NO313985B1 - Anvendelse av Ara-C-derivater til fremstilling av farmasöytiske preparatertil behandling av solide tumorer og lymfomer, samt nye Ara-C-derivater og farmasöytiske blandinger som omfatter disse - Google Patents
Anvendelse av Ara-C-derivater til fremstilling av farmasöytiske preparatertil behandling av solide tumorer og lymfomer, samt nye Ara-C-derivater og farmasöytiske blandinger som omfatter disseInfo
- Publication number
- NO313985B1 NO313985B1 NO19980296A NO980296A NO313985B1 NO 313985 B1 NO313985 B1 NO 313985B1 NO 19980296 A NO19980296 A NO 19980296A NO 980296 A NO980296 A NO 980296A NO 313985 B1 NO313985 B1 NO 313985B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ara
- treatment
- preparation
- elaidate
- derivatives
- Prior art date
Links
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 title claims abstract description 125
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 43
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- 125000004016 elaidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- -1 trans-eicosenoyl Chemical group 0.000 abstract description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 48
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 18
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 13
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 13
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-M elaidate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-M 0.000 description 12
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- DRTQHJPVMGBUCF-CCXZUQQUSA-N arauridine Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 11
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 210000003703 cisterna magna Anatomy 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 101000599862 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 5
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 4
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 4
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N (11Z)-icos-11-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- MLQBTMWHIOYKKC-MDZDMXLPSA-N (e)-octadec-9-enoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(Cl)=O MLQBTMWHIOYKKC-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- NCMVOABPESMRCP-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxycytosine 5'-monophosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 NCMVOABPESMRCP-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 2
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLFGNMFWNBOBGE-FNNZEKJRSA-N Elacytarabine Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCC/C=C/CCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 FLFGNMFWNBOBGE-FNNZEKJRSA-N 0.000 description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000007650 Meningeal Carcinomatosis Diseases 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940108623 eicosenoic acid Drugs 0.000 description 2
- BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N eicosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- HQRXPRSRQXOPQN-VAWYXSNFSA-N (1-chloro-2-methyl-1-oxopropan-2-yl) (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OC(C)(C)C(Cl)=O HQRXPRSRQXOPQN-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 102100026846 Cytidine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010031325 Cytidine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 101710195626 Transcriptional activator protein Proteins 0.000 description 1
- SHBAKEKBTCPUFI-OUJCMCIWSA-N [(2r,3s,4s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl hexadecanoate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 SHBAKEKBTCPUFI-OUJCMCIWSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000001490 effect on brain Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000007773 growth pattern Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020470 nervous system symptom Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000194 supercritical-fluid extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012970 tertiary amine catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Artificial Filaments (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører visse nukleosid-derivater som har vist seg å ha verdifulle egenskaper i behandlingen av tumorer.
Nukleosid-derivatene er estere av 1-p-D-arabinofuranosylcytosin (Ara-C) med formelen
A:
Ara-C blir noen ganger omtalt som cytosar.
Ara-C har lenge vært kjent som kjemoterapeutisk middel i behandlingen av akutt myelogen leukemi, men har begrenset effektivitet mot solide tumorer (Fre et al., Cancer Res. 29 (1969), 1325-1332; Davis et al., Oncology, 29 (1974), 190-200; Cullinan et al., Cancer Treat. Rep. 61 (1977), 1725-1726). Dessuten har Ara-C bare vært i begrenset ■ bruk også i behandlingen av leukemi, på grunn av den svært korte biologiske halveringstiden og den høye toksisiteten.
Med henblikk på å løse disse problemene har en rekke forskere fremstilt og testet pro-dnig-derivater av Ara-C. For eksempel har Hamamura et al. undersøkt 3'-acyI- og 3',5'-diacyl-derivater av Ara-C (J. Med. Chem. 19 (1976) nr. 5,667-674). Disse forskerne fremstilte og testet en rekke Ara-C-derivater med mettede eller umettede estergrupper inneholdende fra 2 til 22 karbonatomer, og de fant at mange av forbindelsene viste en høyere aktivitet mot L1210-leukemi hos mus enn modemukleosidet alene.
Arbeidet til Hamamura et al. samt andre arbeider om prod-drug-analoger til Ara-C ble kommentert av Hadfield et al. i Advances in Pharmacology and Chemotherapy, 20, 1984, side 21-67.1 sin kommentar angående 5'-estere av Ara-C (side 27) konkluderer forfatterne som følger: "...selv om mange av disse stoffene tilsynelatende fungerer som svært effektive depotformer av Ara-C hos mus, er en analog virkning hos mennesker ikke vist." Selv om arbeidet med pro-drugs basert på Ara-C har fortsatt, inkludert 3'- og 5'-acyl-derivater (se f.eks. Rubas et al. i Int. J. Cancer, 37,1986, side 149-154 angående testing av liposomsammensetninger av blant annet 5'-oleyl-Ara-C mot L1210-leukemi og melanom Bl6) har ingen slike medikamenter foreløpig ikke blitt tilgjengelig i klinisk bruk.
Virkemåten til Ara-C er basert på enzymgjenkjennelsen som et 2'-deoksy-ribosid og påfølgende fosforylisering til et nukleosid-trifosfat som konkurrerer med den normale CTP om opptak i DNA. 2'-hydroksylgruppen forårsaker sterisk hindring av rotasjonen av pyrimidinbasen rundt nukleosidbindingen. Basene av polyarabinonukleotider kan ikke stables normalt, slik baser av polydeoksynukleotider gjør. Ara-C hemmer DNA-reparasjon og DNA-syntese ved både å forsinke kjedeforlengelsen og bevegelse av ny-replisert DNA gjennom den matrisebundne replikasjonsmekanismen. Funksjonsmeka-nismen til Ara-C resulterer i en "ubalansert vekst" i celledelingen. Ara-C påvirker S-fasen av cellesyklusen. For kontinuerlig hemming av DNA-syntesen og i siste instans celledød, er det av avgjørende betydning at Ara-C er tilstede i tilstrekkelig høy konsentrasjon gjennom minst en cellesyklus.
En hovedgrunn til at Ara-C ikke benyttes i behandlingen av solide tumorer, er nok en gang den hurtige utskillingen av det aktive medikamentet fra kreftceller og plasma. Det er tilsynelatende ikke mulig å oppnå tilstrekkelig intracellulært nivå av medikamentet i neoplastisk vev, selv om den aktuelle tumoren er følsom overfor Ara-C in vitro. Den overraskende forlengede halveringstiden og den endrede vevsfordelingen hos produktene i henhold til denne oppfinnelsen vil være av stor betydning for den terapeutiske virkningen av disse produktene.
Vi har funnet, som vist i figur 7, 8 og 9, at 3'- og 5'-0-estere av Ara-C og visse mettede og umettede fettsyrer viser en uventet gunstig aktivitet mot visse tumorer sammenlignet både med Ara-C i seg selv og med andre mono- og diestere.
Oppfinnerne er av den oppfatning at den testmodell som vanligvis brukes (injeksjon av leukemiceller i bukhulen på mus og behandling i.p.) mer kan sammenlignes med en in vitro-modell enn med en reell klinisk situasjon, og at denne testmodellen kan ha bidratt til å skjule de særskilt verdifulle egenskapene til de utvalgte Ara-C-esterne som benyttes i foreliggende oppfinnelse og som vil bli beskrevet i det følgende.
Mer spesifikt er de 3'- og 5<*->0-esterne som benyttes i henhold til foreliggende oppfinnelse de som er avledet fra Cig- og C20-mettede og monoumettede fettsyrer.
Således kan esterne som benyttes i henhold til foreliggende oppfinnelse representeres
ved formelen I:
der en av Ri og R2 er et hydrogenatom og den andre er en Ci8- og C2o-mettet eller monoumettet acylgruppe.
Den dobbelte bindingen av de monoumettede acylgruppene kan være enten i cis- eller trans-konfigurasjon, selv om den terapeutiske virkningen kan variere avhengig av hvilken konfigurasjon som blir benyttet.
Plasseringen av den dobbelte bindingen i de monoumettede acylgruppene ser også ut til å påvirke virkningen. Foreløpig foretrekker vi å benytte esterne som har sin posisjon i co-posisjonen. (I ©-systemet i nomenklaturen blir posisjonen (co) for den doble bindingen av en monoumettet fettsyre regnet fra den avsluttende metylgruppen, slik at f.eks. eikosensyre (C20-1 ©-9) har 20 karbonatomer i kjeden, og den enkeltstående dobbelte bindingen blir dannet mellom karbonatom 9 og 10 regnet fra metylenden av kjeden). Vi foretrekker følgelig å bruke Ara-C-estere avledet fra oleinsyre (Cig:l, co-9, cis), elaidin-syre (Cig:l, oj-9, trans), eikosensyre (C2o:l, ©-9, cis) og (C2o:l. ©-9, trans, stearinsyre (Cig:0) og eikosansyre (C2o:0).
Forbindelsene med formel (I), der en én av Ri og R2 er et hydrogenatom, og den andre er elaidoyl, oleyol, stearoyl, eikosenoyl (cis eller trans) og eikosanoyl, under den forutsetning at Ri ikke kan være hydrogen dersom R2 er oleoyl eller stearoyl, og R2 ikke kan være hydrogen dersom Ri er elaidoyl, oleoyl, stearoyl eller eikosanoyl, er nye forbindelser som ikke har vært beskrevet tidligere.
Mer spesifikt er disse nye forbindelsene med formel (I) definert i nedenstående tabell A, der Ri og R2 er som angitt:
En begrensende faktor for bruken av Ara-C er at det blir nedbrutt av cytidin-deaminase og deoksycytidin-monofosfat (dCMP)-deaminase til inaktive metabolitter. Overraskende nok har vi funnet at monoesteme i henhold til den foreliggende oppfinnelsen er dår-lige substrater for disse deaktiverende enzymene. Denne forskjellen kan tyde på at disse ester-derivatene er mer egnet enn Ara-C i seg selv til systemisk eller lokal behandling av ondartede tumorer, særlig ondartede tumorer i det retikuloendoteliale system (RES) og sentralnervesystemet (CNS).
Dette fremgår tydelig av leukemi-hjernemetastasemodellen som er vist i figur 10,11 og 12, og særlig ved de mer aggressive B-celle-lymfomer som er vist i figur 11, der Ara-C
i seg selv ikke har noen virkning.
I den kliniske behandlingen av myelogen leukemi kompenserer man for den hurtige deaktiveringen av Ara-C gjennom kontinuerlig infusjon i 5-7 dager for å etablere et ri-melig stabilt terapeutisk aktivt plasmanivå av Ara-C. Vi har vist at etter intravenøs administrering av ekvimolare mengder radioaktivt merket Ara-C og Ara-C-5'-elaidinester til rotter, oppnås en gunstig endring i stoffskiftet og utskillingsprofilen. Som det fremgår av tabell 1 og figur 20 gir administrasjon av Ara-C-5'-elaidinester både høyere konsentrasjoner i helblod og plasma og langsommere omdanning til Ara-U. Deamineringen av esterne i henhold til denne oppfinnelsen fra Ara-C til Ara-U, her eksemplifisert gjennom administrering som elaidat, har vist seg å være betydelig langsommere. Mens plasmanivået av både Ara-C og Ara-U ligger under deteksjonsgrensen etter 48 timer ved administrering av ren Ara-C, kan begge de to forbindelsene fortsatt kvantifiseres etter 72 timer ved administrering av Ara-C-5'-elaidat. Som det vil fremgå av tabell 2, er den totale utskilte mengde av Ara-C (AUD, 0-72 timer) den samme for begge de administ-reite forbindelsene. I en klinisk situasjon gjenspeiler disse resultatene seg i at en terapeutisk aktiv konsentrasjon av Ara-C er tilstede i blodet over et bredere tidsspektrum. I in vivo-leukemimodellen som beskrives i figur 13 sammenlignes Ara-C og 5'-elaidinester og tilsvarende kreftbekjempende virkning som oppnås med Ara-C blir demonstrert med 1/20 av moldosen når esteren brukes.
Hvis en tilsvarende toksisitetsprofil som er klinisk observert for Ara-C også blir observert for esterderivatene, skulle forbedringen av den terapeutiske indeks være av samme størrelsesorden (x20) som forbedringen når det gjelder dose/effekt.
Av stor betydning i behandlingen av leukemier og andre sykdommer i det retikoendote-liale systemet (RES) er selvfølgelig tidsspekteret for aktiv konsentrasjon av medikamentet i plasma, men en lokalisering av den frie forbindelsen i RES-vev (definert som lever-, milt-, lymfe-, lunge-, tarmveggceller og frie fagocytosiske celler tilstede i f.eks. benmarg og helblod) er også av stor betydning. Vi har observert (figur 21 og tabell 1) at ved intravenøs administrering av ekvimolare kvanta av Ara-C og Ara-C-5'-elaidinester er konsentrasjonen av det aktive medikamentet i RES-vev betydelig høyere og vedvarer i lengre tid, ved bruk av esterderivatet. Distribusjonsmønsteret og stoffskiftet er behandlet mer inngående og resultater fra leveren er gitt i figur 19. Et terapeutisk signifikant nivå av Ara-C blir opprettholdt i minst 72 timer etter dosering med esterderivatet. Dette kan muliggjøre behandling av opprinnelig leverkreft eller levermetastaser av tykktarm-eller endetarmkreft, brystkreft, melanom eller andre former for kreft. Behandlingen kan foretas som monoterapi, eller som palliativ/utfyllende behandling kombinert med kirurgi, strålebehandling eller annen kjemoterapi.
Det er også blitt observert økt konsentrasjon av Ara-C i annet vev, og dette kombinert med lavere distribusjonsvolum kan åpne for behandling med Ara-C-estere ved kreftfor-mer som man ellers normalt ikke forbinder med Ara-C-behandling.
Videre har vi uventet funnet at esterne i henhold til oppfinnelsen (figur 15) i stor grad stimulerte aktiveringen av NFkappaB, mens Ara-C ikke ga noen slik stimulans. Denne stimuleringen er en biologisk virkning som man normalt ikke ser ved terapeutiske kje-mikalier, og særlig ikke ved konvensjonelle cytostatika. Dette kan tyde på at Ara-C-estere i henhold til oppfinnelsen har en stimulerende virkning på visse immunfaktorer, som igjen kan forklare den forbløffende forbedringen av den kreftbekjempende virkningen. Dette kan være av stor betydning i behandlingen av neoplastiske lidelser som involverer immunkompetente celler som leukemi og lymfom.
Utviklingen av resistente kreftceller er et alvorlig problem i den nåværende kjemotera-pien mot kreft. Vi har funnet (figur 7-9) at Ara-C-derivatene av denne oppfinnelsen viser den samme virkning mot Cis-platin-resistente celler (NHIK 3025/DDP) og MDR-resistente celler (A549) som mot de tilsvarende ikke-resistente cellestammene. Dette mener vi skyldes at derivatene ikke er substrater for cellenes medikamentutskillelses-mekanismer, så som "gp 120 MDR-pumpe", som er ansvarlig for fenomenet som ytrer seg som multimedikamentresistens.
Ci8- og C2o-mono- esterne av Ara-C kan benyttes i henhold til foreliggende oppfinnelse i behandlingen av en rekke neoplastiske tumorer. Vi har funnet en særlig lovende virkning på hjernetumorer så som gliom, og metastase fira andre tumorer som sarkom, karsinom og leukemi. For tiden behandles gliom med kirurgi, stråleterapi og cytostatika, f.eks. N,N-cis(2-kloretyl)-N-nitrosa-urea (BCNU). Prognosen ved slik behandling er imidlertid svært dårlig.
Nyttige virkninger av Ara-C-esterne i henhold til oppfinnelsen er også funnet ved metastatiske tumorer, så som karsinom, sarkom, leukemi og melanom.
Omfanget av oppfinnelsen og dens essensielle og foretrukne trekk er som definert i de vedlagte patentkrav.
Biologiske virkninger
Micelle- formulering
En 1 mg/ml micelle-formulering prepareres ved 1:1 (w/w) blanding av Ara-C-ester (i DMSO) og lecitin (i etanol) i sterilt vann.
Klonogen agarose- prøve1
En biopsi ble tatt av pasienten og straks plassert i et vekstmedium. Tumorvevet ble de-segrert mekanisk og levende celler ble utvalgt. Den kjemoterapeutiske testsubstansen ble tilsatt, BCNU (i vann) og Ara-C og Ara-C-estere (i miceller) og cellene ble kultivert i et mykt agarosemedium. 24 timer før termineringen av kulturene (7 dager) ble <3>H ty-midin tilsatt. Aktiviteten til testsubstansen er dermed kvantifisert som cpm (svingninger pr. minutt) i en svingningsteller.
(,) G. Unsgaard et al., Acta Neurochir (Wien) (1988) 91:60-66.
Figur 1
Resultatene her er oppnådd med ete glioblastom tatt fra en pasient. Det samme res-ponsmønsteret er funnet i 8 andre glioblastom-biopsier. Grafen viser in vitro-sammenligninger mellom Ara-C og dets 3'-elaidylester og 5'-elaidylester. Resultatene er oppgitt som % av den ubehandlede kontrollgruppen. Et resultat på 50% (CD5o) opp-fattes som lovende når det gjelder bruk i terapien for denne bestemte kreftstammen. Det er her verd å merke seg den 10<1>'<5> høyere konsentrasjonen av Ara-C som er nødvendig for å oppnå CD50 sammenlignet med elaidylestere.
Figur 2
Viser resultatene som ble oppnådd med det samme glioblastom som figur 1. Grafen sammenligner strålebehandling og kjemoterapi (BCNU). En stråledose på over 10 Gray (Gy) for å oppnå CD50 er på ingen måte praktisk i terapien. Ved sammenligning mellom figur 1 og 2 er konsentrasjonen av BCNU som trengs for å oppnå CD50 omkring 10 ganger høyere enn hva man trenger med Ara-C-esteme, men omtrent sammenlignbar med konsentrasjonen som trengs av Ara-C alene.
Figur 3
Disse resultatene er oppnådd med en biopsi tatt fra en hjerneme tas tase av et melanom. Forskjellen her mellom Ara-C og 3'- og 5'-elaidylesterne er ikke så påtagelig som ved gliom, men fortsatt omkring 10 ganger høyere.
Figur 4
Figuren viser virkningen av BCNU på melanom-cellestammen. Sammenlignet med Ara-C-esterne trenger man her BCNU i mer enn lxl0<2> høyere konsentrasjon for å gi CD50.
Fi gur 5
Denne grafen viser resultater med hjememetastase av et (lunge)karsinom. Disse kreft-cellene er mer motstandsdyktige overfor kjemoterapi, men forskjellen mellom Ara-C og Ara-C-esteme er fortsatt tilstede.
Figur 6
Disse resultatene med BCNU-behandling av hjernemetastaser av et (lunge)karsinom som presenteres her er i samsvar med det som allerede er demonstrert når det gjelder de andre cellestammene.
Når det gjelder de forskjellige celletypene som er undersøkt, ser det ut til å være en tydelig forskjell mellom Ara-C-esterne, Ara-C alene og BCNU. En potensfaktor på lxlO<2 >er svært lovende for en terapisituasjon. Resultatene tyder på at 5'-esterne er noe krafti-gere enn 3'-esterne.
Celleinaktivering - kolonidannende egenskaper
Celleinaktivering målt etter evne til å hindre kolonidannende egenskaper ble bestemt for en rekke forbindelser. Cellene som ble brukt var av de etablerte cellestammene for cancer cervix in situ hos mennesker, NHIK 3025, NHIK 3025/DDP, en cis-DDP-resistent variant av de samme cellene eller av A549-celler (lungekreft hos mennesker). Cellene ble utsatt for testforbindelsen i fra 4 til 24 timer. Testforbindelsene ble administrert som micelle-løsning. Antallet kolonier ble talt etter en inkubasjonstid på ca. 12 dager.
Figur 7
Grafen viser in vitro-sammenligning av testforbindelsene Ara-C, Ara-C-5'-elaidylester, Ara-C-5'-stearylester, Ara-C-5'-eikosenester og Ara-C-5'-petroselinester. Resultatene er angitt som nødvendig dose for å redusere cellenes overlevelsesgrad med 90% i forhold til den ubehandlede kontrollgruppen. Som grafen viser, kan man registrere betydelig høyere inaktivering av NHIK 3025 etter eksponering overfor esterne sammenlignet med Ara-C i seg selv. Den dosemodifiserende faktor ved et overlevelsesnivå på 10% ligger i området 3 til 5 for Ara-C-esterne sammenlignet med Ara-C, noe som betyr at det trengs en 3-5 ganger høyere dose av Ara-C for å oppnå tilsvarende reduserte kolonidannende egenskaper som de som er observert for esterne.
Figur 8
Resultatene her er oppnådd med 4 times behandling av NHIK 3025/DDP-celler. En tilsvarende forbedret effekt som ved NHIK 3025-celler kan registreres ved bruk av Ara-C-5'-elaidatester sammenlignet med Ara-C. Den forbedrede effekten er ikke avhengig av motstandsdyktighet mot cis-DDP.
Figur 9
Grafen viser in vitro-resultater ved bruk av de kolonidannende egenskapene hos A549-celler (celler fra lungekarsinom hos mennesker) til å sammenligne testforbindelsene Ara-C, Ara-C-5'-elaidylester, Ara-C-5'-stearylester, Ara-C-5'-eikosenester og Ara-C-5'-petroselinester. Cellene ble eksponert for forbindelsene i 24 timer. Den høyeste gra-den av inaktivisering ble observert med Ara-C-5'-stearylester, men økt effekt ble også registrert for elaidyl- og petroselinesterne.
Raji B- lymfom- celler hos mennesker - leptomeningal karsinomatose- modell hos nakenrotter
Modellen som ble benyttet er en tumormodell hos nakenrotter for leptomeningal vekst
av tumorer, lx IO6 celler av B-celle-tumorstammen Raji ble injisert i spinalvæsken gjennom cisterna magna (cm.) på 4-5 uker gamle nakenrotter. Dyrene utvikler nevrologiske symptomer etter 12-14 dager dersom de ikke får behandling. Nakenrotter under anestesi ble behandlet intracerebralt med en 40 ul injeksjon i cisterna magna med 3 eller 4 bolusinjeksjoner. Behandlingen ble startet 1 dag etter inokuleringen av cellene. Testforbindelsene var Ara-C-5'-elaidylester (i miceller) og Ara-C. Ara-C ble administrert både i maksimal tolerabel dose (MTD) og i en dose ekvimolar med Ara-C-5'-elaidyIester. Kontrolldyr som ble behandlet med NaCl eller med tomme liposomer (miceller uten Ara-C-estere) utviklet symptomer fra sentralnervesystemet etter omkring 14 dager.
Figur 10
3 bolusinjeksjoner med Ara-C-elaidat på dag 1, 2 og 4 økte den symptomfrie latensperi-oden med 135% sammenlignet med Ara-C. Gjennomsnittlig dødsdag ble utsatt fra dag 13 til dag 30,5 som vist i figur 10. Én rotte overlevde i mer enn 70 dager, og ble regnet som helbredet. Ingen tumorer var synlig ved nekropsi på dag 76. Denne økningen i syk-domsfri overlevelse er bedre enn resultatene som er oppnådd med andre terapeutiske alternativer som er utprøvd i sammenlignbare modeller for forskjellige typer tumorer hos mennesker.
Figur 11
Denne figuren viser overlevelseskurver fra et ytterligere eksperiment med nakenrotter
inokulert med Raji-celler i hjernen og behandlet med 4 bolusdoser. Én daglig bolusdose på dag 1,2,3 og 4 ble administrert i cisterna magna. Som det foregående eksperimentet ble det ikke registrert noen virkninger med Ara-C, verken ved maksimal tolerabel dose (MTD) for Ara-C eller ved en dose som var ekvimolar med dosen som ble gitt av Ara-C elaidat. Resultatene for gruppen som ble gitt Ara-C-elaidat var enda mer forbløffende
enn i det foregående eksperimentet. 3 av 5 rotter var fortsatt i live og symtomfrie på dag 70. De ble regnet som helbredet, og dette er svært lovende. 5 av 6 kontrollrotter døde på dag 13. Den 6. kontrollrotten hadde ingen tilbakestrørnning av spinalvæske i sprøyten etter injeksjon av tumorceller, og ingen nevrologiske symptomer etter 70 dager. I henhold til normale prosedyrer er dette dyret utelatt fra resultatene.
Molt 4- lymfom- celler hos mennesker - leptomeningal karsinomatose- modell hos nakenrotter
Modellen som ble benyttet er en tumormodell hos nakenrotter for leptomeningal vekst
av tumorer. IO<6> celler av T-celle-tumorstammen Molt 4 ble injisert i spinalvæsken gjennom cisterna magna (cm.) på 4-5 uker gamle nakenrotter. Dyrene utvikler nevrologiske symptomer etter 20-22 dager dersom de ikke får behandling. Nakenrotter under anestesi ble behandlet intracerebralt med en 40 ul injeksjon i cisterna magna med 4 bolusinjeksjoner. Behandlingen ble startet 1 dag etter inokuleringen av cellene. Testforbindelsene var Ara-C-5'-elaidy lester (i miceller) og Ara-C. Ara-C ble administrert både i maksimal tolerabel dose (MTD) og i en dose ekvimolar med Ara-C-5'-elaidylester. Kontrolldyr (behandlet med NaCl) utvikler symptomer fra sentralnervesystemet etter omkring 20 dager.
Figur 12
Denne figuren viser overlevelsesgrad som en funksjon av tid for rotter som har fått Molt 4-lymfom-celler injisert i hjernen og er behandlet 4x i cisterna magna. I dette innleden-de eksperimentet ble dødstidspunktet utsatt for dyrene som fikk Ara-C-elaidat sammenlignet med dyrene som fikk Ara-C og med kontrollgruppen. Antallet dyr pr. gruppe var: Kontrollgruppe (7), Ara-C-elaidat (3) og Ara-C (5).
Leukemimodell med Raii B- lymfom- celler hos mennesker
SCID-mus ble injisert intravenøst med lxlO<6> Raji B-lymfom-celler fra mennesker. Musene ble behandlet på dag 7,9,11,13 og 15 etter injeksjon av tumorceller med enten 20 mg/kg/dag av Ara-C-elaidat eller 200 mg/kg/dag av Ara-C eller kontrollsubstans. Dyrene utvikler paralyse av bakbena som følge av tumorveksten. Gjennomsnittlig dødsdag
for dyrene gruppert etter behandlingsform er vist i figur 13.
Figur 13
Denne figuren viser gjennomsnittlig overlevelsesdag for SCID-mus injisert med Raji B-lymfom-celler fra mennesker intravenøst, og behandlet intravenøst på hver av dagene 7, 9, 11, 13 og 15 med én injeksjon av enten Ara-C-elaidat, Ara-C eller kontrollsubstans. Dosene var 20 mg/kg av Ara-C-elaidat og 200 mg/kg av Ara-C. På en ekvimolar basis førte en 20 ganger lavere dose av Ara-C-elaidat sammenlignet med Ara-C til økt gjennomsnittlig overlevelsesgrad sammenlignet med kontrollgruppen og dyrene som ble behandlet med Ara-C. Antallet dyr i hver gruppe var 7.
Figur 14
Denne figuren viser gjennomsnittlig overlevelsesgrad for SCID-mus injisert med Raji B-lymfom-celler fra mennesker intravenøst, og behandlet intraperitonealt med én injeksjon daglig i dagene 7-11 av enten Ara-C-elaidat, Ara-C eller kontrollsubstans. Den gjennomsnittlige overlevelsestiden blir betydelig forlenget for gruppen som får Ara-C-elaidat når behandling gjentas daglig i stedet for annenhver dag.
Aktivering av celletranskripsionsfaktor NFkappaB
SW480 tykktarmsadenokarsinom-celler fra mennesker, stabilt transfisert med en CMV-promotor som inneholde genet for p-galaktosidase ble benyttet. Aktivering av transkrip-sjonsfaktoren NFkappaB fører til økt mengde av enzymet p-galaktosidase i cytoplasma. Mengden av p-galaktosidase kvantifiseres ved å bruke optisk tetthet ved 570 nm som parameter. SW380-cellene ble inkubert 2-3 dager før eksponering overfor testforbindelsen i 4 timer. Cellene ble vasket og preparert, og den optiske tettheten registrert for de forskjellige forbindelsene.
Figur 15
Ingen P-galaktosidase-aktivitet ble målt etter eksponering overfor Ara-C, mens det ble registrert en betydelig økning i P-galaktosidase-aktiviteten (målt som økning i optisk tetthet ved 570 nm) etter eksponering overfor Ara-C-elaidat. Dette indikerer at en overraskende høy induksjon av det transkripsjonene aktivatorproteinet NFkappaB blir oppnådd med Ara-C-elaidat. NFkappaB spiller en rolle i genkontrollen av en rekke irnmun-faktorer, og det at NFkappaB blir aktivert av Ara-C-elaidat kan bidra til å forklare de forbedrede kreftbekjempende egenskapene som er registrert for Ara-C-elaidat. Man ville forvente en stimulering av visse immunceller av Ara-C-elaidat, noe som kan være av særskilt interesse i behandlingen av leukemi og lymfomer.
Anti- tumor- aktiviteten til Ara- C- elaidat i forhold til Ara- C ved TLX/ 5- lymfom hos mus CBA-mus med vekt på 20-25 g ble inokulert subkutant ingvinalt med lxlO<5> TLX/5 tumorceller på dag 0. Ara-C-elaidat eller Ara-C ble administrert intraperitonealt på dagene 3,4, 5,6 og 7. Dosene lå i området 6,25-30 mg/kg/dag. Det var 5 mus pr. behandling pr. gruppe og 10 tumorbærende kontrollmus. Aktiviteten ble vurdert i økt levetid (ILS) i forhold til kontrollgruppen.
Figur 16
Denne figuren viser resultatene av 5 dagers i.p. behandling med Ara-C-elaidat eller Ara-C av TLX/5 lymfomtumor-bærende mus, og den prosentvise økningen i levetid for disse musene (median av 5 pr. gruppe). Ara-C var bare aktivt ved en dose på 25 mg/kg, mens Ara-C-elaidat var aktivt ved dosene 12,5 mg/kg og 25 mg/kg. Maksimal økning i levetid var 47,2%, sammenlignet med 32,7% for Ara-C.
Anti- tumor- aktivitet ved Ara- C- elaidat i forhold til Ara- C i SCID- mus inokulert intrape-ritonealt med hemaneiosarkom- celler
SCID-mus ble inokulert intraperitonealt med PV/2b/35 hemangiosarkom-celler. Musene ble behandlet 5 dager i uker med 25 mg/kg/dag av enten Ara-C-elaidat preparert i miceller, Ara-C-elaidat oppløst i DMSO eller Ara-C oppløst i PBS. Kontrollgruppen fikk henholdsvis tomme miceller DMSO eller PBS. Dyrene ble ikke behandlet i helgene. Studiens endepunkt var en måling av overlevelsesgrad.
Figur 17
Overlevelsesgrad for SCID-mus inokulert intraperitonealt med PV/2b/35 hemangiosarkom-celler. Overlevelsesgraden økte kraftig for dyr behandlet med Ara-C-elaidat. Den økte overlevelsesgraden sammenlignet med kontrollgruppen ble observert både for Ara-C-elaidat preparert i miceller og for Ara-C-elaidat oppløst i DMSO.
Figur 18
Resultatene som viser her er fra en studie av 5'-Ara-C-elaidy lesteren i en glioblastom-tumor fremdyrket på nakenmus. En vevskultur av glioblastom-cellestammen U-l 18 (Uppsala) ble injisert subkutant i nakenmus. Et lite stykke (2x2 mm) voksende tumor ble overført til nye mus. De subkutane tumorene viste en noe forskjellig vekstrate hos de forskjellige dyrene, men ved en størrelse på 4-6 mm ble det gitt en intratumoral injeksjon av en 10 mg/ml micelle-løsning av Ara-C-esteren. Avhengig av tumorens fak-tiske størrelse ble dyrene gitt en relativt sett tilsvarende mengde av testsubstansen. Kontrollgruppen ble gitt saltholdig vann. Vekstraten ble registrert som relativt tumorvo-lum (RTV). Tumorene i kontrollgruppe følger et normalt vekstmønster typisk for denne krefttypen. Det er verd å merke seg at tumorveksten stanset fullstendig hos de behand-lede dyrene. Dessuten viste dyrene heller ingen tegn på toksiske bivirkninger, noe som ved Ara-C er skader på benmargen med utvikling av anemi eller blødninger, og det ble heller ikke registrert noen tegn på CNS-forstyrrelser.
Sammenlignende farmakokinetikk, distribusjon, forbrenning og utskilling av<14>C-Ara-C-elaidat og 14C- Ara- C administrert intravenøst til hannrotter
<14>C-Ara-C-elaidat (i miceller) eller <14>C-Ara-C ble administrert intravenøst til hannrotter i ekvimolare doser, 5 mg/kg for <14>C-Ara-C-elaidat og 2,4 mg/kg for ,<4>C-Ara-C. Plasma-
konsentrasjonene av total radioaktivitet og av metabolittene ble bestemt på forskjellige tidspunkter. Vevskonsentrasjonene av total radioaktivitet ble bestemt fra en serie av vev på forskjellige tidspunkter i opptil 120 timer etter injeksjon. Levervev ble ekstrahert og metabolittkonsentrsjoner ble bestemt i opptil 72 timer etter injeksjon. Distribusjonen i vev av Ara-C-elaidat var betydelig endret sammenlignet med distribusjonen av Ara-C. Maksimalkonsentrasjonen av de fleste vev var betydelig høyere og inntrådte på et senere tidspunkt etter administrasjonen av <14>C-Ara-C-elaidat, særlig i helblod/plasma, milt, lever og lunger. De maksimale konsentrasjonene i muskler, spyttkjertler, hud og urin-blære var lavere. Andelen av dosen i helblod 0,08 timer etter administrasjon av '^-Ara-C-elaidat ble anslått til 64,7%, betydelig høyere enn andelen som var tilstede i systemisk sirkulasjon på dette tidspunktet etter administrasjon av <14>C-Ara-C (7,76%). Utskillingen av elaidatet via nyresystemet skjedde betydelig langsommere enn for Ara-C i seg selv. Eliminering fra vev skjedde langt langsommere med <14>C-Ara-C-elaidat sammenlignet med elimineringen fra vev i tilfeller der <14>C-Ara-C ble administrert.
Tabell 1
Maksimale konsentrasjoner av radioaktivitet (uttrykt som ug-ekvivalenter/g) etter administrasjon av ekvimolare doser av <14>C-Ara-C-elaidat eller ,4C-Ara-C med tilsvarende tidspunkt for maksimal konsentrasjon. Som det vil fremgå av tabellen, opptrådte de maksimale konsentrasjonene i forskjellige vev og på forskjellige tidspunkter for de to forbindelsene.
Tabell 2
Utskillingen av radioaktivitet (% av dose) etter intravenøs administrasjon av MC-Ara-C-elaidat (5 mg/kg) eller <14>C-Ara-C (2,4 mg/kg) til hannrotter. Utskillingshastigheten for radioaktivitet i urinen er langsommere for ,4C-Ara-C-elaidat enn for <14>C-Ara-C.
Figur 19
Leverkonsentrasjoner av Ara-C-elaidat (P-Ara-C-el) og metabolittene Ara-C (P-Ara-C) og Ara-U (P-Ara-U) er plottet som en funksjon av tiden etter injeksjon av <14>C-Ara-C-elaidat i figur 15, samt konsentrasjonen av Ara-C (Ara-C) og metabolitten Ara-U (Ara-U) som en funksjon av tiden etter injeksjon av <14>C-Ara-C i seg selv. Injeksjon av Ara-C-elaidat førte til at en betydelig større mengde av både Ara-C-elaidat og Ara-C var tilstede i rotteleveren over lengre tid, og det ble ikke oppdaget Ara-U innen 24 timer. Dette står i sterk kontrast til leverkonsentrasjonen av Ara-C etter administrasjon av Ara-C i seg selv. Denne falt til et ikke-registrertbart nivå etter 4 timer, og metabolitten Ara-U var tilstede på alle tidspunkter.
Figur 20
Plasmanivå av Ara-C-elaidat og metabolittene Ara-C og Ara-U etter intravenøs administrasjon av <l4>C-Ara-C-elaidat er vist som en funksjon av tiden. Plasmanivåene av Ara-C og metabolitten Ara-U etter intravenøs administrasjon av <14>C-Ara-C er også vist som en funksjon av tiden. Administrasjon av Ara-C-elaidat fører til forlenget plasmanivå av Ara-C, ettersom nivået er registrerbart i plasma opptil 72 timer etter administrasjon, sammenlignet med 24 timer etter administrasjon av Ara-C. Omdanningen av Ara-C til Ara-U er mindre omfattende, og begynner senere hos dyr som har fått Ara-C-elaidat.
Fieur 21
Vevskonsentrasjonen av total radioaktivitet er plottet som en funksjon av tiden etter intravenøs administrasjon av enten <14>C-Ara-C-elaidat (P) eller <14>C-Ara-C. Vevstypene som vises på grafen er lever, milt, lunge, ben og benmarg. Konsentrasjonen av radioaktivitet etter injeksjon av <14>C-Ara-C-elaidat er høyere på alle tidspunkter opptil 120 timer for de aktuelle vevstypene.
Ara-C-esterne i henhold til oppfinnelsen kan formuleres med konvensjonelle bærestof-fer og eksipienter for administrering.
Som den mest lovende behandlingsformen for gliomer og andre solide hjernetumorer ser vi for tiden for oss lokal deponering av de aktive forbindelsene på tumorstedet. Med henblikk på dette kan de aktive forbindelsene fortrinnsvis gis i form av en lecitin-micelle-formulering. For eksempel vil den foretrukne behandlingsformen for hjememetastase være administrering av en formulering av Ara-C-esteren i spinalvæsken eller inn i tumorområdet ved hjelp av en doseringspumpe eller en tilsvarende enhet.
Ara-C-esterne i henhold til oppfinnelsen kan også administreres systemis, enten enteralt eller parenteralt.
Ved enteral administrasjon kan de aktive bestanddelene i den foreliggende oppfinnelsen presenteres som f.eks. myke eller harde gelatinkapsler, tabletter, granulater, kom eller pulver, drageer, sirup, suspensjoner eller løsninger.
Ved parenteral administrasjon kan preparater av Ara-C-estere som injeksjons- eller in-fusjonsløsninger, suspensjoner eller emulsjoner være egnede.
Preparatet kan inneholde inerte eller farmakodynamiske aktive tilsetningsstoffer, noe som vil være kjent for fagfolk innen formuleringen av preparater. For eksempel kan
tabletter eller granuler inneholde en serie bindemidler, fyllmaterialer, emulgatorer, bæ-restoffer eller fortynninger. Flytende preparater kan f.eks. foreligge i form av en steril løsning.
Kapsler kan inneholde et fyllmateriale eller et fortykningsmiddel i tillegg til den aktive ingrediensen. Videre kan smaksforbedrende tilsetningsstoffer samt stoffer som vanligvis brukes som konserverende, stabiliserende, fuktighetsbevarende og emulgerende stoffer være tilstede, samt salter for å variere det osmotiske trykket, buffere og andre tilsetningsstoffer.
Doseringen av preparatene i henhold til oppfinnelsen vil variere avhengig av bruksmåte og doseringsvei, samt pasientens behov. Generelt vil en daglig dose for systemisk terapi av en gjennomsnittlig voksen pasient kunne være på ornkring 0,1-150 mg/kg kropps-vekt/dag, fortrinnsvis 1-50 mg/kg/dag. For topisk administrering kan f.eks. en salve inneholdende fra 0,1 til 10 vekt-% av det farmasøytiske preparatet, fortrinnsvis 0,5-5 vekt-%.
Om ønskelig kan det farmasøytiske preparatet som inneholder Ara-C-esteme omfatte en antioksidant, f.eks. tokoferol, N-metyl-tokoferamin, butylert hydroksyanisol, askorbin-syre eller butylert hydroksytoluen.
Kombinasjonsterapier, dvs. der administrasjon av en Ara-C-ester i henhold til oppfinnelsen blir foretatt i samvirkning med andre terapiformer, f.eks. kirurgi, strålebehandling og kjemoterapi, kan også være aktuelle. For eksempel ser den foretrukne behandlingsformen for hjernetumorer ut til å være en kombinasjon av kirurgi og behandling med en Ara-C-ester i henhold til oppfinnelsen, administrert enten systemisk eller lokalt.
Esterne av Ara-C som benyttes i henhold til oppfinnelsen kan generelt prepareres i henhold til følgende reaksjonsligning:
der Nu-OH står for Ara-C, O er oksygen i 3'- og/eller 5'-posisjonen av sukkerdelen av Ara-C, Fa er en acylgruppe av en mettet eller monoumettet Cis- eller C2o-fettsyre, og X kan være Cl, Br eller OR<1>, der R<1> er Fa, COCH3, COEt eller COCF3.
Reaksjonen fortsetter derfor gjennom acylering av nukleosidet. Dette oppnås ved å bruke egnede reaktive derivater av fettsyrer, spesielt syrehalider eller syreanhydrider. Når et syrehalid som syreklorid blir benyttet, blir en tertiær amin-katalysator så som triety-lamin, N,N-dimetylanilin, pyridin eller N,N-dimetylaminopyridin tilsatt reaksjonsblandingen for å binde den frigjorte hydrohalogensyren. Reaksjonene skjer fortrinnsvis i et ikke-reaktivt løsemiddel, så som N,N-dimetylformamid, eller et halogenert hydrokar-bon, som diklormetan. Om ønskelig kan en hvilken som helst av de ovennevnte tertiære aminkatalysatorene brukes som løsemiddel, hvis man sørger for at et tilstrekkelig rest-kvantum blir igjen. Reaksjonen bør fortrinnsvis holdes mellom 5°C og 25°C. Etter et tidsro på 24 til 60 timer vil reaksjonen i hovedsak være fullført. Utviklingen av reaksjo-ner kan følges med tynnlagskromatografi (TLC) og egnede løsemiddelsystemer. Når reaksjonen er fullført, som bestemt ved TLC, ekstraheres produktet med et organisk løsemiddel og renses ved kromatografi og/eller rekrystallisering fra et egnet løsemiddel-system. Ettersom det er mer enn én hydroksylgruppe og også en aminogruppe tilstede i Ara-C, vil det bli frembragt en blanding av acylerte forbindelser. De individuelle monoesteme som trengs kan separeres gjennom f.eks. kromatografi, krystallisering, superkri-tisk ekstraksjon osv.
Dette vil bli vist gjennom de påfølgende utførelseseksemplene.
Eksempel 1
5'-0-(elaidoyl)-l-P-D-arabinofuranosyl-cytosin. '
En suspensjon av Ara-C HC1 (1,007 g, 3,6xl0"<3> mol) i 15 ml dimetylacetamid (DMA) ble tilsatt en løsning av elaidoylklorid (1,26 g, 4,2xl0"<3> mol) i 5 ml DMA, og blanding-en omrørt ved 30°C i 22 timer. Løsemidlet ble fordampet ved høyt vakuum og restmaterialet behandlet med varm etylacetat og filtrert. Råproduktet ble behandlet med 2M NaHCC<3 aq., filtrert bort og renset på en kolonne av silikagel med metanol (5 30%) i kloroform som elueringsmiddel. De homogene fraksjonene ble rekrystallisert for å frembringe 1,31 g (72%) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (smeltepunkt 133-134°C).
<]>H NMR (DMSO-d6,300 MHz) 8: 7,58 (1H, d, H-6), 7,18 (2H, br.d, NH2), 6,20 (1H, d, H-5), 5,77 (1H, d, H-l'), 5,65 (2H, m, OH-2' og OH-3'), 5,47 (2H, m, CH=CH), 4,43 (1H, m, H-5'i), 4,30 (1H, m, H-5'2), 4,1-4,0 (3H, m, H-2\ H-3' og H-4'), 2,45 (2H, t, CH2-COO), 2,05 (4H, m, CH2C=), 1,63 (2H, m, CH2-C-COO), 1,35 (20H, m, CH2), 0,97 (3H, t, CH3).
<13>C NMR (DMSO-de, 75 MHz) 6: 172,8 (COO), 165,59 (C4-N), 155,05 (C=0 2), 142,86 (C-6), 130,11 (CH=CH), 92,54 (C-5), 86,23 (C-l'), 81,86 (C-4'), 76,83 (C-3'), 74,35 (C-2'), 63,77 (C-5'), 33,46,31,95, 31,30,29,03,28,97,28,85, 28,73, 28,52, 28,43, 28,36, 24,48 og 22,12 (CH2), 13,97 (CH3).
Eksempel 2
3'-0-(elaidoyl) 1-P-D-arabinofuranosyl-cytosin.'
En blanding av 2-hydroksyisosmørsyre (1,15 g, 12x10° mol) og elaidoylklorid (3,10 g, lOxlO"<3> mol) ble omrørt ved 50°C i 1 time. Tionylklorid (1,5 ml, 21xl0"<3> mol) ble tilsatt, og omrøringen fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 50°C ved redu-sert trykk (40 mmHg) i 14 timer. Det 2-elaidoyloksy-2-metylpropanoylklorid som ble dannet ble benyttet uten ytterligere rensing, og utfelt i 13 ml anhydrøst acetonitril. Cytidin (0,608 g, 2,5xl0"<3> mol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen omrørt ved 60°C i 24 timer. Løsemidlet ble fordampet bort, og restmaterialet behandlet med eter. Råproduktet ble omrørt i 40 ml pyridin-metanol 1:1 ved 80°C i 20 timer, hvoretter det ble fordampet til det var tørt og produktet renset på en kolonne av silikagel. Homogene fraksjoner ble rekrystallisert for å frembringe 0,446 g (35%) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (smeltepunkt 164-166°C).
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 7,71 (1H, d, H-6), 7,2 (2H, br,d, NH2), 6,1 (1H, d, H-5), 5,88 (1H, d, H-l'), 5,81 (1H, d, OH-2'), 5,45 (2H, m, CH=CH), 5,18 (1H, m, OH-5'), 5,06 (1H, dd, H-3'), 4,18 (1H, m, H-2'), 4,01 (1H, m, H-4'), 3,75 (2H, m, H-5'), 2,47 (2H, t, CH2-COO), 2,06 (4H, m, CH2-C=), 1,65 (2H, m, CH2-C-COO), 1,35 (20H, m, CH2), 0,97 (3H, t, CH3).
<13>C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) 5:172,15 (COO), 165,67 (C4-N), 154,95 (C=0), 142,72 (C-6), 130,11 og 130,08 (CH=CH), 92,59 (C-5), 86,24 (C-l'), 82,75 (C-4'), 78,72 (C-3'), 72,29 (C-2'), 61,15 (C-5'), 33,43,31,97, 31,30,29,03, 28,99,28,85, 28,73, 28,53, 28,41,28,36,24,40,22,12 (CH2), 13,97 (CH3).
Eksempel 3
5 '- 0-( cis-11 -eikosenoyl) 1 -p-D-arabinofuranosyl-cytosin
En suspensjon av Ara-C-HCl (0,87 g, 3,lxl0"<3> mol) i 30 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt en løsning av cis-11-eikosenoylklorid (1,06 g, 3,22xl0"<3> mol) i 30 ml DMA, og reaksjonsblandingen omrørt ved 25°C i 24 timer. Løsemidlene ble fordampet ved høyt vakuum og restmaterialet oppløst i 60 ml kokende etanol, som ble tilsatt 20 ml vann og 20 ml mettet NaHC03-løsning. Råproduktet ble filtrert bort ved romtemperatur og opp-løst i 100 ml kokende etanol (60% i vann). Råproduktet ble rekrystallisert fra etylacetat for å frembringe 1,1 g (66%) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5"7,45 (1H, d, H-6), 7,1 (2H, br.d, NH2), 6,08 (1H, d, H-r), 5,65 (1H, d, H-5), 5,55 (2H, m, OH-2' og OH-3'), 5,32 (2H, m, CH=CH), 4,25 (1H, m, H-5',), 4,15 (1H, m, H-5'2), 4,0-3,85 (3H, m, H-2\ H-3', H-4'), 2,33 (2H, t, CH2-COO), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,5 (2H, m, CH2-C-COO), 1,25 (24H, m, CH2), 0,85 (3H,t, CH3).
<13>C NMR (DMSO-de, 75 MHz) 8:172,79 (COO), 165,59 (C4-N), 155,08 (C=0 2), 142,78 (C-6), 129,60 (CH=CH), 92,52 (C-5), 86,21 (C-l'), 81,82 (C-4'), 76,75 (C-3')5 74,25 (C-2'), 63,76 (C-5'), 33,41, 31,30,29,11,28,85,28,72,28,60,28,42, 26,57, 24,46,22,11 (CH2), 13,94 (CH3).
Ref.:
1. D.T. gish et al., J. Med. Chem. 14 (1971) 1159
2. E.K. Hamamura et al., J. Med. Chem. 19 (1976) 667
3. E.K. Hamamura et al., J. Med. Chem. 19 (1976) 654
Claims (11)
1.
Anvendelse av et Ara-C-derivat med formel (I) i fremstillingen av et farmasøytisk preparat til behandling av solide tumorer og lymfomer:
der én av Ri og R2 er et hydrogenatom og den andre er en Cig- eller C2o-mettet eller monoumettet acylgruppe.
2.
Anvendelse ifølge krav 1, der én av Ri og R2 er et hydrogenatom og den andre er en mettet eller ©-9-monoumettet Cig- eller C2o-acylgruppe.
3.
Anvendelse ifølge krav 2, der Ri er hydrogen.
4.
Anvendelse ifølge krav 3, der R2 er en elaidoyl- eller eikosenyl- (cis eller trans)-gruppe.
5.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de ovenstående krav ved fremstilling av et farmasøytisk preparat til lokal behandling av solide tumorer eller lymfomer.
6.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4 ved fremstilling av et farmasøy-tisk preparat til systemisk behandling av solide tumorer eller lymfomer.
7.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de ovenstående krav ved fremstilling av et farmasøytisk preparat til behandling av solide tumorer eller lymfomer i det retikuloendoteliale system (RES).
8.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 ved fremstilling av et farmasøy-tisk preparat til behandling av solide tumorer eller lymfomer i sentralnervesystemet (CNS).
9.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de ovenstående krav ved fremstilling av et farmasøytisk preparat til behandling av metastatiske tumorer.
10.
Ara-C-derivat med formel (I):
der én av Ri og R2 er et hydrogenatom, og den andre er valgt fra elaidoyl, oleoyl, stearoyl, eikosenoyl (cis eller trans) og eikosanoyl, under den forutsetning at Ri ikke kan være hydrogen dersom R2 er oleoyl eller stearoyl, og R2 ikke kan være hydrogen dersom Ri er elaidoyl, oleoyl, stearoyl eller eikosanoyl.
11.
En farmasøytisk blanding omfattende et Ara-C-derivat med formel (I) slik dette er definert i krav 10, samt en farmasøytisk akseptabel bærer eller en farmasøytisk akseptabel eksipient for dette.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO19980296A NO313985B1 (no) | 1995-07-25 | 1998-01-23 | Anvendelse av Ara-C-derivater til fremstilling av farmasöytiske preparatertil behandling av solide tumorer og lymfomer, samt nye Ara-C-derivater og farmasöytiske blandinger som omfatter disse |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9515279.9A GB9515279D0 (en) | 1995-07-25 | 1995-07-25 | Improved therapeutic agents |
| PCT/NO1996/000179 WO1997005154A1 (en) | 1995-07-25 | 1996-07-12 | Improved therapeutic agents |
| NO19980296A NO313985B1 (no) | 1995-07-25 | 1998-01-23 | Anvendelse av Ara-C-derivater til fremstilling av farmasöytiske preparatertil behandling av solide tumorer og lymfomer, samt nye Ara-C-derivater og farmasöytiske blandinger som omfatter disse |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO980296D0 NO980296D0 (no) | 1998-01-23 |
| NO980296L NO980296L (no) | 1998-01-23 |
| NO313985B1 true NO313985B1 (no) | 2003-01-13 |
Family
ID=10778247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19980296A NO313985B1 (no) | 1995-07-25 | 1998-01-23 | Anvendelse av Ara-C-derivater til fremstilling av farmasöytiske preparatertil behandling av solide tumorer og lymfomer, samt nye Ara-C-derivater og farmasöytiske blandinger som omfatter disse |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6316425B1 (no) |
| EP (1) | EP0842185B1 (no) |
| JP (2) | JP4372227B2 (no) |
| KR (1) | KR100401909B1 (no) |
| AT (1) | ATE207076T1 (no) |
| AU (1) | AU714814B2 (no) |
| CA (1) | CA2227533C (no) |
| CZ (1) | CZ291612B6 (no) |
| DE (1) | DE69616074T2 (no) |
| DK (1) | DK0842185T3 (no) |
| ES (1) | ES2166900T3 (no) |
| GB (1) | GB9515279D0 (no) |
| HU (1) | HU224839B1 (no) |
| IL (2) | IL122942A0 (no) |
| MX (1) | MX9800622A (no) |
| NO (1) | NO313985B1 (no) |
| NZ (1) | NZ313790A (no) |
| PL (1) | PL183601B1 (no) |
| PT (1) | PT842185E (no) |
| RU (1) | RU2165260C2 (no) |
| SK (1) | SK283003B6 (no) |
| TW (1) | TW434251B (no) |
| UA (1) | UA55389C2 (no) |
| WO (1) | WO1997005154A1 (no) |
| ZA (1) | ZA966047B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
| CA2271135A1 (en) * | 1996-11-12 | 1998-05-22 | Medivir Ab | Nucleosides |
| AU720451B2 (en) * | 1997-01-24 | 2000-06-01 | Conpharma As | Gemcitabine derivatives |
| US7393862B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-07-01 | Celgene Corporation | Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias |
| US20070160554A1 (en) * | 2003-11-03 | 2007-07-12 | Cognis Ip Management Gmbh | Acyl ribonucleosides and acyl deoxyribonucleosides, compositions of, and methods of making same |
| NO324263B1 (no) * | 2005-12-08 | 2007-09-17 | Clavis Pharma Asa | Kjemiske forbindelser, anvendelse derav ved behandling av kreft, samt farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser |
| US8497292B2 (en) | 2005-12-28 | 2013-07-30 | Translational Therapeutics, Inc. | Translational dysfunction based therapeutics |
| AU2008304380A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Mount Sinai School Of Medicine | Azacytidine analogues and uses thereof |
| GB0808357D0 (en) * | 2008-05-08 | 2008-06-18 | Cyclacel Ltd | Process |
| WO2011062503A1 (en) * | 2009-11-20 | 2011-05-26 | Clavis Pharma As | Parenteral formulations of gemcitabine derivatives |
| JP5903097B2 (ja) * | 2010-07-13 | 2016-04-13 | クラビス ファーマ エイエスエイ | エラシタラビン誘導体の非経口製剤 |
| AU2013241341B2 (en) * | 2012-03-28 | 2016-09-08 | Fujifilm Corporation | Salt of 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-D-arabinofuranosyl)cytosine |
| US20210052619A1 (en) | 2018-01-15 | 2021-02-25 | Yinuoke Medicine Science And Technology Company Ltd. | Treatments for cachexia |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3894000A (en) * | 1971-01-27 | 1975-07-08 | Upjohn Co | Ara-cytidine derivatives and process of preparation |
| FI105556B (fi) | 1991-09-30 | 2000-09-15 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten pyrimidiiniukleosidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kasvaimen vastaista vaikutusta |
| GB9307043D0 (en) | 1993-04-05 | 1993-05-26 | Norsk Hydro As | Chemical compounds |
| US5641758A (en) | 1993-11-10 | 1997-06-24 | Kluge; Michael | Cytarabine derivatives, the preparation and use thereof |
-
1995
- 1995-07-25 GB GBGB9515279.9A patent/GB9515279D0/en active Pending
-
1996
- 1996-07-12 ES ES96926032T patent/ES2166900T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 RU RU98103238/04A patent/RU2165260C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 HU HU9900924A patent/HU224839B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 AU AU66335/96A patent/AU714814B2/en not_active Ceased
- 1996-07-12 PT PT96926032T patent/PT842185E/pt unknown
- 1996-07-12 EP EP96926032A patent/EP0842185B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 WO PCT/NO1996/000179 patent/WO1997005154A1/en active IP Right Grant
- 1996-07-12 CZ CZ1998163A patent/CZ291612B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 SK SK80-98A patent/SK283003B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 NZ NZ313790A patent/NZ313790A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 JP JP50750497A patent/JP4372227B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-12 DK DK96926032T patent/DK0842185T3/da active
- 1996-07-12 US US08/983,483 patent/US6316425B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 DE DE69616074T patent/DE69616074T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 IL IL12294296A patent/IL122942A0/xx active IP Right Grant
- 1996-07-12 PL PL96324690A patent/PL183601B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 AT AT96926032T patent/ATE207076T1/de active
- 1996-07-12 KR KR10-1998-0700463A patent/KR100401909B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 CA CA002227533A patent/CA2227533C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-16 ZA ZA9606047A patent/ZA966047B/xx unknown
- 1996-10-02 TW TW085111996A patent/TW434251B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-07 UA UA98020922A patent/UA55389C2/uk unknown
-
1998
- 1998-01-15 IL IL122942A patent/IL122942A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-01-21 MX MX9800622A patent/MX9800622A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-01-23 NO NO19980296A patent/NO313985B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-09 US US09/435,641 patent/US6335322B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-07-03 JP JP2009159081A patent/JP5087052B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5087052B2 (ja) | 改良された治療剤 | |
| KR100483256B1 (ko) | 젬시타빈 유도체 | |
| EP2423215A1 (en) | Prodrugs based on gemcitabine structure as well as synthetic method and application thereof | |
| US20160256481A1 (en) | Use of water soluble platinum complex in preparing drugs for prevention and treatment of cancers | |
| JP2010540471A (ja) | ガンボギン酸グリコシド誘導体及びアナログ、並びにその製法及び応用 | |
| US20140349955A1 (en) | Use of fluorine-containing water soluble platinum complex in preparing drugs for prevention and treatment of cancers | |
| DK166830B1 (da) | 5-fluor-2'-deoxyuridin-3',5'-derivater, hydrater og salte heraf, fremgangsmaade til fremstilling af disse samt antitumorpraeparater indeholdende disse derivater | |
| Wang et al. | Synthesis and evaluation of an injectable everolimus prodrug | |
| RU2194711C2 (ru) | Производные гемцитабина | |
| KR101093787B1 (ko) | 신규한 뉴클레오시드 유도체를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물 | |
| CN101787065B (zh) | 阿糖胞苷前药衍生物及其在抗癌抗肿瘤中的用途 | |
| CN114225043A (zh) | 水苏糖改性物在制备用于治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用 | |
| US20050176824A1 (en) | Novel substance having antitumor/anti-inflammatory activity | |
| JPS6316398B2 (no) | ||
| NO318934B1 (no) | Gemcitabinderivater | |
| MXPA99006790A (en) | Gemcitabine derivatives | |
| KR20030009649A (ko) | Ν-알키닐옥시카르보닐-5-플루오로시토신 유도체, 그제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |