TW534909B - Acrylamide derivatives for use as Fab I inhibitors, their preparation and the pharmaceutical compositions comprising them - Google Patents

Acrylamide derivatives for use as Fab I inhibitors, their preparation and the pharmaceutical compositions comprising them Download PDF

Info

Publication number
TW534909B
TW534909B TW089120828A TW89120828A TW534909B TW 534909 B TW534909 B TW 534909B TW 089120828 A TW089120828 A TW 089120828A TW 89120828 A TW89120828 A TW 89120828A TW 534909 B TW534909 B TW 534909B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
mmol
title compound
fluorenyl
preparation
Prior art date
Application number
TW089120828A
Other languages
English (en)
Inventor
William H Miller
Kenneth A Newlander
Mark A Seefeld
Irene N Uzinskas
Walter E Dewolf Jr
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Application granted granted Critical
Publication of TW534909B publication Critical patent/TW534909B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

534909
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 發明範圍 本發明係關於藥學活性化合物，其可抑修abI並可 用於治療細菌感染。 發明背景 雖然飽和脂肪酸生物合成之整個途徑在全部的生物體 内都類似，脂肪酸合成酶(FAS)系統在其結構組織上有很 大的差異，脊椎動物及酵母菌具有FAS其中全部的酶活性 都分別編碼在一或兩個多肽鏈上，且醯基載體蛋白質 (ACP)是複合物之整合部份，相反地，在細菌的FAS中， 各反應是由獨特的單官能基酶催化且Acp是一個不同的蛋 白貝，因此，經由殺囷劑選擇性地抑制細菌系統存在很大 的可行性。 在與細菌脂肪酸生物合成的各循環相關的四個反應之 最後步驟中，Fab I (先前稱為EnvM)的功能是作為烯醯基_ ACP還原酶(Bergler，et al，（1994)，J· Biol. Chem. 269, 5493- 5496)，在此途徑中，第一個步驟是經由酮酸基_ACp合 成酶催化，其縮合丙二酸單醯基-ACP與乙醯基-CoA (FabH，合成酶III)，在隨後的步驟中，丙二酸單醯*_ACp 與鏈成長的酸基-ACP縮合(分別是FabB及FabF，合成酶I及 Π)，在延伸循環的第二個步驟是經由與NADPH相關的冷― 酮醯基_ACP還原酶(FabG)之酮酯還原作用，隨後經由冷-經基酸基-ACP脫氫酶(FabA或FabZ)之脫氫作用導致反-2-烯醯基-ACP，其隨後經由與NADH相關的烯醯基-ACP還 原酶(Fab I)轉化成醯基-ACP，此循環之其他步驟在每個循 〜3〜 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
-----------^ i I ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 534909 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（> ) 環中加入兩個碳原子，最後導致棕櫚醯基-ACP(16C)，其 中循環主要是經由棕櫊醯基-ACP的Fab I之反饋抑制而停 止(Heath, et al，（1996)，J· Biol· Chem· 271，1833-1836)，據 此，FabI是主要的生物合成酶且是細菌脂肪酸生物合成 的整個合成途徑之關鍵調節點，因此，FabI是殺菌劑發 明之理想標的。 研究顯示重氮烴基硼抗菌素抑制脂肪酸、磷脂及脂多 糖(LPS)生物合成且這些化合物之殺菌標的是!7油1，例如 從Grassberger，et al (1984)，J· Med· Chem· 27, 947-953 之衍 生物2bl8經報導是Fab I之非競爭性抑制劑(Bergler，et al， (1994)，J· Biol. Chem· 269, 5493-5496)，而且，從重氮烴基 硼的抗沙門氏菌之含Fab I基因的質體給予重氮烴基石朋抗 大腸埃希氏菌(tumowsky，et al，（1989)，J· Bacteriol·，171， 6555-6565)，而且，經由重氮烴基硼或經由在FabI溫度敏 性突變種中增加溫度之Fab I的抑制作用是致死性，這些 結果證明Fab I是微生物存活所必需(Bergler，et al，（1994)，J. Biol· Chem. 269, 5493-5496)。 最近的研究顯示Fab I也是廣效性殺菌劑三可素(triclosan)之標的(McMurry，et al，（1998)，Nature 394, 531- 532)，與NAD及三可素複合的大腸埃希氏gFabI之晶體 結構顯示三可素經由模仿其天然作用物而作為Fab〗之針 對部位的非常有效抑制劑(Levy，et al，（1999)，Nature 398，383-384)，Ward，et al ((1999)，Biochem. 38, 12514-12525)經證明在Fab I及三可素之間沒有形成共價複合物之證明， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·:· 裝 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534909 A7 B7 五、發明說明（> ) 其類似於重氮烴基硼；三可素與這些化合物不同處是其為 FabI之可逆抑制劑，FabI與NAD及三可素的複合物之結 構數據提供Fab I作為醫療標的之重要訊息。 重要的是，經發現部份化合物是Fab I抑制劑且具有 殺ig活性，且因此可用於治療ϋ甫乳動物尤其是人類之細菌 感染。 此外，發現兩種本發明Fab I抑制性化合物是鏈球菌 Fab K之抑制劑，Fab I不存在於鏈球菌内，且非假單胞菌 所必需，也有理由相信Fab I可能不是腸球菌所必需，在 全部這些有機體中，存在稱為Fab K之另一種烯醯基還原酶(Heath，R.J.; Rock，C.O.，Nature (2000)，406, 145-146)，假 單胞囷及腸球菌同時含Fab I及Fab K，且鍵球菌只含pab K，因此，純FabI抑制劑不預期在這些有機體内有抗菌活 性，據此，同時可抑制Fab I及Fab K之化合物具有廣效抗 菌劑之可能性。 心几 發明概述 本發明包括下文揭示之式(I)化合物，其可抑制^处^ 且可用於治療細菌感染。本發明也提供-種醫藥組成物，其t含根據 合物及藥學上可接受之載劑。 化 本發明也提供治療細菌感染之方法，其係經 秘I，部份化合物也抑制FabK，在—個特㈣方 發明化合物是作為殺菌劑使用。 ，本 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐）
-— I I · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂--- 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（V) 本發明也包括製備及純化巴豆醯基-ACP，以及此純 化的酶在Fab I酶抑制測試法中之用途。 詳細說明 本發明包括式(I)化合物： ! ’、 |
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
534909 A7 ___B7 五、發明說明（（）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2是H、CM烷基或C3_6環烷基； R3是
Y
-· ~~Νί ! J' ltr!·|夕.^ii萘屮曾-...:·師J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534909 A7 B7 五、發明說明（4 )
、ΝΗ I
I鶴 rF -fli ^xj. >-! ：I叫 或
隱 丨中学《j 1¾ R4是Η或CM烷基； :2 pi八j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表示兩個指定的鍵其中一個是雙鍵且另一個 是單鍵； R5是CH2當和其連接的鍵是雙鍵；或R5是h4Cm烷基 當和其連接的鍵是單鍵； R6是Η或CM烷基； R7是H、Q_6烧基或-C〇_6烧基-Ar ; Y是H、CM烷基、N(R’)2、NHC(0)R’、NHCH2(0)R’ 或NHC(0)CH=CHR，； 各X獨立地是H、CM烷基、CH2OH、OR’、SR’、 CN、N(R，)2、CH2N(R，)2、no2、cf3、co2r，、 CON(R，)2、COR，、NR，C(0)R，、F、Cl、Br、I或-S(0)rCF3 ； W是S或0 ; Q是11或(：1_4烷基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534909 A7 B7 五、發明說明（7 Μ是CH2或0 ; L 是〇12或(：(0); E是Ο或NR’ ； 各R’獨立地是H、Cy烷基或_q_6烷基_Ar;且 r是0、1或2; 或其藥學上可接受之鹽類。 本發明化合物之藥學上可接受的加成鹽類及複合物也 包括在本發明中，在本發明化合物含一或多個對掌中心之 情形下，除非特別說明，本發明也包括各獨特的外消旋化 合物，以及各獨特的非外消旋化合物。 例如 % 在其中化合物含不餘和碳-碳雙鍵之情形下，順(z)及 反(E)異構物也包括在本發明範圍内，在其中化合物可存 在互變異構物形式之情形下，例如酮_烯醇互變異構物，
及-^ ，各互變異構物形式也包括在 本發明範圍内，不論是存在於平触經姐，適當取代而鎖 在一個形式，在任何一次出現的取代基之定義獨立於其定 義，或在任何其他出現的其他取代基之定義。 /、 本發明也包括本發明化合物之藥物前體，藥物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 視為可在活體_出根據式_活性母_之 = 結的載劑。 、1貝鍵 尺度it时關家鮮（CNS)A4規格⑽x 297公釐) 534909 A7 B7 五、發明說明（π ) 式(I)化合物抑制Fab I，抑制此酶可用於治療細菌感 染，而且，本發明化合物可作為抗真菌劑使用，此外，此 化合物可結合其他已知的抗生素。 關於式(I)，本發明較宜包括式(Ia)化合物
ir· .V ί 、:1 其中R、R、R、R5及χ相同於式(I)化合物之定義。 關於式(I)，本發明較宜包括式(π)化合物：,;
R X R2 (II) 其中R、R、R3及X相同於式(I)化合物之定義。 關於式(II)，本發明較宜包括式(Ha)化合物：
------------裝 i — (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 其中R1、R2、R3及X相同於式(I)化合物之定義。 具體地說，關於式(II)，本發明較宜包括式(lib)化合 物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534909 A7 B7 五、發明說明（f )
卜專.r^l· ηιρ :'s (lib) bf-A 其中R3相同於式(I)化合物之定義 關於式(I)，合適R3是： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
XX X γ
ΝΗ
I /L 其中X、Y、M、L及E相同於式(I)化合物之定義 本發明新穎化合物之代表是下列實例1-86中之化合 物，本發明化合物是Fab I抑制劑可用於治療細菌感染， 稱為(E)-N-曱基-N-(l-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-(7-酮基-5,6,7,8-四氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯醯胺及(E)-N-甲基-N-(2-甲 基-1HH3·基甲基)各(7_酮基_5,6,7,8_四氫^心萘咬各 基)丙烯醯胺之兩種本發明化合物是雙重的FabI/FabK抑 制劑，這些化合物可能有廣效的抗菌性。 在肽及化學技藝中普遍使用的縮寫及符號，在此用於 敛述本發明的化合物，一般而言，胺基酸的縮寫係根據揭 4l· 534909
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
示在及zr· J 及·〇Μ⑽·，158, 9 (1984)之IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature。 本文中所稱的Cm炫基係指含1至4個碳原子且視需要 經取代的烧基，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基及第三丁基，cv6烷基另外包括戊基、正戊 基、異戊基、新戊基及己基及其簡單的脂族異構物，cQ4 烷基及CG_6烷基另外表示不需要存在烷基(例如存在一個共 價鍵）。 任何CM烧基或院基可視需要被!^基取代，其可在 任何碳原子上而導致安定的結構且可經由慣用的合成技術 獲得，合適的Rx基是CM烧基、〇R，、SR，、CN、n(r，)2、 ch2n(r’)2、-no2、-cf3、-co2r，、-CON(R，)2、-cor，、 -NR’C(0)R’、F、Cl、Br、I、或-S(〇)rCF3,其中R，及_ 同於式(I)化合物之定義。 鹵素或鹵基係指F、Cl、Br及I。 本文中所稱的Ar或芳基，係指苯基或萘基，或被一 至二個取代絲代的苯基或紐，這魏代細如上述定 義的烷基取代基，或經亞甲二氧基取代。
Het或雜裱基係指視需要經取代的5或6員單環，或9或 10員二環’其中含出個選自氮、氧及硫的雜原子，此基 團為安定且可經由習知的化學合成獲得，雜環基的實例為 本並吱喃基、苯並咖坐基、苯並吼喃基、苯並喧嗯基、呋 喃基、輕基、令《、嗎福魏、六氫《基、六氯吼 «、吼略基、吼略π定基、四氫咖定基、♦定基噻唑 〜12〜 本紙張尺度綱巾目0家標準（UNS)A4規格（210 X 297公£7
534909 A7 B7 五、發明說明（"） 基、噻嗯基、喳啉基、異喳啉基、及四_與全加氫_4。林基 及異喳咁基，可經由化學合成法在環上形成至多三個例如 上述烷基中定義的取代基之Het環且安定者，也包括在本 發明的範圍内。 本文中部份基團係用縮寫表示，t>Bu係指三級丁基， Boc係指第三丁氧羰基、Fmoc係指第曱氧羰基，ph係指苯 基，Cbz係指苄酯基，Bn係指苄基，Me係指甲基，Et係指 乙基，Ac係指乙醯基、Aik係指CM垸基，Nph係指1-或2-萘基且cHex係指環己基，Tet係指5-四唾基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本文中部份試劑係用縮寫表示，DCC係指二環己基 碳化二亞胺，DMAP係指二甲胺基吡啶，EDC係指1-(3-二 甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，HOBt係指1-經基 苯並三嗤，THF係指四氫吱喃，DIEA係指二異丙基乙基 胺，DEAD係指偶氮二羧酸二乙酯，PPH3係指三苯基膦， DIAD係指偶氮二羧酸二異丙酯，DME係指二曱氧基乙 烷，DMF係指二甲基甲醯胺，NBS係指N-溴代琥珀醯亞 胺，Pd/C係指鈀在碳上的觸媒，PPA係指1_丙基磷酸環族 酐，DPPA係指二苯基磷醯疊氮化物，BOP係指笨並三0坐_ 1-氧基-參(二甲胺基)鱗六氟磷酸酯，HF係指氫氟酸，TEA 係指三乙基胺，TFA係指三氟醋酸，PCC係指氟酪酸虫非 旋。 通常，製備式(I)化合物是經由： (i)使式(ΠΙ)化合物與式(IV)化合物： 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534909 A7 B7 五、發明說明（/>)
其中R2、R3、R4、R5及X相同於式(I)之定義，任何反 應性官能基經保護，在EDC及HOBT存在下反應；或 (ii)使式(V)化合物與式(VI)化合物：
(V)
Halo-R3 r.專 |咔 (VI)園ί戈 Ν理1 (請先閱讀背面之注意* 丨丨·!裝 -事項再填 寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R2、R3及X相同於式(I)之定義且咖〇是阶、C1、 F或I，任何反應性官能基經保護，在把(π)鹽、鱗配位基 及驗存在下反應， 且隨後去除任何保護基，且視需要形成藥學上可接受 之鹽類。 具體地說，式(I)化合物是經由下列圖式說明之 法製備。 又乃 44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公£ 534909 A7 ------B7 五、發明說明（/今）
圖示I
(b)l·0當量濃度NaOH，MeOH; (c)l-甲基-2-(甲胺基曱基^引 哚，EDC，H0Bt H20, Et3N，DMF. 在Heck-型反應（見Heck，Org_ Reactions 1982, 27, 345) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下，使合適的_基芳族衍生物例如2-胺基-5->臭吼π定(i-i)與 適當的α，/3 -不飽和酯例如丙烯酸苄酯反應而得到1-2，此 反應是是經由鈀(0)物質引起，且通常在惰性溶劑例如 CH3CN、丙腈或甲苯中，在適當的酸清除劑例如三乙胺 (E^N)或二異丙基乙基胺((i_pr)2NEt)存在下進行，通常鈀 ⑼物質的來源包括醋酸鈀⑼(Pd(〇Ac)2)及氯化把(π) (PdCl2)，且經常包括膦配位體例如三苯基膦(PPh3)或三-鄰 位-甲苯基膦(P(t〇l)3)，使用鹼水溶液例如在THF水溶液中 的LiOH或在甲醇或乙醇水溶液中的之乙酯水 解，並用合適的酸例如TFA或HC1將中間物羧酸鹽酸化而 得到羧酸1-3，使用例如EDC及HOB^S〇cl2將1-3之羧酸 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 534909 A7 B7 五、發明說明（/多） 轉化成活化形式，並使此活化形式隨後與適當的胺例如1 _ 甲基-2-(甲胺基甲基)弓丨哚在合適的溶劑例如dmf、CH2C12 或CH^CN中反應而得到1-4，決定於是否需要酸中和作 用，可以使用鹼例如三乙胺(Et3N)、二異丙基乙基胺((i_ Pr)2NEt)或吼咬。 轉化羧酸成為醯胺的許多其他方法為已知，且可見於 標準參考書籍中，例如”Compendium of Organic Synthetic Methods’’，Vol. I-VI (Wiley-Interscience 出版)或Bodansky， “The Practice of Peptide Synthesis”（Springer-Verlag 出版)， 其併於本文供參考。 本案所使用的醯胺偶合劑係指可用於形成肽鍵的試 劑，典型的偶合方法使用碳化二亞胺、活化酐類及酯類與 醯基鹵化物，典型的試劑為]^!^、DCC、DPPA、PPA、 BOP試劑、HOBt、N-羥基琥珀醯亞胺及草醯氯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 通常使用適當的碳化二亞胺偶合劑，例如N，N，_二環 己基碳化二亞胺(DCC)，並視需要在觸媒例如μ羥基苯並 二嗤(HOBt)及二甲胺基吼啶(DMAp)存在下，使胺經由其 自由態胺基偶合至適當的羧酸基質，也適合用其他方法例 如將經適當保護的酸基質之自由態羧基形成活化酯類、酐 頒或fe基il化物，且隨後與自由態胺反應，且視需要在鹼 存在下進行，例如本曱酸在無水溶劑例如二氯曱烧或四氫 ^喃(THF)中，在鹼例如N_甲基嗎福喷、DMAp或三炫基 胺存在下，用氯曱酸異丁酉旨處理而形成，，活化的酐，，，其隨 後與自由態胺反應。 〜16
534909 A7 B7 五、發明說明（/彡）
b 2
C
/專¾弋，；壞 一蔡中曾11·-· 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 (a)NaH，Mel，DMF; (b)CH3NH2, H2〇, MeOH; (c)LiAlH4， THF. 在本發明中使用的胺偶合夥伴是經由從事此項技藝者 熟知的方法製備，例如胺II-4是經由圖式π概述的步驟直 接製備，用合適的驗通常是氫化鈉(NaH)將可得自商業化 供應的吲哚-2羧酸乙酯(II-1)去質子化，並使中間物鈉鹽與 適當的烧基化劑例如曱基破反應而得到Π-2，此反應通常 較宜使用極性溶劑例如DMF、THF或其混合物，經由與過 量的胺例如甲胺在極性溶劑通常是H2〇或h2o與水之混合 物中反應，可以方便地將化合物Π-2轉化成Π-3，或者是 II-2之酯可在標準情形下皂化，通常使用鹼金屬氫氧化物 例如LiOH、NaOH或KOH，在水性溶劑例如THF、乙醇戍 甲醇中進行，並將所得的羧酸轉化成所要的醯胺，形成酸 胺之典型方法揭示在圖式1，將醯胺Π_3還原成胺仏#通常 使用氫化鋁鋰(LiAlH4)在迴流的THF中達成，雖然許多其 他方法可用於將醯胺還原成胺，這些方法為從事此項技蓺 〜17〜 ^^尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ------- 534909 A7 B7 五、發明說明（Μ)
者所冰知，且可見於標準的參考書籍，例如”C〇mpen(iium 〇f Organic Synthetic Methods”（Wiley-Interscience 出版）。 圖示III CH〇
(a) CH3NH2, NaCNBH3, MeOH.
在本發明中使用的胺偶合夥伴也可經由適當酸之還原 性胺化(圖式III)，此方法為從事此項技藝者熟知且包括先 將酸轉化成中間物亞胺，其隨後通常當場還原而得到胺， 例如可得自商業化供應之醛ln_ i與適當的胺例如甲胺反 應，得到中間物亞胺(沒有顯示），其當場經由與合適的還 原劑通常是氰基氫·化納或(三乙醯氧基)氫棚化鈉反應而 還原成胺111-2，通常此反應是在酸例如醋酸存在下，在極 性溶劑例如甲醇或DMF中進行。 圖示IV
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (a)Ac20，NaHC03，THF. 化合物IV-1之胺(根據圖式I之敘述製備)與多種醯基化 劑反應而產生醯胺、磺醯胺、脲及胺基曱酸鹽，例如IV4 〜18〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534909 A7 B7 五、發明說明（，7) 與醋酸酐(Ac20)在中性溶劑通常是THF中，在合適的鹼例 如碳酸氫鈉(NaHC03)存在下反應而得到IV-2，其他醯基 化劑包括石黃酿基_、異氰酸鹽及氯碳酸鹽也參與此反應而 分別得到磺醯胺、脲及胺基甲酸鹽。
⑻ H2, Pd/C，EtOH; (b)(Boc)20, LiHMDS，THF; (c)NBS， AcOH，CH2C12; (d)丙烯酸苄酯，Pd(OAc)2, P(o-tol)3,（i-PrLNEt，丙腈;（e)4當量濃度HC1/二啤烷;（f)Li〇H，HA MeOH. 在惰性溶劑通常是MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物 中，在合適的觸媒較宜是在活性碳上的鈀金屬(pd/c)存在 下，經由與氫氣反應，將1，8_萘唆(V_l)選擇性地還原成 1，2,3,4-四氫-1，8-萘啶(^-2)，在適當的鹼較宜是六曱基二 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 石夕氮烧鐘(LiHMDS)存在下，經由與二碳酸二第三丁醋反 應，將V-2轉化成經適當保護之衍生物例如N-B〇c保護的 衍生物V - 3，用於胺之保護基必須與隨後的化學相容，且 當需要時必須可容易去除，用於保護胺之方法為從事此項 〜19' 本紙張尺度㈣0家鮮(CNS)A4規格:210 X 297公釐7 534909
五、發明說明（/》） 到V-6 技藝者所熟知，且揭示在Greene，’’ Protective Groups in Organic Synthesis”（Wiley-Interscience 出版)，經由與合適 的演化劑例如溴(Br2)或N-溴代琥拍醯亞胺(NBS)反應，將 V-3選擇性地在6_位置溴化，溴化反應之典型溶劑包括 CH2C12、cci4、MeOH、AcOH或其混合物，所得的 U，3,4,氫-ΐ，8_萘咬V_4參與圖式!揭示之Heck反應而得到 V-5,去除b〇c保護基是在從事此項技藝者熟知之標準酸 性情形(見上述Greene)完成，且根據圖式I將苄酯皂化而得
圖示VI
1 co0h nh2
OH b N、NH2 2
Br
V、NH2 3
U、〇H
Br
Br d N NH2 4
C〇2CH3 ef Br,
nhch, g
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
534909 A7 B7 五、發明說明（π) (a) LiAlH49 THF; (b) NBS? CH2C12; (c)48% HBr; (d) (Me02C)2CH2, NaOMe，MeOH; (e)NaOH，H20, MeOH; (f) HC1，HA MeOH; (g)丙烯醯基氣，Et3N，CH2C12; (h) Pd(OAc)2, P(〇-tol)3,（i-Pr)2NEt，丙腈· 將可得自商業化供應的2-胺基菸鹼酸(VI-1)在標準情 形下(LiAlH4, THF)還原成醇VI-2,並在中性溶劑例如 CH2C12中，使用例如溴或N_溴代琥珀醯亞胺(NBS)將VI-2 之芳族環漠化而得到VI-3，與48%HBr水溶液反應後，將 VI-3轉化成溴化物VI_4,其在醇系溶劑例如甲醇中，在合 適的鹼通常是甲醇鈉存在下，與丙二酸之二酯例如丙二酸 二甲酯反應，得到萘酮衍生物VI-5，在標準情形下皂化及 中和化後得到中間物羧酸(沒有顯示)，其通常不分離而在 溫和加熱下脫去羧基而得到萘酮VI-6，此化合物在圖式I 揭示之Heck-型反應中與丙烯基醯胺VI-8反應而得到VI-9，或者是，根據圖式I用於將1-1轉化成1-4之一般步驟將 VI-6轉化成VI-9，丙烯基醯胺VI-8可經由胺VI-7 (見圖式π) 與丙烯酸之活化形式在醯胺鍵形成反應中反應而方便地製 備，形成醯胺之典型情形揭示在圖式I，且為從事此項技 藝者所熟知。
圖示VII 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
w n r--- 蔡專1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 ⑻ CH3NH2, H20, THF; (b) (Me0)2C=0, NaOMe，MeOH;⑻ 化合物VI-8, Pd(OAc)2, P(o-tol)3,（i-Pr)2NEt，丙腈· 根據圖式VI揭示之苄基溴vil-l與胺例如甲胺水溶液 反應而得到苄基胺VII-2，此反應通常較宜使用極性溶劑 例如THF、DMF、DMSO或其混合物，VII-2與碳酸二烷 酯較宜是碳酸二甲酯在合適的鹼通常是曱醇鈉存在下，在 醇系溶劑通常是甲醇中反應，得到環狀脲衍生物VII-3， 將此化合物經由與圖式VI揭示之化合物VI-8反應而轉化成 VII-4 〇
圖示VIII
(a) SnCl2? H20? EtOH; (b) 96% HC02; (c)TrCl5 Et3N? CH2C12； ||^ (d)丙烯酸苄酯，Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt5 丙腈;（e)4當 |師， 量濃度HC1/二崎烷;（f)NaOH，H20, MeOH· '22〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534909
在標準情形下使用例如在EtOH中的氯化錫⑼將可得 自商業化供應之2-胺基_5_溴-3-石肖基咐^定(VIII-1)之石肖基還 原，所得的二胺VIII-2與甲酸或相當物反應而得到咪唑吡 啶衍生物VIII-3,在合適的鹼通常是三乙胺或二異丙基乙 基胺存在下，經由與三苯甲基氯反應而將此化合物轉化成 經適當保護之衍生物例如N—三苯甲基保護之衍生物νιπ_ 4,此反應之典型溶劑包括(：112〇：12、DMF或其混合物，根 據圖式V之討論，胺之保護基必須與隨後的化學相容且需 要時必須可以輕易地去除，根據圖式v揭示之一般步驟將 VIII-4轉化成VIII-6。
圖示IX
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 ⑻Bi*2, AcOH; (b) N-曱基甲基-1H-吲哚_2_基曱基)丙 烯醯胺，Pd(OAc)2, P(〇-t〇l)3, (i-Pr)2NEt，丙腈· 經由與合適的溴化劑例如溴(Br2)或溴代玻珀酸亞胺 (NBS)反應，將可得自商業化供應之2,2，_二吡唆基胺(ιχ-1) 在5-位置單溴化，溴化反應之典型溶劑包括CH2C12、 CCI4、MeOH、AcOH或其混合物，在圖式工揭示之Heck， 〜23 ‘ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534909 A7 B7 五、發明說明（
反應中將所得的單溴衍生物ΐχ_2與N-甲基1 -甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯醯胺反應而得到ιχ_3。 圖示X i15T,:'J 一蒂中曾：： Η
NIH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (a) Bi*2, AcOH; (b) Ν_ 甲基-N-(l-甲基-1Η-吲嘴-2-基甲基)丙 烯醯胺，Pd(OAc)2, P(〇_t〇l)3, (i_pr)2NEt，丙猜· 經由與合適的溴化劑例如溴(Br2)或队溴代琥珀醯亞胺 (NBS)反應，將可得自商業化供應之2Η_吡唆並 口号畊-3(4H)-酮(11)在5_位置單溴化，溴化反應之典型溶 劑包括CH2C12、CCI4、MeOH、AcOH或其混合物，在圖 式I揭示之Heck-型反應中將所得的單溴衍生物χ-^Ν_甲 基-N-( 1 -甲基-1H-吲嘴-2-基甲基)丙烯醯胺反應而得到χ- 3 〇 此化合物的酸加成鹽類是用標準的方法在適當的溶劑 中從母化合物及過量的酸製備，例如氫氯酸、氫溴酸、氫 氟，、硫酸、磷酸、醋酸、三氟醋酸、馬來酸、琥珀酸或 甲磺酸，部份化合物形成可被接受的内鹽或兩性離子，陽 離子鹽的製備是將母化合物用過量的鹼性試劑處理，例如 含適當陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽，或用適當的有 機胺，存在於藥學上可被接受鹽類中的特定陽離子實例為 Li+、Na+、Κ+、Ca++、Mg++及丽4+。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) (請先閱讀背面之注意事項#<填寫本頁)
1_ n n ia_i ai_— ϋ /· n ϋ §_1 ϋ I I I #· 534909 A7 五、發明說明) 本發明也提供一種藥學組成物，其中含根據式(I)的化 合物以及藥學上可被接受的載劑，據此，式⑴的化合物可 用於製造樂劑，上述用式①化合物製備的藥學組成物，可 調製成溶液或束乾化的粉劑供不經腸道用藥，使用粉劑前 可添加適當的稀釋劑或其他藥學上可被接受的载劑再组 成二液態調配物可為緩衝化等滲性的水溶液，合適的稀釋 劑貫例為-般等滲性的鹽水溶液、標準s%右旋糖的水或 緩衝化的醋酸鈉或醋酸錢溶液，此類調配物_適合 也可用於口服用藥或包含在計量劑量的 或供奴㈣，必辨可添城形劑例如 水乙細棑略咬酮、明膠、經基纖維素、阿拉娜聚乙二 醇、甘露醇、氯化鈉或檸檬酸鈉。 增進或安定嫩 括殿粉、乳糖、硫酸舞二水合物、白土、硬脂 峰 L括延效釋出物質例如單硬脂酸甘甘 ^單^與壤混合，固體載劑的量可以變化，=^宜 =2〇笔克至約1克每劑量單位，藥學 藝製備，包括研磨、混合、粒化、及必要= 4^，或研磨、混合及填人供硬冑卿膠囊形式 *液體載劑時，製劑將為糖漿、酏劑、乳化液或水性 a 丨本纸張尺細t目 534909 A7
或非水性懸浮液的形式，這種液體調配物可直接經由口 或填入軟質明膠膠囊用藥。 & 對於直腸用藥，本發明化合物也可摻混賦形劑例如可 可奶油、甘油、明膠或聚乙二醇類並模製成栓劑。 一對於局部用藥，本發明化合物可摻混稀釋劑而形成軟 貧、膠、糊劑、乳膏、粉劑或喷霧劑之形式，軟膏、膠人 糊劑或乳貧之組成物含稀釋劑例如動物及植物脂肪、蠟 石蠟、澱粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、石I、 酮、渺潤土、石夕酸、滑石及氧化鋅、或這些物質之混合 物，粉劑或喷霧劑之組成物含稀釋劑例如乳糖、滑石、矽 酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末、或這些物質之混合 物，此外，對於局部眼睛用藥，典型的載劑是水、水與水 互溶性溶劑例如低碳烷醇或植物油之混合物、及水溶性無 毒聚合物例如纖維素衍生物例如甲基纖維素。 經濟部智慧財產局員工消費合作社E $ 本文揭示的化合物為Fab I之抑制劑，且可用於治療 細囷感染，例如這些化合物可用於治療細菌感染例如上啤 吸道(例如中耳炎、細菌性氣管炎、急性會厭炎、甲狀腺 炎)、下呼吸道(例如膿胸、肺膿種)、心臟(例如感染性心 内膜炎)、胃腸道(例如分泌腹瀉、脾膿腫、腹膜後膿腫)、 CNS (例如腦膿腫)、眼(例如臉炎、結膜炎、角膜炎、眼 内炎、中隔前及眼眶蜂窩織炎、darcryocystitis)、腎及尿 道(例如副睪炎、腎内及腎周膿腫、毒性休克徵候群)、皮 膚(例如膿疱瘡、毛囊炎、皮膚性膿腫、蜂窩織炎、創傷 感染、細菌性肌炎)、及骨頭與關節(例如膿毒性關節炎、 26' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534909 A7
五、發明說明（>Γ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 月如^〇之感染，而且本發明化合物也可作為抗真菌劑使 用，此外，此化合物也可結合已知的抗生素使用。 本發明化合物用藥至病人之方式是藥劑的濃度需足以 /口療細囷感染，含此化合物之藥學組成物係以約毫克至 約1000毫克的口服劑量並配合病人的情形每天一或數次用 藥，口服劑量以約50毫克至約500毫克較佳，雖然給藥劑 量將根據病人的年齡、體重及症狀而變化，對於急性治 療，以不經腸道用藥較佳，靜脈灌輸在5%右旋糖的水或 一般食鹽水中的式(I)化合物，或含適當賦形劑的類似調配 物最有效，雖然也可用肌肉内大丸劑注射，一般熟悉此項 技藝者可輕易地決定此化合物的確實劑量及用藥方式。 此化合物可用多種生物測試法的其中一種方法測試， 以便決定所需藥效的化合物濃度。 葡萄球菌FabI之無性繁殖使用聚合物酶鏈反應從葡萄球菌菌種WCUH29的染色 體DNA無性繁殖fabl基因，使用TaqDNA聚合物酶(BRL) 及下列引物進行放大：5’- CGCCTCGAGATGTTAAATCTTGA AAACAAAACARATGTC-3，及5，-CGCGGATCCAATCAAGT CAGGTTGAAATATCCA-3’(XhoI及BamHI位置底下晝線)，然後將所得的碎片用 Xhol及BamHI消化並結紮成Xh〇I-及BamHI-消化表現介體 pET-16b(Novagen)，產生pET-His10-fabI，使用App;ied Biosystems 377型機器經由自動環序列化證實她1之基因序 〜27' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------# 534909 A7 B7 五、發明說明（4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 列，建立pET-fabl沒有標示之部份是經由用Ncol及Ndel消 化?丑丁-1^10办131去除97匕?碎片，編碼卩北1之他10標示、 因子Xa解離部位及前8個胺基酸，並換成編碼Fabl前8個胺 基酸的連接體加上介於引發劑甲硫胺酸及賴胺酸2位置之 間的甘胺酸殘基，此質體稱為pET-fabl，連接體是經由煉 韌下列兩種募核苷酸製成：5，-CATGGGCTT AAATCTTGAAAACAAAACA-3，及5 ’-TATGTTTTGTTTT CAAGATTTAAGCC-3 ’，在pET-fabI之連接體序列經由二去氧序列化證實，只有原生的Fabl用於化合物評定，對於 過量生產原生的FabI，將質體pET-fabI轉化成BL21 (DE3) (Novagen)細胞，形成菌種BL21 (DE3) : pET-fabl。純化葡萄球菌Fabl 葡萄球菌Fabl表現成10%總細胞蛋白質之可溶性蛋白 質，從15升胰蛋白腺填酸酯介質發酵物回收4〇〇克細胞， 將細胞溶解並離心樣品，將所得的上清液過濾並使用三支 連續的層析管柱純化··離子交換(S〇urse 15Q)、染料_親和 (Blue sepharose)及大小排除層析管柱(sUper〇se 12)，經每支笞柱後，收集含Fabl之流洗份，濃縮，檢查純度及生物 活性。埃希氏菌FabT之盔拇繁確 從大腸埃希氏菌染色體DNA用於大腸埃希氏菌FabL^ 正確大小的PCR碎片經PCR放大，再無性繁殖成丁〇1>〇 丁a 無性繁殖介體，並經由無性繁殖PCR+限制核酸内切酶分 析證貫，假定的大腸埃希氏菌FablPCR碎片再無性繁殖成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) π裝 — — — — — « — — — — — — I — 辞 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534909 A7 B7 五、發明說明（>7)
表現介體pBluePet，將FabI無性繁殖轉化成大腸埃希氏菌 菌種BL21 (DE3)，小量表現研究顯示大腸埃希氏菌以⑸之 正確分子量(〜28 Kda)的過度表現蛋白質頻帶可從在 Coomassive染色SDS PAGE膠後清楚看出，大腸埃希氏菌 FabI表現結構之DNA序列說明沒有明顯的錯誤，N，端胺基 酸序列證實過度表現蛋白質頻帶是大腸埃希氏菌FabI。 純化大腸埃希氏菌FabI 大腸埃希氏菌FabI表現成15%總細胞蛋白質之可溶性 蛋白質，從搖動燒瓶内改良肉湯的3升發酵物回收12〇克細 胞，將細胞溶解並離心樣品，將所得的上清液過濾並使用 二支連績的層析管柱純化：離子交換(Sourse 15Q)、染料_ 親和(Blue sepharose)及大小排除層析管柱(sUper〇se 12>， 經每支管柱後，收集含FabI之流洗份，濃縮，檢查純度及 生物活性。 葡萄球菌FabI酶抑制作用測試(NADH): 在半面積96槽微量滴定培養孤上進行測試，在含1〇〇 毫莫耳濃度NaADA，pH 6.5 (ADA=N_[2-乙醯胺基]-2-亞胺 基二醋酸)、4%甘油、〇·25毫莫耳濃度巴豆醯基c〇A、1毫 莫耳浪度NADH及適當稀釋的葡萄球菌之5〇微升測試 混合物中評定化合物，抑制劑通常在〇〇1_1〇微莫耳濃度 之間麦化，根據在340毫微米之吸收變化，在3〇。〇監視 NADH消耗歷時20分鐘，從在t=〇分鐘的切線斜率代表之 非線性進展曲線之指數吻合度估算最初的速度，從最初的 速度與標準4參數模式之吻合度估算仏且通常以平均值士 〜2 9' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公爱)_ ------------裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明) 重複測定之^°•麵，商業化抗菌劑與FabI抑制劑之山可 素包括在目㈣全部職巾作為雜對照組，本發明化合 物之IC%從約5.0微莫耳濃度至約〇〇5微莫耳濃度。 A萄球囷FabI酶抑制作用測試(nadph): 〜在半面積96槽微量滴定培養皿上進行測試，在含则 笔莫耳濃度NaADA，pH6.5 (ADA=N_[2_U!絲]·2-亞胺 基-醋酸)、4%甘油、〇·25毫莫耳濃度巴豆醯基以、顺 莫耳濃度NADPH及適當稀釋的葡萄球菌腿之⑼微升測 試混合物中評定化合物，抑制劑通常在〇〇M〇微莫耳濃 度之間變化，根據在34〇毫微米之吸收變化，在3〇〇c監視 NADPH消耗歷時2〇分鐘，從在㈣分鐘的切線斜率代表之 非線性進展曲線之指數吻合度縛最初的速度，從最初的 速度與標準4參數模式之吻合度估算IC^且通常以平均值士 重複測定之S.D·表示，商業化抗菌劑與FaW抑制劑之山可 素包括在目前的全部測試中作為陽性對照組。 大腸埃希氏菌FabI酶抑制作用測試: 在半面積96槽微量滴定培養皿上進行測試，在含1〇〇 *莫耳濃度NaADA，pH 6.5 (ADA=N-[2-乙醯胺基]-2-亞胺 基二醋酸)、4%甘油、〇·25毫莫耳濃度巴豆醯*c〇A、5〇微 莫耳7辰度NADH及適當稀釋的大腸埃希氏菌Fabi之15〇微 升測試混合物中評定化合物，抑制劑通常在〇 〇1-1〇微莫 耳濃度之間變化，根據在340毫微米之吸收變化，在3〇。〇 監視NDAH消耗歷時20分鐘，從在t=〇分鐘的切線斜率代 表之非線性進展曲線之指數吻合度估算最初的速度，從最 〜30' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛） ^--------^---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909
五、發明說明（β) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 初的速度與標準4參數模式之吻合度估算仏且通常以平 均值士重複測定之S.D·表示，商業化抗菌劑與腿抑制劑 之山可素包括在目前的全部測試中作為陽性對照組，本發 明化合物之IC%從約ΐ〇〇·〇微莫耳濃度至約〇〇5微莫耳濃 度。 製備及純化巴豆醯某-ACP : 包括5宅克/¾升大腸埃希氏菌apo-ACP、0.8毫莫耳濃 度巴豆fe基-CoA (Fluka)、10毫莫耳濃度MgCi^3〇微莫耳 濃度肺炎鏈球菌ACP合成酶在50毫莫耳濃度NaHE〇ES，pH 7·5反應，混合物在23°C之磁鐵攪拌器上溫和混合2小時， 經由加入15毫莫耳濃度EDTA使反應終止，將反應混合物 經由0.2微米渡紙(Millipore)過濾、並施加至用2〇毫莫耳濃度 Tris-Cl，pH 7.5平衡之MonoQ管柱(Pharmacia)，將管柱用緩 衝液清洗直到去除全部非黏著性物質(經由yy偵測觀 察)，並用0至400毫莫耳濃度NaCl之線性梯度流洗巴豆醯 基-ACP。 复豆醯基-ACP之葡葙球菌FabI醢抑制作用測隸,： 在半面積96槽微量滴定培養J3EL上進行測試，在含1〇〇 毫莫耳濃度NaADA，pH 6.5 (ADA=N-[2-乙醯胺基]-2-亞胺 基二醋酸)、4%甘油、0.25毫莫耳濃度巴豆醯基-ACp、5〇 微莫耳濃度NADPH及適當稀釋的葡萄球菌|7此1 (約2〇毫微 莫耳濃度)之150微升測試混合物中評定化合物，抑制劑通 常在0.01-10微莫耳濃度之間變化，根據在34〇毫微米之吸 收變化，在3(TC監視NADPH消耗歷時2〇分鐘，從在t=〇分 〜31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) tT---------#. 534909
五、發明說明（Μ) 鐘的切線斜率代表之非線性進展曲線之指數吻合度估算最 初的速度，從最初的速度與標準4參數模式(方程式丨)之吻 合度估算ic%且通常以平均值士重複測定之SD•表示，假設 抑制作用與巴豆醯基-ACP競爭而從方程式2計算表觀Ki。 方程式1 : 範圍/(i+[i]/iC5〇)s+背景 方程式2 ·· Ki(app)=IC50/(l+[S]/Ks)
EabK酶抑制作用測詖：
FabK催化烯gi*_ACPs之還原且同時氧化NADH，巴 豆醯基-ACP還原成丁醯基_AC阿在NADH氧化時經由追 蹤在340毫微米之吸收變化而監測。 此測試法是在Costar 3696半面積培養皿中進行，在 Spectramax培養皿讀取器之最終測試體積是ι5〇微升，作 用物(NADH及巴豆醯基-ACP)與FabK酶在1 〇〇毫莫耳濃度 Ν·[2_乙酸胺基]_2_亞胺基二醋酸(ada)，pH 6·5、1〇〇毫莫 耳濃度ΝΗγΐ、4%甘油在30°C培養，並在34〇毫微米監測 反應。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 使用上述測試法，測試化合物iFabK抑制作用，將 30微升的抑制劑加入培養皿之槽内，然後將3〇微升25〇微 莫耳濃度之NADH及60微升67.5微莫耳濃度之巴豆醯基 ACP加入槽内，將培養皿在30t培養5分鐘，經由將3〇微 升6.25毫微莫耳濃度之酶(也在3〇°C預培養)加入槽内引發 反應，然後在30°C下在A340毫微米監測3〇分鐘，陽性對 戶、?、組在然化合物下反應，陰性對照組在無酶及無化合物下 〜32' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
534909 五、發明說明（V ) 反應，在測試混合物中的最終濃度是25微莫耳濃度巴豆醯 基-ACP，50微莫耳濃度NADH及1.25毫微莫耳濃度酶。脏 在化合物之8個不同濃度(100微莫耳濃度-〇·75微莫耳 濃度)下重複進行測試而測定化合物之IC5G，使用GrafiQi 體(v 4·09)計算1C%，本發明兩種Fab K抑制劑之1(^5()是約5 微莫耳濃度。 ' 抗菌活性測試： 使用 National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)建議的步驟Document M7-A4, “Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”，經由肉湯微稀釋而測定全細胞抗菌活性， 化合物是在從0_06至64 meg/毫升的範圍在依序2倍稀釋下 測試，測試微生物是選自下列實驗室菌種：葡萄球菌 oxford、葡萄球菌WCUH29、肺炎鏈球菌ERY2、肺炎鏈 球菌1629、肺炎鏈球菌N 1387、腸球菌I、腸球菌7、流感 嗜血菌Q1、流感嗜血菌NEMC1、莫拉氏菌1502、大腸埃 希氏菌7623 AcrABEFD+、大腸埃希氏菌12〇ACrAB-、大 腸埃希氏菌MG1655、大腸埃希氏菌MG1658，最小抑制 濃度(MIC)是測定化合物可抑制目視成長之最低濃度，使 用鏡子讀取機幫助測定MIC終點。 從事此項技藝者對於MIC低於256微克/毫升之化合物 將視為有價值的前導化合物，在本發明抗菌測試中使用的 化合物較宜MIC值低於128微克/毫升，最宜該化合物之 MIC值低於64微克/毫升。 〜33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — — ·1111111 ^ i — — — — — — — . (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534909
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 根據本發明，較佳的Fab I及Fab K酶抑制作用測試法 是使用巴豆醯基-ACP而不是巴豆醯基CoA作為作用物， 據此，本發明包括製備及純化巴豆酸基—Acp及此經純化 的酶在Fab I及Fab K酶抑制作用測試法中的用途，合成巴 豆醯基-ACP是使用肺炎鏈球菌ACP合成酶催化將從巴豆 酉脈基CoA之巴豆基添加至大腸埃希氏菌叩〇_酸基載體蛋 白質(ACP)，此合成是在NaHEPES，pH 7.5中的氯化鎂存在 下進行，在反應溫度約20-30°C下，反應在2小時完成，較 宜在23°C。 ’ 然後將上述製備及純化的巴豆酸基_ACp用在工及 Fab K測試法，以測定本發明之抑制劑，測試法可在例如 C_r 3696半面積培養皿中進行，較宜在恥_驗培養 皿讀取器之最終測試體積是150微升，在本發明方法中使 用的較佳作用物是NADH、NADPH、NADH同系物及巴 丑醯基-ACP，進一步提供的較佳方法包括用Fab 1及1?此κ 在1〇〇毫莫耳濃度Ν-[2-乙醯胺基]-2-亞胺基二醋酸(ADA)， pH6.5培養作用物之步驟，在其他波長中，此反應可在 340毫微米下監測。 下列貫例絕非用於限制本發明，而是提供說明供如何 製造及使用本發明化合物，熟悉此項技藝者可以輕易地看 出許多其他的實施例。 通則 質子核磁共振(lHNMR)光譜是在300或360MHz下記 錄，化學位移是從四甲基矽烷(TMS)内標的下移百萬組份 〜3 4' 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） -----------^--------^--------- (請先閲讀背面之注意事項符填寫本頁) 534909 A7 __________ B7 五、發明說明（w) (δ)表示，NMR數據的縮寫如下:s=單峰，d==二裂峰，_三 裂峰，四裂峰，m=多裂峰，dd=二裂峰的二裂峰，dt= 二裂蜂的二裂峰，app=表觀的，br=寬峰，J表示以Hertz為 測量單位的NMR偶合常數，CDC13為氣氯仿， 六氣二甲亞砜，且CD3OD為四氚甲醇，質譜是得自使用 電子喷霧(ES)游離化技術，元素分析是在Quantitative
Technologies Inc” Whitehouse，NJ進行，熔點是在Thomas-
Hoover溶點裝置上進行且未經校正，全部的溫度都是以攝 氏溫度表示。使用 Analtech Silica Gel GF 及E. Merck Silica Gel 60 F-25·4薄層板供薄層層析法，在e. Merck Kiesegel 60 (230-400篩目）矽膠上進行快速層析法，分析HPLC是在 Beckman層析儀系統上進行，製備性HPLC是使用Gilson層 析儀系統進行，ODS係指十八石夕烧基衍生化矽膠層析基 質，YMCODS-AQ®為一種ODS層析基質且為YMCCo. Ltd·，Kyoto, Japan的註冊商標，PRP-1®為一種聚合性(苯乙 細-二乙稀基苯)層析基質且為Hamilton Co.，Reno, Nevada 的註冊商標，Celite®為一種助濾劑，由酸洗過的矽藻土 石夕石組成且為Manville Corp·，Denver，Colorado的註冊商 標。 製備1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備1-曱基-2-(甲胺基曱基V1H-吲口朵 a)l-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 將NaH(在礦物油中的60%懸浮液，8.02克，200.49毫 莫耳)用己烷清洗，然後懸浮在無水DMF (530毫升)，逐份 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（从） 加入吲哚-2-羧酸乙酯固體(25·29克，133·66毫莫耳)歷時5_ 10分鐘，使氣體釋放在添加之間停止，當完成添加後，將 百色混合物攪拌15分鐘，然後一次全加入甲基埃(42毫 升，668.3¾莫耳)，反應是放熱性，且内部溫度上升至4〇_ 45°C，經1小時後，用10%丽4C1(1〇〇毫升)使反應停止並 在旋轉蒸發器（高真空)上濃縮，將殘留物分佈在Et2〇 (5〇〇 毫升)及H2〇(10〇毫升)，並將液層分離，將段2〇層用Η^〇 (100毫升)清洗，乾燥(MgS04)並濃縮後留下標題化合物 (27.10克，定量)之淡黃色固體，此使用時不再純化：TLc (10% EtOAc/己烷）R尸〇·39 〇 b)N，l-二甲基-1Η-吲哚-2-曱Si胺 將1-曱基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(27.10克，133.34毫莫 耳)在40% CH3NH2(300毫升)&Me0H (30毫升)的懸浮液在 室溫下攪拌，固體傾向逐漸累積在燒瓶壁上，定期用 MeOH清洗下去，將燒瓶密閉使物質保持在燒瓶内，隨著 反應進行，固體溶解，但是最後產物開始沈殿，將反應在 室溫下攪拌5天，然後濃縮去除約2〇〇毫升的溶劑，剩餘的 殘留物用H2〇(300毫升)稀釋，並經由吸氣過濾收集固體 並用H2〇清洗，在50-60。(：之高真空下乾燥後留下標題化 合物(23.45克，93%)之微黃色固體：iHNMR(3〇〇MHz， CDC13) 5 7.63 (d? J=8.0 Hz, 1H)? 7.27-7.43 (m? 2H)? 7.10-7.20 (m，1H)，6.80 (s，1H)，6.10-6.30 (m，1H)，4.06 (s，3H)，3.01 (d， 风9 Hz，3H)。 。)1-甲基-2-(甲胺基甲基)-11^-'[7引口朵 〜3 6' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公璧） -----------— — — — — — I— ^ ' — — — — — — I— _ (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534909 A7 _____ B7 五、發明說明（Μ) 在配備架空攪拌器之3升3頸圓底燒瓶内加入nj-二曱 基-1Η-吲哚-2-曱驢胺(23.45克，124.5 8毫莫耳)及無水THF (170毫升)，攪拌溶液並經由注射針加入LiA1H4在THF之溶 液(1.0莫耳濃度，250毫升，250毫莫耳)，在添加前5〇毫升 UAIH4溶液時有氣體釋出，當完成添加後，將所得的淡黃 色溶液在溫和迴流下加熱，經23小時後，將反應在冰中冷 卻並經由依序逐滴加入H2〇 (9.5毫升)、15% NaOH (9.5毫升) 及氏0 (28.5毫升)使反應停止，將混合物攪拌15分鐘，然 後經由celite®過濾，並將濾紙填塞用THF充分清洗，將過 濾液濃縮並將殘留物在矽膠上快速層析(1 〇% MeOH/CHCl3 含5%濃NH4〇H)，得到標題化合物(20.17克，93%)之微黃色 油：怕 NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.56 (d，J=7.8 Hz，1H)， 7.02-7.35 (m，3H)，6.38 (s，1H)，3.88 (s，2H)，3.75 (s，3H)， 2.49 (s，3H)。 製備2 胺基吡啶-3-某)丙烯酸(方法A) a) (E)-3-(6-胺基吼唆-3-基)丙烤酸午酉旨 將2-胺基-5-溴吡啶(2.25克，13.0毫莫耳)、丙烯酸苄 酯(3.0克，19.7毫莫耳)、Pd(OAc)2(0.31 克，1.4毫莫耳)、 三-鄰位-甲苯基膦(0.73克，2.4毫莫耳)及二異丙基乙基胺 (3.5毫升，20.0毫莫耳)於丙腈(50毫升)的溶液在迴流下加 熱過夜，將深色混合物經由celite®過濾並將過濾液濃縮， 在矽膠上快速層析(3% MeOH/CH2Cl2)後得到標題化合物 (1.3克，39%) : MS (ES) m/e 255 (M+H)+。 〜3 7' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨·· 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（V) b)氓)-3_(6_胺基吡啶各基)丙烯酸 將(E)-3_(6_胺基吡啶各基)丙烯酸苄酯(1·3克，51毫莫 耳)及1 ·0當量濃度NaOH (10毫升，1 〇毫莫耳)於MeOH的溶 液在迴流下加熱過夜，將溶液在真空下濃縮，並將殘留物 溶解在氏0，用稀HC1將pH調整成6，並經由吸氣過濾收 集固體沈澱物，乾燥後得到標題化合物(0.6克，72%)之白 色固體：MS (ES) m/e 165 (M+H)+。 製備3 复儀(E)-3 -(6-胺基p比咬-3 -基)丙烯酸(方法b) a) (E)-3-(6-胺基吼11定-3-基)丙稀酸 將丙烯酸(23毫升，〇·33莫耳)小心添加至2-胺基-5-溴 口比口疋(25.92克，0.15莫耳)及Na2C03 (55.64克，0.53莫耳)於 味〇(6〇〇毫升)的溶液，然後加入Pdcl2(〇53克，0003莫耳) 並將混合物在迴流下加熱，經24小時後，使反應冷卻至室 溫並過濾，用HC1水溶液將過濾液調整成pH6，再加入 (0.5升)以改進混合並將混合物攪拌1小時，將pH再度 調整成6，然後經由吸氣過濾收集固體，將濾紙填塞物依 序用 H20 (2x0.5升)、冷無水EtOH (100毫升)及Et20 (2x250 毫升)清洗，在加溫及高真空下乾燥後得到標題化合物 (15.38克，62%)之褐色固體：iH NMR (300 MHz，DMSad6) (5 8.11 (山 J=2.0 Hz，1H)，7·75 (dd，J=8.7, 2.0 Hz，1H)，7.43 (d， M5.8 Hz，1H)，6·53 (s，2H)，6.45 (d，J=8.7 Hz，1H)，6.22 (d， J=15.8 Hz，1H); MS (ES) m/e 165 (M+H)+。 製備4 〜3 8' 張尺度顧巾_ 0家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534909 Α7 ______ Β7 五、發明說明（37) 1備1 -曱基-3 ·(曱胺某曱基)_ 1H-,。色 a) 1 -甲基-1H-1卜坐-3邊酸曱酯 將弓卜坐-3-叛酸(5.0克，30毫莫耳)、k2c〇3 (12.4克， 9〇宅莫耳)及Mel (9.3毫升，150毫莫耳)在無水DMF (100毫 升)中混合並加熱至50°C，經18小時後，使混合物冷卻至 室溫並在真空下濃縮，將殘留物溶解在EtOAc並過濾，將 過濾液在減壓下濃縮，將殘留物在矽膠上快速層析(25〇/〇 EtOAc/己烷)後得到標題化合物(3·88克，娜)之黃色固 體：NMR (3〇〇 MHz，CDC13) 5 8.24 (m，1Η)，7.47 (m， 2H)，7.34 (m，1H)，4_19 (s，3H)，4.05 (s，3H)。 b) NJ-工甲基]H_吲唑各甲醯胺 將1-曱基-1H-吲唑各羧酸曱酯(3.88克，20.4毫莫耳)在 40% CH3NH2水溶液(i00毫升)及Me〇H (5毫升)中的懸浮液 在室溫下攪拌4小時，在此期間形成均勻的溶液，將溶液 濃縮至約1/3體積，並經由過濾收集沈澱的固體，用h2〇清 洗並在真空下乾燥後得到標題化合物(3.42克，89%)之淡黃 色固體：屯 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.24 (m，1H)，7.47 (m， 2H)，7·34 (m，1H)，6.95 (br s，1H)，4·19 (s，3H)，3·05 (d， H=12.0Hz，3H)。 c) 1-甲基-3-(甲胺基甲基)_1H-吲唑 將LiAlH4於THF中之溶液(ι·〇莫耳濃度，％毫升，％ 毫莫耳)緩慢添加至N，l-二甲基-1Η-吲唑-3-甲醯胺(3.42 克，18毫莫耳)於無水THF (9〇毫升)之室溫下溶液，經2小 時後，將混合物在溫和迴流下加熱，經4小時後，使混合 〜39' 本紙張尺度顧+ S國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ------------.裝·丨丨丨丨—丨—訂---------· (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（w) 物冷卻至室溫並經由逐滴加入2·〇莫耳濃度NaoH直到形成 白色固體而使反應停止，將混合物乾燥(MgS〇4)並過濾， 將過濾液在減壓下濃縮後得到標題化合物(3.28克，100%) 之油：MS (ES) m/e 176 (M+H)+。 製備5 製備(E)-3-(3,4_二氫-2H-吡啶並[3,2_b]-l，4-啐畊-7-基)丙烯 酸 a) 3，4-二氫-2H-吡啶並[3，2-b] · 1，4- 口等口井 在2H-吡啶並[3,2七]-1，4_十井-3(4H)-酮(2.0克，13.3毫 莫耳)於無水THF (40毫升)的懸浮液中，.在〇。〇下緩慢加入 LiAlH4在THF之溶液(1.0莫耳濃度，26_6毫升，26.6毫莫 耳)，經1小時後，用2.0莫耳濃度NaOH直到固體形成使混 合物停止反應，將混合物乾燥(MgS04)，過濾並在減壓下 濃縮後得到標題化合物(L44克，79%)之白色固體，其有足 夠純度供下一步驟使用：MS (ES) m/e 137 〇M+H)+。 b) 4-(第三丁酯基)-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b]-l，4-呤口井 在3,4-二氫-211-吼。定並[3,2-13]-1，4』号啡(1.44克，1〇.6毫 莫耳)及二碳酸二第三丁酯(2.78克，12.7毫莫耳)於無水 THF(50毫升)的溶液中，在〇°C下逐滴加入LiHMDS在THF 之溶液(1.0莫耳濃度，12.7毫升，12_7毫莫耳)，經30分鐘 後，用飽和的ΝΗγΐ使混合物停止反應並用EtOAc (3x)萃 取，將合併的有機層乾燥(MgS04)，過濾並濃縮，在石夕膠 上快速層析(40% EtOAc/己烧)後得到標題化合物(2·〇克， 80%)之無色油：MS (ES) m/e 237 (M+H)+。 〜40〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------|丨丨丨丨--丨I i I I丨訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909 Α7 Β7 五、發明說明（37 ) 匀4-(第三丁酯基)_7_漠-3,4-二氮_21_1-吡啶並[3,2七]_1，4_口号 畊 在4-(第三丁酯基)_3,4_二氫_2&吡啶並[3,2七]-1，4_。号啡 (2.0克，8·4ό毫莫耳)於MeOH(40毫升)的溶液中，在0°C下 逐滴加入Br2 (0.53毫升，10.2毫莫耳)，經1小時後將混合 物濃縮，將殘留物溶解在1:1 Et20/己烷並過濾，將過濾液 在真空下後得到標題化合物(1·27克，48%)之油其在真空下 固 4匕：iH NMR (400 MHz，CDC13) ά 8.10 (s，1Η)，7.33 (s， 1Η)，4·25 (m，2Η)，3.92 (m，2Η)，1.54 (s，9Η)。 d) (E)-3-[4-(第三丁酯基)-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b]-l，4-口号 啡-*7-基]丙稀酸 將4-(第三丁酯基)·7-溴-3,4-二氫-2H·吡啶並[3,2-b]-M-啐畊(1.27克，4·03毫莫耳)、丙烯酸苄酯(785毫克， 4.84毫莫耳)、Pd(OAc)2 (45毫克，0.20毫莫耳)、P(〇-t〇ly)3 (122毫克，0.4毫莫耳)及(i-Pr)2NEt(1.76毫升，10.1毫莫耳) 於丙腈(20毫升)的溶液脫氣(3xN2/真空)後加熱至迴流，經 18小時後，使混合物冷卻至室溫並濃縮，在矽膠上快速層 析(25% EtOAc/己烷)後得到標題化合物(1.17克，73%)之黃 色油·· MS (ES) m/e 397 (M+H)+。 e) (Ε)·3-(3,4·二氫-2H-吼咬並[3,2-b]-l，4-°号°井-7-基)丙稀酸 將(E)-3-[4-(第三丁酯基)-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b]-1，4-畤畊-7-基]丙烯酸(1.17克，2.95毫莫耳)溶解在二噚烷 中的4當量濃度HC1 (15毫升)，經72小時後，將混合物濃 縮，將殘留物溶解在l:lMeOH/H2O(20毫升)，加入1.0當 〜41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} ΊΗσ
I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534909 A7 B7 五、發明說明（卻） 量濃度LiOH(15毫升，15毫莫耳)並將混合物加熱至迴 流，經18小時後，使混合物冷卻至室溫並濃縮至約1/3體 積，用10%HC1將混合物調整成pH6，經由過濾收集固 體，用H20清洗並在真空下乾燥後得到標題化合物(315毫 克，52%經2個步驟）：MS (ES) m/e 207 (M+H)+。 製備6 製備(E)-3_(5,6,7,8-四氫-1，8_萘啶_3·基)丙烯酸 &)1，2,3,4-四氫-1，8-萘啶 將1，8-萘唆(1 ·0克，7.68毫莫耳)在無水乙醇(4〇毫升)中 用10%Pd/C(100毫克)氳化I8小時，將混合物經由celite® 填塞過濾並將過濾液濃縮後得到標題化合物(1.04克)，其 有足夠的純度用於下一個步驟：MS (ES)m/e 135 (M+H)+ 〇 b) 1-(第三丁酯基)-1，2,3,4-四氫-1，8-萘啶 在1，2,3,4-四氫-1，8·萘啶(1.04克，7.68毫莫耳)及二碳 酸二第三丁酯(2.01克，9.22毫莫耳)於無水THF (40毫升)的 溶液中在0°C下逐滴加入LiHMDS在THF之溶液(1.0莫耳濃 度，9.22毫升，9.22毫莫耳)，經30分鐘後，用飽和的 NH4C1使混合物停止反應並用EtOAc (3x)萃取，將合併的 有機層乾燥(MgS04)，過濾及濃縮，在矽膠上快速層析 (40% EtOAc/己烷)後得到標題化合物(1.37克，76%經2個步 驟)之橙色油其在真空下固化，屯NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.33 (m，1H)，7.37 (m，1H)，6·94 (m，1H)，3.77 (m，2H)， 2.75 (t，J=6.5 Hz，2H)，1.93 (m，2H)，1.54 (s，9H)。 〜42, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（#) c) 1-(第三丁 g旨基)-6-漠-I，2,3,4-四氫-1，8_萘唆 在1-(第三丁自旨基)-1，2,3,4-四氫-ΐ，8·萘。定(i p克，5.85 毫莫耳)於CHfl2 (30毫升)的溶液中加入冰醋酸(3.4毫升， 58.5毫莫耳)及NBS(1.09克，6.14毫莫耳)，經72小時後， 將混合物用2.0莫耳濃度NaOH、HP及鹽水清洗，將混合 物乾燥(MgS04)，過濾及在真空下濃縮後得到標題化合物 (1.79克，98%)，其有足夠的純度用於下一個步驟：ih NMR (400 MHz，CDC13) 5 8.35 (s，1H)，7·51 (s，1Η)，3·77 (m， 2Η)，2.75 (t，J=6.5 Ηζ，2Η)，1·93 (m，2Η)，1.54 (s，9Η)。 d) .(E)-H8-(第三丁酯基)-5,6,7,8-四氫-1，8-萘啶-3-基]丙稀 酸苄酯 將 1-(弟二丁 S旨基)-6->臭-1，2,3,4-四氫-1，8-蒸 σ定(1.79 克， 5_70毫莫耳)、丙烯酸苄酯(U1克，6.84毫莫耳)、 Pd(OAc)2(65毫克，0.29毫莫耳)、P(o-toly)3(173亳克， 0.57毫莫耳)及(i-Pr)2NEt (2·5毫升，14.25毫莫耳)於丙腈(30 毫升)的溶液脫氣(3χΝ2/真空)後加熱至迴流，經18小時 後，使混合物冷卻至室溫並濃縮，在矽膠上快速層析(25% EtOAc/己烷)後得到標題化合物(1.21克，54%)之黃色固 體：啦 NMR (400 MHz，CDC13) 5 8·44 (s，1H)，7.65 (d， J=16.0 Hz，1H)，7.53 (s，1H)，7.40 (m，5H)，6.43 (d，J=16.0 Hz， 1H)，5.25 (s，2H)，3.77 (m，2H)，2.75 (t，J=6.5 Hz，2H)，1.93 (m，2H)，1.54(s，9H)。 e) (E)-3-(5,6,7,8,氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酸 43〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ----I------丨^^ 裝丨-----—訂-丨！！ - *^1^· · (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 534909 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（βΟ 將(E)-3K第三丁酯基)_5,6，入8_四氫]，8省啶j基]丙 稀酸苄酯(1.21克，3.07毫莫耳)溶解在二噚烧中的4當量濃 度HC1(15毫升)，經18小時後，將混合物濃縮，將殘留物 溶解在1:1 MeOH/Hp (15毫升)，加入1·0當量濃度Li〇H (15毫升，15毫莫耳)並將混合物加熱至迴流，經18小時 後，使混合物冷卻至室溫並濃縮至約1/3體積，用1〇%Ηα 將混合物調整成pH6，經由過濾收集固體，用h2〇清洗並 在真空下乾燥後得到標題化合物(18〇毫克，29%經2個步 驟）·· MS (ES) m/e 205 (M+H)+。 製備7 · 製備2-(曱胺基甲基)噻嗯並[2,3-b]噻吩 a) 3-(1，3-一氧戍ί哀-2-基)17塞吩 在噻吩-3-甲搭(5.0克，44.58毫莫耳)於苯(200毫升)中 加入乙二醇(25毫升，445.8毫莫耳)及對甲苯磺酸水合物 (848¾克，4.458¾莫耳），將混合物在Dean-Stark陕下加熱 至迴流，經18小時後使混合物冷卻至室溫，用飽和的 NaHC〇3及氏0清洗，乾燥(MgS04)，在真空下濃縮後得到 標題化合物(6.32克，91%)之淡琥珀色油·· iHNMR(400 MHz，CDC13) δ 7.42 (s，1H)，7.32 (m，1H)，7·16 (m，1H)，5.91 (s，1H)，4.12-3.99 (m，4H)。 b) 2_(乙酯基甲硫基)各(1，3_二氧戊環_2_基)σ塞吩 在3_(1，3_二氧戊環基)嗜吩(6·32克，40.46毫莫耳)於 無水THF (200毫升)的溶液中，在_78°C下緩慢加入n-BuLi 在己烷之溶液(1.7莫耳濃度，28.8毫升，49毫莫耳)，經30 〜44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — II丨丨—丨丨•丨丨·丨丨丨丨^^ 丨丨丨丨—I丨- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 534909 五、 A7 B7 一------ 發明說明（Θ) 分鐘後一次整份加入硫(1.57克，49毫莫耳)，經3〇分鐘 後，緩慢加入溴醋酸乙酯(7.4毫升，66.87毫莫耳）並再 經30分鐘後，使混合物溫熱至室溫，在室溫下經2’小時 後，將混合物在減壓下濃縮，將殘留物溶解在Et〇用 H2〇 (3x)清洗，乾餘(MgS〇4)及濃縮後得到標題化合物之 油，其有足夠的純度用於下一個步驟。 c) 2-(乙酯基曱硫基)-3-甲醯基噻吩 在2_(乙酉旨基曱硫基)-3_(1，3-二氧戊環基)喀吩(從步 驟b)於丙嗣(200¾升)的溶液中在室溫下加入對甲苯石黃酸 (761¾克，4.0¾莫耳).，經18小時後將混合物濃縮，將殘 留物溶解在Et20，用飽和的NaHC03、H20 (2x)清洗，乾 燥(MgS04)及在減壓下濃縮後得到標題化合物之油，其有 足夠的純度用於下一個步驟。 d) 噻嗯並[2,3-b]噻吩-2-羧酸乙酯 在2-(乙S旨基曱硫基)-3-曱驢基嗔吩(從步驟c)於MeOH (200毫升)的溶液中在0QC下加入DBU (0.6毫升，4.0毫莫 耳)，經1小時後使混合物溫熱至室溫並濃縮，將殘留物溶 解在EtOAc，用 10%HC1、H20(3x)清洗，乾燥(MgS04)及 濃縮，在矽膠上快速層析(50%甲苯/己烷)後得到標題化合 物(3.84克，45%經4個步驟)之灰色固體，WNMR (400 MHz，CDC13) δ 7.95 (s，1H)，7.40 (d，J二5·2 Hz，1H)，7.26 (d， J=5.2 Hz，1H)，甲酯3·92 (s，3H)，乙酯4.38 (q，J=7.1 Hz，2H) 及 1.41 (t，J=2.4 Hz，3H)。 e) N-曱基-2-(噻嗯並[2,3-b]噻吩)曱醯胺 〜45 ------------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（雜） 將噻嗯並[2,3七]噻吩-2-羧酸乙酯(3.84克，I8·1毫莫耳) 於40% CH3NH2水溶液(1 〇〇毫升)及Me〇H (10毫开)的溶液在 室溫下攪拌18小時，懸浮液在此期間變成溶液，將混合物 濃縮成約1/3體積後產物沈澱，經由過濾收集固體，用H2〇 清洗並在真空下乾燥後得到標題化合物(3.01克，85%) : 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) (5 8.60 (bs，1H)，7.92 (s，1H)， 7.67 (d，J=5.2 Hz，1H)，7.38 (d，J=5.2 Hz，1H)，2.78 (d, J=4.6 Hz? 3H) 〇 f) 2-(曱胺基曱基)喧嗯並[2,3七]噻吩 在N-曱基-2-(嗟嗯並[2,3-b]喧吩)曱酿胺(3.01克，15.26 毫莫耳)於無水THF (75亳升)的溶液中在室溫下加入LiAlH4 在THF之溶液(1·〇莫耳濃度，30毫升，3〇毫莫耳)，停止釋 出氣體後，將混合物加熱至溫和迴流，經18小時後使混合 物冷卻至室溫，逐滴加入2·〇莫耳濃度他(^停止反應直到 白色固體形成，將混合物經由MgS04乾燥，過濾及在減壓 下濃縮後得到標題化合物(2.18克，78%)之棕色油： NMR (400 MHz，CDC13) d 7.30 (d，J=5.2 Hz，1H)，7.15 (d， J=5.2 Hz，1H)，7.04 (s，1H)，4.00 (s，2H)，2.49 (s，3H)。 製備8 製備2-(甲胺基甲基户塞嗯並[3,2-b；j喧吩 a) N-曱基-2-(嗔嗯並[3，2七]噻吩)甲醯胺 將EDC (624宅克，3·26毫莫耳)添加至π塞嗯並p，2_b]喧 吩冬羧酸(5〇0毫克，2·71毫莫耳)、〇^顺2(2〇莫耳濃度 於THF中，2.7毫升，5.42毫莫耳)、HOBt.H2〇(44〇毫克， 〜4 6' ^張尺度適ffl"中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) "-------- ----------丨—------丨丨訂--丨丨！ I - · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（％) 3.26耄莫耳)及Et3N(0.95毫升，6.78毫莫耳)於無水DMF (14毫升)在室溫下的溶液，經18小時後用H2〇稀釋混合物 並用EtOAc (3x)萃取，將合併的有機層乾燥(MgS04)並濃 縮後得到標題化合物(415毫克，78%),其有足夠的純度用 於下一個步驟：NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.70 (s，1H)， 7.52 (d，J=5.3 Hz，1H)，7·27 (d，J=5.3 Hz，1H)，3·02 (d，J=4.9
Hz，3H)。 b) 2-(甲胺基曱基)喧嗯並[3，2七]噻吩 在N-甲基·2_(嗔嗯並[3,2-b]噻吩)曱醯胺(415毫克，2.1 宅莫耳)於無水THF (10毫升)的溶液中在室.溫下緩慢加入 UAIH4在THF之溶液(1.0莫耳濃度，4.2毫升，4.2毫莫 耳)，停止釋出氣體後，將混合物加熱至溫和迴流，經18 小時後使混合物冷卻至室溫，逐滴加入2.0莫耳濃度NaOH 停止反應直到白色固體形成，將混合物經由MgS04乾燥， 過濾及在減壓下濃縮後得到標題化合物(361毫克，94%)之 棕色油：屯 NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.31 (d，J=5.2 Hz， 1H)，7.21 (d，J=5.2 Hz，1H)，7.11 (s，1H)，4.01 (s，2H)，2.50 (s， 3H)。 製備9 製備(E)_3 -(3H-味唾並[4,5七]n比咬基)丙稀酸 a) 5->臭-2,3-二胺基ϋ比σ定 在2-胺基-5-溴-3-硝基吡咬(2·〇克，9· 17毫莫耳)於無水 EtOH (50毫升)的懸浮液中加入snCl2水合物(9.3克，41.3毫 莫耳)，然後將混合物加熱至迴流，經3小時後，使混合物 〜47' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------1 I --------訂------1 — · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______B7______ 五、發明說明（) 冷卻至室溫並濃縮，將殘留物溶解在2.0莫耳濃度Na〇H並 用Et0Ac(3x)萃取，將合併的有機層乾燥(MgS04)，過濾 並濃縮後得到標題化合物(1.69克，98%)，其有足夠的純度 用於下一個步驟：MS (ES) m/e 188/190 (M+H)+。 b) 6-溴-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶 將5·溴-2,3-二胺基吡啶(1.69克，8·99毫莫耳)溶解在 96%甲酸(50毫升)並加熱至迴流，經18小時後，使混合物 冷卻至室溫並濃縮，將殘留物溶解在h2〇並用2〇莫耳濃度 NaOH將pH調整至7,經由過濾收集標題化合物(1·54克， 87%)之固體，用η2〇清洗並在真空下乾燥：Ms(ES)m/e 198/200 (M+H)+。 c) 6-溴冰三苯甲基_3H_咪唑並[4,5_b]吡啶 在6-溴-311-咪嗤並[4,5七]咖定(1.2克，6.06毫莫耳)於 CH2Cl2 (3〇毫升)的溶液中在室溫下加入Et3N (1 ·3毫升， 9.09毫莫耳)及三苯曱基氯(2·〇3克，7·27毫莫耳)，經72小 時後將混合物用Η20(2χ)及鹽水清洗，然後乾燥 (MgS〇4)，過濾、及在減壓下濃縮後得到標題化合物，其直 接用於下一個步驟。 d) (办3-(4-三苯甲基-3H-咪唑並[4,5七]吡啶-6-基)丙烯酸节 酉旨 將6-溴-4-三苯甲基-3H-咪唾並[4,5七]吡π定(從步驟&) (6.06¾莫耳)、丙稀酸+酯(ι·ΐ8克，7.27毫莫耳)、 Pd(〇Ac)2(67毫克，0·3〇毫莫耳)、P(〇-toly)3(183毫克，％ 毫莫耳)及(i-PrhNEt (2.64毫升，15.15毫莫耳)於丙腈(3 〇毫 〜4 8〜 本紙張尺度適^中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)' -— — -----------·1111111 ^ ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（<7) 升)的溶液脫氣(3xN2/真空)後加熱至迴流，經4小時後，使 混合物冷卻至室溫並濃縮，在矽膠上快速層析(30%
Et0Ac/己烧)後得到標題化合物(1.75克，55%經2個步驟)之 灰色泡綿體：bNMRGOOMHz’CDCkMSMdJe.O
Hz，1H)，8·19 (d，J=2.0 Hz，1H)，8.06 (s，1H)，7.77 (d，J=16.0 Hz，1H)，7.42-7.11 (m，20H)，6.48 (d，J=16.0 Hz，1H)，5.25 (s， 2H)。 e)(E)-3-(3H-咪唑並[4,5七]吡啶-6-基)丙烯酸 將(E)-3-(4-三苯曱基-3H-咪唑並[4,5-b]n比啶_6-基)丙烯 酸午酿(1_75克，3.35毫莫耳)溶解在二啐烷中的4當量濃度 HCl(2〇毫升)，船小時後，將混合物濃縮，將殘留物溶 解在1:1 MeOH/H2〇(15毫升)，加入2.0當量濃度Na0H(15 宅升，15宅莫耳)並將混合物加熱至迴流，經1 $小時後， 使混合物冷卻至室溫並濃縮至約1/3體積，用10% HC1將混 合物調整成pH6，經由過濾收集固體，用h2〇清洗並在真 空下乾燥後得到標題化合物(329毫克，52%經2個步驟)之 白色固體：^NMRGOOMHzW-DMSOMllOO, 1H)， 8.94 (s，1H)，8.84 (s，1H)，8.20 (d，J=16.0 Hz，1H)，7·1〇 (d， J=16.0Hz，1H)。 ’ 製備10 製備6_甲基-5_(甲胺基甲基)-6H-噻嗯並[2,3_b]吡洛 a) (Ζ)-2_：ι：鼠基-3·(υ基吩各基)丙稀酸乙酯 在嗜甲酸(500毫克，4·46毫莫耳)及2-疊氮基酷酸 乙酯(863毫克，6.69毫莫耳)於無水Et〇H (20毫升)的溶液 $張尺度適用帽國家標準（CN&A4規格（210 X 297公董 -------I-- --— — — — — — ^ « I I I I--I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（#) 中在0°C下加入NaOEt(21%，2.2毫升，6.69毫莫耳)，經1 小時後用飽和的NH4C1使混合物停止反應並用Et20 (3x)萃 取，將合併的有機層乾燥(MgS04)，過濾及濃縮，在矽膠 上快速層析(50% CHC13/己烷)後得到標題化合物(208毫 克，21%)之淡黃色油：屯應11(400乂1^，003)(57.87 (m，1H)，7.49 (m，1H)，7.31 (m，1H)，6.96 (s，1H)，4.36 (q， J=7.1 Hz，2H)，1.39 (t，J二7.1 Hz，3H)。 b) 6H-噻嗯並[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯
將(Z)_2_疊氮基_3_(噻吩各基)丙烯酸乙酯(2〇8毫克， 〇·93毫莫耳)於二甲苯(5毫升)的溶液加熱至迴流，經3〇分 鐘後使混合物冷卻至室溫並濃縮後得到標題化合物(175毫 克，96%)，其有足夠的純度用於下一個步驟：ipjNMR (400 MHz，CDC13) 5 9·26 (bs，1H)，7.10 (m，1H)，7.00 (m， 1H)，6.91 (m，1H)，4·36 (q，J=7.1 Hz，2H)，1.39 (t，J=7.1 Hz， 3H)。 c) N，6-二甲基-6H-噻嗯並[2,3-b]吡咯-5-甲醯胺 在6H-噻嗯並Ob]吡咯羧酸乙酯(175毫克，〇·9毫 莫耳，見】.1^.〇^111.1984,21，215-217)及〜^1(0.08毫 升，1.35¾莫耳)於無水DMF (5毫升)的溶液中在〇。〇下加 入NaH (60%在礦物油中的分散液，43毫克，1.08毫莫耳)， 經2小時後，用飽和的nh4C1使混合物停止反應並用Et0Ac (3x)萃取，將合併的有機層乾燥(MgS〇4)，過濾及濃縮成 油0 〜50' 本紙張尺度剌巾目®家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909 A7 B7 五、發明說明（¥?) 將上述油在40%水性CH3NH2 (2〇毫升)及MeOH (1毫升) 的溶液在室溫下授拌18小時，將混合物濃縮至約1/3體積 此時產物沈澱，經由過濾收集固體，用H20清洗，在真空 下乾燥後得到標題化合物(134毫克，74%經兩個步驟）： MS (ES) m/e 195 (M+H)+。 d) 6-曱基-5-(曱胺基甲基)-6H-喧嗯並[2,3-b]咖各 在N，6-二甲基-6H-噻嗯並[2,3-b]吡咯·5·甲醯胺(134毫 克，0.69毫莫耳)於無水THF (5毫升)的溶液中在室溫下緩 慢加入LiAlHjTHF之溶液(1.0莫耳濃度，1·38毫升，1.38 毫莫耳)，停止釋出氣體後，將混合物加熱至溫和迴流， 經2小時後使混合物冷卻至室溫，逐滴加入2莫耳濃度 NaOH停止反應直到白色固體形成，將混合物經由乾燥 (MgS04)，過濾及濃縮後得到標題化合物之棕色油(142毫 克，100%)，其有足夠的純度用於下一個步驟：iHNMR (400 MHz，CDC13) δ 6.95 (d，J=5_2 Hz，1H)，6.78 (d，J=5.2 Hz， 1H)，6.27 (s，1H)，3.78 (s，2H)，3.72 (s，3H)，2.47 (s，3H)。 製備11 製備(E)-3-(2-胺基嘧啶-5-基)丙烯酸 a) (Ε)-3-(2·胺基嘧啶-5-基)丙烯酸苄酯 根據製備2 (a)之步驟，除了用5-溴-2-胺基嘧啶(1.95 克，11_2毫莫耳)代替2-胺基-5-溴吡啶，製備標題化合物 (2.25克，79%)之淡橙色固體：MS (ES) m/e 256 (M+H)+。 b) (E)-3-(2-胺基嘧啶-5-基)丙烯酸 〜51〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---------------·裝 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) mmmmmm ϋ 1« a^i J 丨，· ·β·β I mm mb 窗 言 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（如） 根據製備2(b)之步驟，除了用⑹各㈤安基嘧咬_5_基) 丙烯酸苄酯(2.93克，11.5毫莫耳)代替(E)_3_(6-胺基吡啶；^ 基)丙烯酸苄酯，製備標題化合物（171克，9〇%)之灰色固 體：MS (ES) m/e 166 (M+H)+。 ΜΜΐλ 製備(E)_3_(6·胺基吡咬_3_基)_2_甲基丙烯酸 a) (Ε)·3-(6-胺基吡唆-3-基)-2-甲基丙烯酸甲酯 根據製備2⑻之步驟，除了用巴豆酸曱酯(4·33克， 43.3毫莫耳)代替丙烯酸苄酯，製備標題化合物（1〇克， 18%)之灰色固體：MS (ES) m/e 193 (Μ+Η)+。 b) (Ε)-3-(6·胺基吡啶各基)_2_甲基丙烯酸 根據製備2 (b)之步驟，除了用(Ε)_3_(6_胺基吡啶_3-基)-2-甲基丙烯酸甲醋(1.0克，5.2毫莫耳)代替(Ε)-3_(6-胺 基吡啶-3-基)丙烯酸苄酯，製備標題化合物⑼83克，9〇%) 之灰色固體：MS (ES) m/e 179 (Μ+Η)+。 製備13 製備⑹-3 -(6_胺基-；2-甲基ϋ比σ定-3-基)丙稀酸 a) (Ε)-3-(6-胺基-2-甲基吼咬-3-基)丙浠酸+酉旨 根據製備2 (a)之步驟，除了用2-胺基-5->臭-6_曱基吼。定 (5.00克，26.7毫莫耳)代替2-胺基-5-漠吡啶，製備標題化 合物（5.58克，78%)之灰色固體：MS (ES) m/e 269 (Μ+Η)+ 〇 b) (E)-3_(6_胺基_2_甲基吼。定-3-基)丙烤酸 〜52〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝---------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁). 534909 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（Γ/) 根據製備2 (b)之步驟，除了用(E)_3_(6_胺基_2_甲基吡 咬-3-基)丙烯酸苄酯(2·2〇克，8·2毫莫耳)代替⑹各(6-胺基 口比咬_3_基)丙烯酸苄酯，製備標題化合物（131克，9〇汾之 灰色固體：MS (ES) m/e 179 (Μ+Η)+。 製備14 製備⑹各(6_胺基_5_甲基吡啶-3-基)丙烯酸 a) (Ε)-3-(6_胺基5-甲基吡啶_3_基)丙烯酸苄酯 根據製備2 (a)之步驟，除了用2-胺基_5_溴各甲基吡啶 (5·〇〇克，26.7毫莫耳)代替2-胺基-5-溴吡咬，製備標題化 合物（6.37克，89%)之灰色固體：MS (ES) m/e 269 (m+h)+ 〇 b) (E)-3_(6_胺基5_甲基吡啶-3-基)丙烯酸 根據製備2 (b)之步驟，除了用(印_3_(6-胺基5_甲基吡 啶-3-基)丙烯酸苄酯(5.00克，18.6毫莫耳)代替(E)_3-(6-胺 基吡啶-3-基)丙烯酸苄酯，製備標題化合物（2 98克，9〇%) 之灰色固體：MS (ES) m/e 179 (M+H)+。 製備15 製備(E)_3_[6-胺基_5_(經基甲基)咖定各基]丙晞酸 2-胺基-3-(經基甲基)σ比。定 在2-胺基於驗酸(20.5克，148.1毫莫耳)於THF之溶液 中加入氫化鋁鋰(300毫升，1.0莫耳濃度在thf中)歷時30 分鐘，將反應溶液在迴流下加熱18小時後冷卻至室溫，依 序逐滴加入HP (11.5毫升)、15%NaOH(11.5毫升)及味0 (34.5毫升)使反應停止，將混合物攪拌15分鐘，然後經由 國家標準(鳴4規格(210 x 297公楚 -----ΙΛ__^ --------^« — — — — — 1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ir>) celite®過濾，將過濾填塞用Thf及5% CH3OH/CHCl3充分 清洗，將過濾液濃縮後得到標題化合物（15.24克，83%)之 蠟狀淡黃色固體：MS (ES) m/e 125 (M+H)+。 b) 2_胺基-5-溴-3-(經基甲基户比啶 在2-胺基-3-(羥基曱基)吡啶(13.0克，116.0毫莫耳)於 CH2C12 (300毫升)在室溫下之溶液中加入NBS (22.71克， 127.6毫莫耳)，在室溫下攪拌45分鐘後，將反應溶液濃縮 並將殘留物溶解在CHC13，將所得的懸浮液過濾並將過濾 液濃縮成深色油，在矽膠上純化(EtOAc)後得到標題化合 物（78%，18.36克)之褐色固體：MS (ES) m/e 204 (M+H)+。 c) (E)-3-[6-胺基-5-(羥基甲基)吡啶-3-基]丙烯酸苄酯 根據製備2 (a)之步驟，除了用2-胺基-5-溴-3-(羥基甲 基:Kt啶(1.10克，5_42毫莫耳)代替2-胺基-5-溴吡啶，製備 標題化合物（1.25克，81%)之灰色固體：MS (ES) m/e 285 (M+H)+ 〇 d) (Ε)-3-[6_胺基-5-(羥基甲基)吡啶-3-基]丙烯酸 根據製備2 (b)之步驟，除了用(E)-3-[6-胺基-5-(羥基甲 基Η啶-3-基]丙烯酸苄g旨(ι·ι〇克，5.42毫莫耳)代替(e)-3-(6·胺基吡啶_3_基)丙烯酸苄自旨，製備標題化合物（0.68克， 65%)之灰色固體：MS (ES) m/e 194 (M+H)+。 製備16 製備 6·溴-3,4-二 i-1H-1,8-蓁啶-2-酮 a) 2-胺基-5_溴-3-(溴曱基)吡啶溴酸鹽 '54' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------ml 裝--------訂---------^ρ· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（衫） 將從製備U(b)之2-胺基·5_溴-3-經基甲基吡咬(5.00 克，24.6毫莫耳)於48%HBr水溶液(50毫升)之溶液在迴流 下加熱12小時，將反應濃縮並用甲苯與殘留的h2〇共沸， 所得的淡棕色固體放在高真空下過夜並直接使用。 b) (士)-6-溴-2-酮基_1，2,3,4-四氫_11_1_1,8_萘啶-3-魏酸甲酯 在甲醇鈉(20.57毫升，25%重量於CH3OH中)於CH3OH (75毫升)之溶液中加入丙二酸二甲酯(丨187克，89·9毫莫 耳)，經3〇分鐘後，將上述製備之2_胺基_5_溴、_3_(溴甲基） 吡啶溴酸鹽添加至曱醇鹽溶液並將反應在室溫下攪拌過 夜，將反應稠漿在真空下濃縮至乾後懸浮在丨:1 Hp/Etp，將殘留的固體過濾並用玛〇及己烷清洗，乾燥 後得到標題化合物（4.08克，58%)之白色固體：MS (ES) m/e 286 (M+H)+。 c) 6-溴-3,4-二氫-出-1，8-萘咬-2-_ 在㈤-6-溴-2-酮基-l，2,3,4-四氫-1H-1，8-萘啶-3-魏酸甲 醋(2.00克，7.0毫莫耳)於Ch3〇H(75毫升)之溶液中加入1.〇 莫耳濃度NaOH (3 0毫升)，將反應在迴流下加熱4小時後冷 卻至室溫，用L0莫耳濃度HC1 (30毫升)將反應中和，然後 在迴流下加熱過夜，將反應稠漿濃縮至乾後懸浮在95:5 CHCVCHgOH，經由過濾去除固體並將過濾液濃縮後得到 標題化合物（1.40克，8抓)之灰色固體：MS (ES)m/e 228 (M+H)+ 〇 製備17 〜55' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------·裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- ------------Up裝--------訂--------- #· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 ^>34909 A7 --------B7___ 五、發明說明（体） 复#(EV3-『6-胺某-5-(羥基乙基胺某)羱基1吡啶-3-基1丙烯
H 句2-胺基-5-溴-N-(2-羥基乙基)菸鹼醯胺 將EDC (2.91克，15.2毫莫耳)添加至2-胺基-5-溴菸鹼 酸(3.00克，13.8毫莫耳)、乙醇胺(0_93克，15.2毫莫耳)、 Η0Βί·Η20 (2.05克，15.2毫莫耳)及二異丙基乙基胺(2.64毫 升，15_2毫莫耳)於DMF(50毫升)在室溫下之溶液，將反 應溶液攪拌過夜，將反應内含物倒入H20 (200毫升)並將 所得的混合物用EtOAc (2x200毫升)萃取，將合併的有機 萃取液用H20及鹽水清洗後經由Na2S04乾燥，將有機萃取 液濃縮後得到標題化合物之黃色固體其不再純化而使用： MS (ES) m/e 261 (M+H)+。 b) (Ε)·3-[6-胺基-5·(經基乙基胺基凍基]σ比σ定_3_基]丙浠酸 午酉旨 根據製備2 (a)之步驟，除了用2-胺基-5-溴-Ν-(2-羥基 乙基)菸鹼醯胺(2·70克，10.4毫莫耳)代替2-胺基-5-溴吡 唆，製備標題化合物（2.67克，75%)之灰色固體：MS(ES) m/e 342 (M+H)、 c) (E)-H6_胺基_5_(經基乙基胺基)魏基]吡α定_3_基]丙烯酸 根據製備2 (b)之步驟，除了用(Ε)-3-[6-胺基-5-(羥基乙 基胺基)羰基]吡啶基]丙烯酸苄酯(2.67克，7.8毫莫耳)代 替(E)-3-(6-胺基吡啶-3-基)丙烯酸苄酯，製備標題化合物 (1.37克，70%)之灰色固體·· MS (ES) m/e 252 (M+H)+。 製備18 〜56' ΐ紙張尺度適用中國國冢標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) "" ---— 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ __ 五、發明說明（Jrj〇
製備6_溴-3-曱基-3,4-二氫-1H-口比咬並「2,3-d>密喘>2-M a) 2-胺基-5-溴-3-(甲胺基甲基)吡咬 將從製備14(b)之2-胺基-5-溴-3-(經基甲基Η啶(5.00 克，24.6毫莫耳)於48%HBr水溶液(50毫升)之溶液在迴流 下加熱12小時，將反應濃縮並用曱苯與殘留的h2〇共沸， 所得的淡棕色固體放在高真空下過夜並直接使用。 將2-胺基-3-(溴甲基)-5-溴吡啶溴酸鹽（上述製備)於 40%甲胺水溶液(50毫升)及THF (50毫升)之溶液在室溫下 的壓力瓶中攪拌，將反應溶液濃縮並用EtOAc (2x100毫升) 萃取，將合併的有機層用H20清洗，經由Na2S04乾燥並濃 縮，在矽膠上純化後得到標題化合物（4.25克，80%)之黃 色油：MS (ES) m/e 217 (M+H)+。 b) 6-溴-3-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-酮 在碳酸二甲酯(2.14克，23·7毫莫耳)及甲醇鈉(1.0毫 升，4.5毫莫耳，25重量°/^CH3OH中)於CH3OH(25毫升） 之溶液中加入2-胺基-5-溴-3-(甲胺基甲基户比咬(1 .〇克， 4·62毫莫耳)，將反應在5(TC加熱過夜，用H20(1毫升)稀 釋並濃縮，將甲苯加入反應殘留物並將内含物在Dean-Stark裝置内 在迴流下加熱 12小時， 將反應 冷卻至 室溫， 用EtOAc稀釋並用h2〇清洗，在矽膠上純化(9:1 CHCVCHsOH含5% NH4〇H)後得到標題化合物（0.75克， 67%)之灰色固體：MS (ES) m/e 243 (M+H)+。 製備19 基-5-(曱胺某甲基)-4Η-噻嗯並f3,2-bl吡咯 〜57' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ---I----I — i丨！丨—丨訂丨丨丨丨丨！ · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（β) a) 4-甲基-4Η-噻嗯並[3,2-b]吡咯-5-羧酸乙酯 根據製備1 (a)之步驟，除了用4H-噻嗯並[3,2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(1.30克，6.7毫莫耳，見J.Het.Chem.l984,21， 215-217)代替吲哚_2_羧酸乙酯，製備標題化合物（1.35 克，97%)之黃色固體：MS (ES) m/e 210 (M+H)+。 b) N，4-二甲基-4H-噻嗯並[3,2-b]吡咯-5-曱醯胺 根據製備1 (b)之步驟，除了用4-甲基-4H-噻嗯並[3,2七] 吡咯-5-羧酸乙酯(1.35克，6.5毫莫耳)代替1-甲基吲哚-2-羧 酸乙酯，製備標題化合物（1·19克，95%)之黃色固體：MS (ES) m/e 195 (M+H)+。 c) 4-甲基-5-(甲胺基曱基)-4H-噻嗯並[3,2-b]吡咯 根據製備1 (c)之步驟，除了用N，4-二甲基-4H-噻嗯並 [3,2七]吡咯-5-甲醯胺(0.70克，3.6毫莫耳)代替N，l-二甲基 S卜朵_2_甲醯胺，製備標題化合物（〇·6〇克，92%)之黃色 油：MS (ES) m/e 181 (Μ+Η)+。 製備20 ii觜3-甲基-2-(甲胺基曱基俗鹽酴釀 a)N，3-二甲基茚-2-曱醯胺 將(1.53克，〇.〇1毫莫耳)添加至3-曱基-2_茚-2-羧 酸(1·91克，0.01莫耳)、甲胺鹽酸鹽(0·675克，0·01莫耳)、 H0Bt，H20(1.53克，〇.〇1毫莫耳)及三乙胺(4·〇毫升，〇.〇28 莫耳)於無水DMF (80毫升)在室溫下之溶液，將反應攪拌 過夜，然後在真空下濃縮，將殘留物用5%NaHC03稀釋並 將所得的白色沈澱物收集，用水清洗並在50°c之真空爐内 〜5 8 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑵Q x 297公羞了 ------------裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909
五、發明說明（r；7) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乾秌後得到標題化合物(1·6克，86%)之白色固體：MS(ES) m/e 188.2 (M+H)+ 〇 b) 3-甲基-2-(甲胺基甲基)茚鹽酸鹽 在經火焰乾燥的燒瓶内在〇°C下加入無水thF (15毫升) 及固體氫化鋁鋰(760毫克，〇·〇2莫耳)，將混合物在〇。〇下 擾拌15分鐘，然後逐滴加入N，3_二甲基茚1甲醯胺(1.5 克，0.008莫耳)於無水THF (20毫升)之溶液，完成添加 後，將反應在溫和迴流下加熱3〇小時，然後在冰中冷卻並 用氏0(1·4毫升)及NaF(2·5克，〇.〇6莫耳)使反應停止，將 反應混合物擾拌40分鐘後經由celite®過渡，將過濾填塞用 THF清洗，將過濾液經*k2C03乾燥，過濾並濃縮成油， 將其溶解在無水乙醚並加入在乙_中的4莫耳濃度HC1， 經由吸氣過濾收集沈澱的淡褐色固體並用乙醚清洗，在5〇 °C之真空爐内乾燥後得到標題化合物（1.05克，80.7%)之淡 褐色固體·· MS (ES) m/e 174.2 (M+H)+。 製備21 製備2-(甲胺基甲基)品鹽酸鹽 a) N-曱基印-2-甲酿胺 根據製備20 (a)之步驟，除了用2-茚羧酸代替3-甲基-2-節-2-魏酸，得到標題化合物之白色結晶固體(1.45克， 83.3%) : MS (ES) m/e 174.2 (M+H)+。 b) 2-(曱胺基曱基)節鹽酸鹽 〜59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------_裝--------訂---------#. (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 W4909 A7 ----— B7_ i x發明說明（灯） 根據製備20(b)之步驟，除了用斗甲基茚_2-曱醯胺代 替Ν，3-二曱基茚-2-曱醯胺，得到標題化合物之灰色固體 (0.685 克，87.6°/。）： MS (ES) m/e 160.0 (Μ+Η)+。 製備22 製備_4_甲氧基-1：_1^_2彳曱胺某甲篡V1H-咄畦 a) 4-甲氧基-1-甲基-iH-p引哚-2-魏酸曱酯 將NaH(在礦物油中的6〇%懸浮液，〇·3克，7·3毫莫耳) 用己烷清洗後懸浮在無水DMF (16毫升)，將混合物冷卻 至〇°C並加入4-甲氧基-1Η-吲哚-2-羧酸曱酯(1 .〇克，4.87毫 莫耳)，將混合物在氬氣壓下攪拌10分鐘，然後加入Mei (1·3毫升，20毫莫耳)，將濃稠漿在室溫下攪拌25小時， 用HUNHjCl (2¾升)將反應停止並濃縮，使殘留物分佈在 HP及Etp，將有機層經由MgS04乾燥，濃縮後得到標題 化合物(1.03克，96%集)之白色固體：MS (ES)m/e 220.2 (M+H)+ 〇 b) N，l-二甲基-4-甲氧基-lH-π引哚-2-甲咖安 將4-甲氧基-1-甲基-1Η-吲哚-2-羧酸甲酯(1.03克，4.7 毫莫耳)於甲醇中的2.0莫耳濃度甲胺(40毫升)中的溶液密 封在壓力瓶内並在55-60°C加熱60小時，在真空下濃縮後 得到標題化合物(1.05克，定量)之白色固體：MS (ES)m/e 219.2 (M+H)+。 c) 4-甲氧基-1-甲基-2-(甲胺基甲基)-1Η-吲哚鹽酸鹽 根據製備20 (b)之步驟，除了用N，l-二曱基-4·曱氧基-引嘴-2-曱酿胺代替N，3-二甲基節-2-甲it胺，得到標題 60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I H ·1 ϋ ϋ 1 I n n · n ϋ ϋ 1 I n I I n ϋ I I I ϋ I I (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（i7) 化合物之灰色固體(〇·72克，75%) : MS (ES) m/e 205.2 (M+H)+ 〇 製備23 製備1，4-二甲基-2_ί甲胺某曱基V1H-吲哚骧S參鹽 a) 1，4-二曱基-1H-。引咕-2-羧酸 將1，4-二甲基-1H·吲咕(0.9克，6.2毫莫耳)於無水Et20 (20¾升)的浴液加入在己烧中的2.5莫耳濃度n-BuLi (5.0毫 升，12毫莫耳)並將反應在迴流下加熱15小時，將深色反 應混合物倒入過量碎冰在Et20中的桐衆，並將混合物放置 1小時，加入水(10毫升)，將液層分離，並將水層經由 celite®過濾，將透明的過濾液用2.0當量濃度HC1酸化成 pH2，將沈澱物收集並乾燥後得到標題化合物(〇29克， 26.4%)之灰色固體：MS (ES) m/e 190.2 (M+H)+。 1^如，1，4-三曱基-11~1-吲哚-2-羧酸 根據製備2〇 (a)之步驟，除了用L4-二曱基_1Η-吲哚-2-羧酸代替3-甲基-2-節-2-細复，得到標題化合物(〇184克， 91%) ： MS (ES) m/e 203.2 (M+H)+ 〇 c) 1，4-二甲基-2-(甲胺基曱基)-1Η-吲哚鹽酸鹽 根據製備20(b)之步驟，除了用n，i，4-三甲基-1H-口引 哚-2-羧酸代替N，3-二甲基茚-2-甲酸胺，得到標題化合物 (0.13 克，65%) : MS (ES) m/e 189.2 (M+H)+。 製備24 雙借2-(環丙胺基Η -曱某-ΙΗ-咱i a)2-(環丙胺基)_1·曱基_1Η·吲哚 〜61 ^紙張尺度顧巾關家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------— — — — — ^« — — 1 —--I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909
五、發明說明（以） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在1:甲基，朵_2_曱_.5克，1〇毫莫耳)、環丙胺(114 克，20毫莫耳)及冰醋酸(〇·6毫升，10毫莫耳)於他〇11(3〇 毫升)的溶液中加入NaBH3CN(0.69克，11毫莫耳)，將反 應在室溫下攪拌過夜，然後在真空下濃縮，將殘留物用 10%NaOH稀釋並用c^c!2萃取，將合併的有機萃取液用 鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥並濃縮，在矽膠上快速層析 (loMeOH/CHA)，得到標題化合物(I·3克，65%)之半固 體：MS (ES) m/e 201 (M+H)+。 製備25 皇備5-氟_2-(曱胺基曱基卜朵 氟-1-甲基_1凡吲哚-2-欵酸乙酯 根據製備1 (a)之步驟，除了用5-氟㈣哚-2-敌酸乙酯代 替弓卜朵緩酸乙酯，製備標題化合物（3·3克，ι〇〇%)之白 色固體：MS (ES) m/e 222 (Μ+Η)+ 〇 b) Ν，1 -二曱基氟-1 Η-吲哚-2-甲醯胺 根據製備1 (b)之步驟，除了用5-氟-1-曱基_1Η-吲哚_2_ 羧酸乙酯代替1_甲基吲哚羧酸乙酯，製備標題化合物 (2.1 克，68%)之白色固體：MS (ES) m/e 207 (Μ+Η)+。 c) 5_氟-2-(甲胺基曱基)_1Η_吲哚 根據製備1 (c)之步驟，除了用nj-二甲基_5_氟_1]9[_吲 呼，2-甲醯胺代替即-二甲基吲哚_2_曱醯胺，製備標題化 合物（1_5克，78%)之白色固體·· MS (ES) m/e 193 (M+H)+。 製備26 '62' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ----------裝------—丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（分） a)3-(甲胺基甲基)咬咁 將3-喳咁甲醛(1.5克，10毫莫耳)、2〇莫耳濃度 CI^NIVMeOHGO毫升，20毫莫耳)、冰醋酸(〇6毫升，1〇 宅莫耳)及NaBt^CN (0.3 5克，11宅莫耳)於Me〇H (20毫升） 的溶液中在室溫下攪拌過夜，然後在真空下濃縮，將殘留 物用5% NaOH稀釋並用(¾¾萃取，將合併的有機萃取液 用鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥並濃縮，在石夕膠上快速層析 (10%MeOH/CH2Cl2)，得到標題化合物(〇83克，24%)之微 黃色黏稠油：MS (ES) m/e 173 (M+H)+。 t#27 製備2-(甲胺基曱基)茉並咗喃 a) N-甲基苯並呋喃-2-甲醯胺 在2-苯並呋喃羧酸(1.62克，1〇毫莫耳)、甲胺鹽酸鹽 (〇·79克，11毫莫耳)、三乙胺(3·ι毫升，22毫莫耳)及 HOBt^O (1.5克，11毫莫耳)於DMF (30毫升)的溶液中加 入EDC (2.1克，11毫莫耳)，將反應攪拌過夜後在真空下 遭縮，將殘留物用5%NaHC03稀釋並用CH2C12萃取，將合 併的有機萃取液用鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥並濃縮，在 石夕膠上快速層析(3%MeOH/CH2Cl2)，得到標題化合物(L75 克，100%)之白色固體：MS (ES) m/e 176 (M+H)+。 b) 2-(甲胺基甲基)苯並呋喃 在1.0莫耳濃度BH3/THF(30毫升，30毫莫耳)在0°C之 溶液中加入N-甲基苯並呋喃-2-甲醯胺(1.75克，10毫莫 耳)’使反應混合物溫熱至室溫，然後在迴流下加熱過 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ------------Aw -------1 --------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（“） 仪，使反應冷卻至G°C並加人過量的甲醇，將所得的溶液 在真空下濃縮並在矽膠上經由快速層析法(3% MeOH/CHA)純化殘留物，得到標題化合物 之白色固體：MS (ES) m/e 162 (M+H)+。 ’ 製備28 羞備1 -曱基K丙胺某甲基1H- a) l-甲基-N-環丙基吲哚-2-甲醯胺 根據製備27⑻之步驟，除了用^甲基—迅令朵冬魏 酉欠(3.5克，20¾莫耳)代替2-苯並呋喃敌酸，及用環丙胺代 替曱胺鹽酸鹽，製備標題化合物(2」克，49%)之白色固 體：MS (ES) m/e 215 (M+H)+。 b) 1-甲基-2-(丙胺基甲基)-iH-吲哚 在1 -甲基-N-環丙基吲哚-2-甲醯胺(2· 1克，9.8毫莫耳） 於無水THF (40毫升)之溶液中逐滴加入在丁证之丨〇莫耳濃 度LiAlH4(2.2毫升，22毫莫耳)，將反應混合物在活留下 加熱過夜，然後冷卻並用10%NaOH使反應停止，將混合 物過濾並將過濾液在真空下濃縮，在矽膠上快速層析(5% Me〇H/CH2Cl2)，得到標題化合物(ο.%克，33%)之黏稠 油：MS (ES) m/e 203 (M+H)+。 製備29 溴-2-(曱胺基)吡咬及5-溴-2〆二甲胺基)吡啶 a) 5-演_2_(甲胺基)吡唆及5-溴-2-(二甲胺基)吡啶 在NaH(在礦物油中的60%懸浮液，0.44克，11毫莫耳) 於無水DMF (40毫升)之懸浮液中逐份加入2-胺基-5-溴吡 64〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） — — — — — — — — I --— — — — — — ^ · I I I--I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909
五、發明說明（ο) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 啶固體(1.73克，10毫莫耳)歷時5-10分鐘，使氣體在各次 添加之間停止釋出，將所得的琥珀色混合物攪拌15分鐘， 然後一次整份加入甲基蛾(〇·61毫升，1〇毫莫耳)，使反應 混合物在室溫下攪拌過夜，然後在真空下濃縮，將殘留物 用5%NH4C1 (30毫升)稀釋並將混合物用cha萃取，將合 併的有機萃取液用鹽水清洗，乾燥(MgS〇4)及濃縮，在矽 膠上快速層析(3% MeOH/CH2Cl2)將產物分離，得到5_溴_孓 (甲胺基)吼唆(0.6〇克，32%)之半固體：TLC(3%
MeOH/CH2Cl2) Rf 0·35 ; MS (ES) m/e 187 (M+H)+，5-漠-2_ (二甲胺基)σ比口定(0·7〇克，34%)之半固體：tlC(3%
MeOH/CH2Cl2) Rf 0.77 ; MS (ES) m/e 201 (M+H)+。 製備30 羞備(Ε)-3-「6_(甲胺基)吡啶各基1丙烯酴 a) (E)-3-[6-(甲胺基)吼啶各基]丙烯酸苄酯 根據製備2 (a)之步驟，除了用5-溴-2-(甲胺基)吡啶代 替2-胺基-:5-溴吡啶，製備標題化合物（0·52克，6〇%)之白 色固體：MS (ES) m/e 269 (Μ+Η)+。 b) (Ε)-3-[6-(甲胺基)吡啶-3-基]丙烯酸 根據製備2 (b)之步驟，除了用(E)-3-[6-(甲胺基)吡咬_ 基]丙稀酸苄酯代替(E)-3_(6_胺基吡啶基)丙稀酸午 酯，製備標題化合物（0.15克，43%)之白色固體：MS (ES) m/e 179 (M+H)+ 〇 製備31 製備(EV3-f6-(二甲胺基)吡啶-3-基1丙嬌醅 65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（α) a) (Ε)_3-[6-(二曱胺基)吡啶-3-基]丙烯酸苄酯 根據製備2 (a)之步驟，除了用5-溴-2-(二甲胺基)吡啶 代替2-胺基_5_溴吡啶，製備標題化合物（〇·82克，84%)之 白色固體：MS (ES) m/e 283 (Μ+Η)+。 b) (E)_3-[6_(二甲胺基)吡啶-3-基]丙烯酸 根據製備2 (b)之步驟，除了用(E)-3-[6-(二曱胺基)吡 咬_3_基]丙烯酸苄酯代替⑹_3·(6-胺基吡咬基)丙稀酸苄 醋，製備標題化合物（0.20克，36%)之白色固體：MS (ES) m/e 193 (M+H)+ ° 製備32 製備(EKH6-曱基吡啶-3-基)丙烯酸 a) (E)_3-(6-甲基吡啶-3·基)丙烯酸苄酯 根據製備2 (a)之步驟，除了用5-溴-2-甲基吡啶代替孓 胺基-5-溴吡啶，製備標題化合物（0.85克，34%)之白色固 體：MS (ES) m/e 253 (M+H)+。 b) (E)-3-(6-甲基吼啶-3-基)丙烯酸 根據製備2 (b)之步驟，除了用(E)-3-(6-曱基吡啶-3-基) 丙烯酸苄酯代替(E)-3_(6-胺基吡啶-3-基)丙烯酸苄酯，製 備標題化合物（0·18克，33%)之白色固體：MS (ES) m/e 164 (M+H)+。 製備33 製備2-(甲胺基曱基V1H-㈣哚 a) N-甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺 66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨丨丨丨丨-丨-丨丨丨 ! — ！ — -訂· - I - — ιί - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 909 909
五、 發明說明（仏） 將口引哚-2-羧酸乙酯(25·30克，Π3·7毫莫耳)於4〇% CHsNH2 (400毫升)之懸浮液在室溫下攪拌，將燒瓶密封使 物質保持在燒瓶内，當反應進行時產物開始沈澱，將反應 在室溫下攪拌3天，然後濃縮去除約2〇〇毫升之溶劑，將殘 留物用HP (500毫升)稀釋，經由吸氣過濾收集固體並用 氏〇清洗，在高真空下乾燥後留下標題化合物(215〇克， 92%)之淡黃色固體：MS (ES) m/e 175 (M+H)+。 b)2-(曱胺基甲基)-1Η-吲哚 將在THF中的LiAlH4溶液(1·〇莫耳濃度，250毫升， 250毫莫耳)經由注射針緩慢添加至^^_曱基_1H_吲哚_2_甲醯 胺(21.50克，12.34毫莫耳)於無水THF (1〇〇毫升)之溶液， 添加前50毫升UAIH4溶液時釋出氣體，完成添加後，所得 的淡黃色溶液在溫和迴流下加熱，經23小時後，將反應在 冰中冷卻並經由依序加入H20 (9.5毫升)、1.0當量濃度 NaOH及H20 (28.5毫升)使反應停止，將混合物攪拌15分 鐘，然後經由celite®過濾，並將過濾填塞用THF充分清 洗，將過濾液濃縮並將殘留物在石夕膠上快速層析(10% MeOH/CHCl3含0·5%濃NH4〇H)，得到標題化合物(lo.io 克，51%)之淡黃色油：MS (ES) m/e 161 (M+H)+。 製備34 製備1-乙基-2-(甲胺基曱基ΜΗ-吲口朵 a)2-[N-(卞酯基)-Ν-甲胺基甲基]-lH-Sj。朵 將N-(苄酯氧基)琥珀醯亞胺(17.10克，68.6毫莫耳)添 加至從製備33之2-(甲胺基甲基)-1Η-吲哚(10.00克，62.4毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------·裝--------訂i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •禮- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534909 A7 B7 五、發明說明（#) 莫耳)及三乙胺(9.60毫升，68.6毫莫耳)於DMF (100毫升） 在室溫下的溶液，將反應攪拌過夜後在真空下濃縮，將殘 留物用水稀釋並將混合物用醋酸乙酯萃取，合併的萃取液 經由K：2C03乾燥並濃縮，在矽膠上快速層析(20%醋酸乙酯 /己烷)，得到標題化合物(14.80克，80%)之灰色固體：MS (ES) m/e 295 (M+H)+ 〇 b) 2-[N-(节酯基)-N-甲胺基甲基]-1-乙基-1H-吲哚 在使氣體釋放下將NaH (在礦物油中的60%懸浮液， 0.25克，7· 1毫莫耳)逐份添加至2-[N-(苄酯基)-N-甲胺基甲 基]-1H-吲哚(1 ·40克，4.75毫莫耳)於DMF (35毫升)在〇°C下 的溶液，當NaH添加完成後，在0°C下加入乙基碘(0.42毫 升，5.2¾莫耳)，將反應在〇C授掉15分鐘後在室溫下過 夜，將反應用水稀釋並用醋酸乙酯萃取，合併的萃取液經 由K2C〇3乾燥並濃縮，得到標題化合物(1.30克，87%)之橙 色固體：MS (ES) m/e 323 (M+H)+。 c) 1-乙基·2-(曱胺基甲基)-1Η-吲哚 將2_[N-(+酯基)-N-甲胺基甲基]-1-乙基·1Η_吲哚（1.30 克，4.0毫莫耳)添加至Parr燒瓶内Pearlman’s觸媒(約0.30克) 在MeOH中的室溫下懸浮液，將反應放在5〇1^丄的112下並 搖動8小時，將混合物經由ceiite®過濾並將過濾填塞用 MeOH清洗，將過濾液濃縮後得到標題化合物(0.75克， 100%)之淡黃色固體：MS (ES) m/e 189 (M+H)+。 製備35 皇備1-曱基-3-(甲胺基曱基ΜΗ-吲哚（方法A) 〜68 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909 A7 B7 五 、發明說明（^7) 级濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 1-甲基-1H-0弓卜朵_3_叛酸曱酉旨 在使氣體釋放下將NaH (在礦物油中的60%懸浮液， 8.56克，214.0¾莫耳)逐滴添加至弓卜朵各魏酸曱酯 (25.00克，142.7毫莫耳)於DMF (350毫升)之〇°C溶液，當 NaH添加完成後，在〇°C下加入甲基碘(44·4毫升，713.5毫 莫耳)，將反應在0°C下攪拌15分鐘後在室溫下過夜，用水 稀釋反應並用醋酸乙酯萃取，合併的萃取液經由K2C〇3乾 燥並濃縮，得到標題化合物(26.00克，96%)之橙色固體： MS (ES) m/e 190 (M+H)+。。 匕）1^，1-二甲基-111-口引。朵-3-.甲酿胺 將1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(4_3〇克，22.74毫莫耳） 於40% CH^NH2水溶液(4〇〇毫升)中的溶液在室溫下攪拌， 將燒瓶搶封使物質保持在燒瓶内，當反應進行時產物開始 沈澱，將反應在室溫下攪拌3天，然後濃縮去除約2〇〇毫升 之溶劑，將殘留物用^0(500毫升)稀釋，經由吸氣過濾 收集固體並用氏0清洗，在矽膠上快速層析(醋酸乙酯)後 得到標題化合物(2·4克，56%)之白色固體·· MS(ES)m/e 189 (M+H)、 c) 甲基-3-(甲胺基甲基)_1H-吲哚 古將在THF中的LiA1H4溶液(1.〇莫耳濃度，52〇毫升， 5.2耄莫耳)經由注射針緩慢添加至即_二甲基_1H-吲哚_3_ 甲醯f (〇.5〇克，2.6毫莫耳)於無水THF (丨$毫升)之溶液， 添加前2毫升UAIH4溶液時釋出氣體，完成添加後，所得 的淡黃色溶液在溫和迴流下加熱，經a小時後，將反應在 -69- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) _裝 —訂-----------
Μ氏張尺度剌中國國(CNS)Α4規袼石Γ〇 χ 297公釐7
534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制
A7 B7 五、發明說明（Μ) 冰中冷卻並經由依序加入Η20 (0.5毫升)、1.0當量濃度 NaOH(0.5毫升)及Η20 (0.5毫升)使反應停止，將混合物攪 拌15分鐘，然後經由celite®過濾，並將過濾填塞用THF充 分清洗，將過濾液濃縮並將殘留物在矽膠上快速層析(1〇〇/〇 MeOH/CHCl3含0.5%濃NH4〇H)，得到標題化合物(〇3〇克， 67%)之淡黃色油：MS (ES) m/e 175 (M+H)+。 製備36 製備1-曱基-i-(曱胺基甲某V1H-吲哚（方法m 在1-甲基吲哚-3-曱酸(10.0克，62.8毫莫耳)於MeOH (100毫升)的溶液中加入在MeOH中的2·0莫耳濃度CH3NH2. (126毫升，252·0毫莫耳)，將反應在室溫下攪掉2小時，然 後濃縮成淡黃色油，將此油溶解在EtOH (300毫升)並加入 NaBH4 (2.38克，62.8毫莫耳)，經2小時後，將反應濃縮成 稠漿並溶解在1.0當量濃度NaOH(75毫升)，將水溶液用 Etp (2x200毫升)萃取，將合併的有機部份經由ν@〇4乾 燥並濃縮，在矽膠上快速層析(9:1 CHCl3/MeOH含5% NH4OH)，在高真空下乾燥後留下標題化合物(101克， 92%)之淡黃色油·· MS (ES) m/e 175 (M+H)+。 製備37 製備(E)-3-(6-胺基吡啶-3-基)_2_曱基丙嬌醅ηπ盞及2_(6_胺 基吡啶-3-基甲基)丙烯酸HC1鹽 a) (E)-3-(6-胺基σ比咬-3 -基)-2-甲基丙浠酸乙酯及2_(6_胺基 口比ϋ定-3 -基甲基)丙炸酸乙醋 〜70'
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909
五、發明說明（Θ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在2_胺基·5_溴吡啶(25克，MO毫莫耳)於丙腈(⑼毫升) 的溶液中加入曱基丙烯酸乙酯(5〇毫升，400毫莫耳)、 DIEA (50毫升，287毫莫耳)、醋酸鈀(π)(ι·57克，7毫莫耳) 及二-〇-甲苯基膦(4·3克，14毫莫耳)，將反應沖入氬氣並 在迴流下加熱6小時，然後冷卻至室溫並在真空下濃縮至 乾，將殘留物溶解在80%醋酸乙酯/己烷(1〇〇毫升)，並將溶 液經由矽膠填塞過濾，用80%醋酸乙酯/己烷(4〇〇毫升)流洗 直到全部的產物流洗出來，將黃色過濾液在真空下濃縮， 並將殘留物溶解在少量體積1:1 Et20/石油醚，收集形成的 沈殿物並在真空下乾燥後得到田)_3_(6_胺基吡啶_3_基)_2_ 曱基丙烯酸乙酯(10.77克，37%)之淡黃色固體：LCMS (ES) m/e 207.0 (M+H)+ ； lU NMR (300 MHz5 CDC13) 5 8.05 (d? J=1.7 Hz，1H)，7.63 (dd，1H)，7.48 (s，1H)，6.75 (d，J=8.8 Hz， 1H)，5_79 (br s，2H)，4.26 (q，2H)，2.10 (s，3H)，1.34 (t，3H)。 將過濾液濃縮至乾並在石夕膠上經由快速層析法(4:1醋酸乙 醋/己烷)純化，另外得到2-(6-胺基吡啶-3-基甲基)丙烯酸 乙酯(5.77克，20%)之黃色油：LCMS(ES)m/e207.0 (M+H)+ ； 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.86 (d? J=2.1 Hz5 1H)，7.32 (dd，1H)，6.53 (d，J=8.5 Hz，1H)，6.21 (d，J=1.8 Hz， 1H)5 5.48 (d? J=1.4 Hz? 1H), 4.17 (q? 2H)? 3.47 (s5 2H)5 1.27 (t? 3H)。 b) (E)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-2_甲基丙烯酸HC1鹽 在(E)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸乙酯(5.0克， 24.2毫莫耳)中加入HOAc (25毫升)及濃HC1 (25毫升)，將 〜71〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 R7 -----—-—--- -- 五、發明說明（7p) 反應在100 C下攪拌並加熱6小時，冷卻至室溫後濃縮至 乾，將殘留物用EbO碾製，過濾並在真空下乾燥後得到標 題化合物(5.5克，定量)之白色固體：LCMS(ES)m/e 179 〇 (M+H)+ ； NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.47 (br s? 2H)? 8.16 (d，J=1.7 Hz，1H)，8.08 (dd，1H)，7.42 (s，1H)，7.08 (d， J=9.3Hz，1Η)，2·01 (s，3H)。 ’ c)2-(6_胺基吼咬各基甲基)丙焊酸HC1鹽 根據製備37 (b)之步驟，除了用2-(6-胺基吡啶基甲 基)丙烯酸乙酯(3·1克，15毫莫耳)代替(Ε^3_0_胺基吡啶 基)-2-甲基丙烯酸乙g旨，得到標題化合物〇克，μ%)之白 色固體：LCMS (ES) m/e 179.0 (M+H)+ ;咁 NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.10 (br s，2H)，7·79 (dd，1H)，7·78 (s，ιΗ)， 7.00 (d，J=9.7 Hz，1H)，6· 15 (d，J=1.2 Hz，1H)，5.67 (d，J=1.2
Hz，1H)，3.45 (s，2H)。 製備38 (甲胺某甲某、萃
在Hp中的40重量％甲胺(5〇毫升，581毫莫耳)在丁册 (50¾升)在〇°C之攪拌溶液中一次整份加入2_(溴甲基)萘(1〇 克，43毫莫耳)，使反應溫熱至室溫並攪拌16小時，然後 在真空下濃縮，將殘留物溶解在Et20並用1.0當量濃度 Na〇H及鹽水清洗，乾燥(NaJCg，並濃縮至乾，在矽膠 上經由快速層析(98:2至9:1 CHC13/甲醇含5% NH4〇h)純 化，得到標題化合物(3·95克，54%)之無色油：iHNMR 〜72' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵G x撕公爱） --------^--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 534909
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(400 MHz5 CDC13) ^ 7.85 (m? 3H)? 7.79 (s? 1H)? 7.49 (m? 3H)5 3.94 (s，2H)，2.53 (s，3H)。 製備3g 皇盤胺基-4- a) 2·胺基-5-溴-4-甲基吡啶 i 在2-½基-4-甲基吡咬(22克，203毫莫耳)於48% HBr (200¾升)在70 C的溶液中逐滴加入在H2〇中的丨挪氏〇2 (60毫升)歷時60分鐘，反應變成稍微放熱並在15分鐘2後2將 油浴移開，將反應再攪拌1小時，然後倒入冰(約5〇〇毫 升)，用固體Na2C〇3,(80克，755毫莫耳)將透明的溶液調 整成pH4-5，並將所得的濃稠白色懸浮液過濾，將過濾填 基用少量體積的Hp清洗並壓乾，在高真空下乾燥後得到 2-胺基-5-溴-‘甲基吡啶與2-胺基-3,5-二溴甲基吡啶之 2:3混合物(27·〇8克)，在矽膠上快速層析(郷醋酸乙醋/己 院，然後醋酸乙S旨)後得到標題化合物(ΐ2·η克，32%)之白 色固體· LCMS (ES) m/e 187.2 (Μ+Η)+ ;屯 NMR (400 MHz? DMSO-d6) 5 7.92 (s? 1H)9 6.41 (s9 1H)? 6.03 (br s9 2H)? 2·17 (s，3H)。 ’ b) (E)-3-(6-胺基-4-曱基σ比唆-3-基)丙稀酸乙酯 在2-胺基-5-溴-4-曱基吡咬(1〇克，54毫莫耳)於丙腈 (50毫升)的溶液中加入丙烯酸乙酯(17毫升，157毫莫耳)、 DIEA (19毫升，106毫莫耳)、醋酸鈀(π) (0.61克，2.7毫莫 耳)及三甲苯基膦(1.64克，5.4毫莫耳)，將反應沖入氬 氣並在迴流下加熱6小時，然後冷卻至室溫並在真空下濃 〜73' i 111—^--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534909 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i、發明說明（7>) 縮至乾，將殘留物溶解在醋酸乙酯並經由矽膠填塞過濾， 將濾液濃縮並將殘留物用1:1 Et20/石油醚(5 0毫升)碾製， 過濾並在真空下乾燥後得到標題化合物(6.50克，59%)之淡 黃色固體：屯 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 8.31 〇, 1H)， 7.66 (d，J=16.0 Hz，1H)，6.40 (br s，2H)，6.32 (d，J二 16.0 Hz， 1H)，6·28 (s，1H)，4·15 (q，2H)，2.24 (s，3H)，1.24 (t，3H)。 c) (E)-3_(6_胺基甲基吡啶_3_基)丙烯酸HC^ 在(E)-3-(6-胺基-4-曱基吡啶各基)丙烯酸乙酯(1·50 克，7·3毫莫耳)中加入HOAc(15毫升)及濃HC1(15毫升)， 將反應在100°C下攪拌並加熱10小時，冷卻至室溫後濃縮 至乾，用Et20碾製並在真空下乾燥後得到標題化合物(L65 克，定量)之白色固體：LCMS (ES) m/e 179.2 (M+H)+ ; 4 NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ 8·37 (s，1H)，8.28 (br s，3H)， 7·51 (d，J=16.0 Hz，1H)，6.86 (s，1H)，6.46 (d，J=16.0 Hz，1H)， 2·41 (s，3H)。 製備40 甲基-2-(甲胺某曱基VIH-叫I喵 a) 1，3-二曱基-识_吲哚 在3-曱基吲哚(15.0克，114毫莫耳)於無水DMF(200毫 升)的攪拌溶液中逐份加入NaH (在油中的60%分散液，5 〇 克，125¾莫耳)，觀察到氣體釋出，將混合物授拌3〇分 1 里，然後一次整份加入甲基蛾(8毫升，129毫莫耳)，反應 受成放熱並在冰浴中冷卻，在室溫下16小時後，將反靡在 真空下濃縮並將殘留物溶解在醋酸乙酯，將溶液用氏〇及 ------------裝--------訂--------- r請先閱讀背面之注杳？事項再填寫本頁> 〜74〜 534909
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
鹽水清洗，乾你(MgS〇4)，並濃縮至乾，在真空下經由短 徑蒸餾純化(彿點88-92°C，0.5毫米汞柱)，得到標題化合 物(16.10克，97%)之淡黃色油：11^[；^]\/[11(400]\/[112；，€〇(1；1^)占 7.47 (d，J=7.9 Hz，1H)，7.35 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.13 (t，1H)， 7.06 (s，1H)，7.00 (t，1H)，3·71 (s，3H)，2·24 (s，3H)。b) 1，3-二甲基_1沁吲哚-2·甲醛 在填醯氯(7.0毫升，75毫莫耳)於DMF (25毫升)的授拌 溶液中逐滴加入1，3·二甲基-1H-吲哚（12.0克，83毫莫耳)於 無水DMF (6.0毫升)的溶液，將反應在室溫下攪拌2小時後 倒入冰中，用NaOH(13.2克，330毫莫耳)在H2〇(44毫升） 之溶液將混合物鹼化，然後用Ε^Ο (2x50毫升)萃取，將合 併的有機層用鹽水清洗，乾燥(MgS04)並在真空下濃縮， 在矽膠上快速層析(10%醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物 (13·〇3克，91%)之灰色固體：LCMS(ES)m/e 174.2(Μ+Η)+ ； ^NMRC^OMHz^CDCy^lO.ieCs, 1H)? 7.68 (d? J=8.1 Hz，1H)，7.42 (t，1H)，7.32 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.15 (t，’ 1H)，4.04 (s，3H)，2.63 (s，3H)。 c) l3·二甲基-2·(曱胺基甲基)-1H-吲哚 在1，3-二甲基-1凡吲哚_2_甲醛(13.〇克，75毫莫耳）中加 入在甲醇中的2·0莫耳濃度甲胺(150毫升，300毫莫耳)及 HO Ac (4.3¾升，75¾莫耳)之溶液，將溶液在室溫下授掉 4小日寸，然後冷卻至〇°C，逐份加人氰基氫石朋化鈉(5〇克， 80宅莫耳)歷時5分鐘，使反應溫熱至室溫，經16小時後， 將反應在真空下濃縮，將殘留物溶解在Et20，將溶液用 — — — — — — — — — — I I I 1 I I I ^^ — 111111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〜75 ‘
本紙張尺度顧巾目目家標¥7^NS)A4規格（210 534909 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（Μ ) 1 ·〇當量濃度NaOH及鹽水清洗，乾燥(Na2S04)並濃縮至 乾，在矽膠上快速層析(95:5CHC13/曱醇含5% NH4OH)後 得到標題化合物(7.34克，52%)之黃色油：WNMRGOO MHz，CDC13) (5 7.53 (d，J=7.8 Hz，1H)，7.26 (d，J=7.8 Hz，1H)， 7.20 (t，1H)，7.09 (t，1H)，3.88 (s，2H)，3.76 (s，3H)，2.46 (s， 3H)，2.32 (s，3H)，1.36 (br s，1H)。 製備41 I備6_漠-2-酮基· 1，4-二藍‘ _2H_p比唆並丨2,3 -d"| · 1 · 3 - 口要口井 &)2-胺基-3-(經基曱基)吼。定 在2-胺基菸鹼酸(20克，145毫莫耳)於無水thF (200毫 升)在氬氣壓下的攪拌溶液中小心逐份經由迴流冷凝管加 入在THF中的1 ·0莫耳濃度LiA1H4 (300毫升，300毫莫耳)歷 日守4小日t，反應變成放熱並在無外部加熱下迴流，完成添 加後，將反應在迴流下再加熱16小時，然後冷卻至並 小心經由依序加入H2〇(12毫升)、在H20中的15% NaOH (12耄升)及％0 (3 5耄升)使反應停止，將所得的濃稠懸浮 液攪拌1小時，然後經由celite®填塞過濾，將過渡填塞用 THF (300毫升)清洗，將過濾液濃縮至乾後得到標題化合 物(17_04克，95%)之淡黃色蠟狀固體：LCMS(ES)m/e 125.1 (M+H)+ ； 1HNMR(400MHz?DMS〇.d6)(5 7.84(dd5 1H)，7.37 (m，1H)，6.53 (dd，1H)，5.65 (br s，2H)，5· 16 (t 1H) 4.34 (d，J=4.6 Hz，2H)。 b) 2-胺基-5->臭-3-(經基甲基)π比π定 ---I---— — II ·1111111 ·11111111 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 〜76' 534909 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在2_胺基_3_(經基甲基)°比邮·〇克，⑵毫莫耳)於 ^OAc(戰升)在室溫下的攪拌溶液中逐滴加人離择 時1小時’約15分鐘後形成懸浮液，完 成添加後，將反應再雛1小時，然後在真空下濃缩將 (5崎升)，然後將溶液 用醋酸“(2χ250宅升)萃取，將合併的有機層用鹽水清 洗，乾填Na2SQ4)並濃縮至乾，所得喊留物用少量體積 的石油義製，贼並在真訂濃縮後制標題化合物 (18.45克，75%)之米黃色固體：LCMS㈣m/e期.2 (Μ+Η)+ ； NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.89 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.92 (br s, 2H), 5.29 (br s, 1H), 4.30 (s 2H) 〇 〇)6-漠-2-酮基-1，4-二氫如_吡啶並[2,3_句_1，3今井 在2·胺基_5_溴_3-(經基甲基)吡咬(3〇克，ls毫莫耳)於 曱醇(30笔升)的攪拌溶液中加入碳酸二甲醋(5毫升，6〇亳 莫耳)及曱醇鈉(在曱醇中的25重量％溶液，4毫升，174毫 莫耳)，將反應在迴流下加熱14小時，冷卻至室溫並濃縮 至乾，將殘留物用NH/l水溶液(50毫升)碾製，過濾並用 冷HP (50毫升)清洗，在真空下乾燥後得到標題化合物 (1.75克，51%)之米黃色固體：LC]y[s(ES)m/e 229.0 (M+H) , !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s? 1H), 8.31 (s，1H)，7.90 (s，1H)，5.31 (s，2H)。 製備42 麗備3_1基_2_(曱胺某甲基)笨並「bl唼哈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） — — — — I — — — — — — -ml — — — ^ ·11111111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
W4909 A7 I ----— R7__ 五、發明說明（V) >在3-甲基苯並[b]噻吩冬甲盤(〇·5克，2·8毫莫耳)於曱 醇(15¾升)的攪拌溶液中加入在甲醇中的2〇莫耳濃度曱胺 (6¾升，12毫莫耳)及h〇Ac (〇·32毫升，2.7毫莫耳)之溶 ，，將反應在室溫下攪拌4小時，然後一次整份加入氰基 ^朋化納(0.2克，3毫莫耳)，再攪拌10小時後，將反應濃 縮至乾，將殘留物溶解在Etp並用1.0當量濃度Na〇H及鹽 水清洗，乾燥(Na2S04)並在真空下濃縮，在石夕膠上經由^ 速層析(95:5 CHC13/甲醇含5% nh4〇h)純化後得到標題化 合物(0·30克，56%)之黃色油：^NMRGOOMHaOx^ 6 7.77 (d，J=7.8 Hz，1H)，7_62 (d，J=7.9 Hz，1H)，7·Μ (t，m)， 7.28 (t，1H)，3.99 (s，2H)，2.49 (s，3H)，2.34 (s，3H)，1.77 (bri 製備43 甲胺基甲某戊祐嘧必 a) N-甲基苯並喧吩_2_甲醯胺 將在THF中的2.0莫耳濃度甲胺(6〇毫升)及丁扭^⑹毫 升)之攪拌溶液在0°c下逐滴加入，將反應在室溫下攪拌4 亡時，然後一次整份加入苯並噻吩_2_羰基氯(1〇·8克，％ 宅莫耳)於THF (50毫升)之溶液歷時15分鐘，完成添加 後，使反應溫熱至室溫後在真空下濃縮，用4:1玛〇/甲醇 之冷溶液(50毫升)碾製，過濾及在真空下乾燥後得到標題 化合物(10.35克，98%)之白色固體：MS(ES)m/el91/、 (Μ+Η)+ ο b)2_(甲胺基甲基)苯並噻吩 〜78'
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ------------^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909 534909
在N-甲基苯並噻吩_2_甲醯胺(1〇〇克，％毫莫耳 水THF (75笔升)之攪拌驗中在氯氣塵下加入在挪中的 1·〇莫耳濃度LiAlH4(135毫升，丨35毫莫耳)歷時分鐘 反應快速變成翻並在迴流下加熱2天，冷卻至叱並小心 經由依序加入Η2〇(5·1毫升)、在h2〇中的15% Na〇H(5.^ f)及HP (15.3毫升)使反應停止，將混合物經由celite⑧填 基過濾、，將過濾、填塞用Et2〇(5〇毫升)清洗，將過濾液濃縮 至乾後得到標題化合物(9」i克，"%)之淡黃色油其在冰箱 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
中固化·· W NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.83 (d，J=7.3 Hz， 1H)，7.72 (d，J=7.3 Hz，1H)，7.33 (m，2H)，7.17 (s，1H)，4.06 (s，2H)，2·53 (s，3H)，1.56 (br s，1H)。 製備44 製備2-甲基-3-(曱胺基曱基Vg卜朵 在2_甲基吲哚-3·甲醛(10.00克，62.84毫莫耳)於MeOH (100毫升)的溶液中加入在MeOH中的2莫耳濃度CH3NH2 (200毫升)，在室溫下攪拌3小時後，將反應溶液濃縮成黃 色油其在真空下固化，將此固體溶解在乙醇(35〇毫升)並 加入NaBH4 (2.38克，62.8毫莫耳)，將反應在室溫下攪拌6 小時，然後在真空下濃縮，將殘留物用飽和的Na2C(VJc 溶液(50毫升)稀釋並用EtOAc (2x200毫升)萃取，將有機層 分離，用鹽水清洗並經由Na2S04乾燥，在矽膠上快速層析 (9:1 CHCl3/MeOH含5% NH4OH)並在高真空下乾燥後得到 標題化合物(6.88克，63%)之淡黃色黏稠油：MS(ES)m/e 175 (M+H)+ 〇 〜79〜 ----------------^91 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） $34909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（对） 製備45 製備 5-溴-2Η-吡啶;iM3,2-bl-l,4-咩畊-3(4HV 酮 在2H-吡啶並[3,2七]-1，4-畤畊-3(4H)-酮(5·00克，33.3毫 莫耳)於HOAc(100毫升)的溶液中加入Br2(2.6毫升，50_0 毫莫耳)，在室溫下攪拌48小時後，將反應溶液濃縮成橙 色固體，將其懸浮在1當量濃度NaOH (50毫升)並用EtOAc (2x100毫升)萃取，將合併的有機層用鹽水清洗並經由 Na2S04乾燥，在矽膠上快速層析(9:1 CHCl3/MeOH含5% NH4OH)並在高真空下乾燥後得到標題化合物(5.49克， 72%)之黃色固體：MS (ES) m/e 230 (M+H)+。 製備46 製備5_溴-2-乙醯基胺基嘧啶 在5-溴-2-胺基嘧啶(2.0克，11.5毫莫耳)於CH2C12 (75 毫升)在室溫下的溶液中加入2,6-二甲基吡啶(2.7毫升， 23.0毫莫耳)及乙醯基氯(0·99克，12_6毫莫耳)，攪拌8小時 後，將反應溶液在真空下濃縮，將殘留物溶解在EtOAc (2〇0耄升)，用H20 (100毫升)及鹽水清洗，並經由Na2S04 乾燥，在矽膠上快速層析(95:5 CHCl3/MeOH)並在高真空 下乾燥後得到標題化合物(1.74克，70%)之黃色固體·· Ms (ES) m/e 217 (M+H)+。 製備47 蓋備1-曱基-2-(曱胺基甲基)-6·曱氧基_1Η-β丨呼 a)l·甲基-6-曱氧基-1Η-吲哚-2-羧酸曱酯 80〜 本紙張尺度適用中國國家標準〇JNS)A4規格（21〇 X 297公餐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 534909 A7 B7
五、發明說明（7f) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據製備1 (a)之步驟，除了用6-甲氧基吲哚-2-羧酸甲 酯代替吲哚-2-羧酸乙酯，製備標題化合物（90%)之褐色固 體：MS (ES) m/e 220.2 (M+H)+。 b) N，l-二甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺 根據製備1 (b)之步驟，除了用μ曱基-6-甲氧基_1H_n 哚-2_羧酸甲酯代替1-甲基吲哚-2-羧酸乙酯，製備標題化 合物（95%)之灰色固體：MS (ES) m/e 219.2 (M+H)+及437.4 (2M+H)+ 〇 c) 1-甲基-2-(曱胺基甲基)-6-甲氧基-1Η-吲哚 根據製備1(c)之步驟，除了用N，l-二甲基-6-甲氧基 1H-吲哚-2-甲醯胺代替N，l-二甲基吲哚-2-甲醯胺，製備標 題化合物（76%)之淡灰色固體·· MS (ES) m/e 205.2 (M+H)+ 及409.4 (：2Μ+Η)+。 製備48 製備1,7-二曱基-3_(曱胺基曱基V1H-吲哚 a)l,7-二甲基-1H-吲哚 根據製備Ua)之步驟，除了用7-甲基吲哚代替吲哚-2-羧酸乙酯，製備標題化合物（89%)之褐色固體：MS (ES) m/e 146.2 (M+H)+ 〇 的1，7-二甲基-1沁吲哚-3-甲醛 根據製備40 (b)之步驟，除了用1，7-二曱基-1H-吲哚代 替1，3-二甲基吲哚，製備標題化合物（82%)之淡褐色固體： MS (ES) m/e 174.2 (M+H)+。 c) 1，7_二甲基-3-(曱胺基甲基)-1Η-吲哚 81〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « 裝 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（π) 根據製備40 (c)之步驟，除了用1，7_二甲基]Η_吲哚_3_ 曱盤代替1，3-二甲基-1Η_吲咕小甲酸，製備標題化合物 (98%)之白色結晶固體：_ (ES) m/e 189.2 (Μ+Η)+。 製備49 東備1，5_ —甲基-3-(甲胺基曱基)-1Η-Κΐ ^朵 a) l，5-二甲基-1Η-口弓卜朵 根據製備1 (a)之步驟，除了用5-甲基吲哚代替吲哚_2_ 魏酸乙酯，製備標題化合物（92%)之琥珀色油：MS (ES) m/e 146.2 (M+H)+。 b) 1，孓二甲基-出_吲哚-3-甲醛 根據製備40(b)之步驟，除了用1，5-二甲基-1H-弓卜朵代 替1，3-二甲基吲哚，製備標題化合物（82%)之淡褐色固體： MS (ES) m/e 174.2 (M+H)+。 c) 1，5-二曱基-3-(曱胺基甲基)-1Η-吲哚 根據製備40 (c)之步驟，除了用1，5-二甲基_出_,弓卜朵各 甲醛代替1，3-二曱基-1H-吲哚-1-甲盤，製備標題化合物 (89%)之油：MS (ES) m/e 189·2 (M+H)+。 製備50 製備1，6-二甲基-3-(曱胺基甲基VlH-g卜if： a) l，6-二甲基-1H-口引哚 根據製備1⑻之步驟，除了用6-曱基p引π朵代替巧卜朵—二一 羧酸乙酯，製備標題化合物（96%)之琥珀色油：Ms (ES) m/e 146.2 (M+H)+ 〇 b) 1，6-二曱基-1H-吲哚-3-曱醛 82 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -------- —丨丨I 裝丨丨----—訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明u/) 根據製備40 (b)之步驟，除了用ι，6-二甲基-1H-吲哚代 替1，3-二甲基吲哚，製備標題化合物（99%)之淡褐色固體： MS (ES) m/e 174.2 (M+H)+。 c) 1，6-二甲基-3-(甲胺基甲基)_1H-弓卜朵 根據製備40 (c)之步驟，除了用丨，6_二甲基-1H-吲哚-3-甲醛代替1，3-二甲基-1H-吲哚-1·甲醛，製備標題化合物 (95%)之油·· MS (ES) m/e 189·2 (M+H)+。 製備51 H僮1-苄基-3-(曱胺基曱某V1H-W 口朵 a) 3-(甲胺基甲基HH-吲哚 在吲哚各甲駿(5·4克，34· 1毫莫耳)於嫌011 (3〇毫升） 之溶液中加入在MeOH中的2.0莫耳濃度CH3NH2溶液(51.3 毫升，102.6毫莫耳)，將反應在室溫下攪拌過夜，然後濃 縮成淡黃色油，將此油溶解在EtOH (40毫升)並加入 NaBH4(1.3克，34.1毫莫耳），經16小時後，將反應濃縮成 稠漿並溶解在10% Na2C03 (100毫升)，將水溶液用Et〇Ac (2x200宅升)萃取，並將合併的有機部份經由Na2S〇4乾燥 及派細，在同真空下乾餘後得到標題化合物(5·2克，94%) 之淡黃色油：MS (ES) m/e 161 (Μ+Η)+。 b) 3_[N-(午酉旨基)·Ν-甲胺基甲基]-1Η-巧卜朵 將Ν-(苄酯氧基)琥珀醯亞胺(8·9克，35J毫莫耳)添加 至3-(甲胺基甲基ΗΗ-吲哚(5.2克，32.5毫莫耳)及三乙胺 (5.0宅升’ 65.7宅莫耳)於DMF (1〇〇毫升)在室溫下的溶 液，將反應授拌過夜後在真空下濃縮，將殘留物用水稀釋 〜83〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝 · % 534909 A7 B7 五、發明說明（分>) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 並將混合物用醋酸乙酯萃取，合併的萃取液經由Na2S〇4t 燥並濃縮，在矽膠上快速層析(33%醋酸乙酯/己烷)，得到 標題化合物(7.0克，74%)之灰色固體：MS (ES)m/e 295 (M+H)+ 〇 c) 3-[N-(+酯基)-Ν-曱胺基甲基]小乙基-1Η-吲哚 在使氣體釋放下將NaH(在礦物油中的60%懸浮液， 〇· 15克，3·8毫莫耳)逐份添加至3-[N-(+酯基)-N-甲胺基曱 基]-1H·吲哚(0.7克，2.5毫莫耳)於DMF (25毫升)在0〇C下的 溶液，當NaH添加完成後，在0°C下加入苄基溴(1.2毫升， 1〇·〇毫莫耳)，將反應在0°C攪拌15分鐘後在室溫下過夜， 將反應用水稀釋並用醋酸乙酯萃取，合併的萃取液經由 NaJO4乾燥並濃縮，在矽膠上快速層析(33%醋酸乙醋/己 烧)，得到標題化合物(0.9克，93%)之白色固體：MS (ES) m/e 385 (M+H)+。 d) 1-苄基-3-(甲胺基甲基)-1Η-吲哚 將3_[N-(午酯基)-N-甲胺基甲基]-1-乙基_ ih_吲咕(〇.9 克，2.3毫莫耳)添加至parr燒瓶内pearlman，s觸媒(約〇·3〇克） 在MeOH中的室溫下懸浮液，將反應放在5〇p s ^H2下並 搖動5小時，將混合物經由⑵丨^⑧過濾並將過濾填塞用 MeOH清洗，將過濾液濃縮後得到標題化合物(〇·5克， 之淡黃色固體：MS (ES) m/e 251 (Μ+Η)+。 製備52 簠ϋ笨基胺某-3-湟叫.嘧 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 0
· ϋ i·— i-i ϋ I 1-. a·—^tfJ_ n ϋ i_i ϋ I I an I -84- 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（衫） 將2,5_二溴吡啶(1 〇·2克，43毫莫耳)在苯胺(25毫升)中 的混合物攪拌並在迴流下加熱3小時，使反應冷卻至室溫 並在減壓下將大部分的苯胺蒸餾去除，將殘留物溶解在醋 酸乙酯並將溶液用1.0當量濃度Na2C03及鹽水清洗，乾燥 (NajCg並在真空下濃縮，用石油醚碾製，過濾並在真空 下乾燥，得到標題化合物(7.20克，67%)之褐色固體： NMR (400 MHz，CDC13) 5 8.25 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.58 (dd， 1HX 7.31-7.39 (m? 4H)? 7.11 (m, 1H)5 6.79 (br s5 1H); MS (ES) m/e251 (M+H)+ 〇 製備53 篮j看1 ·2-二甲基-3-(甲胺某甲基V1H-吲哚 a) 1.2-二曱基吲哚-3-曱酸 將POCI3 (7.0毫升，75毫莫耳)於DMF (100亳升)之溶 液在0°C下攪拌5分鐘，然後一次整份加入1.2-二甲基$卜朵 (1〇·〇克，69毫莫耳)，使反應溫熱至室溫並攪拌4小時，將 濃稠漿倒入水(300毫升)並再用水(5〇毫升)清洗燒瓶，將水 性混合物用NaOH(13.2克，330毫莫耳)在H2O(50毫升)的 溶液鹼化，並過濾濃稠的懸浮液而收集固體，將其用水清 洗並在真空下乾燥，得到標題化合物〇 1.59克，97%)之灰 色固體：屯 NMR (400 MHz，CDC13) 3 10.07 (s，1H)，8.09 (d， J=7.9 Hz，1H)，7.54 (d，J二7·6 Hz，1H)，7.21 (dt，2H)，3.73 (s， 3H)，2.70 (s，3H)。 b) 1.2-二甲基-3-(甲胺基甲基)_ iH-吲哚 〜85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----1—— 11—I —訂-----1— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909 A7 B7 五 、發明說明（抓 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 在1.2-二甲基吲哚-3-曱醛(11.50克，66.4毫莫耳)中加 入在甲醇中的2莫耳濃度甲胺溶液(100毫升，200毫莫 耳)，將反應在室溫下攪拌4小時後濃縮至乾而得到粗標題 化合物：^NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.55 1H)，8.16 (d，J=7.5 Hz，1H)，7.42 (d，J=7.8 Hz，1H)，7.15 (t， 1H)，7_07 (t，1H)，3.68 (s，3H)，3.41 (s，3H)，2·55 (s，3H)。 c) 1.2-二曱基-3-(甲胺基甲基)-1Η-吲哚 將1 ·2-二甲基-3-(甲胺基曱基)-1H-吲哚溶解在乙醇 (200毫升)並在室溫及攪拌下竹份加入NaBH4 (2 6克，68 7 毫莫耳)(激烈釋出氣體)，經16小時候，將反應在真空下濃 縮，並將殘留物用1·〇當量濃度NaOH水溶液(200毫升)驗 化，將混合物用Et2〇(25〇毫升)萃取，將合併的段2〇萃取 液用鹽水清洗，乾燥(N^SO4)並濃縮，在矽膠上經由快速 層析(5-10%(5% NH4〇H/MeOH)/CHCl3)純化，得到標題化 合物(8.47克，68%)之油其在冰箱中固化：iHNMR(4〇〇 MHz? CDC13) 5 7.60 (d? ]=7.7 Hz? 1H)? 7.29 (d? J=8.0 Hz? 1H)?7·19 (t，1H)，7.12 (t，1H)，3.93 (s，2H)，3.69 (s，3H)，2.49 (s， ’ 3H)，2.45 (s，3H)。 製備54 曱胺基曱某# fhl嘧咯 在甲醇中的2莫耳濃度甲胺(75毫升，15〇毫莫耳)的攪 拌溶液中加入苯並[b]噻吩_2·曱酸(5.3克，33毫莫耳)及 H〇Ac(4.3^升，75毫莫耳)，將反應在室溫下攪拌}小 時，然後逐份加入NaBHsCN(2.1克，33毫莫耳)歷時5分 〜86
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝 — II 訂·--I!-- % 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（Μ) 鐘，將反應再攪拌16小時後在真空下濃縮至乾，將殘留物 溶解在Etp (300毫升)並用1 ·〇當量濃度恤〇11 (3〇〇毫升)及 鹽水清洗，乾燥(NazSO4)並濃縮，在矽膠上經由快速層析 (5% (5% ΝΗΡΗ /MeOH)/CHCls)純化後得到標題化合物 (2.81 克，48%)之棕色油：NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.87 (2d，2H)，7.40 (m，2H)，7·32 (s，1H)，4.02 (s，2H)，2.56 (s，；3H)， 1.5(brs，1H)。 製備55 製備5-溴-2,2’-二吡啶基胺 將>臭(3.0宅升，58.2¾莫耳)逐滴添加至2,2’_二π比pr定基 胺(10克，58.4毫莫耳)在HOAc(100毫升)的攪拌溶液，反 應迅速變成濃懸浮液，經2小時後將反應在真空下濃縮， 並將殘留物在矽膠上經由快速層析(5% (5% NH4OH /MeOH)/CHCl3)純化，所得的殘留物用己烷碾製並在真空 下乾燥後得到標題化合物(1.77克，12%)之灰色固體：ιΗ NMR (400 MHz，CDC13)占 9.88 (s，1H)，8.31 (s，1H)，8.23 (d， J=4.8 Hz，1H)，7·83 (m，2H)，7.67 (t，1H)，7.62 (d，J=8.4 Hz，
1H)，6.90 (t，1H); MS (ES) m/e 250.0 (M+H)+，用己烷磉製 並在真空下乾燥後也得到5,5’-二溴-2,2，-二吡咬基胺(4·〇4 克，21%)之白色固體：^NMRGOOMHz’CDClJcnO.OS (s，1H)，8.32 (d，J=2.5 Hz，2H)，7.88 (dd，2H)，7.68 (d，J=9.0 Hz，2H); MS (ES) m/e 328.0 (M+H)+。 製備56 製備2-(甲胺基曱基V3-甲基笨並fbl11 塞吩 87' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) · a··· 1 μ··* 一 δ、 bum * I ιι·ι·ι * 雪 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（w) 根據製備53 (b)及(c)之步驟，除了用3-曱基苯並[b]喧 吩-2-曱醛(7_40克，42毫莫耳)代替1，2_二曱基吲哚_3_甲 酸，製備標題化合物(6.02克，75%)之淡黃色油其在冰箱中 固化：屯 NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.77 (d，J=7.8 Hz，1H)， 7·62 (d，J=7.9 Hz，1H)，7.34 (t，1H)，7·28 (t，1H)，3.99 (s，2H)， 2.49 (s，3H)，2.34 (s，3H)，1.77 (br s，1H)。 ’ 製備57 製備曱某_3_(曱胺基甲基)装祐「b~|p塞吩 a) 2-曱基苯並[b]喧吩-3-甲酸 將S11CI4 (2〇,毫升，67毫莫耳)添加至2_曱基苯並[b]喧 吩(5.0克，33.7毫莫耳)於CH2C12(75毫升)在叱及氬氣壓下 的授拌溶液，經15分鐘後，加入二氯曱基甲基_(3·7毫 升，41¾莫耳)，反應變成黃色懸浮液，使反應溫熱至室 溫並攪拌16小時，然後倒入冰水(2〇〇毫升)，用1〇當量濃 度HC1 (100毫升)將水性混合物酸化直到懸浮液溶解，將 有機層分離，乾燥(MgSCg，並在真空下濃縮，在矽膠上 經由快速層析法(10%醋酸乙酯/己烷)純化後得到標題化合 物(5·83克，98%)之白色結晶固體：WNMRGOOMHz， CDC13) 5 10.38 (s，1H)，8.61 (d，J=8.1 Hz，1H)，7.77 (d，J=8.0
Hz，1H)，7.48 (t5 1H)，7.39 (t，1H)，2.93 (s，3H)。 b) 2-曱基-3-(甲胺基甲基)苯並[b]喧吩 根據製備53 (b)及(c)之步驟，除了用2-甲基苯並[!3]喧 吩-3-甲酸(5_0克，28_4毫莫耳)代替1，2-二甲基吲σ朵各甲 盤，製備標題化合物(4.89克，90%)之油其在冰箱中固化： 88 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） ------------·装--------訂： (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 534909
五、發明說明（<P7) ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.78 (d? J=7.9 Hz? lH) 7 75 (d? J=7.9 Hz? 1H)? 7.37 (t? 1H)? 7.29 (t? 1HX 3.95 (s??2HX 2.60 (J 3H)，2.50 (s，3H)。 製備58
根據製備24 (a)之步驟，除了用3,4_二甲基嗟吩並[2,3_ b]嗔吩-2-曱_.5克，2·5毫莫耳)代替η基口引⑸-甲’ 盤，製備標題化合物(0.28克，53%)之無色油：MS(ES) m/e 212 (M+H)+ 〇 製備59 皇備1-甲基_2_(甲胺某甲某、革 a) N，l_二甲基萘冬甲醯胺 根據製備2(^)之步驟，除了用1-甲基萘_2_細复(】· 〇嚷0^111.1965,22,3869;0.3克，1.6毫莫耳)代替3-甲基- 茚-孓羧酸，製備標題化合物(〇·3克，94%)之白色固體： MS (ES) m/e 200 (M+H)+ 〇 b) l-甲基_2_(甲胺基甲基)萘 根據製備20(b)之步驟，除了用风丨-二甲基萘-2_甲醯 胺(〇·3克，1.5毫莫耳)代替即-二甲基昂-2-甲醯胺，製備 標題化合物(0.1克，3桃)之無色油：MS(ES)m/el86 (M+H)+ 〇 製備60 意H甲基-3-(曱胺某甲基)-ΐΗ-吡咯並f2-3-bl吡啶 a) 1-甲基-1H-17比略並[2,3七]。比〇定 8 9〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----I--I--- ^一 -----丨丨訂-----I I I I · (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（时） 根據製備40 (a)之步驟，除了用7_氮雜。引制2 28克， 1·83毫莫耳)代替3_甲基啊，製備標題化合物(1.4克，58%) 之黃色油：MS (ES) m/e 133 (Μ+Η)+。 b) 1-曱基·1Η·υ比略並[2,3_b]u比σ定_3_曱酸 根據製備40 (b)之步驟，除了用丨_甲基_1Η_吡咯並[2,3_ b] 口比娜.7克，5.3毫莫耳)代替以工甲基，朵，製備標題 化合物(0·4克，47%)之白色固體：Ms(ES)m/e 161 (M+H)+ 〇 c) 1-甲基各(甲胺基甲基)_1Η-吡咯並[2,3钟比啶 根據製備40 (c)之步驟，除了用^曱基_1Η_吡咯並[2，> b]吡咬-3-甲卿.4克，2.5毫莫耳)代替U_二甲基n卜朵_ 2-甲酸，製備標題化合物⑼2克，45%)之黃色油：㈣㈣ m/e 176 (M+H)+ 〇 盤備61 &)2,3-二氫-111-33-氮雜環戊並问茚各甲醛 …根據製備40(b)之步驟，除了用2,3-:i1H_3a_氮雜 環戊並[a]茚(J· Med· Chem· 1965, 8, 700; 〇·24克，1.53毫莫 耳)代替1，3-二甲基啊'，製備標題化合物⑼17克，6〇幻之 黃色固體：MS (ES) m/e 186 (M+H)+。 b) 2,3-二氫_8_(甲胺基曱基)_1Η^氮雜環戍並间茚 ι根據製備40(c)之步驟，除了用二氫叩如氮雜 壞戊並[a]^-8-甲醛(0.17克，0.92毫莫耳)代替a二甲基_ 〜90' 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21G X 297公董） — — — — — — — — — — — — — — — — II ^ ·111111--. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（<Pf ) 1H-吲哚甲醛，製備標題化合物(〇·1克，μ%之普色 油·· MS (ES) m/e 201 (Μ+Η)+。 ” 下列實例說明從例如前述製備的中間物製備本^明生 物活性化合物之方法。 實例1 製備(Ε)-3-(6-胺基咖定_3_基)-Ν-曱基一2_ 基曱基)丙烯醯胺 將EDC (0.70克，3.7毫莫耳)添加至(E)-3-(6·»胺基π比。定_ 3-基)丙烯酸(0.61克，3.7毫莫耳)、1-曱基_2-(甲胺基甲基)_ 111-吲哚(0.65克，3.7毫莫耳)、11031:丑20(〇.5〇克，3 7毫 莫耳)及三乙胺(0.52毫升，3.7毫莫耳)於DMF (30毫升)在 室溫下的溶液中，將反應攪拌過夜，然後在真空下濃縮， 將殘留物用5% NaHC〇3稀釋並用CH2C12萃取，將合併的有 機萃取液用鹽水清洗並經由MgS04乾燥，在石夕膠上快速層 析(3% MeOH/CHP2)後得到無色半固體其用Et2〇碾製並乾 燥，得到標題化合物(1·〇克，83%)之白色固體MhNMR (300 MHz? CDC13) δ 8.20 (br s? 1H)? 7.45-7.70 (m? 3H)? 7.00-7.30 (m，3H)，6_69 (d，J=15.4 Hz，1H)，6.30-6.50 (m，2H)，4.89 (s，2H)，4.67 (br s，2H)，3.68 (s，3H)，3.01 (s，3H); MS (ES) m/e 321 (M+H)+，C19H2()N4O.0.40H2O元素分析理論值：C， 69·66; H，6·40; N，m〇,實驗值c，69.99; H，6·27; N，I6.84· 實例2 皇備(E)-3-(4-胺基苯基VN-曱基甲基-1H_S卜朵-2-基甲 基)丙烯醯胺 -9l· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ----------- ---I----丨訂·--------— (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 534909 A7
五、發明說明（？〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將EDC(218毫克，U4毫莫耳)添加至胺基肉桂酸鹽 酸鹽(220宅克，1.10宅莫耳)、μ甲基_2_(甲胺基甲基)口引口朵 (0.20克，1.15宅莫耳)、H0Bt.H20 (154毫克，1·14毫莫耳） 及三乙胺(0.20毫升，1.43毫莫耳)於DMF (2〇毫升)在室溫 下的溶液中，將反應攪拌過夜，然後在真空下濃縮，將殘 留物用5% NaHCOs稀釋並用萃取，將合併的有機萃 取液用鹽水(2x30毫升)清洗並經由MgS〇4乾燥，在石夕膠上 快速層析(3% MeOH/CHfl2)後得到標題化合物(68毫克， 19%)之黃色泡綿體：iHNMRWOMHiDMSac^ (5 7.46 (d，J=7.8 Hz，1H)，7.42 (d，J=15.3 Hz，1H)，7.37 (d J=8.3 Hz，1H)，7.32 (d，J=8.5 Hz，2H)，7.06-7.15 (m，1H)， 6.94-7.03 (m，1H)，6.81 (d，J=15.3 Hz，1H)，6.58 (d，J=8.5 Hz， 2H)，6.33 (s，1H)，5.25 (br s，2H)，4.85 (s，2H)，3.70 (s，3H)， 3.02 (s? 3H); MS (ES) m/e 320 (M+H)+, C20H21N3〇.〇.20H2〇 元素分析理論值：C，74·37; H，6.68; N，13.01，實驗值c， 74.21; H，6.60; N，12.80. 實例3 製備(E)-N-甲基曱基-1H-吲哚-2_基甲某 基)丙烯醯胺 將EDC (0·22克，1.M毫莫耳)添加至反_3七比啶各基） 丙烯酸(0.17克，L14毫莫耳)、1-甲基-2-(甲胺基甲基片卜朵 (0.20克，1_15毫莫耳)及HOBt.H2〇(〇.15克，1·11毫莫耳)於 DMF (10毫升)在室溫下的溶液中，將反應攪拌過夜，然 後在真空下濃縮，將殘留物用5% NaHC03稀釋並用CH2C12 〜92〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） ------------Λ ------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------# 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9/) 萃取，將合併的有機萃取液用鹽水清洗並經由MgS〇4乾 燥，在秒膠上快速層析(3% MeOH/CH2Cl2)及製備性TLC (3% MeOH/CH^Cl2)後得到標題化合物(〇·ΐ4克，々ο%)之白 色固體：也NMR (360 MHz，CDC13)指出是醯胺旋轉異構 物之約8:1混合物；對於主要的旋轉異構物：6 8 79(s， 1H)，8.59 (d，J=3.9 Hz，1H)，7.84 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.76 (d， J=15.5 Hz，1H)，7.59 (d，J=7.8 Hz，1H)，7.38-7.48 (m，2H)， 7.19-7.27 (m，1H)，7.08-7.17 (m，1H)，6.98 (d，J=15.5 Hz, 1H)， 6.51 (s，1H)，4.94 (s，2H)，3.73 (s，3H)，3_09 (s，3H); MS (ES) m/e 306 (M+H)+，元素分析理論值:C， 73·86; H，6·33; N，13.60,實驗值C，73.52; H，6.32; N，13.43. 實例4 篁備(Ε)-3·(6-胺基吡啶各基VN·甲基-Ν-Π-曱某-1H·弓卜坐-3-基甲基)丙烯醯胺 a) (Ε)-3·(6-胺基吡啶各基)·Ν-甲基-N_(l-甲基_1Η-吲唾-3_ 基甲基)丙烯醯胺 將(230毫克，1.2毫莫耳)添加至(ε)-3-(6-胺基吡 啶-3-基)丙烯酸(164毫克，1·〇毫莫耳)、ι_甲基_2_(甲胺基 甲基Η丨哚(210毫克，1.2毫莫耳)、H〇Bt.H20(162毫克， 1 ·2毫莫耳)及EtsN (0_28毫升，2_0毫莫耳)於無水DMF (5毫 升)在室溫下的溶液中，經18小時後將混合物濃縮，在矽 膠上快速層析(5% EtOH/EtOAc)後得到標題化合物(238毫 克，74%)之白色泡綿體：^NMRGOOMHiCDCy^ 8·24 (m，1H)，7.90 (m，1H)，7.65 (m，2H)，7·35 (m，2H)，7.09 〜93 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ------------裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909 A7 B7 五、發明說明（^°) (m，1H)，6.73 (m，1H)，6.50 (m，1H)，5.04 (s，2H), 4·83 (bs， 2Η)，4·04 (s，3Η)，3·10 (s，3H); MS (ES) m/e 322 (Μ+Η)+· 實例5 製備(E)-3-(3,4-二氫-2H-吡啶複「3.2-bl-l,4-哼畊-7-基 VN-甲 基-N-(l-曱基-1H-叫卜朵-2-基曱基)丙嫌酷胺 &)田)-3-(3,4-二氫-211-吡啶並[3,2七]-1，4-崎畊_7-基)->^甲 基-N-( 1 -甲基-1H-吲哚-2-基曱基)丙烯醯胺
將EDC (230毫克，1.2毫莫耳)添加至(E)-3-(3,4-二氫-211-11比唆並[3,2-13]-1，4-417井_7_基)丙稀酸(164毫克，1.〇毫莫 耳)、1-甲基-2-(甲胺基甲基户引哚(209毫克，1.2毫莫耳)、 H0Bt.H20(162 毫克，1.2 毫莫耳)及 Et3N(0.21 毫升，1.5 毫 莫耳)於無水DMF (5毫升)在室溫下的溶液中，經18小時後 將混合物濃縮，在碎膠上快速層析(5% EtOH/EtOAc)後得 到標題化合物(238毫克，66%)之黃色固體：iHNMRGOO MHz，d6-DMSO) (5 7.99-6.95 (m，8H)，6·40 (s，1H)，4.82 (s， 2H)，4·11 (bs，2H)，3·72 (bs，3H)，3.67 (bs，2H)，3·08 (s，3H); 對於少量的旋轉異構物5 6·15 (s，1Η)，5·02 (s，2Η)，2.96 (s， 3H); MS (ES) m/e 363 (M+H)+. 實例6 製備(EVN-曱基-Ν-ΓΠ-甲基-1H-吲哚-2-基甲基众7.8_ 四氫-1,8-萘咬-3-基)丙嫌酸胺 a) (Ε)-Ν·甲基-N-[(l-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)]-3-(5,6,7,8-四 氫-1，8-萘咬-3-基)丙烯醢胺 94' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) I an·· · a·· I aMB I μ·· ΜΙΗ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^34909 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（户） 將EDC (203毫克，1·〇6毫莫耳)添加至(E)各(5,6,7,8_四 氫-I，8·萘啶冬基)丙烯酸(18〇毫克，〇·88毫莫耳)、^甲基_ 2-(甲胺基甲基)吲哚(185毫克，ΐ·〇6毫莫耳)、H〇Bt.H20 (143宅克，1.06宅莫耳)及EtsN (0.31毫升，2.2毫莫耳)於無 水DMF (5毫升)在室溫下的溶液中，經18小時後將混合物 濃縮，在矽膠上快速層析(10% EtOH/EtOAc)後得到標題化 合物(222¾克，70%)之黃色固體：ihnmR(400MHz， DMSO-d6) δ 7.99-6.82 (m? 8H)5 6.40 (s5 1H)? 4.82 (s? 2H)? 3.67 (m5 2H)，3.29 (m，3H)，3.07 (m，3H)，2.73 (m，2H)，1.77 (m5 2H);對於少量的旋轉異構物占6.16 (s，1H)，5.00 (s，2H); MS (ES) m/e 361 (M+H)+. 實例7 製備(E)-3-(6-胺基咖定各基VN-曱某-Ν-Γ喧嗯並|~2,3-bl 口塞 吩-2-基甲基)丙稀酿胺 a)田)-3-(6_胺基吡啶-3-基)-N_甲基-N十塞嗯並[2,3-b]噻吩- 2-基甲基)丙烯醯胺 將EDC (230毫克，1.2毫莫耳)添加至(E)_3_(6_胺基吡 啶-3_基)丙烯酸(164毫克，1.0毫莫耳)、2_(甲胺基曱基)噻 嗯並[2,3-b]噻吩(220毫克，1.2毫莫耳)、H0Bt.H20(162毫 克，1.2毫莫耳)及EtsN(0.35毫升，2.5毫莫耳)於無水DMF (5毫升)在室溫下的溶液中，經18小時後將混合物濃縮， 在矽膠上快速層析(5% EtOH/EtOAc)後得到標題化合物 (138毫克，42%)之褐色固體：切>^11(；4001^设，(16-DMSO) 5 8.15 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.84 (bs，1H)，7.57 (d， 〜95 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ->34909
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（作> J=5.2 Hz5 1H)5 7.43 (d9 J=15.2 Hz? 1H)? 7.27 (m? 2H)? 6.44 (m? 2H)，4.75 (s，2H)，3.13 (s，3H);對於少量的旋轉異構物占 5.00 (s，2H)，2.95 (s，3H); MS (ES) m/e 330 (Μ+Η)+·tm 盤盤迈1士(6-胺基p比咬-3-基)_N-曱基-N-(口窠嗯並『3,2-b"|p寒 吩-2-基曱某)丙烯醯胺 a) (E)-3-(6-胺基。比啶-3-基)甲基-N十塞嗯並[3,2七]喀吩_ 2-基甲基)丙烯酿胺 將EDC (230毫克，1.2毫莫耳)添加至⑹各⑹胺基吡 °定·3·基)丙烯酸(I64毫克，1.0毫莫耳)、2_(甲胺基甲基)喧 嗯並[3,2_b]嗔吩(22〇毫克，I·2毫莫耳)、H〇Bt.H2〇(162毫 克，1.2宅莫耳)及Ε1：3Ν(0·35^:升，2.5毫莫耳)於無水dmF (5毫升)在室溫下的溶液中，經18小時後用η2〇稀釋並用 EtOAC (3χ)萃取，將合併的有機層乾燥(MgS〇4)並濃縮， 將固體溶解在hlMeOH/Hp並過濾，將過濾液濃縮至約 1/3體積，經由過濾收集沈殿物，用HzO清洗，在真空下乾 燥後得到標題化合物(139毫克，42%)之淡褐色固/體^也 NMR (400 MHz，d6-DMSO) (5 8·15 (d，J=2.0 Ηζ，1Η)^7·83 (bd，1H)，7·61 (d，J=5.2 Hz，1H)，7.40 (m，3H)，6 45 (m，2H)， 4·75 (s，2H)，3.13 (s，3H)，對於少！的旋轉異構物占5 & 2H)? 2.95 (s? 3H); MS (ES) m/e 330 (M+H)+. ’ 實例9 製備(E)-3 -(3 H-咪唾並 f 4,5 -b"| 吡咬-6- 1 甲某 ΙΗ-ρ弓卜朵-2_基曱基)丙婦g篮胺 〜96 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) __ --I I I I I I 訂 - ----I I I 1 # 534909 A7 B7
a) (E)-H3H-咪唑並[4,5七]吡啶各基曱基-N_(1_曱基_ 1Η-θ1σ朵-2-基甲基)丙烯酸胺 將EDC (23〇毫克，I·2毫莫耳)添加至⑹各肿咪唑並 [4,5七]咖定_6·基)丙稀酸(I89毫克，1〇毫莫耳)、j甲基j (甲胺基甲基)-1Η·，朵(2〇9毫克，a毫莫耳)、η·Η2〇 (162¾克，1.2¾莫耳)及EtgN(0.28毫升，2.0毫莫耳)於無 水DMF (5毫升)在室溫下的溶液中，經18小時後用h2〇稀 釋，經由過濾、，用HP清洗及在真空下乾燥，收集標題化 合物(193毫克，56%)之白色固體：屯^111(；4001^1^，沪-DMSO) 5 8.72 (s，1H)，8.50 (s，2H)，7·68 (d，J=15.4 Hz，1H), 7.45 (m，3H)，7.13 (m，1H)，7·01 (m，1H)，6·43 (s，1H), 4.87 (s， 2H)，3·70 (s，3H)，3.15 (s，3H);對於少量的旋轉異構物占 8.68 (s，1H)，8.47 (s，2H)，6.19 (s，1H)，5.10 (s，2H)，3.74 (s, 3H)，3.01 (s，3H); MS (ES) m/e 346 (M+H)+. 實例10 复備(E)-3-(6-胺基吡啶-3-基VN-甲基-N-(6-曱盖至η-嗔嗯类 店3七1吡咯-5-基曱基)丙嬌醯胺 a)氏)_3-(6-胺基^比咬-3-基)-N-甲基-N-(6-甲基-6H-喧嗯Jl [2,3-b]吡咯-5-基曱基)丙烯醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將EDC (132毫克，0.69毫莫耳)添加至(E)-3-(6-胺基外匕 啶-3-基)丙烯酸(95毫克，0.58毫莫耳)、6-曱基-5-(曱胺基 甲基)-6H-噻嗯並[2,3-b]吡咯(142毫克，〇·69毫莫耳)、 H0Bt.H20(93毫克，0.69毫莫耳)及Et3N(0.16毫升，！ ％毫 莫耳)於無水DMF (3毫升)在室溫下的溶液中，經18小時後 ,97〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^>34909 A7
五、發明說明（# ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用氏0稀釋並用EtOAC(3x)萃取，將合併的有機層乾燥 (MgSOd並濃縮，將殘留物溶解在Me〇H並經由過濾收集 得到標題化合物(65毫克，34%)之黃色固體^HNMr(400 MHz，d6-DMSO) 5 8.15 (s，1H)，7.81 (d，J=8.1 Hz，1H)， 7_43 (d，J=15.2 Hz，1H)，6.96 (m，2H)，6.43 (m，3H)，4.70 (s， 2H)，3·61 (s，3H)，3.00 (s，3H);對於少量的旋轉異構物占 4.87 (s，2H)，2.90 (s，3H); MS (ES) m/e 327 (Μ+Η)+· 實例11 製備(E)-3_(2·胺基。密唆_5_基)·Ν-甲某甲基朵-2-基甲基)丙烯醯胺 根據實例1之步驟，除了用(E)-3-(2-胺基嘧啶-5-基)丙 烯酸(0.50克，3.0毫莫耳)取代(Ε)-3-(6·胺基吡啶-3-基)丙烯 酸，製備標題化合物(〇·86克，89%)之灰色固體：MS(ES) m/e 322 (M+H)+ 〇 實例12 製備(E)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-N-(笨並|~bl嚓吩-2-基甲基)-N- 甲基丙嫌醯胺 根據實例1之步驟，除了用2-(甲胺基甲基)苯並[b]噻 吩(〇·47克，2.68毫莫耳)取代1 -曱基-2-(甲胺基甲基户引哚， 製備標題化合物(0.71克，91%)之灰色固體：MS(ES)m/e 324 (M+H)+。 實例13 製備(E)_3_(6-胺基吡啶各基曱基甲基-1H_吲哚-2-基曱基V2-丁嬌醯胗 98 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0
^1 ϋ ϋ βΜβ ϋ I ^OJ· ϋ n I I 11 1 tmmmm I #- 534909 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（π) 根據實例1之步驟，除了用(Ε)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-2-曱基丙烯酸(0.40克，2.24毫莫耳)取代(E)-3-(6-胺基吡啶各 基)丙烯酸，製備標題化合物(0.65克，87%)之灰色固體： MS (ES) m/e 335 (M+H)+。 f例14 製備(EV3-(6-胺基-2-曱基吡喷曱基 吲哚-2·基曱基)丙烯醯胺 根據實例1之步驟，除了用(E)-3-(6-胺基-2-曱基吡啶_ 3-基)丙烯酸(0.40克，2.24毫莫耳)取代(E)-3-(6-胺基吡啶_ 3-基)丙烯酸，製備標題化合物(0.70克，94%)之灰色固 體：MS (ES) m/e 335 (M+H)+。 實例15 製備(E)-3-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基VN-曱基-Ν-α-甲篡-1H-吲4-2-基曱基)丙烯醯胺 根據實例1之步驟，除了用(Ε)-3-(6-胺基-5-曱基吡啶-3-基)丙烯酸(1.00克，5·62毫莫耳)取代(Ε)-3-(6-胺基吡啶-3-基)丙烯酸，製備標題化合物(1.78克，95%)之灰色固 體：MS (ES) m/e 335 (Μ+Η)+。 實例16 |備乙醯胺基)吡啶-3-基1-Ν-曱基甲 咱嘁-2-基曱基)丙嬌醯胺 在供)-3-(6-胺基口比唆-3-基)-Ν-甲基-N-[(l-甲基-lH-p引 哚-2-基)曱基]丙烯醯胺(0_50克，1.56毫莫耳)及NaHCOs (0.51克，6.09毫莫耳)於THF (75毫升)的攪拌懸浮液中加入 99' i紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 I--I ·11111111 534909 A7
五、發明說明（％) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醋酸酐(0·38克，3.74毫莫耳)，將反應在迴流下加熱24小 時後濃縮，將殘留物用EtO Ac萃取並在石夕膠上純化(95:5 CHCl/CHsOH)，得到標題化合物(〇·54克，96%)之灰色固 體：MS (ES) m/e 363 (M+H)+。 實例17 製備(E)-3-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-某VN-(笨並「bl噻吩-2$ 曱基VN-甲基丙烯醯胺 根據實例1之步驟，除了用(E)-3-(6-胺基-5-甲基吡咬_ 3-基)丙烯酸(0.40克，2.24毫莫耳)取代(E)-3-(6-胺基吡冬 3-基)丙稀酸，並用2-(曱胺基甲基)苯並[bp塞吩(〇·44克， 2.47毫莫耳)取代1-甲基-2-(曱胺基曱基户引哚，製備標題化 合物(0_69克，91%)之灰色固體：MS (ES) m/e 338 (M+H)+ 〇 實例18 製備(Έ)-3-(6-胺基-5-甲基吼唆-3-基)-Ν_甲基-Ν-(蒸-2-某 基)丙烯醯胺 根據實例1之步驟，除了用(E)-3-(6-胺基-5-甲基吡唆_ 3-基)丙烯酸(0.40克，2.24毫莫耳)取代(E)-3-(6-胺基吡咬_ 3-基)丙烯酸，並用2-(甲胺基曱基)萘(0.42克，2.47毫莫耳) 取代1-甲基-2-(曱胺基甲基)吲哚，製備標題化合物(〇.65 克，871%)之灰色固體·· MS (ES) m/e 332 (M+H)+。 實例19 製備(E)-3-f6-乙酿胺基-5-甲基咐。定-3-基VN-曱基甲 m-丐丨崎-2-基甲基)丙_ si胺 100〜 -------- i ----- 丨—訂---I----- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（W) 根據實例16之步驟，除了用(ε)-3-(6-胺基-5-甲基吡 咬-3-基)-Ν-曱基-N-(l-曱基-1Η-吲呼、·2·基曱基)丙烯醯胺 (〇·47克，1.4毫莫耳)取代(Ε)_3_(6_胺基吡啶各基甲基_ N-[(l-甲基-1Η-吲呼基)甲基]丙烯醯胺，製備標題化合 物(0.49克，％%)之灰色固體：MS (ES) m/e 377 (Μ+Η)+。 實例20 篮盤(1}^46-胺基-5彳鞀基甲基)吡啶_3_某VN-曱基-Ν-Π-甲 基哚1基甲某)¾烯醯脸 根據實例1之步驟，除了用(E)-3_[6-胺基-5-(羥基甲基) 吼啶-3·基]丙烯酸(〇·4〇克，2· 1毫莫耳)取代(E)-3-(6-胺基吡 咬_3_基)丙烯酸，製備標題化合物(0·56克，77%)之灰色固 體：MS (ES) m/e 351 (Μ+Η)+。 實例21 篁盘_(Ε)-Ν-曱基甲基-1Η-吲哚-2-某甲基基-j^7,8_四氫-1,8-蒸咬-3-基)丙婦酸胺 a) N-甲基-N-( 1 -曱基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯醯胺 在從製備1之1-甲基-2-(甲胺基甲基)吲哚(0.78克，4.5 毫莫耳)及三乙胺(1.4毫升，10.0毫莫耳)於CH2C12 (50毫升） 在5°C之溶液中加入丙烯醯基氯(0.41毫升，4.95毫莫耳)， 經45分鐘後，將反應溶液倒入H2〇並將液層分離，將有機 層經由Na2S04乾燥並濃縮後得到標題化合物之黃色油，此 不再純化而直接使用。 b) (E)-N-甲基-N-(l-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(7-酮基-5,6,7,8-四氮_1，8·茶咬-3-基)丙浠驢胺 〜101 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------!丨！^^,裝·！ — 1 丨丨—訂------ · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（Λ^) 根據實例2 (a)之步驟，除了用Ν-曱基-N-(l-甲基-1Η-叫卜朵-2_基甲基)丙烯醯胺(〇·90克，3.96毫莫耳)取代丙烯酸 苄酯，並用6_溴-3,4-二氫-1Η-1，8-萘啶-2-酮(0.60克，2.64 毫莫耳)取代2-胺基-5-溴吡唆，得到標題化合物(0.85克， 86%)之灰色固體：MS (ES) m/e 375 (Μ+Η)+。 實例22 羞備(Ε)-3_「6-胺基-5·「(2_羥基乙基胺某)羰基1吡啶-3-基1-Ν-(1_曱基-1Η-。弓卜朵-2_基曱基)-Ν-曱基丙稀酿胺 根據實例1之步驟，除了用(Ε)-3-[6-胺基-5-[(2-羥基乙 基月女基)幾基]吼唆-3_基]丙稀酸(I·35克，5·4毫莫耳)取代 (Ε)-3-(6-胺基吼唆-3-基)丙稀酸，製備標題化合物(ι·95 克，89%)之灰色固體：MS (ES) m/e 408 (Μ+Η)+。 實例23 1 備(Ε)·Ν-曱基曱基-1Η，口朵-2-基曱基)-3-(3-曱％^ 里基-1，2,3,4-四氳吡啶並f2,3-dl嘧啶-6-某)丙嬌醯胺 a) N-甲基-N-( 1 -甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙浠龜胺 在從製備1之1-甲基-2-(甲胺基甲基)巧哚(0.96克，5.5 毫莫耳)及三乙胺(1.54毫升，11.0毫莫耳)於CH2C12 (50毫升) 在5°C之溶液中加入丙烯醯基氯(〇·48毫升，6.0毫莫耳）， 經45分鐘後，將反應溶液倒入η2〇並將液層分離，將有機 層經由NajO4乾燥並濃縮後得到標題化合物之黃色油，此 不再純化而直接使用。 b) (E)-N-甲基-N-(l-曱基]H-吲呼、-2-基甲基)-3-(3-曱基-2-酮基-1，2,3，4-四氫吡啶並[2,3 -d]嘧啶-6-基)丙烯醯胺 〜102 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ------------裝·-------訂--- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534909 A7 ____ B7 五、發明說明（π/) 根據實例2 (a)之步驟，除了用Ν-甲基-N-(l-曱基·1Η_ 沔卜朵-2-基甲基)丙稀醯胺(1.25克，5.5毫莫耳)取代丙稀酸 苄酯，並用6-溴-3-曱基-3,4-二氫-1Η』比啶並[2,3-d]嘧啶-2-酮(0.80克，3.3毫莫耳)取代2-胺基-5-溴吡啶，得到標題化 合物(0.62克，49%)之灰色固體：MS (ES)m/e 390 (M+H)+ 〇 實例24 製備(Ε)·3-(6-胺基吡啶-3-某VN-曱基-Ν-(4-曱某 『3,2七1吡咯_5-基甲基)-^^曱基丙烯醯胺 根據實例1之步驟，除了用4_甲基-5-(甲胺基甲基)_4H_ 噻嗯並[3,2-b]吡咯(0·60克，3·3毫莫耳)取代1-曱基_2-(曱胺 基甲基)5丨哚，製備標題化合物(0.90克，92%)之灰色固 體：MS (ES) m/e 327 (Μ+Η)+。 實例26 製備(Ε)-3-[6-胺基口比咬-3-基1-Ν-甲基-N-G-甲某H-g— -9美 甲基)丙烯醯胺 a) (£)_3-(3,4-二氳-；211-口比口定並[3,2七]-1，4-口等口井 j一基)孙甲 基-N-(l-甲基-lH-π引哚-2-基甲基)丙稀酸胺 將EDC (ΟΙ克，2.0毫莫耳)添加至⑹冬(卜胺基吡 咬-3-基)丙烯酸(0.328克，2.0毫莫耳)、3_甲基q甲胺基甲 基）舔鹽酸鹽(0.420克，1.2毫莫耳)、Η〇Βί·Η2〇(〇3〇6克， 2.0毫莫耳)及三乙雖57毫升，《Ο毫莫耳)於無水謂（Μ *升)在室溫下的溶液中，將反應攪拌過夜後在直空下濃 縮，將殘留物用5%NaHC〇3稀釋並用CH2Ci2萃取，將合併 〜103〜 本紙張尺度綱+國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公石 ---------I — — — — — — II ^ 1111111! · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（β>) 的有機萃取液用鹽水清洗並經由MgS04乾燥，在石夕膠上快 速層析(3% MeOH/CH2Cl2)後得到標題化合物(0.33克，52%) 之無色固體·· MS (ES) m/e 320.2 (M+H)+ ; C2〇H21N30.0.4H20元素分析理論值：C，73.57; H，6·72; N， 12.86,實驗值C，73.94; Η，6·92; Ν，12.50· 實例27 製備(EV3-(6-胺基°比咬-3-基)-Ν-(1Η-節-2-基曱基曱某 丙烯酸胺 根據實例26之步驟，除了用2-(甲胺基曱基)茚鹽酸鹽 取代3-曱基-2-(曱胺基甲基)節鹽酸鹽，得到標題化合物 (0.23克，38%)之灰色固體：MS (ES) m/e 306.2 (M+H)+ ; C19H19N3O_0.125H2O元素分析理論值：C，74.18; H，6.30; N， 13.64,實驗值C，74.21; H，6·25; N，13·27· 實例28 製備QEV3-(6-胺基批咬-3-基)-N-(4-甲氧基-1-甲基-iH-吲口朵· 2-基甲基VN-曱基丙嫌醯胺 根據實例26之步驟，除了用4-曱氧基-1-曱基-2-(甲胺 基曱基)-1Η-吲哚鹽酸鹽取代3-甲基-2-(甲胺基曱基)節鹽酸 鹽，得到標題化合物(0.115克，68%)之灰色固體：MS (ES) m/e35l.2(M+H)+ ; C20H22N4O2元素分析理論值:C，68.55; H，6.32; N，15.98,實驗值C，68.15; Η，6·33; N，15.73. 實例29 製備(Ε)-3_「6_(乙酸胺基 > 比唆各基1-Ν-曱基甲某-1Η- 節_2·基甲基)丙締g蒸脸 〜104〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 534909 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 -------------- 發明說明（Λ») 在從貫例26之(Ε)-3-[6-胺基11比咬-3-基]-Ν-曱基-Ν_(3-甲 基-1Η_節-2_基)甲基)丙烯醯胺(〇·159克，0.5毫莫耳)於無水 THF (20毫升)的溶液中加入NaHC03 (0.126克，1 ·5毫莫耳） 及醋酸酐(0.153克，0.15毫莫耳)，將混合物在迴流下加熱 40小時後在真空下濃縮，使殘留物分佈在H20及EtOAc， 將有機層經由MgS04乾燥，過濾並濃縮，將殘留物用乙醚 碾製後得到標題化合物(0.135克，74.8%)之灰色固體：MS (ES)m/e 362.2 (M+H)+ ; C22H23N3O2.0.25H2O元素分析理論 值:C，72.20; Η，6·47; N，11.47,實驗值C，72·42; H，6·45; N， 11.07. 實例30 篁盤(E)-3-(6-胺基吡啶-3-某VN-(1,4-二曱基-1H-K卜朵-2-基 甲基VN-曱基丙婦酸胺 根據實例26之步驟，除了用1,4-二曱基-2-(曱胺基甲 基HH-吲哚鹽酸鹽取代3_甲基_2_(甲胺基甲基)释鹽酸鹽， 得到標題化合物(0.088克，52.7%)之灰色固體：MS (ES) m/e335.2(M+H)+ ; C2GH22N4O_0.125H2O元素分析理論值： C，71.35; Η，6·66; N，16.64,實驗值C，71_23; H, 6.65; N， 16.67. 實例31 甲基-N-(3-甲基-1H-節-2-基曱基)-3-(7-酬某_ 四氫-1，8_蒸啶_3 •某)a、蹄脸 a) N-甲基-N-(3-甲基-1Η-^_2_基甲基)丙烯醯胺 〜105 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 丨丨丨丨丨丨丨丨—•丨丨丨丨I 丨；^1-丨丨丨丨丨丨丨- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 534909 A7
在從製備19之3_甲基-2-(甲胺基甲基)择鹽酸鹽(ου〕 克，0·63毫莫耳)及三乙胺(0.19毫升，1.89毫莫耳)於 CP^Cl2 (6毫升)在〇°c之溶液中加入丙烯醯基氯(〇 〇6毫升， 〇·7笔莫耳)於CHfl2 (2毫升)之溶液，將反應在〇艺下授拌i 小時，然後倒入水中，將液層分離，將有機層用鹽水清 洗’經由MgS04乾燥並在真空下濃縮後得到標題化合物 (0.145克，定量)之油性固體：MS(ES)m/e228.2(M+H)+。 b) (E)-N-甲基善(3-甲基-1H-節-2·基甲基)-3-(7,基-5,6,7,8-四氫-l，8-萘啶_3_基)丙稀醯胺 將從製備15之.6-演-3,4-二氫-1H-1，8-萘咬-2-酮(0.096 克，0.42毫莫耳)及N-甲基-N-(3-曱基-1H-茚-2-基曱基)丙烯 &&月女(0.141克，〇·62毫莫耳)於丙腈(1 〇毫升)的混合物加入 (i_Pr)2NEt(0.15毫升，〇·08毫莫耳)、醋酸把(0.014克， 0.062毫莫耳)及(〇_甲苯基)3ρ(〇 〇25克，〇 〇8毫莫耳)，並將 所得的混合物在溫和迴流下加熱，經18小時後，使反應冷 卻，經由celite®過濾並濃縮，在矽膠上快速層析(2% MeOH/ 0^(¾)後得到標題化合物(〇〇6克，41%)之玻璃狀 固體：MS (ES) m/e 374.2 (M+H)+，C^HaNA.1·25^0元 素分析理論值：C，69·76; H，6.41; N，10.61，實驗值C，69.86; H，6.67; N，10.51. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I 3 比4¾ 胺 I (6 I 3 (E)- 衝 製
胺 醯 烯 丙 基 -¾ I 2 3 例 實 甲 基 - 2 4- 崎 H- tx &- 甲
張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規^^T297公爱） 534909 A7 B7 五、發明說明（〈〆） 根據實例1之步驟，除了用^甲基_2_(丙胺基甲基>1Η-巧口木(0.2克，1宅莫耳)取代μ甲基_2_(甲胺基甲基)_1Η_吲 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 嘴，製備標題化合物((U4克，40%)之白色固體：MS(ES) m/e 349 (M+H)+ 〇 實例33 基-1H-吲哚-2-基 1基)-N_曱某丙締酼脸 根據貫例1之步驟，除了用5-氟_2-(曱胺基甲基引 %(〇·192克，1¾莫耳)取代μ甲基_2_(甲胺基甲基)吲哚， 製備標題化合物(〇·1克，30%)之白色固體：Ms(ES)m/e 339 (M+H)+。 實例34 皇盤运)士佐進羞也啶各基VN-甲基-Ν-ί萃-U基甲基)丙締 醯胺 根據實例1之步驟，除了用Ν-甲基-1-(甲胺基甲基)萘 鹽酸鹽(0.2克，1毫莫耳)取代1 —甲基_2_(甲胺基甲基)吲 朵，製備標題化合物(〇·〇9克，28%)之白色固體：MS (ES) m/e318(M+H)+ 〇 實例35 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 羞盘(ϋ1_-(6-胺基吼。定-3-基)·Ν-(苯並咬喃-2-基甲基)甲某 丙稀Si脸 根據實例1之步驟，除了用2-(甲胺基甲基)苯並呋喃 (〇·Π克，U毫莫耳)取代1-甲基-2-(甲胺基甲基)吲哚，製 〜107 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534909 A7 B7 五、發明說明Gd) 備標題化合物(0.10克，30%)之白色固體：MS(ES)m/e 308 (M+H)+ 〇 實例36
製備(EV4-曱基-34生(«基)吡啶-3H-N-(1·甲基-iH-丐丨 4-2-基甲基)丙烯SIM 根據實例1之步驟，除了用(E)-3-[6-(甲胺基)吡唆_3_基] 丙烯酸(0· 15克，0.84毫莫耳)取代(E)-3-(6-胺基π比唆_3_基)_ 丙烯酸，製備標題化合物(〇·1克，37%)之白色固體：MS (ES) m/e 335 (M+H)+。 實例37 製備(£)-3-「6-(二曱胺基)吼1?定-3-基1_1\[-甲某-1^[-(1-甲基-111-口弓卜朵-2-基甲基)丙烯醯胺 根據實例1之步驟，除了用(E)-3-[6-(二甲胺基)12比17定-3-基]丙烯酸(0.20克，1.0毫莫耳)取代(E)-3-(6-胺基吡唆各基) 丙稀酸，製備標題化合物(0.22克，63%)之白色固體：MS (ES) m/e 349 (M+H)+ 〇 實例38 製備(E)-3 -(6-胺基p比咬-3 -基)-N-環丙基-N-dH 1丨 哚-2-基曱基)丙烯醯胺 根據實例1之步驟，除了用2-(環丙胺基)-1_曱基引 。木(0.22克，1.1晕莫耳)取代甲基—2-(甲胺基甲基)_ΐΗ-π引 哚，製備標題化合物(0.154克，53%)之白色固體：MS(ES) m/e 347 (M+H)+。 實例39 〜108' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 --!訂-丨 i — !! - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534909 A7 B7____ 五、發明說明（。乃 製備(E)_3-(6-胺基吡啶-3-某VN-甲基-N-(喳咁-3·基曱基)丙 烯醯胺 根據實例1之步驟，除了用3-(甲胺基甲基)喳咁(0· 172 克，1毫莫耳)取代1-曱基-2-(甲胺基甲基)-1Η-吲哚，製備 標題化合物(0.100克，31%)之白色固體：MS(ES)m/e319 (M+H)+ 〇 實例40 製備(EVN-甲基甲篡-1Η-ΘΙ哚-2-基曱基V3-(6-甲基吡 啶-3-基)丙烯醯胺 根據實例1之步驟，除了用(E)-3-(6-曱基吡啶-3-基)丙 烯酸(0.18克，1.1毫莫耳)取代(E)-3-(6-胺基吡啶-3-基)丙烯 酸，製備標題化合物(0.11克，31%)之白色固體：MS(ES) m/e 320 (M+H)+。 實例41 製備(E)-N-甲基甲基-1H-吲哚_2-基甲某;) 丙胺基)吼咬_3-基1丙埽驢胺 在從貫例1之氏)-3-(6-胺基〇比咬-3-基)-N_甲基-N-(l-甲 基-1H-令朵-2-基曱基)丙稀酸胺(〇·12克，〇·32毫莫耳)於 DMF (1毫升)的溶液中加入NaH (14毫克，在油中的6〇〇/〇懸 浮液，0.35毫莫耳)及1-漠_2,2_二甲氧基丙烧(〇 〇5毫升， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0.37毫莫耳)，在室溫下經18小時後，經由TLC分析顯示完 全反應，在真空下將溶劑去除並將殘留物經由逆相製備性 HPLC純化(YMC CombiPrep® ODS-A，10%至90% ch3CN/ H2〇+0.1%TFA)，得到標題化合物(ιι·6毫克)之淡黃色、、由· 〜109〜 }紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)''~*----- 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（〈处） 1HNMR (400 MHz，Me〇H-d4,旋轉異構物之2:1混合物， 較少量的旋轉異構物以斜體字表示）3 9·28及9.22 (s，1H)， 8.60及<§.52 (s，1Η)，8.25及(d，1Η)，7.68 (d，J=16 Ηζ，1Η)， 7·50 (m，1H)，7.35 (m，3H)，7.15 (m，1H)，7.02 (m，1H)，6·55 及(s，1H)，5·05及4.95 (s，2H)，3· 72及3.68 (s，3H)，3.50及 3.48 (s? 3H)5 3.35 (s? 2H)5 3.15^3.70 (s? 3H)? MS (ES+) m/e 376.3 (M+H)+,也發現未經反應之(E>3-(6-胺基吡啶各 基)-N-甲基-N-(l-甲基-1H令朵_2·基曱基)丙烯醯胺(68毫 '克)。 實例42 皇備(E)-3_(6-月女基p比咬-3-基弓卜朵-2-基甲基VN-甲 基丙嫌醯胺 將EDC (0.30克，1.58毫莫耳)添加至3-(6-胺基吼12定_3_ 基)丙烯酸(0_26克，1·58毫莫耳)、2-(曱胺基曱基)-lH-吲哚 (0.23克，1.43毫莫耳)、HOBt_H2O(0.21 克，1_58毫莫耳)及 二異丙基乙基胺(0.51毫升，2.86毫莫耳)於DMF (20毫升） 在室溫下的溶液中，將反應攪拌過夜後在真空下濃縮，將 殘留物用水稀釋並用醋酸乙酯萃取，將合併的有機萃取液 用鹽水清洗並經由NaJC^乾燥，在矽膠上快速層析(1〇% MeOH/CHCy後得到標題化合物(〇·3〇克，從％)之淡黃色 固體：MS (ES) m/e 307 (Μ+Η)+. 實例43 i備(ΕΚΗ6-歴基呢啶各基VN-Π _ Λ基-1Η-吲哚-2·某甲 基)-Ν-曱基丙締酿脸 〜110 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)--------— ------------裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（〈ο 將EDC (0.84克，4.38毫莫耳)添加至3-(6-胺基吡。定-3-基)丙烯酸(0.72克，4.38毫莫耳)、μ乙基_2_(甲胺基甲基)_ 1H-吲哚(0.75克，3.98毫莫耳)、HOBt.H2〇(〇59克，438 毫莫耳)及二異丙基乙基胺(1.40毫升，7.96毫莫耳)於DMF (30毫升)在室溫下的溶液中，將反應攪拌過夜後在真空下 濃縮，將殘留物用水稀釋並用醋酸乙酯萃取，將合併的有 機萃取液用鹽水清洗並經由Na2S04乾燥，在矽膠上快速層 析(5% MeOH/CHCl3)後得到標題化合物(0.40克，30%)之淡 褐色固體：MS (ES) m/e 335 (M+EQ+. f例44 麗備(E)-3_(6_胺基咐°定_3_基)甲某-Ν-ί1_曱基-1H-WH3· 基曱基)丙烯醯胺 將EDC (0.35克，1.89毫莫耳)添加至3-(6-胺基吡咬-3-基)丙烯酸(0.31克，1.89毫莫耳)、μ甲基_3_(曱胺基甲基)_ 1H-吲哚(0.30克，1.72毫莫耳)、HOBt.H2〇(0.24克，i.89 毫莫耳)及二異丙基乙基胺(〇·6〇毫升，3.44毫莫耳)於DMF (20毫升)在室溫下的溶液中，將反應攪拌過夜後在真空下 濃縮，將殘留物用水稀釋並用醋酸乙酯萃取，將合併的有 機萃取液用鹽水清洗並經由Na2S04乾燥，在矽膠上快速層 析(5% MeOH/CHCl3)後得到標題化合物(〇.3〇克，55%)之淡 黃色固體：MS (ES) m/e 321 (Μ+Η)+· 實例45 复備(E)-3-「6_(QBV 丁:g-烯醯某胺篡ww各基1-Ν-甲基-Ν· (1-曱基-1Η-吲哚_2_基曱基)丙烯醯脸 〜111 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 丨丨丨 1 — I — I — I I — -訂· — — 丨 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（"Ο 將巴豆酸酐(0.29毫升，1.96毫莫耳)添加至(ε)_3-(6-胺 基吼咬各基)甲基-Ν-〇甲基-1Η-吲π朵基甲基)丙烯醯 胺(0.16克，0.49¾莫耳)及碳酸氫鈉(〇·2〇克，2.45毫莫耳） 於THF (30¾升)在室溫下的溶液，並將反應在氬氣壓下迴 流加熱，經48小時後，在真空下將反應濃縮，將殘留物用 水稀釋並用醋酸乙酯萃取，將合併的有機萃取液經由 NaJO4乾燥，在真空下濃縮後得到標題化合物(〇1〇克， 53%)之褐色固體：MS (ES) m/e 389 (Μ+Η)+· 實例46 1 備(Ε)_3-「6-〇^^酮基-1,3—二氫異吲哚_2-某)吡啶-3_基ι_ Mil基基-1Η-吲哚-2-基曱基)丙嬌醯脍 將酞酸酐(0.81克，5.48毫莫耳)添加至(e)-3-(6-胺基吡 咬各基)-N-曱基_N-(1-甲基-1H-吲哚_2_基曱基)丙烯醯胺 (〇·44克，1.37毫莫耳)及碳酸氫鈉(〇·58克，6·85毫莫耳)於 THF (70毫升)在室溫下的溶液，並將反應在氬氣壓下迴流 加熱，經48小時後，在真空下將反應濃縮，將殘留物在矽 膠上經由快速層析(醋酸乙酯)純化，得到標題化合物(〇21 克，33%)之白色固體：MS (ES) m/e 451 (Μ+Η)+· 實例47 复丨6-[(^基笨甲醯基)胺某1吡啶_3_基ι_Ν_曱基-Νι 基曱基)丙烯醯胺 將酞酸酐(0.81克，5.48毫莫耳)添加至(E)-3-(6-胺基吡 咬各基)曱基-N-(l-甲基-1H-吲哚-2-基曱基)丙烯醯胺 (〇·44克，1.37毫莫耳)及碳酸氫鈉(ο·%克，6.85毫莫耳)於 112' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534909 Α7 Β7 五、發明說明（"/) THF (70毫升)在室溫下的溶液，並將反應在氬氣壓下迴流 加熱，經48小時後，在真空下將反應濃縮，將殘留物用水 稀釋並用醋酸乙g旨萃取，將合併的有機萃取液經由Na2s〇4 乾燥並濃縮，在矽膠上快速層析(10% MeOH/CHCl3)後得 到標題化合物(0_10克，16%)之淡黃色固體：MS⑽）m/e 469 (M+H)+. 實例48 製備_(E)-N-曱基-N-(l_曱基-1H-吲哚-2-某甲篡V3-卜r丙雙 基胺基)吡啶-3-基1丙烯醯胺 將丙酸酐(0.90毫升，7.04毫莫耳)添加至(e)-3-(6,胺基 ♦定各基)·Ν_曱基-Ν_(1·甲基吲呼、-2-基曱基)丙烯醯胺 (〇·56克，1.76毫莫耳)及碳酸氫鈉(〇·74克，8.8毫莫耳)於 THF (40亳升)在室溫下的溶液，並將反應在氮氣壓下迴流 加熱，經48小時後，在真空下將反應濃縮，將殘留物用水 稀釋並用酷酸乙酯萃取，將合併的有機萃取液經由他2§〇4 乾燥並濃縮，在矽膠上快速層析(醋酸乙酯)後得到標題化 合物(0.35克，53%)之白色固體：MS㈣）m/e377(M+H)+. 實例49 羞備(Ε)-3-["6_(3-乙基脲基)p比α定各某i_n_甲基曱某_ 引p朵-2-基甲基)丙、_ _月容 將異氰酸乙酷(0· 13毫升，1.68毫莫耳)添加至(办3 -(6_ 胺基吡啶各基)甲基-Ν-(1·甲基-1H-吲。朵基甲基)丙烯 醯胺(0.27克，0.84毫莫耳)及三乙胺(0·29毫升，2.1毫莫耳） 於DMF (30毫升)在室溫下的溶液，並將反應攪拌6天，然 〜113 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） ------------«裝---- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) — — — — — — — — — 534909
後在真空下濃縮，將殘留物用水稀釋並用醋酸乙酯萃取， 將合併的有機卒取液用鹽水清洗，經由Na2so4乾燥並濃 縮，在矽膠上快速層析(醋酸乙酯)後得到標題化合物(80毫 克，24%)之淡黃色固體：MS(ES)m/e392(M+H)+· 五、發明說明（ f例50 复備⑹以-甲基♦朵-2_基曱某V3-『6-(3-甲某 j尿基)p比。定-3-基丙婦酿胺 將異氰酸甲酯(0· 183毫升，3.05毫莫耳)添加至(E)-3_ (6_胺基吡唆各基)甲基甲基-1H-吲哚-I基甲基)丙 烯驢胺(0.20克，0.61毫莫耳)及三乙胺(〇17毫升，122毫莫 耳)於DMF (30毫升)在室溫下的溶液，並將反應攪拌5天， 然後在真空下濃縮，將殘留物用水稀釋並用醋酸乙酯萃 取，將合併的有機萃取液用鹽水清洗，經由乾燥並 濃縮，在矽膠上快速層析(醋酸乙酯)後得到標題化合物 (〇·1〇克，43%)之灰色固體：MS(ES)m/e378(M+H)+. 實例51 |備(E)-3-「6-(乙醯基胺基)吡啶甲篡·Ν-Π·甲基- 1Η-。引口朵各基曱基)丙晞酿胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將醋酸酐(0.12毫升，1_24毫莫耳)添加至(£)各(6-胺基 ♦定各基)-Ν·(1-甲基-1Η-吲。朵_3_基甲基>Ν_曱基丙烯醯胺 (0.10克，0.31毫莫耳)及碳酸氫鈉(〇_13克，ι 55毫莫耳)於 THF (20毫升)在室溫下的溶液，將反應在氮氣壓下迴流加 熱，經48小時後，將反應在真空下濃縮，將殘留物用水稀 釋並用醋酸乙酯萃取，將合併的有機萃取液用鹽水清洗， 114' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534909 A7 ___ B7 五、發明說明（"ο 經由NajO4乾燥並濃縮，在矽膠上快速層析(醋酸乙醋)後 得到標題化合物(50毫克，45%)之白色固體·· MS(ES) m/e 363 (M+H)+. 實例52 製備(Ε)-3·(6·胺基吡。定各基)_2·甲基-ν·甲某-Ν_Π-曱基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯醯胺 在(Ε)·3_(6-胺基吡啶各基)_2_甲基丙烯酸HC1鹽(〇5 克，2.3毫莫耳)於無水1:1 DMF/CH2C12(30毫升)在室溫下 的攪拌溶液中加入1-甲基-2-(曱胺基甲基)吲哚(0.42克，2.4 毫莫耳)、HOBt.H2O(0.32克，2_4毫莫耳)、Et3N(0.66毫 升，4.7毫莫耳)及EDC (0.46克，2.4毫莫耳)，攪拌24小時 後將反應濃縮至乾，將殘留物溶解在醋酸乙酯並將溶液用 HP清洗，乾燥(Na2S〇4)並在真空下濃縮，在矽膠上快速 層析(4%曱醇/CHC13)並用醋酸乙自旨/己烧礙製後得到標題 化合物(0.55克，75%)之灰色固體·· LCMS(ES)m/e 335.2 (M+H)VH NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 7·96 (s，1H)，7.52 (d，J=7.8 Hz，1H)，7.48 (dd，1H)，7·43 (d，J=7.8 Hz，1H)，7.14 (t，1H)，7.03 (t，1H)，6.46 (d，J=8.7 Hz，1H)，6.43 (s, 1H)，6.40 (s，lH)，6.17(brs，2H)。 實例53 製備2-(6-胺基p比唆-3-基曱基)-N-曱基-Ν-Π-甲Ι-ΐΗ-口弓卜朵-2-基曱基)丙烯醯胺 根據實例52之步驟，除了用2-(6-胺基吡啶基甲基） 丙烯酸HC1鹽(0.50克，2.3毫莫耳)代替(切各(6_胺基吡啶_ 〜115 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------ui 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909 A7 五、發明說明（"β) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-基>2-甲基丙烯酸HC1鹽，在矽膠上快速層析(4%甲醇 /CHCl3)後製備標題化合物(0.55克，75%)之灰色固體： LCMS (ES) m/e 335.2 (M+H)+; NMR (300 MHz? DMSO-屯)57·75 (d，J=2.〇 Hz，1H)，7·5〇 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.38 (d， >8.1 Hz，1H)，7.22 (dd，1H)，7·12 (t，1H)，7·01 (t，1H)，6.40 (d，J=8.4 Hz，1H)，6.17 (s，1H)，5.83 (br s，2H)，5.23 (s，1H)， 5.14 (s? 1H)5 4.73 (s? 2H)5 3.57 (s? 3H)? 3.36 (s? 2H)? 2.82 (s? 3H)。 實例54 iUDzM6-胺基吡啶各基VN-甲基-N-(荃某甲某丫而搜 醯胺 在(E)-3-(6-胺基吡啶各基)_2_曱基丙烯酸(〇·3〇克，1.8 宅莫耳)於1:1 DMF/CH2C12 (25毫升)的攪拌溶液中加入2_ (甲胺基甲基)萘(0.34克，2毫莫耳)、HOBt.H2O(0.27克，2 *莫耳)、EtsN(0.28毫升，2毫莫耳)及EDC(0.38克，2毫 莫耳)，在室溫下攪拌16小時後將反應在真空下濃縮，將 殘留物溶解在醋酸乙酯並將溶液用H2〇清洗，乾燥 (NaJO4)並在真空下濃縮，在石夕膠上快速層析(4%曱醇 /CHC1S)並用1:1醋酸乙酯/己烷碾製，過濾並在真空下乾燥 後得到標題化合物(0.49克，81%)之灰色固體：LCMS (ES) m/e 318.0 (M+H)+ 〇 實例55 里備(EV3-(6-胺基-4-甲基口比咬-3-某VN-曱曱基-1泛 叫卜朵-2-某甲基)丙烯醯胺 ------------裝 rtt先閱讀背面之>i杳？事項再填寫本頁}
I ϋ ammK =-6J、* n n I n n ·ϋ I I 416 - 534909 A7 一 ............ B7 五、發明說明（"〇 在(Ε)-3_(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)丙烯酸HC1鹽(070 克，3.3毫莫耳)於1:1 DMF/CH2C12(30毫升)的攪拌溶液中 加入EtsN(0.42毫升，3毫莫耳)、1-甲基_2_(甲胺基甲基)吲 哚(0.50克，2.9¾:莫耳)、HOBt.H2O(0.41 克，3毫莫耳)、 及DCC (0.70克，3毫莫耳)，在室溫下授拌16小時後將反 應在真空下濃縮，將殘留物溶解在醋酸乙酯並過濾，將過 濾液用1.0當量濃度Na2C03及鹽水清洗，乾燥(Na2s〇4)並 在真空下濃縮，在矽膠上快速層析(4%甲醇/CHCl3)後得到 標題化合物(0.74克，74%)之淡黃色固體：LCMS(ES) m/e 335.2 (M+H)+ 〇 實例56 皇備(E)_3_(6_胺基吼17定_3_某VN-(1,3-二甲基-1H·♦朵-2-某 一甲基)-Ν-曱基丙稀醯脸 在1，3-二甲基-2-(曱胺基甲基)_1Η·吲呼(〇·6克，3.2毫 莫耳)於1:1 DMF/CH2C12 (25毫升)的授拌溶液中加入(ε)-3-(6_胺基吡啶各基)丙烯酸(〇·5〇克，3毫莫耳)、HOBt.H20 (〇·43克，3.2毫莫耳)及DCC (0.66克，3.2毫莫耳)，在室溫 下攪拌16小時後將反應在真空下濃縮，在矽膠上快速層析 (3%甲醇/CHCI3)後得到標題化合物(〇·83克，83%)之灰色 固體：LCMS (ES) m/e 335.4 (Μ+Η)+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例57 麵(Ε)_Ν·曱基曱某-1Η-吲咕-2-基甲基V3-C基-12_4_二虱-21~1_吼啶往『2,3-dl-：L3-口寻口井-6-基)丙嫌酿胺 a) N-曱基-N-(l_曱基_弘吲哚_2·基甲基)丙烯醯胺 〜117〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
• I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 ---------B7 —___ 五、發明說明（W) >在從製備1之1-甲基_2_(甲胺基甲基HH_吲哚(1〇克， 5·7笔莫耳)及EtsN(0·9毫升，6·4毫莫耳)於cpjApo毫升) 在〇C的翻^容;夜中逐滴加入丙湘盘基氯(㈣毫升，$毫 莫耳)歷時5分鐘，將反應在0°C下授拌1小時，然後倒入冰 水中，將有機層分離，用鹽水清洗，乾燥(MgScg並濃縮 球後制標題化合物(119克，91%)之黃色油，其不再 純化而使用：TLC(矽膠，50%EtOAc/己烷）!1产0.31。 b)⑹具甲基叫1-甲基-1H-♦朵-2-基甲基>3_(2_酮基从 一氫_2H-♦定並[2,3_d]el，3_十井冬基)丙烯醯胺 在N-甲基_N-(1-甲基-1H_吲咕_2_基甲基)丙烯醯胺(119 克，5.2毫莫耳)於丙腈(5〇毫升)的攪拌溶液中加入6_溴_2_ 酮基-I，4-二氫啶並[2,3_dH，3_令井(11克，Μ毫莫 耳)、DIEA(1.75毫升，1〇毫莫耳)、醋酸鈀(π)(η2毫克， 〇-5毛莫耳)及二-〇-甲苯基膦(3〇4毫克，1〇毫莫耳)，將反 應沖入氬氣並在迴流下加熱16小時，然後冷卻至室溫並在 真空下/辰縮，將殘留物溶解在CHC13並將溶液經由石夕膠填 塞過濾(3%甲醇/CHC13)，將過濾液濃縮並將殘留物用醋酸 乙酯碾製，經由吸氣過濾收集並在真空下乾燥後得到標題 化合物(1.02克，55%)之灰色固體·· LCMS(ES)m/e377.4 (M+H)+ 〇 ΪΜ58 皇備历)善(1，3-二曱基-lIU^朵_2_基甲某)_Ν_甲其'门, H6?7,8_四氳-1,8-蒸啶丙烯醯胺 a) N-(l，3-二甲基-1H-吲哚-2-基曱基)_N_甲基丙烯醯胺 〜118 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） r.裝 訂---------. 534909
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在從製備4〇之1}二甲基·2_(甲胺基甲基^引邮5克 8毫莫耳)及Et#(U2毫升，8毫莫耳)於cha (乃毫升)在 〇°C的攪拌溶液中逐滴加入丙烯醯基氯(〇·65毫升，8毫莫 耳)歷時5分鐘，將反應在叱下攪拌！小時，錢倒二水水 中，將有機層分離，_水清洗，乾燥(MgS〇4)並濃縮至 乾後得到《化合物(I·7克，9〇%)之黃色油，其不再純化 而使用·· TLC (石夕膠，5〇%EtOAc/己院作产⑽。 b) (E)-N-(l，3-二甲基-1H_+朵基甲基m(7_嗣基-5,6,7,8-四氫-1，8-萘咬-3-基)丙浠醯胺 在N-(Uc甲基_1Η，σ朵_2_基甲基)專甲基丙烯醯胺 (1·7克，7毫莫耳)於丙腈(5〇毫升)的授拌溶液中加人6_漠_ 3,4-二氫-1Η·1，8音定·2，(1.16克，5.1 毫莫耳)、DIEA(18 毫升，1〇·3毫莫耳)、醋酸鈀(π)(112毫克，〇·5毫莫耳)及 三-〇-甲苯基膦(304毫克，ΐ·〇毫莫耳)，將反應沖入氬氣並 在迴流下加熱16小時，然後冷卻至室溫並在真空下濃縮， 在矽膠上經由快速層析法純化(5%甲醇/CHCy，用醋酸乙 酉旨碾製，過濾並在真空下乾燥後得到標題化合物(117 克，59%)之灰色固體：LCMS (ES) m/e 389.2 (M+H)+。 實例59 |備(E)-3-(6-胺基吡啶-3-基VN-上基K3-甲基笨並「bl噻 吩-2-基曱基)丙煉酿胺 在3-曱基-2-(甲^：基甲基)苯並[|3]11塞吩(〇.3〇克，1.6毫 莫耳)於1:1 DMF/CH2C12的攪拌溶液中加入(E)各(6_胺基吡 啶_3_基)丙烯酸(0.33克，2毫莫耳)、H〇Bt.H2〇(0e27克，2 〜119 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
A Μ--------^--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 痛 534909 A7
五、發明說明（/ΛΡ) 毫莫耳)及DCC (0.41克，2毫莫耳)，將反應攪拌16小時後 在真空下濃縮，將殘留物溶解在CHC13，用Η20清洗，乾 燥(NaJCg並濃縮，在矽膠上快速層析(4%甲醇/CHC13)後 得到標題化合物(0.39克，72%)之淡黃色固體：LCMS (ES) m/e 338.2 (M+H)+。 實例60 製備(E)-3-(2-胺基喊淀-〗-基)-N-(笨並|~bl嗔吩-2-基甲基VN_ 甲基丙嫌驢胺 根據實例1之步驟，除了用(E)-3-(2-胺基嘧啶-5-基)丙 烯酸(1.49克，7.1毫莫耳)取代(E)-3-(6-胺基吡啶-3-基)丙烯 酸，並用2-(甲胺基甲基)噻嗯並[2,3-b]噻吩(1.38克，7.8毫 莫耳)取代1-甲基-2-(甲胺基曱基)吲哚，製備標題化合物 (2.04克，89%)之黃色固體：MS (ES) m/e 325 (M+H)+。 實例61 製備(EV3-(2-蓋基嘧啶-5-基)-N-甲基-Ν-Π_甲基-1H-吲口朵-3- 其甲篡)丙烯醯胺 根據實例31之步驟，除了用1-甲基-3-(甲胺基甲基)吲 哚(1.96克，8.6毫莫耳)取代3-甲基-2-(曱胺基曱基)茚鹽酸 鹽，並用2-胺基_5_溴嘧唆(1·〇克，5.75毫莫耳)取代6_溴_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3,4-二氫-1Η-1，8-萘啶-2-酮，製備標題化合物(ι·44克，780/〇) 之黃色固體：MS (ES) m/e 322 (Μ+Η)+。 實例62 製備(Ε):Μι£^ϋ1-曱基-1Η-吲哚-3-基甲基)-3-(7-5同基-5,6,7,8-^AiM^g>3-基)丙婦酸胺 〜120' 本紙張尺度適时0 S家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534909 A7 B7 五、發明說明（//f) 根據實例31之步驟，除了用1-甲基-3-(甲胺基甲基 > 引 哚(0.75克，3.3毫莫耳)取代3-甲基-2·(甲胺基甲基)茚鹽酸 鹽，製備標題化合物(0.59克，72%)之淡黃色固體：MS (ES) m/e 375 (M+H)+。 實例63 製備(EV342-胺基嘧啶-5-基1-N-曱基-N-(3-曱基-1H-筘-2-基 甲基)丙烯醯胺 根據實例31之步驟，除了用2-胺基-5-溴嘧啶(0.32 克，1.84毫莫耳)取代6-溴-3,4-二氫-1H-1，8-萘啶-2-酮，製 備標題化合物(0.47克，80%)之淡黃色固體：MS (ES) m/e 321(M+H)+。 實例64 製備(E)-3-「2-(乙醯胺某V密啶-5-基1-N-曱基-Ν-Π-甲基-1H- p引口朵-2_基曱基)丙稀酿脸 根據實例31之步驟，除了用1-甲基-2-(甲胺基甲基)吲 哚(1.45克，8.33毫莫耳)取代3-曱基-2-(甲胺基甲基)雖鹽酸 鹽，並用2-乙醯胺基-5-溴嘧啶(1.20克，5.55毫莫耳)取代6-溴-3,4-二氫-1H-1，8-萘啶-2-酮，製備標題化合物(2.38克， 43%)之黃色固體：MS (ES) m/e 364 (M+H)+。 實例65 製備(E)-3-(6-胺基吡啶-3-基VN-甲某-N-(2-曱基-1H-吲哚-3-基甲基)丙烯醯胺 根據實例1之步驟，除了用2-曱基-3-(甲胺基曱基)吲 哚(〇·45克，2.58毫莫耳)取代1_曱基_2_(甲胺基甲基)吨哚， 〜121 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----ί丨訂-----I--— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534909 A7 B7 五、發明說明（/>) 製備標題化合物(0.68克，90%)之黃色固體：ms (ES)m/e 321 (M+H)+ 〇 實例66 製備(EV3-(2-胺基喊唆-5-基)吲哚-3-某 曱基VN-曱基丙嬌醯胺 根據實例31之步驟，除了用1，2-二甲基各(曱胺基甲 基户引哚(1.62克，8.62毫莫耳)取代3-甲基_2-(甲胺基甲基） 茚鹽酸鹽，並用2-胺基-5-溴嘧啶(1.00克，5·75毫莫耳)取 代6-演-3,4-二氳-111-1，8-萘°定-2-酮，製備標題化合物(1.33 .克，69%)之黃色固體：MS (ES) m/e 336 (Μ十Η)+。 實例67 製備(EVN-曱基曱基-1Η-吲哚-2-基曱基V3-(3-酮某-3,4-二氫-2沁吡啶並「3,2七1-1,4-畤畊_7-基)丙烯醯胺 根據實例31之步驟，除了用1-甲基-2-(甲胺基甲基)吲 哚(1 · 17克，6.75毫莫耳)取代3-曱基-2-(甲胺基甲基)茚鹽酸 鹽，並用 5-溴-2H-吡啶並[3,2-b]-l，4-畤畊-3(4H)-酮(1.03 克，4·5〇毫莫耳)取代6-溴-3,4-二氳-1H-1，8-萘啶-2-酮，製 備標題化合物(0.90克，53%)之淡黃色固體：MS (ES)m/e 377 (M+H)+ 〇 實例68 製備(Ε)-Ν-曱基-Ν-(2_甲基-1Η-吲喵-3-篡甲某V3-(7-酮基-5,6,7,8-四氫-1,8-蓁咬-3-基）丙嫌自龜胺 根據實例31之步驟，除了用2-甲基-3-(甲胺基曱基)吲 哚(1.40克，8.00毫莫耳)取代3-曱基-2-(甲胺基甲基)節鹽酸 〜122' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（，v) 鹽，製備標題化合物(1.30克，65%)之淡黃色固體：MS (ES) m/e 376 (M+H)+。 實例69 製備(EVN-曱基_Ν-α-甲基-1H-吲哚-3-基曱基)-3-(3-酮基-3,4-二氫-2H-吡咬並「3,2七1-1,4-咩^井-7-基)丙嫌gi胺 根據實例31之步驟，除了用1-甲基-3-(甲胺基甲基)吲 哚(0.38克，2.20毫莫耳)取代3-甲基-2_(曱胺基甲基)節鹽酸 鹽，並用 5-溴-2H-吡啶並[3,2-b]-l，4-畤畊-3(4H)-酮(0.32 克，1·40毫莫耳)取代6-溴-3,4-二氫-1H-1，8-萘啶-2-酮，製 備標題化合物(0.26克，50%)之淡黃色固體：MS (ES) m/e 377 (M+H)+ 〇 實例70 製備(EVN-甲基-Ν-(1-曱基-1Η-翊喵-2-基曱基}^ί2ιΜ^ 5,6,7,8-四氮-1,8-奈ρ定-3-基）丙婦酿月安 在(Ε)·Ν-甲基-Ν·(1-甲基-1Η-吲哚-2-基甲基)-3_(7_酮 基_5,6,7,8·四氫-1，8_萘啶各基)丙烯醯胺(〇·15克，0·40宅莫 耳)於二畤烷在室溫下的溶液中加入pd(OH)2，將燒瓶用隔 板密封並由此插入含氳氣(1大氣壓)之氣球，將反應在室 溫下攪拌過夜，然後經由celite®填塞過濾，用甲醇清^先， 將過濾液濃縮後得到標題化合物(0.14克，94%)之淡頁色 固體：MS (ES) m/e 378 (M+H)+. 實例71 蓋遵(EV3-(6-胺基吡啶-3-基VN-(6-甲氧基 g甲基VN-甲基丙烯醯胺 〜123 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534909 A7 B7___ 五、發明說明（，>勹 根據實例1之步驟，除了用1-甲基-2-(甲胺基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚取代1-曱基-2-(曱胺基甲基)-1Η-吲哚，製 備標題化合物(50%)之淡黃色固體·· MS(ES)m/e351.4 (M+H)+，C20H22N4O2.1.5H2O元素分析理論值：C，63·64; H， 6·66; N，14.84,實驗值C, 63.51; H，6.21; N，14.71. 實例72 製備(EV3-(7-胺基吡啶-3-基)·Ν-Π,7-二甲基-1H-吲哚-3-基 甲基VN-甲某丙烯醯胺 根據實例1之步驟，除了用U-二曱基-3-(曱胺基甲 基)-1Η-吲哚取代1-甲基-2-(甲胺基曱基)-1Η-吲哚，製備標 題化合物(50%)之淡黃色固體：MS(ES)m/e335.2 (M+H)+，C20H22N4O2-0.5H2O元素分析理論值:C，69·99; H， 6.76; Ν，16.31，實驗值C，70.02; Η，6.59; Ν，16.43· 實例73 製備(EV3-(7•胺基吡啶-3-基VN-(1，5-二曱基-1Η-吲哚-3-基 曱基VN-曱基丙烯醯胺 根據實例1之步驟，除了用1，5-二曱基-3-(甲胺基甲 基)-1Η-吲哚取代1-曱基-2-(甲胺基曱基)-1Η-吲哚，製備標 題化合物(33%)之淡黃色固體：MS(ES)m/e 335.2 (M+H)+，C20H22N4O2.H2O元素分析理論值:C，68.16; H， 6.86; N，15.89,實驗值C，68.37; Η，6·70; N，15.62· 實例74 製備(Έ)-3-(7-月安基17比17定-3-基)-N-(l，6-二甲基-lH-p引口朵-3-基 曱基VN-曱基丙烯醯胺 124〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------I--裳------丨丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（/θ) 根據實例1之步驟，除了用1，6-二曱基-3-(曱胺基甲 基)-1Η-吲哚取代1-甲基_2-(甲胺基甲基)-ΐΗ，卜朵，製備標 題化合物(33%)之淡黃色固體：MS(ES)m/e 335.2 (M+H)+，C2GH22N4〇2.〇_375H2〇元素分析理論值：c，70.41; H，6.64; N，16.42,實驗值C，70·40; H，6.61; N，16.19. 實例75 製備HEV3-(6-胺基吡啶各基VN-Π-芊某^朵_3_基甲 基VN-曱基-丙烯醯胺 將EDC (0.423克，2.20笔莫耳)添加至3_(6_胺基吼唆各 基)丙烯酸(0.36克，2.20毫莫耳)、1-苄基各(甲胺基甲基)_ 1H-吲哚(0.50克，2·00毫莫耳)、HOBt.H2〇(〇.3〇克，2.20 ¢:莫耳)及二異丙基乙基胺(0.70毫升，4.00毫莫耳)於DMF (30¾升)在室溫下的溶液中，將反應攪拌過夜後在真空下 ?辰縮，將殘留物用水稀釋並用醋酸乙g旨萃取，將合併的有 機萃取液用鹽水清洗並經由Ν@ο4乾燥，在矽膠上快速層 析(1(U MeOH/CHCl3)後得到標題化合物(〇 48克，60%)之 淡黃色固體：MS (ES) m/e 397 (M+H)+. 實例76 基-N-(I^甲基-1H-吲口朵-2-基曱基V3-「6彳茉某 歴基定氺基1丙埤酼脸 a) N-甲基|(1_曱基]H_吲呼_2_基甲基)丙烯醯胺 在1-甲基_2-(甲胺基曱基)吲,朵(1·5克，8.6毫莫耳)及 (1·35*升，9石毫莫耳辦⑶必(75毫升)在叱的攪 拌溶液中逐滴加人丙烯《_77毫升，9.5毫莫耳)歷時 〜125 本紙張尺度適用中—國國家公釐） - ------------^--------^--- (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) I534909 A7 B7 五、發明說明（彳单） 5分鐘，經2小時後，將反應用冷H2〇、鹽水清洗，乾燥 (MgS〇4)並在真空下濃縮，殘留物不再純化而使用。 b) (E)-N-甲基甲基-1H-吲哚冬基甲基)-3_[6-(苯基胺 基Η啶-3-基]丙烯醯胺 將Ν-甲基-Ν-(1·甲基-1Η-吲哚-2-基甲基)丙烯醯胺(從 實例76 (a))溶解於丙腈(50毫升)，在此溶液中在攪拌下加 入2·苯基胺基-5-溴吡咬(1.3克，5.2毫莫耳)、DIEA(1.8毫 升，10毫莫耳)、Pd(〇Ac)2(112毫克，〇·5毫莫耳)及P(〇-tol)3 (304毫克，1·〇毫莫耳)，將反應沖入氬氣並在迴流下 加熱16小時，然後冷卻至室溫並在真空下濃縮，在矽膠上 快速層析(5%甲醇/CHC13)並在矽膠上第二次快速層析(50-70% EtOAc/CHCl3)後留下殘留物，用EtOAc/石油鱗碾製， 過濾並在真空下乾燥後得到標題化合物(1·42克，69%)之 灰色固體：LCMS (ES) m/e 396.20 (Μ+Η)+。 實例77 製備(Ε)_3-(6·胺基吡咬各基VN_(1,2_二甲基_1Η-ρ弓卜朵-3-基 曱基VN-曱基-丙烯醯胺 在1，2-二甲基-3-(甲胺基甲基)-1Η-吲哚(〇·8克，4.2毫 莫耳)於1:1 DMF/CH2C12 (30毫升)在室溫下的攪拌溶液中 加入(E)_3-(6-胺基吡啶-3-基)丙烯酸(0.7克，4.3毫莫耳)、 Et3N(0.61 毫升，24.3毫莫耳)、HOBt.H2O(0.58克，4.3毫 莫耳)及EDC (0.83克，4.3毫莫耳)，經16小時後在真空下 將反應濃縮並將殘留物溶解在EtOAc (100毫升)，將溶液 用1.0當濃度Na2C03(100毫升)及鹽水清洗，乾燥(Na2s〇4) 〜126' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534909 A7 _____B7___ 五、發明說明（//) 並濃縮，在矽膠上快速層析(4%MeOH/CHCl3)並用1:1 Et20/石油醚碾製及在真空下乾燥後得到標題化合物(136 克，97%)之灰色固體：MS (ES) m/e 335.2 (Μ+Η)+· 實例78 製備(Ε)-3-(6-胺基吡啶-3-基VN-(笨並fbl噻吩-3-基曱基VN-曱基-丙烯醯胺 根據實例77之步驟，除了用3-(曱胺基甲基)苯並[b]噻 吩(0.75克，4.2毫莫耳)代替1,2-二曱基-3-(甲胺基甲基)-1Η-吲哚，製備標題化合物(1.05克，83%)之灰色固體：MS (ES) m/e 324.2 (M+H)+. 實例79 製備(E)-N-曱基-N-(l-曱基-lH-p弓卜朵-2-基甲基)-3-[6-(。比咬-2-基胺基)口比啶-3-基1丙烯醯胺 根據實例76 (a)及(b)之步驟，除了用5-溴-2,2’-二吡啶 基胺(1.3克，5.2毫莫耳)代替2-苯基胺基5-溴吡啶，製備標 題化合物(1·54克，乃％)之灰色固體：MS(ES)m/e398.2 (M+H)' 貫例80 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備(EVN-(1，2-二曱基-1H-吲哚-3-某甲基VN-曱基-3-(7-酮 某-5,6,7,8-四氫-1,8-蓁啶-3-基)丙嬌醯胺 a) N-曱基·Ν-(1，2-二曱基-1H-吲哚-2-基曱基)丙烯醯胺 根據實例76⑻之步驟，除了用1，2-二甲基-3-(甲胺基 甲基)-1Η-吲哚(1.5克，8毫莫耳)代替1-甲基-2-(甲胺基甲 基)-1Η-吲哚，製備標題化合物且不再純化而使用· 〜127' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公羞) 534909 A7 B7 五、發明說明（/“） b) (E)-N-(l，2-二甲基-1H-吲哚-3-基曱基)-N-曱基-3-(7-酮基- 5.6.7.8- 四氫-1，8-萘°定-3-基)丙稀酿胺 根據實例76(b)之步驟，除了用6-溴-3,4-二氫-1H-1，8-萘啶-2-酿1(1.3克，5.7毫莫耳)代替2_苯基胺基5_溴吡啶，製 備標題化合物(0·57克，26%)之白色固體：MS(ES)m/e 389.19 (M+H)+. 實例81 篁笨並「bl唼吩-2-某甲彳7-酮 基-5,6,7,8-四氫-1，8-萘咬-3-基)丙稀_胺 a) N-曱基-N-(3-甲基苯並[b]噻吩-2-基甲基)丙烯醯胺 根據實例76 (a)之步驟，除了用2_(甲胺基甲基)_3_甲基 苯並[b]噻吩(1.53克，8毫莫耳)代替μ甲基_2_(甲胺基甲 基)_1H_吲哚，製備標題化合物且不再純化而使用· b) (E)-N-曱基-N-(3-曱基苯並[b]n塞吩_2_基甲基)-3_(7·酮基- 5.6.7.8- 四氫-1，8-奈咬_3_基）丙烯酸胺 根據實例76 (b)之步驟，除了用6_溴_3,4_二氳_1Η-1，8_ 萘啶-2-酮(1·3克，5.7毫莫耳)代替2·苯基胺基5_漠♦定，製 備標題化合物(〇·85克，33%)之灰色固體：MS (ES)m/e 392.2 (M+H)+. 實例82 里備(E)-3-(6-胺基吡啶-3-基VN-甲基-(2-甲某鼓並『bl噻吩-3-基曱基)丙烯醯胺 根據實例77之步驟，除了用2-甲基-3-(曱胺基曱基)苯 並[b]噻吩(1.2克，6.1毫莫耳)代替1，2-二甲基-3-(甲胺基曱 128〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝 ---I ·11111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534909 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（/θ) 基)-1Η-吲哚，製備標題化合物(ι·22克，59%)之淡黃色固 體：MS (ES) m/e 338.2 (Μ+Η)+. 實例83 製備(Ε)-3-(6-胺基吡啶-3·基VN-(3,4-二曱某唼嗯並「2.3-bl g塞吩-2-基曱基)-N-甲基丙嫌酸胺 根據實例1之步驟，除了用3,4-二甲基-2-(甲胺基甲基） 噻嗯並[2,3-b]噻吩(0.026克，0.126毫莫耳)取代1-甲基-2-(曱胺基曱基)·1Η-吲哚，製備標題化合物(0.013克，72%)之 白色固體：MS (ES) m/e 358 (Μ+Η)+· 實例84 製備(Ε)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-Ν-曱基曱基蒸-2-基曱 基)丙嫌驢胺 根據實例1之步驟，除了用1-甲基-2-(甲胺基曱基)萘 (0_100克，0.54毫莫耳)取代1-曱基-2-(甲胺基甲基)-1Η-吲 哚，製備標題化合物(0.088克，49%)之白色固體：MS (ES) m/e 332 (M+H)+. 實例85 1 備(E)-3-(6-胺基吡啶-3-基VN-甲某甲基-1H-吡咯並 I^3-bl吡啶-3-基甲基)丙烯醯胺 根據實例1之步驟，除了用1_甲基-3-(甲胺基甲基)-1Η-吡咯並[2,3-b]吡咬(0.2克，0.14毫莫耳)取代1-甲基-2-(甲胺 基甲基)-1Η-吲哚，製備標題化合物(0.19克，52%)之白色 固體：MS (ES) m/e 322 (Μ+Η)' 實例86 〜129 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —I———------丨訂·——— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 534909 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 f 合 作 社 印 製 蓋盤函基)_N-(2,3-二氫-lH-3a-氮雜環成 丙烯醯胺 根據實例1之步驟，除了用2,3-二氫-8-(甲胺基甲基)_ 1H-3a氮雜環戊N節(0.100克，〇·5毫莫耳)取代1-甲基-2: (甲胺基甲基)·1Η_吲11 朵，製備標題化合物(0.063克，36%)之 白色固體：MS (ES) m/e 347 (Μ+Η)+· 實例87 不丝踢遷激量單位組成物 含20毫克無菌乾燥粉末實例1化合物之製劑製備如 ::將2〇毫克化合物溶解在15毫升蒸餾水中，將溶液在無 菌情形下過濾至25毫升多劑量瓿内並冷凍乾燥，經由加入 20毫升在水中的5%葡萄糖(D5W)將粉末再組成供靜脈或 肌肉内注射，、經由注射體積決定劑量，隨後的稀釋可經由 添加計量的體積之此劑量單位至供注射的另一體積 D5W，或將計量的劑量添加至供分散藥劑之另一機制， 例如供IV滴注之瓶子或袋子或其他注射_灌注系統。 實例2J 口服劑量單位組成物 製備供口服用藥之膠囊劑是經由混合及研磨5〇毫克實 例1化合物及75宅克乳糖與5毫克硬脂酸鎮，所得的粉末過 篩並填入硬質明膠膠囊。 實例2J 口服劑量單位組成物 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝 ------訂---------^__w. 430、 534909 A7 _____________ 五、發明說明（/"f) 製備供口服用藥之片劑是經由混合及粒化2〇毫克蔗 糖、150宅克硫酸鈣二水合物及5〇毫克實例丨化合物與1〇% 明膠溶液，將溼的顆粒過篩、乾燥、與1〇毫克澱粉、5毫 克滑石及3毫克硬脂酸混合，並壓成片劑。 上列敘述充分揭示如何製造及使用本發明，但是本發 _不能用上顺述的特定實補_，而是包括 ^ 申請專利範圍内的修改，本文中提到的期刊、專利及 =告包含最新此項技藝並列在本文中供參考作為充分說 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !/' 5 申請曰扇 .你"、” 案 號 -------— 類 別 (以上各攔由本局填註）4外%丨， 專利申請案窠891208i^ / ROC Patent Appln. Ν^&9420828 中文說明書i|於頁-附件(三） Amended Pages of the Chinese Specification -F.nr l (TTT) (91年8月j4日修正並送g -(Amended & Submitted on August J , 2002)
V /m % 4h 新· 專利説明書 5349〇9 發明 新型 名稱 發明 創作> 中 文 英 文 姓 名 國 籍 住、居所 姓 名 (名稱） 用作Fab I抑制劑之丙烯醯胺衍生物、其製備及包含彼等之醫藥 組成物 μ
Acrylamide derivatives for use as Fab I inhibitors, their preparation and the pharmaceutical compositions comprising them 1. 威廉•米勒 William H. Miller ~ 2. 肯尼斯•紐瑞德 Kenneth A. Newlander 3. 馬克•西佛]\iarkA. Seefeld 4艾琳•尤令斯克Irene N. Uzinskas 5·華特·戴沃夫 Walter E. DeWolf，Jr 6.達立•傑克 Dalia R. Jakas 1.—6.均為美國籍(U.S.A.) 1.美國濱夕凡尼亞州卡列吉維區中國梅道132號 132 Chinaberry Lane, Collegeville, Pennsylvania 19426 USA 2·美國濱夕凡尼亞州西卻斯特區聖人路9ii號 · · · 911 Sage Road, West Chester, Pennsylvania 19382 U.S.A 3.美國濱夕凡尼亞州卡列吉維區瓦特佛道2015號 2015 Waterfall Circle, Collegeville, Pennsylvania 19426 USA 4美國濱夕凡尼亞州維雍諾瓦區維塞爾道154號 · · · 154 Vassar Circle, Villanova, Pennsylvania 19085 U.S.A 5. 美國濱夕凡尼亞州格林摩爾區格林美納巷64號 64 Glen Manor Lane，Glenmoore，Pennsyivania 1&343 U S A 6. 美國濱f凡尼亞州諾瑞斯鎮雷克斯頓巷528號 · · 528 Lexington Lane, Norristown, Pennsylvania 19403 U.S.A. 瓤 裝 訂 經，^部智总^4:^::^工4費合作社印贤 申請人 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 美商史密斯克萊美占公司 SmithKline Beecham Corporation 美國(U.S.A.) 美國賓州法拉迪菲市法蘭克林廣場1號 One Franklin Plaza, Philadelphia, Pennsylvania 19103, United States of America 史都爾•蘇特 (Stuart R. Suter ) 9SMICOR-修正頁 at
線

Claims (1)

  1. 534909 公 —......^ 丨 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 種式(I)之化合物
    專利申請案第89120828號 ROC Patent Appln. N〇.89120828 修正之申請專利範圍中文本-附件(二） Amended Claims in Chinese - Enel. (II) (92年2月7曰送呈） (Submitted on February y，2003) (i)
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 89522·申請專利範圍-接 534909 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    R4 是 Η ; 表示兩個指定的鍵其中一個是雙 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 鍵且另一個是單鍵； R5是CH2當和其連接的鍵是雙鍵；或R5是Η或Ck4烷 基當和其連接的鍵是單鍵； R6 是 Η ; R7是Cw烷基； Y是 H、N(R’)2 或 NHCH2(0)R’ ； X是Η ; Μ是CH2或0 ; L 是 CH2 ; 各R’獨立地是Η或Cw烷基； 或其藥學上可接受之鹽類。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具式(la): 〇 R
    3.根據申請專利範圍第2項之化合物，其係具式(II): -133 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 534909 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R1
    4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具式(Ila):
    5.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具式(lib):
    0 N'*—CH
    ;•根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3是 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
    7.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3是
    134 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 534909 六 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 8.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3是：
    9.根據申請專利範圍第1項之化合物，其為： (E)-3-(6-胺基吡啶-3-基）-N-甲基-N-(U甲基-1H·吲 哚-2-基甲基）丙烯醯胺； (E)-3-(4-胺基苯基)-N-甲基-N-(l-曱基-1H-吲哚-2-基 曱基）丙烯醯胺； (E)-N-曱基-N-(l-曱基-1H-吲哚-2-基曱基)-3-(吡啶-3-基）丙烯醯胺； (E)-3-(6-胺基吡啶-3-基）-N-甲基-N-(l-甲基-1H-吲 唑-3-基甲基）丙烯醯胺； 2-(6-胺基吡啶-3-基甲基)-N-甲基-N-(l-甲基-1H-吲 。朵-2-基甲基）丙稀酿胺， (E)-3-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b]-l，4-啐畊-7-基)-N-甲基-N-(l-甲基-1H-吲哚-2-基甲基）丙烯醯胺； 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 (E)-N-曱基-N-[(l-甲基-1H- 口引哚-2-基甲基）]-3· (5,6,7,8-四鼠-1，8-奈咬-3-基）丙細酿胺， (E>3-(6-胺基吡啶-3-基）-N-曱基-N-( 1 -甲基-1H-吲 哚-3-基甲基）丙烯醯胺； (E)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-N-曱基-N-(噻嗯並[2,3-b]噻 吩-2-基曱基）丙烯醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 534909 A8 Βδ C8 D8 六、申請專利範圍 (E)-N-甲基-N-(l-曱基-1H-吲哚-2-基曱基)-3-[6-(2-酮 基丙胺基）吡啶-3-基]丙烯醯胺； (E)-3-(3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基）-N-曱基-N-( 1 -曱 基-1H-吲哚-2-基曱基）丙烯醯胺； (E)-3-(6-胺基吡啶-3-基)甲基-N-(6-曱基-6H-噻嗯 並[2,3-b]吡咯-5-基曱基）丙烯醯胺； 或其藥學上可接受之鹽類。 10. —種抑制Fab I之醫藥組成物，其包括根據申請專利範 圍第1項之化合物及藥學上可接受之載劑。 11. 一種抑制FabK之醫藥組成物，其包括下列化合物： (E)-N-曱基-N-(l-甲基-1H-吲哚-3-基曱基)-3-(7-酮 基-5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-3-基）丙烯醯胺；或 (E)-N-甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-3-基曱基）-3-(7-酮 基-5,6,7,8-四鼠-1，8-奈ϋ定-3-基）丙細酿胺， 或其藥學上可接受之鹽類，及藥學上可接受之載劑。 12. —種治療細菌感染之醫藥組成物，其包括根據申請專利 範圍第1項之化合物及藥學上可接受之載劑。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 13. 根據申請專利範圍第1項定義之式(I)化合物，其係用於 製造用於治療細菌感染之藥劑上。 14. 根據申請專利範圍第1項定義之式(I)化合物，其係用於 製造用於治療其中需要抑制Fab I的疾病之藥劑上。 15. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為： (E)-N_甲基-Ν-(1·曱基-1H-吲哚-3-基曱基）-3-(7-酮 -136 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 534909 A8 B8 C8 ___D8 六、申請專利範圍 基-5,6,7,8-四氫-1，8-萘啶-3-基）丙烯醯胺或（E)-N-甲基-N-(2-曱基-1H-吲哚-3-基曱基）-3-(7-酮基-5,6,7,8-四氫-1，8-萘啶-3-基）丙烯醯胺。 16. 根據申請專利範圍第15項之化合物，其係用於製造用於 治療其中需要抑制Fab K的疾病之藥劑上。 17. —種製備根據申請專利範圍第1項定義之式（I)化合物之 方法，其步驟包括： ⑴使式(III)化合物與式(IV)化合物：
    (in) n (IV) 其中R2、R3、R4、R5及X相同於式（I)之定義，任何 反應性官能基經保護，在EDC及HOBT存在下反應；或 (ii)使式(V)化合物與式(VI)化合物： ♦‘
    經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 Halo-R3 (VI) 其中R2、R3及X相同於式（I)之定義且Halo是Br、 Cl、F或I，任何反應性官能基經保護，在鈀（II)鹽、膦 配位基及驗存在下反應； -137 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 534909 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 且隨後去除任何保護基，且視需要形成藥學上可接 受之鹽類。 18. —種製備巴豆醯基-醯基載體蛋白質(ACP)之方法，該方 法包括使巴豆醯基輔酶A及大腸埃希氏菌apo-醯基載體 蛋白質在NaHEPES，pH7.5中，肺炎鏈球菌合成酶及氯 化鎂存在下，於20-30°C溫度下反應2小時。 19. 一種檢視Fab I或Fab K的抑制劑之方法，其包括： (i) 提供含Fab I或Fab K、如申請專利範圍第18項所製 得之巴豆醯基-醯基載體蛋白質及菸鹼醯胺腺嘌呤 二核苷酸磷酸(NADPH)或菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸 (NADH)之反應混合物； (ii) 使測試化合物與該反應混合物接觸；及 (iii) 偵測Fab I或Fab K之抑制作用。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 138 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
TW089120828A 1999-10-08 2000-11-28 Acrylamide derivatives for use as Fab I inhibitors, their preparation and the pharmaceutical compositions comprising them TW534909B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15870499P 1999-10-08 1999-10-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW534909B true TW534909B (en) 2003-06-01

Family

ID=22569335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW089120828A TW534909B (en) 1999-10-08 2000-11-28 Acrylamide derivatives for use as Fab I inhibitors, their preparation and the pharmaceutical compositions comprising them

Country Status (25)

Country Link
US (5) US6846819B1 (zh)
EP (1) EP1226138B1 (zh)
JP (1) JP4803935B2 (zh)
KR (1) KR100823382B1 (zh)
CN (1) CN1197860C (zh)
AR (1) AR025976A1 (zh)
AT (1) ATE285821T1 (zh)
AU (1) AU773218B2 (zh)
BR (1) BRPI0014470B1 (zh)
CA (1) CA2387016C (zh)
CZ (1) CZ302015B6 (zh)
DE (1) DE60017180T2 (zh)
EC (1) ECSP003699A (zh)
ES (1) ES2231275T3 (zh)
HK (1) HK1049656A1 (zh)
HU (1) HU230030B1 (zh)
IL (2) IL148820A0 (zh)
NO (1) NO322708B1 (zh)
NZ (1) NZ517706A (zh)
PE (1) PE20010635A1 (zh)
PL (1) PL201627B1 (zh)
TW (1) TW534909B (zh)
UY (1) UY26380A1 (zh)
WO (1) WO2001027103A1 (zh)
ZA (1) ZA200202631B (zh)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5180550A1 (es) 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
CO5370679A1 (es) 1999-06-01 2004-02-27 Smithkline Beecham Corp Inhibidores fab 1
US6762201B1 (en) 1999-10-08 2004-07-13 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
HU230030B1 (hu) 1999-10-08 2015-05-28 Debiopharm International Sa Fab I inhibitorok
WO2001026652A1 (en) * 1999-10-08 2001-04-19 Smithkline Beecham Corporation Fab i inhibitors
US6730684B1 (en) 1999-10-08 2004-05-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
US7048926B2 (en) 2000-10-06 2006-05-23 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Methods of agonizing and antagonizing FabK
WO2002031128A1 (en) * 2000-10-06 2002-04-18 Smithkline Beecham Corporation Methods of agonizing and antagonizing fabk
EP1560584B1 (en) * 2001-04-06 2009-01-14 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
EP1575951B1 (en) * 2002-12-06 2014-06-25 Debiopharm International SA Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy
WO2004082586A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Phamaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
AU2004312530A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 Sepracor Inc. Pyrrole and pyrazole DAAO inhibitors
DK1828167T3 (da) * 2004-06-04 2014-10-20 Debiopharm Int Sa Acrylamidderivater som antibiotiske midler
EP1778695B1 (en) * 2004-08-21 2012-03-21 Merck Patent GmbH POLYMERS OF THIENO[2,3-b]THIOPHENE
US7973060B2 (en) 2005-10-13 2011-07-05 Crystalgenomics, Inc. Fab I inhibitor and process for preparing same
KR20080075027A (ko) * 2005-12-05 2008-08-13 아피늄 파마슈티컬스, 인크. Ｆａｂｉ 억제제 및 항박테리아제로서의헤테로시클릴아크릴아미드 화합물
BRPI0706365A2 (pt) 2006-01-06 2011-03-22 Sepracor Inc Cicloalquilaminas como inibidores da recaptação de monoamina
NZ569608A (en) 2006-01-06 2011-09-30 Sepracor Inc Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
WO2007086584A1 (ja) * 2006-01-30 2007-08-02 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 新規ＦａｂＫおよびＦａｂＩ／Ｋ阻害剤
DK2816024T3 (en) 2006-03-31 2017-10-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc CHIRALE AMINER
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
JP5468899B2 (ja) 2006-07-20 2014-04-09 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． Ｆａｂｉインヒビターとしてのアクリルアミド誘導体
US7902252B2 (en) 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
EP2125802A4 (en) 2007-02-16 2014-08-20 Debiopharm Int Sa SALTS, PRODRUGS AND POLYMORPHES OF FAB I INHIBITORS
AU2008259841B2 (en) 2007-05-31 2015-02-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
EP2014287A1 (de) * 2007-06-13 2009-01-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von Zimtsäurederivaten als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2286808A1 (en) * 2009-08-18 2011-02-23 Rheinische Friedrich-Wilhelms Universität Cytohesin inhibitors
WO2011061214A1 (en) 2009-11-18 2011-05-26 Fab Pharma Sas Novel heterocyclic acrylamides and their use as pharmaceuticals
WO2011156811A2 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of bovine mastitis
CN103201279A (zh) 2010-11-05 2013-07-10 赛诺米克斯公司 作为trpm8的调节剂有用的化合物
AR088729A1 (es) * 2011-03-29 2014-07-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 3-ureidoisoquinolin-8-ilo y una composicion farmaceutica
CN102675311A (zh) * 2011-06-14 2012-09-19 苏春华 一种氟代丙烯酰胺的衍生物
CN105503869A (zh) 2011-08-10 2016-04-20 爱尔兰詹森科学公司 抗细菌的哌啶基取代的3,4-二氢-1h-[1,8]萘啶酮
US9394295B2 (en) 2011-08-10 2016-07-19 Janssen Sciences Ireland Uc Antibacterial homopiperidinyl substituted 3,4-dihydro-1H-[1,8]naphthyridinones
JO3611B1 (ar) 2011-08-10 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc سايكلو بنتا (سي (بيرول 4,3 ثاني هيدرو 1 hمستبدله [8,1] نافثيريدينونات مضادة للجراثيم
CA2849057C (en) * 2011-09-19 2021-05-11 Vitas Pharma Research Pvt Ltd Heterocyclic compounds as inhibitors of fatty acid biosynthesis for bacterial infections
US9062075B2 (en) 2011-12-02 2015-06-23 Aurigene Discovery Technologies Limited Tetrahydropyridine derivatives as FabI inhibitors
US9062002B2 (en) 2011-12-02 2015-06-23 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted pyridine derivatives as FabI inhibitors
AU2013279021C1 (en) 2012-06-19 2017-03-16 Debiopharm International Sa Prodrug derivatives of (E)-N-methyl-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide
JP6250667B2 (ja) 2012-08-10 2017-12-20 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー 新しい抗菌化合物
EP2882739B1 (en) 2012-08-10 2017-05-03 Janssen Sciences Ireland UC New antibacterial compounds
WO2014072930A2 (en) * 2012-11-09 2014-05-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Fused pyridine derivatives as antibacterial agents
WO2014195844A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Aurigene Discovery Technologies Limited TETRAHYDROPYRIDINE DERIVATIVES AS FabI INHIBITORS
US10167257B2 (en) 2014-04-04 2019-01-01 Iomet Pharma Ltd. Indole derivatives for use in medicine
CN108473484B (zh) 2015-10-01 2021-06-29 弗门尼舍公司 可用作trpm8调节剂的化合物
CN105669519B (zh) * 2016-01-04 2018-01-05 北方民族大学 吲哚类化合物、制备方法及其作为抗耐药菌药物的应用
RS61312B1 (sr) 2016-02-26 2021-02-26 Debiopharm Int Sa Lek za lečenje infekcija dijabetskog stopala
US10858319B2 (en) 2016-10-03 2020-12-08 Iomet Pharma Ltd. Indole derivatives for use in medicine
WO2019126731A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Petra Pharma Corporation Aminopyridine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
US11691967B2 (en) 2018-03-12 2023-07-04 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Antibiotics effective for gram-negative pathogens
SMT202400519T1 (it) * 2018-11-12 2025-01-14 Debiopharm Int Sa Composti antibiotici. metodi di produzione degli stessi, composizioni farmaceutiche contenenti gli stessi e loro usi
TN2021000159A1 (en) 2019-02-14 2023-04-04 Debiopharm Int Sa Afabicin formulation, method for making the same and uses thereof
SG11202113174SA (en) 2019-06-14 2021-12-30 Debiopharm Int Sa Medicament and use thereof for treating bacterial infections involving biofilm
TW202112767A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物
IL293980B1 (en) 2019-12-19 2026-04-01 Debiopharm Int Sa New compounds and their use

Family Cites Families (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3828068A (en) 1971-05-10 1974-08-06 Tenneco Chem ((substituted indazolyl)-n1-methyl)carbamates
US4154943A (en) 1977-12-29 1979-05-15 University Of Vermont Preparation of vincadifformine
FR2619111B1 (fr) 1987-08-07 1991-01-11 Synthelabo Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2020437A1 (en) * 1989-07-05 1991-01-06 Yoshihide Fuse Cinnamamide derivative
HU210679B (en) 1991-11-21 1995-06-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new tetrahydro-pyrido/3,4-b/indol derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5416193A (en) * 1993-04-30 1995-05-16 Pfizer Inc. Coupling reagent and method
MA23420A1 (fr) 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
US5614551A (en) 1994-01-24 1997-03-25 The Johns Hopkins University Inhibitors of fatty acid synthesis as antimicrobial agents
NZ290008A (en) 1994-06-29 1998-08-26 Smithkline Beecham Corp Vitronectin receptor antagonists, comprising a fibrinogen antagonist analogue linked to a heterocycle
US6176842B1 (en) 1995-03-08 2001-01-23 Ekos Corporation Ultrasound assembly for use with light activated drugs
US5989832A (en) * 1995-04-21 1999-11-23 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Method for screening for non-tetracycline efflux pump inhibitors
SK284962B6 (sk) 1995-05-11 2006-03-02 Sandoz Ag 7-Acylamino-3-(hydrazono)metylcefalosporíny, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
US6057291A (en) 1995-06-02 2000-05-02 University Of British Columbia Antimicrobial cationic peptides
ATE216887T1 (de) 1996-02-29 2002-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Beta-lactam-antibiotikum enthaltende tabletten und verfahren zu deren herstellung
US6239154B1 (en) 1996-03-08 2001-05-29 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US6367985B1 (en) 1996-03-12 2002-04-09 Intellectual Property Company Optical connector using large diameter alignment features
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
US6451816B1 (en) 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
US6503881B2 (en) 1996-08-21 2003-01-07 Micrologix Biotech Inc. Compositions and methods for treating infections using cationic peptides alone or in combination with antibiotics
US6995254B1 (en) 1996-08-28 2006-02-07 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide encoding the enoyl-acyl carrier protein reductase of Staphylococcus aureus, FAB I
WO1998012200A1 (en) 1996-09-20 1998-03-26 Meiji Seika Kaisha Ltd. A crystalline substance of cefditoren pivoxyl and the production of the same
US6521408B1 (en) 1997-09-25 2003-02-18 National Institute Of Agrobiological Sciences Method for assessing a function of a gene
DE19641437A1 (de) 1996-10-08 1998-04-09 Basf Ag 1,3-Bis-(N-lactamyl)propane und deren pharmazeutische und kosmetische Verwendung
DE19652239A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Bayer Ag Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
SI9600371B (sl) 1996-12-18 2005-04-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Etilidenski derivati tricikličnih karbapenemov
AU6870098A (en) 1997-03-31 1998-10-22 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Indazoles of cyclic ureas useful as hiv protease inhibitors
EP0971735B1 (en) 1997-04-01 2008-03-19 Thomas Julius Borody Methods and compositions for treating inflammatory bowel disease
US6406880B1 (en) 1997-05-02 2002-06-18 Integrated Research Technology, Llc Betaines as adjuvants to susceptibility testing and antimicrobial therapy
US6184363B1 (en) 1997-06-13 2001-02-06 Northwestern University Inhibitors of β-lactamases and uses therefor
US6207679B1 (en) 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
KR20010014105A (ko) * 1997-06-23 2001-02-26 가마쿠라 아키오 헬리코박터 감염에 기인한 질환의 예방 또는 치료제
AUPO758297A0 (en) 1997-06-27 1997-07-24 Rowe, James Baber Control of acidic gut syndrome
US6198000B1 (en) * 1997-07-07 2001-03-06 Pfizer Inc. Intermediates useful in the synthesis of quinoline antibiotics
US6313153B1 (en) 1997-07-25 2001-11-06 Tsumura & Co. Compositions and methods for treating nephritis and inhibiting TGF -β related conditions using pyridylacrylamide derivatives
HN1998000106A (es) * 1997-08-01 1999-01-08 Pfizer Prod Inc Composiciones parenterales de alatroflaxacino
US5932743A (en) 1997-08-21 1999-08-03 American Home Products Corporation Methods for the solid phase synthesis of substituted indole compounds
GB9717804D0 (en) * 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6432444B1 (en) 1997-10-31 2002-08-13 New Horizons Diagnostics Corp Use of bacterial phage associated lysing enzymes for treating dermatological infections
JP2001503280A (ja) 1997-10-31 2001-03-13 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト グリフォセート耐性トランスジェニック植物
EP1028948B1 (en) * 1997-11-07 2003-01-29 Schering Corporation Phenyl-alkyl-imidazoles as h3 receptor antagonists
SE9704404D0 (sv) 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab New compounds
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19753298A1 (de) 1997-12-01 1999-06-02 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
HU230295B1 (hu) 1998-01-07 2015-12-28 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Kristálytanilag stabil, amorf, cephalosporin tartalmú készítmény és eljárás előállítására
US6184380B1 (en) * 1999-01-25 2001-02-06 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
PA8466701A1 (es) * 1998-01-21 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Comprimido de mesilato de trovafloxacino
US6204279B1 (en) 1998-06-03 2001-03-20 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Peptidomimetic efflux pump inhibitors
BRPI9908182C1 (pt) 1998-02-27 2021-05-25 Biora Ab composições de proteína de matriz para cura de feridas
US6350738B1 (en) 1998-03-06 2002-02-26 Brigham Young University Steroid derived antibiotics
DE19820801A1 (de) 1998-05-09 1999-11-25 Gruenenthal Gmbh Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten
DE19821039A1 (de) * 1998-05-11 1999-11-18 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan
US6399629B1 (en) 1998-06-01 2002-06-04 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
US6428579B1 (en) 1998-07-01 2002-08-06 Brown University Research Foundation Implantable prosthetic devices coated with bioactive molecules
US6423741B1 (en) 1998-07-10 2002-07-23 Council Of Scientific And Industrial Research Anti-microbial composition and method for producing the same
GB9815567D0 (en) 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
ATE386546T1 (de) 1998-08-04 2008-03-15 Takeda Schering Plough Animal Stabilisierte ölige zubereitung von tobicillin (beta-lactam-antibiotika)
KR100595956B1 (ko) 1998-08-21 2006-07-03 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 수성액 제약학적 조성물
US6461607B1 (en) 1998-08-24 2002-10-08 Ganeden Biotech, Inc. Probiotic, lactic acid-producing bacteria and uses thereof
US6518487B1 (en) 1998-09-23 2003-02-11 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Cyclin D polynucleotides, polypeptides and uses thereof
US6509327B1 (en) 1998-09-30 2003-01-21 Alcon Manufacturing, Ltd. Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections
US6395746B1 (en) 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
TW526202B (en) 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
CA2371816C (en) 1999-02-18 2010-04-27 The Regents Of The University Of California Phthalamide-lanthanide complexes for use as luminescent markers
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
AU3615200A (en) 1999-03-03 2000-09-21 Princeton University Bacterial transglycosylases: assays for monitoring the activity using lipid ii substrate analogs and methods for discovering new antibiotics
US6495161B1 (en) 1999-03-09 2002-12-17 Vivorx, Inc. Cytoprotective biocompatible containment systems for biologically active materials and methods of making same
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
US6448054B1 (en) 1999-04-08 2002-09-10 The General Hospital Corporation Purposeful movement of human migratory cells away from an agent source
CO5180550A1 (es) 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
US6290946B1 (en) 1999-05-13 2001-09-18 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Anionic polymers as toxin binders and antibacterial agents
US6514535B2 (en) 1999-05-21 2003-02-04 Noveon Ip Holdings Corp. Bioadhesive hydrogels with functionalized degradable crosslinks
AR024077A1 (es) 1999-05-25 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Compuestos antibacterianos
CO5370679A1 (es) 1999-06-01 2004-02-27 Smithkline Beecham Corp Inhibidores fab 1
US6239141B1 (en) 1999-06-04 2001-05-29 Pfizer Inc. Trovafloxacin oral suspensions
CO5180605A1 (es) 1999-06-23 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos de indol
CO5190665A1 (es) * 1999-06-23 2002-08-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de indol
CA2282066C (en) 1999-06-29 2010-09-07 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of quinolone compounds against atypical upper respiratory pathogenic bacteria
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US6500459B1 (en) 1999-07-21 2002-12-31 Harinderpal Chhabra Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof
US6346391B1 (en) 1999-07-22 2002-02-12 Trustees Of Tufts College Methods of reducing microbial resistance to drugs
AU6925500A (en) * 1999-08-23 2001-03-19 Smithkline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
EP1212093B1 (en) 1999-08-26 2004-07-07 Ganeden Biotech, Inc. Use of emu oil as a carrier for antifungal, antibacterial and antiviral medications
US6221859B1 (en) * 1999-08-27 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compositions and methods of the treatment
US6174878B1 (en) * 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain
ES2282134T3 (es) 1999-09-11 2007-10-16 THE PROCTER & GAMBLE COMPANY Copolimeros de polioxialquileno que contienen vehiculos liquidos fluidos.
CN1198611C (zh) 1999-09-17 2005-04-27 第一三得利制药株式会社 药物抗菌剂组合物
US6500463B1 (en) 1999-10-01 2002-12-31 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
US6762201B1 (en) 1999-10-08 2004-07-13 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
WO2001026652A1 (en) 1999-10-08 2001-04-19 Smithkline Beecham Corporation Fab i inhibitors
ATE294578T1 (de) 1999-10-08 2005-05-15 Affinium Pharm Inc Fab i hemmer
US6730684B1 (en) 1999-10-08 2004-05-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
HU230030B1 (hu) * 1999-10-08 2015-05-28 Debiopharm International Sa Fab I inhibitorok
US6503908B1 (en) 1999-10-11 2003-01-07 Pfizer Inc Pharmaceutically active compounds
EP1227096B1 (en) 1999-10-19 2004-09-22 Sato Pharmaceutical Co. Ltd. 4-oxoquinolizine antimicrobials having 2-pyridone skeletons as the partial structure
US6951729B1 (en) 1999-10-27 2005-10-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. High throughput screening method for biological agents affecting fatty acid biosynthesis
NZ518401A (en) 1999-10-29 2004-01-30 Nektar Therapeutics Dry powder compositions having improved dispersivity
US6531291B1 (en) 1999-11-10 2003-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Antimicrobial activity of gemfibrozil and related compounds and derivatives and metabolites thereof
US6514986B2 (en) 2000-11-22 2003-02-04 Wockhardt Limited Chiral fluoroquinolone arginine salt forms
US6656703B1 (en) 1999-12-29 2003-12-02 Millennium Pharamaceuticals, Inc. High throughput screen for inhibitors of fatty acid biosynthesis in bacteria
US6372752B1 (en) 2000-02-07 2002-04-16 Genzyme Corporation Inha inhibitors and methods of use thereof
AU2000255628A1 (en) 2000-03-28 2001-10-08 Council Of Scientific And Industrial Research Formulation comprising thymol useful in the treatment of drug resistant bacterial infections
EP1280753A1 (en) 2000-04-21 2003-02-05 Rhodia/Chirex, Inc. Process for preparation of r-1-(aryloxy)propan-2-ol
AU2001282988B2 (en) 2000-07-26 2006-01-05 Atopic Pty Ltd Methods for treating atopic disorders
US6288239B1 (en) 2000-09-19 2001-09-11 Board Of Trustees Operating Michigan State University 5-trityloxymethyl-oxazolidinones and process for the preparation thereof
US7048926B2 (en) 2000-10-06 2006-05-23 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Methods of agonizing and antagonizing FabK
US6821746B2 (en) 2000-10-06 2004-11-23 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Methods of screening for FabK antagonists and agonists
EP1332131A2 (en) 2000-11-07 2003-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
US20020107266A1 (en) 2000-12-12 2002-08-08 Marguerita Lim-Wilby Compounds, compositions and methods for treatment of parasitic infections
US6388070B1 (en) 2001-01-05 2002-05-14 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Thioester derivatives of thiazolyl acetic acid and their use in the preparation of cephalosporin compounds
US6495158B1 (en) 2001-01-19 2002-12-17 Lec Tec Corporation Acne patch
EP1560584B1 (en) 2001-04-06 2009-01-14 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
US6573941B1 (en) * 2002-04-22 2003-06-03 Thomson Licensing Sa Low bit rate compression format conversion for improved resolution
US6503906B1 (en) 2002-02-21 2003-01-07 Ren-Jin Lee Method for optimizing ciprofloxacin treatment of anthrax-exposed patients according to the patient's characteristics
EP1575951B1 (en) * 2002-12-06 2014-06-25 Debiopharm International SA Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy
WO2004082586A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Phamaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
DK1828167T3 (da) * 2004-06-04 2014-10-20 Debiopharm Int Sa Acrylamidderivater som antibiotiske midler
KR20080075027A (ko) 2005-12-05 2008-08-13 아피늄 파마슈티컬스, 인크. Ｆａｂｉ 억제제 및 항박테리아제로서의헤테로시클릴아크릴아미드 화합물
JP5468899B2 (ja) 2006-07-20 2014-04-09 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． Ｆａｂｉインヒビターとしてのアクリルアミド誘導体
EP2125802A4 (en) 2007-02-16 2014-08-20 Debiopharm Int Sa SALTS, PRODRUGS AND POLYMORPHES OF FAB I INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
AU7874700A (en) 2001-04-23
HUP0203122A3 (en) 2004-01-28
UY26380A1 (es) 2001-04-30
AR025976A1 (es) 2002-12-26
JP4803935B2 (ja) 2011-10-26
ZA200202631B (en) 2003-05-28
HUP0203122A2 (hu) 2003-01-28
PE20010635A1 (es) 2001-08-15
PL354892A1 (en) 2004-03-22
CN1197860C (zh) 2005-04-20
NZ517706A (en) 2004-01-30
US7790716B2 (en) 2010-09-07
KR100823382B1 (ko) 2008-04-17
IL148820A (en) 2007-08-19
CZ20021167A3 (cs) 2002-06-12
NO20021638D0 (no) 2002-04-05
NO322708B1 (no) 2006-11-27
JP2003511448A (ja) 2003-03-25
EP1226138A4 (en) 2003-03-05
ECSP003699A (es) 2002-04-23
ATE285821T1 (de) 2005-01-15
BRPI0014470B1 (pt) 2016-08-23
PL201627B1 (pl) 2009-04-30
CA2387016A1 (en) 2001-04-19
DE60017180D1 (de) 2005-02-03
US7524843B2 (en) 2009-04-28
CN1378542A (zh) 2002-11-06
US20080125423A1 (en) 2008-05-29
IL148820A0 (en) 2002-09-12
CZ302015B6 (cs) 2010-09-08
ES2231275T3 (es) 2005-05-16
US6846819B1 (en) 2005-01-25
US8173646B2 (en) 2012-05-08
EP1226138A1 (en) 2002-07-31
BR0014470A (pt) 2002-09-24
CA2387016C (en) 2010-09-28
US7557125B2 (en) 2009-07-07
AU773218B2 (en) 2004-05-20
US20110190283A1 (en) 2011-08-04
EP1226138B1 (en) 2004-12-29
US20090275572A1 (en) 2009-11-05
KR20020037770A (ko) 2002-05-22
NO20021638L (no) 2002-06-05
HU230030B1 (hu) 2015-05-28
US20050250810A1 (en) 2005-11-10
WO2001027103A1 (en) 2001-04-19
HK1049656A1 (zh) 2003-05-23
DE60017180T2 (de) 2005-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW534909B (en) Acrylamide derivatives for use as Fab I inhibitors, their preparation and the pharmaceutical compositions comprising them
JP4387804B2 (ja) ＦａｂＩ阻害剤
JP4880448B2 (ja) 複数の抗生物質を含む組成物、及びそれを用いる方法
TW201030001A (en) Pyridine and pyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
US9181238B2 (en) N-(pyridin-2-yl)sulfonamides and compositions thereof as protein kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees