TW434251B - Improved therapeutic agents - Google Patents

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4 3 4251 ^ A7 B7 五、發明說明（ 本發明係有關某些被發現具有用於治療腫瘤的重要性 質之核苷衍生物。 該等核苷衍生物為式A的1-召-1)-阿糖呋喃基胞嘧啶 (Ara-C)的酯類：

NH, HO

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (A)

Ara-C有時亦已知為阿糖胞苷（cyUsar)。 A r a - C長久K來已知為治療急性的骨髓白血球過多症 的化學治療劑，但是抗固體臛瘤具有限的效率（Fre及其研 究同仁，Cancer Res. 29 (1369 )，1325 -1332;戴維斯 及其研究同仁，腫瘤學（Oncology)，29(1974)，190 -200 ;Cullinan及其研究同仁，Cancer Treat· Rep. 6 1 ( 1 9 7 7 ) ，1725-1726)。然而*由於Ara-C非常短的生物半衰期和 其高毒性，甚至已發現在白血球過多症的治療上只有有限 的周途。 為了要克服這些困難，許多的工作者已經製備而且測 試Ara-C的前趨藥衍生物。例如，flamaniura及其研究同仁 研究Ara-C的3’-醯基和3\5匕二醯基衍生物（J. Med. Chem -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 43425 1 at B7 五、發明説明（1 ) (請先聞讀背面之注意事項本頁) 1 9 ( 1 9 7 6 )第5號，6 6 7 -674)。 該等工作者製備和測試很多 具有含2到22個碳原子之飽和或不飽和酯基之Ara-C衍生 物，且他們發現許多化合物顯示於老鼠中的抗L121D白血 球過多症高於單獨親代核苷的活性。 由Hamamura及其研究同仁，和其他人於Ara-C的前趨 藥類似物的工作，在由Hadfield及其研究同仁在 Advances in Pharmacdogy and Cheatocheray ，20，19 8 4 ，第24-67頁的回顧之 Ar a-C的前趨藥類似物上。在討 論 Ara-C的酯中，這些作家结論（第27頁）： .雖然許多該等試劑在老鼠中圼現如ara-C的非常有 效之貯藏形式的功能*但在人類中類似的作用沒有被証明 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雖然工作已持續於M Ar a-C為基礎之前趨藥上，包括 3夂和5’-醯基衍生物（參見，例如，Rub as及其研究同仁在 Int. J. Cancer ， 37 ， 1986 ，第 149-154頁，其嗜試，特 別是5’-油烯基- Ara-C之微脂粒配方抗L1210白血球過多症 和黑色素瘤B16性），至現在為止沒有對於臨床醫生已經 有效之該藥物。

Ar a- C的作用的模態依賴其酵素識別如2 ’ ~去氧-核糖 核苷和隨後至核苷酸三磷酸的磷酸化作用（其與正常CTP 競爭K合併至DNA中）。-羥基對嘧哇鹼繞核苷鍵的旋轉 造成立體障礙。聚阿糖核苷酸 (polyarabinonucle- otides)的鹼不能夠正常地疊加，如同聚去氧核苷酸的鹼 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 4 3 4251 a? __B7 五、發明說明（3 ) 所進行者。Ara-C藉由經基質結合之複製結構減緩新修復 D N A的鏈伸長和移動而抑制D N A修復和D N A合成兩者。 (請先閱讀背面之注意事項i寫本頁)

Ar a - C的作用的機制造成在個別細胞中的u不平衡生長”。 Ara-C作用於綑胞周期的S-栢中。對於D8A 合成和最後细 胞死亡的連續抑制作用，在至少一個綑胞周期期間Ara-C Μ足夠高濃度存在是決定性。 A p a - C為什麼不使用於固體腫瘤治療的主要理由是活 性藥物從癌細胞和血隳之再次迅速清除。其明顯地不可能 達成贅生性組纖中顯著築物的细胞内含量，即使討論中的 腫瘤對Ara-C活體外是敏感的。本發明產物的令人繁訝地 延長之半衰期及改變組織分佈釾於該等產物的治療效果是 非常重要的。 我們已經發現，如圔7，8和9中所示，該Ara-C的 3 ’-和5夂0-酯和某些飽和及不飽和脂肪酸非預期地顯示抗 不同腫瘤的良好活性，對照於Ara-C本身和他的單-和二-酯0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明人覺得：一般使用的測試横型（注射至老鼠的 腹腔内的白血球過多症细胞和i.p.治療），活體外模型比 實際臨床情形更可比較和可能已隱藏使用於本發明之經選 擇的A r a - C酯之特別重要的性質，如下所述。 更詳而言之，使用於根據本發明的3 ’ -和5 ’ - 0 -酯為該 等衍生自C i 8或C2 0飽和及單不飽和脂肪酸。 因此，使用於根據本發明之酯類可以式I表示： ~ 6 — ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 3 4251 A7 B7 五、發明説明（+ )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (I) 其中ίί ί和β2分別選自氫，和c i 8 -和C2 〇 -飽和和單不 飽和藤基基圑，但兩者不可皆為氫。 單不飽和醯基基圑的雙鏈可為順式或反式組態，雖然 依其所使用之組態而治療效果可能不同。 單不飽和醢基基圑中的雙鍵之位置似乎亦影響活性。 現在’我們較喜歡使用<«-9位置具有不飽和性的醅。（在 命名法的-系統中，單不飽和化脂肪酸的雙_之位置（ω) 係從鏈之端甲基計算，所以，例如，二十烯酸（C2 〇 ： 1 ω-9)鐽中具有2 0個碳原子及單一雙鍵形成於從鐽的甲基 端計算之碳原子9和1 0間）。因此，我們較喜歡使用衍生 自油酸8 : 1，w-9，順式）反油酸（Ci 8 : 1，ω-9 ，反式）和二十烯酸（C2〇 :1，ω-9，順式）和（C2o : 1 ，ω-9·反式）和硬脂酸s : 0)和二+酸（C2 0 : 0)之 Ara-C酯。 -7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（；2〗OX29X公釐） (請先鬩讀背面之注意事項寫本頁) -裝. 訂 線 43425 1 A7 B7

五、發明説明（g) 根據本發明3 和5 ’ - 0-單酯和3 S 5 ’ - 二酯皆可使 用於治療不同腫瘤，但是一般較佳為5 ^ 0 -單酯。該等3 ’ ，5，-0_二酯在親脂性質是有利的情彩被預期是有效的，例 如在該脂類組織中的吸收（absortion)或吸收（uptake)。 其中R i和Ιί2分別選自氫，反油醯基，油醯基3硬脂 醯基，二十碳烯醯基（順式或反式）和二十烷醯基，但Rj 和Κ·2不可兩者皆為氫，油醸基或硬脂醯基，當為油醢 基或硬脂醯基時，Ri不可為氫及當是反油醢基，油醯 基或硬脂醯基時Rz不可為氬之式（I)化合物為先前技藝中 沒有報導之新穎化合物。 更詳而言之，這些新穎式（I)的化合物如下表A所定 義，其中E !和E2如所給定的： 恙A (請先閱讀背面之注意事項备本頁) 裝

、tT 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Ri Rz 」氫 反油醸基 氫 二十烯醢基（順式） 氫 二十烯醯基（反式） 二十碳烯醯基（順式） 氫 ~ 8 ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 434251 A7 B7 五、發明説明（t ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項^>寫本頁) 裝. -訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 434251 Β7 五、發明説明（7 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二十碳烯醯基（反式） 油醯基 油醯基 二十碳烯醯基（順式） 油醯基 二十碳烯醯基（順式） 二十院藤基 二十烷醯基 二十院藤基 硬脂醯基 硬脂醯基 二十烧黯基 反油醯基 硬脂醯基 二十碳烯醯基（順式） 硬脂醯基 二十碳烯醯基（反式） 硬脂醯基 反油醯基 二十烷醯基 二十碳烯醯基（順式） 二十院廳基 -10- (諳先閱讀背面之注意事項号"寫本頁) Λ)-- .裝_

'1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 43425 1 Α7 Β7 五、發明説明（f) 二十碳烯醯基（反式） 二十烷醯基 硬脂醯基 油醯基 油醯基 硬脂醯基 對於Ar a-C使用的限制因子為其因胞苷去胺酶和去氧 胞苷-單磷酸鹽（dCMP)去胺酶而的降解成非活性的新陳代 謝產物。我們頃令人驚訝地發現本發明的單酯對於該等去 活化酵素是差的受質。此差異諳示該等酯一衍生物比 Ara-C其本身更適合於惡性腫瘤，尤其是RES和CNS中的惡 牲腫瘤之系統或局部治療。 此清楚地証明於圖10，11和12中之白血球過多症腦一 轉移模型中和特別是圖11中所顯示之更具攻擊性的B-細胞 淋巴瘤對於Ar a-C本身是缺乏活性的。 在骨髓白血球過多症臨床的治療中* Ar a-C迅速的去 活性經5-7天的連續輸注補償K建立一 Ara-C之合理穩定的 治療活性的血漿含量。我們已經顯示等莫耳量的輻射標籤 之Ara-C和Ara-C-5’-反油酸酯的靜脈内投予到鼠中，在新 陳代謝率和排泄分佈圖達成有益的變化。從表1和圖20 可知，Ara-C-5 ^反油酸酯的投予產生較高起始全血和血 漿濃度和較慢轉化成Ar a-U二者。從本發明的醏之Ar a-C去 胺基成Ar a- ϋ |在這裡Μ反油酸酯的投予為例觀察明顯地 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X2.97公釐） (請先閱讀背面之注意事項导故客本頁)

434251 A7 B7____ 五、發明説明（^ ) (請先H讀背面之注意事項再餐k本頁) 較慢，和當投予純Ara-C時Ara-C和Ara-U二者的血漿含量 低於48小時之檢測限度時，在Ara-C-5’-反油酸酯投予？2 小時後該二個化合物仍可被定量。如從表2所見*對於投 予之化合物二者Ara-ϋ (UC，0-72小時）的總排泄量是相同 的。在臨床情形中這些結果反映在血中A ra-C的治療活性 的濃度之較廣的時窗。描述於圖13中之活體內白血球過多 症模型，比較Ara-C和5 ’ -反油酸酯，和K酷的1/2D之莫耳 劑量投予證明達成與Ar a-C相似的抗癌效果。 如果觀察到使用該等酯衍生物得到與使用Ar a- C臨床 中所見之相似毒性分佈圖，則在治療性指數之改良應為如 劑量/效果改良的大小之相同等級（X 2 0 )。 在白血球過多症和其他限制於網狀（r e t i c u 1 e )內皮糸 統UES)之疾病的治療中重點當然為活性藥物血漿濃度的 時窗，但是活性化合物在RE S組織中的局限（定義如肝*脾 ，淋巴，肺，腸壁和存在於例如骨髓和全血之自由吞噬細 胞）將會是非常重要的。我們已經觀察（圖21和表1 )到： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉由Ara-C 和Ar a-C-5’-反油酸酯的等冥耳量的靜脈內投 予*活性藥物在RES組織中的濃度顯著較高，且當劑量酯 衍生物時持鑛較寬廣的時窗。分佈和新陳代謝的圖形更詳 細地研究和得自肝的结果示於圖19中。在劑量酯衍生物 之後治療顯著> Ara-C含量維持至少7 2小時。這治療源 發性肝癌或結腸一直腸，胸部，黒色素瘤或其他癌形式之 肝轉移。治療可採取如單一治療，或與外科，放射線或其 ~ 1 2 - 本紙張尺度適用中國國家楯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 434251 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（0 ) 他化學療法組合的治標藥/輔藥治療。 亦觀察到在其他的組織中Ar a- C的增加濃度，和此與 較小體積的分佈之組合可開啟M Ara-C酯治療正常與 Ara-C洎療無關之癌形式。 再者我們料想不到地發現：本發明的酯（圖15)剌激大 程度 NFkappaB的活化，而 Ara-C沒有產生剌激。刺激作 用是並不常見於使用治療性化學品之生物效應，且特別是 不使用傳統的細胞生長抑制劑。這建議：本發明的Ara-C 酯在某些免疫因子上具有剌激的效懕，其能夠再次解釋在 抗癌效果上的驚人進步。此在包括例如白血球過多症和淋 巴瘤的免疫能力姻胞的赘生性疾病之治療上是非常重要的 0 抗藥性癌細胞的發展在目前的癌'之化學療法中是嚴重 的問題。我們已發規（圖7-9)本發明的Ara-C衍生物顯示抗 順式-?1&1^11抗藥性細胞（〇11[3()2 5/01)?)和{〇11抗藥性細 胞（A549)與抗相當之非抗藥性的细胞株的相同效果。我們 相信，此是因該等衍生物不是用於綑胞的藥物排出（drug-ef lux) 機制的受質，例如Mgp 120 MDR泵”，視為多重抗 藥性的現象之原因。 Ara-C的〇 8和C2 0單-和二-酯可根據本發明使用 於許多的赘生性腫瘤的治療中。我們已發規在腦腫瘤例如 神經膠質瘤，和來自例如肉瘤，瘤癌，和白血球過多症的 其他腫瘤的轉移上具特別有希望的效果。目前*神經嘐質 (請先閲讀背面之注$項#-考寫本頁) .裝. 訂 |>心 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 434251 A7 B7 五、發明説明（"） (請先聞讀背面之注意事項再氣寫本頁) 瘤Μ外科，放射療法和细胞生長抑制劑，例如 Ν , Ν -順式 (2-氯乙棊）-正-亞硝基-尿素（BCNU)。然而，藉由這些治 療病狀之預斷是非常差的。 使用苯發明的Ara-C酯之有用效果也已經發現於轉移 性腫瘤中，例如癌瘤，肉瘤，白血球過多症和黑色素瘤。 本發明的範圍及其基本和較佳特徵如後附的申請專利 範圍所定義。 电物放應 撒胞配方 藉由在無菌水中的Ara-C酯（在DMSO中）和卵磷脂（在乙 醇中）之1: l(w/w)混合物製備1毫克/毫升微胞配方。 Clonogenic 擔脂糖檢亩1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 從病人取出活姐織檢體且立刻放置在生長培養基中。 將腫瘤組織機械式隔離*和選擇活细胞。加入化學治療測 試物質，BCNU(在水中）和Ara-C和Ara-C酯（在微胞中），及 將該等細胞種植在軟瓊脂糖培養基中。在培養（7天）終止 之前二十四小時加入3 Η胸苷（Thymi din)。測試物質的活 性在閃爍計算器中定量為cpm。 1 G. Unsgaard及其研究同仁，Acta JJeurochir(Wien) ( 1 988 ) 9 1 ： 6 0 - 6 6 〇 Η_L. 於此處的結果係從病人取得神經膠母细胞瘤獲得。相 同的反應圖形從8個其他的神經膠母綑胞瘤活組織檢體中 -14- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 43425 1 A7 B7 五、發明説明（α) (請先閱讀背面之注意事項再¥t'·本頁) 發現。該曲線圖顯示在 Ara-C和其3’-反油酸基酯和5’-反 油酸酯的活體外比較。結果以未治療控制組之％發表。 採用5β% (CDs 〇)的計數作為是否有效使用於此實際癌細 胞株的治療上。較無用的是與反油酸基酯比較*在此處所 需得到CD5 0值的Ara-C濃度為1Q ^ 5倍。 IS™ 顯示以圖1相同的神經膠母細胞瘤所獲得的结果。該 曲線圖比較輻射療法和化學療法（BCND)。需要獲得CDs。 之大於10格雷（Gy)輻射劑量在治療實務上是沒有意義的。 比較圖1和2，獲得CDs 〇需要之濃度BCNU約高於便用 Ara-C酯所需要之濃度10倍，但是可合理地比得上簞獨Ara -C 1_3. 該等結果係從取自黑色素瘤的腦轉移之活組織檢體獲 得。在此處Ara-C和3 和5 反油酸酯間的差異不是像使 用神經膠質瘤一樣顯著，但仍高於1 0倍之等級。 Μ_L· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此顯示BCNU在黑色素瘤細胞株的活性。比較該等Ara-C酯，在此處B C N U需要大於1 X 1 Ο2的較高濃度K得到C D s。 0 m_s_ 此曲線圖顯示使用癌瘤（肺）的腦移之結果。這些癌細胞更 抗化學療法 > 但在A r a - C和A r a - C酯之間仍存在差異。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) 434251 A7 B7_ 五、發明説明（Οϊ )

Ml_β_ (請先閱讀背面之注意事項#.-r.寫本頁) 此處顯示使用BCNU治療癌瘤（肺）之腦移的結果與Κ其 他细胞株証明之結果相似。 關於所研究的不同細胞種類，似乎在該等A r a - C酯， .單獨Ara-C和BCNU之間在活性上有明顯的差異。lxl〇2的 加強效力作用對治療情形是非常有希望的。該等發現指示 5’酯比3’酯稍為更有效。 细_去活化-患玆形成夕能力 對於數個化合物經由形成集落能力的損失测定細胞 去活化。所使用的细胞為已建立之發性子宫頸癌，NHIK 3 0 2 5，NHIS 3 0 2 5/DDP，其之順式-DDP-抗藥性的變異株或 A549细胞（人類的肺癌）之人類细胞株的细胞。該等綑胞暴 露在測試化合物經4最多至2 4小時。測試化合物Μ微胞溶 液投予。在培育約1 2天之後計算菌落的數目。 Μ_7_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

曲線圖顯示測試化合物Ara-C，Ara-C-5’-反油酸酯， Ara-C-5’-硬脂醋 * Ara-C-5’-二十礙輝酯和 Ara-C-5’-岩 芹酸酯的活體外比較。該结果Μ相對於未治療的控制組減 少9 D %細胞存活率所需劑量表示。從曲線圖可知，與 Ar a-C本身比較，在暴露於該等酯後觀察到實質上較高的 Ν ΗI K 3 G 2 5綑胞去活化。與A r a - C比較，在1 0 % .存活率含 量之劑量修正因子之對於Ar a-C-酯為在3到5之範圍，其意 為獲得如該酯所觀察到之相似的減少集落形成能力Ai>a-C -1 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） 434251 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 需 要 高 3到5倍的劑 量0 圖 此 處的结果Μ NHIK 3 0 2 5/DDP细胞治療4小時獲得 0 .與 Ar a - C之效果比較，觀察到Ar a-C-5夂反油酸酯的增強 效 .果 與 在 NHIK 3025 ffl胞所觀察到的增強效果相似的。增 強. 效 果 —T* 小 因於抗順式 -DDP性而定。 圖 9 曲 線圖顯示使 用A 5 4 9綑胞（人類的肺癌细胞）集落形 成 能 力 Μ 比較該測試 化合物Ara-C，Ara-C-5’-反油酸酯， Ar a - C- 5’-硬脂酯 Ara-C-5’-二十碳烯_和 Ara-CW- LLt 石 芹 酸 酯 之活體外结 果。該等綑胞曝露24小時。最高鈍化 觀 察 為 Ar a-C-5’-硬脂基酯，但是增強效果亦觀察為反油酸 酯 和 山 石 芹酸酯。 SL 中 的R a .U人類 R -狱R癍細胞-Sk腦臌痛病椹铟 所 使用的模型 是在裸鼠中腫瘤之軟腦膜生長的腫瘤 模 型 〇 將 lxlOe細胞 的B-細胞腫瘤株Raj i經由小腦延髓池 ( c i S t er na magna) (c . m .)注射進入4 - 5個星期大之裸鼠 的 脊 髓 液 體内。如果 未治療的話該等動物在1 2 - 1 4天之後 發 展 神 經 的症狀。K 3或4個快速濃注將4tlul注射至小腦延 髓 池 腦 內 治療被麻醉 動物。在綑胞接種之後1天開始治療 0 測 試 化 合物為Ar a- C-V-反油酸酯（在微胞中），及Ara ^ C 0 Ar a - C 投予於最大可容忍的劑量（MTD) 和A.ra-C-5 反 油 酸 酯之等莫耳 劑量兩者。在約1 4 天之後控制組動 物 -1 7 - 請 先 閱 面 之 注 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

I 裝 訂 43425 1 A7 B7 夂、發明説明（) (¾ NaCl治療或空脂質體（沒有Ara-C酯的微胞）>自中央 神經糸統顯示症狀。 Μ_LQ. 如與Ara-C比較，在第1 ，2和4天M Ara-C-反油酸 酯的3個快速濃注增加1 3 5 %無症狀的潛伏狀態週期，死 亡之平均天數從13天延遲至3G.5天，如圖1Q所知。ι一隻鼠 存活超過70天，和被考慮為已治癒。在第76天在屍體解剖 沒有觀察到腫瘤。這無疾病存活率之增加優於不同類型之 人類腫瘤的可比較模型中測試之其他治療選擇所獲得的結 栗。 匾11. 得自M Ra j i细胞接種於腦中之裸鼠的額外實驗存活率 曲線圔，M4個大丸劑劑量治療顯示於此圖中。在1 ，2 ，3和4天每日投予一個大丸劑劑量至小腦延髓池肉。如 早先的實驗中，沒有觀察到Ara-C效果，無論在Ara-C之最 大可容忍的劑量（MTB)，或是在Ara-C-反油酸酯之等莫耳 劑量。給予Ara-C-反油酸酯之組的结果甚至更著高於早先 的實驗。5隻鼠中3隻是仍活著的且在第7Q 天無症狀。 他們被考慮為已治癒。這是最有希望的。5 / 6控制組鼠 在第 13天死亡。第6控制組鼠在腫瘤細胞注射第7D天之 後沒有脊髓液體回流進入注射器內且無神經症狀。根據正 常的程序結果中不考慮這個動物。 裸鼠中的Μ ο 11 4人類的淋W癍ffl朐-鞔腦癌病模型 -18 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 讀 之 注 意 事 項 寫 本 頁 經濟部智葸財產局員工消費合作社印製 434251 ^ A7 B7 五、發明説明（4 ) 所使用的模型為軟腦膜腫瘤之生長在裸鼠中的膣瘤模 型。將1〇6细胞的T細胞腫瘤株Molt4經由4-5個星期大 之裸鼠的cisterna magna(c,ia.)注射進入脊髓液體内。如 果未治療的話該等動物在20-22天之後發展神經的症狀。 以3或4個快速濃注40ul注射至cisterna magna中int- racerebrally治療麻醉動物。在細胞接種之後1天開始治 療。測試化合物為Ara-C-5’-反油酸酯（在微胞中），及Ara -C。Ara-C投予於最大可容忍的劑量（MTD)和Ara-C-5’-反 油酸酯之等莫耳劑量兩者。在約20天之後控制組動物（K NaC治療）發展中央神經糸統之症狀。 圖 K Mo 11 4淋巴瘤細胞注射於腦之鼠的存活率為時間的 函數，治療4x之cisterna magna顯示於圖12中。.在此最初 的實驗中，與接受Ara-C或控制組之動物比較接受Ara-C-皮油酸酯之動物延遲死亡的開始。每組動物的數目為：控 制組（7)，Ara-C-反油酸酯（3)和 Ara-C(5)。 使用Raji人類的B-MR痼細朐夕ft#拢禍冬症椹型

MlxlG6 Raji人類的B-淋巴瘤綑胞靜脈內注射SCID鼠 。該等鼠在腫瘤细胞注射7，9，11，13和15天M2Q毫克/ 公斤/天的Ara-C -反油酸酯，200毫克/公斤/天之 Ara-C或控制組治療。動物顯示由於腥瘤生長结果的後足 的癱瘓。K不同治療方法處理之動物的死亡之平均天數顯 示於圔1 3 6 -1 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ 297公釐j I----.-----裝-- (請先閱讀背面之注意事項^--^-寫本頁) -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 43425t A7 B7 五、發明説明（η ) 圖 ΐ 3 MRaji人類的Β -淋巴瘤细胞靜脈内注射的SCID鼠的平 均存活率顯示於此圖中，在7，9’ 11，13和15天各MAra-C-反油酸_ ’ Ara-C或控制組靜脈内注射一次治療。該等 劑量為Ara-C-反油酸酯的20奄克/公斤和為Ara-C的200毫 克/公斤。在等莫耳基礎上，與控制組和Ara-C治療之動 物比較，比較於Ara-C劑量’ Ara-C-反油酸酯減少20倍的 劑量，增加平均存活率。每組動物的數目是7。 圖 14 MRaji人類的B-淋巴瘤细胞靜脈內注射的SCID鼠的存 活率顯示於此圖中，在7-11天M Ara-C-反油酸酯，Ara-C 或控制組腹膜内每日注射一次治療。當治療Μ每天.重複代 替隔日時，使用Ar a-C-反油酸之酯平均存活率時間極為延 長。 細朐的踺錄闵？ 活化； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用以包含/8 -半乳糖苷酶用的基因之CM V促進劑/增 強劑安定轉染的人類SW480大腸结腸腺癌细胞。轉錄因子 SFkappaB的活化造成酵素点-半乳糖苷酶在细胞質之增加 數量。使用於570奈米光學密度當做參數定量泠-半乳糖的 數量。在曝露於測試化合物4小時之前該等S W 3 8 G细胞培養 2-3天。洗滌及準備該等细胞，及記錄不同化合物光學密 度0 画 15 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐ΐ 434251 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（// ) 在曝露於Ara-C後測量無卢-半乳糖活性’而卢-半乳 糖苷酶活性的實質增加觀察如暴露於Ara-C-反油酸酯後於 570奈米光學密度的增加。此指示一使用A ra-c_反油酸酯 獲得轉錄活化劑蛋白質NFkap pa B的令人驚訝之高誘發性。 NFfc-appaB包括於免疫因子之範圍的基因控制，及藉由 Ar a-C-反油酸酯的活化可解釋該等Ar a-C-反油酸酯所觀 察的改良的抗癌劑效果。可預期的：某呰免疫细胞被 A r a-C-反油酸酯剌激，其特別興趣於對白血球過多症和淋 巴瘤的治療。 坑窗.mTi.X/SM P,瘤的Ara-C-反油酸.酯對Ara-C的抗腫瘤活. 重2 0-2 5克之CBA老鼠在0天M lx 105 TLX/5腫瘤.細胞皮 下接種鼠蹊部地’。在3，4，5 . 6和7天M Ar a-C-反油酸酯 或Ar a-C腹膜内投予。劑量為在6.25-50毫克/公斤/天範 園。每組每次治療5隻老鼠和1 0隻帶有腫瘤之控制組。藉 由平均生命期（ILS)增加對控制組評估活性。 圖 1 6 在K Ara-C-反油酸酯或Ara-C治療，i.P治療5天後之 帶有T LX/ 5淋巴瘤腥瘤之鼠和他們的平均生命期（每組5隻 之平均數增加顯示在這個圖中。Ar a-C僅於劑量25毫克 /公斤具活性，而AnC反油酸酯在劑量1 2 . 5毫克/公斤 和2 5毫克/公斤具活性。與A r a- C的3 2 比較平均生命 期之最大增加為47.2%。 -2 1- ----------裝-- (請先聞讀背面之注意事項-^-秋賞本肓) 訂 線 .JJ 團 j _i 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 434251 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（θ) (hcunsngiosarcoma^^ffl tfl Sr TT)鼠中^ Ara-C-反油酿酿對Arp-C的抗脯瘤活件。 SC ID鼠以PV/ 2 b/ 3 5血管內皮瘤細胞腹膜肉接種。鼠 Μ 2 5毫克/公斤/天的製備於微胞中之Ar a-C-反油酸酯每 星期治療5天，Ara-C-反油酸酷溶解在DMS0中，Ara-C溶 解在PBS中。控制組分別地是空的微胞，DMS0或PBS。該等 動物在週末不被治療。存活率是研究的目的。 S__17_ 已M PV/ 2b/ 3 5血管内皮瘤细胞腹膜内接種的SCID鼠 之存活率。M Ara-C-反油酸酯治療之動物的存活率極為提 高。與控制組比較觀察K製備於微胞中之Ara-C-反油酸酯 和溶解在D M S 0中之A r a - C -反油酸酯二者所提高的存,活率。 圖】.8 在這裡所提出的結果係得自生長於裸鼠的神經膠母細 胞瘤腫瘤中的5 ’-Ara-C反油酸酯的研究。將神經膠母細胞 瘤細胞株U-118 (Uppsala)組纖培養皮下注射於裸鼠中。生 長腫瘤的一小部份（2x2毫米）轉移到新的老鼠中。皮下腫 瘤在各種不同的動物中顯示某種程度的不同生長速率，但 是在4-6毫米之大小，K 10毫克/毫升Ara-C酯的微胞溶液 的注射腫瘤内。視實際腫瘤大小而定，該等動物接受相同 的相釾量的測試物質。控制組給予生理食鹽水。生長速率 Μ相葑腫瘤體積（RTV)記錄。控制組腫瘤追踪此癌類型是 典型之相當正常的生長圖形。注意的是治療動物的腫瘤生 -2 2 - 本紙張Α度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） II ^1 ^1 ^1 ^1 [:訂 备 「/. .:) (請先閲讀背面之注意事項—从寫本頁) '、、 43425 1 A7 B7 __ 五、發明説明（％) (請先間讀背面之注意事項H寫本頁) 長完全停止。進一步地，該等動物沒有顯示出毒性副作用 的訊息，其在Ar a - C的情況會因貧血或出血發展而損壞骨 髓的毒性副作用，也沒有顯示CNS失調之任何訊息。 ^ 4 〇 反油酪酯和1 4 靜腑肉垛予虿嫌桦 鼠^ hh龄蘊物代襯動力，分佈，新陳代謝和排泄 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 4 C-Ara-C-反油酸酯（在微胞中）或1 4 C-Ara-C於 等莫耳劑量靜脈内投予至雄性鼠中，1 4 C-Ara-C-反油酸’ 酯為5毫克/公斤和1 4 C-Ara-C為的2.4毫克/公斤。總 放射性的血漿濃度和新陳代謝產物的血漿濃度在不同的時 間點測定。總放射性的組鱷濃度在注射後最高至1 2 0小時 之不同時間點從組纈的範圍測定。萃取肝組嫌，且注射最 高至72小時後測定新陳代謝產物濃度。與Ar a-C 6¾.分佈比 較Ar a-C-反油酸酯的組纖分佈顯著改變。在大部分組纖中 最大濃度顯著較高且發生於1 4 C-Ara-C-反油酸酯投予後 的時間點 > 尤其在全血/血漿，脾，肝和肺。在肌肉，唾 液腺，皮虜和膀胱之最大濃度比較低。在1 4 C-Ara-C-反 油酸酯投予後的0 . 08小時全血中劑量的比例測定為64 . 7%， 顯著高於1 4 C-Ara-C投予後於同一時間系統循環中所存 在之比例（7 . 76% )。經由腎臟系統的排泄反油酸酯比Ara-C它本身更為緩慢。與當投予1 4 C - A r a - C之組雛的排泄比 較，1 4 C-Ara-C-反油酸酯之組織的排泄顯著較慢。 表 Ί 投予等莫耳劑量1 4 C-Ara-C -反油酸酯後或1 4 C- -2 3 - 本^張尺度逋用中國國家標隼（〇^)八4規格（210乂297公釐) 43425 A7 B7 五、發明説明（>1 請 先 閱

Ara-C之後放射性之最大濃度（Mug當量/克）具有相當時 間點之最大濃度。如表中所知，最大濃度發生於二個化合 物之不同組織中和在不同時間點。 轰1 面 之 注 意 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 姐纖 1 4 C-Ara-C-反油酸酯（tmax小時） 1 4 C-Ara-C(tfflax 小 脾 175.2(0.25) 2.406(0.08) 血漿 55.60(0.08) 3.058(0.08) 全血 47.32(0.08) 2.707(0.08) 肝 42.37(1 小時） 2.526(0.08) 血球 34.37(0.08) 2.201(0.08) 肺 28.97(0.08) 2.144(0.08) 腔靜脈 17.29(0.08) 1.887(0.25) 骨髓 13.23(1 時） 1.950(0.08) 心 10.15(0.08) 1.916(0.25) 腎臟 9.108(0.08) 7.752(0.08) 前列腺 9.014(4 小時） 2.810(0.25) 腦下腺 8.359(0.08) 0.931(0.08) 主動脈 7.795(0.08) 2.213(0.08) 膀胱 6.421(4 小時） 13.07(1 小時） 蹵上腺 5.229(0,08) 1.764(0.08) 唾疲腺 2,366(0,25) 2.505(0.08) -24- 項 p 本 頁 裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4 3 4251 ^ A7 B7 五、發明説明（) 淚腺 4.438(4 小時） 2.460(0.08) 淋巴结 2.831(1 小時） 2.222(0.08) 皮虜 1.793(0.25) 2.189(0.08) 肌肉 1.990(0.25) 2.158(0.08) 胰 2.817(0.08) 2.148(0.08) 胸腺 2.090(0.25) 2.054(0.08) 腦 1.408(0.08) 0.233(1 小時) —---------裝！ (請先閱讀背面之注意事項t寫本頁) δ_2. 在1 4 C-Ara-C-反油酸酯（5毫克/公斤）或1 4 C-Ara-C (2. 4毫克/公斤）靜脈內投予到雄性鼠之後放射性（劑量之 %)的排泄。尿中的放射性排泄的速率顯示1 4 C-Ara-C-反油酸酯比1 4 C-Ara-C為慢。 S_2 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 品/時間（小時） 1尤· C-Ara-C-反油酸酯 1 4 C-Ara-C 0 - 6 59.1± 3·7 85.3± 3.1 6 -24 34.1 土 2.5 8.8土1.9 24-48 2‘7± 0.8 0.5土 0.3 48-72 0.5土 0.1 0.2士 <0.1 72 - 96 0_2土 0· 1 0‘2± 0_1 96-120 0.1 土 <0.1 0.1± 0.1 -25- 本紙張A度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 434251- Λ7 B7 五、發明説明（4 ) 1L T9 在1 4 C-Ara-C-及油酸酷的注射後Ara-C-反油酸酯（P -Ara-C-el)和該等新陳代謝產物Ara-C(P-Ara-C)和Ara-U( P-Ara-U )的肝濃度如圖5 K時間函數作圖Μ及1 4 C-Ara -C本身注射之後 Ara-C(Ara-C)和新陳代謝產栩Ara-U(Ara -U)的濃度Μ時間函數作圖。Ara-C-反油酸酯的注射引起 實質上增加和延長鼠肝暴露至Ara-C-反油酸酯和Ara-C， 且沒有檢測到Ara-U最多可達24小時。在投予Ara-C之後此 強烈對比於Ar a - C的肝濃度。在4小時之後A r a - C的肝濃度 減少到不可檢测的含量，且新陳代謝產物Ara-ϋ存在於所 有的時間點。 ίϋ 9.(i 1 4 C-Ara-C-反油酸酷的靜脈投予後之Ara-C-反油酸 酯和該等新陳代謝產物Ara-C和Ara-U的血漿含量顯示為Ara -C的時間之函數Μ及在1 4 C-Ara-C的靜脈投予後C-Ara-C 和新陳代謝產物Ara-U之血漿含量顯示為時間的函數。Ara -C-反油酸酯投予造成延長Ara-C的血槳含量，可檢測在投 予Ara-C後72時在血漿中的含量與投予24小時後比較。Ara -C到Ara-U的新陳代謝較不廣泛，和在已接受Ara-C-反抽 酸酿的動轍中較晚開始。 圖 21 .在1 4 C-Ara-C -反油酸酯（P)或1 4 c-Ara-C的靜脈投 -26™ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項tk本頁) 裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 434251 A7 B7 五、發明説明（呌） (請先間讀背面之注意事項f寫本頁〕 予後總放射性的組織濃度K時間的函數作匾。顯示於曲線 圖之組織為肝，脾，肺，骨和骨髓。在所有相當組織的最 多可達120小時中在所有的時間點1 4 C-Ara-C-反油酸酯 的注射後放射性的濃度是較高的。 本發明的Ar a-C酯可以用於投予之傳統載體和賦形劑 調配。 用於神經膠質瘤治療和其他固體腦腫瘤之洎療的最有 希望的療效，我們規在面對在將被攻擊的腫瘤的位置局部 沈積活性化合物。為了這個目的，該等活性化合物較佳可 Μ如卵磷脂微胞配方存在。例如，腦轉移的較佳治療將會 藉由投予Ara-C酯的配方經由劑量泵或相似裝置進入至脊 髓的疲體内或進入腫瘤區域内。 本發明的Ar a-C酯也可糸統地投予，不是腸内就是非 經腸道。 對於腸内投予*本發明之活性化合物可Μ例如軟或硬 膠囊，錠劑，小粒，顆粒或粉劑，吸入*糖漿，懸浮疲或 溶液存在。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當非經腸道投予時，如注射或浸劑溶液，懸浮液或乳 液的Ara-C酯之製劑是適合的。 該製劑可包含惰性或藥效活性的添加劑，如已知該等 配方技藝所熟知者。例如*錠劑或顆粒劑可包含一系列的 結合劑，填充劑材料*乳化劑，載體物質或稀釋劑。液體 製劑可存在的，例如，於無菌溶液的形式。膠囊除活性成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 434251 泛 at B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（π ) 分之外可包含填充劑衬料或增稠劑。此外，調味改良添加 劑K及通常當做保存，安定化，溼氣保持的物質及乳化劑 ，改變滲透壓力的鹽，緩衝液和其他的添加劑也可存在。 根據本發明之製劑的投予劑量將依照使用的模態和使 用的路徑，和病人的需求而改變。一般成人的平均病人之 系統治療的每日的劑量為約C . 1 - 1 5 0毫克/公斤體重/天 ，較佳為1-5 0毫克/公斤/天。對於局郤投予，例如，軟 齎，可包含從0.卜10重量％之藥學配方，尤其0.5-5重量 % 0 我們期待該等包含Ara-C酯之藥學製劑可包含抗氧化 劑，例如生育酚，N-甲基-生育胺，丁基化羥基茴香醚， 抗壞血酸或丁基羥基甲苯。 組合治療，也就是其中本發明的Ara-C酯的投予係與 其他的治療，例如外科，輻射治療和化學療法一起進行， 也被考慮。例如，腦腫瘤的較佳治療似為外科手術和藉由 系統或局部的投予使用本發明的Ar a- C酯的組合。 於根據發明所使用的Ara-C之酯通常可依照下列反應 式製備：

Nu-OH + FaX 請 先 閱 讀 面 之 注 項 寫 本 頁 鹼

> N u - 0 - F

-HX 其中Nu-OH表示Ara-C* 0為Ara-Cl之糖部分的3’及5’位置 為氧，Fa為飽和的或單不飽和Ci s或C2。脂肪酸之醯基 -2 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 4342 5 1 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（4) 基團， 和X可為C1 > Br或 OR 其 中 其 中 R 為 Fa， C0CH3 COEt 或 C0CF3 ° 因 此，反應 藉 由 核 苷 的 藤 化 作 用 而 進 行 0 此 藉 由 使 用 適當之 脂肪酸的 反 應 衍 生 物 尤 其 醯 基 鹵 或 酸 酐 完 成 〇 當 .使用例 如氯化醯 的 醯 甘 鹵 時 > 將 級 胺 催 化 劑 V 例 如 r： 乙 胺，N， Ν-二甲基 苯 胺 t 毗 啶 或 N， N - 二 甲 胺 基 毗 啶 加 入 到 反 應混合 物Μ結合 所 釋 出 的 氫 鹵 酸 〇 反 rrtrr 較 佳 進 行 於 不 反 hrfctr 溶劑例 如 Ν，Ν-二 甲 基 甲 醯 胺 或 鹵 化 烴 > 例 如 二 氯 甲 烷 0 如 果需要 的話可使 用 任 何 一 個 上 述 三 級 胺 催 化 劑 當 做 溶 劑 9 注意適 當的過量 是 存 在 的 0 反 應 較 佳 應 保 捋 在 5 和 2 5。。 之間。 在24到60小 時 的 期 間 之 後 反 懕 將 實 質 上 完 成 0 反 應的過 程可使用 薄 層 色 層 分 析 法 (TLC) 和 適 當 的 溶 劑 統 監測。 如 Μ T L C 決 定 當 反 應 完 成 時 產 物 有 機 溶 劑 萃 取 和Μ色 曆分析法 及 / 或 從 適 當 的 溶 劑 糸 統 中 的 再 結 晶 而 純 化。當 超過一個 羥 基 且 胺 基 存 在 於 Ar a- C 時 將 會 產 生 ays 臨 化之化 合物的混 合 物 0 所 需 之 個 別 的 單 -和二 0- 酯 可 藉 由 ，例如 ，色層分 析 法 9 結 晶 及 其 他 的 超 臨 界 萃 取 分 離 0 當 需要製備 式 I 的 二 酯 化 合 物 時 > 其 中 R 1 和R 2 是 相 同的醢 基基圑時 f 較 佳 利 用 上 逑 的 方 法 使 用 過 量 適 當 的 醯 基氯化 物0 為 了製備式 I 的 二 酯 化 合 物 其 中 Ri ]R2 不 同 較 佳首先 製備3 ’ -或5 > _ 單 酯 肤 後 將 單 酯 和 適 當 的 IMP 釅 基 氯 化 物 反應而 製備。 - 29 - 請 先 聞 之 注 意 事 項 寫 本 頁 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 43425t瓌 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（糾） 此將藉由下列實施例舉例說明。 富施例 1 5〜0-(反油醮基）卜泠-1)-阿糖呋喃基-胞嘧啶1 £ 將反油醯基氯化物（1.26克* 4·2χ10~3摩爾）於5毫 .升DMA中的懸浮液加至Ara-C HC1(1.007克，3.6x10-3摩 爾）於15毫升二甲基乙醯胺（DMA)中的的溶疲中，且混合物 於30¾搅拌22小時。溶劑在高真空下蒸發，且殘餘物以熱 乙酸乙酯處理和過濾。粗產物以2 M NaHCOs水溶液處理 ，過濾和在矽膠管柱上Μ於氯仿中的甲醇（5 30%)當做溶 離劑糸統鈍化。苒结晶均勻部份Μ產生1.31克（72%)圼白 色固體的搮題化合物（mp. 1 3 3 - 1 3 4 1)。1 H NHR(DMS0-(jU ，300 MHz)S : 7.58(1H， d， H-S)， 7.18(2H， br，d， NH2 )，6.20(1H， d， H-5)， 5.77(1H， d， H-l ”， 5.65(2H， m， OH-2’和 OH-3，）， 5.47(2H， m， CH=CH)， 4.43(1H， m，H - 5 ’ ！），4 . 3 0 (1 H，m，H - 5，2 )，4 . ；l - 4 · 0 ( 3 H，m，H - 2 ’ ，H-3,和 H-4，）， 2·45(2Η， t， CH2 -COO)， 2.05(4H， m， Caz -C=)， 1.63(2H， m， CH2 -C-C00)， 1.35(20H， m， C Hz )，0.97 (3H，t，CH3 )。 1 3 c NMR(DMS〇-d6 > 75 ΜΗζ)δ ： 172.8(C00)> 165.59( C4-N)* 155.05(C=0 2)， 142,86(C-6)， 13fl.ll(CH=CR)， 92.54(C-5) ， 86.23(C-1’） ， 81，86(C-4，） ， 76.83(0-3*) ，74.35(C-2，）， 63.77(C-5’）， 33.46， 31.95， 31.30， 29.03^ 28.97* 28.85- 28.73> 28.52* 28.43- 28,36» -30- 請 先 閲 背 面 之 注 項 再填_ 頁 本紙蒗尺度適用中國國家標準（C.NS ) A4規格（210X297公釐） 4342 5 A7 B7 五、發明説明（J ) 24.48和 22.12(CIU ) ， 13·97(CH3 )。 富施Μ ? 3’-〇-(反油醯基）i-/3-D-阿糖肤喃基-胞嘧啶2 3 2-羥基異丁酸（1. 15克，12x10 - 3摩爾）和反油醯基 氯化物（3 · 1 0克，1 G X 1 0 _ 3摩爾）的混合物於5 〇 攪拌1 小時。加入亞硫醯氯（1.5毫升，21x10 - 3摩爾）和繼續授 拌2小時。反應混合物在減壓下（4 Q毫米汞柱）於50 °C保持 1 4小時。所彤成的2 -反油醯氧基-2 -甲基丙醯基氯化物沒 有任何進一步純化作用而使用，且懸浮於在13毫升無水乙 腈中。加入胞¥ (0.608克，2.5x10 - 3摩爾），且反應混 合物於6 G°C攪拌2 4小時。蒸發掉溶劑，和Μ乙醚處理殘餘 物。粗產物於4 0毫并吡啶-甲醇1 : 1在8 0 t搅拌2卩小時》 然後將其蒸發到乾，且產物在矽膠管柱上純化。再结晶均 勻部份Μ得到0 . 4 4 6克（3 5% )圼白色固體之標題化合物 (mp. 1 64-166 °C ) = 1 H NMR (DMSO-de ，3 0 0 MHz) δ ： 7.71(1H，d · H-6)，7. (2H · br.d - NH2 )，6.1(1H，d，H-5)，5.88(1H，d > Η-1 )，5.81 ( 1H * d，OH-2，），5.45(2H，i - CH = CH) · 5.18{1H ，m，OH-5，），5.06( 1H，dd，H-3’），4·18(1H，m，H-2’） ，4 . 0 1 (1 fl，m，H - 4，），3 . 7 5 ( 2 B，ifl，H - 5，），2 · 4 7 ( 2 H，t ，CH2 -COO) > 2.06(4H，m，CH£ -C = )，1.65(2H > m，CH2 -C-C00) ， 1.35(20H， m ， CH2 )， 0.97(3H， t， CH3 ) ° 1 3 C NMR(DMS0-d6 - 75 MHz) g ： 172.15 (COO) > 165.67 -3 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210Χ297公釐） 請 先 閱 背 面 之 注 項 t 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7____ 五、發明説明（4) (C 4 - Ϊ3) * 1 5 4 . 9 5 ( C = 0 )，1 4 2 . 7 2 ( C - 6 )，1 3 0 , 1 1 和 1 3 0 , 0 8 ( CH=CH)， 92.59(C-5)， 86.24(C-1，）， 82.75(C-4，）， 78_72 (C-3’），72.29(C-2*)，61.15(05，），3 3.4 3，31.37， 31.30， 29.03， 28.99， 28,85， 28.73， 28.53， 28.41， 28.36， 24.40， 22.12(CH2 )， 13.97 (CH3 )〇 實施例 3__ 5，_0_(順式-11-二十碳烯藤基）卜；9-〇-阿糖呋喃基-胞嘧啶 將順式-1卜二十碳烯醯基氯化物（1.0 6克，3.22x10-3 摩爾）於30毫升DMA中的溶液加到Ara-C-HCl(0.87克，3·1χ 10 - 3摩爾）在30毫升！UN-二甲基甲醢胺的懸浮液中，且 反應混合撖於25°C攪拌24小時。在高真空蒸發溶劑’及將 殘餘物溶解在60毫升沸騰乙醇中，並將20毫升水和.20毫升 飽和NaHC〇3溶液加至其中。室溋過濾粗產物且溶解於100 毫升沸騰乙醇（60%在水中）中。從乙基乙酸酯再結晶粗產 物以得到1 . 1克（6 6% )圼白色固體的標題化合物。 1 H NMR(DMS0-de ， 300 MHz) δ ： 7.45(1 Η， d， Η-6)， 7·1(2Η， br.d， ΝΗ2 )， 6.08(1Η， d， Η-1，）， 5.65(1Η’ d ，Η-5) - 5.55{2Η » m， ΟΗ-2,ί0ΟΗ-3,) > 5.32 ( 2fi > m，CH = CH)，4 . 2 5 (1Η > m，H-5、），4 . 15 (1H > nt，H - 5,2 )，4.0 -3. 85 (3H - m， H-2! > H-3，， H-4 ' ) * 2.33(2H - t， CH2 -COO)，1 . 95 (4H - fli，GHz -C = ) > 1.5(2H，m，CHz -C-C00) ，1 . 2 5 ( 2 4H » m，CH2 ) » 0.85(3H * t > CH3 ) 〇 1 3 C NME(DMS0-d6 * 75 MHz)5 ： 172.79(COO)* 165.59 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之?±'$項#/-歡寫本頁) •裝. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（％ A7 B7 (C-4) > 1 5 5.08 (C = 0 2 )* 1 42.78 (C-6)* 1 29 . 6 Ο { CΗ = CΗ) « 92.52(C-5)， 86.21(C-1’）， 81.82(C-4，）， 76.75(C-3，）， 94，25 (C，2’），6 3 . 7 6 (C-5’）， 3 3 . 4 1 * 3 1 . 30，29.11 * 2S.85，28·72，28_60，2 8 . 4 2 , 2 6.5 7， 2 4.4 6， 22.11 (CHg ) . 13 . 94 (CH3 ) 〇 參考資料： 1 _ D · T . G i s h 及其研究同仁；J . M e d . C h e m · 1 4 (1 9 7 1) 1159 〇 2·Ε· K_ Bantaaiura 及其研究同仁，J. Med. Chem. 19 (1976)667。 3·Ε· K. Haraamitra 及其研究同仁，J. Med. Chem，19 ( 1 9 7 6 ) 6 5 4。 請 先 閲 之 注' 意 事 項 i 裝 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（BOX297公釐）

Claims (1)

1. 434211 A8 B8 C8 D8 申請

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0) 其中Ri和1?2分別選自氫，反油醯基，油騸基*硬脂醢基 *二十碳烯醢基（順式或反式）和二十烷醢基，但Ri和兒2 不可皆氮，油釀基或硬脂醸基•當Rz 為油醸基或硬胞醸 基時，Ri不可為氫和當Ri為反油釀基，油豳基或硬脂醢 基時，R2不可為氫。 2.— _用於治療腫瘤之藥學姐成物，其包含一種式（I) 的 Ara-衍生物，

   經濟部智慧財產局員工消費含作钍印製 (I) 其中h和112分別為選自氪和“ 8 -和Cz 〇 -飽和或單不 胞和醢基，但Ri和R2不可皆為氫。 3.根據申誚專利範圃第1項之式（I)的Ara-C衍生物· -1- 本紙掁尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐) 43425 1 Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財.4局員工消費合泎杜印製 六、申請專利範圍 其中Rt 分別埋自氫和飽和或ω-9單不飽和Ci 8 -和 C 2 〇 -醱基。 4. 根據申請專利範圃第3項之式（U的Ar a-C衍生物， 其中Ri為氫。 5. 根據申請專利範圃第4項之式（I)的Ar a-C衍生物， 其中為反油醢基或二十碳烯睡基（_式或反式）。 6. 根據申讅專利範疆第1項之式（I)的Ar a-C衍生物| 其係用於製造局部治療腫瘤用的藥學製劑。 7. 根據申請專利範圍第1項之式（I)的Ara-C衍生物， 其係用於製逋系統洎療的腫瘤的藥學製劑。 8. 根據申請專利範圍第1項之式（I)的Ara-C衍生物， 其係用於製造治療網狀内皮系統（R£S)中腫《的藥學製劑。 9. 根據申請專利範圍第1項之式（I)的Ara-C衍生物* 其係用於製造洎療中央的神經系統（CNS)中腫痫的藥學製劑 0 10. 根據申謫專利範圍第1項之式（1>的Ara-C衍生物， 其係用於製造治療轉移性腫瘤的藥學製劑。 11. 根據申請專利範圍第1項之式（I)的Ar a-C衍生物· 其係用於製造治療白血球過多症的薄學製劑。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格< 210X297公釐） (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)