CN114225043A - 水苏糖改性物在制备用于治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用 - Google Patents
水苏糖改性物在制备用于治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了水苏糖改性物在制备用于治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明首次提出了一种利用水苏糖改性物以及水苏糖改性物联合雄激素受体拮抗剂制备用于治疗CRPC的药物这一新策略。本发明水苏糖改性物与雄激素受体联合的药物组合物能用于治疗去势抵抗性前列腺癌，并显著提高恩杂鲁胺抑制去势抵抗性前列腺癌的作用，将天然化合物应用于癌症晚期，具有重要临床治疗意义。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及水苏糖改性物在制备用于治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用。
背景技术
前列腺癌(Prostate cancer，PCa)是严重威胁我国男性泌尿生殖健康的恶性肿瘤，发病较为隐匿，多伴有晚期转移。雄激素剥夺治疗是晚期前列腺癌最重要且有效的治疗方法，但是患者经去势治疗后病变往往会在几年之内复发或持续进展成去势抵抗性前列腺癌(Castration-resistant prostate cancer，CRPC)。通过内分泌治疗、放化疗等均不能有效地控制肿瘤进展，对患者预后及生活质量造成极大影响，是目前临床上前列腺癌的治疗难点，也是导致PCa患者死亡的主要原因。恩杂鲁胺(Enzalutamide，ENZ)等雄激素受体抑制剂的出现，虽能延长CRPC患者的总生存率，但还是难以逆转CRPC。因此寻找有效的其他治疗靶点或联合用药治疗策略是治疗CRPC的另一突破性出口。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服上述治疗CRPC存在的不足，提供一种更有效治疗CRPC的药物——水苏糖(Stachyose，Stac)的改性物即水苏糖-脂肪酸改性物(Stac-FA)。
本发明的第一个目的是提供水苏糖-脂肪酸改性物(Stac-FA)在制备用于治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用；
所述水苏糖-脂肪酸改性物的结构如下所示：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14分别独立选自：H、-C(＝O)-(CH2)n-CH3、-C(＝O)-(CH2)a-CH＝CH-R’，且R1-R14不同时为H；
n为0-16之间的整数，a为0-20之间的整数，R’为H或者-(CH2)b-CH3，b为0-20之间的整数。
在本发明的一种实施方式中，n具体可选4、10、16；优选10。
在本发明的一种实施方式中，Stac-FA是指Stac的游离羟基连接相同或不同的多种脂肪酸(包括短链、中链、长链及超长链脂肪酸)、形成的一种Stac改性物；具体通过Stac与脂肪酸酯反应制得，反应路线如下所示：
在本发明的一种实施方式中，脂肪酸酯为脂肪酸酯选自C2-C22饱和脂肪酸乙烯酯、或者C3-C22不饱和脂肪酸乙烯酯。其中，C2-C22饱和脂肪酸乙烯酯具体包括：己酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯、硬脂酸乙烯酯。
在本发明的一种实施方式中，脂肪酸选自：己酸(hexanoic acid，hexa，C6:0，n＝4)、月桂酸(lauric acid，laur，C12:0，n＝10)、硬脂酸(stearic acid，stea，C18:0，n＝16)。
在本发明的一种实施方式中，脂肪酸优选月桂酸。
在本发明的一种实施方式中，Stac改性物的结构具体可选用：
在本发明的一种实施方式中，所述应用包括：将水苏糖脂肪酸改性物Stac-FA制备成口服药物，对治疗去势抵抗性前列腺癌进行治疗效果。
在本发明的一种实施方式中，水苏糖己酸改性物记作Stac-hexa；水苏糖月桂酸改性物记作Stac-laur；水苏糖硬脂酸改性物记作Stac-stea。
本发明的还提供了一种含有上述Stac-FA的治疗去势抵抗性前列腺癌的药物。
本发明的还提供一类用于治疗去势抵抗性前列腺癌的药物组合物，所述组合物包括上述Stac-FA与雄激素受体拮抗剂。
在本发明的一种实施方式中，所述药物组合物的最佳药物组合为雄激素受体拮抗剂和Stac-laur，其质量比为(1～5)：1。其中优选地，ENZ和Stac-laur的质量比为2：1。
在本发明的一种实施方式中，雄激素受体拮抗剂包括如下任意一种或多种：恩杂鲁胺(Enza)、EPI-001(EPI)、阿比特龙、奥拉帕尼。
在本发明的一种实施方式中，所述药物组合物还包括药用辅料。
在本发明的一种实施方式中，所述药用辅料包含溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂以及释放阻滞剂。
在本发明的一种实施方式中，所述药物组合物的剂型包括注射液、注射用冻干粉针、控释注射剂、脂质体注射剂、混悬剂、植入剂、栓塞剂、胶囊剂、片剂、丸剂和口服液。
在本发明的一种实施方式中，所述药物组合物还可以包括药物载体。
在本发明的一种实施方式中，所述药物载体包括微囊、微球、纳米粒和脂质体。
在本发明的一种实施方式中，本发明经过大量的研究探索，找到了更有效的治疗CRPC的药物，即ENZ和Stac-FA联用。研究结果显示，通过合成不同类型的水苏糖改性物Stac-FA，包括Stac-hexa、Stac-laur、Stac-stea，并通过在细胞水平和动物水平评价改性物对CRPC细胞和小鼠肿瘤抑制作用的药效，发现Stac-laur的药效最强；同时，将不同类型的水苏糖改性物Stac-FA与雄激素受体抑制剂ENZ联合用药，在细胞水平和动物水平评价改性物+ENZ对CRPC细胞和小鼠肿瘤抑制作用的药效，发现Stac-laur+ENZ的药效最强，且具有最强的协同增效作用。
在本发明的一种实施方式中，本发明通过建立CRPC细胞株，采用CCK8方法及Calcusyn软件计算CI值，结果显示在此细胞株中，Stac-FA具有较好的体外抗CRPC细胞增殖作用，其中，Stac-laur在体外作用效果最强；Stac-FA+ENZ具有较好的体外抗CRPC细胞增殖作用，其中，Stac-laur+ENZ在体外作用效果最强。通过建立C-MYC过表达CRPC小鼠模型，确定相比Stac，Stac-FA在动物体内抑制肿瘤生长作用较强，进一步地，Stac-laur在体内作用效果最强；相比联合用药Stac+ENZ，Stac-FA+ENZ在动物体内抑制肿瘤生长作用较强，进一步地，Stac-laur+ENZ在体内作用效果最强。更进一步地，通过比较动物体内对其前列腺肿瘤重量和HE染色切片观察，发现联合用药Stac-laur+ENZ，具有最为显著的药效。
本发明具有以下有益效果：
本发明首次提出了一种利用Stac制备水苏糖改性物Stac-FA去治疗CRPC的药物，以及基于ENZ和Stac-FA药物联用治疗CRPC的新策略，将推动ENZ和Stac-FA在前列腺癌临床治疗中的应用，具有重大意义。药物研究从化合物分子到真正走上临床平均需8-10年的时间，且需要大量的人力物力支持，时间成本和经济成本巨大。本发明的方案可实现天然化合物有机连接改性重利用，针对CRPC耐药这一难题找到了可供选择的治疗方案，对临床研究具有重要铺垫意义。
附图说明
图1是水苏糖改性物的合成方法。
图2是各类水苏糖改性物在细胞水平对CRPC耐药细胞上的相对存活率柱状图。
图3是各类水苏糖改性物联合雄激素受体抑制剂ENZ在细胞水平对CRPC细胞的生长抑制效果；其中，A为各类Stac-FA+ENZ药物作用在CRPC耐药细胞上的相对存活率柱状图；B为各类Stac-FA+ENZ药物分别在CRPC耐药细胞上的CI值柱状图。
图4是各类水苏糖改性物、水苏糖在动物水平的入血生物利用率比较；其中，A为Stac的LC-MS测定色谱图；B为提取一级质谱-H：665.21458质荷比的峰型；C为Stac的LC-MS标曲；D为不同组的Stac入血率柱状图。
图5是各类水苏糖改性物、水苏糖在动物水平对CRPC小鼠的前列腺癌肿瘤生长抑制效果比较；其中，A为NC对照组、ENZ组、Stac组及Stac-hexa、Stac-laur、Stac-stea组的前列腺重柱状图；B为以上6组的前列腺拍照图。
图6是各类水苏糖改性物联合雄激素受体抑制剂ENZ、水苏糖联合ENZ在动物水平对CRPC小鼠的前列腺癌肿瘤生长抑制效果比较；其中，A为NC对照组、ENZ组、Stac+ENZ组及Stac-hexa+ENZ、Stac-laur+ENZ、Stac-stea+ENZ组的前列腺重柱状图；B为以上6组的前列腺拍照图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。其中，Lipozyme TL IM购买自诺维信公司。
实施例1水苏糖脂肪酸改性物的合成
水苏糖改性物合成流程图如图1所示。将水苏糖的活泼羟基与短中长链饱和脂肪酸酯化，合成不同链长的水苏糖改性物Stac-FA。具体合成过程参见已发表的期刊文献：Complementary regioselective esterification of non-reducing oligosaccharidescatalyzed by different hydrolasesI.Pe′rez-Victoria,J.C.Morales.Tetrahedron.2006,62,878-886.
实验方法：将水苏糖(50mg，0.064mmol)在65℃下溶于无水吡啶(1mL)中，然后加入预热到65℃的无水叔丁醇(1mL)，再加入Lipozyme TL IM(30mg)和分子筛(30mg)，在65℃下振荡30min后加入月桂酸乙烯酯(52μL,0.32mmol)进行反应；该反应在65℃下进行2天，结束后将反应液抽滤后减压浓缩得到粗产物，最后经过柱层析(DCM:MEOH＝2:1)，得到改性产物Stac-laur(40mg，89％)。
相同制备过程，仅将脂肪酸由月桂酸乙烯酯(52μL,0.32mmol)分别替换为己酸乙烯酯(52μL,0.32mmol)、或硬脂酸乙烯酯(52μL,0.32mmol，分别得到改性产物Stac-hexa(40mg，81％)，改性产物Stac-stea(40mg，80％)。
实施例2水苏糖脂肪酸改性物在细胞水平对CRPC细胞的生长抑制效果
运用CCK8检测，在耐药CRPC细胞中分别单用各类水苏糖改性物，说明Stac-FA药物在耐药CRPC细胞中的体外抗肿瘤作用。
1、实验方法
将耐药CRPC细胞种在96孔板中贴壁后，通过配制一系列从高到低的Stac-FA药物的浓度，从而找到最佳的Stac-FA药物浓度，接着用此浓度测定其在耐药CRPC细胞中的生存率。
2、结果如图2所示，图2为各类Stac-FA药物作用在CRPC耐药细胞上的相对存活率柱状图。
结果显示，在持续加药ENZ 9天产生耐药CRPC细胞中，继续加ENZ已无明显抑制效果，改为单加Stac-hexa、Stac-laur、Stac-stea时可分别达到63.65％、61.48％、61.89％的细胞存活率。说明在细胞水平，水苏糖改性物Stac-hexa、Stac-laur、Stac-stea对CRPC细胞的具有增殖抑制效果。
实施例3水苏糖脂肪酸改性物联合雄激素受体抑制剂ENZ在细胞水平对CRPC细胞的生长抑制效果
运用CCK8检测，在耐药CRPC细胞中分别联用各类水苏糖改性物+ENZ，说明Stac-FA+ENZ药物在耐药CRPC细胞中的体外抗肿瘤作用。
1、实验方法
将耐药CRPC细胞种在96孔板中贴壁后，通过配制一系列从高到低的Stac-FA+ENZ药物的浓度，从而找到最佳的Stac-FA+ENZ药物浓度，接着用此浓度测定其在耐药CRPC细胞中的生存率。最后利用Calcusyn软件，在CRPC细胞中计算CI值。
2、结果如图3所示，图3中，图3A为各类Stac-FA+ENZ药物作用在CRPC耐药细胞上的相对存活率柱状图；图3B为各类Stac-FA+ENZ药物分别在CRPC耐药细胞上的CI值柱状图。
结果显示，在持续加药ENZ 9天产生耐药CRPC细胞中，继续加ENZ已无明显抑制效果，改为将水苏糖改性物联用ENZ后发现，Stac-hexa+ENZ、Stac-laur+ENZ、Stac-stea+ENZ可分别达到51.59％、51.65％、52.62％的细胞存活率。说明在细胞水平，ENZ联用水苏糖改性物(Stac-hexa+ENZ、Stac-laur+ENZ、Stac-stea+ENZ)对CRPC细胞的具有增殖抑制效果。通过计算协同效率CI值，水苏糖改性物Stac-hexa、Stac-laur、Stac-stea在CRPC细胞中可分别达到0.59、0.49、0.56的高协同作用。说明Stac-hexa、Stac-laur、Stac-stea在细胞水平具有协同作用。
实施例4水苏糖改性物在动物水平的入血生物利用率
进一步在CRPC小鼠模型中说明Stac-FA相比Stac本身在灌胃经小肠吸收后的入血率。
1、实验方法
构建ENZ耐药的CRPC小鼠模型(鼠龄为6个月)，之后随机分组为：Stac组及Stac-hexa、Stac-laur、Stac-stea组，并进行相应给药处理，全部灌胃给药，浓度均为80mg/Kg，灌胃后经过8h处死小鼠并取血。在各组200μL血清中分别加入800μL甲醇，充分震荡后高速离心取上清，经旋转蒸发后抽干，继而重新用30μL 50％乙腈水复溶，经高速离心后去上清进入进样瓶，进行LC-MS负离子检测Stac的含量。根据Stac的标曲及不同组中提取的峰面积计算不同组样本血清的Stac入血率。
2、结果如图4所示，图4中，图4A为Stac的LC-MS测定色谱图；图4B为提取一级质谱-H：665.21458质荷比的峰型；图4C为Stac的LC-MS标曲；图4D为不同组的Stac入血率柱状图。
结果显示，灌胃Stac组的入血率只有0.1％左右，分析原因是Stac本身几乎不能被小肠上皮细胞吸收，继而可以入血的比率很低；而经过改性后的Stac-FA(Stac-hexa、Stac-laur、Stac-stea)可以根据脂肪酸的亲脂性被小肠上皮细胞所吸收入血，入血后再被脂肪酶分解断裂酯键，进而释放出Stac，经计算得出，灌胃Stac-hexa、Stac-laur、Stac-stea组的入血率分别可达到：22.71％、31.98％、24.72％，其中经月桂酸连接的Stac-laur入血生物利用率最高。
实施例5水苏糖改性物在动物水平对CRPC小鼠的前列腺癌肿瘤生长抑制效果
进一步在CRPC小鼠模型中观察Stac及改性物Stac-hexa、Stac-laur、Stac-stea经灌胃小鼠后对前列腺肿瘤的抑制作用。
1、实验方法
构建ENZ耐药的CRPC小鼠模型(鼠龄为6个月)，之后随机分组为：NC对照组(灌胃溶剂)、ENZ组、Stac组及Stac-hexa、Stac-laur、Stac-stea组，并进行相应给药处理，全部灌胃给药，每三天一次，每次保持ENZ为10mg/Kg，Stac及其改性物Stac-hexa、Stac-laur、Stac-stea均为80mg/Kg，共给药30天。之后断颈小鼠并取其前列腺肿瘤进行拍照、称重并记录。
2、结果如图5所示，图5中，图5A为NC对照组、ENZ组、Stac组及Stac-hexa、Stac-laur、Stac-stea组的前列腺重柱状图；图5B为以上6组的前列腺拍照图。
分组单用结果如表1所示：
表1不同给药(用药30d)对耐药复发后的用药效果
| 给药 | 小鼠前列腺重均值 |
| NC对照组 | 102mg |
| 耐药复发后持续ENZ单药组 | 54mg |
| 耐药复发后Stac单药组 | 51mg |
| 耐药复发后Stac-hexa单药组 | 38mg |
| 耐药复发后Stac-laur单药组 | 32mg |
| 耐药复发后Stac-stea单药组 | 37mg |
结合图5和表1可见，小鼠ENZ耐药后形成CRPC小鼠模型，之后分组进行给药，发现单用Stac具有抑制肿瘤生长作用，前列腺重可降为51mg左右，同时可看出经改性后的Stac-hexa、Stac-laur、Stac-stea比未改性的Stac治疗效果要好，且经连接月桂酸的Stac-laur改性物具有最好的肿瘤抑制效果，肿瘤重量可达到32mg。说明改性物Stac-laur具有最好的CRPC治疗效果。
实施例6水苏糖改性物联合雄激素受体抑制剂ENZ在动物水平对CRPC小鼠的前列腺癌肿瘤生长抑制效果
进一步在CRPC小鼠模型中观察药物联用效果，即Stac+ENZ及改性物Stac-hexa+ENZ、Stac-laur+ENZ、Stac-stea+ENZ经灌胃小鼠后对前列腺肿瘤的抑制作用。
1、实验方法
构建ENZ耐药的CRPC小鼠模型(鼠龄为6个月)，之后随机分组为：NC对照组(灌胃溶剂)、ENZ组、Stac+ENZ组及Stac-hexa+ENZ、Stac-laur+ENZ、Stac-stea+ENZ组，并进行相应给药处理，全部灌胃给药，每三天一次，每次保持ENZ为10mg/Kg，Stac及其改性物Stac-hexa、Stac-laur、Stac-stea均为80mg/Kg，共给药30天。之后断颈小鼠并取其前列腺肿瘤进行拍照、称重并记录。
2、结果如图6所示，图6中，图6A为NC对照组、ENZ组、Stac+ENZ组及Stac-hexa+ENZ、Stac-laur+ENZ、Stac-stea+ENZ组的前列腺重柱状图；图6B为以上6组的前列腺拍照图。
分组单用结果如表2所示：
表2不同给药(用药30d)对耐药复发后的用药效果
| 给药 | 小鼠前列腺重均值 |
| NC对照组 | 102mg |
| 耐药复发后持续ENZ单药组 | 54mg |
| 耐药复发后Stac+ENZ单药组 | 37mg |
| 耐药复发后Stac-hexa+ENZ单药组 | 25mg |
| 耐药复发后Stac-laur+ENZ单药组 | 23mg |
| 耐药复发后Stac-stea+ENZ单药组 | 29mg |
结合图6和表2可见，小鼠ENZ耐药后形成CRPC小鼠模型，之后分组进行给药，发现ENZ联用Stac具有较强的抑制肿瘤生长作用，前列腺重可降为37mg左右，同时可看出经改性后的Stac-hexa、Stac-laur、Stac-stea比未改性的Stac与ENZ联用治疗效果要好，且经连接月桂酸的Stac-laur改性物与ENZ联用后具有最好的肿瘤抑制效果，肿瘤重量可达到23mg。说明改性物Stac-laur联用ENZ具有最好的CRPC治疗效果。为联合用药治疗手段提供有效理论依据和实践意义。
Claims (10)
1.水苏糖-脂肪酸改性物在制备用于治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用；
所述水苏糖-脂肪酸改性物的结构如下所示：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14分别独立选自H、-C(＝O)-(CH2)n-CH3、-C(＝O)-(CH2)a-CH＝CH-R’，且R1-R14不同时为H；
n为0-16之间的整数，a为0-20之间的整数，R’为H或者-(CH2)b-CH3，b为0-20之间的整数。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，水苏糖-脂肪酸改性物通过水苏糖与脂肪酸酯发生反应制得，反应路线如下所示：
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，脂肪酸酯为C2-C22饱和脂肪酸乙烯酯、或者C3-C22不饱和脂肪酸乙烯酯。
4.一类用于治疗去势抵抗性前列腺癌的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括权利要求1中所述的水苏糖-脂肪酸改性物与雄激素受体拮抗剂。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述药物组合物中雄激素受体拮抗剂与水苏糖-脂肪酸改性物的质量比为(1～5)：1。
6.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，雄激素受体拮抗剂包括如下任意一种或多种：恩杂鲁胺、EPI-001、阿比特龙、奥拉帕尼。
7.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药用辅料。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述药用辅料包含溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂以及释放阻滞剂。
9.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型包括注射液、注射用冻干粉针、混悬剂、植入剂、栓塞剂、胶囊剂、片剂、丸剂和口服液。
10.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药物载体；药物载体包括微囊、微球和脂质体。
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| CN113440533A (zh) * | 2021-07-01 | 2021-09-28 | 江南大学 | 水苏糖在制备用于治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用 |
Non-Patent Citations (2)
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