JP2006516960A - 糖尿病を治療するためのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤 - Google Patents

糖尿病を治療するためのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2006516960A
JP2006516960A JP2004564204A JP2004564204A JP2006516960A JP 2006516960 A JP2006516960 A JP 2006516960A JP 2004564204 A JP2004564204 A JP 2004564204A JP 2004564204 A JP2004564204 A JP 2004564204A JP 2006516960 A JP2006516960 A JP 2006516960A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
oxobutanoic acid
groups
group
alkyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2004564204A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4813800B2 (ja
Inventor
ヴァレリー オーティエ、
ド ヴスキュール、 アニク アルベロ
ミシュリヌ ケルゴ、
モワネ、　ジェラール
ドミニク マレ、
カテリーヌ カルガール、
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0300107A external-priority patent/FR2849599B1/fr
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of JP2006516960A publication Critical patent/JP2006516960A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4813800B2 publication Critical patent/JP4813800B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A61K31/06—Phenols the aromatic ring being substituted by nitro groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本発明は、糖尿病の予防および／または治療のための薬物を調製するための、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性のある少なくとも１種の化合物の使用に関する。

Description

本発明は、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性のある化合物、特に糖尿病および関連症状を予防および治療するための医薬品としてのそれらの使用に関する。
糖尿病は、極めて不均一な疾患群であり、それらはすべて、共通する一定数の特徴、すなわち、血糖の上昇および心血管系合併症を発症する長期的な危険性の増加を有している。
１９８５年には、ＷＨＯの基準により、糖尿病の２つの主要なタイプ、すなわち、それぞれ、これまで１型および２型糖尿病として知られていた、免疫現象の発現が関与するインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤ）、およびインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）が区別されている（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ、１９８５）。糖尿病は、その症状（口渇、多尿、昏睡など）が高血糖およびケトーシスに伴う場合にインスリン依存性であると考えられており、その場合には、疾患の初期からインスリンの投与が不可欠である。他はたいていの場合、たとえ高血糖が持続するため補助的にインスリンの投与を必要としても、糖尿病は、インスリン非依存性と見なされ、一般的には経口抗糖尿病薬を用いて治療される。現在、インスリン非依存性糖尿病は、世界中で１億１千万人の人々に影響を与えている。この数が減少する兆しはなく、２０１０年までに２億１千６百万人の人々が影響を受けると予測されている。
糖バランスを維持するには、エネルギー代謝に関与する臓器間の厳密な協調が必要である。特に、肝臓および膵臓が主な関与臓器である。特に、肝臓によるグルコースの過剰な産生が、糖尿病患者における空腹時高血糖の原因であることは明確に立証されている（Ｃｏｎｓｏｌｉら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、３８（１９８９）、５５０〜５５７）。同様に、グルコースに対するインスリン分泌応答の低下は、食後高血糖の発現に寄与している（Ｐｏｌｏｎｓｋｙら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３１８（１９８８）、１２３１〜３９）。現在、多くの経口抗糖尿病薬が市販されているが、それらのいずれも、血糖制御パラメータの正常化を達成することを可能にしていない。高血糖症に伴う糖尿病性合併症は必ず出現する。これらの薬物の主な弱点は、インスリン抵抗性（チアゾリジンジオン系薬剤またはビグアナイド系薬剤）か、それともインスリン分泌（スルホニル尿素系薬剤、グリニド系薬剤など）という一度に１つの欠陥に対処しているに過ぎないことである。さらに、それらの一部は、無視できない有害作用を有する。特に、スルホニル尿素は、低血糖という重大な危険性を示し、これらの薬物の用量を、患者毎に綿密に規定して対応させることが要求される。随伴する低血糖の危険性なしに上述の２つの欠陥を同時に是正することは、ＩＩ型糖尿病およびその合併症の治療における根本的なブレークスルーとなるであろう。主な合併症の一つである関連する心血管系の危険性の予防も、糖尿病患者にとって重要な有益性であろう。
本発明では、発明者らは、代謝経路、すなわちトリプトファンの代謝に焦点を合わせた。トリプトファンは、炭水化物代謝の制御に関与することがこれまでに報告されているアミノ酸である（Ｔｓｉｏｌａｋｉｓ Ｄ．およびＶ．Ｍａｒｋｓ、Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｒｅｓ．、１６（１９６４）、２２６〜２２９）。キヌレニンを介するその複雑な代謝は、ＮＡＤ＋の産生につながる。一部の中間代謝産物も、血糖コントロール（Ｃｏｎｎｉｃｋ Ｊ．およびＳｔｏｎｅ、Ｍｅｄｉｃａｌ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ、１８（１９８５）、３７１〜３７６）、特に、肝臓によるグルコースの産生を制御する機序（「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｏｎ ＧＮＧ ｉｎ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｔｉｓｓｕｅｓ」、Ｐｏｇｓｏｎら、１９７５年）および／またはインスリン分泌および合成（Ｎｏｔｏ Ｙ．およびＯｋａｍｏｔｏ、Ａｃｔａ Ｄｉａｂｅｔ．Ｌａｔ．、１５（１９７８）、２７３〜２８２；ＲｏｇｅｒｓおよびＥｖａｎｇｅｌｉｓｔａ、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．、１７８（１９８５）、２７５〜２７８）におそらく関与していると記載されている。この経路の活性代謝産物がトリプトファン自身、キヌレニンおよびキヌレン酸である。これらの代謝産物の濃度は、３種類の酵素、すなわち、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ、キヌレニナーゼおよびキヌレニンアミノトランスフェラーゼによって制御されている。キヌレニンアミノトランスフェラーゼは、そのほかの点ではインスリン抵抗性であるＳＨＲラット（高血圧自然発生ラット；Ｋｗｏｋら、ＪＢＣ、３５７７９〜３５７８２、２００２年９月）の高血圧生理病理学への関与を疑われている。それにもかかわらず、肝臓によるグルコース産生に対する、およびグルコースに応答するインスリン分泌に対するこれらの代謝産物の連合作用が従来技術において立証されたことはない。特に、これらの代謝産物のいくつかが、ストレプトゾトシンの注射によって糖尿病にされた動物においてグルコースに対する生理学的応答、膵ホルモン（インスリンおよびグルカゴン）の分泌を回復させ、低血糖のいかなる危険性も生じることなくインスリン分泌欠陥を是正することを可能にすることが立証されたことはない。
キノリン酸およびキヌレン酸などのキヌレニン経路の特定の代謝産物が、神経系に対してそれぞれ、神経毒剤および神経保護剤として作用することは従来技術において十分に述べられている。これらの効果は、グルタミン酸受容体および／またはニコチン酸受容体を調節する能力に関連している（Ｓｃｈｗａｒｃｚ Ｒ．およびＰｅｌｌｉｃｃｉａｒｄｉ Ｒ．、ＪＰＥＴ、３０３（２００２）、１〜１０；ＳｔｏｎｅおよびＤａｒｌｉｎｇｔｏｎ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１（２００２）、６０９〜６２０）。膵臓内のグルタミン酸受容体の存在は、膵ホルモン分泌に関与している（Ｗｅａｖｅｒ Ｃ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７１（１９９６）、１２９７７〜１２９８４）ように従来技術において記載されているが、これらのグルタミン酸受容体がこの臓器内でキヌレニンの代謝産物によって制御されていることが立証されたことはない。
本発明の目的を達成するために行われた研究は、驚いたことに、肝臓、膵臓、心臓のキヌレニン３−ヒドロキシラーゼの阻害によるキヌレニン経路におけるトリプトファン代謝の調節が、糖尿病性疾患、特にインスリン非依存性糖尿病およびその合併症の予防および治療において重要な役割を果たすことを立証することを可能にした。
したがって、本発明の目的の一つは、糖尿病および関連症状に対して治癒的および／または予防的活性を有し、低血糖の危険性のない新規な治療手段を提供することにある。
また、本発明は、別の目的として、副作用、特に低血糖を避けることを可能にする糖尿病の治療方法であって、このタイプの症状についての作用機序が従来技術において記述または示唆されていない治療手段を用いる方法を提案している。
具体的には、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性を有し、中枢神経系の疾患を含む神経変性疾患、硬化症および緑内障関連網膜症の治療に有用である特定の化合物が知られている（ＵＳ６ ０４８ ８９６およびＵＳ６ ３２３ ２４０を参照）。このような化合物は、鎮痛性および抗炎症性を有することがすでに知られていた。
本発明の目的を達成するために行われた研究は、驚いたことに、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼの阻害が、糖尿病性疾患、特にインスリン非依存性糖尿病およびその合併症の予防および治療において重要な役割を果たすことを立証することを可能にした。
このように、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性のある化合物が、糖尿病および関連症状を予防および治療するのに有効であることが発見された。
したがって、本発明の主題の一つは、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、およびその合併症を予防および／または治療するための薬物を調製するための、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性のある少なくとも１種の化合物の使用である。
特に、本明細書で後述する一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）に対応する化合物が、一般にキヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性を有することが発見された。式（Ｉ）および（ＩＩ）に記載の化合物の中で、ある化合物ファミリー、特に、特許出願ＷＯ−Ａ−９８／０７６８１に対応する化合物ファミリーおよび特許出願ＥＰ−Ａ−０ ８８５ ８６９に対応するファミリーは、糖尿病の治療に有用である活性を有していることが知られている。キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する実質的な活性のある化合物が特に好ましい。用語「実質的な活性」は、以下で定義するｉｎ ｖｉｔｒｏの試験法による酵素に対する任意の阻害活性を意味し、酵素に対する有効な治療作用を得ることを可能にする。特に、対照に比べて、７０％以下、有利には５０％以下、より好ましくは３０％以下の酵素活性が好ましい。
これらの化合物ファミリー内で、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性を特徴とする化合物を用いて改善された治療または改善された薬物を得るか、異なる目的で、予想外の利点を提供する新規経路により、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病ならびにこの糖尿病の合併症を予防または治療することが可能であることが発見された。また、それらは、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼの阻害を必要とする患者に治療有効量を投与することにより、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病の予防および治療を改善することを可能にする。
特に、ファミリーＩｈの化合物は、注目すべきキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤および抗糖尿病薬であることが判明した。キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性の存在の確認は、任意の知られている手段により、特に、とりわけ簡単な方法で、化合物を以下に定義するｉｎ ｖｉｔｒｏ試験にかけることにより行うことができる。
より具体的に言うと、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性のある化合物は、
以下の一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）、
Figure 2006516960
式中、
Ｗは、以下の基から選択される二価の基を表し、
Figure 2006516960
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ3は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ2およびＲ3は一緒になって、基＝ＣＲ16Ｒ17を形成するか、あるいは、それらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成することもあり、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環基から選択され、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、ハロゲン原子、およびニトロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはアリール基から選択され、
一方では、基Ｒ5およびＲ6、または他方では、Ｒ6およびＲ7は、それらが接続する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロ基、アルキル基およびアルコキシ基から選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の基によって場合により置換されているベンゼン環を形成してもよく、
Ｒ9は、水素またはアルキル基を表し、
Ｒ10は、アルキル、アリールおよびヘテロアリール基から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、Ｒ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ14は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ14は、Ｒ2と共に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ14およびＲ2を持つ炭素原子間で二重結合を形成してもよく、あるいはＲ14は、Ｒ2と共に、およびそれらを持つ炭素原子と共に、合計３、４、５、６または７個の炭素原子（そのうち１、２または３個は、窒素、酸素およびイオウから選択される原子で置換されていてもよい）を含む環を形成し、その記環は、１個または複数の二重結合の形で１個または複数の不飽和を含むことがあり、オキソ、アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルカルボニルオキシから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の基によって場合により置換されており、
Ｒ15は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ14およびＲ15は、それらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成することもあり、
Ｒ16およびＲ17は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、ハロゲン原子、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基および複素環基から選択されるか、あるいは
Ｒ16およびＲ17は、それらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成し、
Ｒ11は、水素および、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、およびアミン官能基の任意の保護基から選択される；ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグに属する。
以下の定義は、上記で定義した様々な基（ｇｒｏｕｐ）および基（ｒａｄｉｃａｌ）の性質を特定している。他に指示がない限り、これらの定義は、このように説明される本発明のすべての用語にあてはまる。
用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含み、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、チオール、−ＳＲ13'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13'および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ13'（Ｒ13'は、水素を除いてＲ13と同一の定義を有する）から選択される１個または複数の化学基によって場合により置換されている直鎖または分枝アルキル基を意味する。１〜１４個の炭素原子を含むアルキル基上の可能な置換基は、上述の置換基と同一であってもよい。
用語「アルケニル」は、１個または複数の二重結合を含むアルケニル基を意味し、前記基は、直鎖または分枝であり、２〜６個の炭素原子を含み、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、チオール、−ＳＲ13'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13'および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ13'（Ｒ13'は、水素を除いてＲ13と同一の定義を有する）から選択される１個または複数の化学基によって場合により置換されている。
用語「アルキニル」は、１個または複数の三重結合を含むアルキニル基を意味し、前記基は、直鎖または分枝であり、２〜６個の炭素原子を含み、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、チオール、−ＳＲ13'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13'および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ13'（Ｒ13'は、水素を除いてＲ13と同一の定義を有する）から選択される１個または複数の化学基によって場合により置換されている。
用語「アルコキシ」は、「アルキル」＋「オキシ」と理解するべきであり、用語「アルキル」は、上記で定義した通りである。アルコキシ基の置換基は、アルキル基について定義した置換基と同一である。
用語「シクロアルキル」は、３〜１３個の炭素原子を含み、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、チオール、−ＳＲ13'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13'および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ13'（Ｒ13'は、水素を除いてＲ13と同一の定義を有する）から選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されている架橋または非架橋単環式、二環式または三環式シクロアルキル基を意味する。
用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む上記で定義したシクロアルキル基を意味する。
用語「複素環基」または「ヘテロシクリル」は、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式基を意味し、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、チオール、−ＳＲ13'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13'および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ13'（Ｒ13'は、水素を除いてＲ13と同一の定義を有する）から選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されている。
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を含み、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、チオール、−ＳＲ13'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13'および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ13'（Ｒ13'は、水素を除いてＲ13と同一の定義を有する）から選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されている単環式、二環式または三環式アリール基を意味する。
用語「ヘテロアリール」は、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式ヘテロアリール基を意味し、そのヘテロアリール基は、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、チオール、−ＳＲ13'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13'および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ13'（Ｒ13'は、水素を除いてＲ13と同一の定義を有する）から選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されている。
好ましいアリール基は、フェニル基または１−ナフチル、２−ナフチルもしくはフルオレニル基である。
アリール基により置換されているアルキルおよびアルコキシ基の中で、ベンジル、ベンジルオキシ、フェネチル、フェニルエトキシ、ナフチルメチルおよびナフチルメトキシ基が特に好ましい。
好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル基ならびにテトラリンおよびデカリンから誘導される基である。
用語「ヘテロアリール基」および「複素環基」は、ピリジル、フリル、チエニル、１−キノリル、２−キノリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジル、ピラニル、チオピラニル、インダニル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリル基を意味することが好ましい。
上記に示した式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物にとって、用語「幾何異性体」は、シス／トランスすなわちＥ／Ｚ異性を意味する。より具体的に言えば、式（Ｉ）の化合物にとって、Ｒ14がＲ2と共に結合を形成し、置換基Ｒ14およびＲ2をそれぞれ持つ炭素原子間で二重結合を形成する場合、この二重結合は、ＥまたはＺ立体配置をとることができる。これらの幾何異性体は、純粋であってもなくても、単独でまたは混合物として、式（Ｉ）の化合物に不可欠な部分を形成する。
用語「光学異性体」には、分子内の１つまたは複数の対称軸および／または対称中心の存在から生じ、偏光ビームの回転をもたらす単独または混合物としてのあらゆる形態の異性体が含まれる。より具体的に言うと、用語「光学異性体」には、純品または混合物としての鏡像異性体およびジアステレオ異性体が含まれる。
特に、式（Ｉ）の化合物にとって、一方では、置換基Ｒ2およびＲ3、および／または他方では、Ｒ16およびＲ17が異なる場合、これらの置換基ペアを持つ炭素原子は非対称であり、鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体をもたらす。これらの光学異性体は、純粋であってもなくても、単独でまたは混合物として、式（Ｉ）の化合物に不可欠な部分を形成する。
上記の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物と薬学的に許容できる塩を形成することができる酸の中で、挙げることができる非限定的な例には、塩酸、リン酸、硫酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、アルキルスルホン酸およびショウノウ酸が含まれる。
上記の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物と薬学的に許容できる塩を形成することができる塩基の中で、挙げることができる非限定的な例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、アルギニンおよびリジンが含まれる。
上記の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、それらの化合物のプロドラッグも含む。
用語「プロドラッグ」は、患者に投与されるとすぐに、生体によって式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に化学的および／または生物学的に変換される化合物を意味する。
上記の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの例は、Ｒ4が、基−ＯＰ（Ｐは、脱離基である）、例えば、ショ糖などの糖残基を表し、Ｒ4が−ＯＨを表す化合物に導くことができる化合物である。このようなプロドラッグは、本発明の分野に含められる。
上記で定義した式（Ｉ）および（ＩＩ）の多数の化合物が、特に特許刊行物および特許出願ＵＳ６ ０４８ ８９６、ＵＳ６ ３２３ ２４０、ＥＰ０ ８８５ ８６９およびＵＳ５ ８７７ １９３によって知られている。これらの特許刊行物は、これらの様々な化合物の調製方法を提供しており、当業者は、これらの方法を参照するか適用して、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物すべてを合成することができる。
本発明の一変形形態によれば、好ましい式（Ｉ）の化合物は、別々にまたは組合せとして、以下の特徴を有する、すなわち、
Ｗは、以下の基から選択される二価の基を表し、
Figure 2006516960
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアリールから選択され、
Ｒ3は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびアリールから選択され、
Ｒ2およびＲ3は一緒になって、基＝ＣＲ16Ｒ17を形成することもあり、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環基から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択され、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ14は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、
Ｒ14は、Ｒ2と共に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ14およびＲ2を持つ炭素原子間で二重結合を形成してもよいか、あるいはＲ14は、Ｒ2と共に、およびそれらを持つ炭素原子と共に、合計３、４、５または６個の炭素原子（そのうち１、２または３個は、窒素および、酸素から選択される原子で置換されていてもよい）を含む環を形成し、その記環は、１個または複数の二重結合の形で１個または複数の不飽和を含むことがあり、オキソ、アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルカルボニルオキシから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の基によって場合により置換されており、
Ｒ15は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルキルチオおよびアリールから選択され、
Ｒ16は、水素およびアルキルまたはアリール基から選択され、
Ｒ17は、水素原子を表し、
Ｒ11は、水素およびアミン官能基の任意の保護基から選択される化合物、
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
本発明の別の変形形態によれば、本発明は、糖尿病を予防および／または治療するための薬物を製造するための、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性を有する式（Ｉａ）の化合物の使用に関する。式（Ｉａ）のこれらの化合物は、上記で定義した一般構造（Ｉ）を有し、式中、
Ｗは、以下の基から選択される二価の基を表し、
Figure 2006516960
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ3は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ2およびＲ3は一緒になって、基＝ＣＲ16Ｒ17を形成するか、あるいはそれらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成することもあり、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環基から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ14は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ14は、Ｒ2と共に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ14およびＲ2を持つ炭素原子間で二重結合を形成してもよいか、あるいはＲ14は、Ｒ2と共に、およびそれらを持つ炭素原子と共に、合計３、４、５、６または７個の炭素原子（そのうち１、２または３個は、窒素、酸素およびイオウから選択される原子で置換されていてもよい）を含む環を形成し、その環は、１個または複数の二重結合の形で１個または複数の不飽和を含むことがあり、オキソ、アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルカルボニルオキシから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の基によって場合により置換されており、
Ｒ15は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
Ｒ14およびＲ15は、それらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成することもあり、
Ｒ16およびＲ17は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、ハロゲン原子、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基および複素環基から選択されるか、あるいは
Ｒ16およびＲ17は、それらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成し、
Ｒ11は、水素および、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、およびアミン官能基の任意の保護基から選択されるが、
ただし、Ｒ3、Ｒ2およびＲ14がそれぞれ水素を表す場合、Ｒ15は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基によって場合により置換されているアルキル基以外である；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
上記で定義した化合物（Ｉａ）の中で、好ましいとされる化合物は、式（Ｉ）に属するファミリー（Ｉｂ）の化合物で、式中、
Ｗは、以下の基から選択される二価の基を表し、
Figure 2006516960
Ｒ1は、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、アルキル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、２〜４個の炭素原子を含むアルキニル、アルコキシ、チオール、−ＳＲ13'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13'および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ13'、ならびにハロゲン原子から選択される１、２または３個の基によって場合により置換されているフェニル基を表し、
Ｒ2は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、場合により置換されているアルキル、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびフェニルから選択され、
Ｒ3は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、場合により置換されているアルキル、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびフェニルから選択され、
Ｒ2およびＲ3は一緒になって、基＝ＣＲ16Ｒ17を形成することもあり、
Ｒ4は、ヒドロキシル、場合により置換されているアルコキシ、特にベンジルオキシ、２〜４個の炭素原子を含むアルケニルオキシ、２〜４個の炭素原子を含むアルキニルオキシ、フェノキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、場合により置換されているアルキル基、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、２〜４個の炭素原子を含むアルキニル、およびフェニルから選択され、
Ｒ13は、水素、場合により置換されているアルキル基、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、２〜４個の炭素原子を含むアルキニル、およびフェニルから選択され、
Ｒ13'は、場合により置換されているアルキル基、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、２〜４個の炭素原子を含むアルキニル、フェニルおよび−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）から選択され、
Ｒ14は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、場合により置換されているアルキル、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびフェニルから選択され、
Ｒ14は、Ｒ2と共に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ14およびＲ2を持つ炭素原子間で二重結合を形成してもよく、
Ｒ15は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、場合により置換されているアルキル、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびフェニルから選択され、
Ｒ16は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、場合により置換されているアルキル、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびフェニルから選択され、
Ｒ17は、水素原子を表すが、
ただし、Ｒ3、Ｒ2およびＲ14がそれぞれ水素を表す場合、Ｒ15は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基によって場合により置換されているアルキル基以外である；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
多くの場合、上記で定義した化合物（Ｉｂ）は、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対して完全に有利な阻害活性を示す。そのため、これらの化合物は、抗糖尿病薬物の調製のために最も特別に好ましく使いやすい。
本発明の別の変形形態によれば、本発明は、糖尿病を予防および／または治療するための薬物を調製するための、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性のあるファミリー（Ｉｃ）の化合物の使用に関する。ファミリー（Ｉｃ）のこれらの化合物は、上記で定義した一般構造（Ｉ）を有し、式中、
Ｗは、下式の二価の基を表し、
Figure 2006516960
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2は、水素を表し、
Ｒ3は、水素を表し、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ14は、水素を表し、
Ｒ15は、水素を表す；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
別の変形形態によれば、本発明は、糖尿病を予防および／または治療するための薬物を調製するための、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性のあるファミリー（Ｉｄ）の化合物の使用に関し、前記化合物（Ｉｄ）は、上記で定義した一般構造（Ｉ）を有し、式中、
Ｗは、下式の二価の基を表し、
Figure 2006516960
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2は、水素を表し、
Ｒ3は、水素を表し、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、前記複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ14は、水素を表し、
Ｒ15は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシから選択される；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
別の好ましい化合物群は、糖尿病を予防および／または治療するための薬物を調製するのに有用である、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性のあるファミリー（Ｉｅ）の化合物からなり、前記化合物（Ｉｅ）は、上記で定義した一般式（Ｉ）に属し、式中、
Ｗは、下式の二価の基を表し、
Figure 2006516960
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2およびＲ14は、一緒に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ2およびＲ14を持つ炭素原子間で二重結合を形成し、
Ｒ3は、水素を表し、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ15は、水素を表す；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
本発明の別の変形形態によれば、本発明は、糖尿病を予防および／または治療するための薬物を調製するのに有用である、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性のあるファミリー（Ｉｆ）の化合物の使用に関し、前記化合物（Ｉｆ）は、上記で定義した一般式（Ｉ）に属し、式中、
Ｗは、下式の二価の基を表し、
Figure 2006516960
Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
Ｒ2およびＲ14は、一緒に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ2およびＲ14を持つ炭素原子間で二重結合を形成し、
Ｒ3は、水素を表し、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ15は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシから選択される；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、および本発明の別の変形形態によれば、化合物は、
− ４−（４’−メチルシクロヘキシル）−４−オキソブタン酸；
− ２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− ２−メトキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− ２−ヒドロキシ−３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− ２−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− ２−ヒドロキシ−３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− ２−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− ２−メチル−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− ２−クロロ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− ２−クロロ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− ２−フルオロ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− ２−フルオロ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− ２−チオメチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− ２−メチリデン−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− ２−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− ２−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− ３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− ３−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− ３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− メチル（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート；
− メチル（Ｒ，Ｓ）−２−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート；
− ４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
− ４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
− ４−（３’−ニトロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
− ４−（３’−フルオロ−４’−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
− ２−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
− ３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
− ３−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
− ３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
− ２，３−ジメチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
− ２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
− ２−ヒドロキシ−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
− ２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
− ２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；および
− ２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロ−４’−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグからなる化合物ファミリー（Ｉｇ）、から選択される。
本発明の別の変形形態によれば、上述の一般構造（Ｉ）を有する化合物ファミリー（Ｉｈ）は
Ｗは、下式の二価の基を表し、
Figure 2006516960
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ12、Ｒ12'、Ｒ13およびＲ14は、上記で定義した通りであり、
Ｒ15は、チオール、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオおよびヘテロシクリルチオ基から選択されるが、
ただし、Ｒ2、Ｒ3およびＲ14がそれぞれ水素を表す場合、Ｒ15は、チオールまたはアルキルチオ基を表すことができない；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグが定義される。
ファミリー（Ｉｈ）の化合物は、新規であり、この点において本発明の別の主題を形成する。さらに、ファミリー（Ｉｈ）の化合物は、十分注目すべき血糖降下特性を有し、この点において、糖尿病およびその合併症の治療および／または予防に有用である。
したがって、ファミリー（Ｉｈ）の化合物は、糖尿病およびその合併症を予防および／または治療するための薬物を調製するのにも有用である。
さらに、ファミリー（Ｉｈ）の化合物は、観察した抗糖尿病活性に連動する可能性のあるキヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性を示す。
ファミリー（Ｉｈ）の化合物の好ましいサブファミリーは、一般式（Ｉ）に属するファミリー（Ｉｉ）の化合物で式中
Ｗは、下式の二価の基を表し、
Figure 2006516960
Ｒ1は、アリール基を表し、
Ｒ2は、水素を表すか、Ｒ14と共に結合を形成し、
Ｒ3は、水素を表し、
Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
Ｒ14は、水素を表すか、Ｒ2と共に結合を形成し、
Ｒ15は、アリールチオ基を表す；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグからなる。
また、好ましいファミリー（Ｉｉ）の化合物は、一般式（Ｉ）に対応するファミリー（Ｉｊ）の化合物で式中
Ｗは、下式の二価の基を表し、
Figure 2006516960
Ｒ1は、フェニル基を表し、
Ｒ2は、水素を表し、
Ｒ3は、水素を表し、
Ｒ4は、ヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択され、
Ｒ14は、水素を表し、
Ｒ15は、フェニルチオ基を表す；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
実例として、ファミリー（Ｉｈ）の化合物の例は、
・化合物Ｉｈ−１：
２−（２’−ナフチルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２：
２−フェニルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−３：
２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−４：
２−（４’−クロロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
化合物Ｉｈ−５：
２−（４’−メチルフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−６：
２−（４’−メトキシフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−７：
２−シクロヘキシルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−８：
２−ベンジルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−９：
エチル２−フェニルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・化合物Ｉｈ−１０：
エチル２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・化合物Ｉｈ−１１：
エチル２−（４’−クロロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・化合物Ｉｈ−１２：
エチル２−（４’−メチルフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・化合物Ｉｈ−１３：
エチル２−（４’−メトキシフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・化合物Ｉｈ−１４：
エチル２−（２’−ナフチルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・化合物Ｉｈ−１５：
エチル２−シクロヘキシルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・化合物Ｉｈ−１６：
エチル２−ベンジルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
・化合物Ｉｈ−１７：
２−フェニルチオ−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−１８：
・２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−１９：
２−（４’−クロロフェニルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２０：
２−（４’−メチルフェニルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２１：
２−（４’−メトキシフェニルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２２：
２−（２’−ナフチルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２３：
２−シクロヘキシルチオ−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２４：
２−ベンジルチオ−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２５：
２−フェニルチオ−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２６：
２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２７：
２−（４’−クロロフェニル）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２８：
２−（４’−メチルフェニルチオ）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−２９：
２−（４’−メトキシフェニルチオ）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
・化合物Ｉｈ−３０：
２−（２’−ナフチルチオ）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；および
２−カルボキシメチルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸（ｆ）；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
本発明のある特定の態様によれば、好ましい上記の式（Ｉ）の様々な変形形態は、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈであり、Ｗは、場合により置換されている−ＣＨ（ＣＨ2−Ｘ）−，（Ｘ＝アルキル、アリール、シクロアルキル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリル、チエニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジルまたはピロリジニル），以外である化合物である。
本発明の別な特定の態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、
− ラセミの２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸ならびにそのＲおよびＳ異性体、
− ラセミの２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸ならびにそのＲおよびＳ異性体、
− ２−シクロヘキシルメチル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
− ２−ベンジル−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
− ２−（β−ナフチルメチル）−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
− ２−ベンジル−４−（β−ナフチルメチル）−４−オキソブタン酸、
− ２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
− ２−ベンジル−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタン酸、
− ４−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソブタン酸、
− ２−ベンジル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
− ２−ベンジル−４−シクロヘキシル−４−オキソブタン酸、
− ４−フェニル−２−［（テトラヒドロフル−２−イル）メチル］−４−オキソブタン酸とは異なる。
本発明による一つの特に有利な態様によれば、好ましい上記の式（Ｉ）゜の変形形態は、Ｒ1が、アリール基またはヘテロアリール基である化合物である。
好ましい上記で定義した式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩ）に対応するファミリー（ＩＩａ）の化合物で、式中
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、上記で定義した通りであり、
Ｒ9は、水素を表し、
Ｒ10は、アルキルまたはアルコキシ基、好ましくはメチルまたはメトキシで３および／または４位において場合により置換されているフェニル基、およびナフチル基から選択される； ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである。
式（ＩＩ）の化合物の別のファミリー（ＩＩｂ）は、一般式（ＩＩ）の化合物で、式中
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、ハロゲン原子、ニトロ基およびトリフルオロメチル基から選択され、
基Ｒ6およびＲ7は、それらが接続する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル、ニトロまたはアルコキシ基から選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の基によって場合により置換されているベンゼン環を形成することもあり、
Ｒ9およびＲ10は、上記で定義した通りである；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグによって表される。
本発明の一つの好ましい変形形態によれば、式（ＩＩ）の化合物は、
− ４−メトキシ−Ｎ−（４−ナフタレン−２−イルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
− ４−アミノ−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
− ４−メチル−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
− ３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
− ４−メトキシ−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
− ２−ナフタレンスルホン酸［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
− Ｎ−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
− Ｎ−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
− ４−メチル−Ｎ−［４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
− ４−アミノ−Ｎ−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、および
− ３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルフェンアミド；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグからなるリストから選択される。
上述の一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物ならびにその変形形態の中で、化合物は、上記で定義したキヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する実質的な阻害活性のある化合物が特に好ましい。
上記で定義した式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、糖尿病およびその合併症を予防および／または治療するための薬物または薬剤組成物を調製するのに有用である。
したがって、薬剤組成物は、単独、または１種もしくは複数の充填剤、媒体、着色剤または甘味剤、すなわち薬剤組成物の製造において通常使用される任意の適切かつ薬学的に許容できる無毒性の不活性賦形剤との組合せで、薬理学的に有効な量の少なくとも１種の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を活性成分として含む。
このようにして得られる薬剤組成物は、様々な形態をとり、最も有利なのは、ゲルカプセル剤、坐剤、注射用または飲用液剤、パッチ剤、裸錠、糖衣錠、フィルムコート錠または舌下錠、サシェ剤、パケット剤、トローチ剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚ゲル剤、エアゾール剤などである。
常用量は、治療される症状の性質および重症度、投与経路ならびに患者の年齢および体重に従って適応させることができる。一般に、単位投与量は、１回または複数回の摂取で１日に５ｍｇ〜２０００ｍｇ、有利には１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば、５０ｍｇ〜８００ｍｇの範囲である。
驚いたことに、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤は、グルカゴンとインスリン双方の分泌を制御する二重の活性を有することが発見された。具体的に言うと、グルコースが存在しない場合、グルカゴンの分泌は刺激されるが、インスリンの分泌は刺激されない。グルコースが存在する場合、インスリンの分泌は増強されるが、グルカゴンの分泌は通常、抑制されたままである。
このような二重の活性は、今日用いられている糖尿病の治療法を上回る大幅な改善を提供する。具体的に言うと、たとえ処方された投与量および／または投与回数を超えるか、コントロールが不十分であっても、低血糖の危険性は極めて大幅に軽減されるか、実質的に存在しない。
したがって、本発明は、低血糖の危険性を最小限に抑えるか取り除く糖尿病の治療方法であって、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼを阻害する上記で定義した式（Ｉ）または式（ＩＩ）の薬学的に有効な投与量の１種または複数の化合物を投与することにある方法にも関する。
キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物の中で、挙げることができる非限定的な例には、
− ４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− ４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− メチル４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート；
− （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−ニトロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− （Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− （Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− メチル（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート；
− （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− （Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− （Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− （Ｒ，Ｓ）−２−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− （Ｒ，Ｓ）−３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− ２−ヒドロキシ−３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− （Ｒ，Ｓ）−２−メチル−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− （Ｒ，Ｓ）−２−クロロ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− （Ｒ，Ｓ）−２−メチリデン−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− （Ｒ，Ｓ）−３−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− メチル（Ｒ，Ｓ）−２−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート；
− （Ｒ，Ｓ）−２−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− （Ｒ，Ｓ）−２−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
− （Ｅ）−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
− （Ｅ）−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
− （Ｅ）−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
− （Ｅ）−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
− （Ｅ）−４−（３’−ニトロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
− （Ｅ）−２−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
− ３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
− ３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
− （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
− （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
− （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
− （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
− （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
− メチル（Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテノエート；および
− エチル（Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテノエート；
ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
それらの化合物の溶媒和物および水和物、
ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグが含まれる。
また、本発明は、糖尿病および／またはその合併症を予防または治療するための方法であって、それを必要とする患者に対して、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼを阻害する上記で定義した式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１種または複数の化合物を、患者においてキヌレニン３−ヒドロキシラーゼの実質的な阻害を生じるように投与することを含む方法に関する。
特に、上記で定義した方法は、特に、症状がまだ明らかになっていないが、糖尿病症状の特徴を示す患者の場合に、糖尿病の予防を可能にする。この症状を診断する基準は、例えば、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ、第２５巻、ｓｕｐｐｌ．１、２００２年１月に定義されている。
特に挙げることができる合併症は、動脈性高血圧、糖尿病関連の炎症過程、大血管障害、微小血管障害、糖尿病性ネフロパシー、末梢性糖尿病性神経障害ならびに糖尿病起源の網膜症である。
上述のように、上記で定義した式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、この治療分野でこれまでは知られていない作用機作に従い、糖尿病およびその合併症を予防および／または治療するのに有用であることが判明した。
また、本発明は、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼを阻害することにより、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病およびその合併症を治療および／または予防するための薬物を製造するための方法であって、式（Ｉ）または（ＩＩ）の少なくとも１種の化合物をｉｎ ｖｉｔｒｏのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼの阻害試験にかけ、前記試験に対して陽性に反応する分子を、場合により薬学的に許容できる充填剤または媒体を加えて薬剤組成物の形態にする方法に関する。
最後に、本発明は、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼを阻害することにより、糖尿病、および特にインスリン非依存性糖尿病またはその合併症の予防および／または治療における活性について候補化合物をスクリーニングするための方法であって（前記候補は式（Ｉ）または（ＩＩ）に対応していない）、候補化合物をｉｎ ｖｉｔｒｏのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼの阻害試験にかけ、この試験に対して陽性に反応した候補を選択する方法にも関する。
好ましい候補は、抗糖尿病活性を有するとすでに知られている化合物である。
続く実施例は、本発明に対していかなる種類のいかなる制限も加えることなく、本発明の主題の一部、特に調製方法および抗糖尿病活性試験およびキヌレニン３−ヒドロキシラーゼの阻害試験における上述の化合物のうちいくつかの活性を説明している。
調製例
２−（２’−ナフチルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸（化合物Ｉｈ−１）の調製
市販の３−ベンゾイルアクリル酸７．０４ｇ（０．０４ｍｏｌ）を塩化メチレン９０ｍＬに溶かす。次いで、２−ナフタレンチオール（０．０４ｍｏｌ；１当量）を加える。反応媒体を２０℃で２０時間放置し、次いで真空下で濃縮する。次いで、単離される粗製の固体生成物をイソプロピルエーテルから粉砕し、吸引によって濾過してイソプロピルエーテルから再結晶する。
単離された重量：５．５５ｇ；収率＝４１％；融点＝１４６〜１４９℃（キャピラリー融点）。
プロトンＮＭＲ（２００ＭＨｚ、溶媒：重水素化ＤＭＳＯ）：３．７４ｐｐｍ、多重線、２Ｈ；４．４３ｐｐｍ、幅広い一重線、１Ｈ；７．９ｐｐｍ、多重線、１２Ｈ芳香族；１２．９ｐｐｍ、ＣＯＯＨ）。
赤外分光光度法（ｃｍ-1）：１７０２．８；１６８０．７；１５９５．０；１４３５．２；１３２６．６；１２１７．６。
ＴＬＣ分析：
シリカ、溶離液：メチルシクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸（５０／４５／５）：Ｒｆ：０．５３。
上記で定義したファミリー（Ｉｈ）の化合物は、同様の方法に従って調製した。
２−（４−メトキシフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸エチル（化合物Ｉｈ−１３）の調製
市販のベンゾイルアクリル酸エチル０．４０８ｇ（０．００２ｍｏｌ）を、アルゴン中で、丸底フラスコ中の塩化メチレン６ｍｌに溶かす。次いで、４−メトキシチオフェノール０．２８０ｇ（１当量）を加える。
反応媒体を２０℃で７２時間放置し、次いで真空下で濃縮する。
次いで、単離される粗製の油をシリカのカラムで精製する（溶離液：９０／１０シクロヘキサン／酢酸エチル）。
単離された重量：０．３９０ｇ；収率＝５６．６％；油。
プロトンＮＭＲ（２００ＭＨｚ、溶媒：重水素化クロロホルム）：
１．０６ｐｐｍ、三重線、３Ｈ；３．４１ｐｐｍ、多重線、２Ｈ；３．６６ｐｐｍ、一重線、３Ｈ；４．０１ｐｐｍ、多重線、３Ｈ；６．７２ｐｐｍ、二重線、２Ｈ 芳香族；７．３２ｐｐｍ、多重線、５Ｈ 芳香族；７．７８ｐｐｍ、二重線、２Ｈ 芳香族。
赤外分光光度法（ｃｍ-1）：１７３０．６；１６８５．１；１４９３．９；１４４８．８；１２８７．６；１２４８．２１；１２１３．６。
上記で定義したファミリーＩｈのエチルエステル化合物は、同様の方法に従って調製した。
ファミリーＩｈの化合物を以下の表Ｉ １〜４に並べる。純度は、ＨＰＬＣ／ＭＳにより測定した。
Figure 2006516960
Figure 2006516960
Figure 2006516960
Figure 2006516960
ラット肝におけるキヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対する阻害活性の検討
実験プロトコル
ラット肝を、
− ０．２５Ｍショ糖；
− ５０ｍＭ ｐＨ７．４ Ｔｒｉｓ；
− １ｍＭ ＥＤＴＡ；および
− １ｍＭ ＤＴＴ
を含む緩衝液中でホモジナイズする（１：８重量／容積）。
ホモジネートを、１２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。ペレットを、上述の緩衝液に再懸濁する（１：２重量／容積）。
キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害は、ホモジネート１０μＬを、ＮＡＤＰＨ（２ｍＭ）、キヌレニン（１００μＭ）および様々な濃度の試験化合物と共に最終容積１００μＬで３７℃において５分間インキュベートすることによって測定する。
化合物は、１μＭ〜３００μＭの濃度で試験する。３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミドは、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ社（Ｂａｓｌｅ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４０（１９９７）、４７３８）製の化合物である。３０Ｈ−キヌレニンは、Ｃａｒｐｅｎｄｏら（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、６１（１９９４）、２３７〜２４４）によって記載されたプロトコルに従って試験した。
結果
各々の実験を一度繰り返し、ＩＣ50値（単位μｍｏｌ／Ｌ）を算出し、それら２回の実験の平均値の形で示す。
例えば、（Ｒ）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（化合物ｉ）は、１±０．２μｍｏｌ／ＬのＩＣ50値を有するが、３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（化合物ｋ）は、１０±２．１μｍｏｌ／ＬのＩＣ50値を有する。
ファミリーＩｈの代表例に関する結果を以下の表ＩＩに示し、対照（１００％）と比較して残存したキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ活性の割合についての測定を示す。
Figure 2006516960
Figure 2006516960
Ｎ０ＳＴＺラットにおける抗糖尿病活性の検討
経口による式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の抗糖尿病活性を、ラットにおいてストレプトゾトシンで誘発したインスリン非依存性糖尿病の実験モデルで測定した。
インスリン非依存性糖尿病のモデルは、ストレプトゾトシンの新生児注射（出生日に）によりラットで入手する。
使用した糖尿病ラットは、８週齢である。動物は、出生日から実験日まで２１〜２２℃の調整された温度で動物小屋に収容し、明（午前７時から午後７時）と暗（午後７時から午前７時）の固定光サイクルの下におく。維持飼料、ならびに水および食物からなる食物を自由に与えたが、試験前の絶食する２時間は別で、その間は、食物を取り除く（吸収後状態）。
ラットは、１（Ｄ１）または４（Ｄ４）日間、試験生成物で経口処理する。生成物の最終投与から２時間後、およびペントバルビタールナトリウム（ネンブタール（登録商標））で動物を麻酔してから３０分後、血液試料３００μＬを尾の端から採取する。
式（Ｉ）の化合物の中で、ファミリー（Ｉｈ）の化合物、特にサブファミリー（Ｉｉ）の化合物、特に、前に定義した化合物Ｉｈ−１（２−（２’−ナフチルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸）およびサブファミリー（Ｉｊ）の化合物Ｉｈ−３（２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸）を、上述の実験プロトコルに従って評価した。
以下に示す結果は、Ｄ０（処理前）と比較したＤ１およびＤ４（処理の日数）による血糖の変化率として表す。
Figure 2006516960
これらの結果は、糖尿病動物において血糖を低下させる際の、特に式（Ｉｈ）の化合物の有効性を示している。
この抗糖尿病活性は、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに対するこのファミリーの分子の阻害効果と相関している。
肝臓によるグルコース産生に対する効果の検討
材料および方法：
肝細胞は、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１３（１９７５）、２９〜８３に記載の方法に従い、２４時間絶食させたウィスターラットの肝臓から分離する。
以下の２方法を用いた：
１）肝細胞は、試験量における生成物のプレインキュベーションと併せ、それぞれの濃度が５×１０-5Ｍおよび５×１０-7ＭのＡＭＰシクラーゼ／デキサメタゾンの存在下でＤＭＥＭ培地中１６〜１８時間培養する。ｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液で洗浄後、前述の濃度でＫｒｅｂｓ／ＡＭＰｃ／ＤＥＸ緩衝液中３７℃において３時間、細胞をインキュベートする。基準物質として０．１μＭインスリンを用いる。２回の同一実験を行う（表ＩＩＩ−１）。
２）肝細胞は、グルコースを含まないが、１％グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび７×１０-5Ｍヘミコハク酸ヒドロコルチゾンが添加されたＲＰＭＩ１６４０培地中で１６〜１８時間培養する。
ｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液で洗浄後、試験化合物の存在下、または非存在下で乳酸塩／ピルビン酸塩（１０／１ｍＭ）を含有し、グルコースおよびインスリンを含まないＫｒｅｂｓ緩衝液中３７℃において２時間、細胞をインキュベートする。基準物質として、１０μＭ ＭＩＣＡ（５−メトキシインドール−２−カルボン酸）を用いる。２回の同一実験を行う（表ＩＩＩ−２）。
グルコースの定量は、グルコースオキシダーゼを用いる比色法によって行う（ＩＬテストTMＧｌｕｃｏｓｅ、Ｍｏｎａｒｃｈ １８１６３３−８０）。タンパク質アッセイは、Ｌｏｗｒｙ法によりインキュベーション培地の残部について行う（ＢＩＯ−ＲＡＤ Ｄｃタンパク質アッセイ、ＢＩＯ−ＲＡＤ ５０００１１６）。
結果は、タンパク質１ｎｇにつき産生されたグルコース（ｎｍｏｌｅ）として表す。使用した統計的検査法はｔ検定である。
結果：
このように、トリプトファンおよびキヌレニンは、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける肝臓でのグルコース産生の強力な阻害剤であることが明らかとなった。例えば、化合物Ｉｈ−１（表ＩＩＩ １〜３）ならびに（Ｒ）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（化合物ｉ）および（Ｒ，Ｓ）−２−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸（化合物ｊ 表ＩＶ）という２種のキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤は、以下の結果に示すように、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける肝臓によるグルコース産生の強力な阻害剤であることが判明した。
Figure 2006516960
Figure 2006516960
Figure 2006516960
Ｎ０ＳＴＺ糖尿病ラットにおける膵ホルモンインスリンおよびグルカゴンの分泌に対する効果の検討
材料および方法：
膵臓は、出生日にストレプトゾトシンの注射によって糖尿病にされ（Ｐｏｒｔｈａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２３、８８９〜８９５、（１９７４年））、ペントバルビタール（ネンブタール：４５ｍｇ／ｋｇ；腹腔内経路）で麻酔された動物から採取する。
膵臓の摘出および灌流は、Ｓｕｓｓｍａｎら（Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１５（１９９６）、４６６〜４７２）によって記載されたプロトコルの改変（Ａｓｓａｎ他、Ｎａｔｕｒｅ、２３９（１９７２）、１２５〜１２６）に従って行った。
化合物または基準物質の効果は、グルコースの非存在下でＫｒｅｂｓ緩衝液中３５分間（ｔ＝２０分からｔ＝５５分まで）、次いで１６．５ｍＭグルコースの存在下で３０分間（ｔ＝５５分からｔ＝８５分まで）試験する。
媒質から分泌されるホルモン、インスリンおよびグルカゴンの濃度はそれぞれ、キット、すなわちＩｎｓｕｌｉｎ−ＣＴ Ｃｉｓ Ｂｉｏ−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ＳｃｈｅｒｉｎｇおよびＧｌｕｃａｇｏｎ−１０９０４−Ｂｉｏｃｈｅｍ ｉｍｍｕｎｏｓｙｓｔｅｍを用いる競合ラジオイムノアッセイにより測定する。
結果は、いくつかの実験の平均値±ＳＥＭ（平均値の標準誤差）として表す。統計的検査法は、シェフェ検定である。
結果：
Ｎ０ ＳＴＺ糖尿病ラットからの灌流摘出膵臓におけるインスリンおよびグルカゴンの分泌に対するトリプトファンおよびその代謝産物の効果
図１は、トリプトファンが、糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にインスリン分泌を刺激することを示している。同様に、図２は、トリプトファンが、糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にグルカゴン分泌を刺激することを示している。
キヌレン酸は、トリプトファンと同様、糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にインスリンの分泌（図３）およびグルカゴンの分泌（図４）を刺激する。
図５および図６は、糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にキヌレニン（１０-4Ｍおよび１０-5Ｍで）により刺激されたそれぞれ、インスリンおよびグルカゴンの分泌プロフィールを示している。この刺激は、トリプトファンおよびキヌレン酸で得られる刺激と同様である。
Ｎ０ ＳＴＺ糖尿病ラットからの灌流摘出膵臓におけるインスリンおよびグルカゴンの分泌に対するキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤の効果
キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤は、トリプトファン、キヌレニンおよびキヌレン酸の場合と同じインスリンおよびグルカゴン分泌プロフィールを示す。この所見は、図７および８（それぞれ、化合物ｉによるインスリンおよびグルカゴンの刺激）および図９および１０（それぞれ、化合物ｋによるインスリンおよびグルカゴンの刺激）に見ることができる。
摘出ラット膵島に対する活性の検討
静的インキュベーション中の摘出ランゲルハンス島におけるｉｎ ｖｉｔｒｏでのグルコース濃度の関数としてのインスリン分泌に対する化合物の効果：
コラゲナーゼによる膵外分泌組織の消化によって得られ、Ｆｉｃｏｌｌ勾配法で精製されたランゲルハンス島を、化合物の存在下または非存在下で２濃度（２．８ｍＭまたは８ｍＭ）のグルコースを存在させて９０分間インキュベートする。インスリン分泌は、インキュベーション培地中でＲＩＡによりアッセイする。
インスリン分泌を刺激する様々な化合物の能力は、刺激係数*を計算することにより推定する。
この係数が、インスリンの所与の量について１３０％以上である場合、ある化合物はインスリンの分泌を刺激する。

刺激係数＝（Ｇ＋Ｐｒｏｄｕｃｔ）÷Ｇ×１００

式中：
Ｇ＝グルコースだけ存在する場合のインスリンの分泌（ｐｍｏｌ／ｍｉｎ．膵島）
（Ｇ＋Ｐｒｏｄｕｃｔ）＝同濃度のグルコースおよび試験化合物が存在する場合のインスリンの分泌（ｐｍｏｌ／ｍｉｎ．膵島）
図１１は、グルコース濃度が２．８ｍＭおよび８ｍＭである場合の１０-5Ｍの化合物Ｉｈ−１８および（ｉ）についてのインスリン分泌を示している。
トリプトファンが糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にインスリン分泌を刺激することを示す図である。 トリプトファンが糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にグルカゴン分泌を刺激することを示す図である。 キヌレン酸が糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にインスリン分泌を刺激することを示す図である。 キヌレン酸が糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にグルカゴン分泌を刺激することを示す図である。 糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にキヌレニンにより刺激されたインスリンの分泌プロフィールを示す図である。 糖尿病ラットの膵臓においてグルコース依存的にキヌレニンにより刺激されたグルカゴンの分泌プロフィールを示す図である。 糖尿病ラットの潅流摘出膵臓における化合物ｉによるインスリン分泌プロフィールを示す図である。 糖尿病ラットの潅流摘出膵臓における化合物ｉによるグルカゴン分泌プロフィールを示す図である。 糖尿病ラットの潅流摘出膵臓における化合物ｋによるインスリン分泌プロフィールを示す図である。 糖尿病ラットの潅流摘出膵臓における化合物ｋによるグルカゴン分泌プロフィールを示す図である。 ランゲルハンス島を用いたアッセイにおいて２つの濃度のグルコース存在下の化合物Ｉｈ−１８およびｉのインスリンの分泌を示す図である。

Claims (29)

  1. キヌレニン３−ヒドロキシラーゼの阻害により、糖尿病およびその合併症を予防および／または治療するための薬物を調製するための、キヌレニン３−ヒドロキシラーゼを阻害する少なくとも１種の化合物の使用。
  2. 前記薬物は、インスリン非依存性糖尿病およびその合併症を予防および／または治療するためのものである請求項１に記載の使用。
  3. 前記化合物が、一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）の化合物、
    Figure 2006516960
    ［式中、
    Ｗは、以下の基から選択される二価の基を表し、
    Figure 2006516960
    Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
    Ｒ2は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
    Ｒ3は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
    Ｒ2およびＲ3は一緒になって、基＝ＣＲ16Ｒ17を形成するか、あるいは一緒になって、それらを持つ炭素原子と共に、シクロアルキル基または複素環基を形成することもあり、
    Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環基から選択され、
    Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、ハロゲン原子、およびニトロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはアリール基から選択され、
    一方では、基Ｒ5およびＲ6、または他方では、Ｒ6およびＲ7は、それらが接続する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロ基、アルキル基およびアルコキシ基から選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の基によって場合により置換されているベンゼン環を形成してもよく、
    Ｒ9は、水素またはアルキル基を表し、
    Ｒ10は、アルキル、アリールおよびヘテロアリール基から選択され、
    Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、Ｒ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
    Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
    Ｒ14は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
    Ｒ14は、Ｒ2と共に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ14およびＲ2を持つ炭素原子間で二重結合を形成してもよいか、あるいはＲ14は、Ｒ2と共に、およびそれらを持つ炭素原子と共に、合計３、４、５、６または７個の炭素原子（そのうち１、２または３個は、窒素、酸素およびイオウから選択される原子で置換されていてもよい）を含む環を形成し、その環は、１個または複数の二重結合の形で１個または複数の不飽和を含むことがあり、オキソ、アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルカルボニルオキシから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の基によって場合により置換されており、
    Ｒ15は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
    Ｒ14およびＲ15は、それらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成することもあり、
    Ｒ16およびＲ17は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、ハロゲン原子、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基および複素環基から選択されるか、あるいは
    Ｒ16およびＲ17は、それらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成し、
    Ｒ11は、水素およびアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、およびアミン官能基の任意の保護基から選択される。］
    ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
    それらの化合物の溶媒和物および水和物、
    ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグに対応する請求項１または請求項２に記載の使用。
  4. 化合物が、一般式（Ｉ）に属する請求項３に記載の使用。
  5. 一般式（Ｉ）の化合物が、別々にまたは組合せとして、以下の特徴を有する、すなわち、
    Ｗは、以下の基から選択される二価の基を表し、
    Figure 2006516960
    Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
    Ｒ2は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアリールから選択され、
    Ｒ3は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびアリールから選択され、
    Ｒ2およびＲ3は一緒になって、基＝ＣＲ16Ｒ17を形成することもあり、
    Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環基から選択され、
    Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択され、
    Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
    Ｒ14は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、
    Ｒ14は、Ｒ2と共に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ14およびＲ2を持つ炭素原子間で二重結合を形成してもよいか、あるいはＲ14は、Ｒ2と共に、およびそれらを持つ炭素原子と共に、合計３、４、５または６個の炭素原子（そのうち１、２または３個は、窒素、酸素およびイオウから選択される原子で置換されていてもよい）を含む環を形成し、前記環は、１個または複数の二重結合の形で１個または複数の不飽和を含むことがあり、オキソ、アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルカルボニルオキシから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の基によって場合により置換されており、
    Ｒ15は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルキルチオおよびアリールから選択され、
    Ｒ16は、水素およびアルキルまたはアリール基から選択され、
    Ｒ17は、水素原子を表し、
    Ｒ11は、水素およびアミン官能基の任意の保護基から選択される
    前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
    ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
    それらの化合物の溶媒和物および水和物、
    ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグである、
    前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
  6. 前記化合物が、一般式（Ｉ）のファミリー（Ｉａ）［式中、
    Ｗは、以下の基から選択される二価の基を表し、
    Figure 2006516960
    Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
    Ｒ2は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
    Ｒ3は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
    Ｒ2およびＲ3は一緒になって、基＝ＣＲ16Ｒ17を形成するか、あるいは、それらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成することもあり、
    Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）、−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環基から選択され、
    Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、前記複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
    Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
    Ｒ14は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
    Ｒ14は、Ｒ2と共に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ14およびＲ2を持つ炭素原子間で二重結合を形成してもよいか、あるいはＲ14は、Ｒ2と共に、およびそれらを持つ炭素原子と共に、合計３、４、５、６または７個の炭素原子（そのうち１、２または３個は、窒素、酸素およびイオウから選択される原子で置換されていてもよい）を含む環を形成し、前記環は、１個または複数の二重結合の形で１個または複数の不飽和を含むことがあり、オキソ、アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルカルボニルオキシから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の基によって場合により置換されており、
    Ｒ15は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基から選択され、
    Ｒ14およびＲ15は、それらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成することもあり、
    Ｒ16およびＲ17は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、ハロゲン原子、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基および複素環基から選択されるか、あるいは
    Ｒ16およびＲ17は、それらを持つ炭素原子と一緒に、シクロアルキル基または複素環基を形成し、
    Ｒ11は、水素およびアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、およびアミン官能基の任意の保護基から選択されるが、
    ただし、Ｒ3、Ｒ2およびＲ14がそれぞれ水素を表す場合、Ｒ15は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基によって場合により置換されているアルキル基以外である。］
    ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
    それらの化合物の溶媒和物および水和物、
    ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグに属する請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
  7. 前記化合物が、一般式（Ｉ）のファミリー（Ｉｂ）［式中、
    Ｗは、以下の基から選択される二価の基を表し、
    Figure 2006516960
    Ｒ1は、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、アルキル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、２〜４個の炭素原子を含むアルキニル、アルコキシ、チオール、−ＳＲ13'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13'および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ13'、ならびにハロゲン原子から選択される１、２または３個の基によって場合により置換されているフェニル基を表し、
    Ｒ2は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、場合により置換されているアルキル、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびフェニルから選択され、
    Ｒ3は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、場合により置換されているアルキル、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびフェニルから選択され、
    Ｒ2およびＲ3は一緒になって、基＝ＣＲ16Ｒ17を形成することもあり、
    Ｒ4は、ヒドロキシル、場合により置換されているアルコキシ、特にベンジルオキシ、２〜４個の炭素原子を含むアルケニルオキシ、２〜４個の炭素原子を含むアルキニルオキシ、フェノキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
    Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、場合により置換されているアルキル基、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、２〜４個の炭素原子を含むアルキニル、およびフェニルから選択され、
    Ｒ13は、水素、場合により置換されているアルキル基、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、２〜４個の炭素原子を含むアルキニル、およびフェニルから選択され、
    Ｒ13'は、場合により置換されているアルキル基、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、２〜４個の炭素原子を含むアルキニル、フェニルおよび−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）から選択され、
    Ｒ14は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、場合により置換されているアルキル、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびフェニルから選択され、
    Ｒ14は、Ｒ2と共に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ14およびＲ2を持つ炭素原子間で二重結合を形成してもよく、
    Ｒ15は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、場合により置換されているアルキル、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびフェニルから選択され、
    Ｒ16は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオール、場合により置換されているアルキル、特にベンジル、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよびフェニルから選択され、
    Ｒ17は、水素原子を表すが、
    ただし、Ｒ3、Ｒ2およびＲ14がそれぞれ水素を表す場合、Ｒ15は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基によって場合により置換されているアルキル基以外である。］
    ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
    それらの化合物の溶媒和物および水和物、
    ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグに属する請求項６に記載の使用。
  8. 前記化合物が、一般式（Ｉ）のファミリー（Ｉｃ）［式中、
    Ｗは、下式の二価の基を表し、
    Figure 2006516960
    Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
    Ｒ2は、水素を表し、
    Ｒ3は、水素を表し、
    Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
    Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
    Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
    Ｒ14は、水素を表し、
    Ｒ15は、水素を表す。］
    ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
    それらの化合物の溶媒和物および水和物、
    ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグから選択される請求項１から４の一項に記載の使用。
  9. 前記化合物が、
    一般式（Ｉ）のファミリー（Ｉｄ）［式中、
    Ｗは、下式の二価の基を表し、
    Figure 2006516960
    Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
    Ｒ2は、水素を表し、
    Ｒ3は、水素を表し、
    Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
    Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
    Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
    Ｒ14は、水素を表し、
    Ｒ15は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシから選択される。］
    ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
    それらの化合物の溶媒和物および水和物、
    ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグから選択される請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
  10. 前記化合物が、一般式（Ｉ）のファミリー（Ｉｅ）
    ［式中、
    Ｗは、下式の二価の基を表し、
    Figure 2006516960
    Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
    Ｒ2およびＲ14は、一緒に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ2およびＲ14を持つ炭素原子間で二重結合を形成し、
    Ｒ3は、水素を表し、
    Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
    Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
    Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
    Ｒ15は、水素を表す。］
    ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
    それらの化合物の溶媒和物および水和物、
    ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグから選択される請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
  11. 前記化合物が、
    一般式（Ｉ）のファミリー（Ｉｆ）［式中、
    Ｗは、下式の二価の基を表し、
    Figure 2006516960
    Ｒ1は、１〜１４個の炭素原子を含み場合により置換されている直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される基を表し、
    Ｒ2およびＲ14は、一緒に結合を形成し、それぞれ置換基Ｒ2およびＲ14を持つ炭素原子間で二重結合を形成し、
    Ｒ3は、水素を表し、
    Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
    Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
    Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
    Ｒ15は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシから選択される。］
    ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
    それらの化合物の溶媒和物および水和物、
    ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグから選択される請求項１から４の一項に記載の使用。
  12. 前記化合物は、一般式（Ｉ）のファミリー（Ｉｇ）から選択され、その中で前記化合物は、
    − ４−（４’−メチルシクロヘキシル）−４−オキソブタン酸；
    − ２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − ２−メトキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − ２−ヒドロキシ−３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − ２−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − ２−ヒドロキシ−３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − ２−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − ２−メチル−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − ２−クロロ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − ２−クロロ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − ２−フルオロ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − ２−フルオロ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − ２−チオメチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − ２−メチリデン−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − ２−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − ２−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − ３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − ３−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − ３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − メチル（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート；
    − メチル（Ｒ，Ｓ）−２−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート；
    − ４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
    − ４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
    − ４−（３’−ニトロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
    − ４−（３’−フルオロ−４’−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
    − ２−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
    − ３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
    − ３−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
    − ３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
    − ２，３−ジメチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
    − ２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
    − ２−ヒドロキシ−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
    − ２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
    − ２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；および
    − ２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロ−４’−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
    ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
    それらの化合物の溶媒和物および水和物、
    ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグから選択される請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
  13. 前記化合物が、一般式（Ｉ）のファミリー（Ｉｈ）［式中、
    Ｗは、下式の二価の基を表し、
    Figure 2006516960
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ12、Ｒ12'、Ｒ13およびＲ14は、上記で定義した通りであり、
    Ｒ15は、チオール、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオおよびヘテロシクリルチオ基から選択されるが、
    ただし、Ｒ2、Ｒ3およびＲ14がそれぞれ水素を表す場合、Ｒ15は、チオールまたはアルキルチオ基を表すことができない。］；
    ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
    それらの化合物の溶媒和物および水和物、
    ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグはから選択される請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
  14. 前記化合物が、一般式（Ｉ）のファミリー（Ｉｉ）［式中、
    Ｗは、下式の二価の基を表し、
    Figure 2006516960
    Ｒ1は、アリール基を表し、
    Ｒ2は、水素を表すか、Ｒ14と共に結合を形成し、
    Ｒ3は、水素を表し、
    Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
    Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
    Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
    Ｒ14は、水素を表すか、Ｒ2と共に結合を形成し、
    Ｒ15は、アリールチオ基を表す。］；
    ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
    それらの化合物の溶媒和物および水和物、
    ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグはから選択される請求項１３に記載の使用。
  15. 前記化合物が、一般式（Ｉ）のファミリー（Ｉｊ）［式中、
    Ｗは、下式の二価の基を表し、
    Figure 2006516960
    Ｒ1は、フェニル基を表し、
    Ｒ2は、水素を表し、
    Ｒ3は、水素を表し、
    Ｒ4は、ヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択され、
    Ｒ14は、水素を表し、
    Ｒ15は、フェニルチオ基を表す。］；
    ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
    それらの化合物の溶媒和物および水和物、
    ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグから選択される請求項１４に記載の使用。
  16. 前記化合物が、
    ・２−ベンジルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
    ・２−（４’−メチルフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
    ・２−（４’−クロロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
    ・２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
    ・２−（４’−メトキシフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
    ・２−フェニルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
    ・２−カルボキシメチルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
    ・２−シクロヘキシルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
    ・２−（２’−ナフチルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
    ・エチル２−フェニルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
    ・エチル２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
    ・エチル２−（４’−クロロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
    ・エチル２−（４’−メチルフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
    ・エチル２−（４’−メトキシフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
    ・エチル２−（２’−ナフチルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
    ・エチル２−シクロヘキシルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
    ・エチル２−ベンジルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
    ・２−フェニルチオ−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ・２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ・２−（４’−クロロフェニルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ・２−（４’−メチルフェニルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ・２−（４’−メトキシフェニルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ・２−（２’−ナフチルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ・２−シクロヘキシルチオ−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ・２−ベンジルチオ−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ・２−フェニルチオ−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ・２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ・２−（４’−クロロフェニル）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ・２−（４’−メチルフェニルチオ）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ・２−（４’−メトキシフェニルチオ）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ・２−（２’−ナフチルチオ）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
    それらの化合物の溶媒和物および水和物、
    ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグから選択される請求項１３に記載の使用。
  17. 前記化合物が、
    − ４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − ４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − メチル４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート；
    − （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−ニトロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − （Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − （Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − メチル（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート；
    − （Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − （Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − （Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − （Ｒ，Ｓ）−２−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − （Ｒ，Ｓ）−３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − ２−ヒドロキシ−３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − （Ｒ，Ｓ）−２−メチル−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − （Ｒ，Ｓ）−２−クロロ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − （Ｒ，Ｓ）−２−メチリデン−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − （Ｒ，Ｓ）−３−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − メチル（Ｒ，Ｓ）−２−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノエート；
    − （Ｒ，Ｓ）−２−フェニル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − （Ｒ，Ｓ）−２−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    − （Ｅ）−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
    − （Ｅ）−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
    − （Ｅ）−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
    − （Ｅ）−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
    − （Ｅ）−４−（３’−ニトロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
    − （Ｅ）−２−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
    − ３−メチル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
    − ３−ベンジル−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
    − （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
    − （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
    − （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
    − （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
    − （Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸；
    − メチル（Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテノエート；および
    − エチル（Ｅ）−２−ヒドロキシ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ブテノエート；
    ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
    それらの化合物の溶媒和物および水和物、
    ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグから選択される請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
  18. 前記化合物が、一般式（ＩＩ）に属する請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
  19. 前記化合物が、一般式（ＩＩ）のファミリー（ＩＩａ）［式中、
    Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、上記で定義した通りであり、
    Ｒ9は、水素を表し、
    Ｒ10は、アルキルまたはアルコキシ基、好ましくはメチルまたはメトキシで３および／または４位において場合により置換されているフェニル基、およびナフチル。］；
    ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
    それらの化合物の溶媒和物および水和物、
    ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグに属する請求項３または請求項１８に記載の使用。
  20. 前記化合物が、一般式（ＩＩ）のファミリー（ＩＩｂ）［式中、
    Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素、ハロゲン原子、ニトロ基およびトリフルオロメチル基から選択され、
    基Ｒ6およびＲ7は、それらが接続する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル、ニトロまたはアルコキシ基から選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の基によって場合により置換されているベンゼン環を形成することもあり、
    Ｒ9およびＲ10は、上記で定義した通りである。］
    ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
    それらの化合物の溶媒和物および水和物、
    ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグに属する請求項３または請求項１８に記載の使用。
  21. 前記化合物が、
    − ４−メトキシ−Ｎ−（４−ナフタレン−２−イルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    − ４−アミノ−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
    − ４−メチル−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
    − ３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
    − ４−メトキシ−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
    − ２−ナフタレンスルホン酸［４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
    − Ｎ−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    − Ｎ−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
    − ４−メチル−Ｎ−［４−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
    − ４−アミノ−Ｎ−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、および
    − ３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルフェンアミド、
    ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
    それらの化合物の溶媒和物および水和物、
    ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグからなるリストから選択される請求項１、２、３、１８、１９および２０のいずれか一項に記載の使用。
  22. 一般構造（Ｉ）のファミリー（Ｉｈ）に属する化合物で、［式中、
    Ｗは、以下の二価の基を表し、
    Figure 2006516960
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ12、Ｒ12'、Ｒ13およびＲ14は、請求項４で定義した通りであり、
    Ｒ15は、チオール、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオまたはヘテロシクリルチオ基から選択されるが、
    ただし、Ｒ2、Ｒ3およびＲ14がそれぞれ水素を表す場合、Ｒ15は、チオールまたはアルキルチオ基を表すことができない。］；
    ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
    それらの化合物の溶媒和物および水和物、
    ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグ。
  23. 一般構造（Ｉ）のファミリー（Ｉｉ）に属する請求項２２に記載の化合物で、［式中、
    Ｗは、以下の二価の基を表し、
    Figure 2006516960
    Ｒ1は、アリール基を表し、
    Ｒ2は、水素を表すか、Ｒ14と共に結合を形成し、
    Ｒ3は、水素を表し、
    Ｒ4は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）および−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13から選択され、
    Ｒ12およびＲ12'は、同一または異なっていてもよく、互いに独立に、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリール基から選択されるか、あるいはＲ12およびＲ12'は、それらが接続する窒素原子と一緒に、合計５〜１０個の原子（そのうち１、２、３または４個は、互いに独立に、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含む単環式または二環式複素環基を形成してもよく、その複素環基は、１、２、３または４個の二重結合を場合により含み、ヒドロキシル、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環基およびトリフルオロメチルから選択される同一または異なっていてもよい１個または複数の化学基によって場合により置換されており、
    Ｒ13は、水素およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12Ｒ12'）または−Ｎ（Ｒ12）ＯＲ13基から選択され、
    Ｒ14は、水素を表すか、Ｒ2と共に結合を形成し、
    Ｒ15は、アリールチオ基を表す。］；
    ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
    それらの化合物の溶媒和物および水和物、
    ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグ。
  24. 一般式（Ｉ）のファミリー（Ｉｊ）に属する請求項２２または請求項２３に記載の化合物で、［式中、
    Ｗは、以下の二価の基を表し、
    Figure 2006516960
    Ｒ1は、フェニル基を表し、
    Ｒ2は、水素を表し、
    Ｒ3は、水素を表し、
    Ｒ4は、ヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択され、
    Ｒ14は、水素を表し、
    Ｒ15は、フェニルチオ基を表す。］；
    ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
    それらの化合物の溶媒和物および水和物、
    ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグ。
  25. ・２−ベンジルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
    ・２−（４’−メチルフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
    ・２−（４’−クロロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
    ・２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
    ・２−（４’−メトキシフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
    ・２−フェニルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
    ・２−カルボキシメチルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
    ・２−シクロヘキシルチオ−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
    ・２−（２’−ナフチルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタン酸；
    ・エチル２−フェニルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
    ・エチル２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
    ・エチル２−（４’−クロロフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
    ・エチル２−（４’−メチルフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
    ・エチル２−（４’−メトキシフェニルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
    ・エチル２−（２’−ナフチルチオ）−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
    ・エチル２−シクロヘキシルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
    ・エチル２−ベンジルチオ−４−フェニル−４−オキソブタノエート；
    ・２−フェニルチオ−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ・２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ・２−（４’−クロロフェニルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ・２−（４’−メチルフェニルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ・２−（４’−メトキシフェニルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ・２−（２’−ナフチルチオ）−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ・２−シクロヘキシルチオ−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ・２−ベンジルチオ−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ・２−フェニルチオ−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ・２−（４’−フルオロフェニルチオ）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ・２−（４’−クロロフェニル）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ・２−（４’−メチルフェニルチオ）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ・２−（４’−メトキシフェニルチオ）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ・２−（２’−ナフチルチオ）−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
    ならびにそれらの可能な幾何および／または光学異性体、およびそれらの可能な互変異性体、
    それらの化合物の溶媒和物および水和物、
    ならびに薬学的に許容できる酸または塩基とのそれらの可能な塩か、あるいはそれらの化合物の薬学的に許容できるプロドラッグから選択される、ファミリー（Ｉｈ）に属する請求項２１から２３のいずれか一項に記載の化合物、
  26. 単独、または１種以上の薬学的に許容できる適切な無毒性の不活性賦形剤との組合せで、薬理学的に有効な量の前記請求項の一項に記載の少なくとも１種の化合物を活性成分として含む薬剤組成物。
  27. 低血糖の危険性を軽減することにより、糖尿病およびその合併症を予防および／または治療するための薬物を調製するための請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  28. 糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病およびその合併症を治療および／または予防するための薬物を製造するための方法であって、請求項１から２５の一項に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の少なくとも１種の化合物をｉｎ ｖｉｔｒｏのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼの阻害試験にかけ、前記試験に対して陽性に反応する分子を、場合により薬学的に許容できる充填剤または媒体を加えて薬剤組成物の形態にする方法。
  29. キヌレニン３−ヒドロキシラーゼを阻害することによる、糖尿病および特にインスリン非依存性糖尿病またはその合併症の予防または治療における活性について候補化合物、これら候補は、請求項１から２５の一項に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）に対応していない、をスクリーニングするための方法であって、候補化合物をｉｎ ｖｉｔｒｏのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼの阻害試験にかけ、この試験に対して陽性に反応した候補を選択する方法。
JP2004564204A 2003-01-07 2003-12-18 糖尿病を治療するためのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤 Expired - Fee Related JP4813800B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0300107A FR2849599B1 (fr) 2003-01-07 2003-01-07 Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete
FR03/00107 2003-01-07
FR0314263A FR2849598B1 (fr) 2003-01-07 2003-12-04 Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete, par augmentation du nombre de cellules des ilots de langerhans
FR03/14263 2003-12-04
PCT/EP2003/014539 WO2004060369A1 (en) 2003-01-07 2003-12-18 Kynurenine 3-hydroxylase inhibitors for the treatment of diabetes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2006516960A true JP2006516960A (ja) 2006-07-13
JP4813800B2 JP4813800B2 (ja) 2011-11-09

Family

ID=32598906

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004564204A Expired - Fee Related JP4813800B2 (ja) 2003-01-07 2003-12-18 糖尿病を治療するためのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤
JP2004564203A Withdrawn JP2006515594A (ja) 2003-01-07 2003-12-18 ランゲルハンス島細胞数を増加させることによって糖尿病を治療するためのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004564203A Withdrawn JP2006515594A (ja) 2003-01-07 2003-12-18 ランゲルハンス島細胞数を増加させることによって糖尿病を治療するためのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤

Country Status (17)

Country Link
US (2) US20060052456A1 (ja)
EP (2) EP1581215B1 (ja)
JP (2) JP4813800B2 (ja)
KR (2) KR20050090447A (ja)
AR (2) AR042712A1 (ja)
AT (1) ATE457725T1 (ja)
AU (2) AU2003296679A1 (ja)
BR (2) BR0317947A (ja)
CA (2) CA2512558A1 (ja)
DE (1) DE60331359D1 (ja)
ES (1) ES2339656T3 (ja)
FR (1) FR2849598B1 (ja)
MX (2) MXPA05007293A (ja)
PL (2) PL378212A1 (ja)
RU (2) RU2005125086A (ja)
TW (2) TW200503676A (ja)
WO (2) WO2004060369A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006515594A (ja) * 2003-01-07 2006-06-01 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ランゲルハンス島細胞数を増加させることによって糖尿病を治療するためのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2054056A4 (en) 2006-08-16 2010-08-25 J David Gladstone Inst A Testa SMALL MOLECULAR INHIBITORS OF KYNURENINE-3-MONOOXYGENASE
WO2008022281A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Small molecule inhibitors of kynurenine-3-monooxygenase
US20100273872A1 (en) * 2007-12-03 2010-10-28 Valerie Autier Use of 4-oxobutanoic acid derivatives in the treatment of pathologies associated with immunological disorders
JP5597555B2 (ja) 2008-03-12 2014-10-01 ユニバーシティー・オブ・マイアミ 低血糖症を治療するための医薬品の製造におけるグルカゴン放出を刺激する化合物の使用
PL228037B1 (pl) * 2009-03-23 2018-02-28 Marciniak Agnieszka Maria Zastosowanie kwasu kynureninowego w zapobieganiu lub leczeniu chorób trzustki
CA2784899A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Avon Products, Inc. Topical lightening composition and uses thereof
DK3311666T3 (da) 2010-08-18 2021-06-28 Biosplice Therapeutics Inc Diketoner og hydroxyketoner som aktivatorer af catenin-signalvejen
EP2968249B1 (en) 2013-02-22 2018-11-14 Samumed, LLC Gamma-diketones as wnt/beta -catenin signaling pathway activators
KR102165385B1 (ko) 2014-08-20 2020-10-15 사뮤메드, 엘엘씨 피부 노화 및 주름의 치료 및 예방을 위한 감마-디케톤
WO2016044922A1 (en) * 2014-09-26 2016-03-31 The University Of British Columbia A combination of kynurenine and antigen presenting cells (apc) as therapeutics and methods for their use in immune modulation

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09286755A (ja) * 1996-02-19 1997-11-04 Japan Tobacco Inc 糖尿病治療薬
JP2000500743A (ja) * 1995-11-03 2000-01-25 フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害活性を有する４−フェニル−４−オキソ−ブタン酸誘導体
WO2001090092A1 (en) * 2000-05-22 2001-11-29 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
JP2006515594A (ja) * 2003-01-07 2006-06-01 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ランゲルハンス島細胞数を増加させることによって糖尿病を治療するためのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4181474A (en) * 1978-03-02 1980-01-01 Dunham-Bush, Inc. Vertical axis hermetic rotary helical screw compressor with improved rotary bearings and oil management
DE59310166D1 (de) * 1992-05-18 2001-05-31 Ciclomulsion Ag Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0682529B2 (en) * 1993-02-09 2005-12-28 Biogen Idec MA, Inc. Antibody for the treatment of insulin dependent diabetes
ATE190382T1 (de) * 1993-12-22 2000-03-15 Entropy Systems Inc Anlage und verfahren für wärmeübertragung mit luft als arbeitsmedium
EP0885869A1 (en) * 1996-02-19 1998-12-23 Japan Tobacco Inc. Therapeutic agent for diabetes
US5877193A (en) * 1996-07-19 1999-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Use of N-(4-aryl-thiazol-2-yl)-sulfonamides
FR2752422B1 (fr) * 1996-08-16 1998-11-06 Lipha Composition pharmaceutique contenant des acides 4-oxo-butanoiques
US6288063B1 (en) * 1998-05-27 2001-09-11 Bayer Corporation Substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
US6572542B1 (en) * 2000-03-03 2003-06-03 Medtronic, Inc. System and method for monitoring and controlling the glycemic state of a patient
ATE453402T1 (de) * 2000-09-29 2010-01-15 Viron Therapeutics Inc Verwendung von serp-1 in kombination mit einem immunosuppressor zur behandlung von arthritis
TW200920357A (en) * 2007-09-10 2009-05-16 Curis Inc HSP90 inhibitors containing a zinc binding moiety

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000500743A (ja) * 1995-11-03 2000-01-25 フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害活性を有する４−フェニル−４−オキソ−ブタン酸誘導体
JPH09286755A (ja) * 1996-02-19 1997-11-04 Japan Tobacco Inc 糖尿病治療薬
WO2001090092A1 (en) * 2000-05-22 2001-11-29 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
JP2006515594A (ja) * 2003-01-07 2006-06-01 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ランゲルハンス島細胞数を増加させることによって糖尿病を治療するためのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN5005014671, ＮＡＯＫＩ ＩＴＡＢＡＳＨＩ, ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ ＡＮＤ ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ, 2001, Ｖ２９７ Ｎ３, Ｐ９５３−９６０ *
JPN5005014672, ＯＨＴＡ, ＥＵＲＯＰＥＡＮ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ, 1999, Ｖ３６７, Ｐ９１−９９ *
JPN6010014145, Ｍａｋｏｔｏ Ｓｈｉｍｉｚｕ ｅｔ．ａｌ．, Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ, 1984, Ｐ．１５３１−１５３４ *
JPN6010014147, Ｅｌｉｓａｂｅｔｈ Ｋｕｎｋｅｌ ｅｔ． ａｌ．, Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．, 1984, Ｐ．８０２−８１９ *
JPN6010014149, Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．, 1984, Ｖｏｌ．４９, Ｐ．２８５７−２８６３ *
JPN6010014151, Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．, 1996, Ｖｏｌ．６１, Ｐ．５０６３−５０７２ *
JPN6010014154, Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ, 1996, Ｖｏｌ．５２，Ｎｏ．４７, Ｐ．１４６５１−１４６６０ *
JPN6010014156, Ｔｓｃｈｅｓｃｈｅ， Ｒｕｄｏｌｆ ｅｔ． ａｌ．, Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ．, 1956, Ｖｏｌ．８９, Ｐ．１０５４−１０６４ *
JPN6010014158, Ｈａｎｓ−Ｕｌｒｉｃｈ Ｒｅｉｓｓｉｇ Ｅｔ．ａｌ．, Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．, 1986, Ｐ．１９１４−１９２３ *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006515594A (ja) * 2003-01-07 2006-06-01 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ランゲルハンス島細胞数を増加させることによって糖尿病を治療するためのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
CA2512563A1 (en) 2004-07-22
MXPA05007293A (es) 2005-09-08
AR043327A1 (es) 2005-07-27
FR2849598B1 (fr) 2006-09-22
US7727977B2 (en) 2010-06-01
CA2512563C (en) 2012-06-19
WO2004060368A1 (en) 2004-07-22
US20060142358A1 (en) 2006-06-29
JP2006515594A (ja) 2006-06-01
RU2005125086A (ru) 2006-08-27
WO2004060369A1 (en) 2004-07-22
JP4813800B2 (ja) 2011-11-09
AU2003293937A1 (en) 2004-07-29
RU2351329C2 (ru) 2009-04-10
EP1581215A1 (en) 2005-10-05
AR042712A1 (es) 2005-06-29
KR20050090443A (ko) 2005-09-13
TW200503676A (en) 2005-02-01
ATE457725T1 (de) 2010-03-15
BR0317950A (pt) 2005-11-29
DE60331359D1 (de) 2010-04-01
CA2512558A1 (en) 2004-07-22
AU2003293937B2 (en) 2009-03-26
US20060052456A1 (en) 2006-03-09
BR0317947A (pt) 2005-11-29
KR20050090447A (ko) 2005-09-13
PL378212A1 (pl) 2006-03-20
FR2849598A1 (fr) 2004-07-09
EP1581216A1 (en) 2005-10-05
WO2004060369A8 (en) 2005-07-07
TW200418820A (en) 2004-10-01
RU2005125085A (ru) 2006-03-20
AU2003296679A1 (en) 2004-07-29
PL376017A1 (en) 2005-12-12
EP1581215B1 (en) 2010-02-17
MXPA05007292A (es) 2005-09-08
ES2339656T3 (es) 2010-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019204493B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising PPAR agonists and Nrf2 activators
TWI407955B (zh) 高脂血症之預防及／或治療劑
JP2003525217A (ja) 肥満治療用薬剤
JP4813800B2 (ja) 糖尿病を治療するためのキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ阻害剤
ZA200307156B (en) Treatment of type 2 diabetes with inhibitors of dipeptidyl peptidase IV.
US20130216625A1 (en) Treatment of insulin resistance or diseases associated with insulin resistance
WO2007122970A1 (ja) 核内受容体に結合するリガンド
WO2007049050A2 (en) Modulators of gpr40 for the treatment of diabetes
CN115304593B (zh) 苯并异噻唑化合物及其药物组合物和应用
US20080027052A1 (en) Methods for treating cystic kidney disease
WO1999029324A1 (fr) Agents preventifs/medicaments contre le diabete
JP2014528429A (ja) 代謝症及び関連障害の処置のためのモノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤
AU2011274665A1 (en) Pharmaceutical compositions including carbamoyloxy arylalkanoyl arylpiperazine compound
JP2018203774A (ja) 精神障害の治療における使用のためのイロペリドン代謝物
ZA200506257B (en) Kynurenine 3-hydroxylase inhibitors for the treatment of diabetes
US20150133507A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising glitazones and nrf2 activators
FR2955108A1 (fr) Utilisation de derives de pyrrolopyridine comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson
ZA200500914B (en) Indoles having anti-diabetic activity

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20061214

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100324

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100624

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100701

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100726

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100802

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100824

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110330

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110630

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110727

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110825

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140902

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees