MXPA05007293A - Uso de inhibidores de quinurenina 3-hidroxilasa para el tratamiento de la diabetes por incremento de la cantidad de celulas de los islotes de langerhans. - Google Patents

Abstract

Uso de al menos un compuesto con actividad inhibidora de la quinurenina 3-hidroxilasa, para la preparacion de un medicamento que aumenta la cantidad de celulas de los islotes de Langerhans, dirigido especialmente a la prevencion y/o tratamiento de la diabetes.

Description

USO DE INHIBIDORES DE QUINURENINA 3-HIDROXILASA PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES POR INCREMENTO DE LA CANTIDAD DE CELULAS DE LOS ISLOTES DE LANGERHANS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos que presentan actividad inhibidora sobre la quinurenina 3-hidroxilasa y, en particular, con su uso como productos farmacéuticos para incrementar la cantidad de células de los islotes de Langerhans en el caso de los pacientes que lo necesitan, especialmente para la prevención y el tratamiento de la diabetes y complicaciones relacionadas y/o patologías relacionadas (obesidad, hipertensión, etc.). La diabetes mellxtus representa un grupo muy heterogéneo de enfermedades que posee un determinado número de características en común: elevación de la glucemia y mayor riesgo ¦ a largo plazo de desarrollar complicaciones cardiovasculares . Desde 1985, de acuerdo con los criterios de WHO [QMS], se distinguen dos grandes tipos de diabetes: diabetes insulinodependiente (IDD) , que comprende la manifestación de fenómenos inmunológicos , y diabetes no insulinodependiente (NIDD) , que eran conocidos anteriormente como diabetes de tipo 1 y de tipo 2, respectivamente (World Health Organization [Organización Mundial de la Salud] , 1985) . Se dice que la REF- 163872 diabetes es insulinodependiente si los síntomas (sed, poliuria, coma, etc.) están asociados con hiperglucemia y cetosis : la administración de insulina es entonces vital desde las etapas tempranas de la enfermedad. La mayoría de los demás casos, aún si la persistencia de la hiperglucemia requiere secundariamente de la administración de insulina, son considerados como diabetes no insulinodependiente y se tratan en general con agentes antidiabéticos orales . La diabetes no insulinodependiente afecta actualmente a unas 110 millones de personas en todo el mundo. Este número no muestra ningún signo de disminución, dado que se prevé que unas 216 millones de personas estarán afectadas por esta enfermedad para el 2010. El mantenimiento del equilibrio de azúcares requiere de una estricta coordinación entre los órganos (principalmente cerebro, hígado, páncreas, músculos y tejido adiposo) comprometidos en el metabolismo energético. En la diabetes no insulinodependiente, el hígado y el páncreas son los órganos más importantes. Específicamente, se ha demostrado claramente que una producción excesiva de glucosa por el hígado es la causa de la hiperglucemia en ayunas en los diabéticos (Consoli et al., Diabetes, Vbl. 38 (1989) , 550-557) . De manera similar, el deterioro en la función pancreática (cantidad de células de los islotes de Langerhans, secreción de insulina y glucagon como respuesta a la glucosa) contribuye en el desarrollo de hiperglucemia después de la ingesta de alimentos (Polonsky et al., N. Engl. J. Med. , 318 (1988), 1231-39). La diabetes insulinodependiente es una enfermedad autoinmune que destruye las células beta del páncreas . Esta enfermedad comprende sistemas de factores genéticos (genes del HLA (antígeno leucocitario humano) y de la propia insulina) y también factores ambientales de origen nutricional y/o viral .

Además de los síntomas de hiperglucemia y las complicaciones que surgen debido a la misma, los dos tipos de diabetes tienen en común un defecto de origen pancreático. El páncreas es un órgano mixto que comprende tejido exócrino, cuya función es la síntesis y secreción de enzimas necesarias para la digestión, y tejido endocrino compuesto de distintos tipos de células, cuya función es la síntesis y secreción de las hormonas comprometidas en el mantenimiento de la homeostasis de los carbohidratos. Las células endocrinas están agrupadas en el páncreas exócrino en la forma de pequeñas estructuras de organización celular compleja conocidas como islotes de Langerhans. Estos islotes están compuestos de cuatro grandes tipos de células: células beta, que secretan insulina células alfa, que secretan glucagon células delta, que secretan somatostatina células PP, que secretan el polipéptido pancreático. La cantidad de insulina en circulación es controlada por cambios rápidos en la cantidad de hormona liberada por las células beta individuales en función de las variaciones de la glucosa plasmática. Sin embargo, también existe una regulación a largo plazo, que permite adaptar la producción de insulina por medio de cambios en la masa total de células beta. El páncreas tiene la capacidad de adaptar su masa de células beta cuando aumenta la demanda de insulina. Se observa un incremento en esta demanda en situaciones fisiológicas y fisiopatológicas en las cuales hay una reducción en la eficacia biológica de la insulina (resistencia a insulina) . Además de una anomalía en la secreción de las hormonas pancreáticas (glucagon e insulina) , una insuficiencia en la cantidad de células de los islotes de Langerhans y más particularmente de las células beta también puede contribuir en el déficit secretor y por ende al establecimiento de una hiperglucemia en el caso de los diabéticos de tipo I y II (Klóppel G. et al. Surv. Synth. Path. Res (1985), 4: 110125). Numerosos estudios llevados a cabo con modelos de animales diabéticos muestran que el ámbito genético constituye un parámetro importante en el crecimiento de las células beta (Andersson A., Dia.beto2ogia (1983); 25: 269-272; Swenne I. Diabetes, (1984), 32: 14-19). En el transcurso de la diabetes, se pueden distinguir tres etapas en la evolución de la misma: - sin requerimiento de insulina - con requerimiento de insulina - con requerimiento de insulina para la supervivencia. La separación de la descripción de los tipos de diabetes y de sus etapas evolutivas muestra la importancia de evitar la integración de la diabetes insulinodependiente y la diabetes tratada con insulina. Sin embargo, en la diabetes no insulinodependiente, se distingue convencionalmente una etapa temprana y una etapa tardía, relacionadas con la duración y severidad de la afección diabética. El tratamiento principal para la diabetes de tipo I consiste de inyecciones de insulina por vía subcutánea. La manifestación clínica de la diabetes siempre está precedida por un período asintomático más o menos prolongado conocido como prediabetes, durante el cual los órganos pueden ser afectados mucho antes del diagnóstico de diabetes . En el 2002, la American Diabetes Association sugirió una nueva definición de prediabetes, a saber, una afección caracterizada por concentraciones de glucosa en sangre que son más altas que las normales, pero menores que las correspondientes a los criterios definidos previamente para diabetes. Un equilibrio glucémico normal está caracterizado por una glucemia en ayunas menor que 1,10 g/1 y una glucemia después de la ingesta menor que 1,40 g/1. Si la glucemia en ayunas es de 1,26 g/1 o mayor y/o aumenta a más de 2 g/1 después de la ingesta, se diagnosticará diabetes.

Más específicamente, la afección prediabética correspondiente a una diabetes de tipo I puede ser definida por la presencia de marcadores inmunológicos, tal como los que describen Buysschaert et al, Louvain Méd. 119, S251-S258, 2000, en especial los que comprenden los autoanticuerpos antiislotes (ICA) , anti-ácido glutámico decarboxilasa (GAD) , anti-tirosina fosfatasa ( A-2) y anti- (pro) insulina (AIA) o los anticuerpos anti-carboxipeptidasa H, anti-54kD y anti-proteína del shock de calor. La afección prediabética de tipo II está caracterizada principalmente por la desaparición del pico temprano de secreción de insulina, que como consecuencia conlleva una intolerancia a la glucosa (también conocida como IGT, por "deterioro de tolerancia a glucosa") o deterioro de la glucemia en ayunas (también conocido como IFG, por "deterioro de glucosa en ayunas") . No existe ningún medicamento para prevenir eficazmente la diabetes . Por consiguiente resulta deseable proveer nuevas rutas para la prevención y/o el tratamiento de la prediabetes o diabetes . El tratamiento más importante de la diabetes de tipo I consiste de inyecciones subcutáneas de insulina. Para la diabetes de tipo II, resulta apropiado proponer un tratamiento con medicamentos cuando el nivel de hemoglobina glicosilada (Ale) permanece por encima del 7% después de 3 a 6 meses de medidas higieno-dietéticas exclusivamente. Es necesario hacerlo si el valor de Ale permanece por enciman del 8% (Nathan, N.E.J.M., (2002), 17: 1342-1349). La diabetes de tipo II se trata generalmente con medicamentos activos por vía oral . Aunque hoy en día existen numerosos agentes antidiabéticos orales, ninguno de ellos permite lograr una normalización de los parámetros de control de la glucemia. Inevitablemente aparecen las complicaciones diabéticas asociadas con la hiperglucemia . La debilidad principal de estos medicamentos es que solamente pueden atender un defecto por vez, ya sea la resistencia a la insulina ( tiazolidindionas o biguanidas) o la secreción de insulina (sulfonilureas, glinidas, etc.). Aún más, actualmente no existe ningún medicamento capaz de incrementar la cantidad y funcionalidad de las células de los islotes de Langerhans . Finalmente, ¦ algunos de dichos medicamentos presentan efectos adversos significativos. Las sulfonilureas, en particular, presentan un gran riesgo de hipoglucemia, lo cual exige una definición y cumplimiento escrupulosos de la dosificación de estos medicamentos en distintos pacientes . La corrección simultánea de los dos defectos mencionados precedentemente sin los riesgos de una hipoglucemia asociada constituiría un avance fundamental en él tratamiento de la diabetes de tipo II y las complicaciones de la misma. La prevención del riesgo cardiovascular asociado, que representa una de las principales complicaciones, también sería una gran ventaja para los pacientes diabéticos. Con la función pancreática y hepática como eje central de la patología diabética en la presente invención, los inventores se concentraron en una vía metabólica, a saber, el metabolismo del triptofano. El triptofano es un aminoácido cuyo compromiso en el control del metabolismo de los carbohidratos ya ha sido descripto con anterioridad (Tsiolakis D. y V. Marks, Horm. Metabol . Res., 16 (1964 ) , 226-229 ) . La metabolización compleja del mismo a través de la quinurenina conduce a la producción de NAD+. También se ha descripto el posible compromiso de los metabolitos intermediarios en el control de la glucemia (Connick J. y Stone, Medical hypothesis, 18_ ( 1985 ) , 371-376 ) y en particular en los mecanismos para controlar la producción de glucosa por el hígado {"Effect of tryptophane and its metabolites on GNG in mammalian tissues" , Pogson et al., 1975 ) y/o la secreción y síntesis de insulina (Noto Y . y Okamoto, Acta £»iaj et . Lat., 15 (1978 ) , 273 -282 ; Rogers y Evangelista, Proc. Soc. Exp., 178 (1985 ) , 275-278 ) . Entre los metabolitos activos de esta vía se encuentran el propio triptofano, quinurenina y ácido quinurénico. La concentración de estos metabolitos está controlada por tres enzimas: la quinurenina 3-hidroxilasa, la quinureninasa y la quinurenina aminotransferasa . También se ha sospechado que la quinurenina aminotransferasa está comprometida en la fisiopatología de la hipertensión de ratas SHR [Spontaneously Hypertensxve Rat [ratas con hipertensión espontánea]; Kwok et al., JBC, 35779-35782, septiembre de 2002) que por lo demás son resistentes a la insulina. A pesar de ello, en el arte anterior no está demostrada la acción conjunta de estos metabolitos sobre la producción de glucosa por el hígado y sobre la secreción de insulina como respuesta a la glucosa. En particular, no se ha demostrado que algunos de estos metabolitos pueden restablecer la respuesta fisiológica a la glucosa, la secreción de las hormonas pancreáticas (insulina y glucagon) , en animales que se volvieron diabéticas por inyección de estreptozotocina, lo cual permitiría entonces corregir el defecto de secreción de insulina sin originar riesgo alguno de hxpoglucemia . En el arte anterior está bien descripto el hecho que determinados metabolitos de la vía de la quinurenina, tal como ácido quinolínico y ácido quinurénico, actúan como agentes neurotóxicos y agentes neuroprotectores, respectivamente, sobre el sistema nervioso . Estos efectos están ligados a su capacidad para modular los receptores de glutamato y/o los receptores nicotínicos (Schwarcz R. y Pellicciardi R. , JPET 303 (2002), 1-10; Stone y Darlington, Nature Reviews, 1 (2002) , 609-620) . En el arte anterior se ha descripto la presencia de receptores de glutamato en el páncreas, así como su compromiso en la secreción de hormonas pancreáticas (Weaver C. et al., J. Biol . Chem. , 271 (1996), 12977-12984), pero no se ha demostrado que estos receptores de glutamato están controlados por los metabolitos de quinurenina en este órgano.

La investigación llevada a cabo con la intención de cumplir con los objetivos de la presente invención para permitido demostrar, inesperadamente, que la modulación del metabolismo del triptofano en la vía de la quinurenina por inhibición pancreática de la quinurenina 3-hidroxilasa permite un incremento en la cantidad de células de los islotes de Langerhans y por consiguiente cumple una función importante, en especial en la prevención y el tratamiento de las enfermedades diabéticas, de las complicaciones de las mismas y/o de las patologías relacionadas (obesidad, hipertensión, etc . ) . En consecuencia, uno de los objetivos de la presente invención consiste en proveer nuevos medios terapéuticos que tienen actividad curativa y/o preventiva para la prevención de diabetes, de las complicaciones de la misma y/o de las patologías relacionadas, mediante un incremento en la cantidad de células de los islotes de Langerhans, y que no presentan el riesgo de una hipoglucemia . La presente invención también propone, como otro objetivo, un proceso para el tratamiento de la diabetes que permite evitar los efectos secundarios y en especial la hipoglucemia, donde dicho proceso emplea medios terapéuticos cuyos mecanismos de acción para este tipo de patología no están descriptos o sugeridos en el arte anterior. Se conocen determinados compuestos (véase las Patentes de EE.UU. N2: 6.048.896 y 6.323.240), que presentan actividad inhibidora para la quinurenina 3-hidroxilasa y que son de utilidad en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, incluyendo enfermedades del sistema nervioso central, esclerosis y retinopatías relacionadas con glaucoma. Dichos compuestos ya eran conocidos por sus propiedades analgésicas y anti-inflamatorias . La investigación llevada a cabo con la intención de cumplir con los objetivos de la presente invención han permitido demostrar, inesperadamente, que la inhibición de la quinurenina 3-hidroxilasa cumple una función importante en la prevención y el tratamiento de enfermedades diabéticas, en particular de la diabetes no insulinodependiente, las complicaciones de la misma y/o las patologías relacionadas . Se ha descubierto entonces que los compuestos con actividad inhibidora sobre la quinurenina 3-hidroxilasa incrementan la cantidad de células de los islotes de Langerhans y que son de especial utilidad para la prevención y el tratamiento de diabetes, de las complicaciones de la misma y/o patologías relacionadas. Los inventores de la presente han descubierto ahora, de manera completamente inesperada, que los inhibidores de quinurenina 3-hidroxilasa presentan actividad contra las células beta pancreáticas . Específicamente, de acuerdo con la presente invención, los inhibidores de quinurenina 3-hidroxilasa incrementan la cantidad de células de los islotes de Langerhans y en particular las células beta. El uso de inhibidores de quinurenina 3-hidroxilasa debería permitir entonces compensar la reducción en la cantidad de células de los islotes de Langerhans pancreáticas durante el transcurso de la afección diabética, además de su efecto sobre la función de estas células. De acuerdo con la invención, los inhibidores de quinurenina 3-hidroxilasa permiten entonces prevenir la diabetes y los efectos de la misma . De acuerdo con la invención, los inhibidores de quinurenina 3-hidroxilasa permiten entonces dirigir el tratamiento de hiperglucemia de una forma específica en función del tipo de diabetes, del grado de avance de la misma y/o de la población afectada. Además, el uso de inhibidores de quinurenina 3-hxdroxilasa permite actuar selectivamente sobre el incremento en la cantidad de células de los islotes de Langerhans . Esto permite entonces un tratamiento selectivo de las células de los islotes de Langerhans como respuesta a glucosa y/o a un deterioro en la cantidad de las mismas en los pacientes con anomalías en la secreción de insulina.

Específicamente, el uso de inhibidores de quinurenina 3-hidroxilasa permite tratar y/o prevenir la diabetes insulinodependiente mediante un incremento en la masa de células secretoras de insulina de los islotes de Langerhans . Más particularmente, los inhibidores de quinurenina 3-hidroxilasa permiten prevenir la diabetes insulinodependiente mediante un incremento en la cantidad de células secretoras de insulina de los islotes de Langerhans antes de haberse declarado la enfermedad, más particularmente durante la prediabetes . Además, el uso de inhibidores de quinurenina 3-hidroxilasa permite tratar y/o prevenir la diabetes no insulinodependiente temprana mediante el incremento de la cantidad de células funcionales . Esto resulta particularmente ventajoso por cuanto este uso permite evitar el incremento en la cantidad de células beta no funcionales y reducir la masa de células beta, respectivamente, por encima o debajo del valor normal, que de esta manera permite evitar venta osamente la aparición de diabetes, de los síntomas y/o las complicaciones de la misma. Además, el uso de inhibidores de quinurenina 3-hidroxilasa permite tratar y/o prevenir la diabetes no insulinodependiente en una etapa avanzada, conocida como etapa tardía, mediante el reemplazo de las células beta no funcionales por células beta funcionales .

Además, el uso de inhibidores de guinurenina 3-hidroxilasa permite tratar y/o prevenir una diabetes no insulinodependiente tardía por regeneración de la cantidad de células beta, después de la insuficiencia y/o una reducción en la cantidad de células beta. De acuerdo con la invención, los inhibidores de guinurenina 3-hidroxilasa pueden ser administrados por vía oral, en una monoterapi , para prevenir y/o tratar la diabetes no insulinodependiente. De acuerdo con la invención, los inhibidores de guinurenina 3-hidroxilasa se pueden utilizar in vitro para el tratamiento de células madre pancreáticas; donde dichas células tratadas pueden ser transplantadas en un paciente para prevenir y/o tratar la diabetes no insulinodependiente. De acuerdo con la invención, los inhibidores de guinurenina 3-hidroxilasa se pueden utilizar in vitro para el tratamiento de células madre pancreáticas; donde dichas células tratadas pueden ser transplantadas en un paciente para prevenir y/o tratar la diabetes insulinodependiente. De acuerdo con la invención, los inhibidores de guinurenina 3-hidroxilasa pueden ser administrados en combinación con uno o varios agentes para reducir la respuesta inmune del cuerpo, para prevenir ' y/o tratar diabetes insulinodependiente . De acuerdo con un primer objeto, la presente invención se relaciona entonces con el uso de un inhibidor de la quinurenina 3-hidroxilasa en la elaboración de un medicamento para incrementar la cantidad de células de los islotes de Langerhans . De acuerdo con un segundo objeto, la presente invención se relaciona con el uso de un inhibidor de la quinurenina 3-hidroxilasa en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de diabetes insulinodependiente.

De acuerdo con otro objeto, la presente invención se relaciona con el uso de un inhibidor de la quinurenina 3-hidroxilasa en la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de prediabetes insulinodependiente . De acuerdo con otro objeto, la presente invención se relaciona con el uso de un inhibidor de la quinurenina 3-hidroxilasa en la elaboración de un medicamento para la prevención de diabetes no insulinodependiente. De acuerdo con otro objeto, la presente invención se relaciona con el uso de un inhibidor de la quinurenina 3-hidroxilasa en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la diabetes no insulinodependiente temprana. De acuerdo con otro objeto, la presente invención se relaciona con el uso de un inhibidor de la quinurenina 3-hidroxilasa en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la diabetes no insulinodependiente tardía.

De acuerdo con otro objeto, la presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de la quinurenina 3-hidroxilasa en combinación con uno o varios inmunosupresores . De acuerdo con otro objeto, la presente invención también se relaciona con el uso de un inhibidor de la quinurenina 3-hidroxilasa en combinación con uno o varios inmunosupresores, en la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la diabetes insulinodependiente. De acuerdo con un aspecto preferido, la presente invención se relaciona con cualquiera de los usos mencionados precedentemente en el caso de pacientes con un deterioro en la cantidad de células de los islotes de Langerhans . Preferentemente, el deterioro en la cantidad de células de los islotes de Langerhans representa una disminución de al menos un 40% de la cantidad de células, más preferentemente un disminución que comprende entre un 50% y 90% y más preferentemente aún entre un 60% y 85%. De acuerdo con un aspecto preferido, la presente invención se relaciona con cualquiera de los usos mencionados precedentemente en el caso de pacientes que presentan marcadores inmunológicos anti-células de los islotes de Langerhans . De acuerdo con un aspecto preferido, la presente invención se relaciona con cualquiera de los usos mencionados precedentemente en el caso de pacientes que presentan cualquier factor de riesgo diabético. De acuerdo con un aspecto preferido, la presente invención se relaciona con cualquiera de los usos mencionados precedentemente en el caso de pacientes con resistencia a insulina . De acuerdo con un aspecto preferido, la presente invención se relaciona con cualquiera de los usos mencionados precedentemente en el caso de pacientes que presentan marcadores, tal como hemoglobina glicosilada, a concentraciones mayores que un 7%. De acuerdo con un aspecto preferido, la presente invención se relaciona con cualquiera de los usos mencionados precedentemente en el caso de pacientes cuyas células de los islotes de Langerhans muestran una anomalía de secreción de insulina como respuesta a glucosa. De acuerdo con un aspecto preferido, la presente invención se relaciona con cualquiera de los usos mencionados precedentemente en el caso de pacientes con iperglucemia y obesidad relacionadas . De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se relaciona con cualquiera de los usos mencionados precedentemente, que comprende el tratamiento in vi tro de células aisladas de los islotes de Langerhans con un inhibidor de la quinurenina 3-hidroxilasa.

De acuerdo con otro objeto, la presente invención también se relaciona con un método de tratamiento in vitro de células aisladas de los islotes de Langerhans con un inhibidor de la quinurenina 3-hidroxilasa. El cultivo y transplante de dichas células de los islotes de Langerhans se pueden llevar a cabo especialmente por aplicación o adaptación de los métodos descriptos por Docherty et al., Current Opinión in Pharmacology, 2001, 1: 641-650. De acuerdo con la presente invención, el término "prediabetes" se refiere a una afección caracterizada por uno o varios de los siguientes factores : presencia de marcadores inmunológicos anti-células de los islotes de Langerhans, deterioro de la cantidad de células de los islotes de Langerhans, supresión del pico temprano de secreción de insulina, intolerancia a glucosa, deterioro de la glucemia en ayunas y/o cualquier factor de riesgo diabético. De acuerdo con la invención, la expresión "deterioro de la glucemia en ayunas y/o intolerancia a glucosa" se refiere a una glucemia en ayunas entre 1,10 g/1 y 1,26 g/1 y una glucemia después de la ingesta de alimentos entre 1,40 g/1 y 2 g/1. De acuerdo con la invención, la expresión "marcadores inmunológicos anti-células de los islotes de Langerhans" se refiere a cualquier marcador inmunológico que sea indicativo de la existencia de una respuesta autoinmune del organismo dirigida contra los marcadores antigénicos de las células de los islotes de Langerhans del mismo. Estos marcadores incluyen auto-anticuerpos, tal como los que describieron Buysschaert et al., Louvain Med. 119, S251-S258, 2000. Estos anticuerpos se seleccionan entre auto-anticuerpos anti-islotes (ICA) , antiácido glutámico decarboxilasa (GAD) , anti-tirosina fosfatasa (IA-2) y anti- (pro) insulina (AIA) o los anticuerpos anti-car-boxipeptidasa H, anti-64kD y anti-proteína de shock de calor. De acuerdo con la invención, la expresión "deterioro de la cantidad de células de los islotes de Langerhans" se refiere a una disminución de al menos un 40% en la cantidad de células. Preferentemente, el deterioro de la cantidad de células de los islotes de Langerhans representa una disminución de al menos un 40% de la cantidad de células, más preferentemente una disminución entre un 50% y 90% y más preferentemente aún entre un 60% y 85%. De acuerdo con la invención, la expresión "anomalía en la secreción de insulina como respuesta a la glucosa" se refiere a cualquier deterioro en la capacidad normal de las células de los islotes de Langerhans para secretar insulina como respuesta a la glucosa. De acuerdo con la invención, la expresión "factor de riesgo diabético" se refiere a cualquier afección asociada directa o indirectamente con la aparición de diabetes . Esto comprende especialmente antecedentes familiares, dia-betes gestacional, exceso de peso, obesidad, insuficiente ejercicio físico, presión sanguínea elevada, un nivel alto de triglicéridos , inflamación, hiperlipidemia, etc. De acuerdo con la invención, el término winmunosupresor" se refiere a cualquier agente físico (por ejemplo, rayos X) , agente químico (por ejemplo, azatioprina o mercaptopurina) o agente biológico (por ejemplo, suero anti-linfocito) que permite reducir o inhibir la estimulación de una respuesta inmune del organismo con un antígeno . De acuerdo con la invención, el término "células de los islotes de Langerhans" se refiere a las células alfa, beta, delta y PP mencionadas precedentemente; más preferentemente, las células de los islotes de Langerhans representan células beta . Se ha. descubierto especialmente que los compuestos correspondientes a la fórmula general (I) o a la fórmula general (II) que se describirán más adelante presentan una actividad en general inhibidora sobre la guinurenina 3-hidroxilasa. Entre los compuestos descriptos en las fórmulas (I) y (II) , se sabe que algunas familias de compuestos tienen una actividad que es de utilidad en el tratamiento de la diabetes y en especial las familias de compuestos correspondientes a la Solicitud de Patente WO-A-98/07681 y las familias correspondientes a la Solicitud de Patente EP-A-0 885 869. Se prefieren especialmente los compuestos con actividad sustancial sobre la quinurenina 3-hidroxilasa. El término "actividad sustancial" se refiere a cualquier actividad inhibidora sobre la enzima observada con el proceso de prueba in vitro que se definirá más adelante, que permite entonces obtener una acción terapéutica eficaz sobre la enzima. En particular, se prefiere una actividad enzimática menor o igual al 70%, ventajosamente menor o igual al 50% y aún más preferentemente menor o igual al 30% con relación al control. Se ha descubierto entonces que, dentro de estas familias de compuestos, es posible utilizar compuestos que se caracterizan por tener actividad inhibidora sobre la quinurenina 3-hidroxilasa para lograr un mejor tratamiento o mejores medicamentos o, con un propósito diferente, para incrementar la masa de células beta y en especial para prevenir o tratar la diabetes y también las complicaciones de esta diabetes, por medio de una nueva ruta que ofrece ventajas inesperadas. También permiten mejorar la prevención y el tratamiento de diabetes , en especial de la diabetes no insulinodependiente, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz a pacientes que necesitan inhibir la quinurenina 3-hidroxilasa. En particular, se ha encontrado que los compuestos de la familia Ih son inhibidores destacados de la quinurenina 3-hidroxilasa y constituyen agentes para incrementar la masa de células beta, en especial como agentes antidiabéticos. La confirmación de la existencia de una actividad inhibidora sobre la quinurenina 3-hidroxilasa se puede realizar mediante cualquier medio conocido y, en especial, de una manera particularmente simple, sometiendo el compuesto a la prueba in vi tro que será descrita más adelante en la presente . Más específicamente, los compuestos con actividad inhibidora de la quinurenina 3-hidroxilasa responden a la fórmula general (I) o a la fórmula general (II) siguientes: representa un radical divalente seleccionado entre siguientes radicales : • R1 representa un radical seleccionado entre alquilo lineal o ramificado que contiene entre 1 y 14 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, un radical heterocíclico, un radical arilo y un radical heteroarilo; • R2 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, carboxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y un radical heterocíclico; • R3 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y un radical heterocíclico; • R2 y R3 juntos también pueden formar un grupo =CR16R17; o como alternativa forman juntos, con el átomo de carbono al cual están unidos, un radical cicloalquilo o un radical heterocíclico; • R4 se selecciona entre hidroxilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, heteroariloxi, -N(R12R12' ) , -N (R12) OR13, alquilo lineal o ramificado que contiene entre 1 y 14 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y un radical heterocíclico; • R5, R6, R7 y R8, que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre hidrógeno, un átomo de halógeno, y un radical nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo o arilo; • los radicales R5 y R6, por un lado, o R6 y R7, por el otro, también pueden formar, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un anillo benceno opcionalmente sustituido por uno o más grupos, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical trifluorometilo, ciano o nitro, un radical alquilo y un radical alcoxi; • R9 representa hidrógeno o un radical alquilo; · R10 se selecciona entre un alquilo, an arilo y un radical heteroarilo; • R12 y R12', que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, arilo o heteroarilo; o como alternativa R12 y R12' pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo monocíclico o heterocíclico bic clico que contiene un total de entre 5 y 10 átomos, entre los cuales 1, 2, 3 ó 4 se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y dicho radical heterocíclico también comprende opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 enlaces dobles y opcionalmente está sustituido por uno o más grupos químicos, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, átomo de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, arilo, heteroarilo, radical heterocíclico y trifluorometilo; • R13 se selecciona entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -N(R12R12') o N(R12)OR13 ; · R14 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, carboxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, cicloalquilo y un radical heterocíclico; R14 también pueden formar un enlace con R2, formando así un enlace doble entre los átomos de carbono que llevan respectivamente los sustituyentes R14 y R2; o como alternativa R14 forma, con R2 y con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un anillo que contiene un total de 3 , 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, entre los cuales 1, 2 ó 3 pueden reemplazarse con un átomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y dicho anillo puede comprender una o más insaturaciones en la forma de (a) enlace (s) doble (s), y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más radicales, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre oxo, alcoxi, alcoxicarbonilo y alquilcarboniloxi ,- • R15 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, carboxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, cicloalquiloxi, heteroariloxi , heterocicliloxi, alquiltío, alqueniltio, alquiniltio, ariltio, cicloalquiltio, eteroariltio, heterocicliltio, arilo, heteroarilo, cicloalguilo y un radical heterocíclico; · R14 y R15 también pueden formar, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un radical cicloalguilo o un radical heterocíclico; • R16 y R17, que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalguilo y un radical heterocíclico; o como alternativa • R16 y R17 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un radical cicloalquilo o un radical heterocíclico; y • R11 se selecciona entre hidrógeno y un radical alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y cualquier grupo protector para una función amina; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas ; los sol atos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos.

En las definiciones siguientes se especifica la naturaleza de los distintos grupos y radicales que se han definido. Salvo que se indique lo contrario, estas definiciones se aplican a todos los términos de la presente invención que así se explican. El término "átomo de halógeno" denota un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "alquilo" denota un radical alquilo lineal o ramificado que contiene entre 1 y 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más grupos químicos seleccionados entre hidroxilo, carboxilo, ciano, nitro, N(R12R12') , -N(R12) OR13, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, radical heterocíclico, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, trifluorometilo, tiol, -SR13', -S(0)R13' y -S(02)R13', donde R13' tiene la misma definición que R13, con la excepción de hidrógeno. Los posibles sustituyentes en el radical alquilo que contiene entre 1 y 14 átomos de carbono pueden ser idénticos a los que se han definido. El término "alquenilo" denota un radical alquenilo que contiene uno o más enlaces dobles; dicho radical, que es lineal o ramificado, y que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono, está opcionalmente sustituido por uno o más grupos químicos seleccionados entre hidroxilo, carboxilo, ciano, nitro, -N(R12R12')r -N(R12) OR13, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, radical heterocíclico, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, trifluorometilo, tiol, -SR13', -S(0)R13' y -S(02)R13', donde R13' tiene la misma definición que R13, con la excepción de hidrógeno. El término "alquinilo" denota un radical alquinilo que contiene uno o más enlaces triples dicho radical, que es lineal o ramificado, y que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono, está opcionalmente sustituido por uno o más grupos químicos seleccionados entre idroxilo, carboxilo, ciano, nitro, -N(R12R12'), -N(R12)OR13, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, radical heterocíclico, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, trifluorometilo, tiol, -SR13' , -S(0)R13' y -S(02)R13', donde R13' tiene la misma definición que R13, con la excepción de hidrógeno. El término ?alcoxi" debe interpretarse como "alquilo" + "oxi", en donde el término "alquilo" tiene los valores que se han definido. Los sustituyentes del radical alcoxi son idénticos a los definidos para el radical alquilo. El término "cicloalquilo" denota radical monocíclico cicloalquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene entre 3 y 13 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más grupos químicos, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, carboxilo, ciano, nitro, -N(R12R12') , -N(R12) OR13, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, radical heterocíclico, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, trifluorometilo, tiol, -SR13', -S(0)R13' y -S(02)R13', donde R13' tiene la misma definición que R13, con la excepción de hidrógeno. El término "cicloalquenilo" denota un radical cicloalquilo, según se ha definido, que comprende al menos un enlace doble. El término "radical heterocíclico" o "heterociclilo" denota un radical monocíclico o bicíclico que contiene un total de entre 5 y 10 átomos, entre los cuales 1, 2, 3 ó 4 se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y dicho radical heterocíclico también comprende opcxonalmente 1 , 2 , 3 ó 4 enlaces dobles y puede estar opcxonalmente sustituido por uno o más grupos químicos, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, carboxilo, ciano, nitro, -? (R12R12' ) , -N(R12)OR13, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, radical heterocíclico, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, trifluorometilo, tiol, -SR13', -S(0)R13' y -S(02)R13', donde R13' tiene la misma definición que R13, con la excepción de hidrógeno . El término "arilo" denota un radical arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene entre 6 y 14 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más grupos químicos, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, carboxilo, ciano, nitro, -N(R12R12'), -N(R12)OR13, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, radical heterocíclico, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, trifluorometilo, tiol, -SR13', -S(0)R13' y -S(02)R13', donde R13' tiene la misma definición que R13, con la excepción de hidrógeno . El término "heteroarilo" denota un radical heteroarilo monocíclico o bicíclico que contiene un total de entre 5 y 10 átomos, entre los cuales 1, 2, 3 ó 4 se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho radical heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos químicos, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, carboxilo, ciano, nitro, -N(R12R12'), -N(R12) OR13, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, radical heterocíclico, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, trifluorometilo, tiol, -SR13', -S(0)R13' y -S(02)R13', donde R13' tiene la misma definición que R13, con la excepción de hidrógeno. Un radical arilo preferido es el radical fenilo o el radical 1-naftilo, 2-naftilo o fluorenilo.

Entre los radicales alquilo y alcoxi sustituidos por un radical arilo, los radicales bencilo, benciloxi, fenetilo, feniletoxi, naftilmetilo y naftilmetoxi son particularmente preferidos . Entre los radicales cicloalquilo que se prefieren se encuentran ciclopropilo , ciclopentilo , ciclohexilo, el radical adamantilo y radicales derivados de tetralina y de decalina.

Los términos "radical heteroarilo" y "radical heterocíclico" preferentemente hacen referencia a un radical piridilo, furrio, tienilo, 1-quinolilo, 2-quinolilo, tetra idrofurilo, tetrahidropiranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, morfolino, piperazinilo, piperidilo, piranilo, tiopiranilo, indanilo, benzotienilo o benzofurilo . Para los compuestos de las fórmulas (I) y (II) que se han presentado, el término "isómero geométrico" hace referencia a un isomerismo cis/trans o E/Z. En forma más particular, para los compuestos de la fórmula (I) y cuando R14 forma un enlace con R2, formando así un enlace doble entre los átomos de carbono que llevan respectivamente los sustituyentes R14 y R2, este enlace doble puede tener configuración E o Z. Estos isómeros geométricos, que pueden ser puros o no, solos o como mezcla, forman una parte integral de los compuestos de la fórmula (I) . El término "isómero óptico" incluye todas las formas de isómeros, solos o como mezclas, que se producen por la presencia de uno o más ejes y/o centros de simetría en la molécula, y resultan en la rotación de un rayo de luz polarizada. El término "isómero óptico" en forma más particular incluye los enantiómeros y diastereoisómeros, en forma pura o como una mezcla. En particular, para los compuestos de la fórmula (I) , y cuando los sustituyentes E2 y R3, por un lado, y/o los sustituyentes R16 y R17, por el otro, son diferentes, los átomos de carbono que llevan estos pares de sustituyentes son asimétricos, y por lo tanto llevan a la formación de enantiómeros y/o diastereoisómeros. Estos isómeros ópticos, que pueden ser puros o no, solos o como mezcla, forman una parte integral de los compuestos de la fórmula (I) . Entre los ácidos capaces de formar sales aceptables para uso farmacéutico con los compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (II) precedentes, se pueden mencionar como ejemplos no limitantes ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido acético, ácido fumárico, ácido alquilsulfónico y ácido camfórico . Entre las bases capaces de formar sales aceptables para uso farmacéutico con los compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (II) precedentes, se pueden mencionar como ejemplos no limitantes hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, dietilamina, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, arginina y lisina. Los compuestos de las fórmulas (I) ? (II) precedentes también comprenden los profármacos de estos compuestos . El término "profármacos" hace referencia a compuestos que, una vez administrados al paciente, sufren transformaciones químicas y/o biológicas en el cuerpo viviente, para convertirse en compuestos de la fórmula (I) o (II) . Ejemplos de profármacos de compuestos de la fórmula (I) son aquellos en los cuales R4 representa un radical -OP, en donde P es un grupo saliente, por ejemplo un residuo de azúcar, tal como sacarosa, con lo cual se pueden obtener compuestos en donde R4 representa -OH. Tales profármacos están dentro del alcance de la presente invención. Una gran cantidad de compuestos de las fórmulas (I) y (II) que se han definido, son conocidos, especialmente a través de las publicaciones de patente y solicitudes de patente US 6 048 896 , US 6 323 240 , EP 0 885 869 y US 5 877 193 . Estas publicaciones proveen los procesos para la preparación de estos distintos compuestos, a los cuales un especialista puede recurrir, o que puede adaptar, para sintetizar todos los compuestos de las fórmulas (I) y (II) . Según una variante de la presente invención, los compuestos de la fórmula (I) que se prefieren se encuentran los que tienen las siguientes características, tomadas juntas o en combinación: • W representa un radical divalente seleccionado los siguientes radicales: • R representa un radical seleccionado entre alquilo lineal o ramificado que contiene entre 1 y 14 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, un radical heterocíclico, un radical arilo y un radical heteroarilo; • R2 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, carboxilo, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo y arilo; · R3 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio y arilo; • R2 y R3 juntos también pueden formar un grupo =CR16R17; • R4 se selecciona entre hidroxilo, alcoxi, al ueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, heteroariloxi, - (R12R12' ) , -N(R12) OR13, alquilo lineal o ramificado que contiene entre 1 y 14 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y un radical heterocíclico; • R12 y R12', que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, arilo o heteroarilo; • R13 se selecciona entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -N(R12R12') o -N(R12) OR13; · R14 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, carboxilo, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo y arilalquilo; R14 también pueden formar un enlace con R2, formando así un enlace doble entre los átomos de carbono que llevan respectivamente los sustituyentes R14 y R2; o como alternativa R14 forma, con R2 y con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un anillo que contiene un total de 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, entre los cuales 1, 2 ó 3 pueden reemplazarse con un átomo seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, y dicho anillo puede comprender una o más insaturaciones en la forma de (a) enlace(s) doble(s), y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más radicales, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre oxo, alcoxi, alcoxicarbonilo y alquilcarboniloxi ; • R15 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, carboxilo, alquilo, alquenilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, alquiltio y arilo; • R16 se selecciona entre hidrógeno y un radical alquilo o arilo; • R representa un átomo de hidrógeno; y • R11 se selecciona entre hidrógeno y cualquier grupo protector para una función amina; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas ; los solvatos e hidratos de estos compuestos ,- y sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos . Según otra variante de la presente invención, esta invención se relaciona con el uso de compuestos de la fórmula (la) que tienen actividad inhibidora de la quinurenina 3-hidroxilasa, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la diabetes. Estos compuestos de la fórmula (la) tienen la estructura general (I) según se ha definido, en donde: • W representa un radical divalente seleccionado entre los siguientes radicales : • R representa un radical seleccionado entre alquilo lineal o ramificado que contiene entre 1 y 14 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, alguenilo, alguinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, un radical heterocíclico, un radical arilo y un radical heteroarilo; • R2 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, carboxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y un radical heterocíclico ; • R3 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y un radical heterocíclico; • R2 y R3 juntos también pueden formar un grupo =CR16R17, o como alternativa forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un radical cicloalquilo o un radical heterocíclico ; · R4 se selecciona entre hidroxilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, heteroariloxi , - (R12R12' ) , -N(R12) OR13, alquilo lineal o ramificado que contiene entre 1 y 14 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo , arilo, heteroarilo y un radical heterocíclico; • R12 y R12', que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, arilo o heteroarilo; o como alternativa R12 y R12' pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo monocíclico o heterocíclico bicíclico que contiene un total de entre 5 y 10 átomos, entre los cuales 1, 2, 3 ó 4 se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y dicho radical heterocíclico también comprende opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 enlaces dobles y opcionalmente está sustituido por uno o más grupos químicos, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, átomo de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, arilo, heteroarilo, radical heterocíclico y trifluorometilo; • R13 se selecciona entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -N(R12R12') o -N(R12)OR13; • R14 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, carboxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, cicloalquilo y un radical heterocíclico; R14 también pueden formar un enlace con R2, formando así un enlace doble entre los átomos de carbono que llevan respectivamente los sustituyentes R14 y R2; o como alternativa R14 forma, con R2 y con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un anillo que contiene un total de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, entre los cuales 1, 2 ó 3 pueden reemplazarse con un átomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y dicho anillo puede comprender una o más insaturaciones en la forma de (a) enlace(s) doble(s), y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más radicales, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre oxo, alcoxi, alcoxicarbonilo y alquilcarboniloxi; • R15 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, carboxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, cicloalquiloxi, heteroariloxi , heterocicliloxi, alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, ariltio, cicloalquiltio, heteroariltio, heterocicliltio, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y un radical heterocíclico; • R14 y R15 también pueden formar, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un radical cicloalquilo o un radical heterocíclico; • R16 y R17, que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo y un radical heterocíclico; o como alternativa R16 y R17 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un radical cicloalquilo o un radical heterocíclico; y • R11 se selecciona entre hidrógeno y un radical alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y cualquier grupo protector para una función amina; • con la restricción de que cuando R3, R2 y R14 cada uno representa hidrógeno, entonces R15 es distinto de un radical alquilo, opcionalmente sustituido por arilo, heteroarilo, cicloalquilo y un radical heterocíclico; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas ; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos. Entre los compuestos (la) que se han definido, los compuestos que también serán preferidos son aquellos de la familia (Ib) que responde a la fórmula (I) en donde: • W representa un radical di alente seleccionado entre los radicales : • R1 representa un radical fenilo, opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre ciano, nitro, fenilo, bencilo, alquilo, alquenilo que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, alquinilo que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, alcoxi, tiol -SR13', -S(0)R13' y -S(02)R13', y un átomo de halógeno; • R2 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, alquilo opcionalmente sustituido, en particular bencilo, alquenilo que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, alcoxi, alquiltio y fenilo,- • R3 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, alquilo opcionalmente sustituido, en particular bencilo, alquenilo que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, alcoxi, alquiltio y fenilo; · R2 y R3 juntos también pueden formar un grupo =CR16R17; • R4 se selecciona entre hidroxilo, opcionalmente sustituido alcoxi, en particular benciloxi, alqueniloxi que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, alquiniloxi que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, fenoxi, -N(R12R12') y -N(R12)OR13; • R12 y R12', que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre hidrógeno, un radical alquilo opcionalmente sustituido, en particular bencilo, alquenilo que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, alquinilo que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, y fenilo,- • R13 se selecciona entre hidrógeno, un radical alquilo opcionalmente sustituido, en particular bencilo, alquenilo que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, alquinilo que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, y fenilo; • R13' se selecciona entre un radical alquilo opcionalmente sustituido, en particular bencilo, alquenilo que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, al uinilo que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, fenilo y -N(R12R12'); · R14 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, alquilo opcionalmente sustituido, en particular bencilo, alquenilo que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, alcoxi, alquiltio y fenilo; R14 también pueden formar un enlace con R2, formando así un enlace doble entre los átomos de carbono que llevan respectivamente los sustituyentes R14 y R2; • R15 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, alquilo opcionalmente sustituido, en particular bencilo, alquenilo que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, alcoxi, alquiltio y fenilo; • R16 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, alquilo opcionalmente sustituido, en particular bencilo, alquenilo que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, alcoxi, alquiltio y fenilo; y · R17 representa un átomo de hidrógeno; con la restricción de que cuando R3, R2 y R14 cada uno representa hidrógeno, entonces R15 es distinto de un radical alquilo, opcionalmente sustituido por arilo, heteroarilo, cicloalquilo y un radical heterociclico; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas ; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos. En su gran mayoría, los compuestos (Ib) que se han definido presentan un actividad inhibidora totalmente ventajosa sobre la quinurenina 3-hidroxilasa. Como resultado, estos compuestos son más particularmente preferidos y simples de usar en cualquiera de los usos mencionados de acuerdo con la invención. Según otra variante de la invención, esta invención se relaciona con el uso de compuestos de la familia (Ic) como inhibidores de la quinurenina 3-hidroxilasa en cualquiera de los usos mencionados de acuerdo con la invención. Estos compuestos de la familia (Ic) tienen la estructura general (I) según se ha definido, en donde: • W representa el radical divalente: • R1 representa un radical seleccionado entre alquilo lineal o ramificado que contiene entre 1 y 14 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, un radical heterocíclico, un radical arilo y un radical heteroarxlo,- • R2 representa hidrógeno; • R3 representa hidrógeno; • R4 se selecciona entre hidroxilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, heteroariloxi, -N(R12R12 ' ) y -N(R12)OR13; • R12 y R12', que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, arilo o heteroarxlo; o como alternativa R12 y R12' pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo monocxclico o heterocíclico bicíclico que contiene un total de entre 5 y 10 átomos, entre los cuales 1, 2, 3 ó 4 se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y dicho radical heterocíclico también comprende opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 enlaces dobles y opcionalmente está sustituido por uno o más grupos químicos, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, átomo de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, arilo, heteroarxlo, radical heterocíclico y trifluorometilo; • R13 se selecciona entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarxlo, -N(R12R12') o - N(R12)OR13; • R14 representa hidrógeno; · R15 representa hidrógeno; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos. Según otra variante, la invención se relaciona con el uso de compuestos de la familia (Id) como inhibidores de la quinurenina 3-hidroxilasa en cualquiera de los usos mencionados de acuerdo con la invención, y dichos compuestos (Id) tienen la estructura general (I) según se ha definido, en donde : • W representa el radical divalente: R representa un radical seleccionado entre alquilo lineal o ramificado que contiene entre 1 y 14 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, alquenilo, al uinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, un radical heterocíclico, un radical arilo y un radical heteroarilo; R2 representa hidrógeno; R3 representa hidrógeno; R4 se selecciona entre hidroxilo, alcoxi, al ueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, heteroariloxi , -N(R12R12') y -N(RX!)OR ,· • R12 y R12', que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, arilo o heteroarilo; o como alternativa R12 y R12' pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo monocíclico o heterocíclico bicíclico que contiene un total de entre 5 y 10 átomos, entre los cuales 1, 2, 3 ó 4 se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y dicho radical heterocíclico también comprende opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 enlaces dobles y opcionalmente está sustituido por uno o más grupos químicos, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, átomo de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, arilo, heteroarilo, radical heterocíclico y trifluorometilo; • R13 se selecciona entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -N(R12R12') o - N(R12)OR13 ; • R14 representa hidrógeno; y • R15 se selecciona entre hidroxilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, cicloalquiloxi , heteroariloxi y heterocicliloxi ; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos. Otro grupo preferido de compuestos consiste de los compuestos de la familia (le) como inhibidores de la quinurenina 3-hidroxilasa en cualquiera de los usos mencionados de acuerdo con la invención, y dichos compuestos (le) responden a la fórmula general (I) según se ha definido, en donde : • W representa el radical di alente: R representa un radical seleccionado entre alquilo lineal o ramificado que contiene entre 1 y 14 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, un radical heterocíclico, un radical arilo y un radical heteroarilo; R2 y R14 forman juntos un enlace, formando así un enlace doble entre los átomos de carbono que se unen respectivamente a R y R ; R3 representa hidrógeno; R4 se selecciona entre hidroxilo, alcoxi, alqueniloxi, alguiniloxi, ariloxi, heteroariloxi , -N(R12R12') y -N(R12)OR13; • R12 y R12', que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, arilo o heteroarilo; o como alternativa R12 y R12' pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo monocíclico o heterociclico bicíclico que contiene un total de entre 5 y 10 átomos, entre los cuales 1, 2, 3 ó 4 se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y dicho radical heterociclico también comprende opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 enlaces dobles y opcionalmente está sustituido por uno o más grupos químicos, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, átomo de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, arilo, heteroarilo, radical heterociclico y trifluorometilo; • R13 se selecciona entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -N(R12R12') o - N(R1 )OR13; y • R15 representa hidrógeno; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos. Según otra variante de la presente invención, esta invención se relaciona con el uso de compuestos de la familia (If) como inhibidores de la quinurenina 3-hidroxilasa en cualquiera de los usos mencionados de acuerdo con la invención, y dichos compuestos (If) responden a la fórmula general (I) según se ha definido, en donde: • W representa el radical divalente: R1 representa un radical seleccionado entre alguilo lineal o ramificado que contiene entre 1 y 14 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, un radical heterocíclico, un radical arilo y un radical heteroarilo; R2 y R14 forman juntos un enlace, formando así un enlace doble entre los átomos de carbono que se unen respectivamente a R y R ; R3 representa hidrógeno; R4 se selecciona entre hidroxilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, heteroariloxi , -N(R12R12') y -N(R1 )OR13; • R12 y R12' , que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, arilo o heteroarilo; o como alternativa R12 y R12' pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo monocíclico o heterocíclico bicíclico que contiene un total de entre 5 y 10 átomos, entre los cuales 1, 2, 3 ó 4 se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y dicho radical heterocíclico también comprende opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 enlaces dobles y opcionalmente está sustituido por uno o más grupos químicos, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, átomo de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, arilo, heteroarilo, radical heterocíclico y trifluorometilo; • R13 se selecciona entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -N(R12R12') o - N(R12)OR13; y • R15 se selecciona entre hidroxilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi , ariloxi, cicloalquiloxi, heteroariloxi y heterocicliloxi; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos. Entre los compuestos de la fórmula general (I) , y según otra variante de la invención, los compuestos se seleccionan entre la familia de compuestos (Ig) que consiste de: ácido 4- (4 ' -metilciclohexil) -4-oxobutanoico; ácido 2-hidroxi-4- (3 ' , ' -difluorofenil) -4-oxobutanoico; ácido 2-metoxi-4- (3 ', 4 ' -difluorofenil ) -4-oxobutanoico,· - ácido 2- idroxi-3-metil-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil ) -4- oxobutanoico; ácido 2- idroxi-3-fenil-4- (3 ' , ' -diclorofenil) -4- oxobutanoico; ácido 2-hidroxi-3-bencil-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4- oxobutanoice- ácido 2-metil-4- (3 ', 4 ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; ácido 2-metil-4- (3 ' , 4 ' -difluorofenil) -4-oxobutanoico; ácido 2-cloro-4- (3 ', 4 ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; ácido 2-cloro-4- (3 ', 4 ' -difluorofenil) -4-oxobutanoico; - ácido 2-fluoro-4~ (3 ', 4 ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; ácido 2-fluoro-4- (3 ' ,4'-difluorofenil) -4-oxobutanoico; ácido 2-tiometil-4- (3 ', ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; ácido 2-metiliden-4- (3 ', 4 ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; ácido 2-fenil-4- (3 ', ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; - ácido 2-bencil-4- (3 ', 4 ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; ácido 3-metil-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; ácido 3-fenil-4- (3 ' , 4 '-diclorofenil) -4-oxobutanoico; ácido 3-bencil-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; {R, S) -2-hidroxi-4- (3 ' , ' -diclorofenil) -4-oxobutanoato de metilo; {R, S) -2-bencil-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxobutanoato de metilo; ácido 4- (3 ' -fluorofenil) -4-oxo-2-butenoico; ácido 4- (3 '-clorofenil) -4-oxo-2-butenoico; ácido 4- (3 ' -nitrofenil) ~4-oxo-2-butenoico; ácido 4- (3 ' -fluoro- ' -metoxifenil) -4-oxo-2-butenoico; ácido 2-metil-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxo-2-butenoico; ácido 3-metil-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxo-2-butenoico; ácido 3-fenil-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxo-2-butenoico; ácido 3-bencil-4- (3 ' , ' -diclorofenil) -4-oxo-2-butenoico; ácido 2 , 3-dimetil-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxo-2- butenoico; ácido 2-hidroxi-4- (3 ' -clorofenil) -4-oxo-2-butenoico; ácido 2-hidroxi~4- (3 ' -fluorofenil) -4-oxo-2-butenoico; ácido 2-hidroxi-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxo-2-butenoico; ácido 2-hidroxi-4- (3 ' , 4 ' -difluorofenil) -4-oxo-2- butenoico; y ácido 2-hidroxi-4- (3 ' -cloro- ' -metoxifenil) -4-oxo-2- butenoico; también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos. Según otra variante de la invención, se define una familia de compuestos (Ih) que tiene la precedente estructura general (I) en la cual: • W representa el radical divalente: • R1, R2, R3, R4, R12, R12' , R13 y R14 tienen los valores que se han definido; y • R15 se selecciona entre un radical tiol, alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, ariltio, cicloalquiltio, heteroariltio o heterocicliltio; con la restricción de que cuando R2, R3 y R14 cada uno representa hidrógeno, entonces R15 no puede representar un radical tiol o alquiltio; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos. Los compuestos de la familia (Ih) forman un aspecto particularmente preferido de la presente invención. Los compuestos de la familia (Ih) tienen propiedades hipoglucemiantes altamente notorias y, en este aspecto, son útiles como inhibidores de laguinurenina 3-hidroxilasa en cualquiera de los usos mencionados de acuerdo con la invención. Además, los compuestos de la familia (Ih) presentan actividad inhibidora de la quinurenina 3-hidroxilasa que puede estar relacionada con el efecto observado sobre el aumento de la masa de células beta, especialmente en el caso de la diabetes . Una subfamilia preferida de los compuestos de la familia (Ih) consiste de los compuestos de la familia (Ii) que responden a la fórmula general (I) en donde: • W representa el radical divalente: • R1 representa un radical arilo; • R2 representa hidrógeno, o forma un enlace con R14; • R3 representa hidrógeno; • R4 se selecciona entre hidroxilo, alcoxi, algueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, heteroariloxi, -N(R12R12') y -N(R^)OR ,- • R12 y R12', que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, arilo o heteroarilo; o como alternativa R12 y R12' pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo monocíclico o heterocíclico bicíclico que contiene un total de entre 5 y 10 átomos, entre los cuales 1, 2, 3 ó 4 se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y dicho radical heterocíclico también comprende opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 enlaces dobles y opcionalmente está sustituido por uno o más grupos químicos, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, átomo de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, arilo, heteroarilo, radical heterocíclico y trifluorometilo; • R13 se selecciona entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -N(R12R12') o - N(R12)OR13 ; • R14 representa hidrógeno, o forma un enlace con R2; y • R15 representa un radical ariltio; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas ; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos . Entre los compuestos de la familia (Ii) que son también preferidos se encuentran los compuestos de la familia (Ij) que responden a la fórmula general (I) , en donde: • W representa el radical di alente: r-,15 14 R representa un radical fenilo; R2 representa hidrógeno; R3 representa hidrógeno; R4 se selecciona entre hidroxilo y un radical alcoxi; R14 representa hidrógeno; y R15 representa un radical feniltio; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos . A modo ilustrativo, ejemplos de compuestos de la familia (Ih) son: • compuesto Ih-1: ácido 2- (2 ' -naftiltio) -4-fenil-4-oxobutanoico; • compuesto lh-2: ácido 2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoico; · compuesto Ih-3 : ácido 2- ( ' -fluorofeniltio) -4-fenil-4-oxobutanoico; • compuesto Ih-4: ácido 2- (4 ' -clorofeniltio) -4-fenil-4-oxobutanoico; • compuesto Ih-5: ácido 2- (4 ' -metilfeniltio) -4-fenil-4-oxobutanoico; • compuesto Ih-6: ácido 2- ( ' -metoxifeniltio) -4-fenil-4-oxobutanoico; • compuesto Ih-7: ácido 2-ciclo exiltio-4-fenil-4-oxobutanoico; · compuesto Ih-8: ácido 2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoico; • compuesto Ih-9 : 2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; • compuesto Ih-10: 2- ( ' -fluorofeniltio) -4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; • compuesto I -11: 2- (4 ' -clorofeniltio) -4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; • compuesto Ih-12 : 2- (4 ' -metilfeniltio) -4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; · compuesto Ih-13 : 2- ( ' -metoxifeniltio) -4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; • compuesto Ih-14: 2- (2 ' -naftiltio) -4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; • compuesto Ih-15: 2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; • compuesto Ih-16: 2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; • compuesto Ih-17: ácido 2-feniltio-4- (4 ' -metoxifenil ) -4-oxobutanoico; · compuesto Ih-18: ácido 2- (4' -fluorofeniltio) -4- (4 ' -metoxifenil) -4-oxobutanoico; • compuesto lh-19: ácido 2- (4' -clorofeniltio) -4- (4 ' -metoxifenil) -4-oxobutanoico; • compuesto Ih-20: ácido 2- (4 ' -metilfeniltio) -4- (4 ' -metoxifenil ) -4-oxobutanoico; • compuesto lh-21: ácido 2- (4' -metoxifeniltio) -4- ( ' -metoxifenil) -4-oxobutanoico; • compuesto Ih-22 : ácido 2- (2 ' -naftiltio) -4- ( '-metoxifenil) -4-oxobutanoico; · compuesto Ih-23 : ácido 2-ciclohexiltio-4- (4 ' -metoxifenil) -4-oxobutanoico,- • compuesto Ih-24: ácido 2-benciltio-4- (4' -metoxifenil) -4-oxobutanoico; • compuesto Ih-25: ácido 2-feniltio-4- (4 ' -clorofenil) -4-oxobutanoico; • compuesto lh-26: ácido 2- (4' -fluorofeniltio) -4- ( ' -clorofenil) -4-oxobutanoico; • compuesto Ih-27: ácido 2- (4 ' -clorofenil) -4- (4' -clorofenil) -4-oxobutanoico; · compuesto Ih-28: ácido 2- (4 ' -metilfeniltio) -4- ( ' -clorofenil) -4-oxobutanoico ; • compuesto Ib-29 : ácido 2- (4'-metoxifeniltio)-4- (4 ' -clorofenil) -4-oxobutanoico; • compuesto Th-30: ácido 2- (2 ' -naftiltio) -4- (4 ' -clorofenil) -4-oxobutanoico; y ácido 2-carboximetiltio-4-fenil-4-oxobutanoico (f ) ; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos. Se ha descubierto, en forma inesperada, que los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con las variantes que se han descrito presentan una actividad particularmente ventajosa cuando R1 es arilo o heteroarilo; por lo tanto estos grupos son los más particularmente preferidos . De acuerdo con un aspecto específico de la invención, entre las distintas variantes de la fórmula (I) que se prefieren se encuentran los compuestos en los cuales, cuando R2= 3=H, W es distinto de -CH(CH2-X)- en donde X - alquilo, arilo, cicloalquilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, furilo, tienilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, piperidilo o pirrolidinilo, que están opcionalmente sustituidos. Según otro aspecto específico de la invención, los compuestos de la fórmula (I) son diferentes de: - ácido 2-bencil-4- (4-metoxifenil) -4-oxobutanoico racémico y sus isómeros R y S; - ácido 2-bencil-4- (4-fluorofenil) -4-oxobutanoico racémico y sus isómeros R y S; - ácido 2-ciclohexilmetil~4- (4-metoxifenil) -4-oxobutanoico; - ácido 2-bencil-4-fenil-4~oxobutanoico; - ácido 2- (ß-naftilmetil) -4-fenil-4-oxobutanoico; - ácido 2-bencil-4- (ß-naftil) -4-oxobutanoico; - ácido 2- [ (4-clorofenil)metil] -4- (4-metoxifenil) -4-oxobutanoico; - ácido 2-bencil-4~ (4-metilfenil) -4-oxobutanoico; - ácido 4- (4-fluorofenil) -2- [ (4-metoxifenil)metil] -4-oxobutanoico; - ácido 2-bencil-4- (3 , -metilenedioxifenil) -4-oxobutanoico; - ácido 2-bencil-4-ciclohexil-4-oxobutanoico; - ácido 4-fenil-2- [ (tetrahidrofur-2-il)metil] -4-oxobutanoico .

Entre los compuestos de la fórmula (II) , según se ha definido, que se prefieren se encuentran los compuestos de la familia (lia) que responden a la fórmula general (II) en donde: • R5, R6, 7 y R8 tienen los valores que se han definido; • R9 representa hidrógeno; y • R10 se selecciona entre un radical fenilo, opcionalmente sustituido en la posición 3 y/o 4 con un radical alquilo o alcoxi, preferentemente metilo o metoxi, y un radical naftilo; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas; los solvatos e hidratos de estos compuestos ,-y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos . Otra familia (Ilb) de compuestos de la fórmula (II) es la representada por los compuestos de la fórmula general (II) en donde: • R5, R6, R7 y R8, que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical nitro y un radical trifluorometilo; los radicales R6 y R7 también pueden formar, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un anillo benceno, opcionalmente sustituido por uno o más grupos, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de halógeno y un radical trifluorometilo, nitro o alcoxi; y • R9 y R10 tienen los valores que se han definido; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas ; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos. Según una variante preferida de la invención, los compuestos de la fórmula (II) se seleccionan entre la lista que consiste de: - 4-metoxi-N- (4-naftalen-2-iltiazol-2-il) bencensulfonamida; - 4-amino-N- [4- (3-nitrofenil) tiazol-2-il] bencensulfonamida; - 4-metil-N- [4- (3-nitrofenil) tiazol-2-il] bencensulfonamida; - 3 , 4-dimetoxi-N- [4- (3-nitrofenil) tiazol-2-il]bencensul- fonamida; - 4-metoxi-N- [4- (3-nitrofenil) tiazol-2-il] bencensulfonamida; [4- (3-nitrofenil) tiazol-2-il] bencensulfonamida del ácido 2- naftalensulfónico ; - N- [4- (2-fluoro-5-trifluorometilfenil) tiazol-2-il] -4- metilbencensulfonamida; - N- [4- (3-fluoro-5-trifluorometilfenil) tiazol-2-il] -4- metilbencensulfonamida; - 4-metil-N- [4- (4-nitrofenil ) tiazol-2-il] bencensulfonamida; - 4-amino-N- [4- (2-fluoro-5-trifluorometilfenil) tiazol-2- il]bencensulfonamida; y - 3 , 4-dimetoxi-N- [4- (2-fluoro-5-trifluorometilfenil) tiazol-2- i1 ] encensulfenamida; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas ; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos . Entre las variantes de las fórmulas (I) y (II) que se han descrito, los compuestos que son preferidos de acuerdo con la invención son los que presentan una substancial actividad inhibidora de la quinurenina 3-hidroxilasa según se ha definido . Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) que se han definido son útiles como inhibidores de la quinurenina 3-hidroxilasa en cualquiera de los usos de acuerdo con la invención que se ha definido. Los usos o composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención por lo tanto comprenden como principio activo una cantidad eficaz como fármaco de al menos un inhibidor de la quinurenina 3-hidroxilasa, preferentemente un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (II) , solo o en combinación con una o más cargas, vehículos, colorantes o edulcorantes, es decir cualquier excipiente inerte no tóxico adecuado y aceptable para uso farmacéutico normalmente usado en la producción de composiciones farmacéuticas . Dichas composiciones se administran a pacientes que las necesitan, es decir a individuos cuya condición pueda ser prevenida o mejorada aumentando la cantidad de células de los islotes de Langerhans . De acuerdo con la invención, los inhibidores de quinurenina 3-hidroxilasa pueden ser útiles en combinación con un agente activo usado generalmente en el tratamiento de la diabetes , como un pricipio activo principal o como un coadyuvante y/o potenciador de dicho agente. Las composiciones farmacéuticas así obtenidas toman formas diversas, siendo las más ventajosas las cápsulas de gel, supositorios, soluciones inyectables o bebibles, parches, tabletas simples, recubiertas con azúcar, recubiertas con película o sublinguales, sachets, saquillos, grageas, cremas, ungüentos, geles dérmicos, aerosoles, etc. La dosis de aplicación se puede adaptar de acuerdo con la naturaleza y gravedad de la patología a tratar, la ruta de administración y también la edad y peso del paciente. En general, la dosis unitaria oscilará entre 5 mg y 2000 mg por día, en una o más aplicaciones de dosis, ventajosamente entre 10 mg y 1000 mg, por ejemplo entre 50 mg y 800 mg. Se ha descubierto, en forma sorprendente, que los inhibidores de quinurenina 3-hidroxilasa tienen la actividad doble de controlar la secreción de glucagon e insulina. Específicamente, en ausencia de glucosa, la secreción de glucagon se estimula mientras que no sucede lo mismo con la insulina. En la presencia de glucosa, la secreción de insulina se potencia mientras que la secreción de glucagon permanece normalmente inhibid . Dicha doble actividad proporciona una mejora considerable con respecto a los procesos para el tratamiento de la diabetes que se usan actualmente. Específicamente, hay una importante reducción de los riesgos de hipoglucemia, o incluso virtualmente desaparecen, aún cuando las dosis prescriptas y/o la cantidad de administraciones se superen o sean deficientemente controladas . Los usos mencionados de acuerdo con la invención por lo tanto hacen posible minimizar o eliminar el riesgo de hipoglucemia . Entre los compuestos de la fórmula (I) que tienen actividad inhibidora sobre la quinurenina 3-hidroxilasa, se pueden mencionar como ejemplos no limitantes: - ácido 4- (3 ', 4 ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; - ácido 4- (3 ', 4 ' -difluorofenil) -4-oxobutanoico; - 4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxobutanoato de metilo; - ácido (R, S) -2-hidroxi-4- (3 ' -clorofenil) -4-oxobutanoico; - ácido (R, S) -2-hidroxi-4- (3 ' -fluorofenil) -4-oxobutanoico ; - ácido [R, S) -2-hidroxi-4- (3 ' -nitrofenil) -4-oxobutanoico; - ácido {R, S) -2-hidroxi-4- (3 ' , ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; - ácido (S) -2-hidroxi-4- (3 ', ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; - ácido (R) -2-hidroxi-4- (3 ', 4 ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; {R, S) -2-hidroxi-4- (3 ' , 4' -diclorofenil) -4-oxobutanoato de metilo; ácido (R,S) -2-hidroxi-4- (3 ' , ' -difluorofenil) -4-oxobutanoico; - ácido {R, S) -2-metoxi-4- (3 ' , 4' -difluorofenil) -4-oxobutanoico; - ácido {R, S) -2-metoxi-4- (3 4 ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; - ácido {R, S) -2-metil-4- (3 ', 4 ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; - ácido {R, S) -3-metil-4- (3 ', 4 ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; ácido 2-hidroxi-3-bencil-4- (3 ' , 4' -diclorofenil ) -4-oxobutanoico; - ácido (R, S) -2-metil-4- (3 ' , 4 ' -difluorofenil ) -4-oxobutanoico; - ácido {R, S) -2-cloro-4- (3 ', 4' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; ácido (J?,S)-2-metiliden-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil ) -4-oxobutanoico; - ácido {R, S) -3-fenil-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; (R, ) -2-bencil-4- (3 ', 4' -diclorofenil) -4-oxobutanoato de metilo; - ácido {R, S) -2-fenil-4- (3 ', 4' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; - ácido (R, S) -2-bencil-4- (3 ', ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; - ácido (E) -4- (3 ' , 4 '-diclorofenil) -4-oxo-2-butenoico; - ácido (E) -4- (3 ' , 4 '-difluorofenil) -4-oxo-2-butenoico; - ácido (E) -4- (3 ' -fluorofenil) -4-oxo-2-butenoico; - ácido (E) -4- (3 ' -clorofenil) -4-oxo-2-butenoico; - ácido (E) -4- (3 ' -nitrofenil) -4-oxo-2-butenoico; - ácido (E) -2-metil-4- (3 ' , 4'-diclorofenil) -4-oxo-2-butenoico; - ácido 3-metil-4- (3 ' , ' -diclorofenil) -4-oxo-2-butenoico; - ácido 3-bencil-4- (3 ', ' -diclorofenil) -4-oxo-2-butenoico; - ácido (.E) -2-hidroxi-4- (3 ' -clorofenil) -4-oxo-2-butenoico; - ácido {E) -2-hidroxi-4- (3 ' -fluorofenil ) -4-oxo-2-butenoico ; - ácido (E) -2-hidroxi-4- (4 '-clorofenil) -4-oxo-2-butenoico; ácido (E) -2- droxi-4- (3' ,4' -diclorofenil) -4-oxo-2-butenoico; - ácido (S) -2- idroxi-4- (3 ' , ' -difluorofenil) -4-OXO-2-butenoico; {E) -2-hidroxi-4- (3 ', 4 '-diclorofenil) -4-oxo-2-butenoato de metilo ; y - (£) -2-hidroxi-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxo-2-butenoato de etilo; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas ; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso f rmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos. La invención también se relaciona con un proceso para aumentar la cantidad de células de los islotes de Langerhans, que comprende la administración, a un paciente que lo necesita, de una dosis de uno o más compuestos que inhiben la quinurenina 3-hidroxilasa de la fórmula (I) o de la fórmula (II) que se ha definido, de modo que produce una inhibición substancial de la quinurenina 3-hidroxilasa en el paciente. En particular, el proceso que se ha definido permite la prevención o tratamiento de la diabetes y/o sus complicaciones , especialmente en el caso de pacientes que presentan las características de la patología diabética, sin que esta patología se haya declarado aún. Los criterios para el diagnóstico de esta patología se definen, por ejemplo, en Diabetes Care, vol . 25, supl. 1, enero de 2002. Entre las complicaciones que se pueden mencionar especialmente están la hipertensión arterial, los procesos inflamatorios relacionados con la diabetes, nefropatía diabética, macroangiopatía y microangiopatía, neuropatía diabética periféricay retinopatía de origen diabético. Como se ha mencionado, se ha descubierto que los compuestos de las fórmulas (I) y (II) que se han definido son útiles en la prevención y/o tratamiento de la diabetes y sus complicaciones, aumentando la cantidad de células de los islotes de Langerhans, según un modo de acción desconocido hasta el presente en este campo terapéutico. La invención también se relaciona con un proceso para fabricar medicamentos para aumentar la cantidad de células de los islotes de Langerhans, especialmente para el tratamiento y/o prevenció de la diabetes y sus complicaciones, mediante la inhibición guinurenina 3-hidroxilasa, en donde al menos un compuesto de la fórmula (I) o (II) es sometido a una prueba in vitro de inhibición de guinurenina 3-hidroxilasa, y las moléculas que responden en forma positiva a dichos ensayos se acondicionan en forma de composiciones farmacéuticas, opcionalmente con el agregado de un excipiente o vehículo aceptable para uso farmacéutico. Finalmente, la invención también se relaciona con un proceso para identificar compuestos candidatos por su actividad de aumentar de la cantidad de células de los islotes de Langerhans, especialmente para el tratamiento y/o prevención de la diabetes o sus complicaciones, mediante la inhibición guinurenina 3-hidroxilasa, no correspondiendo dichos candidatos a la fórmula (I) o (II) , en cuyo proceso los compuestos candidatos son sometidos a un ensayo in vitro de inhibición de guinurenina 3-hidroxilasa, y se selecciona el candidato gue ha respondido positivamente a este ensayo. Entre los candidatos gue serán preferidos se encuentran los compuestos ya conocidos como poseedores de actividad antidiabética . Los siguientes ejemplos ilustran, sin gue esto limite de manera alguna la invención, algunos de los objetos de la invención, en particular los procesos de preparación y las actividades de algunos de los compuestos gue se han descrito en pruebas de actividad antidiabética y pruebas de inhibición de quinurenina 3-hidroxilasa. Ejemplo de preparación Preparación de ácido 2- (2 ' -naftiltio) -4-fenil-4-oxobutanoico (compuesto Ih-1) Se disuelven 7,04 g (0,04 mol) de ácido 3-benzoilacrílico comercial en 90 mL de cloruro de metileno. Luego se agrega 2-Naftalenetiol (0,04 mol; 1 equivalente). El medio de reacción se deja estacionar durante 20 horas a 20°C y entonces se concentra bajo vacío. El producto sólido crudo aislado luego se tritura a partir de éter isopropílico, se filtra por succión y se recristaliza a partir de éter isopropílico. Peso aislado: 5,55 g; rendimiento = 41%; punto de fusión = 146-149 °C (punto de fusión capilar) . RMN protónica (200 Hz, solvente: DMSO deuterado) : 3,74 ppm, multiplete, 2H; 4,43 ppm, singulete ancho, 1H; 7,9 ppm, multiplete, 12H arom. ; 12,9 ppm, COOH) . Espectrometría infrarroja (cm"1) : 1702,8; 1680,7; 1595,0; 1435,2; 1326,6; 1217,6. Análisis por TLC: sílice, eluyente: metilciclohexano, acetato de etilo, ácido acético (50/45/5): Rf: 0,53. Los compuestos de la familia (Ih) , según se ha definido, se prepararon de acuerdo con un proceso similar.

Preparación de 2- (4-metoxifeniltio) -4-fenil-4-oxobutanoato de etilo (compuesto Ih-13) Se disuelve 0,408 g de benzoilacrilato de etilo comercial (0, 002 mol) en 6 mi de cloruro de metileno en un balón bajo argón. Luego se agrega 0,280 g (1 equivalente) de 4-metoxitiofenol . El medio de reacción se deja a 20°C durante 72 horas y entonces se concentra bajo vacío. A continuación el aceite crudo aislado se purifica en una columna de sílice (eluyente: 90/10 ciclohexano/acetato de etilo) . Peso aislado: 0,390 g; rendimiento = 56,6%; aceite. RMN protónica (200 MHz, solvente: cloroformo deuterado) : 1,06 ppm, triplete, 3H; 3,41 ppm, multiplete, 2H; 3,66 ppm, singulete, 3H; 4,01 ppm, multiplete, 3H; 6,72 ppm, doblete, 2H arom. ; 7,32 ppm, multiplete, 5H arom. ; 7,78 ppm, doblete, 2H arom. Espectrometría infrarroja (cm'1) : 1730,6 ; 1685,1; 1493,9; 1448,8; 1287,6; 1248,21; 1213,6. Los compuestos de etiléster de la familia Ih según se ha definido se prepararon de acuerdo con un proceso similar. Los compuestos de la familia Ih se enumeran en las siguientes Tablas I 1-4. Las purezas se determinaron por HPLC/MS. * solvente de recrlstalización Tabla 1-1 Tabla 1-2 Tabla 1-3 * solvente de recristalización Tabla 1-4 Estudio de la actividad inhibidora sobre la quinurenina 3-hidroxilasa en hígado de rata Protocolo experimental Se homogeneizaron hígados de rata (1:8 peso/volumen) en una solución amortiguadora que comprende: sacarosa 0,25 M Tris 50 mM, pH 7,4; EDTA 1 mM; y DTT 1 mM. Los homogenatos se centrifugaron durante 10 minutos a 12.000 rpm. Los pélets se volvieron a suspender en la solución amortiguadora descripta previamente (1:2 peso/volumen). La inhibición de la quinurenina 3-hidroxilasa se determina incubando 10 µ? del homogenato con NADPH (2 mM) , quinurenina (100 uM) y concentraciones variables de los compuestos de prueba en un volumen final de 100 µ? a 37 °C durante 5 minutos . Los compuestos fueron evaluados a concentraciones que comprenden entre 1 µ? y 300 µ?. La 3 , 4-dimetoxi-N- [4- (3-nitro-fenil) -tiazol-2-il]bencensulfonamida es un compuesto de la compañía Hoffmann-LaRoche (Basle, véase J. Med. Chem. , 40 (1997) , 4738) . La 3 OH-quinurenina se evaluó de acuerdo con el protocolo descripto por Carpendo et al. (Neuroscience, 61 (1994) , 237-244) . Resultados : Cada uno de los experimentos se repitió una vez y se calcularon los valores de IC50 (en µp???/?) y expresaron en la forma de la media de estos dos experimentos . A modo de ejemplo, el ácido {R) -2-bencil-4- (4- fluorofenil) -4-oxobutanoico (compuesto i) tiene un valor de IC50 de 1 ± 0,2 pmol/l, mientras que la 3 , 4-dimetoxi-N- [4- (3- nitrofenil) -tiazol-2-il] bencensulfonamida (compuesto k) tiene un valor de IC50 de 10 ± 2,1 µp???/?. Los resultados referidos a los ejemplos representativos de la familia Ih se muestran en la siguiente tabla II, en la cual se indica la medición del porcentaje de actividad remanente de la quinurenina 3-hidroxilasa con relación al control (100%) .

Estudio de la actividad antidiabética en ratas NOSTZ La actividad antidiabética de los compuestos de las fórmulas (I) y (II) administrados por vía oral fue determinada utilizando un modelo experimental de diabetes no insulinodependiente, inducida en ratas con estreptozotocina. El modelo de diabetes no insulinodependiente en ratas se obtiene mediante una inyección neonatal (el día de nacimiento) de estreptozotocina. Las ratas diabéticas utilizadas tienen ocho semanas. Los animales fueron albergados, desde el día de nacimiento hasta el día del experimento, en un albergue para animales a una temperatura regulada entre 21 y 22 °C y sometidos a un ciclo fijo de luz (desde las 7 a.m. hasta las 7 p.m. ) y oscuridad (desde las 7 p.m. hasta las 7 a.m.). Su alimento consistía de una dieta de mantenimiento, y tanto el agua como el alimento fuero suministrados "ad libitum" , con la excepción de un ayuno dos horas antes de las pruebas, durante cuyo período se les retiró el alimento (estado de post-absorción) . Las ratas recibieron tratamiento por vía oral durante uno (Di) o cuatro (D4) días con el producto de prueba. Dos horas después de la última administración de dicho producto y 30 minutos después de anestesiar a los animales con pentobarbital sódica (Nembutal®) , se toma una muestra de 300 µ? de sangre del extremo de la cola. Entre los compuestos de la fórmula (I) , se evaluaron los compuestos de la familia (Ih) , en especial los compuestos de la subfamilia (Ii) , en particular el compuesto lh-1 definido precedentemente (ácido 2- (2 ' -naftiltio) -4-fenil-4-oxobutanoico) y el compuesto Ih-3 de la subfamilia (Ij) (ácido 2- ( ' -fluorofeniltio) -4-fenil-4-oxobutanoico) de acuerdo con el protocolo experimental que se describió previamente. Los resultados que se muestran a continuación se expresan como el cambio porcentual de la glucemia los días Di y D4 (cantidad de días de tratamiento) con relación al día DO (antes del tratamiento) .

DI DI D4 D4 Compuesto (20 mg) (200 mg) (20 mg) (200 mg) Ih-3 -3 7 -19 -12 Ih-1 7 10 -12 -21 Estos resultados muestran la eficacia de los compuestos, en especial los de la fórmula (Ih) , para reducir la glucemia en animales diabéticos . Esta actividad antidiabética se correlaciona con el efecto inhibidor de esta familia de moléculas sobre la quinurenina 3-hidroxilasa. Estudio del efecto sobre la producción de glucosa por el hígado Materiales y método: Se aislaron hepatocitos del hígado de ratas Wistar después de 24 horas de ayuno, de acuerdo con el método descripto en Methods Cell Biol . , 13 (1975), 29-83. Se utilizaron los siguientes dos métodos: 1) Los hepatocitos fueron cultivados durante 16 a 18 horas en medio DMEM en presencia de AMP ciclasa/dexametasona a las concentraciones respectivas de 5x10"5 M y 5x10"7 M, con preincubación de los productos a las dosis de prueba. Después de lavar con solución amortiguadora PBS, pH 7,4, las células fueron incubadas durante tres horas a 37°C en una solución amortiguadora de Krebs/AMPc/DEX a las concentraciones mencionadas previamente. Se utilizó insulina 0,1 µ? como referencia. Se llevaron a cabo dos experimentos idénticos (Tabla III-l) . 2) Los hepatocitos fueron cultivados durante 16 a 18 horas en medio RPMI 1640 libre de glucosa pero suplementado con glutamina 1%, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 mg/ml y hemisuccinato de hidrocortisona 7x10"5 M. Después de lavar con solución amortiguadora PBS, pH 7,4, las células fueron incubadas durante dos horas a 37 °C en una solución amortiguadora de Krebs libre de glucosa y de insulina, que contenía lactato/piruvato (10/1 mM) en presencia o ausencia de los compuestos de prueba. Se usó MICA (ácido 5-metoxiindol-2-carboxílico) 10 uM como referencia. Se llevaron a cabo dos experimentos idénticos (Tabla III-2) . La cuantificación de la glucosa se realizó utilizando un método colorimétrico usando glucosa oxidasa (JL test™ Glucose, Monarch 181633-80) . Se efectuó un ensayo de proteínas con el resto del medio de incubación con el método de Lowry {BIO-RAD De protein assay, BIO-RAD 5000116) . Los resultados se expresaron como nmoles de glucosa producida por ng de proteína. La prueba estadística utilizada era la prueba t de Student . Resultados : Se demostró entonces que el triptofano y la quinurenina son potentes inhibidores de la producción hepática de glucosa in vi tro. Efecto de los inhibidores de quinurenina 3-hidroxilasa A modo de ejemplo, se encontró que el compuesto Ih-1 (Tabla III 1-3) y el ácido (R) -2-bencil-4- (4-fluorofenil) -4-oxobutanoico (compuesto i) y el ácido (R, S) -2-bencil-4- (3 ' , 4 ' - diclorofenil) -4-oxobutanoico (compuesto j) (Tabla IV), dos inhibidores de la guinurenina 3-hidroxilasa, eran poderosos inhibidores de la producción hepática de glucosa in vi tro, tal como lo muestran los siguientes resultados : Productos evaluados con hepatocitos primarios Producción hepática de glucosa estimulada por AMPc/DEX Tabla III-l Productos evaluados con hepatocitos primarios Producción hepática de glucosa basal Lact/Pir, 2 horas Tabla II1-2 Producción hepática de Concentración Inhibición Compuesto glucosa (mmol/mg de (uM) r% proteína) MICA 10 67** 0 101 ± 6 — Compuesto 1 88 ± 7 13 i 10 73 ± 4 28** 100 39 + 3 62** 0 101 ± 6 - Compuesto 1 71 ± 3 30** i 10 50 ± 3 51** 100 35 ± 1 65** 0 587 ± 12 - Compuesto 10 605 ± 24 0 k 100 460 ± 12 22 0 101 ± 6 - 1 99 ± 5 2 Quinurenin 10 97 + 6 4 a 100 66 ± 4 25** 1000 22 ± 2 78** 0 587 ± 12 - Triptofano 10 518 ± 8 12 100 111 ± 5 81** Tabla IV Estudio del efecto sobre la secreción de las hormonas pancreáticas, insulina y glucagon, en ratas diabéticas NOSTZ Materiales y método: Se retiró el páncreas de animales que se habían vuelto diabéticas por inyección de estreptozotocina el día del nacimiento (Portha et al., Diabetes, 23: 889-895; (1974)) y anestesiadas con pentobarbital (Nembutal : 45 mg/kg; ruta intraperitoneal) . El aislamiento y la perfusión del páncreas se llevó a cabo de acuerdo con una modificación (Assan et al., Nature, 239 (1972), 125-126) del protocolo descripto por Sussman et al. (Diabetes, 15 (1966), 466-472). Se evaluó el efecto de los compuestos o de la referencia durante 35 minutos (desde t = 20 minutos hasta t = 55 minutos) en solución amortiguadora de Krebs en ausencia de glucosa, y luego durante 30 minutos (desde t = 55 minutos hasta t = 85 minutos) en presencia de glucosa 16,5 mM. Se midió la concentración de las hormonas, insulina y glucagon, secretada en el medio por medio de un radioinmunoensayo competitivo usando los siguientes conjuntos de elementos: Insulin-CT Cis Bio-International , Schering y Glucagon -10904- Biochem immuno system, respectivamente. Los resultados se expresan como la media + SEM (error estándar de la media) de varios experimentos. La prueba estadística utilizada es la prueba de Scheffé. Resultados: Efecto del triptofano y de sus metabolitos sobre la secreción de insulina y glucagon en páncreas aislados prefundidos de ratas diabéticas NOSTZ En la figura 1 se muestra que el triptofano estimula la secreción de insulina de una manera dependiente de glucosa en el páncreas de ratas diabéticas. De manera similar, en la figura 2 se muestra que el triptofano estimula la secreción de glucagon de una forma dependiente de glucosa en el páncreas de ratas diabéticas . El ácido quinurénico, al igual que el triptofano, estimula la secreción de insulina (Figura 3) y de glucagon (Figura 4) en una manera dependiente de glucosa en páncreas de ratas diabéticas . En la figura 5 y figura 6 se muestra el perfil de secreción de insulina y glucagon, respectivamente, estimulado con quinurenina (a 10-4 M y 10~5 M) de una manera dependiente de glucosa en el páncreas de ratas diabéticas . Esta estimulación es similar a la obtenida con triptofano y ácido quinurénico . Efecto de inhibidores de quinurenina 3-hidroxilasa sobre la secreción de insulina y glucagon en páncreas aislados perfundidos de ratas diabéticas NOSTZ Los inhibidores de quinurenina 3-hidroxilasa muestran el mismo perfil de secreción de insulina y glucagon que para triptofano, quinurenina y ácido quinurenico. Esta observación está ilustrada en las figuras 7 y 8 (estimulación de insulina y de glucagon, respectivamente, con el compuesto i) y en las figuras 9 y 10 (estimulación de insulina y de glucagon, respectivamente, con el compuesto k) . ESTUDIO DE LA ACTIVIDAD SOBRE ISLOTES AISLADOS DE RATA Efecto de los compuestos químicos sobre la secreción de insulina en función de la concentración de glucosa, in vi tro, en islotes de Langerhans aislados en incubación estática: Los islotes de Langerhans obtenidos por digestión del tejido pancreático exócrino con colagenasa, y purificados posteriormente con gradiente de Ficoll, se incubaron durante 90 minutos en presencia de dos concentraciones de glucosa, (2,8 mM o 8 mM) , en presencia o ausencia del compuesto químico . Se evaluó luego la secreción de insulina por RIA en medio de incubación. El potencial de los distintos compuestos químicos para estimular la secreción de insulina se estimó calculando el factor de estimulación* . Un compuesto estimula la secreción de insulina si este factor es mayor o igual al 130% para una dosis dada de insulina. *NB: factor de estimulación = (G + Producto) *100 G donde : G = secreción de insulina (pmol/min. , islote) en presencia de glucosa solamente G + Producto = secreción de insulina (pmol/min. , islote) en presencia de la misma concentración de glucosa y del compuesto químico de prueba. En la figura 11 se muestra la secreción de insulina para los compuestos Ih-18 y (i) a 10"5 M, a concentraciones de glucosa de 2,8 mM y 8 mM. Estudio del efecto sobre el aumento de la masa de células beta Cultivo páncreas fetal de rata Protocolo experimental Se recolectaron páncreas embrionarios el día 12,5 de gestación de ratas hembras preñadas pertenecientes a la cepa Wistar, que habían recibido una sobredosis de pentobarbital sódica. Los embriones fueron extraídos del útero y colocados en solución amortiguadora salina fosfato (PBS) . Se disecó el brote pancreático dorsal bajo estereomicroscopía . La separación del mesénquima, que inhibe el desarrollo del páncreas endocrino, se llevó a cabo mediante una reacción enzimática con colagenasa A concentrada al 0,05% en el medio de cultivo sintético RPMI 1640. El epitelio pancreático aislado se insertó luego en un gel de colágeno, que permite efectuar un cultivo tridimensional. Los páncreas se cultivaron en el medio de cultivo RPMI 1640 suplementado con suero fetal bovino 10% y glucosa 5,5 mM y en ausencia (control) o en presencia de los compuestos de prueba. Los cultivos se mantuvieron a 37 °C en presencia de C02 5% durante siete días . El medio de cultivo se renovaba todos los días . Al final del séptimo día de cultivo, se aislaron los páncreas de los geles de colágeno y se disociaron en células individuales por medio de digestión con tripsina (EDTA-tripsina 0,05%) durante tres minutos a 37 °C. La reacción enzimática se neutralizó por adición de medio RPMI 1640 que contenía suero fetal bovino 20%. Las células se lavaron con el mismo medio y luego se fijaron sobre portaobjetos de vidrio usando una citocentrífuga durante cinco minutos a 125xg. Las células fueron tratadas después con paraformaldehído 4% y luego se incubaron durante la noche a 4 °C con anticuerpo anti-insulina de conejillo de la India (dilución 1:1500). Después de lavar varias veces con PBS, se incubaron con anti-IgG de conejillo de la India de conejo acoplado a FITC (dilución 1:100) durante 75 minutos a temperatura ambiente. Las células se montaron finalmente en un medio que protege la fluorescencia y que contiene DAPI para marcar los núcleos celulares. Para cada portaobjetos, se efectúa un recuento de la cantidad de células que expresan insulina y un mínimo de 300 núcleos. El cálculo de la cantidad de células beta representa la proporción de células que expresan insulina con respecto a la cantidad total de núcleos contados . El experimento se lleva a cabo con un mínimo de cuatro páncreas por grupo y cada experimento se repite tres veces . Las figuras 12, 13, 14 y 15 representan la cantidad de células beta que expresan insulina en los brotes pancreáticos fetales de rata cultivados durante siete días, con o sin compuesto de prueba. El incremento en la cantidad de células beta se debe principalmente al estímulo de la neogénesis de estas células a partir de las células madre. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (28)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Uso de un inhibidor de la quinurenina 3-hidroxilasa para la elaboración de un medicamento para aumentar la cantidad de células de los islotes de Langerhans . 2. Uso de un inhibidor de la quinurenina 3-hidroxilasa de conformidad con la reivindicación 1, en el contexto del tratamiento y/o prevención de la diabetes, sus complicaciones y/o sus patologías relacionadas .
3. 3. Uso de un inhibidor de la quinurenina 3-hidroxilasa para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la prediabetes .
4. 4. Uso de conformidad con la reivindicación 3, donde dicha prediabetes es una prediabetes insulinodependiente.
5. 5. Uso de conformidad con la reivindicación 3, donde dicha prediabetes es una prediabetes no insulinodependiente.
6. 6. Uso de un inhibidor de la quinurenina 3-hidroxilasa para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la diabetes insulinodependiente.
7. 7. Uso de un inhibidor de la quinurenina 3-hidroxilasa para la elaboración de un medicamento para la prevención de diabetes no insulinodependiente.
8. 8. Uso de un inhibidor de la quinurenina 3-hidroxilasa para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de diabetes no insulinodependiente temprana.
9. 9. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, donde dicho tratamiento o prevención se realiza aumentando la cantidad de células de los islotes de Langerhans .
10. 10. Uso de un inhibidor de la quinurenina 3-hidroxilasa en combinación con uno o más inmunosupresores, para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la diabetes insulinodependiente.
11. 11. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde es adecuado para dicho tratamiento y/o dicha prevención en el caso de un paciente con una deficiencia en la cantidad de células de los islotes de Langerhans .
12. 12. Uso de conformidad con la reivindicación 11, donde paciente muestra una disminución en la cantidad de células de los islotes de Langerhans de al menos 40%.
13. 13. Uso de conformidad con la reivindicación 11 o 12, donde dicho paciente muestra una disminución en la cantidad de células de los islotes de Langerhans de entre 50% y 90%.
14. 14. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde es adecuado para dicho tratamiento y/o dicha prevención en el caso de un paciente con intolerancia a la glucosa.
15. 15. Uso de conformidad con la reivindicación 14, donde dicho paciente presenta una glucemia en ayunas de entre 1,10 g/1 y 1,26 g/1 y una glucemia después de la ingesta de entre 1.40 g/1 y 2 g/1 después de las comidas.
16. 16. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde es adecuado para dicho tratamiento y/o dicha prevención en el caso de un paciente con uno o más marcadores inmunológicos anti-células de los islotes de Langerhans .
17. 17. Uso de conformidad con la reivindicación 16, donde dicho (s) marcador (es) indica (n) la existencia de una respuesta autoinmune del cuerpo dirigida contra los marcadores antigénicos de las células de los islotes de Langerhans del cuerpo .
18. 18. Uso de conformidad con la reivindicación 16 o 17, donde dicho (s) marcador (es) se selecciona (n) entre los autoanticuerpos anti-islotes (ICA) , anti-ácido glutámico decarboxilasa (GAD) , anti-tirosina fosfatasa (IA-2) y anti-(pro) insulina (AIA) o los anticuerpos anti-carboxipeptidasa H, anti-64kD y anti-proteína del shock de calor
19. 19. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde es adecuado para dicho tratamiento y/o dicha prevención en el caso de un paciente con resistencia a la insulina.
20. 20. Uso de conformidad con la reivindicación 19, donde dicho paciente responde parcialmente o no responde a la insulina secretada por las células beta o inyectadas .
21. 21. Uso de conformidad con cualquiera de las rei-vindicaciones precedentes, donde dicho paciente presenta un nivel de hemoglobina glicosilada de más del 7%.
22. 22. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho paciente tiene células de los islotes de Langerhans que muestran una anomalía en la secreción de insulina en respuesta a la glucosa.
23. 23. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho paciente presenta una supresión del pico temprano de la secreción de insulina.
24. 24. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho paciente muestra hiperglucemia y obesidad relacionadas .
25. 25. Uso de conformidad con la reivindicación 24, donde dicho paciente sufre de obesidad pediátrica.
26. 26. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde es adecuado para dicho tratamiento y/o dicha prevención en el caso de un paciente que presenta cualquier factor de riesgo diabético.
27. 27. Uso de conformidad con la reivindicación 2.5 o 26, donde dicho factor de riesgo se selecciona entre antecedentes familiares, diabetes gestacional, exceso de peso, obesidad, insuficiente ejercicio físico, presión sanguínea elevada, un nivel alto de triglicéridos, hiperlipidemia e inflamación.
28. 28. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende el tratamiento in vitro de células aisladas de islotes de Langerhans con dicho inhibidor de la guinurenina 3-hidroxilasa. 2 . Proceso para aumentar la cantidad o o la capacidad secretora de insulina de células de los islotes de Langerhans, caracterizado porque comprende la aplicación in vitro de un inhibidor de la guinurenina 3-hidroxilasa a dichas células. 30. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un inhibidor de la quinurenina 3-hidroxilasa en combinación con uno o más inmunosupresores . 31. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30 o uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el inmunosupresor se selecciona entre cualquier agente físico, químico o biológico para reducir o inhibir la estimulación de -una respuesta inmune al organismo con Tin antígeno . 32. Uso o proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, tal que las células de los islotes de Langerhans representan las células beta. 33. Uso o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho inhibidor de la quinuremina 3-hidroxilasa es un compuesto de la fórmula general (I) o (II) : (II) en donde: • W representa un radical divalente seleccionado entre guientes radicales : • R1 representa un radical seleccionado entre alquilo lineal o ramificado que contiene entre 1 y 14 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, un radical eterocíclico, un radical arilo y un radical heteroarilo; • R2 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, carboxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y un radical heterocíclico ; • R3 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y un radical heterocíclico ; • R2 y R3 juntos también pueden formar un grupo =CR16R17,-o como alternativa forman juntos, con el átomo de carbono al cual están unidos, un radical cicloalquilo o un radical heterocíclico; • R4 se selecciona entre hidroxilo, alcoxi, algueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, heteroariloxi , -N(R12R12'), -N(R12) OR13 , alquilo lineal o ramificado que contiene entre 1 y 14 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y un radical heterocíclico ; • R5, R6, R7 y R8, que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre hidrógeno, un átomo de halógeno, y un radical nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo o arilo; • los radicales R5 y R6, por un lado, o R6 y R7, por el otro, también pueden formar, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un anillo benceno opcionalmente sustituido por uno o más grupos, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical trifluorometilo, ciano o nitro, un radical alquilo y un radical alcoxi; • R9 representa hidrógeno o un radical alquilo; · R10 se selecciona entre un alquilo, an arilo y un radical heteroarilo; • R12 y R12', que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilearbonilo, arilo o heteroarilo; o como alternativa R12 y R12' pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo monocíclico o heterocíclico bicíclico que contiene un total de entre 5 y 10 átomos, entre los cuales 1, 2, 3 ó 4 se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y dicho radical heterocíclico también comprende opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 enlaces dobles y opcionalmente está sustituido por uno o más grupos químicos, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, átomo de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, arilo, heteroarilo, radical heterocíclico y trifluorometxlo; • R13 se selecciona entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -N(R12R12') o N(R12)OR13; · R14 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, carboxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, cicloalquilo y un radical heterocíclico; · R14 también pueden formar un enlace con R2, formando así un enlace doble entre los átomos de carbono que llevan respectivamente los sustituyentes R14 y R2; o como alternativa R14 forma, con R2 y con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un anillo que contiene un total de 3 , 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, entre los cuales 1, 2 ó 3 pueden reemplazarse con un átomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y dicho anillo puede comprender una o más insaturaciones en la forma de (a) enlace (s) doble (s), y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más radicales, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre oxo, alcoxi, alcoxicarbonilo y alquilcarboniloxi; • R15 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, carboxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, cicloalquiloxi, heteroariloxi , heterocicliloxi , alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, ariltio, cicloalquiltio, heteroariltio, heterocicliltio, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y un radical heterocíclico; · R14 y R15 también pueden formar, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un radical cicloalquilo o un radical heterocíclico; • R16 y R17, que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo y un radical heterocíclico; o como alternativa • R16 y R17 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un radical cicloalquilo o un radical heterocíclico; y • R11 se selecciona entre hidrógeno y un radical alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y cualquier grupo protector para una función amina; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas ; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos . 34. Uso de conformidad con la reivindicación 33, donde el compuesto responde a la fórmula general (I) . 35. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 o 34, en donde el compuesto de la fórmula general (I) tiene las siguientes características, tomadas juntas o en combinación: • W representa un radical divalente seleccionado entre los siguientes radicales : · R representa un radical seleccionado entre alquilo lineal o ramificado que contiene entre 1 y 14 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, un radical heterocíclico, un radical arilo y un radical heteroarilo; · R2 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, carboxilo, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo y arilo; • R3 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio y arilo; • R2 y R3 juntos también pueden formar un grupo =CR16R17; • R4 se selecciona entre hidroxilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, heteroariloxi , -N (R12R12' ) , -N(R12)0R13, alquilo lineal o ramificado que contiene entre 1 y 14 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y un radical heterocíclico; • R12 y R12', que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, arilo o heteroarilo; • R se selecciona entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -N(R12R12' ) o -N(R12)OR13; • R14 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, carboxilo, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo y arilalquilo; R14 también pueden formar un enlace con R2, formando así un enlace doble entre los átomos de carbono que llevan respectivamente los sustituyentes R14 y R2; o como alternativa R14 forma, con R2 y con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un anillo que contiene un total de 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, entre los cuales 1, 2 ó 3 pueden reemplazarse con un átomo seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, y dicho anillo puede comprender una o más insaturaciones en la forma de (a) enlace (s) doble (s), y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más radicales, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre oxo, alcoxi, alcoxicarbonilo y alquilcarboniloxi; • R15 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, carboxilo, alquilo, alquenilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, alquiltio y arilo; • R16 se selecciona entre hidrógeno y un radical alquilo o arilo; • R17 representa un átomo de hidrógeno; y · R11 se selecciona entre hidrógeno y cualquier grupo protector para una función amina; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas ; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos . 36. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 33 a 35, en donde el compuesto pertenece a la familia (la) de la fórmula general (I) en donde: • W representa un radical divalente seleccionado entre los siguientes radicales : • R1 representa un radical seleccionado entre alquilo lineal o ramificado que contiene entre 1 y 14 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, un radical heterocíclico, un radical arilo y un radical heteroarilo; • R2 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, carboxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y un radical heterocíclico; • R3 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y un radical heterocíclico; · R2 y R3 juntos también pueden formar un grupo =CR16R17, o como alternativa forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un radical cicloalquilo o un radical heterocíclico ; • R4 se selecciona entre hidroxilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, heteroariloxi , -N(R12R12'), -N(R12} OR13, alquilo lineal o ramificado que contiene entre 1 y 14 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y un radical heterocíclico ; · R12 y R12' , que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, arilo o heteroarilo; o como alternativa R12 y R12' pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo monocíclico o heterocíclico bicíclico que contiene un total de entre 5 y 10 átomos, entre los cuales 1, 2, 3 ó 4 se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y dicho radical heterocíclico también comprende opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 enlaces dobles y opcionalmente está sustituido por uno o más grupos químicos, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, átomo de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, arilo, heteroarilo, radical heterocíclico y trifluorometxlo; · R13 se selecciona entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -N(R12R12' ) o -N(R12)OR13; • R14 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, carboxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, cicloalquilo y un radical heterocíclico; R14 también pueden formar un enlace con R2, formando así un enlace doble entre los átomos de carbono que llevan respectivamente los sustituyentes R14 y R2; o como alternativa R14 forma, con R2 y con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un anillo que contiene un total de 3 , 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, entre los cuales 1, 2 ó 3 pueden reemplazarse con un átomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y dicho anillo puede comprender una o más insaturaciones en la forma de (a) enlace(s) doble(s), y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más radicales, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre oxo, alcoxi, alcoxicarbonilo y alquilcarboniloxi ; · R15 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, carboxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo , alcoxicarbonilo, alcoxi, al ueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, cicloalquiloxi, heteroariloxi , heterocicliloxi, alquiltio, alqueniltio, alquiñi1tio, ariltio, cicloalquiltio, heteroariltio, heterocicliltio, arilo, eteroarilo, cicloalguilo y un radical heterocíclico; • R14 y R15 también pueden formar, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un radical cicloalguilo o un radical heterocíclico; • R16 y R17, que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalguilo y un radical heterocíclico; o como alternativa R16 y R17 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un radical cicloalquilo o un radical heterocíclico; y • R11 se selecciona entre hidrógeno y un radical alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y cualquier grupo protector para una función amina; • con la restricción de que cuando R3, R2 y R14 cada uno representa hidrógeno, entonces R15 es distinto de un radical alquilo, opcionalmente sustituido por arilo, heteroarilo, cicloalguilo y un radical heterocíclico; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas ; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos. 37. Uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde el compuesto pertenece a la familia (Ib) de la fórmula general (I) en donde: • W representa un radical divalente seleccionado entre los radicales : • R1 representa un radical fenilo, opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre ciano, nitro, fenilo, bencilo, alquilo, alquenilo que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, alquinilo que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, alcoxi, tiol -SR13', -S(0)R13' y -S(02)R13', y un átomo de halógeno; • R2 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, alquilo opcionalmente sustituido, en particular bencilo, alquenilo que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, alcoxi, alquiltio y fenilo; • R3 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, alquilo opcionalmente sustituido, en particular bencilo, alquenilo que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, alcoxi, alquiltio y fenilo; · R2 y R3 juntos también pueden formar un grupo =CR15R17; • R4 se selecciona entre hidroxilo, opcionalmente sustituido alcoxi, en particular benciloxi, alqueniloxi que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, alquiniloxi que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, fenoxi, -N(R12R12' ) y -N(R12)OR13; • R12 y R12', que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre hidrógeno, un radical alquilo opcionalmente sustituido, en particular bencilo, alquenilo que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, alquinilo que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, y fenilo; • R13 se selecciona entre hidrógeno, un radical alquilo opcionalmente sustituido, en particular bencilo, alquenilo que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, alquinilo que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, y fenilo; • R13' se selecciona entre un radical alquilo opcionalmente sustituido, en particular bencilo, alquenilo que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, alquinilo que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, fenilo y -N(R12R12' ) ; · R14 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, alquilo opcionalmente sustituido, en particular bencilo, alquenilo que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, alcoxi, alquiltio y fenilo; R14 también pueden formar un enlace con R2, formando así un enlace doble entre los átomos de carbono que llevan respectivamente los sustituyentes R14 y R2; • R15 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, alquilo opcionalmente sustituido, en particular bencilo, alquenilo que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, alcoxi, al uiltio y fenilo; • R16 se selecciona entre hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, tiol, alquilo opcionalmente sustituido, en particular bencilo, alquenilo que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono, alcoxi, alquiltio y fenilo; y · R17 representa un átomo de hidrógeno; con la restricción de que cuando R3, R2 y R14 cada uno representa hidrógeno, entonces R15 es distinto de un radical alquilo, opcionalmente sustituido por arilo, heteroarilo, cicloalquilo y un radical heterociclico; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas ; los solvatos e hidratos de estos compuestos ,- y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos. 38. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 y 34, en donde el compuesto se selecciona entre la familia (le) de la fórmula general (I) , en donde: · W representa el radical divalente: • R1 representa un radical seleccionado entre alquilo lineal o ramificado que contiene entre 1 y 14 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, un radical heterocíclico, un radical arilo y un radical heteroarilo; • R2 representa hidrógeno; · R3 representa hidrógeno; • R4 se selecciona entre hidroxilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, heteroariloxi, -N(R12R12') y -N(R12) OR13; • R12 y R12', que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, arilo o heteroarilo; o como alternativa R12 y R12' pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo monocíclico o heterocíclico bicíclico que contiene un total de entre 5 y 10 átomos, entre los cuales 1, 2, 3 ó 4 se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y dicho radical heterocíclico también comprende opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 enlaces dobles y opcionalmente está sustituido por uno o más grupos químicos, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, átomo de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, arilo, heteroarilo, radical heterocíclico y trifluorometilo; • R13 se selecciona entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -N(R12R12') o N(R12)OR13; • R14 representa hidrógeno; • R15 representa hidrógeno; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas ; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos. 39. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 y 34, en donde el compuesto se selecciona entre la familia (Id) de la fórmula general (I) , en donde: • w representa el radical divalente: • R1 representa un radical seleccionado entre alquilo lineal o ramificado que contiene entre 1 y 14 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, un radical heterocíclico, un radical arilo y un radical heteroarilo; • R2 representa hidrógeno,- • R3 representa hidrógeno; • R4 se selecciona entre hidroxilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, heteroariloxi, -N(R12R12' ) y -N(R12) OR13; · R12 y R12', que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, arilo o heteroarilo; o como alternativa R12 y R12' pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo monocíclico o heterocíclico bicíclico que contiene un total de entre 5 y 10 átomos, entre los cuales 1, 2, 3 ó 4 se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y dicho radical heterocíclico también comprende opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 enlaces dobles y opcionalmente está sustituido por uno o más grupos químicos, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, átomo de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, arilo, heteroarilo, radical heterocíclico y trifluorometilo; · R13 se selecciona entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alguinilo, arilo, heteroarilo, -N(R12R12') o N(R12)OR13; • R14 representa hidrógeno; y • R15 se selecciona entre hidroxilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiñiloxi, ariloxi, cicloalquiloxi , heteroariloxi y heterocicliloxi ; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas ; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos . 40. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 y 34, en donde el compuesto se selecciona entre la familia (le) de la fórmula general (I) , en donde: • W representa el radical divalente: • R representa un radical seleccionado entre alquilo lineal o ramificado que contiene entre 1 y 14 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, alguenilo, alguinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, un radical heterocíclico, un radical arilo y un radical heteroarilo; • R2 y R14 forman juntos un enlace, formando así un enlace doble entre los átomos de carbono que se unen respectivamente a R y R ; • R3 representa hidrógeno; · R4 se selecciona entre hidroxilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, heteroariloxi, -N(R12R12') y - (R12) OR13 ; • R12 y R12', que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, arilo o heteroarilo; o como alternativa R12 y R12' pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo monocíclico o heterocíclico bicíclico que contiene un total de entre 5 y 10 átomos, entre los cuales 1, 2, 3 ó 4 se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y dicho radical heterocíclico también comprende opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 enlaces dobles y opcionalmente está sustituido por uno o más grupos químicos, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, átomo de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, arilo, heteroarilo, radical heterocíclico y trifluorometilo; • R13 se selecciona entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -N(R12R12') o N(R12)OR13; y · R15 representa hidrógeno; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas ; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos . 41. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 y 34 , en donde el compuesto se selecciona entre la familia (If) de la fórmula general (I) , en donde: • W representa el radical divalente: · R1 representa un radical seleccionado entre alquilo lineal o ramificado que contiene entre 1 y 14 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, un radical heterocíclico, un radical arilo y un radical heteroarilo; · R2 y R14 forman juntos un enlace, formando así un enlace doble entre los átomos de carbono que se unen respectivamente a R2 y R14; • R3 representa hidrógeno; • R4 se selecciona entre hidroxilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, heteroariloxi, -N(R12R12') y -N (R12) OR13 ; • R12 y R12' , que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, arilo o heteroarilo; o como alternativa R12 y R12' pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo monocíclico o heterocíclico bicíclico que contiene un total de entre 5 y 10 átomos, entre los cuales 1, 2, 3 ó 4 se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y dicho radical heterocíclico también comprende opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 enlaces dobles y opcionalmente está sustituido por uno o más grupos químicos, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, átomo de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, arilo, heteroarilo, radical heterocíclico y trifluorometilo; • R13 se selecciona entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -N(R12R12') o N(R12)OR13; y • R15 se selecciona entre hidroxilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, cicloalquiloxi , heteroariloxi y heterocicliloxi ; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus. posibles formas tautoméricas ; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos . 42. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 y 34, en donde el compuesto se selecciona entre la familia (Ig) de la fórmula general (I) , en donde el compuesto se selecciona entre: ácido 4- (4 ' -metilciclohexil) -4-oxobutanoico; ácido 2-hidroxi-4- (3 ' , 4 ' -difluorofenil) -4-oxobutanoico; ácido 2-metoxi-4- (3 ' , 4 ' -difluorofenil) -4-oxobutanoico ácido 2-hidroxi-3-metil-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; - ácido 2- idroxi-3-fenil-4- (3 ' , ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; ácido 2-hidroxi-3~bencil~4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; ácido 2-metil~4- (3 ', ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; - ácido 2-metil-4- (3 ', 4' -difluorofenil) -4-oxobutanoico; ácido 2-cloro-4- (3 ', 4 ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; ácido 2-cloro-4- (3 ', 4 ' -difluorofenil) -4-oxobutanoico; - ácido 2-fluoro-4-(3', 4 '-diclorofenil) -4-oxobutanoico; ácido 2-fluoro-4- (3 ' , 4 ' -difluorofenil) -4 oxobutanoico; ácido 2-tiometil-4- (3 ' , ' -diclorofenil) -4 oxobutanoico; ácido 2-metiliden-4- (3 ' , ' -diclorofenil) -4 oxobutanoico; ácido 2-fenil-4- (3 ', 4 ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; ácido ¾ 2-bencil-4- (3 ' , 4' -diclorofenil) -4 oxobutanoico; ácido 3-metil-4- (3 ', ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; ácido 3-fenil-4- (3 ', 4 ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; ácido 3-bencil-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4 oxobutanoico; - (ñ,,S)-2-hidroxi-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxobutanoato de metilo; (J?,S)-2-bencil-4-(3' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxobutanoato de metilo; ácido 4- (3 ' -fluorofenil) -4-oxo-2-butenoico; - ácido 4- (3 ' -clorofenil) -4-oxo-2-butenoico; ácido 4- (3 ' -nitrofenil ) -4-oxo-2-butenoico; 4- (3 ' -fluoro-4 ' -metoxifenil) -4-oxo-2-butenoico; ácido 2-metil-4- (3 ', 4 ' -diclorofenil) -4-???-2 butenoico; - ácido 3-metil-4-(3' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxo-2 butenoico; -. ácido 3-fenil-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxo-2-butenoico; ácido 3-bencil-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxo-2-butenoico; ácido 2,3-dimetil-4-(3' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxo-2-butenoico; ácido 2-hidroxi-4- (3 ' -clorofenil) -4-oxo-2-butenoico; ácido 2-hidroxi-4- (3 ' -fluorofenil) -4-oxo-2-butenoico; ácido 2-hidroxi-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxo-2-butenoico; ácido 2-hidroxi-4- (3 ' , 4 ' -difluorofenil) -4~oxo-2-butenoico; y - ácido 2-hidroxi-4- (3 ' -cloro-4 ' -metoxifenil) -4-oxo-2-butenoico; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautomericas; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos . 43. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 y 34, en donde el compuesto se selecciona entre la familia (I ) de la fórmula general (I) , en donde: • W representa el radical divalente: • R1, R2, R3, R4, R12, R12' , R13 y R14 tienen los valores que se han definido; y • R15 se selecciona entre un radical tiol, alquiltro, alqueniltio, alquiniltio, ariltio, cicloalquiltio, heteroariltio o heterocicliltio; con la restricción de que cuando R2, R3 y R14 cada uno representa hidrógeno, entonces R15 no puede representar un radical tiol o alquiltio; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas ; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos . 44. Uso de conformidad con la reivindicación 43, en donde el compuesto se selecciona entre la familia (Ii) de la fórmula general (I) , en donde: • W representa el radical divalente: • R1 representa un radical arilo; · R2 representa hidrógeno, o forma un enlace con R14; • R3 representa hidrógeno; • R4 se selecciona entre hidroxilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, heteroariloxi, -N(R12R12') y -N (R12) OR13 ; • R12 y R12', que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, al uilcarbonilo, arilo o heteroarilo; o como alternativa R12 y R12' pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo monocíclico o heterocíclico bicíclico que contiene un total de entre 5 y 10 átomos, entre los cuales 1, 2, 3 ó 4 se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y dicho radical heterocíclico también comprende opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 enlaces dobles y opcionalmente está sustituido por uno o más grupos químicos, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre hidroxilo, átomo de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, arilo, heteroarilo, radical heterocíclico y trifluorometilo; • R13 se selecciona entre hidrógeno y un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -N(R12R12') o N(R^)OR ; • R1 representa hidrógeno, o forma un enlace con R2; y • R15 representa un radical ariltio; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos . 45. Uso de conformidad con la reivindicación 44, en donde el compuesto se selecciona entre la familia (Ij) de la fórmula general (I) , en donde: • W representa el radical di alente: • R1 representa un radical fenilo; • R2 representa hidrógeno; • R3 representa hidrógeno; • R4 se selecciona entre hidroxilo y un radical alcoxi; • R14 representa hidrógeno; y • R15 representa un radical feniltio; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos . 46. Uso de conformidad con la reivindicación 43, en donde el compuesto se selecciona entre: • ácido 2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoico; • ácido 2- (4' -metilfeniltio) -4-fenil-4-oxobutanoico; · ácido 2- (4' -clorofeniltio) -4-fenil-4-oxobutanoico; • ácido 2- (4' -fluorofeniltio) -4-fenil-4-oxobutanoico; • ácido 2- (4' -metoxifeniltio) -4-fenil-4-oxobutanoico; • ácido 2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoico; • ácido 2-carboximetiltio-4-fenil-4-oxobutanoico; · ácido 2-ciclohexiltio-4~fenil-4-oxobutanoico; • ácido 2- (2 ' -naftiltio) enil-4-oxobutañoico; • 2-feniltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; • 2- (4 ' -fluorofeniltio) -4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; · 2- (4' -clorofeniltio) -4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; • 2- (4 ' -metilfeniltio) -4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; • 2- (4 ' -metoxifeniltio) -4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; • 2- (2 ' -naftiltio) -4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; • 2-ciclohexiltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; • 2-benciltio-4-fenil-4-oxobutanoato de etilo; · ácido 2-feniltio-4- (4 ' -metoxifenil) -4-oxobutanoico; • ácido 2- ( ' -fluorofeniltio) -4- ( ' -metoxifenil) -4-oxobutanoico; • ácido 2- (4' -clorofeniltio) -4- (4 ' -metoxifenil) -4-oxobutanoico; · ácido 2- (4' -metilfeniltio) -4- (4 ' -metoxifenil) -4-oxobutanoico; • 2 ácido - (4 ' -metoxifeniltio) -4- (4 ' -metoxifenil) -4-oxobutanoico; • ácido 2- (2 ' -naftiltio) -4- (4 ' -metoxifenil) -4-oxob tanoico; • ácido 2-ciclohexiltio-4- (4 ' -metoxifenil) -4-oxobutanoico; • ácido 2-benciltio-4- (4 ' -metoxifenil) -4-oxobutanoico; • ácido 2-feniltio-4- (4 ' -clorofenil) -4-oxobutanoico; · ácido 2- (4' -fluorofeniltio) -4- (4 '-clorofenil) -4-oxobutanoico; • ácido 2- (4' -clorofenil) -4- (4 '-clorofenil) -4-oxobutanoico; • ácido 2-(4'-metilfeniltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico ; • ácido 2- ( ' -metoxifeniltio) -4- (4'-clorofenil) -4-oxobutanoico ; • ácido 2-(2'-naftiltio)-4-(4'-clorofenil)-4-oxobutanoico; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas ; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos . 47. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 y 34, en donde el compuesto se selecciona entre: - ácido 4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; - ácido 4- (3 ' , 4 ' -difluorofenil) -4-oxobutanoico; - 4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxobutanoato de metilo; ácido (R, S) -2-hidroxi-4- (3 ' -clorofenil) -4- oxobutanoico; ácido (R, S) -2-hidroxi-4- (3 '-fluorofen.il) -4- oxobutanoico ; ácido (i?, S) -2-hidroxi-4- (3 ' -nitrofenil) -4- oxobutanoico ; - ácido (E/5)-2-hidroxi-4-(3',4'-diclorofenil)-4-oxobutanoico; ácido (S)-2- idroxi-4-(3',4'-diclorofenil)-4 oxobutanoico; ácido (R)-2-hidroxi-4-(3',4'-diclorofenil)-4 oxobutanoico; {R,S) -2-hidroxi-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4 oxobutanoato de metilo; ácido (£,S)-2-hidroxi-4-(3',4'-difluorofenil)-4 oxobutanoico; - ácido (i¾/S,)-2-metoxi~4-(3',4'-difluorofenil)-4 oxobutanoico; ácido (R, S) -2-metoxi-4- (3 ' , 4' -diclorofenil) -4 oxobutanoico; ácido (R, S)-2-metil-4-(3',4'-diclorofenil)-4 oxobutanoico; ácido {R, S)-3-metil-4-(3',4'-diclorofenil)-4 oxobutanoico; ácido 2- idroxi-3-bencil-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4 oxobutanoico; - ácido {R, S) -2-metil-4- (3 ' , ' -difluorofenil) -4 oxobutanoico; ácido {R,S) -2-cloro-4- (3 ' , ' -diclorofenil) -4 oxobutanoico; ácido [R,S) -2-metiliden-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4 oxobutanoico; (ácido R,S) -3-fenil-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico; (R,S) -2-bencil-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxobutanoato de metilo; - ácido (R,S) -2-fenil-4- (3 ' , ' -diclorofenil) -4-oxobutanoico ácido (f.,S')-2-bencil-4-(3',4'-diclorofenil)-4-oxobutanoico; - ácido (E) -4- (3 ' , 4 '-diclorofenil) -4-oxo-2-butenoico; - ácido (?)-4-(3' , 4'-difluorofenil) -4-???-2-butenoico; - ácido (E) -4- (3 ' -fluorofenil) -4-oxo-2-butenoico; - ácido {E) -4- (3 ' -clorofenil) -4-oxo-2-butenoico; - ácido (E) -4- (3 ' -nitrofenil) -4-oxo-2-butenoico; - ácido (£¦) -2-metil-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) ^-oxo^-butenoico; ácido 3-metil-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxo-2-butenoico; ácido 3-bencil-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxo-2-butenoico; ácido (E) -2-hidroxi-4- (3 ' -clorofenil) -4-oxo-2-butenoico; ácido (E) -2-hidroxi-4- (3 ' -fluorofenil) -4-oxo-2-butenoico; - ácido (i?) -2-hidroxi-4- (4 ' -clorofenil ) -4-oxo-2- buteñoico; - ácido (JS) -2-hidroxi-4- (3 ', 4 ' -diclorofenil) -4-oxo-2~ butenoico; - ácido (£)-2-hidroxi-4- (3 ' , 4 ' -difluorofenil) -4-oxo~ 2-butenoico; (E) -2-hidroxi-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxo-2- butenoato de metilo; y (E) -2-hidroxi-4- (3 ' , 4 ' -diclorofenil) -4-oxo-2- butenoato de etilo; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas ; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos . 48. Uso de conformidad con la reivindicación 33, en donde el compuesto responde a la fórmula general (II) . 49. Uso de conformidad con la reivindicación 33 o la reivindicación 40, en donde el compuesto pertenece a la familia (lia) de la fórmula general (II) en donde: • R5, R6, R7 y R8 tienen los valores que se han definido; • R9 representa hidrógeno; y · R10 se selecciona entre un radical fenilo, opcionalmente sustituido en la posición 3 y/o 4 con un radical alquilo o alcoxi, preferentemente metilo o metoxi, y un radical naftilo; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas ; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos . 50. Uso de conformidad con la reivindicación 33 o la reivindicación 48, en donde el compuesto pertenece a la familia (I b) de la fórmula general (II) en donde: • R5 , R6, R7 y R8, que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan, en forma independiente uno del otro, entre hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical nitro y un radical trifluorometilo; los radicales R6 y R7 también pueden formar, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un anillo benceno, opcionalmente sustituido por uno o más grupos, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de halógeno y un radical trifluorometilo, nitro o alcoxi ; y • R9 y R10 tienen los valores que se han definido; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas ; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos . 51. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones 33, 48, 49 y 50, en donde el compuesto se selecciona entre: -4-metoxi-N- (4-na'ftalen-2-iltiazol-2-il) bencensulfo- namida; -4-amino-N- [4- (3-nitrofenil) tiazol-2-il]bencensulfo- namida; -4-metil-N- [4- (3-nitrofenil) tiazol-2-il]bencensulfo- namida; -3 , 4-dimetoxi-N- [4- (3-nitrofenil) tiazol-2- il]bencensulfonamida; -4-metoxi-N- [4- (3-nitrofenil) tiazol-2-il]bencensul- fonamida; - [4- (3-nitrofenil) tiazol-2-il] bencensulfonamida del ácido 2-naftalensulfónico; -N- [4- (2-fluoro-5-trifluorometilfenil) tiazol-2-il] -4- metiIbencensulfonamida; -N- [4- (3-fluoro-5-trifluorometilfenil) tiazol-2-il] -4- metilbencensulfonamida; -4-metil-N- [4- (4-nitrofenil) tiazol-2-il]bencensul- fonamida; - 4-amino-N- [ 4- ( 2-fluoro-5-trifluorometilfenil) tiazol- 2-il] bencensulfonamida; y -3 , 4-dimetoxi-N- [4- ( 2-fluoro-5-trifluorometilfe- nil) tiazol~2~il] bencensulfenamida; y también sus posibles isómeros geométricos y/u ópticos, y sus posibles formas tautoméricas ; los solvatos e hidratos de estos compuestos; y también sus sales posibles con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico, o, como alternativa, los profármacos aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos . 52 . Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 51 , para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la diabetes, sus complicaciones y/o sus patologías relacionadas, aumentando la cantidad de células de los islotes de Langerhans y reduciendo el riesgo de hipoglucemia. 53 . Proceso caracterizado porque es para fabricar un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la diabetes, sus complicaciones y/o sus patologías relacionadas, aumentando la cantidad de células de los islotes de Langerhans, en donde al menos un compuesto de la fórmula (I) o (II) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 34 es sometido a un ensayo in vitro de inhibición de quinurenina 3-hidroxilasa, y las moléculas que responden en forma positiva a dichos ensayos se acondicionan en forma de composiciones farmacéuticas, opcionalmente con el agregado de una carga o vehículo aceptable para uso farmacéutico. 54. Proceso para identificar compuestos candidatos por su actividad en la prevención o tratamiento de la diabetes, sus complicaciones y/o sus patologías relacionadas, aumentando la cantidad de células de los islotes de Langerhans mediante la inhibición quinurenina 3-hidroxilasa, no correspondíendodichos candidatos a la fórmula (I) o (II) de conformidad con una de las reivindicaciones 33 a 51, caracterizado porque comprende someter a los compuestos candidatos a un ensayo in vitro de inhibición de quinurenina 3-hidroxilasa, y seleccinar el candidato que ha respondido positivamente a este ensayo.