CZ299060B6

CZ299060B6 - Lécivo pro lécbu a prevenci nádoru, chorob spojovaných s nádory a kachexie

Info

Publication number: CZ299060B6
Application number: CZ0425898A
Authority: CZ
Inventors: Kurakata@Shinichi; Hanai@Masaharu; Kanai@Saori; Kimura@Tomio
Original assignee: Sankyo Company Limited
Priority date: 1997-12-24
Filing date: 1998-12-21
Publication date: 2008-04-16
Also published as: NO320632B1; KR100432926B1; US6887893B1; NO986089L; PL193093B1; KR19990063439A; BR9805544C1; ATE527022T1; NZ333399A; IL143921A; PL330496A1; TR199802676A2; US7745481B2; EP0927555B1; KR20040025927A; KR100483244B1; HK1020261A1; ES2372921T3; IL127664A0; TR199802676A3

Abstract

Použití inhibitoru cyklooxygenázy-2 a jejich farmaceuticky prijatelné soli pro prípravu léciva pro lécbu nebo prevenci kachexie u savcu, pro prípravuléciva pro lécbu nebo prevenci chorob spojovanýchs rakovinou u savcu, pro prípravu léciva pro inhibici rustu nádoru u savcu nebo pro prípravu lécivapro lécení nebo prevenci nádorových metastáz.

Description

Léčivo pro léčbu a prevenci nádorů, chorob spojovaných s nádory a kachexie (57) Anotace:

Použití inhibitorů cyklooxygenázy-2 ajejich farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci kachexie u savců, pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci chorob spojovaných s rakovinou u savců, pro přípravu léčiva pro inhibici růstu nádorů u savců nebo pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci nádorových metastáz.

Léčivo pro léčbu a prevenci nádorů, chorob spojovaných s nádory a kachexie

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká použití určitých sloučenin, zejména inhibitorů cyklooxygenázy-2 (dále označované jako „inhibitory COX-2“) pro přípravu léčiva pro léčbu a prevenci nádorů, chorob spojovaných s nádory a kachexie.

Dosavadní stav techniky

Kachexie je systémová nemoc, kteráje doprovázena zásadními symptomy, jako jsou progresivní ztráta hmotnosti, anemie, otoky, ztráta chuti atd. Jako postranní efekt se může vyskytovat u některých chronických nemocí, jako jsou maligní nádory, tuberkulóza, diabetes, nemoci krve, endokrinní nemoci, infekce a získaný syndrom imunitní nedostatečnosti. Jestliže je kachexie výsledkem přítomnosti maligního nádoru, dokonce i když je podání protinádorových léčiv u pacienta s maligním nádorem účinné a jsou pozorovány protirakovinové účinky, nedochází ke zlepšení kachexie následkem nepříznivých účinků, jako myelotoxicita, která může být způsobena protinádorovým léčivem.

Léčba kachexie je často velmi obtížná z následujících důvodů:

Vzhledem k tomu, že síla pacienta se velmi rychle vyčerpává s postupující kachexií, může být nemožné pokračovat v léčbě za použití protinádorových činidel (které obvykle vykazují vysokou úroveň toxicity), a to se následkem toho stává překážkou při léčbě maligních nádorů.

Za účelem léčby symptomů kachexie se často používají nutriční přísady. Tyto přísady nicméně často zvyšují postup maligního nádoru a mohou zkrátit dobu přežití pacienta.

V současné době není možné uspokojivým způsobem léčit kachexií a proto existuje zvýšená potřeba pro činidla, která zmírňují symptomy kachexie.

O sloučeninách obecného vzorce I nebo II uvedené dále, které jsou, spolu s určitými jinými slou35 čeninami, aktivními složkami prostředků podle vynálezu je známo, že inhibují selektivně cyklooxygenázu-2 (COX-2). Je také o nich známo, že inhibují vznik zánětlivých cytokinů (zejména IL—1 a TNF-α), inhibují vznik leukotrienů (zejména LTB₄), inhibují resorpci kostí a mají analgetické, protizánětlivé a antipyretické účinky (Evropská patentová publikace 799 823A).

Nebylo dosud nalezeno, že tyto sloučeniny mohou být použity k léčbě nebo prevenci kachexie.

Ačkoliv je známo, že určité další aktivní složky použité v předkládaném vynálezu, zejména sloučeniny vzorců III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII a XIV mají selektivní inhibiční účinek proti cyklooxygenáze-2, inhibiční účinek na vznik zánětlivých cytokinů (zejména IL—1

-1 CZ 299060 B6 a TNF-α), inhibiční účinek na vznik leukotrienů (zejména LTB₄), inhibiční účinek na resorpci kostí, analgetické působení, protizánětlivý účinek a antipyretický účinek [Mezinárodní publikace číslo W095/00501, J. Med. Chem., 40, 1347 (1997), Mezinárodní publikace číslo WO94/13635, Pharmacology, 55, 44 (1997), Prostaglandins, 47, 55 (1994), Japonská publikace číslo Hei 95 52882, Jpn. J. Pharmacol., 67,305 (1995), Inflamm. Res., 47, Suppl. 3, S257 (1997), J. Med.

Chem., 38, 4570 (1995), patent US 5 474 995, Evropský patent EP 863 134 a Mezinárodní publikace číslo W098/06708], nebylo dosud objeveno, že tyto sloučeniny mají účinek proti kachexii.

Z epidemiologických studií je známo, že užívání konvenčních NSAIDS (nesteroidní protizánětliío vá léčiva, která jsou inhibitory COX-1 a COX-2), z nichž nejobecnější je aspirin, a výskyt rakoviny tlustého střeva mají inverzní korelaci. Dále, existuje mnoho zpráv, že NSAIDS, jako je aspirin nebo sulindac mají inhibiční účinek proti nádorovým metastázám a karcinogenézi v preklinických studiích. Některé NSAIDS se používají v klinických studiích pro prevenci karcinogenózi tlustého střeva.

Avšak, jelikož konvenční NSAIDS nejsou selektivní vůči COX-1 nebo COX-2, výskyt nepříznivých účinků je nevyhnutelný.

Je proto žádoucí nalézt selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 (selektivní inhibitor COX-2) pro použití jako protinádorového činidla, které by vykazovalo nízkou úroveň nepříznivých účinků.

O selektivních inhibitorech COX-2 je známo, že MF-tricyklický [Oshima, M a kol. „Suppresion of Intestinal Polyposis in APC ⁷¹⁶ Knockout Mice by Inhibition of cyclooxygenase 2 (COX-2)“, Cell, 87, 803-809 (1966)] a celecoxib (Reddy, R. S. a kol. „Evaluation of Cyclooxygenase-2

Inhibitor for Potential Chemopreventive Properties in Colon Carcinogenesis“, Cancer Res., 56, 4566-4569 (1996)] inhibují výskyt experimentální kolonické polypózy a že SC-58125 vykazuje inhibiční účinek na růst některých typů lidských nádorových buněčných linií tlustého střeva (Scheng H. a kol., „Inhibition of Human Colon Cancer Cell Growth by Selective Inhibition of Cyclooxygenase-2“, J. Clin. Invest., 99, 2254-2259 (1997)].

V prvním případě použité experimentální uspořádání není modelem pro rozvinutou rakovinu tlustého střeva a použité sloučeniny jsou schopné pouze zabránit výskytu polypózy v počátečním stadiu rakoviny tlustého střeva.

V druhém případě, jediná buněčná linie rakoviny tlustého střeva, u které byla pozorována inhibiční aktivita je buněčná linie, produkující cyklooxygenázu-2 (buněčná linie lidské rakoviny tlustého střeva HCA-7), byl zveřejněn poznatek, že buněčná linie rakoviny tlustého střeva nevykazující inhibiční aktivitu in vitro (HCT-116) nevykazující ani inhibiční účinky na růst nádoru in vivo. Tudíž inhibice růstu nádoru in vivo indukovaná inhibitorem COX-2 závisí na citlivosti použitých buněčných linií rakoviny tlustého střeva vůči inhibiční aktivitě růstu buněk indukované inhibitorem COX-2 in vitro. Je tudíž nepravděpodobné, že inhibiční účinky inhibitorů COX-2 budou pozorovány vůči jiným druhům rakovin, zejména takovým (včetně rakoviny tlustého střeva), které jsou rezistentní vůči inhibici buněčného růstu indukované inhibitory COX-2 in vitro a které neprodukují cyklooxygenázu-2.

Dále dosud nebylo objeveno použití kombinace selektivního inhibitoru cyklooxygenázy-2 a derivátu 5-fluorouracilu pro prevenci nebo inhibici růstu nádoru.

Nyní bylo zjištěno, že určité 1,2-difenylpyrrolové deriváty a blízce příbuzné sloučeniny mají vynikající účinek na prevenci nebo inhibici kachexie a že tyto 1,2-difenylpyrrolové deriváty jsou účinné k léčbě nebo prevenci chorob spojovaných s nádory, samotných nebo v kombinaci s deriváty fluorouracilu.

-2CZ 299060 B6

Podstata vynálezu

První provedení předkládaného vynálezu se týká použití sloučeniny vybrané ze souboru, který zahrnuje sloučeniny vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII a XIV a jejich farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci kachexie u savce, kterým může být člověk, které v případě potřeby takové léčby nebo prevence podá uvedenému savci

SO2CH₃

NHCHO

kde

R znamená atom vodíku, atom halogenu nebo Cl-C6-alkylovou skupinu;

R¹ znamená Cl-C6-alkylovou skupinu, aminoskupinu obecného vzorce NHR^a (kde R^a znamená skupinu, která může být eliminována in vivo);

R² znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu mající alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny substituentů a nebo β definované dále;

R³ znamená atom vodíku, atom halogenu, Cl-C6-alkylovou skupinu nebo Cl-C6-alkylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny substituentů a;

R⁴ znamená atom vodíku, Cl-C6-alkylovou skupinu, Cl-C6-alkylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny obsahující substituenty a, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu jakje definována dále nebo aralkylovou skupinu, jakje definována dále;

-4CZ 299060 B6 kde uvedená arylová skupina je karbocyklická aromatická uhlovodíková skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v jednom nebo více aromatických kruzích nebo skupina, kteráje kondenzována k cykloalkylová skupině obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, a skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující substituenty α a β;

kde uvedená aralkylová skupina je Cl-C6-alkylová skupina, sjednou nebo více arylovými skupinami definovanými dále;

ío /Bu znamená Zerc-butylovou skupinu;

Et znamená ethylovou skupinu a

Ph znamená fenylovou skupinu;

kde uvedené substituenty α jsou vybrány ze souboru, obsahující hydroxylové skupiny, atomy halogenu, Cl-C6-alkoxyskupiny a Cl-C6-alkylthioskupiny; a kde uvedené substituenty β jsou vybrány ze souboru, který obsahuje Cl-C6-alkylové skupiny, 20 alkanoyloxylové skupiny, merkaptoskupiny, alkanoylthioskupiny, Cl-C6-alkylsulfínylové skupiny, Cl-C6-alkylové skupiny mající alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny obsahující substituenty a, cykloalkyloxylové skupiny, Cl-C6-halogenalkoxylové skupiny a C1-C6alkylendioxylové skupiny;

ajejich farmaceuticky přijatelné soli.

Vynález se dále týká použití sloučeniny vybrané ze souboru, který zahrnuje sloučeniny vzorce I, II, definované shora, pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci chorob spojovaných s nádory u savce, kterým může být člověk, které se v případě potřeby takové léčby nebo prevence podá uvedenému savci.

Výhodná třída sloučenin podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých:

(1) R znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu, výhodněji atom vodíku, (2) R¹ znamená methylovou skupinu, aminoskupinu nebo acetylaminovou skupinu, výhodněji aminoskupinu nebo acetylaminovou skupinu, (3) R³ znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu mající alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny obsahující substituenty a¹ a substituenty β¹, výhodněji fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu mající alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny obsahující substituenty a¹ a substituenty β², ještě výhodněji fenylovou skupinu, ve které je počet substituentů 1 až

3, (4) R³ znamená atom vodíku, atom halogenu, Cl-C6-alkylovou skupinu nebo C1-C6alkylovou skupinu mající alespoň jeden substituent vybraný ze souboru obsahující substituenty a¹, výhodněji atom vodíku, atom halogenu, Cl-C6-alkylovou skupinu nebo Cl-C6-alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, (5) R⁴ znamená atom vodíku, Cl—C6—alkylovou skupinu, Cl—C6—alkylovou skupinu mající alespoň jeden substituent vybraný ze souboru obsahující substituenty a, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylovou skupinu mající alespoň jeden substituent vybraný ze souboru obsahu-5CZ 299060 B6 jící substituenty a¹ a β³, aralkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu mající alespoň jeden substituent vybraný ze souboru obsahující substituenty a' a substituenty β³, výhodněji atom vodíku, Cl-C6-alkylovou skupinu, Cl-C6-alkylovou skupinu mající alespoň jeden substituent vybraný ze souboru obsahující substituenty a², cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylovou sku5 pinu mající alespoň jeden substituent vybraný ze souboru obsahující substituenty a² a substituenty β⁴, aralkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu mající alespoň jeden substituent vybraný ze souboru obsahující substituenty a⁴ a substituenty β⁴.

Uvedené substituenty a¹ jsou vybrány ze souboru obsahující atomy halogenu, Cl-C6-alkoxy10 skupiny a C l-C6-alkylthioskupiny.

Uvedené substituenty a² jsou vybrány ze souboru obsahující hydroxyskupiny, atomy halogenu a Cl-C6-alkoxylové skupiny.

Uvedené substituenty β¹ jsou vybrány ze souboru obsahující Cl-C6-alkylové skupiny, merkaptoskupiny, alkanoylthioskupiny, Cl-C6-alkylové skupiny obsahující alespoň jeden substituent vybraný ze souboru obsahující substituenty a¹, Cl-C6-halogenalkoxylové skupiny aClC6-alkylendioxylové skupiny.

Uvedené substituenty β² jsou vybrány ze souboru obsahující Cl-C6-alkylové skupiny, merkaptoskupiny, alkanoylthioskupiny, Cl-C6-alkylové skupiny substituované atomem halogenu, ClC6-halogenalkoxylové skupiny a Cl-C6-alkylendioxylové skupiny.

Uvedené substituenty β³ jsou vybrány ze skupiny obsahující Cl-C6-alkylové skupiny, C1-C625 alkylové skupiny obsahující alespoň jeden substituent vybraný ze souboru obsahující substituenty a a cykloalkyloxylové skupiny.

Uvedené substituenty β⁴ jsou vybrány ze skupiny obsahující Cl-C6-alkylové skupiny, C1-C6alkylové skupiny substituované atomem halogenu a cykloalkyloxylové skupiny.

Ve sloučeninách obecného vzorce I nebo II, kde R, R³, substituent a, substituent a¹ nebo substituent a² znamená atom halogenu nebo kde substituenty β² nebo β⁴ znamenají Cl-C6-alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, atom halogenu je výhodně atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, výhodně atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu.

Kde R, R¹, R³, R⁴, substituent β, substituent β¹, substituent β², substituent β³ nebo substituent β⁴znamená Cl-C6-alkylovou skupinu nebo R³, R⁴, substituent β, substituent β¹ nebo substituent β³znamená Cl-C6-alkylovou skupinu, mající alespoň jeden substituent vybraný ze souboru zahrnující substituenty a nebo substituent β² nebo substituent β⁴ znamená Cl-C6-alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, alkylová skupina nebo alkylová část substituované skupiny může být přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, se£-butyl, tórc-butyl, pentyl, izopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, izohexyl, 4-methylpentyl, 3methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1— dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl a 2-ethylbutylové skupiny. Z nich jsou výhodné alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methylová a ethylová skupina. V R, R¹ a R⁴ je Cl-C6-alkylová skupina je zejména methylová skupina.

Kde substituent β znamená alkanoyloxylovou skupinu nebo substituent β, nebo substituent β¹nebo substituent β² znamená alkanoylthioskupinu, alkanoylová část těchto skupin může být například alkanoylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 25 atomů uhlíku, jako je formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, pivaloyl, hexanoyl,

-6CZ 299060 B6 heptanoyl, oktanoyl, nonanoyl, dekanoyl, undekanoyl, lauroyl, tridekanoyl, myristoyl, palmitoyl, stearoyl, ikosanoyl, dokosanoyl a pentakosanoylové skupiny. Z nich jsou výhodné alkanoylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, výhodněji ty alkanoylové skupiny mající 1 až 6 atomů uhlíku, ještě výhodněji alkanoylové skupiny mající 1 až 4 atomy uhlíku a nejvýhodněji acetylová a propionylová skupina.

Kde R⁴ znamená cykloalkylovou skupinu, tato skupina je výhodně cykloalkylová skupina mající 3 až 8 atomů uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktylová skupina. Z nich jsou výhodné cykloalkylové skupiny mající 3 až 7 atomů uhlíku, výhodně ty ío cykloalkylové skupiny mající 3 až 6 atomů uhlíku, nejvýhodněji cyklopropylová skupina.

Kde R⁴ znamená arylovou skupinu, tato arylová skupina může být karbocyklická aromatická uhlovodíková skupina mající 6 až 14 atomů uhlíku a může být nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze souboru, který obsahuje substituenty α nebo β.

Skupina může obsahovat jeden aromatický kruh nebo může obsahovat dva nebo více kondenzovaných kruhů. Příklady takových skupin zahrnují fenyl, indenyl, nafityl, fenantrenyl a antracenylovou skupinu. Z těch jsou výhodné fenylová a naftylová skupina, výhodněji fenylová skupina. Shora uvedená arylová skupina může být kondenzována s cykloalkylovou skupinou mající 3 až 10 atomů uhlíku a příklady takových kondenzovaných skupin zahrnují například 2-indanylovou skupinu.

Kde R⁴ znamená aralkylovou skupinu, jedná se o alkylovou skupinu, která může být jakákoliv alkylová skupina definovaná shora ve vztahu k R atd., a která je substituovaná 1 až 3 aiylovými skupinami, jak je definováno a doloženo shora. Tato skupina může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná alespoň jedním substituentem α nebo β. Příklady takových skupin zahrnují benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 1-naftylmethyl, 2-naftylmethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, 1-naftyldifenylmethyl a 9-antrylmethylovou skupinu. Z nich je výhodná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována jednou arylovou skupinou mající 6 až 10 atomů uhlíku.

Kde substituent a, substituent a¹ nebo substituent a² znamená Cl-C6-alkoxyskupinu, tato skupina může být například alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, .ve£-butoxy, Zerc-butoxy, pentyloxy, izopentyloxy, 2-methylbutoxy, neopentyloxy, 1-ethylpropoxy, hexyloxy, izohexyloxy, 4-methyl35 pentyloxy, 3-methylpentyloxy, 2-methylpentyloxy, 1-methylpentyloxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy nebo 2-ethylbutoxylová skupina. Z nich je výhodná alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methoxy nebo ethoxyskupina.

Kde substituent α nebo substituent a¹ znamená Cl-C6-alkylthioskupinu, tato skupina může být alkylthioskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylthio, ethylthio, propylthio, izopropylthio, butylthio, izobutylthio, .seZ—butylthio, tercbutylthio, pentylthio, izopentylthio, 2-methylbutylthio, neopentylthio, 1-ethylpropylthio, hexylthio, izohexylthio, 4-methylpentylthio, 3-methylpentylthio, 2-methylpentylthio, 1-methylpentyl45 thio, 3,3-dimethylbutylthio, 2,2-dimethylbutylthio, 1,1-dimethylbutylthio, 1,2-dimethylbutylthio, 1,3-dimethylbutylthio, 2,3-dimethylbutylthio nebo 2-ethylbutylthioskupina. Žních je výhodná alkylthioskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methylthio- nebo ethylthioskupina.

Kde substituent β znamená Cl-C6-alkylsulfinylovou skupinu, tato skupina může být alkylsulfinylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, izopropylsulfinyl, butylsulfinyl, izobutylsulfinyl, sek-butylsulfinyl, Zerc-butylsulfinyl, pentylsulfinyl, izopentylsulfinyl, 2-methylbutylsulfinyl, neopentylsulfinyl, 1-ethylpropylsulfinyl, hexylsulfinyl, izohexylsulfinyl, 4-methylpentylsulfinyl,

3-methylpentylsulfinyl, 2-methylpentylsulfmyl, 1-methylpentylsulfinyl, 3,3-dimethylbutyl-7CZ 299060 B6 sulfinyl, 2,2-dimethylbutyl-sulfinyl, 1,1-dimethylbutylsulfinyl, 1,2-dimethylbutylsulfinyl, 1,3— dimethylbutylsulfinyl, 2,3-dimethylbutylsulfmyl nebo 2-ethylbutylsulfinylová skupina. Z nich je výhodná alkylsulfinylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 4 atomy uhlíku.

Kde substituent β, substituent β³ nebo substituent β⁴ znamená cykloalkyloxylovou skupinu, tato skupina může být například cykloalkyloxylová skupina mající 3 až 8 atomů uhlíku, jako je cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy nebo cyklooktyloxylová skupina. Z nich je výhodná cykloalkyloxylová skupina mající 3 až 7 atomů uhlíku, výhodněji cykloalkyloxylová skupina mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, nejvýhodněji cyklopentyloxylová skupina.

Kde substituent β, substituent β¹ nebo substituent β² znamená Cl-C6-halogenalkoxylovou skupinu, tato skupina je alkoxyskupina která je definována a doložena shora ve vztahu k substi15 tuentu α atd., a která je substituována alespoň jedním atomem halogenu, jako jsou ty, jež jsou definovány a doloženy shora. Příklady takových skupin zahrnují fluormethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, 2-fluorethoxy, 2-chlorethoxy, 2-bromethoxy, 2,2-difluorethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, 2,2,2-trichlorethoxy, 3-fluorpropoxy, 4-fluorbutoxy, chlormethoxy, trichlormethoxy, jodmethoxy a brommethoxylovou skupinu. Z nich jsou výhodné ty halogenalkoxylové skupiny, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji fluormethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, 2fluorethoxy, 2-chlorethoxy, 2-bromethoxy, 3-fluorpropoxy, 4-fluorbutoxy, chlormethoxy, trichlormethoxy a brommethoxylové skupiny a nejvýhodněji fluormethoxy, difluormethoxy a trifluormethoxylová skupina.

Kde substituent β, substituent β¹ nebo substituent β² znamená Cl-C6-alkylendioxylovou skupinu, tato skupina může být například alkylendioxylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylendioxy, ethylendioxy, trimethylendioxy, tetramethylendioxy, pentamethylendioxy, hexamethylendioxy a propylendioxylová skupina. Z nich jsou výhodné ty alkylendioxylové skupiny, které mají 1 až 4 atomy uhlíku, nejvýhodněji methylendioxy a ethylendioxylová skupina.

Kde substituent β² nebo substituent β⁴ znamená Cl-C6-alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, tato skupina může být jakákoliv alkylová skupina definovaná a doložená shora ve vztahu k R atd., která je substituovaná alespoň jedním atomem halogenu, jak je definováno a doloženo shora. Příklady takových skupin zahrnují fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2-fluorethyl, 2,2-difluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 3-fluorpropyl, 4-fluorbutyl, chlormethyl, trichlormethyl, 2-chlorethyl, 3-chlorpropyl, brommethyl, 2-bromethyl, jodmethyl, 2-jodethyl, chlordifluormethyl a bromdifluormethylové skupiny. Z nich jsou výhodné ty halogenalkylové skupiny, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji fluormethyl, difluor40 methyl, trifluormethyl, 2-fluorethyl, 3-fluorpropyl, 4-fluorbutyl, chlormethyl, trichlormethyl a brommethylové skupiny, nejvýhodněji fluormethyl, difluormethyl a trifluormethylová skupina.

Kde R^a znamená skupinu, která má být eliminována in vivo, tato skupina je skupina, která může být eliminována v lidském těle při psychologických podmínkách, jako je hydrolýza, tj. skupina produkující volnou aminoskupinu (-NH₂) ze skupiny vzorce -NHR^a (kde R^a je definována shora). Je snadné stanovit, zda skupina může nebo nemůže být eliminována in vivo následujícím testem: sloučenina, která má být testována se podá orálně nebo intravenózně pokusnému zvířeti, jako je krysa nebo myš a tělesná tekutina se zkouší na přítomnost nebo nepřítomnost odpovídající sloučeniny mající volnou aminoskupinu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. Takové skupiny zahrnují například:

alkanoylové skupiny definované a doložené shora ve vztahu k substituentu β atd.;

-8CZ 299060 B6

Cl-C6-alkoxykarbonylovou skupinu, ve které je alkoxylová skupina definována a doložena shora ve vztahu k substituentu a atd., jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, izobutoxykarbonyl, fórc-butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl, hexyloxykarbonyl a cyklohexylkarbonylová skupina;

aralkyloxykarbonylovou skupinu, ve které je arylová skupina definována shora a je nesubstituovaná neboje substituovaná jednou nebo dvěma alkoxyskupinami nebo nitroskupinami, jako je benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl a 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina;

alkanoyloxymethylovou skupinu, ve které je alkanoylová skupina definována a doložena shora ve vztahu k substituentu β atd., jako je formyloxymethyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, valeryloxymethyl, izovaleryloxymethyl a hexanoyloxymethylová skupina;

Cl-C6-alkoxykarbonyloxymethylovou skupinu, ve které je alkoxyskupina definována a doložena shora ve vztahu k substituentu a, atd., jako je například methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, propoxykarbonyloxymethyl, izopropoxykarbonyloxymethyl, butoxykarbonyloxymethyl, izobutoxykarbonyloxymethyl a pentyloxykarbonyloxymethylová skupina; a (2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylovou skupinu, ve které může být 5-poloha dioxolenového kruhu substituována Cl-C6-alkylovou skupinou nebo arylovou skupinou, jak je definováno a doloženo shora ve vztahu ka R⁴, jako je (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, [5—(4— methylfenyl)-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-l ,3-dioxolen—425 yljmethyl, [5-{4-fluorfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolenH-yl]methyl, [5-(4-chlorfenyl)-2-oxo-l,3dioxolen-4-yl]methyl, (2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-methy 1-2-oxo-1,3-dioxolen-4yl)methyl, (5-ethyl-2-oxo-l ,3-dioxolen—4-yl)methyl, (5-propyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-izopropyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl a (5-butyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylová skupina.

Z nich jsou výhodné alkanoylové skupiny mající 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny mající 2 až 5 atomů uhlíku, aralkyloxykarbonylové skupiny mající 7 až 8 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylové skupiny mající 3 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxymethylové skupiny mající 3 až 6 atomů uhlíku a 5-substituované (2-oxo-l,3—dioxolen-4-yl)methylová skupina, výhodněji acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeiyl, izovaleryl, pivaloyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxoIen-4-yl)methyl a (5-fenyl-2oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylová skupina a nejvýhodněji acetylová skupina.

Specifické příklady R¹ výhodně zahrnují methyl, ethyl, amino, acetylamino, propionylamino, butyiylamino, izobutyrylamino, valerylamino, izovalerylamino, pivaloylamino, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, benzyloxykarbonylamino, acetoxymethylamino, propionyloxymethylamino, methoxykarbonyloxymethylamino, ethoxykarbonyloxymethylamino, (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methylamino a (5-fenyl-2-oxo-l ,3-dioxoIen-4-yl)45 methylaminovou skupinu, výhodněji methyl, amino, acetylaminovou skupinu a nejvýhodněji amino a acetylaminovou skupinu.

Specifické příklady R² výhodně zahrnují:

nesubstituovanou fenylovou skupinu;

fenylové skupiny mající 1 až 3 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje merkaptoskupiny, C]-C₄-alkanolthioskupiny, Ci-C₄-alkylthioskupiny a Ci-C₄-alkylsulfinylové skupiny, jako je 4-merkaptofenyl, 4-acetylthiofenyl, 4-propionylthiofenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-brom55 fenyl, p-tolyl, 4-ethylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-methylthiofenyl, 4-ethylthio-9CZ 299060 B6 fenyl, 4-methylsulfinylfenyl, 4-ethylsulfinylfenyl, 3,4-difluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,4—dichlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 3,4-dimethylfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl, 3chlor-4-methoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 3-methyl-4-methoxyfenyl, 3,5-dichlor-4methoxyfenyl a 4-methoxy-3,5-dimethylfenylová skupina;

trifluormethyl-, difluormethoxy- nebo trifluormethoxy-substituované fenylová skupiny, jako je 4-trifluormethylfenyl, 4-difluormethoxyfenyl a 4-trifluormethoxyfenylová skupina;

methylendioxy- nebo ethylendioxy-substituované fenylová skupiny, jako je 3,4-methylendioxyío fenyl a 3,4-ethylendioxyfenylová skupina.

V případě, že R² je substituovaná fenylová skupina, počet substituentů je výhodně 1 až 3, výhodněji 1 nebo 2.

Specifické příklady R³ výhodně zahrnují atomy vodíku; atomy halogenu, jako je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu; Ci-C₄-alkylové skupiny, jako je methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, se£-butyl a fórc-butylová skupina; a Ci-C₄-haloalkylové skupiny, jako je fluormethyl, chlormethyl, brommethyl, jodmethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2-fluorethyl, 3-fluorpropyl, 4-fluorbutyl, 2-chlorethyl a 3-chlorpropylová skupina, výhodněji atomy vodíku;

atomy halogenu, jako je atom fluoru, chloru, bromu a jodu; a methyl, ethyl, fluormethyl, difluormethyl, 2-fluorethyl a 2-chlorethylová skupina.

Specifické příklady R⁴ výhodně zahrnují atomy vodíku; C|-C6-alkylové skupiny, jako je methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, ,s<?A-butyl, pentyl a hexylová skupina; jakákoliv z těchto alkylových skupin mající substituent vybraný ze souboru který zahrnuje hydroxy, halogen (jako je fluor, chlor, brom nebo jod) a Ci-C₄-alkoxy (jako je methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, .ve^-butoxy a fórc-butoxy); C₃-C₇-cykloalkylové skupiny, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptylová skupina; C₆-Cio-arylové skupiny, jako je fenylová a naftylová skupina, které mohou být nesubstituovány nebo mohou mít jeden z následujících substituentů gama; C₆-Ci₀-aryl C]-C₄-alkylové skupiny, jako je benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 1-naftylmethyl a 2-naftylmethylová skupina, která může být nesubstituovaná nebo může mít jeden nebo více následujících substituentů gama v arylové části;

substituenty gama zahrnují: atomy halogenu, jako je atom fluoru, chloru, bromu a jodu; Cj-C₄35 alkylové skupiny, jako je methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, .veAbnty I a /ere-butylová skupina; C|-C₄-haloalkylové skupiny, jako je fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, trichlormethyl, chlordifluormethyl, 2-fluorethyl, 2-chlorethyl, 2-bromethyl, 2jodethyl, 3-fluorpropyl a 4-fluorpropylová skupina; C]-C₄-alkoxyskupiny, jako je methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, .seÁ-butoxy a fórc-butoxyskupina; a C₃-C₇40 cykloalkyloxyskupiny, jako je cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a cyklopentyloxyskupina.

Výhodné příklady R⁴ zahrnují: atomy vodíku; Ci~C₄-alkylové skupiny, jako je methyl, ethyl, izopropyl, butyl a izobutylová skupina; Q—C₄ mono—, di— neb trihaloalkylové skupiny, jako je fluormethyl, difluormethyl, chlordifluormethyl, bromdifluormethyl, trifluormethyl, 2-fluorethyl a 2,2,2-trifluorethylová skupina; hydroxymethylové skupiny; C]-C₄ alkoxymethylové skupiny, jako je methoxymethyl a ethoxymethylová skupina; C₃-C₆-cykloalkylové skupiny, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl cyklohexylová skupina; fenylová skupiny; mono- nebo difluorfenylové skupiny, jako je 4-fluorfenyl a 2,4-difluorfenylová skupina; mono- nebo dimethoxy50 fenylová skupiny, jako je 4-methoxyfenyl a 3,4-dimethoxyfenylová skupina; tolylové skupiny, jako je p-tolyl a o-tolylová skupina; cyklopentyloxy(methoxy)fenylové skupiny, jako je 3cyklopentyloxy-4-methoxyfenylová skupina; trifluormethylfenylové skupiny, jako je 4-trifluormethylfenylová skupina; benzylové skupiny; substituované benzylové skupiny, jako je 4methoxybenzyl a 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzylová skupina; fenethylové skupiny; naftylo-10CZ 299060 B6 vé skupiny, jako je 1-naftyl a 2-naftylová skupina; a naflylmethylové skupiny, jako je 1-naftylmethyl a 2-naftylmethylová skupina.

Určité sloučeniny podle předkládaného vynálezu, zejména sloučeniny obecných vzorců I a II obsahují kyselou skupinu a mohou tak tvořit soli s kationty. Povaha soli není pro vynález kritická, za předpokladu, že je farmaceuticky přijatelná, tj., že sůl není ani méně aktivní (nebo neakceptovatelně méně aktivní) ani není více toxická (nebo neakceptovatelně více toxická) než volná kyselina. Příklady solí zahrnují: soli s alkalickými kovy, jako je sodík, draslík, nebo lithium; soli s kovy alkalických zemin, jako je vápník nebo hořčík; soli s ostatními kovy, jako je hliník, železo, zinek, měď, nikl nebo kobalt; ostatní anorganické soli, jako je amonná sůl; soli s organickými aminy, jako je fórc-oktylamin, dibenzylamin, morfolin, glukosamin, fenylglycin alkylester, N-methylglukamin, guanidin, diethylamin, triethylamin, dicyklohexylamin, N,N'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, prokain, diethanolamin, N-benzyl-N-fenethylamin, piperazin, tetramethyl amonium nebo tris(hydroxymethyl)aminomethan.

Dále, jestliže sloučeniny obecného vzorce I a II a jejich soli se nechají stát v atmosférických podmínkách, absorbují vlhkost a tvoří hydráty. Tyto hydráty jsou rovněž zahrnuty do předkládaného vynálezu.

Dále, jestliže sloučeniny obecného vzorce I a II někdy absorbují určité druhy rozpouštědel za vzniku solvátů, pak tyto solváty jsou rovněž zahrnuty do předkládaného vynálezu.

Určité sloučeniny obecného vzorce I a II podle předkládaného vynálezu mohou mít v molekule asymetrický atom uhlíku a mohou existovat stereoizomery v R-konfiguraci a S-konfiguraci.

Každý z těchto stereoizomerů a jejich směsi v jakémkoliv požadovaném poměřuje zahrnut do předkládaného vynálezu.

Specifické příklady sloučenin obecného vzorce I a II použité v metodách a přípravcích podle předkládaného vynálezu zahrnují například ty, které jsou uvedeny v tabulce 1 [sloučeniny obec30 ného vzorce I] a tabulce 2 [sloučeniny obecného vzorce II]

V tabulkách se používají následující zkratky:

Ac acetyl;

Bu butyl;

Byr butyryl;

iByr izobutyryl;

Bz benzyl;

- 11 CZ 299060 B6

Tabulka I

Slouč. č.	R	R¹	R²	R³	R⁴
1-1	H	Me	Ph	H	H
1-2	H	Me	Ph	H	Me
1-3	H	Me	4-F-Ph	H	H
1-4	H	Me	4-F-Ph	F	H
1-5	H	Me	4-F-Ph	Cl	H
1-6	H	Me	4-F-Ph	Br	H
1-7	H	Me	4-F-Ph	I	H
1-8	H	Me	4-F-Ph	Me	H
1-9	H	Me	4-F-Ph	Et	H
1-10	H	Me	4-F-Ph	Pr	H
1-11	H	Me	4-F-Ph	Bu	H
1-12	H	Me	4-F-Ph	CH₂F	H
1-13	H	Me	4-F-Ph	chf₂	H
1-14	H	Me	4-F-Ph	cf₃	H
1-15	H	Me	4-F-Ph	H	Me
1-16	H	Me	4-F-Ph	F	Me
1-17	H	Me	4-F-Ph	Cl	Me
1-18	H	Me	4-F-Ph	Br	Me
1-19	H	Me	4-F-Ph	I	Me
1-20	H	Me	4-F-Ph	Me	Me

- 12CZ 299060 B6

Tabulka 1 (pokrač.)

Slouč. č.	R	R¹	R²	R³	R⁴
1-21	H	Me	4-F-Ph	Et	Me
1-22	H	Me	4-F-Ph	Pr	Me
1-23	H	Me	4-F-Ph	H	Et
1-24	H	Me	4-F-Ph	H	Pr
1-25	H	Me	4-F-Ph	H	Bu
1-26	H	Me	4-F-Ph	H	cPr
1-27	H	Me	4-F-Ph	H	Ph
1-28	H	Me	4-F-Ph	H	CH₂Ph
1-29	H	Me	4-F-Ph	H	CHF₂
1-30	H	Me	4-F-Ph	Me	chf₂
1-31	H	Me	4-F-Ph	H	cf₃
1-32	H	Me	4-F-Ph	Me	cf₃
1-33	H	Me	4-MeO-Ph	H	H
1-34	H	Me	4-MeO-Ph	H	Me
1-35	H	Me	4-Cl-Ph	H	H
1-36	H	Me	4-Cl-Ph	H	Me
1-37	H	Me	4-Me-Ph	H	H
1-38	H	Me	4-Me-Ph	H	Me
1-39	H	Me	3-Cl-4-F-Ph	H	H
1-40	H	Me	3-Cl-4-F-Ph	H	Me

- 13 CZ 299060 B6

Tabulka 1 (pokrač.)

SIouČ. č.	R	R¹	R²	R³	R⁴
1-41	H	Me	3,4-metliyIendioxy-Ph	H	H
1-42	H	Me	3,4-methylendioxy-Pli	H	Me
1-43	H	Me	3-Cl-4-MeO-Ph	H	H
1-44	H	Me	3-Cl-4-MeO-Ph	H	Me
1-45	H	Me	4-CF₃-Ph	H	H
1-46	H	Me	4-CF₃O-Ph	H	H
1-47	H	Me	3-F-4-MeO-Ph	H	H
1-48	H	Me	3-F-4-MeO-Ph	H	Me
1-49	H	Me	3-Me-4-MeO-Ph	H	H
1-50	H	Me	3-Me-4-MeO-Ph	H	Me
1-51	H	Me	3,4-diF-Ph	H	H
1-52	H	Me	3,4-diF-Ph	H	Me
1-53	H	Me	2,4-diF-Ph	H	H
1-54	H	Me	2,4-diF-Ph	H	Me
1-55	H	Me	3,4-diMe-Ph	H	H
1-56	H	Me	3,4-diMe-Ph	H	Me
1-57	H	Me	3,4-diCl-Ph	H	H
1-58	H	Me	3,4-diCl-Ph	H	Me
1-59	H	Me	3,4-di(MeO)-Ph	H	H
1-60	H	Me	3,4-di(MeO)-Ph	H	Me

- 14CZ 299060 B6

Tabulka 1 (pokrač.)

SIouČ. č.	R	R¹	R²	R³	R⁴
1-61	H	Me	4-F-Ph	H	ch₂oh
1-62	H	Me	4-F-Ph	Me	ch₂oh
1-63	H	Me	4-F-Ph	H	CH₂OMe
1-64	H	Me	4-MeO-Ph	H	CH₂0H
1-65	H	Me	4-MeO-Ph	H	CH₂OMe
1-66	H	Me	4-Cl-Ph	H	CH₂OH
1-67	H	Me	4-Cl-Ph	H	CH₂OMc
1-68	H	Me	4-Me-Ph	H	ch₂oh
1-69	H	Me	4-Me-Ph	H	CH₂OMe
1-70	H	nh₂	Ph	H	H
1-71	H	nh₂	Ph	H	Me
1-72	H	nh₂	Ph	Me	H
1-73	H	nh₂	4-F-Ph	H	H
1-74	H	nh₂	4-F-Ph	H	Me
1-75	H	nh₂	4-F-Ph	Cl	Me
1-76	H	nh₂	4-F-Ph	Me	H
1-77	H	nh₂	4-F-Ph	H	Et
1-78	H	nh₂	4-F-Ph	H	Pr

-15CZ 299060 B6

Tabulka I (pokrač.)

Slouč. č.	R	R¹	R²	R³	R²»
1-79	H	nh₂	4-F-Ph	H	Bu
1-80	H	nh₂	4-F-Ph	H	cPr
1-81	H	nh₂	4-F-Ph	H	Ph
1-82	H	nh₂	4-F-Ph	H	CH₂Ph
1-83	H	NH₂	4-F-Ph	H	CHF₂
1-84	H	nh₂	4-F-Ph	H	cf₃
1-85	H	nh₂	4-MeO-Ph	H	H
1-86	H	nh₂	4-MeO-Ph	H	Me
1-87	H	nh₂	4-MeO-Ph	H	Bu
1-88	H	nh₂	4-MeO-Ph	Me	H
1-89	H	nh₂	4-EtO-Ph	H	H
1-90	H	nh₂	4-EtO-Ph	H	Me
1-91	H	nh₂	4-EtO-Ph	Me	H
1-92	H	nh₂	4-PrO-Ph	H	Me
1-93	H	nh₂	4-MeS-Ph	H	H
1-94	H	nh₂	4-MeS-Ph	H	Me
1-95	H	nh₂	4-MeS-Ph	Me	H
1-96	H	nh₂	4-C3-Ph	H	H

- 16CZ 299060 B6

Tabulka 1 (pokrač.)

SIouč. č.	R	R¹	R²	R³	R4
1-97	H	nh₂	4-Cl-Ph	H	Me
1-98	H	nh₂	4-Cl-Ph	Me	H
1-99	H	NH2	4-Me-Ph	H	H
1-100	H	nh₂	4-Me-Ph	H	Me
1-101	H	nh₂	4-Me-Ph	Me	H
1-102	H	nh₂	3-Cl-4-F-Ph	H	H
1-103	H	nh₂	3-Cl-4-F-Ph	H	Me
1-104	H	nh₂	3-Cl-4-F-Ph	Me	H
1-105	H	nh₂	3.4-methylendioxy-Pli	H	H
1-106	H	nh₂	3,4-meíhylendi oxy-Ph	H	Me
1-107	H	nh₂	3-Cl-4-MeO-Ph	H	H
1-108	H	nh₂	3-Cl-4-MeO-Ph	H	Me
1-109	H	nh₂	3-Cl-4-MeO-Ph	Me	H
1-110	H	nh₂	4-CFj-Ph	H	H
1-111	H	nh₂	4-CF₃O-Ph	H	H
1-112	H	nh₂	3-F-4-MeO-Ph	H	H
1-113	H	nh₂	3-F-4-MeO-Ph	H	Me
1-114	H	nh₂	3-F-4-MeO-Ph	Me	H

- 17CZ 299060 B6

Tabulka 1 (pokrač.)

Slouč. č.	R	R¹	R²	R³	R⁴
1-115	H	nh₂	3-Me~4-MeO-Ph	H	H
1-116	H	νή₂	3-Me-4-MeO-Ph	H	Me
1-117	H	nh₂	3-Me-4-MeO-Ph	Me	H
1-118	H	nh₂	3,4-diF-Ph	H	H
1-119	H	nh₂	3,4-diF-Ph	H	Me
1-120	H	nh₂	3,4-diF-Ph	Me	H
1-121	H	nh₂	2,4-diF-Ph	H	H
1-122	H	nh₂	2,4-diF-Ph	H	Me
1-123	H	nh₂	2,4-diF-Ph	Me	H
1-124	H	nh₂	3,4-diMe-Ph	H	H
1-125	H	nh₂	3,4-diMe-Ph	H	Me
1-126	H	nh₂	3,4-diMe-Ph	Me	H
1-127	H	nh₂	2,4-diCl-Ph	H	H
1-128	H	nh₂	2,4-diCl-Ph	H	Me
1-129	H	nh₂	2,4-diCl-Ph	Me	H
1-130	H	nh₂	3,4-diCl-Ph	H	H
1-131	H	nh₂	3,4-diCl-Ph	H	Me
1-132	H	nh₂	3,4-diCl-Ph	Me	H

- 18CZ 299060 B6

Tabulka 1 (pokrač.)

Slouč. Č.	R	Rl	R²	R³	r4
1-133	H	nh₂	3,4-di(MeO)-Ph	H	H
1-134	H	nh₂	3,4-di(MeO)-Ph	H	Me
1-135	H	nh₂	4-F-Ph	H	ch₂oh
1-136	H	nh₂	4-F-Ph	H	CH₂OMe
1-137	H	nh₂	4-MeO-Ph	H	CH₂OH
1-138	H	nh₂	4-MeO-Ph	H	CH₂OMe
1-139	H	nh₂	4-CI-Ph	H	CH₂OH
1-140	H	nh₂	4-Cl-Ph	H	CH₂OMe
1-141	H	NH₂	4-Me~Ph	H	CH₂OH
1-142	H	nh₂	4-Me-Ph	H	CH₂OMe
1-143	H	nh₂	4-Et-Ph	H	H
1-144	H	nh₂	4-Et-Ph	H	Me
1-145	H	nh₂	4-Et-Ph	Me	H
1-146	H	nh₂	2,4,6-triMe-Ph	H	Me
1-147	H	nh₂	4-MeO-Ph	Cl	H
1-148	H	nh₂	4-MeO-Ph	Br	H
1-149	H	NH₂	4-MeO-Ph	Cl	Me
1-150	H	nh₂	2-F-4-Cl-Ph	H	Me

- 19CZ 299060 B6

Tabulka l (pokrač.)

Slouč. č.	R	R¹	R²	R³	R⁴
1-151	H	nh₂	4-EtO-Ph	Cl	H
1-152	H	nh₂	4-MeS-Ph	Cl	H
1-153	H	nh₂	4-MeSO-Ph	H	Me
1-154	H	nh₂	4-EtS-Ph	H	Me
1-155	H	nh₂	2,4-diCl-Ph	Cl	H
1-156	H	nh₂	4-SH-Ph	H	Me
1-157	H	nh₂	4-AcS-Ph	H	Me
1-158	3-F	nh₂	4-MeO-Ph	H	Me
1-159	3-F	nh₂	4-EtOPh	H	Me
1-160	3-F	nh₂	3,4-diMe-Ph	H	Me
1-161	3-F	nh₂	4-Cl-Ph	H	Me
1-162	3-F	nh₂	4-F-Ph	H	Me
1-163	3-F	nh₂	4-SH-Ph	H	Me
1-164	3-F	nh₂	4-MeS-Ph	H	Me
1-165	3-F	nh₂	4-EtS-Ph	H	Me
1-166	3-F	nh₂	4-AcS-Ph	H	Me
1-167	3-Me	nh₂	4-MeO-Ph	H	Me
1-168	3-Me	nh₂	4-EtO-Ph	H	Me

-20CZ 299060 B6

Tabulka 1 (pokraČ.)

Slouč. č.	R	R¹	R²	R³	R⁴
1-169	3-Me	nh₂	3,4-diMe-Ph	H	Me
1-170	3-Me	nh₂	4-Cl-Ph	H	Me
1-171	3-Me	NH2	4-F-Ph	H	Me
1-172	3-Me	nh₂	4-MeS-Ph	H	Me
1-173	H	NHFor	4-MeS-Ph	H	Me
1-174	H	NHAc	4-MeS-Ph	H	Me
1-175	H	NHPm	4-MeS-Ph	H	Me
1-176	H	NHByr	4-MeS-Ph	H	Me
1-177	H	NHiByr	4-MeS-Ph	H	Me
1-178	H	NHVal	4-MeS-Ph	H	Me
1-179	H	NHiVal	4-MeS-Ph	H	Me
1-180	H	NHPiv	4-MeS-Ph	H	Me
1-181	H	NH(MeOCO)	4-MeS-Ph	H	Me
1-182	H	NH(EtOCO)	4-MeS-Ph	H	Me
1-183	H	NH(BzOCO)	4-MeS-Ph	H	Me
1-184	H	NH(AcOCH₂)	4-MeS-Ph	H	Me
1-185	H	NH(PmOCH₂)	4-MeS-Ph	H	Me
1-186	H	NH(MeOCOOCH2)	4-MeS-Ph	H	Me
1-187	H	NH(EtOCOOCH2)	4-MeS-Ph	H	Me

-21 CZ 299060 B6

Tabulka 1 (pokrač.)

Slouč. č.	R	R¹	R²	R³	R⁴
1-188	H	NH[(5-Me-2-oxo-l,3- -'dioxolen-4-yl)CH2]	4-MeS-Ph	H	Me
1-189	H	NH[(5-Ph-2-oxo-l,3- —dioxolen-4-yl)CH2]	4-MeS-Ph	H	Me

-22CZ 299060 B6

Tabulka 2

Slouč. č.	R	R¹	R2	R³	R⁴
2-1	H	Me	Ph	H	H
2-2	H	Me	Ph	H	Me
2-3	H	Me	4-F-Ph	H	H
2-4	H	Me	4-F-Ph	F	H
2-5	H	Me	4-F-Ph	Cl	H
2-6	H	Me	4-F-Ph	Br	H
2-7	H	Me	4-F-Ph	I	H
2-8	H	Me	4-F-Ph	Me	H
2 9	H	Me	4-F-Ph	Et	H
2-10	H	Me	4-F-Ph	Pr	H
2-11	H	Me	4-F-Ph	H	Me
2-12	H	Me	4-F-Ph	Ή	Et
2-13	H	Me	4-F-Ph	H	Pr
2-14	H	Me	4-F-Ph	H	Bu
2-15	H	Me	4-F-Ph	H	cPr
2-16	H	Me	4-F-Ph	H	Ph
2-17	H	Me	4-F-Ph	H	CH₂Ph
2-18	H	Me	4-F-Ph	H	chf₂
2-19	H	Me	4-F-Ph	H	cf₃
2-20	H	Me	4-MeO-Ph	H	H

-23 CZ 299060 B6

Tabulka 2 (pokrač.)

Slouč. č.	R	R¹	R²	R³	R⁴
2-21	H	Me	4-MeO-Ph	Me	H
2-22	H	Me	4-MeO-Ph	H	Me
2-23	H	Me	4-Cl-Ph	H	H
2-24	H	Me	4-Cl-Ph	Me	H
2-25	H	Me	4-Me-Ph	H	H
2-26	H	Me	4-Me-Ph	Me	H
2-27	H	Me	4-Me-Ph	H	Me
2-28	H	Me	3-Cl-4-F-Ph	H	H
2-29	H	Me	3-Cl-4-F-Ph	H	Me
2-30	H	Me	3,4-melhylcndioxy-Ph	H	H
2-31	H	Me	3,4-inethylendioxy-Ph	H	Me
2-32	H	Me	3-Cl-4~MeO-Ph	H	H
2-33	H	Me	3-Cl~4-MeO-Ph	H	Me
2-34	H	Me	4-CF₃-Ph	H	H
2-35	H	Me	4-CF₃O-Ph	H	H
2-36	H	Me	4-CHF₂O-Ph	H	H
2-37	H	Me	4-CHF₂O-Ph	Me	H
2-38	H	Me	3-F-4-MeO-Ph	H	H
2-39	H	Me	3-F-4-MeO-Ph	H	Me
2-40	H	Me	3-Me-4-MeO-Ph	H	H

-24CZ 299060 B6

Tabulka 2 (pokrač.)

Slouč. č.	R	R¹	R²	R³	R⁴
2-41	H	Me	3-Me-4-MeO-Ph	H	Me
2-42	H	Me	3,4-diF-Ph	H	H
2-43	H	Me	3,4-diF-Ph	H	Me
2-44	H	Me	2,4-diF-Ph	H	H
2-45	H	Me	2,4-diF-Ph	H	Me
2-46	H	Me	3,4-diMe-Ph	H	H
2-47	H	Me	3,4-diCl-Ph	H	H
2-48	H	Me	3,4-diCl-Ph	H	Me
2-49	H	Me	3,4-di(MeO)-Ph	H	H
2-50	H	Me	3,4-di(MeO)-Ph	H	Me
2-51	H	Me	4-F-Ph	H	ch₂oh
2-52	H	Me	4-F-Ph	H	CH₂OMe
2-53	H	Me	4-MeO-Ph	H	ch₂oh
2-54	H	Me	4-MeO-Ph	H	CH₂OMe
2-55	H	Me	4-Cl-Ph	H	CH₂OH
2-56	H	Me	4-Cl-Ph	H	CH₂OMe
2-57	H	Me	4-Me-Ph	H	CH₂OH
2-58	H	Me	4-Me-Ph	H	CH₂OMe
2-59	H	nh₂	Ph	H	H

-25CZ 299060 B6

Tabulka 2 (pokrač.)

Slouč, č.	R	R¹	R²	R³	R⁴
2-60	H	nh₂	Ph	H	Me
2-61	H	nh₂	Ph	Me	H
2-62	H	nh₂	4-F-Ph	H	H
2-63	H	nh₂	4-F-Ph	H	Me
2-64	H	nh₂	4-F-Ph	Me	H
2-65	H	nh₂	4-F-Ph	H	Et
2-66	H	nh₂	4-F-Ph	H	Pr
2-67	H	nh₂	4-F-Ph	H	Bu
2-68	H	nh₂	4-F-Ph	H	cPr
2-69	H	nh₂	4-F-Ph	H	Ph
2-70	H	nh₂	4-F-Ph	H	CH₂Ph
2-71	H	nh₂	4-F-Ph	H	chf₂
2-72	H	nh₂	4-F-Ph	H	cf₃
2-73	H	nh₂	4-MeO-Ph	H	H
2-74	H	nh₂	4-MeO-Ph	H	Me
2-75	H	nh₂	4-MeO-Ph	H	Et
2-76	H	nh₂	4-MeO-Ph	Me	H
2-77	H	nh₂	4-EtO-Ph	H	H

-26CZ 299060 B6

Tabulka 2 (pokrač.)

Slouč. č.	R	R¹	R²	R³	R⁴
2-78	H	nh₂	4-EtO-Ph	H	Me
2-79	H	nh₂	4-EtO-Ph	Me	H
2-80	H	nh₂	4-PrO-Ph	H	Me
2-81	H	nh₂	4-MeS-Ph	H	H
2-82	H	nh₂	4-MeS-Ph	H	Me
2-83	H	nh₂	4-MeS-Ph	Me	H
2-84	H	nh₂	4-Cl-Pb	H	H
2-85	H	nh₂	4-Cl-Ph	H	Me
2-86	H	nh₂	4-Cl-Ph	Me	H
2-87	H	nh₂	4-Me-Ph	H	H
2-88	H	nh₂	4-Me-Ph	Me	H
2-89	H	nh₂	4-Me-Ph	H	Me
2-90	H	nh₂	4-Et-Ph	H	H
2-91	H	nh₂	4-Et-Ph	H	Me
2-92	H	nh₂	4-Et-Ph	Me	H
2-93	H	nh₂	4-iPr-Ph	H	Me
2-94	H	nh₂	3-Cl-4-F-Ph	H	H
2-95	H	nh₂	3-Cl-4-F-Ph	H	Me

-27CZ 299060 B6

Tabulka 2 (pokrač.)

Slouč. č.	R	R¹	R²	R³	R«
2-96	H	nh₂	3-Cl-4-F-Ph	Me	H
2-97	H	nh₂	3.4-mclliylendioxy-Ph	H	H
2-98	H	nh₂	3,4-melhylendioxy-Ph	H	Me
2-99	H	nh₂	3-Cl-4-MeO-Ph	H	H
2-100	H	nh₂	3-Cl-4~MeO-Ph	H	Me
2-101	H	nh₂	3-Cl-4-MeO-Ph	Me	H
2-102	H	nh₂	4-CF₃-Ph	H	Me
2-103	H	nh₂	4-CHF₂O-Ph	H	Me
2-104	H	nh₂	4-CF₃O-Ph	H	Me
2-105	H	nh₂	2-F-4-MeO-Ph	H	Me
2-106	H	nh₂	3-F-4-MeO-Ph	H	Me
2-107	H	nh₂	3-F-4-MeO-Ph	Me	H
2-108	H	nh₂	3-Me-4-MeO-Ph	H	H
2-109	H	nh₂	3-Me-4-MeO-Ph	H	Me
2-110	H	nh₂	3-Me-4-MeO-Ph	Me	H
2-111	H	nh₂	3,4-diF-Ph	H	H
2-112	H	nh₂	3,4-diF-Ph	H	Me
2-113	H	nh₂	3,4-diF-Ph	Me	H

-28CZ 299060 B6

Tabulka 2 (pokrač.)

Slouč. č.	R	R¹	R²	R³	R⁴
2-114	H	nh₂	2,4-diF-Ph	H	H
2-115	H	nh₂	2,4-diF-Ph	H	Me
2-116	H	nh₂	2,4-diF-Ph	Me	H
2-117	H	nh₂	3,4-diMe-Ph	H	H
2-118	H	nh₂	3,4-diMe-Ph	H	Me
2-119	H	nh₂	3,4-diMe-Ph	Me	H
2-120	H	nh₂	2,4-diCl-Ph	H	H
2-121	H	nh₂	2,4-diCl-Ph	H	Me
2-122	H	nh₂	2,4-diCl-Ph	Me	H
2-123	H	nh₂	3,4-diCl-Ph	H	H
2-124	H	nh₂	3,4-diCi-Ph	H	Me
2-125	H	nh₂	3,4-diCl-Ph	Me	H
2-126	H	νή₂	3,4-di(MeO)-Ph	H	H
2-127	H	nh₂	3,4-di(MeO)-Ph	H	Me
2-128	H	nh₂	4-F-Ph	H	ch₂oh
2-129	H	nh₂	4-F-Ph	H	CH₂OMe
2-130	H	nh₂	4-MeO-Ph	H	CH₂OH
2-131	H	nh₂	4-MeO-Ph	H	CH₂OMe

-29CZ 299060 B6

Tabulka 2 (pokrač.)

Slouč. č.	R	R¹	R²	R³	R⁴
2-132	H	nh₂	4-Cl-Ph	H	ch₂oh
2-133	H	nh₂	4-Cl-Ph	H	CH₂OMe
2-134	H	nh₂	4-Me-Ph	H	CH₂OH
2-135	H	nh₂	4-Me-Ph	H	CH₂OMe
2-136	H	nh₂	3,5-diCl-4-MeO-Ph	H	Me
2-137	H	nh₂	3,5-diMe-4-MeO-Ph	H	Me
2-138	H	nh₂	2,3-diCl-Ph	H	Me
2-139	H	nh₂	3,5-diCl-Ph	H	Me
2-140	H	nh₂	2,4,5-triMe-Ph	H	Me
2-141	H	nh₂	3-cPnO-4-MeO-Ph	H	Me
2-142	H	nh₂	3-CF₃-4-C!-Ph	H	Me
2-143	H	nh₂	3-F-4-Me-Ph	H	Me
2-144	H	nh₂	3-Me-4-Cl-Ph	H	Me
2-145	H	nh₂	2,4-diMe-Ph	H	Me
2-146	H	nh₂	4-OH-Ph	H	Me
2-147	H	nh₂	3,5-diMe-Ph	H	Me
2-148	H	NHAc	4-MeO-Ph	H	Me
2-149	H	NHAc	3,4-diMe-Ph	H	Me

-30CZ 299060 B6

Tabulka 2 (pokrač.)

Slouč. č.	R	R¹	R²	R³	R⁴
2-150	H	nh₂	4-MeO-Ph	H	3-cPnO-4~ MeO-Bz
2-151	H	nh₂	4-MeSO-Ph	H	Me
2-152	3-F	nh₂	4-MeO-Ph	H	Me
2-153	3-F	nh₂	4-EtO-Ph	H	Me
2-154	3-F	nh₂	3,4-djMe-Ph	H	Me
2-155	3-F	nh₂	4-Cl-Ph	H	Me
2-156	3-F	nh₂	4-F-Ph	H	Me
2-157	3-F	nh₂	4-SH-Ph	H	Me
2-158	3-F	nh₂	4-MeS-Ph	H	Me
2-159	3-F	nh₂	4-EtS-Ph	H	Me
2-160	3-F	nh₂	4-AcS-Ph	H	Me
2-161	3-Me	nh₂	4-MeO-Ph	H	Me
2-162	3-Me	nh₂	4-EtO-Ph	H	Me
2-163	3-Me	nh₂	3,4-diMe-Ph	H	Me
2-164	3-Me	nh₂	4-MeS-Ph	H	Me
2-165	H	NHFor	4-MeO-Ph	H	Me
2-166	H	NHPm	4-MeO-Ph	H	Me
2-167	H	NHByr	4-MeO-Ph	H	Me

-31 CZ 299060 B6

Tabulka 2 (pokrač.)

Slouč. č.	R	_R1	R²	R³	R⁴
2-168	H	NHiByr	4-MeO-Ph	H	Me
2-169	H	NHVal	4-MeO-Ph	H	Me
2-170	H	NHiVal	4-MeO-Ph	H	Me
2-171	H	NHPiv	4-MeO-Ph	H	Me
2-172	H	NH(MeOCO)	4-MeO-Ph	H	Me
2-173	H	NH(EtOCO)	4-MeO-Ph	H	Me
2-174	H	NH(BzOCO)	4-MeO-Ph	H	Me
2-175	H	NH(AcOCH₂)	4-MeO-Ph	H	Me
2-176	H	NH(PmOCH₂)	4-MeO-Ph	H	Me
2-177	H	NH(M0OCOOCH2)	4-MeO-Ph	H	Me
2-178	H	νη(εκχ;ο(χή2)	4-MeO-Ph	H	Me
2-179	H	NH[(5-Me-2-oxo-l,3- -dioxolen-4-yl)CH₂]	4-MeO-Ph	H	Me
2-180	H	NH[(5-Ph2-oxo-l,3- -dioxolen-4-yl)CH₂]	4-MeO-Ph	H	Me
2-181	H	NHFor	4-EtO-Ph	H	Me
2-182	H	NHAc	4-EtO-Ph	H	Me
2-183	H	NHPm	4-EtO-Ph	H	Me
2-184	H	NHByr	4-EtO-Ph	H	Me
2-185	H	NHiByr	4-EtO-Ph	H	Me

-32CZ 299060 B6

Tabulka 2 (pokrač.)

Slouč. č.	R	R¹	R²	R³	R⁴
2-186	H	NHVal	4-EtO-Ph	H	Me
2-187	H	NHiVal	4-EtO-Ph	H	Me
2-188	H	NHPiv	4-EtO-Ph	H	Me
2-189	H	NH(MeOCO)	4-EtO-Ph	H	Me
2-190	H	NH(EtOCO)	4-EtO-Ph	H	Me
2-191	H	NH(BzOCO)	4-EtO-Ph	H	Me
2-192	H	NH(AcOCH₂)	4-EtO-Ph	H	Me
2-193	H	NH(PmOCH₂)	4-EtO-Ph	H	Me
2-194	H	NH(MeOCOOCH₂)	4-EtO-Ph	H	Me
2-195	H	NH(EtOCOOCH₂)	4-EtO-Ph	H	Me
2-196	H	NHf(5-Me-2-oxo-1,3- - dioxolen-4-yl)CH₂]	4-EtO-Ph	H	Me
2-197	H	NH[(5-Ph-2-oxo-l,3- -d i oxol en-4-yl)CH₂]	4-EtO-Ph	H	Me
2-198	H	NHFor	3,4-diMe-Ph	H	Me
2-199	H	NHPm	3,4-diMe-Ph	H	Me
2-200	H	NHByr	3,4-diMe-Ph	H	Me
2-201	H	NHiByr	3,4-diMe-Ph	H	Me
2-202	H	NHVal	3,4-diMe-Ph	H	Me
2-203	H	NHiVal	3,4-diMe-Ph	H	Me

-33CZ 299060 B6

Slouč. č.	R	R¹	R²	R³	R⁴
2-204	H	NHPiv	3,4-diMe-Ph	H	Me
2-205	H	NH(MeOCO)	3,4-diMe-Ph	H	Me
2-206	H	NH(EtOCO)	3,4-diMe-Ph	H	Me
2-207	H	NH(BzOCO)	3,4-diMe-Ph	H	Me
2-208	H	NH(AcOCH₂)	3,4-diMe-Ph	H	Me
2-209	H	NHíPmOCI^)	3,4-diMe-Ph	H	Me
2-210	H	NH(MeOCOOCH₂)	3,4-diMe-Ph	H	Me
2-211	H	NH(EtOCOOCH₂)	3,4-diMe-Ph	H	Me
2-212	H	NH[(5-Me~2-oxo-l,3- -dioxolen-4-yl)CH₂]	3,4-diMe-Ph	H	Me
2-213	H	NH[(5-Ph-2-oxo-l,3- -dioxolen-4-yl)CH₂]	3,4-diMe-Ph	H	Me

Ze sloučenin uvedených shora jsou výhodné sloučeniny:

1) 3-methyl-2-(4-methylfenyl)-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

2) 4-methyl-2-(4-methylfenyl)-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

3) l-(4-fluorfenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

4) 1 -(4-fluorfenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

5) 5-fluor-l -(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfamoylfenyl)pyrrol, io 6) 2-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

7) l-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

8) 4-ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

9) 2-{4-chlorfenyl)-4-methyl-l -(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

10) 4-methyl-2-(4-methylthiofenyl)-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

11) 2-(4-ethoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pynOl,

12) 2-(4-methoxy-3-methylfenyl)-4-methyl-1 -(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

13) 2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)^l-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

14) 4-methyl-2-fenyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

-34CZ 299060 B6

15) 2-(3,4-dimethylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pynOl,

16) 2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

17) 4-methyl-l-(4-methylthiofenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

18) 5-chlor-l-(4-methoxyfenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

19) l-(3,4-dimethylfenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

20) 5-chlor-l-(4-ethoxyfenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

21) 5-chlor-l-(4-methylthiofenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

22) 1 -(4-ethylthiofenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

23) 2-(3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol, io 24) l-(4-merkaptofenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

25) l-(4-acetylthiofenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

26) 1 -(4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(4-methoxyfenyl)pyrrol, a

27) l-(4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(3,4-dimethylfenyl)pyrrol.

Z nich jsou výhodnější:

2) 4-methyl-2-(4-methylfenyl)-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

6) 2-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-l -(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

9) 2-(4-chlorfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pynOl,

10) 4-methyl-2-(4-methylthiofenyl)-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

11) 2-(4-ethoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

12) 2-(4-methoxy-3-methylfenyl)-4-methyl-1 -(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

13) 2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

15) 2-(3,4-dimethylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

17) 4-methyl-l-(4-methylthiofenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

26) l-(4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(4-methoxyfenyl)pyrrol, a

27) l-(4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(3,4-dimethylfenyl)pyrrol.

Z nich jsou nejvýhodnější:

11) 2-(4-ethoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

15) 2-(3,4-dimethylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

17) 4-methyl-l-(4-methylthiofenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

26) l-(4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(4-methoxyfenyl)pyrrol, a

27) l-(4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(3,4-dimethylfenyl)pyrrol.

Sloučeniny obecného vzorce 1, sloučeniny obecného vzorce II ajejich farmaceuticky přijatelné soli jsou známé sloučeniny a způsob přípravy těchto sloučenin je popsán v Evropské patentové publikaci EP-799823A, uváděné zde jako odkaz.

-35CZ 299060 B6

Chemické názvy sloučenin vzorců III až XIV jsou:

III: 3-(3,4-difluorfenyl)-4-(4-methansulfonylfenyl)-5H-furan-2-on,

IV: 4-(5-p-tolyl-3-trifluormethyl-l H-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

V: N-[6-(2,4-difluorfenylthio)-l-oxoindan-5-yl]methansulfonamid,

VI: 4-hydroxy-2-methyl-N_(5-methylthiazol-2-yl)-2H-l ,2-benzothiazin-3-karboxamid-l ,10 1-dioxid,

VII: N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)methansulfonamid,

VIII: 4-(4-cyklohexyl-2-methyloxazol-5-yl)-2-fluorbenzensulfonamid,

IX: N-(3_formylamino-4-oxo-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-7-yl)methansulfonamid,

X: (E)-2-ethyl-5-(3,5-di-fcrc-butyl-4-hydroxy)benzyliden-l,2-izothiazolidin-l,l-dioxid,

XI: l-(4-methansulfonylfenyl)-2-(4-fluorfenyl)cyklopenten,

XII: 3-fenyM-(4-methansulfonylfenyl)-5H-furan-2-on, a

XIII: 2-(3,5-difluorfenyl)-3-(4-methansulfonylfenyl)-2-cyklopenten-l-on,

XIV: 4-(5-methyl-3-fenylizoxazolH-yljbenzensulfonamid.

Tyto sloučeniny jsou objeveny v Mezinárodní publikaci W095/00501, J. Med. Chem., 40, 1347 (1997), Mezinárodní publikaci WO94/13635, Pharmacology, 55, 44 (1997), Prostaglandins, 47,

55 (1994), Japonské publikaci Hei 9-52882, Jpn. J. Pharmacol., 67, 305 (1995), Inflamm. Res.,

47, suppl. 3, S257 (1997), J. Med. Chem., 38, 4570 (1995), EP 863 134, US 5 474 995 nebo WO 98/06708, uváděné zde jako odkaz.

Jelikož sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají vynikající účinky pro prevenci nebo inhi35 bicí kachexie, a velmi nízkou toxicitu, jsou užitečné jako preventivní a terapeutická činidla proti kachexii. Jsou také užitečné pro léčbu nádorových onemocnění a mohou být užitečné k inhibici růstu a/nebo metastází nádorů.

Navíc, je-li to žádoucí, jedna nebo více ze sloučenin podle předkládaného vynálezu [tj. sloučeni40 ny vzorce I až XIV] mohou být použity ve spojení s jedním nebo více jinými činidly pro prevenci nebo inhibici růstu nádoru a sloučeniny podle vynálezu a ostatní činidla mohou být podávány současně, odděleně nebo postupně.

Jiná činidla jsou výhodně vybrána ze skupiny obsahující 5-fluororuracil, cisplatin, paclitaxel, docetaxel a irinotecan. Zejména při současném podání může být sloučenina obecného vzorce I nebo II nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl obsažena v jednom prostředku.

Prostředek podle předkládaného vynálezu může být v jakékoliv formě, v závislosti na cestě podání. Například při orálním podání může být ve formě tablet, kapslí, granulí, prášků nebo sirupů.

Pro neorální podání může být ve formě injekcí nebo čípků. Tyto formulace se připraví známými způsoby a mohou obsahovat aditiva, která jsou velmi dobře známá v oboru, například vehikula (například organická vehikula, zahrnující deriváty cukru, jako je laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a sorbitol; deriváty škrobu, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, α-škrob a dextrin; deriváty celulózy, jako je krystalická celulóza; arabská guma; dextran; a Pullulan, anorganic55 ká vehikula, zahrnující křemičitany, jako je anhydrid kyseliny křemičité, syntetický křemičitan

-36CZ 299060 B6 hlinitý, křemičitan vápenatý a hlinitometakřemičitan hořečnatý, fosforečnany, jako je hydrogenfosforečnan vápenatý; uhličitany, jako je uhličitan vápenatý a sírany, jako je síran vápenatý), mazadla (jako je kyselina stearová a její kovové soli, včetně kyseliny stearové, stearát vápenatý a stearát hořečnatý; mastek; koloidní oxid křemičitý; vosky, jako je včelí vosk a vorvaňovina;

kyselina boritá; kyselina adipová; sírany, jako je síran sodný; glykol; benzoát sodný; DL-leucin; sodné soli mastných kyselin; laurylsulfáty, jako je laurylsulfát sodný a laurylsulfát hořečnatý; kyseliny křemičité, jako je anhydrid kyseliny křemičité a hydrát kyseliny křemičité; a shora uvedené deriváty škrobu), pojivá (například hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, Macrogol a podobné sloučeniny shora uvedeným vehikulům), dezinte10 grační činidla (například deriváty celulózy jako je nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, karboxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza vápenatá, karboxymethylcelulóza sodná s vnitřním můstkem; chemicky modifikovaná škrob-celulóza, jako je karboxymethylovaný škrob, karboxymethylovaný škrob sodný a můstkový polyvinylpyrrolidon), stabilizátory (například paraoxybenzoáty, jako je methylparaben a propylparaben; alkoholy, jako je chlorbutanol, benzyl15 alkohol a fenylethylalkohol; benzalkoniumchlorid; fenoly, jako je fenol a kresol; thimerosal; dehydrooctová kyselina a kyselina sorbová), látky korigující smyslově nepříjemné vlastnosti léku (například sladidla, okyselovadla a parfémy) a ředidla.

Dávka záleží na mnoha faktorech, včetně stavu a věku pacienta, vážnosti a povahy choroby a cestě podání. Například v případě orálního podání je vhodné podávat dospělým denně 0,01 mg/kg (výhodně 0,1 mg/kg) jako nižší limita a 50 mg/kg (výhodně 10 mg/kg) jako vyšší limita v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách, v závislosti na symptomech. V případě intravenózního podání je výhodné podávat 0,001 mg/kg (výhodně 0,01 mg/kg) jako nižší limita a 10 mg/kg (výhodně 5 mg/kg) jako vyšší limita u dospělých, v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách, v závislosti na symptomech.

Předkládaný vynález je dále ilustrován příklady, které mají pouze informativní charakter a které v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Zkouška na účinky proti kachexii u myší nesoucích rakovinové buňky Colon 26 myšího tlustého střeva.

Testovaná zvířata byly myši CDF1 (samičky, 8 týdnů staré). Pro každý test se použila skupina po

10 myších. Každému zvířeti bylo subkutánně transplantováno 1 χ 10⁶ rakovinových buněk Colon tlustého střeva.

Testované sloučeniny byly sloučeniny č. 1-94 a 2-78 jak je uvedeno v tabulce 1, respektive II a mají následující vzorec:

-37CZ 299060 B6

2-78

1-94

Každá testovaná sloučenina se suspendovala v sterilizované destilované vodě obsahující 0,5 % hmotn./objem karboxymethylcelulózy (CMC) a podávala orálně jedenkrát denně počínaje dnem transplantace nádorové buňky.

Každé testované zvíře bylo zváženo ihned po transplantaci nádorové buňky a hmotnost (A g) se zaznamenala. Každé zvíře bylo zváženo potom 19. den po transplantaci nádorové buňky a zaznamenala se hmotnost (B g). Přírůstek hmotnosti získaný 19. den po transplantaci nádorové buňky se vypočítal jako B-A = Ag_t pro každé testované zvíře. Experiment se opakoval se dvěma kontio rolními skupinami: první kontrolní skupina (kontrola 1) se transplantovala nádorovými buňkami, ale neléčila se žádnou testovanou sloučeninou a přírůstek hmotnosti se zapsal jako Ag_c,; druhá kontrolní skupina (kontrola 2) nebyla transplantována nádorovými buňkami a nebyla léčena žádnou z testovaných sloučenin a získaný přírůstek hmotnosti se zaznamenala jako Ag_c2. Poměr znovuzískání tělesné hmotnosti se stanovil podle následujícího vzorce založeném na získaném přírůstku hmotnosti 19. den po transplantaci nádorové buňky a tato hodnota se použila jako indikátor účinnosti proti kachexii.

Poměr znovuzískání tělesné hmotnosti (%) (Ag_t - Ag_cl) (Ag_c2 - Ag_cl) x 100 20 Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3 dále

Tabulka 3

Podaná sloučenina	Dávka (mg/kg)	Hmotn. přírůstek Tělesná hmotnost
(Δ9)	Poměr znovuzísk. (%)
Slouč. 2-78	10	2,6	88
Slouč. 2-78	3	2,5	85
Slouč. 2-78	1	2,5	85
Slouč. 1-94	10	3,1	98
Slouč. 1-94	3	2,7	89
Slouč. 1-94	1	2,2	78
kontr. skup.	1 -	-1,4	0
kontr. skup.	2 -	3,2	100

-38CZ 299060 B6

Ze shora uvedených výsledků vyplývá, že sloučeniny inhibují myší nádorovou kachexii a snižují ztrátu hmotnosti.

Příklad 2

ío Opakuje se postup popsaný v příkladu 1, ale použije se sloučenina vzorce III jako testovaná sloučenina a porovná se získaný přírůstek hmotnosti (Ag_t) testované skupiny zvířat, kterým byla podána sloučenina vzorce III s kontrolní skupinou (Ag_c), které byly transplantovány nádorové buňky, ale které nebyla podána žádná protirakovinnová sloučenina. Testovaná zvířata byly samičky myší CDF1, 16 týdnů staré. Získaný přírůstek hmotnosti byl měřen 22 dnů po transplan15 taci nádoru. Průměrná tělesná hmotnost každé skupiny zvířat ihned po transplantaci nádoru byla 25 až 26 g. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4

Sloučenina

Dávka Průměrný přírůstek (mg/kg) hmotnosti (z\g)

Slouč. III 10 Slouč. III 3 Slouč. III 1 Žádná (kotrola)

0,9

0,3

0,0

-4,2

Příklad 3

Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, ale použije se sloučenina vzorce IV jako testovaná slou30 čenina a porovná se získaný přírůstek hmotnosti (Ag_t) testované skupiny zvířat, kterým byla podána sloučenina vzorce IV s kontrolní skupinou (Ag_c), které byly transplantovány nádorové buňky, ale které nebyla podána žádná protirakovinnová sloučenina. Testovaná zvířata byly samičky myší CDF1, 7 týdnů staré. Získaný přírůstek hmotnosti byl měřen 15 dnů po transplantaci nádoru. Průměrný přírůstek hmotnosti každé skupiny zvířat ihned po transplantaci nádoru byl

20 až 21 g. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.

-39CZ 299060 B6

Tabulka 5

Sloučenina	Dávka (mg/kg)	Průměrný přírůstek hmotnosti (Δ9)
Slouč. IV	10	-0,6
Slouč. IV	3	-1,3
Slouč. IV	1	-1,2
Žádná (kotrola)	-	-3,4

Příklad 4

Testované sloučeniny vzorců V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII a XIV se podají stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2. Tyto sloučeniny inhibují nádorovou kachexii u myší a znovu získávají ztrátu průměrné tělesné hmotnosti.

Příklad 5

Test na aktivitu prodloužení života

Pozorování myší použitých v příkladu 1 shora pokračovalo. Index prodloužení života se stanovil podle počtu dnů, které přežila každá myš a tato hodnota se potom použila jako indikátor účinku prodloužení života testovaných sloučenin.

Je třeba uvést, že v případě skupiny myší léčených testovanou sloučeninou, orální podání přísluš25 né sloučeniny pokračovalo jednou denně 20. den po transplantaci buněčného nádoru a dále.

Index prodloužení života (%) = (S,/S_c—1) x 100

S_t: Střední hodnota doby přežití (dny) skupiny myší léčených testovanou sloučeninou

S_c: Střední hodnota doby přežití (dny) kontrolní skupiny, která nebyla transplantována nádorovými buňkami.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6.

-40CZ 299060 B6

Tabulka 6

Podaná sloučenina	Dávka (mg/kg)	Perioda přežití (střední: dny)	Index doby prodloužení (%)
Slouč. 2-78	10	48,5	73
Slouč. 2-78	3	2,5	80
Slouč. 2-78	1	2,5	61
Slouč. 1-94	10	3,1	61
Slouč. 1-94	3	2,7	25
Slouč. 1-94	1	2,2	73
Žádná	-	28,0	0

Jak vyplývá z tabulky 6, sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající účinek na dobu přežití.

Příklad 6

Test na aktivitu prodloužení života

Pokus uvedený v příkladu 5 se opakoval se zvířaty použitými v příkladu 2. V tomto případě se ío skupina myší léčila testovanou sloučeninou orálním podáním příslušné sloučeniny jednou denně

23. den po transplantaci nádorové buňky a později. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7

Podaná sloučenina	Dávka (mg/kg)	Perioda přežití (střední: dny)	Index doby prodloužení (%)
Slouč. III	10	43,5	91
Slouč. III	3	37,5	63
Slouč. III	1	40,5	76
Žádná	-	23,0

Příklad 7

Test na aktivitu prodloužení života

Pokus uvedený v příkladu 5 se opakoval se zvířaty použitými v příkladech 3 a 4. Všechny 20 sloučeniny vzorců IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII a XIV inhibují nádorovou kachexií u myší a vykazují výrazný účinek na prodloužení života.

-41 CZ 299060 B6

Příklad 8

Test průvodního použití protirakovinového činidla

Myší rakovinové buňky tlustého střeva se transplantovaly CDF1 myším stejným způsobem jako v příkladu 1 a potom následovalo podání testované sloučeniny [sloučeniny čísel 2-78 a 1-94 a sloučeniny vzorců III, IV, V, VI, VII, Vlil, IX, X, XI, XII, XIII a XIV a protirakovinového činidla (5-fluorouracil nebo cisplatin).

Průvodní použití jedné ze sloučenin podle předkládaného vynálezu a protirakovinové činidlo výrazně inhibují růst nádoru a kachexii a poskytují účinek na prodloužení života.

Příklad 9

Inhibiční účinek na metastázy plic buněk myšího maligního melanomu B16-BL6

Skupiny myší, každá skupina obsahující deset C57BL/6 myší (samičky, věk: 8 týdnů) se transplantovaly intravenózně do ocasní žíly buňkami myšího maligního melanomu B16-BL6.

Myším byl, kde to bylo nezbytné, podán intravenózně do ocasní žíly bakteriální lipopolysacharid (LPS) v množství 3 pg jednu hodinu před transplantací buněk melanomu, aby se urychlily metastázy plic melanomu [M. J. Anasagasti a kol., J. Nati. Cancer Research, 89, 645-651 (1977)].

Jako testované sloučeniny se použily sloučenina 2-118, sloučenina vzorce IV a sloučenina vzorce V a indomethacin a každá sloučenina byla suspendována ve sterilizované destilované vodě obsahující 0,5 % hmotn./objem karboxymethylcelulózy (CMC) a suspenze se podávala orálně v dávkách 1 mg/kg na den po dobu 5 dnů vycházeje od dne transplantace buněk melanomu.

Sloučenina č. 2-118 je 2-(3,3-dimethylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol.

Inhibiční účinnosti na metastázy plic melanomových buněk se počítaly poměrem inhibice metastází plic (LMI %) počítáním počtu metastázových kolonií v plicích 10. den po intravenózní transplantaci buněk myšího maligního melanomu B16-BL6 do ocasní žíly.

LMI (%) = (1-N,/N_C) x 100

N_t: Počet plicních metastázových kolonií 10. den ve skupině, které se podávaly testované sloučeniny; a

N_c: Počet plicních metastázových kolonií 10 den u kontrolní skupiny, které se nepodávaly testované sloučeniny.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 8.

-42CZ 299060 B6

Tabulka 8

Testovaná sloučenina	Podání LPS	Dávka (mg/kg)	LMI (%)
Sloučenina 2-118	žádné	1	64
Sloučenina 2-118	ano	1	34
Sloučenina IV	ano	1	9
Sloučenina V	ano	1	1
Indomethacin	ano	1	-1

Z tabulky 8 předkládaného vynálezu jasně vyplývá, že předkládaná kompozice byla úspěšná v inhibici metastáz buněk myšího maligního melanomu Β16-BL6 v plicích, bez ohledu na to, zda metastázy plic byly urychlovány podáním LPS (zavedení zánětlivé reakce).

V každém případě kompozice podle předkládaného vynálezu vykazuje značnou inhibici metastáz v plicích, zatímco sloučenina vzorce IV a sloučenina vzorce V, které jsou selektivními inhibitory COX-2 a indometacin, který je typickým NSAID, nemají žádnou inhibiční účinnost při podmínio kách urychlování metastáz plic způsobených zavedením zánětlivé reakce (jako odraz urychlení metastáz nádoru při operaci nádoru jeho odstraněním).

Příklad 10

Protirakovinový účinek proti buňkám S-180 myšího sarkomu χ 10⁶ buněk S-180 myšího sarkomu se transplantovalo subkutánně holým myším Balb/c (samičky, 8 týdnů staré) ve skupinách po 10.

Testovaná sloučenina č. 2-118 se suspendovala ve sterilizované destilované vodě obsahující

0,5 % hmotn./objem karboxymethylcelulózy (CMC) a orálně se podávala jedenkrát denně po dobu 5 dnů, počínaje dnem, kdy byly transplantovány nádorové buňky.

Protirakovinová účinnost byla stanovena podle následující rovnice stanovením poměru inhibice růstu nádoru (GI %) 7 dnů po transplantaci.

GI (%) = (1-V_t/V_c) x 100

V_t: Střední objem nádoru 7 dnů po podání testované sloučeniny (*)

V_c: Střední objem nádoru 7 dnů u neléčené kontrolní skupiny (*) * Obj em nádoru j e definován j ako

1/2 x [dlouhá osa nádoru] x [krátká osa nádoru]²

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9.

-43 CZ 299060 B6

Tabulka 9

Testovaná sloučenina	Dávka (mg/kg)	GI (%)
Sloučenina 2-118	1	54

Z tabulky 9 je jasné, že prostředek podle předkládané přihlášky inhibuje růst nádorových buněk u myší.

Příklad 11

Protirakovinový účinek proti rakovinovým buňkám KM12-HX lidského tlustého střeva io Rakovinové buňky KM12-HX lidského tlustého střeva se ortotopicky transplantovaly do slepého střeva holým myším podle metody Fu a kol. [X. Fu a kol., Anticancer Res., 12 (1992) za použití holých myší Balb/c (samičky, 7 týdnů staré) ve skupinách po 10.

Specificky, incize se provedla do levé nižší břišní oblasti každé myši pod anestézií abacinem a poté se tenká sekce nádoru měřící 5 mm po stranách přišila k slepému střevu za použití absorbovatelné chirurgické niti, aby se dosáhlo ortotopní transplantace. Incize se zašila za použití absorbovatelné niti a myši se ohřály a urychleně vzbudily z anestézie.

Testovaná sloučenina se suspendovala ve sterilizované destilované vodě obsahující 0,5 % hmotn./objem karboxymethylcelulózy (CMC) a orálně se podala v celkem 9 dávkách při jedné dávce denně od 3 do 7 dne po transplantaci nádorové buňky a od 10 do 13 dne po transplantaci.

Protirakovinová účinnost se stanovila podle následující rovnice stanovením poměru inhibice hmotnosti nádoru (GI %) 14 dnů po transplantaci.

GI (%) = (1-V,'/V_c')x 100

V/: Střední hmotnost nádoru 14 dnů po podání testované sloučeniny

V/: Střední hmotnost nádoru 14 dnů u neléčené kontrolní skupiny

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10

Testovaná sloučenina	Dávka (mg/kg)	GI (%)
Sloučenina 2-118	0,3	12
Sloučenina 2-118	1	35
Sloučenina 2-118	3	45
Sloučenina 2-118	10	59

-44CZ 299060 B6

Z tabulky 10 je jasné, že prostředek podle předkládaného vynálezu inhibuje růst lidských nádorových buněk tlustého střeva při ortotopní transplantaci. Příprava farmaceutických formulací, obsahujících sloučeniny podle předkládaného vynálezu je dále ilustrována následujícími neomezujícími formulačními příklady.

Formulační příklad 1

Kapsle

Směs sloučeniny podle předkládaného vynálezu, jako je sloučenina vzorce III, sloučenina č. 194, 2-78 nebo 2-118 se připraví v digestivní olejové substanci, jako je sojový olej, bavlněný olej nebo olivový olej a plní se do želatinových kapslí a získají se kapsle obsahující 100 mg aktivní složky. Vzniklé kapsle se potom umyjí a suší.

Formulační příklad 3

Tablety

Tablety se vyrobí v souladu s konvenčními způsoby za použití 100 mg sloučeniny podle předkládaného vynálezu, dále sloučeniny vzorce III, sloučeniny č. 1-94, 2-78 nebo 2-118, 0,2 mg koloidního oxidu křemičitého, 5 mg stearátu hořečnatého, 275 mg mikrokrystalické celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy.

V tomto případě mohou být, je-li to žádoucí, povlečeny povlakem.

Formulační příklad 3

Injekce

1,5 % hmotnostních sloučeniny podle předkládaného vynálezu, jako je sloučenina III, sloučenina 1-94, 2-78 nebo 2-118 se míchá v 10 % objem, propylenglykolu a potom se upraví na kontaktní objem přidáním vody pro injekce a potom se roztok sterilizuje k přípravě injekcí.

Formulační příklad 4

Suspenze

Suspenze se připraví tak, aby obsahovala 100 mg sloučeniny podle předkládaného vynálezu, jako je sloučenina vzorce III, sloučenina č. 1-94, 2-78 nebo 2-18, kteráje rozemleta nájemný prášek, 100 mg karboxymethylcelulózy sodné, 5 mg benzoátu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu (Japanese

Pharmacopoeia) a 0,025 ml vanilinu v 5 ml suspenze.

-45CZ 299060 B6

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1- (4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(3,4-dimethylfenyl)pyrrol nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

1- (4-ethylthiofenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

1- (4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol, 4-ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

2- (4-chlorfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol, 2-(4-ethoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

30 2-(3,4-dimethy lfeny l)-4-methyl-1 -(4-sulfamoyl fenyl jpyrrol,

2- (3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-1 -(4-sulfamoylfenyl)pyrrol, l-(4-merkaptofenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

20 l-(4-acetylthiofenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol, l-(4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(4-methoxyfenyl)pyrrol, nebo

2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

2-(4-ethoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol, 2-(4-methoxy-3-methylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol, 2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol, 4-methyl-2-fenyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

2- (4-chlorfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

2-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

2. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde uvedená aktivní sloučenina je sloučenina vzorce I nebo II.

35 3. Použití sloučeniny podle nároku 2, kde R znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu.

3- methyl-2-(4-methylfenyl)-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

4-methyl-l-(4-methylthiofenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol, nebo

35 l-(4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(3,4-dimethylfenyl)pyrrol nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

15. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde uvedená aktivní sloučenina je sloučenina vzorce III,

40 IV, V, VI, VII, Vlil, IX, X nebo XI.

16. Použití sloučeniny podle nároku 15, kde uvedená aktivní sloučenina je 3-(3,4-difluorfenyl)4-(4-methansulfonylfenyl)-5H-furan-2-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

-50CZ 299060 B6

17. Použití sloučeniny podle nároku 15, kde uvedená aktivní sloučenina je 4—(5—p—tolyl—3—trifluormethyl—lH—pyrazol—l—yl)benzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

5

18. Použití sloučeniny podle nároku 15, kde uvedená aktivní sloučenina je N-[6-(2,4-difluorfenylthio)-l-oxoindan-5-yl]methansulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

19. Použití sloučeniny podle nároku 15, kde uvedená aktivní sloučenina je 4-hydroxy-2methyl-N-(5-methylthiazol-2-yl)-2H-l,2-benzothiazin_3-karboxamid-l, 1-dioxid nebo jeho ío farmaceuticky přijatelná sůl.

20. Použití sloučeniny podle nároku 15, kde uvedená aktivní sloučenina je N-(4-nitro-2fenoxyfenyl)methansulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

15

21. Použití sloučeniny podle nároku 15, kde uvedená aktivní sloučenina je 4-(4-cyklohexyl-2methyloxazol-5-yl)-2-fluorobenzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

22. Použití sloučeniny podle nároku 15, kde uvedená aktivní sloučenina je N-(3-formylamino4-oxo-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-7-yl)methansulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná

20 sůl.

23. Použití sloučeniny podle nároku 15, kde uvedená aktivní sloučenina je (E)-2-ethy 1-5-(3,5di-terc.butyl^l-hydroxy)benzyliden-l,2-izothiazolidin-l,1-dioxid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

24. Použití sloučeniny podle nároku 15, kde uvedená aktivní sloučenina je l-(4-methansulfonylfenyl)-2-(4-fluorfenyl)cyklopenten nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

25. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde uvedená aktivní sloučenina je sloučenina vzorce XII, 30 XIII a XIV.

26. Použití sloučeniny podle nároku 25, kde uvedená aktivní sloučenina je 3-fenyl-4-(4methansulfonylfenyl)-5H-furan-2-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

35

27. Použití sloučeniny podle nároku 25, kde uvedená aktivní sloučenina je 2-(3,5-difluorfenyl)3-(4-methansulfonylfenyl)-2-cyklopenten-l-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

28. Použití sloučeniny podle nároku 25, kde uvedená aktivní sloučenina je 4-[5-methyl-3fenylizoxazol-4-yl)benzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

kde

45 R znamená atom vodíku, atom halogenu nebo Cl-C6-alkylovou skupinu;

-51 CZ 299060 B6

R¹ znamená Cl-C6-alkylovou skupinu, aminoskupinu obecného vzorce NHR^a, kde R^a znamená skupinu, která může být eliminována in vivo;

4- methyl-l-(4-methylthiofenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

4- methyl-2-(4-methylfenyl)-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol, l-(4-fluorfenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pynOl,

50 l-(4-fluorfenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

4. Použití sloučeniny podle nároku 3, kde R znamená atom vodíku.

40 5. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 2 až 4, kde R¹ znamená methylovou skupinu, aminovou skupinu nebo acetylaminovou skupinu.

5 R² znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu mající alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny substituentů a nebo β definované dále;

R⁴ znamená atom vodíku, Cl-C6-alkylovou skupinu, Cl-C6-alkylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny obsahující substituenty a, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu jak je definována dále nebo aralkylovou skupinu, jak je definována dále;

5-chlor-l_(4-methylthiofenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

5- chlor-l-(4-methoxyfenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol, l-(3,4-dimethylfenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

15 5-chlor-l-(4-ethoxyfenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

5 4-methyl-2-(4-methylthiofenyl)-l -(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

5- fluor-l-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfamoylfenyl)pyrrol,

-49CZ 299060 B6

5 kde substituenty a¹ jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, Cl-C6-alkoxyskupiny a Cl-C6-alkylthioskupiny; a substituenty β² jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje Cl-C6-alkylové skupiny, merkaptoskupiny, alkanoylthioskupiny, Cl-C6-alkylové skupiny substituované atomem halogenu, Cli o C6-halogenalkoxyskupiny a C l-C6-alkylendioxyskupiny.

5 kde uvedená arylová skupina je karbocyklická aromatická uhlovodíková skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v jednom nebo více aromatických kruzích nebo skupina, kteráje kondenzována k cykloalkylové skupině obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, a skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující substituenty a nebo substituenty β;

kde uvedená aralkylová skupina je C1 -C6-alkylová skupina, s jednou nebo více arylovými skupinami definovanými dále;

/Bu znamená /erc-butylovou skupinu;

Et znamená ethylovou skupinu a Ph znamená fenylovou skupinu;

20 kde uvedené substituenty a jsou vybrány ze souboru, obsahující hydroxylové skupiny, atomy halogenu, Cl-C6-alkoxyskupiny a Cl-C6-alkylthioskupiny; a kde uvedené substituenty β jsou vybrány ze souboru, který obsahuje Cl-C6-alkylové skupiny, alkanoyloxylové skupiny, merkaptoskupiny, alkanoylthioskupiny, Cl-C6-alkylsulfinylové sku25 piny, Cl-C6-alkylové skupiny mající alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny obsahující substituenty a, cykloalkyloxylové skupiny, Cl-C6-halogenalkoxylové skupiny a C1-C6alkylendioxylové skupiny;

ajejich farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci kachexie u sav30 CŮ.

5 1. Použití sloučeniny vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII nebo XIV:

(VII)

NHCHO (xrv)

R znamená atom vodíku, atom halogenu nebo Ci-C₆-alkylovou skupinu;

R¹ znamená Cl-C6-alkylovou skupinu, aminoskupinu obecného vzorce NHR^a, kde R^a znamená skupinu, která může být eliminována in vivo',

R² znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu mající alespoň jeden substituent vybralo ný ze skupiny substituentů a nebo β definované dále;

-47CZ 299060 B6

R⁴ znamená atom vodíku, Cl-C6-alky lovou skupinu, Cl-C6-alkylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny obsahující substituenty a, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu jak je definována dále nebo aralkylovou skupinu, jak je definována dále;

6. Použití sloučeniny podle nároku 5, kde R¹ znamená aminovou skupinu nebo acetylaminovou skupinu.

7. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 2 až 6, kde R² znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů a¹ nebo substituentů β¹, kde substituenty a¹ jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, Cl-C6-alkoxy50 skupiny a C1 -C6-alkylthioskupiny; a substituenty β¹ jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje Cl-C6-alkylové skupiny, merkaptoskupíny, alkanoylthioskupiny, Cl-C6-alkylové skupiny substituované alespoň jedním ze substituentů a¹, Cl-C6-halogenalkoxyskupiny a Cl-C6-alkylendioxyskupiny.

-48CZ 299060 B6

8. Použití sloučeniny podle nároku 7, kde R² znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů a¹ a substituentů β²,

9. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 2 až 8, kde R³ znamená atom vodíku, atom halogenu, Cl-C6-alkylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů a¹,

15 kde substituenty a¹ jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, Cl-C6-alkoxyskupiny a Cl-C6-alkylthioskupiny.

10 2-(3,4-dimethylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,

10. Použití sloučeniny podle nároku 9, kde R³ znamená atom vodíku, atom halogenu, C1-C6alkylovou skupinu nebo Cl-C6-alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu.

11. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 2 až 10, kde R⁴ znamená atom vodíku, ClC6-alkylovou skupinu, Cl-C6-alkylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů a, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů a¹ nebo substituentů β³, aralkylovou skupinu, aralkylovou skupinu substituo25 vanou alespoň jedním ze substituentů a¹ nebo substituentů β³, kde substituenty a¹ jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, Cl-C6-alkoxyskupiny a Cl-C6-alkylthioskupiny a

30 substituenty β³ jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje Cl-C6-alkylové skupiny, C1-C6alkylové skupiny substituované alespoň jedním ze substituentů a a cykloalkyloxyskupiny.

12. Použití sloučeniny podle nároku 11, kde R⁴ znamená atom vodíku, Cl-C6-alkylovou skupinu, Cl-C6-alkylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů a², cykloalkylovou

35 skupinu, arylovou skupinu, arylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů a nebo substituentů β⁴, aralkylovou skupinu, aralkylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů a² nebo substituentů β⁴, kde substituenty a² jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupiny, atomy halogenu

40 a C1 -C6-alkoxyskupiny a substituenty β⁴ jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje Cl-C6-alkylové skupiny, Cl-C6-alkylové skupiny substituované atomem halogenu a cykloalkyloxyskupiny.

45

13. Použití sloučeniny podle nároku 2, kde uvedená aktivní sloučenina je:

14. Použití sloučeniny podle nároku 2, kde uvedená aktivní sloučenina je:

15 kde uvedená arylová skupina je karbocyklická aromatická uhlovodíková skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v jednom nebo více aromatických kruzích nebo skupina, kteráje kondenzována k cykloalkylová skupině obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, a skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující substituenty a nebo