JP4372227B2 - 改良された治療剤 - Google Patents
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Description
本発明は腫瘍の処置のために有用な性質を有するある種のヌクレオシド誘導体に関する。
ヌクレオシド誘導体は、次の式Aで表される1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(Ara−C)のエステルである。
Ara−Cは又シトサルとしても知られている。
Ara−Cは、急性の骨髄性白血病の治療において化学療法剤として長い間知られていたが、固形腫瘍に対しては限られた効力を有していた。(Fre et al., Cancer Res. 29(1969), 1325-1332, Davis et al.,Oncology, 29(1974)、190-200, Cullinan et al., Cancer Treat.Rep.61(1977), 1725-1726)。しかし、白血病の治療においても、Ara−Cはその非常に短い生物学的な半減期と高い毒性のために限られた用途が見いだされたのみであった。
これらの欠点を克服する観点から、多くの研究者がAra−Cのプロドラッグ誘導体を調製し試験してきた。例えば、浜村らはAra−Cの3’アシル誘導体及び3’5’−ジアシル誘導体を検討した(J.Med.Chem.19(1976)No.5,667-674)。これらの研究者は、炭素原子数2ないし22の飽和又は不飽和エステル基を有する多くのAra−C誘導体を調製し試験し、これらの化合物の多くは親のヌクレオシド単独よりもL1210白血病に対してマウスで高い活性を有することを示した。
浜村らのAra−Cのプロドラッグ類似物についての研究は、Advances in Pharmacology and Chemotherapy,20, 1984,21-67頁の中で、Hadfieldらによって再検討された。Ara−C−5’エステルの検討の中で著者らは以下のように結論している。
「これらの物質の多くはマウス中で非常に効率的なAra−Cの補給所としての機能するように見えるが、人間での類似の作用は証明されなかった。」
3’−及び5’−アシル誘導体を含むAra−C系プロドラッグ研究が続けられたが、今日まで臨床医に実用化された薬品はない(例えば、Rubasら, Int.J.Cancer,37,1986,149-154頁。彼らは特に5’−オレイルーAra−Cリポソーム製剤を白血病L1210及び黒色腫B16に対して試験した。)。
Ara−Cの作用の態様は、2’−デオキシリボシドとしての酵素的認識と、DNAに組み込むために通常のCTPと競合する、引き続き起こるヌクレオシド三リン酸へのリン酸化反応に依存している。2’−ヒドロキシ基がヌクレオシド結合の周りのピリミジン塩基の回転の立体障害を起こす。ポリアラビノヌクレオチド塩基は、通常ポリデオキシヌクレオチド塩基で行われるように積み重ねることはできない。Ara−Cは、マトリックス結合複製機構を通して、鎖の延長と新しく複製されるDNAの運動の低下の両者によって、DNAの修復とDNAの合成を妨害する。Ara−Cの作用メカニズムは分裂細胞の不均衡成長をもたらす。Ara−Cは細胞周期のS−期で働く。DNA合成の連続的な妨害と最終的な細胞死のために、少なくとも一細胞周期の間十分に高濃度でAra−Cが存在することが極めて重要である。
Ara−Cが固形腫瘍の治療に使用されない主な理由は、ガン細胞と血漿から薬効成分が急速に排除されることにある。たとえ問題の腫瘍が試験管内でAra−Cに敏感であっても腫瘍性の組織の中で薬効成分の有意な細胞内濃度を達成することは明らかに不可能である。この発明の物質の驚くべき長期化された半減期と変化した組織分布がこれらの物質の治療作用に対して非常に重要である。
図7、8、9に示すように、我々はAra−Cと一定の飽和及び不飽和脂肪酸の3’−及び5’−O−エステルがAra−Cそのもの及び他のモノ及びジエステルに比べてして異なった腫瘍に対して予想外の優れた活性を示すことを見出した。
本発明者らは、普通に使用されるテストモデル(マウスの腹腔への白血病細胞の注入と治療)は実際の臨床の状態よりも試験管内モデルに近いものであり、以下に述べるように本発明に使用する選ばれたAra−Cエステルの特に価値のある特性を隠すように作用すると考える。
更に詳しくは、本発明に従って使用する3’−及び5’−O−エステルはC18またはC20の飽和及びモノ不飽和脂肪酸から誘導されるものである。
即ち、本発明に従って使用するエステルは次の式(1)によって表される。
ここで、R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子ならびにC18またはC20の飽和及びモノ不飽和アシル基からなる群から選ばれる。ただし、R1とR2は同時に水素原子となることは出来ない。
モノ不飽和アシル基の二重結合は、治療効果は立体配置によって異なるが、シス又はトランスのいずれでも良い。モノ不飽和アシル基の二重結合の位置もまた活性に影響するように見える。現在のところ、ω−9位置の不飽和エステルの使用が好ましい。(ωシステムの称呼法では、モノ不飽和脂肪酸の二重結合の位置(ω)は末端のメチル基から数える。したがって、例えば、エイコセン酸(C20:1,ω−9)は20炭素鎖で末端のメチル基から9と10番の炭素の間に一つの二重結合を形成しているものである。)従って、オレイン酸(C18:1,ω−9,シス)、エライジン酸(C18:1,ω−9,トランス)、エイコセン酸(C20:1,ω−9,シス)及び(C20:1,ω−9,トランス)、ステアリン酸(C18:0)及びエイコサン酸(C20:0)のAra−Cエステルの使用が好ましい。
3’−O−及び5’−O−モノエステルおよび3’,5’−O−ジエステルも本発明により種々の腫瘍の治療に使用出来るが、一般に5’−O−モノエステルが好ましい。3’,5’−O−ジエステルは例えば脂質組織中の吸収あるいは取り込みのような脂質親和性の場合に有用であると期待出来る。
一般式(1)の化合物は、R1及びR2がそれぞれ独立に水素原子、エライドイル、オレオイル、ステアロイル、エイコセノイル(シスまたはトランス)、エイコサノイルから選ばれ、ただしR1及びR2は両者が同時に水素原子、オレオイル、ステアロイルではなく、R2がオレオイル又はステアロイルの時はR1は水素原子ではなく、R1がエライドイル、オレオイル又はステアロイルの時はR2は水素原子ではない化合物であり、従来先行技術に報告されていない新規な化合物である。
更に詳しくは、式(1)のこれらの化合物は次の表ーAに示されるR1及びR2で定義される。
Ara−Cの使用の制限要因は、シチジンデアミナーゼとデオキシシチジン−モノフォスフェート(dCPM)デアミナーゼによる不活性メタボライトへの分解である。驚くべきことに本発明のモノエステルは、これらの不活性化酵素の弱い基質であることを見出した。この相違は、これらのエステル誘導体が悪性腫瘍の全身的なあるいは局部的な治療、特にRES及びCNSの悪性腫瘍の治療のためにAra−C自身よりも更に適しているということを意味している。
これは図10、11、12に示す白血病の脳転移モデル及び特にAra−C自身が活性を失っている図11に示す更に攻撃的なB細胞リンパ腫で明瞭に示されている。
骨髄性の白血病の臨床的治療においては、Ara−Cの急速な非活性化は、5〜7日にわたるAra−Cの連続的な注入によって、血漿中にAra−Cの適度に安定な治療活性濃度が得られることにより補償される。我々は、ラットへの放射線ラベルしたAra−CとAra−Cの5’−エライジン酸エステルの等モル量の静脈内の投与後に、代謝速度と排泄分布の価値ある変化が達成されることを示した。即ち、表1及び図20からわかるように、Ara−Cの5’−エライジン酸エステルの投与は、高い初期全血濃度と血漿濃度及びAra−Uへの低い転換速度の両方を与える。上記エライジン酸エステル投与により例証されるように、本発明のAra−CエステルからAra−Uへの脱アミノ化反応は著しく遅く観察されることが観察され、純粋なAra−Cとして投与された時にはAra−CとAra−Uの両者の血漿中での濃度が48時間で検出の定量限度以下であるのに対し、Ara−C−5’−エライジン酸エステルを投与した後では、Ara−CとAra−Uの二つの化合物は72時間でもまた定量され得る。表2からわかるように、Ara−Uの全排泄量(AUC,0−72h)は、投与された両化合物(Ara−C−5’−エライジン酸エステルとAra−C)について同一量である。臨床の状況においては、これらの結果は血液中のAra−Cの治療活性濃度についてより長い時間枠(a broader time window)に反映される。図13に示す生体内白血病モデルにおいて、Ara−CとAra−Cの5’−エライジン酸エステルを比較すると、Ara−Cで達成されたと類似の抗癌作用が1/20のモル投与量のエステルの投与で達成されることが証明されている。
Ara−Cについて臨床で見られたのと同様の毒性プロフィールがエステル誘導体でも観察されるならば、治療指数の改善は投与当たりの効果の改善と同じ大きさ(×20)となるべきである。
細網内皮細胞系(RES)に限った白血病及び他の疾病の処置の主な重要性は、もちろん活性薬剤の血漿濃度の時間枠である。しかし、RES組織(肝臓、脾臓、リンパ、肺、腸管及び例えば骨髄や全血中に存在する遊離貪食細胞として定義される)中に活性物質が局在することも同様に大きな重要性がある。Ara−CとAra−Cの5’−エライジン酸エステルの等モル量の静脈内の投与によって、RES組織内の活性薬剤の有効分濃度が著しく高く、エステル誘導体の投与時により広い時間枠にわたり持続することを観察した。分布と代謝のパターンがより詳しく調べられ、肝臓での結果が図19に示される。エステル誘導体の投与後に治療上有意なAra−C濃度は少なくとも72時間維持される。このことは肝臓癌及び結腸、直腸、胸、黒色腫あるいは他の形態の癌の肝臓転移の治療を可能にする。この処置は単独治療法あるいは外科、放射線あるいは化学療法との組み合わせで緩和/補助治療法として可能となる。
他の組織内でもまたAra−Cの濃度の増加が観察され、これが少ない量の分布との組み合わされて、通常はAra−C処置と関係しない癌形態にAra−Cエステルでの治療を可能にする。
更に、Ara−Cが何ら刺激効果がないのに、本発明のエステルが予想外にもNFkappaBの活性を大きく刺激することを見出した(図15)。この刺激作用は生物学的効果であり、通常は治療用化学物質には見られず、特に普通の細胞増殖抑制では見られない。このことは本発明のAra−Cエステルが抗癌作用を驚くほど改善すると説明されるある種の免疫性因子に刺激作用を有するということを示唆している。これは白血病やリンパ腫のような免疫能細胞を含む腫瘍性疾病の治療に有忠義な重要性がある。
耐性癌細胞の増加は現行の癌の化学療法の重大な問題点である。我々は、本発明のAra−C誘導体がシス−プラチン耐性細胞(NHIK3025/DDP)およびMDR耐性細胞(A549)に対して,対応する非耐性細胞系に対するものと同様の作用を示すことを見出した(図7−9)。これは本発明のAra−Cの誘導体が多薬物耐性として見られる現象の原因となる”gp 120MDRポンプ”のような細胞薬物流出メカニズムのための基質ではないからであると確信する。
Ara−CのC18及びC20のモノ及びジエステルが本発明にしたがって新生物形成性の腫瘍の治療に使用出来る。我々は、神経膠腫のような脳癌及び白血病と同じく肉腫や癌腫のような他の腫瘍からの転移に特に明瞭な効果を見出した。現在神経膠腫は外科治療、放射線治療及び細胞性塞栓(cytostatica)、例えばN,N−シス(2−クロルエチル)ーN−ニトロソ尿素(BCNU)などによって処置されている。しかし、これらの処置による予後は非常に貧弱である。
本発明のAra−Cエステルの有用な効果は癌腫、肉腫、白血病、黒色腫のような転移性癌においても見出された。本発明の範囲およびその必須要件、より好ましい要件は特許請求の範囲に定義されている。
生物学的作用:
ミセル処方
1mg/mlのミセル処方が、無菌水中でAra−Cエステル(DMSO中)とレシチン(エタノール中)を1:1(重量/重量割合)で混合することによって調製した。
クローン原性アガロース評価 1)
生検材料が患者から採取され直ちに培養媒体中に置かれた。腫瘍組織が機械的に分離され、生細胞が選ばれた。化学療法試験物質としてBCNU(水中)とAra−CとAra−Cエステル(ミセル中)が添加され、そして細胞が柔らかいアガロース媒体で培養された。培養(7日)の終了前24時間チミジンが添加された。試験物質の活性はシンチレーションカウンターでcpmとして定量された。
1)G.Unsgaadらによる, Acta Neurochir(Wien)(1988)91頁60-66行
図1
図1は患者から採取した膠芽細胞腫での結果を示す。8種の他の膠芽細胞腫の生検材料で同じ応答パターンが得られた。グラフはAra−Cとその3’−エライジン酸エステル及び5’−エライジン酸エステルの試験管内比較を示す。結果は未処理のコントロール(対照)の%として示す。50%の数値(CD50)がこの実際の癌系の治療への使用に関して有意として採用される。ここで注目すべきことは、CD50を得るのにAra−Cはエライジン酸エステルに比較しての101.5より高濃度のものを必要とすることである。
図2
図2は図1と同じ膠芽細胞腫で得られた結果を示す。グラフは放射線治療と化学療法(BCNU)を比較する。CD50を得るのに10グレイ(Gy)以上の放射線投与量を必要とするものは実際の治療では無意味である。図1と2の比較から、CD50を得るのに必要なBCNU濃度はAra−Cエステルのそれの10倍以上であり、Ara−C単独とほぼ同等である。
図3
図3は黒色腫の脳転移から採取した生検材料で得られた結果を示す。Ara−Cと3’−エライジン酸エステル及び5’−エライジン酸エステルの間の差異は神経膠腫の場合ほど著しくはないが、まだAra−Cはエライジン酸エステルの10倍程度高い濃度を必要とする。
図4
図4は黒色腫細胞系でのBCNUの活性を示す。Ara−Cエステルと比較して、BCNUはCD50を得るのに1×102以上の高濃度が必要である。
図5
図5のグラフは癌腫(肺)の脳転移での結果を示す。これらの癌細胞は化学療法に対してより抵抗性であるが、Ara−CとAra−Cエステルの間には相違はまだ存在する。
図6
図6に示す癌腫(肺)の脳転移のBCNU治療での結果は、他の細胞系で既に証明されたものと同等である。
検査した細胞の種類の相違に関しては、Ara−CエステルとAra−C及びBCNUの間で明瞭な差異があるように見える。1×102の増強作用は治療に際して非常に有望である。5’エステルが3’エステルよりも多少効力が大きい。
細胞非活性化−コロニー形成能
コロニー形成能の喪失によって測定した細胞非活性化能を数種の化合物に対して測定した。使用した細胞は、in situ起源のヒトの頸部癌細胞系、NHIK3025,NHIK3025/DDP,これのシスDDP耐性変種またはA549細胞(ヒトの肺癌腫)であった。これらの癌細胞は試験物質に4ないし24時間曝した。前記試験化合物はミセル溶液として投与した。約12日間の培養後にコロニーの数を数えた。
図7
グラフは、試験化合物Ara−C、Ara−C−5’−エライジン酸エステル、Ara−Cー5’−ステアリン酸エステル、Ara−C−5’−エイコセン酸エステル、Ara−Cー5’−ペトロセリン酸エステルの試験管内比較を示す。結果は未処理のコントロールに対して生存細胞を90%減らすために要する投与量として示す。グラフから分かるように、Ara−Cそのものに比してそのエステルに曝したものは、NHIK3025の実質的に高い非活性化が観察される。10%生存レベルでの投与量修正係数は、Ara−Cと比較したAra−Cエステルで3〜5の範囲にある。即ち、Ara−Cは、同じ低下したコロニー形成能を得るためにエステルのそれの3〜5倍高い投与量が必要であることを意味する。
図8
この結果はNHIK3025/DDP細胞の4時間処理で得られた。Ara−Cの作用と比較したAra−C−5’−エライジン酸エステルの増強された作用はNHIK3025細胞で観察された増強作用と同等と観察された。増強作用はシス−DDPへの抵抗性には依存しない。
図9
グラフは、試験化合物Ara−C、Ara−C−5’−エライジン酸エステル、Ara−C−5’−ステアリン酸エステル、Ara−C−5’−エイコセン酸エステル、Ara−C−5’−ペトロセリン酸エステルと比較したA549細胞(人の肺癌腫)を用いたコロニー形成能の試験管内テストの結果を示す。細胞はこれらの試験化合物に24時間曝された。最も高い不活性化はAra−C−5’−ステアリン酸エステルで観察されたが、エライジン酸エステル及びペトロセリン酸エステルでも増強作用が観察された。
RajiヒトB−リンパ腫細胞−ヌードラットの軟髄膜癌腫モデル
使用したモデルは、癌の軟髄膜成長に対するヌードラットでの癌モデルである。癌腫B−細胞癌Rajiの1×106個の細胞が4〜5週の週齢のヌードラットの大槽(c.m.)を通して脊髄液に注入された。動物は未処理の場合12−14週後に神経症状を表した。麻酔した動物は、3回または4回のボーラスにより40μlを大槽に注入して大脳内に処置された。処置は細胞接種から1日後で開始した。試験化合物はAra−CとAra−C−5’−エライジン酸エステル(ミセル中)であった。Ara−Cは最大投与耐量(MTD)とAra−C−5’−エライジン酸エステルと等モル量の投与量の両方の量で投与した。対照動物(食塩処置)またはブランクのリポゾーム(Ara−C−ルエステル)は約14日後に中心神経系から症状が現れた。
図10
1、2及び4日にAra−C−エライデイン酸エステルの3ボーラス注入のものは、図10に見られるように平均死亡日が13日から30.5日まで延びて、Ara−Cに比較して症状なしの潜伏期間が135%増加した。一つのラットは70日以上も生存し、治癒したものと考えられた。76日の剖検では癌は見られなかった。この無疾病生存の増加は異なったタイプのひとの癌に対する対応モデルでテストされた他の代替治療法で得られた結果より優れたものである。
図11
Raji細胞を脳中に接種され、4ボーラス投与で処置した裸ラットでの追加試験からの生存曲線がこの図に示されている。1、2、3及び4日目の毎日の1ボーラス投与量が大槽中に投与された。前の実験のように、Ara−Cでは、最大の許容し得るAra−C(MTD)の投与及びAra−C−エライジン酸エステルと等モル投与のいずれでも効果は見られなかった。Ara−C−エライジン酸エステルを与えたグループの結果は先行する実験よりもさらに驚くべきものであった。5ラットの内の3匹はまだ生存しており、70日で無症状であった。これらは治癒したと考えられる。これがもっとも著しいものである。コントロールのラットの5/6は13日で死亡した。6番目のコントロールのラットは、癌細胞への注入の後注射器への逆流がなく、70日後も神経学的な症状がなかった。通常の手順に従って、この動物は結果から外された。
Molt4のヒトリンパ腫細胞−ヌードラットでの軟髄膜癌腫症モデル。
使用モデルは、癌の軟髄膜成長のヌードラットでの癌モデルである。T細胞腫瘍株Molt4の106個の細胞が、4−5週齢のヌードラットの大槽(c.m.)を通して脊髄液に注入された。動物は無処理の場合は20−22日で神経学的な症状を現した。麻酔した動物が4回のボーラス注入処理で40μlを大槽内に注入して大脳内に処置された。処置は細胞の接種1日後にスタートした。試験化合物は、Ara−CとAra−C−5’−エライジン酸エステル(ミセル中)であった。Ara−Cは、最大投与耐量(MTD)の投与量及びAra−C−エライジン酸エステルと等モル量投与の両方で投与された。コントロールの動物(食塩処置)は、約20日後に中枢神経系から症状を現した。
図12
大槽に4回(4x)処理され、Molt4リンパ腫細胞で脳内に注入されたラットで時間の関数として生存率を図12に示す。この初期の試験から、死亡の発現はAra−C又はコントロールに比較してAra−C−エライジン酸エステルを与えた動物で遅延した。グループ当たりの動物の数は、コントロールが7、Ara−Cが5、Ara−C−エライジン酸エステルが3であった。
Rajiヒト B−リンパ腫細胞を使用した白血病モデル。
SCIDマウスが1×106のRajiヒトB−リンパ腫細胞を静脈内に注入された。マウスは、7、9、11、13及び15日に、20mg/kg/日のAra−C−エライジン酸エステル、200mg/kg/日のAra−C又はコントロールを腫瘍細胞に注入して処置した。動物は腫瘍の成長の結果として後脚に麻痺が現れた。それぞれの処理での平均死亡日を図13に示す。
図13
RajiヒトB−リンパ腫細胞を静脈内に注入され、Ara−C−エライジン酸エステル、Ara−C又はコントロールで、7、9、11、13及び15日にそれぞれ1回注入で静脈内に処置したSCIDマウスの平均生存率をこの図に示す。投与量は、20mg/kgのAra−C−エライジン酸エステル、200mg/kgのAra−Cであった。等モル基準で、Ara−Cの投与量に比較し20分の1に減らしたのAra−C−エライジン酸エステルは、コントロール及びAra−C処理の動物に比較して平均生存率が増加した。各グループの動物の数は7であった。
図14
Raji人リンパ腫細胞を静脈内に注入され、Ara−C−エライジン酸エステル、Ara−C又はコントロールで、7〜11日に毎日1回腹腔内注入で処置したSCIDマウスの平均生存率をこの図に示す。隔日の代わりに毎日処理した時に、Ara−C−エライジン酸エステルでは平均生存時間は大幅に延長された。
細胞転写因子NFkappaBの活性化。
βガラクトシダーゼの遺伝子を含んだCMVプロモーター/エンハンサーで安定に形質転換したヒトSW480結腸腺癌細胞が使用された。転写因子NFkappaBの活性化は、細胞形質中の酵素βガラクトシダーゼの量を増強させた。βガラクトシダーゼの量はパラメーターとして570nmでの光学密度を使用して定量した。SW380細胞は、4時間の試験化合物への暴露の前に2から3日培養された。細胞は洗浄、調製して、各化合物の光学密度が記録された。
図15
Ara−Cへの暴露ではβガラクトシダーゼ活性は測定されなかった。一方、Ara−C−エライジン酸エステルへの暴露では570nmで光学密度の増加として、βガラクトシダーゼ活性の実質的な増加が見られた。このことは,Ara−C−エライジン酸エステルで驚くほどの高濃度の転写活性化蛋白のNFkappaBが得られたことを意味する。NFkappaBは所定の免疫因子の遺伝子制御に関与しており、Ara−C−エライジン酸エステルによるこの活性化はAra−C−エライジン酸エステルで得られた改善された抗癌作用を説明することができる。Ara−C−エライジン酸エステルによるある種の免疫性の刺激、これは白血病やリンパ腫の処置に特別の興味のあるものであるが、期待できる。
TLX/5リンパ腫マウスに対するAra−C−エライジン酸エステル対Ara−Cの抗腫瘍活性。
20〜25gの重量のCBAマウスが1×103のTLX/5腫瘍細胞を鼠径部皮下にゼロ日に接種された。Ara−C又はAra−C−エライジン酸エステルが、3、4、5、6、および7日に腹腔内に投与された。投与量は6.25〜50mg/kg/日の範囲であった。1グループ1処置当たり5匹のマウスと10匹の腫瘍をもつコントロールを用いた。活性はコントロール(対照)に対するで寿命の延びについて評価した。
図16
TLX/5リンパ腫腫瘍所持マウスの、Ara−C又はAra−C−エライジン酸エステルでの5日間処置後の寿命の増加%(%ILS)(供試マウスの各グループ当たりメデイアン値は5値)をこの図に示す。Ara−Cは投与量25mg/kgで始めて活性であったが、Ara−C−エライジン酸エステルは投与量12.5及び25mg/kgで活性であった。寿命の最大増加はAra−Cの32.7%に対して47.2%であった。
血管肉腫細胞を腹腔内に接種されたSCIDマウスでのAra−C対Ara−C−エライジン酸エステルの抗腫瘍活性。
SCIDマウスがPV/2b/35血管肉腫細胞で腹腔内に接種された。マウスはミセル中で調製されたAra−C−エライデイト、DMSOに溶解したAra−C−エライジン酸エステル、PBSに溶解したAra−C−エライジン酸エステルの25mg/kg/日で毎週5日間処理した。コントロールはそれぞれブランクミセル、DMSO、PBSであった。動物は週末は処理されなかった。生存率は検討の終点であった。
図17
この図はPV/2b/35血管肉腫細胞で腹腔内に接種されたSCICマウスの生存率(%)を示す。生存率(%)はAra−C−エライジン酸エステルで処置した動物で大きく増強された。コントロールと比較した増強された生存率は、ミセル中で調製されたAra−C−エライジン酸エステル及びDMSOに溶解したAra−C−エライジン酸エステルの両者で観察された。
図18
ここに示すのは、ヌードマウスで成長した神経膠芽細胞腫瘍でのAra−C−5’−エライジン酸エステルの検討結果である。神経膠芽細胞系U−118(Uppasala)組織培養物がヌードマウスの皮下に注入された。成長中の腫瘍の小片(2×2mm)を新たなマウスに移した。皮下腫瘍は種々の動物で多少異なった成長速度を示すが、4〜6mmの大きさのところで、Ara−Cエステルの10mg/mlミセル溶液を腫瘍内に注入した。実際の腫瘍の大きさに応じて、各動物に相対的に同じ量の試験物質を与えた。コントロールは食塩水が与えられた。成長速度は相対的な腫瘍体積(RTV)として記録された。コントロールの腫瘍はこのタイプの腫瘍には典型的な極めて通常の成長パターンにしたがった。注目すべきことは処理した動物の腫瘍の成長が完全に停止したことである。さらに、動物は毒性の副作用を示さなかったか、CNS阻害のいかなる兆候もなかったが、Ara−Cの場合には貧血又は出血の発現で骨の骨髄への損傷があった。
雄ラットへの静脈内投与による 14 C−Ara−C−エライジン酸エステルと 14 C−Ara−Cの相対的な薬物動態、分布、代謝及び排泄。
14C−Ara−C−エライジン酸エステル(ミセル中)と14C−Ara−Cが等モル投与、即ち14C−Ara−C−エライジン酸エステルの5mg/kg及び14C−Ara−Cの2.4mg/kgで雄ラットへ静脈内で投与された。全放射線活性および代謝の血漿濃度が種々の異なった時間で測定された。全放射線活性の組織中濃度は、注入後120時間までの異なった時間でのある範囲の組織のから測定した。肝組織を抽出し、その中の代謝物濃度を注入後72時間まで測定した。Ara−C−エライジン酸エステルの組織分布へのはAra−Cの組織への分布に比べて著しく変化した。多くの組織への最大濃度は明らかに高まり、特に全血/血漿、脾臓、肝臓、肺において、14C−Ara−C−エライジン酸エステルの投与後より遅れた時点で発生した。筋肉、唾液腺、皮膚及び膀胱で最大濃度は低かった。14C−Ara−C−エライジン酸エステルの投与後0.08時間での全血中の投与割合は64.7%と推定された。これは、14C−Ara−C投与後のこの時間での循環系での存在割合(7.76%)よりも明らかに高い。腎臓系からの排泄はAra−Cそのものよりもそのエライジン酸エステルがより遅かった。組織からの除去は、14C−Ara−Cを投与した場合の組織からの除去に比べて14C−Ara−C−エライジン酸エステルの方が著しく遅くなった。
表1
この表は、最大濃度の時間に対応した14C−Ara−C−エライジン酸エステルあるいは14C−Ara−Cを等モル量ずつ投与後の放射線活性(μg当量/gで表す)の最大濃度と、この最大濃度に対応する時間とを示す。
表からわかるように、上記二つの化合物について異なった組織で異なった時間に最高濃度が発生する。
表2
この表は、雄ラットへの14C−Ara−C−エライジン酸エステル(5mg/kg)と14C−Ara−C(2.4mg/kg)の静脈内投与後の放射線活性(投与量の%)の尿中への排泄を示す。尿中の放射線活性の排泄速度は、14C−Ara−C−エライジン酸エステルの方が14C−Ara−Cよりも遅かった。
図19
Ara−C−エライジン酸エステル(図中、P−Ara−C−elと表す)、代謝Ara−C(図中、P−Ara−Cと表す)及びAra−U(図中、P−Ara−Uと表す)の肝臓における濃度、ならびに14C−Ara−Cそのものの注入後の時間の関数としてのAra−C(図中、Ara−Cと表す)及び代謝Ara−U(図中、Ara−Uと表す)の濃度を、14C−Ara−C−エライジン酸エステルの注入後の時間の関数として図19にプロットした。Ara−C−エライジン酸エステルの注入は24時間までAra−Uの検出なしに、Ara−C又はAra−C−エライジン酸エステルの両者に対してラット肝臓の著しく増大し延長された暴露をもたらした。これはAra−C自体を投与後のAra−Cの肝臓中の濃度と著しく異なるものである。Ara−Cの肝臓中の濃度は4時間後に検出不可能レベルまで消失すると共に、すべての時点で代謝Ara−Uの存在が認められた。
図20
14C−Ara−C−エライジン酸エステルの静脈内投与後の時間の関数としてのAra−C−エライジン酸エステル(図中、P−Ara−C−elと表す)、代謝Ara−C(図中、P−Ara−Cと表す)及びAra−U(図中、P−Ara−Uと表す)の血漿中濃度、ならびに14C−Ara−Cの静脈内投与後の時間の関数としてAra−C(図中、Ara−Cと表す)及び代謝物Ara−U(図中、Ara−Uと表す)の血漿濃度を示す。Ara−C−エライジン酸エステルの投与は、Ara−Cの血漿中の検出できる濃度がその投与後24時間出あるのと比較して、投与後72時間までAra−C−エライジン酸エステルの検知できる血漿中濃度を保つとともに長時間に亙るAra−Cの血漿中の濃度を保った。Ara−CのAra−Uへの代謝は強くなく、Ara−C−エライジン酸エステルを与えた動物ではAra−Cを与えた場合より後になってAra−Uへの代謝が開始する。
図21
全放射線活性の組織内の濃度を、14C−Ara−C−エライジン酸エステル(図中、P−4055と表す)あるいは14C−Ara−C(図中、Ara−Cと表す)の静脈内投与後の時間の関数としてプロットした。グラフに示した組織は肝臓、脾臓、肺、骨及び骨髄である。14C−Ara−C−エライジン酸エステルの注入後の放射線活性の濃度はすべての対応組織について120時間までのすべての時点でより高い。
本発明のAra−Cエステルは常用のキャリヤーと賦形剤を用いて製剤化することができる。
神経膠腫と固形脳腫瘍の処置のために最も有用な状況として、我々は現在攻撃すべき癌の場所に有効物質の局部的な集積をもくろんでいる。この目的のために、有効(活性)物質をレシチンのミセル状製剤として提供するのが好ましい。例えば、脳転移の好ましい処置は、投与ポンプあるいは同様の装置によってAra−Cエステル製剤の脊髄液あるいは癌領域への投与である。
本発明のAra−Cエステルは経口的にあるいは非経口的のいずれでも全身系に投与してよい。経口的投与の場合には、本発明の活性物質は例えば軟い又は固いゼラチンカプセル、錠剤、顆粒、粉末、シロップ、懸濁剤または溶液で提供できる。
非経口的投与の場合には、注射または浸剤用の液、懸濁剤、エマルジョンとしてAra−Cエステルを調剤することが適当である。
製剤には製剤技術として公知の不活性のあるいは医薬的に活性の添加物を含むことができる。例えば、錠剤や顆粒では結合剤、フィラー、乳化剤、キャリアー物質、希釈剤を含む事ができる。液体製剤では、例えば無菌溶液の形で提供できる。カプセルは、活性物質に加えてフィラーや増粘剤を含むことができる。さらに、芳香改良剤ならびに保存剤、安定剤、保湿財、乳化剤、浸透圧を変えるための塩類、バッファー、その他の添加物を添加できる。
本発明の製剤の投与量は患者の必要量とともに使用の態様や使用のルートにしたがって変更する。一般に大人の平均的な患者の全身系の治療のための1日当たりの投与量は約0.1〜150mg/(kg患者重)であり、1〜50mg/(kg患者重)が好ましい。例えば軟膏のような局所投与では、医薬製剤の0.1〜10重量%特に0.5〜5重量%が含まれ得る。
Ara−Cエステルを含む医薬製剤では、トコフェロール、N−メチルートコフェラミン、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエンのような酸化防止剤を含むことが好ましい。
組み合わせ治療、即ち本発明のAra−Cエステルの投与が、外科、放射線治療、化学療法のような他の治療と組み合わせた治療もまた意図される。例えば、脳癌の好ましい治療は外科的治療と本発明のAra−Cエステルの全身的または局所的投与による処置の組み合わせが好ましく思われる。
本発明のAra−Cエステルは一般に次の反応式に従って調製される:
ここで、Nu−OHはAra−Cを表し、OはAra−Cの糖の3’及び/又は5’位の酸素であり、FaはC18又はC20の飽和又はモノ不飽和脂肪酸のアシル基で、Xは塩素、臭素又はOR’、ここでR’はFa,COCH3、COEt又はCOCF3である。
反応はヌクレオシドのアシル化によって進行する。これは適切な脂肪酸の反応性誘導体、特に酸ハロゲン化物または酸無水物の使用によって達成される。酸塩化物のような酸ハロゲン化物を使用する時は、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン又はN,N−ジメチルアミノピリジンのような三級アミン触媒が、遊離した塩酸を補足するために反応混合物中に添加される。反応は、例えばN,N−ジメチルフォルムアミド或いはジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素などの非反応性溶媒の中で行われる。所望により、上述の三級アミン触媒が、十分過剰に存在するように注意して溶剤として使用してもよい。反応温度は好ましくは5℃と20℃の間に保持される。24から60時間後に反応は実質的に完了する。反応の進行は薄層クロマトグラフィ(TLC)と適切な溶剤システムによって追跡される。反応がTLCにより測定して完結した時、生成物は有機溶媒によって抽出され、適切な溶剤システムからクロマトグラフィ又は再結晶によって精製される。Ara−Cには1個以上の水酸基と一つのアミノ基が存在するので、アシル化物の混合物が生成する。必要とするモノー及びジーO−エステルは例えばクロマトグラフィ、結晶化、超臨界抽出などによって分離される。
R1とR2が同じアシル基の式(1)のジエステルを作りたいときは、アシルクロライドを過剰に使用した上記の方法の採用が好ましい。R1とR2が異なったアシル基の式(1)のジエステルを作るためには、最初に3’又は5’モノエステルを作り、ついでモノエステルと適切なアシルクロライドを反応させることが好ましい。
これは以下の実施例によって説明する。
実施例1
5’−O−(エライドイル)−1−β−D−アラビノフラノシルーシトシン。
15mlのジメチルアセタミド(DMA)中にAra−C・HCl(1.007g,3.6×10-3モル)の懸濁液にエライドイルクロライド(1.26g,4.2×10-3モル)の5mlDMA溶液を添加し、混合物を30℃で22時間撹拌した。溶剤を高真空で蒸発し、残渣を熱エチルアセテートで処理し、濾過した。粗生成物を2MのNaHCO3水溶液で処理、濾過し、溶離液としてクロロホルム中のメタノール(5.30%)を用いてシリカゲルカラムで精製した。均一画分を再結晶し、1.31g(72%)の題記化合物を白色固体(融点 133〜134℃)として得た。
1H NMR(DMSO−d6,300MHz)
δ:7.58(1H,d,H−6)、7.18(2H,br.d,NH2),6.20(1H,d,H−5),5.77(1H,d,H−1’),5.65(2H,m,OH−2’及びOH−3’),5.47(2H,m,CH=CH),4.43(1H,m,H−5’1),4.30(1H,m,H−5’2),4.1−4.0(3H,m,H−2’,H−3’及びH−4’),2.45(2H,t,CH2COO),2.05(4H,m,CH2−CH=),1.63(2H,m,CH2−CーCOO),1.35(20H,m,CH2),0.97(3H,t,CH3)
13C NMR(DMSO−d6,75MHz) δ:172.8(COO),165.59(C4−N),155.05(C=O2),142.86(C−6),130.11(CH=CH),92.54(C−5),86.23(C−1’),81.86(C−4’),76.83(C−3’),74.35(C−2’),63.77(C−5’),33.46,31.95,31.30,29.03,28.97,28.85,28.73,28.52,28.43,28.36,24.48及び22.12(CH2),13.97(CH3)
実施例2
3’−O−(エライドイル)ー1−β−D−アラビノフラノシルーシトシン。
2−ヒドロキシイソブタン酸(1.15g,12×10-3モル)とエライドイルクロライド(3.10g,10×10-3モル)との水溶液を50℃で1時間撹拌した。チオニルクロライド(1.5ml,21×10-3モル)を添加し、2時間撹拌を継続した。反応混合物を減圧下(40mmHg)で14時間50℃に保った。生成した2−エライドイルオキシー2−メチルプロパノイル クロライドをさらに精製することなく使用し、13mlの無水アセトニトリル中に懸濁した。シチジン(0.608g,2.5×10-3モル)が添加され、反応混合物を60℃で24時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をエーテルで処理した。粗生成物をピリジンーメタノール1:1溶液40ml中で、80℃で20時間撹拌し、その後蒸発乾燥し、生成物をシリカゲルカラムで精製した。均一画分を再結晶し、0.446g(35%)の題記化合物を白色固体(融点 164〜166℃)として得た。
1H NMR(DMSO−d6,300MHz) δ:7.71(1H,d,H−6)、7.2(2H,br.d,NH2),6.1(1H,d,H−5),5.88(1H,d,H−1’),5.81(1H,d,OH−2’),5.45(2H,m,CH=CH),5.18(1H,m,OH−5’),5.06(1H,dd,H−3’),4.18(1H,m,H−2’),4.01(1H,m,H−4’),3.75(2H,m,H−5’),2.47(2H,t,CH2−COO),2.06(4H,m,CH2−CH=),1.65(2H,m,CH2−CーCOO),1.35(20H,m,CH2),0.97(3H,t,CH3)
13C NMR(DMSO−d6,75MHz) δ:172.15(COO),165.67(C4−N),154.95(C=O),142.72(C−6),130.11及び130.08(CH=CH),92.59(C−5),86.24(C−1’),82.75(C−4’),78.72(C−3’),72.29(C−2’),61.15(C−5’),33.43,31.97,31.30,29.03,28,99,28.85,28.73,28.53,28.41,28.36,24.40及び22.12(CH2),13.97(CH3)
実施例3
5’−O−(シスー11−エイコセノイル)1−β−D−アラビノフラノシル−シトシン。
30mlのN,N−ジメチルフォルムアミド中にAra−C・HCl(0.87g,3.1×10-3モル)の懸濁液にシスー11−エイコセノイルクロライド(1.06g,3.22×10-3モル)の30ml溶液を添加し、反応混合物を25℃で24時間撹拌した。溶剤を高真空で蒸発し、残渣を20mlの水と20mlの飽和NaHCO3溶液とを添加した60mlの沸騰エタノールに溶解した。粗生成物を室温で濾過し、100ml沸騰エタノール(水中60%)に溶解した。粗生成物をエチルアセテートで再結晶し、1.1g(66%)の題記化合物を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6,300MHz) δ:7.45(1H,d,H−6)、7.1(2H,br.d,NH2),6.08(1H,d,H−1’),5.65(1H,d,H−5),5.55(2H,m,OH−2’及びOH−3’),5.32(2H,m,CH=CH),4.25(1H,m,H−5’1),4.15(1H,m,H−5’2),4.0−3.85(3H,m,H−2’,H−3’及びH−4’),2.33(2H,t,CH2COO),1.95(4H,m,CH2−CH=),1.5(2H,m,CH2−C−COO),1.25(24H,m,CH2),0.85(3H,t,CH3)
13C NMR(DMSO−d6,75MHz) δ:172.79(COO),165.59(Cー4),155.08(C=O2),142.78(C−6),129.60(CH=CH),92.52(C−5),86.21(C−1’),81.82(C−4’),76.75(C−3’),74.25(C−2’),63.76(C−5’),33.41,31.30,29.11,28.85,28.72,28.60,28.42,26.57,24.46,22.11(CH2),13.94(CH3)
引用文献:
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