UA55389C2 - Активний агент для одержання фармацевтичного препарату для лікування твердих пухлин і лімфом, похідна ara-c та фармацевтична композиція - Google Patents
Активний агент для одержання фармацевтичного препарату для лікування твердих пухлин і лімфом, похідна ara-c та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA55389C2 UA55389C2 UA98020922A UA98020922A UA55389C2 UA 55389 C2 UA55389 C2 UA 55389C2 UA 98020922 A UA98020922 A UA 98020922A UA 98020922 A UA98020922 A UA 98020922A UA 55389 C2 UA55389 C2 UA 55389C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- aga
- hydrogen
- derivative
- treatment
- elaidate
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 title claims description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims 7
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 title description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 title 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000004016 elaidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 20
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 13
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 11
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 11
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 9
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- -1 nucleoside triphosphate Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 5
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 5
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 3
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-M elaidate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-M 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- VAMFXQBUQXONLZ-UHFFFAOYSA-N icos-1-ene Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC=C VAMFXQBUQXONLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N (11Z)-icos-11-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940108623 eicosenoic acid Drugs 0.000 description 2
- BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N eicosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYZSFZRRZVYDDA-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylcyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical compound CC1(N)CC(=CC=C1)C KYZSFZRRZVYDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCMVOABPESMRCP-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxycytosine 5'-monophosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 NCMVOABPESMRCP-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- BXGYBSJAZFGIPX-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=N1 BXGYBSJAZFGIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 102100026846 Cytidine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010031325 Cytidine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101100109406 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) aga-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000000576 arachnoid Anatomy 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 231100001018 bone marrow damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000007773 growth pattern Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Artificial Filaments (AREA)
Abstract
Винахід відноситься до медицини і стосується нових похідних нуклеозиду формули (І): , (I) де R1 та R2 незалежно вибирають з групи, що включає водень, елаїдоїл, олеоїл, стеароїл, ейкозеноїл (цис або транс) і ейкозаноїл, за умови, що R1 та R2 обидва не можуть бути воднем, олеоїлом, елаїдоїлом, стеароїлом, і R1 не може бути воднем, коли R2 являє олеоїл або стеароїл, та R2 не може бути воднем, коли R1 представлений елаїдоїлом, олеоїлом, стеароїлом, ейкозаноїлом. Крім того, винахід стосується застосування похідних нуклеозиду формули (І), де R1 та R2 вибирають незалежно з водню та С18 та С20 - насичених та мононенасичених ацильних груп, за умови, що R1 та R2 обидва не можуть бути воднем, для одержання фармацевтичного препарату для лікування пухлин.
Description
Винахід стосується деяких нуклеозидних похідних, які, як було знайдено, мають цінні властивості для лікування пухлин.
Нуклеозидні похідні є складними ефірами 1-р-О-арабінофуранозилцитозину (Ага-С) формули А: чн, т
КХ. но-о9 км о
Де он (А)
Ага-С іноді позначають як цитозар.
Ага-С давно відомий як хіміотерапевтичний засіб для лікування гострого мієлогенного лейкозу, але має обмежену ефективність проти твердих пухлин (Еге еї аї., Сапсег Нез5.29 (1969), 1325-1332; ЮОамув еї аї.,
Опсоіоду, 29 (1974), 190-200; СиПпап еї аї., Сапсег Тгєаї.Нер. 61 (1977), 1725-1726). Проте, навіть при лікуванні лейкозу Ага-С використовувався обмежено, оскільки має короткий біологічний період напіврозпаду та високу токсичність.
З метою подолання цих труднощів багатьма дослідниками були одержані та випробувані пролікарські похідні Ага-С. Наприклад, Нататига еї аі!., досліджували 3'-ацил- та 3", 5'-діацилпохідні Ага-С (). Мед. Спет. 19 (1976) Ме5, 667-674). Ці вчені одержали та випробували різні похідні Ага-С з насиченими або ненасиченими складними ефірними групами, що містять від 2 до 22 атомів вуглецю, і ними виявлено, що багато з цих сполук мають більш високу активність проти лейкемії І 1210 у мишей, ніж сам первинний нуклеозид.
Праця Нататига еї аї. та інші роботи у галузі пролікарських аналогів Ага-С описані у Напаеїйа еї аї. в
Адмапсез іп Рпаптасоіоду апа СпетоїПпегару, 20, 1984, радев 21-67. При обговоренні складних 5' ефірів Ага-С ці автори прийшли до висновку (стор. 27), що: "..незважаючи на те, що багато з цих засобів, очевидно, діють як дуже ефективні форми депо Ага-С в мишах, аналогічний вплив на людину не виявлений".
Хоч дослідження продовжували на проліках, що базувались на Ага-С, включаючи 3' та 5'-ацилпохідні (див., наприклад, Нибаз еї а). в Іпі. У. Сапсег, 37, 1986, радев 149-154, які випробовували ліпосомні готові препаратні форми, серед інших похідних, 5'-олеїл - Ага-С проти лейкозу 11210 та меланоми В16), на даний час ніякі подібні лікарські засоби не стали для клініцістів у нагоді.
Механізм дії Ага-С базується на його ферментативному розпізнаванні як 2'і-деоксирибозид та наступному фосфорилуванні у нуклеозидтрифосфат, який конкурує з нормальним СТР (цитозин-5'і-трифосфат) за включення у ДНК. 2'-гідроксильна група викликає стеричні труднощі для обертання піримідинової основи навколо нуклеозидного зв'язку. Основи поліарабінонуклеїдів не можуть нормально "нарощуватись", як це роблять основи полідезоксинуклеотидів. Ага-С інгібує відновлення та синтез ДНК як шляхом уповільнення подовження ланцюгу "вниз за течією", так і руху заново реплікованої ДНК шляхом пов'язаного з матрицею апарату реплікації. Механізм дії Ага-С призводить до "незбалансованого зростання" клітин, які діляться. Ага-С діє під час 5-фази клітинного циклу. Для неперервного інгібування синтезу ДНК і, в кінцевому результаті, смерті клітини, необхідно, щоб Ага-С було присутнє в достатньо високій концентрації протягом, принаймні, одного клітинного циклу.
Основною причиною, через яку Ага-С не використовують для лікування твердих пухлин, є знову ж таки швидке виведення ракових клітин і плазми з лікарського середовища. Очевидно, що неможливо досягти значного внутрішньоклітинного рівня лікарського засобу в тканині пухлини, навіть якщо ця пухлина чутлива до
Ага-С іп міо. Несподівано пролонгований час напіврозпаду та змінений розподіл продуктів за даним винаходом у тканині буде мати величезне значення для терапевтичної дії цих продуктів.
Виявлено, як це показано на фігурах 7, 8 і 9, що на відміну від самого Ага-С, а також й інших складних моно- і діефірів, 3'ї 5-О-ефіри Ага-С та деяких насичених і ненасичених жирних кислот несподівано виявляють високу активність проти різноманітних пухлин.
Вважають, що модель для випробування, яку здебільшого використовують (ін'єкції лейкозних клітин в черевну порожнину і внутрішньочеревинна обробка), є більш близькою до моделі іп міо, ніж до дійсної клінічної ситуації і може призвести до неможливості визначення особливо цінних властивостей обраних складних ефірів Ага-С, що використовуються в даному винаході, як це буде описано нижче.
Більш конкретно, складні 3' їі 5-О-ефіри, які використовують відповідно до даного винаходу, є ефірами, похідними від насичених і мононенасичених Сів або Сго жирних кислот.
Таким чином, складні ефіри, що використовуються у даному винаході, можна представити формулою
Мн, п
А по о м о н (): Ок, () де Ві, і К2 незалежно обирають з водню й Сів - і Сго - насичених та мононенасичених ацильних груп, за умови, що Кі, і В2 обидва не можуть бути воднем.
Подвійний зв'язок мононенасичених ацильних груп може бути або у цис-, або у транс-конфігурації, хоча терапевтична дія може змінюватись в залежності від конфігурації!, яка використовується.
Положення подвійного зв'язку у мононенасичених ацильних групах, очевидно, також впливає на активність. Тепер надають перевагу використанню складних ефірів, що мають ненасиченість в Фф-9-положенні. (В ю-системі номенклатури положення (0Ф)) подвійного зв'язку мононенасиченої жирної кислоти рахують від кінцевої метильної групи, так, наприклад, ейкозенова кислота (Сго: 1 0-9) має 20 атомів вуглецю у ланцюгу та єдиний подвійний зв'язок, що утворений між атомами 9 та 10, рахуючи від кінцевої метильної групи ланцюга).
Таким чином, краще використовувати ефіри Ага-С, що є похідними від олеїнової кислоти (Сів: 1, Ф-9, цис), елаїдинової кислоти (Сів: 1, 0-9, транс), ейкозенової кислоти (Сго: 1 0-9, цис ), стеаринової кислоти (Сів, О) та ейкозанової кислоти (Сго: 0).
При лікуванні різних пухлин згідно з даним винаходом можна використовувати як складні 3-О- та 5'-0- моноефіри, так і складні 3", 5'-діефіри, але взагалі краще використовувати 5'-О-моноефіри. Передбачається, що складні 3", 5'-О-діефіри будуть корисні у випадках, коли ліпофільні умови є сприятливими, наприклад, за умов абсорбції або поглинання у ліпідних тканинах.
Сполуки формули (1), де Кі, та КЕ» незалежно обирають з групи, яка містить водень, елаїдоїл, олесил, стеароїл, ейкозеноїл ( цис- або транс-) та ейкозаноїл, за умови, що Ні, та Ко обидва разом не можуть бути воднем, олеоїлом або етеаролом Ні, не може бути воднем, коли К»2 є олесилом або стеароїлом, та Кг не може бути воднем, коли Ві, представляє елаїдоїл, олесил або стеароїл, є новими сполуками, раніше не описані на даному технічному рівні.
Більш конкретно нові сполуки формули (1) визначені в наведеній нижче таблиці А, де вказані значення Ні, і Ко:
Таблиця А
Ві В» водень елаїдоїл водень ейкозеноїл (цис) водень ейкозеноїл (транс) ейкозеноїл (цис) водень ейкозеноїл (транс) водень ейкозеноїл (цис) ейкозеноїл (цис) ейкозеноїл (транс) ейкозеноїл (транс) ейкозеноїл (цис) ейкозеноїл (транс) ейкозеноїл (транс) ейкозеноїл (цис) ейкозеноїл (цис) елаїдоїл ейкозеноїл (транс) елаїдоїл елаїдоїл ейкозеноїл (цис) елаїдоїл ейкозеноїл (транс) ейкозеноїл (цис) олеоїл ейкозеноїл (транс) олеоїл олеоїл ейкозеноїл (цис) олеоїл ейкозеноїл (транс) ейкозаноїл ейкозаноїл ейкозаноїл стеароїл стеароїл ейкозаноїл елаїдоїл стеароїл ейкозеноїл (цис) стеароїл ейкозеноїл (гране) стеароїл елаїдоїл ейкозаноїл ейкозеноїл (цис) ейкозаноїл ейкозеноїл (транс) ейкозаноїл стеароїл олеоїл олеоїл стеароїл
Фактором, що обмежує використання Ага-С, є руйнування його цитидиндеаміназою /-та деоксицитидинмонофосфат(асСМР)деаміназою, внаслідок чого утворюються неактивні метаболіти.
Несподівано було виявлено, що складні моноефіри, які є предметом цього винаходу, є поганим субстратом для цих деактивуючих ферментів. Ця відмінність може бути свідченням того, що похідні ефіру є більш придатними, ніж сам Ага-С, для системного або локального лікування злоякісних пухлин, особливо злоякісних пухлин в ВЕ5 (ретикулоендотеліальній системі) та СМ5 (центральній нервовій системі).
Це чітко відображено в моделях лейкозних метастазів у головному мозку, представлених на фігурах 10, 11, та 12, і, особливо зі значно агресивнішою В-клітинною лімфомою, показаною на фігурі 11, де сам Ага-С є неактивним.
При клінічному лікуванні мієлогенного лейкозу швидку деактивацію Ага-С компенсують неперервним вливанням його протягом 5-7 днів, що дає змогу встановити достатньо стабільний терапевтичне активний рівень Ага-С в плазмі. Виявлено, що шляхом внутрішньовенного введення пацюкам радіоміченого Ага-С і Ага-
С-5'-елаїдилового ефіру в еквімолярних кількостях можна досягти успішних змін швидкості метаболізму та профілю (характеру) екскреції. Як свідчать дані, наведені в таблиці 1 та представлені на фіг.20, введення Ага-
С-5'-елаїдилового ефіру призводить як до більш високої початкової його концентрації в цільній крові та плазмі, так і до більш повільного перетворення в Ага-О. Деамінування Ага-С до Ага-О складних ефірів цього винаходу, тут наведений приклад введення елаїдату, спостерігають як значно повільніше, тоді як рівні Ага-САга-О в плазмі знаходяться нижче межі їх виявлення в аналізі в точці 48год, коли вводять чистий Ага-С, ці дві сполуки можна все ж таки кількісно визначити в точці 72год після введення Ага-С-5'-елаїдату. Як свідчать дані таблиці 2, загальна екскретована кількість Ага-0 (АС, 0-72год) однакова для обох введених сполук. В клінічних ситуаціях ці результати відображуються в значно ширшому часовому інтервалі терапевтично активної концентрації Ага-С в крові. В моделі лейкозу іп міо, представленій на фіг.13, порівнюють Ага-С і 5- елаїдиновий ефір, і протиракову дію, що подібна до дії, яку зумовлює Ага-С, демонструють шляхом введення 1/20 молярної дози ефіру.
Якщо подібний профіль токсичності, який було виявлено в клініці внаслідок використання Ага-С, спостерігають у випадку з ефірними похідними, покращення терапевтичного індексу повинно бути величиною такого ж порядку, як і покращення співвідношення доза/дія.
Основне значення при лікуванні лейкозних та інших захворювань, обмежених ретикулоендотеліальною системою (ВЕБ), має, звичайно, проміжок часу, протягом якого спостерігається активна концентрація лікарського засобу в крові, однак, крім того, величезне значення буде мати локалізація активної сполуки в тканині КЕ5 (визначена як печінка, селезінка, лімфа, легені, стінки кишечника і вільні фагоцитарні клітини, які присутні, наприклад, в кістковому мозку і цільній крові). Спостерігали (фігура 21 та таблиця 1), що при внутрішньовенному введенні Ага-С і Ага-С-5'-елаїдилового ефіру в еквімолярних кількостях, концентрація активного лікарського засобу в тканинах ВЕ5 значно вища і зберігається протягом більш тривалого проміжку часу при введенні похідного ефіру. Детально було досліджено характер розподілу і метаболізму, для печінки результати наведено на фігурі 19. Терапевтично істотний рівень Ага-С зберігається протягом, принаймні, 72 год після введення похідного ефіру. Це може зробити можливим лікування початкових стадій раку печінки або метастазів в печінку колоректального раку, раку молочної залози, меланоми та інших форм раку. Лікування можна проводити як монотерапію або як паліативне/допоміжне лікування в поєднанні з хірургією, опроміненням або з іншим видом хіміотерапії.
Спостерігають також підвищені концентрації Ага-С в інших тканинах, що у поєднанні з меншим об'ємом розподілу може відкрити шлях для терапії Ага-С-ефірами таких форм раку, що, як правило, не пов'язані з лікуванням за допомогою Ага-сС.
Крім того, несподівано було встановлено, що складні ефіри, відповідно до цього винаходу (фігура 15), значною мірою стимулюють активацію МЕКарравВ, в той час як Ага-С не дає ніякої стимуляції. Стимуляція є біологічною дією, яка, як правило, не спостерігається при використанні терапевтичних хімічних агентів, особливо, коли йдеться про використання звичайних цитостатичних агентів. Це дозволяє припустити, що Лга-
С-ефіри, відповідно до даного винаходу, виявляють стимулюючу дію стосовно певних імунних факторів, що дає змогу пояснити несподіване покращення протиракової дії. Це особливо важливо при лікуванні хвороб, пов'язаних з пухлинами, що включають імунокомпетентні клітини, такі як лейкозні або лімфатозні.
Розвиток стійких ракових клітин є серйозною проблемою сучасної хіміотерапії раку. Було виявлено (фігури 7-9), що похідні Ага-С, відповідно до даного винаходу, виявляють таку ж дію як на клітини, стійкі до цисплатини (МНІК З025/00ОР)/, клітини, стійкі до МОА (А5Б49), так І на відповідні нерезистентні клітинні лінії. Можна припустити, що це зумовлено тим, що ці похідні не є субстратами для клітинних механізмів витікання лікарського засобу з клітини, таким як "насос МОА др 1207, який відповідає за феномен, відомий як резистентність до багатьох лікарських засобів.
Сів - і Сго - складні моно - і діефіри Ага-С можна використовувати для лікування ряду неопластичних пухлин. Особливо перспективним є те, що встановлений вплив на пухлині молочної залози, таких як гліома, та метастази інших пухлин, таких як саркоми, карциноми, а також лейкоз. В теперішній час гліому лікують хірургієї 2 радіаційною терапією та цитостатичними засобами, наприклад М, М-біс-(2-хлоретил) -М- нітрозосечовиною (ВСМИ) Однак, прогноз такого лікування є несприятливим.
Корисна дія складних ефірів Ага-С , відповідно до даного винаходу, виявлена також у метастатичних пухлинах, таких як карцинома, саркоми, лейкоз та меланоми.
Обсяг винаходу та його суттєві та переважні відмінності визначені у формулі винаходу, що додається.
Біологічна дія
Міцелярна препаративна форма
Міцелярну готову препаративну форму 1мг/мл одержують шляхом змішування 1:1 (мас./мас.) складного ефіру Ага-С (в ОМ5О) та лецитину ( в етанолі ) у стерильній воді.
Аналіз колоногенної ага рози.
У пацієнта брали біопсію і одразу ж розміщували у середовищі для вирощування. Тканину пухлини механічно подрібнювали, відбирали живі клітини, додавали хіміотерапевтичну досліджувану речовину, ВСМИ
(у воді) та Ака-С, і ефіри Ага-С (у міцелах) і клітини культивували в середовищі м'якої агарози. За 24 години до закінчення культивування (7 днів) додавали ЗН тимідин. Активність досліджуваної речовини, таким чином, кількісно визначали як число імпульсів за хвилину в сцинтиляційному лічильнику. та. Оп5даага еї а)ї., Асіа Мешгоспіг (М/іеп) (1988) 91: 60-66.
Фігура 1
Представлені результати, отримані з гліобластомою, взятою у пацієнта. Аналогічна картина відповіді отримана й у 8 інших біопсіях гліобластоми. Графік дає змогу порівняти іп мімо Ага-С і його 3'єелаїдиловий ефір та 5'-елаїдиловий ефір. Результати наводяться у відсотках від необробленого контролю. Значення 50905 (СО5о0) вибирають як перспективне для використання в терапії цієї дійсної ракової лінії. У порівнянні з елаїдиловими ефірами тут не має практичного значення концентрація Ага-С, вища, ніж 10!», що необхідна для отримання СОз5о.
Фігура 2
Представлені результати, отримані з тією ж гліобластомою, що й на фігурі 1. Графік дає змогу порівняти наслідки радіаційної терапії та хіміотерапії (ВСМІО). Доза радіації вища від 10 грей (Гр), необхідна для отримання СОзо, практичного значення в терапії не має. Порівняння фігур 1 і 2 показує, що концентрація
ВСМИ, необхідна для отримання СО5о , приблизно у 10 разів вища, ніж концентрація, яка необхідна при використанні складного ефіру Ага-С, однак, її можна порівнювати з концентрацією самого Ага-С.
Фігура З
Представлені результати, отримані з біопсією, взятою з метастаз меланоми головного мозку. Різниця між
Ага-С та 3- и 5'-еєлаїдиловими ефірами не так чітко виражена, як у випадку з гліомою, але все ж на 10 порядків вище.
Фігура 4
Показана активність ВСМО по відношенню до клітинної лінії меланоми. У порівнянні з ефірами Ага-С, для одержання СОзо необхідна концентрація ВСМИ більша, ніж 1х102.
Фігура 5
На цьому графіку показані результати з метастазою карциноми головного мозку. Ці ракові клітини більш стійкі до хіміотерапії, але все ж присутня різниця між Ага-С та ефірами Ага-С.
Фігура 6
Результати обробки ВСМИ метастази карциноми легень, наведені нижче, схожі на результати, що вже демонструвались з іншими клітинними лініями.
Щодо інших досліджених клітинних типів, очевидно, є явні розбіжності у активності складних ефірів Ага-сС,
Ага-С и ВСМИ. Активність типу 1х102 є дуже перспективною для терапії. Отримані дані показують, що 5'-ефіри більш активні, ніж 3'-ефіри.
Інактивація клітин - здатність до утворення колоній Інактивацію клітин, що вимірюється за втратою здатності до утворення колоній, визначали для декількох сполук. Клітини, що використовувались, були встановленими клітинними лініями походження іп зіш раку шийки матки людини, МНІК 3025, МНІК З025/00ОР, цис-ООР-резистентним варіантом тих же клітин або клітини А549 (карцинома легень людини). Ці клітини піддавали впливу сполуки, яку досліджували, протягом від 4 аж до 24 годин. Досліджувані сполуки вводили у вигляді міцелярного розчину. Число колоній підраховували приблизно через 12 днів після інкубації.
Фігура 7
Графік дає змогу порівнювати іп міго досліджуваних сполук Ага-С, Ага-С-5'-елаїдилового ефіру, Ага-С-5- стеарилового ефіру, Ага-С-5'і-ейкозенового ефіру і Ага-С-5'-петроселінового ефіру. Результати представлені у вигляді дози, необхідної для зниження виживання клітин на 90 95 по відношенню до необробленого контролю.
Як видно з графіка, спостерігається значно вища інактивація клітин після впливу на них вказаних ефірів порівняно з самим Ага-С. Фактор, який модифікує дозу, при рівні виживання 1095 знаходиться у діапазоні від З до 5 для Ага-С ефірів порівняно з Ага-С, який означає, що для отримання тієї ж зниженої здатності до утворення колоній, яка спостерігається для ефірів, потрібна доза Ага-С, в 3-5 разів вища.
Фігура 8
Отримані результати обробки клітин МНІК 3025/00ОР протягом 4 годин. Спостерігали посилену дію в клітинах МНІК 3025, аналогічну посиленій дії /"Ага-С-5'-елаїдатного ефіру у порівнянні з дією Ага-С. Підсилення дії не залежить від резистентності до цис-ЮОР.
Фігура 9
Графік дає змогу порівнювати результати, отримані іп мій, щодо здатності клітин А549 (клітини карциноми легень людини) утворювати колонії для досліджувані сполук Ага-С, Ага-С-5'-елаїдилового ефіру,
Ага-С-5'і-стеарилового ефіру, Ага-С-5-ейкозенового ефіру і Ага-С-5'і-петроселінового ефіру. Клітини піддавались дії протягом 24 годин. Найвищу інактивацію спостерігали для Ага-С-5'і-стеарилового ефіру, однак підвищену дію спостерігали також І для елаїдилового та петроселінового ефірів.
В-лімфомні клітини Раїі людини - модель лептоменінгітного карциноматозу у голих пацюків.
Модель, яка використовується, є моделлю пухлини у голих пацюків для лептоменінгітного росту пухлин. 1х105 клітин В-клітинної пухлинної лінії Ра)і вводили шляхом ін'єкції в цереброспінальну рідину через сібїета тадпа (с.т.) (простір між павутинною оболонкою і поперечною щілиною мозочку) голим пацюкам у віці 4-5 тижнів. У тварин розвивались неврологічні симптоми через 12-14 днів, у випадку, коли їх не лікували.
Анестезованих тварин обробляли інтрацеребрально ін'кєцією 40мкл в сізієтпа тадпа З або 4 болюсів. Обробку розпочинали через 1 день після клітинної інокуляції. Сполуки, які досліджувались, були Ага-С-5'-елаїдиловий ефір (в міцелах) і Ага-С. Ага-С вводили як в дозі, що максимально може бути витримана (МТ), так і в дозі, еквімолярній дозі Ага-С-5'еєлаїдинового ефіру. У контрольних тварин (оброблених МасСі або пустими ліпосомами (міцели без ефірів Ага-С)) розвивались симптоми порушення центральної нервової системи приблизно через 14 днів.
Фігура 10
Ін'єкції З болюсів з Ага-С-елаїдатом на 1, 2 і 4 дні збільшують латентний період без симптомів на 13595 порівняно з Ага-С, з середнім значенням дня смерті, який було затримано від 13 до 30, 5 дня, як показано на фіг.10. Один пацюк був живий протягом понад 70 днів, можна вважати, що цей пацюк вилікувався. При його розтині на 76 день не було помічено жодних видимих ознак пухлин. Це підвищення тривалості існування без хвороби перевершує результати, які були отримані при застосуванні інших терапевтичних альтернативних засобів, досліджуваних з використанням моделей, що можуть порівнюватись для різних типів пухлин людини.
Фігура 11
На цій фігурі представлені криві виживання для додаткового експерименту з голими пацюками, інокульованими клітинами ВРаїї в головний мозок, і обробленими дозами 4 болюсів. Добову дозу, що становила 1 болюс, вводили на 1, 2, З і 4 дні в сізієта тадпа. Як і в попередньому експерименті, не спостерігали будь- якого впливу для Ага-С, як при дозі Ага-С (МТО), що максимально може бути витримана, так і при дозі, еквімолярній дозі Ага-С-елаїдату, Результати для групи, що отримала Ага-С-елаїдат, були навіть більш вражаючими, ніж результати, отримані в попередньому експерименті: З з 5 пацюків все ще були живими і не мали симптомів на 70 день, що можна вважати випадками одужання. Це - найбільш перспективний результат. з 6 контрольних пацюків загинули на 13 день. Шостий контрольний пацюк не мав зворотного закидання цереброспінальної рідини в шприц після ін'єкції пухлинних клітин і не мав неврологічних симптомів через 70 днів. Відповідно до звичайної методики цю тварину не враховують в результатах.
Лімфомні клітини Мої 4 людини - модель лептоменінгітного карциноматозу в голих пацюках
Ця модель є моделлю пухлини у голих пацюків для лептоменінгітного росту пухлин. 1х109 клітин Т- клітинної пухлинної лінії Моїї 4 вводили шляхом ін'єкції в цереброспінальну рідину через сізієта тадпа (с.т.) голим пацюкам у віці 4-5 тижнів. У тварин розвивались неврологічні симптоми через 20-22 дні, якщо їх не лікували. Анестезованих тварин обробляли інтрацеребрально шляхом ін'єкції 4О0мкл в сібієтта тадпа з ін'єє-ціями 4 болюсів. Обробку розпочинали через 1 день після клітинної інокуляції. Сполуками, які досліджувались, були Ага-С-5'-елаїдиловий ефір (в міцелах) і Ага-С. Ага-С вводили як в дозі, яка максимально може бути витримана (МТО), так і в дозі, що еквімолярна дозі Ага-С-5'-елаїдилового ефіру. У контрольних тварин (оброблених МасСі), розвивались симптоми порушення в центральній нервовій системі приблизно через 20 днів.
Фігура 12
На фігурі 12 представлено виживання як функцію часу для пацюків, яким шляхом ін'єкцій вводили в головний мозок клітини лімфоми Мої 4, і які були оброблені 4 рази в сібїегпа тадпа. В цьому початковому експерименті початок загибелі тварин, що отримували /Ага-С-елаїдат, затримувався порівняно з тваринами, які отримували Ага-С, або порівняно з контролем. Число тварин в групі становило: контроль (7), Ага-С-елаїдат (3) ії Ага-С (5).
Модель лейкозу, в якій використовували В-лімфомні клітини На)ї людини
Мишам 5С/0 шляхом Ін'єкцій вводили внутрішньовенне 1х109 В-лімфомних клітин Ва|ї людини. Мишей обробляли на 7, 9, 11, 13 ї 15 дні після ін'єкції пухлинних клітин або 20мг/кг/день Ага-С-елаїдату чи 200мг/кг/день Ага-С, або вони були контрольною групою мишей. Внаслідок росту пухлини у тварин розвивався параліч задніх лап. Середній день смерті для тварин, що зазнали обробки тим чи іншим препаратом, представлений на фігурі 13.
Фігура 13
На цій фігурі показано середнє виживання мишей 5С/О, що були ін'єковані внутрішньовенне В- лімфомними клітинами Ваїї людини і/або оброблені шляхом однієї внутрішньовенної ін'єкції Ага-С-елаїдату протягом кожного з перелічених днів - 7, 9, 11, 13 і 15, або контрольної групи мишей. Ці дози складали 20мг/кг
Ага-С-елаїдату та 200мг/кг Ага-С. На підставі еквімолярності, доза Ага-С-елаїдату, що знижена в 20 разів у порівнянні з дозою Ага-С, підвищувала середнє виживання у порівнянні з контролем та тваринами, що оброблялись Ага-С. Кількість тварин у кожній групі дорівнювала 7.
Фігура 14
На цій фігурі показане середнє виживання мишей, інфікованих внутрішньовенно В-лімфомними клітинами
Ва) людини і оброблених або внутрішньовенно однією ін'єкцією в кожний з дней 7-11 Ага-С-елаїдатом чи Ага-
С, або тих що є контрольною групою. Середній час виживання значно подовжений у випадку Ага-С-елаїдату, коли обробку повторюють кожного дня замість проведення її через день.
Активація клітинного фактору транскрипції МЕКаррав
Були використані клітини аденокарциноми ободочної кишки 5480 людини стабільно трансфіковані промотор СММ/енхансер-вміщуючий ген р-галактозідази. Активація фактору транскрипції МЕКкаррав призводить до підвищеного вмісту ферменту р-галактозідази у цитоплазмі. Кількість р-галактозідази виз- начали, використовуючи як параметр оптичну щільність при 570нм. Клітини 5УУЗ80 інкубували 2-3 дні перед впливом на них досліджуваної сполуки протягом 4 годин. Клітини промивали, готували та реєстрували оптичну щільність для різних сполук.
Фігура 15
Після впливу Ага-С не спостерігалось (визначали шляхом вимірювання) ніякої активності р-галактозідази, тоді як після впливу Ага-С-елоїдату спостерігалось значне підвищення активності р-галактозідази у вигляді збільшення оптичної щільності при 57О0нм. Це вказує на те, що з Ага-С-елоїдатом одержують несподівано високу індукцію транскрипційного активуючого білку МЕКарравВ. Цей білок втягується у генний контроль низки імунних факторів, і ця активація Ага-С-елаїдатом може пояснити підвищену антиракову дію, яка спостерігається у випадку з Ага-С-елаїдатом, Можна очікувати стимуляції деяких імунних клітин за допомогою
Ага-С-елаїдату, яка може бути особливо цікавою при лікуванні лейкозу та лімфом.
Анти пухлинна активність Ага-С-алаїдату. у порівнянні з Ага-С проти мишачої лімфоми ТІ Х/5.
Мишей СВА з масою 20-25г інокулювали під шкіру у паху 1х105 пухлинних клітин ТІ Х/5 у день 0. Ага-с- елаїдат або Ага-С вводили внутрішньочеревинно у дні 3, 4, 5, б та 7. Дози знаходились в діапазоні 6, 25- 5омг/кг/день. Використовували по 5 мишей на кожну групу обробки та 10 контрольних мишей з пухлинами.
Активність визначалась по збільшенню тривалості життя (ІІ 5) відносно контрольної групи.
Фігура 16.
На цій фігурі представлене у відсотках збільшення тривалості життя мишей, що мали лімфомну пухлину
ТІ.Х/5 (у середньому 5 на групу) після обробки Ага-С-елаїдатом або Ага-С; внутрішньочеревинна обробка протягом 5 днів. Ага-С виявляв активність тільки при дозі 25 мг/кг, тоді як Ага-С-елаїдат - при дозах 12,5мг/кг.
Максимальне збільшення тривалості життя складало 47,295 у порівнянні з 32,795 для Ага-с.
Антипухлинна активність Ага-С-елаїдату у порівнянні з Ага-С у мишей 5СІО, що інокулювались внутрішньочеревинно клітинами гемангіосаркоми
Мишей 5СІО інокулювали внутрішньочеревинно клітинами гемангіо-сарюми РМ/25/35. Мишей обробляли протягом 5 днів на тиждень дозою у 25мг/кг/ день Ага-С-елаїдату, виготовленого у міцелах, Ага-С-елаїдату, розчиненого у фізіологічному розчині РВ5 з фосфатним буфером. Контрольні миші одержували пусті міцели, відповідно ОМ5О та РВ5. Тварин не обробляли з суботи до понеділка. Виживання було кінцевою точкою досліду.
Фігура 17.
На цій фігурі представлено виживання мишей 5СІО, інокульованих внутрішньочеревинно клітинами гемангіосаркоми РМ/20/35. Виживання значно підвищувалось для тварин, що оброблені Ага-С-елаїдатом.
Підвищене виживання у порівнянні з контрольною групою спостерігалось як для Ага-С-елаїдату, що виготовлений у міцелах, так і для Ага-С-елаїдату, що розчинявся у ОМ5О.
Фігура 18.
Наведені результати, які одержані при вивченні впливу 5'-Ага-С-елаїдилового ефіру на збільшення гліобластомної пухлини у голих мишей. Тканинну культуру гліобластомної клітинної лінії О-118 (Оррзаїа) ін'єкували під шкіру голим мишам. Невелику частину (2х2мм) пухлини, що збільшувалась, пересаджували новим мишам. Підшкірні пухлини виявляли у деякій мірі різну швидкість зростання у різних тварин, але при розмірі 4-бмм міцелярний розчин 1О0мг/мл ефіру Ага-С вводили за допомогою ін'єкції всередину пухлини. В залежності від дійсного розміру пухлини тварини одержували ту ж саму відносну кількість досліджуваної речовини. Контрольні миші одержували водний сольовий розчин. Зростання пухлини реєстрували як відносний об'єм пухлини (АТМ). Контрольна пухлина розвивалась відповідно до нормальної моделі зростання, типової для цього виду раку. Відмічена повна зупинка зростання пухлини у оброблених тварин. Крім того, у тварин не спостерігалось симптомів токсичної побічної дії, якою у випадку з Ага-С є пошкодження кісткового мозку з розвиненням анемії або кровотечі, також не було помічено яких-небудь симптомів розладу ЦНО.
Порівняльна фармакокінетика, розподіл, метаболізм та екскреція /"С-Ага-С-елаїдату та /"С-Ага-С, введених внутрішньовенно самцям пацюків.
Радіоактивну речовину ""С-Ага-С-елаїдат (у міцелах) або ""Сб-Ага-С вводили внутрішньовенно самцям пацюків у еквімолярних дозах, 5мг/кг для ""Ага-С-елаїдату та 2,4мг/кг для МС-Ага-С. Концентрацію у плазмі загальної радіоактивності та метаболітів визначали у різних точках часу. Концентрацію загальної радіоактивності у тканині для різних тканин визначали у різних точках часу аж до 120 годин після ін'єкції.
Тканини печінки екстрагували і концентрацію метаболітів визначали аж до 72 годин після ін'єкції. Розподіл Ага-
С-елаїдату у тканинах значно змінювалось у порівнянні з розподілом Ага-С. Максимальні концентрації у більшості тканин були значно вищими і спостерігались у більш пізніх точках у часі після введення ""С-Ага-с- елаїдату, особливо у цільній крові/плазмі, селезінці, печінці та легенях. Максимальні концентрації у м'язах, слинних залозах, шкірі та сечовому міхурі були нижчими. Було встановлено, що пропорція дози у цільній крові у точці 0,08 години після введення /"С-Ага-С-елаїдату була 64,795, що значно вище пропорції, наявної у великому колі кровообігу у цей час після введення ""С-Ага-С (7,7695). Екскреція через ниркову систему була значно повільнішою для елаїдату, ніж для самого Ага-С. Видалення з тканин відбувалось значно повільніше для ""С-Ага-С-елаїдату у порівнянні з видаленням з тканин введеного ""С-Ага-с.
Таблиця 1
Максимальні концентрації радіоактивності (виражені як еквіваленти мкг/г) після введення еквімолярних доз ""С-Ага-С-елаїдату або 17С-Ага-сС з відповідною точкою у часі для максимальної концентрації. Як видно з таблиці, максимальні концентрації для цих двох сполук мають місце у різних тканинах та в різних точках часу.
Тканина 14б-Ага-С-елаїдат 14б-Ага-С (Ттах, год) (Ттах, год) селезінка 175,2 (0,25) 2,.406(0,08) плазма 55,60 (0,08) 3,058 (0,08) цільна кров 47,32 (0,08) 2,707 (0,08) печінка 42,37(1 год) 2,526 (0,08) клітини крові 34,37 (0,08) 2,201 (0,08) легені 28,97 (0,08) 2,144(0,08) порожниста вена 17,29(0,08) 1,887 (0,25) кістковий мозок 13,29 (1 год) 1,950(0,08) серце 10,15 (0,08) 1,916(0,25) нирки 9,108 (0,08) 7,752 (0,08) простата 9,014 (4 год) 2,810 (0,25) гіпофіз 8,359 (0,08) 0,931 (0,08) аорта 7,795 (0,08) 2,213 (0,08) сечовий міхур 6,421 (4 год) 13,07 (1 год) надниркова залоза 5,229 (0,08) 1,764(0,08) слинні залози 2,366 (0,25) 2,505 (0,08) слізні залози 4,438 ( 4 год) 2,460 (0,08)
лімфатичні вузли 2,831 (1 год) 2,222. (0,08) шкіра 1,793 (0,25) 2,189(0,08) м'язи 1,990 (0,25) 2,158 (0,08) підшлункова залоза 2,817(0,08) 2,148(0,08) вилочкова залоза 2,090 (0,25) 2,054 (0,08) головний мозок 1,408 (0,08) 0,233 (1 год)
Таблиця 2
Екскреція радіоактивності (95 дози) після внутрішньовенного
Введення ""С-Ага-С-елаїдату (5мг/кг) або 17 С-Ага-С-(2,4мг/кг) самцям пацюків.
Швидкість екскреції радіоактивності в сечі є нижчою для ""С-Ага-С-елаїдату, ніж для ""С-Ага-с.
Зразок/час (години) 146-Ага-С-елаїдат 146-Ага-С 0-6 59,1-3,7 85,353,1 6-24 34,132,5 8,8-1,9 24-48 2,150,8 0,503 48-72 0,501 0201 72-96 0,250 0,201 96-120 ОТ ж«01 01-01
Фігура 19.
Показано залежність концентрації в печінці Ага-С-елаїдату (Р-Ага-С-еї) і метаболітів Ага-С (Р-Ага-С) і Ага-
ЦЩ(Р-Ага-Ш) від часу, що проходить після ін'єкції йС-Ага-С-елаїдату на фігурі 15, а також залежність концентрації Ага-С-(Ага-С) і метаболіту Ага-О (Ага-О)) від часу, що проходить після ін'єкції саме ""С-Ага-С.
Ін'єкцій Ага-С-елаїдату викликала суттєво підвищений та пролонгований вплив на печінку пацюків як Ага-С- елаїдату, так і Ага-С, без виявлення Ага-) аж до 24 годин. Це значно контрастувало з концентрацією Ага-С в печінці після введення Ага-С як такого. Концентрація Ага-С в печінці зменшувалась до рівня, що не піддається визначенню» через 4 години за умови присутності метаболіту Ага-) у всіх часових точках.
Фігура 20
Залежність рівнів Ага-С-елаїдату і метаболітів Ага-С і Ага-О в плазмі після внутрішньовенного введення ""
С-Ага-С-елаїдату від часу, також залежність рівнів Ага-С і метаболіту Ага-) в плазмі після внутрішньовенного введення /"С-Ага-С від часу. Введення Ага-С-елаїдату пролонгувало час присутності Ага-С в плазмі при рівні, що піддається визначенню, протягом до 72 годин після введення у порівнянні з 24 годинами після введення
Ага-С. Метаболізм Ага-С в Ага-) е не таким тривалим і розпочинається пізніше у тварин, які отримували Ага-
С-елаїдат.
Фігура 21.
Показано залежність концентрації загальної радіоактивності в тканині від часу, що проходить після внутрішньовенного введення ""С-Ага-С-елаїдату (Р) або ""С-Ага-С. Тканинами, що представлені на графіку, були печінка, легені, кістки та кістковий мозок. Концентрація радіоактивності після ін'єкції "С-Ага-С-елаїдату була вище у всіх часових точках аж до 120 годин для всіх відповідних тканин.
Ефіри Ага-С, відповідно до даного винаходу, можна сформулювати зі звичайними носіями та наповнювачами для введення.
Одним з найбільш перспективних режимів лікування гліом та інших видів твердих пухлин головного мозку в наш час є локальне введення активних сполук в місці пухлини, на яку слід вплинути. Активні сполуки, які використовують з цією метою, переважно мають вигляд лецитинового міцелярного готового препарату.
Наприклад, лікування метастазів головного мозку переважно здійснюють шляхом введення готової препаративної форми ефіру Ага-С в цереброспінальну рідину або в область пухлини за допомогою дозуючого насоса або іншого подібного пристрою.
Відповідно до даного винаходу, ефіри Ага-С можна також вводити системно, ентерально або парентерально.
Для ентерального введення активні сполуки, відповідно до даного винаходу, можуть мати вигляд, наприклад, м'яких або твердих желатинових капсул, таблеток» гранул, крупинок або порошків, драже, сиропів, суспензій або розчинів.
Для парентерального введення придатні препарати ефірів Ага-С у вигляді розчинів, суспензій або емульсій для ін'єкції або інфузії.
Препарат може містити інертні або фармакодинамічні добавки, відомі також; фахівцям в галузі готових препаративних форм. Наприклад, таблетки або гранули можуть містити низку зв'язуючих агентів, матеріалів- наповнювачів, емульгуючи агентів, речовин-носіїв або розріджувачів. Рідкі препарати можуть бути присутні, наприклад, у формі стерильного розчину. Капсули, крім активного інгредієнта, можуть містити матеріал- наповнювач або загусник. Крім того, можуть бути присутні добавки, що покращують смак та запах препарату, а також речовини, що звичайно використовуються як консервуючі, стабілізуючі, затримуючі вологу та емульгуючі агенти, солі для зміни осмотичного тиску, буфери та інші добавки.
Доза препарату, що вводиться, відповідно до цього винаходу, буде змінюватись відповідно до способу використання та шляхів введення, а також потреб пацієнта. Загалом добова доза при системній терапії для дорослого середнього пацієнта буде складати біля 0,1-150мг/кг маси тіла/день, переважно 1-50мг/кг/день. Для місцевого введення, мазь, наприклад, може містити від 0,1 до 1Омас.бо від фармацевтичної готової препаративної форми, зокрема 0,5-5мас.оою.
За бажанням, фармацевтичний препарат, що містить ефіри Ага-С, може містити антиокислювач, наприклад, токоферол, М-метилтокоферамін, бутилований гідроксианізол, аскорбінову кислоту або бутилований гідрокситолуол.
Передбачається також комбінована терапія, тобто терапія, в якій введення ефіру Ага-С, відповідно до цього винаходу, проводиться у поєднанні з іншими терапіями, наприклад, хірургією, радіаційним лікуванням та хіміотерапією. Наприклад; переважне лікування пухлин головного мозку, яке включає поєднання хірургії та лікування ефіром Ага-С, відповідно до цього винаходу, при системному або місцевому введенні.
Ефіри Ага-С, що використовуються у даному винаході, загалом можна одержати відповідно до такого рівняння реакції:
Основа Ми-ОН--Рах--------5 Ми-О-Ба -НХ де Ми-ОН означає Ага-С; О - кисень у положенні 3' і/або 5' частини цукру Ага-С; Ра представляє ацильну групу насиченої або мононенасиченої Стів - або Сго - жирної кислоти, а Х може бути СІ, Вг або ОР, де Е" представлене Ра, СОСНз, СОЕЇ або СОСЕ..
Таким чином, реакція відбувається шляхом ацилювання нуклеозиду. її проводять, використовуючи придатні до реакції похідні жирних кислот, особливо галогенангідридів кислот або ангідридів кислот. Коли використовується галогенангідрид кислоти, такий як хлорангідрид, до реакційної суміші для зв'язування галогеноводневої кислоти, що виділяється, додають каталізатор, який є третинним аміном, таким як триетиламін, М,М-диметиланілін, піридин або диметиламінопіридин. Реакцію переважно проводять у розчиннику, не здатному до реакції, такому як М,М-диметилформамід або галогенований вуглеводень, такий як діхлорметан. За бажанням, будь-який з вказаних вище третинних амінів, що використовуються як каталізатори, можна використовувати як розчинник, однак при цьому слід стежити за тим, щоб він був присутній у достатньому надлишку. Реакцію проводять переважно у діапазоні температур 5-2570С. Протягом приблизно 24 - 60 годин реакція фактично завершується. За процесом можна стежити, використовуючи тонкошарову хроматографію (ТСХ) та придатні системи розчинників. Коли реакція завершується, що можна бачити за допомогою ТСХ, продукт екстрагують за допомогою органічного розчинника та очищають завдяки застосуванню хроматографії та/або перекристалізацією з придатною системою розчинників. Коли в Ага-С присутня більш, ніж одна гідроксильна група, а також аміногрупа, тоді одержується суміш ацильованих сполук.
Індивідуальні моно- або ді-О-ефіри, що потребуються, можна поділити, наприклад, шляхом застосування хроматографії, кристалізації, екстракції, у надкритичних умовах та інших засобів.
Коли потрібно одержати діефірну сполуку формули 1, де Ві та КЕ» є однаковою ацильною групою, перевага надається застосуванню вказаного вище способу з використанням хлорангідриду у надлишку.
Щоб одержати діефірну сполуку формули 1, де Ві та ЕК» різні, перевага надається одержанню спочатку 3" або 5'-моноефіру, а потім впливу на нього шляхом реакції з придатним ацилхлоридом.
Одержання цих сполук далі буде показане на робочих прикладах.
Приклад 1 5-О-(Елаїдоїл)-1-34-О-арабінофуранозилцитозин! 2.
До суспензії І Ага-С-НСІ (1,007г, 3,6х103 моль) у 15мл діметилацетаміду (ДМА) додають розчин елаїдохлориду (1,26г, 4,2х103 моль) у мл ДМА та суміш перемішують при температурі 30"С протягом 22 годин. Розчинник випарюють у високому вакуумі і залишок обробляють 2М водним розчином Мансоз, фільтрують та очищують на колонці силікагелю із застосуванням метанолу (5-3095) у хлороформі як системи елюентів. Однорідні фракції перекристалізовують, одержуючи 1,31г (7295) вказаної у заголовку сполуки у вигляді білого твердого продукту ( температура плавлення 133-134).
ІН ЯМР (ОМ50О-ав, З00МГу) 5: 7,58 (1Н, д, Н-б), 7.16(2Н, шир.д, МН»), 6,20 (1Н, д, Н-5), 5,77 (1Н, д, Н-1У, 5,65 (2Н, м, ОН-2' та ОН-3)), 5,47 (2Н, м, СНАСН), 4,43(1Н, м, Н-51), 4,30 (ІН, м, Н-5'2), 4,1-4,0 (ЗН, м, Н-2, Н-3' та Н-Х), 2,45(2Н, т, СНо-СОО), 2,05(4Н, м, СНе-С-), 1,63(2Н, м, СНе-С-
СО), 1,35(20Н, м, СНг»), 0,97(ЗН, т, СН»). 136 ЯМР (0М50-ав, 75Мгу) 6: 172,8(СО00), 165,59(С4-М), 155,05(0-0 2), 142,86(0-6), 130,11(СНАСН), 92,54 (0-5), 86,23(0-1, 81,86(0-4), 76,83(С-3), 74,35(0-2), 63,77(0-5), 33,46; 31,95; 31,30; 29,03; 28,97; 28,85; 28,73; 28,52; 28,43; 28,36; 24,48 та 22,12(СН»); 13,97(СН3з).
Приклад 2 3-О-(Елаїдоїл)-1-34-О-арабінофуранозилцитозине.
Суміш 2-гідроїзомасляної кислоти (1,15г, 12хХ103 моль) та елаїдохлориду (3,10г, 10х103 моль) перемішують при температурі 507С протягом 1 години. Потім додають тіонілхлорид (1,5мл, 21х103 моль) і перемішування продовжують протягом 2 годин. Суміш після реакції витримують при 50 "С та зниженому тиску (40мм рт. ст.) протягом 14 годин. Одержаний 2-елаїдоїлокси-2-метиллропаношхлорид використовують без будь-якого подальшого очищення та суспендують у 13 мл безводного ацетонітрилу, Потім додають цитидин (0,608г, 2,5х10Змоль) і реакційну суміш перемішують при 607С протягом 24 годин. Розчинник випарюють і залишок обробляють простим ефіром. Сирий продукт перемішують у 40мл суміші 1:1 піридин-етанол при 807 протягом 20 годин, а потім його випарюють насухо і очищують на колонці з силікагелем. Однорідні фракції перекристалізовують, одержуючи 0,446г (35905) вказаної у заголовку сполуки у вигляді білого твердого продукту (температура плавлення 164-166).
ІН ЯМР (ОМ50О-дв, З00МГги) 6: 7,71 (1Н, д, Н-6), 7,2(2Н, шир.д, МНг), 6,11 Н, д, Н-5), 5,88(1Н, д, п-1У, 5,81(1Н, д, ОН-2), 5,45 (2Н, м, СНАСН), 5,18(1Н, м, ОН-51, 5,06 (1Н, дд, Н- 33, 418(1Н, м, Н-23, 4,01(1Н, м, Н-2, 3,75(2Н, м, Н-5), 2,47(2Н, т, СН»-СОО), 2,06(4Н, м, СНо-С-), 1,65(2Н, м,
СНе-6б-СО0), 1,35(20ОН, м, СН»), 0,97(ЗН, т, СН). 36 ЯМР (0М5О-йв, 75Мгц) 6: 172,15(С00), 165ДСА-М), 154,95(С-0), 142,72(0-6), 130,11 та 130,08 (СНАСН), 92,59 (0-5), 86,24(0-13, 82,75(0-43, 78,72(0-3)3, 72,29(0-23, 61,15(0-5), 33,43; 31,97; 31,30; 29,03; 28,99; 28,85; 28,73; 28,53; 28,41; 28,36; 24,40 та 22,12(СН»); 13,97(СН3Зз).
Приклад З 5-О-(цис-11-ейкозеноїл)-1-8-О-арабінофуранозилцитозин
До суспензії Ага-С-НСІ (0,87г, 3,1х103 моль) у ЗОмл М,М-діметилформаміду додають розчин цис-11-
ейкозеноїлхлориду (1,06г, 3,22х103 моль) в ЗОмл ДМА і цю суміш перемішують при температурі 257С протягом 24 годин. Розчинники випарюють у високому вакуумі, а залишок розчиняють у бомл етанолу, що кипить, до якого додають 20мл води та 20 мл насиченого розчину МаНнСОз.
Сирий продукт перекристалізовують з етилацетату, одержуючи 1,1г (6695) вказаної у заголовку сполуки у вигляді білого твердого продукту,
Т"Н ЯМР (О0М50О-айв, 300 Мгц) 6: 7,45 (1Н, д, Н-6), 7,1(2Н, шир.д, МН»), 6,08 (1Н, д, Н-1У, 5,65 (1Н, д, Н-5), 5,55 (2Н, м, ОН-2 та ОН-3), 5,32 (2Н, м, СНЕСН), 4,25(1Н, м, Н-51), 4,15 (1Н, м, Н-52), 4,0 - 3,85 (ЗН, м, Н-2, Н-
З' та Н-5Є), 2,33(2Н, т, СН»-СОО), 1,95(4Н, м, СНо-С:), 1,5(2Н, м, СНо-С-СО0О), 1,25(24Н, м, СН»), 0,85(ЗН, т,
СнНз). 136 ЯМР (0М50О-дв, 75Мгу) 6: 172,79(С009), 165,59(04), 155,08(С:02), 142,78(С:-6), 129,60(СН-СН), 92,52 (0-5), 86,21 (0-1), 81,82(0-4), 76,75(0-3), 74,25(0-2), 63,76(0-5), 33,41; 31,30; 29,11; 28,85; 28,72; 28,60; 28,42; 26,57; 24,46; 2211(СН»); 13,94(СНз). Посилання: 1. Ю. Т. Сів еї а!., У. Мед. Спет. 14 (1971) 1159 2. Б. К. Нататига еї а)ї., У. Мед. Спет. 19 (1976) 667 3. Е. К. Нататига еї аї., У. Мед. Спет. 19 (1976) 654 . : . 180 р---- 120 -- Ага-С п Й зво 5 . , -ж- Радіація - Ага-С-3"- елаїдиловий ефір 7 в
Е во » ово, Ше
Е М х г -. тя ! во г сх Я ос М йо Е 20 й пек кого с: й Ей о! нн 01234 56 7 8 9 10 0004 904 94 - Доза радіації (Гр). з ; понині що А 40 отекнннння тв ппннететнтстятяя яд зтннннтютенттитнтн ши
Й вСсМи (мкіїмл)
Фіг.1 Фіг.2 -- Ага-с 120 7 -- Ага-С-3'- елаїдиловий ефір, 120 тво Дн 4 Ага-С-5'- злзідиловий ефір; у 100
Бово 2 80
З во їв о лвомо
Я гор а Ї го Шик - ТОЇ 7.
ПУНШ 04 4 40 Б 10 15 20 25 30 35 40 45 5О
Концентрація, мкм. ВеМи (мкг/мл)
Фіг.З Фіг.4 120 -- 100 - вої -а- Радіація т БВ АПрН КЕ во! - ово ше 5 й Г Шк тт во Ше
В - Ага-С 5 20 5 40 --- Ага-О-3'- елаїдиловий ефір, о . ! 5 о Ши го Ага тю Сх й о 1 2 3 4 5 6 7 В 9 0 о ООН іні і пи й 0,004 0,04 04 4 40 Б лю 25 БО и Концентрація, мкм ВСМИ сместнл)
Фіг.5 Фіг.6 1 ще во 5.0 то - - « «О о -Агас -
БО КЕ й ш нн а ! з що ов і о я пет ї Фооої. 0-4 5-2 г Пас пз пе 3 о шо ше ші шк ,
Ага-с Ага-С-Б'б Ага-б-5- 0 Ага-С-85'- Ага-с-5- елаїдиловий ефір | хеариловий ефір | ейкозеновий ефір І петросоліновий ефір. 0.001 З о 20 концвілваці мкм бо 8о
Фіг.7 Фіг.8 ни 35 І 100 г -Ага-С -я- Ага-С-5/- елаїдиловий ефір Й 30.5 -ж- Ака-С-Б/'- ствариловий ефір -»- Дга-С-51- ейкозеновий ефію -30 че лж- Ага-С-Б/- петроселіновий ефір 254 я, 1о : 5 о. - 20 дк ;
ОТ Н ра! нка що пше 11.8 13
Е т п . нетня п
З їх Ж ЕМ таль ау ж 045 ТЕ а ше - ЩІ т о 1-8 з ш-а ще. оо Й ! Контроль Пусті міцели Ага-б-5- Агас Ага-С а 5 10 15 20 25 (масі) епаїдиловий ефір МмтТо еквімолярний
Концентрація у мкм
Фіг.9 Фіг.10 р Ага-с -- Ага-О- опадах 6. -ю Контроль, МаСІ пн - 100 - Ата-С-Б/- елаїдиловий ефір. яж- ДТа-С МТО -«е Ага-С еквімолярний се Контроль 90 І . 100 во 7 І 90 00705 80 бо 70 . 50 бо ж ж 50 є 40 2 40 | фо/30
Зо, й Я го . 20 4 5 а 40 10 о Я ------- рен-- с З 0 о 10 20. зо 40 БО во 70 о 20 40 бо во
Дні після ін'єкції клітин лімфоми Най Дні після ін'єкції клітин пухлини
Фіг.11 Фіг.12 40 ----------------------- («-Щ- --- 35 в- зв.2 ! 31.6 че юю 111.11... ПШоелювоюзоютя дележ Бен у зо 26.7 я вн зо0|-ЗКЗА- М. - (Я - - 6 -- - - -- г 25 ш--- о З Б 5 « о Н 75
Я Я ПА Е Щі 21.2 шення 0 го -- «т Я 5вві--А З З353 А З ВШ й ТЕН тв ши
Е ме по 2 2 що щ(Д( їй : зв ко ой вн фо р о 2 2 - ен НИ Я з Бони, п Бон е ннии пи СЕ 5 -3-3ВХх33-- 1" щу Щ ТИ КИ 5 ло 1-03 -- 8 ще КЕ; п 7, 5-ЖХЖ-5565-- 5 2 ( --535ж55- НН 1-1 04 Б вороовня пи а шо ж ШИ БД ЮШИ
Контроль Ага-С Ага-С- елаїдат Контроль Ага-С Ага-С- впаїдат
Фіг.13 Фіг.14 2.5 4 ст т 2 о о 50
І 45 2 40 ! 85 хх Е.Б - Ага-С -я- Дта-С-5'впаїдиловий ефір зо -Агась«е,
ЕЕ Мо елвідат яе -о5 -Ага-б-
Бо, Ко 5 в 15
Е 10
З 0.5 Й й Й
Н І 5 ї й о -
Е -4--- «5 Я т 2 Я « Я« ( Ж ( (6 ( ( « « 5 3 50 ' о 20 40 во
Й 1 то 100 Доза мг/кг/день мкгімл
Фіг.15 Фіг.16 100 5 90 --РВ5 10 ще во 7 рмво --- 70 8 Шон Середній контроль ж бо -5- Міцели Е Е 4. Середня обробка ! ях 50 е 6 Що 5 40 --Ага-С 8 зо -ж- Ага-О- опаїдат ЕЕ 20 (рм8ої : З їн - Дга-С- впаїдиту Я Ра пр-т Й сус (міцели) 5 Е М с спа ня о і й (в) 10 20 Зо 40 0 10 20 з0
Дні піспа інокуляції Дни після ін'єкції
Фіг.17 Фіг.18
-рР-Ага-С-в! 10
Е т Р-Ага-С Й
ЕЕ 1 п В-Ага-у --Р-Ага-б-еі 5 -е Ага 1 -е-р-Ага-С ї | А -- Р-Ага-у 041 - Ага-у ій ; пн Й : Е 017 --Ага-с й І -- Ага-у щ 0.01 4. : й 0.01 ; К 0.001 0.001 - 0.01 ол 1 10 100 0.01 0 1 10 100
Години після Ін'єкції Години після ін'єкції
Фіг.19 Фіг.20 1000 --- 2 - - ЄА - -- - -- - - - -в- Ага-С, печінка 100 -«-Р-4055, печінка - Ага-С, селезінка -Р-4055, селезінка х --Ага-С, легені
І 1 - Р-4055, легені - -- Ага-С. кістка
Її ол -Р-АОББ кстка
ЕС --Ага-С, кістковий мозок
З |-- Р-4055, кетковий мозок - 0.01 7 й 0.001 - ь' -- 62: -: 2 «- 5 0.001 0.1 лю 1000
Години після ін'єкції
Фіг.21
Claims (11)
1. Застосування похідної Ага-ЄС формули (І) як активного агента для одержання фармацевтичного препарату для лікування твердих пухлин та лімфом: мн, т оч Же; о н ов, , () де Ві та Р» вибирають незалежно з водню та Сів та Сго - насичених та мононенасичених ацильних груп, за умови, що Ві та Р» обидва не можуть бути воднем.
2. Застосування за п. 1, де Ві та В» обирають з водню та насичених або 0) 9-мононенасичених Сів та Сго -ацильних груп.
3. Застосування за п. 2, де Ві являє собою водень.
4. Застосування за п. 3, де В» являє собою елаїдоїльну або ейкозеноїльну (цис або транс) групу.
5. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів похідної Ага-С формули (І) як активного агента для одержання фармацевтичного препарату для місцевого лікування твердих пухлин або лімфом.
б. Застосування за будь-яким з пп. 1-4 похідної Ага-С формули (І) як активного агента для одержання фармацевтичного препарату для системного лікування твердих пухлин або лімфом.
7. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів похідної Ага-С формули (І) як активного агента для одержання фармацевтичного препарату для лікування твердих пухлин або лімфом у ретикулоендотеліальній системі (КЕ5).
8. Застосування за будь-яким з пп. 1-6 похідної Ага-С формули (І) як активного агента для одержання фармацевтичного препарату для лікування твердих пухлин або лімфом у центральній нервовій системі (ЦНО).
9. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів похідної Ага-С формули (І) як активного агента для одержання фармацевтичного препарату для лікування метастатичних пухлин.
10. Похідна Ага-С формули І: МН,
т . от де) о н о 1 , (І) Й ! де Ві та Рг незалежно вибирають з групи, що включає водень, елаїдоїл, олеоїл, стеароїл, ейкозеноїл (цис або транс) і ейкозаноїл, за умови, що В: та Рг обидва не можуть бути воднем, олеоїлом, елаїдоїлом, стеароїлом, ейкозаноїлом, і Аі не може бути воднем, коли Но являє олеоїл або стеароїл, та Рг не може бути воднем, коли Ві представлений елаїдоїлом, олеоїлом, стеароїлом, ейкозаноїлом.
11. Фармацевтична композиція, що містить похідну Ага-С формули (І) за п.10 та фармацевтично придатний носій або наповнювач.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9515279.9A GB9515279D0 (en) | 1995-07-25 | 1995-07-25 | Improved therapeutic agents |
| PCT/NO1996/000179 WO1997005154A1 (en) | 1995-07-25 | 1996-07-12 | Improved therapeutic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA55389C2 true UA55389C2 (uk) | 2003-04-15 |
Family
ID=10778247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98020922A UA55389C2 (uk) | 1995-07-25 | 1996-12-07 | Активний агент для одержання фармацевтичного препарату для лікування твердих пухлин і лімфом, похідна ara-c та фармацевтична композиція |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6316425B1 (uk) |
| EP (1) | EP0842185B1 (uk) |
| JP (2) | JP4372227B2 (uk) |
| KR (1) | KR100401909B1 (uk) |
| AT (1) | ATE207076T1 (uk) |
| AU (1) | AU714814B2 (uk) |
| CA (1) | CA2227533C (uk) |
| CZ (1) | CZ291612B6 (uk) |
| DE (1) | DE69616074T2 (uk) |
| DK (1) | DK0842185T3 (uk) |
| ES (1) | ES2166900T3 (uk) |
| GB (1) | GB9515279D0 (uk) |
| HU (1) | HU224839B1 (uk) |
| IL (2) | IL122942A0 (uk) |
| MX (1) | MX9800622A (uk) |
| NO (1) | NO313985B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ313790A (uk) |
| PL (1) | PL183601B1 (uk) |
| PT (1) | PT842185E (uk) |
| RU (1) | RU2165260C2 (uk) |
| SK (1) | SK283003B6 (uk) |
| TW (1) | TW434251B (uk) |
| UA (1) | UA55389C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997005154A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA966047B (uk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
| EP0942916A2 (en) * | 1996-11-12 | 1999-09-22 | Medivir Aktiebolag | Nucleosides |
| CA2278056C (en) * | 1997-01-24 | 2006-12-12 | Norsk Hydro Asa | Gemcitabine derivatives |
| US7393862B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-07-01 | Celgene Corporation | Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias |
| EP1680435A1 (en) * | 2003-11-03 | 2006-07-19 | Cognis IP Management GmbH | Acyl ribonucleosides and acyl deoxyribonucleosides |
| NO324263B1 (no) * | 2005-12-08 | 2007-09-17 | Clavis Pharma Asa | Kjemiske forbindelser, anvendelse derav ved behandling av kreft, samt farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser |
| US8497292B2 (en) | 2005-12-28 | 2013-07-30 | Translational Therapeutics, Inc. | Translational dysfunction based therapeutics |
| BRPI0817269A2 (pt) * | 2007-09-26 | 2014-10-07 | Sinai School Medicine | Análogos de azacitidina e usos dos mesmos |
| GB0808357D0 (en) * | 2008-05-08 | 2008-06-18 | Cyclacel Ltd | Process |
| RU2012125350A (ru) * | 2009-11-20 | 2013-12-27 | Клавис Фарма Аса | Парентеральные препараты производных гемцитабина |
| KR20130142994A (ko) * | 2010-07-13 | 2013-12-30 | 클라비스 파마 에이에스에이 | 엘라시타라빈 유도체들의 비경구 제제들 |
| PL2832740T3 (pl) * | 2012-03-28 | 2019-09-30 | Fujifilm Corporation | Sól 1-(2-deoksy-2-fluoro-4-tio-beta-d-arabinofuranozylo)cytozyny |
| EP3740287A4 (en) | 2018-01-15 | 2021-11-03 | Yinuoke Medicine Science And Technology Company Ltd. | TREATMENTS FOR CACHEXIA |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3894000A (en) * | 1971-01-27 | 1975-07-08 | Upjohn Co | Ara-cytidine derivatives and process of preparation |
| RU2085557C1 (ru) | 1991-09-30 | 1997-07-27 | Санкио Компани Лимитед | Производные нуклеозидов пиримидина или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения |
| GB9307043D0 (en) * | 1993-04-05 | 1993-05-26 | Norsk Hydro As | Chemical compounds |
| US5641758A (en) | 1993-11-10 | 1997-06-24 | Kluge; Michael | Cytarabine derivatives, the preparation and use thereof |
-
1995
- 1995-07-25 GB GBGB9515279.9A patent/GB9515279D0/en active Pending
-
1996
- 1996-07-12 WO PCT/NO1996/000179 patent/WO1997005154A1/en active IP Right Grant
- 1996-07-12 DE DE69616074T patent/DE69616074T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 ES ES96926032T patent/ES2166900T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 NZ NZ313790A patent/NZ313790A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 IL IL12294296A patent/IL122942A0/xx active IP Right Grant
- 1996-07-12 DK DK96926032T patent/DK0842185T3/da active
- 1996-07-12 SK SK80-98A patent/SK283003B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 HU HU9900924A patent/HU224839B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 PL PL96324690A patent/PL183601B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 JP JP50750497A patent/JP4372227B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-12 KR KR10-1998-0700463A patent/KR100401909B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 AT AT96926032T patent/ATE207076T1/de active
- 1996-07-12 CA CA002227533A patent/CA2227533C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-12 CZ CZ1998163A patent/CZ291612B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 AU AU66335/96A patent/AU714814B2/en not_active Ceased
- 1996-07-12 PT PT96926032T patent/PT842185E/pt unknown
- 1996-07-12 US US08/983,483 patent/US6316425B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 RU RU98103238/04A patent/RU2165260C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 EP EP96926032A patent/EP0842185B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-16 ZA ZA9606047A patent/ZA966047B/xx unknown
- 1996-10-02 TW TW085111996A patent/TW434251B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-07 UA UA98020922A patent/UA55389C2/uk unknown
-
1998
- 1998-01-15 IL IL122942A patent/IL122942A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-01-21 MX MX9800622A patent/MX9800622A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-01-23 NO NO19980296A patent/NO313985B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-09 US US09/435,641 patent/US6335322B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-07-03 JP JP2009159081A patent/JP5087052B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6384019B1 (en) | Gemcitabine derivatives | |
| JP5087052B2 (ja) | 改良された治療剤 | |
| EP0331032B1 (en) | 2'-deoxy-5-fluorouridine derivatives | |
| CN103739616B (zh) | 含噻唑基雷帕霉素类衍生物及其应用 | |
| CN101402667B (zh) | 糖基化修饰的一氧化氮供体型齐墩果酸类化合物、其制备方法及用途 | |
| KR101093787B1 (ko) | 신규한 뉴클레오시드 유도체를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물 | |
| CN111285900B (zh) | 基于紫檀芪和香荚兰乙酮的偶联分子dcz0847类化合物、其制备方法及用途 | |
| GB2321454A (en) | Gemcitabine esters and amides | |
| GB2494595A (en) | Phenylbutyryl curcumin derivatives and uses for preparing anti-tumor drugs thereof | |
| US11744818B2 (en) | Application of trans-1,3-dilinolein in the preparation of medicaments for treating gastric cancer, stomachic tonic, health products and foods | |
| WO2007075094A1 (en) | New derivatives of epirubicin, their medicinal application and pharmaceuticaly acceptable forms of drugs |