KR20040025927A - 종양, 종양 관련 질환 및 악액질의 치료 및 예방 방법 및조성물 - Google Patents

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Abstract

특정한 시클로옥시게나제-2 억제제가 종양 및 종양 관련 질환 및 악액질의 치료 및 예방에 유용하다.

Description

종양, 종양 관련 질환 및 악액질의 치료 및 예방 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF TUMORS, TUMOR-RELATED DISORDERS AND CACHEXIA}
본 발명은 종양 및 종양 관련 질환 및 악액질 (cachexia) 의 치료 및 예방을 위한 특정 화합물, 특히 시클로옥시게나제-2 억제제 (이후 "COX-2 억제제" 로 약칭) 의 용도에 관한 것이다.
악액질은 주요 증상이 점진적인 체중 감소, 빈혈, 부종, 식욕 감소 등인 전신성 질병이다. 이는 특정한 만성 질환, 예를 들면 악성 종양, 결핵, 당뇨병, 혈액 질환, 내분비 질환, 감염 및 후천성 면역 결핍증의 부작용으로서 일어날 수 있다. 악성 종양이 존재하는 결과로서 악액질이 발생하는 경우, 악성 종양 환자에게 항종양제를 투여하는 것이 효과적이고 항종양 효과가 있다고 할지라도, 항종양제에 의해 발생할 수 있는 골수독성과 같은 부작용 때문에 악액질에 대해서는 정상적으로 개선이 나타나지 않는다.
악액질을 치료하는 것은 대개 하기의 이유 때문에 매우 어렵다:
악액질이 진행함에 따라 환자의 체력이 크게 떨어지기 때문에, 항종양제 (이는 일반적으로 높은 독성을 나타낸다) 를 사용하여 치료를 계속하는 것이 불가능할 수 있고, 이로 인해 이것은 악성 종양의 치료에 장애가 된다.
악액질을 치료하기 위해 종종 영양 보충을 한다. 그러나, 이는 종종 악성 종양의 진행을 촉진시키고, 환자의 생존 시간을 줄일 수도 있다.
현재, 악액질에 대한 만족스러운 치료가 성립되지 않았으며, 악액질의 증상을 완화시키는 약제에 대한 필요성이 증가하고 있다.
특정한 다른 화합물과 함께 본 발명의 조성물의 활성 성분인, 하기에서 나타낸 화학식 (1) 또는 (2) 의 화합물은 시클로옥시게나제-2 (COX-2)를 선택적으로 억제하는 것으로 공지되어 있다. 이들은 또한 염증성 사이토카인 (특히 IL-1 및 TNF-α) 의 생성을 억제하고, 류코트리엔 (특히 LTB4) 의 생성을 억제하고, 골흡수를 억제하며, 진통, 항염증 및 해열 효과를 가지는 것으로 공지되어 있다 (유럽 특허 출원 제 799 823A).
이러한 화합물이 악액질의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다는 것은 이전에는 공지되지 않았다.
또한, 본 발명에 사용된 특정한 다른 성분, 주로 화학식 (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) 및 (14) 이 시클로옥시게나제-2 에 대한 선택적인 억제 활성, 염증성 사이토카인 (특히 IL-1 및 TNF-α) 의 생성에 대한 억제 효과, 류코트리엔 (특히 LTB4) 의 생성에 대한 억제 작용, 골흡수에 대한 억제 작용, 진통 작용, 항염증 작용 및 해열 작용 [국제 공개 번호 WO95/00501, J. Med. Chem., 40, 1347 (1997), 국제 공개 번호 WO94/13635, Pharmacology, 55,44 (1997), Prostaglandins, 47, 55 (1994), 일본 공개 번호 헤이 9-52882, Jpn. J. Pharmacol., 67,305 (1995), Inflamm. Res., 47, Suppl. 3, S257 (1997), J. Med. Chem., 38, 4570 (1995), 미국 특허 제 5 474 995, 유럽 특허 제 863 134 및 국제 특허 공개 제 WO 98/06708] 을 가진다 할지라도, 이러한 화합물이 악액질에 대한 효과를 갖는다는 것은 이전에는 밝혀지지 않았다.
역학적인 연구로부터, 통상적인 NSAIDS (비스테로이드성 항염증 약물, COX-1 및 COX-2 억제제), 가장 보편적으로는 아스피린의 복용과 결장암의 발생은 역상관관계를 가진다는 것이 공지되어 있다. 또한, 전임상 시험에서 아스피린 및 술린닥과 같은 NSAIDS 가 종양 전이 및 발암에 대해 억제 활성을 나타낸다는 많은 보고가 있었다. 몇몇 NSAIDS 는 결장 발암의 예방에 대한 임상 시험에서 사용되어 왔다.
그러나, 통상적인 NSAIDS 는 COX-1 또는 COX-2 에 대해 선택적이지 않기 때문에, 부작용의 발생을 피할 수가 없다.
그러므로, 부작용이 적은 항종양제로 사용하기 위한, 선택적 시클로옥시게나제-2 억제제 (선택적 COX-2 억제제)를 발견하고자 했다.
공지된 선택적 COX-2 억제제 중, MF-트리시클릭 [Oshima, M. 등 "Suppression of Intestinal Polyposis in APC△716Knockout Mice by Inhibition of Cyclooxygenase 2 (COX-2)", Cell,87, 803~809 (1996)] 및 셀레콕시브 (celecoxib)[Reddy, R.S. 등 "Evaluation of Cyclooxygenase-2 Inhibitor for Potential Chemopreventive Properties in Colon Carcinogenesis", Cancer Res.,56, 4566~4569 (1996)] 은 실험적인 결장 용종 (polyposis) 의 발생을 억제하고, SC-58125 는 특정 형태의 인간 결장암 셀 라인에 대해 성장 억제 효과를 나타낸다(Sheng, H. 등 "Inhibition of Human Colon Cancer Cell Growth by Selective Inhibition of Cyclooxygenase-2", J. Clin. Invest.,99, 2254~2259 (1997)]고 공지되어 있다.
그러나, 전자의 경우에 있어서, 사용된 실험적 시스템은 확립된 결장암의 모델이 아니고, 화합물은 단지 결장암의 시초 단계에서 용종의 발생을 예방할수만 있었다.
반면에, 후자에 대해서는, 인간 결장암 셀라인에 대한 성장 억제 효과가 관찰된 유일한 결장암 셀라인은 시클로옥시게나제-2 (인간 결장암 셀라인 HCA-7) 를 발현하는 셀 라인이고, 시험관 내에서 종양 성장 억제 활성 (HCT-116) 을 나타내지 않는 결장암 셀라인은 생체내에서 종양 성장 억제 효과를 나타내지 않는 것으로 밝혀졌다. 그리하여, 결장암에 대해 COX-2 억제제 유도성 종양 성장 억제 효과를 생체 내에서 발현하는가 그렇지 않은가는 시험관에서 COX-2 억제제 유도성 세포 성장 억제 활성에 대한, 사용된 결장암 셀라인의 선택성에 좌우된다. 그러므로, 생체 내에서 COX-2 억제제의 종양 성장 억제 효과가 여러가지 다른 암, 특히 시험관 내에서 세포 성장의 COX-2 억제제 유도성 억제에 대해 저항성을 가지며, 시클로옥시게나제-2 를 나타내지 않는 결장암을 포함하는 그러한 암에 대해서 관찰될 것 같지는 않다.
게다가, 종양 성장의 예방 또는 억제에 선택적 시클로옥시게나제-2 억제제 및 5-플루오로우라실 유도체의 혼합물을 사용하는 것은 이전에는 알려지지 않았다.
우리는 이제 특정한 1,2-디페닐피롤 유도체 및 밀접하게 연관된 화합물이 악액질의 예방 또는 억제에 대해 우수한 활성을 가지며, 이러한 1,2-디페닐피롤 유도체가 종양 관련 질환의 치료 또는 예방에, 단독으로 또는 5-플루오로우라실 유도체와 혼합하여 효과적임을 알아냈다.
그리하여, 첫 번째 구현예에서, 본 발명은 그러한 치료가 필요한 포유동물 (인간일 수도 있음) 의 악액질을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기 포유동물에게 하기 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), 및 (14) 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 군에서 선택된 활성 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
(상기 식에서,
R 은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R1은 저급 알킬기, 아미노기 또는 화학식 -NHRa기 (여기서, Ra는 생체 내에서 제거될 수도 있는 기를 나타낸다)를 나타내고;
R2는 페닐기 또는 하기에서 정의된 치환체 α 및 치환체 β 로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐기를 나타내고;
R3는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 치환체 α 로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 저급 알킬기를 나타내고;
R4는 수소 원자, 저급 알킬기, 치환체 α 로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 저급 알킬기, 시클로알킬기, 하기에서 정의된 바와 같은 아릴기, 또는 하기에서 정의된 바와 같은 아랄킬기를 나타내고;
상기 아릴기는 하나 이상의 방향족환 내에 6 내지 14 탄소 원자를 갖는 탄소환 방향족 탄화수소기 또는 3 내지 10 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기와 결합된 기이고, 상기 기는 비치환되거나 치환체 α 및 치환체 β 로 구성되는 기에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
상기 아랄킬기는 상기에서 정의된 하나 이상의 아릴기로 치환된 저급 알킬기이고;
tBu 는 t-부틸기를 나타내고;
Et 는 에틸기를 나타내고;
Ph 는 페닐기를 나타내고;
상기 치환체 α 는 히드록시기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 저급 알킬티오기로 구성되는 군에서 선택되고;
상기 치환체 β 는 저급 알킬기, 알카노일옥시기, 메르캅토기, 알카노일티오기, 저급 알킬술피닐기, 치환체 α 로 구성되는 군에서 선택된 하나이상의 치환체를 갖는 저급 알킬기, 시클로알킬옥시기, 저급 할로알콕시기 및 저급 알킬렌디옥시기로 구성된 군에서 선택된다).
본 발명은 또한 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물 (인간일 수도 있음) 의 종양 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기 포유동물에게 상기에서 정의된 화학식 (1) 및 (2) 의 화합물로 구성되는 군에서 선택된 활성 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물의 부류는 하기의 특징을 지니는 화학식 (1) 및 (2) 의 화합물이다:
1. R 은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸기, 더 바람직하게는 수소원자를 나타내고,
2. R1은 메틸기, 아미노기 또는 아세틸아미노기, 더 바람직하게는 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내고,
3. R2는 페닐기 또는 치환체 α1및 치환체 β1으로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐기, 더 바람직하게는 페닐기 또는 치환체 α1및 치환체 β2로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐기, 더욱더 바람직하게는 치환체의 수가 1 내지 3 인 페닐기를 나타내고,
4. R3는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 치환체 α1으로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 저급 알킬기, 더 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기를 나타내고,
5. R4는 수소 원자, 저급 알킬기, 치환체 α 로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 치환체 α1및 치환체 β3으로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 아릴기, 아랄킬기 또는 치환체 α1및 치환체 β3으로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 아랄킬기, 더 바람직하게는 수소 원자, 저급 알킬기, 치환체 α2로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 치환체 α2및 치환체 β4로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 아릴기, 아랄킬기 또는 치환체 α2및 치환체 β4로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 아랄킬기를 나타낸다.
상기 치환체 α1은 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 저급 알킬티오기로 구성되는 군에서 선택된다.
상기 치환체 α2는 히드록시기, 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로 구성되는 군에서 선택된다.
상기 치환체 β1은 저급 알킬기, 메르캅토기, 알카노일티오기, 치환체 α1으로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 저급 알킬기, 저급 할로알콕시기 및 저급 알킬렌디옥시기로 구성되는 군에서 선택된다.
상기 치환체 β2는 저급 알킬기, 메르캅토기, 알카노일티오기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 할로알콕시기 및 저급 알킬렌디옥시기로 구성되는 군에서 선택된다.
상기 치환체 β3는 저급 알킬기, 치환체 α 로 구성되는 군에서 선택된 한 이상의 치환체를 갖는 저급 알킬기 및 시클로알킬옥시기로 구성되는 군에서 선택된다.
상기 치환체 β4는 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알칼기 및 시클로알킬옥시기로 구성되는 군에서 선택된다.
화학식 (1) 및 (2) 의 화합물에서, R, R3, 치환체 α, 치환체 α1또는 치환체 α2가 할로겐 원자를 나타내거나 치환체 β2또는 치환체 β4가 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기를 나타내면, 할로겐 원자는 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자이다.
R, R1, R3, R4, 치환체 β, 치환체 β1, 치환체 β2, 치환체 β3또는 치환체 β4가 저급 알킬기를 나타내거나, R3, R4, 치환체 β, 치환체 β1또는 치환체 β3가 치환체 α로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 저급 알킬기를 나타내거나, 또는 치환체 β2또는 치환체 β4가 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기를 나타내면, 알킬기 또는 치환기의 알킬부는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기일 수 있으며, 그 예로는 하기를 포함한다: 메틸, 에틸, 프로필,이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸기. 이중, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기가 바람직하고, 더 바람직하게는 메틸 및 에틸기이다. R, R1및 R4에서, 저급 알킬기는 특히 메틸기가 바람직하다.
치환체 β 가 알카노일옥시기를 나타내거나, 치환체 β, 치환체 β1또는 치환체 β2가 알카노일티오기를 나타내면, 상기 기의 알카노일부는 예를 들면, 1 내지 25 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알카노일기 일 수 있으며, 그 예는 하기와 같다: 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 운데카노일, 라우로일, 트리데카노일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 이코사노일, 도코사노일 및 펜타코사노일기. 이중, 1 내지 12 탄소 원자를 갖는 상기 알카노일기가 바람직하며, 더 바람직하게는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 상기 알카노일기, 더욱더 바람직하게는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 상기 알카노일기, 가장 바람직하게는 아세틸 및 프로피오닐기이다.
R4가 시클로알킬기를 나타내면, 이는 3 내지 8 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기가 바람직하며 그 예는 하기와 같다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸,시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸기. 이중, 3 내지 7 탄소 원자를 갖는 상기 시클로알킬기가 바람직하며, 더 바람직하게는 3 내지 6 탄소 원자를 갖는 상기 시클로알킬기, 가장 바람직하게는 시클로프로필기이다.
R4가 아릴기를 나타내면, 이 아릴기는 6 내지 14 탄소 원자를 갖는 탄소환 방향족 탄화수소기일 수 있고, 치환체 α 및 치환체 β로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 상기 기는 단일 방향족 환을 함유할 수 있거나 또는 2 이상의 결합된 환을 함유할 수 있다. 그러한 기의 예는 페닐, 인데닐, 나프틸, 페난트레닐 및 안트라세닐기를 포함한다. 이중, 페닐 및 나프틸기가 바람직하고, 더 바람직하게는 페닐기이다. 상기 아릴기는 3 내지 10 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기와 축합될 수 있고, 그러한 축합된 기의 예는 2-인다닐기를 포함한다.
R4가 아랄킬기를 나타내면, 이는 R 등에 관련해 상기에서 정의되고 예시된 임의의 알킬기일 수 있고, 상기에서 정의되고 예시된 바와 같이 1 내지 3 의 아릴기로 치환되는 알킬기이다. 그러한 기는 치환되지 않을 수 있거나 또는 치환체 α 또는 β 중의 하나 이상으로 치환될 수 있다. 그러한 기의 예는 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 1-나프틸디페닐메틸 및 9-안트릴메틸기를 포함한다. 이중, 6 내지 10 탄소 원자를 갖는 하나의 아릴기로 치환된 1 내지 4 탄소 원자의 알킬기가 바람직하다.
치환체 α, 치환체 α1또는 치환체 α2가 저급 알콕시기를 나타내면, 이는 예를 들면, 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕시기일 수 있으며, 그 예는 하기와 같다: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 2-메틸부톡시, 네오펜틸옥시, 1-에틸프로폭시, 헥실옥시, 이소헥실옥시, 4-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 1-메틸펜틸옥시, 3,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시 또는 2-에틸부톡시기. 이중, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕시기가 바람직하며, 더 바람직한 것은 메톡시 및 에톡시기이다.
치환체 α 또는 치환체 α1이 저급 알킬티오기를 나타내면, 이는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬티오기일 수 있으며, 그 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 2-메틸부틸티오, 네오펜틸티오, 1-에틸프로필티오, 헥실티오, 이소헥실티오, 4-메틸펜틸티오, 3-메틸펜틸티오, 2-메틸펜틸티오, 1-메틸펜틸티오, 3,3-디메틸부틸티오, 2,2-디메틸부틸티오, 1,1-디메틸부틸티오, 1,2-디메틸부틸티오, 1,3-디메틸부틸티오, 2,3-디메틸부틸티오 및 2-에틸부틸티오기를 포함한다. 이중, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬티오기가 바람직하며, 더 바람직한 것은 메틸티오 및 에틸티오기이다.
치환체 β 가 저급 알킬술피닐기를 나타내면, 이는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬술피닐기일 수 있으며, 그 예는 하기와 같다: 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐, 이소부틸술피닐, sec-부틸술피닐, t-부틸술피닐, 펜틸술피닐, 이소펜틸술피닐, 2-메틸부틸술피닐, 네오펜틸술피닐, 1-에틸프로필술피닐, 헥실술피닐, 이소헥실술피닐, 4-메틸펜틸술피닐, 3-메틸펜틸술피닐, 2-메틸펜틸술피닐, 1-메틸펜틸술피닐, 3,3-디메틸부틸술피닐, 2,2-디메틸부틸술피닐, 1,1-디메틸부틸술피닐, 1,2-디메틸부틸술피닐, 1,3-디메틸부틸술피닐, 2,3-디메틸부틸술피닐 및 2-에틸부틸술피닐기. 이중, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬술피닐기가 바람직하다.
치환체 β, 치환체 β3또는 치환체 β4가 시클로알킬옥시기를 나타내면, 이는 예를 들면 3 내지 8 탄소원자를 갖는 시클로알킬옥시기일 수 있으며, 그 예는 하기와 같다: 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 및 시클로옥틸옥시기. 이중, 3 내지 7 탄소원자를 갖는 시클로알킬옥시기가 바람직하고, 더 바람직한 것은 5 또는 6 탄소원자를 갖는 시클로알킬옥시기, 가장 바람직한 것은 시클로펜틸옥시기이다.
치환체 β, 치환체 β1또는 치환체 β2가 저급 할로알콕시기를 나타내면, 이는 치환체 α 등과 관련하여 상기에서 정의되고 예시된 바와 같을 수 있고, 상기에서 정의되고 예시된 것과 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕시기이다. 그러한 기의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2-브로모에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 3-플루오로프로폭시, 4-플루오로부톡시, 클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 요오도메톡시 및 브로모메톡시기를 포함한다. 이중, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 저급 할로알콕시기가 바람직하며, 더 바람직한 것은 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2-브로모에톡시, 3-플루오로프로폭시, 4-플루오로부톡시, 클로로메톡시, 트리클로로메톡시 및 브로모메톡시기이고, 가장 바람직한 것은 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시기이다.
치환체 β, 치환체 β1또는 치환체 β2가 저급 알킬렌디옥시기를 나타내면, 이는 예를 들면 1 내지 6 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌디옥시기일 수 있으며, 그 예는 하기와 같다: 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리메틸렌디옥시, 테트라메틸렌디옥시, 펜타메틸렌디옥시, 헥사메틸렌디옥시 및 프로필렌디옥시기. 이중, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬렌디옥시기가 바람직하고, 더 바람직한 것은 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시기이다.
치환체 β2또는 치환체 β4가 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기를 나타내면, 이는 R 등과 관련하여 상기에서 정의되고 예시된 임의의 알킬기일 수 있으며, 이는 상기에서 또한 정의되고 예시된 바와 같이 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다. 그러한 기의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 3-플루오로프로필, 4-플루오로부틸, 클로로메틸, 트리클로로메틸, 2-클로로에틸,3-클로로프로필, 브로모메틸, 2-브로모에틸, 요오도메틸, 2-요오도에틸, 클로로디플루오로메틸 및 브로모디플루오로메틸기를 포함한다. 이중, 1 내지 4 탄소원자를 갖는 할로알킬기가 바람직하고, 더 바람직한 것은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 4-플루오로부틸, 클로로메틸, 트리클로로메틸 및 브로모메틸기이고, 가장 바람직한 것은 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸기이다.
생체 내에서 제거되는 기를 나타내는 Ra가 가수분해와 같은 생리 조건 하에서 인체 내에서 제거될 수 있는 기이면, 이는 화학식 -NHRa(Ra는 상기에서 정의한 바와 같다) 기로부터 자유 아미노기 (-NH2) 를 생성하는 기이다. 하기 시험으로 상기 기가 생체 내에서 제거될 수 있는지 없는지를 결정하는 것은 용이하다: 시험할 화합물을 실험 동물, 예를 들면 래트 또는 마우스에게 경구 또는 정맥으로 투여하고, 자유 아미노기를 갖는 대응 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 존재 또는 부재에 대해 체액을 테스트한다. 그러한 기는 예를 들면 하기를 포함한다:
치환체 β 등과 관련해서 상기에서 정의되고 예시된 알카노일기;
알콕시기가 치환체 α 등과 관련해서 상기에서 정의되고 예시된 바와 같은 저급 알콕시카르보닐기, 예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 및 시클로헥실옥시카르보닐기;
아릴이 상기에서 정의한 바와 같고, 비치환되거나 1 또는 2 의 저급 알콕시 또는 니트로기로 치환된 아랄킬옥시카르보닐기 예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시-벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐기;
알카노일기가 치환체 β 등과 관련하여 상기에서 정의되고 예시된 바와 같은 알카노일옥시메틸기, 예를 들면 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸 및 헥사노일옥시메틸기;
알콕시기가 치환체 α 등에 관하여 상기에서 정의되고 예시된 바와 같은 저급 알콕시카르보닐옥시메틸기, 예를 들면 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸 및 펜틸옥시카르보닐옥시메틸기; 및
디옥솔렌환의 5 위치가 R 및 R4에 관하여 각각 상기에서 정의되고 예시된 바와 같이, 저급 알킬기 또는 아릴기로 치환될 수 있는 (2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기, 예를 들면, (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, (2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-이소프로필-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 및 (5-부틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기.
이중, 1 내지 12 탄소 원자를 갖는 알카노일기, 2 내지 5 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 7 내지 8 탄소 원자를 갖는 아랄킬옥시카르보닐기, 3 내지 6 탄소 원자를 갖는 알카노일옥시메틸기, 3 내지 6 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸기 및 5-치환된 (2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기가 바람직하며, 더 바람직한 것은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 및 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기이고, 가장 바람직한 것은 아세틸기이다.
R1의 특수예는 바람직하게는 메틸, 에틸, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 발레릴아미노, 이소발레릴아미노, 피발로일아미노, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 벤질옥시카르보닐아미노, 아세톡시메틸아미노, 프로피오닐옥시메틸아미노, 메톡시카르보닐옥시메틸아미노, 에톡시카르보닐옥시메틸아미노, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸아미노 및 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸아미노기, 더 바람직하게는 메틸, 아미노 및 아세틸아미노기, 가장 바람직하게는 아미노 및 아세틸아미노기를 포함한다.
R2의 특수예는 바람직하게는 하기를 포함한다:
비치환된 페닐기;
메르캅토기, C1- C4알카노일티오기, 할로겐 원자, C1- C4알킬기, C1- C4알콕시기, C1- C4알킬티오기 및 C1- C4알킬술피닐기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 갖는 페닐기, 예를 들면 4-메르캅토페닐, 4-아세틸티오페닐, 4-프로피오닐티오페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, p-톨릴, 4-에틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-메틸티오페닐, 4-에틸티오페닐, 4-메틸술피닐페닐, 4-에틸술피닐페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-메틸-4-메톡시페닐, 3,5-디클로로-4-메톡시페닐 및 4-메톡시-3,5-디메틸페닐기;
트리플루오로메틸-, 디플루오로메톡시- 또는 트리플루오로메톡시-치환 페닐 기, 예를 들면 4-트리플루오로메틸페닐, 4-디플루오로메톡시페닐 및 4-트리플루오로메톡시페닐기;
메틸렌디옥시- 또는 에틸렌디옥시-치환 페닐기, 예를 들면 3,4-메틸렌디옥시페닐 및 3,4-에틸렌디옥시페닐기.
R2가 치환된 페닐기인 경우에, 치환체의 수는 바람직하게는 1 내지 3, 더 바람직하게는 1 또는 2 이다.
R3의 특수예는 바람직하게는 하기를 포함한다: 수소 원자; 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자와 같은 할로겐 원자; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸,이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸기와 같은 C1- C4알킬기; 및 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 4-플루오로부틸, 2-클로로에틸 및 3-클로로프로필기와 같은 C1- C4할로알킬기, 더 바람직하게는 수소 원자; 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자와 같은 할로겐 원자; 및 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸 및 2-클로로에틸기.
R4의 특수예는 바람직하게는 하기를 포함한다: 수소 원자; C1- C6알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실기; 히드록시, 할로겐 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 및 C1- C4알콕시 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시)에서 선택된 치환체를 갖는 임의의 이러한 알킬기; C3- C7시클로알킬기, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기; C6- C10아릴기, 예를 들면, 비치환될 수 있거나 하기의 치환체 γ를 하나 이상 가질수 있는 페닐 및 나프틸기; C6- C10아릴 C1- C4알킬 기, 예를 들면, 비치환될 수 있거나 아릴 부분에 하기의 치환체 γ를 하나 이상 가질수 있는 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 1-나프틸메틸 및 2-나프틸메틸기;
치환체 γ 는 하기를 포함한다: 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자와 같은 할로겐 원자; C1- C4알킬기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸 기; C1- C4할로알킬기, 예를 들면, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 트리클로로메틸, 클로로디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 3-플루오로프로필 및 4-플루오로프로필기; C1- C4알콕시기, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시기; 및 C3- C7시클로알킬옥시기, 예를 들면, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헵틸옥시기.
R4의 바람직한 예는 하기를 포함한다: 수소 원자; C1- C4알킬기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸기; C1- C4모노-, 디- 또는 트리할로알킬기, 예를 들면, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 브로모디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸 기, 히드록시메틸기; C1- C4알콕시메틸기, 예를 들면, 메톡시메틸 및 에톡시메틸 기; C3- C6시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기; 페닐기; 모노- 또는 디플루오로페닐기, 예를 들면, 4-플루오로페닐 및 2,4-디플루오로페닐기; 모노- 또는 디메톡시페닐기, 예를 들면, 4-메톡시페닐 및 3,4-디메톡시페닐기; 톨릴기, 예를 들면,p-톨릴 및o-톨릴기; 시클로펜틸옥시(메톡시)페닐기, 예를 들면, 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐기; 트리플루오로메틸페닐 기, 예를 들면, 4-트리플루오로메틸페닐기; 벤질기; 치환된 벤질기, 예를 들면 4-메톡시벤질 및 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질기; 페네틸기; 나프틸기, 예를 들면, 1-나프틸 및 2-나프틸기; 및 나프틸메틸기, 예를 들면, 1-나프틸메틸 및 2-나프틸메틸기.
본 발명의 특정 화합물, 특히 화학식 (1) 및 (2) 의 화합물은 산기를 소유하여 양이온과 염을 형성할 수 있다. 염의 성질은 단지 그것이 약제학적으로 허용가능하다면 본 발명에 있어 중요하지 않은데, 즉 염은 유리산보다 더 적은 활성 (또는 허용가능하지 않을만큼 덜 활성인)을 가지지도 않고 더 많은 독성 (또는 허용가능하지 않을만큼 더 독성을 가지는)을 가지지도 않는다. 그러한 염은 예를 들면 하기를 포함한다: 나트륨, 칼륨 또는 리튬과 같은 알칼리 금속과의 염; 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 토금속과의 염; 알루미늄, 철, 아연, 구리, 니켈 또는 코발트와 같은 다른 금속과의 염; 암모늄염과 같은 다른 무기염; t-옥틸아민, 디벤질아민, 모르폴린, 글루코사민, 페닐글리신 알킬 에스테르, 에틸렌디아민,N-메틸글루카민, 구아니딘, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민,N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 프로카인, 디에탄올아민,N-벤질-N-페네틸아민, 피페라진, 테트라메틸 암모늄 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄.
또한, 화학식 (1) 및 (2) 의 화합물 및 그의 염을 대기 중에 방치할 경우, 이들은 수분을 흡수하여 수화물을 형성할 수 있다. 그러한 수화물 또한 본 발명에 포함된다.
또한, 화학식 (1) 및 (2) 의 화합물 및 그의 염은 때때로 특정 종류의 용매를 흡수하여 용매화물을 생성하며, 그러한 용매화물 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화학식 (1) 및 (2) 의 특정 화합물은 이들 분자 내에 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으며, 이때R-배위 또는S-배위의 입체 이성질체가 존재한다. 이러한 각각의 입체 이성질체 및 임의로 고안된 비율의 그의 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명의 방법 및 조성물에서 사용된 화학식 (1) 및 (2) 의 화합물의 특수예는 예를 들면, 하기의 표 1 [화학식 (1) 의 화합물] 및 표 2 [화학식 (2) 의 화합물] 에서 나타낸 것들을 포함한다
표에서, 하기의 약자들이 사용된다:
Ac아세틸;
Bu부틸;
Byr부티릴;
iByr이소부티릴;
Bz벤질;
Et에틸;
For포르밀;
Me메틸;
Ph페닐;
Piv피발로일;
cPn시클로펜틸;
Pr프로필;
cPr시클로프로필;
iPr이소프로필;
Prn프로피오닐;
iVal이소발레릴; 및
Val발레릴.
상기 열거된 화합물 중, 바람직한 화합물은 하기이다:
1) 3-메틸-2-(4-메틸페닐)-1-(4-술파모일페닐)피롤,
2) 4-메틸-2-(4-메틸페닐)-1-(4-술파모일페닐)피롤,
3) 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
4) 1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
5) 5-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)피롤,
6) 2-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
7) 1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
8) 4-에틸-2-(4-메톡시페닐)-1-(4-술파모일페닐)피롤,
9) 2-(4-클로로페닐)-4-메틸-l-(4-술파모일페닐)피롤,
10) 4-메틸-2-(4-메틸티오페닐)-1-(4-술파모일페닐)피롤,
11) 2-(4-에톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
12) 2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
13) 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
14) 4-메틸-2-페닐-1-(4-술파모일페닐)피롤,
15) 2-(3,4-디메틸페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
16) 2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
17) 4-메틸-1-(4-메틸티오페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
18) 5-클로로-1-(4-메톡시페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
19) 1-(3,4-디메틸페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
20) 5-클로로-1-(4-에톡시페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
21) 5-클로로-1-(4-메틸티오페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
22) 1-(4-에틸티오페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
23) 2-(3,5-디메틸페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
24) 1-(4-메르캅토페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
25) 1-(4-아세틸티오페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
26) 1-(4-아세틸아미노술포닐페닐)-4-메틸-2-(4-메톡시페닐)피롤, 및
27) 1-(4-아세틸아미노술포닐페닐)-4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)피롤.
이중, 더 바람직한 화합물은 하기이다:
2) 4-메틸-2-(4-메틸페닐)-1-(4-술파모일페닐)피롤,
6) 2-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
9) 2-(4-클로로페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
10) 4-메틸-2-(4-메틸티오페닐)-1-(4-술파모일페닐)피롤,
11) 2-(4-에톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
12) 2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
13) 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
15) 2-(3,4-디메틸페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
17) 4-메틸-1-(4-메틸티오페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
26) 1-(4-아세틸아미노술포닐페닐)-4-메틸-2-(4-메톡시페닐)피롤, 및
27) 1-(4-아세틸아미노술포닐페닐)-4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)피롤.
이중, 가장 바람직한 화합물은 하기이다:
11) 2-(4-에톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
15) 2-(3,4-디메틸페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
17) 4-메틸-1-(4-메틸티오페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
26) 1-(4-아세틸아미노술포닐페닐)-4-메틸-2-(4-메톡시페닐)피롤, 및
27) 1-(4-아세틸아미노술포닐페닐)-4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)피롤.
화학식 (1) 의 화합물, 화학식 (2) 의 화합물 및 이러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 공지의 화합물이며, 이러한 화합물을 제조하는 방법은 유럽 특허 공개 EP-799823A (참고로 본원에 삽입) 에서 밝히고 있다.
화학식 (3) 내지 (14) 화합물의 화학명은 각각 하기이다:
(3): 3-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-메탄술포닐페닐)-5H-푸란-2-온,
(4): 4-(5-p-톨릴-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드,
(5):N-[6-(2,4-디플루오로페닐티오)-1-옥소인단-5-일]메탄술폰아미드,
(6): 4-히드록시-2-메틸-N-(5-메틸티아졸-2-일)-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복사미드-1,1-디옥시드,
(7):N-(4-니트로-2-페녹시페닐)메탄술폰아미드,
(8): 4-(4-시클로헥실-2-메틸옥사졸-5-일)-2-플루오로벤젠술폰아미드,
(9):N-(3-포르밀아미노-4-옥소-6-페녹시-4H-1-벤조피란-7-일)메탄술폰아미드,
(10): (E)-2-에틸-5-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥시드,
(11): 1-(4-메탄술포닐페닐)-2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐,
(12): 3-페닐-4-(4-메탄술포닐페닐)-5H-푸란-2-온, 및
(13): 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-2-시클로펜텐-1-온.
(14): 4-(5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일)벤젠술폰아미드.
이러한 화합물은 국제 공개 번호 WO95/00501, J. Med. Chem., 40, 1347 (1997), 국제 공개 번호 W094/13635, Pharmacology, 55, 44 (1997), Prostaglandins, 47, 55 (1994), 일본 공개 번호 Hei 9-52882, Jpn. J. Pharmacol., 67, 305 (1995), Inflamm. Res., 47, Suppl. 3, S257 (1997), J. Med.Chem., 38, 4570 (1995), EP 863 134, US 5 474 995 또는 WO 98/06708 에서 밝혀졌고, 참고로 상기 문헌을 본 원에 삽입한다.
본 발명의 화합물은 악액질을 예방 또는 억제하는데 우수한 활성을 가지며 매우 적은 독성을 가지기 때문에, 이들은 악액질에 대한 예방 및 치료제로서 유용하다. 이들은 또한 종양 관련 질환의 치료에 유용하고, 종양의 성장 및/또는 전이를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 원한다면, 종양 성장을 예방 또는 억제하기 위해 하나 이상의 다른 약제와 합하여 본 발명의 화합물 [즉, 화학식 (1) 내지 (14) 의 화합물을 포함] 하나 이상을 사용할 수 있고, 본 발명의 화합물 및 다른 약제를 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
다른 항종양제는 5-플루오로우라실 (fluorouracil), 시스플라틴 (cisplatin), 타목시펜 (tamoxifen), 파슬리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀 (docetaxel) 및 이리노테칸 (irinotecan) 으로 구성되는 군에서 선택하는 것이 바람직하다. 특히 동시 투여의 경우에, 화학식 (1) 또는 (2) 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 다른 항종양제는 단일 조성물 내에 함유될 수 있다.
본 발명의 조성물은 투여 경로에 따라 임의의 통상적인 형태일 수 있다. 예를 들면, 경구 투여에 있어서는, 정제, 캅셀제, 과립제, 산제 또는 시럽제의 형태일 수 있다. 비경구 투여에 있어서는, 주사제 또는 좌제의 형태일 수 있다. 이러한 제형은 공지된 방법에 따라 제조하며 기술면에서 잘 알려진 하기와 같은 첨가제를 함유할 수 있다: 예를 들면 부형제 (예를 들면, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 소르비톨과 같은 당 유도체; 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분 및 덱스트린과 같은 전분 유도체; 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체; 아라비아 고무; 덱스트란; 및 풀루란 (Pullulan) 을 포함하는 유기 부형제, 경질 규산 무수물, 합성 알루미늄 실리케이트, 칼슘 실리케이트 및 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 실리케이트 유도체; 칼슘 히드로겐포스페이트와 같은 포스페이트; 칼슘 카보네이트와 같은 카보네이트; 및 칼슘 술페이트와 같은 술페이트를 포함하는 무기 부형제), 활택제 (예를 들면, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 스테아르산 및 그의 금속염; 탈크; 콜로이드성 실리카; 밀랍 및 경랍과 같은 왁스; 붕산; 아디프산; 소듐 술페이트와 같은 술페이트; 글리콜; 푸마르산; 소듐 벤조에이트;DL-루이신; 지방산 나트륨염; 소듐 라우릴 술페이트 및 마그네슘 라우릴 술페이트와 같은 라우릴 술페이트; 규산 무수물 및 규산 수화물과 같은 규산; 및 상기에서 언급된 전분 유도체), 결합제 (예를 들면, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 마크로골 및 상기 언급된 부형제와 유사한 화합물), 붕괴제 (예를 들면, 저급 치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 내부적으로 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체; 카르복시메틸 전분, 소듐 카르복시메틸 전분 및 가교된 폴리비닐 피롤리돈과 같은 화학적으로 변형된 전분 셀룰로오스), 안정화제 (예를 들면, 메틸파라벤 및 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조에이트; 클로로부탄올, 벤질 알코올 및 페닐에틸 알코올과 같은 알코올; 벤잘코늄 클로라이드; 페놀 및 크레졸과 같은 페놀; 치메로살; 디히드로아세트산; 및 소르브산), 교정제 (예를 들면, 감미제, 식초 및 향료) 및 희석제.
용량은 환자의 상태 및 나이, 질환의 심한 정도 및 성질 및 투여 경로를 포함하는 많은 인자에 따라 다양하다. 예를 들어, 경구 투여의 경우, 하루당 성인에게 증상에 따라 단일 용량 또는 분할 용량으로 하한으로서 0.01 mg/kg (바람직하게는 0.1 mg/kg) 및 상한으로서 50 mg/kg (바람직하게는 10 mg/kg) 을 투여하는 것이 바람직하다. 정맥 투여의 경우에는, 성인에게 증상에 따라 단일 용량 또는 분할 용량으로 하한으로서 0.001 mg/kg (바람직하게는 0.01 mg/kg) 및 상한으로서 10 mg/kg (바람직하게는 5 mg/kg) 을 투여하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명을 하기의 제한되지 않는 실시예 및 제형예에 의해 설명한다.
실시예 1
마우스 결장암 콜론 (Colon) 26 셀을 가진 마우스에서 항악액질 효과의 테스트
시험 동물은 CDF1 마우스 (암컷, 8 주령)이다. 이들은 각 시험당 10 마리의 군으로 사용된다. 1 × 106마우스 결장암 콜론 26 셀을 각 동물에게 피하로 이식한다.
시험 화합물은 상기 표 1 및 표 2 에서 나타난 바와 같이 각각 화합물 No.1-94 및 2-78 이며, 하기 화학식을 갖는다:
각 시험 화합물을 0.5 % w/v 의 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC) 를 함유하는 멸균 증류수에 현탁시키고, 종양 세포를 이식하는 날에서 시작하여 하루당 한번 경구로 투여한다.
각 시험 동물은 종양 세포 이식 후 즉시 무게를 재고, 그 무게 (A g)를 기록한다. 그 다음, 각 동물은 종양 이식 후 19 일째에 무게를 재고, 그 무게 (B g)을 기록한다. 종양 세포 이식 후 19 일째의 무게 증가는 시험 동물에 대해 B - A = △gt로 계산한다. 이 실험을 두 대조군에서 반복한다: 첫 번째 대조군 (대조군 1) 은 종양 세포를 이식하지만 어떤 시험 화합물로도 처치하지 않고, 무게 증가를 △gc1로서 기록한다; 두 번째 대조군 (대조군 2) 은 종양 세포를 이식하지 않고 어떤 시험 화합물로 처치하지도 않으며, 무게 증가를 △gc2로서 기록한다. 체중 회복율을 종양 세포 이식 후 19 일째의 무게 증가를 기준으로 하기식에 따라 측정하고, 이 값을 항악액질 효과의 지표로서 사용한다.
체중 회복율 (%) = (△gt-△gc1)/(△gc2-△gc1) × 100
그 결과를 하기 표 3 에 나타낸다.
투여된 화합물 용량 (mg/kg) 무게 증가 (△g) 체중 회복율 (%)
화합물 2-78 10 2.6 88
화합물 2-78 3 2.5 85
화합물 2-78 1 2.5 85
화합물 1-94 10 3.1 98
화합물 1-94 3 2.7 89
화합물 1-94 1 2.2 78
대조군 1 - -1.4 0
대조군 2 - 3.2 100
상기 결과로부터 이러한 화합물이 마우스 종양 악액질을 억제하고 무게 손실을 감소시키는 것이 명백하다.
실시예 2
마우스 결장암 콜론 (Colon) 26 셀을 가진 마우스에서 항악액질 효과의 테스트
시험 화합물로서 화학식 (3) 의 화합물을 사용하고, 화학식 (3) 의 화합물을 투여한 시험 동물군의 무게 증가 (△gt) 를 종양 세포를 이식하였지만 항종양 화합물은 투여하지 않은 대조군 (△gc) 와 비교하는 것을 제외하고, 실시예 1 에서 기술된 방법을 반복한다. 시험 동물은 암컷 CDF1 마우스이고, 16 주령이다. 또한, 무게 증가는 종양 이식 후 22 일에 측정한다. 종양 이식 직후 각 동물군의 평균 체중은 25 내지 26 g 이다. 그 결과를 표 4 에 나타낸다.
화합물 용량 (mg/kg) 평균 무게 증가 (△g)
화합물 (3) 10 0.9
화합물 (3) 3 0.3
화합물 (3) 1 0.0
없음 (대조군) - -4.2
상기 결과로부터 화학식 (3) 의 화합물이 마우스 종양 악액질을 억제하고 무게 손실을 감소시키는 것이 명백하다.
실시예 3
마우스 결장암 콜론 (Colon) 26 셀을 가진 마우스에서 항악액질 효과의 테스트
시험 화합물로서 화학식 (4) 의 화합물을 사용하고, 화학식 (4) 의 화합물을 투여한 시험 동물군의 무게 증가 (△gt) 를 종양 세포를 이식하였지만 항종양 화합물은 투여하지 않은 대조군 (△gc) 와 비교하는 것을 제외하고, 실시예 2 에서 기술된 방법을 반복한다. 시험 동물은 암컷 CDF1 마우스이고, 7 주령이다. 또한, 무게 증가는 종양 이식 후 15 일에 측정한다. 종양 이식 직후 각 동물군의 평균 체중은 20 내지 21 g 이다. 그 결과를 표 5 에 나타낸다.
화합물 용량 (mg/kg) 평균 무게 증가 (△g)
화합물 (4) 10 -0.6
화합물 (4) 3 -1.3
화합물 (4) 1 -1.2
없음 (대조군) - -3.4
상기 결과로부터 화학식 (4) 의 화합물이 마우스 종양 악액질을 억제하고 무게 손실을 감소시키는 것이 명백하다.
실시예 4
마우스 결장암 콜론 (Colon) 26 셀을 가진 마우스에서 항악액질 효과의 테스트
시험 화합물 [화학식 (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) 및 (14) 의 화합물]을 실시예 2 에 기술된 바와 같은 방법으로 투여한다. 이러한 화합물은 마우스 종양 악액질을 억제하고 평균 체중의 손실을 회복시킨다.
실시예 5
생명 연장 활성 테스트
상기 실시예 1 에서 사용된 마우스를 계속 관찰한다. 각 마우스의 생존 일수를 기준으로 생명 연장 지수를 측정하고, 이 값을 시험 화합물의 생명 연장 효과의 지표로서 사용한다.
시험 화합물로 처치한 마우스 군의 경우에 있어, 종양 세포 이식 후 20 일 및 그 이후로 각각의 화합물을 하루에 한번 계속해서 경구 투여한다.
생명 연장 지수 (%) = (St/Sc- 1) × 100
St: 시험 화합물로 처치한 마우스 군의 생존 시간 (일) 의 중간값
Sc: 종양 세포로 이식하지 않은 대조군의 생존 시간 (일) 의 중간값.
그 결과를 표 6 에 나타낸다.
화합물명 용량 (mg/kg) 생존 기간(중간값: 일) 생명 연장 지수(%)
화합물 2-78 10 48.5 73
화합물 2-78 3 50.5 80
화합물 2-78 1 45.0 61
화합물 1-94 10 45.0 61
화합물 1-94 3 35.0 25
화합물 1-94 1 48.5 73
없음 - 28.0 0
표 6 으로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 현저한 생명 연장 효과를 나타낸다.
실시예 6
생명 연장 활성 테스트
실시예 5 에 기록된 실험을 실시예 2 에서 사용된 동물에게 반복한다. 시험 화합물로 처치된 마우스 군의 경우에 있어서, 종양 세포 이식 후 23 일 및 그 이후로 각각의 화합물을 하루에 한번 계속해서 경구 투여한다. 그 결과를 표 7에 나타낸다.
화합물명 용량 (mg/kg) 생존 기간(중간값: 일) 생명 연장 지수(%)
화합물 (3) 10 43.5 91
화합물 (3) 3 37.5 63
화합물 (3) 1 40.5 76
없음 - 23.0 -
실시예 7
생명 연장 활성 테스트
실시예 5 에 기록된 실험을 실시예 3 및 4 에서 사용된 동물에게 반복한다. 화학식 (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) 및 (14) 의 화합물 모두 마우스 종양 악액질을 억제하고 현저한 생명 연장을 나타낸다.
실시예 8
항종양제의 부수적인 사용의 테스트
마우스 결장암 셀을 실시예 1 에서와 같은 방법으로 CDF1 마우스에게 이식하고, 시험 화합물 [화합물 번호 2-78 및 1-94, 및 화학식 (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) 및 (14) 의 화합물] 및 항종양제 (5-플루오로우라실 또는 시스플라틴) 을 투여한다.
본 발명의 화합물 중의 하나 및 항종양제의 부수적인 사용은 종양 성장 및 악액질을 억제하여 현저한 생명 연장 효과를 가져온다.
실시예 9
마우스 악성 흑색종 B16-BL6 셀의 폐 전이에 대한 억제 효과
마우스 군, 10 마리의 C57BL/6 마우스 (암컷, 8 주령) 를 포함하는 각 군에3 × 104의 마우스 악성 흑색종 B16-BL6 셀을 꼬리 정맥으로 정맥 이식한다.
필요할 경우, 마우스에게 흑색종 셀을 이식하기 전 한 시간 안에 각각 3 ㎍ 양으로 세균성 리포폴리사카라이드 (LPS)를 꼬리 정맥으로 정맥 투여하여 흑색종의 폐 전이를 가속화한다 [M.J. Anasagasti 등, J. Natl. Cancer Research,89, 645~651 (1997)].
시험 화합물로서, 화합물 번호 2-118, 화학식 (4) 의 화합물, 화학식 (5) 의 화합물 및 인도메타신을 사용하고, 각각을 0.5 % w/v 의 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC)를 함유하는 멸균 증류수에 현탁시키고, 그 현탁액을 흑색종 셀을 이식한 날부터 시작하여 5 일 동안 하루당 1 mg/kg 의 용량으로 경구 투여한다.
화합물 번호 2-118 은 2-(3,4-디메틸페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤이다.
흑색종 셀의 폐 전이에 대한 억제 활성은 꼬리에 마우스 악성 흑색종 B16-BL6 셀을 정맥 이식한 후 10 번째 날에 폐의 전이성 콜로니의 수를 세어 폐 전이 억제율 (LMI %) 이라는 용어로 평가한다.
LMI (%) = (1 - Nt/Nc) × 100
Nt: 시험 화합물을 투여한 군의 10 번째 날에 폐 전이성 콜로니의 수; 및
Nc: 시험 화합물을 투여하지 않은 대조군의 10 번째 날에 폐 전이성 콜로니의 수.
그 결과를 표 8 에 나타낸다.
시험 화합물 LPS 투여 용량 (mg/kg) LMI (%)
화합물 2-118 없음 1 64
화합물 2-118 있음 1 34
화합물 (4) 있음 1 9
화합물 (5) 있음 1 1
인도메타신 있음 1 -1
표 8 로부터 본 발명의 조성물은 폐 전이가 LPS 투여 (염증 반응의 유도) 에 의해 가속화되건 그렇지 않건간에 마우스 악성 흑색종 B16-BL6 셀의 폐로의 전이를 억제하는데 성공적임이 명백하다.
특히, 본 발명의 조성물은 현저한 폐 전이 억제를 나타내는 반면, COX-2 선택적 억제제인 화학식 (4) 의 화합물 및 화학식 (5) 의 화합물, 및 전형적인 NSAID 인 인도메타신은 염증 반응을 유도함으로써 야기되는 폐 전이 가속 상태 (종양을 절제하는 외과적 수술에서 종양 전이의 가속화를 초래하는 것과 같음) 하에서 그러한 억제 활성을 갖지 않는다.
실시예 10
마우스 육종 S-180 셀에 대한 항종양 효과
10 마리의 군 각각내 Balb/c 누드 마우스 (암컷, 8 주령) 에게 1 × 106의 마우스 육종 S-180 셀을 피하 이식한다.
시험 화합물, 화합물 번호 2-118 을 0.5 % w/v 의 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC)를 함유하는 멸균 증류수에 현탁시키고 종양 세포를 이식한 날에 시작하여 5 일 동안 하루에 한번 경구 투여한다.
이식 후 7 일째날에 종양 성장 억제율 (GI%)을 측정하는 하기 식에 따라 항종양 활성을 평가한다.
GI(%) = (1 - Vt/Vc) × 100
Vt: 시험 화합물을 투여한 군에서 7 일째의 평균 종양 부피 (*)
Vc: 처치하지 않은 대조군에서 7 일째의 평균 종양 부피 (*)
*: 종양 부피는 1/2 × [종양의 장축] × [종양의 단축]2으로 정의된다.
그 결과는 표 9 에 나타낸다.
시험 화합물 용량 (mg/kg) GI (%)
화합물 2-118 1 54
표 9 로부터 본 적용의 조성물이 마우스 종양 세포의 성장을 억제하는 것이 명백하다.
실시예 11
인간 결장암 KM12-HX 셀에 대한 항종양 효과
10 마리의 군 각각에 Balb/c 누드 마우스 (암컷, 7 주령)를 이용하여 Fu 등 [X. Fu 등, Anticancer Res., 12 (1992)] 의 방법에 따라 누드 마우스의 맹장으로 인간 결장암 KM12-HX 셀을 정위 (orthotopic) 이식한다.
특히, 아바신 (Abacin) 마취상태에 있는 각 마우스의 좌측 하복부에 절개를 한 후, 한 쪽에 5 mm 로 측정된 종양의 얇은 절편을 흡수 외과 봉합술을 이용해서 맹장에 봉합하여 정위 이식을 수행한다. 절개 부위를 흡수 외과 봉합술을 이용하여 봉합하고, 마우스를 따뜻하게 하고, 마취로부터 신속하게 깨어나게 한다.
시험 화합물을 0.5 % w/v 의 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC)를 함유하는 멸균 증류수에 현탁시키고, 종양 세포 이식 후 3 내지 7 일 및 이식 후 10 내지 13 일에 하루에 한 번의 복용량으로 이루어지는 총 9 번의 복용량을 경구적으로 투여한다.
이식 후 14 일째 종양 무게 억제율 (GI%) 를 측정하는 하기 식에 따라 항종양 활성을 평가한다.
GI(%) = (1 - Vt'/Vc') × 100
Vt': 시험 화합물을 투여한 군의 14 일째 평균 종양 무게
Vc': 처치하지 않은 대조군의 14 일째 평균 종양 무게
그 결과를 표 10 에 나타낸다.
시험 화합물 용량 (mg/kg) GI (%)
화합물 2-118 0.3 12
화합물 2-118 1 35
화합물 2-118 3 45
화합물 2-118 10 59
표 10 으로부터 본 발명의 조성물이 정위 이식 부위에서 인간 결장암 세포의 성장을 억제하는 것이 명백하다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 제형의 제조는 하기의 제한되지 않는 제형예에 의해 더 설명된다.
제형예 1
캅셀제
화학식 (3) 의 화합물, 화합물 번호 1-94, 2-78 또는 2-118 과 같은 본 발명의 화합물의 혼합물을 콩기름, 면실유 또는 올리브유와 같은 소화를 촉진하는 오일성 물질 내에 조제하고, 양성 리플레이스먼트 (replacement) 펌프로 젤라틴에 채워넣어 100 mg 의 활성 성분을 함유하는 연질 캅셀제를 수득한다. 그 후, 수득한 캅셀을 세척하고 건조시킨다.
제형예 2
정제
화학식 (3) 의 화합물, 화합물 번호 1-94, 2-78 또는 2-118 와 같은 본 발명의 화합물 100 mg, 0.2 mg 의 콜로이드성 실리콘 디옥시드, 5 mg 의 마그네슘 스테아레이트, 275 mg 의 미세결정 셀룰로오스, 11 mg 의 전분 및 98.8 mg 의 락토오스를 사용하여 통상적인 방법에 따라 정제를 제조한다.
이 경우, 원한다면 정제를 제제 코팅으로 코팅할 수 있다.
제형예 3
주사제
화학식 (3) 의 화합물, 화합물 번호 1-94, 2-78 또는 2-118 와 같은 본 발명의 화합물 1.5 중량 % 를 프로필렌 글리콜 10 부피 % 내에서 교반하고, 그 다음 주사용수를 가하여 일정한 부피로 조절한 후, 멸균하여 주사제를 제조한다.
제형예 4
현탁제
현탁제 5 ml 내에, 갈아서 미세 분말이 된 화학식 (3) 의 화합물, 화합물 번호 1-94, 2-78 또는 2-118 와 같은 본 발명의 화합물 100 mg, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 100mg, 소듐 벤조에이트 5 mg, 소르비톨 용액 1.0 g (Japanese Pharmacopoeia) 및 바닐린 0.025 ml 를 함유하도록 현탁제를 제조한다.
본 발명의 특정한 1,2-디페닐피롤 유도체 및 밀접하게 연관된 화합물은 악액질의 예방 또는 억제에 대해 우수한 활성을 가지며, 이러한 1,2-디페닐피롤 유도체은 종양 관련 질환의 치료 또는 예방에, 단독으로 또는 5-플루오로우라실 유도체와 혼합하여 효과적이다.

Claims (67)

  1. 2-(4-에톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤 및 4-메틸-1-(4-메틸티오페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤을 제외한 하기 화학식 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) 또는 (14) 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 포유 동물의 악액질 치료 또는 예방용 약제:
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    [화학식 5]
    [화학식 6]
    [화학식 7]
    [화학식 8]
    [화학식 9]
    [화학식 10]
    [화학식 11]
    [화학식 12]
    [화학식 13]
    [화학식 14]
    (상기 식에서:
    R 은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R1은 저급 알킬기, 아미노기 또는 화학식 -NHRa기 (여기서, Ra는 생체 내에서 제거될 수도 있는 기를 나타낸다)를 나타내고;
    R2는 페닐기 또는 하기에서 정의된 치환체 α 또는 치환체 β 중 하나 이상으로 치환된 페닐기를 나타내고;
    R3는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 하나 이상의 치환체 α 로 치환된 저급 알킬기를 나타내고;
    R4는 수소 원자, 저급 알킬기, 하나 이상의 치환체 α 로 치환된 저급 알킬기, 시클로알킬기, 하기에서 정의된 바와 같은 아릴기, 또는 하기에서 정의된 바와 같은 아랄킬기를 나타내고;
    상기 아릴기는 하나 이상의 방향족환 내에 6 내지 14 탄소 원자를 갖는 탄소환 방향족 탄화수소기 또는 3 내지 10 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기와 결합된 기이고, 상기 기는 비치환되거나 하나 이상의 치환체 α 또는 치환체 β 로 치환되고;
    상기 아랄킬기는 상기에서 정의된 하나 이상의 아릴기로 치환된 저급 알킬기이고;
    tBu 는 t-부틸기를 나타내고;
    Et 는 에틸기를 나타내고;
    Ph 는 페닐기를 나타내고;
    상기 치환체 α 는 히드록시기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 저급 알킬티오기에서 선택되고;
    상기 치환체 β 는 저급 알킬기, 알카노일옥시기, 메르캅토기, 알카노일티오기, 저급 알킬술피닐기, 하나 이상의 치환체 α 로 치환된 저급 알킬기, 시클로알킬옥시기, 저급 할로알콕시기 및 저급 알킬렌디옥시기에서 선택된다).
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 활성 화합물이 화학식 (1) 또는 (2) 의 화합물인 약제.
  3. 제 2 항에 있어서, R 이 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸기를 나타내는 약제.
  4. 제 3 항에 있어서, R 이 수소 원자를 나타내는 약제.
  5. 제 2 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸기, 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내는 약제.
  6. 제 5 항에 있어서, R1이 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내는 약제.
  7. 제 2 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 페닐기 또는 하나 이상의 치환체 α1또는 치환체 β1으로 치환된 페닐기를 나타내는 약제 (치환체 α1은 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 저급 알킬티오기에서 선택되고; 치환체 β1은 저급 알킬기, 메르캅토기, 알카노일티오기, 하나 이상의 치환체 α1으로 치환된 저급 알킬기, 저급 할로알콕시기 및 저급 알킬렌디옥시기에서 선택된다).
  8. 제 7 항에 있어서, R2가 페닐기 또는 하나 이상의 치환체 α1및 치환체 β2로 치환된 페닐기를 나타내는 약제 (치환체 α1은 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 저급 알킬티오기에서 선택되고, 치환체 β2는 저급 알킬기, 메르캅토기, 알카노일티오기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 할로알콕시기 및 저급 알킬렌디옥시기에서 선택된다).
  9. 제 2 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, R3가 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 하나 이상의 치환체 α1으로 치환된 저급 알킬기를 나타내는 약제 (치환체 α1은 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 저급 알킬티오기에서 선택된다).
  10. 제 9 항에 있어서, R3가 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기를 나타내는 약제.
  11. 제 2 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 원자, 저급 알킬기, 하나 이상의 치환체 α 로 치환된 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 하나 이상의 치환체 α1또는 치환체 β3로 치환된 아릴기, 아랄킬기 또는 하나 이상의 치환체 α1또는 치환체 β3로 치환된 아랄킬기를 나타내는 약제 (치환체 α1은 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 저급 알킬티오기에서 선택되고;
    치환체 β3는 저급 알킬기, 하나 이상의 치환체 α 로 치환된 저급 알킬기 및 시클로알킬옥시기에서 선택된다).
  12. 제 11 항에 있어서, R4가 수소 원자, 저급 알킬기, 하나 이상의 치환체 α2로 치환된 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 하나 이상의 치환체 α2또는 치환체 β4로 치환된 아릴기, 아랄킬기 또는 하나 이상의 치환체 α2또는 치환체 β4로 치환된 아랄킬기를 나타내는 약제 (치환체 α2는 히드록시기, 할로겐 원자 및 저급 알콕시기에서 선택되고;
    치환체 β4는 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기 및 시클로알킬옥시기에서 선택된다).
  13. 제 2 항에 있어서, 상기 활성 화합물이 하기 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제:
    3-메틸-2-(4-메틸페닐)-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    4-메틸-2-(4-메틸페닐)-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-플루오로페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    5-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)피롤,
    2-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    4-에틸-2-(4-메톡시페닐)-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(4-클로로페닐)-4-메틸-l-(4-술파모일페닐)피롤,
    4-메틸-2-(4-메틸티오페닐)-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(4-에톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    4-메틸-2-페닐-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(3,4-디메틸페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    4-메틸-1-(4-메틸티오페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    5-클로로-1-(4-메톡시페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(3,4-디메틸페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    5-클로로-1-(4-에톡시페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    5-클로로-1-(4-메틸티오페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-에틸티오페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(3,5-디메틸페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-메르캅토페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-아세틸티오페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-아세틸아미노술포닐페닐)-4-메틸-2-(4-메톡시페닐)피롤, 또는
    1-(4-아세틸아미노술포닐페닐)-4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)피롤.
  14. 제 2 항에 있어서, 상기 활성 화합물이 하기 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제:
    2-(4-클로로페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(3,4-디메틸페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤, 또는
    1-(4-아세틸아미노술포닐페닐)-4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)피롤.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 활성 화합물이 화학식 (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) 또는 (11) 의 화합물인 약제.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 활성 화합물이 3-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-메탄술포닐페닐)-5H-푸란-2-온 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제.
  17. 제 15 항에 있어서, 상기 활성 화합물이 4-(5-p-톨릴-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제.
  18. 제 15 항에 있어서, 상기 활성 화합물이N-[6-(2,4-디플루오로페닐티오)-1-옥소인단-5-일]메탄술폰아미드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제.
  19. 제 15 항에 있어서, 상기 활성 화합물이 4-히드록시-2-메틸-N-(5-메틸티아졸 -2-일)-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복사미드-1,1-디옥시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제.
  20. 제 15 항에 있어서, 상기 활성 화합물이N-(4-니트로-2-페녹시페닐)메탄술폰아미드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제.
  21. 제 15 항에 있어서, 상기 활성 화합물이 4-(4-시클로헥실-2-메틸옥사졸-5-일)-2-플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제.
  22. 제 15 항에 있어서, 상기 활성 화합물이N-(3-포르밀아미노-4-옥소-6-페녹시 -4H-1-벤조피란-7-일)메탄술폰아미드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제.
  23. 제 15 항에 있어서, 상기 활성 화합물이 (E)-2-에틸-5-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제.
  24. 제 15 항에 있어서, 상기 활성 화합물이 1-(4-메탄술포닐페닐)-2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제.
  25. 제 1 항에 있어서, 상기 활성 화합물이 화학식 (12), (13) 및 (14) 의 화합물인 약제.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 활성 화합물이 3-페닐-4-(4-메탄술포닐페닐)-5H-푸란-2-온 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제.
  27. 제 25 항에 있어서, 상기 활성 화합물이 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-2-시클로펜텐-1-온 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제.
  28. 제 25 항에 있어서, 상기 활성 화합물이 4-(5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일)벤젠술폰아미드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제.
  29. 하기 화학식 (1) 또는 (2) 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 포유동물의 종양 관련 질환 치료 또는 예방용 약제:
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    (상기 식에서,
    R 은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R1은 저급 알킬기, 아미노기 또는 화학식 -NHRa기 (여기서, Ra는 생체 내에서 제거될 수도 있는 기를 나타낸다)를 나타내고;
    R2는 페닐기 또는 하기에서 정의된 치환체 α 또는 치환체 β 중 하나 이상으로 치환된 페닐기를 나타내고;
    R3는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 하나 이상의 치환체 α 로치환된 저급 알킬기를 나타내고;
    R4는 수소 원자, 저급 알킬기, 하나 이상의 치환체 α 로 치환된 저급 알킬기, 시클로알킬기, 하기에서 정의된 바와 같은 아릴기, 또는 하기에서 정의된 바와 같은 아랄킬기를 나타내고;
    상기 아릴기는 하나 이상의 방향족환 내에 6 내지 14 탄소 원자를 갖는 탄소환 방향족 탄화수소기 또는 3 내지 10 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기와 결합된 기이고, 상기 기는 비치환되거나 하나 이상의 치환체 α 또는 치환체 β 로 치환되고;
    상기 아랄킬기는 상기에서 정의된 하나 이상의 아릴기로 치환된 저급 알킬기이고;
    상기 치환체 α 는 히드록시기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 저급 알킬티오기에서 선택되고;
    상기 치환체 β 는 저급 알킬기, 알카노일옥시기, 메르캅토기, 알카노일티오기, 저급 알킬술피닐기, 하나 이상의 치환체 α 로 치환된 저급 알킬기, 시클로알킬옥시기, 저급 할로알콕시기 및 저급 알킬렌디옥시기에서 선택된다).
  30. 제 29 항에 있어서, R 이 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸기를 나타내는 약제.
  31. 제 30 항에 있어서, R 이 수소 원자를 나타내는 약제.
  32. 제 29 항 내지 제 31 항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸기, 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내는 약제.
  33. 제 32 항에 있어서, R1이 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내는 약제.
  34. 제 29 항 내지 제 31 항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 페닐기 또는 하나 이상의 치환체 α1또는 치환체 β1으로 치환된 페닐기를 나타내는 약제 (치환체 α1은 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 저급 알킬티오기에서 선택되고;
    치환체 β1은 저급 알킬기, 메르캅토기, 알카노일티오기, 하나 이상의 치환체 α1으로 치환된 저급 알킬기, 저급 할로알콕시기 및 저급 알킬렌디옥시기에서 선택된다).
  35. 제 34 항에 있어서, R2가 페닐기 또는 하나 이상의 치환체 α1또는 치환체 β2로 치환된 페닐기를 나타내는 약제 (치환체 α1은 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 저급 알킬티오기에서 선택되고;
    치환체 β2는 저급 알킬기, 메르캅토기, 알카노일티오기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 할로알콕시기 및 저급 알킬렌디옥시기에서 선택된다).
  36. 제 29 항 내지 제 31 항 중의 어느 한 항에 있어서, R3가 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 하나 이상의 치환체 α1으로 치환된 저급 알킬기를 나타내는 약제 (치환체 α1은 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 저급 알킬티오기에서 선택된다).
  37. 제 36 항에 있어서, R3가 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기를 나타내는 약제.
  38. 제 29 항 내지 제 31 항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 원자, 저급 알킬기, 하나 이상의 치환체 α 로 치환된 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 하나 이상의 치환체 α1또는 치환체 β3로 치환된 아릴기, 아랄킬기 또는 하나 이상의 치환체 α1또는 치환체 β3로 치환된 아랄킬기를 나타내는 약제 (치환체 α1은 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 저급 알킬티오기에서 선택되고;
    치환체 β3는 저급 알킬기, 하나 이상의 치환체 α 로 치환된 저급 알킬기 및 시클로알킬옥시기에서 선택된다).
  39. 제 38 항에 있어서, R4가 수소 원자, 저급 알킬기, 하나 이상의 치환체 α2로 치환된 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 하나 이상의 치환체 α2또는 치환체 β4로 치환된 아릴기, 아랄킬기 또는 하나 이상의 치환체 α2또는 치환체 β4로 치환된 아랄킬기를 나타내는 약제 (치환체 α2는 히드록시기, 할로겐 원자 및 저급 알콕시기에서 선택되고;
    치환체 β4는 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기 및 시클로알킬옥시기에서 선택된다).
  40. 제 29 항에 있어서, 상기 활성 화합물이 하기 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제:
    3-메틸-2-(4-메틸페닐)-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    4-메틸-2-(4-메틸페닐)-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-플루오로페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    5-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)피롤,
    2-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    4-에틸-2-(4-메톡시페닐)-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(4-클로로페닐)-4-메틸-l-(4-술파모일페닐)피롤,
    4-메틸-2-(4-메틸티오페닐)-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(4-에톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    4-메틸-2-페닐-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(3,4-디메틸페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    4-메틸-1-(4-메틸티오페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    5-클로로-1-(4-메톡시페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(3,4-디메틸페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    5-클로로-1-(4-에톡시페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    5-클로로-1-(4-메틸티오페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-에틸티오페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(3,5-디메틸페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-메르캅토페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-아세틸티오페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-아세틸아미노술포닐페닐)-4-메틸-2-(4-메톡시페닐)피롤, 또는
    1-(4-아세틸아미노술포닐페닐)-4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)피롤.
  41. 제 29 항에 있어서, 상기 활성 화합물이 하기 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제:
    2-(4-클로로페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(4-에톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(3,4-디메틸페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    4-메틸-1-(4-메틸티오페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤, 또는
    1-(4-아세틸아미노술포닐페닐)-4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)피롤.
  42. 하기 화학식 (1) 또는 (2) 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 포유동물의 종양 성장 억제용 약제:
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    (상기 식에서,
    R 은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R1은 저급 알킬기, 아미노기 또는 화학식 -NHRa기 (여기서, Ra는 생체 내에서 제거될 수도 있는 기를 나타낸다)를 나타내고;
    R2는 페닐기 또는 하기에서 정의된 치환체 α 또는 치환체 β 중 하나 이상으로 치환된 페닐기를 나타내고;
    R3는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 하나 이상의 치환체 α 로 치환된 저급 알킬기를 나타내고;
    R4는 수소 원자, 저급 알킬기, 하나 이상의 치환체 α 로 치환된 저급 알킬기, 시클로알킬기, 하기에서 정의된 바와 같은 아릴기, 또는 하기에서 정의된 바와 같은 아랄킬기를 나타내고;
    상기 아릴기는 하나 이상의 방향족환 내에 6 내지 14 탄소 원자를 갖는 탄소환 방향족 탄화수소기 또는 3 내지 10 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기와 결합된 기이고, 상기 기는 비치환되거나 하나 이상의 치환체 α 또는 치환체 β 로 치환되고;
    상기 아랄킬기는 상기에서 정의된 하나 이상의 아릴기로 치환된 저급 알킬기이고;
    상기 치환체 α 는 히드록시기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 저급 알킬티오기에서 선택되고;
    상기 치환체 β 는 저급 알킬기, 알카노일옥시기, 메르캅토기, 알카노일티오기, 저급 알킬술피닐기, 하나 이상의 치환체 α 로 치환된 저급 알킬기, 시클로알킬옥시기, 저급 할로알콕시기 및 저급 알킬렌디옥시기에서 선택된다).
  43. 제 42 항에 있어서, R 이 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸기를 나타내는 약제.
  44. 제 43 항에 있어서, R 이 수소 원자를 나타내는 약제.
  45. 제 42 항 내지 제 44 항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸기, 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내는 약제.
  46. 제 45 항에 있어서, R1이 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내는 약제.
  47. 제 42 항 내지 제 44 항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 페닐기 또는 하나 이상의 치환체 α1또는 치환체 β1으로 치환된 페닐기를 나타내는 약제 (치환체 α1은 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 저급 알킬티오기에서 선택되고;
    치환체 β1은 저급 알킬기, 메르캅토기, 알카노일티오기, 하나 이상의 치환체 α1으로 치환된 저급 알킬기, 저급 할로알콕시기 및 저급 알킬렌디옥시기에서 선택된다).
  48. 제 47 항에 있어서, R2가 페닐기 또는 하나 이상의 치환체 α1또는 치환체 β2로 치환된 페닐기를 나타내는 약제 (치환체 α1은 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 저급 알킬티오기에서 선택되고;
    치환체 β2는 저급 알킬기, 메르캅토기, 알카노일티오기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 할로알콕시기 및 저급 알킬렌디옥시기에서 선택된다).
  49. 제 42 항 내지 제 44 항 중의 어느 한 항에 있어서, R3가 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 하나 이상의 치환체 α1으로 치환된 저급 알킬기를 나타내는 약제 (치환체 α1은 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 저급 알킬티오기에서 선택된다).
  50. 제 49 항에 있어서, R3가 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기를 나타내는 약제.
  51. 제 42 항 내지 제 44 항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 원자, 저급 알킬기, 하나 이상의 치환체 α 로 치환된 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 하나 이상의 치환체 α1또는 치환체 β3로 치환된 아릴기, 아랄킬기 또는 하나 이상의 치환체 α1또는 치환체 β3로 치환된 아랄킬기를 나타내는 약제 (치환체 α1은 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 저급 알킬티오기에서 선택되고;
    치환체 β3는 저급 알킬기, 하나 이상의 치환체 α 로 치환된 저급 알킬기 및 시클로알킬옥시기에서 선택된다).
  52. 제 51 항에 있어서, R4가 수소 원자, 저급 알킬기, 하나 이상의 치환체 α2로 치환된 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 하나 이상의 치환체 α2또는 치환체 β4로 치환된 아릴기, 아랄킬기 또는 하나 이상의 치환체 α2또는 치환체 β4로 치환된 아랄킬기를 나타내는 약제 (치환체 α2는 히드록시기, 할로겐 원자 및 저급 알콕시기에서 선택되고;
    치환체 β4는 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기 및 시클로알킬옥시기에서 선택된다).
  53. 제 42 항에 있어서, 상기 활성 화합물이 하기 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제:
    3-메틸-2-(4-메틸페닐)-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    4-메틸-2-(4-메틸페닐)-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-플루오로페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    5-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)피롤,
    2-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    4-에틸-2-(4-메톡시페닐)-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(4-클로로페닐)-4-메틸-l-(4-술파모일페닐)피롤,
    4-메틸-2-(4-메틸티오페닐)-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(4-에톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    4-메틸-2-페닐-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(3,4-디메틸페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    4-메틸-1-(4-메틸티오페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    5-클로로-1-(4-메톡시페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(3,4-디메틸페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    5-클로로-1-(4-에톡시페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    5-클로로-1-(4-메틸티오페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-에틸티오페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(3,5-디메틸페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-메르캅토페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-아세틸티오페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-아세틸아미노술포닐페닐)-4-메틸-2-(4-메톡시페닐)피롤, 또는
    1-(4-아세틸아미노술포닐페닐)-4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)피롤.
  54. 제 42 항에 있어서, 상기 활성 화합물이 하기 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제:
    2-(4-클로로페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(4-에톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(3,4-디메틸페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    4-메틸-1-(4-메틸티오페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤, 또는
    1-(4-아세틸아미노술포닐페닐)-4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)피롤.
  55. 하기 화학식 (1) 또는 (2) 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 포유동물의 종양 전이 억제용 약제:
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    (상기 식에서,
    R 은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R1은 저급 알킬기, 아미노기 또는 화학식 -NHRa기 (여기서, Ra는 생체 내에서 제거될 수도 있는 기를 나타낸다)를 나타내고;
    R2는 페닐기 또는 하기에서 정의된 치환체 α 또는 치환체 β 중 하나 이상으로 치환된 페닐기를 나타내고;
    R3는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 하나 이상의 치환체 α 로 치환된 저급 알킬기를 나타내고;
    R4는 수소 원자, 저급 알킬기, 하나 이상의 치환체 α 로 치환된 저급 알킬기, 시클로알킬기, 하기에서 정의된 바와 같은 아릴기, 또는 하기에서 정의된 바와 같은 아랄킬기를 나타내고;
    상기 아릴기는 하나 이상의 방향족환 내에 6 내지 14 탄소 원자를 갖는 탄소환 방향족 탄화수소기 또는 3 내지 10 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기와 결합된 기이고, 상기 기는 비치환되거나 하나 이상의 치환체 α 또는 치환체 β 로 치환되고;
    상기 아랄킬기는 상기에서 정의된 하나 이상의 아릴기로 치환된 저급 알킬기이고;
    상기 치환체 α 는 히드록시기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 저급 알킬티오기에서 선택되고;
    상기 치환체 β 는 저급 알킬기, 알카노일옥시기, 메르캅토기, 알카노일티오기, 저급 알킬술피닐기, 하나 이상의 치환체 α 로 치환된 저급 알킬기, 시클로알킬옥시기, 저급 할로알콕시기 및 저급 알킬렌디옥시기에서 선택된다).
  56. 제 55 항에 있어서, R 이 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸기를 나타내는 약제.
  57. 제 56 항에 있어서, R 이 수소 원자를 나타내는 약제.
  58. 제 55 항 내지 제 57 항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸기, 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내는 약제.
  59. 제 58 항에 있어서, R1이 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내는 약제.
  60. 제 55 항 내지 제 57 항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 페닐기 또는 하나 이상의 치환체 α1또는 치환체 β1으로 치환된 페닐기를 나타내는 약제 (치환체 α1은 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 저급 알킬티오기에서 선택되고;
    치환체 β1은 저급 알킬기, 메르캅토기, 알카노일티오기, 하나 이상의 치환체 α1으로 치환된 저급 알킬기, 저급 할로알콕시기 및 저급 알킬렌디옥시기에서 선택된다).
  61. 제 60 항에 있어서, R2가 페닐기 또는 하나 이상의 치환체 α1또는 치환체 β2로 치환된 페닐기를 나타내는 약제 (치환체 α1은 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 저급 알킬티오기에서 선택되고;
    치환체 β2는 저급 알킬기, 메르캅토기, 알카노일티오기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 할로알콕시기 및 저급 알킬렌디옥시기에서 선택된다).
  62. 제 55 항 내지 제 57 항 중의 어느 한 항에 있어서, R3가 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 하나 이상의 치환체 α1으로 치환된 저급 알킬기를 나타내는 약제 (치환체 α1은 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 저급 알킬티오기에서 선택된다).
  63. 제 62 항에 있어서, R3가 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기를 나타내는 약제.
  64. 제 55 항 내지 제 57 항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 원자, 저급 알킬기, 하나 이상의 치환체 α 로 치환된 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 하나 이상의 치환체 α1또는 치환체 β3로 치환된 아릴기, 아랄킬기 또는 하나 이상의 치환체 α1또는 치환체 β3로 치환된 아랄킬기를 나타내는 약제 (치환체 α1은 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 저급 알킬티오기에서 선택되고;
    치환체 β3는 저급 알킬기, 하나 이상의 치환체 α 로 치환된 저급 알킬기 및 시클로알킬옥시기에서 선택된다).
  65. 제 64 항에 있어서, R4가 수소 원자, 저급 알킬기, 하나 이상의 치환체 α2로 치환된 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 하나 이상의 치환체 α2또는 치환체 β4로 치환된 아릴기, 아랄킬기 또는 하나 이상의 치환체 α2또는 치환체 β4로 치환된 아랄킬기를 나타내는 약제 (치환체 α2는 히드록시기, 할로겐 원자 및 저급 알콕시기에서 선택되고;
    치환체 β4는 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기 및 시클로알킬옥시기에서 선택된다).
  66. 제 55 항에 있어서, 상기 활성 화합물이 하기 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제:
    3-메틸-2-(4-메틸페닐)-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    4-메틸-2-(4-메틸페닐)-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-플루오로페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    5-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)피롤,
    2-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    4-에틸-2-(4-메톡시페닐)-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(4-클로로페닐)-4-메틸-l-(4-술파모일페닐)피롤,
    4-메틸-2-(4-메틸티오페닐)-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(4-에톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    4-메틸-2-페닐-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(3,4-디메틸페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    4-메틸-1-(4-메틸티오페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    5-클로로-1-(4-메톡시페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(3,4-디메틸페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    5-클로로-1-(4-에톡시페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    5-클로로-1-(4-메틸티오페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-에틸티오페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(3,5-디메틸페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-메르캅토페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-아세틸티오페닐)-4-메틸-2-(4-술파모일페닐)피롤,
    1-(4-아세틸아미노술포닐페닐)-4-메틸-2-(4-메톡시페닐)피롤, 또는
    1-(4-아세틸아미노술포닐페닐)-4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)피롤.
  67. 제 55 항에 있어서, 상기 활성 화합물이 하기 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제:
    2-(4-클로로페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(4-에톡시페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    2-(3,4-디메틸페닐)-4-메틸-1-(4-술파모일페닐)피롤,
    4-메틸-1-(4-메틸티오페닐)-2-(4-술파모일페닐)피롤, 또는
    1-(4-아세틸아미노술포닐페닐)-4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)피롤.
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