CZ425898A3 - Způsoby a prostředky pro léčbu a prevenci nádorů, chorob spojovaných s nádory a kachexie - Google Patents

Způsoby a prostředky pro léčbu a prevenci nádorů, chorob spojovaných s nádory a kachexie Download PDF

Info

Publication number
CZ425898A3
CZ425898A3 CZ984258A CZ425898A CZ425898A3 CZ 425898 A3 CZ425898 A3 CZ 425898A3 CZ 984258 A CZ984258 A CZ 984258A CZ 425898 A CZ425898 A CZ 425898A CZ 425898 A3 CZ425898 A3 CZ 425898A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
pyrrole
substituents
methyl
sulfamoylphenyl
Prior art date
Application number
CZ984258A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299060B6 (cs
Inventor
Shinichi Kurakata
Masaharu Hanai
Saori Kanai
Tomio Kimura
Original Assignee
Sankyo Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company Limited filed Critical Sankyo Company Limited
Publication of CZ425898A3 publication Critical patent/CZ425898A3/cs
Publication of CZ299060B6 publication Critical patent/CZ299060B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A47—FURNITURE; DOMESTIC ARTICLES OR APPLIANCES; COFFEE MILLS; SPICE MILLS; SUCTION CLEANERS IN GENERAL
    • A47G—HOUSEHOLD OR TABLE EQUIPMENT
    • A47G7/00—Flower holders or the like
    • A47G7/02—Devices for supporting flower-pots or cut flowers
    • A47G7/04—Flower tables; Stands or hangers, e.g. baskets, for flowers
    • A47G7/044—Hanging flower-pot holders, e.g. mounted on walls, balcony fences or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01G—HORTICULTURE; CULTIVATION OF VEGETABLES, FLOWERS, RICE, FRUIT, VINES, HOPS OR SEAWEED; FORESTRY; WATERING
    • A01G5/00—Floral handling
    • A01G5/04—Mountings for wreaths, or the like; Racks or holders for flowers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
    • G09F—DISPLAYING; ADVERTISING; SIGNS; LABELS OR NAME-PLATES; SEALS
    • G09F23/00—Advertising on or in specific articles, e.g. ashtrays, letter-boxes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsobů a prostředků pro léčbu a prevenci nádorů, chorob spojovaných s nádory a kachexie.
*
Dosavadní stav techniky ,w
Předkládaný vynález se týká použití určitých sloučenin, zejména inhibitorů cyklooxygenázy-2 (dále označované jako inhibitory COX-2) pro léčbu a prevenci nádorů, chorob spojovaných s nádory a kachexie.
Kachexie je systémová nemoc, která je doprovázena zásadními symptomy, jako jsou progresivní ztráta hmotnosti, anemie, otoky, ztráta chuti atd. Jako postranní efekt se může vyskytovat u některých chronických nemocí, jako jsou maligní nádory, tuberkulóza, diabet, nemoci krve, endokrinní nemoci, infekce a získaný syndrom imunitní nedostatečnosti. Jestliže je kachexie výsledkem přítomnosti maligního nádoru, dokonce i když je podání protinádorových léčiv u pacienta s maligním nádorem účinné a jsou pozorovány protirakovinové účinky, nedochází ke zlepšení kachexie následkem nepříznivých účinků, jako myelotoxicita, která může být způsobena protinádorovým * léčivem.
Léčba kachexie je často velmi obtížná z následujících důvodů:
Vzhledem k tomu, že síla pacienta se velmi rychle vyčerpává s postupující kachexií, může být nemožné pokračovat léčbě za použití protinádorových činidel (které obvykle vykazují vysokou úroveň toxicity) a to se následkem toho stává překážkou při léčbě maligních nádorů.
v • · · ·· · · «· «fc • · · · · · · fcfcfcfc fcfcfc · · · fcfcfcfc • fcfcfcfc · · · fcfc fcfcfc fcfcfc • fcfcfcfc fcfc • fcfcfc fc fcfc fcfcfcfc fcfc fcfc
Za účelem léčby symptomů kachexie se často používají nutriční přísady. Tyto přísady nicméně často zvyšují postup maligního nádoru a mohou zkrátit dobu přežití pacienta.
V současné době není možné uspokojivým způsobem léčit kachexii a proto existuje zvýšená potřeba pro činidla, která zmírňují symptomy kachexie.
sloučeninách obecného vzorce I nebo II uvedené dále, které jsou, spolu s určitými jinými sloučeninami, aktivními složkami prostředků podle vynálezu je známo, že inhibuji selektivně cyklooxygenázu-2 (COX-2). Je také o nich známo, že inhibují vznik zánětlivých cytokinů (zejména IL-1 a TNF-α), inhibuji vznik leukotrienů (zejména LTB4), inhibují resorpci kostí a mají analgetické, protizánětlivé a antipyretické účinky (Evropská patentová publikace č. 799 823A).
Nebylo dosud nalezeno, že tyto sloučeniny mohou být použity k léčbě nebo prevenci kachexie.
Ačkoliv je známo, že určité další aktivní složky použité v předkládaném vynálezu, zejména sloučeniny vzorců
III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII a XIV mají « » • a a · • · aaaa · selektivní inhibiční účinek proti cyklooxygenáze-2, inhibiční účinek na vznik zánětlivých cytokinů (zejména IL-1 a TNF-α), inhibiční účinek na vznik leukotrienů (zejména LTB4), inhibiční účinek na resorpci kostí, analgetické působení, protizánštlivý účinek a antipyretický účinek [Mezinárodní publikace číslo W095/00501, J. Med. Chem., 40, 1347 (1997), Mezinárodní publikace číslo WO94/13635, Pharmacology, 55, 44 (1997), Prostaglandins, 47, 55 (1994), Japonská publikace číslo Hei 9-52882, Jpn. J. Pharmacol., 67,305 (1995),
Inflamm. Res., 47, Suppl. 3, S257 (1997), J. Med. Chem., 38, 4570 (1995), US patent č. 5 474 995, Evropský patent č. 863 134 a Mezinárodní publikace číslo W098/06708], nebylo dosud objeveno, že tyto sloučeniny mají účinek proti kachexii.
Z epidemiologických studií je známo, že užívání konvenčních NSAIDS (nesteroidní protizánětlivá léčiva, která jsou inhibitory COX-1 a COX-2), z nichž nejobecnější je aspirin, a výskyt rakoviny tlustého střeva mají iverzní korelaci. Dále, existuje mnoho zpráv, že NSAIDS, jako je aspirin nebo sulindac mají inhibiční účinek proti nádorovým metastázám a karcinogenézi v preklinických studiích. Některé NSAIDS se používají v klinických studiích pro prevenci karcinogenózi tlustého střeva.
Avšak, jelikož konvenční NSAIDS nejsou selektivbní vůči COX-1 nebo COX-2, výskyt nepříznivých účinků je nevyhnutelný.
Je proto žádoucí nalézt selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 (selektivní inhibitor COX-2) pro použití jako protinádorového činidlo, které by vykazovalo nízkou úroveň nepříznivých účinků.
O selektivních inhibitorech COX-2 je známo, že MF-tricyklický [Oshima, M a kol. Suppresion of Intestinal Polyposis in APCA716 Knockout Mice by Inhibition of • ·» ·· * · ·· »99 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 999 99 999 999
9 9 9 9 9 9
9999 9 99 9999 99 99 cyclooxygenase 2 (COX-2), Cell, 87, 803-809 (1966)] a celecoxib (Reddy, R.S. a kol. Evaluation of Cyclooxygenase-2 Inhibitor for Potential Chemopreventive Properties in Colon Carcinogenesis, Cancer Res., 56, 4566-4569 (1996)] inhibují výskyt experimentální kolonické polypózy a že SC-58125 vykazuje inhibiční účinek na růst některých typů lidských nádorových buněčných linií tlustého střeva (Scheng, H. a kol., Inhibition of Human Colon Cancer Cell Growth by Selective Inhibition of Cyclooxygenase-2, J. Clin. Invest.,
99, 2254-2259 (1997)].
V prvním případě použité experimentální uspořádání není modelem pro rozvinutou rakovinu tlustého střeva a použité sloučeniny jsou schopné pouze zabránit výskytu polypósy v počátečním stadiu rakoviny tlustého střeva.
V druhém případě, jediná buněčná linie rakoviny tlustého střeva, u které byla pozorována inhibiční aktivita je buněčná linie, produkující cyklooxygenázu-2 (buněčná linie lidské rakoviny tlustého střeva HCA-7), bylo zveřejněn poznatek, že buněčná linie rakoviny tlustého střeva nevykazující inhibiční aktivitu in vitro (HCT-116) nevykazují ani inhibiční účinky na růst nádoru in vivo. Tudíž inhibice růstu nádoru in vivo indukovaná inhibitorem COX-2 závisí na cillivosti použitých buněčných linií rakoviny tlustého střeva vůči inhibiční aktivitě růstu buněk indukované inhibitorem COX-2 in vitro. Je tudíž nepravděpodobné, že inhibiční účinky inhibitorů COX-2 budou pozorovány vůči jiným druhům rakovin, zejména takovým (včetně rakoviny tlustého střeva), které jsou rezistentní vůči inhibici buněčného růstu indukované inhibitory COX-2 in vitro a které neprodukují cyklooxygenázu-2.
Dále dosud nebylo objeveno použití kombinace selektivního inhibitoru cyklooxygenázy-2 a derivátu 5-fluorouracilu pro prevenci nebo inhibici růstu nádoru.
· 0 0 • 0 0 0 • · «0 * · «0 • 0 · · 0 ·0 0 · · 0 0 0 0
0 0 0 000 000
0 0 0 0 0 0 «0 0000 00 00
Nyní jsme zjistili, že určité 1,2-difenylpyrrolové deriváty a blízce příbuzné sloučeniny mají vynikající účinek na prevenci nebo inhibici kachexie a že tyto
1,2-difenylpyrrolové deriváty jsou účinné k léčbě nebo prevenci chorob spojovaných s nádory, samotných nebo v kombinaci s deriváty fluorouracilu.
Podstata vynálezu
První provedení předkládaného vynálezu se týká způsobu léčby nebo prevence kachexie u savce, kterým může být člověk, který spočívá v tom, že se v případě potřeby takové léčby nebo prevence podá uvedenému savci účinné množství aktivní sloučeniny vybrané ze souboru, který zahrnuje sloučeniny vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII a XIV:
(I) (Π) ♦ » ♦ • ·
(VII) so2nh2 ·
(IX)
kde
R znamená atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu;
Β ' ' · Β · ·« · · · · ·
Β · · · · · · Β · · _ Q _ · ···· · · · ♦ Β ·ΒΒ ·♦· «Β··Β ΒΒ
R1 znamená nižší alkylovou skupinu, aminoskupinu obecného vzorce NHRa (kde Ra znamená skupinu, která může být eliminována in vivo);
R znamena fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu mající alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny substituentu a nebo β definované dále;
znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny substituentů a;
R4 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny obsahující substituenty oí, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu jak je definována dále nebo aralkylovou skupinu, jak je definována dále;
kde uvedená arylová skupina je karbocyklická aromatická uhlovodíková skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v jednom nebo více aromatických kruzích nebo skupina, která je kondenzována k cykloalkylové skupině obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, a skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující substituenty oí a β;
kde uvedená aralkylová skupina je nižší alkylová skupina, s jednou nebo více arylovými skupinami definovanými dále;
tBu znamená terč.butylovou skupinu;
Et znamená ethylovou skupinu a
Ph znamená fenylovou skupinu;
• fc fc fcfc fcfc fcfc ·· fc·· fc··· fcfcfcfc fcfcfc ·· · · · · · • fcfcfcfc fcfcfc fcfc fcfcfc fcfcfc • fc · fc · fcfc • fcfcfc · fcfc fcfcfcfc fcfc fcfc kde uvedené substituenty a jsou vybrány ze souboru, obsahující hydroxylové skupiny, atomy halogenu, nižší alkoxyskupiny a nižší alkylthioskupiny; a kde uvedené substituenty β jsou vybrány ze souboru, který obsahuje nižší alkylové skupiny, alkanoyloxylové skupiny, merkaptoskupiny, alkanoylthioskupiny, nižší alkylsulfiny1ové skupiny, nižší alkylové skupiny mající alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny obsahující substituenty ot, cykloalkyloxylové skupiny, nižší haloalkoxylové skupiny a nižší alkylendioxylové skupiny;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález se dále týká způsobu léčby nebo prevence chorob spojovaných s nádory u savce, kterým může být člověk, který spočívá v tom, že se v případě potřeby takové léčby nebo prevence podá uvedenému savci účinné množství aktivní sloučeniny vybrané ze souboru, který zahrnuje sloučeniny vzorce I, II, definované shora.
Výhodná třída sloučenin podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých:
(1) R znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu, výhodněji atom vodíku, (2) R1 znamená methylovou skupinu, aminoskupinu nebo acetylaminovou skupinu, výhodněji aminoskupinu nebo acetylaminovou skupinu, (3) znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu mající alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny obsahující substituenty a1 a substituenty β1, výhodněji fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu mající alespoň jeden
4
4·· • 4 • 4 • • 444
4 4 · 4 4 44 • 44 4 4 44 4 • 4 · 4 4 4 4
4 4 4 444444 • 4 4 4 4 • 4 4444 44 44 substituent vybraný ze skupiny obsahující substituenty a1 a substituenty β2, ještě výhodněji fenylovou skupinu, ve které je počet substituentů 1 až 3, (4) R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu mající alespoň jeden substituent vybraný ze souboru obsahující substituenty οι , výhodněji atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, (5) R4 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu mající alespoň jeden substituent vybraný ze souboru obsahující substituenty a, cykloalkýlovou skupinu, arylovou skupinu, arylovou skupinu mající alespoň jeden substituent vybraný ze souboru obsahující substituenty a a β2, aralyklovou skupinu nebo aralkylovou skupinu mající alespoň jeden substituent vybraný ze souboru obsahující substituenty a1 a substituenty β2, výhodněji atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu mající alespoň jeden substituent vybraný ze souboru obsahující substituenty a2, cykloalkýlovou skupinu, arylovou skupinu, arylovou skupinu mající alespoň jeden substituent vybraný ze souboru obsahující substituenty a a substituenty β , aralkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu mající alespoň jeden substituent vybraný ze souboru obsahující substituenty a4 a substituenty β4.
Uvedené substituenty a1 jsou vybrány ze souboru obsahující atomy halogenu, nižší alkoxyskupiny a nižší alkylthioskupiny.
Uvedené substituenty a2 jsou vybrány ze souboru obashující hydroxyskupiny, atomy halogenu a nižší alkoxylové skupiny.
Uvedené substituenty β1 jsou vybrány ze souboru φφ φ φφ φφ φφ φφ • ΦΦ φφφφ φφφφ φφφ φ* φ φφφφ φ φφφφ φφφ φ φ φφφ φφφ φ φφφφ φ φ φφφφ φ φφ φφφφ φφ φφ obsahující nižší alkylové skupiny, merkaptoskupiny, alkanoylthiové skupiny, nižší alkylové skupiny obsahující alespoň jeden substituent vybraný ze souboru obsahující substituenty a1, nižší haloalkoxylové skupiny a nižší alkylendioxylové skupiny.
Uvedené substituenty β2 jsou vybrány ze souboru obsahující nižší alkylové skupiny, merkaptoskupiny, alkanoylthiové skupiny, nižší alkylové skupiny substituované atomem halogenu, nižší halogenalkoxylové skupiny a nižší alkylendioxylové skupiny.
Uvedene substituenty β jsou vybrány ze skupiny obsahující nižší alkylové skupiny, nižší alkylové skupiny obsahující alespoň jeden substituent vybraný ze souboru obsahující substituenty a a cykloalkyloxylové skupiny.
Uvedené substituent β4 jsou vybrány ze souboru obsahující nižší alkylové skupiny, nižší alkylové skupiny substituované atomem halogenu a cykloalkyloxylové skupiny.
Ve sloučeninách obecného vzorce I nebo II, kde R, R ,
9 substituent a, substituent a nebo substituent oř znamena atom halogenu nebo kde substituenty β nebo β’ znamenají nizsi alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, atom halogenu je výhodně atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, výhodně atom fluru, atom chloru nebo atom bromu.
Kde R, R1, R3, R4, substituent β, substituent β1, substituent β2 substituent β3 nebo substituent β4 znamená nižší alkylovou skupinu nebo R3, R4, substituent β, substituent β1 nebo substituent β3 znamená nižší alkylovou skupinu, mající alespoň jeden substituent vybraný ze souboru zahrnující substituenty a nebo substituent β nebo substituent β’ znamená nižší alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, alkylová skupina nebo alkylová část substituované «· ·* » · · 4 » · · I • · · · · 4 ·· · • · skupiny může být přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl,
3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl,
3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl,
1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl a
2-ethylbutylové skupiny. Z nich jsou výhodné alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methylová a ethylová skupina. V R, R1 a R4 je nižší alkylová skupina je zejména methylová skupina.
Kde substituent β znamená alkanoyloxylovou skupinu nebo substituent β, nebo substituent β nebo substituent β znamená alkanoylthiovou skupinu, alkanoylová část těchto skupin může být například alkanoylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 25 atomů uhlíku, jako je formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, oktanoyl, nonanoyl. dekanoyl, undekanoyl, lauroyl, tridekanoyl, myristoyl, palmitoyl, stearoyl, ikosanoyl, dokosanoyl a pentakosanoylové skupiny. Z nich jsou výhodné alkanoylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, výhodněji ty alkanoylové skupiny mající 1 až 6 atomů uhlíku, ještě výhodněji alkanoylové skupiny mající 1 až 4 atomy uhlíku a nejvýhodněji acetylová a propionylová skupina.
Kde R4 znamená cykloalkylovou skupinu, tato skupina je výhodně cykloalkylové skupina mající 3 až 8 atomů uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktylová skupina. Z nich jsou výhodné cykloalkylové skupiny mající 3 až 7 atomů uhlíku, výhodně ty cykloalkylové skupiny mající 3 až 6 atomů uhlíku, nejvýhodněji cyklopropylová skupina.
·· · ·· ·· ·· ·· ··· 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 999 99 999 999 · 9 · · 9 9
9999 9 99 9999 99 99
Kde R4 znamená arylovou skupinu, tato arylová skupina může být karbocyklická aromatická uhlovodíková skupina mající 6 až 14 atomů uhlíku a může být nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze souboru, který obsahuje substituenty a nebo β. Skupina může obsahovat jeden aromatický kruh nebo může obsahovat dva nebo více kondenzovaných kruhů. Příklady takových skupin zahrnují fenyl, indenyl, naftyl, fenantrenyl a antracenylovou skupinu. Z těch jsou výhodné fenylová a naftylová skupina, výhodněji fenylová skupina. Shora uvedená arylová skupina může být kondenzována s cykloalkylovou skupinou mající 3 až 10 atomů uhlíku a příklady takových kondenzovaných skupin zahrnuji například 2-indanylovou skupinu.
Kde R4 znamená aralkylovou skupinu, jedná se o alkylovou skupinu, která může být jakákoliv alkylová skupina definovaná shora ve vztahu k R atd., a která je substituovaná 1 až 3 arylovými skupinami, jak je definováno a doloženo shora. Tato skupina může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná alespoň jedním substituentem ot nebo β. Příklady takových skupin zahrnují benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 1-naftylmethyl, 2-naftylmethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, 1-naftyldifenylmethyl a 9-antrylmethylovou skupinu. Z nich je výhodná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována jednou arylovou skupinou mající 6 až 10 atomů uhlíku.
Kde substituent a, substituent ax nebo substituent ar znamená nižší alkoxyskupinu, tato skupina může být například alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, 2-methylbutoxy, neopentyloxy, 1-ethylpropoxy, hexyloxy, isohexyloxy, 4-methylpentyloxy, 3-methylpentyloxy,
2-methylpentyloxy, 1-methylpentyloxy, 3,3-dimethylbutoxy,
2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, *» · • · a a a «a a aaaa a aaaa a · · * a ··· ··· a a · * a a a • •a a aa aaaa aa aa
1.3- dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy nebo 2-ethylbutoxylová skupina. Z nich je výhodná alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methoxy nebo ethoxyskupina.
Kde substituent a nebo substituent a1 znamená nižší alkylthioskupinu, tato skupina může být alkylthioskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sek.butylthio, terč.butylthio, pentylthio, isopentylthio,
2- methylbutylthio, neopentylthio, 1-ethylpropylthio, hexylthio, isohexylthio, 4-methylpentylthio,
3- methylpentylthio, 2-methylpentylthio, 1-methylpentylthio,
3.3- dimethylbutylthio, 2,2-dimethylbutylthio,
1.1- dimethylbutylthio, 1,2-dimethylbutylthio,
1.3- dimethylbutylthio, 2,3-dimethylbutylthío nebo
2- ethylbutylthiová skupina. Z nich je výhodná alkylthioskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methylthio nebo ethylthioskupina.
Kde substituent β znamená nižší alkylsulfinylovou skupinu, tato skupina může být alkylsulfinylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, sek.butylsulfinyl, terč.butylsulfinyl, pentylsulfinyl, isopentylsulfinyl, 2-methylbutylsulfinyl, neopentylsulfinyl, 1-ethylpropylsulfinyl, hexylsulfinyl, isohexylsulfinyl, 4-methylpentylsulfinyl,
3- methylpentylsulfinyl, 2-methylpentylsulfinyl,
1-methylpentylsulf inyl, 3,3-dimethylbutylsulf inyl,
2.2- dimethylbutylsulfinyl, 1,1-dimethylbutylsulfinyl,
1.2- dimethylbutylsulfinyl, 1,3-dimethylbutylsulfinyl,
2.3- dimethylbutylsulfinyl nebo 2-ethylbutylsulfinylová ·· 99
9 9 ► · 9 9
999 999 ·
·· 99 ·· 9
9
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9 9999 skupina. Z nich je výhodná alkysulfinylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 4 atomy uhlíku.
Kde substituent E, substituent E3 nebo substituent E4 znamená cykloalkyloxylovou skupinu, tato skupina může být například cykloalkyloxylová skupina mající 3 až 8 atomů uhlíku, jako je cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy nebo cyklooktyloxylová skupina. Z nich je výhodná cykloalkyloxylová skupina mající 3 až 7 atomů uhlíku, výhodněji cykloalkyloxylová skupina mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, nejvýhodněji cyklopentyloxy1ová skupina.
Kde substituent E, substituent E1 nebo substituent E2 znamená nižší haloalkoxylovou skupinu, tato skupina je alkoxyskupina která je definována a doložena shora ve vztahu k substituentu a atd., a která je substituována alespoň jedním atomem halogenu, jako jsou ty, jež jsou definovány a doloženy shora. Příklady takových skupin zahrnují fluormethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, 2-fluorethoxy,
2-chlorethoxy, 2-bromethoxy, 2,2-difluorethoxy,
2,2,2-trifluorethoxy, 2,2,2-trichlorethoxy, 3-fluorpropoxy,
4-fluorbutoxy, chlormethoxy, trichlormethoxy, jodmethoxy a brommethoxylovou skupinu. Z nich jsou výhodné ty haloalkoxylové skupiny, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji fluormethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy,
2-fluorethoxy, 2-chlorethoxy, 2-bromethoxy, 3-fluorpropoxy,
4-fluorbutoxy, chlormethoxy, trichlormethoxy a bromomethoxylové skupiny a nejvýhodněji fluormethoxy, difluormethoxy a trifluormethoxylová skupina.
, ?
Kde substituent E, substituent E nebo substituent znamená nižší alkylendioxylovou skupinu, tato skupina může být například alkylendioxylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylendioxy, ethylendioxy, trimethylendioxy, • · φ φ · · φ ·· φφφ φφφφ «φφ φφφ φφ φ «φφ « φφφφ φ φ · φ · «φφ φ «φφφ φ φφφφ φ ·Φ φφφφ φφ φφ tetramethylendioxy, pentamethylendioxy, hexamethylendioxy a propylendioxylová skupina. Z nich jsou výhodné ty alkylendioxylové skupiny, které mají 1 až 4 atomy uhlíku, nejvýhodněji methylendioxy a ethylendioxylová skupina.
Kde substituent β nebo substituent β znamena nizsi alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, tato skupina může být jakákoliv alkylová skupina definovaná a doložená shora ve vztahu k R atd., která je substituovaná alespoň jedním atomem halogenu, jak je definováno a doloženo shora. Příklady takových skupin zahrnují fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2-fluorethyl,
2,2-difluorethyl, 2,2,2 -trifluorethyl, 2,2,2 -trichlorethyl,
3-fluorpropyl, 4-fluorbutyl, chlormethyl, trichlormethyl,
2-chlorethyl, 3-chlorpropyl, brommethyl, 2-bromethyl, jodmethyl, 2-jodethyl, chlordifluormethyl a bromdifluormethylové skupiny. Z nich jsou výhodné ty halogenalkylové skupiny, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2-fluorethyl, 3-fluorpropyl, 4-fluorbutyl, chlormethyl, trichlormethyl a brommethylové skupiny, nejvýhodněji fluormethyl, difluormethyl a trifluormethylová skupina.
Kde Ra znamená skupinu, která má být eliminována in vivo, tato skupina je skupina, která může být eliminována v lidském těle při psychologických podmínkách, jako je hydrolýza, tj. skupina produkující volnou aminoskupinu (-NH2) ze skupiny vzorce -NHRa (kde Ra je definována shora). Je snadné stanovit, zda skupina může nebo nemůže být eliminována in vivo následujícím testem: sloučenina, která má být testována se podá orálně nebo intravenózně pokusnému zvyřeti, jako je krysa nebo myš a tělesná tekutina se zkouší na přítomnost nebo nepřítomnost odpovídající sloučeniny mající volnou aminoskupinu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. Takové skupiny zahrnují například:
·· 0 ·· ·· «0 00 0 0 0 0 0 0 0 «000
0 0 ·· · 0··· • 0000 0 0 0 0 · 00« «00
0 0 0 0 0 0 0000 0 «« 0000 «0 >0 alkanoylové skupiny definované a doložené vztahu k substituentu β atd.;
shora ve nižší alkoxykarbonylovou skupinu, ve které je alkoxylová skupina definována a doložena shora ve vztahu k substituentu a atd., jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl, hexyloxykarbonyl a cyklohexylkarbonylová skupina;
aralkyloxykarbonylovou skupinu, ve které je arylová skupina definována shora a je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo dvěma alkoxyskupinámi nebo nitroskupinami, jako je benzyloxykarbonyl,
4-methoxybenzyloxykarbonyl, 3,4-dimetoxybenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl a 4-nitrobenzyloxykarbonylová s kup i najal kanoyloxyme thy lovou skupinu, ve které je alkanoylová skupina definována a doložena shora ve vztahu k substituentu β atd., jako je formyloxymethyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, valeryloxymethyl, isovaleryloxymethyl a hexanoyloxymethylová skupina,· nižší alkoxykarbonyloxymethylovou skupinu, ve které je alkoxyskupina definována a doložena shora ve vztahu k substituentu a atd., jako je například methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, propoxykarbonyloxymethyl, isopropoxykarbonyloxymethyl, butoxykarbonyloxymethyl, isobutoxykarbonyloxymethyl a pentyloxykarbonyloxymethylová skupina; a (2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylovou skupinu, ve které může být 5-poloha dioxolenového kruhu substituována nižší alkylovou skupinou nebo arylovou skupinou, jak je definováno • · · · · · · · Λ · * · · ·· · fcfcfc • ······ fc fc · «·· «| • · · · · fc ···· · ·· fcfcfcfc ·· fc« a doloženo shora ve vztahu k a R4, jako je (5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, [5-(4-methylfenyl)-2-oxo-l,3dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-fluorfenyl)-2-oxo-l,3,-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-chlorfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methyl, (2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-propyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-isopropyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl a (5-butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylová skupina.
Z nich jsou výhodné alkanoylové skupiny mající 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny mající 2 až 5 atomů uhlíku, aralkyloxykarbonylové skupiny mající 7 až 8 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylové skupiny mající 3 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxymethylové skupiny mající 3 až 6 atomů uhlíku a 5-substituované (2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylová skupina, výhodněji acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, (5-methyl-2 -oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl a (5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylová skupina a nejvýhodněji acetylová skupina.
Specifické příklady R1 výhodně zahrnují methyl, ethyl, amino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, valerylamino, isovalerylamino, pivaloylamino, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, benzyloxykarbonylamino, acetoxymethylamino, propionyloxymethylamíno, methoxykarbonyloxymethylamino, ethoxykarbonyloxymethylamino, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylamino a (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl))methylaminovou skupinu, výhodněji methyl, amino, acetylaminovou skupinu a nejvýhodněji amino a acetylaminovou skupinu.
► · · » · · • · · · • ·
Specifické příklady R2 výhodně zahrnují:
nesubstituovanou fenylovou skupinu;
fenylové skupiny mající 1 až 3 substituenty vybrané ze souboru který zahrnuje merkaptoskupiny, C4 alkanolthioskupiny, atomy halogenu, C1-C4 alkylové skupiny, C-l-C4 alkoxy skupiny, Ci“C4 alkylthioskupiny a C^-C^ alkylsulfinylové skupiny, jako je 4-merkaptofenyl, 4-acetylthiofenyl, 4-propionylthiofenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-bromfenyl, p-tolyl, 4-ethylfenyl,
4-methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-methylthiofenyl,
4-ethylthiofenyl, 4-methylsulfinylfenyl,
4-ethylsulfinylfenyl, 3,4-difluorfenyl, 2,4-difluorfenyl,
3.4- dichlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 3,4-dimethylfenyl,
3.4- dimethoxyfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl,
-chlor-4-methoxyfenyl, 3 -fluor-4-methoxyfenyl,
3- methyl-4-methoxyfenyl, 3,5-dichlor-4-methoxyfenyl a
4- methoxy-3,5-dimethylfenylová skupina;
trifluormethyl-, difluormethoxy-nebo trifluormethoxy-substituované fenylové skupiny, jako je 4-trifluormethylfenyl, 4-difluormethoxyfenyl a 4-trifluormethoxyfenylová skupina;
methylendioxy- nebo ethylendioxy-substituované fenylové skupiny, jako je 3,4-methylendioxyfenyl a
3,4-ethylendioxyfenylová skupina.
V případě, že R2 je substituovaná fenylová skupina, počet substituentů je výhodně 1 až 3, výhodněji 1 nebo 2.
Specifické příklady R3 výhodně zahrnují atomy vodíku; atomy halogenu, jako je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu; cl”c4 alkylové skupiny, jako je methyl, ethyl, propyl, • 44444« 4 • 4 4 4 4 ··«· 4 ·'· 44 isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl a terč.butylová skupina; a C-|_-C4 haloalkylové skupiny, jako je fluormethyl, chlormethyl, brommethyl, jodmethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2-fluorethyl, 3-fluorpropyl, 4-fluorbutyl, 2-chlorethyl a 3-chlorpropylová skupina, výhodněji atomy vodíku; atomy halogenu, jako je atom fluoru, chloru, bromu a jodu; a methyl, ethyl, fluormethyl, difluormethyl,
2- fluorethyl a 2-chlorethylová skupina.
Specifické příklady R4 výhodně zahrnují atomy vodíku; Ci-Cg alkylové skupiny, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, pentyl a hexylová skupina; jakákoliv z těchto alkylových skupin mající subsituent vybraný ze souboru který zahrnuje hydroxy, halogen (jako je fluor, chlor, brom nebo jod) a C-j_-C4 alkoxy (jako je methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek.butoxy a terč.butoxy); C3-C7 cykloalkylové skupiny, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptylová skupina; Cg-C10 arylové skupiny, jako je fenylová a naftylová skupina, které mohou být nesubstituovány nebo mohou mít jeden z následujících substituentů gama;
Cg-CiQ aryl C!-C4 alkylové skupiny, jako je benzyl, fenethyl,
3- fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 1-naftylmethyl a
2-naftylmethylová skupina, která může být nesubstituovaná nebo může mít jeden nebo více následujících substituentů gama v arylové části;
substituenty gama zahrnují: atomy halogenu, jako je atom fluoru, chloru, bromu a jodu; C-|_-C4 alkylové skupiny, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl a terč .butylová skupina; C-lC4 haloalkylové skupiny, jako je fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, trichlormethyl, chlordifluormethyl,
2- fluorethyl, 2-chlorethyl, 2-bromethyl, 2-jodethyl,
3- fluorpropyl a 4-fluorpropylová skupina; C-|_-C4 alkoxyskupiny, jako je methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, «· · 4 *· ·· • · · ♦ ···« * · · · · · « • · · · ··· · ·· · » » · « V · ···» » ·· ···· «· ·<
butoxy, isobutoxy, sek.butoxy a tercbutoxyskupina; a C3-C7 cykloalkyloxyskupiny, jako je cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a cyklopentyloxyskupina.
Výhodné příklady R4 zahrnují: atomy vodíku; C-^-C^ aíkylové skupiny, jako je methyl, ethyl, isopropyl, butyl a isobutyiová skupina; C-!_-C4 mono-, di- nebo trihaloalkylové skupiny, jako je fluormethyl, difluormethyl, chlordifluormethyl, bromdifluormethyl, trifluormethyl,
2- fluorethyl a 2,2,2-trifluorethylová skupina;
hydroxymethylové skupiny; C^-C^ alkoxymethylové skupiny, jako je methoxymethyl a ethoxymethylová skupina; C3-Cg cykloalkylové skupiny, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl cyklohexylová skupina; fenylové skupiny; mononobo difluorfenylové skupiny, jako je 4-fluorfenyl a
2,4-difluorfenylová skupina; mono- nebo dimethoxyfenylové skupiny, jako je 4-methoxyfenyl a 3,4-dimethoxyfenylová skupina; tolylové skupiny, jako je p-tolyl a o-tolylová skupina; cyklopentyloxy(methoxy)fenylové skupiny, jako je
3- cyklopentyloxy-4-methoxyfenylová skupina;
trifluormethylfenylové skupiny, jako je
4- trifluormethylfenylová skupina; benzylové skupiny;
substituované benzylové skupiny, jako je 4-methoxybenzyl a
3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzylová skupina; fenethylové skupiny; naftylové skupiny, jako je 1-naftyl a 2-naftylová skupina; a naftylmethylové skupiny, jako je 1-naftylmethyl a 2-naftylmethylová skupina.
Určité sloučeniny podle předkládaného vynálezu, zejména sloučeniny obecných vzorců I a II obsahují kyselou skupinu a mohou tak tvořit soli s kationtý. Povaha soli není pro vynález kritická, za předpokladu že je farmaceuticky přijatelná, tj že sůl není ani méně aktivní (nebo neakceptovatelně méně aktivní) ani není více toxická (nebo neakceptovatelně více toxická) než volná kyselina. Příklady solí zahrnují: soli s alkalickými kovy, jako je sodík, • · • « · · ··· ··· draslík nebo lithium; soli s kovy alkalických zemin, jako je vápník nebo hořčík; soli s ostatními kovy, jako je hliník, železo, zinek, měď, nikl nebo kobalt; ostatní anorganické soli, jako je amonná sůl; soli s organickými aminy, jako je terč.oktylamin. dibenzylamin, morfolin, glukosamin, fenylglycin alkylester, N-methylglukamin, guanidin, diethylamin, triethylamin, dicyklohexylamin,
Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, prokain, diethanolamin, N-benzyl-N-fenethylamin, piperazin, tetramethyl ammonium nebo tris(hydroxymethyl)aminomethan.
Dále, jestliže sloučeniny obecného vzorce I a II a jejich soli se nechají stát v atmosférických podmínkách, absorbují vlhkost a tvoří hydráty. Tyto hydráty jsou rovněž zahrnuty do předkládaného vynálezu.
Dále, jestliže sloučeniny obecného vzorce I a II někdy absorbují určité druhy rozpouštědel za vzniku solvátů, pak tyto solváty jsou rovněž zahrnuty do předkládaného vynálezu.
Určité sloučeniny obecného vzorce I a II podle předkládaného vynálezu mohou mít v molekule asymetrický atom uhlíku a mohou existovat stereoisomery v R-konfiguraci a
S-konfiguraci. Každý z těchto stereoisomerů a jejich směsi v jakémkoliv požadovaném poměru je zahrnut do předkládaného vynálezu.
Specifické příklady sloučenin obecného vzorce I a II použité v metodách a přípravcích podle předkládaného vynálezu zahrnují například ty, které jsou uvedeny v tabulce 1 [sloučeniny obecného vzorce I] a tabulce 2 [sloučeniny obecného vzorce II]
V tabulkách se používají následující zkratky:
Ac acetyl;
• · e • · fe· • fefefe fefefe fe «·· fefe · ···· • ···· I» · fe fefe fefefe fefefe • · · · · fefe •fefefe · ·· fefe·· fefe fefe
Bu butyl ,·
Byr butyryl;
iByr isobutyryl;
Bz benzyl;
Tabulka 1
SIouč. č. R R1 R2 R3 R4
1-1 H Me Ph H H
1-2 H Me Ph H Me
1-3 H Me 4-F-Ph H H
1-4 H Me 4-F-Ph F H
1-5 H Me 4-F-Ph Cl H
1-6 H Me 4-F-Ph Br H
1-7 H Me 4-F-Ph I H
1-8 H Me 4-F-Ph Me H
1-9 H Me 4-F-Ph Et H
1-10 H Me 4-F-Ph Pr H
1-11 H Me 4-F-Ph Bu H
1-12 H Me 4-F-Ph ch2f H
1-13 H Me 4-F-Ph chf2 H
1-14 H Me 4-F-Ph cf3 H
1-15 H Me 4-F-Ph H Me
1-16 H Me 4-F-Ph F Me
1-17 H Me 4-F-Ph Cl Me
1-18 H Me 4-F-Ph Br Me
1-19 H Me 4-F-Ph I Me
1-20 H Me 4-F-Ph Me Me
• 9 ·· · · 9 » · · · ····«· 9 9 * 9«· « 9 9 • · · · 9 · ♦ 99 9 9 9« «9 99
Tabulka 1 (pokrač.)
Slouč. č. R R1 R2 R3 R4
1-21 H Me 4-F-Ph Et Me
1-22 H Me 4-F-Ph Př Me
1-23 H Me 4-F-Ph H Et
1-24 H Me 4-F-Ph H Pr
1-25 H Me 4-F-Ph H Bu
1-26 H Me 4-F-Ph H cPr
1-27 H Me 4-F-Ph H Ph
1-28 H Me 4-F-Ph H CH2Ph
1-29 H Me 4-F-Ph H chf2
1-30 H Me 4-F-Ph Me chf2 .
1-31 H Me 4-F-Ph H cf3
1-32 H Me 4-F-Ph Me cf3
1-33 H Me 4-MeO-Ph H H
1-34 H Me 4-MeO-Ph H Me
1-35 H Me 4-Cl-Ph H H
1-36 H Me 4-Cl-Ph H Me
1-37 H Me 4-Me-Ph H H
1-38 H Me 4-Me-Ph H Me
1-39 H Me 3-Cl-4-F-Ph H H
1-40 H Me 3-Cl-4-F-Ph H Me
• 0
Tabulka 1 (pokrač.)
Slouč. č. R R1 R2 R3 R4
1-41 H Me 3,4-metliylendioxy-Ph H H
1-42 H Me 3,4-melhylendioxy-Ph H Me
1-43 H Me 3-Cl-4-MeO-Ph H H
1-44 H Me 3-Cl-4-MeO-Ph H Me
1-45 H Me 4-CF3-Ph H H
1-46 H Me 4-CF3O-Ph H H
1-47 H Me 3-F-4-MeO-Ph H H
1-48 H Me 3-F-4-MeO-Ph H Me
1-49 H Me 3-Me-4-MeO-Ph H H
1-50 H Me 3-Me-4-MeO-Ph H Me
1-51 H Me 3,4-diF-Ph H H
1-52 H Me 3,4-diF-Ph H Me
1-53 H Me 2,4-diF-Ph H H
1-54 H Me 2,4-diF-Ph H Me
1-55 H Me 3,4-diMe-Ph H H
1-56 H Me 3,4-diMe-Ph H Me
1-57 H Me 3,4-diCl-Ph H H
1-58 H Me 3,4-diCl-Ph H Me
1-59 H Me 3,4-di(MeO)-Ph H H
1-60 H Me 3,4-di(MeO)-Ph H Me
fe fe fefefe · 4 fefefe fefefe fe · • fe fefe • * • · fefefe·
Tabulka 1 (pokrač.)
SIouč. č. R R1 R2 R3 R4
1-61 H Me 4-F-Ph H ch2oh
1-62 H Me 4-F-Ph Me ch2oh
1-63 H Me 4-F-Ph H CH2OMe
1-64 H Me 4-MeO-Ph H CH2OH
1-65 H Me 4-MeO-Ph H CH2OMe
1-66 H Me 4-Cl-Ph H CH2OH
1-67 H Me 4-Cl-Ph H CH2OMe
1-68 H Me 4-Me-Ph H CH2OH
1-69 H Me 4-Me-Ph H CH2OMe
1-70 H NH2 . Ph H H
1-71 H nh2 Ph H Me
1-72 H nh2 Ph Me H
1-73 H nh2 4-F-Ph H H
1-74 H nh2 4-F-Ph H Me
1-75 H nh2 4-F-Ph Cl Me
1-76 H nh2 4-F-Ph Me H
1-77 H nh2 4-F-Ph H Et
1-78 H nh2 4-F-Ph H Pr
• 9 • 9 99
9 9 9 • 9 9 9 •99 999
9 • 9 9 • 9999 «
9
9 9 9 » *
Tabulka 1 (pokrač.)
Slouč. č. R R1 R2 R3 R4
1-79 H nh2 4-F-Ph H Bu
1-80 H nh2 4-F-Ph H cPr
1-81 H nh2 4-F-Ph H Ph
1-82 H nh2 4-F-Ph H CH2Ph
1-83 H nh2 4-F-Ph H chf2
1-84 H NH2 4-F-Ph H cf3
1-85 H nh2 4-MeO-Ph H H
1-86 H nh2 4-MeO-Ph H Me
1-87 H nh2 4-MeO-Ph H Bu
1-88 H nh2 4-MeO-Ph Me H
1-89 H nh2 4-EtO-Ph H H
1-90 H nh2 4-EtO-Ph H Me
1-91 H NH2 4-EtO-Ph Me H
1-92 H nh2 4-PrO-Ph H Me
1-93 H nh2 4-MeS-Ph H H
1-94 H nh2 4-MeS-Ph H Me
1-95 H nh2 4-MeS-Ph Me H
1-96 H nh2 4-Cl-Ph H H
« · 4
4 4 · • 4 4 · •4· 444 «
Tabulka 1 (pokrač.)
Slouč. č. R R1 R2 R3 R4
1-97 H nh2 4-Cl-Ph H Me
1-98 H nh2 4-Cl-Ph Me H
1-99 H nh2 4-Me-Ph H H
1-100 H nh2 4-Me-Ph H Me
1-101 H nh2 4-Me-Ph Me H
1-102 H nh2 3-Cl-4-F-Ph H H
1-103 H nh2 3-Ci-4-F-Ph H Me
1-104 H nh2 3-Cl-4-F-Ph Me H
1-105 H NH2 3,4-methylendioxy-Ph H H
1-106 H nh2 3,4-methylendioxy-Ph H Me
1-107 H nh2 3-Cl-4-MeO-Ph H H
1-108 H nh2 3-Cl-4-MeO-Ph H Me
1-109 H nh2 3-Cl-4-MeO-Ph Me H
1-110 H nh2 4-CF3-Ph H H
1-111 H nh2 4-CF3O-Ph H H
1-112 H nh2 3-F-4-MeO-Ph H H
1-113 H nh2 3-F-4-MeO-Ph H Me
1-114 H nh2 3-F-4-MeO-Ph Me H
• 4 • 444 4 • · 4 ·· 4444
44 • 4 4 · • 4 4 4 « 444 444 • 4 • 4 44
Tabulka 1 (pokrač.)
SIouč. č. R R1 R2 R3 R4
1-115 H nh2 3-Me-4-MeO-Ph H H
1-116 H nh2 3-Me-4-MeO-Ph H Me
1-117 H nh2 3-Me-4-MeO-Ph Me H
1-118 H nh2 3,4-diF-Ph H H
1-119 H nh2 3,4-diF-Ph H Me
1-120 H nh2 3,4-diF-Ph Me H
1-121 H nh2 2,4-diF-Ph H H
1-122 H NH2 2,4-diF-Ph H Me
1-123 H NH2 2,4-diF-Ph Me H
1-124 H nh2 3,4-diMe-Ph H H
1-125 H NH2 3,4-diMe-Ph H Me
1-126 H nh2 3,4-diMe-Ph Me H
1-127 H nh2 2,4-diCl-Ph H H
1-128 H nh2 2,4-diCl-Ph H Me
1-129 H nh2 2,4-diCl-Ph Me H
1-130 H nh2 3,4-diCl-Ph H H
1-131 H nh2 3,4-diCl-Ph H Me
1-132 H nh2 3,4-diCl-Ph Me H
Φ Φ φ φ φ φ • φ · • φφφφ • φ «φ φ * · φφ Φ· φ φ φ • φ φ φ «φφ φ · φ « φ φ φ
φφφφ φφφ φ
Tabulka 1 (pokrač.)
Slouč. č. R R1 R2 R3 R4
1-133 H nh2 3,4-di(MeO)-Ph H H
1-134 H nh2 3,4-di(MeO)-Ph H Me
1-135 H nh2 4-F-Ph H ch2oh
1-136 H nh2 4-F-Ph H CH2OMe
1-137 H nh2 4-MeO-Ph H CH2OH
1-138 H nh2 4-MeO-Ph H CH2OMe
1-139 H nh2 4-Cl-Ph H CH2OH
1-140 H nh2 4-Cl-Ph H CH2OMe
1-141 H nh2 4-Me-Ph H CH2OH
1-142 H nh2 4-Me-Ph H CH2OMe
1-143 H nh2 4-Et-Ph H H
1-144 H nh2 4-Et-Ph H Me
1-145 H nh2 4-Et-Ph Me H
1-146 H nh2 2,4,6-triMe-Ph H Me
1-147 H nh2 4-MeO-Ph Cl H
1-148 H nh2 4-MeO-Ph Br H
1-149 H nh2 4-MeO-Ph Cl Me
1-150 H nh2 2-F-4-Cl-Ph H Me
•» ·· • 9 9 9 • 9 9 9 ♦·· ··· • · • 0 99
Tabulka 1 (pokrač.)
Slouč. Č. R R1 R2 R3 R4
1-151 H nh2 4-EtO-Ph Cl H
1-152 H NH2 4-MeS-Ph Cl H
1-153 H nh2 4-MeSO-Ph H Me
1-154 H nh2 4-EtS-Ph H Me
1-155 H nh2 2,4-diCl-Ph Cl H
1-156 H nh2 4-SH-Ph H Me
1-157 H nh2 4-AcS-Ph H Me
1-158 3-F nh2 4-MeO-Ph H Me
1-159 3-F nh2 4-EtO-Ph H Me
1-160 3-F nh2 3,4-diMe-Ph H Me
1-161 3-F nh2 4-Cl-Ph H Me
1-162 3-F nh2 4-F-Ph H Me
1-163 3-F nh2 4-SH-Ph H Me
1-164 3-F nh2 4-MeS-Ph H Me
1-165 3-F nh2 4-EtS-Ph H Me
1-166 3-F nh2 4-AcS-Ph H Me
1-167 3-Me nh2 4-MeO-Ph H Me
1-168 3-Me nh2 4-EtO-Ph H Me
• · ♦ φ « · · · • · * φφφ • · φ ·· ···♦ φφ φφ • · · φ • φ φ · φ φφφ φφφ • « • φ < ·
Tabulka 1 (pokrač.)
Slouč. č. R R1 R2 R3 R4
1-169 3-Me nh2 3,4-diMe-Ph H Me
1-170 3-Me nh2 4-Cl-Ph H Me
1-171 3-Me nh2 4-F-Ph H Me
1-172 3-Me nh2 4-MeS-Ph H Me
1-173 H NHFor 4-MeS-Ph H Me
1-174 H NHAc 4-MeS-Ph H Me
1-175 H NHPm 4-MeS-Ph H .Me
1-176 H NHByr 4-MeS-Ph H Me
1-177 H NHiByr 4-MeS-Ph H Me
1-178 H NHVal 4-MeS-Ph H Me
1-179 H NHiVal 4-MeS-Ph H Me
1-180 H NHPiv 4-MeS-Ph H Me
1-181 H NH(MeOCO) 4-MeS-Ph H Me
1-182 H NH(EtOCO) 4-MeS-Ph H Me
1-183 H NH(BzOCO) 4-MeS-Ph H Me
1-184 H NH(AcOCH2) 4-MeS-Ph H Me
1-185 H NH(PmOCH2) 4-MeS-Ph H Me
1-186 H NH(MeOCOOCH2) 4-MeS-Ph H Me
1-187 H NH(EtOCOOCH2) 4-MeS-Ph H Me
• 9 9 9
999 999
9 9 99 • 9 • 999 9 •99 •99
9999
Tabulka 1 (pokrač.)
Slouč. č. R R1 R2 R3 R4
1-188 H NH[(5-Me-2-oxo-l,3dioxolen-4-yl)CH2] 4-MeS-Ph H Me
1-189 H NH[(5-Ph-2-oxo-l,3dioxolen-4-yl)CH2] 4-MeS-Ph H Me
*· · 00 00 00 00 ··· 0 0 0 0 0 0 0 0 •00 ·0 0 · 0 0 · ♦ 0·00 0 0 0 0 0 000 000 • 0 0 0 0 0 0 ···· · 0· 0000 00 00
Tabulka 2
Slouč. č. R R1 R2 R3 R4
2-1 H Me Ph H H
2-2 H Me Ph H Me
2-3 H Me 4-F-Ph H H
2-4 H Me 4-F-Ph F H
2-5 H Me 4-F-Ph Cl H
2-6 H Me 4-F-Ph Br H
2-7 H Me 4-F-Ph I H
2-8 H Me 4-F-Ph Me H
2-9 H Me 4-F-Ph Et H
2-10 H Me 4-F-Ph Pr H
2-11 H Me 4-F-Ph H Me
2-12 H Me 4-F-Ph H Et
2-13 H Me 4-F-Ph H Pr
2-14 H Me 4-F-Ph H Bu
2-15 H Me 4-F-Ph H cPr
2-16 H Me 4-F-Ph H Ph
2-17 H Me 4-F-Ph H CH2Ph
2-18 H Me 4-F-Ph H chf2
2-19 H Me 4-F-Ph H cf3
2-20 H Me 4-MeO-Ph H H
9 * 9 · • 9 9
9999 ·* ·9 99 99 • · 9 9 999 9 ·· 9 9 9 9 9 ••99 999 999 • 9 9 9 9
9999 99 99
Tabulka 2 (pokrač.)
Slouč. č. R R1 R2 R3 R4
2-21 H Me 4-MeO-Ph Me H
2-22 H Me 4-MeO-Ph H Me
2-23 H Me 4-Cl-Ph H H '
2-24 H Me 4-Cl-Ph Me H
2-25 H Me 4-Me-Ph H H
2-26 H Me 4-Me-Ph Me H
2-27 H Me 4-Me-Ph H Me
2-28 H Me 3-Cl-4-F-Ph H H
2-29 H Me 3-Cl-4-F-Ph H Me
2-30 H Me 3,4-methylendioxy-Ph H H
2-31 H Me 3,4-melhylendioxy-Ph H Me
2-32 H Me 3-Cl-4-MeO-Ph H H
2-33 H Me 3-Cl-4-MeO-Ph H Me
2-34 H Me 4-CF3-Ph H H
2-35 H Me 4-CF3O-Ph H H
2-36 H Me 4-CHF2O-Ph H H
2-37 H Me 4-CHF2O-Ph Me H
2-38 H Me 3-F-4-MeO-Ph H H
2-39 H Me 3-F-4-MeO-Ph H Me
2-40 H Me 3-Me-4-MeO-Ph H H
• φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ
Tabulka 2 (pokrač.)
Slouč. č. R R1 R2 R3 R4
2-41 H Me 3-Me-4-MeO-Ph H Me
2-42 H Me 3,4-diF-Ph H H
2-43 H Me 3,4-diF-Ph H Me
2-44 H Me 2,4-diF-Ph H H
2-45 H Me 2,4-diF-Ph H Me
2-46 H Me 3,4-diMe-Ph H H
2-47 H Me 3,4-diCl-Ph H H
2-48 H Me 3,4-diCl-Ph H Me
2-49 H Me 3,4-di(MeO)-Ph H H
2-50 H Me 3,4-di(MeO)-Ph H Me
2-51 H Me 4-F-Ph H ch2oh
2-52 H Me 4-F-Ph H CH2OMe
2-53 H Me 4-MeO-Ph H CH2OH
2-54 H Me 4-MeO-Ph H CH2OMe
2-55 H Me 4-Cl-Ph H CH2OH
2-56 H Me 4-Cl-Ph H CH2OMe
2-57 H Me 4-Me-Ph H CH2OH
2-58 H Me 4-Me-Ph H CH2OMe
2-59 H nh2 Ph H H
• φ φφ • φ « φ « φ φ φ φφφ «φ φ « φ φφ φφ
Tabulka 2 (pokrač.) • φ « • φ » • φ · • φφφφ • · «φφφ · ·· «φ • · φ · • φ φ » φ φ ·
Slouč. č. R R1 R2 R3 R4
2-60 H nh2 Ph H Me
2-61 H nh2 Ph Me H
2-62 H nh2 4-F-Ph H H
2-63 H nh2 4-F-Ph H Me
2-64 H nh2 4-F-Ph Me H
2-65 H nh2 4-F-Ph H Et
2-66 H nh2 4-F-Ph H Pr
2-67 H nh2 4-F-Ph H Bu
2-68 H nh2 4-F-Ph H cPr
2-69 H nh2 4-F-Ph H Ph
2-70 H nh2 4-F-Ph H CH2Ph
2-71 H nh2 4-F-Ph H CHF2
2-72 H nh2 4-F-Ph H cf3
2-73 H nh2 4-MeO-Ph H H
2-74 H nh2 4-MeO-Ph H Me
2-75 H nh2 4-MeO-Ph H Et
2-76 H nh2 4-MeO-Ph Me H
2-77 H nh2 4-EtO-Ph H H
Tabulka 2 (pokrač.) • · · · , »· ···· »· «,
Slouč. č. R R1 R2 R3 R4
2-78 H nh2 4-EtO-Ph H Me
2-79 H nh2 4-EtO-Ph Me H
2-80 H nh2 4-PrO-Ph H Me
2-81 H nh2 4-MeS-Ph H H
2-82 H nh2 4-MeS-Ph H Me
2-83 H nh2 4-MeS-Ph Me H
2-84 H nh2 4-Cl-Ph H H
2-85 H nh2 4-Cl-Ph H Me
2-86 H nh2 4-Cl-Ph Me H
2-87 H nh2 4-Me-Ph H H
2-88 H nh2 4-Me-Ph Me H
2-89 H nh2 4-Me-Ph H Me
2-90 H nh2 4-Et-Ph H H
2-91 H nh2 4-Et-Ph H Me
2-92 H nh2 4-Et-Ph Me H
2-93 H nh2 4-iPr-Ph H Me
2-94 H nh2 3-Cl-4-F-Ph H H
2-95 H nh2 3-Cl-4-F-Ph H Me
00 •00 · ·0 0 • 00 000 • 0
00
Tabulka 2 (pokrač.) ·· « • tt • · · • ···· ·
• 000 0 ·· 00 • 0 0 • · • 0
0
0
0
0000
Slouč. č. R R1 R2 R3 R4
2-96 H nh2 3-Cl-4-F-Ph Me H
2-97 H nh2 3,4-methylendioxy-Ph H H
2-98 H nh2 3,4-methylendioxy-Ph H Me
2-99 H nh2 3-Cl-4-MeO-Ph H H
2-100 H nh2 3-Cl-4-MeO-Ph H Me
2-101 H nh2 3-Cl-4-MeO-Ph Me H
2-102 H nh2 4-CF3-Ph H Me
2-103 H nh2 4-CHF2O-Ph H Me
2-104 H nh2 4-CF3O-Ph H Me
2-105 H nh2 2-F-4-MeO-Ph H Me
2-106 H NH2 3-F-4-MeO-Ph H Me
2-107 H nh2 3-F-4-MeO-Ph Me H
2-108 H nh2 3-Me-4-MeO-Ph H H
2-109 H nh2 3-Me-4-MeO-Ph H Me
2-110 H nh2 3-Me-4-MeO-Ph Me H
2-111 H nh2 3,4-diF-Ph H H
2-112 H nh2 3,4-diF-Ph H Me
2-113 H nh2 3,4-diF-Ph Me H
Tabulka 2 (pokrač.)
Slouč. č. R R1 R2 R3 R4
2-114 H nh2 2,4-diF-Ph H H
2-115 H νή2 2,4-diF-Ph H Me
2-116 H nh2 2,4-diF-Ph Me H
2-117 H nh2 3,4-diMe-Ph H H
2-118 H nh2 3,4-diMe-Ph H Me
2-119 H nh2 3,4-diMe-Ph Me H
2-120 H nh2 2,4-diCl-Ph H H
2-121 H nh2 2,4-diCl-Ph H Me
2-122 H nh2 2,4-diCl-Ph . Me H
2-123 H nh2 3,4-diCl-Ph H H
2-124 H nh2 3,4-diCl-Ph H Me
2-125 H nh2 3,4-diCl-Ph Me H
2-126 H nh2 3,4-di(MeO)-Ph H H
2-127 H nh2 3,4-di(MeO)-Ph H Me
2-128 H nh2 4-F-Ph H ch2oh
2-129 H nh2 4-F-Ph H CH2OMe
2-130 H nh2 4-MeO-Ph H CH2OH
2-131 H nh2 4-MeO-Ph H CH2OMe
• β · k 0 0 • 0 0
00000 ·
0 0 0 0
0 00· 00·
- 42 Tabulka 2 (pokrač.)
Slouč. č. R R1 R2 R3 R4
2-132 H nh2 4-Cl-Ph H ch2oh
2-133 H nh2 4-Cl-Ph H CH2OMe
2-134 H nh2 4-Me-Ph H CH2OH
2-135 H nh2 4-Me-Ph H CH2OMe
2-136 H nh2 3,5-diCl-4-MeO-Ph H Me
2-137 H nh2 3,5-diMe-4-MeO-Ph H Me
2-138 H nh2 2,3-diCl-Ph H Me
2-139 H nh2 3,5-diCl-Ph H Me
2-140 H nh2 2,4,5-triMe-Ph H Me
2-141 H nh2 3 -cPnO-4-MeO-Ph H Me
2-142 H nh2 3-CF3-4-Cl-Ph H Me
2-143 H nh2 3-F-4-Me-Ph H Me
2-144 H ΝΉ2 3-Me-4-Cl-Ph H Me
2-145 H NH2 2,4-diMe-Ph H Me
2-146 H nh2 4-OH-Ph H Me
2-147 H nh2 3,5-diMe-Ph H Me
2-148 H NHAc 4-MeO-Ph H Me
2-149 H NHAc 3,4-diMe-Ph H Me
·
- 43 Tabulka 2 (pokrač.) • ·
Slouč. č. R R1 R2 R3 R4
2-150 H nh2 4-MeO-Ph H 3-cPnO-4MeO-Bz
2-151 H nh2 4-MeSO-Ph H Me
2-152 3-F nh2 4-MeO-Ph H Me
2-153 3-F nh2 4-EtO-Ph H Me
2-154 3-F nh2 3,4-diMe-Ph H Me
2-155 3-F nh2 4-Cl-Ph H Me
2-156 3-F nh2 4-F-Ph H Me
2-157 3-F nh2 4-SH-Ph H Me
2-158 3-F nh2 4-MeS-Ph H Me
2-159 3-F nh2 4-EtS-Ph H Me
2-160 3-F nh2 4-AcS-Ph H Me
2-161 3-Me νή2 4-MeO-Ph H Me
2-162 3-Me nh2 4-EtO-Ph H Me
2-163 3-Me nh2 3,4-diMe-Ph H Me
2-164 3-Me nh2 4-MeS-Ph H Me
2-165 H NHFor 4-MeO-Ph H Me
2-166 H NHPm 4-MeO-Ph H Me
2-167 H NHByr 4-MeO-Ph H Me
Tabulka 2 (pokrač.)
Slouč. č. R R1 R2 R3 R4
2-168 H NHiByr 4-MeO-Ph H Me
2-169 H NHVal 4-MeO-Ph H Me
2-170 H NHiVal 4-MeO-Ph H Me
2-171 H NHPiv 4-MeO-Ph H Me
2-172 H NH(MeOCO) 4-MeO-Ph H Me
2-173 H NH(EtOCO) 4-MeO-Ph H Me
2-174 H NH(BzOCO) 4-MeO-Ph H Me
2-175 H NH(AcOCH2) 4-MeO-Ph H Me
2-176 H NH(PmOCH2) 4-MeO-Ph H Me
2-177 H NHCMeOCOOCH^ 4-MeO-Ph H Me
2-178 H NHÍEíOCOOCH^ 4-MeO-Ph H Me
2-179 H NH[(5-Me-2-oxo-l,3dioxolen-4-yl)CH2] 4-MeO-Ph H Me
2-180 H NH[(5-Pb-2-oxo-l,3dioxolen-4-yl)CH2] 4-MeO-Ph H Me
2-181 H NHFor 4-EtO-Ph H Me
2-182 H NHAc 4-EtO-Ph H Me
2-183 H NHPm 4-EtO-Ph H Me
2-184 H NHByr 4-EtO-Ph H Me
2-185 H NHiByr 4-EtO-Ph H Me
··
Tabulka 2 (pokrač.) • fc
Slouč. č. R R1 R2 R3 R4
2-186 H NHVal 4-EtO-Ph H Me
2-187 H NHiVal 4-EtO-Ph H Me
2-188 H NHPiv 4-EtO-Ph H Me
2-189 H NH(MeOCO) 4-EtO-Ph H Me
2-190 H NH(EtOCO) 4-EtO-Ph H Me
2-191 H NH(BzOCO) 4-EtO-Ph H Me
2-192 H NH(AcOCH2) 4-EtO-Ph H Me
2-193 H NH(PmOCH2) 4-EtO-Ph H Me
2-194 H NH(MeOCOOCH2) 4-EtO-Ph H Me
2-195 H NH(EíOCOOCH2) 4-EtO-Ph H Me
2-196 H NH[(5-Me-2-oxo-l,3dioxolen-4-yl)CH2] 4-EtO-Ph H Me
2-197 H NH[(5-Ph-2-oxo-l,3dioxolen-4-yl)CH2] 4-EtO-Ph H Me
2-198 H NHFor 3,4-diMe-Ph H Me
2-199 H NHPm 3,4-diMe-Ph H Me
2-200 H NHByr 3,4-diMe-Ph H Me
2-201 H NHiByr 3,4-diMe-Ph H Me
2-202 H NHVal 3,4-diMe-Ph H Me
2-203 H NHiVal 3,4-diMe-Ph H Me
0» <
» 0 0 » 0 0 • 00 4 « 0 <
Tabulka 2 (pokrač.)
Slouč. č. R R1 R2 R3 R4 5
2-204 H NHPiv 3,4-diMe-Ph H Me
2-205 H NH(MeOCO) 3,4-diMe-Ph H Me
2-206 H NH(EtOCO) 3,4-diMe-Ph H Me
2-207 H NH(BzOCO) 3,4-diMe-Ph H Me
2-208 H NH(AcOCH2) 3,4-diMe-Ph H Me
2-209 H NH(PmOCH2) 3,4-diMe-Ph H Me
2-210 H NH(MeOCOOCH2) 3,4-diMe-Ph H Me
2-211 H NH(EtOCOOCH2) 3,4-diMe-Ph H Me
2-212 H NH[(5-Me-2-oxo-l,3dioxo len-4-y 1)CH2] 3,4-diMe-Ph H Me
2-213 H NH[(5-Ph-2-oxo-l,3dioxolen-4-yl)CH2] 3,4-diMe-Ph H Me
Ze sloučenin uvedených shora jsou výhodné sloučeniny:
1) 3-methyl-2-(4-methylfenyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
2) 4-methyl-2-(4-methylfenyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
3) 1-(4-fluorfenyl)-2-(4-sulfamoylfeny1)pyrrol,
4) 1-(4-fluorfenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
5) 5-fluor-l-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfamoylfenyl)pyrrol,
6) 2-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol, • · • ·
7) 1-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
8) 4-ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
9) 2-(4-chlorfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
10) 4-methyl-2-(4-methylthiofenyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
11) 2-(4-ethoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
12) 2-(4-methoxy-3-methylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
13) 2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
14) 4-methyl-2-fenyl-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
15) 2-(3,4-dimethylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
16) 2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
17) 4-methyl-l-(4-methylthiofenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
18) 5-chlor-l-(4-methoxyfenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
19) 1-(3,4-dimethylfenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
20) 5-chlor-l-(4-ethoxyfenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
21) 5-chlor-l-(4-methylthiofenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
22) 1-(4-ethylthiofenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol, • 9 ·
• · ·
9 9
99999
9 · 9 ·
99··
23) 2-(3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
24) 1-(4-merkaptofenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
25) 1-(4-acetylthiofenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
26) 1-(4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(4-methoxyfenyl)pyrrol, a
27) 1-(4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(3,4-dimethylfenyl)pyrrol.
Z nich jsou výhodnější:
2) 4-methyl-2-(4-methylfenyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
6) 2-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
9) 2-(4-chlorfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
10) 4-methyl-2-(4-methylthiofenyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
11) 2-(4-ethoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
12) 2-(4-methoxy-3-methy1fenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
13) 2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
15) 2-(3,4-dimethylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
17) 4-methyl-l-(4-methylthiofenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
26) 1-(4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(4-methoxyfenyl)pyrrol, a « · ·· ·
4 · · • · · 4 ·· 4 ··4 • 4 ·· ·♦
27) 1-(4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(3,4-dimethylfenyl)pyrrol.
• «I
Z nich jsou nejvýhodnější:
11) 2-(4-ethoxyfenyl)-4-methyl-l-(4 - sulfamoylfenyl)pyrrol,
15) 2-(3,4-dimethylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
17) 4-methyl-l-(4-methylthiofenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
26) 1-(4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(4-methoxyfenyl)pyrrol, a
27) 1-(4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(3,4-dimethylfenyl)pyrrol.
Sloučeniny obecného vzorce I, sloučeniny obecného vzorce II a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou známé sloučeniny a způsob přípravy těchto sloučenin je popsán v Evropské patentové publikaci EP-799823A, uváděné zde jako odkaz.
Chemické názvy sloučenin vzorců III až XIV jsou:
III: 3-(3,4-difluorfenyl)-4-(4-methansulfonylfenyl)-5H-furan-2-on,
IV: 4-(5-p-tolyl-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,
V: N-[6-(2,4-difluorfenylthio)-l-oxoindan-5-yl]methansulfonamid,
VI: 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methylthiazol-2-yl)-2H-1,2• · « · benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid,
VII: N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)methansulfonamid,
VIII: 4-(4-cyklohexyl-2-methyloxazol-5-yl)-2-fluorbenzensulfonamid,
IX: N-(3-formylamino-4-oxo-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-7-yl)methansulfonamid,
X: (E)-2-ethyl-5-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxy)benzyliden-1,2-isothiazolidin-l,1-dioxid,
XI: 1-(4-methansulfonylfenyl)-2-(4-fluorfenyl)cyklopenten,
XII: 3-fenyl-4-(4-methansulfonylfenyl)-5H-furan-2-on, a
XIII: 2-(3,5-difluorfenyl)-3-(4-methansulfonylfenyl)-2cyklopenten-1-on,
XIV: 4-[5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)benzensulfonamid.
Tyto sloučeniny jsou objeveny v Mezinárodní publikaci číslo W095/00501, J. Med. Chem., 40, 1347 (1997),
Mezinárodní publikaci číslo WO94/13635, Pharmacology, 55, 44 (1997), Prostaglandins, 47, 55 (1994), Japonské publikaci číslo Hei 9-52882, Jpn. J. Pharmacol., 67, 305 (1995), Inflamm. Res., 47, suppl. 3, S257 (1997), J. Med. Chem., 38, 4570 (1995), EP 863 134, US 5 474 995 nebo WO 98/06708, uváděné zde jako odkaz.
Jelikož sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají vynikající účinky pro prevenci nebo inhibici kachexie, a velmi nízkou toxicitu, jsou užitečné jako preventivní a terapeutiká činidla proti kachexii. Jsou také užitečné pro léčbu nádorových onemocnění a mohou být užitečné k inhibici • · růstu a/nebo metastází nádorů.
Navíc, je-li to žádoucí, jedna nebo více ze sloučenin podle předkládaného vynálezu [tj. sloučeniny vzorce I až XIV] mohou být použity ve spojení s jedním nebo více jinými činidly pro prevenci nebo inhibici růstu nádoru a sloučeniny podle vynálezu a ostatní činidla mohou být podávány současně, odděleně nebo postupně.
Jiná činidla jsou výhodně vybrána ze skupiny obsahující 5-fluoruracil, cisplatin, paclitaxel, docetaxel a irinotecan. Zejména při současném podání může být sloučenina obecného vzorce I nebo II nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl obsažena v jednom prostředku.
Prostředek podle předkládaného vynálezu může být v jakékoliv formě, v závislosti na cestě podání. Například při orálním podání může být ve formě tablet, kapslí, granulí, prášků nebo sirupů. Pro neorální podání může být ve formě injekcí nebo čípků. Tyto formulace se připraví známými způsoby a mohou obsahovat aditiva, která jsou velmi dobře známá v oboru, například vehikula (například organická vehikula, zahrnující deriváty cukru, jako je laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a sorbitol; deriváty škrobu, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, a-škrob a dextrin; deriváty celulózy, jako je krystalická celulóza; arabská guma; dextran; a Pullulan, anorganická vehikula, zahrnující křemičitany, jako je anhydrid kyseliny křemičité, syntetický křemičitan hlinitý, křemičitan vápenatý a hlinitometakřemičitan hořečnatý, fosforečnany, jako je hydrogenfosforečnan vápenatý; uhličitany, jako je uhličitan vápenatý a sírany, jako je síran vápenatý), mazadla (jako je kyselina stearová a její kovové soli, včetně kyseliny stearové, stearát vápenatý a stearát hořečnatý; mastek; koloidní oxid křemičitý; vosky, jako je včelí vosk a vorvaňovina; kyselina boritá; kyselina adipová; sírany, jako je síran sodný; glykol; benzoát sodný;
ΦΦΦ φφφ φφ φ φφ
DL-leucin; sodné soli mastných kyselin; laurylsulfáty, jako je laurylsulfát sodný a laurylsulfát hořečnatý; kyseliny křemičité, jako je anhydrid kyseliny křemičité a hydrát kyseliny křemičité; a shora uvedené deriváty škrobu), pojivá (například hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethycelulóza, polyvinylpyrrolidon, Macrogol a podobné sloučeniny shora uvedeným vehikulům), dezintegrační činidla (například deriváty celulózy jako je nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, karboxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza vápenatá, karboxymethylcelulóza sodná s vnitřním můstkem; chemicky modifikovaná škrob-celulóza, jako je karboxymethylováný škrob, karboxymethylováný škrob sodný a můstkový polyvinylpyrrolidon), stabilizátory (například paraoxybenzoáty, jako je methylparaben a propylparaben; alkoholy, jako je chlorbutanol, benzylalkohol a fenylethylalkohol; benzalkoniumchlorid; fenoly, jako je fenol a kresol; thimerosal; dehydrooctová kyselina a kyselina sorbová), látky korigující smyslově nepříjemné vlastnosti léku (například sladidla, okyselovadla a parfémy) a ředidla.
Dávka záleží na mnoha faktorech, včetně stavu a věku pacienta, vážnosti a povahy choroby a cestě podání. Například v případě orálního podání je vhodné podávat dospělým denně 0,01 mg/kg (výhodně 0,1 mg/kg) jako nižší limita a 50 mg/kg (výhodně 10 mg/kg) jako vyšší limita v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách, v závislosti na symptomech. V případě intravenózního podání je výhodné podávat 0,001 mg/kg (výhodně 0,01 mg/kg) jako nižší limita a 10 mg/kg (výhodně 5 mg/kg) jako vyšší limita u dospělých, v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách, v závislosti na symptomech.
Předkládaný vynález je dále ilustrován příklady, které mají pouze informativní charakter a které v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
·· · • · ·· · • · · • ·« »· · ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Zkouška na účinky proti kachexii u myší nesoucích rakovinové buňky Colon 26 myšího tlustého střeva.
Testovaná zvířata byly myši CDF1 (samičky, 8 týdnů staré). Pro každý test se použila skupina po 10 myších. Každému zvířeti bylo subkutánně transplantováno 1 x 106 rakovinových buněk Colon 26 tlustého střeva.
Testované sloučeniny byly sloučeniny č. 1-94 a 2-78 jak je uvedeno v tabulce 1, respektive II a mají následující vzorec:
Každá testovaná sloučenina se suspendovala v sterilizované destilované vodě obsahující 0,5 % hmotn./objem karboxymethylcelulózy (CMC) a podávala orálně jedenkrát denně počínaje dnem transplantace nádorové buňky.
• Φ φφ φ φ φ φ φ φ φφφ •Φ ···· φφ φφ
Každé testované zvíře bylo zváženo ihned po transplantaci nádorové buňky a hmotnost (A g) se zaznamenala. Každé zvíře bylo zváženo potom 19. den po transplantaci nádorové buňky a a zaznamenala se hmotnost (B g). Přírůstek hmotnosti získaný 19. den po transplantaci nádorové buňky se vypočítal jako B-A =A9t Pro každé testované zvíře. Experiment se opakoval se dvěma kontrolními skupinami: první kontrolní skupina (kontrola 1) se transplantovala nádorovými buňkami, ale neléčila se žádnou testovanou sloučeninou a přírůstek hmotnosti se zapsal jakozAsgcl; druhá kontrolní skupina (kontrola 2) nebyla transplantována nádorovými buňkami a nebyla léčena žádnou z testovaných sloučenin a získaný přírůstek hmotnosti se zaznamenala jako/^g^. Poměr znovuzískání tělesné hmotnosti se stanovil podle následujícího vzorce založeném na získaném přírůstku hmotnosti 19. den po transplantaci nádorové buňky a a tato hodnota se použila jako indikátor účinnosti proti kachexii.
Poměr znovuzískání tělesné hmotnosti (%) = (A9t- AUcl* ^9c2 x 100
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3 dále
Tabulka 3
Podaná Dávka Hmotn. přírůstek Tělesná hmotnost sloučenina (mg/kg) (/\g) Poměr znovuzísk. (%)
Slouč. 2-78 10 2,6 88
Slouč. 2-78 3 2,5 85
Slouč. 2-78 1 2,5 85
Slouč. 1-94 10 3,1 98
Slouč. 1-94 3 2,7 89
Slouč. 1-94 1 2,2 78
• 4 · β · » 44 • · · ·· >·
I · · · » · · · •44 ···
4 • 4 ·· kontr. skup. 1 - -1,4 kontr. skup. 2 - 3,2
100
Ze shora uvedených výsledků vyplývá, že sloučeniny inhibují myší nádorovou kachexii a snižují ztrátu hmotnosti.
Příklad 2
Zkouška na účinky proti kachexii u myši nesoucích rakovinové buňky Colon 26 myšího tlustého střeva.
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1, ale použije se sloučenina vzorce III jako testovaná sloučenina a porovná se získaný přírůstek hmotnosti (ágt) testované skupiny zvířat, kterým byla podána sloučenina vzorce III s kontrolní skupinou (aqc), které byly transplantovány nádorové buňky, ale které nebyla podána žádná protirakovinová sloučenina. Testovaná zvířata byly samičky myší CDF1, 16 týdnů staré. Získaný přírůstek hmotnosti byl měřen 22 dnů po transplantaci nádoru. Průměrná tělesná hmotnost každé skupiny zvířat ihned po transplantaci nádoru byla 25 až 26 g. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4
Sloučenina Dávka (mg/kg) Průměrný přírůstek hmotnosti (z\g)
Slouč. III 10 0,9
Slouč. III 3 0,3
Slouč. III 1 0,0
Žádná (kotrola) - -4,2
• · • · · » · · · · • · • 4 4444 • 4 ·· • 4 4 « • 4 4 · ··· ··* • <
44
Ze shora uvedených výsledků vyplývá, že sloučeniny inhibují myší nádorovou kachexii a snižují ztrátu hmotnosti.
Příklad 3
Zkouška na účinky proti kachexii u myší nesoucích rakovinové buňky Colon 26 myšího tlustého střeva.
Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, ale použije se sloučenina vzorce IV jako testovaná sloučenina a porovná se získaný přírůstek hmotnosti testované skupiny zvířat, kterým byla podána sloučenina vzorce IV s kontrolní skupinou (Δ9α), které byly transplantovány nádorové buňky, ale které nebyla podána žádná protirakovinová sloučenina. Testovaná zvířata byly samičky myší CDF1, 7 týdnů staré. Získaný přírůstek hmotnosti byl měřen 15 dnů po transplantaci nádoru. Průměrný přírůstek hmotnosti každé skupiny zvířat ihned po transplantaci nádoru byl 20 až 21 g. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5
Sloučenina Dávka (mg/kg) Průměrný přírůstek hmotnosti (Δ9)
Slouč. IV 10 -0,6
Slouč. IV 3 -1,3
Slouč. IV 1 -1,2
Žádná (kotrola) - -3,4
Ze shora uvedených výsledků vyplývá, že sloučeniny inhibují myší nádorovou kachexii a snižují ztrátu hmotnosti.
ΦΦ ··
4 4 4
4 4 4
4Φ« 444
4 • 4 44 φφ · • · k · * • · 4 » · • »«···· 4 • Φ * · ’
ΦΦΦΦ · ·· ·<
Příklad 4
Zkouška na účinky proti kachexii u myší nesoucích rakovinové buňky Colon 26 myšího tlustého střeva.
Testované sloučeniny vzorců V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII a XIV] se podají stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2. Tyto sloučeniny inhibují nádorovou kachexii u myší a znovu získávají ztrátu průměrné tělesné hmotnosti.
Příklad 5
Test na aktivitu prodloužení života
Pozorování myší použitých v příkladu 1 shora pokračovalo. Index prodloužení života se stanovil podle počtu dnů, které přežila každá myš a tato hodnota se potom použila jako indikátor účinku prodloužení života testovaných sloučenin.
Je třeba uvést, že v případě skupiny myší léčených testovanou sloučeninou, orální podání příslušné sloučeniny pokračovalo jednou denně 20. den po transpalntaci buněčného nádoru a dále.
Index prodloužení života (%) - (St/Sc-1) x 100
Sfc: Střední hodnota doby přežití (dny) skupiny myší léčených testovanou sloučeninou
Sc: Střední hodnota doby přežití (dny) kontrolní skupiny, která nebyla transplantována nádorovými buňkami.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6.
φφ
ΦΦ · · · • · · • ···· • · ···«- · • Φ ·· • Φ Φ ·
Φ Φ Φ Φ φφφ «ΦΦ Φ Φ
ΦΦ ΦΦ
Tabulka 6
Podaná sloučenina Dávka (mg/kg) Perioda přežití (střední: dny) Index doby prodloužení (%)
Slouč. 2-78 10 48,5 73
Slouč. 2-78 3 2,5 80
Slouč. 2-78 1 2,5 61
Slouč. 1-94 10 3,1 61
Slouč. 1-94 3 2,7 25
Slouč. 1-94 1 2,2 73
Žádná - 28,0 0
Jak vyplývá z tabulky 6, sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající účinek na dobu přežití.
Příklad 6
Test na aktivitu prodloužení života
Pokus uvedený v příkladu 5 se opakoval se zvířaty použitými v příkladu 2. V tomto případě se skupina myší léčila testovanou sloučeninou orálním podáním příslušné sloučeniny jednou denně 23. den po transplantaci nádorové buňky a později. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7.
• · • · · • · · • ···· · · · · · ··· ···
Tabulka 7
Podaná sloučenina Dávka (mg/kg) Perioda přežití (střední: dny) Index doby prodloužení (%)
Slouč. III 10 43,5 91
Slouč. III 3 37,5 63
Slouč. III 1 40,5 76
Žádná 23,0 -
Příklad 7
Test na aktivitu prodloužení života
Pokus uvedený v příkladu 5 se opakoval se zvířaty použitými v příkladech 3 a 4. Všechny sloučeniny vzorců IV,
V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII a XIV inhibuji nádorovou kachexii u myší a vykazují výrazný účinek na prodloužení života.
Příklad 8
Test průvodního použití protirakovinového činidla
Myší rakovinové buňky tlustého střeva se transplantovaly CDF1 myším stejným způsobem jako v příkladu 1 a potom následovalo podání testované sloučeniny [sloučeniny čísel 2-78 a 1-94 a sloučeniny vzorců III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII a XIV a protirakovinového činidla (5-fluorouracil nebo cisplatin).
Průvodní použití jedné ze sloučenin podle předkládaného vynálezu a protirakovinové činidlo výrazně inhibuji růst nádoru a kachexii a poskytují účinek na prodloužení života.
• 4 4 • 4
4 •44 444
Příklad 9
Inhibiční účinek na metastázy plic buněk myšího maligního melanomu B16-BL6
Skupiny myší, každá skupina obsahující deset C57BL/6 myší (samičky, věk: 8 týdnů) se transplantovaly intravenózně do ocasní žíly buňkami myšího maligního melanomu B16-BL6.
Myším byl, kde to bylo nezbytné, podán intravenózně do ocasní žíly bakteriální lipopolysacharid (LPS) v množství 3 μ$ jednu hodinu před transplantací buněk melanomu, aby se urychlily metastázy plic melanomu [M.J. Anasagasti a kol., J. Nati. Cancer Research, 89, 645-651 (1977)].
Jako testované sloučeniny se použily sloučenina 2-118, sloučenina vzorce IV a sloučenina vzorce V a indomethacin a každá sloučenina byla suspendována ve sterilizované destilované vodě obsahující 0,5 % hmotn./objem karboxymethylcelulózy (CMC) a suspenze se podávala orálně v dávkách 1 mg/kg na den po dobu 5 dnů vycházeje od dne transplantace buněk melanomu.
Sloučenina č. 2-118 je 2-(3,3-dimethylfenyl)-4-methyl-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol.
Inhibiční účinnosti na metastázy plic melanomových buněk se počítaly poměrem inhibice metastází plic (LMI %) počítáním počtu metastázových kolonií v plicích 10. den po intravenózní transplantaci buněk myšího maligního melanomu B16-BL6 do ocasní žíly.
LMI (%) = (1-Nt/Nc) x 100
Nfc: Počet plicních metastázových kolonií 10. den ve skupině, • 9 • 9
9 •9 9999
9 9 9
9 9 9 • 9 9 99 9
9 • 9 99 které se podávaly testované sloučeniny; a
Nc: Počet plicních metastázových kolonií 10 den u kontrolní skupiny, které se nepodávaly testované sloučeniny.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 8.
Tabulka 8
Testovaná sloučenina Podání LPS Dávka (mg/kg) LMI (%)
Sloučenina 2-118 žádné 1 64
Sloučenina 2-118 ano 1 34
Sloučenina IV ano 1 9
Sloučenina V ano 1 1
Indomethacin ano 1 -1
Z tabulky 8 předkládaného vynálezu jasně vyplývá, že předkládaná kompozice byla úspěšná v inhibici metastáz buněk myšího maligního melanomu B16-BL6 v plicích, bez ohledu na to, zda metastázy plic byly urychlovány podáním LPS (zavedení zánětlivé reakce).
V každém případě kompozice podle předkládaného vynálezu vykazuje značnou inhibici metastáz v plicích, zatímco sloučenina vzorce IV a sloučenina vzorce V, které jsou selektivními inhibitory COX-2 a indometacin, který je typickým NSAID, nemají žádnou inhibiční účinnost při podmínkách urychlování metastáz plic způsobených zavedením zánětlivé reakce (jako odraz urychlení metastáz nádoru při operaci nádoru jeho odstraněním).
• · • »
• · · · • · · · • · · · · · • · ·· · · • 4 · • ···»
Přiklad 10
Protirakovinový účinek proti buňkám S-180 myšího sarkomu x 10® buněk S-180 myšího sarkomu se transplantovalo subkutánně holým myším Balb/c (samičky, 8 týdnů staré) ve skupinách po 10.
Testovaná sloučenina č. 2-118 se suspendovala ve sterilizované destilované vodě obsahující 0,5 % hmotn./objem karboxymethylcelulózy (CMC) a orálně se podávala jedenkrát denně po dobu 5 dnů, počínaje dnem, kdy byly transplantovány nádorové buňky.
Protirakovinová účinnost byla stanovena podle následující rovnice stanovením poměru inhibice růstu nádoru (GI %) 7 dnů po transplantaci.
GI (%) = (1-Vt/Vc) x 100
Vt: Střední objem nádoru 7 dnů po podání testované sloučeniny ( )
Vc: Střední objem nádoru 7 dnů u neléčené kontrolní skupiny (*) * Objem nádoru je definován jako
1/2 x [dlouhá osa nádoru] x [krátká osa nádoru]
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9.
Tabulka 9
Testovaná sloučenina Dávka (mg/kg) GI (%)
Sloučenina 2-118
I · · ► · · • · · <
• ·
Z tabulky 9 je jasné, že prostředek podle předkládané přihlášky inhibuje růst nádorových buněk u myší.
Příklad 11
Protirakovinový účinek proti rakovinovým buňkám KM12-HX lidského tlustého střeva
Rakovinové buňky KM12-HX lidského tlustého střeva se ortotopicky transplantovaly do slepého střeva holým myším podle metody Fu a kol. [X. Fu a kol., Anticancer Res., 12 (1992) za použití holých myší Balb/c (samičky, 7 týdnů staré) ve skupinách po 10.
Specificky, incize se provedla do levé nižší břišní oblasti každé myši pod anestézií abacinem a poté se tenká sekce nádoru měřící 5 mm po stranách přišila k slepému střevu za použití absorbovatelné chirurgické niti aby se dosáhlo ortotopní transplantace. Incize se zašila za použití absorbovatelné niti a myši se ohřály a urychleně vzbudily z anestézie.
Testovaná sloučenina se suspendovala ve sterilizované destilované vodě obsahující 0,5 % hmotn./objem karboxymethylcelulózy (CMC) a orálně se podala v celkem 9 dávkách při jedné dávce denně od 3 do 7 dne po transplantaci nádorové buňky a od 10 do 13 dne po transplantaci.
Protirakovinová účinnost se stanovila podle následující rovnice stanovením poměru inhibice hmotnosti nádoru (Gl %) 14 dnů po transplantaci.
Gl (%) = (1-Vt'/Vc·) x 100
Vt': Střední hmotnost nádoru 14 dnů po podání testované sloučeniny • · 4 ·
• 4 • 4 4 4 4 1 <
• 4 4»
Vc': Střední hmotnost nádoru 14 dnů u neléčené kontrolní skupiny
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 10.
Tabulka 10
Testovaná sloučenina Dávka (mg/kg) GI (%)
Sloučenina 2-118 0,3 12
Sloučenina 2-118 1 35
Sloučenina 2-118 3 45
Sloučenina 2-118 10 59
Z tabulky 10 je jasné, že prostředek podle předkládaného vynálezu inhibuje růst lidských nádorových buněk tlustého střeva při ortotopní transplantaci.
Příprava farmaceutických formulací, obsahujících sloučeniny podle předkládaného vynálezu je dále ilustrována následujícími neomezujícími formulačními příklady.
Formulační příklad 1
Kapsle
Směs sloučeniny podle předkládaného vynálezu, jako je sloučenina vzorce III, sloučenina č. 1-94, 2-78 nebo 2-118 se připraví v digestivní olejové substanci, jako je sojový olej, bavlněný olej nebo olivový olej a plní se do želatinových kapslí a získají se kapsle obsahující 100 mg aktivní složky. Vzniklé kapsle se potom umyjí a suší.
• * · • · « · · · · • · · · · • · a · · · aa·· • ···· ♦ · · · · ··· ··· • · · · · · · ·«·· · ·· ···· ·· ··
Formulační příklad 3
Tablety
Tablety se vyrobí v souladu s konvenčními způsoby za použití 100 mg sloučeniny podle předkládaného vynálezu, dále sloučeniny vzorce III, sloučeniny č. 1-94, 2-78 nebo 2-118, 0,2 mg koloidního oxidu křemičitého, 5 mg stearátu hořečnatého, 275 mg mikrokrystalické celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy.
V tomto případě mohou být, je-li to žádoucí, povlečeny povlakem.
Formulační příklad 3
Inj ekce
1,5 % hmotnostních sloučeniny podle předkládaného vynálezu, jako je sloučenina III, sloučenina 1-94, 2-78 nebo 2-118 se míchá v 10 % objem, propylenglykolu a potom se upraví na konstatní objem přidáním vody pro injekce a potom se roztok sterilizuje k přípravě injekcí.
Formulační příklad 4
Suspenze
Suspenze se připraví tak, aby obsahovala 100 mg sloučeniny podle předkládaného vynálezu, jako je sloučenina vzorce III, sloučenina č. 1-94, 2-78 nebo 2-18, která je rozemleta na jemný prášek, 100 mg karboxymethylcelulózy sodné, 5 mg benzoátu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu (Japanese Pharmacopoeia) a 0,025 ml vanilinu v 5 ml suspenze.
·· · ·* 44 ·· 44 • · · · 4 4 4 44·· • 4 4 4 4 · ····
4444 4 « · 4 « ··· 444 • 4 4·· 44 ···· « «4 444· 44 44

Claims (66)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití sloučeniny vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII,
    VIII, IX, X, XI, XII, XIII nebo XIV:
    • ··
    NHSOoCHi
    NO2 (VII) (XI) h3cso2
    SO2CH3 (XII) kde
    R znamená atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu;
    R1 znamená nižší alkylovou skupinu, aminoskupinu obecného vzorce NHRa (kde Ra znamená skupinu, která může být eliminována in vivo);
    R2 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu mající alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny substituentů ot nebo β definované dále;
    R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny substituentů a;
    R4 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny obsahující substituenty a, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu jak je definována dále nebo aralkylovou skupinu, jak je definována dále;
    » · » 4 » · · · ··· ··· '· ·· t · · « kde uvedená arylová skupina je karbocyklická aromatická uhlovodíková skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v jednom nebo více aromatických kruzích nebo skupina, která je kondenzována k cykloalkylové skupině obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, a skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující substituenty ot nebo substituenty β;
    kde uvedená aralkylová skupina je nižší alkylová skupina, s jednou nebo více arylovými skupinami definovanými dále;
    tBu znamená terč.butylovou skupinu;
    Et znamená ethylovou skupinu a
    Ph znamená fenylovou skupinu;
    kde uvedené substituenty ot jsou vybrány ze souboru, obsahující hydroxylové skupiny, atomy halogenu, nižší alkoxyskupiny a nižší alkylthioskupiny; a kde uvedené substituenty β jsou vybrány ze souboru, který obsahuje nižší alkyiové skupiny, alkanoyloxylové skupiny, merkaptoskupiny, alkanoylthioskupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny, nižší alkyiové skupiny mající alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny obsahující substituenty ot, cykloalkyl oxy lové skupiny, nižší haloalkoxylové skupiny a nižší alkylendioxylové skupiny;
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci kachexie u savců.
  2. 2. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde uvedená aktivní sloučenina je sloučenina vzorce I nebo II.
    • · • 9
    9 9 ·
    999 999 • 9
    999·
    9999
  3. 3. Použití sloučeniny podle nároku 2, kde R znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu.
  4. 4. Použití sloučeniny podle nároku 3, kde R znamená atom vodíku.
  5. 5. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 2 až 4, kde R1 znamená methylovou skupinu, aminovou skupinu nebo acetylaminovou skupinu.
  6. 6. Použití sloučeniny podle nároku 5, kde R1 znamená aminovou skupinu nebo acetylaminovou skupinu.
  7. 7. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 2 až 6, kde R2 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu
    -I substituovanou alespoň jedním ze substituentů oi nebo substituentů β1, kde substituenty a1 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, nižší alkoxyskupiny a nižší alkylthioskupiny; a substituenty β1 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje nižší alkylové skupiny, merkaptoskupiny, alkanoylthioskupiny, nižší alkylové skupiny substituované alespoň jedním ze substituentů a1, nižší halogenalkoxyskupiny a nižší alkylendioxyskupiny.
  8. 8. Použití sloučeniny podle nároku 7, kde
    R2 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu -1 substituovanou alespoň jedním ze substituentů a a substituentů β2, kde substituenty a1 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, nižší alkoxyskupiny a nižší alkylthioskupiny; a φ· · φφ ·· ·· φφφ φ · · φ · · φ • 9 · 9 Φ · ΦΦΦ φ ΦΦΦΦΦΦ Φ Φ Φ ΦΦ· φ φφΦΦ · Φ φφφφ φ ΦΦ ΦΦΦΦ 99 99
    ΦΦΦ substituenty β2 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje nižší alkylové skupiny, merkaptoskupiny, alkanoylthioskupiny, nižší alkylové skupiny substituované atomem halogenu, nižší halogenalkoxyskupiny a nižší alkylendioxyskupiny.
  9. 9. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 2 až 8, kde R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů a , kde substituenty a1 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, nižší alkoxyskupiny a nižší alkylthioskupiny.
  10. 10. Použití sloučeniny podle nároku 9, kde R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu.
  11. 11. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 2 až 10, kde R4 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů a, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů a1 nebo substituentů β3, aralkylovou skupinu, aralkylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů a1 nebo substituentů β3, kde substituenty a1 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, nižší alkoxyskupiny a nižší alkylthioskupiny a substituenty β3 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje nižší alkylové skupiny, nižší alkylové skupiny substituované alespoň jedním ze substituentů a a cykloalkyloxyskupiny.
    4444 4 • •44
    44 44 44
    44 4 4 · · · · 4 4 4 4 4
    4 4 4 444 444
    4 4 4 4
    4444 44 44
  12. 12. Použití sloučeniny podle nároku 11, kde R4 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substitiovanou alespoň jedním ze substituentů a2, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů a2 nebo substituentů E4, aralkylovou skupinu, aralkylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů a2 nebo substituentů E4, kde substituenty a2 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupiny, atomy halogenu a nižší alkoxyskupiny a substituenty E4 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje nižší alkylové skupiny, nižší alkylové skupiny substituované atomem halogenu a cykloalkyloxyskupiny.
  13. 13. Použití sloučeniny podle nároku 2, kde uvedená aktivní sloučenina je:
    3- methyl-2-(4-methylfenyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    4- methyl-2-(4-methylfenyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1-(4-fluorfenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1- (4-fluorfenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    5- fluor-l-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfamoylfenyl)pyrrol,
    2- (4-methoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-(4-sul famoyl fenyl) pyrrol, • ft
    4-ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(4-chlorfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    4-methyl-2-(4-methylthiofenyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(4-ethoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(4-methoxy-3-methylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    4-methyl-2-fenyl-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(3,4-dimethylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    4- methyl-l-(4-methylthiofenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    -chlor-1-(4-methoxyfenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1-(3,4-dimethylfenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    5- chlor-l-(4-ethoxyfenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    5-chlor-l-(4-methylthiofenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1-(4-ethylthiofenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol, «4 ·· • 4 • « · ř 9999 • 4 ···«
    44 • 4 4 • 4 · • · · 4 4 ·
    4
    4· ··
    1-(4-merkaptofenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1-(4-acetylthiofenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1-(4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(4-methoxyfenyl)pyrrol, nebo
    1- (4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(3,4-dimethylfenyl)pyrrol nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  14. 14. Použití sloučeniny podle nároku 2, kde uvedená aktivní sloučenina je:
    2- (4-chlorfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(4-ethoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(3,4-dimethylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    4-methyl-l-(4-methylthiofenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol, nebo
    1-(4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(3,4-dimethylfenyl)pyrrol nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  15. 15. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde uvedená aktivní sloučenina je sloučenina vzorce III, IV, V, VI, VII, VIII,
    IX, X nebo XI.
  16. 16. Použití sloučeniny podle nároku 15, kde uvedená aktivní sloučenina je 3-(3,4-difluorfenyl)-4-(4-methansulfony1fenyl)75
    9 ·« ·· 99 99 « 9 9 99«· V 9 9 9
    999 99 9 9999
    9999 999 99 999 999
    9 9 9 9 9 9 • 999 9 ·· ···« 99 99
    -5H-furan-2-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  17. 17. Použití sloučeniny podle nároku 15, kde uvedená aktivní sloučenina je 4-(5-p-tolyl-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  18. 18. Použití sloučeniny podle nároku 15, kde uvedená aktivní sloučenina je N-[6-(2,4-difluorfenylthio)-l-oxoindan-5-yl]methansulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  19. 19. Použití sloučeniny podle nároku 15, kde uvedená aktivní sloučenina je 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methylthiazol-2-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  20. 20. Použití sloučeniny podle nároku 15, kde uvedená aktivní sloučenina je N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)methansulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  21. 21. Použití sloučeniny podle nároku 15, kde uvedená aktivní sloučenina je 4-(4-cyklohexyl-2-methyloxazol-5-yl)-2-fluorobenzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  22. 22. Použití sloučeniny podle nároku 15, kde uvedená aktivní sloučenina je N-(3-formylamino-4-oxo-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-7-yl)methansulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  23. 23. Použití sloučeniny podle nároku 15, kde uvedená aktivní sloučenina je (E)-2-ethyl-5-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxy)benzyliden-1,2-isothiazolidin-1,1-dioxid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  24. 24. Použití sloučeniny podle nároku 15, kde uvedená aktivní sloučenina je 1-(4-methansulfonylfenyl)-2-(4-fluorfenyl)76 cyklopenten nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    ·« · ·· ·· ·« ··
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9999 9 9 9 9 9 999 999 • · · · · · » ··>· 9 99 9999 99 99
  25. 25. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde uvedená aktivní sloučenina je sloučenina vzorce XII, XIII a XIV.
  26. 26. Použití sloučeniny podle nároku 25, kde uvedená aktivní sloučenina je 3-fenyl-4-(4-methansulfonylfenyl)-5H-furan-2-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  27. 27. Použití sloučeniny podle nároku 25, kde uvedená aktivní sloučenina je 2-(3,5-difluorfenyl)-3-(4-methansulfonylfenyl)-2-cyklopenten-1-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  28. 28. Použití sloučeniny podle nároku 25, kde uvedená aktivní sloučenina je 4-[5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)benzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  29. 29. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo II:
    kde
    R znamená alkylovou atom vodíku, skupinu;
    atom halogenu nebo nižší
    R1 znamená nižší alkylovou skupinu, aminoskupinu obecného vzorce NHRa (kde Ra znamená skupinu, která může být eliminována in vivo);
    *· · ·· ·· • 44 4 4 4 4
    4 4 4 4 4
    444444 4 4
    4 4 4 4
    4444 4 44 4 4 44 • ·
    4
    4
    R znamena fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu mající alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny substituentů oí nebo β definované dále;
    R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny substituentů a;
    R4 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny obsahující substituenty a, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu jak je definována dále nebo aralkylovou skupinu, jak je definována dále;
    kde uvedená arylová skupina je karbocyklická aromatická uhlovodíková skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v jednom nebo více aromatických kruzích nebo skupina, která je kondenzována k cykloalkylové skupině obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, a skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující substituenty a nebo substituenty β;
    kde uvedená aralkylová skupina je nižší alkylová skupina, s jednou nebo více arylovými skupinami definovanými dále;
    kde uvedené substituenty oi jsou vybrány ze souboru, obsahující hydroxylové skupiny, atomy halogenu, nižší alkoxyskupiny a nižší alkylthioskupiny; a kde uvedené substituenty β jsou vybrány ze souboru, který obsahuje nižší alkylové skupiny, alkanoyloxylové • · • · · · skupiny, merkaptoskupiny, alkanoylthioskupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny, nižší alkylové skupiny mající alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny obsahující substituenty a, cykloalkyloxylové skupiny, nižší haloalkoxylové skupiny a nižší alkylendioxylové skupiny;
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci chorob spojovaných s rakovinou u savců.
  30. 30. Použití sloučeniny podle nároku 30, kde R znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu.
  31. 31. Použití sloučeniny podle nároku 30, kde R znamená atom vodíku.
  32. 32. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 29 až 31, kde R1 znamená methylovou skupinu, aminovou skupinu nebo acetylaminovou skupinu.
  33. 33. Použití sloučeniny podle nároku 32, kde R1 znamená aminovou skupinu nebo acetylaminovou skupinu.
    33. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 29 až 33, kde
    R2 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu -1 substituovanou alespoň jedním ze substituentu a nebo substituentů β1, kde substituenty a1 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, nižší alkoxyskupiny a nižší alkylthioskupiny; a substituenty β1 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje nižší alkylové skupiny, merkaptoskupiny, • · t> 4 4 • 4
    4 4
    4 4 4«
    4 ·«♦· ·
    - 79 • 44 4 4 ·· · • · 4 4 4 4 4 • 4 4 4 444444 • 4 4 ··
    4·4 4 4· 44 alkanoylthioskupiny, nižší aíkylové skupiny substituované alespoň jedním ze substituentů ce1, nižší halogenalkoxyskupiny a nižší alkylendioxyskupiny.
  34. 35. Použití sloučeniny podle nároku 34, kde
    R2 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů ce1 nebo substituentů β2, kde substituenty ce1 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, nižší alkoxyskupiny a nižší alkylthioskupiny; a substituenty β2 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje nižší aíkylové skupiny, merkaptoskupiny, alkanoylthioskupiny, nižší aíkylové skupiny substituované atomem halogenu, nižší halogenalkoxyskupiny a nižší alkylendioxyskupiny.
  35. 36. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 29 až 35, kde R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů a1, kde substituenty a1 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, nižší alkoxyskupiny a nižší alkylthioskupiny.
    o
  36. 37. Použití sloučeniny podle nároku 36, kde R znamena atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu.
  37. 38. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 29 až 37, kde R4 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů ot, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze • · • 0 > · · * » 0 0 0
    000 00· • 0 ·
    » · · · • 0 · · • »···»· • 0 0 • 0 0 0 4 • 0 · 0 0 0 · • · « · 0 0 ·» substituentů α1 nebo substituentů β3, aralkylovou skupinu, aralkylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů a1 nebo substituentů β3, kde substituenty a1 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, nižší alkoxyskupiny a nižší alkylthioskupiny a substituenty β3 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje nižší alkylové skupiny, nižší alkylové skupiny substituované alespoň jedním ze substituentů a a cykloalkyloxyskupiny.
  38. 39. Použití sloučeniny podle nároku 38, kde R4 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substitiovanou alespoň jedním ze substituentů or, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů or nebo substituentů β4, aralkylovou skupinu, aralkylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentu a nebo substituentů β4, kde substituenty a2 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupiny, atomy halogenu a nižší alkoxyskupiny a substituenty β4 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje nižší alkylové skupiny, nižší alkylové skupiny substituované atomem halogenu a cykloalkyloxyskupiny.
  39. 40. Použití sloučeniny podle nároku 29, kde uvedená aktivní sloučenina je:
    3-methyl-2-(4-methylfenyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol, * · • · · ·· · • · ·· ··
    4- methyl-2-(4-methylfenyl)-1-(4-sulfamoy1fenyl)pyrrol,
    1-(4-fluorfenyl)-2-(4-sulfamoy1fenyl)pyrrol,
    1- (4-fluorfenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoy1fenyl)pyrrol,
    5- fluor-l-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfamoylfenyl)pyrrol,
    2- (4-methoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1- (4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    4-ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2- (4-chlorfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    4-methyl-2-(4-methylthiofenyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(4-ethoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(4-methoxy-3-methylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    4-methyl-2-fenyl-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(3,4-dimethylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    4-methyl-l-(4-methylthiofenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol, • · «· · fc fcfc • · · * · · · • · fcfcfcfc <
    • fcfc • ·
    5-chlor-l-(4-methoxyfenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1-(3,4-dimethylfenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    5-chlor-l-(4-ethoxyfenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    5-chlor-l-(4-methylthiofenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1- (4-ethylthiofenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2- (3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1-(4-merkaptofenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1-(4-acetylthiofenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1-(4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(4-methoxyfenyl) pyrrol, nebo
    1- (4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(3,4-dimethylfenyl)pyrrol nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  40. 41. Použití sloučeniny podle nároku 29, kde uvedená aktivní sloučenina je:
    2- (4-chlorfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(4-ethoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(3,4-dimethylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    4-methyl-l-(4-methylthiofenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol, nebo • V fe * · · · · · * · fe·· · · · · fe··· • •fe fefe fe «fefefe fe ···· fefe· · · ··· fefefe fe · · · · · · fefe·· · ·» fefe·· fefe fefe
    1-(4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(3,4-dimethylfenyl)pyrrol nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  41. 42. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo II:
    (I) so2r kde
    R znamená atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu;
    R1 znamená nižší alkylovou skupinu, aminoskupinu obecného vzorce NHRa (kde Ra znamená skupinu, která může být eliminována in vivo);
    R2 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu mající alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny substituentů oí nebo β definované dále;
    R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny substituentů a;
    • 4 • 4 · 4
    4
    - 84 # 44 4 4 44 4 4 4 * 4 4 4 4 »4 4 4 4 444444
    4 4 4 4
    4444 44 4»
    R4 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny obsahující substituenty a, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu jak je definována dále nebo aralkylovou skupinu, jak je definována dále;
    kde uvedená arylová skupina je karbocyklická aromatická uhlovodíková skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v jednom nebo více aromatických kruzích nebo skupina, která je kondenzována k cykloalkylové skupině obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, a skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující substituenty α nebo substituenty β;
    kde uvedená aralkylová skupina je nižší alkylová skupina, s jednou nebo více arylovými skupinami definovanými dále;
    kde uvedené substituenty α jsou vybrány ze souboru, obsahující hydroxylové skupiny, atomy halogenu, nižší alkoxyskupiny a nižší alkylthioskupiny; a kde uvedené substituenty β jsou vybrány ze souboru, který obsahuje nižší alkylové skupiny, alkanoyloxylové skupiny, merkaptoskupiny, alkanoylthioskupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny, nižší alkylové skupiny mající alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny obsahující substituenty a, cykloalkyloxylové skupiny, nižší haloalkoxylové skupiny a nižší alkylendioxylové skupiny;
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro inhibici růstu nádorů u savců • · « • 4
    4444
  42. 43. Použití sloučeniny podle nároku 42, kde R znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu.
  43. 44. Použití sloučeniny podle nároku 43, kde R znamená atom vodíku.
  44. 45. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 42 až 44, kde R1 znamená methylovou skupinu, aminovou skupinu nebo acetylaminovou skupinu.
  45. 46. Použití sloučeniny podle nároku 45, kde R1 znamená aminovou skupinu nebo acetylaminovou skupinu.
  46. 47. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 42 až 46, kde
    R2 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu «1 substituovanou alespoň jedním ze substituentů oi nebo substituentů β1, kde substituenty a1 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, nižší alkoxyskupiny a nižší alkylthioskupiny; a substituenty β1 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje nižší alkyiové skupiny, merkaptoskupiny, alkanoylthioskupiny, nižší alkyiové skupiny substituované alespoň jedním ze substituentů a1, nižší halogenalkoxyskupiny a nižší alkylendioxyskupiny.
  47. 48. Použití sloučeniny podle nároku 47, kde
    R2 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů a1 nebo substituentů β2, kde substituenty a1 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, nižší alkoxyskupiny a nižší alkylthioskupiny; a substituenty β2 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje nižší alkylové skupiny, merkaptoskupiny, alkanoylthioskupiny, nižší alkylové skupiny substituované atomem halogenu, nižší halogenalkoxyskupiny a nižší alkylendioxyskupiny.
  48. 49. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 42 až 48, kde R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou
    -I skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů a , kde substituenty a1 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, nižší alkoxyskupiny a nižší alkylthioskupiny.
  49. 50. Použití sloučeniny podle nároku 49, kde R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu.
  50. 51. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 42 až 50, kde R4 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů a, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů a1 nebo substituentů β3, aralkylovou skupinu, aralkylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů a1 nebo substituentů β3, kde substituenty a1 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, nižší alkoxyskupiny a nižší alkylthioskupiny a substituenty β3 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje nižší alkylové skupiny, nižší alkylové skupiny substituované alespoň jedním ze substituentů a • · ·· · • · a cykloalkyloxyskupiny.
  51. 52. Použiti sloučeniny podle nároku 51, kde R4 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů a, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů ar nebo substituentů β4, aralkylovou skupinu, aralkylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentu cr nebo substituentů β4, kde substituenty a2 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupiny, atomy halogenu a nižší alkoxyskupiny a substituenty β4 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje nižší alkylové skupiny, nižší alkylové skupiny substituované atomem halogenu a cykloalkyloxyskupiny.
  52. 53. Použití sloučeniny podle nároku 42, kde uvedená aktivní sloučenina je:
    3- methyl-2-(4-methylfenyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    4- methyl-2-(4-methylfenyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1-(4-fluorfenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1-(4-fluorfenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    5- fluor-l-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol, • · φφ ► Φ · 1
    Φ φ »· φ φφφ
    1- (4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    4-ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2- (4-chlorfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    4-methyl-2-(4-methylthiofenyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(4-ethoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(4-methoxy-3-methylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    4-methyl-2-fenyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    -(3,4-dimethylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    4- methyl-l-(4-methylthiofenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    5- chlor-l-(4-methoxyfenyl)-2-(4-Sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1-(3,4-dimethylfenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    5-chlor-l-(4-ethoxyfenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    5-chlor-l-(4-methylthiofenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1-(4-ethylthiofenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(3,5-dimethylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    4 4 • ·
    4 ··
    4 4 * 4 · 4
    4 · 4 4 4 4
    44 444 444
    4 4 ··
    4444 44 44
    1-(4-merkaptofenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1-(4-acetylthiofenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1-(4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(4-methoxyfenyl) pyrrol, nebo
    1- (4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(3,4-dimethylfenyl) pyrrol nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  53. 54. Použití sloučeniny podle nároku 42, kde uvedená aktivní sloučenina je:
    2- (4-chlorfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(4-ethoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(3,4-dimethylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    4-methyl-l-(4-methylthiofenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol, nebo
    1-(4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(3,4-dimethylfenyl) pyrrol nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  54. 55. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo II:
    «0 00
    0 0 0
    0 0 0
    000 000
    0
    00 kde
    R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu;
    atom halogenu nebo nižší
    R1 znamená nižší alkylovou skupinu, aminoskupinu obecného vzorce NHRa (kde Ra znamená skupinu, která může být eliminována in vivo) ;
    R2 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu mající alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny substituentů oi nebo β definované dále;
    R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny substituentů a;
    R4 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny obsahující substituenty a, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu jak je definována dále nebo aralkylovou skupinu, jak je definována dále;
    kde uvedená arylová skupina je karbocyklické • ft · • · • ftft ♦ ···· ftftftft · • ftft • ftft ftft ftftftft ftft ·· • · ft • · · ftftft ftftft • « aromatická uhlovodíková skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v jednom nebo více aromatických kruzích nebo skupina, která je kondenzována k cykloalkylové skupině obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, a skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující substituenty a nebo substituenty β;
    kde uvedená aralkylová skupina je nižší alkylová skupina, s jednou nebo více arylovými skupinami definovanými dále;
    kde uvedené substituenty a jsou vybrány ze souboru, obsahující hydroxylové skupiny, atomy halogenu, nižší alkoxyskupiny a nižší alkylthioskupiny; a kde uvedené substituenty β jsou vybrány ze souboru, který obsahuje nižší alkylové skupiny, alkanoyloxylové skupiny, merkaptoskupiny, alkanoylthioskupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny, nižší alkylové skupiny mající alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny obsahující substituenty a, cykloalkyloxylové skupiny, nižší haloalkoxylové skupiny a nižší alkylendioxylové skupiny;
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro inhibici rakovinových metastáz u savců.
  55. 56. Použití sloučeniny podle nároku 55, kde R znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu.
  56. 57. Použití sloučeniny podle nároku 56, kde R znamená atom vodíku.
  57. 58. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 55 až 57, kde
    R1 znamená methylovou skupinu, aminovou skupinu nebo • 0 00
    0 0 *
    0 0 0
    000 000
    0
    0 0« • · ♦ ♦ ♦ • · · • · · acetylaminovou skupinu.
  58. 59. Použití sloučeniny podle nároku 58, kde R1 znamená aminovou skupinu nebo acetylaminovou skupinu.
  59. 60. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 55 až 59, kde R2 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů θ'1 nebo substituentů β1, kde substituenty θ'1 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, nižší alkoxyskupiny a nižší alkylthioskupiny; a substituenty β1 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje nižší alkylové skupiny, merkaptoskupiny, alkanoylthioskupiny, nižší alkylové skupiny substituované alespoň jedním ze substituentů a1, nižší halogenalkoxyskupiny a nižší alkylendioxyskupiny.
  60. 61. Použití sloučeniny podle nároku 60, kde
    R2 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů a1 nebo substituentů β2, kde substituenty a1 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, nižší alkoxyskupiny a nižší alkylthioskupiny; a substituenty β2 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje nižší alkylové skupiny, merkaptoskupiny, alkanoylthioskupiny, nižší alkylové skupiny substituované atomem halogenu, nižší halogenalkoxyskupiny a nižší alkylendioxyskupiny.
  61. 62. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 55 až 61, kde · 44 ·· • 44 · · · ·
    4 4 4 4 ·
    444444 4 4
    4 4 4 4
    4444 · 44 4444
    44 • 4 4 4
    4 4 4
    444 444
    4
    44
    R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů ce1, kde substituenty ce1 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, nižší alkoxyskupiny a nižší alkylthioskupiny.
  62. 63. Použití sloučeniny podle nároku 62, kde R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu.
  63. 64. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 55 až 63, kde R4 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů ce, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů ce1 nebo substituentů β3, aralkylovou skupinu, aralkylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů a1 nebo substituentů β3, kde substituenty ce1 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, nižší alkoxyskupiny a nižší alkylthioskupiny a substituenty β3 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje nižší alkylové skupiny, nižší alkylové skupiny substituované alespoň jedním ze substituentů a a cykloalkyloxyskupiny.
  64. 65. Použití sloučeniny podle nároku 64, kde R4 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substitiovanou alespoň jedním ze substituentů cr , cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylovou skupinu substituovanou alespoň jedním ze substituentů cr nebo substituentů β4, aralkylovou skupinu, aralkylovou skupinu o
    substituovanou alespoň jedním ze substituentů a. nebo ·· 4 <4
    4
    4 4
    4
    44 44 ·
    4 4 4 substituentů β4, kde substituenty α2 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupiny, atomy halogenu a nižší alkoxyskupiny a substituenty β4 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje nižší aíkylové skupiny, nižší aíkylové skupiny substituované atomem halogenu a cykloalkyloxyskupiny.
  65. 66. Použití sloučeniny podle nároku 55, kde uvedená aktivní sloučenina je:
    3- methyl-2-(4-methylfenyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    4- methyl-2-(4-methylfenyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1-(4-fluorfenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1- (4-fluorfenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    5- fluor-l-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfamoylfenyl)pyrrol,
    2- (4-methoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1- (4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    4-ethyl-2-(4-methoxyfenyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2- (4-chlorfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    4-methyl-2-(4-methylthiofenyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(4-ethoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol, ·· 4 ·· ·· ·· ·· • 44 444· 4 4 4 ·
    444 44 4 · 4 4 4 _ GC _ · 4444 4 ·· · · ··· ···
    -/ O · · 4 4 4 ** • 444 4 44 44 44 44 44
    2-(4-methoxy-3-methylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    4-methyl-2-fenyl-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(3,4-dimethylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    4- methyl-l-(4-methylthiofenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    5- chlor-l-(4-methoxyfenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1-(3,4-dimethy1fenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    5-chlor-l-(4-ethoxyfenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    5-chlor-l-(4-methylthiofenyl)-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1- (4-ethylthiofenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2- (3,5-dimethy1fenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1-(4-merkaptofenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1-(4-acetylthiofenyl)-4-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    1-(4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(4-methoxyfenyl) pyrrol, nebo
    1-(4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(3,4-dimethyl96 fe • · fefefe • fefefe • • fe • fe fefe • · · · • · · • fefe • fefe • fe fefe fefe • fe fefe • fefe · fe fefe · fefefe fefefe • · • fe fefe fenyl)pyrrol nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  66. 67. Použití sloučeniny podle nároku 55, kde uvedená aktivní sloučenina je:
    2-(4-chlorfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(4-ethoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    2-(3,4-dimethylfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol,
    4-methyl-l-(4-methylthiofenyl)r2-(4-sulfamoylfenyl)pyrrol, nebo
    1-(4-acetylaminosulfonylfenyl)-4-methyl-2-(3,4-dimethylfenyl)pyrrol nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
CZ0425898A 1997-12-24 1998-12-21 Lécivo pro lécbu a prevenci nádoru, chorob spojovaných s nádory a kachexie CZ299060B6 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP35449997 1997-12-24
JP1530698 1998-01-28
JP20490798 1998-07-21
JP26944498 1998-09-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ425898A3 true CZ425898A3 (cs) 1999-07-14
CZ299060B6 CZ299060B6 (cs) 2008-04-16

Family

ID=27456356

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0425898A CZ299060B6 (cs) 1997-12-24 1998-12-21 Lécivo pro lécbu a prevenci nádoru, chorob spojovaných s nádory a kachexie

Country Status (22)

Country Link
US (3) US6887893B1 (cs)
EP (1) EP0927555B1 (cs)
KR (2) KR100432926B1 (cs)
CN (1) CN1149990C (cs)
AR (1) AR012272A1 (cs)
AT (1) ATE527022T1 (cs)
AU (1) AU745865B2 (cs)
BR (1) BR9805544C1 (cs)
CA (1) CA2257010C (cs)
CZ (1) CZ299060B6 (cs)
DK (1) DK0927555T3 (cs)
ES (1) ES2372921T3 (cs)
HK (1) HK1020261A1 (cs)
HU (1) HU227126B1 (cs)
ID (1) ID21529A (cs)
IL (3) IL127664A (cs)
NO (2) NO317568B1 (cs)
NZ (1) NZ333399A (cs)
PL (1) PL193093B1 (cs)
SA (1) SA99191102B1 (cs)
TR (1) TR199802676A3 (cs)
TW (1) TW562675B (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6703418B2 (en) * 1991-02-26 2004-03-09 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Appetite stimulation and induction of weight gain in patients suffering from symptomatic HIV infection
US20040072889A1 (en) 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
WO2000038730A2 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. Use of a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more antineoplastic agents for combination therapy in neoplasia
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
JP2003503360A (ja) * 1999-06-24 2003-01-28 ファルマシア コーポレイション 炎症性疾患の処置のための併用療法
WO2001081333A2 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Pharmacia Corporation Regioselective synthesis of 3,4-di(carbocyclyl or heterocyclyl)thiophenes
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US20030087942A1 (en) * 2001-08-31 2003-05-08 Washington University Method for the treatment and prevention of cachexia
JP2005506366A (ja) * 2001-10-25 2005-03-03 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む組合せ剤
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US20070078121A1 (en) 2004-12-23 2007-04-05 Flynn Daniel L Enzyme modulators and treatments
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
US20080098491A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Zoltan Laboratories Llc Mouse models to study cachexia
EA200970700A1 (ru) 2007-04-20 2010-02-26 ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Ингибиторы киназы, пригодные для лечения миелопролиферативных заболеваний и других пролиферативных заболеваний
AU2008274941A1 (en) * 2007-07-12 2009-01-15 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of cancer, tumors, and tumor-related disorders
CA2700665A1 (en) * 2007-09-24 2009-04-02 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for the treatment of cancer using cox-2 inhibitors and dual inhibitors of egfr [erbb1] and her-2 [erbb2]
CA2700664A1 (en) * 2007-09-24 2009-04-02 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Therapies for treating cancer using combinations of cox-2 inhibitors and aromatase inhibitors or combinations of cox-2 inhibitors and estrogen receptor antagonists
JP2010540460A (ja) * 2007-09-24 2010-12-24 トラガラ ファーマシューティカルズ，インク． ＣＯＸ‐２阻害薬と抗ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］抗体の混合物又はＣＯＸ‐２阻害薬とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］受容体チロシンキナーゼ阻害薬の混合物を用いた癌の治療
US20110301209A1 (en) * 2007-11-28 2011-12-08 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of cancer, tumors, and tumor-related disorders
JP2011506277A (ja) * 2007-11-28 2011-03-03 トラガラ ファーマシューティカルズ，インク． Ｃｏｘ−２阻害薬と代謝拮抗物質との組み合わせを使用する癌治療
MX2011004535A (es) 2008-10-29 2011-11-18 Deciphera Pharmaceuticals Llc Ciclopropanamidas y analogos que exhiben actividades anti-cancer y anti-proliferativas.
EP2284154A1 (en) * 2009-07-29 2011-02-16 Argon Pharma S.L. Antitumor 1,2-diphenylpyrrole compounds and their preparation process
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CN111818915B (zh) 2018-01-31 2024-05-24 德西费拉制药有限责任公司 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
KR20220045189A (ko) 2019-08-12 2022-04-12 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 위장관 기질 종양을 치료하는 방법
EP4327827A3 (en) 2019-12-30 2024-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
JP2023509628A (ja) 2019-12-30 2023-03-09 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー １－（４－ブロモ－５－（１－エチル－７－（メチルアミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル）－３－フェニル尿素の組成物
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4962119A (en) * 1989-06-09 1990-10-09 Warner-Lambert Company Triazole derivatives of fenamates as antiinflammatory agents
KR920702621A (ko) 1989-06-13 1992-10-06 스튜어트 알. 슈터 단핵세포 및/또는 마크로파지에 의한 인터루킨-1 또는 종양회사인자 생성의 억제
US5504107A (en) 1990-01-12 1996-04-02 The Ohio State University Research Foundation Optically pure 4-alkenyl- or 4-alkanyl-2-hydroxytetronic acids and pharmaceutical use thereof
US5208018A (en) 1990-03-19 1993-05-04 Brigham And Women's Hospital Treatment of cachexia with interleukin 2
WO1992010190A1 (en) 1990-12-13 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Novel csaids
WO1992010498A1 (en) 1990-12-13 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Novel csaids
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
DE69406903T2 (de) 1993-01-15 1998-04-09 Searle & Co 3,4-diarylthiophene und analoga davon, sowie deren verwendung als entzündungshemmende mittel
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
ES2155092T3 (es) 1993-07-13 2001-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazoazepinas antialergicas.
US5593991A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Adams; Jerry L. Imidazole compounds, use and process of making
US5344991A (en) 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
ATE212985T1 (de) 1993-11-30 2002-02-15 Searle & Co Tricyclische,substituierte pyrazolyl- benzolsulfonamide und ihre verwendung als cyclooxygenase ii inhibitoren
AU1269495A (en) 1994-01-10 1995-08-01 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5418254A (en) 1994-05-04 1995-05-23 G. D. Searle & Co. Substituted cyclopentadienyl compounds for the treatment of inflammation
JP3302178B2 (ja) 1994-06-22 2002-07-15 日本クラウンコルク株式会社 合成樹脂製容器蓋
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
US5620999A (en) 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
US5593119A (en) * 1995-01-12 1997-01-14 At&T Global Information Solutions Company Apparatus and method for mounting a terminal
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
RU2200158C2 (ru) 1995-02-13 2003-03-10 Джи.Ди.Сирл энд Ко. Замещенные изоксазолы, фармацевтические композиции на их основе и способ подавления воспалений
CA2221692A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
EP0828718A1 (en) 1995-06-02 1998-03-18 G.D. SEARLE &amp; CO. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
CA2180624C (en) 1995-07-12 2006-12-12 Cheuk Kun Lau Diphenyl-1,2,3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
GB9520584D0 (en) 1995-10-09 1995-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
ATE236130T1 (de) 1996-01-26 2003-04-15 Searle & Co Heterocyclisch substituierte imidazole zur behandlung von entzündungen
JPH09323930A (ja) * 1996-04-04 1997-12-16 Takeda Chem Ind Ltd 悪液質の予防・治療剤
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
TR199802049T2 (xx) 1996-04-12 1999-01-18 G.D.Searle & Co. COX-2 Inhibit�rlerinin �nilac� olarak s�bstit�e edilmi� benzens�lfonamid t�revleri.
EP1283203A1 (en) * 1996-08-14 2003-02-12 G.D. Searle & Co. Crystalline form of 4-(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl) benzene-sulfonamide
EP1479385B1 (en) 1996-10-15 2008-07-02 G.D. Searle LLC Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
EP0941080A2 (en) 1996-11-19 1999-09-15 G.D. SEARLE &amp; CO. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
ES2208964T3 (es) 1996-12-10 2004-06-16 G.D. SEARLE &amp; CO. Compuestos de pirrolilo substituidos para el tratamiento de la inflamacion.
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5972986A (en) * 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia

Also Published As

Publication number Publication date
CA2257010C (en) 2009-02-17
HUP9803018A2 (hu) 1999-10-28
HU9803018D0 (en) 1999-02-01
KR100483244B1 (ko) 2005-04-15
NO20040145L (no) 1999-06-25
SA99191102B1 (ar) 2006-10-11
AU745865B2 (en) 2002-04-11
ID21529A (id) 1999-06-24
HU227126B1 (en) 2010-07-28
HK1020261A1 (en) 2000-04-07
EP0927555B1 (en) 2011-10-05
AU9822598A (en) 1999-07-15
US20050004109A1 (en) 2005-01-06
CA2257010A1 (en) 1999-06-24
IL143921A (en) 2003-11-23
TW562675B (en) 2003-11-21
TR199802676A2 (xx) 1999-11-22
BR9805544C1 (pt) 2000-06-06
NO986089D0 (no) 1998-12-23
PL193093B1 (pl) 2007-01-31
KR100432926B1 (ko) 2004-09-08
US6887893B1 (en) 2005-05-03
NO320632B1 (no) 2006-01-02
IL127664A0 (en) 1999-10-28
CN1230407A (zh) 1999-10-06
NZ333399A (en) 2000-05-26
IL143921A0 (en) 2002-04-21
US7745481B2 (en) 2010-06-29
HUP9803018A3 (en) 2000-09-28
AR012272A1 (es) 2000-09-27
US20050014814A1 (en) 2005-01-20
BR9805544A (pt) 2000-03-28
NO317568B1 (no) 2004-11-15
CZ299060B6 (cs) 2008-04-16
EP0927555A1 (en) 1999-07-07
KR19990063439A (ko) 1999-07-26
NO986089L (no) 1999-06-25
CN1149990C (zh) 2004-05-19
IL127664A (en) 2003-04-10
ES2372921T3 (es) 2012-01-27
KR20040025927A (ko) 2004-03-26
ATE527022T1 (de) 2011-10-15
TR199802676A3 (tr) 1999-11-22
DK0927555T3 (da) 2012-01-23
PL330496A1 (en) 1999-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6887893B1 (en) Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
JPH09323971A (ja) １，２−ジフェニルピロール誘導体及び医薬組成物
US7504393B2 (en) Benzylamine analogues
CA2177858C (en) Benzimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
US7786160B2 (en) Combination of selected analgesics and COX-II inhibitors
AU2004228565A1 (en) Heteroaromatic pentacyclic compound and medicinal use thereof
US20130184270A1 (en) Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline-containing combinations
US20100056522A1 (en) Intraocular pressure-lowering agent comprising compound having histone deacetylase inhibitor effect as active ingredient
US20090326037A1 (en) Medicinal Agent For Treating Viral Infections
JPH11246403A (ja) 腫瘍増殖の予防又は抑制剤
JP3214695B2 (ja) 悪液質の予防剤、又は治療剤
JPH11279078A (ja) 癌転移抑制剤
JP2004533462A (ja) 血管症の治療のための有機ナイトレートをベースとする化合物
HU223094B1 (hu) Optikailag aktív tiazolidinonszármazékok, előállításuk, a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények és tia-vagy oxazolidinonszármazékok alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására
RU2190399C2 (ru) Средство для лечения и предотвращения кахексии
TWI663973B (zh) 用於治療及／或預防纖維化疾病之吲哚啉衍生物
MXPA99000134A (en) Methods and compositions for the treatment and prevention of tumors, disorders related to tumors and caque

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20141221