ES2296964T3 - Compuestos a base de nitrato organico para el tratamiento de ateroesclerosis y enfermedades vasculares. - Google Patents

Compuestos a base de nitrato organico para el tratamiento de ateroesclerosis y enfermedades vasculares. Download PDF

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Abstract

La utilización de uno de los siguientes compuestos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades vasculares periféricas: éster (4-nitrooxi)butílico de ácido 2-(acetiloxi)benzoico (X) éster 3-(nitrooximetil)fenílico de ácido 2-(acetiloxi)benzoico (XI) éster 4-(nitrooximetil)fenílico de ácido 2-(acetiloxi)benzoico (XII) éster 2-(nitrooximetil)fenílico de ácido 2-acetiloxi)benzoico (XIII) éster 2-metoxi-4-[(1E)-3-[4-nitrooxi butoxi]-3-oxo-1-propenil]fenílico de ácido 2-(acetiloxi)benzoico (XIV) éster de hidrocloruro de 6-(nitrooximetil)-2-metil pirinidilo de ácido 2-(acetiloxi)benzoico (XV) éster 3-(nitrooximetil)fenílico de ácido 2-hidroxibenzoico (XVI) éster 4-(nitrooximetil)fenílico de ácido2-(hidroxi)benzoico (XVII) éster 4-(nitrooxi)butílico de ácido 2-(hidroxi)benzoico (XVIII) éster 2-(nitrooximetil)fenílico de äcido 2-(hidroxibenzoico (XIX) éster 2-metoxi-4-[(1E)-3-(4-nitrooxibutoxil]-3-oxo-1-propenil]fenílico (XX) N-acetilcisteína, éster 4-nitrooxibutílico, 2-acetiloxi-benzoato (XXI) ácido 2-hidroxibenzoico, éster hidrocloruro de 6-(nitrooximetil)-2-metilpiridinilo (XXII) ácido 2-hidroxibenzoico, éster hidrocloruro de 5-(nitrooximetil)-2-metil piridinilo (XXIII) ácido 2-hidroxibenzoico, éster hidrocloruro de 3-(nitrooximetil)-2-metilpiridinilo (XXIV) ácido 2-(acetiloxi)benzoico, éster hidrocloruro de 5-(nitrooximetil)-2-metilpiridinilo (XXV) ácido 2-hidroxibenzoico, éster de hidrocloruro de 6-(nitrooximetil)-2-metil piridinilo (XXVI) ácido 2-hidroxibenzoico, éster de hidrocloruro de 5-(nitrooximetil)-2-metil piridinilo (XXVII) ácido 2-hidroxibenzoico, éster de hidrocloruro de 3-(nitrooximetil)-2-metil piridinilo (XXVIII) ácido 2-acetiloxi)benzoico, éster hidrocloruro de 5-(nitrooximetil)-2-piridinilo (XXIX) ácido 2-(acetiloxi)benzoico, éster hidrocloruro de 3-(nitrooximetil)-2-metil-pirimidinilo (XXX) ácido 2-(acetiloxi)benzoico, éster hidrocloruro de 3-(nitrooximetil)-2-metil-pirimidinilo (XXXI)

Description

Compuestos a base de nitrato orgánico para el tratamiento de ateroesclerosis y enfermedades vasculares.
La presente invención se refiere a fármacos para la prevención y/o el tratamiento de ateroesclerosis y enfermedades vasculares periféricas.
El método ideal es el de actuar sobre los diversos procesos celulares, es decir, evitar la activación patológica de las células antes citada que conduce al comienzo y progreso del proceso patológico que afecta al sistema cardiovascular.
Actualmente, los fármacos utilizados para vasculopatías y los métodos terapéuticos utilizados inhiben solamente una población de células, por lo tanto actúan solamente sobre una fase del proceso con resultados solo parcialmente satisfactorios.
Las estatinas, la rapamicina y el tratamiento radioterapéutico son activos solamente sobre los músculos lisos pero no sobre otras poblaciones de células. Los resultados obtenidos con dichos tratamientos farmacológicos y con la radioterapia son solo parcialmente satisfactorios y por tanto es necesario incrementar las dosis con los consiguientes efectos secundarios, a veces efectos secundarios graves.
Se dejaba sentir, por tanto, la necesidad de tener disponibles fármacos que permitieran llevar a cabo un tratamiento terapéutico eficaz de vasculopatías, que resolvieran los inconvenientes asociados a los tratamientos terapéuticos y quirúrgicos utilizados hoy día, y fueran eficaces para inhibir la activación patológica de diferentes poblaciones de células del sistema cardiovascular y que además no resultaran tóxicos, en particular a nivel gástrico, siendo además utilizables para tratamientos prolongados sin efectos secundarios.
Este problema técnico ha sido resuelto ahora por el solicitante por utilización de una clase específica de fármacos. Sorprendente e inesperadamente, el solicitante ha encontrado que los nitrooxiderivados del ácido salicílico y derivados de ellos son activos en el tratamiento de vasculopatías, actuando sobre los procesos celulares implicados. Este resultado es sorprendente ya que otros nitrooxiderivados, tales como, por ejemplo los derivados de piroxicam y ketorolac, han mostrado no ser activos a dosis no tóxicas. El resultado es aún más inesperado si se considera que la aspirina actúa sobre las plaquetas de una manera muy parcial sobre monocitos/macrofagos, y es inactivo sobre las células de músculos lisos, sobre leucocitos y sobre células endoteliales.
Un objeto de la presente invención es el uso de los compuestos que tienen las siguientes fórmulas para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de ateroesclerosis y enfermedades vasculares periféricas:
éster (4-nitrooxi)butílico de ácido 2-(acetiloxi)benzoico (X)
1
éster 3-(nitrooximetil)fenílico de ácido 2-(acetiloxi)benzoico (XI)
2
éster 4-(nitrooximetil)fenílico de ácido 2-(acetiloxi)benzoico (XII)
3 
\newpage
éster 2-(nitrooximetil)fenílico de ácido 2-(acetiloxi)benzoico (XIII)
4
éster 2-metoxi-4-[(1E)-3-[4-nitrooxi butoxi]-3-oxo-1-propenil]fenílico de ácido 2-(acetiloxi)benzoico (XIV)
5
éster de hidrocloruro de 6-(nitrooximetil)-2-metil pirinidilo de ácido 2-(acetiloxi)benzoico (XV)
6
éster 3-(nitrooximetil)fenílico de ácido 2-hidroxibenzoico (XVI)
7
éster 4-(nitrooximetil)fenílico de ácido2-(hidroxi)benzoico (XVII)
8
éster 4-(nitrooxi)butílico de ácido 2-(hidroxi)benzoico (XVIII)
9
éster 2-(nitrooximetil)fenílico de ácido 2-(hidroxibenzoico (XIX)
10
éster 2-metoxi-4-[(1E)-3-[4-nitrooxibutoxil]-3-oxo-1-propenil]fenílico (XX)
11 
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N-acetilcisteína, éster 4-nitrooxibutílico, 2-acetiloxi-benzoato (XXI)
12 
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ácido 2-hidroxibenzoico, éster hidrocloruro de 6-(nitrooximetil)-2-metilpiridinilo (XXII)
13 
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ácido 2-hidroxibenzoico, éster hidrocloruro de 5-(nitrooximetil)-2-metilpiridinilo (XXIII)
14 
\vskip1.000000\baselineskip
ácido 2-hidroxibenzoico, éster hidrocloruro de 3-(nitrooximetil)-2-metilpiridinilo (XXIV)
15 
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ácido 2-(acetiloxi)benzoico, éster hidrocloruro de 5-(nitrooximetil)-2-metilpiridinilo (XXV)
16 
\newpage
ácido 2-hidroxibenzoico, éster de hidrocloruro de 6-(nitrooximetil)-2-metilpiridinilo (XXVI)
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17 
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ácido 2-hidroxibenzoico, éster de hidrocloruro de 5-(nitrooximetil)-2-metilpiridinilo (XXVII)
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18 
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ácido 2-hidroxibenzoico, éster de hidrocloruro de 3-(nitrooximetil)-2-metilpiridinilo (XXVIII)
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19 
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ácido 2-acetiloxi)benzoico, éster hidrocloruro de 5-(nitrooximetil)-2-piridinilo (XXIX)
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20 
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ácido 2-(acetiloxi)benzoico, éster hidrocloruro de 3-(nitrooximetil)-2-metil-pirimidinilo (XXX)
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21 
\newpage
ácido 2-(acetiloxi)benzoico, éster hidrocloruro de 3-(nitrooximetil)-2-metil-pirimidinilo (XXXI)
22
Los compuestos de la invención se obtienen por lo general por métodos conocidos en la técnica, véase, por ejemplo, solicitudes de Patente WO 00/61537 para los compuestos (XVI), (XX) y (XXI), WO 00/51988 para compuestos (XV) y (XXII) a (XXXI) y WO 95/30641 para los compuestos (X) a (XIII) y (XVI) a (XIX), a nombre del solicitante.
Los derivados nitrooxi del ácido salicílico se pueden sintetizar también comenzando desde los correspondientes derivados nitrooxi del ácido acetilsalicílico, preparados siguiendo los métodos descritos en las anteriores solicitudes de patente, por hidrólisis selectiva del grupo acetilo. Véase, por ejemplo, en particular Ejemplo 15 de WO 02/30866 a nombre del solicitante.
Cuando los compuestos de la fórmula (I) utilizables en la presente invención tienen uno o más centros quirales, pueden estar en forma racémica o en mezclas de diastereoisómeros, como enantiómeros individuales o diasetereoisómeros individuales; cuando muestran geometría asimétrica, se pueden utilizar los compuestos en forma cis o trans.
Cuando en la molécula de los compuestos de fórmula (I) está presente un grupo funcional salificable, por ejemplo nitrógeno amínico o heterocíclico, es posible utilizar las sales correspondientes de los anteriores compuestos, obtenibles por reacción en disolvente orgánico, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, con una cantidad equimolar del correspondiente ácido orgánico o inorgánico.
Entre los ejemplos de ácidos orgánicos utilizables están los siguientes: ácido oxálico, tartárico, maleico, succínico, cítrico.
Entre los ejemplos de ácidos inorgánicos utilizables están los siguientes: ácido nítrico, clorhídrico, sulfúrico, fosfórico. Los preferidos son los ácidos nítrico y fosfórico.
Por utilización de los productos de la invención, se reduce significativamente la vasculopatía y, en particular los procesos de restenosis que pueden aparecer en personas sometidas a angioplastia y en particular en aquellas que tienen un mayor riesgo, tales como personas de edad, diabéticas e hiperlipidémicas.
El uso terapéutico de los compuestos descritos en la presente invención resulta ventajoso, como se ha dicho, ya que estos compuestos son capaces de actuar tanto sobre conductos (células de músculo liso endoteliales y de vasos) como sobre células hemáticas (plaquetas, leucocitos) y factores hemáticos.
Los compuestos de la invención se formulan en las correspondientes composiciones farmacéuticas para uso parenteral y uso oral, siguiendo los métodos conocidos en técnicas anteriores, junto con los excipientes habituales; véase, por ejemplo el volumen "Remington's Phermaceutical Sciences" 15ª edición.
La cantidad, sobre base molar, del principio activo en las citadas formulaciones es igual o inferior a la posología máxima indicada para fármacos precursores. También se pueden utilizar dosis más altas teniendo en cuenta su muy buena tolerancia. Las dosis diarias de los fármacos precursores se pueden encontrar en las publicaciones de técnicas anteriores, tales como, por ejemplo en "Physician's Desk Reference".
Los Ejemplos siguientes ilustran la invención.
Ejemplo F3
Evaluación del daño muscular en animales tratados con NO-ASA y Aspirina
En este experimento se utilizaron ratas SP-SHR.
Se emplearon tres grupos, cada uno formado por 12 ratas SP-SHR, de 8 semanas de edad al comienzo del experimento, que recibieron respectivamente durante 6 semanas, junto con la dieta diaria, 34 mg/kg de aspirina y 30 mg/kg de NO-ASA (dos grupos); el grupo control (tercer grupo) recibió solamente la dieta.
\newpage
Al final del tratamiento, los animales se sacrificaron por decapitación y se aislaron las carótidas. Los conductos se abrieron y lavaron con tampón fosfato (PBS) estéril frío que contenía EDTA (2 mM) y se mantuvieron en PBS (enfriado en baño de hielo) que contenía 2,[6]-di-terc-butil-p-cresol (50 \muM), aprotina (0,001%), EDTA (50 mM) y cloramfenicol (0,008%). Las arterias se fijaron con formalina (10%), se sumergieron en parafina y se diseccionaron. Se incubó una parte alícuota de las secciones obtenidas con anticuerpos MDA2, que están dirigidos contra epitopes específicos para LDL oxidadas.
Los resultados obtenidos se dan en la Tabla 3. Los datos se calcularon teniendo en cuenta el número de las secciones, positivas a los ensayos histoquímicos con anticuerpos MDA2, detectadas en los grupos de los animales tratados y en el grupo control, respectivamente. Los resultados se expresan como porcentaje de reducción de la presencia de LDL (lipoproteínas de baja densidad) oxidadas en la pared vascular tomando como cero el valor de LDL medido en el grupo control.
Se encontró que el contenido de lipoproteínas oxidadas estaba correlacionado con la gravedad de la enfermedad y la incidencia de mortalidad en el tratado. Este dato es, por tanto de particular importancia.
La reducción de LDL oxidada es un índice de la protección de vasos frente al daño trombogénico que es el factor desencadenante del infarto cerebral.
TABLA 3
23

Claims (2)

1. La utilización de uno de los siguientes compuestos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades vasculares periféricas:
éster (4-nitrooxi)butílico de ácido 2-(acetiloxi)benzoico (X)
24
éster 3-(nitrooximetil)fenílico de ácido 2-(acetiloxi)benzoico (XI)
25
éster 4-(nitrooximetil)fenílico de ácido 2-(acetiloxi)benzoico (XII)
26
éster 2-(nitrooximetil)fenílico de ácido 2-(acetiloxi)benzoico (XIII)
27
éster 2-metoxi-4-[(1E)-3-[4-nitrooxi butoxi]-3-oxo-1-propenil]fenílico de ácido 2-(acetiloxi)benzoico (XIV)
28
éster de hidrocloruro de 6-(nitrooximetil)-2-metil pirinidilo de ácido 2-(acetiloxi)benzoico (XV)
29 
\newpage
éster 3-(nitrooximetil)fenílico de ácido 2-hidroxibenzoico (XVI)
30
éster 4-(nitrooximetil)fenílico de ácido2-(hidroxi)benzoico (XVII)
31
éster 4-(nitrooxi)butílico de ácido 2-(hidroxi)benzoico (XVIII)
32
éster 2-(nitrooximetil)fenílico de ácido 2-(hidroxi)benzoico (XIX)
33
éster 2-metoxi-4-[(1E)-3-[4-nitrooxibutoxil]-3-oxo-1-propenil]fenílico (XX)
34
N-acetilcisteína, éster 4-nitrooxibutílico, 2-acetiloxi-benzoato (XXI)
35
ácido 2-hidroxibenzoico, éster hidrocloruro de 6-(nitrooximetil)-2-metilpiridinilo (XXII)
36
ácido 2-hidroxibenzoico, éster hidrocloruro de 5-(nitrooximetil)-2-metil piridinilo (XXIII)
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ácido 2-hidroxibenzoico, éster hidrocloruro de 3-(nitrooximetil)-2-metilpiridinilo (XXIV)
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38 
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ácido 2-(acetiloxi)benzoico, éster hidrocloruro de 5-(nitrooximetil)-2-metilpiridinilo (XXV)
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39 
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ácido 2-hidroxibenzoico, éster de hidrocloruro de 6-(nitrooximetil)-2-metil piridinilo (XXVI)
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40 
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ácido 2-hidroxibenzoico, éster de hidrocloruro de 5-(nitrooximetil)-2-metil piridinilo (XXVII)
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ácido 2-hidroxibenzoico, éster de hidrocloruro de 3-(nitrooximetil)-2-metil piridinilo (XXVIII)
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42 
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ácido 2-(acetiloxi)benzoico, éster hidrocloruro de 5-(nitrooximetil)-2-piridinilo (XXIX)
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ácido 2-(acetiloxi)benzoico, éster hidrocloruro de 3-(nitrooximetil)-2-metil-pirimidinilo (XXX)
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ácido 2-(acetiloxi)benzoico, éster hidrocloruro de 3-(nitrooximetil)-2-metil-pirimidinilo (XXXI)
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45 
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2. La utilización según la reivindicación 1, donde el medicamento está formulado para uso parenteral, oral o tópico.
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