ES2339656T3 - Inhibidores de la quinurenina 3-hidroxilasa para el tratamiento de la diabetes. - Google Patents

Inhibidores de la quinurenina 3-hidroxilasa para el tratamiento de la diabetes. Download PDF

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Abstract

Empleo de, al menos, un compuesto que inhibe la quinurenina 3-hidroxilasa, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de la diabetes y de sus complicaciones, mediante la inhibición de la quinurenina 3-hidroxilasa, en el que el compuesto es elegido entre: - el ácido 2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(4''-metilfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(4''-clorofeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(4''-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(4''-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico; - el ácido 2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoico; - el ácido 2-carboximetiltio-4-fenil-4-oxobutanoico; - el ácido 2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(2''-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoico; - el 2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; - el 2-(4''-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; - el 2-(4''-clorofeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; - el 2-(4''-metilfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; - el 2-(4''-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; - el 2-(2''-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; - el 2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; - el 2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; - el ácido 2-feniltio-4-(4''-metoxifenil)-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(4''-flúorfeniltio)-4-(4''-metoxifenil)-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(4''-clorofeniltio)-4-(4''-metoxifenil)-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(4''-metilfeniltio)-4-(4''-metoxifenil)-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(4''-metoxifeniltio)-4-(4''-metoxifenil)-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(2''-naftiltio)-4-(4''-metoxifenil)-4-oxobutanoico; - el ácido 2-ciclohexiltio-4-(4''-metoxifenil)-4-oxobutanoico; - el ácido 2-benciltio-4-(4''-metoxifenil)-4-oxobutanoico; - el ácido 2-feniltio-4-(4''-clorofenil)-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(4''-flúorfeniltio)-4-(4''-clorofenil)-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(4''-clorofenil)-4-(4''-clorofenil)-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(4''-metilfeniltio)-4-(4''-clorofenil)-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(4''-metoxifeniltio)-4-(4''-clorofenil)-4-oxobutanoico; - el ácido 2-(2''-naftiltio)-4-(4''-clorofenil)-4-oxobutanoico; y así mismo sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautómeras; los solvatos y los hidratos de estos compuestos; y así mismo sus posibles sales con un ácido o con una base farmacéuticamente aceptable.

Description

Inhibidores de la quinurenina 3-hidroxilasa para el tratamiento de la diabetes.
La presente invención se refiere a compuestos con actividad inhibidora sobre la quinurenina 3-hidroxilasa y, en particular, a su empleo como productos farmacéuticos para la prevención y para el tratamiento de la diabetes y de las patologías emparentadas.
La Diabetes mellitus representa un grupo de enfermedades muy heterogéneas, teniendo todas ellas un cierto número de características en común: elevación de la glicemia e incremento a largo plazo del riesgo de desarrollar complicaciones cardiovasculares.
En 1985, de conformidad con los criterios de la organización mundial de la salud WHO, se llevó a cabo la distinción entre dos tipos principales de diabetes: diabetes insulinodependiente (IDD), que envuelve la manifestación de fenómenos inmunológicos, y diabetes no insulinodependiente (NIDD), que se conocían previamente como diabetes de tipo 1 y diabetes de tipo 2, respectivamente (World Health Organization, 1985). Se dice que la diabetes es insulinodependiente cuando sus síntomas (sed, poliuria, coma, etc.) están asociados con la hiperglicemia y con la cetosis: la administración de insulina es entonces vital a partir del primer estadio de la enfermedad. En la mayoría de los otros casos, incluso cuando la persistencia de la hiperglicemia secundaria necesite la administración de insulina, se considera que la diabetes es no insulinodependiente y es tratada, en general, empleándose agentes antidiabéticos orales. La diabetes no insulinodependiente afecta actualmente a 110 millones de personas a nivel mundial. Este número no muestra signos de disminución, puesto que se ha previsto que 216 millones de personas estarán afectadas en
2010.
El mantenimiento de un balance de azúcar requiere una estricta coordinación entre los órganos que intervienen en el metabolismo energético. En particular, el hígado y el páncreas son los participantes principales. De manera específica, se ha demostrado claramente que una producción excesiva de glucosa por parte del hígado es responsable de la hiperglicemia en ayunas de los diabéticos (Consoli et al., Diabetes, Vol. 38 (1989), 550-557). De manera similar, una disminución en la respuesta de secreción de insulina a la glucosa contribuye al desarrollo de hiperglicemia postprandial (Polonsky et al., N. Engl. J. Med., 318 (1988), 1231-39). Aún cuando un gran número de agentes antidiabéticos orales están actualmente disponibles, ninguno de ellos hace que sea posible alcanzar una normalización de los parámetros para el control de la glicemia. Inevitablemente aparecen las complicaciones diabéticas asociadas con la hiperglicemia. El mayor punto débil de estos medicamentos reside en que los mismos están dirigidos únicamente a un defecto a la vez, bien a la resistencia a la insulina (tiazolidinedionas o biguanidas) o a la secreción de insulina (sulfonilureas, glinidas, etc.). Por otra parte, algunos de estos medicamentos tienen efectos adversos no despreciables. Las sulfonilureas en particular presentan un elevado riesgo de hipoglicemia, que requiere el que la dosificación de estos medicamentos sea definida y respetada escrupulosamente de un paciente a otro. La corrección simultánea de los dos defectos que han sido citados precedentemente sin riesgo de hipoglicemia asociada constituiría un avance fundamental en el tratamiento de la diabetes de tipo II y de sus complicaciones. La prevención del riesgo cardiovascular asociado, que representa una de las complicaciones principales, sería por consiguiente un beneficio importante para los pacientes diabéticos.
En la presente invención, los inventores se han concentrado en una vía metabólica, concretamente en el metabolismo del triptofano. El triptofano es un aminoácido cuya intervención en el control del metabolismo de los carbohidratos ha sido escrito con anterioridad (Tsiolakis D. y V. Marks, Horm. Metabol. Res., 16 (1964), 226-229). Su metabolización compleja por vía de la quinurenina conduce a la producción de NAD+. De la misma manera se ha descrito que algunos de los metabolitos intermedios pueden estar posiblemente relacionados en el control de la glicemia (Connick J. y Stone, Medical hypothesis, 18 (1985), 371-376) y, en particular, que intervienen en los mecanismos para controlar la producción de glucosa por el hígado ("Efecto del triptofano y de sus metabolitos en gluconeogénesis en tejidos de mamíferos -Effect of tryptophan and its metaboliutes on GNG in mammalian tussues-", Pogson et al., 1975) y/o en la secreción y en la síntesis de insulina (Noto Y. y Okamoto, Acta Diabet. Lat., 15 (1978), 273-282; Rogers y Evangelista, Proc. Soc. Exp., 178 (1985), 275-278). Entre los metabolitos activos de esta vía se encuentran el propio triptofano, la quinurenina y el ácido quinurénico. La concentración de estos metabolitos está controlada por tres enzimas: la quinurenina 3-hidroxilasa, la quinureninasa y la quinurenina aminotransferasa. De la misma manera se sospecha que la quinurenina aminotransferasa interviene en la fisiopatología de la hipertensión de las ratas SHR (Rata Espontáneamente Hipertensa -Spontaneously Hypertensive Rat-; Kwok et al., JBC, 35779-35782, septiembre 2002) que, por otra parte, son insulinorresistentes. Independientemente de lo anterior, la acción conjunta de estos metabolitos sobre la producción de la glucosa por el hígado y sobre la secreción de la insulina como respuesta a la glucosa no ha sido demostrada en el arte anterior. De manera particular, no se ha demostrado que algunos de estos metabolitos puedan restaurar una respuesta fisiológica a la glucosa, la secreción de las hormonas pancreáticas (insulina y glucagon), en animales que se han vuelto diabéticos mediante la inyección de estreptozotocina, lo que posibilitaría corregir el defecto de la secreción de la insulina sin dar lugar a cualquier tipo de riesgo de hipoglicemia.
Se ha descrito en el estado de la técnica que ciertos metabolitos de la vía de la quinurenina, tales como el ácido quinolínico y el ácido quinurénico actúan como agentes neurotóxicos y como agentes neuroprotectores, respectivamente, sobre el sistema nervioso. Estos efectos están relacionados con su capacidad para modular los receptores del glutamato y/o los receptores nicotínicos (Schwarcz R. and Pellicciardi R., JPET 303 (2002), 1-10; Stone and Darlington, Nature Reviews, 1 (2002), 609- 620). La presencia de los receptores del glutamato en el páncreas está descrita en el estado de la técnica, así como su intervención en la secreción de la hormona pancreática (Weaver C. et al., J. Biol. Chem., 271 (1996), 12977-12984), pero no se ha demostrado que estos receptores del glutamato estén controlados por los metabolitos de quinurenina en este órgano.
La investigación llevada a cabo con objeto de alcanzar los objetivos de la presente invención ha hecho posible demostrar, de manera sorprendente, que la modulación del metabolismo del triptofano en la vía de quinurenina, a través de la inhibición hepática, pancreática y cardíaca de la quinurenina 3-hidroxilasa juega un papel importante en la prevención y en el tratamiento de las enfermedades diabéticas, en particular de la diabetes no insulinodependiente y en sus complicaciones.
Por consiguiente, uno de los objetivos de la presente invención consiste en proporcionar nuevos medios terapéuticos que tengan actividad curativa y/o preventiva sobre la diabetes y sobre las patologías asociadas y que estén exentos del riesgo de la hipoglicemia.
Por lo tanto, la presente invención proporciona, como otro objetivo, un procedimiento para el tratamiento de la diabetes que hace posible evitar dichos efectos y, de manera especial, la hipoglicemia, empleando dicho procedimiento medios terapéuticos cuyo mecanismo de acción para este tipo de patología no ha sido descrito ni sugerido en el estado de la técnica.
De manera específica, se conocen ciertos compuestos (véanse las patentes US 6 048 896 y US 6 323 240), que tienen actividad inhibidora sobre la quinurenina 3-hidroxilasa y que son valiosos para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, con inclusión de las enfermedades del sistema nervioso central, la esclerosis y la retinopatía relacionada con el glaucoma. Tales compuestos son ya conocidos y tienen propiedades analgésicas y antiinflamatorias.
La investigación que ha sido llevada a cabo con objeto de alcanzar los objetivos de la presente invención ha hecho posible demostrar, de manera sorprendente, que la inhibición de la quinurenina 3-hidroxilasa juega un papel importante en la prevención y en el tratamiento de las enfermedades diabéticas, en particular en la diabetes no insulinodependiente y en sus complicaciones.
Por consiguiente, se ha descubierto que los compuestos con actividad inhibidora sobre la quinurenina 3-hidroxilasa son activos para la prevención y el tratamiento de la diabetes y de las patologías emparentadas.
Uno de los objetos de la presente invención consiste, por consiguiente, en el empleo de, al menos, un compuesto elegido entre:
el ácido 2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
el ácido 2-(4'-metilfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
el ácido 2-(4'-clorofeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
el ácido 2-(4'-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
el ácido 2-(4'-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
el ácido 2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
el ácido 2-carboximetiltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
el ácido 2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
el ácido 2-(2'-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
el 2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
el 2-(4'-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
el 2-(4'-clorofeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
el 2-(4'-metilfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
el 2-(4'-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
el 2-(2'-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
el 2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
el 2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
el ácido 2-feniltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
el ácido 2-(4'-flúorfeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
el ácido 2-(4'-clorofeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
el ácido 2-(4'-metilfeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
el ácido 2-(4'-metoxifeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
el ácido 2-(2'-naftiltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
el ácido 2-ciclohexiltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
el ácido 2-benciltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
el ácido 2-feniltio-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
el ácido 2-(4'-flúorfeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
el ácido 2-(4'-clorofenil)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
el ácido 2-(4'-metilfeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
el ácido 2-(4'-metoxifeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
el ácido 2-(2'-naftiltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
y, así mismo, sus posibles isómeros geométricos y/o isómeros ópticos, y sus posibles formas tautómeras;
los solvatos y los hidratos de estos compuestos;
y, así mismo, sus posibles sales con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables,
con actividad inhibidora sobre la quinurenina 3-hidroxilasa, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de la diabetes, de manera especial de la diabetes no insulinodependiente, y de sus complicaciones.
De manera especial, se ha descubierto que los compuestos descritos más adelante tienen, en general, una actividad inhibidora sobre la quinurenina 3-hidroxilasa. Entre los compuestos, algunas familias de compuestos son conocidas por tener una actividad que es conveniente para el tratamiento de la diabetes y, de manera especial, las familias de los compuestos que corresponden a la solicitud de patente WO-A-98/07681 y las familias que corresponden a la solicitud de patente EP-A-0 885 869.
\quad
Los autores Naoki et al., Journal of Pharmacological and Experimental Therapeutics, vol. 297, no. 3, 2001, páginas 953-960 y Ohta et al., European Journal of Pharmacology, vol. 367, \underline{1999}, páginas 91-99, describen que el ácido 4-(4-metilciclohexil)-4-oxobutírico es efectivo para el tratamiento de la NIDDM.
\quad
La publicación WO 01/90092 describe tiazol-sulfonamidas como inhibidores de la 11\betaHSD1 para el tratamiento de la diabetes.
\quad
Los autores M. Shimizu et al., Chemistry Letters (\underline{1984}), (9), 1531-1534, describen la síntesis de 1,4-dicetonas.
\quad
Los autores E. Kunkel et al., Liebigs Annalen der Chemie (\underline{1984}), (4), 802-819, describen la síntesis de derivados del ácido 4-oxo-alcanoico.
\quad
Los autores M. Miyashita et al., Journal of Organic Chemistry (\underline{1984}), 49(16), 2857-2863, describen la síntesis de \gamma-ceto ácidos y de \gamma-ceto ésteres.
\quad
Los autores N. J. Marchand et al., J. Org. Chem. (\underline{1996}), 61, 5063-5072 describen la síntesis y la reactividad de polienonas que presentan conjugación cruzada con una quiralidad planar.
\quad
El autor M. A. Tius describe la síntesis de la (\pm)-xantocidina en Tetrahedron, Vol. 52, No. 47, 14651-14660 (\underline{1996}).
\quad
Los autores R. Tschesche et al. describen la síntesis de un análogo de la urotiona con una cadena lateral metilo en Chem. Ber. (\underline{1956}), 89, 1054-1064.
\quad
Los autores H.-U. Reißig et al.: la selenenilación, la sulfenilación y la aminometilación de los 2-siloxiciclopropanocarboxilatos de metilo por escisión del anillo inducida por ácido de Lewis, Liebigs Ann. Chem. \underline{1986}, 1914-1923.
Son especialmente preferentes los compuestos con actividad substancial sobre la quinurenina 3-hidroxilasa. El término "actividad substancial" significa cualquier actividad inhibidora sobre el enzima en el procedimiento de ensayo in vitro definido más adelante, que posibilite la obtención de una acción terapéuticamente efectiva sobre el enzima. De manera particular, es preferente una actividad enzimática menor o igual que el 70%, de manera ventajosa menor o igual que el 50% y de una manera más preferente menor o igual que el 30% con relación al control.
Por consiguiente, se ha descubierto que, dentro de estas familias de compuestos, es posible el empleo de compuestos que están caracterizados por una actividad inhibidora sobre la quinurenina 3-hidroxilasa para obtener un tratamiento mejorado o para obtener medicamentos mejorados, o para una finalidad diferente, para prevenir o para tratar la diabetes y, de manera especial, la diabetes no insulinodependiente, y así mismo las complicaciones de esta diabetes a través de una nueva ruta que ofrece ventajas inesperadas. Por lo tanto, estas familias posibilitan mejorar la prevención y el tratamiento de la diabetes, de manera especial de la diabetes no insulinodependiente, por medio de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva a los pacientes que necesiten la inhibición de la quinurenina 3-hidroxilasa.
Puede llevarse a cabo la confirmación de la existencia de una actividad inhibidora sobre la quinurenina 3-hidroxilasa por cualquier medio conocido y, de manera especial, de una manera particularmente sencilla, sometiéndose al compuesto a un ensayo in vitro que es definido más adelante.
El término "isómero óptico" incluye todas las formas de los isómeros, solos o en forma de mezcla, que se produzcan como consecuencia de la presencia de uno o de varios ejes y/o de uno o de varios centros de simetría en la molécula y que resultan de la rotación de un rayo de luz polarizada. El término "isómero óptico" incluye de una manera más particular a los enantiómeros y a los diastereoisómeros, en forma pura o en forma de mezcla.
Entre los ácidos, que son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con los compuestos que han sido citados precedentemente, ejemplos no limitativos que pueden ser citados incluyen el ácido clorhídrico, el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido maleico, el ácido acético, el ácido fumárico, los ácidos alquilsulfónicos y el ácido canfórico.
Entre las bases, que son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con los compuestos que han sido citados precedentemente, ejemplos no limitativos que pueden ser citados incluyen el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, la dietilamina, la trietilamina, la etanolamina, la dietanolamina, la arginina y la lisina.
Las publicaciones de patente y las solicitudes de patente US 6 048 896, US 6 323 240, EP 0 885 869 y US 5 877 193 proporcionan los procedimientos a los que puede referirse o puede adaptar un técnico en la materia para sintetizar todos los compuestos.
A título de ilustración, ejemplos de los compuestos de la familia (Ih) son:
\bullet
compuesto Ih-1:
el ácido 2-(2'-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet
compuesto Ih-2:
el ácido 2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet
compuesto Ih-3:
el ácido 2-(4'-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet
compuesto Ih-4:
el ácido 2-(4'-clorofeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet
compuesto Ih-5:
el ácido 2-(4'-metilfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet
compuesto Ih-6:
el ácido 2-(4'-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
\newpage
\bullet
compuesto Ih-7:
el ácido 2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet
compuesto Ih-8:
el ácido 2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet
compuesto Ih-9:
el 2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
\bullet
compuesto Ih-10:
el 2-(4'-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
\bullet
compuesto Ih-11:
el 2-(4'-clorofeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
\bullet
compuesto Ih-12:
el 2-(4'-metilfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
\bullet
compuesto Ih-13:
el 2-(4'-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
\bullet
compuesto Ih-14:
el 2-(2'-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
\bullet
compuesto Ih-15:
el 2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
\bullet
compuesto Ih-16:
el 2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
\bullet
compuesto Ih-17:
el ácido 2-feniltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet
compuesto Ih-18:
el ácido 2-(4'-flúorfeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet
compuesto Ih-19:
el ácido 2-(4'-clorofeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet
compuesto Ih-20:
el ácido 2-(4'-metilfeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet
compuesto Ih-21:
el ácido 2-(4'-metoxifeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet
compuesto Ih-22:
el ácido 2-(2'-naftiltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet
compuesto Ih-23:
el ácido 2-ciclohexiltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet
compuesto Ih-24:
el ácido 2-benciltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet
compuesto Ih-25:
el ácido 2-feniltio-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
\bullet
compuesto Ih-26:
el ácido 2-(4'-flúorfeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
\bullet
compuesto Ih-27:
el ácido 2-(4'-clorofenil)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
\bullet
compuesto Ih-28:
el ácido 2-(4'-metilfeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
\bullet
compuesto Ih-29:
el ácido 2-(4'-metoxifeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
\bullet
compuesto Ih-30:
el ácido 2-(2'-naftiltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
y el ácido 2-carboximetiltio-4-fenil-4-oxobutanoico (f);
y así mismo sus posibles isómeros geométricos y/o isómeros ópticos, y sus posibles formas tautómeras;
los solvatos y los hidratos de estos compuestos;
y, así mismo, sus posibles sales con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables.
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Los compuestos, que han sido definidos precedentemente, son útiles para la preparación de medicamentos o de composiciones farmacéuticas para la prevención y/o para el tratamiento de la diabetes y de sus complicaciones.
Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas comprenden, como principio activo, una cantidad farmacéuticamente efectiva de, al menos, un compuesto, solo o en combinación con una o varias cargas, vehículos, colorantes o edulcorantes, por ejemplo cualquier excipiente adecuado y farmacéuticamente aceptable, no tóxico, inerte, usualmente utilizado en la producción de composiciones farmacéuticas.
Así pues, las composiciones farmacéuticas obtenidas se presentan en diversas formas, siendo las más ventajosas las cápsulas de gel, los supositorios, las soluciones inyectables o bebibles, los parches, las tabletas planas, revestidas con azúcar, revestidas con una película o sublinguales, las bolsitas, los papelillos, las pastillas, las cremas, los ungüentos, los geles para la piel, los aerosoles, etc.
La dosis de trabajo puede ser adaptada de conformidad con la naturaleza y la gravedad de la patología que debe ser tratada, de la ruta de administración y, así mismo, de la edad y del peso del paciente. En general, la dosis unitaria puede estar comprendida entre 5 mg y 2.000 mg por día, en una o en varias tomas diarias, de manera ventajosa la dosis está comprendida entre 10 mg y 1.000 mg, por ejemplo está comprendida entre 50 mg y 800 mg.
Se ha descubierto, de manera sorprendente, que los inhibidores de la quinurenina 3-hidroxilasa tienen una actividad doble para controlar la secreción tanto del glucagon como también de la insulina. De manera específica, en ausencia de glucosa, es estimulada la secreción de glucagon mientras que no es estimulada la secreción de insulina. En presencia de glucosa, está potenciada la secreción de insulina mientras que normalmente permanece inhibida la secreción de glucagon.
Dicha actividad dual proporcionada una mejora considerable sobre los procedimientos para el tratamiento de la diabetes que son empleados corrientemente. De manera específica se reducen muy ampliamente los riesgos de la hipoglicemia o incluso son virtualmente inexistentes, aún cuando se sobrepasen o hayan sido controladas de manera poco exacta las dosis prescritas y/o el número de administraciones.
Como consecuencia, la presente invención se refiere así mismo a un procedimiento para el tratamiento de la diabetes, que minimiza o que elimina el riesgo de la hipoglicemia, consistiendo dicho procedimiento en la administración de una dosis farmacéuticamente efectiva de uno o de varios compuestos que inhiben a la quinurenina 3-hidroxilasa tal como se ha definido.
De la misma manera, la invención se refiere a un procedimiento para la prevención o para el tratamiento de la diabetes y/o de sus complicaciones, que comprende la administración, a un paciente que lo requiera, de una dosis de uno o varios compuestos que inhiben la quinurenina 3-hidroxilasa, que han sido definidos precedentemente, tal que produzca una inhibición substancial de la quinurenina 3-hidroxilasa en el paciente.
De manera particular, el procedimiento definido precedentemente permite la prevención de la diabetes, especialmente en el caso de pacientes que presenten las características de la patología de la diabetes, sin que esta patología haya sido ya declarada. Los criterios para el diagnóstico de esta patología están definidos, por ejemplo, en la publicación Diabetes Care, vol. 25, suppl. 1, enero 2002.
Entre las complicaciones que pueden ser mencionadas de manera especial se encuentran la hipertensión arterial, los procesos inflamatorios relacionados con la diabetes, la macroangiopatía, la microangiopatía, la nefropatía diabética, la neuropatía diabética periférica y la retinopatía de origen diabético.
Tal como se ha mencionado precedentemente, se ha encontrado que los compuestos que han sido definido más arriba, son útiles para la prevención y/o para el tratamiento de la diabetes y de sus complicaciones, de conformidad con un modo de acción que es desconocido hasta ahora en este campo terapéutico.
Los ejemplos que siguen ilustran, sin constituir ningún tipo de limitación de la invención, algunos de los objetos de la invención, en particular los procedimientos para la preparación y las actividades de algunos de los compuestos descritos precedentemente en ensayos de actividad antidiabética y en ensayos para la inhibición de la quinurenina 3-hidroxilasa.
Ejemplo de preparación Preparación del ácido 2-(2'-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoico (compuesto Ih-1)
Se disolvieron 7,04 g (0,04 moles) del ácido 3-benzoilacrílico comercial en 90 ml de cloruro de metileno. A continuación se añadió 2-naftalenotiol (0,04 moles; 1 equivalente). El medio de la reacción se dejó durante 20 horas a 20ºC y a continuación se concentró bajo vacío. El producto sólido en bruto se aisló y, a continuación, se trituró en isopropiléter, se separó mediante filtración por succión y se recristalizó en isopropiléter.
Peso aislado: 5,55 g; rendimiento = 41%; punto de fusión = 146-149ºC (punto de fusión capilar).
Protón RMN (200 MHz, disolvente: DMSO deuterizado): 3,74 ppm, multiplete, 2H; 4,43 ppm, singulete ancho, 1H; 7,9 ppm, multiplete, 12H aromático; 12,9 ppm, COOH).
Espectrometría infrarroja (cm^{-1}): 1702,8; 1680,7; 1595,0; 1435,2; 1326,6; 1217,6.
Análisis TLC:
sílice, eluyente: metilciclohexano, acetato de etilo, ácido acético (50/45/5): Rf: 0,53.
Los compuestos de la familia (Ih), tal como se ha definido precedentemente, se preparan de conformidad con un procedimiento similar.
Preparación del 2-(4-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo (compuesto Ih-13)
Se disolvieron 0,408 g del benzoilacrilato de etilo comercial (0,002 moles) en 6 ml de cloruro de metileno en un matraz de fondo redondo bajo argón. A continuación se añadieron 0,280 g (1 equivalente) de 4-metoxitiofenol. Se dejó el medio de la reacción a 20ºC durante 72 horas y a continuación se concentró bajo vacío.
El aceite en bruto aislado se purificó, a continuación, en una columna de sílice (eluyente: 90/10 ciclohexano/acetato de etilo). Peso aislado: 0,390 g; rendimiento = 56,6%; Aceite.
Protón RMN (200 MHz, disolvente: cloroformo deuterizado):
1,06 ppm, triplete, 3H; 3.41 ppm, multiplete, 2H; 3,66 ppm, singulete, 3H; 4,01 ppm, multiplete, 3H; 6,72 ppm, doblete, 2H aromático; 7,32 ppm, multiplete, 5H aromático; 7,78 ppm, doblete, 2H aromático
Espectrometría infrarroja (cm^{-1}): 1730,6; 1685,1; 1493,9; 1448,8; 1287,6; 1248,21; 1213,6.
Los compuestos correspondientes al éster de etilo de la familia Ih, tal como se ha definido precedentemente, se prepararon de conformidad con un procedimiento similar.
Los compuestos de la familia Ih están reunidos en las tablas I 1-4 siguientes. Las purezas se determinaron mediante HPLC/MS.
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\vskip1.000000\baselineskip
TABLA I-1
1
TABLA I-2
3
TABLA I-3
5
TABLA I-4
7
Estudio de la actividad inhibidora de la quinurenina 3-hidroxilasa en el hígado de rata 
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Protocolo experimental
Se homogeneizaron hígados de rata (1:8 peso/volumen) en una solución tampón que comprende:
\bullet
0,25 M de sucrosa
\bullet
50 mM de tris pH 7,4;
\bullet
1 mM de EDTA; y
\bullet
1 mM de DTT.
Los homogenatos se centrifugaron durante 10 minutos a 12.000 rpm. Los pellets se volvieron a suspender en la solución tampón descrita precedentemente (1:2 peso/volumen).
Se determinó la inhibición de la quinurenina 3-hidroxilasa por incubación de 10 \mul del homogenato con NADPH (2 mM), quinurenina (100 \muM) y diversas concentraciones de los compuestos de ensayo en un volumen final de 100 \mul a 37ºC durante 5 minutos.
Los compuestos fueron ensayados a concentraciones comprendidas entre 1 \muM y 300 \muM. La 3,4-dimetoxi-N-[4-(3-nitrofenil)tiazol-2-il]bencenosulfonamida es un compuesto adquirido en la compañía Hoffmann-LaRoche (Basilea, véase la publicación J. Med. Chem., 40 (1997), 4738). Se ensayó la 30H-quinurenina de acuerdo con el protocolo descrito en la publicación de Carpendo et al. (Neuroscience, 61 (1994), 237-244).
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Resultados
Cada uno de los experimentos se repitió una vez y se calcularon los valores IC_{50} (en \mumol/l) y están dados en forma de una media entre estos dos experimentos.
De manera ejemplificativa, el ácido (R)-2-bencil-4-(4-flúorfenil)-4-oxobutanoico (compuesto i) tiene un valor IC_{50} de 1 \pm 0,2 \mumol/l, mientras que la 3,4-dimetoxi-N-[4-(3-nitrofenil)tiazol-2-il]bencenosulfonamida (compuesto k) tiene un valor IC_{50} de 10 \pm 2,1 \mumol/l.
Los resultados correspondientes a los ejemplos representativos de la familia Ih están dados en la tabla II siguiente, en la que se ha indicado la medición del porcentaje de la actividad remanente de la quinurenina 3-hidroxilasa con relación al control (100%).
8
9 
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Estudio de la actividad antidiabética en ratas NOSTZ
Se determinó por vía oral la actividad antidiabética de los compuestos en un modelo experimental de diabetes no insulinodependiente, inducido en ratas con esteptozotocina.
El modelo de diabetes no insulinodependiente se obtiene en las ratas por medio de una inyección neonatal (el día del nacimiento) de esteptozotocina.
Las ratas diabéticas empleadas tenían una edad de ocho semanas. Los animales fueron enjaulados desde el día del nacimiento hasta el día del experimento, en una jaula para animales a una temperatura regulada entre 21 y 22ºC y sometida a un ciclo fijado de luz (desde las 7 de la mañana hasta las 7 de la tarde) y de obscuridad (desde las 7 de la tarde hasta las 7 de la mañana). Su comida estaba constituida por una dieta de mantenimiento, y se administraron agua y comida "ad libitum", con excepción de dos horas de ayuno previas al ensayo, durante cuyo período se retiró la comida (estado post-absortivo).
Las ratas fueron tratadas por vía oral desde el día uno (D1) hasta el día cuatro (D4) con el producto de ensayo. Se tomaron muestras de sangre de 300 \mul cada una del extremo de la cola dos horas después de la administración final del producto y 30 minutos tras la anestesia de los animales con pentobarbital sódico (Nembutal®).
Entre los compuestos, se evaluaron de conformidad con el protocolo experimental que ha sido descrito precedentemente, los compuestos de la familia (Ih), de manera especial los compuestos de la subfamilia (Ii), en particular el compuesto Ih-1 que ha sido definido precedentemente (el ácido 2-(2'-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoico) y el compuesto Ih-3 de la subfamilia (Ij) (el ácido 2-(4'-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico).
\newpage
Los resultados indicados a continuación están expresados como un cambio en porcentaje en la glicemia el D1 y el D4 (número de días del tratamiento) con relación al D0 (antes del tratamiento).
10
Esto resultados muestran la eficacia de los compuestos, especialmente de la fórmula (Ih), reduciendo la glicemia en los animales diabéticos.
Esta actividad antidiabética está relacionada con el efecto inhibidor de esta familia de moléculas sobre la quinurenina 3-hidroxilasa.
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Estudio del efecto sobre la producción de glucosa por el hígado Materiales y método
Se aislaron los hepatocitos a partir de hígado de ratas Wistar que habían estado 24 horas en ayunas, de conformidad con el método describo en la publicación Methods Cell Biol., 13 (1975), 29-83.
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Se utilizaron los dos métodos siguientes:
1)
Los hepatocitos fueron cultivados durante 16 a 18 horas en medio DMEM en presencia de AMP ciclasa/dexametasona a concentraciones respectivas de 5x10^{-5} M y de 5x 10^{-7} M, con incubación previa de los productos a las dosis de ensayo. Tras lavado en tampón PBS pH 7,4, las células fueron incubadas durante tres horas a 37ºC en un tampón de Krebs/AMPc/DEX a las concentraciones que han sido citadas precedentemente. Se utilizó 0,1 \muM de insulina como substancia de referencia. Se llevaron a cabo dos experimentos idénticos (tabla III-1).
2)
Los hepatocitos fueron cultivados durante 16 a 18 horas en medio RPMI 1640 libre de glucosa pero suplementado con un 1% de glutamina, 100 U/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina y 7x10^{-5} M de hemisuccinato de hidrocortisona.
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Tras lavado en tampón PBS pH 7,4, las células fueron incubadas durante dos horas a 37ºC en tampón de Krebs, libre de glucosa y de insulina, que contenía lactato/piruvato (10/1 mM) en presencia o en ausencia de los compuestos de ensayo. Como substancia de referencia se utilizó 10 \muM de MICA (ácido 5-metoxiindol-2-carboxílico). Se llevaron a cabo dos experimentos idénticos (tabla III-2).
La cuantificación de la glucosa se lleva a cabo por vía de un método calorimétrico empleándose glucosa oxidasa (IL test^{TM} Glucose, Monarch 181633-80). El ensayo de proteínas se lleva a cabo sobre el resto del medio de incubación por vía del método Lowry (BIO-RAD Dcprotein assay, BIO-RAD 5000116).
Los resultados están expresados en nmoles de glucosa producida por ng de proteínas. El ensayo estadístico usado es el ensayo t.
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Resultados: de este modo se demostró que el triptofano y la quinurenina son inhibidores potentes de la producción de glucosa hepática in vitro. De manera ejemplificativa, se encontró que el compuesto Ih-1 (tabla III 1-3) y que el ácido (R)-2-bencil-4-(4-flúorfenil)-4-oxobutanoico (compuesto i) y el ácido (R,S)-2-bencil-4-(3',4'-diclorofenil)-4-oxobutanoico (compuesto j, Tabla IV), que son dos inhibidores de la quinurenina 3-hidroxilasa, eran potentes inhibidores de la producción de glucosa hepática in vitro, tal como se muestra por los resultados siguientes:
Productos ensayados sobre la producción de glucosa hepática en hepatocitos primarios, estimulada por AMPc/DEX TABLA III-1
11
TABLA III-2
12
TABLA IV
13
14 
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Estudio del efecto sobre la secreción de las hormonas pancreáticas insulina y glucagon, en ratas N0STZ diabéticas Materiales y método
Se toma el páncreas de animales que se han vuelto diabéticos mediante la inyección de estreptozotocina el día de su nacimiento (Portha et al., Diabetes, 23: 889-895; (1974)) y se anestesiaron con pentobarbital (Nembutal: 45 mg/kg; vía intraperitoneal).
El aislamiento y la perfusión del páncreas se llevaron a cabo de conformidad con una modificación del protocolo (Assan et al., Nature, 239 (1972), 125-126) descrito por Sussman et al. (Diabetes, 15 (1966), 466-472).
Se ha ensayado el efecto de los compuestos o de las substancias de referencia durante 35 minutos (desde t = 20 minutos hasta t = 55 minutos) en tampón de Krebs en ausencia de glucosa, y a continuación durante 30 minutos (desde t = 55 minutos hasta t = 85 minutos) en presencia de 16,5 mM de glucosa.
Se mide la concentración de las hormonas, constituidas por la insulina y por el glucagon, secretadas en el medio a través del radioinmunoensayo competitivo empleándose los estuches: Insulin-CT Cis Bio-International, Schering y Glucagon - 10904- Biochem immuno system, respectivamente.
Los resultados están expresados como la media \pm SEM (error patrón de media -standard error of mean-) de varios experimentos. El ensayo estadístico empleado es el ensayo de Scheffé.
Resultados Efecto del triptofano y de sus metabolitos sobre la secreción de insulina y de glucagon en páncreas aislado perfundido procedente de ratas diabéticas N0STZ
La figura 1 muestra que el triptofano estimula la secreción de la insulina de una manera dependiente de la glucosa en un páncreas de rata diabética. De manera similar, la figura 2 muestra que el triptofano estimula la secreción de glucagon de una manera dependiente de la glucosa en un páncreas de rata diabética.
El ácido quinurénico, igual que el triptofano, estimula la secreción de insulina (figura 3) y de glucagon (figura 4) de una manera dependiente de la glucosa en un páncreas de rata diabética.
La figura 5 y la figura 6 muestran el perfil de secreción de insulina y de glucagon, respectivamente, estimulada con quinurenina (a 10^{-4} M y a 10^{-5} M) de una manera dependiente de la glucosa en un páncreas de rata diabética. Esta estimulación es similar a la que se obtiene con el triptofano y con el ácido quinurénico.
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Efecto de los inhibidores de la quinurenina 3-hidroxilasa sobre la secreción de insulina y de glucagon en páncreas aislados prefundidos procedentes de ratas diabéticas N0STZ
Los inhibidores de la quinurenina 3-hidroxilasa muestran el mismo perfil de secreción de insulina y de glucagon que para el triptofano, la quinurenina y el ácido quinurénico. Esta observación puede ser vista en las figuras 7 y 8 (estimulación de insulina y de glucagon, respectivamente, con el compuesto i) y en las figuras 9 y 10 (estimulación de insulina y de glucagon, respectivamente, con el compuesto k).
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Estudio de la actividad sobre isletas de rata aisladas
El efecto de los compuestos químicos sobre la secreción de la insulina como una función de la concentración en glucosa, in vitro, en isletas de Langerhans aisladas en incubación estática:
Se incubaron durante 90 minutos las isletas de Langerhans, obtenidas por digestión de tejido pancreático exocrino con colagenasa y purificadas, a continuación, en gradiente Ficoll, en presencia de dos concentraciones de glucosa (2,8 mM o 8 mM), en presencia o en ausencia del compuesto químico. La secreción de insulina se ensayó por ensayo radioinmune RIA en el medio de incubación.
Se ha estimado el potencial de varios compuestos químicos para estimular la secreción de la insulina por cálculo de su factor de estimulación*.
Un compuesto estimula la secreción de insulina si su factor es mayor o igual que el 130% para una dosis de insulina dada.
15
donde:
o 
\;
G = secreción de insulina (pmol/min. isleta)
\quad
en presencia de glucosa sola
o 
\;
G + Producto = secreción de insulina (pmol/min. isleta)
\quad
en presencia de la misma concentración de glucosa y del compuesto químico de ensayo.
La figura 11 muestra la secreción de insulina para los compuestos Ih-18 y (i) a 10^{-5} M a concentraciones de glucosa de 2,8 mM y de 8 mM.

Claims (4)

1. Empleo de, al menos, un compuesto que inhibe la quinurenina 3-hidroxilasa, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de la diabetes y de sus complicaciones, mediante la inhibición de la quinurenina 3-hidroxilasa,
en el que el compuesto es elegido entre:
\bullet el ácido 2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(4'-metilfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(4'-clorofeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(4'-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(4'-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-carboximetiltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(2'-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el 2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
\bullet el 2-(4'-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
\bullet el 2-(4'-clorofeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
\bullet el 2-(4'-metilfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
\bullet el 2-(4'-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
\bullet el 2-(2'-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
\bullet el 2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
\bullet el 2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
\bullet el ácido 2-feniltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(4'-flúorfeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(4'-clorofeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(4'-metilfeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(4'-metoxifeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(2'-naftiltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-ciclohexiltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-benciltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-feniltio-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(4'-flúorfeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(4'-clorofenil)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(4'-metilfeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(4'-metoxifeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(2'-naftiltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
y así mismo sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautómeras;
los solvatos y los hidratos de estos compuestos;
y así mismo sus posibles sales con un ácido o con una base farmacéuticamente aceptable.
2. Empleo según la reivindicación 1, en el que el medicamento está destinado a la prevención y/o al tratamiento de la diabetes no insulinodependiente y de sus complicaciones.
3. Compuesto elegido entre:
\bullet el ácido 2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(4'-metilfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(4'-clorofeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(4'-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(4'-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-carboximetiltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(2'-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoico;
\bullet el 2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
\bullet el 2-(4'-flúorfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
\bullet el 2-(4'-clorofeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
\bullet el 2-(4'-metilfeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
\bullet el 2-(4'-metoxifeniltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
\bullet el 2-(2'-naftiltio)-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
\bullet el 2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
\bullet el 2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo;
\bullet el ácido 2-feniltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(4'-flúorfeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(4'-clorofeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(4'-metilfeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(4'-metoxifeniltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(2'-naftiltio)-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-ciclohexiltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-benciltio-4-(4'-metoxifenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-feniltio-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(4'-flúorfeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(4'-clorofenil)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(4'-metilfeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(4'-metoxifeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
\bullet el ácido 2-(2'-naftiltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico;
Y, así mismo, sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautómeras;
los solvatos y los hidratos de estos compuestos;
y, así mismo, sus posibles sales con un ácido o con una base farmacéuticamente aceptable.
4. Composición farmacéutica que comprende, como principio activo, una cantidad farmacológicamente efectiva de, al menos, un compuesto definido en la reivindicación 3, solo o en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, adecuados, no tóxicos, inertes.
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