CN1230407A - 治疗和预防肿瘤、与肿瘤相关疾病及恶病质的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

一些环氧合酶－2抑制剂用于治疗和预防肿瘤和与肿瘤相关疾病及恶病质。

Description

治疗和预防肿瘤、与肿瘤相关疾 病及恶病质的方法和组合物
本发明涉及一些化合物[特别是环氧合酶-2抑制剂(下面称之为“COX-2抑制剂”)]治疗和预防肿瘤和与肿瘤相关疾病及恶病质的用途。
恶病质是一种以体重逐渐减轻、贫血、水肿、无食欲等为主要症状的全身性疾病，它可以一些慢性疾病如恶性肿瘤、结合病、糖尿病、血液病、内分泌病、感染和爱滋病的副作用形式存在。当恶病质作为恶性肿瘤存在的结果发生时，即使对恶性肿瘤患者施用抗肿瘤药物是有作用的并感受到抗肿瘤效果，但因为抗肿瘤药物可以产生如骨髓中毒性不良影响，所以通常对恶病质无改善。
恶病质的治疗经常是困难的，原因如下：
因为，随着恶病质的进展，耗尽了患者的体力，因此，继续用抗肿瘤药物(逐渐出现高水平毒性)治疗是不可能的，并由此成为治疗恶性肿瘤的障碍。
为了治疗恶病质症状经常给入营养补品，然而，它常会促进恶性肿瘤的发展，并可以缩短患者的存活时间。
目前，已经确立的恶病质治疗方法不能令人满意，人们越来越需要减轻恶病质症状的药剂。
已知与一些其它化合物一起构成本发明组合物活性成分的下面所示式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物：
Figure A9811165600191
能够选择性抑制环氧合酶-2(COX-2)，它们抑制发炎细胞因子(特别是IL-1和TNF-α)的产生，抑制白细胞三烯(特别是LTB4)的产生，抑制骨再吸收和具有止痛、抗炎和抗发热作用也是众所周知的(欧洲专利，公开号为799 823A)。
这些化合物能够用于治疗和预防恶病质是当初不为人知的。
还有，尽管用于本发明的一些其它活性成分也是已知的，即式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)具有选择性抑制环氧合酶-2的活性、抑制产生发炎细胞因子(特别是IL-1和TNF-α)的作用，抑制产生白细胞三烯(特别是LTB4)的作用，抑制骨再吸收的作用和止痛作用、抗炎作用和抗发热作用[国际申请：WO 95/00501,J.Med.Chem.,40,1347(1997)，国际申请：WO 94/13635,Pharmacology,55,44(1997),Prostaglandins,47,55(1994)，日本专利公开平9-52882,Jpn.J.Pharmacol.,67,305(1995),Inflamm.Res.,47,Suppl.3,S257(1997),J.Med.Chem.,38,4570(1995)，美国专利：5474995，欧洲专利：863134和国际专利公开：WO 98/06708]，但是，这些化合物具有对抗恶病质作用是先前没有公开的。
从流行病的研究中得知常规NSAIDS(非甾类抗炎药物，为COX-1和COX-2抑制剂)的摄取、即最普通的阿司匹林的摄取和克隆癌的发病率具有可逆相关性，此外，基础研究中已经有许多NSAIDS如阿司匹林和舒林酸显示抑制肿瘤转移病变和癌发生活性的报道，一些NSAIDS已经用于预防克隆癌发生的临床研究。
然而，因为常规NSAIDS对COX-1和COX-2不具选择性，所以可逆作用的发生是不可避免的。
因此，发现具有低水平可逆作用的用作抗肿瘤剂的选择性环氧合酶-2抑制剂(选择性COX-2抑制剂)将是人们所需要的。
在已知选择性COX-2抑制剂中，MF-三环[Oshima,M.等的“Suppression ofIntestinal Polyposis in APCΔ716Knockout Mice by Inhibition ofCyclooxygenase 2(COX-2)”,Cell,87,803-809(1996)]和celecoxib(Reddy,R.S.等，“Evaluation of cyclooxygense-2 Inhibitor for PotentialChemopreventive Properties in Colon Carcinnogenesis,”CancerRes.,56,4566-4569(1996)]抑制实验性结肠息肉病的发生是已知的，以及SC-58125显示对于人类克隆癌细胞系的生长抑制作用是已知的(Sheng,H等“Inhibition of Human Colon Cancer Cell Growth by Selective Inhibition ofCyclooxygenase-2”,J.Clin.Invest.,99,2254-2259(1997))。
然而，就前者而言，所用的实验性系统不是定型的克隆癌模型，以及化合物只能预防克隆癌最初步骤中的息肉发生。
另一方面，就后者而论，已经观察到的对于人类克隆癌细胞系的生长抑制作用中的唯一克隆细胞系是表达环氧合酶-2(人类克隆癌细胞系HCA-7)的细胞系，以及已经公开了不显示体外肿瘤生长抑制活性(HCT-116)的克隆癌细胞系不显示体内肿瘤生长抑制作用。因此，对克隆癌体内是否表达COX-2抑制剂诱导的肿瘤生长抑制作用取决于体外COX-2抑制剂诱导的细胞生长抑制活性所用的克隆癌细胞系的敏感性，因而未必能够观察到对抗各种阻碍COX-2抑制剂诱导的体外细胞生长的抑制和不表达环氧合酶-2的其它癌(特别是包括克隆癌的那些癌)的抑制剂在体内COX-2抑制剂的肿瘤生长抑制作用。
然而，最初没有公开选择性环氧合酶-2抑制剂和5-氟脲嘧啶衍生物预防或抑制肿瘤生长的联合用途。
目前，我们已经发现一些1,2-二苯吡各衍生物和最相关化合物具有优异的预防或抑制恶病质的活性，以及这些1,2-二苯吡咯衍生物单独或与5-氟脲嘧啶衍生物联合治疗或预防与肿瘤相关的病症是有效的。
至此，在第一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防需要如此治疗或预防的可以是人的哺乳类动物恶病质的方法，该方法包括向所述哺乳类动物施用有效量的选自于式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)化合物的活性化合物及其药用盐：
Figure A9811165600211
Figure A9811165600221
其中：
R代表氢原子，卤原子或低级烷基基团；
R1代表低级烷基，氨基或式NHRa基团(其中Ra代表在体内可以消除的基团)；
R2代表苯基基团或至少具有一个选自下面定义取代基α和取代基β的取代基的苯基基团；
R3代表氢原子，卤原子，低级烷基基团或至少具有一个选自取代基α的取代基的低级烷基基团；
R4代表氢原子，低级烷基基团，至少具有一个选自取代基α中取代基的低级烷基基团，环烷基基团，如下定义的芳基基团或如下定义的芳烷基基团；
所述芳基基团是具有6-14个碳原子的含一个或多个芳环的碳环芳烃基团或与具有3-10个碳原子环烷基稠合的这种碳环芳烃基团，且该基团是未被取代的或至少被一个选自取代基α或取代基β中的取代基取代；
所述芳烷基是被一个或多个上面定义的芳基基团所取代的低级烷基基团；
tBu代表叔丁基基团；
Et代表乙基基团；和
Ph代表苯基基团；
所述取代基α选自羟基、卤原子、低级烷氧基基团和低级烷硫基基团；和
所述取代基β选自低级烷基基团、烷酰氧基基团、巯基基团、烷酰硫基基团、低级烷基亚磺酰基基团、至少具有一个选自取代基α、环烷氧基基团、低级卤代烷氧基基团或低级亚烷基二氧基基团取代基的低级烷基基团。
本发明进一步提供治疗或预防需要如此治疗或预防的可以是人的哺乳类动物与肿瘤相关疾病的方法，该方法包括向所述哺乳类动物施用有效量的选自于上述定义的式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的活性化合物。
本发明优选的化合物类别是式(Ⅰ)和(Ⅱ)的这些化合物，其中：
(1)R代表氢原子，氟原子，氯原子或甲基基团，更优选氢原子，
(2)R1代表甲基基团，氨基或乙酰胺基团，更优选氨基或乙酰胺基团，
(3)R2代表苯基基团或至少具有一个选自取代基α1和取代基β1中的取代基的苯基基团，更优选苯基基团或至少具有一个选自取代基α1和取代基β2中的取代基的苯基基团，进一步优选其中取代基数是1-3的苯基基团，
(4)R3代表氢原子，卤原子，低级烷基基团或至少具有一个选自取代基α1的取代基的低级烷基基团，更优选氢原子、卤原子、低级烷基或被卤原子取代的低级烷基基团，
(5)R4代表氢原子，低级烷基基团，至少具有一个选自取代基α的取代基的低级烷基基团，环烷基基团，芳基基团，至少具有一个选自取代基α1和取代基β3的取代基的芳基基团，芳烷基基团或至少具有一个取代基选自取代基α1和取代基β3的芳烷基基团，更优选氢原子，低级烷基基团，至少具有一个选自取代基α2的取代基的低级烷基基团，环烷基基团，芳基基团，至少具有一个选自α2和取代基β4取代基中取代基的芳基基团，芳烷基基团或至少具有一个取代基选自取代基α2和取代基β4的芳烷基基团。
所述取代基α1选自卤原子，低级烷氧基基团和低级烷硫基基团。
所述取代基α2选自羟基，卤原子和低级烷氧基基团。
所述取代基β1选自低级烷基基团，巯基基团，烷酰硫基基团，至少具有一个选自取代基α1中取代基的低级烷基基团，低级卤代烷氧基基团和低级亚烷基二氧基基团。
所述取代基β2选自低级烷基基团，巯基基团，烷酰硫基基团，被卤原子取代的低级烷基基团，低级卤代烷氧基基团和低级亚烷基二氧基基团。
所述取代基β3选自低级烷基基团，至少具有一个选自取代基α中取代基的低级烷基基团和环烷氧基基团。
所述取代基β4选自低级烷基基团，被卤原子取代的低级烷基基团和环烷氧基基团。
在式(Ⅰ)和(Ⅱ)中，其中R、R3、取代基α、取代基α1或取代基α2代表卤原子，或其中取代基β2或取代基β4代表被卤原子取代的低级烷基基团，优选的卤原子是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，更优选氟原子、氯原子或溴原子。
其中R、R1、R3、R4、取代基β、取代基β1、取代基β2、取代基β3或取代基β4代表低级烷基基团，或R3、R4、取代基β、取代基β1或取代基β3代表至少具有一个选自取代基α取代基的低级烷基基团，或取代基β2或取代基β4代表被卤原子取代的低级烷基基团，烷基基团或取代基团的烷基部分可以是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基和2-乙基丁基基团，其中，我们优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷基基团，更优选甲基和乙基基团，在R、R1和R4中，特别优选的低级烷基基团是甲基基团。
其中取代基β代表烷酰硫基基团，这些基团的烷酰基部分可以是例如具有1-25个碳原子的直链或支链烷酰基基团，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基、月桂酰基、十三酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基/二十烷酰基、二十二烷酰基和二十五烷酰基，其中，我们优选那些具有1-12个碳原子的烷酰基基团，更优选那些具有1-6个碳原子的烷酰基基团，进一步优选那些具有1-4个碳原子的烷酰基基团，最优选乙酰基和丙酰基基团。
其中R4代表环烷基基团，优选具有3-8个碳原子的环烷基基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基基团，其中，我们优选那些具有3-7个碳原子的环烷基基团，更优选那些具有3-6个碳原子的环烷基基团，和最优选环丙基基团。
其中R4代表芳基基团，该芳基基团可以是具有6-14个碳原子的碳环芳香烃，并且可以是未被取代或可以被至少一个选自取代基α和取代基β的取代基所取代，该基团可以含有单个芳环或可以含有两个或多个稠合环，所述基团的实例包括苯基、茚基、萘基、菲基和蒽基基团，其中，我们优选苯基和萘基基团，更优选苯基基团，上述芳基可以与具有3-10个碳原子的环烷基基团稠合，该稠合基团的实例包括例如2,3-二氢化茚-2-基基团。
其中R4代表芳烷基，这里的烷基可以是上述关于R等定义和举例的任何烷基基团，以及是被如上定义和举例的1-3个芳基基团取代的烷基基团。所述基团可以是未被取代或可以被至少一个选自取代基α或β的取代基所取代，所述基团的实例包括苄基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、二苯甲基、三苯基甲基、1-萘基二苯甲基和9-蒽基甲基基团，其中，我们优选被具有6-10个碳原子的一个芳基基团取代的具有1-4个碳原子的烷基。
其中，取代基α、取代基α1或取代基α2代表低级烷氧基基团，例如，它可以是具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、辛戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、异己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基，1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基或2-乙基丁氧基，其中，我们优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基基团，更优选甲氧基和乙氧基基团。
其中，取代基α或取代基α1代表低级烷硫基，它可以是具有1-6个碳原子的直链或支链烷疏基基团，其实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、2-甲基丁硫基、辛戊硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、异己硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基，1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基和2-乙基丁硫基，其中，我们优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷硫基基团，更优选甲硫基和乙硫基基团。
其中取代基β代表低级烷基亚磺酰基基团，它可以是1-6个碳原子的直链或支链烷亚磺酰基基团，如甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丙亚磺酰基、异丙亚磺酰基、丁亚磺酰基、异丁亚磺酰基、仲丁亚磺酰基、叔丁亚磺酰基、戊亚磺酰基、异戊亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、新戊亚磺酰基、1-乙基丙亚磺酰基、己亚磺酰基、异己亚磺酰基、4-甲基戊亚磺酰基、3-甲基戊亚磺酰基、2-甲基戊亚磺酰基、1-甲基戊亚磺酰基、3,3-二甲基丁亚磺酰基、2,2-二甲基丁亚磺酰基，1,1-二甲基丁亚磺酰基、1,2-二甲基丁亚磺酰基、1,3-二甲基丁亚磺酰基、2,3-二甲基丁亚磺酰基和2-乙基丁亚磺酰基，其中，我们优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷亚磺酰基基团。
其中取代基β、取代基β3或取代基β4代表环烷氧基，它可以是例如具有3-8个碳原子的环烷氧基基团，如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基基团，其中，我们优选那些具有3-7个碳原子的环烷氧基基团，更优选那些具有5-6个碳原子的环烷氧基基团，最优选环戊氧基基团。
其中取代基β、取代基β1或取代基β2代表低级卤代烷氧基基团，它可以是上述有关取代基α等定义和举例的烷氧基，并且可以被至少一个卤原子取代(如上述定义和举例的那些卤原子)，所述基团的实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氧乙氧基、2-溴乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基、氯甲氧基、三氯甲氧基、碘甲氧基和溴甲氧基基团，其中，我们优选具有1-4个碳原子的低级卤代烷氧基，更优选氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基、氯甲氧基、三氯甲氧基和溴甲氧基基团，最优选氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基基团。
其中取代基β、取代基β1或取代基β2代表低级亚烷基二氧基基团，它可以是例如具有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基二氧基，如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、三亚甲二氧基、四亚甲基二氧基、五亚甲二氧基、六亚甲基二氧基和1,2-亚丙基二氧基基团，其中，我们优选那些具有1-4个碳原子的亚烷基二氧基，更优选亚甲基二氧基和亚乙基二氧基。
其中取代基β2或取代基β4代表被卤原子取代的低级烷基基团，它可以是任何上述有关R等定义和举例的烷基基团，以及也如上述定义和举例的至少被一个卤原子取代的烷基基团，所述基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基、3-氯乙基、溴甲基、2-溴乙基、碘甲基、2-碘乙基、氯二氟甲基和溴二氟甲基基团，其中，我们优选那些具有1-4个碳原子的卤代烷基基团，更优选氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、氯甲基、三氯甲基和溴甲基基团，和最优选氟甲基、二氟甲基和三氟甲基基团。
其中Ra代表体内被消除的基团，在人体内，该基团在如水解的生理条件下能够被消除，即该基团由式-NHRa(其中Ra如上定义)产生游离氨基基团(-NH2)，通过下列试验很容易测定该基团在体内是否能被消除：将受试化合物口服或静脉注射施用于试验动物，如大鼠或小鼠，在具有游离氨基基团的相应化合物或其药用盐存在或不存在的情况下测试体液，所述基团包括例如：
上述有关取代基β等定义和例举的烷酰基基团；
低级烷氧羰基基团，其中烷氧基基团如上述有关取代基α等定义和例举，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基和环己氧基羰基；
芳烷基氧基羰基基团，其中的芳基如上定义并是未被取代或被一个或两个低级烷氧基或硝基所取代的，如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基基团；
其中烷酰基基团如上述有关取代基β等中定义和例举的烷酰氧基甲基基团，如甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、异戊酰氧基甲基和己酰氧基甲基基团；
其中烷氧基基团如上述有关取代基α等中定义和例举的低级烷氧基羰氧基甲基基团，如甲氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基甲基、丙氧基羰基氧基甲基、异丙氧基羰基氧基甲基、丁氧基羰基氧基甲基、异丁氧基羰基氧基甲基和戊氧基羧基氧基甲基基团；和
(2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基基团，其中二氧戊烯环的5-位可以是被分别如上述有关R和R4中定义和例举的低级烷基基团或芳基基团所取代的，如(5-苯基-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氯苯基)-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基]甲基、(2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基、(5-异丙基-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基和(5-丁基-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基基团。
其中，我们优选具有1-12个碳原子的烷酰基基团、具有2-5个碳原子的烷氧基羰基基团、具有7-8个碳原子的芳烷氧基羰基基团、具有3-6个碳原子的烷酰基氧基甲基基团、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基基团和5-取代的(2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基基团，更优选乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苄氧基羰基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、甲氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基和(5-苯基-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基基团，和最优选乙酰基基团。
R1的具体实例优选包括甲基、乙基、氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基、异戊酰氨基、新戊酰氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、乙酰氧基甲基氨基、丙酰氧基甲基氨基、甲氧基羰基氧基甲基氨基、乙氧基羰基氧基甲基氨基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基氨基和(5-苯基-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基氨基基团，更优选甲基、氨基和乙酰氨基基团，且最优选氨基和乙酰氨基基团。
R2的具体实例优选包括：
未取代的苯基基团；
具有1-3个选自下列取代基的苯基，巯基基团、C1-C4烷酰硫基基团、卤原子、C1-C4烷基基团、C1-C4烷氧基基团、C1-C4烷硫基基团和C1-C4烷基亚磺酰基基团，如4-巯基苯基、4-乙酰基硫基苯基、4-丙酰基硫基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、对甲苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-甲硫基苯基、4-乙硫基苯基、4-甲基亚磺酰基苯基、4-乙基亚磺酰基苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二甲基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、3,5-二氯-4-甲氧基苯基和4-甲氧基-3,5-二甲基苯基基团；
三氟甲基-、二氟甲氧基一或三氟甲氧基-取代的苯基基团，如4-三氟甲基苯基、4-二氟甲氧基苯基和4-三氟甲氧基苯基基团；
亚甲基二氧基-或亚乙基二氧基-取代的苯基基团，如3,4-亚甲基二氧基苯基和3,4-亚乙基二氧基苯基基团。
在其中R2是取代的苯基基团的青况下，取代基的数量优选是1-3，更优选1或2。
R3的具体实例优选包括氢原子；卤原子，如氟、氯、溴和碘原子；C1-C4烷基基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基基团；和C1-C4卤代烷基基团，如氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、2-氯乙基和3-氯丙基基团；更优选氢原子；卤原子，如，如氟、氯、溴和碘原子；和甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和2-氯乙基基团。
R4的具体实例优选包括氢原子；C1-C6烷基基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基基团；任何这些烷基基团均具有选自羟基、卤素(如氟、氯、溴或碘)和C1-C4烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基)的取代基；C3-C7环烷基基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基基团；C6-C10芳基基团，如可以是未被取代或可以有一个或多个下列取代基γ的苯基和萘基；C6-C10芳基C1-C4烷基基团，如在芳基部分可以是未被取代或可以有一个或多个下列取代基γ的苄基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1-萘基甲基和2-萘基甲基基团；
取代基γ包括卤原子如氟、氯、溴和碘原子；C1-C4烷基基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基基团；C1-C4卤代烷基基团，如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、三氯甲基、氯二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、3-氟丙基和4-氟丙基基团；C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基基团；和C3-C7环烷氧基基团，如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚氧基基团。
优选的R4具体实例包括氢原子；C1-C4烷基基团，如甲基、乙基、异丙基、丁基和异丁基基团；C1-C4单一、二-或三卤代烷基基团，如氟甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、溴二氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基和2,2,2-三氟乙基基团；羟基甲基基团；C1-C4烷氧基甲基基团，如甲氧基甲基和乙氧基甲基基团；C3-C6环烷基基团，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基基团；苯基基团；单一或二氟苯基基团，如4-氟苯基和2,4-二氟苯基基团；单一或二甲氧基苯基基团，如4-甲氧基苯基和3,4-二甲氧基苯基基团；甲苯基基团，如对甲苯基和邻甲苯基基团；环戊基氧基(甲氧基)苯基基团，如3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基基团；三氟甲基苯基基团，如4-三氟甲基苯基基团；苄基基团；取代的苄基基团，如4-甲氧基苄基和3-环戊氧基-4-甲氧基苄基基团；苯乙基基团；萘基基团，如1-萘基和2-萘基基团；和萘基甲基基团，如1-萘基甲基和2-萘基甲基基团。本发明一些化合物特别是式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物具有酸性基团，并因此与阳离子形成盐，本发明对于盐的性质没有严格限定，条件为它是药学上接受的，即该盐既不减少活性(或不能接受的减少活性)又不比游离酸有更高毒性(或不能接受的更高毒性)，所述盐包括例如：与碱金属如钠、钾或锂形成的盐；与碱土金属如钙或镁形成的盐；与其它金属如铝、铁、锌、酮、镍或钴形成的盐；其它无机盐，如铵盐；与有机胺如叔辛胺、二苄基胺、吗啉、葡糖胺、苯基甘氨酸烷基酯、亚乙基二胺、N-甲基葡糖胺、胍、二乙胺、三乙胺、二环己胺、N,N′-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，普鲁卡因，二乙醇胺，N-苄基-N-苯乙胺、哌嗪、四甲基铵或三(羟基甲基)氨基甲烷。
此外，当使式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物及其盐在常压下放置时，它们可以吸潮形成水合物，该水合物也包括在本发明中。
此外，式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物及其盐有时吸收某种溶剂得到溶剂化物，以及该溶剂化物也包括在本发明中。
一些本发明式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物可以在其分子中具有不对称碳原子，并以R构型或S构型的立体异构体存在，这些领域异构体中的任一种及其以任何所需比例存在的混合物均包括在本发明中。
用于本发明方法和组合物的式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的具体实例包括例如下列表1[式(Ⅰ)化合物]和表2[式(Ⅱ)化合物]所示的那些化合物。
在表中，使用下列缩写：
Ac      乙酰基；
Bu      丁基；
Byr     丁酰基；
iByr    异丁酰基；
Bz      苄基；
Et      乙基；
For     甲酰基；
Me      甲基；
Ph      苯基；
Piv     新戊酰基；
cPn     环戊基；
Pr      丙基；
cPr     环丙基；
iPr     异丙基；
Prn     丙酰基；
iVal    异戊酰基；和
Val     戊酰基。
                                  表1
 化合物号  R     R1     R2   R3     R4
    1-1  H     Me     Ph   H     H
    1-2  H     Me     Ph   H     Me
    1-3  H     Me     4-F-Ph   H     H
    1-4  H     Me     4-F-Ph   F     H
    1-5  H     Me     4-F-Ph   Cl     H
    1-6  H     Me     4-F-Ph   Br     H
    1-7  H     Me     4-F-Ph   I     H
1-8 H Me 4-F-Ph Me H
    1-9  H     Me     4-F-Ph   Et     H
    1-10  H     Me     4-F-Ph   Pr     H
    1-11  H     Me     4-F-Ph   Bu     H
    1-12  H     Me     4-F-Ph   CH2F     H
    1-13  H     Me     4-F-Ph   CHF2     H
1-14 H Me 4-F-Ph CF3 H
    1-15  H     Me     4-F-Ph   H     Me
    1-16  H     Me     4-F-Ph   F     Me
    1-17  H     Me     4-F-Ph   Cl     Me
    1-18  H     Me     4-F-Ph   Br     Me
    1-19  H     Me     4-F-Ph   I     Me
    1-20  H     Me     4-F-Ph   Me     Me
                                 表1(续)
  化合物号  R     R1       R2     R3     R4
    1-21  H     Me     4-F-Ph     Et     Me
    1-22  H     Me     4-F-Ph     Pr     Me
    1-23  H     Me     4-F-Ph     H     Et
    1-24  H     Me     4-F-Ph     H     Pr
    1-25  H     Me     4-F-Ph     H     Bu
    1-26  H     Me     4-F-Ph     H     cPr
    1-27  H     Me     4-F-Ph     H     Ph
    1-28  H     Me     4-F-Ph     H     CH2Ph
    1-29  H     Me     4-F-Ph     H     CHF2
    1-30  H     Me     4-F-Ph     Me     CHF2
    1-31  H     Me     4-F-Ph     H     CF3
    1-32  H     Me     4-F-Ph     Me     CF3
    1-33  H     Me     4-MeO-Ph     H     H
    1-34  H     Me     4-MeO-Ph     H     Me
    1-35  H     Me     4-Cl-Ph     H     H
    1-36  H     Me     4-Cl-Ph     H     Me
    1-37  H     Me     4-Me-Ph     H     H
    1-38  H     Me     4-Me-Ph     H     Me
    1-39  H     Me     3-Cl-4-F-Ph     H     H
    1-40  H     Me     3-Cl-4-F-Ph     H     Me
                             表1(续)
  化合物号  R     R1           R2     R3     R4
    1-41  H     Me   3,4-亚甲基二氧基-Ph     H     H
    1-42  H     Me   3,4-亚甲基二氧基-PH     H     Me
    1-43  H     Me     3-Cl-4-MeO-Ph     H     H
    1-44  H     Me     3-Cl-4-MeO-Ph     H     Me
    1-45  H     Me     4-CF3-Ph     H     H
    1-46  H     Me     4-CF3O-Ph     H     H
    1-47  H     Me     3-F-4-MeO-Ph     H     H
    1-48  H     Me     3-F4-MeO-Ph     H     Me
    1-49  H     Me     3-Me-4-MeO-Ph     H     H
    1-50  H     Me     3-Me-4-MeO-Ph     H     Me
    1-51  H     Me     3,4-二F-Ph     H     H
    1-52  H     Me 3,4-二F-Ph     H     Me
    1-53  H     Me     2,4-二F-Ph     H     H
    1-54  H     Me 2,4-二F-Ph     H     Me
    1-55  H     Me 3,4-二Me-Ph     H     H
    1-56  H     Me     3,4-二Me-Ph     H     Me
    1-57  H     Me     3,4-二Cl-Ph     H     H
    1-58  H     Me     3,4-二Cl-Ph3,4-二Cl-Ph     H     Me
    1-59  H     Me     3,4-二(MeO)-Ph     H     H
    1-60  H     Me     3,4-二(MeO)-Ph     H     Me
                                表1(续)
  化合物号  R     R1       R2     R3    R4
    1-61  H     Me     4-F-Ph     H  CH2OH
    1-62  H     Me     4-F-Ph     Me  CH2OH
    1-63  H     Me     4-F-Ph     H  CH2OMe
    1-64  H     Me     4-MeO-Ph     H  CH2OH
    1-65  H     Me     4-MeO-Ph     H  CH2OMe
    1-66  H     Me     4-Cl-Ph     H  CH2OH
    1-67  H     Me     4-Cl-Ph     H  CH2OMe
    1-68  H     Me     4-Me-Ph     H  CH2OH
    1-69  H     Me     4-Me-Ph     H  CH2OMe
    1-70  H     NH2       Ph     H     H
    1-71  H     NH2       Ph     H     Me
    1-72  H     NH2       Ph     Me     H
    1-73  H     NH2     4-F-Ph     H     H
    1-74  H     NH2     4-F-Ph     H     Me
    1-75  H     NH2     4-F-Ph     Cl     Me
    1-76  H     NH2     4-F-Ph     Me     H
    1-77  H     NH2     4-F-Ph     H     Et
    1-78  H     NH2     4-F-Ph     H     Pr
                                  表1(续)
  化合物号  R     R1       R2     R3     R4
    1-79  H     NH2     4-F-Ph     H     Bu
    1-80  H     NH2     4-F-Ph     H     cPr
    1-81  H     NH2     4-F-Ph     H     Ph
    1-82  H     NH2     4-F-Ph     H     CH2Ph
    1-83  H     NH2     4-F-Ph     H     CHF2
    1-84  H     NH2     4-F-Ph     H     CF3
    1-85  H     NH2     4-MeO-Ph     H     H
    1-86  H     NH2     4-MeO-Ph     H     Me
    1-87  H     NH2     4-MeO-Ph     H     Bu
    1-88  H     NH2     4-MeO-Ph     Me     H
    1-89  H     NH2     4-EtO-Ph     H     H
    1-90  H     NH2     4-EtO-Ph     H     Me
    1-91  H     NH2     4-EtO-Ph     Me     H
    1-92  H     NH2     4-PrO-Ph     H     Me
    1-93  H     NH2     4-MeS-Ph     H     H
    1-94  H     NH2     4-MeS-Ph     H     Me
    1-95  H     NH2     4-MeS-Ph     Me     H
    1-96  H     NH2     4-Cl-Ph     H     H
                                  表1(续)
化合物号 R R1 R2 R3 R4
    1-97  H     NH2     4-Cl-Ph     H     Me
    1-98  H     NH2     4-Cl-Ph     Me     H
    1-99  H     NH2     4-Me-Ph     H     H
    1-100  H     NH2     4-Me-Ph     H     Me
    1-101  H     NH2     4-Me-Ph     Me     H
    1-102  H     NH2     3-Cl-4-F-Ph     H     H
    1-103  H     NH2     3-Cl-4-F-Ph     H     Me
    1-104  H     NH2     3-Cl-4-F-Ph     Me     H
    1-105  H     NH2     3,4-亚甲基二氧基-Ph     H     H
    1-106  H     NH2     3,4-亚甲基二氧基-Ph     H     Me
    1-107  H     NH2     3-Cl-4-MeO-Ph     H     H
    1-108  H     NH2     3-Cl-4-MeO-Ph     H     Me
    1-109  H     NH2     3-Cl-4-MeO-Ph     Me     H
    1-110  H     NH2     4-CF3-Ph     H     H
    1-111  H     NH2     4-CF3O-Ph     H     H
    1-112  H     NH2     3-F-4-MeO-Ph     H     H
    1-113  H     NH2     3-F-4-MeO-Ph     H     Me
    1-114  H     NH2     3-F-4-MeO-Ph     Me     H
                              表1(续)
  化合物号  R     R1           R2  R3     R4
    1-115  H     NH2     3-Me-4-MeO-Ph  H     H
    1-116  H     NH2     3-Me-4-MeO-Ph  H     Me
    1-117  H     NH2     3-Me-4-MeO-Ph  Me     H
    1-118  H     NH2     3,4-二F-Ph  H     H
    1-119  H     NH2     3,4-二F-Ph  H     Me
    1-120  H     NH2     3,4-二F-Ph  Me     H
    1-121  H     NH2     2,4-二F-Ph  H     H
    1-122  H     NH2     2,4-二F-Ph  H     Me
    1-123  H     NH2     2,4-二F-Ph  Me     H
    1-124  H     NH2     3,4-二Me-Ph  H     H
    1-125  H     NH2     3,4-二Me-Ph  H     Me
    1-126  H     NH2     3,4-二Me-Ph  Me     H
    1-127  H     NH2     2,4-二Cl-Ph  H     H
    1-128  H     NH2     2,4-二Cl-Ph  H     Me
    1-129  H     NH2     2,4-二Cl-Ph  Me     H
    1-130  H     NH2     3,4-二Cl-Ph  H     H
    1-131  H     NH2     3,4-二Cl-Ph  H     Me
    1-132  H     NH2     3,4-二Cl-Ph  Me     H
                                  表1(续)
  化合物号  R     R1          R2     R3     R4
    1-133  H     NH2     3,4-二(MeO)-Ph     H     H
    1-134  H     NH2     3,4-二(MeO)-Ph     H     Me
    1-135  H     NH2     4-F-Ph     H  CH2OH
    1-136  H     NH2     4-F-Ph     H  CH2OMe
    1-137  H     NH2     4-MeO-Ph     H  CH2OH
    1-138  H     NH2     4-MeO-Ph     H  CH2OMe
    1-139  H     NH2     4-Cl-Ph     H  CH2OH
    1-140  H     NH2     4-Cl-Ph     H  CH2OMe
    1-141  H     NH2     4-Me-Ph     H  CH2OH
    1-142  H     NH2     4-Me-Ph     H  CH2OMe
    1-143  H     NH2     4-Et-Ph     H     H
    1-144  H     NH2     4-Et-Ph     H     Me
    1-145  H     NH2     4-Et-Ph     Me     H
    1-146  H     NH2     2,4,6-三Me-Ph     H     Me
    1-147  H     NH2     4-MeO-Ph     Cl     H
    1-148  H     NH2     4-MeO-Ph     Br     H
    1-149  H     NH2     4-MeO-Ph     Cl     Me
    1-150  H     NH2     2-F-4-Cl-Ph     H     Me
                               表1(续)
   化合物号     R     R1        R2     R3     R4
    1-151     H     NH2     4-EtO-Ph     Cl     H
    1-152     H     NH2     4-MeS-Ph     Cl     H
    1-153     H     NH2     4-MeSO-Ph     H     Me
    1-154     H     NH2     4-EtS-Ph     H     Me
    1-155     H     NH2     2,4-二Cl-Ph     Cl     H
    1-156     H     NH2     4-SH-Ph     H     Me
    1-157     H     NH2     4-AcS-Ph     H     Me
    1-158     3-F     NH2     4-MeO-Ph     H     Me
    1-159     3-F     NH2     4-EtO-Ph     H     Me
    1-160     3-F     NH2     3,4-二Me-Ph     H     Me
    1-161     3-F     NH2     4-Cl-Ph     H     Me
    1-162     3-F     NH2     4-F-Ph     H     Me
    1-163     3-F     NH2     4-SH-Ph     H     Me
    1-164     3-F     NH2     4-MeS-Ph     H     Me
    1-165     3-F     NH2     4-EtS-Ph     H     Me
    1-166     3-F     NH2     4-AcS-Ph     H     Me
    1-167     3-Me     NH2     4-MeO-Ph     H     Me
    1-168     3-Me     NH2     4-EtO-Ph     H     Me
                                表1(续)
   化合物号    R     R1         R2     R3     R4
    1-169   3-Me     NH2     3,4-二Me-Ph     H     Me
    1-170   3-Me     NH2     4-Cl-Ph     H     Me
    1-171   3-Me     NH2     4-F-Ph     H     Me
    1-172   3-Me     NH2     4-MeS-Ph     H     Me
    1-173     H     NHFor     4-MeS-Ph     H     Me
    1-174     H     NHAc     4-MeS-Ph     H     Me
    1-175     H     NHPm     4-MeS-Ph     H     Me
    1-176     H     NHByr     4-MeS-Ph     H     Me
    1-177     H     NHiByr     4-MeS-Ph     H     Me
    1-178     H     NHVal     4-MeS-Ph     H     Me
    1-179     H     NHiVal     4-MeS-Ph     H     Me
    1-180     H     NHPiv     4-MeS-Ph     H     Me
    1-181     H     NH(MeOCO)     4-MeS-Ph     H     Me
    1-182     H     NH(EtOCO)     4-MeS-Ph     H     Me
    1-183     H     NH(BzOCO)     4-MeS-Ph     H     Me
    1-184     H     NH(AcOCH2)     4-MeS-Ph     H     Me
    1-185     H     NH(PmOCH2)     4-MeS-Ph     H     Me
    1-186     H     NH(MeOCOOCH2)     4-MeS-Ph     H     Me
    1-187     H     NH(EtOCOOCH2)     4-MeS-Ph     H     Me
                                   表1(续)
化合物号    R           R1        R2     R3     R4
    1-188    H  M[5-Me-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-yl]CH2]     4-MeS-Ph     H     Me
    1-189    H NH[5-Ph-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-yl]CH2     4-MeS-Ph     H     Me
                                    表2
 Cpd.No.  R  R1    R2  R3  R4
 2-1  H  Me    Ph  H  H
 2-2  H  Me    Ph  H  Me
 2-3  H  Me  4-F-Ph  H  H
 2-4  H  Me  4-F-Ph  F  H
 2-5  H  Me  4-F-Ph  Cl  H
 2-6  H  Me  4-F-Ph  Br  H
 2-7  H  Me  4-F-Ph  I  H
 2-8  H  Me  4-F-Ph  Me  H
 2-9  H  Me  4-F-Ph  Et  H
 2-10  H  Me  4-F-Ph  Pr  H
2-11  H  Me  4-F-Ph  H  Me
 2-12  H  Me  4-F-Ph  H  Et
 2-13  H  Me  4-F-Ph  H  Pr
 2-14  H  Me  4-F-Ph  H  Bu
 2-15  H  Me  4-F-Ph  H  cPr
 2-16  H  Me  4-F-Ph  H  Ph
 2-17  H  Me  4-F-Ph  H  CH2Ph
 2-18  H  Me  4-F-Ph  H  CHF2
2-19  H  Me  4-F-Ph  H  CF3
 2-20  H  Me  4-MeO-Ph  H  H
                             表2(续)
化合物号  R  R1      R2  R3  R4
  2-21  H  Me      4-MeO-Ph  Me  H
  2-22  H  Me      4-MeO-Ph  H  Me
  2-23  H  Me      4-Cl-Ph  H  H
  2-24  H  Me      4-Cl-Ph  Me  H
  2-25  H  Me      4-Me-Ph  H  H
  2-26  H  Me      4-Me-Ph  Me  H
  2-27  H  Me      4-Me-Ph  H  Me
  2-28  H  Me      3-Cl-4-F-Ph  H  H
  2-29  H  Me      3-Cl-4-F-Ph  H  Me
  2-30  H  Me      3,4-亚甲二氧基-Ph  H  H
  2-31  H  Me      3,4-亚甲二氧基-Ph  H  Me
  2-32  H  Me      3-Cl-4-MeO-Ph  H  H
  2-33  H  Me      3-Cl-4-MeO-Ph  H  Me
  2-34  H  Me      4-CF3-Ph  H  H
  2-35  H  Me      4-CF3O-Ph  H  H
  2-36  H  Me      4-CHF2O-Ph  H  H
  2-37  H  Me      4-CHF2O-Ph  Me  H
  2-38  H  Me      3-F-4-MeO-Ph  H  H
  2-39  H  Me      3-F-4-MeO-Ph  H  Me
  2-40  H  Me      3-Me-4-MeO-Ph  H  H
                                表2(续)
化合物号  R  R1  R2  R3  R4
  2-41  H  Me  3-Me-4-MeO-Ph  H  Me
  2-42  H  Me  3,4-二F-Ph  H  H
  2-43  H  Me  3,4-二F-Ph  H  Me
  2-44  H  Me  2,4-二F-Ph  H  H
  2-45  H  Me  2,4-二F-Ph  H  Me
  2-46  H  Me  3,4-二Me-Ph  H  H
  2-47  H  Me  3,4-二Cl-Ph  H  H
  2-48  H  Me  3,4-二Cl-Ph  H  Me
  2-49  H  Me  3,4-二(MeO)-Ph  H  H
  2-50  H  Me  3,4-二(MeO)-Ph  H  Me
  2-51  H  Me  4-F-Ph  H  CH2OH
  2-52  H  Me  4-F-Ph  H  CH2OMe
  2-53  H  Me  4-MeO-Ph  H  CH2OH
  2-54  H  Me  4-MeO-Ph  H  CH2OMe
  2-55  H  Me  4-Cl-Ph  H  CH2OH
  2-56  H  Me  4-Cl-Ph  H  CH2OMe
  2-57  H  Me  4-Me-Ph  H  CH2OH
  2-58  H  Me  4-Me-Ph  H  CH2OMe
  2-59  H  NH2  Ph  H  H
                                表2(续)
化合物号  R  R1 R2  R3  R4
  2-60  H  NH2 Ph  H  Me
  2-61  H  NH2 Ph  Me  H
  2-62  H  NH2 4-F-Ph  H  H
  2-63  H  NH2 4-F-Ph  H  Me
  2-64  H  NH2 4-F-Ph  Me  H
  2-65  H  NH2 4-F-Ph  H  Et
  2-66  H  NH2 4-F-Ph  H  Pr
  2-67  H  NH2 4-F-Ph  H  Bu
  2-68  H  NH2 4-F-Ph  H  cPr
  2-69  H  NH2 4-F-Ph  H  Ph
  2-70  H  NH2 4-F-Ph  H  CH2Ph
  2-71  H  NH2 4-F-Ph  H  CHF2
  2-72  H  NH2 4-F-Ph  H  CF3
  2-73  H  NH2 4-MeO-Ph  H  H
  2-74  H  NH2 4-MeO-Ph  H  Me
  2-75  H  NH2 4-MeO-Ph  H  Et
  2-76  H  NH2 4-MeO-Ph  Me  H
  2-77  H  NH2 4-EtO-Ph  H  H
                               表2(续)
化合物号  R  R1 R2  R3  R4
  2-78  H  NH2 4-EtO-Ph  H  Me
  2-79  H  NH2 4-EtO-Ph  Me  H
  2-80  H  NH2 4-PrO-Ph  H  Me
  2-81  H  NH2 4-MeS-Ph  H  H
  2-82  H  NH2 4-MeS-Ph  H  Me
  2-83  H  NH2 4-MeS-Ph  Me  H
  2-84  H  NH2 4-Cl-Ph  H  H
  2-85  H  NH2 4-Cl-Ph  H  Me
  2-86  H  NH2 4-Cl-Ph  Me  H
  2-87  H  NH2 4-Me-Ph  H  H
  2-88  H  NH2 4-Me-Ph  Me  H
  2-89  H  NH2 4-Me-Ph  H  Me
  2-90  H  NH2 4-Et-Ph  H  H
  2-91  H  NH2 4-Et-Ph  H  Me
  2-92  H  NH2 4-Et-Ph  Me  H
  2-93  H  NH2 4-iPr-Ph  H  Me
  2-94  H  NH2 3-Cl-4-F-Ph  H  H
  2-95  H  NH2 3-Cl-4-F-Ph  H  Me
                            表2(续)
化合物号  R  R1  R2  R3  R4
  2-96  H  NH2  3-Cl-4-F-Ph  Me  H
  2-97  H  NH2  3,4-亚甲二氧基-Ph  H  H
  2-98  H  NH2  3,4-亚甲二氧基-Ph  H  Me
  2-99  H  NH2  3-Cl-4-MeO-Ph  H  H
  2-100  H  NH2  3-Cl-4-MeO-Ph  H  Me
  2-101  H  NH2  3-Cl-4-MeO-Ph  Me  H
  2-102  H  NH2  4-CF3-Ph  H  Me
  2-103  H  NH2  4-CHF2O-Ph  H  Me
  2-104  H  NH2  4-CF3O-Ph  H  Me
  2-105  H  NH2  2-F-4-MeO-Ph  H  Me
  2-106  H  NH2  3-F-4-MeO-Ph  H  Me
  2-107  H  NH2  3-F-4-MeO-Ph  Me  H
  2-108  H  NH2  3-Me-4-MeO-Ph  H  H
  2-109  H  NH2  3-Me-4-MeO-Ph  H  Me
  2-110  H  NH2  3-Me-4-MeO-Ph  Me  H
  2-111  H  NH2  3,4-二F-Ph  H  H
  2-112  H  NH2  3,4-二F-Ph  H  Me
  2-113  H  NH2  3,4-二F-Ph  Me  H
                              表2(续)
化合物号  R  R1 R2  R3  R4
  2-114  H  NH2 2,4-二F-Ph  H  H
  2-115  H  NH2 2,4-二F-Ph  H  Me
  2-116  H  NH2 2,4-二F-Ph  Me  H
  2-117  H  NH2 3,4-二Me-Ph  H  H
  2-118  H  NH2 3,4-二Me-Ph  H  Me
  2-119  H  NH2 3,4-二Me-Ph  Me  H
  2-120  H  NH2 2,4-二Cl-Ph  H  H
  2-121  H  NH2 2,4-二Cl-Ph  H  Me
2-122 H NH2 2,4-二Cl-Ph Me H
  2-123  H  NH2 3,4-二Cl-Ph  H  H
  2-124  H  NH2 3,4-二Cl-Ph  H  Me
  2-125  H  NH2 3,4-二Cl-Ph  Me  H
  2-126  H  NH2 3,4-二(MeO)-Ph  H  H
  2-127  H  NH2 3,4-二(MeO)-Ph  H  Me
  2-128  H  NH2 4-F-Ph  H  CH2OH
  2-129  H  NH2 4-F-Ph  H  CH2OMe
  2-130  H  NH2 4-MeO-Ph  H  CH2OH
  2-131  H  NH2 4-MeO-Ph  H  CH2OMe
                                表2(续)
化合物号  R  R1  R2  R3  R4
  2-132  H  NH2  4-Cl-Ph  H  CH2OH
  2-133  H  NH2  4-Cl-Ph  H  CH2OMe
  2-134  H  NH2  4-Me-Ph  H  CH2OH
  2-135  H  NH2  4-Me-Ph  H  CH2OMe
  2-136  H  NH2  3,5-二Cl-4-MeO-Ph  H  Me
  2-137  H  NH2  3,5-二Me-4-MeO-Ph  H  Me
  2-138  H  NH2  2,3-二Cl-Ph  H  Me
  2-139  H  NH2  3,5-二Cl-Ph  H  Me
  2-140  H  NH2  2,4,5-三Me-Ph  H  Me
  2-141  H  NH2  3-cPnO-4-MeO-Ph  H  Me
  2-142  H  NH2  3-CF3-4-Cl-Ph  H  Me
  2-143  H  NH2  3-F-4-Me-Ph  H  Me
  2-144  H  NH2  3-Me-4-Cl-Ph  H  Me
  2-145  H  NH2  2,4-二Me-Ph  H  Me
  2-146  H  NH2  4-OH-Ph  H  Me
  2-147  H  NH2  3,5-二Me-Ph  H  Me
  2-148  H  NHAc  4-MeO-Ph  H  Me
  2-149  H  NHAc  3,4-二Me-Ph  H  Me
                             表2(续)
化合物号  R  R1  R2  R3  R4
  2-150  H  NH2  4-MeO-Ph  H  3-cPnO-4-MeO-Bz
  2-151  H  NH2  4-MeSO-Ph  H  Me
  2-152  3-F  NH2  4-MeO-Ph  H  Me
  2-153  3-F  NH2  4-EtO-Ph  H  Me
  2-154  3-F  NH2  3,4-二Me-Ph  H  Me
  2-155  3-F  NH2  4-Cl-Ph  H  Me
  2-156  3-F  NH2  4-F-Ph  H  Me
  2-157  3-F  NH2  4-SH-Ph  H  Me
  2-158  3-F  NH2  4-MeS-Ph  H  Me
  2-159  3-F  NH2  4-EtS-Ph  H  Me
  2-160  3-F  NH2  4-AcS-Ph  H  Me
  2-161  3-Me  NH2  4-MeO-Ph  H  Me
  2-162  3-Me  NH2  4-EtO-Ph  H  Me
  2-163  3-Me  NH2  3,4-二Me-Ph  H  Me
  2-164  3-Me  NH2  4-MeS-Ph  H  Me
  2-165  H  NHFor  4-MeO-Ph  H  Me
  2-166  H  NHPm  4-MeO-Ph  H  Me
  2-167  H  NHByr  4-MeO-Ph  H  Me
                              表2(续)
化合物号  R  R1  R2  R3  R4
  2-168  H  NHiByr  4-MeO-Ph  H  Me
  2-169  H  NHVal  4-MeO-Ph  H  Me
  2-170  H  NHiVal  4-MeO-Ph  H  Me
  2-171  H  NHPiv  4-MeO-Ph  H  Me
  2-172  H  NH(MeOCO)  4-MeO-Ph  H  Me
  2-173  H  NH(EtOCO)  4-MeO-Ph  H  Me
  2-174  H  NH(BzOCO)  4-MeO-Ph  H  Me
  2-175  H  NH(AcOCH2)  4-MeO-Ph  H  Me
  2-176  H  NH(PmOCH2)  4-MeO-Ph  H  Me
  2-177  H  NH(MeOCOOCH2)  4-MeO-Ph  H  Me
  2-178  H  NH(EtOCOOCH2)  4-MeO-Ph  H  Me
  2-179  H  NH[5-Me-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-yl]CH2]  4-MeO-Ph  H  Me
  2-180  H  NH[5-Ph-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-yl]CH2]  4-MeO-Ph  H  Me
  2-181  H  NHFor  4-EtO-Ph  H  Me
  2-182  H  NHAc  4-EtO-Ph  H  Me
  2-183  H  NHPm  4-EtO-Ph  H  Me
  2-184  H  NHByr  4-EtO-Ph  H  Me
  2-185  H  NHiByr  4-EtO-Ph  H  Me
                             表2(续)
化合物号  R  R1  R2  R3  R4
  2-186  H  NHVal  4-EtO-Ph  H  Me
  2-187  H  NHiVal  4-EtO-Ph  H  Me
  2-188  H  NHPiv  4-EtO-Ph  H  Me
  2-189  H  NH(MeOCO)  4-EtO-Ph  H  Me
  2-190  H  NH(EtOCO)  4-EtO-Ph  H  Me
  2-191  H  NH(BzOCO)  4-EtO-Ph  H  Me
  2-192  H  NH(AcOCH2)  4-EtO-Ph  H  Me
  2-193  H  NH(PmOCH2)  4-EtO-Ph  H  Me
  2-194  H  NH(MeOCOOCH2)  4-EtO-Ph  H  Me
  2-195  H  NH(EtOCOOCH2)  4-EtO-Ph  H  Me
  2-196  H  NH[5-Me-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-yl]CH2  4-EtO-Ph  H  Me
  2-197  H  NH[5-Ph-2氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-yl]CH2  4-EtO-Ph  H  Me
  2-198  H  NHFor  3,4-二Me-Ph  H  Me
  2-199  H  NHPm  3,4-二Me-Ph  H  Me
  2-200  H  NHByr  3,4-二Me-Ph  H  Me
  2-201  H  NHiByr  3,4-二Me-Ph  H  Me
  2-202  H  NHVal  3,4-二Me-Ph  H  Me
  2-203  H  NHiVal  3,4-二Me-Ph  H  Me
                                表2(续)
化合物号  R  R1 R2  R3  R4
  2-204  H  NHPiv 3,4-二Me-Ph  H  Me
  2-205  H  NH(MeOCO) 3,4-二Me-Ph  H  Me
  2-206  H  NH(EtOCO) 3,4-二Me-Ph  H  Me
  2-207  H  NH(BzOCO) 3,4-二Me-Ph  H  Me
  2-208  H  NH(AcOCH2) 3,4-二Me-Ph  H  Me
  2-209  H  NH(PmOCH2) 3,4-二Me-Ph  H  Me
  2-210  H  NH(MeOCOOCH2) 3,4-二Me-Ph  H  Me
  2-211  H  NH(EtOCOOCH2) 3,4-二Me-Ph  H  Me
  2-212  H  NH[5-Me-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-yl]CH2] 3,4-二Me-Ph  H  Me
  2-213  H  NH[5-Ph-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-yl]CH2 3,4-二Me-Ph  H  Me
上述所列化合物中，优选的化合物是：1)3-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，2)4-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，3)1-(4-氟苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，4)1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，5)5-氟-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)吡咯，6)2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氢磺酰基苯基)吡咯，7)1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，8)4-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，9)2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，10)4-甲基-2-(4-甲硫基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，11)2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，12)2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，13)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，14)4-甲基-2-苯基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，15)2-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，16)2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，17)4-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，18)5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，19)1-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，20)5-氯-1-(4-乙氧基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，21)5-氯-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，22)1-(4-乙硫基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，23)2-(3,5-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，24)1-(4-巯基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，25)1-(4-乙酰硫基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，26)1-(4-乙酰氨基磺酰基苯基)-4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯，和27)1-(4-乙酰氨基磺酰基苯基)-4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)吡咯。
其中，更优选的化合物是：2)4-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，6)2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，9)2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，10)4-甲基-2-(4-甲硫基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，11)2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，12)2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，13)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，15)2-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，17)4-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，26)1-(4-乙酰氨基磺酰基苯基)-4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯，和27)1-(4-乙酰氨基磺酰基苯基)-4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)吡咯。
其中，最优选的化合物是：11)2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，15)2-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，17)4-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，26)1-(4-乙酰氨基磺酰基苯基)-4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯，和27)1-(4-乙酰氨基磺酰基苯基)-4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)吡咯。
式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和这些化合物的药用盐是已知化合物，并且制备这些化合物的方法公开于欧洲专利公开EP-799823中，在此作为参考引入所述公开内容。式(Ⅲ)-(ⅩⅣ)化合物的化学名称分别是：(Ⅲ):3-(3,4-二氟苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-5H-呋喃-2-酮，(Ⅳ):4-(5-对甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，(Ⅴ):N-[6-(2,4-二氟苯基硫基)-1-氧代茚-5-基]甲磺酰胺，(Ⅵ):4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基噻唑-2-基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，(Ⅶ):N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺，(Ⅷ):4-(4-环己基-2-甲基恶唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺，(Ⅸ):N-(3-甲酰胺基-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基)甲磺酰胺，(Ⅹ):(E)-2-乙基-5-(3,5-二叔丁基-4-羟基)苯亚甲基-1,2-异噻唑烷-1,1-二氧化物，(Ⅺ):1-(4-甲磺酰基苯基)-2-(4-氟苯基)环戊烯，(Ⅻ):3-苯基-4-(4-甲磺酰基苯基)-5H-呋喃-2-酮，和(ⅩⅢ):2-(3,5-二氟苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-环戊烯-1-酮。(ⅩⅣ):4-(5-甲基-3-苯基异恶唑-4-基)苯磺酰胺。
这些化合物公开于公开号为WO95/00501的国际申请，J.Med.Chem.,40,1347(1997)，公开号为WO94/13635的国际申请，Pharmacology,55,44(1997),Prostaglandins,47,55(1994)，日本专利公开平9-52882,Jpn.J.Pharmacol.,67,305(1995),Inflamm.Res.,47,Suppl.3,S257(1997),J.Med.Chem.,38,4570(1995),EP 863 134,US 5474995或WO98/06708，所有这些文献的内容在此并入本文用作参考。
因为本发明化合物具有预防或抑制恶病质的优异效果和毒性极微，所以它们用作预防和治疗恶病质的药剂，它们也用于与肿瘤有关疾病的治疗，并能够用于抑制肿瘤的生长和/或扩散。
另外，如果需要，一种或多种本发明化合物(即包括式(Ⅰ)-(ⅩⅣ)化合物)可以与一种或多种其它预防或抑制肿瘤生长的药剂联合使用，以及本发明化合物和其它药剂可以同时、分别或顺序施用。
其它抗肿瘤药剂优先选自5-氟脲嘧啶、顺铂、三苯氧胺、paclitaxel、docetaxel和irinotecan，式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或其药用盐和其它抗肿瘤药剂(特别是在同时施用的情况下)可以包括在单一的组合物中。
本发明组合物可以是任何常规的形式，这取决于给药途径，例如，口服给药可以是片剂、胶囊、粒剂、粉剂或糖浆的形式，非口服给药可以是注射液或栓剂形式，这些制剂可以根据已知方法制备并可以包括如在先有技术中是众所周知的添加剂，如赋形剂(例如有机赋形剂包括：糖衍生物，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉和糊精；纤维素衍生物，如结晶纤维素、阿拉伯胶；葡聚糖；和支链淀粉，无机赋形剂包括：硅酸衍生物，如轻质二氧化硅、合成硅酸铝、硅酸钙和硅酸铝酸镁；磷酸盐，如磷酸氢钙；碳酸盐，如碳酸钙；和硫酸盐，如硫酸钙)，润滑剂(例如，硬脂酸及其金属盐，包括：硬脂酸、硬脂酸钙和硬脂酸镁；滑石；胶体二氧化硅；石蜡，如蜂蜡和鲸蜡；硼酸；己二酸；硫酸盐，如硫酸钠；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL-亮氨酸；脂肪酸钠盐；十二烷基硫酸盐，如十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁；硅酸，如硅酸酐和水合硅酸；和上述的淀糊衍生物)，粘合剂(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇(Macrogol)和类似于上述赋形剂的化合物)，崩解剂(例如纤维素衍生物，如低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、末端桥连的羧甲基纤维素钠；化学改性的淀粉一纤维素，如羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠和桥连的聚乙烯吡咯烷酮)，稳定剂(例如对羟基苯甲酸酯，如羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯；醇类，如氯代丁醇、苄基醇和苯乙醇；氯化苯甲烃铵；酚类，如苯酚和甲苯酚；硫柳汞；脱氢乙酸；和山梨酸)，矫味剂(例如，甜味剂、醋和香料)和稀释剂。
剂量依许多因素而变化，这些因素包括患者的状况和年龄，疾病的严重程度和性质以及给药途径，例如，口服情况下，对成人而言，最理想的是将每天单剂量或分剂量(取决于症状)给入成年人0.01mg/kg(优选0.1mg/kg)的量作为下限，和给入50mg/kg(优选10mg/kg)的量作为上限；静脉给药的情况下，成年人最理想的用药量是每天单剂量或分剂量(取决于症状)给入0.001mg/kg(优选0.01mg/kg)的量作为下限，和给入10mg/kg(优选5mg/kg)的量作为上限。
通过下列非限定性实施例和药剂实施例进一步举例说明本发明。
                       实施例1
对于植有鼠克隆癌克隆26细胞的鼠抗恶病质效果的试验
受试动物是CDFI鼠(雌性，8周龄)，所用鼠为每受试组10只，将1×106鼠克隆癌克隆26细胞皮下植入给每只鼠。
受试化合物分别如上表1和2所示的化合物No.1-94和2-78，并具有下式：将各受试化合物悬浮于含有0.5％W/V羧甲基纤维素(CMC)的杀菌蒸馏水中，并从肿瘤细胞转移当天开始一天一次口服施用。
肿瘤细胞移植后立即对各受试动物称重，并记录重量(Ag)，肿瘤细胞转移后19天称量各受试动物，并记录重量(Bg)，以B-A=Δgt的形式计算受试动物在肿瘤细胞移植后19天的增重。用下列两个对照组重复试验：第一个对照组(对照组1)为植入肿瘤细胞但没经任何受试化合物处理，以及增重记录记为Δgc1；第二个对照组(对照组2)是没有植入肿瘤细胞并没经任何受试化合物处理，以及增重记录记为Δgc2。以肿瘤细胞移植后19天的增重为基础，根据下式测定痊愈鼠的体重，该数值用作抗恶病质效果的指标。
痊愈鼠的体重(％)=(Δgt-Δgc1)/(Δgc2-Δgc1)×100
结果显示于下列表3。
                               表3
施用的化合物 剂量(mg/kg) 增重(Δg) 体重恢复率(％)
化合物2-78     10     2.6     88
化合物2-78     3     2.5     85
化合物2-78     1     2.5     85
化合物1-94     10     3.1     98
化合物1-94     3     2.7     89
化合物1-94     1     2.2     78
对照组1     -     -1.4     0
对照组2     -     3.2     100
上述结果很清楚地说明这些化合物抑制鼠肿瘤恶病质并减少失重。
                       实施例2
对于载植有鼠克隆癌克隆26细胞的鼠抗恶病质效果的试验
重复实施例1所述过程，但是用式(Ⅲ)化合物为受试化合物，并将给入式(Ⅲ)化合物的受试组动物的增重(Δgt)与植入肿瘤细胞但没施用抗肿瘤化合物的对照组(Δgc)比较，受试动物是雌性CDF1鼠，年龄为16周，肿瘤细胞移植后同样测定各受试动物22天的增重，肿瘤细胞移植后立即测定的动物平均体重是25-26g，结果显示于表4中。
                           表4
  化合物 剂量(mg/kg) 平均增重(Δg)
化合物(Ⅲ)     10     0.9
化合物(Ⅲ)     3     0.3
化合物(Ⅲ)     1     0.0
无(对照组)     -     -4.2
上述结果很清楚地说明式(Ⅲ)化合物抑制鼠肿瘤恶病质并减少失重。
                   实施例3
对于植有鼠克隆癌克隆26细胞的鼠抗恶病质效果的试验
重复实施例2所述过程，但是用式(Ⅳ)化合物为受试化合物，并将给入式(Ⅳ)化合物的受试组动物的增重(Δgt)与植入肿瘤细胞但没施用抗肿瘤化合物的对照组(Δgc)比较，受试动物是雌性CDF1鼠，年龄为7周，肿瘤细胞移植后同样测定各受试动物15天的增重，肿瘤细胞移植后立即测定的各组动物平均体重是20-21g，结果显示于表5中。
                         表5
  化合物 剂量(mg/kg) 平均增重(Δg)
化合物(Ⅳ)     10     -0.6
化合物(Ⅳ)     3     -1.3
化合物(Ⅳ)     1     -1.2
无(对照组)     -     -3.4
上述结果很清楚地说明式(Ⅳ)化合物抑制鼠肿瘤恶病质并减少失重。
                  实施例4
对于植有鼠克隆癌克隆26细胞的鼠抗恶病质效果的试验
用与实施例2所述的相同方法给入受试化合物[式(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)化合物]，这些化合物抑制鼠肿瘤恶病质并恢复平均的失重。
                  实施例5寿命延长活性试验
继续观测上述实施例1所用的鼠，基于各鼠存活的天数，测定寿命延长指数，然后，将该值用作受试化合物寿命延长效果的指标。
应当指出的是，在用受试化合物处理的小鼠组的情况中，肿瘤细胞移植后连续20天一天一次口服给入化合物并可以超过此量。
     寿命延长指数(％)=(St/Sc-1)×100St：用受试化合物处理的小鼠组的存活时间(天)的平均值，Sc：没有植入肿瘤细胞的对照组的存活时间(天)的平均值。
结果显示于表6中。
                                   表6
化合物名称 剂量(mg/kg) 存活期(平均值：天) 寿命延长指数(％)
化合物2-78     10      48.5     73
化合物2-78     3      50.5     80
化合物2-78     1      45.0     61
化合物1-94     10      45.0     61
化合物1-94     3      35.0     25
化合物1-94     1      48.5     73
    无     -      28.0     0
如表6所清楚说明的那样，本发明化合物显示卓越的寿命延长的效果。
                           实施例6寿命延长活性试验
用实施例2所用动物重复实施例5所述试验，在用受试化合物处理的小鼠组的情况中，肿瘤细胞移植后连续23天一天一次分别口服给入化合物并可以超过此量，结果显示于表7中。
                               表7
化合物名称 剂量(mg/kg) 存活期(平均值：天) 寿命延长指数(％)
化合物(Ⅲ)     10     43.5     91
化合物(Ⅲ)     3     37.5     63
化合物(Ⅲ)     1     40.5     76
    无     -     23.0     -
                         实施例7寿命延长活性试验
用实施例3和4所用动物重复实施例5所述试验，式(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)化合物均抑制鼠肿瘤恶病质和显示出明显的寿命延长作用。
                         实施例8抗肿瘤剂的共存用途试验
用与实施例1相同的方法，将鼠克隆癌细胞植入CDF1鼠中，随即给入受试化合物[化合物2-78和1-94号，以及式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)]和抗中瘤剂(5-氟尿嘧啶或cisplatin)。
一种本发明化合物和抗肿瘤剂的联合使用明显显示出抑制肿瘤生长和恶病质的作用，从而达到明显延长寿命的效果。
                          实施例9
对于鼠恶性黑素瘤BI6-BL6细胞的肺转移的抑制效果用3×104鼠恶性黑素瘤BI6-BL6细胞从尾静脉通过静脉值入每组具有十只C57BL/6鼠(雌性，年龄：8周)的各组鼠中。
当需要时，在植入黑素瘤以前，于1小时期间，以每只鼠3μg的量从尾静脉给鼠静脉施用细菌脂多糖(LPS)，以加速黑素瘤的肺转移[M.J.Anasagasti etal.,J.Natl.Cancer Research,89,645-651(1997).]。
作为受试化合物，使用化合物2-118、式(Ⅳ)化合物、式(Ⅴ)化合物和吲哚美辛，并将每种悬浮于含有0.5％w/v羧甲基纤维素(CMC)的消毒蒸馏水中，从黑素瘤细胞移植的那天开始以每天1mg/kg的剂量口服给入悬浮液。
化合物2-118号是2-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯。
在尾部静脉植入鼠恶性黑素瘤BI6-BL6细胞后的第十天，通过计算在肺中菌落转移数来评价以肺转移抑制率(LMI％)表示的抑制黑素瘤细胞肺转移的活性。
           LMI(％)=(1-Nt/Nc)×100Nt：给入受试化合物组在10天时市转移菌落数；和Nc：没有给入受试化合物的对照组在10天时肺转移菌落数。
结果显示于表8中。
                               表8
受试化合物  LPS施用 剂量(mg/kg)  LMI(％)
化合物2-118     否     1     64
化合物2-118     是     1     34
化合物(Ⅳ)     是     1     9
化合物(Ⅴ)     是     1     1
吲哚美辛     是     1     -1
表8清楚地说明无论是否通过给入LPS(诱导炎症反应)加速肺转移，本发明均成功地抑制了鼠恶性黑素瘤BI6-BL6细胞的肺转移。
特别是，当作为COX-2选择性抑制剂的式(Ⅳ)化合物和式(Ⅴ)化合物以及作为典型NSAID的吲哚美辛在诱导炎性反应产生肺转移加速(如在切除肿瘤的外科手术中的反射性肿瘤转移加速)的条件下，无抑制活性时，本发明组合物仍显示明显地抑制肺转移作用。
                     实施例10
           对于鼠肉瘤S-180细胞的抗肿瘤效果
对每组10只的Balb/c裸鼠(雌性，年龄：8周)皮下植入1×106鼠肉瘤S-180细胞。
开始植入肿瘤细胞的那天，将受试化合物(化合物2-118)悬浮于含有0.5％w/v羧甲基纤维素(CMC)的消毒蒸留水中并每天口服给入一次，共5天。
根据下列测定肿瘤生长抑制率(GI％)等式评估植入后7天的抗肿瘤活性，
        GI(％)=(1-Vt/Vc)×100Vt：给入受试化合物组7天时平均肿瘤体积(*)；和Vc：未处理的对照组7天时平均肿瘤体积(*)。
*：将肿瘤体积定义为1/2×[肿瘤长轴]×[肿瘤短轴]2
结果显示于表9中。
                              表9
受试化合物 剂量(mg/kg)     GI(％)
化合物2-118       1       54
表9清楚地说明本申请组合物抑制鼠肿瘤细胞的生长。
                   实施例11
       对于人克隆癌KM12-HX细胞抗肿瘤效果
根据Fu等人的方法[X.Fu等人，Anticancer Res.,12(1992)]将人克隆癌KM12-HX细胞常位地植入裸鼠盲肠中，所用的鼠为每组10只的Balb/c裸鼠(雌性，年龄：7周)。
在复方新诺明片麻醉下，在每只鼠的左下腹部区域作成切口，之后，用容易被吸收的手术缝合线将测定的5mm肿瘤薄切片缝合到盲肠上以进行常位移植。用容易被吸收的手术缝合线缝合切口并温热鼠，使其从麻醉中迅速醒来。
在肿瘤细胞植入后的3-7天和植入后的10-13天，将受试化合物(化合物2-118)悬浮于含有0.5％w/v羧甲基纤维素(CMC)的消毒蒸馏水中并每天口服给药一剂、共9剂。
根据下列测定肿瘤重量抑制率(GI％)等式评估植入后14天的抗肿瘤活性，
            GI(％)=(1-Vt′/Vc′)×100Vt′：给入受试化合物组14天时平均肿瘤重量，Vc′：未处理的对照组14天时平均肿瘤重量。
结果显示于表10中。
                     表10
受试化合物 剂量(mg/kg)   GI(％)
化合物2-118     0.3     12
化合物2-118     1     35
化合物2-118     3     45
化合物2-118     10     49
表10清楚地说明本发明组合物抑制常位植入部位的人克隆癌细胞的生长。
通过下列非限制性制剂的实施例进一步举例说明含有本发明化合物的药物制剂的制备方法。
                         制剂实施例1胶囊
在消化性油状物(如大豆油、棉籽油或橄榄油)中制备的本发明化合物(如式(Ⅲ)化合物、化合物1-94、2-78或2-118号)的混合物，并将其用正交换泵填入胶囊中，得到含有100mg活性成分的软胶囊，然后洗涤并干燥得到的胶囊。
                         制剂实施例2片剂
按照常规方法，用100mg本发明化合物(如式(Ⅲ)化合物、化合物1-94、2-78或2-118号)、0.2mg胶状二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖制备片剂。
在该情况中，必要时可以用制备涂层包裹片剂。
                         制剂实施例3注射液
在10％(以体积计)丙二醇中搅拌1.5％(以重量计)本发明化合物(如式(Ⅲ)化合物、化合物1-94、2-78或2-118号)，然后，通过向注射液中加水将其调至恒定体积，随之，将其消毒制备成注射液。
                         制剂的实施例4悬浮液
制备悬浮液，使其成为含有100mg本发明化合物(如碾成细粉的式(Ⅲ)化合物、化合物1-94、2-78或2-118号)、100mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨糖醇溶液(日本药典)和0.025ml香草醛的5ml悬浮液。

Claims (67)

1．式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅩⅢ)或(ⅩⅣ)化合物或其药用盐在制备治疗或预防哺乳类动物恶病质的药物中的用途：
Figure A9811165600031
其中：
R代表氢原子，卤原子或低级烷基；
R1代表低级烷基，氨基或式NHRa基团(其中Ra代表在体内可以消除的基团)；
R2代表苯基基团或被至少一个下面定义的取代基α或取代基β取代的苯基基团；
R3代表氢原子，卤原子，低级烷基基团或被至少一个取代基α取代的低级烷基基团；
R4代表氢原子，低级烷基基团，被至少一个取代基α取代的低级烷基基团，环烷基基团，如下定义的芳基基团或如下定义的芳烷基基团；
所述芳基基团是具有6-14个碳原子的含一个或多个芳环的碳环芳烃基团或与具有3-10个碳原子环烷基稠合的这种碳环芳烃基团，且该基团是未被取代的或至少被一个选自取代基α或取代基β中的取代基取代；
所述芳烷基是被一个或多个上面定义的芳基基团所取代的低级烷基基团；
tBu代表叔丁基基团；
Et代表乙基基团；和
Ph代表苯基基团；
所述取代基α选自羟基、卤原子、低级烷氧基基团和低级烷硫基基团；和
所述取代基β选自低级烷基基团、烷酰氧基基团、巯基基团、烷酰硫基基团、低级烷基亚磺酰基基团、被至少一个取代基α取代的低级烷基基团、环烷氧基基团、低级卤代烷氧基基团和低级亚烷基二氧基基团。
2．根据权利要求1的用途，其中，所述活性化合物是式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物。
3．根据权利要求2的用途，其中，R代表氢原子、氟原子、氯原子或甲基基团。
4．根据权利要求3的用途，其中，R代表氢原子。
5．根据权利要求2至4中任何一项的用途，其中，R1代表甲基基团、氨基或乙酰氨基基团。
6．根据权利要求5的用途，其中，R1代表氨基或乙酰氨基基基团。
7．根据权利要求2至6中任何一项的用途，其中，R2代表苯基基团或被至少一个取代基α1或取代基β1取代的苯基基团；
取代基α1选自卤原子，低级烷氧基基团和低级烷硫基基团；和
取代基β1选自低级烷基基团，巯基基团，烷酰硫基基团，被至少一个取代基α1取代的低级烷基基团，低级卤代烷氧基基团和低级亚烷基二氧基基团。
8．根据权利要求7的用途，其中，R2代表苯基基团或被至少一个取代基α1和取代基β2取代的苯基基团；
取代基α1选自卤原子，低级烷氧基基团和低级烷硫基基团；
取代基β2选自低级烷基基团，巯基基团，烷酰硫基基团，被卤原子取代的低级烷基基团，低级卤代烷氧基基团和低级亚烷基二氧基基团。
9．根据权利要求2至8中任何一项的用途，其中，R3代表氢原子，卤原子，低级烷基基团或被至少一个取代基α1的取代的低级烷基基团。
10．根据权利要求9的用途，其中，R3代表氢原子、卤原子、低级烷基或被卤原子取代的低级烷基基团。
11．根据权利要求2至10中任何一项的用途，其中，R4代表氢原子，低级烷基基团，被至少一个取代基α取代的低级烷基基团，环烷基基团，芳基基团，被至少一个取代基α1或取代基β3取代的芳基基团，芳烷基基团或被至少一个取代基α1或取代基β3取代的芳烷基基团；
取代基α1选自卤原子，低级烷氧基基团和低级烷疏基基团；和
取代基β3选自低级烷基基团，被至少一个取代基α取代的低级烷基基团和环烷氧基基团。
12．根据权利要求11的用途，其中，R4代表氢原子，低级烷基基团，被至少一个取代基α2取代的低级烷基基团，环烷基基团，芳基基团，被至少一个取代基α2或取代β4取代的芳基基团，芳烷基基团或被至少一个取代基α2或取代基β4取代的芳烷基基团；
取代基α2选自羟基，卤原子和低级烷氧基基团，和
取代基β4选自低级烷基基团，被卤原子取代的低级烷基基团和环烷氧基基团。
13．根据权利要求2的用途，其中，所述活性化合物是：
3-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
4-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-氟苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
5-氟-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)吡咯，
2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
4-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
4-甲基-2-(4-甲硫基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
4-甲基-2-苯基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
4-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
5-氯-1-(4-乙氧基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
5-氯-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-乙硫基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(3,5-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-巯基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-乙酰硫基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-乙酰氨基磺酰基苯基)-4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯，或
1-(4-乙酰氨基磺酰基苯基)-4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)吡咯，或其药用盐。
14．根据权利要求2的用途，其中，所述活性化合物是：
2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
4-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-乙酰氨基磺酰基苯基)-4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)吡咯，或其药用盐。
15．根据权利要求1的用途，其中，所述活性化合物是式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)或(Ⅺ)化合物。
16．根据权利要求15的用途，其中，所述活性化合物是3-(3,4-二氟苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-5H-呋喃-2-酮或其药用盐。
17．根据权利要求15的用途，其中，所述活性化合物是4-(5-对甲苯基-3-三氟甲基-Ⅲ-吡唑-1-基)苯磺酰胺或其药用盐。
18．根据权利要求15的用途，其中，所述活性化合物是N-[6-(2,4-二氟苯硫基)-1-氧基茚-5-基]甲磺酰胺或其药用盐。
19．根据权利要求15的用途，其中，所述活性化合物是4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基噻唑-2-基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物或其盐。
20．根据权利要求15的用途，其中，所述活性化合物是N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺或其药用盐。
21．根据权利要求15的用途，其中，所述活性化合物是4-(4-环己基-2-甲基恶唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺或其药用盐。
22．根据权利要求15的用途，其中，所述活性化合物是N-(3-甲酰氨基-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基)甲磺酰胺或其药用盐。
23．根据权利要求15的用途，其中，所述活性化合物是(E)-2-乙基-5-(3,5-二叔丁基-4-羟基)苯亚甲基-1,2-异噻唑烷-1,1-二氧化物或其药用盐。
24．根据权利要求15的用途，其中，所述活性化合物是1-(4-甲磺酰基苯基)-2-(4-氟苯基)环戊烯或其药用盐。
25．根据权利要求1的用途，其中，所述活性化合物是(Ⅻ)、(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)。
26．根据权利要求25的用途，其中，所述活性化合物是3-苯基-4-(4-甲磺酰基苯基)-5H-呋喃-2-酮或其药用盐。
27．根据权利要求25的用途，其中，所述活性化合物是2-(3,5-二氟苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-环戊烯-1-酮或其药用盐。
28．根据权利要求25的用途，其中，所述活性化合物是4-(5-甲基-3-苯基异噻唑-4基)苯磺酰胺或其药用盐。
29．式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或其药用盐在制备治疗或预防哺乳类动物与肿瘤相关疾病的药物中的用途：
Figure A9811165600081
其中：
R代表氢原子，卤原子或低级烷基；
R1代表低级烷基，氨基或式NHRa基团(其中Ra代表在体内可以消除的基团)；
R2代表苯基基团或被至少一个下面定义的取代基α或取代基β取代的苯基基团；
R3代表氢原子，卤原子，低级烷基基团或被至少一个取代基α取代的低级烷基基团；
R4代表氢原子，低级烷基基团，被至少一个取代基α取代的低级烷基基团，环烷基基团，如下定义的芳基基团或如下定义的芳烷基基团；
所述芳基基团是具有6-14个碳原子的含一个或多个芳环的碳环芳烃基团或与具有3-10个碳原子环烷基稠合的这种碳环芳烃基团，且该基团是未被取代的或至少被一个选自取代基α或取代基β中的取代基取代；
所述芳烷基是被一个或多个上面定义的芳基基团所取代的低级烷基基团；
所述取代基α选自羟基、卤原子、低级烷氧基基团和低级烷硫基基团；和
所述取代基β选自低级烷基基团、烷酰氧基基团、巯基基团、烷酰硫基基团、低级烷基亚磺酰基基团、被至少一个取代基α取代的低级烷基基团、环烷氧基基团、低级卤代烷氧基基团和低级亚烷基二氧基基团。
30．根据权利要求29的用途，其中，R代表氢原子、氟原子、氯原子或甲基基团。
31．根据权利要求30的用途，其中，R代表氢原子。
32．根据权利要求29至31中任何一项的用途，其中，R1代表甲基基团、氨基或乙酰氨基基团。
33．根据权利要求32的用途，其中，R1代表氨基或乙酰氨基基团。
34．根据权利要求29至33中任何一项的用途，其中，R2代表苯基基团或被至少一个取代基α1或取代基β1取代的苯基基团；
取代基α1选自卤原子，低级烷氧基基团和低级烷硫基基团；和
取代基β1选自低级烷基基团，巯基基团，烷酰硫基基团，被至少一个取代基α1取代的低级烷基基团，低级卤代烷氧基基团和低级亚烷基二氧基基团。
35．根据权利要求34的用途，其中，R2代表苯基基团或被至少一个取代基α1
取代基α1选自卤原子，低级烷氧基基团和低级烷硫基基团；
取代基β2选自低级烷基基团，巯基基团，烷酰硫基基团，被卤原子取代的低级烷基基团，低级卤代烷氧基基团和低级亚烷基二氧基基团。
36．根据权利要求29至35中任何一项的用途，其中，R3代表氢原子，卤原子，低级烷基基团或被至少一个取代基α1的取代的低级烷基基团；
取代基α1选自卤原子，低级烷氧基基团和低级烷硫基基团。
37．根据权利要求36的用途，其中，R3代表氢原子、卤原子、低级烷基或被卤原子取代的低级烷基基团。
38．根据权利要求29至37中任何一项的用途，其中，R4代表氢原子，低级烷基基团，被至少一个取代基α取代的低级烷基基团，环烷基基团，芳基基团，被至少一个取代基α1或取代基β3取代的芳基基团，芳烷基基团或被至少一个取代基α1或取代基β3取代的芳烷基基团；
取代基α1选自卤原子，低级烷氧基基团和低级烷硫基基团；和
取代基β3选自低级烷基基团，被至少一个取代基α取代的低级烷基基团和环烷氧基基团。
39．根据权利要求38的用途，其中，R4代表氢原子，低级烷基基团，被至少一个取代基α2取代的低级烷基基团，环烷基基团，芳基基团，被至少一个取代基α2或取代基β4取代的芳基基团，芳烷基基团或被至少一个取代基α2或取代基β4取代的芳烷基基团；
取代基α2选自羟基，卤原子和低级烷氧基基团；和
取代基β4选自低级烷基基团，被卤原子取代的低级烷基基团和环烷氧基基团。
40．根据权利要求29的用途，其中，所述活性化合物是：
3-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
4-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-氟苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
5-氟-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)吡咯，
2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
4-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
4-甲基-2-(4-甲硫基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
4-甲基-2-苯基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
4-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
5-氯-1-(4-乙氧基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
5-氯-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-乙硫基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(3,5-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-巯基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-乙酰硫基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-乙酰氨基磺酰基苯基)-4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯，或
1-(4-乙酰氨基磺酰基苯基)-4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)吡咯，或其药用盐。
41．根据权利要求29的用途，其中，所述活性化合物是：
2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
4-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，或
1-(4-乙酰氨基磺酰基苯基)-4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)吡咯，或其药用盐。
42．式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或其药用盐在制备抑制哺乳类动物肿瘤生长的药物中的用途：
Figure A9811165600111
其中：
R代表氢原子，卤原子或低级烷基；
R1代表低级烷基，氨基或式NHRa基团(其中Ra代表在体内可以消除的基团)；
R2代表苯基基团或被至少一个下面定义的取代基α或取代基β取代的苯基基团；
R3代表氢原子，卤原子，低级烷基基团或被至少一个取代基α取代的低级烷基基团；
R4代表氢原子，低级烷基基团，被至少一个取代基α取代的低级烷基基团，环烷基基团，如下定义的芳基基团或如下定义的芳烷基基团；
所述芳基基团是具有6-14个碳原子的含一个或多个芳环的碳环芳烃基团或与具有3-10个碳原子环烷基稠合的这种碳环芳烃基团，且该基团是未被取代的或至少被一个选自取代基α或取代基β中的取代基取代；
所述芳烷基是被一个或多个上面定义的芳基基团所取代的低级烷基基团；
所述取代基α选自羟基、卤原子、低级烷氧基基团和低级烷硫基基团；和
所述取代基β选自低级烷基基团、烷酰氧基基团、巯基基团、烷酰硫基基团、低级烷基亚磺酰基基团、被至少一个取代基α取代的低级烷基基团、环烷氧基基团、低级卤代烷氧基基团和低级亚烷基二氧基基团。
43．根据权利要求42的用途，其中，R代表氢原子、氟原子、氯原子或甲基基团。
44．根据权利要求43的用途，其中，R代表氢原子。
45．根据权利要求42至44中任何一项的用途，其中，R1代表甲基基团、氨基或乙酰氨基基团。
46．根据权利要求45的用途，其中，R1代表氨基或乙酰氨基基团。
47．根据权利要求42至46中任何一项的用途，其中，R2代表苯基基团或被至少一个取代基α1或取代基β1取代的苯基基团；
取代基α1选自卤原子，低级烷氧基基团和低级烷硫基基团；和
取代基β1选自低级烷基基团，巯基基团，烷酰硫基基团，被至少一个取代基α1取代的低级烷基基团，低级卤代烷氧基基团和低级亚烷基二氧基基团。
48．根据权利要求47的用途，其中，R2代表苯基基团或被至少一个取代基α1或取代基β2取代的苯基基团，取代基α1选自卤原子，低级烷氧基基团和低级烷硫基基团，取代基β2选自低级烷基基团，巯基基团，烷酰硫基基团，被卤原子取代的低级烷基基团，低级卤代烷氧基基团和低级亚烷基二氧基基团。
49．根据权利要求42至48中任何一项的用途，其中，R3代表氢原子，卤原子，低级烷基基团或被至少一个取代基α1的取代的低级烷基基团；
取代基α1选自卤原子，低级烷氧基基团和低级烷硫基基团。
50．根据权利要求49的用途，其中，R3代表氢原子、卤原子、低级烷基或被卤原子取代的低级烷基基团。
51．根据权利要求42至50中任何一项的用途，其中，R4代表氢原子，低级烷基基团，被至少一个取代基α取代的低级烷基基团，环烷基基团，芳基基团，被至少一个取代基α1或取代基β3取代的芳基基团，芳烷基基团或被至少一个取代基α1或取代基β3取代的芳烷基基团；
取代基α1选自卤原子，低级烷氧基基团和低级烷硫基基团；和
取代基β3选自低级烷基基团，被至少一个取代基α取代的低级烷基基团和环烷氧基基团。
52．根据权利要求51的用途，其中，R4代表氢原子，低级烷基基团，被至少一个取代基α2取代的低级烷基基团，环烷基基团，芳基基团，被至少一个取代基α2或取代基β4取代的芳基基团，芳烷基基团或被至少一个取代基α2或取代基β4取代的芳烷基基团；
取代基α2选自羟基，卤原子和低级烷氧基基团；和
取代基β4选自低级烷基基团，被卤原子取代的低级烷基基团和环烷氧基基团。
53．根据权利要求42的用途，其中，所述活性化合物是：
3-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
4-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-氟苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
5-氟-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)吡咯，
2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
4-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
4-甲基-2-(4-甲硫基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
4-甲基-2-苯基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
4-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
5-氯-1-(4-乙氧基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
5-氯-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-乙硫基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(3,5-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-巯基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-乙酰硫基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-乙酰氨基磺酰基苯基)-4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯，或
1-(4-乙酰氨基磺酰基苯基)-4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)吡咯，或其药用盐。
54．根据权利要求42的用途，其中，所述活性化合物是：
2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
4-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，或
1-(4-乙酰氨基磺酰基苯基)-4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)吡咯，或其药用盐。
55．式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或其药用盐的用途：
Figure A9811165600151
其中：
R代表氢原子，卤原子或低级烷基；
R1代表低级烷基，氨基或式NHRa基团(其中Ra代表在体内可以消除的基团)；
R2代表苯基基团或被至少一个下面定义的取代基α或取代基β取代的苯基基团；
R3代表氢原子，卤原子，低级烷基基团或被至少一个取代基α取代的低级烷基基团；
R4代表氢原子，低级烷基基团，被至少一个取代基α取代的低级烷基基团，环烷基基团，如下定义的芳基基团或如下定义的芳烷基基团；
所述芳基基团是具有6-14个碳原子的含一个或多个芳环的碳环芳烃基团或与具有3-10个碳原子环烷基稠合的这种碳环芳烃基团，且该基团是未被取代的或至少被一个选自取代基α或取代基β中的取代基取代；
所述芳烷基是被一个或多个上面定义的芳基基团所取代的低级烷基基团；
所述取代基α选自羟基、卤原子、低级烷氧基基团和低级烷硫基基团；和
所述取代基β选自低级烷基基团、烷酰氧基基团、巯基基团、烷酰硫基基团、低级烷基亚磺酰基基团、被至少一个取代基α取代的低级烷基基团、环烷氧基基团、低级卤代烷氧基基团和低级亚烷基二氧基基团。
56．根据权利要求55的用途，其中，R代表氢原子、氟原子、氯原子或甲基基团。
57．根据权利要求56的用途，其中，R代表氢原子。
58．根据权利要求55至57中任何一项的用途，其中，R1代表甲基基团、氨基或乙酰氨基基团。
59．根据权利要求58的用途，其中，R1代表氨基或乙酰氨基基团。
60．根据权利要求55至59中任何一项的用途，其中，R2代表苯基基团或被至少一个取代基α1或取代基β1取代的苯基基团；
取代基α1选自卤原子，低级烷氧基基团和低级烷硫基基团；和
取代基β1选自低级烷基基团，巯基基团，烷酰硫基基团，被至少一个取代基α1取代的低级烷基基团，低级卤代烷氧基基团和低级亚烷基二氧基基团。
61．根据权利要求60的用途，其中，R2代表苯基基团或被至少一个取代基α1或取代基β2取代的苯基基团；
取代基α1选自卤原子，低级烷氧基基团和低级烷硫基基团；
取代基β2选自低级烷基基团，巯基基团，烷酰硫基基团，被卤原子取代的低级烷基基团，低级卤代烷氧基基团和低级亚烷基二氧基基团。
62．根据权利要求55至61中任何一项的用途，其中，R3代表氢原子，卤原子，低级烷基基团或被至少一个取代基α1取代的低级烷基基团；
取代基α1选自卤原子，低级烷氧基基团和低级烷硫基基团。
63．根据权利要求62的用途，其中，R3代表氢原子、卤原子、低级烷基或被卤原子取代的低级烷基基团。
64．根据权利要求55至63中任何一项的用途，其中，R4代表氢原子，低级烷基基团，被至少一个取代基α取代的低级烷基基团，环烷基基团，芳基基团，被至少一个取代基α1或取代基β3取代的芳基基团，芳烷基基团或被至少一个取代基α1或取代基β3取代的芳烷基基团；
取代基α1选自卤原子，低级烷氧基基团和低级烷硫基基团；和
取代基β3选自低级烷基基团，被至少一个取代基α取代的低级烷基基团和环烷氧基基团。
65．根据权利要求64的用途，其中，R4代表氢原子，低级烷基基团，被至少一个取代基α2取代的低级烷基基团，环烷基基团，芳基基团，被至少一个取代基α2或取代基β4取代的芳基基团，芳烷基基团或被至少一个取代基α2或取代基β4取代的芳烷基基团；
取代基α2选自羟基，卤原子和低级烷氧基基团；和取代基β4选自低级烷基基团，被卤原子取代的低级烷基基团和环烷氧基基团。
66．根据权利要求55的用途，其中，所述活性化合物是：
3-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
4-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-氟苯基)-2-(4-氢磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
5-氟-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)吡咯，
2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
4-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
4-甲基-2-(4-甲硫基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
4-甲基-2-苯基-1-(4-氨黄酰基苯基)吡咯，
2-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
4-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
5-氯-1-(4-乙氧基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
5-氯-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-乙硫基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(3,5-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-巯基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-乙酰硫基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
1-(4-乙酰氨基磺酰基苯基)-4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯，或
1-(4-乙酰氨基磺酰基苯基)-4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)吡咯，或其药用盐。
67．根据权利要求55的用途，其中，所述活性化合物是：
2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
2-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，
4-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，或
1-(4-乙酰氨基磺酰基苯基)-4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)吡咯，或其药用盐。
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