TW200418820A

TW200418820A - Use of kynurenine 3-hydroxylase inhibitors for the treatment of diabetes by increasing the number of islets of Langerhans cells

Info

Publication number: TW200418820A
Application number: TW093100157A
Authority: TW
Inventors: Micheline Kergoat; Catherine Kargar; Valerie Autier; Vacqueur Annick Arbellot De; Gerard Moinet; Dominique Marais
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2003-01-07
Filing date: 2004-01-05
Publication date: 2004-10-01
Also published as: CA2512563A1; MXPA05007293A; AR043327A1; FR2849598B1; US7727977B2; CA2512563C; WO2004060368A1; US20060142358A1; JP2006515594A; RU2005125086A; WO2004060369A1; JP4813800B2; AU2003293937A1; RU2351329C2; EP1581215A1; AR042712A1; KR20050090443A; TW200503676A; ATE457725T1; BR0317950A

Description

200418820 (1) 玖、發明說明【發明所屬之技術領域] 本發明係關於具有犬尿胺酸3 -羥化酶之抑制活性的化合物，及特別是作爲醫療用途之產品，其可藉由增加所需病患之蘭氏細胞小島數，而用於特別是預防及治療糖尿病及其相關倂發症及/或相關病症（肥胖、高血壓等）。【先前技術】 1 98 5年，根據WHO之標準，兩種主要類別之糖尿病爲：胰島素依賴型糖尿病（IDD )，其包括免疫現象的表現，以及非胰島素依賴型糖尿病（NIDD )，其係已知分別爲型 1 及型 2 糖尿病（World Health Organization，1985 )。糖尿病被認爲係與胰島素有關的，若其症狀（口渴、多尿、昏迷等）與高血糖及酮病有關，如此在疾病之早期投服胰島素係重要的。在大部分的其他情況，既使持續高血糖會需要投服胰島素，當糖尿病認定係爲非胰島素依賴型時，則通常係使用口服抗糖尿病劑治療之。非胰島素依賴型糖尿病現今影響全世界1億1千萬人。此數目沒有下降之趨勢，因爲預測201 0年將有2億1千6百萬人受到影響。糖平衡之維持是需要與能量代謝有關之器官（主要爲腦、肝、胰、肌肉及脂肪組織）間嚴格的協調。在非胰島素依賴型糖尿病中，肝及胰爲主要參予者。明確言之，已淸楚顯示糖尿病患高血糖係因爲肝產生過多 -5- (2) (2)200418820 葡萄糖（Co n soli et al·，Diabetes，Vol. 38 (1989)，550-5 5 7 )。同樣地，胰腺功能損傷（蘭氏細胞小島數、胰島素分泌及應答葡萄糖之高血糖素）會造成餐後高血糖（ Polonsky et al.，Ν· Engl. J. Med” 318 (1988)，1 2 31- 3 9 ) c 胰島素依賴型糖尿病爲破壞胰腺β細胞之自體免疫疾病。此疾病涉及基因因子（H L Α (人類白血球抗原）系統及胰島素本身之基因）以及營養及/或病毒來源之環境因子。除了高血糖症狀及所產生之倂發症，兩種類型糖尿病具有之共通點爲胰腺之缺陷。胰腺係爲混合性器官，其包括外分泌組織（其角色爲合成及分泌消化所需要之酶），以及由各種類型細胞構成之內分泌組織（其角色爲合成及分泌維持碳水化合物體內平衡之激素）。與外分泌胰腺組合在一起之內分泌細胞爲複雜細胞組織之小結構形式的蘭氏小島。這些小島由下列四種主要細胞構成： β細胞，其分泌胰島素 α細胞，其分泌高血糖素 δ細胞，其分泌生長抑素 Ρ Ρ細胞’其分泌胰多肽。胰島素循環量係藉由個別β細胞所釋放激素量之快速改變（以血漿葡萄糖中變數之函數表示）所控制。然而，亦存在長時間調節，如此可藉由β細胞總量之改變調節胰 -6 - (3) (3)200418820 島素之產生。胰腺可在胰島素需求增加時調節其β細胞的質量。在生理及病理生理情況下其中胰島素生物效力（胰島素抵抗）降低時會觀察到胰島素的需求增加。另外，胰腺激素（高血糖素及胰島素）之分泌不規則、蘭氏細胞小島數（及更明確地，Θ細胞）不足，在型I及II糖尿病情況下會導致分泌不足及因此導致高血糖（Kloppel G. et a 1. S ur v. Synth. Path. Res (1985)，4:110125) ° 在糖尿病之動物模式所進行多種硏究顯示基因爲β細胞生長之重要參數（Andersso η Α·，Diabetologia (1983); 25:269-272;

Sweene I. Diabetes, (1984)，32:14-19) o 在糖尿病期間，其發展有顯著的三個階段： -不需要胰島素 -需要胰島素 -需要胰島素以存活。糖尿病類型及其發展階段的分開說明顯示避免胰島素依賴型糖尿病及以胰島素治療之糖尿病的同化作用。然而，對於非胰島素依賴型糖尿病而言，前期階段及後期階段係不同的，其與糖尿病情況之持續時間及嚴重性有關。型I糖尿病之主要治療係由皮下注射胰島素。糖尿病之臨床表現總有或長或短之無症狀的前驅糖尿病，期間在診斷出糖尿病前，器官已長時間受到影響。在2 002年，美國糖尿病協會建議前驅糖尿病之新穎定義’即其特徵在於血糖濃度比平常値高，但比糖尿病中所定義者低。平常血糖平衡爲空腹血糖低於1 . 1 〇 g/Ι及餐 (4) (4)200418820 後血糖低於1·40 g/1。若空腹血糖爲I·% g/i或更高，及 /或餐後血糖增加至高於2 g/1，則爲糖尿病。更明確言之，前驅糖尿病之症狀係相對於型I糖尿病，其可以免疫指標之存在定義之，該免疫指標如述於 Buysschaert et al.，Louvain Med. 119, S251-S258，2000，特別包括抗小島（ICA )、抗麩胺酸脫羧酶（GAD )、抗酪胺酸磷酸酯（IA - 2 )及抗胰島素（原）（AIA )自身抗體、或抗羧基肽酶Η、抗-64kD及抗熱衝擊蛋白質抗體。參型Π前驅糖尿病之症狀的特徵主要爲胰島素分泌之早期高峰消失，其結果爲葡萄糖耐受不良（即習知之IGT 所代表之“葡萄糖耐受異常”）或者受損之空腹血糖（即習知之IF G所代表之“空腹血糖異常”）。有效預防糖尿病之藥物並不存在。因此需要提供預防及/或治療前驅糖尿病或糖尿病之新穎路徑。型I糖尿病之治療主要爲皮下注射胰島素。關於型II糖尿病，當僅以衛生糖尿測量法測量3至6個月後，糖化血色素（A 1 c 1 )維持高於7%，則建議進行藥物治療係合理的。因爲若 Ale高於 8%，則必須進行藥物治療（Nathan, N.E.J.M.， (2002)，1 7:1 3 42 - 1 3 49 )。型II糖尿病通常使用口服活性藥物治療。現今雖然有很多口服抗糖尿病劑，然而並沒有任何一種可使血糖控制達到標準。與高血糖有關之糖尿病倂發症不可避免地出現。這些藥物之缺點爲一次僅能針對 —種缺陷（胰島素抵抗（thiazolidinediones 或 biguanides )或胰島素分泌（磺醯脲、glinides等））治療。再者， (5) (5)200418820 現今並沒有藥物可增加蘭氏細胞小島數及其作用。最後，一些現今藥物有無法被忽略的不良作用。尤其是磺醯脲會有導致血糖過低之風險，因此這些藥物用於病患時，其劑量需謹慎地界定。可同時修正上述兩種缺陷且沒有導致血糖過低之風險’對於型Π糖尿病及其倂發症之治療係重要之突破。預防倂發心血管疾病之風險（其爲主要之倂發症）對於糖尿病患也是重要的優點。基於本發明中胰及肝作用爲糖尿病病理上之重心，本案發明人著重於新陳代謝路徑，即色胺酸之新陳代謝。已記載色胺酸爲參予控制碳水化合物新陳代謝之胺基酸（ T s i ο 1 a k i s D ·及 V · M a r k s 5 Η 〇 r m · M e t a b ο 1 · R e s ·，1 6 ( 1 9 6 4 )， 226-22 9 )。經由犬尿胺酸之複雜的新陳代謝會產生 NAD+。已記載一些中間代謝物可能參予血糖控制（ Co n nick J·及 Stone. Medical hypothesis, 18 (1985)，371-3 7 6 )，特別是參予控制由肝所產生之葡萄糖（“Effect of tryptophan and its metabolites on GNG in mammalian tissues”，Pogson et al.，1975)及/或參予胰島素分泌及合成（Noto Y.及 Okamoto，Acta Diabet. Lat.，15 (1978)， 2 7 3 -2 8 2; Rogers 及 Evangelista, Proc. Soc. Exp. ? 178 ( 1 9 8 5 )，2 7 5 -2 7 8 )。在此路經中之活性代謝物爲色胺酸本身、犬尿胺酸及犬尿烯酸。這些代謝物的濃度係由下列三種酶控制：犬尿胺酸3 -羥化酶、犬尿胺酸酶及犬尿胺酸胺基轉移酶。犬尿胺酸胺基轉移酶亦被認爲參予S H R鼠 (容易中風鼠；Kwok et a]·， JBC， 3 5 7 7 9 - 3 5 7 8 2, (6) (6)200418820

September 2 002 )之高血壓病理生理症狀。雖然如此，這些代謝物於經由肝產生葡萄糖及應答於葡萄糖的胰島素分泌上的共同作用並未於先前技藝中加以證實。特別是，亦未證實這些代謝物中之某些可復原經由注射鏈佐霉素（ s t r e p t ο ζ 〇 t 〇 c i η )而導致糖尿病之動物對於葡萄糖的生理應答、胰腺激素（胰島素及高血糖素）之分泌，因而可在沒有任何血糖過低之風險下修正胰島素分泌之缺陷。在先前技藝中淸楚描述犬尿胺酸路徑中之某些代謝物，如_啉酸及犬尿烯酸，在神經系統上分別作爲神經毒素劑及神經保護劑。這些作用係與其調節麩胺酸受體及/或菸鹼受體之能力有關聯（Schwarcz R.及Pellicciardi R.， JPET 303 (2002)，1，1〇; Stone 及 Darlington，Nature Reviews，1 (2002)，609 -62 0 )。先前技藝述及胰腺中麩胺酸受體的存在係參予胰腺激素分泌（Weaver C. et al.5 J.

Biol. Chem·，2 7 1 ( 1 9 9 6)，1 29 77- 1 29 84 )，但是並沒有證實在此器官中這些麩胺酸受體係受到犬尿胺酸代謝物之控制。【發明內容】在爲了達成本發明目的所進行的硏究中，令人意外地證實：藉由胰腺抑制犬尿胺酸3 _羥化酶以調節犬尿胺酸路徑中色胺酸代謝物，可使得蘭氏細胞小島數增加，此在預防及治療糖尿病、其倂發症及/或其相關病症（肥胖、高血壓等）上扮演重要角色。 -10- (7) (7)200418820 本發明目的之一爲提供新穎治療藥劑，其可藉由增加蘭氏細胞小島數目而對於預防糖尿病、其倂發症及/或相關病症具有治療及/或預防活性，且其沒有血糖過低之風險。本發明之另一目的爲提供一種糖尿病之治療方法，其可預防副作用，特別是血糖過低，該方法係使用其對於此類病理之作用機制未述於或建議於先前技藝之治療藥劑。已知某些化合物對於犬尿胺酸3 -羥化酶具有抑制活馨性及可用於治療神經退化疾病，包括中央神經系統、硬化症及與青光眼相關之視網膜病變。（見USP 6048896及 U S P 6 3 2 3 2 4 0 )。這類化合物已知具有止痛及抗發炎性質〇在爲了達成本發明目標所進行之硏究中，令人驚訝地發現到抑制犬尿胺酸3 -羥化酶在預防及治療糖尿病（特別是非胰島素依賴型糖尿病）、其倂發症及/或相關病症上扮演重要的角色。 ♦ 因此發現到對於犬尿胺酸3 -羥化酶具有活性之化合物會增加蘭氏細胞小島數及特別可用於預防及治療糖尿病、其倂發症及/或相關病症。本發明人並意外地發現到犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑對於胰腺；3細胞顯示活性。特別地，根據本發明，犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑會增加蘭氏細胞（特別是β細胞）小島數。可使用犬尿胺酸3 -羥化酶補償在糖尿病症下所損失 -11 - (8) (8)200418820 之胰腺蘭氏細胞小島數，除了其在這些細胞之作用外。根據本發明，犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑因此可用於預防糖尿病。根據本發明，犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑可特別用於高血糖治療，該高血糖以糖尿病類型、其進展及/或患病數之函數表示。並且，可使用犬尿胺酸3 ·羥化酶抑制劑選擇性地增加蘭氏細胞小島數。因此可用於選擇性地治療應答於葡萄 · 糖及/或蘭氏細胞小島數之損傷所導致之蘭氏細胞小島之胰島素分泌異常。特別地，可使用犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑藉由增加蘭氏細胞胰島素分泌小島的量以治療及/或預防胰島素依賴型糖尿病。更特別是，在胰島素依賴型糖尿病確定前（更特別是在前驅糖尿病期間），可使用犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑藉由增加蘭氏細胞小島數而預防胰島素依賴型糖尿病。 Φ 並且，可使用犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑藉由增加蘭氏細胞小島數而治療及/或預防非胰島素依賴型糖尿病。至目前爲止，使用犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑係特別有利的，因爲此種使用可分別預防無功能/3細胞數目的增加及 yS細胞量的降低至高於或低於標準値，因此可有效地預防糖尿病、其症狀及/或其倂發症之出現。並且，使用犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑可藉由以具有功能之A細胞取代無功能Θ細胞而治療及/或預防後期的 -12- (9) (9)200418820 非胰島素依賴型糖尿病° 並且，使用犬尿胺酸3 —羥化酶抑制劑可在A細胞損傷及數目降低後再生A細胞數而治療及/或預防非胰島素依賴型糖尿病。根據本發明，犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑可以口服之單獨治療方式來預防及/或治療非胰島素依賴型糖尿病。根據本發明，犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑可用於活體外治療胰腺幹細胞，該經治療細胞可移植至病患以預防及 /或治療非胰島素依賴型糖尿病。根據本發明，犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑可用於活體外治療胰腺幹細胞，該經治療細胞可移植至病患以預防及 /或治療胰島素依賴型糖尿病。根據本發明，犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑可與用於降低身體免疫反應之一或多種藥劑共同投服，以預防及/或治療胰島素依賴型糖尿病。根據第一方面，本發明因此關於使用犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑以製備用於增加蘭氏細胞小島數之藥劑。根據第二方面，本發明係關於使用犬尿胺酸3 _羥化酉每抑制劑以製備用於治療及/或預防胰島素依賴型糖尿病之藥劑。另一方面’本發明係關於使用犬尿胺酸3 _羥化酶抑制劑製備用於預防及/或治療胰島素依賴型前驅糖尿病的藥齊!]。另一方面’本發明係關於使用犬尿胺酸3 -羥化酶抑 (10) (10)200418820 制劑製備用於預防非胰島素依賴型糖尿病的藥劑。另一方面，本發明係關於使用犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑製備用於治療早期非胰島素依賴型糖尿病的藥劑。另一方面，本發明係關於使用犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑製備用於治療後期非胰島素依賴型糖尿病的藥劑。另一方面，本發明係關於包含犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑與一或多種免疫抑制劑之藥學組成物。另一方面，本發明係關於使用犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑與一或多種免疫抑制劑製備用於預防及/或治療胰島素依賴型糖尿病的藥劑。較佳方面，本發明係關於將上述任一種之應用用於蘭氏細胞小島數受損之病患。較佳地，蘭氏細胞小島數受損代表減少至少40%細胞數，更佳減少50%及90%間細胞數，更更佳減少60%及85%間細胞數。較佳方面，本發明係關於將上述任一種之應用用於呈現抗蘭氏細胞小島之免疫標誌（marker )的病患。較佳方面，本發明係關於將上述任一種之應用用於呈現任何糖尿病風險因子的病患。較佳方面，本發明係關於將上述任一種之應用用於具有抗胰島素之病患。較佳方面，本發明係關於將上述任一種之應用用於呈現如糖化血色素濃度高於7 %之病患。較佳方面，本發明係關於將上述任一種之應用用於蘭氏細胞小島於應答於葡萄糖時顯示出胰島素分泌異常之病 -14 - (11) (11)200418820 患。較佳方面，本發明係關於將上述任一種之應用用於血糖過高及肥胖之病患。另一方面，本發明係關於包括活體外以犬尿胺酸3 · 羥化酶抑制劑治療單離之蘭氏細胞小島的上述任一種之應用。另一方面，本發明係關於包括活體外以犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑治療單離之蘭氏細胞小島的方法。 Φ 該蘭氏細胞小島之培養及移植可用述於如下文獻之方法或其改良方法進行：Docherty et al.，Current Opinion in Pharmacology 200 1 ? 1:64卜65 0 ° 根據本發明，“前驅糖尿病”之特徵爲：抗蘭氏細胞小島免疫標誌的出現、蘭氏細胞小島數受損、早期胰島素分泌高峰被抑制、葡萄糖耐受不良、空腹血糖異常及/或糖尿病風險因子。

根據本發明，“空腹血糖異常及/或葡萄糖耐受不良” I 係指空腹血糖在1.10 g/l及1.26 g/Ι間，餐後血糖1.40 g/Ι 及 2 g/Ι 間。根據本發明，“抗蘭氏細胞小島免疫標誌”係指顯示身體對抗蘭氏細胞小島抗原標誌出現自我免疫反應的免疫標誌。這些標誌包括自身抗體，例如如下文獻中所述： Buysschaert et al·，Louvain Med. 119，S 2 5 1 - S 2 5 8 3 2000。這些抗體係選自抗小島（ICA )、抗麩胺酸脫羧酶（gaD )、抗酪胺酸磷酸酯（IA-2 )及抗胰島素（原）（AIA ) -15- (12) 200418820 自身抗體、或抗羧基肽酶Η、抗-64kD及抗抗體。根據本發明，“蘭氏細胞小島數受損”係減少至少4 0 %。較佳地，蘭氏細胞小島數受胞數減少至少4 0%，更佳地蘭氏細胞數減少，更更佳地蘭氏細胞數減少60%及85%間。根據本發明，“應答於葡萄糖之胰島素5；應答於葡萄糖之蘭氏細胞小島之胰島素分泌損。根據本發明，“糖尿病風險因子”係指與直接或間接的任何身體不適。這些包括家族糖尿病、過重、肥胖、運動不夠、高血壓、高、發炎、高脂肪等。根據本發明，“免疫抑制劑”係指用於降對於身體免疫反應刺激的物理藥劑（例如〕藥劑（例如azathi oprine 或 mercaptopurine (例如抗淋巴細胞血淸）。【實施方式】特別發現到述於下文之通式（I )或通合物對於犬尿胺酸3 -羥化酶具有抑制活性。式（Π )之化合物中，已知有些化合物具有活性，特別是對應於WO-A- 9 8/0 7 6 8 1及EP-化合物。對於犬尿胺酸3 -經化酶具有實質；熱衝擊蛋白質指蘭氏細胞數損表示蘭氏細 50%及90%間 >泌異常”係指的正常能力受糖尿病相關之病史、懷孕期三酸甘油酯過低或抑制抗原〈光）、化學 )或生物藥劑式（Π)之化在式（I )或治療糖尿病之 A-0885869 之活性之化合物 -16- (13) 200418820 係特別佳的。“實質活性”係指對於述於下文之活體外試驗的酶具有抑制活性，因此對於該酶具有有效的治療作用。特別是，相對於控制組，酶活性低於或等於70%，較佳低於或等於5 0 %，更佳低於或等於3 0 %。

因此發現到在這些化合物中，可使用對於犬尿胺酸 3 -羥化酶具有抑制活性之特徵的化合物，藉由可提供意外優點之新穎路徑以得到經改良的治療及經改良的藥劑，或者增加/3細胞量及預防或治療糖尿病及其倂發症。也可藉由將治療有效量之上述化合物投服至需要抑制犬尿胺酸 3 -羥化酶之病患中以預防及治療糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病。特別地，發現族I h化合物係有價値的犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑及藥劑，可用於增加/3細胞量。可用已知方式，特別是簡單的方式，如藉由述於下文之活體外試驗確認該化合物抑制活性。更明確地，對於犬尿胺化合物係屬於如下通式（I ) 對於犬尿胺酸3 -羥化酶具有酸3 -羥化酶具有抑制活性之或通式（Π )之化合物：

〇

⑴ R8

其中 -17- (14) 200418820 • w爲選自下列基團之二價基 R15 R14

.κ1胃@ g 1 Μ 14碳原子及選擇性經取代的直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環院基、環烯基' 雜環基、芳基、及雜芳基； • R2係選自氫、鹵素原子、經基、硫醇基、羧基、院基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷羰基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、環烷基、及雜環基； • R3係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、環烷基、及雜環基， • r2與R3亦可一起形成= cr16r17;或者與所連接之碳一起形成環烷基或雜環基； • R4係選自羥基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜方執基、-N(R】2R12’）、-N(R12)〇R】3、包含1至14碳原子及进擇性經取代的直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環烷基、環燦基、芳基、雜芳基、及雜環基； • R 、R6、R7及R8係相同或不同，分別選自氫、鹵素原子硝基、氰基、羥基、三氟甲基、烷基、烷氧基 '環烷基或芳基； -18- (15) (15)200418820 •或者R及R6或r6及R7與所連接之碳原子一起形成選擇性經进自自素原+、三氟甲基、氰基或硝基、院基及院氧基之相同或不同的—或多個取代基取代之苯環； • R9爲氫或院基； • R】。係選自烷基、芳基及雜芳基； R及R係相同或不同，分別選自氫、烷基、烯基、炔基、k羰基、方基或雜芳基；或者Rl2及Rl2,與所連接之氮原子一起形成含5至10原子（其中卜2、3或4原子係各自獨地^自氮、氧及硫）單環或雙環雜環基，該雜^基进擇性包含1、2、3或4個雙鍵及選擇性經選自如下一或多個之相同或不同的取代基取代：羥基、鹵素原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、雜環基及三氟甲基； • R13係選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 -N(R]2R】2’）或-N(R】2)〇r】3 ; • R14係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、羧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷羰基、烷氧羰基、芳基、芳院基、雜芳基、環院基、及雜環基； • R 1 4可與R2形成一鍵結，因此在分別帶有取代基R】4及 R2之碳原子間形成一雙鍵，或者R “與R2與所連接之碳原子形成包含3、4、5、6或7碳原子（其中丨、2或3原子可被氮、氧及硫替換）之環，該環可選擇性地包含雙鍵型式之一或多個未飽和鍵’及選擇性經選自酮基、烷氧基、院氧線基及垸鑛氧基的一或多個取代基取代； (16) (16)200418820 • R15係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、羧基、烷基、細基、炔基、院鑛基、院氧基、院氧基、橋氧基、炔氧基、芳氧基、環烷氧基、雜芳氧基、雜環氧基、烷硫基、Μ硫基、炔硫基、芳硫基、環烷硫基、雜芳硫基、雜環硫基、芳基、雜芳基、環烷基、及雜環基； • R 1 4及R1 5與所連接之碳原子一起形成環烷基或雜環基 • R16及R17係相同或不同，分別選自氫、鹵素原子、烷基、芳基、雜芳基或環院基及雜環基；或者 • R16及Ri7與所連接之碳原子一起形成環烷基或雜環基 ? • 係選自氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、或環烷烷基、及胺之任何保護基；以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者這些化合物藥學上可接受前藥。下列定義明確界定上述所述之不同基團。除非另外說明，這些定義適用於本發明中所有名稱。 “烷基”係指包含1至6碳原子之直鏈或支鏈烷基，其選擇性經選自如下一或更多基團取代：羥基、羧基、氰基、硝基、-n(ri2r12’）、-N(R]2)〇R13、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷羰基、烷 -20- (17) (17)200418820 氧羰基、鹵素原子、三氟甲基、硫醇基、-SR】3’、 -S(0)R13 、及- S(〇2)R13 , R13具有與R13相同之定義但不爲氫。在包含1至14碳原子之烷基上可能的取代基可與上述所述者相同。 “烯基”係指包含1或多個雙鍵之直鏈或支鏈餘基，其包含2至6碳原子，及其選擇性經選自如下一或更多基團取代：羥基、羧基、氰基、硝基、-N(R12R12’）、 -N(R12) OR13、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷羰基、烷氧羰基、鹵素原子、三氟甲基、硫醇基、-SR13’、-S(0)R13’、及-S(〇2)R13’，R13’ 具有與R13相同之定義但不爲氫。 “炔基”係指包含1或多個三鍵之直鏈或支鏈炔基，其包含2至6碳原子，及其選擇性經選自如下一或更多基團取代：羥基、羧基、氰基、硝基、-N(R12R12’）、 4(1112)OR13、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷羰基、烷氧羰基、鹵素原子、三氟甲基、硫醇基、-SR13’、-S(0)R】3’、及-S(〇2)R13’，R13’ 具有與R13相同之定義但不爲氫。 “院氧基”爲“院基” “氧基，，，其中“院基”係如上所定義。烷氧基上之取代基與上述烷基之取代基相同。 “環烷基”係指橋聯或非橋聯單環、雙環或三環之包含 3至1 3碳原子的環烷基，其選擇性經選自如下一或更多之相同或不同基團取代：羥基、羧基、氰基、硝基、 -n(R]2R]2')、_n(rI2)〇R]3、芳基、雜芳基、環烷基、雜 (18) (18)200418820 環基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷羰基、烷氧羰基、幽素原子、三氟甲基、硫醇基、-SR13,、-S(0)R13,、及 -S(〇2)R13 ，R13’具有與R13相同之定義但不爲氫。 5尽細基。係指如上院基包含至少一個雙鍵之基團。 “雜環基”係指包含5至1 〇原子（其中1、2、3或4 個原子係彼此獨立的及選自氮、氧及硫）之單環或雙環基團，該雜環基選擇性包含1、2、3或4個雙鍵及選擇性經選自如下一或更多之相同或不同基團取代：羥基、羧基、氰基、硝基、-N(R]2R】2’）…N(R12)〇R〗3、芳基、雜芳基、環院基、雜環基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、院羰基、烷氧羰基、鹵素原子、三氟甲基、硫醇基、-SR13’、 -S(0)R13’、及-S(02)R13’，R13’具有與R13相同之定義但不爲氫。 “芳基”係指包含6至1 4碳原子之單環、雙環或三環芳基，其選擇性經選自如下一或更多之相同或不同基團取代：羥基、羧基、氰基、硝基、-N(R12R12’）、 -N(R12)OR13、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷羰基、烷氧羰基、鹵素原子、三氟甲基、硫醇基、-SR】3’、-S(0)R13’、及-S(〇2)R13’，R】3’ 具有與R13相同之定義但不爲氫。 “雜芳基，，係指包含5至10原子（其中1、2、3或4 個原子係彼此獨立的及選自氮、氧及硫）之單環或雙環雜芳基，該雜芳基選擇性經選自如下一或更多之相同或不同基團取代：羥基、羧基、氰基、硝基、-n(r12r12、、 (19) (19)200418820 -N(RI2)OR13、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷羰基、烷氧羰基、鹵素原子、三氟甲基、硫醇基、-S(〇)R13’、及-s(〇2)r】3，，r】3, 具有與相同之定義但不爲氫。較佳芳基爲苯基或卜萘基、2_萘基、或芴基。在經芳基取代之烷基及烷氧基中，苄基、苄氧基、苯乙基、苯乙氧基、萘甲基、及萘甲氧基特別佳。較佳環院基爲環丙基、環戊基、環己基、金剛烷基、及衍生自奈滿（t e t r a 1 i η )及衍生自蔡院（d e c a 1 i η )之基團。 “雜芳基”較佳爲吡啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、2 ·喹啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、硫吡喃基、茚滿基、苯並噻吩基、或苯並呋喃基。上述式（I )及（II )化合物，“幾何異構物，，係指順式 /反式或Ε/Ζ異構物。更特別地，式（I )化合物中當與R2形成一鍵結時，因此在帶有取代基R14及r2之碳原子間形成一雙鍵，此雙鍵可爲E或Z構型。這些幾何異構物可爲純的或不爲純的’單獨或者爲混合物，其形成式 (I )化合物之中間部分。 “光學異構物”包含分子中〜或更多對稱軸及/或中心 (其造成偏鎭光之光線旋轉）所衍生之所有形式之單獨的或爲混合物形式的異構物。“光學異構物”更特別係包含對 -23- (20) (20)200418820 映異構物或非對映異構物’爲純的或混合物的形式。特別地，式（I )化合物中當取代基R2與R3，及/或取代基R16與R17不同時，則帶有這些取代基之碳原子爲不對稱的，因此形成對映異構物及/或非對映異構物。這些光學異構物可爲純的或不爲純的，單獨的或爲混合物，其形成式（I )化合物之中間部分。可與上述式（I)或式（Π)化合物形成藥學上可接受鹽之酸係包括鹽酸、憐酸、硫酸、酒石酸、檸檬酸、順 ip 丁燒二酸、乙酸、反丁嫌二酸、院磺酸、及樟腦酸。可與上述式（I)或式（II)化合物形成藥學上可接受鹽之鹼係包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、精胺酸、及賴胺酸。上述式（I )或式（II )化合物亦包括這些化合物之前藥。 “前藥”係指投服至病患中經由活體之化學及/或生物轉換成式（I )或式（II )化合物之化合物。上述式（I)化合物前藥之實例爲其中R4*_〇P基團者’ P爲脫離基，例如糖殘基，如蔗糖，其可轉變成其中 R4爲-OH之化合物。此種前藥包含於本發明之領域中。很多上述式（I )或式（II )化合物係爲已知的，特別是述於 US 6 048 896、US 6 323 240、ΕΡ0 885 869、及U S 5 8 7 7 1 9 3。熟習此項技藝人士藉由這些發表中所述方法可思及式（I )或式（II )化合物之合成或加以修正後可用於合成式（I )或式（π )化合物。 - 24- 200418820 (2 下有具爲佳較物合化 \)/ ΤΛ ί\ · · 式基 ’ 價樣二態，之 _ 徵團之特基明合列發組下本或自據的選根獨示單 W 列·

R

7 1 R R11丨 Ν 及〇至環 ΤΑ > 含基包烯自、選基係烷；團鏈基基支芳 R1或雜 • 鏈及經性擇選之子原碳 4 ΤΑ 直的代基烷基烯環基環雜基芳烷基、芳基及羧、、基基羰醇氧硫烷、 Ν 基基羥羰、烷子、原基素硫鹵烷、 r 氫基自氧選烷係、團基基烯 2 R 、 . 基 • R3基團係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、烷基、燦基、烷氧基、烷硫基、及芳基； •R2及R3亦可一起形成基團 =CRI6R17; • R4基團係選自羥基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、-N(RI2R12’）、-N(R】2)〇r]3、包含 1 至 ι4 碳原子之選擇性經取代的直鏈或支鏈烷基、環烷基、壤燦其、芳基、雜芳基、及雜環基； • R 1 2與R 1 2 '係相同或不同，彼此獨立地選自氫、烷基、燒基、炔基、烷羰基、芳基或雜芳基； • R13係選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、-N(R12RI2， -25- (22) (22)200418820 、-N(R12)〇R]3 ; • R14係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、羧基、烷基、稀基、院氧基、烷硫基、烷羰基、烷氧羰基、芳基、及芳烷基； R14亦可與R2形成一鍵結，因而在帶有取代基R14及R2 之碳原子間形成雙鍵；或者r μ及R2與所連接之碳原子形成共包含3、4、5或6碳原子（其中1、2或3碳原子可被氮及氧取代）之環，該環可包含一或更多爲雙鍵形式之不飽和基’及選擇性被一或多個選自酮基、烷氧基、烷氧羰基、及烷羰氧基之相同或不同基團取代； • R] 5係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、羧基、烷基、稀基、烷羯基、烷氧羰基、烷氧基、烷硫基、及芳基； •R16係選自氫、烷基、或芳基； • R17示氫原子；以及 • R 1 ]係選自氫、胺官能基之任何保護基；以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者這些化合物藥學上可接受前藥。根據本發明之另一態樣，本發明係關於使用對於犬尿胺酸3 -羥化酶具有抑制活性之式（I a )化合物製備用於預防及/或治療糖尿病之藥劑。這些式（la )化合物具有如上定義之結構（I )，其中 -26- 200418820

• R1基團係選自包含1至1 4碳原子之選擇性經取代的直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基； · • R2基團係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、羧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷羰基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、環烷基、及雜環基； • R3基團係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、烷基、烯基 '炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、環烷基、及雜環基； • R2及R3亦可一起形成基團 =CR16R17，或者與其所連

接之碳原子形成環烷基或雜環基； K • R4基團係選自羥基、院氧基、稀氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、-N(R12R12’）、-N(R12)OR13、包含 1 至 14 碳原子之選擇性經取代的直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、及雜環基； • R12與Ru’係相同或不同，彼此獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、烷羰基、芳基或雜芳基；或者R12與R12’可與所連接之氮原子形成包含5至10原子（其中1、2、3 或4原子係彼此獨立地選自氮、氧及硫）之單環或雙環雜基’ δ亥雜运基係選擇性地包含I、2、3或4個雙鍵，及 -27- (24) 200418820 選擇性地經由選自如下一或更多之相同或不同基團取代：羥基、鹵素原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、雜環基、及三氟甲基； • R13係選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、-N(R】2R12’）、或-N(R]2)OR丨3; • R14係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、羧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷羰基、烷氧羰基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、及雜環基； R14亦可與R2形成一鍵結，因而在帶有取代基r] 4及R2 之碳原子間形成雙鍵；或者R14及R2與所連接之碳原子形成共包含3、4、5、6或7碳原子（其中1、2或3碳原子可被氮、氧及硫取代）之環，該環可包含一或更多爲雙鍵形式之不飽和基’及選擇性被一或多個選自酮基、烷氧基、丨兀氧鑛基、及丨元羯氧基之相同或不同基團取代； • R15係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、羧基、烷基、燦基、炔基、院幾基、丈完氧鑛基、院氧基、j：希氧基、炔氧基、芳氧基、環院氣：g： Αέέ ϋΕίΤ _ ταπ _ X ^基、雑方氧基、雑環氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、变：访甘 ^ ^ 方^基、壞烷硫基、雜芳硫基、雜環硫基、方基、雜芳基、環烷基、及雜環基； • R14 及 R15 可基；

起與所連接之碳原子形成環烷基或雜環 • Rl6及R]7可相同㈣胃，原子、院基、芳基1芳_ >

Rl6及Rl7 一起與所連接之碳及彼此獨_1L地選自氨、鹵窜或環烷基、及雜環基；或者原子形成環烷基或雜環基； - 28- (25) 200418820 以及 • R係进自氫、院基、芳基、芳院基、雜芳基、雜芳燒基環;C兀基$ b院基院基、及胺官能基之任何保護基；其限制爲田R 、r及R1 4爲氫時，r〗5不爲選擇性經芳基、雜方基、環院基、及雜環基取代之院基；以及其可Bb的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異構物形式；

這些化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者這些化合物藥學上可接受前藥。上述定義之式（I a )化合物中，較佳化合物爲屬於式 (I )之族（lb )，其中： • W示選自下列基團之二價基：

17

• R1示苯基，其選擇性經選自下列1、2或3個基團取代 :氰基、硝基、苯基、苄基、烷基、含2至4碳原子之燒基、含2至4碳原子之炔基、烷氧基、硫醇基、-S R13 ’、_ S ( 0 ) R13 ’、· S ( 0 2)R13 ’、及鹵素原子； • r2係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、選擇性經取代之炼基（特別是苄基）、含2至4碳原子之烯基、烷氧基、烷硫基、及苯基； • R3係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、選擇性經取代 -29- (26) (26)200418820 之烷基（特別是苄基）、含2至4碳原子之烯基、烷氧基、烷硫基、及苯基； • R2及R3亦可--起形成基團 =CR16RI7 ·， • R4係選自經基、選擇性經取代之烷氧基（特別是苄氧基 )、含2至4碳原子之烯氧基、含2至4碳原子之炔氧基、苯氧基、-N(R】2R12’）、及 N(Ri2)〇rm ; • R 12與R12係相同或不同，彼此獨立地選自氫、選擇性經取代之烷基（特別是苄基）、含2至4碳原子之烯基、 a 2至4碳原子之炔基、及苯基； • R13係選自氫、選擇性經取代之烷基（特別是苄基）、含2至4碳原子之烯基 '含2至4碳原子之炔基、及苯基 • R13’係選自選擇性經取代之烷基（特別是苄基）、含2 至4碳原子之烯基、含2至4碳原子之炔基、苯基、及_ N(R12R12，）； • R14係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、選擇性經取代之烷基（特別是苄基）、含2至4碳原子之烯基、烷氧基、烷硫基、及苯基； R1 4亦可與R2形成一鍵結，因此在帶有取代基R “及R2 之碳原子間形成一雙鍵； • R15係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、選擇性經取代之烷基（特別是苄基）、含2至4碳原子之烯基、烷氧基、院硫基、及苯基； • R16係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、選擇性經取 -30- (27) (27)200418820 代之烷基（特別是苄基）、含2至4碳原子之烯基、烷氧基、烷硫基、及苯基；以及 • R 1 7示氫原子；其限制爲當R3、R2及R14爲氫時，R15不爲選擇性經芳基、雜芳基、環烷基、及雜環基取代之烷基；以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者^ 些化合物藥學上可接受前藥。大部分上述定義之化合物（I b )對於犬尿胺酸3 -纟至化1 酶顯示優異之抑制活性。所以，這些化合物在上述本發明之用途上爲特別佳的且可輕易地加以使用。根據本發明之另一態樣，本發明係關於於上述本發明之任何用途上使用族（I c )化合物作爲犬尿胺酸3 -經化酉每之抑制劑。這些族（I c )化合物具有上述所定義之結構（ I )，其中 • W示如下之二價基：

• R1係選自選擇性經取代之含有1至1 4碳原子之直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雑方基； -31 - (28) (28)200418820 • R2示氫； • R3示氫； • R4係選自羥基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、-N ( R 1 2 R 1 2 ’）、及 _ N ( R ] 2 ) 〇 R 】3 ; • r12與R12’係相同或不同，彼此獨立地選自氫、烷其、稀基、炔基、烷羰基、芳基或雜芳基；或者Rl 2與…2,可與所連接之氮原子形成包含5至1〇原子（其中1、2 ^ 或4原子係彼此獨立地選自氮、氧及硫）之單環或雙環雜鲁環基’該雜環基係選擇性地包含1、2、3或4個雙鍵，及選擇性地經由選自如下一或更多之相同或不同基團取代：經基、鹵素原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、雜環基、及三氟甲基； • R1 3係選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 -n(r12r12’）、或-n(r】2)or13 ; • R14示氫； • R 15示氫；鲁以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者這些化合物藥學上可接受前藥。根據另一態樣’本發明係關於上述本發明之任何用途上使用族（Id )化合物作爲犬尿胺酸3 -羥化酶之抑制劑。該族（Id )化合物具有上述所定義之結構（Ϊ )，其中 -32- (29) 200418820 • W示如下之二價基：

• R ]係選自選擇性經取代之含有1至I 4碳原子之直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基 '環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基；

• R2示氫； • R3示氫； • R4係選自羥基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、及-N(R12)〇r13; • R12與R12’係相同或不同，彼此獨立地選自氫、院基、少希基、炔基、纟完羯基、芳基或雜芳基；或考R12與尺12,可與所連接之氮原子形成包含5至原子（其中1>2、3

或4原子係彼此獨立地選自氮、氧及硫）之單環或雙環雜環基，該雜環基係選擇性地包含1、2、3或4個雙=孩^ 選擇性地經由選自如下一或更多之相同或不同基團取代. 羥基、鹵素原子、烷基、烯基、炔基、烷翁甘 _ 子杌氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、雜環基、及三氟甲基； • R1 3係選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳其 -N(R12R12’）、或-n(r】2)or13 ; • R14示氫；芳氧基、 • R1 5係選自羥基、烷氧基、烯氧基、炔氧其環烷氧基、雜芳氧基、及雜環氧基； -33- (30)200418820 以構這以些爲述及其可能的幾何及/或光學異構物物形式；些化合物的溶劑化物及水合物；及其可能的5 變異及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽化合物藥學上可接受前藥。上述本發明之任何用途上使用較佳族（I e ) 犬尿胺酸3 -羥化酶之抑制劑。該族（Ie )化合所定義之結構（I )，其中 W示如下之二價基： ’或考這化合物作物具有上 R 15

R 14 支之芳烯與或 R1係選自選擇性經取代之含有1至1 4碳原子之直鏈或鏈烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基及雜芳基； R及R —起形成一鍵結，因此在分別帶有r 2及r 14 碳原子間形成一雙鍵； R3示氫； R係選自經基、院氧基、嫌氧基、炔氧基、芳氧基、雜氧基、_n(r]2rI2’）、&_n(r12)〇r13; R 1 -與R 1 2係相同或不同，彼此獨立地選自氫、院基、基、炔基、烷羰基、芳基或雜芳基；或者2與R!2,可所連接之忍原子形成包含5至原子（其中1、2、3 4原子係彼此獨立地選自氮、氧及硫）之單環或雙環雜 -34 - (31) (31)200418820 環基，該雜環基係選擇性地包含1、2、3或4個雙鍵，及選擇性地經由選自如下一或更多之相同或不同基團取代：羥基、鹵素原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、雜環基、及三氟甲基； • R13係選自氫、院基、嫌基、炔基、芳基、雜芳基、 -n(r12r12’）、或-n(r12)or13; • R15示氫；以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者這些化合物藥學上可接受前藥。根據本發明之另一態樣，本發明係關於上述本發明之任何用途上使用族（If )化合物作爲犬尿胺酸3 -羥化酶之抑制劑。該（I f )化合物具有上述所定義之結構（I )，其中 • W示如下之二價基：

• R1係選自選擇性經取代之含有1至1 4碳原子之直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基； • R2及R 14 —起形成—鍵結，因此在分別帶有r2及R14 之碳原子間形成一雙鍵； -35- (32) (32)200418820 • R 3不氣， • R4係選自羥基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、-n(rI2r12’）、及-n(r12)or13; • R 1 2與R 1 2 ’係相同或不同，彼此獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、烷羰基、芳基或雜芳基；或者R12與R12 ’可與所連接之氮原子形成包含5至1 0原子（其中1、2 ' 3 或4原子係彼此獨立地選自氮、氧及硫）之單環或雙環雜環基，該雜環基係選擇性地包含1、2、3或4個雙鍵，及選擇性地經由選自如下一或更多之相同或不同基團取代：羥基、鹵素原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、雜環基、及三氟甲基； • R1 3係選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 -N(R】2R】2’）、或-N(R】2)OR】3 ; • R15係選自羥基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、環烷氧基、雜芳氧基、及雜環氧基；以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者這些化合物藥學上可接受前藥。根據本發明另一態樣，式（I )化合物係選自下列族 (Ig)化合物： —4-(4甲基環己基）-4-酮基丁酸； - 2-羥基- 4-(3’，4’-二氟苯基）-4-酮基丁酸； 200418820 (33) -2-甲氧基- 4-(3’，4’-二氟苯基）-4-酮基丁酸； - 2-羥基-3-甲基- 4-(3’，4’-二氯苯基卜4-酮基丁酸； -2-羥基-3·苯基-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -2-羥基-3-苄基-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -2-甲基- 4-( 3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； —2-甲基-4-(3’，4’-二氟苯基）-4-酮基丁酸； -2-氯-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -2-氯-4-(3’，4、二氟苯基）-4-酮基丁酸； Φ -2-氟-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -2-氟-4-(3’，4’·二氟苯基）-4-酮基丁酸； -2-硫甲基-4-(3’，4 5-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -2-次甲基-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -2-苯基-4-(3’，4 5-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -2-卡基-4- (3\4’- —氣苯基）-4 -酬基丁酸； -3-甲基_4-(3’，45-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -3 -苯基- 4- (3’，4’-二氯苯基）-4 -酮基丁酸； β -3-苄基-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -(R，S)-2-羥基-4-(3’，45-二氯苯基）-4-酮基丁酸甲酯； -(R，S)-2-苄基-4-(3’，45-二氯苯基）-4-酮基丁酸甲酯； -4-(3’-赢本基）-4 -酬基-2-丁燒酸， -4-(3’-氣苯基）-4 -嗣基-2-丁嫌酸； —4-(3’-硝基苯基）-4-酮基-2-丁烯酸；一 4-(3氟- 4’-甲氧苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -2-甲基-4-(3、4’· __•氣本基）-4 -酬基-2-丁燃酸； -37 - (34) (34)200418820 -3-甲基-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -3 -苯基- 4- (3’，4> - 一·氣本基）-4 -酬基-2-丁燒酸， - 3-苄基-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -2,3-二甲基- 4-(3’；4、二氯苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -2-羥基-4-(3氯苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -2-淫基- 4- (3截本基）-4 -嗣基-2-丁稀酸， -2-羥基-4-(3’，45-二氯苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -2-羥基- 4-(3 \4’-二氟苯基）-4-酮基-2-丁烯酸；.以及 · -2-羥基- 4-(3氯- 4’-甲氧苯基）-4-酮基-2-丁烯酸；以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者這些化合物藥學上可接受前藥。根據本發明之另一態樣，族（Ih )化合物具有上述所定義之結構（I )，其中 ^ • W示如下之二價基：

• R]、FL2、R3、R4、RI2、R]2’、r13 及 R】4 係如上所定義 •，及 • R1 5係選自硫醇基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳硫基、環烷硫基、雜芳硫基、或雜環硫基； >38- (35) 200418820 其限制爲當R2、R3及R14爲氫時，則R15不爲硫醇基或烷硫基；以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者這些化合物藥學上可接受前藥。本發明特別佳化合物爲族（Ih )化合物。族（Ih )化合物具有顯著的低血糖性質，及在此方面，根據上述本發明用途係可用作犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑。此外’族（Ih )化合物對於犬尿胺酸3 -羥化酶顯示抑制活性’此係與所觀察到β細胞質量增加之效果（特別是在糖尿病之情況下）有關聯的。族（Ih )化合物之較佳次族化合物爲族（η )化合物 ’具有上述所定義之結構（I )，其中： • W示如下之二價基： • R j示芳基； • R 不氫，或與R ] 4 • R3示氫； • R4係選自羥基芳氧基、-N(R12: • R】2與R]

开^成一鍵結； ^ 《元氧基、嫌氧基、炔氧基、芳氧基、雜 R】2 )、及-N(R 】2)OR】3 ; {系相同或不同，彼此獨立地選自氫、烷基、 (36) (36)200418820 烯基、炔基、烷羰基、芳基或雜芳基；或者R12與R12:可與所連接之氮原子形成包含5至10原子（其中1、2、3 或4原子係彼此獨立地選自氮、氧及硫）之單環或雙環雜環基，該雜環基係選擇性地包含1、2、3或4個雙鍵，及選擇性地經由選自如下一或更多之相同或不同基團取代：羥基、鹵素原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、雜環基、及三氟甲基； • R13係選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 ® -n(r】2r12’）、或-n(r]2)〇r13; • R14示氫，或與R2形成一鍵結； • R 1 5示芳硫基；以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者這些化合物藥學上可接受前藥。 ^ 族（Π )化合物中，較佳爲族（Ij )化合物，其具有上述所定義之結構（I )，其中： • W示如下之二價基：

• R1示苯基 * R2示氫； -40- (37) (37)200418820 • R3示氫； • R4係選自羥基及烷氧基； • R14示氫；以及 • R 1 5示苯硫基；以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者這些化合物藥學上可接受前藥。族（Ih)化合物之實例爲： • 化合物Ih- 1 : 2-（2’_萘硫基）-4-苯基-4-酮基丁酸； • 化合物Ih-2 : 2 -本硫基-4-本基-4-嗣基丁酸； •化合物Ih-3 : 2-(4’-氟苯硫基）-4-苯基-4-酮基丁酸； • 化合物I h - 4 : 2-(4’-氯苯硫基）-4-苯基-4-酮基丁酸； •化合物Ih-5 : 2-(4’-甲基苯硫基）-4-苯基-4-酮基丁酸； • 化合物I h - 6 : 2-(4’-甲氧基苯硫基）-4 -苯基-4-酬基丁酸； • 化合物I h - 7 : 2-環己硫基-4-苯基-4-酮基丁酸； -41 - (38) 200418820 •化合物Ih-8 : 2-苄硫基-4-苯基-4-酮基丁酸； • 化合物I h - 9 : 2-苯硫基-4-苯基-4-酮基丁酸乙酯； • 化合物I h _ 1 0 : 2-(4’-氟苯硫基）-4-苯基-4-酮基丁酸乙酯； 2-(4’-氯苯硫基）-4-苯基-4-酮基丁酸乙酯；. • 化合物Ih-12 : 2-(4’-甲基苯硫基）-4-苯基-4-酮基丁酸乙酯； • 化合物I h - 1 3 : 2-(4’-甲氧基苯硫基）-4-苯基-4-酮基丁酸乙酯； • 化合物Ih-14 : 2-(2’-萘硫基）-4-苯基-4-酮基丁酸乙酯； •化合物I h - 1 5 : 2 -環己硫基-4-苯基-4-酬基丁酸乙醋； • • 化合物Ih-16 : 2-苄硫基-4-苯基-4-酮基丁酸乙酯； •化合物Πι-17 : 2-苯硫基-4-(4、甲氧基苯基）-4-酮基丁酸； •化合物Ih-18 : 2-(4’-氟苯硫基）-4-(4甲氧基苯基）-4-酮基丁酸； •化合物I h - 1 9 : 2-(4夂氯苯硫基）-4-(4’-甲氧基苯基）-4-酮基丁酸； • 42 - (39)200418820 2-(4, 2-(4， 2-(4, 2-環Ϊ 2-苄Ϊ 2-苯ί 2-(4? 2-(4, 2-(4, 2-(4, 2-(4, 以2- 以及 •化合物I h - 2 0 : -甲基苯硫基）-4-(4’-甲氧基苯基）-4-酮基丁酸； •化合物I h - 2 1 : -甲氧基苯硫基）-4-(4’-甲氧基苯基）-4-酮基丁酸； •化合物I h - 2 2 : -萘硫基）-4-(4夂甲氧基苯基）-4-酮基丁酸； •化合物I h - 2 3 3硫基-4- (4’-甲氧基苯基）-4 -嗣基丁酸， •化合物I h - 2 4 荒基-4-(4’-甲氧基苯基）-4-酮基丁酸； •化合物I h - 2 5 荒基-4-(4’-甲氧基苯基）-[酮基丁酸； •化合物Ih-26 : -氟苯硫基）-4-(4’-氯苯基）-4-酮基丁酸； •化合物I h - 2 7 : -氣苯硫基）-4-(4氣苯基）-4 -醒基丁酸， •化合物Ih-28 : -甲基本硫基）-4-(4'-氣本基）-4 -嗣基丁酸， •化合物I h - 2 9 : -甲氧基苯硫基）-4-(4氯本基）-4 -醒基丁酸； •化合物Ih-30 : -蔡硫基）-4-(4本基）-4 -酬基丁酸，羧基甲硫基苯基-酮基丁酸（f); 其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異

-43 - (40) (40)200418820 構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或考這些化合物藥學上可接受前藥。令人驚訝地發現到上述式（I )化合物顯示特別佳之活性者爲其中R1爲芳基或雜芳基；這些基團因此被認爲係特別佳的。在本發明之另一特別的方面上，不同態樣之式（I) 化合物中，較佳者爲其中R\r3 = h，w不爲_ch〈cH2_x)_ 其中X =烷基、芳基、環烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基夫喃基、噻吩基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基或D比略燒基，其可選擇性被取代。在本發明之另一特別的方面上，式（I )化合物不同於：外消旋2_平基-4-(4-甲氧基苯基酮基丁酸以及其R和9 ^ 骞構物；

** ^ N 哨旋2_爷基_4-(4-氟苯基）_4_酮基丁酸以及其R 和s異橇物； is基甲基-4_(4-甲氧基苯基）-4_酮基丁酸；令基-4-苯基-4-酮基丁酸； (L奈甲基）_4·苯基_4、_基丁酸；一令基·4-(β -蔡基）_4_醜基丁酸；氯苯基）甲基]-4-(4_甲氧基苯基）_4-酮基丁酸 -44 - (41) (41)200418820 -2 -爷基- 4- (4 -甲基苯基卜4 -酮基丁酸； -4-(4 -氟苯基）-2-[(1甲氧基苯基）甲基]_4_酮基丁酸 -2 -苄基-4 - ( 3，4 -伸甲二氧基苯基4 -酮基丁酸； -2-苄基-4-環己基-4-酮基丁酸； -4 -苯基-2-[(四氫呋喃-2-基）甲基]酮基丁酸。上述式（Π )化合物中，較佳爲族（IIa)，其中： • R5、R6、R7及R8如上所定義； φ • R9示氫； • R1G係選自苯基及萘基，該苯基選擇性在位置3及 /或4被院基或烷氧基（較佳爲甲基或甲氧基）取代；以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者這些化合物藥學上可接受前藥。 β 族（lib )化合物係爲式（II )化合物，其中·· • R5、R6、R7及R8係相同或不同，及彼此獨立地選自氫、鹵素原子、硝基及三氟甲基； R6及R7可一起與所連接之碳原子形成苯環，其選擇性地經由一或多個選自下列之相同或不同基團取代：鹵素原子、三氟甲基、硝基或烷氧基；以及 • R9及R 1G係如上所定義； (42) (42)200418820 以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者這些化合物藥學上可接受前藥。根據本發明一較佳態樣，式（II )化合物係選自： -4-甲氧基-N-(4-萘-2-基噻唑-2-基）苯磺醯胺； -4-胺基-N-[4-(3-硝苯基）噻唑-2-基]苯磺醯胺； ® 一 4-甲基-N-[4-(3-硝苯基）噻唑-2-基]苯磺醯胺； -3,4-二甲氧基-N-[.4-(3-硝苯基）噻唑-2-基]苯磺醯胺； -4-甲氧基[4-(3-硝苯基）噻唑-2-基]苯磺醯胺； -2-萘擴酸[4-(3-硝苯基）噻唑-2-基]苯磺醯胺； -N-[4-(2-氟-5-三氟甲基苯基）噻唑-2-基]-4-甲基苯磺醯胺 -N-[4-(3-氟-5-三氟甲基苯基）噻唑-2·基]-4-甲基苯擴醯胺 -4-甲基-N-[4-(4-硝苯基）噻唑-2_基]苯磺醯胺； -4-胺基-N-[.4-(2-氟-5-三氟甲基苯基）噻唑-2-基]苯磺醯胺 ;以及 -3,4-二甲氧基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基苯基）噻唑-2-基]苯磺醯胺；以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物； -46- (43) (43)200418820 以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者這些化合物藥學上可接受前藥。上述式（I )及（11 )之態樣中，本發明較佳化合物爲對於犬尿胺酸3 -經化酶具有實質抑制活性者。式（I )及（Π )化合物係於上述本發明之任何用途中用作犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑。本發明之藥學用途或組成物因此包含作爲活性成分之藥理上有效量之至少一種犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑，.較佳爲式（I )或式（11 )化合物，單獨地包含上述活性成分或者一或多種塡料、載劑、色料或增塡劑（即習知用於藥學組成物之製造的任何適當及藥學上可接受無毒性、惰性輔劑）組合。該組成物投服於所需病患中，即可藉由增加蘭氏小島數而預防病症或改良病症之病患。根據本發明，犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑可與習知用於治療糖尿病之活性劑組合使用，犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑可作爲主要活性成分或者爲該藥劑之佐藥及/或增效劑。所製得藥學組成物可爲各種不同形式，最佳者爲凝膠膠囊、栓劑、可注射或可飮用之溶液、貼片、純的、糖衣的、塗覆薄膜的或舌下錠劑、小囊、小包、藥片、乳液、軟膏、皮膚凝膠、氣溶膠等。劑量視所治療病症之特質及嚴重性、投服路徑及病患之年齡及體重而定。通常，劑量爲每天5 mg及20Ό0 mg (44) (44)200418820 間’單次劑量或多次劑量投服，較佳爲每天】〇 mg及 1 0 0 0 m g 間，例如 5 0 m g 及 8 0 0 m g 間。令人訝異地發現到犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑具有控制高血糖素及胰島素分泌之雙重活性。明確言之，當缺乏葡萄糖時’會刺激分泌高血糖素，但不會刺激分泌胰島素。當葡萄糖存在時，會刺激分泌胰島素，但高血糖素之分泌則會被控制住。此種雙重活性可相當程度改良現今用於治療糖尿病之方法。明確言之，可大幅降低發生血糖過低之風險，或者不會發生血糖過低之狀況，既使當劑量及/或投服次數超過時或者不當地控制時。上述本發明用途因此可使低血糖之風險降至最低或者排除低血糖之風險。式（I )化合物中，對於犬尿胺酸3 -羥化酶具有抑制活性之非限制用之實例包括： -4-(3’，4^二氯苯基）-4·酮基丁酸； -4-(3’，4’-二氟苯基）-4 -酮基丁酸； -4-(3’，4，-二氯苯基）-4 -酮基丁酸甲酯； -(R，S)-2 -羥基- 4- (3氯苯基）-4 -酮基丁酸； -(1153)-2-羥基-4-(3’-氟苯基）-4-酮基丁酸； -(R，S)-2 -經基-4- (3’-硝基苯基）-4 -酬基丁酸， -(R，S)-2 -羥基-4- (3’，4’-二氯苯基）-4 -酮基丁酸； -(S)-2 -羥基- 4- (3，，4’-二氯苯基）-心酮基丁酸； -(R)-2 -羥基- 4- (3’，4’ -二氯苯基）-4 -酮基丁酸； (45) (45)200418820 -(R，S)-2-羥基-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸甲酯； -(R，S)-2-羥基-4-(3’，4’-二氟苯基）-4-酮基丁酸； -(R,S)-2-甲氧基-4-(3’，4’-二氟苯基）-4-酮基丁酸； -(R，S)-2-甲氧基-4-(3\4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -(R，S)-2-甲基-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； ~ (R，S)-3-甲基二氯苯基）-4-酮基丁酸； -2-羥基-3-苄基-4_(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -(R，S)-2-甲基-4-(3'4’-二氟苯基）-4-酮基丁酸； -(R,S)-2-氯-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； •(11，3)-2-亞甲基（1^11”1丨(^11〇-4-(3’54’-二氯苯基）__4-酮基丁酸； -(R，S)-3:苯基-4气3’，4^二氯苯基）-4-酮基丁酸； -（R，S)-2-苄基-4-(3\4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸甲酯； -(R，S)-2-苯基-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -(R，S)-2-苄基-4-(3’，45-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -(E)-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -(Ε)-4-(3’，4’-二氟苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -(E)-4-(3’-氟苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -(E)-4-(3’-氣本基）-4 -醒基-2-丁嫌酸， -^)-4-(3^硝基本基）-4-醒基-2-丁燒酸， -(E)-2-甲基-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -3-甲基-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -3 -干基- 4- (3、4'- 一氣本基）-4·酬基-2-丁嫌酸； -(E)-2-羥基-4-(3’-氯苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -49- (46) (46)200418820 -(E)-2-羥基-4-(3、氟苯基）-4-_基-八丁烯酸； -(E)-2 -羥基-4- (4、氯苯基）-4-_基-2-丁烯酸； -(E)-2 -羥基-4- (3’，4’-二氯苯基）_4_酮基丁烯酸； -(E)-2-羥基-4-(3’，4、二氟苯基^4‘酮基-2_丁烯酸； -(E)-2-羥基-4-(3，，4，-二氯苯基卜4_酮基-2•丁烯酸甲酯；以及 -(E)-2-羥基-4-(35,4’-二氯苯基）_心酮基-2_ 丁烯酸乙酯；以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異鲁構物形式；. 這些化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者這些化合物藥學上可接受前藥。本發明亦關於一種用於增加蘭氏細胞小島數目之方法，其包括將抑制犬尿胺酸3 -羥化酶之上述定羲之式（I ) 或式（11 )的一或多種化合物投服至所需病患中，因此在病患中產生犬尿胺酸3 -羥化酶之實質抑制效果。 · 特別地，上述所定義之方法可用於預防或治療糖尿病及/或其倂發症，特別是病患呈現糖尿病之病理特徵但還沒有發展成糖尿病時。用於診斷此病理的標準定義於，例如，Diabetes Care，vol. 25，s υ p p 1. 1，January 2002。倂發症中特別是動脈高血壓、糖尿病相關之發炎、糖尿病型腎病、大血管病變及小血管病變、糖尿病周邊神經病變及糖尿病視網膜病變。如前所述，發現到上述定義之式（I )及（Π )化合 -50- (47) (47)200418820 物藉由增加蘭氏小島數目可用於預防及/或治療糖尿病及其倂發症’在此之前於此治療領域中並不知道此作用模式〇本發明亦關於製備用於藉由抑制犬尿胺酸3 _羥化酶而增加蘭氏小島數目（特別是用於治療及/或預防糖尿病及其倂發症）之藥劑，其中至少一種式（I )或（U )化合物投服至犬尿胺酸3 -羥化酶抑制作用之活體外試驗中 ’而分子對於該試驗呈現正反應，之後，將之調配成藥學組成物，並選擇性地加入藥學上可接受塡料或載劑。最後’本發明亦關於篩選藉由抑制犬尿胺酸3 -羥化酉每而在增加蘭氏小島數目上具有活性（特別是可用於治療及/或預防糖尿病或，其倂發症）之候選化合物，該候選化合物不是式（I )或（11 )化合物，在該方法中，候選化合物係投服至犬尿胺酸3 -羥化酶抑制作用之活體外試驗中’而候選化合物對於該試驗呈現正反應者則加以選用。候選化合物較佳爲已知具有抗糖尿病活性者。下列實例對於本發明任何說明、本發明一些主題（特別是製備方法及述於上文在抗糖尿病活性試驗上及犬尿胺酸3-羥化酶抑制作用的試驗之一些化合物的活性）並未加以任何限制。製備實例製備2-(2’-萘硫基>4-苯基-4-酮基丁酸（化合物lh-1)

7.04 g ( 0·〇4 ηι〇1 )市售3-苯甲醯丙烯酸溶於90 mL -51 - (48) (48)200418820 二氯甲院。然後加入2-萘硫醇（0·04 mol;丨當量）。反應介質在2(TC下置放2G小時，㈣在真空下濃=。所單離粗固體產物自異丙醚硏磨，以抽吸過濾， I曰異丙醚再結晶。單離重量：5 _ 5 5 g ;產率=4 1 % ;熔點__ Ί , ^

Ώ -π - 1 4 6 - 1 4 9 0 C (毛細管熔點）。質子 NMR ( 2 00 MHz,溶劑：氘化〇Ms〇 ):,

^ ' Ί A ppm，多峰，2H; 4.43 ppm，寬單峰，1 Η; 7.9 p p m，多峰 1 2 H 芳族；1 2.9 p p m，C Ο Ο H。紅外線光譜（c m ·】）：1 7 0 2.8 ; 1 6 8 0 · 7 ; 1 5 9 5 〇 · ；[ 4， 5 J 5 · 2 ; 1 3 2 6.6; 1217.6° TLC分析：矽膠，洗提液：甲基環己烷，乙酸乙酯，乙酸（5 0/45/5 ) : Rf: 0·53。上述定義族（1 h )化合物係根據類似方法製備。製備2-(4 -甲氧基苯硫基）-4 -苯基-4-酮基丁酸乙醋（化^ 物 1h-13 ) 〇‘408 g市售苯甲醯丙烯酸乙酯（0·002 m〇1)在氨中溶於圓底燒瓶中之6 mL二氯甲烷。然後加入〇.28〇 g ( ι 當量）4 -甲氧基硫苯酚。反應介質在2 0 ° C下置放7 2小時，然後在真空下濃縮然後將所單離粗油在矽膠管柱純化（洗提液：9 〇 / j 〇環丙烷/乙酸乙酯）。 -52- (49) (49)200418820 單離重量：〇 . 3 9 0 g ;產率 =5 6.6 % ;油。質子NMR ( 2 0 0 MHz,溶劑：氘化三氯甲烷）：1 .06 ppm，三峰，3H; 3.41 ppm 5 多峰，2H; 3.66 ppm，單峰， 3H; 4.0 1 ppm,多峰，3 Η ; 6.7 2 p p m，雙峰，2 H 芳族;7 . 3 2 ppm,多峰，5H芳族；7.78 ppm,雙峰，2H芳族。紅外線光譜（cm_ ] ): 1 7 3 0.6; 1 6 8 5 „ 1 ; 1 4 93.9 ; 1 44 8.8 ; 1 2 8 7.6; 1 24 8.2 1 ; 12 13.6 ° 上述定義族1 h之乙酸乙酯化合物係根據類似方法製備。族lh化合物示於下文表I 1-4。純度係以HPLC/MS 測量。

-53- (50)200418820 化合物lh | /R 〇 S J 〇H R-SH 編號質量純度 (%) 產率 (%) m.p. (°C)； (溶劑*) caSH 1h 336.41 99 81.1 146-149 (異丙醚） σ5Η 2h 286.35 99 67.6 132-135 (乙醇85) Fxr 3h 304.34 99 68.4 114-116 (異丙醚） π 4h 320.8 99 72.5 140-142 (乙醇85) WSH 5h 300.38 99 66 132-134 (乙醇95) 6h 316.38 99 77.2 116-118 (乙醇50) ^r/SH 7h 292.4 99 6.8 117 (乙醇50) iXSH 8h 300.38 99 52.7 143-146 (乙醇95) *再結晶溶劑表1-1 -54- (51)200418820 化合物lh |j /R 〇 S R-SH 編號質量純度 (%) 產率 (%) m.p. (°C); (溶劑*) σ8Η 9h 341.41 99 33 油 FjaSH 10h 332.4 97.4 24 油 ◦XT 11h 348.85 95.2 19.8 油 12h 328.43 94.4 24.2 油 ^jaSH 13h 344.43 95.7 56.6 油 ax 14h 364.47 94 9,6 油 ^sh 15h 320.42 99 75.8 油 (XSH 16h 328.43 99 41.2 油

表卜2

-55- (52)200418820 〇 S 化合物lh H c 〇H 3 〇* R-SH 編號質量純度 (%) 產率 (%) m.p. (°C); (溶劑*) aSH 17h 316.38 99 70.4 121-125 (乙醇50) fjTh 18h 334.37 98.2 51.3 108-110 (乙醇50) cl^aSH 19h 350.82 99 68 120-121 (乙醇50) h^sh 20h 330.41 99 23.2 137-141 (乙醇70) 'uSH 21h 346.4 99 68 137-140 (乙醇70) ox 22h 366.44 99 87.4 167-169 (乙醇50) /^ySH 23h 322.43 96.7 30.4 120 -122 (乙醇50) Q-SH 24h 330.41 91.8 72.5 105-109 (乙醇50) 表I-3 -56- (53)200418820 化合物…cK0 o s^R OH R-SH 編號質量純度 (%) 產率 (%) m.p. (°C); (溶劑*) σ5Η 25h 320.8 98.5 78.5 166-169 (乙醇85) FjaSH 26h 33879 98.6 81.2 140-141 (乙醇85) C,^SH 27h 355.24 97.8 82.8 154-156 (乙醇85) H,nSH 28h 334.82 99 62.9 151-153 (乙醇85) 〜jaSH 29h 350.82 99 54.2 117-119 (乙醇70) or 30h 370.86 96.6 82.7 141-145 (異丙醚） *再結晶溶劑表卜4 -57- (54) (54)200418820 在老鼠肝臟進行犬尿胺酸3 -羥化酶之抑制活性的硏究實驗模式在包含下列成分之緩衝溶液中進行老鼠肝臟均質化（ 1:8 重量 / 體積）：0.25 Μ 蔗糖；50 niM pH 7.4 Tris ;】 mMEDTA;及 1 mMDTT。均質化物以1 2000 rpm進行離心10分鐘。九狀物再懸浮於述於上之緩衝溶液（1:2重量/體積）。犬尿胺酸3 -羥化酶抑制活性係藉由如下方式測量：以NADPH(2 mM)、犬尿胺酸（1〇〇 μί)培養10 μί均質化物，不同濃度測試化合物於最終體積100 μί在37Υ 下5分鐘。化合物之測試濃度在1 μ Μ及3 0 0 μ Μ間。3，4 -二甲氧基-Ν - [ 4 - ( 3 -硝基苯基）噻唑-2 -基]苯磺醯胺化合物係得自 Hoffmann-LaRoche (Basle,見 J. Med· Chem·，40 ( 1 99 7)， 4 7 3 8 )。3 0 Η -犬尿胺酸之測試模式係根據下列文獻所述：

Carpendo et al. (Neuroscience, 60 (1994)，2:)7-244)。結果每次實驗重覆兩次，計算icy値（單位μΐΏ〇1/ί)並取二實驗之平均値。 (R)-2-苄基-4-(4-氟苯基）·4-酮基丁酸（化合物丨）之 IC5〇値爲 1±0.2 μηιοΙ/L，而 3,4-二甲氧基-N-[4-(3-硝基苯基）噻唑-2-基]苯磺醯胺（化合物k)之ICn値爲10±2.1 μ m ο I / L。 -58- (55)200418820 族Ih代表性化合物之結果示於下表Π，其中所示數値係表示相對於控制組（1 〇〇 % )所剩餘犬尿胺酸3 -羥化酶活性之百分比的測量値。

-59- (56)200418820 〇 S Γ^Τ^^Ύ0 ^ 〇H /R 〇 S R-SH Ih 犬尿胺酸3-羥化酶抑制活性 R-SH Ih 犬尿胺酸3-羥化酶抑制活性 1〇 μΜ %控制組 ΊΟμΜ%控制組 caSH lh-1 23.2 (T lh-9 80.8 aSH lh-2 70.4 FiT Ih -10 66.7 FiT lh-3 50.4 lh-11 44.6 c/r lh-4 34.8 lh-12 63.3 H,iT lh-5 45.4 'iTH lh-13 55.2 .SH lh-7 81.3 0〇rSH lh-14 30.0 fiXSH lh-8 68.6 a lh-15 95.0 (XSH lh-16 84.4

-60- (57)200418820 〇 S 广丫心人|^〇 h3C、〇A^ 〇h 〇 s/R 0Η R-SH lh 犬尿胺酸3-羥化酶抑制活性 R-SH lh 犬尿胺酸3-羥化酶抑制活性 1〇μΜ%控制組 1〇μΜ%控制組 aSH lh-17 16.0 (Τ lh-25 67.6 FiTH lh-18 6.6 F^rSH lh-26 55.5 c,jaSH lh-19 4.1 cliT lh-27 34.9 h^sh lh-20 13.3 义Η lh-28 50.5 'iTh lh-21 17.4 oaSH lh-30 24.3 caSH lh-22 8.5 lh - 23 38.1 CXSH lh-24 18.9

-61 - (58) (58)200418820 N 0 S TZ老鼠中進行抗糖尿病活性之硏究在老鼠經鏈佐霉素誘發非胰島素依賴型糖尿病之實驗模型中測量口服式（I )及（II )化合物之抗糖尿病活性〇藉由初生注射（生出第一天）鏈佐霉素使老鼠得到非胰島素依賴型糖尿病。所使用糖尿病老鼠係八個星期大。將老鼠置於室內，從出生當天至實驗當天，溫度維持2 1至2 2 ° C，固定光（從7 a · m ·至7 p . m .)及暗（從7 ρ · m ·至7 a · m ·)之循環。所供給食物爲維持餐、水及隨意之食物，但是實驗前兩小時禁食，該兩小時期間不供給食物（後吸收階段）。老鼠口服測試產品一天（D 1 )或四天（D 4 )。產品最終投服後兩小時及以戊巴比妥鈉（pentobarbital sodium )(N e m b u t a 1 ® )麻醉3 0分鐘後自尾巴取出血液樣品3 0 〇 μι 〇式（I)化合物之族（Ih )化合物中，特別是次族（li )化合物中之化合物 Ih-1 (2-(2蔡硫基）-4 -本基-4-嗣基丁酸）以及次族（Ij )化合物Ih-3 ( 2-(4，-氟苯硫基）-4-苯基-4-酮基丁酸）係以述於上文之實驗模型進行試驗。如下所示結果係D1及D4 (治療天數）相對於D0 ( 治療前）血糖之改變百分比。化合物 D1 (20 mg) D1 (200 mg) D4 (20 mg) D4 (200 mg) lh-3 -3 7 -19 I -12 丨卜1 7 10 -12 -21 - 62- (59) (59)200418820 這些結果顯示化合物在降低糖尿病動物之血糖的功效，特別是式（1 h )。此抗糖尿病活性與此族分子在犬尿胺酸3 -羥化酶之抑制功效係相互關聯的。肝臟產生葡萄糖之效果的硏究物質及方法：自禁食24小時之Wist ar鼠的肝臟單離出肝細胞，根據述於下列文獻之方法：Methods Cell Biol.，1 3 ( 1 9 7 5 )， 2 9 - 8 3 ° 使用下列兩種方法： 1) 在 DMEM介質於 AMP環化酶/地塞米松（ dexamethasone)之存在係於各自濃度5xl0·5 Μ及5xl0·7 培養肝細胞，在試驗劑量下預培養產物。以ρ Η 7.4 P B S 緩衝液淸洗後，細胞在 3 7 °C 下於上述濃度之 Krebs/AMPc/DEX緩衝液中培養。〇.丨μΜ胰島素係用作參考物質。進行二相同實驗（表III-1 )。 2)在無葡萄糖但補充1%谷醯胺、10〇 U/mL青黴素、100 mg/mL 鏈黴素及 7x10·5 Μ 氫化可迪松（ hydrocortisone)半丁二酸醋。以ρ Η 7 · 4 P B S緩衝液沖洗後，細胞在3 7。c下於不含葡萄糖及胰島素但包含乳酸鹽/丙酮酸鹽（1 〇 /1 m Μ )在試驗化合物之存在或不存在下培養2小時。1 0 μ Μ Μ I C A (5 -甲氧基吲哚-2 -羧酸）作爲參考物質。進行二相同實 -63- (60) (60)200418820 驗（表 III-2 )。葡萄糖之定量分析係經由比色方法使用葡萄糖氧化酶 (IL testTM Glucose，Monarch 181633-80)進行。蛋白質分析在其餘培養介質經由Lowry方法（BIO-RAD DC蛋白質分析，BIO-RAD 5 000 1 1 6 )進行。結果以每毫微克蛋白質中所產生毫微莫耳葡萄糖表示。統計試驗係使用t試驗。結果= 顯示色胺酸及犬尿胺酸在活體外係肝臟葡萄糖產生之很有效的抑制劑。犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑之功效化合物lh-Ι (表III 1-3)及（R)-2-苄基- 4-(4-氟苯基 )- 4-酮基丁酸（化合物i)及（R，S)-2-苄基-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸（化合物j )(表IV )，二犬尿胺酸3-經化酶抑制劑，被發現在活體外爲肝臟葡萄糖產生之很有效的抑制劑，如下列結果所示： -64 - (61) 200418820 產物試驗化合物 HGP %控制蛋白質 %控制 1 μΜ 103 113 lh-1 10 μΜ 83 117 100 μΜ 15 85

表I!M

產物在主要肝細胞上測試肝產生之葡萄糖基礎的丙酮酸鹽/乳酸鹽2小時產物試驗化合物 HGP %控制蛋白質 %控制 1 μΜ 110 94 lh-1 10 μΜ 127 101 100 μΜ 75 96 表m-2

-65- (62) 200418820 (62)

化合物濃度 _ 肝臟葡萄糖之產生 (7r7mo//n?gf 蛋白質 J 抑制 (%) MICA 10 67** 化合物】 0 101 ± 6 - 1 88 ± 7 13 10 73 ± 4 28** 100 39 ± 3 62** 化合物J 0 101 ± 6 - 1 71 ± 3 30** 10 50 ± 3 51*" 100 35 ± 1 65** 化合物k 0 587 ± 12 - 10 605 ± 24 0 100 460 ± 12 22 犬尿胺酸 0 101 ± 6 - 1 99 ± 5 2 10 97 ± 6 4 100 66 ± 4 25** 1000 22 ± 2 78** 色胺酸 0 587 ± 12 - 10 518 ± 8 12 100 111 ± 5 81**

表IV

_ 66 - (63) (63)200418820 在N 0 S TZ糖尿病鼠中胰腺荷爾蒙胰島素及高血糖素分泌之硏究物質及方法：胰腺係取自出生當天注射鏈佐霉素而導致糖尿病之動物(Port ha et al.，Diabetes，23: 8 8 9- 8 95; ( 1 974))以及以戊巴比妥（pentobarbital)麻醉（Nembutal: 45 mg/kg; 腹膜內注射）。胰腺之單離及灌注係根據由 S u s s m a n e t a 1.( Diabetes, 1 5 ( 1 9 6 6)，46 6-4 72 )所述方法之改良方式（

Assan et al·，Nature，2 3 9 ( 1 9 72)，1 2 5 - 1 26 )而進行的。化合物或參考物質之功效在不含葡萄糖之Krebs緩衝液中測試3 5分鐘（從t = 2 0分鐘至t = 5 5分鐘），然後在包含1 6.5 mM葡萄糖之Krebs緩衝液中測試30分鐘（從t = 55分鐘至t = 85分鐘）。被分泌至介質之荷爾蒙，胰島素及高血糖素，之濃度係分別使用如下套組藉由競爭性放射免疫分析測量：

Insulin-CT Cis Bio-International，Sc hering 及 Glucagon- 1 0904-Biochem 免疫系統。結果係以數個實驗値之平均値±SEM (平均標準誤差 )。所用統計試驗爲Scheffe試驗。結果= NO STZ糖尿病鼠之經灌注單離胰腺中色胺酸及其代謝物在胰島素及高血糖素之分泌上的功效 -67 - (64) (64)200418820 圖1顯示在胰島素依賴型糖尿病鼠胰腺中色胺酸刺激胰島素分泌。類似地’圖2顯示在胰島素依賴型糖尿病鼠胰腺中色胺酸刺激高血糖素分泌。犬尿烯酸，像色胺酸一樣，在胰島素依賴型糖尿病鼠胰腺中刺激胰島素之分泌（圖3 )及刺激高血糖素之分泌 (圖 4 ) 〇圖5及圖6分別顯示在胰島素依賴型糖尿病鼠胰腺中經由犬尿胺酸（ΙΟ-4 Μ及1(Γ5 Μ )刺激之胰島素及高血糖素的分泌曲線。此刺激係類似於色胺酸及犬尿烯酸刺激所得者。 NO STZ糖尿病鼠之經灌注單離胰腺中犬尿胺酸3-羥化酶抑制劑在胰島素及高血糖素之分泌上的功效犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑所顯示胰島素及高血糖素之分泌曲線與色胺酸、犬尿胺酸及犬尿烯酸相同。此可見於圖7及8 (用化合物i分別刺激胰島素及高血糖素分泌 )，及圖9及1 0 (用化合物k分別刺激胰島素及高血糖素分泌）。在單離鼠小島中活性之硏究在活體外單離蘭氏小島於靜態培養中，化合物在胰島素分泌上之功效爲葡萄糖之函數：得自外分泌胰腺組織經由膠原酶之消化之蘭氏小島在 F i c ο 1 ]梯度純化後，在兩種葡萄糖濃度（2.8 m Μ或8 m Μ -68- (65) (65)200418820 )中於化合物之存在下及無化合物之存在下培養9 〇分鐘。胰島素分泌係經由RIA在培養介質中分析。不同化合物刺激胰島素分泌之能力係以計算刺激因子而估算>。對於給定胰島素劑量而言，若是此因子大於或等於 1 3 0 %，則此化合物會刺激胰島素分泌。 *NB ：刺激因子=

G 其中： °G =僅葡萄糖存在下胰島素之分泌（pmol/min.小島） ° G +產物=相同濃度葡萄糖及試驗化合物存在下胰島素之分泌（pmol/min.小島）圖1 1顯示在1(Γ5 Μ化合物Ih-8及（i)於葡萄糖濃度 2.8 mM及8 mM下胰島素之分泌。在yS細胞質量增加之功效的硏究胎鼠膜腺之培養實驗程序從懷孕12.5天之雌Wistar鼠中收集胎胰腺，其係得自超過劑量之戊巴比妥鈉。從子宮取出胎兒及置於磷酸鹽緩衝之鹽水（PBS )。在立體顯微鏡下切開背側胰腺器官牙。間某可抑制內分泌膜腺之發展5其分離係經由與於合 -69- (66) (66)200418820 成培養介質RP MI 1 640中之0.05%濃度膠原酶 A之酶反應而進行。因此單離之胰腺上皮插入膠原凝膠，其可使三度空間培養進行。胰腺培養於供有1 〇 %胎牛血淸及5 . 5 m Μ葡萄糖之RPMI 1 640培養介質中在測試化合物不存在（控制組）及測試化合物存在下培養。該培養維持在37°C於5% C02存在下7天。每天更新培養介質。在7天培養之終點時，自膠原凝膠單離胰腺，及在 φ 37°C下藉由胰蛋白酶消化（0.05%胰蛋白酶-EDTA) 3分鐘分離成個別細胞。該酶反應藉由加入包含20%胎牛血淸之RPMI 1 640介質而加以抑制。以相同血淸淸洗細胞，然後在1 2 5 X g下細胞分離5分鐘而固定至玻璃載片中。然後以4%甲醛處理細胞，之後在4°C下以天竺鼠抗胰島素抗體培養（1 : 1 5 00稀釋液）整夜。以PBS淸洗數次後，以偶合FITC兔子抗天竺鼠IgG (稀釋液1:100)於室溫下培養7 5分鐘。最後將細胞置於一介質中，其保護螢光及 · 包含標示細胞核之 DAPI。在每一載片上，計數到最少 3 〇 0細胞核及該量之細胞表現之胰島素。/3細胞量之計算表示細胞表現之胰島素對於所計數細胞核之總數的比例。進行一實驗，其中每組最少4胰線及每個實驗重覆3次。圖1 2、1 3、1 4及1 5在培養胎鼠胰腺器官芽7天中細胞表現之胰島素的量，在存在或不存在測試化合物下。細胞數目之增加主要因爲自幹細胞這些細胞新形成之刺激 -70- (67) (67)200418820 【圖式簡單說明】 Η 1威不在膜島素依賴型糖尿病鼠膜腺中色肖女酸刺激胰島素分泌。圖2顯示在胰島素依賴型糖尿病鼠胰腺中色胺酸刺激高血糖素分泌。圖3示犬尿烯酸，像色胺酸一樣，在胰島素依賴型糖尿病鼠胰腺中刺激胰島素之分泌。 ® 圖4示犬尿烯酸，像色胺酸一樣，在胰島素依賴型糖尿病鼠膜腺中刺激局血糖素之分泌。圖5及圖6分別顯示在胰島素依賴型糖尿病鼠胰腺中經由犬尿胺酸（1(Γ4Μ及1(Γ5Μ )刺激之胰島素及高血糖素的分泌曲線。

圖7、圖8、圖9及圖1 0示犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑所顯示胰島素及高血糖素之分泌曲線與色胺酸、犬尿胺酸及犬尿烯酸相同。 I 圖1 1顯示在化合物Ih-8及於葡萄糖濃度 2.8 m Μ及8 m Μ下胰島素之分泌。圖1 2、圖1 3、圖1 4及圖1 5示於測試化合物存在或不存在下，在培養胎鼠胰腺器官芽7天中細胞表現之胰島素的量。 -71 -

Claims

(1) (1)200418820 拾、申請專利範圍 1 · 一種用於製備用於增加蘭氏細胞小島數之藥劑之犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑的應用。 2 .如申請專利範圍第1項之犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑的應用’用於治療及/或預防糖尿病、其倂發症及/或相關病症。 3 . —種用於製備用於治療前驅糖尿病之藥劑之犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑的應用。 Φ 4 ·如申請專利範圍第3項之應用，該前驅糖尿病爲胰島素依賴型前驅糖尿病。 5 ·如申請專利範圍第3項之應用，該前驅糖尿病爲非胰島素依賴型前驅糖尿病。 6 ·—種用於製備用於治療及/或預防胰島素依賴型糖尿病之藥劑之犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑的應用。 7 · —種用於製備用於預防非胰島素依賴型糖尿病之藥劑之犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑的應用。 Φ 8 · —種用於製備用於治療早期非胰島素依賴型糖尿病之藥劑之犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑的應用。 9.如申請專利範圍第3至8項中任一項之應用，該治療或預防係藉由增加蘭氏細胞小島數而達成。 1 0 . —種犬尿胺酸3 -經化酶抑制劑與一或多種免疫抑制劑之應用，係用於製備用於預防及/或治療胰島素依賴型糖尿病之藥劑。 1 1 ·如申請專利範圍第〗至8及]〇項中任一項之應 -72- (2) (2)200418820 用，適合用於該治療及/或該預防爲患有蘭氏細胞小島數損害之病患的情況。 12.如申請專利範圍第1 1項之應用，該病患顯示蘭氏細胞小島數減少至少40%。 1 3 .如申請專利範圍第1 1項之應用，該病患顯示蘭氏細胞小島數減少50%及90%間。 1 4.如申請專利範圍第1至8及1 〇項中任一項之應用，適合用於該治療及/或該預防爲患有葡萄糖非耐受性之病患的情況。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之應用，該病患呈現空腹血糖l.l〇 g/l及1.26 g/Ι間，及餐後血糖1.40 g/Ι及2 g/Ι 間。 16.如申請專利範圍第1至8及1 〇項中任一項之應用，適合用於該治療及/或該預防爲患有一或多種抗蘭氏細胞小島之免疫標誌的病患。 1 7 .如申請專利範圍第1 6項之應用，該標誌表示存在對抗身體蘭氏細胞小島之抗原標誌之身體的自身免疫反應。 18.如申請專利範圍第1 6項之應用’該標誌係選自抗小島（ICA )、抗麩胺酸脫羧酶（GAD )、抗酪胺酸磷酸酯（IA-2 )及抗胰島素（原）（AIA )自身抗體、或抗羧基肽酶Η、抗-64 kD及抗熱衝擊蛋白質抗體。 1 9.如申請專利範圍第1至8及1 〇項中任一項之應用，適合用於該治療及/或該預防爲患有胰島素抵抗之病 -73- (3) (3)200418820 患。 2 0 ·如申請專利範圍第1 9項之應用，該病患對於經由/3細胞分泌之胰島素或注射之胰島素僅呈現部分應答（ respond)或者完全不應答。 2 1 .如申請專利範圍第丨至8及1 〇項中任一項之應用，該病患糖化血色素高於7 %。 2 2 ·如申請專利範圍第1至8及1 0項中任一項之應用’該病患之蘭氏細胞小島在應答於葡萄糖時胰島素分泌異常。 2 3 ·如申請專利範圍第〗至8及1 〇項中任一項之應用’該病患呈現胰島素分泌之初期高峰受到抑制。 24.如申請專利範圍第1至8及1 0項中任一項之應用，該病患呈現高血糖及肥胖。 2 5·如申請專利範圍第2 4項之應用，該病患有小兒肥胖。 2 6 ·如申請專利範圍第1至8及1 0項中任一項之應用’適合用於該治療及/或該預防爲呈現糖尿病風險因子之病患。 2 7·如申請專利範圍第2 6項之應用，該風險因子係選自家族病史、懷孕期糖尿病、過重、肥胖、運動不夠、高血壓、三酸甘油酯過高、高脂肪及發炎。 2 8.如申請專利範圍第1至8及1 0項中任一項之應用’其包括以該犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑活體外治療經單離之蘭氏細胞小島。 -74- (4) 200418820 2 9. —種用於增加蘭氏細胞小島數目或分泌能力之藥學組成物，其包括犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑。 3 0· —種藥學組成物，其包括犬尿胺酸3 _羥化酶抑制劑與一或多種免疫抑制劑之組合。 3 1·如申請專利範圍第3 0項之藥學組成物或如申請專利範圍第1 〇項之應用，該免疫抑制劑係選自用於降低或抑制抗原對於身體免疫反應之刺激的物理、化學或生物藥劑。 3 2.如申請專利範圍第1至8及1 〇項中任一項之應用或如申請專利範圍第2 9項之藥學組成物，該蘭氏細胞小島代表Θ細胞。 3 3 ·如申請專利範圍第1至8及1 〇項中任一項之應用或如申請專利範圍第2 9至3 1項中任一項之組成物，該犬尿胺酸3 -羥化酶抑制劑爲通式（I )或（II )化合物：

R 10 R8 〇 R丨

R2 W R4 r3T (I)

-75- (5) (5)200418820 • R]爲包含1至1 4碳原子及選擇性經取代的直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基； • R2係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、羧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷羰基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、環烷基、及雜環基； • R3係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、環烷基、及雜環基； • R2與R3亦可一起形成= CR16R]7 ;或者與所連接之碳一起形成環烷基或雜環基； • R4係選启羥基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基…N(R]2R12’）、-N(R12)〇R13、包含1至14碳原子及選擇性經取代的直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、及雜環基； • R5、R6、R7及R8係相同或不同，分別選自氫、鹵素原子、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、烷基、烷氧基、環烷基或芳基； •或者R5及R6或R6及R7與所連接之碳原子一起形成選擇性經選自鹵素原子、三氟甲基、氰基或硝基、烷基及烷氧基之相同或不同的一或多個取代基取代之苯環； • R9爲氫或烷基； • RIG係選自烷基、芳基及雜芳基； • R12及R12 ’係相同或不同，分別選自氫、烷基、烯 -76 - (6) (6)200418820 基、炔基、丨元羰基、方基或雜芳基；或者&12及Ri2,與所連接之氮原子一起形成含5至10原子（其中ι、2、3或 4原子係各自獨立地選自氮、氧及硫）單環或雙環雜環基，該雜環基選擇性包含1、2、3或4個雙鍵及選擇性經選自如下一或多個之相同或不同的取代基取代：羥基、鹵素原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基 '芳基、雜芳基、雜環基及三氟甲基； •R13係選自院基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 φ -n(r12r]2’）或-n(r】2)or]3 • R14係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、羧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷羰基、烷氧羰基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、及雜環基； • R14可與R2形成一鍵結，因此在分別帶有取代基 R]4及R2之碳原子間形成一雙鍵，或者rM與r2與所連接之碳原子形成包含3、4、5、6或7碳原子（其中1、2 或3原子可被氮、氧及硫替換）之環，該環可選擇性地包鲁含雙鍵型式之一或多個未飽和鍵，及選擇性經選自酮基、烷氧基、烷氧羰基及烷羰氧基的一或多個取代基取代； • R] 5係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、羧基、院基、燃基、炔基、院鑛基、院氧羯基、院氧基、燃氧基、炔氧基、芳氧基、環烷氧基、雜芳氧基、雜環氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳硫基、環烷硫基、雜芳硫基、雜環硫基、芳基、雜芳基、環烷基、及雜環基； • R M及R 1 5可與所連接之碳原子一起形成環院基或 -77- (7) (7)200418820 雜環基； • R16及R17係相同或不同，分別選自氫、鹵素原子、院基、芳基、雜芳基或環烷基及雜環基；或考 • R16及R17與所連接之碳原子一起形成環烷基或雜環基； • R11係選自氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、或環烷烷基、及胺之任何保護基；以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互 H 變異構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者這些化合物藥學上可接受前藥。 3 4.如申請專利範圍第3 3項之應用，其中該化合物係屬於通式（I )。 35.如申請專利範圍第3 3項之應用，其中式（ϊ )化合物具有下列單獨的或組合特徵， # • W示選自下列基團之二價基： R15 R1\/R17 R” · 1 ; lij 及 A ; • R1基團係選自包含1至1 4碳原子之選擇性經取代的直鏈或支鏈院基、稀基、環院基、環燏基、雜環基、芳基、及雜芳基； • R2基團係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、羧基 -78- (8) (8)200418820 、：U基、細基、院氧基、烷硫基、院鑛基、院氧碳基、及芳基； • R3基團係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、烷基、細基、丨兀執基、院硫基、及芳基； • R2及R3亦可一起形成基團= CR16R17; • R4基團係選自羥基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、-N(RI2R12’）、-N(Ri2)ORi3、包含1至 1 4碳原子之選擇性經取代的直鏈或支鏈烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、及雜環基； • R12與R12 ’係相同或不同，彼此獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、烷羰基、芳基或雜芳基； • R13係選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、 -n(r】2r】2’）…N(R】2)〇R】3 ; • R14係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、羧基、院基、稀基、烷氧基、烷硫基、烷羰基、烷氧羰基、芳基、及芳烷基； R14亦可與R2形成一鍵結，因而在帶有取代基RM及 R之“原子間形成雙鍵；或者H14及與所連接之碳原子形成共包含3、4、5或6碳原子（其中1、2或3碳原子可被氮及氧取代）之環，該環可包含一或更多爲雙鍵形式之不飽和基，及選擇性被一或多個選自酮基、烷氧基、烷氧羰基、及烷羰氧基之相同或不同基團取代； • R15係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、殘基、火元基、細基、丨兀羯基、院氧鑛基、院氧基、院硫基、及芳 -79- 200418820 Ο) 基； • R16係選自氫、院基’ • R 17示氫原子；以及 • RM係選自氫、胺官育以及其可能的幾何及/ 變異構物形式；這些化合物的溶劑化物以及其與藥學上可接受者這些化合物藥學上可接受 36.如申請專利範圍第屬於通式（I)之族（la)， • W示選自下列基團之 1或芳基； g基之任何保護基；或光學異構物，及其可能的互及水合物；酸或鹼所形成之可能的鹽，或前藥。 3 3項之應用，其中該化合物其中：二價基：

• R1基團係選自包含1 的直鏈或支鏈烷基、烯基、基、芳基、及雜芳基； • R2基團係選自氫、鹵、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基 • R3基團係選自氫、鹵、烯基、炔基、烷氧基、烷、及雜環基；至1 4碳原子之選擇性經取代炔基、環烷基、環烯基、雜環素原子、經基、硫醇基、殘基基、院硫基、院鑛基、丨完氧羯、及雜環基；素原子、羥基、硫醇基、烷基硫基、芳基、雜芳基、環院基 -80- (10) 200418820 • R2及R3亦可一起形成基團= cr16r】7，或考與其所連接之碳原子形成環烷基或雜環基； • R4基團係選自羥基、烷氧基、烯氧基、炔氧其、〜土、方氧基、雜芳氧基、_N(R】2R12’）、_n(r】2)or13、包含】至 1 4碳原子之選擇性經取代的直鏈或支鏈烷基、烯基、，块基、環院基、環烯基、芳基、雜芳基、及雜環基； • R 1 2與R 1 r係相同或不同，彼此獨立地選自气、&

基、烯基、炔基、烷羰基、芳基或雜芳基；或考㈡ R 與 R12’可與所連接之氮原子形成包含5至10原子（其中i 2、3或4原子係彼此獨立地選自氮、氧及硫）之單環戌雙環雜環基，該雜環基係選擇性地包含1、2、3節/ 4 4個雙鍵，及選擇性地經由選自如下一或更多之相同或不个问基團取代：羥基、鹵素原子、烷基、烯基 '炔基、烷愈韦、泰、院硫基、芳基、雜芳基、雜環基、及三氟甲基；

• R13係選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳其、-N(R12R】2’）、或-N(R]2)0RI3 ; • R14係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、羧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷羰基、烷氧羰基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、及雜環基； R14亦可與R2形成一鍵結，因而在帶有取代基R]4及 R2之碳原子間形成雙鍵；或者R “及R2與所_接之碳原子形成共包含3、4、5、6或7碳原子（其中丨、2或3碳原子可被氮、氧及硫取代）之環，該環可包含〜或更多爲雙鍵形式之不飽和基，及選擇性被一或多個選自酮基、烷 - 81 - (11) (11)200418820 氧基、烷氧羰基、及院羯氧基之相同或不同基團取代； • R1 5係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、竣基、烷基、烯基、炔棊、院碳基、烷氧羰基、烷氧基、稀氧基、炔氧基、芳氧棊、環院氧基、雜芳氧基、雜環氧基、院硫基、烯硫基、炔硫基、芳硫基、環烷硫基、雜芳硫基、雜環硫基、芳基、雜芳基、環烷基、及雜環基； • R14及R15可一起與所連接之碳原子形成壤院基或雜環基； φ • R16及R17可相同或不同，及彼此獨立地選自氯、鹵素原子 '烷基、芳基、雜芳基、或環烷基、及雜環基；或者 R16及R17 —起與所連接之碳原子形成環烷基或雜環基；以及 • R11係選自氣、ί兀基、方基、芳院基、雜芳基、雜芳院基、環院基、或環烷基烷基、及胺官能基之任何保護基； · •其限制爲當R3、R2及R14爲氫時，R15不爲選擇性經芳基、雜芳基、環烷基 '及雜環基取代之烷基；以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者這些化合物藥學上可接受前藥。 3 7 .如申請專利範圍第3 6項之應用，其中該化合物 -82- (12)200418820 屬於取代之烯 •SR】取代氧基取代氧基氧基氧基 ί華性基、通式（I)之族（lb)，其中： • W示選自下列基團之二價基： R15 R1\.R17 R14 • R1示苯基，其選擇性經選自下列1、2或3個基團 :氰基、硝基、苯基、苄基、烷基、含2至4碳原子基、含2至4碳原子之炔基、烷氧基、硫醇基、 3’、-S(0)R13’、-S(02)R13’、及鹵素原子； • R2係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、選擇性經之院基（特別是苄基）、含2至4碳原子之烯基、烷、烷硫基、及苯基； • R3係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、選擇性經之烷基（特別是苄基）、含2至4碳原子之烯基、烷、烷硫基、及苯基； •r2及R3亦可一起形成基團 =CR16R】7; • R4係選自羥基、選擇性經取代之烷氧基（特別是苄 )、含2至4碳原子之烯氧基、含2至4碳原子之炔、苯氧基、_N(RI2R]2，）、及 N(Rl2)〇Rl3 R與R12係相同或不同，彼此獨立地選自氫、選經取代之烷基（特別是苄基）、含2至4碳原子之烯 t 2至4碳原子之炔基、及苯基； R係選自氫、選擇性經取代之烷基（特別是苄基 3 2至4碳原卞之嫌基、含2至4碳原子之快基、及 -83' (13) (13)200418820 苯基； • R13’係選自選擇性經取代之烷基（特別是苄基）、含2至4碳原子之烯基、含2至4碳原子之炔基、苯基、及-N(rI2r12’）； • R14係選自氫、鹵素原子、經基、硫醇基、選擇性經取代之烷基（特別是苄基）、含2至4碳原子之烯基、燒氧基、烷硫基、及苯基； R14亦可與R2形成一鍵結，因此在帶有取代基Ri4及 R2之碳原子間形成一雙鍵； • R1 5係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、選擇性 '經取代之烷基（特別是苄基）、含2至4碳原子之烯基、燒氧基、烷硫基、及苯基； • R1 6係選自氫、鹵素原子、羥基、硫醇基、選擇性 _取代之烷基（特別是苄基）、含2至4碳原子之烯基、燒氧基、烷硫基、及苯基；以及 • R 17示氫原子；其限制爲當R3、R2及R14爲氫時，R15不爲選擇性經 $基、雜芳基、環烷基、及雜環基取代之烷基；以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異橇物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或 %_些化合物藥學上可接受前藥。 38.如申請專利範圍第3 3項之應用，其中該化合物 - 84- (14) (14)200418820 屬於遇式（Ϊ)之族（Ic)，宜中· • W示如下之二價基：

• R係選自選擇性經取代之含有1至1 4碳原子之直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基； • R2示氫； • R3示氫； • R4係選自經基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、_N(R12R12’）、及-N(RI2)〇R】3; • R1 2與R1 2係相同或不同，彼此獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、烷羰基、芳基或雜芳基；或者R12與 R]2’可與所連接之氮原子形成包含5至10原子（其中1、 2、3或4原子係彼此獨立地選自氮、氧及硫）之單瓌或雙瓌雜環基，該雜環基係選擇性地包含1、2、3或4個雙鍵，及選擇性地經由選自如下一或更多之相同或不同基團取代：羥基、鹵素原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、燒硫基、芳基、雜芳基、雜環基、及三氟甲基’ • R13係選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、_n(r12r12，）、或、N(RI2)〇R13 ; • R14示氫； • R15示氫； >85- (15) (15)200418820 以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽’或者這些化合物藥學上可接受前藥。 3 9·如申請專利範圍第3 3項之應用，其中該化合物屬於通式（I )之族（I d )，其中： •W示如下之二價基：籲

• R ]係選自選擇性經取代之含有1至1 4碳原子之直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基； • R2示氫； • R3示氫； • R4係選自羥基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、-N(R12R12’）、及-N(R12)〇R13 ; • R 12與R12 ’係相同或不同，彼此獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、烷羰基、芳基或雜芳基；或者R12與 R]2’可與所連接之氮原子形成包含5至10原子（其中1、 2、3或4原子係彼此獨立地選自氮、氧及硫）之單環或雙環雜環基，該雜環基係選擇性地包含1、2、3或4個雙鍵，及選擇性地經由選自如下一或更多之相同或不同基團 -86- (16) 200418820 取代：羥基、鹵素原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、雜環基、及三氟甲基； • R13係選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、-N(R】2R12’）、或 _N(R]2)〇R"; • R14示氫； • R15係選自經基、院氧基、燃氧基、炔氧基、芳氧基、兀興基、雜方氧基、及雜環氧基；以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者這些化合物藥學上可接受前藥。 40.如申請專利範圍第3 3項之應用，其中該化合物屬於通式（I)之族（Ie)，其中： • W示如下之二價基： R15

R 14 • R1係選自選擇性經取代之含有1至1 4碳原子之直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基； • R2及R14 —起形成一鍵結，因此在分別帶有R2及 R14之碳原子間形成一雙鍵； • R3示氫； -87- (17) (17)200418820 • R4係選自羥基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、-n(rI2r12’）、及-n(r]2)or13; • R]2與R12’係相同或不同，彼此獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、烷羰基、芳基或雜芳基；或者R12與 R12’可與所連接之氮原子形成包含5至10原子（其中1、 2、3或4原子係彼此獨立地選自氮、氧及硫）之單環或雙環雜環基，該雜環基係選擇性地包含1、2、3或4個雙鍵，及選擇性地經由選自如下一或更多之相同或不同基團取代：羥基、鹵素原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、雜芳基、雜環基、及三氟甲基； • R13係選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、-n(r】2r12’）、或-n(ri2)or13; • R 1 5示氫；以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者這些化合物藥學上可接受前藥。 4 1 .如申請專利範圍第3 3項之應用，其中該化合物屬於通式（I)之族（If)，其中： • W示如下之二價基： R15

R -88- 14 (18) (18)200418820 • R]係選自選擇性經取代之含有1至1 4碳原子之直鏈或支鏈院基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基； • R2及R14 一起形成一鍵結，因此在分別帶有R2及 R M之碳原子間形成一雙鍵； • R3示氫； • R4係選‘自羥基、院氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、-n(r12r】2’）、及-N(R12)OR】3; • R 12與R ] 2 ’係相同或不同，彼此獨立地選自氫、院基、烯基、炔基、烷羰基、芳基或雜芳基；或者R】2與 Rl2’可與所連接之氮原子形成包含5至10原子（其中j、 2、3或4原子係彼此獨立地選自氮、氧及硫）之單環或雙環雜環基，該雜環基係選擇性地包含1、2、3或4個雙鍵’及選擇性地經由選自如下一或更多之相同或不同基團取代：羥基、鹵素原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫_、芳基、雜芳基、雜環基、及三氟甲基； • Rl3係選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、、N(Rl2Ri2’）、或-n(r】2)or〗3; R、係選自經基、院氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基 '環烷氧基、雜芳氧基、及雜環氧基；以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互 &轉橇物形式； ^ _化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或 -89- (19) (19)200418820 者這些化合物藥學上可接受前藥。 4 2.如申請專利範圍第33項之應用，其中該化合物屬於通式（I )之族（Ig )，其中該化合物係選自：甲基環己基）-4-酮基丁酸； -2-羥基- 4-(3’，4’-二氟苯基）-4-酮基丁酸； -2-甲氧基- 4-(3’，4’-二氟苯基）-4-酮基丁酸； -2-羥基-3-甲基- 4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； • 2-羥基-3-苯基-4-(3’，45-二氯苯基）-4-酮基丁酸； Φ -2-羥基-3-苄基- 4-(3’，45-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -2_甲基_4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -2-甲基_4-(3’54’-二氟苯基）-4-酮基丁酸； -2-氯-4-(3’；4、二氯苯基）-4-酮基丁酸； -2-氯- 4-( 3’，4’-二氟苯基）-4-酮基丁酸； -2-氟-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -2-氟- 4-(3’，4’-二氟苯基）-4-酮基丁酸； -2-硫甲基- 4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； I -2-次甲基- 4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -2-苯基- 4-(35，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -2-苄基-4-(3’，V-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -3-甲基-4-(3’，4’-二氯苯基）-4_酮基丁酸； -3-苯基-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -3-苄基- 4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -(R，S)-2-羥基-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸甲酯； -(R,S)-2-苄基-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸甲酯； -90- (20) (20)200418820 - 4-(3氟苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -4-(3’-氯苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -4-(3’-硝基苯基）-4-酮基-2-丁烯酸；一 4_(3’_氟_4’_甲氧苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -2-甲基-4-(3’，4’- 一氣本基）-4 -酬基-2-丁嫌酸， -3-甲基- 4-(3’54’-二氯苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -3-苯基-4-(3’，45-二氯苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -3-卡基-4- (3’，4’- 一氣本基）-4 -嗣基-2-丁條酸； ~ 2,3- 一甲基- 4- (3’，4’- 一氣苯基）-4 -酬基-2-丁讎酸； -2-羥基-4-(3氯苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -2-羥基-4-(3氟苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -2-羥基-4~(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -2-經基-4-(3’，4’- 一氣苯基）-4-酬基-2-丁煉酸；以及 -2 -經基- 4- (3氣- 4’-甲氧苯基）-4-嗣基-2-丁傭酸；以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者這些化合物藥學上可接受前藥。 4 3.如申請專利範圍第3 3項之應用，其中該化合物屬於通式（I)之族（Ih)，其中： • W示如下之二價基： -91 - (21) 200418820 R15

R 14 • R1、R2、R3、R4、R12、R12,、R13 及 R14 係如上所定義；及 • R1 5係選自硫醇基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳硫基、環烷硫基、雜芳硫基、或雜環硫基；

其限制爲當R2、R3及R14爲氫時，則R15不爲硫醇基或院硫基；以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者這些化合物藥學上可接受前藥。

44.如申請專利範圍第4 3項之應用，其中該化合物係選自通式（I)之族（Π)，其中： • W示如下之二價基：

• R】示芳基； • R2示氫，或與R14形成一鍵結； • R。示氫； • R4係選自羥基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基 -92- (22) (22)200418820 、雜芳氧基、·Ν(ΙΙ】2]^2’）、&_n(r】2)〇rI3; • R 12與R 12係相同或不同，彼此獨立地選自氫、烷基、稀基、炔基、烷羰基、芳基或雜芳基；或者與 R 可與所連接之氮原子形成包含5至1 〇原子（其中]、 2、3或4原子係彼此獨立地選自氮、氧及硫）之單環或 X環雜環基，該雜環基係選擇性地包含1、2、3或4個雙鍵及選擇性地經由選自如下一或更多之相同或不同基團取代：羥基、鹵素原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷修硫基、芳基、雜芳基、雜環基' 及三氟甲基； • R] 3係選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、-、或-N(R12)〇R13 ; • R14示氫，或與R2形成一鍵結； • R 15示芳硫基；以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物； · 以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者這些化合物藥學上可接受前藥。 4 5.如申請專利範圍第4 4項之應用，其中該化合物係選自通式（I )之族（U ) ’其中： • W示如下之二價基：

• R 1示苯基； -93- (23) (23)200418820 • R2示氫； • R3示氫； • R4係選自羥基及烷氧基； • R14示氫；以及 • R 15示苯硫基；以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物； # 以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者這些化合物藥學上可接受前藥。 46.如申請專利範圍第43項之應用，其中該化合物係選自： • 2-苄硫基-4-苯基-4-酮基丁酸； • 2-(4’-甲基苯硫基）-4-苯基-4-酮基丁酸； • 2-(4’-氯苯硫基）-4-苯基-4-酮基丁酸； • 2-(4’-截苯硫基）-4 -苯基-4-嗣基丁酸； • 2-(4’-甲氧基苯硫基）-4-苯基-4-酮基丁酸； • 2-苯硫基-4-苯基-4-酮基丁酸； • 2-羧基甲硫基-4-苯基-4-酮基丁酸； • 2-環己硫基-4-苯基-4-酮基丁酸； • 2-(2’·萘硫基）-4-苯基-4-酮基丁酸； • 2-苯硫基-4-苯基-4-酮基丁酸乙酯； • 2-(4’-氟苯硫基）-4-苯基-4-酮基丁酸乙酯； • 2-(4’-氯苯硫基）-4-苯基-4-酮基丁酸乙酯； - 94- (24)200418820 • 2-(4’-甲基苯硫基）-4-苯基-4-酮基丁酸乙酯； • 2-(4^甲氧基苯硫基）-4-苯基-4-酮基丁酸乙酯； • 2-(2’-萘硫基）-4-苯基-4-酮基丁酸乙酯； • 2 -ί哀己硫基-4-本基-4-酬基丁酸乙醋； • 2-苄硫基-4-苯基-4-酮基丁酸乙酯； • 2-苯硫基- 4- (4^甲氧基苯基）-4·嗣基丁酸； • 2-(4夂氟苯硫基）-4-(4’-甲氧基苯基）-4-酮基丁酸；

• 2-(4’-氯苯硫基）-4-(4’-甲氧基苯基）-4-酮基丁酸； • 2-(45-甲基苯硫基）-4-(4’-甲氧基苯基）-4-酮基丁酸 2 _(4’_甲氧基苯硫基）-4-(4’-甲氧基苯基）-4-酮基丁

• 2-(2’-萘硫基）-4-(4’-甲氧基苯基）-4-酮基丁酸； • 2-環己硫基-4-(4’-甲氧基苯基）-4-酮基丁酸；· • 2-苄硫基-4-(4’-甲氧基苯基）-4-酮基丁酸；

• 2-苯硫基-4-(4’-氯苯基）-4-酮基丁酸； • 2-(45-氟苯硫基）-4-(4’-氯苯基）-4-酮基丁酸； • 2-(4’-氯苯基）-4-(4’·氯苯基）-4-酮基丁酸； • 2-(4’-甲基苯硫基）-4-(4’-氯苯基）-4·酮基丁酸； • 2-(4’-甲氧基苯硫基）-4-(47-氯苯基）-4-酮基丁酸； • 2-(2~萘硫基）-4-(4’-氯苯基）-4-酮基丁酸；以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物； -95 - (25) 200418820 以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者這些化合物藥學上可接受前藥。 47.如申請專利範圍第33項之應用，其中該化合物係選自： -4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -4-(3’，45-二氟苯基酮基丁酸； -4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸甲酯；

-(R，S)-2-羥基-4-(35-氯苯基）-4-酮基丁酸； -(R，S)-2 -經基-4- (3’-氟;苯基）-4 -酬基丁酸； -(R，S)-2-羥基-4-(3’-硝基苯基）-4-酮基丁酸； -(R，S)-2-羥基-4-(3’，45-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -(S)-2-羥基-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -(R)-2-羥基-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -(R，S)-2-羥基二氯苯基）-4-酮基丁酸甲酯；

-(R，S)-2-羥基-4-(35,4’-二氟苯基）-4-酮基丁酸； ~ (R，S)-2-甲氧基-4-(3’，45-二氟苯基）-4-酮基丁酸； -(R，S)-2-甲氧基-4-(3’，4\二氯苯基）-4-酮基丁酸； -(R，S)-2-甲基-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -(R5S)-3-甲基-4-(3’，45-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -2-羥基-3-苄基- 4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -(R，S)-2-甲基-4-(3’，45-二氟苯基）-4-酮基丁酸； -(R，S)-2-氯-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -(R，S)-2-亞甲基（1”以1^1丨(1611〇-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -96- (26) (26)200418820 -（R，S)-3-苯基-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -(R，S)-2-苄基-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸甲酯； -(R，S)-2-苯基-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸； -(R，S)-2-苄基-4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基丁酸；一（E)_4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -(E)-4-(3’，4’_ 二氟苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -(E)-4-(3’_氟苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -(E)-4-(3，-氯苯基）-4-酮基-2-丁烯酸；馨 -(E)-4-(3’_硝基苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -(E)-2-甲基-4-(3’，4、二氯苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -3_甲基-4-(3\4’-二氯苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； —苄基_4-(3’，4’-二氯苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -(E)-2-羥基-4-(35-氯苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -（E)-2-羥基-4-(3’-氟苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -(E)-2-羥基-4-(4’-氯苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -(E)-2-羥基-4气3’，4’-二氯苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； I -(E)-2-羥基-4-(3’，4’-二氟苯基）-4-酮基-2-丁烯酸； -(E)-2-羥基-4-(3’，45-二氯苯基）_4_酮基-2-丁烯酸甲酯；以及 -(E)-2-羥基-4-(3’，45-二氯苯基）-4-酮基-2-丁烯酸乙酯；以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或 -97- (27) (27)200418820 者這些化合物藥學上可接受前藥。 48.如申請專利範圍第3 3項之應用，其中該化合物屬於通式（Π)。 4 9.如申請專利範圍第3 3項之應用，其中該化合物屬於通式（Π)族（Ila)，其中： • R5、R6、R7及R8如上所定義； • R9示氫； • R] ^係選自苯基及萘基，該苯基選擇性在位置3及 /或4被烷基或烷氧基（較佳爲甲基或甲氧基）取代；以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互變異構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者這些化合物藥學上可接受前藥。 5 0 .如申請專利範圍第3 3項之應用，其中該化合物屬於通式（II)族（lib)，其中： • R5、R6、R7及R8係相同或不同，及彼此獨立地選自氫、鹵素原子、硝基及三氟甲基； R6及R7可一起與所連接之碳原子形成苯環，其選擇性地經由一或多個選自下列之相同或不同基團取代：鹵素原子、三氟甲基、硝基或烷氧基；以及 • R9及R1G係如上所定義；以及其可能的幾何及/或光學異構物，及其可能的互 -98- (28) (28)200418820 變異構物形式；這些化合物的溶劑化物及水合物；以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者這些化合物藥學上可接受前藥。 5 1 ·如申請專利範圍第3 3項之應用，其中該化合物係選自： -4 -甲氧基-N - (4 -萘-2 -基噻嗤-2 -基）苯磺酿胺； -胺基-N-[4-(3-硝苯基）噻唑-2_基]苯磺醯胺；修 • 4 -甲基- N-[4-(3-硝苯基）噻唑-2-基]苯磺醯胺； -3,4-二甲氧基-N-[4-(3-硝苯基）噻唑-2-基]苯磺醯胺； -4-甲氧基[4-(3-硝苯基）噻唑-2-基]苯磺醯胺·， -2-萘磺酸[4-(3-硝苯基）噻唑-2-基]苯磺醯胺； -N-[4-(2-氟-5-三氟甲基苯基）噻唑-2-基]-4-甲基苯磺醯胺 -N-[4-(3-氟-5-三氟甲基苯基）噻唑-2-基;I-4-甲基苯磺醯胺 -4 -甲基4-(4-硝苯基）噻唑-2-基]苯磺醯胺； -4 -胺基-N - [ 4 - ( 2 -氟-5 -三氟甲基苯基）噻唑-2 -基]苯磺醯胺 ;以及 -3,4_二甲氧基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基苯基）噻唑-2-基]苯磺醯胺；以及其可能的幾何及/或光學異構物’及其可能的互變異構物形式； ϋ些化合物的溶劑化物及水合物； -99- (29) (29)200418820 以及其與藥學上可接受酸或鹼所形成之可能的鹽，或者這些化合物藥學上可接受前藥。 5 2.如申請專利範圍第3 3至5 1項中任一項所定義化合物之應用，該化合物係用於製備藉由增加蘭氏細胞小島數及降低低血糖風險而預防及/或治療糖尿病、其倂發症及/或及相關病症之藥劑。 5 3 · —種用於製備藉由增加蘭氏細胞小島數而治療及 /或預防糖尿病、其倂發症及/或及相關病症之藥劑的方法，其中將至少一種如申請專利範圍第1至3 4項中任一項所定義式（I )或（II )化合物進行活體外犬尿胺酸3 -羥化酶之抑制測試，及將對於該測試爲正反應之分子調配成藥學組成物的形式.，選擇性地加入藥學上可接受塡料或載劑。 5 4 · —種用於篩選藉由抑制犬尿胺酸3 -羥化酶而增加蘭氏細胞小島數以預防及/或治療糖尿病、其倂發症及/ 或及相關病症之候選化合物的方法，其中該候選化合物係非對應於如申請專利範圍第3 3至5 1項中任一項所定義式 (I )或（II )，該方法中，候選化合物進行活體外犬尿胺酸3 -羥化酶之抑制測試，及選取對於此測試呈現正反應之化合物。 -100-