KR20050090447A - 당뇨병 치료용 키뉴레닌 3-하이드록실라제 저해제 - Google Patents

당뇨병 치료용 키뉴레닌 3-하이드록실라제 저해제 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 당뇨병의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 키뉴레닌 3-하이드록실라제에 대한 저해 활성을 갖는 하나 이상의 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

당뇨병 치료용 키뉴레닌 3-하이드록실라제 저해제{KYNURENINE-3-HYDROXYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DIABETES}
본 발명은 키뉴레닌 3-하이드록실라제에 대한 저해 활성을 갖는 화합물, 및 특히 당뇨병 및 관련 병변의 예방 및 치료를 위한 약제학적 생성물로서의 이의 용도에 관한 것이다.
진성 당뇨병은, 특정한 수의 공통적인 특징: 혈당증 상승 및 장기간의 심혈관 합병증 발병의 위험 증가를 모두 갖는, 매우 다양한 질환의 그룹을 나타낸다.
1985년 WHO 표준에 따르면, 주요한 두가지 타입의 당뇨병: 이전에 타입-1 및 타입-2 당뇨병으로 각각 알려져 있던 면역학적 현상의 징후를 포함하는 인슐린-의존성 당뇨병(IDD) 및 비-인슐린-의존성 당뇨병(NIDD)이 구분된다(World Health Organization, 1985). 이의 징후(갈증, 다뇨증, 혼수상태 등)가 과혈당증 및 케톤증과 관련있는 경우, 이 당뇨병을 인슐린-의존성이라 한다: 이 때 인슐린의 투여는 질환의 초기 단계로부터 필수적이다. 다른 대개의 경우에는, 과혈당증이 지속되어 이차적으로 인슐린의 투여가 필요하게 되더라도, 이러한 당뇨병은 비-인슐린-의존성으로 고려되며, 경구 항당뇨제를 사용하여 치료하는 것이 일반적이다. 현재 전세계적으로 1억 천만명이 비-인슐린-의존성 당뇨병이다. 2010까지는 2억 천 육백만명이 될 것으로 예상되므로, 이러한 숫자는 줄어들 조짐을 보이지 않는다.
당의 균형을 유지하는 것은, 에너지 대사와 관련 있는 기관(주로 뇌, 간, 췌장, 근육 및 지방 조직) 간에 엄격한 조정을 필요로 한다. 특히, 간 및 췌장이 주로 관련 있다. 구체적으로, 간에 의한 글루코스의 과다한 생산 때문에 당뇨병의 과혈당증이 가속되는 것이 명백히 증명되었다 (Consoli et al., Diabetes, Vol. 38(1989), 550-557). 유사하게, 글루코스에 대한 인슐린-분비 반응 감소로 인해 식후의 과혈당증이 발생한다(Polonsky et al., N. Engl. J. Med., 318(1988), 1231-39). 최근 많은 경구 항당뇨제가 이용가능하다고 하지만, 이들중 어느것도 혈당 조절 파라미터의 표준화를 가능하게 하는 것은 없다. 과혈당증과 관련하여 당뇨 합병증이 필연적으로 발생한다. 이들 약제의 주결점은, 이들이 한번에 하나의 결함만, 인슐린 내성(티아졸리딘디온 또는 바이구아나이드) 또는 인슐린 분비(술포닐우레아, 글리나이드 등)를 치료한다는 것이다. 또한, 이들 중 일부는 무시할 수 없는 부작용을 갖는다. 특히 술포닐우레아는 저혈당증의 위험이 커, 이들 약제의 용량을 정확히 정의하고 환자마다 따르도록 요구된다. 관련된 저혈당증의 위험 없이 상기된 두 결점을 동시에 해결하는 것은, 타입 II 당뇨병 및 이의 합병증 치료에 기본적인 돌파구를 마련할 것이다. 주요 합병증 중 하나인, 관련된 심혈관의 위험을 예방하는 것도 당뇨병 환자에게 큰 이득이 될 것이다.
본 발명자들은, 본 발명에서 대사 경로, 즉 트립토판 대사에 초점을 맞추었다. 트립토판은, 탄수화물 대사 조절에서의 관련이 이전에 보고된 바 있는 아미노산이다(Tsiolakis D. and V. Marks, Horm. Metabol. Res., 16 (1964), 226-229). 키뉴레닌을 통한 이의 착체 대사작용을 통해 NAD+가 생산된다. 중간체 대사산물 중 일부는 또한, 혈당증 조절(connick J. and Stone, Medical hypothesis, 18 (1985), 371-376) 및 특히 간에 의한 글루코스의 생산 조절 메카니즘("Effect of tryptophan and its metabolites on GNG in mammalian tissues", Pogson et al., 1975), 및/또는 인슐린 분비 및 합성(Noto Y. and Okamoto, Acta Diabet. Lat., 15 (1978), 273-282; Rogers and Evangelista. Proc. Soc. Exp., 178 (1985), 275-278)과 아마도 관련있는 것으로 기재되어 있다. 이러한 경로의 활성 대사산물 중에는 트립토판 자체, 키뉴레닌 및 키뉴렌산이 있다. 이들 대사산물의 농도는 세가지 효소: 키뉴레닌 3-하이드록실라제, 키뉴레니나제 및 키뉴레닌 아미노트랜스퍼라제에 의해 조절된다. 키뉴레닌 아미노트랜스퍼라제는 또한, SHR 래트(그렇지 않다면 인슐린-내성)의 고혈압 병태생리학과 관련있는 것으로 짐작되었다(Spontaneously Hypertensive Rat; Kwok et al., JBC, 35779-35782, September 2002). 이와 같음에도 불구하고, 간에 의한 글루코스 생산 및 글루코스에 반응하는 인슐린 분비에 미치는 이들 대사산물의 결합 작용은 종래 기술에서는 증명되지 않았다. 특히, 이들 대사산물 중 일부는, 스트렙토조토신을 주입하여 당뇨병으로 만든 동물에서, 글루코스에 대한 물리적 반응, 췌장 호르몬(인슐린 및 글루카곤)의 분비를 회복시킬 수 있으며, 따라서 이를 통해 저혈압의 어떤 위험 없이 인슐린 분비 결함을 치료할 수 있다.
퀴놀린산 및 키뉴렌산과 같은 키뉴레닌 경로의 주대사산물이 신경계 상에 신경독성제 및 신경보호제로서 각각 작용한다는 것이 종래 기술에 잘 기재되어 있다. 이러한 작용은 글루타메이트 수용체 및/또는 니코틴 수용체를 조절하는 이들의 능력과 결합되어 있다(Schwarcz R. and Pellicciardi R., JPET 303 (2002), 1-10; Stone and Darlington, Nature Reviews, 1 (2002), 609-620). 췌장 호르몬 분비에서의 이들의 관련과 같이, 췌장 내 글루타메이트 수용체의 존재가 종래 기술에 기재되어 있으나(Weaver C. et al., J. Biol. Chem., 271 (1996), 12977-12984), 이러한 기관에서 키뉴레닌 대사산물에 의해 이들 글루타메이트 수용체가 조절된다는 것은 증명되지 않았다.
본 발명의 목적을 달성하기 위해 실시된 연구(research)를 통해, 놀랍게도, 키뉴레닌 3-하이드록실라제의 간, 췌장 및 심장 저해를 통한 키뉴레닌 경로에서의 트립토판 대사작용 조절은, 당뇨 질환, 특히 비-인슐린-의존성 당뇨병 빛 이의 합병증의 예방 및 치료에 특히 중요한 역할을 하는 것이 증명될 수 있었다.
도 1은 트립토판이 당뇨병 래트 췌장에서 글루코스-의존성 방식으로 인슐린 분비를 자극한다는 것을 보여주는 도면,
도 2는 트립토판이 당뇨병 래트 췌장에서 글루코스-의존성 방식으로 글루카곤 분비를 자극한다는 것을 보여주는 도면,
도 3은 키뉴렌산이 당뇨병 래트 췌장에서 글루카곤-의존성 방식으로 인슐린의 분비를 자극하는 것을 보여주는 도면,
도 4는 키뉴렌산이 당뇨병 래트 췌장에서 글루카곤-의존성 방식으로 글루카곤의 분비를 자극하는 것을 보여주는 도면,
도 5 및 도 6은, 당뇨병 래트 췌장에서 글루코스-의존성 방식으로 키뉴레닌(10-4M 및 10-5M) 자극받은 인슐린 및 글루카곤 각각에 대한 분비 프로파일을 보여주는 도면,
도 7 및 8은 각각, 화합물 i로 인슐린 및 글루카곤을 각각 자극한 결과를 나타내는 도면,
도 9 및 10은 각각, 화합물 k로 인슐린 및 글루카곤을 각각 자극한 결과를 나타내는 도면,
도 11은, 2.8mM 및 8mM의 글루코스 농도에서 10-5M의 화합물 Ih-18 및 i에 대한 인슐린 분비를 나타내는 도면이다.
결과적으로 본 발명의 목적 중 하나는, 당뇨병, 및 관련 병변의 치료 및/또는 예방 활성을 가지고, 저혈당증의 위험이 없는 신규한 치료 수단을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한, 다른 목적으로서, 부작용 및 특히 저혈당증을 피할 수 있도록 하는, 이러한 형태의 병변에 대한 작용 메카니즘이 종래 기술에 기재 또는 제안되어 있지 않는 치료적 수단을 사용하는 당뇨병의 치료 방법을 제안한다.
키뉴레닌 3-하이드록실라제에 대한 저해 활성을 가지며, 중추신경계 질환, 경화증 및 녹내장-관련 망막증을 포함하는 퇴행성신경 질환의 치료에 유용한 특정 화합물이 공지되어 있다(특허 US 6 048 896 및 US 6 323 240 참조). 이러한 화합물은 또한 진통 및 항염증 특성을 갖는 것으로 이미 알려져 있었다.
본 발명의 목적을 달성하기 위해 실시한 연구를 통해, 놀랍게도, 키뉴레닌 3-하이드록실라제의 저해가 당뇨병, 특히 비-인슐린-의존성 당뇨병 및 이의 합병증의 예방 및 치료에 중요한 역할을 한다는 것이 증명될 수 있었다.
따라서, 키뉴레닌 3-하이드록실라제에 대한 저해 활성을 갖는 화합물은, 당뇨병 및 관련 병변의 예방 및 치료에 활성이 있는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 주제 중 하나는, 당뇨병, 특히 비-인슐린-의존성 당뇨병 및 이의 합병증의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 키뉴레닌 3-하이드록실라제에 대한 저해 활성을 갖는 하나 이상의 화합물의 용도이다.
이하 기재된 화학식 I 또는 화학식 II에 대응하는 화합물은 일반적으로 키뉴레닌 3-하이드록실라제에 대한 저해 활성을 갖는 것으로 특히 밝혀졌다. 화학식 I 및 II에 기재된 화합물 중, 몇가지 화합물 군, 및 특히 특허출원 WO-A-98/07681호에 대응하는 화합물군 및 특허출원 EP-A-0 885 869호에 대응하는 군은 당뇨병 치료에 유용한 활성을 갖는 것으로 알려져있다. 키뉴레닌 3-하이드록실라제에 대한 실질적인 활성을 갖는 화합물이 특히 바람직하다. "실질적인 활성"이라는 용어는, 하기된 시험관내 시험 방법에 의한, 효소에 미치는 어떤 저해 활성을 의미하며, 이에 따라 효소에 대한 효과적인 치료 작용을 얻을 수 있다. 특히, 대조구에 비해 70% 이하, 유리하게는 50% 이하 및 보다 더 유리하게는 30% 이하의 효소 활성이 바람직하다.
이와 같이, 이들 화합물군 내에서, 뜻밖의 장점을 제공하는 신규한 방법을 통해, 개선된 치료법 또는 개선된 약제를 얻기 위하여, 또는 다른 목적으로 당뇨병, 및 특히 비-인슐린-의존성 당뇨병, 및 또한 이 당뇨병의 합병증을 예방 또는 치료하기 위하여, 키뉴레닌 3-하이드록실라제에 대한 저해 활성을 특징으로 하는 화합물을 사용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이들은 또한, 키뉴레닌 3-하이드록실라제의 저해가 필요한 환자에게 치료적 유효량을 투여함으로써, 당뇨병, 특히 비-인슐린-의존성 당뇨병의 예방 및 치료 향상을 가능하게 한다.
특히, 화합물 Ih군은 주목할만한 키뉴레닌 3-하이드록실라제 저해제 및 항당뇨제인 것으로 밝혀진다. 키뉴레닌 3-하이드록실라제에 대한 저해 활성이 존재하는지는, 어떤 알려진 방법, 및 상세하게는 특히 단순한 방법으로, 이하 정의될 시험관내 시험에 본 화합물을 적용시킴으로써 확인할 수 있다.
보다 구체적으로, 키뉴레닌 3-하이드록실라제에 대한 저해 활성을 갖는 화합물은, 하기 화학식 I 또는 화학식 II:
(단, 상기 식에서,
·W는 하기 라디칼:
; ; 및 로부터 선택되는 이가 라디칼이고;
·R1은 탄소수 1 내지 14이고 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릭 라디칼, 아릴 라디칼 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 라디칼이고;
·R2는 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 카르복실, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭 라디칼로부터 선택되고;
·R3은 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭 라디칼로부터 선택되고;
·R2 및 R3은 함께 또한 아마도 =CR16R17기를 형성하거나; 선택적으로 함께, 이들을 갖는 탄소원자와 함께 사이클로알킬 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고;
·R4는 하이드록실, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -N(R12R12'), -N(R12)OR13, 탄소수 1 내지 14이고 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 라디칼로부터 선택되고;
·R5, R6, R7 및 R8은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소, 할로겐 원자, 및 니트로, 시아노, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 또는 아릴 라디칼로부터 선택되고;
한편으로 라디칼 R5 및 R6, 또는 다른 한편으로 R6 및 R7은 또한, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자들과 함께, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로 라디칼, 알킬 라디칼 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 벤젠 고리를 형성할 수 있고;
·R9는 수소 또는 알킬 라디칼이고;
·R10은 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되고;
·R12 및 R12'는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬-카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되거나; 또는 선택적으로 R12 및 R12'는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 총원자수 5 내지 10이고 이들 중 1, 2, 3 또는 4개가 서로 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 또한 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 이중결합을 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있고 하이드록실, 할로겐 원자, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 라디칼 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 화학 기로 선택적으로 치환되고;
·R13은 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, -N(R12R12') 또는 -N(R12)OR13 라디칼로부터 선택되고;
R14는 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 카르복실, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭 라디칼로부터 선택되고;
R14는 또한, R2와 결합하여, 치환체 R14 및 R2를 각각 갖는 탄소 원자들 간에 이중 결합을 형성할 수 있거나; 또는 선택적으로 R14는, R2 와 함께 및 이들을 갖는 탄소 원자들과 함께, 총탄소수 3, 4, 5, 6 또는 7이고 이들 중 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 원자로 대체될 수 있는 고리를 형성하고, 상기 고리는 아마도 이중 결합(들) 형태의 하나 이상의 불포화를 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있고 옥소, 알콕시, 알콕시카르보닐 및 알킬카르보닐옥시로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
·R15는 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 카르복실, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클일옥시, 알킬티오, 알켄일티오, 알킨일티오, 아릴티오, 사이클로알킬티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클일티오, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭 라디칼로부터 선택되고;
·R14 및 R15는 또한 아마도, 이들을 갖는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고;
·R16 및 R17은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소, 할로겐 원자, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 라디칼 및 헤테로사이클릭 라디칼로부터 선택되고; 또는 선택적으로
·R16 및 R17은, 이들을 갖는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고; 및
·R11은 수소 및, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 라디칼, 및 아민 작용기에 대한 임의의 보호기로부터 선택된다)
및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태(tautomeric forms);
이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그에 속한다.
하기 정의는, 상기된 다양한 기 및 라디칼의 성질을 구체화한 것이다. 달리 언급이 없다면, 이들 정의는 이와 같이 설명되어 있는 본 발명의 모든 용어에 대해 적용된다.
"할로겐 원자"라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
"알킬"이라는 용어는, 하이드록실, 카르복실, 시아노, 니트로, -N(R12R12'), -N(R12)OR13, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 라디칼, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 티올, -SR13', -S(O)R13', 및 -S(O2)R13'(단, R13'는 수소를 제외하고는 R13과 정의가 동일하다)로부터 선택된 하나 이상의 화학 기로 선택적으로 치환된 탄소수 1 내지 6인 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다. 탄소수 1 내지 14인 알킬 라디칼 상의 가능한 치환체는 상기된 것과 동일할 수 있다.
"알켄일"이라는 용어는, 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 알켄일 라디칼을 나타낸다; 상기 라디칼은, 선형 또는 분지형이며, 탄소수 2 내지 6이고 하이드록실, 카르복실, 시아노, 니트로 -N(R12R12'), -N(R12)OR13, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 라디칼, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 티올, -SR13', -S(O)R13', 및 -S(O2)R13'(단, R13'는 수소를 제외하고는 R13과 정의가 동일하다)로부터 선택된 하나 이상의 화학 기로 선택적으로 치환된다.
"알킨일"이라는 용어는, 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 알킨일 라디칼을 나타낸다; 상기 라디칼은, 선형 또는 분지형이며, 탄소수 2 내지 6이고 하이드록실, 카르복실, 시아노, 니트로 -N(R12R12'), -N(R12)OR13, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 라디칼, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 티올, -SR13', -S(O)R13', 및 -S(O2)R13'(단, R13'는 수소를 제외하고는 R13과 정의가 동일하다)로부터 선택된 하나 이상의 화학 기로 선택적으로 치환된다.
"알콕시"라는 용어는 "알킬"+"옥시"로 이해되어야 하되, "알킬"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같다. 알콕시 라디칼의 치환체는 알킬 라디칼에 대해 정의된 것과 동일하다.
"사이클로알킬"이라는 용어는, 상이하거나 다를 수 있으며 하이드록실, 카르복실, 시아노, 니트로, -N(R12R12'), -N(R12)OR13, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 라디칼, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 티올, -SR13', -S(O)R13', 및 -S(O2)R13'(단, R13'는 수소를 제외하고는 R13과 정의가 동일하다)로부터 선택된 하나 이상의 화학 기로 선택적으로 치환된, 탄소수 3 내지 13인 브릿지되거나 브릿지되지 않은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 사이클로알킬 라디칼을 나타낸다.
"사이클로알켄일"이라는 용어는 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼을 나타낸다.
"헤테로사이클릭 라디칼" 또는 "헤테로사이클일"이라는 용어는, 총 원자수 5 내지 10이고 이들 중 1, 2, 3 또는 4개가 서로 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 나타내고, 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 또한 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 이중 결합을 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있고 하이드록실, 카르복실, 시아노, 니트로 -N(R12R12'), -N(R12)OR13, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 라디칼, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 티올, -SR13', -S(O)R13', 및 -S(O2)R13'(R13'는 수소를 제외하고는 R13과 정의가 동일하다)로부터 선택된 하나 이상의 화학 기로 선택적으로 치환된다.
"아릴"이라는 용어는, 동일하거나 상이할 수 있고 하이드록실, 카르복실, 시아노, 니트로 -N(R12R12'), -N(R12)OR13, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 라디칼, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 티올, -SR13', -S(O)R13', 및 -S(O2)R13'(단, R13'는 수소를 제외하고는 R13과 정의가 동일하다)로부터 선택된 하나 이상의 화학 기로 선택적으로 치환된, 탄소수 6 내지 14인 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 아릴 라디칼을 나타낸다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, 탄소수 5 내지 10이고 이들 중 1, 2, 3 또는 4개가 서로 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 상기 헤테로아릴 라디칼은 동일하거나 상이할 수 있고 하이드록실, 카르복실, 시아노, 니트로 -N(R12R12'), -N(R12)OR13, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 라디칼, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 티올, -SR13', -S(O)R13', 및 -S(O2)R13'(단, R13'는 수소를 제외하고는 R13과 정의가 동일하다)로부터 선택된 하나 이상의 화학 기로 선택적으로 치환된다.
바람직한 아릴 라디칼은 페닐 라디칼 또는 1-나프틸, 2-나프틸 또는 플루오렌일 라디칼이다.
아릴 라디칼로 치환된 알킬 및 알콕시 라디칼 중, 벤질, 벤질옥시, 펜에틸, 페닐에톡시, 나프틸메틸 및 나프틸-메톡시 라디칼이 특히 바람직하다.
바람직한 사이클로알킬 라디칼 중에는, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만틸 라디칼 및 테트랄린(tetralin) 및 데칼린(decalin)으로부터 유래한 라디칼이 있다.
"헤테로아릴 라디칼" 및 "헤테로사이클릭 라디칼"이라는 용어는, 바람직하게는 피리딜, 퓨릴, 티에닐, 1-퀴놀일, 2-퀴놀일, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피란일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 모르폴리노, 피페라진일, 피페리딜, 피란일, 티오피란일, 인단일, 벤조티엔일 또는 벤조퓨릴 라디칼을 의미한다.
상기 화학식 I 및 II의 화합물에 대하여, "기하학적 이성질체"라는 용어는 시스/트란스 또는 E/Z 이성질체(isomerism)를 의미한다. 보다 특히, 화학식 I의 화합물이고 R14가 R2와 결합을 형성하여, 치환체 R14 및 R2를 각각 갖는 탄소 원자들 간에 이중 결합을 형성하는 경우에 대해서는, 이 이중 결합은 E 또는 Z 배치일 수 있다. 이들 기하학적 이성질체는, 순수하거나 순수하지 않을 수 있으며, 단독으로나 혼합물로서, 화학식 I의 화합물의 필수적인 부분(integral part)을 형성한다.
"광학 이성질체"라는 용어는, 분자 내에 하나 이상의 대칭 중심 및/또는 축이 존재함에 기인하며, 편광 빔을 회전시키는 모든 형태의 이성질체를 단독으로나 혼합물로서 포함한다. "광학 이성질체"라는 용어는 보다 특히 거울상이성질체 및 부분입체 이성질체를 순수한 형태 또는 혼합물로서 포함한다.
특히, 화학식 I의 화합물이고 한편으로 치환체 R2 및 R3 및/또는 다른 한편으로 치환체 R16 및 R17가 상이한 경우, 이들 치환체 쌍을 갖는 탄소원자들은 비대칭이고, 이에 따라 거울상이성질체 및/또는 부분입체 이성질체가 된다. 이들 광학 이성질체는, 순수하거나 순수하지 않을 수 있으며, 단독으로나 혼합물로서, 화학식 I의 화합물의 필수적인 부분을 형성한다.
상기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 산 가운데, 언급가능한 비-제한적인 예에는 염산, 인산, 황산,타르타르산, 시트르산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 알킬술폰산 및 캄포르산이 포함된다.
상기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 염기 가운데, 언급가능한 비-제한적인 예에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 아르기닌 및 라이신이 포함된다.
상기된 화학식 I 및 II의 화합물은 또한 이들 화합물의 프로드러그를 포함하여 이루어진다.
"프로드러그"라는 용어는, 환자에게 일단 투여되면, 생명체에 의해 화학식 I또는 II의 화합물로 화학적 및/또는 생물학적으로 변형되는 화합물을 의미한다.
상기 화학식 I의 화합물의 프로드러그의 예는, R4가 라디칼 -OP (단, P는 이탈기), 예를 들어 수크로스와 같은 당 잔기이고, 이와 같이 R4가 -OH인 화합물이 될 수 있는 것이다. 이러한 프로드러그는 본 발명의 분야에 포함된다.
다수의 상기된 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 공지되어 있으며, 특히 특허 공개 및 특허 출원 US 6 048 896, US 6 323 240, EP 0 885 869 및 US 5 877 193에 공지되어 있다. 이들 공개문헌은 이들 다양한 화합물의 제조 방법을 제공하며, 당업자는 화학식 I 및 II의 화합물을 모두 합성하기 위하여 이 방법을 참조하거나 적합하게 변형시킬 수 있다.
본 발명의 한 변형에 따르면, 바람직한 화학식 I의 화합물은, 다음 특성:
·W는 하기 라디칼:
; ; 및 로부터 선택되는 이가 라디칼이다;
·R1은 탄소수 1 내지 14이고 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 알켄일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릭 라디칼, 아릴 라디칼 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 라디칼이다;
·R2는 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 카르복실, 알킬, 알켄일, 알콕시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐 및 아릴로부터 선택된다;
·R3은 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 알킬, 알켄일, 알콕시, 알킬티오 및 아릴로부터 선택된다;
·R2 및 R3은 함께 또한 아마도 =CR16R17기를 형성한다;
·R4는 하이드록실, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -N(R12R12'), -N(R12)OR13, 탄소수 1 내지 14이고 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 라디칼로부터 선택된다;
·R12 및 R12'는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 할로겐 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬-카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된다;
·R13은 할로겐 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, -N(R12R12') 또는 -N(R12)OR13 라디칼로부터 선택된다;
·R14는 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 카르복실, 알킬, 알켄일, 알콕시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되고;
R14는 또한 R2와 결합을 형성하여, 치환체 R14 및 R2를 각각 갖는 탄소 원자들 간에 이중 결합을 형성할수 있거나; 또는 선택적으로 R14는, R2와 함께 및 이들을 갖는 탄소 원자들과 함께, 총탄소수 3, 4, 5 또는 6이고 이들 중 1, 2 또는 3개가 질소 및 산소로부터 선택된 원자로 대체될 수 있는 고리를 형성하고, 상기 고리는 아마도 이중 결합(들) 형태의 하나 이상의 불포화를 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있으며 옥소, 알콕시, 알콕시카르보닐 및 알킬카르보닐옥시로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된다;
·R15는 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 카르복실, 알킬, 알켄일, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시, 알킬티오 및 아릴로부터 선택된다;
·R16은 수소 및 알킬 또는 아릴 라디칼로부터 선택된다;
·R17은 수소 원자이다; 및
·R11은 수소 및 아민 작용기에 대한 임의의 보호기로부터 선택된다,
을 개별적으로 또는 조합하여 갖는 화합물;
및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그이다.
본 발명의 또다른 변형에 따르면, 본 발명은 당뇨병의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 키뉴레닌 3-하이드록실라제에 대한 저해 활성을 갖는 화학식 Ia의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이들 화학식 Ia의 화합물은,
·W는 하기 라디칼:
; ; 및 로부터 선택되는 이가 라디칼이고;
·R1은 탄소수 1 내지 14이고 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릭 라디칼, 아릴 라디칼 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 라디칼이고;
·R2는 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 카르복실, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭 라디칼로부터 선택되고;
·R3은 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭 라디칼로부터 선택되고;
·R2 및 R3은 함께 또한 아마도 =CR16R17기를 형성하거나, 선택적으로 이들을 갖는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고;
·R4는 하이드록실, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -N(R12R12'), -N(R12)OR13, 탄소수 1 내지 14이고 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 라디칼로부터 선택되고;
·R12 및 R12'는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 할로겐 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬-카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되거나; 또는 선택적으로 R12 및 R12'는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 총원자수 5 내지 10이고 이들 중 1, 2, 3 또는 4개가 서로 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 또한 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 이중결합을 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있고 하이드록실, 할로겐 원자, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 라디칼 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 화학 기로 선택적으로 치환되고;
·R13은 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, -N(R12R12') 또는 -N(R12)OR13 라디칼로부터 선택되고;
·R14는 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 카르복실, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴 및 아릴알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭 라디칼로부터 선택되고;
R14는 또한 R2와 결합을 형성하여, 치환체 R14 및 R2를 각각 갖는 탄소 원자들 간에 이중 결합을 형성할수 있거나; 또는 선택적으로 R14는, R2와 함께 및 이들을 갖는 탄소 원자들과 함께, 총탄소수 3, 4, 5, 6 또는 7이고 이들 중 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 원자로 대체될 수 있는 고리를 형성하고, 상기 고리는 아마도 이중 결합(들) 형태의 하나 이상의 불포화를 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있으며 옥소, 알콕시, 알콕시카르보닐 및 알킬카르보닐옥시로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
·R15는 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 카르복실, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클일옥시, 알킬티오, 알켄일티오, 일킨일티오, 아릴티오, 사이클로알킬티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클일티오, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭 라디칼로부터 선택되고;
·R14 및 R15는 또한 아마도, 이들을 갖는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고;
·R16 및 R17은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소, 할로겐 원자, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 라디칼 및 헤테로사이클릭 라디칼로부터 선택되거나; 또는 선택적으로
R16 및 R17은, 이들을 갖는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고; 및
·R11은 수소 및 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 라디칼, 및 아민 작용기에 대한 임의의 보호기로부터 선택되고;
·R3, R2 및 R14 가 각각 수소인 경우에, R15 는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭 라디칼로 선택적으로 치환된 알킬 라디칼 이외의 것으로 제한되는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I;
및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그를 갖는다.
상기 정의된 화합물 Ia 중, 또한 바람직한 화합물은,
·W는 하기 라디칼:
및 로부터 선택되는 이가 라디칼이고;
·R1은 시아노, 니트로, 페닐, 벤질, 알킬, 탄소수 2 내지 4인 알켄일, 탄소수 2 내지 4인 알킨일, 알콕시, 티올, -SR13', -S(O)R13' 및 -S(O2)R13' 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐 라디칼이고;
·R2는 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 선택적으로 치환된 알킬, 특히 벤질, 탄소수 2 내지 4인 알켄일, 알콕시, 알킬티오 및 페닐로부터 선택되고;
·R3은 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 선택적으로 치환된 알킬, 특히 벤질, 탄소수 2 내지 4인 알켄일, 알콕시, 알킬티오 및 페닐로부터 선택되고;
·R2 및 R3은 함께 또한 아마도 =CR16R17기를 형성하고;
·R4는 하이드록실, 선택적으로 치환된 알콕시, 특히 벤질옥시, 탄소수 2 내지 4인 알켄일옥시, 탄소수 2 내지 4인 알킨일옥시, 펜옥시, -N(R12R12'), -N(R12)OR13로부터 선택되고;
·R12 및 R12'는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 라디칼, 특히 벤질, 탄소수 2 내지 4인 알켄일, 탄소수 2 내지 4인 알킨일 및 페닐로부터 선택되고;
·R13은 수소, 선택적으로 치환된 알킬 라디칼, 특히 벤질, 탄소수 2 내지 4인 알켄일, 탄소수 2 내지 4인 알킨일 및 페닐로부터 선택되고;
·R13'은 선택적으로 치환된 알킬 라디칼, 특히 벤질, 탄소수 2 내지 4인 알켄일, 탄소수 2 내지 4인 알킨일, 페닐 및 -N(R12R12')로부터 선택되고;
·R14는 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 선택적으로 치환된 알킬, 특히 벤질, 탄소수 2 내지 4인 알켄일, 알콕시, 알킬티오 및 페닐로부터 선택되고;
R14는 또한 R2와 결합을 형성하여, 치환체 R14 및 R2를 각각 갖는 탄소 원자들 간에 이중 결합을 형성할 수 있고;
·R15는 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 선택적으로 치환된 알킬, 특히 벤질, 탄소수 2 내지 4인 알켄일, 알콕시, 알킬티오 및 페닐로부터 선택되고;
·R16는 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 선택적으로 치환된 알킬, 특히 벤질, 탄소수 2 내지 4인 알켄일, 알콕시, 알킬티오 및 페닐로부터 선택되고;
·R17는 수소 원자이고;
R3, R2 및 R14 가 각각 수소인 경우에, R15 는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭 라디칼로 선택적으로 치환된 알킬 라디칼 이외의 것으로 제한되는, 화학식 I에 속하는 화학식 Ib의 화합물군;
및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그이다.
상기 정의된 화합물 Ib는 거의 대부분 키뉴레닌 3-하이드록실라제에 대한 절대적으로 유리한 저해 활성을 보인다. 결과적으로, 이들 화합물은 항당뇨병 약제를 제조하기 위해 사용하기에 가장 바람직하고 단순하다.
본 발명의 또다른 변형에 따르면, 본 발명은 당뇨병의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 키뉴레닌 3-하이드록실라제에 대한 저해 활성을 갖는 화학식 Ic의 화합물군의 용도에 관한 것이다. 이들 화학식 Ic의 화합물군은,
·W는 이가 라디칼:
이고;
·R1은 탄소수 1 내지 14이고 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릭 라디칼, 아릴 라디칼 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 라디칼이고;
·R2는 수소이고;
·R3은 수소이고;
·R4는 하이드록실, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -N(R12R12') 및 -N(R12)OR13로부터 선택되고;
·R12 및 R12'는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬-카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되거나; 또는 선택적으로 R12 및 R12'는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 총원자수 5 내지 10이고 이들 중 1, 2, 3 또는 4개가 서로 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 또한 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 이중결합을 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있고 하이드록실, 할로겐 원자, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 라디칼 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 화학 기로 선택적으로 치환되고;
·R13은 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, -N(R12R12') 또는 -N(R12)OR13 라디칼로부터 선택되고;
·R14는 수소이고;
·R15는 수소인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I;
및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그를 갖는다.
또다른 변형에 따르면, 본 발명은 당뇨병의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 키뉴레닌 3-하이드록실라제에 대한 저해 활성을 갖는 화학식 Id의 화합물군의 용도에 관한 것으로, 상기 화학식 Id의 화합물은,
·W는 이가 라디칼:
이고;
·R1은 탄소수 1 내지 14이고 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릭 라디칼, 아릴 라디칼 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 라디칼이고;
·R2는 수소이고;
·R3은 수소이고;
·R4는 하이드록실, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -N(R12R12') 및 -N(R12)OR13로부터 선택되고;
·R12 및 R12'는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬-카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되거나; 또는 선택적으로 R12 및 R12'는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 총원자수 5 내지 10이고 이들 중 1, 2, 3 또는 4개가 서로 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 또한 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 이중결합을 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있고 하이드록실, 할로겐 원자, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 라디칼 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 화학 기로 선택적으로 치환되고;
·R13은 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, -N(R12R12') 또는 -N(R12)OR13 라디칼로부터 선택되고;
·R14는 수소이고;
·R15는 하이드록실, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클일옥시로부터 선택된, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I;
및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그를 갖는다.
또다른 바람직한 화합물 그룹은, 당뇨병의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 키뉴레닌 3-하이드록실라제에 대한 저해 활성을 갖는 화학식 Ie의 화합물군으로 구성되며, 상기 화학식 Ie의 화합물은,
·W는 이가 라디칼:
이고;
·R1은 탄소수 1 내지 14이고 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릭 라디칼, 아릴 라디칼 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 라디칼이고;
·R2 및 R14는 함께 결합을 형성하여, R2 및 R14를 각각 갖는 탄소 원자들 간에 이중 결합을 형성하고;
·R3은 수소이고;
·R4는 하이드록실, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -N(R12R12') 및 -N(R12)OR13로부터 선택되고;
·R12 및 R12'는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬-카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되거나; 또는 선택적으로 R12 및 R12'는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 총원자수 5 내지 10이고 이들 중 1, 2, 3 또는 4개가 서로 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 또한 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 이중결합을 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있고 하이드록실, 할로겐 원자, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 라디칼 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 화학 기로 선택적으로 치환되고;
·R13은 할로겐 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, -N(R12R12') 또는 -N(R12)OR13 라디칼로부터 선택되고;
·R15는 수소인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I;
및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그에 속한다.
본 발명의 또다른 변형에 따르면, 당뇨병의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 유용한, 키뉴레닌 3-하이드록실라제에 대한 저해 활성을 갖는 화학식 If의 화합물군의 용도에 관한 것으로, 상기 화학식 If의 화합물은,
·W는 이가 라디칼:
이고;
·R1은 탄소수 1 내지 14이고 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릭 라디칼, 아릴 라디칼 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 라디칼이고;
·R2 및 R14는 함께 결합을 형성하여, R2 및 R14를 각각 갖는 탄소 원자들 간에 이중 결합을 형성하고;
·R3은 수소이고;
·R4는 하이드록실, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -N(R12R12') 및 -N(R12)OR13로부터 선택되고;
·R12 및 R12'는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬-카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되거나; 또는 선택적으로 R12 및 R12'는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 총원자수 5 내지 10이고 이들 중 1, 2, 3 또는 4개가 서로 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 또한 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 이중결합을 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있고 하이드록실, 할로겐 원자, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 라디칼 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 화학 기로 선택적으로 치환되고;
·R13은 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, -N(R12R12') 또는 -N(R12)OR13 라디칼로부터 선택되고;
·R15는 하이드록실, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클일옥시로부터 선택된, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I;
및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그에 속한다.
화학식 I의 화합물 중, 본 발명의 또다른 변형에 따르면, 화합물은:
- 4-(4'-메틸사이클로헥실)-4-옥소부탄산;
- 2-하이드록시-4-(3',4'-디플루오로페닐)-4-옥소부탄산;
- 2-메톡시-4-(3',4'-디플루오로페닐)-4-옥소부탄산;
- 2-하이드록시-3-메틸-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- 2-하이드록시-3-페닐-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- 2-하이드록시-3-벤질-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- 2-메틸-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- 2-메틸-4-(3',4'-디플루오로페닐)-4-옥소부탄산;
- 2-클로로-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- 2-클로로-4-(3',4'-디플루오로페닐)-4-옥소부탄산;
- 2-플루오로-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- 2-플루오로-4-(3',4'-디플루오로페닐)-4-옥소부탄산;
- 2-티오메틸-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- 2-메틸리덴-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- 2-페닐-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- 2-벤질-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- 3-메틸-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- 3-페닐-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- 3-벤질-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- 메틸 (R,S)-2-하이드록시-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부타노에이트;
- 메틸 (R,S)-2-벤질-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부타노에이트;
- 4-(3'-플루오로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
- 4-(3'-클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
- 4-(3'-니트로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
- 4-(3'-플루오로-4'-메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산;
- 2-메틸-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
- 3-메틸-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
- 3-페닐-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
- 3-벤질-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
- 2,3-디메틸-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
- 2-하이드록시-4-(3'-클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
- 2-하이드록시-4-(3'-플루오로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
- 2-하이드록시-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
- 2-하이드록시-4-(3',4'-디플루오로페닐)-4-옥소-2-부텐산; 및
- 2-하이드록시-4-(3'-클로로-4'-메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산;
으로 구성된 화학식 Ig의 화합물군;
및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 변형에 따르면,
·W는 이가 라디칼:
이고;
·R1, R2, R3, R4, R12, R12', R13 및 R14는 상기 정의된 바와 같고;
·R15는 티올, 알킬티오, 알켄일티오, 알킨일티오, 아릴티오, 사이클로알킬티오, 헤테로아릴티오 또는 헤테로사이클일티오 라디칼로부터 선택되고;
R2, R3 및 R14 가 각각 수소인 경우에 R15 는 티올 또는 알킬티오 라디칼이 될 수 없는 것으로 제한되는, 상기된 화학식 I을 갖는 화학식 Ih의 화합물군;
및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그가 정의된다.
화학식 Ih의 화합물은 신규하며, 이와 관련하여 본 발명의 또다른 주제를 형성한다. 화학식 Ih의 화합물군은 절대적으로 두드러진 저혈당 특성(hypoglycaemiant properties)을 가지며, 이와 관련하여 당뇨병 및 이의 합병증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
결과적으로, 화학식 Ih 의 화합물은 또한, 당뇨병 및 이의 합병증의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하기에 유용하다. 또한 화학식 Ih의 화합물군은 관찰된 항당뇨 활성과 연관시킬 수 있는 키뉴레닌 3-하이드록실라제에 대한 저해 활성을 보인다.
화학식 Ih의 화합물의 바람직한 아군은,
·W는 이가 라디칼:
이고;
·R1은 아릴 라디칼이고;
·R2 는 수소이거나, R14는 함께 결합을 형성하고;
·R3은 수소이고;
·R4는 하이드록실, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -N(R12R12') 및 -N(R12)OR13로부터 선택되고;
·R12 및 R12'는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬-카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되거나; 또는 선택적으로 R12 및 R12'는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 총원자수 5 내지 10이고 이들 중 1, 2, 3 또는 4개가 서로 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 또한 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 이중결합을 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있고 하이드록실, 할로겐 원자, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 라디칼 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 화학 기로 선택적으로 치환되고;
·R13은 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, -N(R12R12') 또는 -N(R12)OR13 라디칼로부터 선택되고;
·R14 는 수소이거나, 또는 R2와 함께 결합을 형성하고; 및
·R15는 아릴티오 라디칼인, 화학식 I에 속하는 화학식 Ii 화합물군;
및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그로 구성된다.
또한 바람직한 화학식 Ii의 화합물군 중에는,
·W는 이가 라디칼:
이고;
·R1은 페닐 라디칼이고;
·R2 는 수소이고;
·R3은 수소이고;
·R4는 하이드록실 및 알콕시 라디칼로부터 선택되고;
·R14 는 수소이고; 및
·R15는 페닐티오 라디칼인, 화학식 I에 대응하는 화학식 Ij 화합물군;
및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그가 있다.
설명을 위하여 화학식 Ih 화합물군을 예로 들면 다음과 같다:
·화합물 Ih -1:
2-(2'-나프틸티오)-4-페닐-4-옥소부탄산;
·화합물 Ih -2:
2-페틸티오-4-페닐-4-옥소부탄산;
·화합물 Ih -3:
2-(4'-플루오로페닐티오)-4-페닐-4-옥소부탄산;
·화합물 Ih -4:
2-(4'-클로로페닐티오)-4-페닐-4-옥소부탄산;
·화합물 Ih -5:
2-(4'-메틸페닐티오)-4-페닐-4-옥소부탄산;
·화합물 Ih -6:
2-(4'-메톡시페닐티오)-4-페닐-4-옥소부탄산;
·화합물 Ih -7:
2-사이클로헥실티오-4-페닐-4-옥소부탄산;
·화합물 Ih -8:
2-벤질티오-4-페닐-4-옥소부탄산;
·화합물 Ih -9:
에틸 2-페닐티오-4-페닐-4-옥소부타노에이트;
·화합물 Ih -10:
에틸 2-(4'-플루오로페닐티오)-4-페닐-4-옥소부타노에이트;
·화합물 Ih -11:
에틸 2-(4'-클로로페닐티오)-4-페닐-4-옥소부타노에이트;
·화합물 Ih -12:
에틸 2-(4'-메틸페닐티오)-4-페닐-4-옥소부타노에이트;
·화합물 Ih -13:
에틸 2-(4'-메톡시페닐티오)-4-페닐-4-옥소부타노에이트;
·화합물 Ih -14:
에틸 2-(2'-나프틸티오)-4-페닐-4-옥소부타노에이트;
·화합물 Ih -15:
에틸 2-사이클로헥실티오-4-페닐-4-옥소부타노에이트;
·화합물 Ih -16:
에틸 2-벤질티오-4-페닐-4-옥소부타노에이트;
·화합물 Ih -17:
2-페닐티오-4-(4'-메톡시페닐)-4-옥소부탄산;
·화합물 Ih -18:
2-(4'-플루오로페닐티오)-4-(4'-메톡시페닐)-4-옥소부탄산;
·화합물 Ih -19:
2-(4'-클로로페닐티오)-4-(4'-메톡시페닐)-4-옥소부탄산;
·화합물 Ih -20:
2-(4'-메틸페닐티오)-4-(4'-메톡시페닐)-4-옥소부탄산;
·화합물 Ih -21:
2-(4'-메톡시페닐티오)-4-(4'-메톡시페닐)-4-옥소부탄산;
·화합물 Ih -22:
2-(2'-나프틸티오)-4-(4'-메톡시페닐)-4-옥소부탄산;
·화합물 Ih -23:
2-사이클로헥실티오-4-(4'-메톡시페닐)-4-옥소부탄산;
·화합물 Ih -24:
2-벤질티오-4-(4'-메톡시페닐)-4-옥소부탄산;
·화합물 Ih -25:
2-페닐티오-4-(4'-클로로페닐)-4-옥소부탄산;
·화합물 Ih -26:
2-(4'-플루오로페닐티오)-4-(4'-클로로페닐)-4-옥소부탄산;
·화합물 Ih -27:
2-(4'-클로로페닐)-4-(4'-클로로페닐)-4-옥소부탄산;
·화합물 Ih -28:
2-(4'-메틸페닐티오)-4-(4'-클로로페닐)-4-옥소부탄산;
·화합물 Ih -29:
2-(4'-메톡시페닐티오)-4-(4'-클로로페닐)-4-옥소부탄산;
·화합물 Ih -30:
2-(2'-나프틸티오)-4-(4'-클로로페닐)-4-옥소부탄산;
및 2-카르복시메틸티오-4-페닐-4-옥소부탄산(화학식 f);
및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그.
본 발명의 특정한 일면에 따르면, 바람직한 상기 화학식 I의 다른 변형체 중에는, R2=R3=H인 경우에, W가 선택적으로 치환되는 -CH(CH2-X)-(단, X=알킬, 아릴, 사이클로알킬, 피리딜, 피리미딜, 피롤일, 퓨릴, 티엔일, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피란일, 피페리딜 또는 피롤리딘일이다) 이외의 것인 화합물이 있다.
본 발명의 다른 특정한 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물과 다르다:
- 라세믹 2-벤질-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산 및 이의 R 및 S 이성질체;
- 라세믹 2-벤질-(4-플루오로페닐)-4-옥소부탄산 및 이의 R 및 S 이성질체;
- 2-사이클로헥실메틸-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산;
- 2-벤질-4-페닐-4-옥소부탄산;
- 2-(β-나프틸메틸)-4-페닐-4-옥소부탄산;
- 2-벤질-4-(β-나프틸)-4-옥소부탄산;
- 2-[(4-클로로페닐)메틸]-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산;
- 2-벤질-4-(4-메틸페닐)-4-옥소부탄산;
- 4-(4-플루오로페닐)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소부탄산;
- 2-벤질-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-옥소부탄산;
- 2-벤질-4-사이클로헥실-4-옥소부탄산;
- 4-페닐-2-[(테트라하이드로푸르-2-일)메틸]-4-옥소부탄산.
본 발명에 따른 특히 유리한 일면에 따르면, 바람직한 상기 화학식 I의 변형체 가운데, R1이 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼인 화합물이 있다.
바람직한 상기 정의된 화학식 II의 화합물 중에는,
·R5, R6, R7 및 R8 은 상기 정의된 바와 같고;
·R9은 수소이고; 및
·R10은 3 및/또는 4 위치에서 알킬 또는 알콕시 라디칼, 바람직하게는 메틸 또는 메톡시로 선택적으로 치환된 페닐 라디칼, 및 나프틸 라디칼로부터 선택되는, 화학식 II에 대응하는 화학식 IIa의 화합물군;
및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그가 있다.
화학식 II의 화합물의 또다른 화학식 IIb의 화합물군은,
·R5, R6, R7 및 R8 은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소, 할로겐 원자, 니트로 라디칼 및 트리플루오로메틸 라디칼로부터 선택되고;
라디칼 R6 및 R7 은 또한 아마도, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자들과 함께, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸, 니트로 또는 알콕시 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 벤젠 고리를 형성하고; 및
·R9 및 R10은 상기 정의된 바와 같은, 화학식 II의 화합물;
및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그로 나타낸다.
본 발명의 바람직한 한 변형에 따르면, 화학식 II의 화합물은,
- 4-메톡시-N-(4-나프탈렌-2-일티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
- 4-아미노-N-[4-(3-니트로페닐)티아졸-2-일]벤젠술폰아미드;
- 4-메틸-N-[4-(3-니트로페닐)티아졸-2-일]벤젠술폰아미드;
- 3,4-디메톡시-N-[4-(3-니트로페닐)티아졸-2-일]벤젠술폰아미드;
- 4-메톡시-N-[4-(3-니트로페닐)티아졸-2-일]벤젠술폰아미드;
- 2-나프탈렌술폰산[4-(3-니트로페닐)티아졸-2-일]벤젠술폰아미드;
- N-[4-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)티아졸-2-일]-4-메틸벤젠술폰아미드;
- N-[4-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)티아졸-2-일]-4-메틸벤젠술폰아미드;
- 4-메틸-N-[4-(4-니트로페닐)티아졸-2-일]벤젠술폰아미드;
- 4-아미노-N-[4-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)티아졸-2-일]벤젠술폰아미드; 및
- 3,4-디메톡시-N-[4-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)티아졸-2-일]벤젠술폰아미드;
및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그로 구성되는 리스트로부터 선택된다.
상기된 화학식 I 및 II의 화합물 및 이의 변형체 중, 상기 정의된 바와 같은 실질적인 저해 활성을 갖는 화합물이 특히 바람직하다.
상기된 화학식 I 및 II의 화합물은, 당뇨병 및 이의 합병증의 예방 및/또는 치료용 약제 또는 약제학적 조성물을 제조하기에 유용하다.
따라서, 본 약제학적 조성물은, 활성 성분으로서 약리학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I또는 화학식 II의 화합물을, 단독으로나 하나 이상의 충전제, 비히클, 착색제 또는 감미료, 즉 약제학적 조성물의 제조에 일반적으로 사용되는 어떤 적당하고 약제학적으로 허용가능한 비-독성, 불활성 부형제와 조합하여 포함한다.
이와 같이 얻어진 약제학적 조성물은 다양한 형태, 가장 유리하게는 겔 캅셀, 좌제, 주입가능하거나 음용가능한 용액, 패치, 플레인 정제, 당-코팅 정제, 필름-코팅 정제, 설하 정제, 새킷(sachets), 패킷(packets), 마름모꼴 정제(lozenges), 크림, 연고, 피부 겔, 에어로졸 등이 된다.
효과적인 투여량은 치료하려는 병변의 성질 및 심각도, 투여 경로 및 또한 환자의 연령 및 체중에 따라 적합하게 변경할 수 있다. 일반적으로, 단위 투여량은 일회 이상의 용량 섭취로 일일 5mg 내지 2000mg, 유리하게는 10mg 내지 1000mg, 예를 들어 50mg 내지 800mg의 범위이다.
놀랍게도, 키뉴레닌 3-하이드록실라제 저해제는 글루카곤 및 인슐린 모두의 분비를 조절하는 이중 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 구체적으로, 글루코스의 부재시에는, 글루카곤의 분비가 자극되는 반면 인슐린 분비는 자극되지 않는다. 글루코스의 존재시에는, 인슐린 분비가 증가되는 반면에 글루카곤 분비는 일반적으로 저해된다.
이러한 이중 활성은, 현재 사용된 당뇨병 치료 방법을 상당히 개선시킨다. 구체적으로, 처방 투여량 및/또는 투여 횟수가 초과되거나 부족하게 조절된 경우조차도, 저혈당증의 위험이 상당히 크게 감소하거나, 심지어 실질적으로 존재하지 않는다.
결과적으로, 본 발명은 또한 저혈당증의 위험을 최소화하거나 제거하는 당뇨병의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 키뉴레닌 3-하이드록실라제를 저해하는 하나 이상의 화합물을 약제학적 유효량 첨가한다.
키뉴레닌 3-하이드록실라제에 대한 저해 활성을 갖는 화학식 I의 화합물 중, 언급가능한 비-제한적인 예로는,
- 4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- 4-(3',4'-디플루오로페닐)-4-옥소부탄산;
- 메틸 4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부타노에이트;
- (R,S)-2-하이드록시-4-(3'-클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- (R,S)-2-하이드록시-4-(3'-플루오로페닐)-4-옥소부탄산;
- (R,S)-2-하이드록시-4-(3'-니트로페닐)-4-옥소부탄산;
- (R,S)-2-하이드록시-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- (S)-2-하이드록시-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- (R)-2-하이드록시-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- 메틸 (R,S)-2-하이드록시-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부타노에이트;
- (R,S)-2-하이드록시-4-(3',4'-디플루오로페닐)-4-옥소부탄산;
- (R,S)-2-메톡시-4-(3',4'-디플루오로페닐)-4-옥소부탄산;
- (R,S)-2-에톡시-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- (R,S)-2-메틸-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- (R,S)-3-메틸-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- 2-하이드록시-3-벤질-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- (R,S)-2-메틸-4-(3',4'-디플루오로페닐)-4-옥소부탄산;
- (R,S)-2-클로로-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- (R,S)-2-메틸리덴-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- (R,S)-3-페닐-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- 메틸 (R,S)-2-벤질-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부타노에이트;
- (R,S)-2-페닐-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- (R,S)-2-벤질-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
- (E)-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
- (E)-4-(3',4'-디플루오로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
- (E)-4-(3'-플루오로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
- (E)-4-(3'-클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
- (E)-4-(3'-니트로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
- (E)-2-메틸-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
- 3-메틸-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
- 3-벤질-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
- (E)-2-하이드록시-4-(3'-클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
- (E)-2-하이드록시-4-(3'-플루오로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
- (E)-2-하이드록시-4-(4'-클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
- (E)-2-하이드록시-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
- (E)-2-하이드록시-4-(3',4'-디플루오로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
- 메틸 (E)-2-하이드록시-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소-2-부테노에이트; 및
- 에틸 (E)-2-하이드록시-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소-2-부테노에이트;
및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그가 포함된다.
본 발명은 또한, 이를 필요로 하는 환자에게, 상기된 화학식 I 또는 화학식 II의 키뉴레닌 3-하이드록실라제를 저해하는 하나 이상의 화합물을, 환자에게 키뉴레닌 3-하이드록실라제를 실질적으로 저해하도록 하는 투여량으로 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 당뇨병 및/또는 이의 합병증의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
특히, 상기된 방법으로, 특히 아직 이러한 병변이 진단되지 않은 당뇨병 병변의 특징을 나타내는 환자의 경우에, 당뇨병을 예방할 수 있다. 이러한 병변의 진단 기준은 예를 들어 문헌(Diabetes Care, vol.25, suppl. 1, January 2002)에 정의되어 있다.
언급가능한 합병증 중에는, 상세하게는 동맥 고혈압, 당뇨병-관련 염증 과정, 거대혈관장애(macroangiopathy) 및 미세혈관장애(microangiopathy), 당뇨병의 신증, 당뇨병 말초 신경장애 및 당뇨병 유래의 망막장애(retinopathy)가 있다.
앞서 언급된 바와 같이, 상기된 화학식 I 및 II의 화합물은 이 치료 분야에서 지금까지 알려지지 않은 작용 모드에 따라, 당뇨병 및 이의 합병증의 예방 및/또는 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 또한, 키뉴레닌 3-하이드록실라제를 저해함으로써, 당뇨병, 특히 비-인슐린-의존성 당뇨병 및 이의 합병증을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조 방법에 관한 것으로, 화학식 I 및 II의 화합물 중 하나 이상을 키뉴레닌 3-하이드록실라제 저해에 대한 시험관 내 시험한 후, 상기 시험에 양성 반응하는 분자를 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 충전제 또는 비히클을 첨가하여 약제학적 조성물 형태로 조정한다.
마지막으로, 본 발명은 또한, 키뉴레닌 3-하이드록실라제를 저해함으로써, 당뇨병, 및 상세하게는 비-인슐린-의존성 당뇨병 또는 이의 합병증의 치료 또는 예방에 활성인, 화학식 I 또는 II에 대응하지 않는 후보 화합물을 선별하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법에서 후보 화합물을 키뉴레닌 3-하이드록실라제 저해에 대한 시험관 내 시험하고, 상기 시험에 양성 반응하는 분자를 선택한다.
바람직한 후보 중에는, 항당뇨 활성을 갖는 것으로 이미 알려진 화합물이 있다.
이하 실시예는, 본 발명에 어떤 종류의 어떤 제한을 두지 않고, 본발명의 주제의 일부, 특히 항당뇨 활성 시험 및 키뉴레닌 3-하이드록실라제 저해 시험에서의 상기된 화합물 중 일부의 활성 및 제조방법을 설명한다.
제조예
2-(2'- 나프틸티오 )-4- 페닐 -4- 옥소부탄산(화합물 Ih-1)의 제조
시판 3-벤조일아크릴산 7.04g(0.04mol)을 염화메틸렌 90㎖ 중에 용해시킨다. 이어서 2-나프탈렌티올(0.04mol; 1당량)을 첨가한다. 반응 매질을 20℃에 20시간동안 둔 후, 진공 하에 농축한다. 그리고나서 고체 조생성물을 이소프로필 에테르로 분쇄하고(triturated), 흡인 여과하고, 이소프로필 에테르로 재결정화한다.
분리된 중량:5.55g; 수율=41%; 융점=146-149℃(모세관 융점(capillary melting point))
양성자 NMR(200MHz, 용매: 중수소화된 DMSO):3.74ppm, 멀티플렛, 2H; 4.43ppm, 브로오드 싱글렛, 1h; 7.9ppm; 멀티플렛, 12H arom.; 12.9ppm, COOH).
적외선 분광분석법(cm-1): 1702.8; 1680.7; 1595.0; 1435.2; 1326.6; 1217.6.
TLC 분석:
실리카, 용리액: 메틸사이클로헥산, 에틸 아세테이트, 아세트산(50/45/5): Rf:0.53.
상기된 바와 같은 화학식 Ih의 화합물군은 유사한 방법에 따라 제조하였다.
에틸 2-(4- 메톡시페닐티오 )-4- 페닐 -4- 옥소부타노에이트(화합물 Ih-13)의 제조
시판 에틸 벤조일아크릴레이트 0.408g(0.002mol)을 아르곤 하에 둥근 바닥 플라스크 중에서 염화메틸렌 6㎖ 에 용해시킨다. 이어서 4-메톡시티오페놀 0.280g(1당량)을 첨가한다.
반응 매질을 20℃에 72시간동안 둔 후, 진공 하에 농축한다.
이어서 분리된 조오일을 실리카 칼럼 상에서 정제한다(용리액: 90/10 사이클로헥산/에틸 아세테이트).
분리된 중량: 0.390g; 수율=56.6%; 오일.
양성자 NMR(200MHz, 용매: 중수소화된 클로로포름):
1.06ppm, 트리플렛, 3H:3.41ppm, 멀티플렛, 2H; 3.66ppm, 싱글렛, 3H; 4.01ppm, 멀티플렛, 3H; 6.72ppm, 더블렛, 2H arom.; 7.32ppm, 멀티플렛, 5H arom.; 7.78ppm, 더블렛, 2H arom.
적외선 분광분석법(cm-1): 1730.6; 1685.1; 1493.9; 1448.8; 1287.6; 1248.21; 1213.6.
상기된 바와 같은 화학식 Ih의 에틸에테르 화합물은 유사한 방법에 따라 제조한다.
화학식 Ih의 화합물군은 하기 표 I-1 내지 I-4에 나타낸다. 순도는 HPLC/MS로 측정하였다.
래트 간에서의 키뉴레닌 3- 하이드록실라제에 대한 저해 활성 연구
실험 프로토콜
래트 간을,
- 0.25M 수크로스
- 50mM pH7.4 트리스
- 1mM EDTA 및
- 1mM DTT를 포함하는 완충 용액 중에서 균질화한다(1:8 중량/부피).
균질화액을 10분간 12000 rpm으로 원심분리한다. 펠렛을 상기된 완충 용액 중에 재현탁한다(1:2 중량/부피).
균질화액 10㎕을 NADPH(2mM), 키뉴레닌(100μM) 및 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 최종 부피 100 ㎕로 37℃에서 5분동안 배양하여, 키뉴레닌 3-하이드록실라제 저해를 측정한다.
화합물은 1μM 내지 300μM의 농도에서 시험한다. 3,4-디메톡시-N-[4-(3-니트로페닐)티아졸-2-일]벤젠술폰아미드는 Hoffmann-LaRoche 사제 화합물이다(Basle, J. Med. Chem., 40(1997), 4738 참조). 30H-키뉴레닌을 문헌(Carpendo et al.)(Neuroscience, 61(1994), 237-244)에 기재된 프로토콜에 따라 시험하였다.
결과:
실험들을 각각 1회 반복하고, IC50값(μmol/ℓ)을 계산하여, 이들 두 실험들의 평균의 형태로 얻는다.
예를 들어, (R)-2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부탄산(화합물 i)는 1±0.2μmol/ℓ의 IC50값을 갖는 반면, 3,4-디메톡시-N-[4-(3-니트로페닐)티아졸-2-일]벤젠술폰아미드(화합물 k)는 10±2.1μmol/ℓ의 IC50값을 갖는다.
화학식 Ih 화합물군의 대표적인 예에 관한 결과는 하기 표 II에 나타내며, 대조구(100%)에 대한 잔류 키뉴레닌 3-하이드록실라제 활성의 측정 %으로 나타낸다.
N0STZ 래트에서의 항당뇨병 활성 연구
스텝토조토신을 사용해 래트에서 유도된 비-인슐린-의존성 당뇨병 실험 모델 상에서, 화학식 I 및 II의 화합물의 항당뇨병 활성을 경구 측정하였다.
비-인슐린-의존성 당뇨병 모델은, 스텝토조토신을 신생 래트에(출생일에) 주입하여 래트에서 얻는다.
사용된 당뇨병 래트는 8주령이다. 래트를 출생일로부터 실험일까지 우리(animal house)에서 21 내지 22℃의 조절 온도로 하우징하고, 빛(오전 7시부터 오후 7시)과 어둠(오후 7시부터 오전 7시)의 사이클을 고정한다. 이들의 먹이는 유지 식이로 구성되며, 시험 전에 두시간 절식하고 이 기간동안 먹이는 제거되는 것을 제외하고는(흡수-후 상태) 물 및 먹이는 "임의로" 주어졌다.
래트를 시험 생성물로 1일(D1) 또는 4일(D4)에 경구 치료한다. 생성물의 최종 투여 두시간 후 및 펜토바르비탈 나트륨(Nembutal)으로 동물을 마취한 30분 후에, 꼬리 말단으로부터 혈액 시료 300㎕를 취한다.
화학식 I의 화합물 중, 화학식 Ih의 화합물군, 상세하게는 아군 Ii의 화합물, 특히 앞서 정의된 화합물 Ih-1 (2-(2'-나프틸티오)-4-페닐-4-옥소부탄산) 및 아족 Ij의 화합물 Ih-3 (2-(4'-플루오로페닐티오)-4-페닐-4-옥소부탄산)을 상기된 실험 프로토콜에 따라 평가하였다.
이하 나타낸 결과는, D0(치료 전)에 대한 D1 및 D4(치료 일수)에서의 혈당증의 % 변화로 나타낸다.
화합물 D1(20mg) D1(200mg) D4(20mg) D4(200mg)
Ih-3 -3 7 -19 -12
Ih-1 7 10 -12 -21
이들 결과는, 당뇨병 동물의 혈당증 감소에서의, 상세하게는 화학식 Ih의 화합물의 효능을 보여준다.
이들 항당뇨 활성은, 키뉴레닌 3-하이드록실라제에 미치는 이러한 분자 군의 저해 효과와 상관관계가 있다.
간에 의한 글루코스의 생산에 미치는 효과 연구
물질 및 방법:
간세포는 문헌(Methods Cell Biol ., 13 (1975), 29-83)에 기재된 방법에 따라 24시간동안 절식시킨 위스터(Wistar) 래트의 간에서 분리한다.
다음 두 방법을 사용하였다:
1) 간세포를 5x10-5M 및 5x10-7M의 개별 농도에서 AMP 사이클라제/덱사메타손의 존재 하에 DMEM 배지 내에 16 내지 18시간동안 배양하고, 생성물은 시험 투여량에서 예비배양한다. pH 7.4 PBS 완충액에 세척 후, 세포를 상기 농도에서 Krebs/AMPc/DEX 완충액 중에 37℃에서 3시간동안 배양한다. 0.1μM 인슐린을 참조 물질로 사용한다. 동일한 두 실험을 수행한다(표 III-1).
2) 간세포를, 글루코스가 없고 1% 글루타민, 100U/㎖ 페니실린, 100mg/㎖ 스트렙토마이신 및 7x10-5M 하이드로코르티손 헤미숙시네이트가 보충된 RPMI 1640 배지 중에 16 내지 18시간동안 배양한다.
pH 7.4 PBS 완충액 중에 세척한 후, 세포를 글루코스 및 인슐린이 없고, 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 락테이트/피루베이트(10/1mM)를 포함하는 Krebs 완충액 중에 37℃에서 2시간동안 배양한다. 10μM MICA(5-메톡시인돌-2-카르복실산)을 참조 물질로 사용한다. 동일한 두 실험을 수행한다(표 III-2).
글루코스 옥시다제를 사용하는 색채계법을 통해 글루코스를 정량화한다(IL test TM Glucose, Monarch 181633-80). 로리법(Lowry method)을 통해 나머지 배양 배지 상에서 단백질 어세이를 수행한다(BIO-RAD Dc protein assay, BIO-RAD 5000116).
결과는 단백질 ng당 생성된 글루코스의 nmoles로 나타낸다. 사용된 통계시험은 t 시험이다.
결과:
이에 따라, 트립토판 및 키뉴레닌은 시험관 내에서 간 글루코스 생성의 강력한 저해제인 것으로 증명되었다. 예를 들어, 화합물 Ih-1(표 III-1 내지 III-3) 및 (R)-2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부탄산(화합물 i) 및 (R,S)-2-벤질-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산(화합물 j 표 IV), 두 키뉴레닌 3-하이드록실라제 저해제는, 하기 결과에서 보여지는 바와 같이, 시험관 내에서 간 글루코스 생산에 대한 강력한 저해제인 것으로 밝혀졌다:
AMPc/DEX로 자극받은 일차 간세포 간 글루코스 생산에 대해 시험한 생성물
생성물 시험 농도 HGP 대조구 % 단백질 대조구%
화합물 Ih-1 1μM 103 113
10μM 83 117
100μM 15 85
일차 간세포 간 생산 글루코스에 대해 시험한 생성물, 기본 Lact/Pyr 2시간
생성물 시험 농도 HGP 대조구 % 단백질 대조구%
화합물 Ih-1 1μM 110 94
10μM 127 101
100μM 75 96
N0STZ 당뇨병 래트에서 , 췌장 호르몬 인슐린 및 글루카곤의 분비에 미치는 효과 연구
물질 및 방법:
출생일에 스트렙토조토신을 주입함으로써 당뇨병으로 만든 동물로부터 췌장을 취하고(Portha et al., Diabetes, 23 :889-895;(1974)), 펜토바르비탈로 마취한다(Nembutal:45mg/kg; 복강내 경로).
췌장의 분리 및 관류는 문헌(Diabetes, 15(1966), 466-472)에 기재된 프로토콜의 변형법(Assan et al., Nature, 239(1972), 125-126)에 따라 수행하였다.
본 화합물 또는 참조 물질의 효과는 글루코스의 부재하에 Krebs 완충액 중에서 35분동안(t=20분으로부터 t=55분까지), 및 이어서 16.5mM 글루코스의 존재 하에 30분동안(t=55분으로부터 t=85분까지) 시험한다.
배지 속으로 분비되는 호르몬, 인슐린 및 글루카곤의 농도는 키트: 각각 Insulin-CT Cis Bio-International, Schering 및 Glucagon -10904- Biochem immuno system을 사용하여 경쟁 방사선면역어세이(competitive radioimmunoassay)를 통해 측정한다.
결과는 각 실험의 평균 ± SEM(평균의 표준 오차)로 나타낸다. 사용된 통계학적 시험은 Scheffe 시험이다.
결과:
N0 STZ 당뇨병 래트의 관류된 분리 췌장에서의 인슐린 및 글루카곤 분비에 미치는 트립토판 및 이의 대사산물의 효과
도 1은, 트립토판이 당뇨병 래트 췌장에서 글루코스-의존성 방식으로 인슐린 분비를 자극한다는 것을 보여준다. 유사하게, 도 2는 트립토판이 당뇨병 래트 췌장에서 글루코스-의존성 방식으로 글루카곤 분비를 자극한다는 것을 보여준다.
트립토판처럼, 키뉴렌산은 당뇨병 래트 췌장에서 글루카곤-의존성 방식으로 인슐린(도 3) 및 글루카곤(도 4)의 분비를 자극한다.
도 5 및 도 6은, 당뇨병 래트 췌장에서 글루코스-의존성 방식으로 키뉴레닌(10-4M 및 10-5M) 자극받은 인슐린 및 글루카곤 각각에 대한 분비 프로파일을 보여준다. 이러한 자극은 트립토판 및 키뉴렌산으로 얻어진 자극과 유사하다.
N0 STZ 당뇨병 래트의 관류된 분리 췌장에서의 인슐린 및 글루카곤 분비에 미치는 키뉴레닌 3- 하이드록실라제 저해제의 효과
키뉴레닌 3-하이드록실라제 저해제는, 트립토판, 키뉴레닌 및 키뉴렌산에 대해서와 동일한 인슐린 및 글루카곤 분비 프로파일을 보인다. 이러한 관찰결과는, 도 7 및 8(화합물 i로 인슐린 및 글루카곤을 각각 자극), 및 도 9 및 10(화합물 k로 인슐린 및 글루카곤을 각각 자극)에서도 볼 수 있다.
분리된 래트 섬에 대한 활성 연구
정적 배양의 분리된 랑게르한스섬에서, 시험관 내 글루코스 농도의 함수로서 인슐린 분비에 미치는 화학적 화합물의 효과:
외분비 췌장 조직을 콜라게나제로 소화시켜 얻은 후 Ficoll 구배 상에서 정제한 랑게르한스섬을, 화학적 화합물의 존재 또는 부재 하에, 두 농도(2.8mM 또는 8mM)의 글루코스의 존재 하에서 90분동안 배양한다. 배양 배지에서 RIA 로 인슐린 분비를 어세이한다.
다양한 화학적 화합물의 인슐린 분비를 자극하는 잠재력은, 자극 인자*를 계산하여 평가한다.
이 인자가 주어진 인슐린의 투여량에 대하여 130% 이상인 경우, 화합물은 인슐린 분비를 자극한다.
*NB:
(단,
·G= 글루코스가 단독으로 존재하는 경우 인슐린의 분비(pmol/min, 섬)
·G+생성물= 동일농도의 글루코스 및 시험 화학적 화합물이 존재하는 경우 인슐린의 분비(pmol/min, 섬))
도 11은, 2.8mM 및 8mM의 글루코스 농도에서 10-5M의 화합물 Ih-18 및 i에 대한 인슐린 분비를 나타낸다.

Claims (29)

  1. 키뉴레닌 3-하이드록실라제를 저해함으로써, 당뇨병 및 이의 합병증을 예방 및/또는 치료하는 약제를 제조하기 위한, 키뉴레닌 3-하이드록실라제를 저해하는 하나 이상의 화합물의 용도.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 약제는 비-인슐린-의존성 당뇨병 및 이의 합병증을 예방 및/또는 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 용도.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서,
    상기 화합물이 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물:
    [화학식 I]
    [화학식 II]
    (단, 상기 식에서,
    ·W는 하기 라디칼:
    ; ; 및 로부터 선택되는 이가 라디칼이고;
    ·R1은 탄소수 1 내지 14이고 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릭 라디칼, 아릴 라디칼 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 라디칼이고;
    ·R2는 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 카르복실, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭 라디칼로부터 선택되고;
    ·R3은 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭 라디칼로부터 선택되고;
    ·R2 및 R3은 함께 또한 아마도 =CR16R17기를 형성하거나; 선택적으로 함께, 이들을 갖는 탄소원자와 함께 사이클로알킬 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고;
    ·R4는 하이드록실, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -N(R12R12'), -N(R12)OR13, 탄소수 1 내지 14이고 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 라디칼로부터 선택되고;
    ·R5, R6, R7 및 R8은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소, 할로겐 원자, 및 니트로, 시아노, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 또는 아릴 라디칼로부터 선택되고;
    한편으로 라디칼 R5 및 R6, 또는 다른 한편으로 R6 및 R7은 또한, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자들과 함께, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로 라디칼, 알킬 라디칼 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 벤젠 고리를 형성할 수 있고;
    ·R9는 수소 또는 알킬 라디칼이고;
    ·R10은 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되고;
    ·R12 및 R12'는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬-카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되거나; 또는 선택적으로 R12 및 R12'는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 총원자수 5 내지 10이고 이들 중 1, 2, 3 또는 4개가 서로 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 또한 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 이중결합을 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있고 하이드록실, 할로겐 원자, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 라디칼 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 화학 기로 선택적으로 치환되고;
    ·R13은 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, -N(R12R12') 또는 -N(R12)OR13 라디칼로부터 선택되고;
    R14는 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 카르복실, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭 라디칼로부터 선택되고;
    R14는 또한, R2와 결합하여, 치환체 R14 및 R2를 각각 갖는 탄소 원자들 간에 이중 결합을 형성할 수 있거나; 또는 선택적으로 R14는, R2 와 함께 및 이들을 갖는 탄소 원자들과 함께, 총탄소수 3, 4, 5, 6 또는 7이고 이들 중 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 원자로 대체될 수 있는 고리를 형성하고, 상기 고리는 아마도 이중 결합(들) 형태의 하나 이상의 불포화를 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있고 옥소, 알콕시, 알콕시카르보닐 및 알킬카르보닐옥시로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
    ·R15는 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 카르복실, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클일옥시, 알킬티오, 알켄일티오, 알킨일티오, 아릴티오, 사이클로알킬티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클일티오, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클일 라디칼로부터 선택되고;
    ·R14 및 R15는 또한 아마도, 이들을 갖는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고;
    ·R16 및 R17은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소, 할로겐 원자, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 라디칼 및 헤테로사이클릭 라디칼로부터 선택되거나; 또는 선택적으로
    ·R16 및 R17은, 이들을 갖는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고; 및
    ·R11은 수소 및, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 라디칼, 및 아민 작용기에 대한 임의의 보호기로부터 선택된다)
    및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
    이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
    및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그에 대응하는 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 화합물이 화학식 I에 속하는 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 제 1항 내지 4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 다음 특성:
    ·W는 다음 라디칼:
    ; ; 및 로부터 선택된 이가 라디칼이다;
    ·R1은 탄소수 1 내지 14이고 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 알켄일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릭 라디칼, 아릴 라디칼 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 라디칼이다;
    ·R2는 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 카르복실, 알킬, 알켄일, 알콕시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐및 아릴로부터 선택된다;
    ·R3은 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 알킬, 알켄일, 알콕시, 알킬티오 및 아릴로부터 선택된다;
    ·R2 및 R3은 함께 또한 아마도 =CR16R17기를 형성하고;
    ·R4는 하이드록실, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -N(R12R12'), -N(R12)OR13, 탄소수 1 내지 14이고 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 라디칼로부터 선택된다;
    ·R12 및 R12'는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 할로겐 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬-카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된다;
    ·R13은 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, -N(R12R12') 또는 -N(R12)OR13 라디칼로부터 선택된다;
    ·R14는 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 카르복실, 알킬, 알켄일, 알콕시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되고;
    R14는 또한 R2와 결합을 형성하여, 치환체 R14 및 R2를 각각 갖는 탄소 원자들 간에 이중 결합을 형성할수 있거나; 또는 선택적으로 R14는, R2와 함께 및 이들을 갖는 탄소 원자들과 함께, 총탄소수 3, 4, 5 또는 6이고 이들 중 1, 2 또는 3개가 질소 및 산소로부터 선택된 원자로 대체될 수 있는 고리를 형성하고, 상기 고리는 아마도 이중 결합(들) 형태의 하나 이상의 불포화를 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있으며 옥소, 알콕시, 알콕시카르보닐 및 알킬카르보닐옥시로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된다;
    ·R15는 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 카르복실, 알킬, 알켄일, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시, 알킬티오 및 아릴로부터 선택된다;
    ·R16은 수소 및 알킬 또는 아릴 라디칼로부터 선택된다;
    ·R17은 수소 원자이다; 및
    ·R11은 수소 및 아민 작용기에 대한 임의의 보호기로부터 선택된다,
    을 개별적으로 또는 조합하여 갖는 화합물;
    및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
    이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
    및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그인 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 제 1항 내지 4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이
    ·W는 다음 라디칼:
    ; ; 및 로부터 선택된 이가 라디칼이고;
    ·R1은 탄소수 1 내지 14이고 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릭 라디칼, 아릴 라디칼 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 라디칼이고;
    ·R2는 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 카르복실, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭 라디칼로부터 선택되고;
    ·R3은 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭 라디칼로부터 선택되고;
    ·R2 및 R3은 함께 또한 아마도 =CR16R17기를 형성하거나, 선택적으로 이들을 갖는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고;
    ·R4는 하이드록실, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -N(R12R12'), -N(R12)OR13, 탄소수 1 내지 14이고 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 라디칼로부터 선택되고;
    ·R12 및 R12'는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 할로겐 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬-카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되거나; 또는 선택적으로 R12 및 R12'는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 총원자수 5 내지 10이고 이들 중 1, 2, 3 또는 4개가 서로 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 또한 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 이중결합을 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있고 하이드록실, 할로겐 원자, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 라디칼 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 화학 기로 선택적으로 치환되고;
    ·R13은 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, -N(R12R12') 또는 -N(R12)OR13 라디칼로부터 선택되고;
    ·R14는 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 카르복실, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭 라디칼로부터 선택되고;
    R14는 또한 R2와 결합을 형성하여, 치환체 R14 및 R2를 각각 갖는 탄소 원자들 간에 이중 결합을 형성할수 있거나; 또는 선택적으로 R14는, R2와 함께 및 이들을 갖는 탄소 원자들과 함께, 총탄소수 3, 4, 5, 6 또는 7이고 이들 중 1, 2 또는 3개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 원자로 대체될 수 있는 고리를 형성하고, 상기 고리는 아마도 이중 결합(들) 형태의 하나 이상의 불포화를 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있으며 옥소, 알콕시, 알콕시카르보닐 및 알킬카르보닐옥시로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
    ·R15는 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 카르복실, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클일옥시, 알킬티오, 알켄일티오, 일킨일티오, 아릴티오, 사이클로알킬티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클일티오, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭 라디칼로부터 선택되고;
    ·R14 및 R15는 또한 아마도, 이들을 갖는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고;
    ·R16 및 R17은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소, 할로겐 원자, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 라디칼 및 헤테로사이클릭 라디칼로부터 선택되거나; 또는 선택적으로
    R16 및 R17은, 이들을 갖는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고; 및
    ·R11은 수소 및 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 라디칼, 및 아민 작용기에 대한 임의의 보호기로부터 선택되고;
    ·R3, R2 및 R14 가 각각 수소인 경우에, R15 는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭 라디칼로 선택적으로 치환된 알킬 라디칼 이외의 것으로 제한되는, 화학식 I의 화학식 Ia의 화합물군;
    및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
    이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
    및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그에 속하는 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 화합물이
    ·W는 다음 라디칼:
    및 ;로부터 선택된 이가 라디칼이고;
    ·R1은 시아노, 니트로, 페닐, 벤질, 알킬, 탄소수 2 내지 4인 알켄일, 탄소수 2 내지 4인 알킨일, 알콕시, 티올, -SR13', -S(O)R13' 및 -S(O2)R13' 및 할로겐 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐 라디칼이고;
    ·R2는 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 선택적으로 치환된 알킬, 특히 벤질, 탄소수 2 내지 4인 알켄일, 알콕시, 알킬티오 및 페닐로부터 선택되고;
    ·R3은 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 선택적으로 치환된 알킬, 특히 벤질, 탄소수 2 내지 4인 알켄일, 알콕시, 알킬티오 및 페닐로부터 선택되고;
    ·R2 및 R3은 함께 또한 아마도 =CR16R17기를 형성하고;
    ·R4는 하이드록실, 선택적으로 치환된 알콕시, 특히 벤질옥시, 탄소수 2 내지 4인 알켄일옥시, 탄소수 2 내지 4인 알킨일옥시, 펜옥시, -N(R12R12'), -N(R12)OR13로부터 선택되고;
    ·R12 및 R12'는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 라디칼, 특히 벤질, 탄소수 2 내지 4인 알켄일, 탄소수 2 내지 4인 알킨일 및 페닐로부터 선택되고;
    ·R13은 수소, 선택적으로 치환된 알킬 라디칼, 특히 벤질, 탄소수 2 내지 4인 알켄일, 탄소수 2 내지 4인 알킨일 및 페닐로부터 선택되고;
    ·R13'은 선택적으로 치환된 알킬 라디칼, 특히 벤질, 탄소수 2 내지 4인 알켄일, 탄소수 2 내지 4인 알킨일, 페닐 및 -N(R12R12')로부터 선택되고;
    ·R14는 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 선택적으로 치환된 알킬, 특히 벤질, 탄소수 2 내지 4인 알켄일, 알콕시, 알킬티오 및 페닐로부터 선택되고;
    R14는 또한 R2와 결합을 형성하여, 치환체 R14 및 R2를 각각 갖는 탄소 원자들 간에 이중 결합을 형성할 수 있고;
    ·R15는 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 선택적으로 치환된 알킬, 특히 벤질, 탄소수 2 내지 4인 알켄일, 알콕시, 알킬티오 및 페닐로부터 선택되고;
    ·R16는 수소, 할로겐 원자, 하이드록실, 티올, 선택적으로 치환된 알킬, 특히 벤질, 탄소수 2 내지 4인 알켄일, 알콕시, 알킬티오 및 페닐로부터 선택되고;
    ·R17는 수소 원자이고;
    R3, R2 및 R14 가 각각 수소인 경우에, R15 는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭 라디칼로 선택적으로 치환된 알킬 라디칼 이외의 것으로 제한되는, 화학식 I의 화학식 Ib의 화합물군;
    및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
    이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
    및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그에 속하는 것을 특징으로 하는 용도.
  8. 제 1항 내지 4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이
    ·W는 이가 라디칼:
    이고;
    ·R1은 탄소수 1 내지 14이고 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릭 라디칼, 아릴 라디칼 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 라디칼이고;
    ·R2는 수소이고;
    ·R3은 수소이고;
    ·R4는 하이드록실, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -N(R12R12') 및 -N(R12)OR13로부터 선택되고;
    ·R12 및 R12'는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬-카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되거나; 또는 선택적으로 R12 및 R12'는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 총원자수 5 내지 10이고 이들 중 1, 2, 3 또는 4개가 서로 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 또한 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 이중결합을 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있고 하이드록실, 할로겐 원자, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 라디칼 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 화학 기로 선택적으로 치환되고;
    ·R13은 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, -N(R12R12') 또는 -N(R12)OR13 라디칼로부터 선택되고;
    ·R14는 수소이고;
    ·R15는 수소인, 화학식 I의 화학식 Ic의 화합물군;
    및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
    이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
    및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  9. 제 1항 내지 4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이
    ·W는 이가 라디칼:
    이고;
    ·R1은 탄소수 1 내지 14이고 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릭 라디칼, 아릴 라디칼 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 라디칼이고;
    ·R2는 수소이고;
    ·R3은 수소이고;
    ·R4는 하이드록실, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -N(R12R12') 및 -N(R12)OR13로부터 선택되고;
    ·R12 및 R12'는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬-카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되거나; 또는 선택적으로 R12 및 R12'는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 총원자수 5 내지 10이고 이들 중 1, 2, 3 또는 4개가 서로 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 또한 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 이중결합을 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있고 하이드록실, 할로겐 원자, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 라디칼 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 화학 기로 선택적으로 치환되고;
    ·R13은 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, -N(R12R12') 또는 -N(R12)OR13 라디칼로부터 선택되고;
    ·R14는 수소이고;
    ·R15는 하이드록실, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클일옥시로부터 선택된, 화학식 I의 화학식 Id의 화합물군;
    및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
    이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
    및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 제 1항 내지 4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이
    ·W는 이가 라디칼:
    이고;
    ·R1은 탄소수 1 내지 14이고 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릭 라디칼, 아릴 라디칼 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 라디칼이고;
    ·R2 및 R14는 함께 결합을 형성하여, R2 및 R14를 각각 갖는 탄소 원자들 간에 이중 결합을 형성하고;
    ·R3은 수소이고;
    ·R4는 하이드록실, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -N(R12R12') 및 -N(R12)OR13로부터 선택되고;
    ·R12 및 R12'는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬-카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되거나; 또는 선택적으로 R12 및 R12'는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 총원자수 5 내지 10이고 이들 중 1, 2, 3 또는 4개가 서로 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 또한 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 이중결합을 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있고 하이드록실, 할로겐 원자, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 라디칼 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 화학 기로 선택적으로 치환되고;
    ·R13은 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, -N(R12R12') 또는 -N(R12)OR13 라디칼로부터 선택되고;
    ·R15는 수소인, 화학식 I의 화학식 Ie의 화합물군;
    및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
    이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
    및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  11. 제 1항 내지 4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이
    ·W는 이가 라디칼:
    이고;
    ·R1은 탄소수 1 내지 14이고 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릭 라디칼, 아릴 라디칼 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 라디칼이고;
    ·R2 및 R14는 함께 결합을 형성하여, R2 및 R14를 각각 갖는 탄소 원자들 간에 이중 결합을 형성하고;
    ·R3은 수소이고;
    ·R4는 하이드록실, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -N(R12R12') 및 -N(R12)OR13로부터 선택되고;
    ·R12 및 R12'는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬-카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되거나; 또는 선택적으로 R12 및 R12'는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 총원자수 5 내지 10이고 이들 중 1, 2, 3 또는 4개가 서로 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 또한 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 이중결합을 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있고 하이드록실, 할로겐 원자, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 라디칼 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 화학 기로 선택적으로 치환되고;
    ·R13은 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, -N(R12R12') 또는 -N(R12)OR13 라디칼로부터 선택되고;
    ·R15는 하이드록실, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클일옥시로부터 선택된, 화학식 I의 화학식 If의 화합물군;
    및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
    이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
    및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  12. 제 1항 내지 4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 화학식 I의 화학식 Ig의 화합물군에서 선택되고, 상기 화합물이
    - 4-(4'-메틸사이클로헥실)-4-옥소부탄산;
    - 2-하이드록시-4-(3',4'-디플루오로페닐)-4-옥소부탄산;
    - 2-메톡시-4-(3',4'-디플루오로페닐)-4-옥소부탄산;
    - 2-하이드록시-3-메틸-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - 2-하이드록시-3-페닐-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - 2-하이드록시-3-벤질-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - 2-메틸-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - 2-메틸-4-(3',4'-디플루오로페닐)-4-옥소부탄산;
    - 2-클로로-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - 2-클로로-4-(3',4'-디플루오로페닐)-4-옥소부탄산;
    - 2-플루오로-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - 2-플루오로-4-(3',4'-디플루오로페닐)-4-옥소부탄산;
    - 2-티오메틸-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - 2-메틸리덴-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - 2-페닐-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - 2-벤질-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - 3-메틸-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - 3-페닐-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - 3-벤질-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - 메틸 (R,S)-2-하이드록시-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부타노에이트;
    - 메틸 (R,S)-2-벤질-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부타노에이트;
    - 4-(3'-플루오로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
    - 4-(3'-클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
    - 4-(3'-니트로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
    - 4-(3'-플루오로-4'-메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산;
    - 2-메틸-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
    - 3-메틸-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
    - 3-페닐-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
    - 3-벤질-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
    - 2,3-디메틸-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
    - 2-하이드록시-4-(3'-클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
    - 2-하이드록시-4-(3'-플루오로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
    - 2-하이드록시-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
    - 2-하이드록시-4-(3',4'-디플루오로페닐)-4-옥소-2-부텐산; 및
    - 2-하이드록시-4-(3'-클로로-4'-메톡시페닐)-4-옥소-2-부텐산;
    및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
    이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
    및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  13. 제 1항 내지 4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이
    ·W는 이가 라디칼:
    이고;
    ·R1, R2, R3, R4, R12, R12', R13 및 R14는 상기 정의된 바와 같고;
    ·R15는 티올, 알킬티오, 알켄일티오, 알킨일티오, 아릴티오, 사이클로알킬티오, 헤테로아릴티오 또는 헤테로사이클일티오 라디칼로부터 선택되고;
    R2, R3 및 R14 가 각각 수소인 경우에 R15 는 티올 또는 알킬티오 라디칼이 될 수 없는 것으로 제한되는, 화학식 I의 화학식 Ih의 화합물군;
    및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
    이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
    및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 화합물이
    ·W는 이가 라디칼:
    이고;
    ·R1은 아릴 라디칼이고;
    ·R2 는 수소이거나, R14는 함께 결합을 형성하고;
    ·R3은 수소이고;
    ·R4는 하이드록실, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -N(R12R12') 및 -N(R12)OR13로부터 선택되고;
    ·R12 및 R12'는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬-카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되거나; 또는 선택적으로 R12 및 R12'는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 총원자수 5 내지 10이고 이들 중 1, 2, 3 또는 4개가 서로 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 또한 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 이중결합을 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있고 하이드록실, 할로겐 원자, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 라디칼 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 화학 기로 선택적으로 치환되고;
    ·R13은 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, -N(R12R12') 또는 -N(R12)OR13 라디칼로부터 선택되고;
    ·R14 는 수소이거나, 또는 R2와 함께 결합을 형성하고; 및
    ·R15는 아릴티오 라디칼인, 화학식 I의 화학식 Ii의 화합물군;
    및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
    이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
    및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  15. 제 14항에 있어서,
    상기 화합물이
    ·W는 이가 라디칼:
    이고;
    ·R1은 페닐 라디칼이고;
    ·R2 는 수소이고;
    ·R3은 수소이고;
    ·R4는 하이드록실 및 알콕시 라디칼로부터 선택되고;
    ·R14 는 수소이고; 및
    ·R15는 페닐티오 라디칼인, 화학식 I의 화학식 Ij의 화합물군;
    및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
    이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
    및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  16. 제 13항에 있어서,
    상기 화합물이
    ·2-벤질티오-4-페닐-4-옥소부탄산;
    ·2-(4'-메틸페닐티오)-4-페닐-4-옥소부탄산;
    ·2-(4'-클로로페닐티오)-4-페닐-4-옥소부탄산;
    ·2-(4'-플루오로페닐티오)-4-페닐-4-옥소부탄산;
    ·2-(4'-메톡시페닐티오)-4-페닐-4-옥소부탄산;
    ·2-페틸티오-4-페닐-4-옥소부탄산;
    ·2-카르복시메틸티오-4-페닐-4-옥소부탄산
    ·2-사이클로헥실티오-4-페닐-4-옥소부탄산;
    ·2-(2'-나프틸티오)-4-페닐-4-옥소부탄산;
    ·에틸 2-페닐티오-4-페닐-4-옥소부타노에이트;
    ·에틸 2-(4'-플루오로페닐티오)-4-페닐-4-옥소부타노에이트;
    ·에틸 2-(4'-클로로페닐티오)-4-페닐-4-옥소부타노에이트;
    ·에틸 2-(4'-메틸페닐티오)-4-페닐-4-옥소부타노에이트;
    ·에틸 2-(4'-메톡시페닐티오)-4-페닐-4-옥소부타노에이트;
    ·에틸 2-(2'-나프틸티오)-4-페닐-4-옥소부타노에이트;
    ·에틸 2-사이클로헥실티오-4-페닐-4-옥소부타노에이트;
    ·에틸 2-벤질티오-4-페닐-4-옥소부타노에이트;
    ·2-페닐티오-4-(4'-메톡시페닐)-4-옥소부탄산;
    ·2-(4'-플루오로페닐티오)-4-(4'-메톡시페닐)-4-옥소부탄산;
    ·2-(4'-클로로페닐티오)-4-(4'-메톡시페닐)-4-옥소부탄산;
    ·2-(4'-메틸페닐티오)-4-(4'-메톡시페닐)-4-옥소부탄산;
    ·2-(4'-메톡시페닐티오)-4-(4'-메톡시페닐)-4-옥소부탄산;
    ·2-(2'-나프틸티오)-4-(4'-메톡시페닐)-4-옥소부탄산;
    ·2-사이클로헥실티오-4-(4'-메톡시페닐)-4-옥소부탄산;
    ·2-벤질티오-4-(4'-메톡시페닐)-4-옥소부탄산;
    ·2-페닐티오-4-(4'-클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    ·2-(4'-플루오로페닐티오)-4-(4'-클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    ·2-(4'-클로로페닐)-4-(4'-클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    ·2-(4'-메틸페닐티오)-4-(4'-클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    ·2-(4'-메톡시페닐티오)-4-(4'-클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    ·2-(2'-나프틸티오)-4-(4'-클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
    이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
    및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  17. 제 1항 내지 4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이
    - 4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - 4-(3',4'-디플루오로페닐)-4-옥소부탄산;
    - 메틸 4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부타노에이트;
    - (R,S)-2-하이드록시-4-(3'-클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - (R,S)-2-하이드록시-4-(3'-플루오로페닐)-4-옥소부탄산;
    - (R,S)-2-하이드록시-4-(3'-니트로페닐)-4-옥소부탄산;
    - (R,S)-2-하이드록시-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - (S)-2-하이드록시-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - (R)-2-하이드록시-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - 메틸 (R,S)-2-하이드록시-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부타노에이트;
    - (R,S)-2-하이드록시-4-(3',4'-디플루오로페닐)-4-옥소부탄산;
    - (R,S)-2-메톡시-4-(3',4'-디플루오로페닐)-4-옥소부탄산;
    - (R,S)-2-메톡시-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - (R,S)-2-메틸-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - (R,S)-3-메틸-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - 2-하이드록시-3-벤질-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - (R,S)-2-메틸-4-(3',4'-디플루오로페닐)-4-옥소부탄산;
    - (R,S)-2-클로로-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - (R,S)-2-메틸리덴-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - (R,S)-3-페닐-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - 메틸 (R,S)-2-벤질-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부타노에이트;
    - (R,S)-2-페닐-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - (R,S)-2-벤질-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    - (E)-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
    - (E)-4-(3',4'-디플루오로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
    - (E)-4-(3'-플루오로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
    - (E)-4-(3'-클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
    - (E)-4-(3'-니트로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
    - (E)-2-메틸-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
    - 3-메틸-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
    - 3-벤질-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
    - (E)-2-하이드록시-4-(3'-클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
    - (E)-2-하이드록시-4-(3'-플루오로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
    - (E)-2-하이드록시-4-(4'-클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
    - (E)-2-하이드록시-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
    - (E)-2-하이드록시-4-(3',4'-디플루오로페닐)-4-옥소-2-부텐산;
    - 메틸 (E)-2-하이드록시-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소-2-부테노에이트; 및
    - 에틸 (E)-2-하이드록시-4-(3',4'-디클로로페닐)-4-옥소-2-부테노에이트;
    및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
    이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
    및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  18. 제 1항 내지 3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 화학식 II의 화합물에 속하는 것을 특징으로 하는 용도.
  19. 제 3항 또는 18항에 있어서,
    상기 화합물이
    ·R5, R6, R7 및 R8 은 상기 정의된 바와 같고;
    ·R9은 수소이고; 및
    ·R10은 3 및/또는 4 위치에서 알킬 또는 알콕시 라디칼, 바람직하게는 메틸 또는 메톡시로 선택적으로 치환된 페닐 라디칼, 및 나프틸 라디칼로부터 선택되는, 화학식 II의 화학식 IIa의 화합물군;
    및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
    이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
    및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그에 속하는 것을 특징으로 하는 용도.
  20. 제 3항 또는 18항에 있어서,
    상기 화합물이
    ·R5, R6, R7 및 R8 은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소, 할로겐 원자, 니트로 라디칼 및 트리플루오로메틸 라디칼로부터 선택되고;
    라디칼 R6 및 R7 은 또한 아마도, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자들과 함께, 동일하거나 상이할 수 있으며 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸, 니트로 또는 알콕시 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 벤질 고리를 형성하고; 및
    ·R9 및 R10은 상기 정의된 바와 같은, 화학식 II의 화학식 IIb의 화합물군;
    및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
    이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
    및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그에 속하는 것을 특징으로 하는 용도.
  21. 제 1항, 2항, 3항, 18항, 19항 및 20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이
    - 4-메톡시-N-(4-나프탈렌-2-일티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    - 4-아미노-N-[4-(3-니트로페닐)티아졸-2-일]벤젠술폰아미드;
    - 4-메틸-N-[4-(3-니트로페닐)티아졸-2-일]벤젠술폰아미드;
    - 3,4-디메톡시-N-[4-(3-니트로페닐)티아졸-2-일]벤젠술폰아미드;
    - 4-메톡시-N-[4-(3-니트로페닐)티아졸-2-일]벤젠술폰아미드;
    - 2-나프탈렌술폰산[4-(3-니트로페닐)티아졸-2-일]벤젠술폰아미드;
    - N-[4-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)티아졸-2-일]-4-메틸벤젠술폰아미드;
    - N-[4-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)티아졸-2-일]-4-메틸벤젠술폰아미드;
    - 4-메틸-N-[4-(4-니트로페닐)티아졸-2-일]벤젠술폰아미드;
    - 4-아미노-N-[4-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)티아졸-2-일]벤젠술폰아미드; 및
    - 3,4-디메톡시-N-[4-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)티아졸-2-일]벤젠술폰아미드;
    및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
    이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
    및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그로 구성되는 리스트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  22. ·W는 이가 라디칼:
    이고;
    ·R1, R2, R3, R4, R12, R12', R13 및 R14는 제 4항에서 정의된 바와 같고;
    ·R15는 티올, 알킬티오, 알켄일티오, 알킨일티오, 아릴티오, 사이클로알킬티오, 헤테로아릴티오 또는 헤테로사이클일티오 라디칼로부터 선택되고;
    R2, R3 및 R14 가 각각 수소인 경우에 R15 는 티올 또는 알킬티오 라디칼이 될 수 없는 것으로 제한되는, 화학식 I의 화학식 Ih의 화합물군;
    및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
    이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
    및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그에 속하는 화합물.
  23. 제 22항에 있어서,
    ·W는 이가 라디칼:
    이고;
    ·R1은 아릴 라디칼이고;
    ·R2 는 수소이거나, R14는 함께 결합을 형성하고;
    ·R3은 수소이고;
    ·R4는 하이드록실, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -N(R12R12') 및 -N(R12)OR13로부터 선택되고;
    ·R12 및 R12'는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬-카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되거나; 또는 선택적으로 R12 및 R12'는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 총원자수 5 내지 10이고 이들 중 1, 2, 3 또는 4개가 서로 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 또한 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 이중결합을 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있고 하이드록실, 할로겐 원자, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 라디칼 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 화학 기로 선택적으로 치환되고;
    ·R13은 수소 및 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, -N(R12R12') 또는 -N(R12)OR13 라디칼로부터 선택되고;
    ·R14 는 수소이거나, 또는 R2와 함께 결합을 형성하고; 및
    ·R15는 아릴티오 라디칼인, 화학식 I의 화학식 Ii의 화합물군;
    및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
    이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
    및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그에 속하는 화합물.
  24. 제 22항 또는 23항에 있어서,
    ·W는 이가 라디칼:
    이고;
    ·R1은 페닐 라디칼이고;
    ·R2 는 수소이고;
    ·R3은 수소이고;
    ·R4는 하이드록실 및 알콕시 라디칼로부터 선택되고;
    ·R14 는 수소이고; 및
    ·R15는 페닐티오 라디칼인, 화학식 I의 화학식 Ij의 화합물군;
    및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
    이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
    및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그에 속하는 화합물.
  25. 제 21항 내지 23항 중의 어느 한 항에 있어서,
    ·2-벤질티오-4-페닐-4-옥소부탄산;
    ·2-(4'-메틸페닐티오)-4-페닐-4-옥소부탄산;
    ·2-(4'-클로로페닐티오)-4-페닐-4-옥소부탄산;
    ·2-(4'-플루오로페닐티오)-4-페닐-4-옥소부탄산;
    ·2-(4'-메톡시페닐티오)-4-페닐-4-옥소부탄산;
    ·2-페틸티오-4-페닐-4-옥소부탄산;
    ·2-카르복시메틸티오-4-페닐-4-옥소부탄산
    ·2-사이클로헥실티오-4-페닐-4-옥소부탄산;
    ·2-(2'-나프틸티오)-4-페닐-4-옥소부탄산;
    ·에틸 2-페닐티오-4-페닐-4-옥소부타노에이트;
    ·에틸 2-(4'-플루오로페닐티오)-4-페닐-4-옥소부타노에이트;
    ·에틸 2-(4'-클로로페닐티오)-4-페닐-4-옥소부타노에이트;
    ·에틸 2-(4'-메틸페닐티오)-4-페닐-4-옥소부타노에이트;
    ·에틸 2-(4'-메톡시페닐티오)-4-페닐-4-옥소부타노에이트;
    ·에틸 2-(2'-나프틸티오)-4-페닐-4-옥소부타노에이트;
    ·에틸 2-사이클로헥실티오-4-페닐-4-옥소부타노에이트;
    ·에틸 2-벤질티오-4-페닐-4-옥소부타노에이트;
    ·2-페닐티오-4-(4'-메톡시페닐)-4-옥소부탄산;
    ·2-(4'-플루오로페닐티오)-4-(4'-메톡시페닐)-4-옥소부탄산;
    ·2-(4'-클로로페닐티오)-4-(4'-메톡시페닐)-4-옥소부탄산;
    ·2-(4'-메틸페닐티오)-4-(4'-메톡시페닐)-4-옥소부탄산;
    ·2-(4'-메톡시페닐티오)-4-(4'-메톡시페닐)-4-옥소부탄산;
    ·2-(2'-나프틸티오)-4-(4'-메톡시페닐)-4-옥소부탄산;
    ·2-사이클로헥실티오-4-(4'-메톡시페닐)-4-옥소부탄산;
    ·2-벤질티오-4-(4'-메톡시페닐)-4-옥소부탄산;
    ·2-페닐티오-4-(4'-클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    ·2-(4'-플루오로페닐티오)-4-(4'-클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    ·2-(4'-클로로페닐)-4-(4'-클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    ·2-(4'-메틸페닐티오)-4-(4'-클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    ·2-(4'-메톡시페닐티오)-4-(4'-클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    ·2-(2'-나프틸티오)-4-(4'-클로로페닐)-4-옥소부탄산;
    로부터 선택된 화학식 Ih 의 화합물군;
    및 또한 이의 가능한 기하학 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 가능한 토토머 형태;
    이들 화합물의 용매화합물 및 수화물;
    및 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 가능한 이의 염, 또는 선택적으로 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그에 속하는 화합물.
  26. 활성 성분으로서, 약제학적 유효량의 제 1항 내지 제 25항 중의 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화합물을, 단독으로나 하나 이상의 약제학적으로 허용가능하고 적합한 비-독성 불활성 부형제와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  27. 저혈당증의 위험을 감소시킴으로써, 당뇨병 및 이의 합병증을 예방 및/또는 치료하는 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 25항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
  28. 제 1항 내지 25항 중의 어느 한 항에 정의된 화학식 I 및 II의 화합물 중 하나 이상을 키뉴레닌 3-하이드록실라제 저해에 대한 시험관 내 시험한 후, 상기 시험에 양성 반응하는 분자를, 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 충전제 또는 비히클을 첨가하여 약제학적 조성물 형태로 조정하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병, 특히 비-인슐린-의존성 당뇨병 및 이의 합병증의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조 방법.
  29. 제 1항 내지 25항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I 또는 II에 대응하지 않는 후보 화합물을 키뉴레닌 3-하이드록실라제 저해에 대한 시험관 내 시험하고, 이 시험에 양성 반응하는 후보를 선택하는 것을 특징으로 하는, 키뉴레닌 3-하이드록실라제를 저해함으로써 당뇨병, 특히 비-인슐린-의존성 당뇨병 또는 이의 합병증의 예방 또는 치료에 활성인 후보 화합물을 선별하는 방법.
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