PL193093B1 - Zastosowanie inhibitora cyklooksygenazy do wytwarzania leku - Google Patents
Zastosowanie inhibitora cyklooksygenazy do wytwarzania lekuInfo
- Publication number
- PL193093B1 PL193093B1 PL330496A PL33049698A PL193093B1 PL 193093 B1 PL193093 B1 PL 193093B1 PL 330496 A PL330496 A PL 330496A PL 33049698 A PL33049698 A PL 33049698A PL 193093 B1 PL193093 B1 PL 193093B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pyrrole
- sulfamoylphenyl
- methyl
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 154
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 42
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 16
- JTMITOKKUMVWRT-UHFFFAOYSA-N apricoxib Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=CC(C)=CN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 JTMITOKKUMVWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- CXYNDBAUOBWCKU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-methyl-1-(4-methylsulfanylphenyl)pyrrol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)=CC(C)=C1 CXYNDBAUOBWCKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 12
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- PQXXZPMYICTHTK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-methyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)pyrrol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=CC(C)=CN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 PQXXZPMYICTHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WUTVEUJIKHTCKF-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-methoxyphenyl)-4-methylpyrrol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)=CC(C)=C1 WUTVEUJIKHTCKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VWRFJFIMNBPOEN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-methoxyphenyl)-4-methylpyrrol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C)=CN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 VWRFJFIMNBPOEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XLNLZTXOTJIUOR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-ethyl-2-(4-methoxyphenyl)pyrrol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C=CC=1N1C=C(CC)C=C1C1=CC=C(OC)C=C1 XLNLZTXOTJIUOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- RECYTEUWARBFCU-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3,4-dimethylphenyl)-4-methylpyrrol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(C)C(C)=CC=1N1C=C(C)C=C1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RECYTEUWARBFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZRGRWHAPDXHFFH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,4-dimethylphenyl)-4-methylpyrrol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C=CC=1N1C=C(C)C=C1C1=CC=C(C)C(C)=C1 ZRGRWHAPDXHFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IIMNRWKHFPSSFK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,5-dimethylphenyl)-4-methylpyrrol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C=CC=1N1C=C(C)C=C1C1=CC(C)=CC(C)=C1 IIMNRWKHFPSSFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HDUWKQUHMUSICC-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2,4-difluorophenyl)sulfanyl-1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=2CCC(=O)C=2C=C1SC1=CC=C(F)C=C1F HDUWKQUHMUSICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- GJGZQTGPOKPFES-UHFFFAOYSA-N SC-57666 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 GJGZQTGPOKPFES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ULFYMTMZNITFSB-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)cyclopent-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=C(F)C=C(F)C=2)C(=O)CC1 ULFYMTMZNITFSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ANMATWQYLIFGOK-UHFFFAOYSA-N Iguratimod Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=2OC=C(NC=O)C(=O)C=2C=C1OC1=CC=CC=C1 ANMATWQYLIFGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N tilmacoxib Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C(F)=CC=1C=1OC(C)=NC=1C1CCCCC1 MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 35
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 19
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 16
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- INRQTVDUZFESAO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-difluorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-2h-furan-5-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=C(F)C(F)=CC=2)C(=O)OC1 INRQTVDUZFESAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 10
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 10
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 10
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 9
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- -1 4- (4-cyclohexyl-2-methyloxazol-5-yl) -2-fluorobenzenesulfonamido Chemical group 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 4
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical class FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N methyl phenyl ether Natural products COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- ZZDIPNSMKJPHTR-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylpyrrole Chemical class C=1C=CC=CC=1N1C=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZDIPNSMKJPHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEEOFHJAGVFCFD-UHFFFAOYSA-N 2-n-chlorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1NCl WEEOFHJAGVFCFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXUGEXCQIXDKEY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,4-dimethylphenyl)-4-methyl-1h-pyrrol-3-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CNC(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)=C1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 UXUGEXCQIXDKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 235000021053 average weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000004736 colon carcinogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPLXMAQWAIDJPB-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-ethylsulfanylphenyl)-4-methylpyrrol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(SCC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)=CC(C)=C1 RPLXMAQWAIDJPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJUNZALJFFIPOB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-methyl-2-(4-methylphenyl)pyrrol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C=CC=1N1C=C(C)C=C1C1=CC=C(C)C=C1 WJUNZALJFFIPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZLSDZZNPXXBBB-KDURUIRLSA-N 5-chloro-N-[3-cyclopropyl-5-[[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C[C@H]1CN(Cc2cc(Nc3ncc(Cl)c(n3)-c3c[nH]c4cc(C)ccc34)cc(c2)C2CC2)C[C@@H](C)N1 FZLSDZZNPXXBBB-KDURUIRLSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000004882 Intestinal Polyposis Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003568 Sodium, potassium and calcium salts of fatty acids Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLSGRWDEDYJNER-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-anilinoacetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1=CC=CC=C1 MLSGRWDEDYJNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N pirenzepine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N silicic acid;hydrate Chemical compound O.O[Si](O)(O)O NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013875 sodium salts of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A47—FURNITURE; DOMESTIC ARTICLES OR APPLIANCES; COFFEE MILLS; SPICE MILLS; SUCTION CLEANERS IN GENERAL
- A47G—HOUSEHOLD OR TABLE EQUIPMENT
- A47G7/00—Flower holders or the like
- A47G7/02—Devices for supporting flower-pots or cut flowers
- A47G7/04—Flower tables; Stands or hangers, e.g. baskets, for flowers
- A47G7/044—Hanging flower-pot holders, e.g. mounted on walls, balcony fences or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01G—HORTICULTURE; CULTIVATION OF VEGETABLES, FLOWERS, RICE, FRUIT, VINES, HOPS OR SEAWEED; FORESTRY; WATERING
- A01G5/00—Floral handling
- A01G5/04—Mountings for wreaths, or the like; Racks or holders for flowers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- G—PHYSICS
- G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
- G09F—DISPLAYING; ADVERTISING; SIGNS; LABELS OR NAME-PLATES; SEALS
- G09F23/00—Advertising on or in specific articles, e.g. ashtrays, letter-boxes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie inhibitora cyklooksygenazy, wybrane- go z grupy obejmujacej: zwiazek wzorze (l) lub (II), w którym R oznacza atom wodoru, R 1 oznacza grupe aminowa, R 2 oznacza grupe fenylowa podstawiona przez nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe alkilotiolowa, R 3 oznacza atom wodoru, zas R 4 oznacza nizsza grupe alkilowa, 4-(5-p-tolilo-3-trifluorometylo-1H-pirazol-1-ilo)benzeno- sulfonamid o wzorze (III), 4-(5-p-tolilo-3-trifluorometylo-1H-pirazol-1-ilo)benzeno- sulfonamid o wzorze (IV), N-[6-(2,4-difluorofenylotio)-1-oksoindan-5-ylo]metano- sulfonamid o wzorze (V), 1,1-ditlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(5-metylotiazol-2- -ilo)-2H-1,2-benzotiazyno-3-karboksamidu o wzorze (VI), N-(4-nitro-2-fenoksyfenylo)metanosulfonamid o wzorze (VII), 4-(4-cykloheksylo-2-metylooksazol-5-ilo)-2-fluorobenze- nosulfonamid o wzorze (VIII), N-(3-formyloamino-4-okso-6-fenoksy-4H-1-benzopiran- -7-ylo)metanosulfonamid o wzorze (IX), 1,1-ditlenek (E)-2-etylo-5-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksy)ben- zylideno-1,2-izotiazolidyny o wzorze (X), 1-(4-metanosulfonylofenylo)-2-(4-fluorofenylo)cyklopen- ten o wzorze (XI), …………………………………………….. PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie inhibitora cyklooksygenazy do wytwarzania leku, w szczególności zastosowanie inhibitora cyklooksygenazy-2 (zwanego dalej jako „inhibitor COX-2”) do wytwarzania leku do leczenia i zapobiegania nowotworom, zaburzeń związanych z nowotworem oraz kacheksji.
Kacheksja jest chorobą ogólnoustrojową, której wiodącymi objawami są postępująca utrata wagi, anemia, obrzęk, utrata apetytu i tak dalej. Może pojawić się jako efekt uboczny pewnych przewlekłych chorób, takich jak nowotwory złośliwe, gruźlica, cukrzyca, choroby krwi, choroby gruczołów dokrewnych, infekcje i zespół nabytego niedoboru odpornościowego. Jeśli kacheksja pojawia się w wyniku obecności nowotworu złośliwego, nawet jeśli podawanie pacjentowi z nowotworem złośliwym leków przeciwnowotworowych jest skuteczne i zauważalne są skutki przeciwnowotworowe, zwykle nie następuje poprawa w kacheksji z powodu szkodliwych działań ubocznych takich jak mielotoksyczność, która może być wywołana przez lek przeciwnowotworowy.
Leczenie kacheksji jest często bardzo trudne z niżej podanych powodów.
Wytrzymałość pacjenta jest znacznie zmniejszona z postępami kacheksji, co powoduje, że jest niemożliwa kontynuacja leczenia z użyciem leków przeciwnowotworowych (które na ogół wykazują wysoki stopień toksyczności). A zatem, brak wytrzymałości pacjenta staje się przeszkodą w leczeniu nowotworu złośliwego.
Odżywianie uzupełniające jest często podawane w celu leczenia objawów kacheksji. Jednakże to często powiększa rozwój nowotworu złośliwego i może skrócić czas życia pacjenta.
Dotychczas nie opracowano zadawalającego sposobu leczenia kacheksji i istnieje naglące zapotrzebowanie na środki łagodzące objawy kacheksji.
Związki o wzorach (I) lub (II), przedstawione dalej, są znane jako selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2). Są również znane jako inhibitory wytwarzania zapalnych cytokin (szczególnie IL-1 i TNF-a), inhibitory wytwarzania leukotrienów (szczególnie LTB4), inhibitory resopcji kości i mające działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwgorączkowe (opis EP 799 823A).
Nie było wiadome, że związki te mogą być stosowane w leczeniu lub zapobieganiu kacheksji.
Podobnie, w przypadku związków o wzorze (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) i (XIV), wiadomo było, że wykazują one selektywną aktywność inhibitującą względem cyklooksygenazy-2, działanie inhibitujące na wytwarzanie zapalnych cytokin (szczególnie IL-1 i TNF-a), działanie inhibitujące na wytwarzanie leukotrienów (szczególnie LTB4), działanie inhibitujące na resorpcję kości, działanie przeciwbólowe, działanie przeciwzapalne i działanie przeciwgorączkowe [publikacja międzynarodowa WO95/00501, J. Med. Chem., 40, 1347 (1997), publikacja międzynarodowa WO94/13635, Pharmacology, 55, 44 (1997), Prostaglandins, 47, 55 (1994), publikacja japońska nr Hei 9-52882, Jpn. J. Pharmacol., 67, 305 (1995), Inflamm. Res., 47, Suppl. 3, S257 (1997), J. Med. Chem., 38, 4570 (1995), opis US 5 474 995, opis EP 863 134 i publikacja międzynarodowa WO 98/06708], to jednakże dotychczas nie ujawniono, że związki te wykazują skuteczność wobec kacheksji.
Wiadomo z badań epidemiologicznych, że zażywanie typowych NSAIDS (nie-steroidowych leków przeciwzapalnych, które są inhibitorami COX-1 i COX-2), spośród których najbardziej pospolitą jest aspiryna, oraz prawdopodobieństwo raka okrężnicy mają przeciwstawną korelację. W dodatku, pojawiło się wiele doniesień, że NSAIDS, takie jak apiryna i sulindak, wykazywały czynność inhibitującą względem przerzutów nowotworu i karcynogenezy w badaniach przedklinicznych. Pewne NSAIDS były stosowane w badaniach klinicznych w celu zapobiegania karcynogenezy okrężnicy.
Jednakże, typowe NSAIDS są nieselektywne względem COX-1 i COX-2, występowanie szkodliwych działań ubocznych jest więc nieuniknione.
Poszukiwano zatem selektywnego inhibitora cyklooksygenazy-2 (selektywnego inhibitora COX-2) celem wykorzystania jako środka przeciwnowotworowego, który ma niski poziom szkodliwych działań ubocznych.
W przypadku znanych selektywnych inhibitorów COX-2 jest wiadome, że MF-tricyclic - nowoczesny, selektywny inhibitor COX-2 [Oshima, M. et al. „Suppression of Intestinal Polyposis in APCΔ716 Knockout Mice by Inhibition of Cyclooxygenase 2 (COX-2), Cell, 87. 803-809 (1996)] oraz celekoksyb (Reddy, R.S. et al. „Evaluation of Cyclooxygenase-2 Inhibitor for Potential Chemopreventive Properties in Colon Carcinogenesis”, Cancer Res., 56, 4566-4569 (1996)] inhibitują występowanie eksperymentalnej polipowatości okrężnicy, i że SC-58125 wykazuje efekty inhibitowania wzrostu względem
PL 193 093 B1 linii pewnych typów komórek raka ludzkiej okrężnicy (Sheng, H. et al. „Inhibition of Human Colon Cancer Cell Growth by selective Inhibition of Cyclooxygenase-2”, J. Clin. Invest, 99, 2254-2259 (1997)].
Jednakże, w przypadku tego ostatniego, zastosowany układ eksperymentalny nie jest modelem rozwiniętego raka okrężnicy, a związki były w stanie jedynie zapobiegać występowaniu polipozy we wstępnym stadium raka okrężnicy.
Z drugiej strony, w odniesieniu do tego ostatniego, jedyna linia komórki raka okrężnicy, dla której efekty inhibitowania wzrostu względem linii komórek raka ludzkiej okrężnicy zostały zaobserwowane jest linia komórki, która ujawnia cyklooksygenazę-2 (linia komórki raka ludzkiej okrężnicy HCA-7), a ujawniono, że linia komórek raka okrężnicy, która nie wykazuje czynności inhibitowania wzrostu nowotworu (HCT-116) in vitro także nie wykazuje efektów inhibitowania wzrostu nowotworu in vivo. Zatem, to czy efekty inhibitujące wzrost nowotworu indukowane przez inhibitor COX-2 są eksponowane in vivo zależy od wrażliwości zastosowanych linii komórek raka okrężnicy względem inhibitora COX-2 indukującego czynność inhibitowania wzrostu in vitro. Jest zatem nieprawdopodobne, że efekty inhibitowania wzrostu nowotworu przez inhibitory COX-2 in vivo będą obserwowane względem rozmaitych innych raków, zwłaszcza tych raków, łącznie z rakiem okrężnicy, które są oporne wobec inhibitora COX-2 indukującego czynność inhibitowania wzrostu komórki in vitro i nie ujawniają cyklooksygenazy-2.
Ponadto, dotychczas nie ujawniono zastosowania połączenia selektywnego inhibitora cyklooksygenazy-2 i pochodnej 5-fluorouracylu do zapobiegania lub inhibitowania wzrostu nowotworu.
Według wynalazku, inhibitor cyklooksygenazy wybrany z grupy obejmującej: związek wzorze (I) lub (II), w którym
R oznacza atom wodoru, 1
R1 oznacza grupę aminową, 2
R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilotiolową,
R3 oznacza atom wodoru, zaś
R4 oznacza niższą grupę alkilową,
4-(5-p-tolilo-3-trifluorometylo-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamid o wzorze (III),
4-(5-p-tolilo-3-trifluorometylo-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamid o wzorze (IV),
N-[6-(2,4-difluorofenylotio)-1-oksoindan-5-ylo]metanosulfonamid o wzorze (V),
1,1-ditlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(5-metylotiazol-2-ilo)-2H-1,2-benzotiazyno-3-karboksamidu o wzorze (VI),
N-(4-nitro-2-fenoksyfenylo)metanosulfonamid o wzorze (VII),
4-(4-cykloheksylo-2-metylooksazol-5-ilo)-2-fluorobenzenosulfonamido wzorze (VIII),
N-(3-formyloamino-4-okso-6-fenoksy-4H-1-benzopiran-7-ylo)metanosulfonamid o wzorze (IX),
1,1-ditlenek (E)-2-etylo-5-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksy)benzylideno-1,2-izotiazolidyny o wzorze (X),
1- (4-metanosulfonylofenylo)-2-(4-fluorofenylo)cyklopenten o wzorze (XI),
3- fenylo-4-(4-metanosulfonylofenylo)-5H-furan-2-on o wzorze (XII),
2- (3,5-difluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)-2-cyklopenten-1-on o wzorze (XIII),
4- [5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)benzenosulfonamid o wzorze (XIV), oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, stosuje się do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania kacheksji u ssaka.
Korzystnie, stosuje się związek o wzorze (l) wybrany z grupy obejmującej:
4-metylo-1-(4-metyloksyfenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
4-metylo-1-(4-metylotiofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie, jako związek o wzorze (l) stosuje się 4-metylo-1-(4-metylotiofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie, stosuje się związek o wzorze (II)wybrany z grupy obejmującej:
4-metylo-2-(4-metoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
4-etylo-2-(4-metoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
4-metylo-2-(4-metylotiofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
4-metylo-2-(4-etoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie, jako związek o wzorze (II) stosuje się 4-metylo-2-(4-etoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 193 093 B1
Według wynalazku, inhibitor cyklooksygenazy wybrany z grupy obejmującej związek wzorze (I) i (II), w którym
R oznacza atom wodoru, 1
R1 oznacza grupę aminową, 2
R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilotiolową lub przez dwie niższe grupy alkilowe,
R3 oznacza atom wodoru, zaś
R4 oznacza niższą grupę alkilową, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, stosuje się do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania zaburzeń związanych z nowotworem u ssaka.
Ponadto, ww. związki o wzorach (l) i (II) stosuje się do wytwarzania leku dla inhibitowania wzrostu nowotworu u ssaka, jak też do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania przerzutom raka.
W powyżej wskazanych zastosowaniach, korzystnie stosuje się związek o wzorze (l) wybrany z grupy obejmującej:
4-metylo-1-(4-metyloksyfenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
4-metylo-1-(4-metylotiofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
4-metylo-1-(3,4-dimetylofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Najkorzystniej, jako związek o wzorze (l) stosuje się 4-metylo-1-(4-metylotiofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Ponadto, w powyżej wskazanych zastosowaniach, korzystnie stosuje się związek o wzorze (II) wybrany z grupy obejmującej:
4-metylo-2-(4-metoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
4-etylo-2-(4-metoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
4-metylo-2-(4-metylotiofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
4-metylo-2-(4-etoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
4-metylo-2-(3,4-dimetylofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
4-metylo-2-(3,5-dimetylofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Najkorzystniej, jako związek o wzorze (II) stosuje się 4-metylo-2-(4-etoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o wzorach (l) l (II), stanowiące pochodne 1,2-difenylopirolu, posiadają doskonałą czynność w zapobieganiu lub inhibitowaniu kacheksji, i że te pochodne 1,2-difenylopirolu są skuteczne w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom związanym z nowotworem, same lub w połączeniu z pochodną 5-fluorouracylu.
Leczenie lub zapobieganie kacheksji u ssaka, którym może być człowiek, obejmuje podawanie ssakowi efektywnej ilości związku aktywnego wybranego z grupy zawierającej związki o wzorach (l) do (XIV).
Leczenie lub zapobieganie zaburzeniom związanym z nowotworem u ssaka, którym może być człowiek, jak też inhibitowanie wzrostu nowotworu u ssaka oraz leczenie lub zapobieganie przerzutom raka u ssaka, obejmuje podanie ssakowi efektywnej ilości związku aktywnego wybranego z grupy zawierającej związki o wzorze (l) i (II) zdefiniowane powyżej.
W przypadku związków o wzorach (l) i (II), korzystnie stosuje się związki, w których podstawnik 2
R2 obejmuje grupy fenylowe mające podstawniki wybrane spośród grup C1-C4 alkoksylowych, grup C1-C4 alkilotiolowych oraz grup C1-C4 alkilowych, zaś podstawnik R4 obejmuje grupy C1-C6 alkilowe, takie jak grupy: metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, t-butylowa, pentylowa i heksylowa;
Związki o wzorze (I) i (II), posiadają grupy kwasowe, a zatem mogą tworzyć sole z kationami. Rodzaj tej soli nie jest zasadniczo istotny dla niniejszego wynalazku, pod warunkiem, że jest farmaceutycznie dopuszczalna, to znaczy, że sól nie jest mniej aktywna (lub niedopuszczalnie mniej aktywna) jak i bardziej toksyczna (lub niedopuszczalnie bardziej toksyczna) od wolnego kwasu. Sole takie obejmują, na przykład: sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód, potas lub lit; sole z metalami ziem alkalicznych, takimi jak wapń lub magnez; sole z innymi metalami, takimi jak glin, żelazo, cynk, miedź, nikiel lub kobalt; inne sole nieorganiczne, takie jak sole amonowe; sole z organicznymi aminami, takimi jak t-oktyloamina, dibenzyloamina, morfolina, glukozamina, ester etylowy fenyloglicyny, etylenodiamina, N-metyloglukamina, guanidyna, dietyloamina, trietyloaminą, dicykloheksyloamina, N,N-diPL 193 093 B1 benzyloetylenodiamina, chloroprokaina, prokaina, dietanoloamina, N,N-benzylo-N-fenetyloamina, piperazyna, tetrametyloamoniowe lub z tris(hydroksymetylo)aminometanem.
Ponadto, jeśli związki o wzorze (I) i (II) oraz ich sole są pozostawione na powietrzu to mogą adsorbować wilgoć z utworzeniem hydratów. Hydraty takie również mogą być stosowane do wytwarzania leku.
Związki o wzorze (I) i (II) oraz ich sole czasami absorbują pewne rodzaje rozpuszczalników tworząc solwaty, i takie solwaty również mogą być stosowane do wytwarzania leku.
Związki o wzorze (I) i (II) mogą posiadać asymetryczne atomy węgla w swej cząsteczce, a zatem mogą istnieć stereoizomery o konfiguracji R i konfiguracji S. Każdy z tych stereoizomerów i ich mieszaniny w jakiejkolwiek żądanej proporcji też są stosowane do wytwarzania leku.
Konkretne przykłady związków o wzorze (l) i (II) stosowane do wytwarzania leku według niniejszego wynalazku obejmują, na przykład, te przedstawione w następującej tabeli 1 [związki o wzorze (l)] i tabeli 2 [związki o wzorze (II)].
W tabelach użyto następujące skróty:
Et etyl;
Me metyl;
Ph fenyl;
Pr propyl;
T ab e l a 1
Związek Nr | R | R1 | R2 | R3 | R4 |
1-86 | H | NH2 | 4-MeO-Ph | H | Me |
1-90 | H | NH2 | 4-EtO-Ph | H | Me |
1-92 | H | NH2 | 4-PrO-Ph | H | Me |
1-94 | H | NH2 | 4-MeS-Ph | H | Me |
1-125 | H | NH2 | 3,4-diMe-Ph | H | Me |
1-154 | H | NH2 | 4-EtS-Ph | H | Me |
T ab e l a 2
Związek Nr | R | R1 | R2 | R3 | R4 |
2-74 | H | NH2 | 4-MeO-Ph | H | Me |
2-75 | H | NH2 | 4-MeO-Ph | H | Et |
2-78 | H | NH2 | 4-EtO-Ph | H | Me |
2-80 | H | NH2 | 4-PrO-Ph | H | Me |
2-82 | H | NH2 | 4-MeS-Ph | H | Me |
2-118 | H | NH2 | 3,4-diMe-Ph | H | Me |
2-145 | H | NH2 | 2,4-diMe-Ph | H | Me |
2-147 | H | NH2 | 3,5-diMe-Ph | H | Me |
Z wyszczególnionych związków korzystnymi związkami są:
1) 2-(4-metoksyfenylo)-4-metylo-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
2) 1-(4-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
3) 4-etylo-2-(4-metoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
4) 4-metylo-2-(4-metylotiofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
5) 2-(4-etoksyfenylo)-4-metylo-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
6) 2-(3,4-dimetylofenylo)-4-metylo-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
7) 4-metylo-1-(4-metylotiofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
PL 193 093 B1
8) 1-(3,4-dimetylofenylo)-4-metylo-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
9) 1-(4-etylotiofenylo)-4-metylo-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol oraz
10) 2-(3,5-dimetylofenylo)-4-metylo-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol.
Bardziej korzystnymi związkami są:
1) 2-(4-metylofenylo)-4-metylo-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
4) 4-metylo-2-(4-metylotiofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
5) 2-(4-etoksyfenylo)-4-metylo-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
6) 2-(3,4-dimetylofenylo)-4-metylo-(4-sulfamoilofenylo)pirol oraz
7) 4-metylo-1-(4-metylotiofenylo-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol.
Najbardziej korzystnymi związkami są:
5) 2-(4-etoksyfenylo)-4-metylo-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol oraz
7) 4-metylo-1-(4-metylotiofenylo-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol.
Związki o wzorze (l), związki o wzorze (II) i farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków są związkami znanymi, zaś sposób otrzymywania tych związków jest ujawniony w opisie EP 799823A, którego ujawnienie jest niniejszym dołączone przez odnośnik.
Związkami o wzorach (III) do (XIV) są odpowiednio:
(III): 3-(3,4-difluorofenylo)-4-(4-metanosulfonylofenylo)-5H-furan-2-on, (IV): 4-(5-p-tolilo-3-trifluorometylo-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamid, (V): N-[6-(2,4-difluorofenylotio)-1-oksoindan-5-ylo]metanosulfonamid, (VI): 4-hydroksy-2-metylo-N-(5-metylotiazol-2-ilo)-2H-1,2-benzotiazino-3-karboksyamid-1,1-ditlenek, (VII): N-(4-Nitro-2-fenoksyfenylo)metanosulfonamid, (VIII): 4-(4-cykloheksylo-2-metylooksazol-5-ilo)-2-fluorobenzenosulfonamid, (IX): N-(3-formylamino-4-okso-6-fenoksy-4H-1-benzopiran-7-ilo)metanosulfonamid, (X): (E)-2-etylo-5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroksy)benzylideno-1,2-izotiazolidyno-1,1-ditlenek, (XI): 1-(4-metanosulfonylofenylo)-2-(4-fluorofenylo)cyklopenten, (XII): 3-fenylo-4-(4-metanosulfonylofenylo)-5H-furan-2-on, (XIII): 2-(3,5-difluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)-2-cyklopenten-1-on, oraz (XIV): 4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)bezenosulfonamid.
Związki te są ujawnione w publikacji międzynarodowej WO 95/00501, J. Med. Chem., 40, 1347 (1997), publikacji międzynarodowej WO 94/13635, Pharmacology, 55, 44 (1997), Prostaglandins, 47, 55 (1994), publikacji japońskiej nr Hei 9-52882, Jpn. J. Pharmacol., 67, 305 (1995), Inflamm. Res., 47, Suppl. 3, S257 (1997), J. Med. Chem., 38, 4570 (1995), EP 863 134, US 5 474 995 i WO 98/06708, których ujawnienia są niniejszym dołączone przez odnośnik.
Ponieważ związki o wzorach (l) do (XIV), powyżej określone, posiadają doskonałą aktywność w zapobieganiu lub inhibitowaniu kacheksji i bardzo niską toksyczność, są użyteczne jako środki prewencyjne i terapeutyczne w kacheksji. Są również użyteczne w leczeniu zaburzeń związanych z nowotworem i mogą być stosowane do inhibitowania wzrostu i/lub przerzutów nowotworów.
Ponadto, jeśli żądane, jeden lub więcej związków o wzorach (l) do (XIV) mogą być stosowane w połączeniu z jednym lub więcej środków prewencyjnych lub inhibitujących wzrost nowotworu, a związki według niniejszego wynalazku i inne środki mogą być podawane jednocześnie, oddzielnie lub kolejno.
Inny środek przeciwnowotworowy jest korzystnie wybrany z grupy zawierającej 5-fluorouracyl, cisplatynę, tamoksyfen, paklitaksel, docetaksel oraz irynotekan. Zwłaszcza w przypadku jednoczesnego podawania, związki o wzorze (l) lub (II) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz inny środek przeciwnowotworowy mogą być zawarte w pojedynczej kompozycji.
Kompozycja może mieć jakąkolwiek typową postać, zależnie od drogi podawania. Przykładowo, do podawania doustnego może mieć postać tabletek, kapsułek, granulek, proszków lub syropów. Do podawania innego niż doustne może mieć postać zastrzyków lub czopków. Formulacje te są przygotowywane zgodnie ze znanymi sposobami i mogą zawierać dodatki, które są dobrze znane w dziedzinie, na przykład zaróbki (np. zaróbki organiczne łącznie z pochodnymi cukrowymi, takimi jak laktoza, sukroza, glukoza, mannitol i sorbitol; pochodne skrobiowe, takie jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, a-skrobia i dekstryna; pochodne celulozowe, takie jak krystaliczna celuloza; guma arabska; dekstran; i Pullulan, nieorganiczne zaróbki łącznie z pochodnymi krzemionkowymi, takie jak lekki bezwodnik kwasu krzemowego, syntetyczny krzemian glinowy, krzemian wapniowy i metakrzemian glinowomagnezowy; fosforany, takie jak wodorofosforan wapniowy; węglany, takie jak węglan
PL 193 093 B1 wapniowy; i siarczany, takie jak siarczan wapniowy), środki poślizgowe (np. kwas stearynowy i jego sole z metalami, łącznie z kwasem stearynowym, stearynianem wapniowym i stearynianem magnezowym; talk; krzemionka koloidalna; woski, takie jak wosk pszczeli i olbrot; kwas borowy; kwas adypinowy; siarczany, takie jak siarczan sodowy; glikol; kwas fumarowy; benzoesan sodowy; DL-leucyna; sole sodowe kwasów tłuszczowych; laurylosiarczany, takie jak laurylosiarczan sodowy i laurylosiarczan magnezowy; kwasy krzemowe, takie jak bezwodnik kwasu krzemowego i hydrat kwasu krzemowego; i wyżej wymienione pochodne skrobiowe), spoiwa (np. hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon, Macrogol i związki podobne do wyżej wymienionych zaróbek), środki dezintegrujące (np. pochodne celulozowe, takie jak nisko-podstawiona hydroksypropyloceluloza, karboksymetyloceluloza, karboksymetyloceluloza wapniowa, wewnętrznie mostkowana karboksymetyloceluloza sodowa; chemicznie modyfikowane skrobio-celulozy, takie jak karboksymetyloskrobia, karboksymetyloskrobia sodowa i mostkowany poliwinylopirolidon), środki utrwalające (np. paraoksybenzoesany, takie jak metyloparaben i propyloparaben; alkohole, takie jak chlorobutanol, alkohol benzylowy i alkohol fenyloetylowy; chlorek benzalkoniowy; fenole, takie jak fenol i krezol; thimerosal; kwas dehydrooctowy; i kwas sorbinowy), środki korygujące (np. słodziki, ocet, aromaty) i rozcieńczalniki.
Dawka jest zróżnicowana zależnie od wielu czynników, łącznie ze stanem i wiekiem pacjentów, powagą i rodzajem zaburzenia i drogą podawania. Na przykład w przypadku podawania doustnego jest pożądane podanie 0,01 mg/kg (korzystnie 0,1 mg/kg) jako granica dolna i 50 mg/kg (korzystnie 10 mg/kg) jako granica górna dla dorosłego na dzień, w dawce pojedynczej lub dawkach podzielonych, zależnie od objawów. W przypadku podania dożylnego jest pożądane podanie 0,001 mg/kg (korzystnie 0,01 mg/kg) jako granica dolna i 10 mg/kg (korzystnie 5 mg/kg) jako granica górna dla dorosłego, w dawce pojedynczej lub dawkach podzielonych, zależnie od objawów.
Niniejszy wynalazek jest dalej zilustrowany przez następujące, nie ograniczające zakresu, przykłady oraz przykłady formulacji.
Przykład 1
Test skuteczności przeciw kacheksji u myszy mających komórki Okrężnicy 26 raka okrężnicy myszy
Testowymi zwierzętami były myszy CDF1 (8-tygodniowe samiczki). Były badane w grupach po 10 w każdym teście. Każdemu zwierzęciu wszczepiono podskórnie 1 x 106 komórek Okrężnicy 26 raka okrężnicy myszy.
Testowanymi związkami były Związki nr 1-94 i 2-78 przedstawione powyżej, odpowiednio w tabelach 1 i 2, mające wzory 2-78 i 1-94.
Każdy testowany związek został zawieszony w sterylizowanej wodzie destylowanej zawierającej 0,5% wag./obj. karboksymetylocelulozy (CMC) i podany doustnie raz dziennie rozpoczynając w dniu wszczepienia komórki nowotworu.
Każde zwierzę testowe zostało zważone natychmiast po wszczepieniu komórek nowotworu a ciężar (A g) zarejestrowano. Każde zwierzę zostało następnie zważone 19 dnia po wszczepieniu komórek nowotworu a ciężar (B g) zarejestrowano. Przyrost ciężaru dnia 19 po wszczepieniu komórek nowotworu został obliczony jako B - A = Δgt dla zwierząt testowych. Eksperyment został powtórzony z dwiema grupami kontrolnymi: pierwszej grupie kontrolnej (grupa kontrolna 1) wszczepiono komórki nowotworu ale nie dano żadnego związku testowanego, a przyrost ciężaru podano jako Δgc1; drugiej grupie kontrolnej (grupa kontrolna 2) nie wszczepiono komórek nowotworowych i nie dano żadnego związku testowanego, a przyrost ciężaru podano jako ΔgC2. Szybkość regeneracji ciężaru ciała została określona zgodnie z następującym wzorem względem przyrostu ciężaru dnia 19 po wszczepieniu komórek nowotworu i wartość ta została wykorzystana jako wskaźnik skuteczności przeciw kacheksji.
Szybkość regeneracji ciężaru ciała (%) = ©gt - Δgc1)/(ΔgC2 - Δgc1) x 100
Wyniki zostały przedstawione poniżej w tabeli 3.
PL 193 093 B1
Tab e l a 3
Związek podany | Dawka (mg/kg) | Przyrost ciężaru (Ag) | Szybkość regeneracji ciężaru ciała (%) |
Związek 2-78 | 10 | 2,6 | 88 |
Związek 2-78 | 3 | 2,5 | 85 |
Związek 2-78 | 1 | 2,5 | 85 |
Związek 1-94 | 10 | 3,1 | 98 |
Związek 1-94 | 3 | 2,7 | 89 |
Związek 1-94 | 1 | 2,2 | 78 |
Grupa kontrolna 1 | - | -1,4 | 0 |
Grupa kontrolna 2 | - | 3,2 | 100 |
Z powyższych wyników jasno wynika, że związki te inhibitują nowotworową kacheksję u myszy i zmniejszają utratę ciężaru.
Przykład 2
Test skuteczności przeciw kacheksji u myszy mających komórki Okrężnicy 26 raka okrężnicy myszy
Procedura opisana w przykładzie 1 została powtórzona, ale z użyciem związku o wzorze (III) jako związkiem testowanym, i z porównaniem przyrostu ciężaru ^gt) testowej grupy zwierząt, którym związek o wzorze (III) został podany, z grupą kontrolną ^gc), której komórki nowotworu zostały wszczepione, ale której nie podano związku przeciwnowotworowego. Testowe zwierzęta były 16 tygodniowymi samicami myszy CDF1. Również, przyrost ciężaru został zmierzony 22 dni po wszczepieniu nowotworu. Przeciętny ciężar ciała w każdej grupie zwierząt natychmiast po wszczepieniu nowotworu wynosił 25 do 26 g. Wyniki przedstawiono w tabeli4.
Tabela 4
Związek | Dawka (mg/kg) | Przeciętny przyrost ciężaru (Ag) |
Związek (III) | 10 | 0,9 |
Związek (III) | 3 | 0,3 |
Związek (III) | 1 | 0,0 |
Żaden (Grupa kontrolna) | - | -4,2 |
Z powyższych wyników jasno wynika, że związki o wzorze (III) inhibitują nowotworową kacheksję u myszy i zmniejszają utratę ciężaru.
Przykład 3
Test skuteczności przeciw kacheksji u myszy mających komórki Okrężnicy 26 raka okrężnicy myszy
Procedura opisana w przykładzie 2 została powtórzona, ale z użyciem związku o wzorze (IV) jako związkiem testowanym, i z porównaniem przyrostu ciężaru ^gt) testowej grupy zwierząt, którym związek o wzorze (IV) został podany, z grupą kontrolną ^gc), której komórki nowotworu zostały wszczepione, ale której nie podano związku przeciwnowotworowego. Testowe zwierzęta były 7 tygodniowymi samicami myszy CDF1. Również, przyrost ciężaru został zmierzony 15 dni po wszczepieniu nowotworu. Przeciętny ciężar ciała w każdej grupie zwierząt natychmiast po wszczepieniu nowotworu wynosił 20 do 21 g. Wyniki przedstawiono w tabeli5.
PL 193 093 B1
T ab e l a 5
Związek | Dawka (mg/kg) | Przeciętny przyrost ciężaru (Ag) |
Związek (IV) | 10 | -0,6 |
Związek (IV) | 3 | -1,3 |
Związek (IV) | 1 | -1,2 |
Żaden (Grupa kontrolna) | - | -3,4 |
Z powyższych wyników jasno wynika, że związki o wzorze (IV) inhibitują nowotworową kacheksję u myszy i zmniejszają utratę ciężaru.
Przykład 4
Test skuteczności przeciw kacheksji u myszy mających komórki Okrężnicy 26 raka okrężnicy myszy
Związki testowane [związki o wzorze (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) i (XIV)] zostały podane w ten sam sposób jak opisano w przykładzie 2. Związki te inhibitują nowotworową kacheksję u myszy i regenerują utratę przeciętnego ciężaru ciała.
Przykład 5
Test aktywności przedłużającej życie
Kontynuowano obserwację myszy wykorzystywanych w przykładzie 1. Określono wskaźnik przedłużenia życia w oparciu o liczbę dni, które każda mysz przeżyła, i wartość ta została następnie użyta jako wskaźnik działania przedłużającego życie testowanych związków.
Należy zaznaczyć, że w przypadku grupy myszy traktowanych testowanym związkiem podawanie doustne odpowiedniego związku raz dziennie kontynuowano dnia 20 po wszczepieniu komórek nowotworu a także i później.
Wskaźnik przedłużenia życia (%) = (St/Sc - 1) x 100
St: średnia wartość czasu przeżycia (dni) grupy myszy traktowanej testowanym związkiem.
Sc: średnia wartość czasu przeżycia (dni) grupy kontrolnej, której nie wszczepiono komórek nowotworowych.
Wyniki przedstawiono w tabeli 6.
T ab e l a 6
Związek | Dawka (mg/kg) | Okres przeżycia (średnia: dni) | Wskaźnik przedłużenia życia (%) |
Związek 2-78 | 10 | 48,5 | 73 |
Związek 2-78 | 3 | 50,5 | 80 |
Związek 2-78 | 1 | 45,0 | 61 |
Związek 1-94 | 10 | 45,0 | 61 |
Związek 1-94 | 3 | 35,0 | 25 |
Związek 1-94 | 1 | 48,5 | 73 |
Żaden | - | 28,0 | 0 |
Widać wyraźnie z tabeli 6, że związki według niniejszego wynalazku wykazują uwypuklony efekt przedłużający życie.
Przykład 6
Test aktywności przedłużającej życie
Eksperyment podany w przykładzie 5 został powtórzony ze zwierzętami wykorzystywanymi w przykładzie 2. W przypadku grupy myszy traktowanych testowanym związkiem podawanie doustne
PL 193 093 B1 odpowiedniego związku raz dziennie kontynuowano dnia 23 po wszczepieniu komórek nowotworu a także i później. Wyniki przedstawiono w tabeli 7.
T ab e l a 7
Związek | Dawka (mg/kg) | Okres przeżycia (średnia: dni) | Wskaźnik przedłużenia życia (%) |
Związek (III) | 10 | 43,5 | 91 |
Związek (III) | 3 | 37,5 | 63 |
Związek (III) | 1 | 40,5 | 76 |
Żaden | - | 23,0 | - |
P r zyk ł a d 7
Test aktywności przedłużającej życie
Eksperyment podany w przykładzie 5 został powtórzony ze zwierzętami wykorzystywanymi w przykładach 3 i 4. Wszystkie związki o wzorach (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) i (XIV) inhibitują nowotworową kacheksję u myszy i wykazują wyraźne przedłużenie życia.
Przykład8
Test z użyciem towarzyszącego środka przeciwnowotworowego
Komórki raka okrężnicy myszy zostały wszczepione myszom CDF1 w ten sam sposób jak w przykładzie 1 a następnie podano testowane związki [Związek nr 2-78 i 1-94 oraz związki o wzorach (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) i (XIV)] i środek przeciwnowotworowy (5-fluorouracyl lub cisplatynę).
Łączne użycie jednego ze związków według niniejszego wynalazku i środka przeciwnowotworowego znacząco inhibituje wzrost nowotworu i kacheksję prowadząc do istotnego efektu przedłużenia życia.
P r zyk ł a d 9
Efekt inhibitujący na przerzuty w płucach komórek B16-BL6 czerniaka złośliwego myszy
Grupom myszy, każdej z grup obejmującej dziesięć myszy C57BL/6 (8 tygodniowe samiczki), wszczepiono dożylnie do żyły ogonowej 3 x 104 komórek B16-BL6 czerniaka złośliwego myszy.
Myszom podano dożylnie, jeśli konieczne, do żyły ogonowej bakteryjny lipopolisacharyd (LPS), każdej w ilości 3 mg, na godzinę przed wszczepieniem komórek czerniaka, w celu przyspieszenia przerzutów w płucach czerniaka [M.J. Anasagasti et al., J. Natl. Cancer Research, 89, 645-651 (1997)].
Jako związki testowane użyto Związek 2-118, związek o wzorze (IV), związek o wzorze (V) i indometacynę, każdy zawieszony w sterylizowanej wodzie destylowanej zawierającej 0,5% wag./obj. karboksymetylocelulozy (CMC), i zawiesiny podawano doustnie w dawce 1 mg/kg na dzień przez pięć dni rozpoczynając od dnia wszczepienia komórek czerniaka.
Związkiem nr 2-118 jest 2-(3,4-dimetylofenylo)-4-metylo-1-(4-sulfamoilo-fenylo)pirol.
Działanie inihibitujące przerzuty w płucach komórek czerniaka zostało ocenione w kategoriach stopnia inhibitowania przerzutów w płucach (LMI %) poprzez zliczanie liczby kolonii przerzutów w płucach 10-tego dnia po dożylnym wszczepieniu komórek B16-BL6 czerniaka złośliwego myszy do ogona.
LMI(%) = (1-Nt/Nc) x 100
Nt: Liczba kolonii przerzutów w płucach 10-tego dnia w grupach, którym podano związki testowane; i
Nc: Liczba kolonii przerzutów w płucach 10-tego dnia w grupach kontrolnych, którym nie podano związków testowanych.
Wyniki przedstawiono w tabeli8.
PL 193 093 B1
Tab e l a 8
Związek testowany | Podawanie LPS | Dawka (mg/kg) | LMI (%) |
Związek 2-118 | Nie | 1 | 64 |
Związek 2-118 | Tak | 1 | 34 |
Związek (IV) | Tak | 1 | 9 |
Związek (V) | Tak | 1 | 1 |
Indometacyna | Tak | 1 | -1 |
Jest oczywiste, na postawie tabeli8, że niniejsza kompozycja zadowalająco inhibituje przerzuty komórek B16-BL6 czerniaka złośliwego w płucach, niezależnie od aktywowania, lub nie, poprzez podanie LPS (indukowanie reakcji zapalnej).
W szczególności niniejsza kompozycja wykazywała znaczące inhibitowanie przerzutów w płucach, chociaż związek o wzorze (IV) i związek o wzorze(V), które są selektywnymi inhibitorami COX-2, oraz indometacyna, która jest typowym NSAID, nie mają takiego działania inhibitującego w warunkach aktywowanych przerzutów w płucach, wywoływanych przez indukowaną reakcję zapalną (co odzwierciedla aktywowanie przerzutów nowotworu w operacji chirurgicznej wycięcia nowotworu).
Przykład 10
Efekt przeciwnowotworowy względem komórek S-180 mięsaka myszy x 106 komórek S-180 mięsaka myszy wszczepiono podskórnie myszom nagim Balb/c (8 tygodniowe samiczki) w grupach po 10 w każdej.
Związek testowany, związek nr 2-118 został zawieszony w sterylizowanej wodzie destylowanej zawierającej 0,5% wag./obj. karboksymetylocelulozy (CMC), i podany doustnie raz dziennie przez 5 dni rozpoczynając od dnia wszczepienia komórek nowotworu.
Działanie przeciwnowotworowe oznaczono zgodnie z następującym równaniem określając stopień inhibitowania wzrostu nowotworu (Gl%) 7 dnia po wszczepieniu.
Gl(%) = (1 - Vt/Vc) x 1 00
Vt: Średnia objętość nowotworu dnia 7 w grupie, której podano związek testowany (*).
Vc: Średnia objętość nowotworu dnia 7 w kontrolnej grupie nie leczonej(*).
2 *: Objętość nowotworu jest zdefiniowana jako 1/2 x [oś długa nowotworu] x [oś krótka nowotworu]2.
Wyniki przedstawiono w tabeli9.
Tabe l a 9
Związek testowany | Dawka (mg/kg) | Gl (%) |
Związek 2-118 | 1 | 54 |
Z tabeli9 wynika wyraźnie, że kompozycja według niniejszej aplikacji inhibituje wzrost komórek nowotworu myszy.
Przykład 11
Efekt przeciwnowotworowy względem komórek KM12-HX raka ludzkiej okrężnicy
Komórki KM12-HX raka ludzkiej okrężnicy zostały wszczepione ortotopowo do jelita ślepego myszy nagiej zgodnie z metodą Fu et a/. [X. Fu et a/., Anticancer Res., 12 (1992)] z wykorzystaniem myszy nagich Balb/c (7 tygodniowe samiczki) w grupach po 10 w każdej.
Konkretnie nacięcie zostało wykonane w lewym, niższym rejonie brzusznym każdej myszy pod znieczuleniem abacyną, po czym cienki skrawek nowotworu o brzegu mierzącym 5 mm został wszyty w jelicie ślepym z wykorzystaniem szwu wchłanialnego celem dokonania wszczepienia ortotopowego.
Związek testowany został zawieszony w sterylizowanej wodzie destylowanej zawierającej 0,5% wag./obj. karboksymetylocelulozy (CMC) i podany doustnie, całość w 9 dawkach obejmujących jedną dawkę dziennie przez dni 3 do 7 po wszczepieniu komórek nowotworu i przez dni 10 do 13 po wszczepieniu.
PL 193 093 B1
Działanie przeciwnowotworowe oznaczono zgodnie z następującym równaniem określając stopień inhibitowania ciężaru nowotworu (Gl%) 14 dnia po wszczepieniu.
GI(%) = (1-Vt'/Vc') x 100
Vt': Średni ciężar nowotworu dnia 14 w grupie, której podano związek testowany.
Vc': Średni ciężar nowotworu dnia 14 w kontrolnej grupie nie leczonej.
Wyniki przedstawiono w tabeli 10.
Tab e l a 10
Związek testowany | Dawka (mg/kg) | Gl (%) |
Związek 2-118 | 0,3 | 12 |
Związek 2-118 | 1 | 35 |
Związek 2-118 | 3 | 45 |
Związek 2-118 | 10 | 59 |
Z tabeli 10 wynika wyraźnie, że kompozycja według niniejszego wynalazku inhibituje wzrost komórek nowotworu ludzkiej okrężnicy w miejscu wszczepienia ortotopowego.
Przygotowanie formulacji farmaceutycznych zawierających związki według niniejszego wynalazku jest zilustrowane dalej przez następujące, nie ograniczające zakresu, Przykłady Formulacji.
PRZYKŁAD FORMULACJI 1
Kapsułki
Mieszanina związku według niniejszego wynalazku, takiego jak związek o wzorze (III), Związek nr 1-94, 2-78 lub 2-118, została przygotowana w trawiennej substancji oleistej, takiej jak olej sojowy, olej bawełniany lub oliwa z oliwek i użyta do napełnienia żelatyn z wymianą za pomocą pompy wyporowej celem otrzymania miękkich kapsułek zawierających 100 mg składnika aktywnego. Uzyskane kapsułki następnie przemyto i wysuszono.
PRZYKŁAD FORMULACJI 2
Tabletki
Tabletki wytworzono zgodnie z typowymi sposobami, stosując 100 mg związku według niniejszego wynalazku, takiego jak związek o wzorze (III), Związek nr 1-94, 2-78 lub 2-118, 0,2 mg koloidalnego ditlenku krzemu, 5 mg stearynianu magnezu, 275 mg mikrokrystalicznej celulozy, 11 mg skrobi i 98,8 mg laktozy.
W tym przypadku tabletki mogą być powlekane, jeśli żądane, preparatem powlekającym. PRZYKŁAD FORMULACJI 3
Zastrzyki
1,5% wagowych związku według niniejszego wynalazku, takiego jak związek o wzorze (III), Związek nr 1-94, 2-78 lub 2-118 mieszano z 10% objętościowymi glikolu propylenowego a następnie dopełniono do stałej objętości dodając wodę iniekcyjną, po czym całość sterylizowano otrzymując zastrzyki.
PRZYKŁAD FORMULACJI 4
Zawiesiny
Zawiesina jest wytwarzana tak, aby zawierała 100 mg związku według niniejszego wynalazku, takiego jak związek o wzorze(III), Związek nr 1-94, 2-78 lub 2-118, zmielonego na subtelny proszek, 100 mg karboksymetylocelulozy sodowej, 5 mg benzoesanu sodowego, 1,0 g roztworu sorbitolu (Farmakopea japońska) i 0,025 ml waniliny w 5 ml zawiesiny.
Claims (20)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie inhibitora cyklooksygenazy, wybranego z grupy obejmującej: związek wzorze (l) lub (II), w którymRoznacza atom wodoru, 1R1 oznacza grupę aminową,PL 193 093 B1 2R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilotiolową,R3 oznacza atom wodoru, zaś R4 oznacza niższą grupę alkilową,4-(5-p-tolilo-3-trifluorometylo-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamid o wzorze (III), 4-(5-p-tolilo-3-trifluorometylo-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamid o wzorze (IV),N-[6-(2,4-difluorofenylotio)-1-oksoindan-5-ylo]metanosulfonamid o wzorze (V),1.1- ditlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(5-metylotiazol-2-ilo)-2H-1,2-benzotiazyno-3-karboksamidu o wzorze (VI),N-(4-nitro-2-fenoksyfenylo)metanosulfonamid o wzorze (VII), 4-(4-cykloheksylo-2-metylooksazol-5-ilo)-2-fluorobenzenosulfonamid o wzorze (VIII), N-(3-formyloamino-4-okso-6-fenoksy-4H-1-benzopiran-7-ylo)metanosulfonamid o wzorze (IX),1.1- ditlenek(E)-2-etylo-5-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksy)benzylideno-1,2-izotiazolidyny o wzorze(X),1- (4-metanosulfonylofenylo)-2-(4-fluorofenylo)cyklopenten o wzorze (XI),3- fenylo-4-(4-metanosulfonylofenylo)-5H-furan-2-on o wzorze (XII),2- (3,5-difluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)-2-cyklopenten-1-on o wzorze (XIII),4- [5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)benzenosulfonamidowzorze(XIV), oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania lekarstwa dla leczenia lub zapobiegania kacheksji u ssaka.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje sięzwiązek o wzorze (l) wybrany z grupy obejmującej:4-metylo-1-(4-metyloksyfenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol, 4-metylo-1-(4-metylotiofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że jako związek o wzorze (l) stosuje się 4-metylo-1-(4-metylotiofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje sięzwiązek o wzorze(II) wybrany z grupy obejmującej:4-metylo-2-(4-metoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,4-etylo-2-(4-metoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,4-metylo-2-(4-metylotiofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,4-metylo-2-(4-etoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że jako związek o wzorze (II) stosuje się 4-metylo-2-(4-etoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 6. Zastosowanie inhibitora cyklooksygenazy, wybranego z grupy obejmującej związek wzorze (l) i (II), w którymRoznacza atom wodoru, 1R1 oznacza grupę aminową, 2R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilotiolową lub przez dwie niższe grupy alkilowe,R3 oznacza atom wodoru, zaś R4 oznacza niższą grupę alkilową, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku dla leczenia lub zapobiegania zaburzeń związanych z nowotworem u ssaka.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że stosuje sięzwiązek o wzorze (l) wybrany z grupy obejmującej:4-metylo-1-(4-metyloksyfenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol,4-metylo-1-(4-metylotiofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol,4-metylo-1-(3,4-dimetylofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że jako związek o wzorze (l) stosuje się 4-metylo-1-(4-metylotiofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 9. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że stosuje sięzwiązek o wzorze (II) wybrany z grupy obejmującej:4-metylo-2-(4-metoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,PL 193 093 B14-etylo-2-(4-metoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,4-metylo-2-(4-metylotiofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,4-metylo-2-(4-etoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,4-metylo-2-(3,4-dimetylofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,4-metylo-2-(3,5-dimetylofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że jako związek o wzorze (II) stosuje się 4-metylo-2-(4-etoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 11. Zastosowanie inhibitora cyklooksygenazy, wybranego z grupy obejmującej związek wzorze (l) i (II), w którymR oznacza atom wodoru, 1R1 oznacza grupę aminową, 2R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilotiolową lub przez dwie niższe grupy alkilowe,R3 oznacza atom wodoru, zaś R4 oznacza niższą grupę alkilową, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku dla inhibitowania wzrostu nowotworu u ssaka.
- 12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze (l) wybrany z grupy obejmującej:4-metylo-1-(4-metyloksyfenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol,4-metylo-1-(4-metylotiofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol,4-metylo-1-(3,4-dimetylofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że jako związek o wzorze (l) stosuje się 4-metylo-1-(4-metylotiofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 14. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze (II) wybrany z grupy obejmującej:4-metylo-2-(4-metoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,4-etylo-2-(4-metoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,4-metylo-2-(4-metylotiofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,4-metylo-2-(4-etoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,4-metylo-2-(3,4-dimetylofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,4-metylo-2-(3,5-dimetylofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że jako związek o wzorze (II) stosuje się 4-metylo-2-(4-etoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 16. Zastosowanie inhibitora cyklooksygenazy, wybranego z grupy obejmującej związek wzorze (l) i (II), w którymR oznacza atom wodoru, 1R1 oznacza grupę aminową, 2R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilotiolową lub przez dwie niższe grupy alkilowe,R3 oznacza atom wodoru, zaś R4 oznacza niższą grupę alkilową, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku dla leczenia lub zapobiegania przerzutom raka.
- 17. Zastosowanie według zastrz. 16, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze (l) wybrany z grupy obejmującej:4-metylo-1-(4-metyloksyfenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol,4-metylo-1-(4-metylotiofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol,4-metylo-1-(3,4-dimetylofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 18. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że jako związek o wzorze (l) stosuje się 4-metylo-1-(4-metylotiofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.PL 193 093 B1
- 19. Zastosowanie według zastrz. 16, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze (II) wybrany z grupy obejmującej:4-metylo-2-(4-metoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,4-etylo-2-(4-metoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,4-metylo-2-(4-metylotiofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,4-metylo-2-(4-etoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,4-metylo-2-(3,4-dimetylofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,4-metylo-2-(3,5-dimetylofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 20. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że jako związek o wzorze (II) stosuje się 4-metylo-2-(4-etoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP35449997 | 1997-12-24 | ||
JP1530698 | 1998-01-28 | ||
JP20490798 | 1998-07-21 | ||
JP26944498 | 1998-09-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL330496A1 PL330496A1 (en) | 1999-07-05 |
PL193093B1 true PL193093B1 (pl) | 2007-01-31 |
Family
ID=27456356
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL330496A PL193093B1 (pl) | 1997-12-24 | 1998-12-22 | Zastosowanie inhibitora cyklooksygenazy do wytwarzania leku |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6887893B1 (pl) |
EP (1) | EP0927555B1 (pl) |
KR (2) | KR100432926B1 (pl) |
CN (1) | CN1149990C (pl) |
AR (1) | AR012272A1 (pl) |
AT (1) | ATE527022T1 (pl) |
AU (1) | AU745865B2 (pl) |
BR (1) | BR9805544C1 (pl) |
CA (1) | CA2257010C (pl) |
CZ (1) | CZ299060B6 (pl) |
DK (1) | DK0927555T3 (pl) |
ES (1) | ES2372921T3 (pl) |
HK (1) | HK1020261A1 (pl) |
HU (1) | HU227126B1 (pl) |
ID (1) | ID21529A (pl) |
IL (3) | IL127664A (pl) |
NO (2) | NO317568B1 (pl) |
NZ (1) | NZ333399A (pl) |
PL (1) | PL193093B1 (pl) |
SA (1) | SA99191102B1 (pl) |
TR (1) | TR199802676A2 (pl) |
TW (1) | TW562675B (pl) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6703418B2 (en) * | 1991-02-26 | 2004-03-09 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Appetite stimulation and induction of weight gain in patients suffering from symptomatic HIV infection |
US20040072889A1 (en) | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US6649645B1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-11-18 | Pharmacia Corporation | Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia |
IL143901A0 (en) * | 1998-12-23 | 2002-04-21 | Searle & Co | Use of cyclooxygenase-2- inhibitor, a matrix metallaproteinase inhibitor, an antineoplastic agent and optionally radiation as a combination treatment of neoplasia |
AU5873000A (en) * | 1999-06-24 | 2001-01-31 | Pharmacia Corporation | Combination of tumors necrocis factor (tnf) antagonists and cox-2 inhibitors forthe treatment of inflammation |
JP2003531202A (ja) * | 2000-04-25 | 2003-10-21 | ファルマシア・コーポレーション | 3,4−ジ(カルボシクリルまたはヘテロシクリル)チオフェンの位置選択的合成 |
US7115565B2 (en) * | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
WO2003020268A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-13 | Washington University | Method for the treatment and prevention of cachexia |
CN100506224C (zh) * | 2001-10-25 | 2009-07-01 | 诺瓦提斯公司 | 包含选择性环加氧酶-2抑制剂的组合 |
US7279576B2 (en) | 2002-12-31 | 2007-10-09 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-cancer medicaments |
US7202257B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US7144911B2 (en) | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
EP1835934A4 (en) | 2004-12-23 | 2010-07-28 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | ENZYME MODULATORS AND TREATMENTS |
US8188113B2 (en) | 2006-09-14 | 2012-05-29 | Deciphera Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
US7790756B2 (en) | 2006-10-11 | 2010-09-07 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases |
US20080098491A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Zoltan Laboratories Llc | Mouse models to study cachexia |
AU2008242767A1 (en) | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases |
EP2170062A4 (en) * | 2007-07-12 | 2010-12-29 | Tragara Pharmaceuticals Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER DISORDERS, TUMORS AND TUMOR-DISORDED DISEASES |
US20120052061A1 (en) * | 2007-09-24 | 2012-03-01 | Tragara Pharmaceuticals Inc. | Therapies for treating cancer using combinations of cox-2 inhibitors and anti-her2(erbb2) antibodies or combinations of cox-2 inhibitors and her2(erbb2) receptor tyrosine kinase inhibitors |
CA2700664A1 (en) * | 2007-09-24 | 2009-04-02 | Tragara Pharmaceuticals, Inc. | Therapies for treating cancer using combinations of cox-2 inhibitors and aromatase inhibitors or combinations of cox-2 inhibitors and estrogen receptor antagonists |
EP2205076A4 (en) * | 2007-09-24 | 2010-12-29 | Tragara Pharmaceuticals Inc | POLYTHERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER USING COX-2 INHIBITORS AND DOUBLE INHIBITORS OF EGFR ÝERBB1 AND HER-2 ÝERBB2 |
CA2707424A1 (en) * | 2007-11-28 | 2009-06-04 | Tragara Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of cancer, tumors, and tumor-related disorders |
JP2011506277A (ja) * | 2007-11-28 | 2011-03-03 | トラガラ ファーマシューティカルズ,インク. | Cox−2阻害薬と代謝拮抗物質との組み合わせを使用する癌治療 |
BRPI0920765A2 (pt) | 2008-10-29 | 2015-08-18 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Amidas de cilopropano e análogos que exibem atividades anticâncer e antiproliferativas |
EP2284154A1 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-16 | Argon Pharma S.L. | Antitumor 1,2-diphenylpyrrole compounds and their preparation process |
US8461179B1 (en) | 2012-06-07 | 2013-06-11 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
MX2022001863A (es) | 2019-08-12 | 2022-05-30 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Metodos para tratar los tumores del estroma gastrointestinal. |
WO2021030405A1 (en) | 2019-08-12 | 2021-02-18 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors |
RS65058B1 (sr) | 2019-12-30 | 2024-02-29 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Formulacije inhibitora amorfne kinaze i postupci njihove primene |
BR112022013169A2 (pt) | 2019-12-30 | 2022-09-13 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Composições de 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-diidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofeil)-3-fenilurea |
US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4962119A (en) * | 1989-06-09 | 1990-10-09 | Warner-Lambert Company | Triazole derivatives of fenamates as antiinflammatory agents |
AU6355190A (en) | 1989-06-13 | 1991-01-17 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibition of interleukin-1 and tumor necrosis factor production by monocytes and/or macrophages |
US5504107A (en) | 1990-01-12 | 1996-04-02 | The Ohio State University Research Foundation | Optically pure 4-alkenyl- or 4-alkanyl-2-hydroxytetronic acids and pharmaceutical use thereof |
US5208018A (en) | 1990-03-19 | 1993-05-04 | Brigham And Women's Hospital | Treatment of cachexia with interleukin 2 |
EP0563286A4 (en) | 1990-12-13 | 1995-01-11 | Smithkline Beecham Corp | Novel csaids |
WO1992010190A1 (en) | 1990-12-13 | 1992-06-25 | Smithkline Beecham Corporation | Novel csaids |
US5604260A (en) * | 1992-12-11 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada Inc. | 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
WO1994015932A1 (en) | 1993-01-15 | 1994-07-21 | G.D. Searle & Co. | Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents |
US5380738A (en) | 1993-05-21 | 1995-01-10 | Monsanto Company | 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents |
US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
CN1042228C (zh) | 1993-07-13 | 1999-02-24 | 詹森药业有限公司 | 抗过敏咪唑并吖庚因 |
US5593991A (en) | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Adams; Jerry L. | Imidazole compounds, use and process of making |
US5344991A (en) | 1993-10-29 | 1994-09-06 | G.D. Searle & Co. | 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation |
US5466823A (en) | 1993-11-30 | 1995-11-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides |
CA2276945C (en) | 1993-11-30 | 2006-08-01 | G.D. Searle & Co. | Tricyclic-substituted pyrazolyl benzenesulfonamides and pharmaceutical compositions thereof |
CN1143365A (zh) | 1994-01-10 | 1997-02-19 | 麦克弗罗斯特(加拿大)有限公司 | 作为cox-2抑制剂的苯基杂环类化合物 |
US5418254A (en) | 1994-05-04 | 1995-05-23 | G. D. Searle & Co. | Substituted cyclopentadienyl compounds for the treatment of inflammation |
JP3302178B2 (ja) | 1994-06-22 | 2002-07-15 | 日本クラウンコルク株式会社 | 合成樹脂製容器蓋 |
US5486534A (en) | 1994-07-21 | 1996-01-23 | G. D. Searle & Co. | 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation |
US5616601A (en) | 1994-07-28 | 1997-04-01 | Gd Searle & Co | 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
US5620999A (en) | 1994-07-28 | 1997-04-15 | Weier; Richard M. | Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
JP2636819B2 (ja) * | 1994-12-20 | 1997-07-30 | 日本たばこ産業株式会社 | オキサゾール系複素環式芳香族化合物 |
US5593119A (en) * | 1995-01-12 | 1997-01-14 | At&T Global Information Solutions Company | Apparatus and method for mounting a terminal |
JP3267300B2 (ja) | 1995-02-13 | 2002-03-18 | ジー.ディー.サール アンド カンパニー | 炎症の治療のための置換イソオキサゾール |
US5633272A (en) | 1995-02-13 | 1997-05-27 | Talley; John J. | Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation |
WO1996036617A1 (en) | 1995-05-19 | 1996-11-21 | G.D. Searle & Co. | Substituted oxazoles for the treatment of inflammation |
EP0828718A1 (en) | 1995-06-02 | 1998-03-18 | G.D. SEARLE & CO. | Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
CA2180624C (en) | 1995-07-12 | 2006-12-12 | Cheuk Kun Lau | Diphenyl-1,2,3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents |
GB9520584D0 (en) | 1995-10-09 | 1995-12-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazole derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
EP1193265B1 (en) | 1996-01-26 | 2006-11-29 | G.D. Searle LLC | A process for the preparation of 4-¬2-(aryl or heterocyclo)-1H-imidazol-1-yl|benzenesulfonamides |
JPH09323930A (ja) * | 1996-04-04 | 1997-12-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 悪液質の予防・治療剤 |
US5908858A (en) | 1996-04-05 | 1999-06-01 | Sankyo Company, Limited | 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses |
DE69739003D1 (de) | 1996-04-12 | 2008-10-30 | Searle Llc | Substituierte Benzensulfonamid-Derivate als Wirkstoff-Vorläufer von COX-2 Inhibitoren |
HUP0400923A3 (en) * | 1996-08-14 | 2007-11-28 | Searle & Co | Crystalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzenesulfonamide, process for its preparation, its use and pharmaceutical compositions containing it |
PT1479385E (pt) | 1996-10-15 | 2008-09-02 | Searle Llc | Utilização de inibidores de ciclo-oxigenase 2 no tratamento e na prevenção de neoplasias |
AU730211B2 (en) | 1996-11-19 | 2001-03-01 | G.D. Searle & Co. | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents |
ATE250576T1 (de) | 1996-12-10 | 2003-10-15 | Searle & Co | Substituierte pyrrolylverbindungen zur behandlung von entzündungen |
EP0863134A1 (en) * | 1997-03-07 | 1998-09-09 | Merck Frosst Canada Inc. | 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
US5972986A (en) * | 1997-10-14 | 1999-10-26 | G.D. Searle & Co. | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia |
-
1998
- 1998-12-16 NZ NZ333399A patent/NZ333399A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 US US09/212,556 patent/US6887893B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-21 DK DK98310510.7T patent/DK0927555T3/da active
- 1998-12-21 AT AT98310510T patent/ATE527022T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-21 CZ CZ0425898A patent/CZ299060B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-21 EP EP98310510A patent/EP0927555B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-21 IL IL12766498A patent/IL127664A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-21 ES ES98310510T patent/ES2372921T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-21 IL IL14392198A patent/IL143921A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 PL PL330496A patent/PL193093B1/pl unknown
- 1998-12-23 AR ARP980106673A patent/AR012272A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-23 TW TW087121518A patent/TW562675B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 TR TR1998/02676A patent/TR199802676A2/xx unknown
- 1998-12-23 ID IDP981688A patent/ID21529A/id unknown
- 1998-12-23 NO NO19986089A patent/NO317568B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 NO NO20040145A patent/NO320632B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 CA CA002257010A patent/CA2257010C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-23 HU HU9803018A patent/HU227126B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-12-24 AU AU98225/98A patent/AU745865B2/en not_active Ceased
- 1998-12-24 CN CNB981116566A patent/CN1149990C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-24 BR BR9805544-5A patent/BR9805544C1/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-24 KR KR10-1998-0058323A patent/KR100432926B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-21 SA SA99191102A patent/SA99191102B1/ar unknown
- 1999-11-22 HK HK99105400.5A patent/HK1020261A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-21 IL IL14392101A patent/IL143921A0/xx unknown
-
2004
- 2004-02-19 KR KR10-2004-0010953A patent/KR100483244B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-07-29 US US10/902,249 patent/US20050004109A1/en not_active Abandoned
- 2004-08-13 US US10/918,125 patent/US7745481B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL193093B1 (pl) | Zastosowanie inhibitora cyklooksygenazy do wytwarzania leku | |
AU2002210993B2 (en) | Medicinal compositions for concominant use as anticancer agents | |
EP1481678A1 (en) | Antitumor agent comprising combination of sulfonamide-containing heterocyclic compound with angiogenesis inhibitor | |
US20050261356A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of chronic lymphocytic leukemia | |
JP2005527510A (ja) | 癌の治療において一酸化窒素模倣体を使用するための製剤および方法 | |
US20060217431A1 (en) | Composition comprising a combined thromboxane receptor antagonist and thromboxane synthase inhibitor and a COX-2 inhibitor | |
WO2017157951A1 (en) | Combination therapy for proliferative diseases | |
JPH03215426A (ja) | 血糖上昇抑制剤 | |
JP2004533462A (ja) | 血管症の治療のための有機ナイトレートをベースとする化合物 | |
JP2001517703A (ja) | 組合せ製剤としてのエンドセリン拮抗剤およびβ−受容体ブロッカー | |
US7323481B2 (en) | Thiazolidinediones alone or in combination with other therapeutic agents for inhibiting or reducing tumour growth | |
WO2001000217A1 (fr) | Compositions medicinales de prevention ou de traitement de la diarrhee | |
WO2002013864A1 (fr) | Preparation medicinale de prevention et traitement du cancer | |
RU2190399C2 (ru) | Средство для лечения и предотвращения кахексии | |
AU2002328569B9 (en) | Medicinal compositions containing angiotensin II receptor antagonist | |
RU2002108346A (ru) | Фармацевтическая композиция | |
US20060084612A1 (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and protein kinase (serine/threonine kinase) inhibitors | |
CA2321265C (en) | Antibacterial compositions with synergistic effect, drugs and remedies for digestive diseases containing the same, process for the production thereof and preparations associated therewith | |
JPWO2002092096A1 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
JP2000159690A (ja) | Cox―2阻害剤を含有する悪液質の予防剤、又は治療剤 | |
WO2023060200A1 (en) | Methods for treating cancers and tumors | |
MXPA99000134A (en) | Methods and compositions for the treatment and prevention of tumors, disorders related to tumors and caque | |
JP2006096664A (ja) | 肝繊維化抑制剤 | |
JP2007063205A (ja) | 神経因性疼痛治療剤 | |
EP2258370A1 (en) | Treatment of malignant diseases |