 R3 R4 1-79 Η νη2 4-F-Ph H Bu 1-80 Η νη2 4-F-Ph H cPr 1-81 Η νη2 4-F-Ph H Ph 1-82 Η νη2 4-F-Ph H CH2Ph 1·83 Η νη2 4-F-Ph H chf2 1-84 Η νη2 4-F-Ph H cf3 1-85 Η νη2 4-MeO-Ph H H 1-86 Η νη2 4-MeO-Ph H Me 1-87 Η νη2 4-MeO-Ph H Bu 1-88 Η νη2 4-MeO-Ph Me H 1-89 Η νη2 4-EtO-Ph H H 1-90 Η νη2 4-EtO-Ph H Me 1-91 Η νη2 4-EtO-Ph Me H 1-92 Η νη2 4-PrO-Ph H Me 1-93 Η νη2 4-MeS-Ph H H 1-94 Η νη2 4-MeS-Ph H Me 1-95 Η νη2 4-MeS-Ph Me H 1-96 Η νη2 4-Cl-Ph H H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26- 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 寫 本 頁 562675
B 五、發明説明（^) 表 1 (績） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 编號 R R1 R2 R3 R4 1-97 Η νη2 4-Cl-Ph H Me 1-98 Η νη2 4-Cl-Ph Me H 1-99 Η ΝΗ2 4-Me-Ph H H Μ 00 Η "νη2 4-Me-Ph H Me 1-101 Η νη2 4-Me-Ph Me H 1-102 Η νη2 3-CM-F-Ph H H Μ03 Η νη2 3-Cl-4-F-Ph H Me 1-104 Η νη2 3-Cl-4-F-Ph Me H Μ05 Η νη2 3,4-methylenedioxy-Ph H H 1-106 Η νη2 3,4-methylenedioxy-Ph H Me 1-107 Η νη2 3-Cl-4-MeO-Ph H H 1-108 Η νη2 3-Cl-4-MeO-Ph H Me 1-109 Η νη2 3-Cl-4-MeO-Ph Me H 1·110 Η νη2 4-CF3-Ph H H Mil Η νη2 4-CF30-Ph H H 1-112 Η νη2 3-F-4-MeO-Ph H H 1-113 Η νη2 3-F-4-MeO-Ph H Me 1-114 Η νη2 3-F-4-MeO-Ph Me H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27 (請先閱讀背面之注意事項*|填寫本頁)
裝· 訂
562675 A7 B7 五、發明説明（4 ) 表 1 (績）
化合物 编號 R R1 R2 R3 1-115 Η νη2 3-Me-4-MeO-Ph H H 1-116 Η νη2 3-Me-4-MeO-Ph H Me 1-117 Η νη2 3-Me-4-MeO-Ph Me H 1-118 Η νη2 3,4-diF-Ph H H 1-119 Η νη2 3,4-diF-Ph H Me 1-120 Η νη2 3,4-diF-Ph Me H 1-121 Η νη2 2,4-diF-Ph H H 1-122 Η νη2 2,4-diF-Ph H Me 1-123 Η νη2 2,4-diF-Ph Me H 1-124 Η νη2 3,4-diMe-Ph H H 1-125 Η νη2 3,4-diMe-Ph H Me M26 Η νη2 3,4-diMe-Ph Me H 1-127 Η νη2 2,4-diCl-Ph H H 1-128 Η νη2 2,4-diCl-Ph H Me M29 Η νη2 2,4-diCl-Ph Me H 1-130 Η νη2 3,4-diCl-Ph H H 1-131 Η νη2 3,4-diCl-Ph H Me M32 Η νη2 3,4-diCl-Ph Me H 張 紙 本 準 家 國 國 中 用 適 釐 公 7 9 2 562675 B7 五、發明説明（w) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 1 (續） 化合物 编號 R R1 R2 R3 1-133 Η νη2 3,4-di(McO)-Ph H H 1-134 Η νη2 3,4-di(MeO)-Ph H Me 1-135 Η νη2 4-F-Ph H ch2oh 1-136 Η νη2 4-F-Ph H CH2〇Me 1-137 Η νη2 4-MeO-Ph H ch2oh 1-138 Η νη2 4-MeO-Ph H CH2〇Me 1-139 Η νη2 4-Cl-Ph H ch2oh 1-140 Η νη2 4-Cl-Ph H CH2〇Me 1-141 Η νη2 4-Me-Ph H ch2oh 1-142 Η νη2 4-Me-Ph H CH2〇Me 1-143 Η νη2 4-Et-Ph H H 1-144 Η νη2 4-Et-Ph H Me M45 Η νη2 4-Et-Ph Me H 1-146 Η νη2 2,4,6-triMe.Ph H Me 1-147 Η νη2 4-MeO-Ph ^ Cl H 1-148 Η νη2 4-MeO-Ph Br H 1-149 Η νη2 4-MeO-Ph Cl Me 1-150 Η 、νη2 2-F-4-Cl-Ph H Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 29^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 562675
7 B 五、發明説明（W) 表 1 (績） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物％ 编號^ 繞lRl R2 R3 R4 1-151 Η nh2 4-EtO-Ph Cl H 1-152 Η nh2 4-MeS-Ph Cl H 1-153 Η NH2 4-MeSO-Ph H Me 1-154 Η nh2 4-EtS-Ph H Me 1-155 Η nh2 2,4-diCl-Ph Cl H 1-156 Η nh2 4-SH-Ph H Me 1-157 Η nh2 4-AcS-Ph H Me 1-158 3-F NH2 4-MeO-Ph H Me 1-159 3-F NH2 4-EtO-Ph H Me 1-160 3-F nh2 3,4-diMe-Ph H Me 1-161 3-F nh2 4-Cl-Ph H Me M62 3-F nh2 4-F-Ph H Me 1-163 3-F nh2 4-SH-Ph H Me 1-164 3-F nh2 4-MeS-Ph H Me 1-165 3-F nh2 4-EtS-Ph H Me 1-166 3-F nh2 4-AcS-Ph H Me 1-167 3-Me nh2 4-MeO-Ph H Me 1-168 3-Me ' NH2 4-EtO-Ph H Me 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 562675 A7 B7 五、發明説明（β ) 表 1 (鑛） 化合物 编號 R R1 R2 R3 R4 1-169 3-Me νη2 3,4-diMc-Ph H Me 1-170 3-Me νη2 4-Cl-Ph H Me 1-171 3-Me ΝΗ2 4-F-Ph H Me 1-172 3-Me νη2 4-MeS-Ph H Me 1-173 Η NHFor 4-MeS-Ph H Me 1-174 Η NHAc 4-MeS-Ph H Me 1-175 Η NHPm 4-MeS-Ph H .Me 1-176 Η NHByr 4-MeS-Ph H Me 1-177 Η NHiByr 4-MeS-Ph H Me 1-178 Η NHVal 4-MeS-Ph H Me 1-179 Η NHiVal 4-MeS-Ph H Me 1-180 Η NHPiv 4-MeS-Ph H Me 1-181 Η NH(MeOCO) 4-MeS-Ph H Me 1-182 Η NH(EtOCO) 4-MeS-Ph H Me 1-183 Η NH(BzOCO) 4-MeS-Ph H Me 1-184 Η NH(AcOCH2) 4-MeS-Ph H Me 1-185 Η NH(PmOCH2) 4-MeS-Ph H Me 1-186 Η NH(MeOCOOCH2) 4-MeS-Ph H Me 1-187 Η NH(EtOCOOCH2) 4-MeS-Ph H Me 尺 張 紙 本 準 標 家 國 國 中 用 適 31 釐 公 7 9 2 562675 A7 B7 五、發明説明（^) 表 1 (續） |化合物 编號 R R1 R2 K1 K4 M88 Η NH[(5-Me-2-oxo-l,3- dioxolen-4-yl)CH2] 4-MeS-Ph H Me 1-189 Η NH[(5-Ph-2-oxo-l,3- dioxolen-4-yl)CH2] 4-MeS-Ph H Me 32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
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五、發明説明（N
表 2 化合物 编號 R R1 R2 R3 R4 2-1 Η Me Ph H H 2-2 Η Me Ph H Me 2-3 Η Me 4-F-Ph H H 2-4 Η Me 4-F-Ph F H 2-5 Η Me 4-F-Ph Cl H 2-6 Η Me 4-F-Ph Br H 2-7 Η Me 4-F-Ph I H 2-8 Η Me 4-F-Ph Me H 2-9 Η Me 4-F-Ph Et H 2-10 Η Me 4-F-Ph Pr H 2-11 Η Me 4-F-Ph H Me 2-12 Η Me 4-F-Ph H Et 2-13 Η Me 4-F-Ph H Pr 2-14 Η Me 4-F-Ph H Bu 2-15 Η Me 4-F-Ph H cPr 2-16 Η Me 4-F-Ph H Ph 2-17 Η Me 4-F-Ph H CH2Ph 2-18 Η Me 4-F-Ph H chf2 2-19 Η Me 4-F-Ph H cf3 2-20 Η Me 4-MeO-Ph H H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -33 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
562675 A7 B7 五、發明説明（π) 表 2 (鑲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 编號 R R1 R2 R3 Μ 2-21 Η Me 4-MeO-Ph Me H 2-22 Η Me 4-MeO-Ph H Me 2-23 Η Me 4-Cl-Ph H H 2-24 Η Me 4-Cl-Ph Me H 2-25 Η Me 4-Me-Ph H H 2-26 Η Me 4-Me-Ph Me H 2-27 Η Me 4-Me-Ph H Me 2-28 Η Me 3-Cl-4-F-Ph H H 2-29 Η Me 3-Cl-4-F-Ph H Me 2-30 Η Me 3,4-Methylenedioxy-Ph H H 2-31 Η Me 3,4-Methylenedioxy-Ph H Me 2-32 Η Me 3-01-4-Με0-ΡΗ H H 2-33 Η Me 3-Cl-4-MeOPh H Me 2-34 Η . Me 4-CF3-Ph H H 2-35 Η Me 4-CF30-Ph H H 2-36 Η Me 4-CHF2〇-Ph H H 2-37 Η Me 4-CHF20-Ph Me H 2-38 Η Me 3-F-4-MeO-Ph H H 2-39 Η Me 3-F-4-MeO-Ph H Me 2-40 Η Me 3-Me-4-MeO-Ph H H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X297公釐） 34_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ
562675 A7 B7 五、發明説明（W ) 表 2 (績） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 |化合物 |編號 R R1 R2 R3 R4 2-41 Η Me 3-Me-4-MeO-Ph H Me 2-42 Η Me 3,4-diF-Ph H H 2-43 Η Me 3,4-diF-Ph H Me 2-44 Η Me 2,4-diF-Ph H H 2-45 Η Me 2,4-diF-Ph H Me 2-46 Η Me 3,4-diMe-Ph H H 2-47 Η Me 3,4-diCl-Ph H H 2-48 Η Me 3,4-diCl-Ph H Me 2-49 Η Me 3+di(MeO)-Ph H H 2-50 Η Me 3,4-di(MeO)-Ph H Me 2-51 Η Me 4-F-Ph H ch2oh 2-52 Η Me 4-F-Ph H CH2OMe 2-53 Η Me 4-MeO-Ph H ch2oh 2-54 Η Me 4-MeO-Ph H CH2OMe 2-55 Η Me 4-Cl-Ph H ch2oh 2-56 Η Me 4-Cl-Ph H CH2〇Me 2-57 Η Me 4-Me-Ph H ch2oh 2·58 Η Me 4-Me-Ph H CH2OMe 2-59 Η nh2 Ph H H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ·35 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
562675 五、發明説明（μ ) 表 2 (鑛） 經濟部中央稽绰居員-X汴負名 化合物 编號 R R1 R2 R3 2-60 Η νη2 Ph H Me 2-61 Η νη2 Ph Me H 2-62 Η νη2 4-F-Ph H H 2-63 Η νη2 4-F-Ph H Me 2-64 Η νη2 4-F-Ph Me H 2-65 Η νη2 4-F-Ph H Et 2-66 Η νη2 4-F-Ph H Pr 2-67 Η νη2 4-F-Ph H Bu 2-68 Η ΝΗ2 4-F-Ph H cPr 2-69 Η ΝΗ2 4-F-Ph H Ph 2-70 Η νη2 4-F-Ph H CH2Ph 2-71 Η νη2 4-F-Ph H chf2 2-72 Η νη2 4-F-Ph H cf3 2-73 Η νη2 4-MeO-Ph H H 2-74 Η νη2 4-MeO-Ph H Me 2-75 Η νη2 4-MeO-Ph H Et 2-76 Η νη2 4-MeO-Ph Me H 2-77 Η νη2 4-EtO-Ph H H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 36 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝. 訂 562675 A7 B7 五、發明説明（W)
TmrnMWi 表 2 (續） 化合物， 编號 R R1 r2 R3 R4 2-78 Η νη2 4-EtO-Ph H Me 2-79 Η νη2 4-EtO-Ph Me H 2-80 Η νη2 4-PrO-Ph H Me 2-81 Η νη2 4-MeS-Ph H H 2-82 Η νη2 4-MeS-Ph H Me 2-83 Η νη2 4-MeS-Ph Me H 2-84 Η νη2 4-Cl-Ph H H 2-85 Η νη2 4-Cl-Ph H Me 2-86 Η νη2 4-Cl-Ph Me H 2-87 Η νη2 4-Me-Ph H H 2-88 Η νη2 4-Me-Ph Me H 2-89 Η νη2 4-Me-Ph H Me 2-90 Η νη2 4-Et-Ph H H 2-91 Η νη2 4-Et-Ph H Me 2-92 1 Η νη2 4-Et-Ph Me H 2-93 Η νη2 4-iPr-Ph H Me ： 2-94 Η νη2 3-Cl-4-F-Ph H H ；2-95 Η νη2 3-Cl-4-F-Ph H Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •37· 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 寫 本 頁 562675 B7 五、發明説明（4) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 2 (鑛） 化合物 编號 R R1 R2 R3 R4 2-96 Η νη2 3-C1-4-F-PH Me Π 2-97 Η νη2 3,4«Methylenedioxy-Ph H H 2-98 Η νη2 3,4-Methylenedioxy-Ph H Me 2-99 Η νη2 3-Cl-4-MeO-Ph H H 2-100 Η νη2 3-Cl-4-MeO-Ph H Me 2-101 Η νη2 3-Cl-4-MeO-Ph Me H 2-102 Η ΝΗ2 4-CF3-Ph H Me 2-103 Η νη2 4-CHF2〇-Ph H Me 2-104 Η νη2 4-CF3OPh H Me 2-105 Η νη2 2-F-4-MeO-Ph H Me 2-106 Η νη2 3-F-4-MeO-Ph H Me 2-107 Η νη2 3-F-4-MeO-Ph Me H 2-108 Η νη2 3-Me-4-MeO-Ph H H 2-109 Η νη2 3-Me-4-MeO-Ph H Me 2-110 Η νη2 3-Me-4-MeO-Ph Me H 2-111 Η νη2 3,4-diF-Ph H H 2-112 Η νη2 3,4-diF-Ph H Me 2-113 Η νη2 3,4-diF-Ph Me H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 38 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 562675 五、發明説明（W ) 經 濟 部 中 標 準 局 員 工 消 費 作 % 表 2 (續） 化合物 編號 R R1 r2 R3 R4 2-114 Η νη2 2,4-diF-Ph 11 H 2-115 Η νη2 2,4-diF-Ph H Me 2-116 Η νη2 2,4-diF-Ph Me H 2-117 Η νη2 3,4-diMe-Ph H H 2-118 Η νη2 3,4-diMe-Ph H Me 2-119 Η νη2 3,4-diMe-Ph Me H 2-120 Η νη2 2,4-diCl-Ph H H 2-121 Η νη2 2,4-diCi-Ph H Me 2-122 Η νη2 2,4-diCl-Ph Me H 2-123 Η νη2 3,4-diCl-Ph H H 2-124 Η νη2 3,4-diCl-Ph H Me 2-125 Η νη2 3,4-diCl-Ph Me H 2-126 Η νη2 3,4-di(MeO)-Ph H H 2-127 Η νη2 3,4-di(MeO)-Ph H Me 2-128 Η νη2 4-F-Ph Έ ch2oh 2-129 Η νη2 4-F-Ph H CH2〇Me 2-130 Η νη2 4-MeO-Ph H ch2oh ； 2-131 Η νη2 4-MeO-Ph H CH2〇Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •39. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂
562675 A7
7 B 五、發明説明（W) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 2 (續） 化合物 编號 R R1 R2 R3 R4 2-132 Η νη2 4-Cl-Ph H ch2oh 2-133 Η νη2 4-Cl-Ph H CH2〇Me 2-134 Η νη2 4-Me-Ph H ch2oh 2-135 Η νη2 4-Me-Ph H CH2〇Me 2-136 Η νη2 3,5-diCl-4-MeO-Ph H Me 2-137 Η νη2 3,5-diMe-4-MeO-Ph H Me 2-138 Η νη2 2,3-diCl-Ph H Me 2-139 Η νη2 3,5-diCl-Ph H Me 2-140 Η νη2 2,4,5-triMe-Ph H Me 2-141 Η νη2 3-cPnO-4-MeO-Ph H Me 2-142 Η νη2 3-CF3-4-Cl-Ph H Me 2-143 Η νη2 3-F-4-Me-Ph H Me 2-144 Η νη2 3-Me-4-Cl-Ph H Me 2-145 Η νη2 2,4-diMe-Ph H Me 2-146 Η ΝΗ2 4-OH-Ph H Me 2-147 Η νη2 3,5-diMe-Ph H Me 2-148 Η NHAc 4-MeO-Ph H Me 2-149 Η NHAc 3,4-diMe-Ph H Me 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 40 (請先閱讀背面之注意事項#,填寫本頁)
裝· 訂
562675 五、發明説明（衫） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 2 (續） 化合物 编號 R R1 R2 R3 R4 2-150 Η nh2 4-McO-Ph I! 3 cPnt> 4 MeO-Bz 2-151 Η nh2 4-MeSO-Ph H Me 2-152 3-F nh2 4-MeO-Ph H Me 2-153 3-F nh2 4-EtO-Ph H Me 2-154 3-F nh2 3,4-diMe-Ph H Me 2-155 3-F nh2 4-Cl-Ph H Me 2-156 3-F nh2 4-F-Ph H Me 2-157 3-F nh2 4-SH-Ph H Me 2-158 3-F nh2 4-MeS-Ph H Me 2-159 3-F nh2 4-EtS-Ph H Me 2-160 3-F nh2 4-AcS-Ph H Me 2-161 3-Me NH2 4-MeO-Ph H Me 2] 62 3-Me nh2 4-EtO-Ph H Me 2-163 3-Me nh2 3,4-diMe-Ph H Me 2-164 3-Me nh2 4-MeS-Ph H Me 2-165 H NHFor 4-MeO-Ph H Me 2-166 H NHPm 4-MeO-Ph H Me 2-167 H NHByr 4-MeO-Ph H Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項#,填寫本頁) 裝· 訂
562675 B7 五、發明説明（〇 ) 表 2 (續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 化合物 编號 R R1 R2 R3 R4 2-168 Η NHiByr 4-McO-Ph H Me 2-169 Η NHVal 4-MeO-Ph H Me 2-170 Η NHiVal 4-MeO-Ph H Me 2-171 Η NHPiv 4-MeO-Ph H Me 2-172 Η NH(MeOCO) 4-MeO-Ph H Me 2-173 Η NH(EtOCO) 4-MeO-Ph H Me 2-174 Η NH(BzOCO) 4-MeO-Ph H Me 2-175 Η NH(AcOCH2) 4-MeO-Ph H Me 2-176 Η NH(PmOCH2) 4-MeO-Ph H Me 2-177 Η NH(Me0C00CH2) 4-MeO-Ph H Me 2-178 Η NH(ElOCOOCH2) 4-MeO-Ph H Me 2-179 Η NH[(5-M©.2-oxo-l,3- dioxolen-4-yl)CH2] 4-MeO-Ph H Me 2· 180 Η NHl(5-Ph-2-oxo-l,3- 4-MeO-Ph H Me dioxolen-4-yl)CH2] 2-181 Η NHFor 4-EtO-Ph . H Me 2-182 Η NHAc 4-EtO-Ph H Me 2-183 Η NHPm 4-EtO-Ph H Me 2-184 Η NHByr 4-EtO-Ph H Me 2-185 Η NHiByr 4-EtO-Ph H Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） _42 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂
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A B 五、發明説明（41 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 2 (績） 化合物 编號 R R1 R2 R3 R4 2-186 Η NHVal 4-EtO-Ph H Me 2-187 Η NHiVal 4-EtO-Ph H Me 2-188 Η NHPiv 4-EtO-Ph H Me 2-189 Η NH(MeOCO) 4-EtO-Ph H Me 2-190 Η NH(EtOCO) 4-EtO-Ph H Me 2-191 Η NH(BzOCO) 4-EtO-Ph H Me 2-192 Η NH(AcOCH2) 4-EtO-Ph H Me 2-193 Η NH(PmOCH2) 4-EtO-Ph H Me 2-194 Η NH(MeOCOOCH2) 4-EtO-Ph H Me 2-195 Η NH(EtOCOOCH2) 4-EtO-Ph H Me 2-196 Η NH[(5»Me^oxo-l，3- dioxolen-4-yl)CH2] 4-EtO-Ph H Me 2-197 Η NH[(5-Ph-2-oxo-l,3- dioxolen-4-yl)CH2] 4-EtO-Ph H Me 2-198 Η NHFor 3,4-diMe-Ph H Me 2-199 Η NHPm 3,4-diMe-Ph H Me 2-200 Η NHByr 3,4-diMe-Ph H Me 2-201 Η NHiByr 3,4-diMe-Ph H Me 2-202 Η NHVal 3,4-diMe-Ph H Me 2-203 Η NHiVal 3,4-diMe-Ph H Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） .43 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂
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A
7 B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4> ) 表 2 (續) 化合物 编號 R R1 R2 R3 R4 2-204 Η NHPiv 3,4-diMe-Ph H Me 2-205 Η NH(MeOCO) 3,4-diMe-Ph H Me 2-206 Η NH(EtOCO) 3,4-diMe-Ph H Me 2-207 Η NH(BzOCO) 3,4-diMe-Ph H Me 2-208 Η NH(AcOCH2) 3,4-diMe-Ph H Me 2-209 Η NH(PmOCH2) 3,4-diMe-Ph H Me 2-210 Η NH(MeOCOOCH2) 3,4-diMe-Ph H Me 2-211 Η NH(EtOCOOCH2) 3,4-diMe-Ph H Me 2-212 Η NH[(5-Me-2^xo-l,3- dioxolen-4-yl)CH2] 3,4-diMe-Ph H Me 2-213 Η NH[(5-Ph-2-oxo-l,3- dioxolen-4-yl)CH2] 3,4-diMe-Ph H Me (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 562675 A7 B7 五、發明説明（) 27) 1-(4-乙醯胺磺醯苯基）-4>•甲基-2-(3,4-二甲苯基） 吼咯。 其中，最佳化合物為： 11) 2-(4 -乙氣苯基）-4 -甲基-1-(4 -胺磺醯苯基）吡咯， 15) 2-( 3, 4 -二甲苯基）-4 -甲基-1-(4 -胺磺醯苯基）吡咯， 17) 4-甲基-1M4-甲硫苯基）-2-(4-胺磺醯苯基）吡咯， 26) 1-(4-乙醯胺磺醯苯基）-4-甲基_2-(4_甲氧苯基 >毗 咯，及 27) 1-(4-乙醯胺磺醯苯基卜4-甲基- 2-(3，4-二甲苯基） 咐咯。 化合物（I),化合物（TI)及其製藥容許鹽為已知且製 法掲示於歐洲專利公報EP-7 99 8 2 3 A,其掲示亦列於本發 明參考。 化合物（I T I )〜（X I V )化學名各為： (III) ： 3 _(3, 4 -二氟苯基）-4-(4 -甲磺醯苯基）-5H -呋喃 -2-酮， (IV) : 4-(5 -對甲苯基-3-三氟甲基-1H -吼唑-1-基）苯磺 醯胺， (V) : N-[6-(2,4-二氟苯硫基）-卜氧茚滿-5-基]甲磺醯胺， (VI) ·· 4-羥基-2-甲基- 甲瞎唑-2-基）-2Η-1，2-苯 駢瞎阱-3-羧醯胺-1，卜二氣化物， (VII) : N-(4-硝基-2-苯氯苯基）甲磺醯胺， (VIII) : 4-(4 -環己基-2-甲枵唑-5-基）-2 -氟苯磺醯胺， (IX) : -甲醯胺基-4-氣-6-苯氣基- 4H-1-苯駢Bft喃 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項*|填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 562675 A7 ____B7 __ 五、發明説明（从） -7-基）甲磺醗胺， (X) : (E卜2 -乙基-5- (3, 5 -二第三丁基-4-羥基）亞苄基 -1，2 -異卩$唑啉啶】，1 -二氣化物， (XI) : 1-(4-甲磺醯苯基）-2-(4-氟苯基）環戊烯， (XII) : 3_苯基- 4-(4-甲磺酵苯基>-5H-呋喃-2-酮， (XIII) : 2-(3,5-二氟苯基）-3-(4-甲磺醛苯基）-2-環戊 烯-1-顚I , (XIV) : 4-[5-甲基-3-苯異瞎唑-4-基】苯磺酵胺。 此化合物掲示於國際公報號W095/00501, J. Med·
Che®·，40，1347 (1997)，國際公報號 W094/13635，
Pharmacology，5 5 , 4 4 ( 1 9 9 7 )，Prostaglandins, 4 7, 55 (1994)，日本特公平 9-52882， Jpn· J. Pharmacol·， 6 7， 3 0 5 ( 1 9 9 5 ), InflaiBW. Rea., 47, Suppl. 3， S 2 5 7 ( 1 9 9 7 )，J. Med.Chem·，3 8 , 4 5 7 0 ( 1 9 9 5 )，EP86 3 1 3 4 , US 5 4 7 4 9 9 5或WO 98/0 6 7 0 8 ,該掲示列於此參考。 因本發明化合物具優異防治惡病質活性a低毒性，故 可用為惡病質之預防及治療劑。 亦可使用以治療腫瘤相關疾病，且可使用以抑制腫瘤 生長及/或發生。 &，可視霈要將一種以上本發明化合物丨即包括化合 物（I)至（XIV)]與一種以上其他治劑搭配使用以預防或 抑制賺瘤生長，a本發明化合物及他劑可同時，分別或 依序投予。 其他抗腫瘤劑官為選自包括5-氟尿嘧啶，Cisplatin, -4 8 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
562675 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（〇 ) tamoxifen, paclitaxel, docetaxel 及 irinotecan〇 特 於同時投予時，化合物U )或（I I )或其製藥容許鹽及其 他杭購瘤劑可包含於同一組成物。 本發明組成物可為任一習用型式，視投予途徑而定。 例如，口投予時可為錠劑，膠囊，粒劑，粉爾或糖漿。 非口投予時可為泮射劑或懸浮劑。此處方可依習用方法 I ( 製得目.可含習用添加劑，如賦形劑（如有機賦形劑含耱 衍生物，如乳糖，蔗糖，葡萄糖，山梨糖醇，花楸糖醇 ;澱粉衍生物，如玉米粉，馬鈐薯粉，α -澱粉及糊精； 纖維素衍生物，如微晶纖維素；阿拉伯顧；葡萄聚耱； 及聚三葡萄耱，無機賦形劑含矽酸鹽衍生物，如輕矽酸 酐，合成矽酸鋁，矽酸鈣及偏矽酸鎂鋁；磷酸鹽，如磷 酸氫鈣；磺酸鹽，如磺酸鈣；及硫酸鹽，如硫酸鈣）， 潤滑劑（如硬脂酸及其金屬鹽，如硬脂酸，硬脂酸鈣及 硬脂酸請；滑石狀矽膠；蠟，如蜂蠟及鯨鱲；硼酸 ;己二酸；硫酸鹽，如硫酸鈉；甘油；反丁烯二酸；苄 酸鈉；[U-離胺酸；脂肪酸鈉鹽；硫酸十二酯，如硫酸十 二酯鈉及硫酸十二酯錢；矽酸，如矽酸酐及矽酸水合物 ;及上述澱粉衍生物），結合劑（如羥丙基纖維素，羥 丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯啶酮，聚乙二醇及似上述 賦形劑之化合物），崩散劑（如纖維素衍生物，如低被 取代羥丙基纖維素，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣， 内橋羧甲基纖維素鈣；化學修飾澱粉纖維素，如羧甲基 纖維素：羧甲基維素鈉及橋連聚乙烯吡咯啶酮），穩 -49- •批衣 訂 11 I— · (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) I: 4 l·—--Γ— · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 562675 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明U/) 定劑（如對氧苄酸鹽，如對羥苯甲酸甲酯及對羥苯甲酸 丙酯；醇，如氣丁醇，苄醇及苯乙醇；氯化苄乙氣銨； 酚，如酚及甲酚；硫柳汞；去水乙酸；及花楸酸），矯 正劑（如增甜劑，醋及香料）及稀釋液。劑最依許多因 素改變，包括病患年齡及狀況，疾病駸重度及型式及服 用途徑。例如，口服時，宜投予成人每日〇 fll ffig/kg (0·1 iag/kg為佳）為 F 限，及 50 mg/kg (10 rog/kg為佳） 為上限，以單劑或多劑形式，視病激而定。靜脈投予時 ，目投予成人每日0.001 I9g/kg (〇e01l!lg/kg為佳）為下 限，及1〇 ag/kg (5 mg/lcg為佳）為上限，以單劑或多劑 形式，視病激而定。 本發明闞逑於後例及處方例，但不在此限。 例丄… 細匕|&_3£^白窗. >拚薛病皙妫果試1 供試動物為CDF1鼠（雌性，八週大）。每次測試十隻。 每動物皮下轉移1x106鼠結腸癌Colon 26細胞β 供試化合物為化合物No· 1-94及2-78,各示於表1及2 ，乃如下式： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
562675 A7 B7 五、發明説明（#
so2nh2
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物编號2-78 將各供試化合物懸浮於含0.53； w/v羧甲基纖維素（CMC) 之無蘭蒸餾水邑自移檀腫瘤細胞日起每日口投予乙次。 各供試動物於腫瘤細胞移植後立刻稱重，記錄體重（Ag) 。各動物於腫瘤細胞移植後1 9日再稱重並記錄之（B g)。 供試動物於_瘤細胞移檀後19日之體重增加依B-A = ^gt計算 實驗與二對照組同時重覆：第一對照組（對照組1 )為移 植購瘤細胞但不以任何供試化合物處理，其體重增加表 為AgCi ;第二對照組（對照組2)為不移植腫瘤細胞且 不以仟何供試化合物處理，其體重增加表為髏 重恢復率依購瘤細胞移植後1 9日之體重増加由下式 決定，其值為抗惡病質效果之指數。 體重恢復率（％) = (^苷卜^8。1)/(^轻〇2-^8〇：1)\100 結果於下表3。 _ 5 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 Φ 562675 A 7 B7 五、發明説明（π ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表3 投予化合物 劑鼉 (fflg/kg) 増重 (A g) 體重恢復率 (% ) 化合物2 - 7 8 10 2.6 88 化合物2 - 7 8 3 2 . 5 85 化合物2 - 7 8 1 2 . 5 85 化合物1 - 9 4 1 0 3 . 1 98 化合物1 - 9 4 3 2 . 7 89 化合物〗-9 4 1 2 . 2 78 對照例1 - -1.4 0 對照例2 - 3 . 2 100 上述結果清楚顯示此化合物抑制鼠腫瘤惡病質 艮降低體重減輕。 52· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 562675 A7 B7 五、發明説明（一） 例2 含鼠結賜癌Co Ion 26細朐存小白鼠之杭蕗病皙效粜試驗 仿例1 ,但使用化合物（I I I )為供試化合物，並比較投 予化合物（III)之供試動物與移植腫瘤細胞但不投予抗 膳瘤化合物對照組（△ gc)之體重増加（△ gt)e供試動物 為雌CDF1鼠16週大。&，體重增加於腫瘤細胞移植後19 曰置得。每組動物之平均體重於腫瘤細胞移植後量得為 25至26g。結果於下表4。 表 4 化合物 劑量（_gMg) 平均體重（△ g) 化合物（I I I ) 10 0 . 9 化合物（I I I ) 3 0 . 3 化合物（I I I ) 1 0 . 0 無（對照組） 一 -4.2 上逑結果清楚顯示化合物（III)抑制鼠腫瘤惡病質且 降低體重減輕。 例3 於含鼠結瞧癌Colon 2ft细朐#小白鼠夕杭薛病皙钕粜試驗 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
562675 A 7 B7 五、發明説明（β) 仿例2，但使用化合物（IV)為供試化合物，並比較投 予化合物（IV)之供試動物與移植腫瘤細胞但不投予抗腫 瘤化合物對照組（△gc)之體重增加（Agt)。供試動物為 雌CDF1鼠7週大。且，艨重增加於腫瘤細胞移植後15日 量得。每組動物之平均蘼重於腫瘤細胞移植後量得為20 至21 g。結果於下表5。 表 5 化合物 劑量（》g/kg) 平均體重（△ g) 化合物（IV) 10 -0.6 化合物（IV ) 3 ~ 1 . 3 化合物（IV) 1 -1.2 無（對照組） - -3.4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上逑結果清楚顯示化合物（IV)抑制鼠腫瘤惡病質且降 低體重減輕〇 例4 含鼠結腺癌Colon 2&細胞在白之拚惡病皙钕果試駿 仿例2投與供試化合物[化合物（V), (VI), (VII), (VIII)，（IX)，⑴，（XU, (XII)，（XIII)及（XIV)】。 - 54- ^ \ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 562675 A7 B7 五、發明説明（Η ) 化合物（IV)顯示抑制鼠腫瘤惡病質且恢復減輕之平均 at» ^^里。 例5 钲命效果試驗 續觀察例1之鼠。依各鼠存活日數決定延命指數，而 該值用為供試化合物之延命效果。 註，以供試化合物處理之鼠組，於腫瘤細胞移植20曰 後仍每日持績經口投予該化合物。 延命指數（X) = (St/Sc-Ι) X 100
St :以供試化合物處理之鼠組平均存活時間（曰）
Sc :不移植腫瘤細胞之對照鼠組平均存活時間（曰） 結果於下表6。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
表6 化合物 劑量 (供g/kg) 存活期間 (中央值：曰） 延命指數 (% ) 化合物2 - 7 8 10 48.5 7 3 化合物2 - 7 8 3 50 · 5 80 化合物2 - 7 8 1 4 5.0 6 1 化合物1 - 9 4 10 4 5.0 6 1 化合物1 - 9 4 3 3 5.0 2 5 化合物1 - 9 4 1 48.5 7 3 無 - 28.0 0 _表6清锫顯示太發明化合物具征命效果 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210乂297公釐） -55- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 562675 A7 B7 五、發明説明（料） 例6 证命妫果試驗 仿例5重覆於例2實驗動物。於以供試化合物處理之 鼠組中，於腫瘤細胞移棺23日後仍每日持績經口投予該 化合物。結果於下表7。 表7 化合物 劑量 (»g/kg) 存活期間 (中央值：曰> 延命指數 (% ) 化合物（I I I ) 10 43.5 9 1 化合物（I I I ) 3 37.5 63 化合物（I I I ) 1 40.5 76 無 - 2 3.0 - 征命效粜試驗 仿例5重覆於例3及4之實驗動物。化合物（V)， （VI), (VI"，（VIII), (IX)，（X)，（XI)，（XII), (XIII)及 (XIV)皆顯示抑制鼠腫瘤惡病質且顯示延命效果。 例8 (p -56- 、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
562675 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（β ) 海杭賻瘤割之同步使用試驗 仿例1移植鼠結腸癌細胞至c D F 1鼠後投與供試化合物 ί 化合物 N 〇 · 2 - 7 8 及 1 _ 9 4，與化合物（I I I )， （ I V )， （ V )， (VT), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) 及（XIV)1及抗腫瘤劑（5 -氟尿嘧啶或cisplatin)。 同步使用一本發明化合物與一杭腫瘤劑強效抑制腫瘤 生長及惡病質，並提供延命效果。 m 9 肺部鵪移鼠惡袢黑瘤B〗ft - B L 6紬朐沏制效果 每組含十隻C57BL/6鼠（雌性，年齡：8週）為一組由尾 靜脈靜脈移植3 X 1 0 4鼠惡性黑瘤B 1 6 - B L 6細胞。 必要時將鼠由尾靜脈於移植黑瘤細胞1小時前各 投與3 # g細讀脂聚醣（L P S )以加速肺黑瘤的轉移[Μ · J . Anas a g a s t i e t a 1 . , J . Natl. Cancer Research, 89， 6 4 5 - 6 5 i ( 1 9 9 7 ) . ] 〇 將化合物N o . 2 - H 8，化合物（T V )，化合物（V )，及吲 B朵美沙辛（i η fl o m e t h a c i η )作為供試化合物，各懸浮於含 0 . 5% w/v羧甲基纖維素（CMC)之無»蒸餾水，將懸浮液 自移植黑瘤細胞日起5日每日經口投予lmg/kg之劑量。 化合物Νο·2-118為2-(3,4-二甲苯基）-4 -甲基-1_(4 -胺磺醯苯基）毗咯。 肺部轉移惡件黑瘤B16-BL 6細胞抑制效果以肺部轉移 率U Μ I % )評估，乃於由尾部靜脈移植鼠惡性黑瘤B 1 6 -B L G細胞〗0日後|丨算肺部轉移細胞數。 -5 7 - (請先閲讀背面之注意事項 寫本頁) 1 裝· 、1Τ
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 562675 A7 B7 五、發明説明（# ) (請先閱讀背面之注意事_ LMI (%)二 f1 -N t /N 〇 ) χ 100 Ν t :投予供試化合物之鼠Μ中於第】〇日之肺部轉移細胞 數；及 Ν η :不投予供試化合物之鼠組中於第1 0日之肺部轉移細 胞數。 結果於表8。 表8 化合物 L P S投予 劑量（m g / k g ) LM I ( % ) 化合物2 - 1 1 8 否 1 64 化合物2 - 1 1 8 是 1 34 化合物U V ) 是 1 9 化合物（V ) 是 1 1 β引吟美沙辛 是 1 -1 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表8清楚顯示無論L P S投予（引發炎性反應）而加速肺轉 移與否，本組成物成功的抑制肺部轉移惡性黑瘤Β 1 G - B L 6細 胞。其中化合物（IV)及化合物（V)為C0X-2選擇性抑制劑， -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 562675 A7 B7 五、發明説明（^ ) 吲吟美沙辛為典型N S A I D而於由引發炎性反應（反映手術 切除購瘤而加速腫瘤發生）之肺轉移加速狀態下無此抑 制活件。 鼠肉瘤S - 1 8 0杭賻瘸效果 將〗X 1 0 6鼠肉瘤S -丨8 0細胞靜脈移植至每組十隻之B a 1 b / c鼠（雌性，年龄：8週）為一組。 將化合物N0.2-U8作為供試化合物，懸浮於含（K5% w/v羧甲基纖維素（CMC)之無_蒸餾水，將懸浮液自移植 黑瘤細胞日起5日每日經口投與抗腫瘤效果依下式腫瘤 生長抑制率（(Π % )於移植7日後評估。 GI (%) = (1 - V ^ /V〇 ) X 100
Vt :投與供試化合物之鼠組中於第7日之腫瘤平均體積 (* );及 V c :不投與供試化合物之鼠組中於第7日之腫瘤平均體 積⑷〇 (*): _瘤體積定義為l/2x[腫瘤長軸]X[腫瘤短軸]2 結果於表9。 表3 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 劑匿（m g / k g ) G I ( % ) 化合物2 - 1 1 8 1 54 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 562675 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7____五、發明説明（Η ) 表9清楚顯示本組成物抑制鼠腫瘤細胞生長。MJLL 人鵲結鸱痛KM12-JLX細胞抗盟瘤L效·JI 將人體結腸癌KM12-HXSBI胞依Fu et al·之法【X· Fu et al·, Anticancer Res·， 12 (1992}】正位移植至鼠 盲腸而使用每組十隻之Balb/c鼠（雌性，年齡：7週）為 一組〇 詳乃將每鼠於艾巴辛（Abacin)麻醉下於左下腹切口， 將5*®腫瘤薄Η使用可吸收手術縫合技術縫合至盲腸以 進行正位移植。此切口使用可吸收手術縫合技術缝合且 將鼠徹溫並卽刻由麻醉下清醒。 將供試化合物懸浮於含0.53； w/v羧甲基纖維素（CMC) 之無«蒸餾水，每日乙劑量而自轉移腫瘤細胞曰後3至7 日起及移植後10至13日經口投予9劑量。 抗腫瘤效果依下式腫瘤生長抑制率（GI X)於移植14曰 後評估〇 GI (%) = (1-V 七，/V c，）X 100 Vt 投予供試化合物之鼠組中於第14日之臛瘤平均體 積；及 Vc \不投予供試化合物之鼠組中於第14日之腫瘤平均 體積。 結果於表1 0。 -60- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 562675 A7 B7 五、發明説明（W ) 表10 it 4 ^ 劑量（ag/kg) GI ( % ) 化合物2 - 1 1 8 0 . 3 12 化合物2 - 1 1 8 1 35 化合物2 - 1 1 8 3 4 5 化合物2 - 1 1 8 1 0 59 表1 0清楚顯示本組成物於正位移植處抑制人體結腸癌 細胞生長。 含本發明化合物之製藥處方之製備詳述於下，但不限 於此。 處方例1 朦爨 將本發明化合物混物，如式（III)化合物，化合物號 碼1-94，2-78或2-11 8,於可消化油中（如豆油，棉粁 油或橄欖油）製得，填充至明膠可得軟膠囊含1 0 0 in g活 性成份。將所得膠囊清洗並乾燥。 處方例2 錠劑 -6 1 - 本紙張尺度適川中國國家標蹲（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
562675 A7 B7 五、發明説明（k ) 錠劑可依習用方法製備，使用1〇0^本發明化合物， 如式Uii)化合物，化合物號碼卜94，2-78或2M18， 〇.2ffig膠狀二氯化矽，“g硬脂酸鎂，H5mg微晶纖維 素，llieg殿粉及98*8ffig乳糖。 此錠劑可視需要被覆以製備性外膜。 處方例3 注射割 將1.5X重釐本發明化合物，如式（111 )化合物’化合 物號碼1-94，2-78或2-118,摄拌以體積丙一醇’加 入水以調至注射用體積，滅菌可得注射劑。 處方例4 縣淫_ 製備懸浮劑以含lOOfflg本發明化合物，如式化合 物，化合物號碼卜94，2_78或2_118，其碾為細粉，UOag 羧甲基纖維素鈉，5®g芣酸鈉，匕“花楸糖醇（日本藥典） 及0.025ib1番草於5®1懸浮攪拌薄I。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、τ
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 562675 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（，） 發明背景 本發明為有關使用恃定化合物，待指環氧酶-2抑制劑 (以下簡稱” C Ο X - 2抑制劑”）以防治腫瘤，腫瘤相關疾病 及惡病質。 惡病質為一糸統性疾病，其主要病徵為漸進性體重減 輕，貧血，水腫，食慾不良等。其可為某些慢性病之副 作用，如惡性腫瘤，肺結核，糖尿病，血液病，内分泌 病，感染病及後天免疫不全症候群。當惡性腫瘤存在而 造成惡病質時，即使以抗腫瘤藥劑投予惡性腫瘤病人而 能得到效果且感受抗腫瘤效應，一般並不會改善惡病質 ，此乃因抗腫瘤藥劑引起之副作用如髄細胞毒。 治療惡病質常十分困難乃因下列原因： 由於病人體質因惡病質惡化而大幅弱化，故無法持鑛 使用抗腫瘤藥劑治療（因常具高毒性），且因而成為治療 惡性腫瘤之障礙。 營養補充劑常因治療惡病質病徵而投予。但卻常加速 惡性腫瘤惡化，且常減短病人存活時間。 目前尚無滿意之方法1以治療惡病質，而對減輕惡病質 病徵治劑之需求逐漸提高。 下列化合物U )或（11 )及其他特定化合物乃為本發明 組成物之有效成份，巨可選擇性抑制璟氣酶- 2(C0X-2)。 其亦可抑制發炎性細胞素之産生（特指IL-1及TNF-α ), 進而抑制白三烯之産生（特指LTB4 )而抑制骨質吸除， 且具止痛，消炎及抗熱作用（歐洲專利N 〇 . 7 9 9 8 2 3 A )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -It— — - J. I —1 . - HI I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 562675 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（？ 該取代基>8 3偽選自低烷基，低烷基含一以上取代基 選自取代基cr及璟烷氣基。 該取代基/? 4傜選自低烷基，低烷基取代以鹵素及環 烷氣基。 化合物U)及（II)中，R, R3 ，取代基α，取代基α 1 或取代基α 2為鹵素，或取代基>3 2或取代基办4為低 烷基取代以痛素時，痛素宜為氟，氯，溴或碘，宜為氟 ，氨或溴。 當R，R 1 , R 3 , R 4 ,取代基々，取代基Z?1 ，取代 基β 2，取代基>0 3或取代基/? 4為低烷基，或R3， R4，取代基取代基Ζ?1或取代基/?3為妩烷基含 一以上取代蕋選自取代基cr，或取代基或取代基 召4為低烷基取代以鹵素時，此取代基中烷基或烷基部 份為肓鏈或分枝Ci-e烷基，如甲基，乙基，丙基，異 丙基，丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，異 戊基，2 -甲基丁基，新戊基，1-乙基丙基，己基，異己 基，4 -甲基苯基，3 -甲基苯基，2 -甲基苯基，1-甲基苯 基，3, 3 -二甲基丁基，2, 2 -二甲基丁基，1,1-二甲基丁 基，1,2 -二甲基丁基，1,3 -二甲基丁基，2,3 -二甲基丁 基及2-乙基丁基。宜為盲鏈或分枝C^4烷基，尤宜為 甲基及乙基。R， 1^及1?4中，低烷基宜為甲基。 當取代基办為烷醯氣基，或取代基々，取代基办^或 取代基>8 2為烷醯硫基，其烷醯基部份為如直鏈或分枝 Ci-25烷醅基，如甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醸基， -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •會· 、-口 562675 五、發明說明（43) 上述化合物中，較佳化合物爲： 1) 3-甲基-2-(4-甲苯基）-1-(4-胺磺醯苯基）吡咯， 2) 4-甲基-2-(4-甲苯基）-1-(4-胺磺醯苯基）吡咯， 3 ) 1 - ( 4 -氟苯基）-2 - ( 4 -胺磺醯苯基）吡咯， 4) 1-(4-氟苯基）-4-甲基-2-(4-胺磺醯苯基）吡咯， 5 ) 5 -氟-1 - ( 4 -氟苯基）-2 - ( 4 -甲磺醯苯基）吡咯， 6 ) 2 - ( 4 -甲氧苯基）-4 -甲基-1 - ( 4 -胺磺醯苯基）吡咯， 7 ) 1 - ( 4 -甲氧苯基）-4 -甲基-2 - ( 4 -胺磺醯苯基）吡咯， 8 ) 4 -乙基· 2 - ( 4 -甲氧苯基）-1 - ( 4 -胺磺醯苯基）吡咯， 9) 2-(4-氯苯基）-4-甲基-1-(4-胺磺醯苯基）吡咯， 1 0 ) 4 -甲基-2 - ( 4 -甲硫苯基）-1 - ( 4 -胺磺醯苯基）吡咯， 11) 2-(4-乙氧苯基）-4-甲基-1-(4-胺磺醯苯基）吡咯， >2) 2-(4 -甲氧基-3-甲苯基）-4 -甲基-1-(4 -胺磺醯苯基）吡 咯， 13) 2-(3 -氟-4-甲氧苯基）-4 -甲基-1-(4 -胺磺醯苯基）吡 咯， 14) 4-甲基-2-苯基-1-(4-胺磺醯苯基）吡咯， 1 5 ) 2 - ( 3 , 4 -二甲苯基）-4 -甲基-1 - ( 4 ·胺磺醯苯基）吡咯， 16) 2-(3 -氯-4-甲氧苯基）-4 -甲基-1-(4 -胺磺醯苯基）吡 咯， 1 7 ) 4 -甲基-1 - ( 4 -甲硫苯基）-2 - ( 4 ·胺磺醯苯基）吡咯， 1 8 ) 5 -氯-1 - ( 4 -甲氧苯基）-2 - ( 4 -胺磺醯苯基）吡咯， 19) 1-(3,4-二甲苯基）-4-甲基-2-(4-胺磺醯苯基）吡咯， -45 - 562675 基 苯 44氧 C乙 明(4 兒 1 明氯 I 發5 '^/、 〇 L 2 五 咯 丨-1 Ί ΐ \^/ 基 苯 醯 磺 胺 2 1 ) 5 -氯-1- ( 4 -甲硫苯基）-2 - ( 4 -胺磺醯苯基）吡咯， 22 ) 1 - ( 4 -乙硫苯基）-4 -甲基-2 - ( 4 -胺磺醯苯基）吡咯， 23) 2-(3,5-二甲苯基）-4-甲基-1-(4-胺磺醯苯基）吡咯， 24) 1-(4-硫氫苯基）-4-甲基-2-(4-胺磺醯苯基）吡咯， 25 ) 1 - ( 4 -乙醯硫苯基）-4 -甲基-2 - ( 4 -胺磺醯苯基）吡咯， 26) 1-(4-乙醯胺磺醯苯基）-4-甲基-2-(4-甲氧苯基）吡咯， 及 27) 1-(4-乙醯胺磺醯苯基）-4-甲基-2-(3,4-二甲苯基）吡咯。 其中，宜爲 2 ) 4 -甲基-2 - ( 4 -甲苯基）-1 - ( 4 -胺磺醯苯基）吡咯， 6 ) 2 - ( 4 -甲氧苯基）-4 -甲基-1 - ( 4 -胺磺醯苯基）吡咯， 9 ) 2 - ( 4 -氯苯基）-4 -甲基-1 - ( 4 -胺磺醯苯基）吡咯， 1〇) 4-甲基-2-(4-甲硫苯基）-1-(4-胺磺醯苯基）吡咯， 1 1 ) 2 - ( 4 -乙氧苯基）-4 -甲基-1 - ( 4 -胺磺醯苯基）吡咯， 12) 2-(4 -甲氧基-3-甲苯基）-4 -甲基-1-(4 -胺磺醯苯基）吡 咯， 1 3 ) 2 - ( 3 -氟-4 -甲氧苯基）-4 -甲基-1 - ( 4 -胺磺醯苯基）吡 咯， 1 5 ) 2 - ( 3，4 -二甲苯基）-4 -甲基-1 - ( 4 -胺磺醯苯基）吡咯， Π) 4-甲基-1-(4-甲硫苯基）-2-(4-胺磺醯苯基）吡咯， 26 ) 1 - ( 4 -乙醯胺磺醯苯基）-4 -甲基-2 - ( 4 -甲氧苯基）吡 咯，及 -46 -

Claims (1)

  1. 评75 — t、申請專利範圍 第87 1 2 1 5 1 8號「防治腫瘤、腫瘤相關疾病及惡病質之醫 藥組成物」專利案 (92年8月21日修正） 六申請專利範圍： 1 . 一種用於防治哺乳類惡病質之醫藥組成物，其包含如 下式（I )，（ 11 )，（ 11 I )及（I V )化合物或其製藥容許 鹽：
    (D
    so2r] S02R1 F
    cf3 式中 R爲氫，鹵素或烷基； R1爲 Ci_6烷基，胺基或式 NHRa之基 (式中 Ra爲可於活體內消除之基，其爲 562675 t、申請專利範圍 Ci_6 烷醯基，c2.5烷氧羰基，c7_8苄氧 羰基，C3. 6烷醯氧甲基，C3_6烷氧羰氧甲 基及（2-氧-1，3 -二噚茂-4-基）甲基，其中 二噚茂環之 5位可各取代以如下述之 q 6院基或苯基）； R2爲苯基或以選自定義如下之取代基 α或取代基/3中至少一者所取代之苯 基； R3爲氫，鹵素，（：卜6烷基或以至少一 個取代基α取代之C i _ 6烷基； R 4爲氫，C i _ 6烷基，以至少一個取代 基α取代之 C 1 _ 6烷基，C 5 _ 6環烷基， 如下定義之苯基或苄基； 該苯基或苄基爲未取代或以至少一個取 代基α或取代基/3取代之； 該取代基α係選自羥基，鹵素，C i _ 6 院氧基及院硫基；及 該取代基/3係選自 C i _ 6院基，C i . 6院 醯氧基，硫氫基，Ci.6烷醯硫基，Ci-烷亞磺醯基，以至少一個取代基α取代 之烷基，C5.6環烷氧基，C^-6鹵烷 氧基及Ci_6伸烷二氧基。 2.如申請專利範圍第1 項之醫藥組成物， 562675 六、申請專利範圍 其中該活性化合物爲化合物（I)或（II)。 3 .如申請專利範圍第 2項之醫~藥組成物， 其中 R 爲氫，氟，氯或甲基。 4 .如申請專利範圍第 3 項之醫藥組成物， 其中 R爲氫。 5 .如申請專利範圍第 2項至第 4項中任一 項之醫藥組成物，其中 R1爲甲基，胺基 或乙醯胺基。 6 .如申請專利範圍第 5項之醫藥組成物， 其中 R1爲胺基或乙醯胺基。 7 .如申請專利範圍第 2項至第 4 項中任一 項之醫藥組成物，其中 R2爲苯基或以至 少一個取代基α 1或取代基/3 1取代之苯 基， 取代基α1爲選自鹵素，烷氧基及 C i _ 6院硫基；及 取代基/3 1爲選自C ^ _ 6烷基，硫氫基， C , _ 6烷醯硫基，以至少一個取代基α 1取代 之烷基，〔丨_6鹵烷氧基及伸 烷二氧基。 8 .如申請專利範圍第7項之醫藥組成物， 其中 R2爲苯基或以至少一個取代基α 1 及取代基/3 2取代之苯基， 562675 t、申請專利範圍 取代基α1爲選自鹵素，（^_6烷氧基及 C I _ 6院硫基’ 取代基Θ 2係選自 C i _ 6烷基，硫氫基， C i . 6烷醯硫基，以鹵素取代之c i _ 6烷基， (：丨_6鹵烷氧基及伸烷二氧基。 9 .如申請專利範圍第 2項至第 4 項中任一 項之醫藥組成物，其中 R3爲氫，鹵素， C i _ 6烷基或以至少一個取代基α 1取代之 C 1 — 6烷基； 取代基α1爲選自鹵素，烷氧基 及 C 1 - 6院硫基。 1 〇 .如申請專利範圍第9項之醫藥組成物， 其中 R3爲氫，_素，烷基或以一個 鹵素取代之C i _ 6烷基 1 1 .如申請專利範圍第 2項至第 4項中任一 項之醫藥組成物，其中 R4爲氫，C i _ 6烷 基，以至少一個取代基α取代之 C i _ 6烷 基，C 5 _ 6環烷基，苯基，以至少一個取 代基α 1或取代基/3 3取代之苯基，苄基 或以至少一個取代基α 1或取代基/3 3取 代之苄基，其中取代基及々3定義如下； 取代基α1爲選自鹵素，Cp 烷氧基及 C卜6院硫基；及 562675 t、申請專利範圍 取代基/3 3係選自 C i _ 6烷基，以至少 一個取代基α取代之 C i _ 6烷基及 C 5 _ 6環 烷氧基。 1 2 .如申請專利範圍第 1 1 項之醫藥組成 物，其中 R 4爲氫，C 3 _ 6烷基，以至少一 個取代基α 2取代之 C i _ 6烷基，C 5 - 6環 烷基，苯基，以至少一個取代基α 2或取 代基/3 4取代之苯基，苄基或以至少一個 取代基α 2或取代基/3 4取代之苄基，其 中取代基α 2及/3 4定義如下； 取代基α 2係選自羥基，鹵素及C i _ 6 院氧基；及 取代基/5 4係選自 C i _ 6烷基，以鹵素 取代之C丨_ 6烷基及C 5 _ 6環烷氧基。 1 3 .如申請專利範圍第 2項之醫藥組成物， 其中該活性化合物爲如下化合物或其製 藥容許鹽： 3-甲基-2-(4-甲苯基）-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 4 -甲基-2-(4-甲苯基）-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 1 - ( 4 -氟苯基）-2 - ( 4 -胺磺醯苯基）吡咯， 1-(4-氟苯基）-4 -甲基-2-(4-胺磺醯苯基） 562675 t、申請專利範圍 吡咯， 5 -氟-1-(4-氟苯基）-2-(4-甲磺醯苯基）吡 咯， 2-(4-甲氧苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 1- (4-甲氧苯基）-4-甲基- 2- (4-胺磺醯苯基） 吡咯， 4 -乙基- 2- (4 -甲氧苯基）-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 2- (4-氯苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 4 -甲基- 2- (4-甲硫苯基）-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 2-(4-乙氧苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 2-(4-甲氧基-3-甲苯基）-4 -甲基-1-(4 -胺 磺醯苯基）吡咯， 2-(3 -氟-4-甲氧苯基）-4 -甲基-1-(4 -胺磺 醯苯基）吡咯， 4 -甲基-2-苯基-1-(4 -胺磺醯苯基）吡咯， 2-(3,4 -二甲苯基）-4 -甲基-1-(4 -胺磺醯苯 基）吡咯， 2-(3 -氯-4-甲氧苯基）-4-甲基-1-(4 -胺磺 醯苯基）吡咯， 562675 六、申請專利範圍 4-甲基-1-(4-甲硫苯基）-2-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 5 -氯-1-(4-甲氧苯基）-2-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 1-(3,4-二甲苯基）-4 -甲基-2-(4-胺磺醯苯 基）吡咯， 5 -氯-1-(4-乙氧苯基）-2-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 5 -氯-1-(4-甲硫苯基）-2-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 1- (4-乙硫苯基）-4 -甲基- 2- (4-胺磺醯苯基） 吡咯 ， 2- (3,5-二甲苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯苯 基）吡咯， 1-(4-硫氫苯基）-4 -甲基- 2- (4-胺磺醯苯基） 吡咯， 1-(4-乙醯硫苯基）-4 -甲基- 2- (4-胺磺醯苯 基）吡咯， 1-(4-乙醯胺磺醯苯基）-4 -甲基- 2- (4 -甲氧 苯基）吡咯，或 1-(4-乙醯胺磺醯苯基）-4-甲基-2-(3，4 -二 甲苯基）吡咯。 1 4 .如申請專利範圍第 2項之醫藥組成物， 562675 、申請專利範圍 其中該活性化合物爲如下化合物或其製 藥容許鹽： 2-(4-氯苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 2-(4-乙氧苯基）-4-甲基-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 2-(3,4-二甲苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯苯 基）吡咯， 4 -甲基-1-(4-甲硫苯基）-2-(4-胺磺醯苯基） 吡咯，或 1-(4-乙醯胺磺醯苯基）-4-甲基- 2- (3,4 -二 甲苯基）吡咯。 1 5 .如申請專利範圍第 1項之醫藥組成物， 其中該活性化合物爲式（I I I )或（I V )化合 物。 1 6 .如申請專利範圍第 1 5 項之醫藥組成 物，其中該活性化合物爲 3 - ( 3 , 4 -二氟苯 基）-4-(4-甲磺醯苯基）-5H -呋喃-2-酮或其 製藥容許鹽。 1 7 .如申請專利範圍第 1 5 項之醫藥組成 物，其中該活性化合物爲 4 - ( 5 -對甲苯基 -3 -三氟甲基-1 Η -吡唑-1 -基）苯磺醯胺或 其製藥容許鹽。 562675 六、申請專利範圍 1 8 . —種用於防治哺乳類腫瘤相關疾病之醫 藥組成物，其包含下式（I )或（I I )化合物 或其製藥容許鹽：
    式中 R爲氫，鹵素或Ci_6院基； R1爲 烷基，胺基或式 NHRa之基 (式中 Ra爲可於活體內消除之基且其如 申請專利範圍第1項之定義）； R2爲苯基或以至少一個如下定義之取 代基α或取代基Θ取代之苯基； R3爲氫，鹵素，（^_6烷基或以至少一 個取代基α取代之C j _ 6烷基； R 4爲氫，C i _ 6烷基，以至少一個取代 基α取代之 C i _ 6烷基，C 5 _ 6環烷基，如 下定義之苯基或苄基； 該苯基或苄基爲未取代或以至少一個取 代基α或取代基/3取代之； 562675 t、申請專利範圍 該 取 代 基 α係選 自羥 基 鹵 素 - ( 烷 氧 基 及 C 1 - 6院硫 ‘基； 及 該 取 代 基 /3係選自 C〗— 6 院 基， C 1-6 院 醯 氧 基 硫 氫 基，Cu ;院薩硫基， -6 烷 亞 擴 醯 基， 以至少- -個： 取 代 基 a 取 代 之 C · 1 - 6烷基， C 5 · 6 環 院氧 基 y Ci -6 鹵 院 氧 基 及 C 1 - 6伸烷二氧 基 。 •如 串 請 專 利範圍 第 1 8 項 之 醫 藥 組 成 物 5 其 中 R 爲氫， 氟， 氯 或 甲基 0 •如 串 請 專 利範圍 第 1 9 項 之 醫 藥 組 成 物 ? 其 中 R 爲氫。 .如丨 申請專利範圍第 18 項 至 第 2 0 項 中 任 — 項 之 翳 藥 組成物 ， 其 中 R 1爲 甲 基 胺 基 或 乙 醯 胺 基 ° :. 如 串 三主 δ円 專 利範圍 第 2 1 項 之 醫 藥 組 成 物 其 中 R 1爲胺基 或乙 醯 肢 ί基 〇 1 ·如： 申請專利範圍第 18 項 至 第 2 0 項 中 任 — 項 之 醫 藥 組成物 ， 其 中 R 2爲 苯 基 或 以 至 少 — 個 取 代基α 1或】 仅代： $ β 1 取 代 之 苯 基 取 代 基 a 1係選自 鹵素 ， C 1 - 6 烷 氧 基 及 C 1 - 6院硫基；及 取 代基/3 1係選自CV e :烷基 ，硫氣 :基， 6院 :醯 硫 -ίο- 562675 六、申請專利範圍 基，以至少一個取代基α 1取代之 C i _ 院基’ Ci-6鹵院氧基及 Ci_6伸院一氧 基。 2 4 .如申請專利範圍第 2 3 項之醫藥組成 物，其中 R2爲苯基或以至少一個取代基 α 1或取代基/3 2取代之苯基； 取代基α 1係選自鹵素，C i _ 6烷氧基及 C丨_ 6烷硫基；及 取代基2係選自 C i _ 6烷基，硫氫基， 院釀硫基’以鹵素取代之院基’ 鹵烷氧基及Ci_6伸烷二氧基。 2 5 .如申請專利範圍第 1 8項至第 2 0項中任 一項之醫藥組成物，其中 R3爲氫，鹵素，1 _ 烷基或以至少一個取代基α 1取代之 C i _ 烷基； 取代基α 1係選自鹵素，C i _ 6烷氧基及 C 1 _ 6烷硫基。 2 6 .如申請專利範圍第 2 5 項之醫藥組成 物，其中 R3爲氫，鹵素，垸基或以 一個鹵素取代之C i _ 6烷基。 2 7 .如申請專利範圍第1 8項至第 2 0項中任 一項之醫藥組成物，其中 R4爲氫，C i _ 烷基，以至少一個取代基α取代之 C i _ -11- 562675 t、申請專利範圍 烷基，C 5 _ 6環烷基，苯基，以至少一個取 代基α 1或/5 3取代之苯基，苄基或以至 少一個取代基α 1或yS 3取代之苄基，其 中取代基α 1及/3 3定義如下； 取代基α 1係選自鹵素，C i _ 6烷氧基及 C 1 — 6院硫基；及 取代基/3 3係選自 C i _ 6烷基，以至少 一個取代基α取代之 C i _ 6烷基及 C 5 _ 6環 烷氧基。 2 8 .如申請專利範圍第 2 7 項之醫藥組成 物，其中 R 4爲氫，C i _ 6烷基，以至少一 個取代基α 2取代之 C i _ 6烷基，C 5 _ 6環 烷基，苯基，以至少一個取代基α 2或^ 4取代之 苯基，苄基或以至少一個取代基α 2或/3 4 取代之苄基，其中取代基α2或/S4 定義 如下； 取代基α 2係選自羥基，鹵素及 C 1 _ 6 烷氧基；及 取代基yS 4係選自C i _ 6烷基，以鹵素取 代之Ci_6院基’及C5.6環院氧基。 2 9 .如申請專利範圍第 1 8 項之醫藥組成 物，其中該活性化合物爲如下化合物或 其製藥容許鹽： -12- 562675 六、申請專利範圍 3- 甲基-2_(4-甲苯基）-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯 ， 4- 甲基-2-(4-甲苯基）-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 1 - ( 4 -氟苯基）-2 - ( 4 -胺磺醯苯基）吡咯， 1- (4-氟苯基）-4 -甲基-2-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 5- 氟-1-(4-氟苯基）-2-(4-甲磺醯苯基）吡 咯， 2- (4-甲氧苯基）-4-甲基-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 1- (4-甲氧苯基）-4•甲基- 2- (4-胺磺醯苯基） 吡咯， 4 -乙基- 2- (4-甲氧苯基）-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 2- (4-氯苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， ， 4 -甲基- 2- (4-甲硫苯基）-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 2-(4-乙氧苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 2-(4-甲氧基-3-甲苯基）-4-甲基-1-(4 -胺 磺醯苯基）吡咯， -13- 562675 六、申請專利範圍 2-(3 -氟-4 -甲氧苯基）-4 -甲基-1-(4 -胺磺 醯苯基）吡咯， 4 -甲基-2 -苯基-1 - ( 4 -胺磺醯苯基）吡咯， 2-(3, 4 -二甲苯基）-4 -甲基-1-(4 -胺磺醯苯 基）吡咯， 2-(3 -氯-4-甲氧苯基）-4 -甲基-1-(4 -胺磺 醯苯基）吡咯， 4 -甲基-1-(4-甲硫苯基）-2-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 5 -氯-1-(4-甲氧苯基）-2-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 1-(3,4 -二甲苯基）-4 -甲基-2-(4 -胺磺醯苯 基）吡唑， 5 -氯-1-(4-乙氧苯基）-2-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 5 -氯-1-(4-甲硫苯基）-2-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 1- (4-乙硫苯基）-4 -甲基- 2- (4-胺磺醯苯基） 吡咯， 2- (3,5-二甲苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯苯 基）吡咯， 1-(4-硫氫苯基）-4 -甲基- 2- (4-胺磺醯苯基） 吡咯， -14- 562675 、申請專利範圍 1-(4-乙醯硫苯基）-4 -甲基- 2- (4-胺磺醯苯 基）吡咯， 1-(4-乙醯胺磺醯苯基）-4-甲基- 2- (4 -甲氧 苯基）批咯，或 1- (4-乙醯胺磺醯苯基）-4 -甲基-2-(3，4 -二 甲苯基）吡咯。 3 0 .如申請專利範圍第 1 8 項之醫藥組成 物，其中該活性化合物爲如下化合物或 其製藥容許鹽： 2- (4-氯苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 2-(4-乙氧苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 2-(3,4-二甲苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯苯 基）吡咯， 4 -甲基-1-(4-甲硫苯基）-2-(4-胺磺醯苯基） 吡咯，或 1-(4-乙醯胺磺醯苯基）-4·甲基- 2- (3，4 -二 甲苯基）吡咯。 3 1 . —種用於抑制哺乳類腫瘤生長之醫藥組 成物，其包含下式（I)或（II)化合物或其製 藥容許鹽： -15- 562675 t、申請專利範圍
    式中 R爲氫，鹵素或烷基； R1爲 烷基，胺基或式 NHRa之基 (式中1^2爲可於活體內消除之基且其如 申請專利範圍第1項之定義）； R2爲苯基或以至少一個如下定義之取 代基α或取代基/3取代之苯基； R3爲氫，鹵素，烷基或以至少一 個取代基α取代之C i _ 6烷基； R 4爲氫，C i _ 6烷基，以至少一個取代 基α取代之 C 1 _ 6烷基，C 5 _ 6環烷基， 如下定義之苯基或苄基； 該苯基或苄基爲未取代或以至少一個取 代基α或取代基/3取代之； 該取代基α係選自羥基，鹵素，C i , 烷氧基及C i _ 6烷硫基；及 該取代基/3係選自 C , _ 6烷基，C i _ 6烷醯 -16- 562675 、申請專利範圍 氧基，硫氫基，C i . 6烷醯硫基，C i _ 6烷亞 磺醯基，以至少一個取代基α取代之Ci _ 6烷 基，C5_6環烷氧基，鹵烷氧基及 伸烷二氧基。 3 2 .如申請專利範圍第 3 1 項之醫藥組成 物，其中 R 爲氫，氟，氯或甲基。 3 3 .如申請專利範圍第 3 2 項之醫藥組成 物，其中 R 爲氫。 3 4 .如申請專利範圍第 3 1項至第 3 3項中任 一項之醫藥組成物，其中 R1爲甲基，胺 基或乙醯胺基。 3 5 .如申請專利範圍第 3 4 項之醫藥組成 物，其中 R1爲胺基或乙醯胺基。 3 6 .如申請專利範圍第3 1項至第3 3項中任一項 之醫藥組成物，其中 R2爲苯基或以至少 一個取代基α 1或取代基/3 1取代之苯 基； 取代基係選自鹵素’ 院氧基及 C 1 - 6烷硫基；及 取代基Θ1係選自Ci_6院基’硫氯基，cv6院釀硫 基，以至少一個取代基α 1取代之 C i _ 6烷 基’ Ci-6鹵院氧基及 Ci-6伸院一氧 基。 -17- 562675 t、申請專利範圍 3 7 .如申請專利範圍第 3 6 項之醫藥組成 物，其中 R2爲苯基或以至少一個取代基 α 1或取代基/3 2取代之苯基； 取代基α 1係選自鹵素，C i _ 6烷氧基及 C丨_ 6烷硫基；及 取代基/3 2係選自C i _ 6烷基，硫氫基， C i _ 6烷醯硫基，以鹵素取代之 C 1 _ 6烷 基’ Ci_6鹵院氧基及伸院一·氧基。 3 8 .如申請專利範圍第3 1項至第3 3項中任 一項之醫藥組成物，其中R3爲氫，鹵素， 烷基或以至少一個取代基α 1取代之C i _ 6 烷基； 取代基α 1係選自鹵素，C i _ 6烷氧基 及C i _ 6院硫基。 3 9 .如申請專利範圍第3 8項之醫藥組成物，其中 R3爲氫，鹵素，Che院基或以一個鹵素 取代之C 1 _ 6烷基。 4 0 .如申請專利範圍第3 1項至第3 3項中任 一項之醫藥組成物，其中 R4爲氫，C } , 烷基，以至少一個取代基α取代之 C i _ 烷基，C 5 _ 6環烷基，苯基，以至少一個取 代基α1或/33取代之苯基，苄基或以至 少一個取代基α 1或A 3取代之苄基，其 -18- 562675 六、申請專利範圍 中取代基α 1及yS 3定義如下； 取代基α 1係選自鹵素，C 1 _ 6烷氧基及 C i _ 6院硫基；及 取代基/3 3係選自C丨_ 6烷基，以至少一 個取代基α取代之C i _ 6烷基及C 5 _ 6環烷 氧基 。 4 1 .如申請專利範圍第 4 0 項之醫藥組成 物，其中 R 4爲氫，C丨_ 6烷基，以至少一 個取代基α 2取代之 C丨_ 6烷基，C 5 _ 6環 烷基，苯基，以至少一個取代基α 2或/5 4 取代之苯基，苄基或至少一個取代基α 2或^ 4取 代之苄基，其中取代基α 2及/3 4定義如 下； 取代基α 2係選自羥基，鹵素及C i _ 6 院氧基；及 取代基/3 4係選自 C } _ 6烷基，以鹵素取 代之6院基’及C5.6環院氧基。 4 2 .如申請專利範圍第 3 1 項之醫藥組成 物，其中該活性化合物爲如下化合物或 其製藥容許鹽： 3-甲基- 2- (4-甲苯基）-1-(4-胺磺醯苯基）吡 咯， 4 -甲基-2 - ( 4 -甲苯基）-1 - ( 4 -胺磺醯苯基）吡 -19 - 562675 六、申請專利範圍 咯， 1 - ( 4 -氟苯基）-2 - ( 4 -胺磺醯苯基）吡略， 1- (4-氟苯基）-4 -甲基- 2- (4-胺磺醯苯基）吡 咯， 5-氟-1-(4-氟苯基）-2-(4-甲磺醯苯基）吡 咯， 2- (4 -甲氧苯基）-4 -甲基-1-(4 -胺磺醯苯基） 吡咯 ， 1- (4 -甲氧苯基）-4 -甲基- 2- (4-胺磺醯苯基） 吡咯 ， 4 -乙基- 2- (4-甲氧苯基）-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 2- (4-氯苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯苯基）吡 咯， 4 -甲基- 2- (4-甲硫苯基）-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 2-(4-乙氧苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 2-(4-甲氧基-3-甲苯基）-4-甲基-1-(4 -胺擴 醯苯基）吡咯， 2-(3-氟-4-甲氧苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯 苯基）吡咯， 4 -甲基-2 -苯基-1 - ( 4 -胺磺醯苯基）吡咯， -20- 562675 t、申請專利範圍 2-(3,4-二甲苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯苯 基）吡咯， 2-(3 -氯-4-甲氧苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯 苯基）吡咯， 4 -甲基-1-(4-甲硫苯基）-2-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 5 -氯-1-(4 -甲氧苯基）-2-(4 -胺磺醯苯基）吡 咯， 1-(3, 4 -二甲苯基）-4 -甲基- 2- (4 -胺磺醯苯 基）吡咯， 5 -氯-1-(4-乙氧苯基）-2-(4-胺磺醯苯基）吡 略， 5 Γ氯-1 - ( 4 -甲硫苯基）-2 - ( 4 -胺磺醯苯基）吡 咯， 1- (4-乙硫苯基）-4 -甲基- 2- (4-胺磺醯苯基） 吡咯， 2- (3,5-二甲苯基）-4 -甲基胺磺醯苯 基）吡咯， 1-(4-硫氫苯基）-4 -甲基- 2- (4-胺磺醯苯基） 吡咯， 1-(4-乙醯硫苯基）-4 -曱基- 2- (4-胺磺醯苯 基）吡咯， 1-(4-乙醯胺磺醯苯基）-4 -甲基-2-(4 -甲氧 -21 - 562675 六、申請專利範圍 苯基）吡咯，或 1 - ( 4 -乙醯胺磺醯苯基）-4 -甲基-2 - ( 3 , 4 -二 甲苯基）吡咯。 4 3 .如申請專利範圍第 3 1 項之醫藥組成 物，其中該活性化合物爲如下化合物或 其製藥容許鹽： 2-(4-氯苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯苯基）吡 咯， 2-(4-乙氧苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 2-(3, 4-二甲苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯苯 基）吡咯， 4·甲基-1-(4-甲硫苯基）-2-(4-胺磺醯苯基） 吡咯，或 1-(4-乙醯胺磺醯苯基）-4 -甲基- 2- (3，4 -二 甲苯基）吡咯。 4 4.一種用於抑制哺乳類腫瘤轉移之醫藥組 成物，其包含下式（I)或（II)化合物或其製 藥容許鹽， -22- 562675 六、申請專利範圍
    式中 R爲氫，鹵素或（：卜6烷基； R1爲 烷基，胺基或式 NHRa之基 (式中 Ra爲可於活體內消除之基且其如 申請專利範圍第1項之定義）； R2爲苯基或以至少一個如下定義之取 代基α或取代基^取代之苯基； R3爲氫，鹵素，烷基或以至少一 個取代基α取代之C i _ 6烷基； R4爲氫，C i _ 6院基，以至少一個取代 基α取代之 C i _ 6烷基，C 5 _ 6環烷基， 如下定義之苯基或苄基； 該苯基或苄基爲未取代或以至少一個取 代基α或取代基/3取代之； 該取代基α係選自羥基，鹵素，C i _ 6 院氧基及Cpe院硫基；及 該取代基/3係選自 C 1 - 6院基，C i _ 6院醯 氧基，硫氫基，C丨_ 6烷醯硫基，C丨_ 6烷亞 -23- 562675 六、申請專利範圍 磺醯基，以至少一個取代基α取代之 C i _ 6院基’ C5_6丨哀院氧基’ Ci_6鹵院氧基及 C 1 _ 6伸院一·氧基。 4 5 .如申請專利範圍第 4 4 項之醫藥組成 物，其中 R 爲氫，氟，氯或甲基。 4 6 .如申請專利範圍第 4 5 項之醫藥組成 物，其中 R 爲氫。 4 7 .如申請專利範圍第4 4項至第4 6項中任 一項之醫藥組成物，其中 R1爲甲基，胺 基或乙醯胺基。 4 8 .如申請專利範圍第 4 7 項之醫藥組成 物，其中 R1爲胺基或乙醯胺基。 4 9 .專利範圍第 4 4項至第 4 6項中任一項之 醫藥組成物，其中 R2爲苯基或以至少一 個取代基α 1或取代基/3 1取代之苯基； 取代基α1係選自鹵素’ 院氧基及 C i _ 6垸硫基；及 取代基yS 1係選自Cp 6烷基，硫氫基，CV6烷醯硫 基，以至少一個取代基α 1取代之C } _ 6 院基^ 鹵院氧基及Ci_6伸院~~•氧 基。 5 〇 .如申請專利範圍第 4 9 項之醫藥組成 物，其中 R2爲苯基或以至少一個取代基 -24 - 562675 t、申請專利範圍 α 1或取代基/3 2取代之苯基； 取代基α 1係選自鹵素，C 1 _ 6烷氧基及 C i _ 6烷硫基；及 取代基/3 2係選自 C i _ 6烷基，硫氫基， C i . 6烷醯硫基，以鹵素取代之 C i _ 6烷基， Ci_6鹵烷氧基及〔丨_6伸烷二氧基。 5 1 .如申請專利範圍第 4 4項至第 4 6項中任 一項之醫藥組成物，其中R3爲氫，鹵素，G _ 6 烷基或以至少一個取代基α 1取代之C ρ 6 院基 ； 取代基α 1係選自鹵素，C i _ 6烷氧基及 C 1 _ 6烷硫基。 5 2 .如申請專利範圍第 5 1 項之醫藥組成 物，其中 R3爲氫，鹵素，烷基或以 一個鹵素取代之C i _ 6烷基。 5 3 .如申請專利範圍第 4 4項至第 4 6項中任 一項之醫藥組成物，其中 R4爲氫，C i _ 6 烷基，以至少一個取代基α取代之 C , _ 6 烷基，C 5 _ 6環烷基，苯基，以至少一個取 代基α1或/33取代之苯基，苄基或以至 少一個取代基α 1或/3 3取代之苄基，其 中取代基α 1或Θ 3 定義如下； -25- 562675 t、申請專利範圍 取代基α 1係選自鹵素，C i _ 6烷氧基及 C丨_ 6院硫基；及 取代基/3 3係選自 C , _ 6烷基，以至少 一個取代基α取代之 C i _ 6烷基及 C 5 _ 6環 烷氧基。 5 4 .如申請專利範圍第 5 3 項之醫藥組成 物，其中 R 4爲氫，C i _ 6烷基，以至少一 個取代基α 2取代之 C丨_ 6烷基，C 5 _ 6環 烷基，苯基，以至少一個取代基α 2或/3 4 取代之苯基，苄基或以至少一個取代基 以2或^4取代之苄基，其中取代基α2或 β 4 定義如下； 取代基α 2係選自羥基，鹵素及 C ! _ 6 烷氧基；及 取代基Θ 4係選自 C i _ 6烷基，以鹵素取 代之C i _ 6院基，及C 5 _ 6環院氧基。 5 5 .如申請專利範圍第 4 4 項之醫藥組成 物，其中該活性化合物爲如下化合物或 其製藥容許鹽： 3 -甲基-2-(4-甲苯基）-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 4 -甲基-2-(4-甲苯基）-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， -26- 562675 t、申請專利範圍 1 - ( 4 -氟苯基）-2 - ( 4 -胺磺醯苯基）吡咯， 1- (4-氟苯基）-4 -甲基-2-(4-胺磺醯苯基） 吡咯 ， 5-氟-1-(4-氟苯基）-2-(4-甲磺醯苯基）吡 咯， 2- (4-甲氧苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 1- (4 -甲氧苯基）-4 -甲基- 2- (4-胺磺醯苯基） 吡咯， 4 -乙基- 2- (4-甲氧苯基）-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 2- (4-氯苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 4 -甲基- 2- (4-甲硫苯基）-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 2-(4-乙氧苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯 ， 2-(4-甲氧基-3-甲苯基）-4-甲基-1-(4 -胺磺 醯苯基）吡咯， 2-(3-氟-4-甲氧苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯 苯基）吡咯， 4 -甲基-2 -苯基-1 - ( 4 -胺磺醯苯基）吡咯， 2-(3,4-二甲苯基）-4 -甲基-1-(4 -胺磺醯苯 -27- 562675 六、申請專利範圍 基）吡咯， 2 - ( 3 -氯-4 -甲氧苯基）-4 -甲基-1 - ( 4 -胺磺醯 苯基）吡咯， 4-甲基-1-(4-甲硫苯基）-2-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 5 -氯-1-(4-甲氧苯基）-2-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 1-(3,4-二甲苯基）-4 -甲基- 2- (4-胺磺醯苯 基）吡咯， 5 -氯-1-(4-乙氧苯基）-2-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 5 -氯-1-(4-甲硫苯基）-2-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 1- (4-乙硫苯基）-4 -甲基- 2- (4-胺磺醯苯基） 吡咯， 2- (3,5-二甲苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯苯 基）吡咯， 1 - ( 4 -硫氫苯基）-4 -甲基-2 - ( 4 -胺磺醯苯基） 吡咯， 1-(4-乙醯硫苯基）-4 -甲基- 2- (4-胺磺醯苯 基）吡咯， 1-(4 -乙醯胺磺醯苯基）-4 -甲基 -2 - ( 4 -甲氧苯基）吡咯，或 -28- 562675 六、申請專利範圍 1- (4-乙醯胺磺醯苯基）-4 -甲基-2-(3，4 -二 甲苯基）吡咯。 5 6 .如申請專利範圍第 4 4 項之醫藥組成 物，其中該活性化合物爲如下化合物或 其製藥容許鹽： 2- (4-氯苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯苯基） 吡咯， 2-(4-乙氧苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯苯基） 吡略， 2-(3,4-二甲苯基）-4 -甲基-1-(4-胺磺醯苯 基）吡略， 4 -甲基-1-(4-甲硫苯基）-2-(4-胺磺醯苯基） 吡略，或 1-(4-乙醯胺磺醯苯基）-4 -甲基- 2- (3,4 -二甲 苯基）吡咯。 -29-
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