CZ16398A3 - Terapeutické prostředky pro léčbu zhoubných nádorů - Google Patents
Terapeutické prostředky pro léčbu zhoubných nádorů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ16398A3 CZ16398A3 CZ98163A CZ16398A CZ16398A3 CZ 16398 A3 CZ16398 A3 CZ 16398A3 CZ 98163 A CZ98163 A CZ 98163A CZ 16398 A CZ16398 A CZ 16398A CZ 16398 A3 CZ16398 A3 CZ 16398A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ara
- hydrogen
- treatment
- elaidate
- use according
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 24
- 125000004016 elaidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 17
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 13
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 8
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 112
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000002352 icosenoyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 43
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 30
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 17
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- -1 nucleoside triphosphate Chemical class 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 5
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 5
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 4
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- MLQBTMWHIOYKKC-MDZDMXLPSA-N (e)-octadec-9-enoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(Cl)=O MLQBTMWHIOYKKC-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- NCMVOABPESMRCP-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxycytosine 5'-monophosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 NCMVOABPESMRCP-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 2
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 2
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-M elaidate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-M 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQRXPRSRQXOPQN-VAWYXSNFSA-N (1-chloro-2-methyl-1-oxopropan-2-yl) (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OC(C)(C)C(Cl)=O HQRXPRSRQXOPQN-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N (11Z)-icos-11-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073360 Appendix cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100382092 Clostridium botulinum D phage ntnha gene Proteins 0.000 description 1
- 101100004794 Clostridium botulinum ant gene Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 102100026846 Cytidine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010031325 Cytidine deaminase Proteins 0.000 description 1
- FLFGNMFWNBOBGE-FNNZEKJRSA-N Elacytarabine Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCC/C=C/CCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 FLFGNMFWNBOBGE-FNNZEKJRSA-N 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 101710195626 Transcriptional activator protein Proteins 0.000 description 1
- SHBAKEKBTCPUFI-OUJCMCIWSA-N [(2r,3s,4s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl hexadecanoate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 SHBAKEKBTCPUFI-OUJCMCIWSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 231100001018 bone marrow damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 230000001490 effect on brain Effects 0.000 description 1
- 229940108623 eicosenoic acid Drugs 0.000 description 1
- BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N eicosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 210000004694 pigment cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012970 tertiary amine catalyst Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Artificial Filaments (AREA)
Description
-ZDOKONALENÉ—TERAPEUTICKÉ PROSTŘEDKY <éct>u uaHori£
Oblast techniky
Vynález se týká některých nukleozidových derivátů, které mají vhodné vlastnosti pro léčbu zhoubných nádorů.
__ _Nukleoz_idpyé . deriyáty_ j.s.o.u, _es.tery_. ________________________________________
Ι-β-D-arabinofuranosylcytozinu (Ara-C) se vzorcem A:
(A)
Ara-C bývá také nazýván cytosar.
Dosavadní stav techniky
Ara-C je již dlouho znám jako chemoterapeutický prostředek pro léčbu akutní, myeloidní leukémie, ovšem s omezeným účinkem proti pevným zhoubným nádorům. (Fre a kol., Cancer Res. 29 (1969), 1325- 1332; Davis a kol.,
Oncology, 22. (1974), 190- 200; Cullian a kol., Cancer Treat. Rep. £1 (1977), 1725- 1726). I při léčbě leukémie se používá omezeně, protože má krátký biologický poločas a vysokou toxicitou.
Potřeba překonat tyto problémy vedla vědce k tomu, že ·· ·*·φ
začali připravovat a testovat pre-drogové deriváty Ara-C. Například Hamamura a kol. zkoumali 3'-acyl a 3',5'-diacyl deriváty Ara-C. (J. Med. Chem. 19 (1976) No. 5, 667 - 674) Tito vědci připravili a testovali četné Ara-C deriváty s nasycenými i nenasycenými esterovými skupinami’ obsahujícími od 2 do 22 uhlíkových atomů a zjistili, Že mnoho sloučenin vykazuje vyšší aktivitu proti leukémii L 1210 myší než samotný výchozí nukleozid.
Práce Hamamury a kol. a dalších na pre-drogových analozích Ara-C byla shrnuta Hadfieldem a kol. v publikaci Advances in Pharmacology and Chemotherapy, 20. 1984, strany 21-67. V diskusi o 5'-esterech Ara-C tito autoři uvádějí (Str. 27):
...ačkoli mnohé tyto prostředky fungují jako velmi efektivní depotní formy Ara-C v myších, analogická reakce v lidském organismu nebyla dosud prokázána;
Přestože práce na pre-drogovém základu Ara-C včetně 3*a 5'-acyl derivátů pokračovala, (viz např. Rubas a kol. v Int. J. Cancer, 37, 1986, str. 149-154, který zkoumal liposomální přípravky, mezi jiným, 5'-oleyl-Ara-C proti L1210 leukémii a melanomu B16) žádnou z látek se nepodařilo upravit tak, aby bylo možné podávat ji pacientům.
Mechanismus působení Ara-C spočívá v tom, že je enzymem rozpoznán jako 2'-deoxy-ribozid a následně fosforylován na nukleozid trifosfát, který soutěží s normálním CTP o včlenění do DNA. 2'-hydroxylová skupina způsobuje sterickou překážku rotace pyrimidinové baze okolo ·· nukleosidické vazby. Baze polyarabinonukleotidů se nemohou normálně skládat jako se skládají base polydeoxynukleotidů. Ara-C inhibuje opětné spárování a syntézu DNA jak zpomalením prodlužování řetězce tak pohybem nově replikované DNA v replikačním komplexu matrice-řetězec. Výsledkem mechanismu působení Ara-C je nevyvážený růst v dělících se buňkách. Ara-C působí v S-fázi buněčného cyklu. Pro trvalou inhibici syntézy DNA a konečnou smrt buňy je podstatné,- že Ara-C musí být přítomen v dostatečně vysoké koncentraci během nejméně jednoho buňěčného cyklu.
Hlavní důvod, proč není Ara-C používán při léčbě pevných zhoubných nádorů je opět rychlá clearance aktivní látky z rakovinných buněk a plazmy. Je zjevně nemožné dosáhnout významné intracelulární úrovně drogy v neoplastické tkáni, a to i v případě, že by byl daný zhoubný nádor vnímavý k Ara-C in vitro. Pro terapeutický účinek výrobků podle tohoto vynálezu bude mít velký význam jejich překvapivě prodloužený biologický poločas a změněná distribuce do tkání.
Zjistili jsme, jak ukazuje obr. 7, 8, a 9, že 3' a 5'-0-estery Ara-C a určité nasycené a nenasycené mastné kyseliny mají neočekávaně dobrý účinek proti různým zhoubným nádorům na rozdíl od Ara-C samotné a. také jiných monoa di-esterů.
Podstata vynálezu
Vynálezci jsou si vědomi, že testovací’ model,, který je. běžně užíván (injekce buněk napadených leukémií do • · · • · ·
44 4 ·♦ • · · · · * ·4 • · 4 ♦ 44
4444 4«4» abdominální dutiny myší a jeho léčení) odpovídá spíše modelu in vitro než reálné klinické situaci a může zkreslovat zejména cenné vlastnosti selektovaných . Ara-C esterů používaných v tomto vynálezu, jak bude popsáno dále.
” “Přesněji^řečeno·,—j sou-v^tomto- vyná-lezu— použity-3-------a- 5 '-O-estery odvozené od Cxe nebo C2o nasycených a mono-nenasycených mastných kyselin.
Tedy estery použité v tomto vynálezu nohou být zapsány vzorcem I:
(l) kde a R2 jsou nezávisle vybírány z vodíku a Cxe a C2o- nasycenýcha mono-nenasycených acylových skupin za------podnímky, že Rx a R2 nebudou oba zároveň vodíky.
Dvojná vazba mono-nenasycených acylových skupin může být buď v cis nebo v trans konfiguraci, ovšem terapeutický účinek se může lišit podle toho, která konfigurace byla použita.
Zdá se, že také poloha dvojné vazby v mono-nenasycených acylových skupinách má vliv na aktivitu látky. Obvykle• 4 444 4 4 i · · ·4 4 • · · 4 4 4 444«φ • 4 · · 44*44
444 · 4 4 44444
444444444
4444 ·4 44 4444 444« dáváme přednost použití esterů, které mají dvojnou vazbu v cU-9 poloze. (V oj-systému nomenklatury je poloha (u) dvojné vazby mono-nenasycené mastné kyseliny počítána od terminální methylové skupiny, takže např. eicosenoová kyselina (C2Q:l{tf-9) má 20 uhlíkových atomů v řetězci a jediná dvojná vazba se nachází mezi uhlíkovými atomy 9 a 10, počítáme-li od methylového konce řetězce.) Upřednostňujeme tedy použití ί nv hIatůva ÍC :1, w- λ-l- . ~ — — — — j -----j - — * ' 1B ' ur-9,cis), kyseliny elaidové (Cxe :l,£r-9, trans) a kyseliny eicosenoové (C cis) a (C2o:l,ár-9, trans) a kyseliny stearové (Cx8:0) a kyseliny eicosanoové (C2o:0).
Podle tohoto vynálezu mohou být použity při léčbě různých zhoubných nádorů jak 3'-0- a 5'-O-monoestery tak
3',5'-O-diestery, ale všeobecně je dávána přednost
5'-O-monoesterům. očekává se, že 3',5--O-diestery budou užitečné v těch případech, kdy jsou lipofilní vlastnosti výhodou, t.j. absorpce nebo vychytávání v tukových tkáních.
Sloučeniny se vzorcem (I), kde R , R2 jsou nezávisle vybírány z vodíku, elaidoylu, oleoylu, stearoylu, eicosenoylu (cis nebo trans) a eicosanoylu, za podmínky, že Rx, Rz nebudou oba zároveň vodíky, oleoyly nebo ‘stearoyly, Rx nebude vodík když R2 bude oleoyl nebo stearoyl, a R2 nebude vodík když R bude elaidoyl, oleoyl nebo stearoyl, jsou nové sloučeniny v dosavadních technologiích neznámé.
99 9» • 9 9 9 9*
9 ♦ 9 · • 9 · · · 9 · * V * ·99· 99 «9
- 6 ·· ·«·· ··
| • 9 · | • 9 | |
| • | 9 | · |
| 9 9 | 0 9 0 | |
| 9 · | O O | |
| 999« | 9· | • 9 |
Přesněji jsou tyto nové sloučeniny definovány v níže uvedené tab.A
Tab. A
| R . i | R |
| vodík | elaidoyl |
| vodík | eicosenoyl (cis) |
| vodík | eicosenoyl (trans) |
| eicoseíiůyl (cis) | ___J £ 1νυαίΛ |
| eicosenoyl (trans) | vodík |
| eicosenoyl (cis) | eicosenoyl (cis) |
| eicosenoyl (trans) | eicosenoyl (trans) |
| eicosenoyl (cis) | eicosenoyl (trans) |
| eicosenoyl (trans) | eicosenoyl (cis) |
| eicosenoyl (cis) | elaidoyl |
| eicosenoyl (trans) | elaidoyl |
| elaidoyl | eicosenoyl (cis) |
| elaidoyl | eicosenoyl (trans) |
| eicosenoyl (cis) | oleoyl |
| eicosenoyl (trans) | oleoyl |
| oleoyl | eicosenoyl (cis) |
| oleoyl | eicosenoyl (cis) |
| eicosanoyl | eicosanoyl |
| eicosanoyl | stearoyl |
| stearoyl | eicosanoyl |
| elaidoyl | stearoyl |
• « ·· ·♦··
| R | R 2 |
| eicosenoyl (cis) | stearoyl |
| eicosenoyl (trans) | stearoyl |
| elaidoyl | eicosanoyl |
| eicosenoyl (cis) | eicosanoyl |
| eicosenoyl (trans) | eicosanoyl |
| stearoyl | oleoyl |
| ^1 .1 -l | r* t- a a vth rl M V-'—wjr -L. |
Limitujícím faktorem pro použití Ara-C je jeho degradace cytidin deaminázou a deoxycytidin-monofosfát (dCMP) deaminázou na neaktivní metabolity. Zjistili jsme, že monoestery našeho vynálezu jsou nevhodnými substráty pro uvedené deaktivační enzymy. Tento rozdíl by mohl znamenat, že jsou esterové deriváty vhodnější pro systematickou nebo lokální léčbu zhoubných nádorů, zejména zhoubných nádorů v RES a CNS, než samotná Ara-C.
To je jasně demonstrováno na modelu mozkové metastázy
-------------- 1 eukemie (obr.—10, 11 a 12), ale zejména s agresivnějšími ---------- _ B-buňkami lymfomu na obr. 11, kde Ara-C samotná je zbavena aktivity.
Při klinické léčbě myeloidní leukémie je rychlá deaktivace Ara-C kompenzována nepřetržitým podáváním látky po dobu 5 až 7 dní, aby bylo dosaženo poměrně stálé úrovně terapeuticky aktivní Ara-C v plazmě. Ukázali jsme, že po intravenózním podání equimolárního množství radioaktivitou ·* ····
O ...... .··..· označeného Ara-C a Ara-C-5'-elaidového esteru krysám, je dosaženo blahodárné změny v metabolismu krys a exkrečním profilu. Jak je vidět v tab. 1 a na obr. 20, po podání
Ara-C-5'-elaidového esteru pozorujeme jak vyšší koncentraci látky v celé krvi a plazmě, tak pomalejší přeměnu aktivní látky na Ara-U. Zatímco úroveň Ara-C i Ara-U v plazmě klestne pod detekovatelný limit za 48 h od chvíle, kdy byl t ‘ podán čistý Ara-Cř po podání Ara-C-5'-elaidátu mohou být tyto dvě sloučeniny kvantifikovány ještě po 72 h. Jak můžeme vidět v tab. 2, celkové vyloučené množství Ara-U (AUC, 0-72h) je stejné pro obě podané látky. V klinické praxi se tyto výsledky odrážejí v širším časovém intervalu po který je v krvi přítomna terapeuticky aktivní, koncentrace Ara-C. V modelu leukémie in vivo, který je popsán na obr. 13, jsou srovnávány Ara-C a 5--eladický ester. Podobné anti-rakovinné účinky dosažené s Ara-C jsou dosaženy podáním 1/20 molární dávky esteru.
Jestliže lze u esterových derivátů pozorovat podobný profil toxicity jako u klinického použití Ara-C, zlepšení terapeutického indexu by mělo být ve stejném poměru (20x).
. o dávka/efěJtfT“ ~ . Největší význam při léčení leukémie a dalších nemocí napadajících retikuloendotelární.systém (RES) má samozřejmě časový interval, po který je aktivní droga přítomna v plazmě v dostatečné koncentraci, ale rozmístění aktivní sloučeniny do retikuloendotelárních tkání (což jsou játra, slezina, lymfa, plíce, střevní stěna a volné fagocytující buňky • · . · · · t přítomné například v morku kostí a v krvi) bude mít také velký význam. Pozorovali jsme (obr. 21 a tab. 1), že při intravenózním podání equimolárního množství Ara-C a Ara-C-5'-elaidového esteru, je koncentrace aktivní drogy v RES tkáních výrazně vyšší, a trvá po delší časový interval při dávkování esterových derivátů. Průběh distribuce a metabolismu je detailněji zkoumán a výsledky výzkumu jaterní tkáně jsou shrnuty na obr. 19. Terapeuticky významná úroveň Ara-C trvá nejméně 72 hodin po podání dávky esterového derivátu. To může umožnit léčbu původní rakoviny jater nebo jaterních metastáz, rakoviny cólo-recta, prsu, pigmentových buněk nebo jiných druhů rakoviny. Léčení může být naordinováno . jako. mono-terapie, nebo jako „páliativní/adjuvantní _léčba v kombinaci s chirurgickou léčbou, ozařováním nebo chemoterapií.
Zvýšené koncentrace Ara-C lze také pozorovat v jiných tkáních a to, ve spojení s menším objemem distribuce, .může otevřít nové možnosti pro terapii Ara-C esterů v rakovinných novotvarech, které nejsou obvykle spojovány s léčbou pomocí Ara-C.
Mimoto se neočekávaně ukázalo, že estery tohoto vynálezu (obr. 15) stimulují větší stupeň aktivity NFkappaB, zatímco Ara-C nemá v tomto směru žádný účinek. Stimulace je biologický jev neobvyklý u terapeutických chemikálií a zvláště u konvenčních cytostatik. Můžeme se tedy domnívat, že Ara-C estery tohoto vynálezu stimulují některé imunitní faktory, což může opět vysvětlovat překvapující zlepšeni «· ··♦· • 9
- 10 anti-rakovinného efektu. Tento fakt může být velmi důležitý při léčbě neoplastických onemocnění, která s sebou přinášejí imunokompetentní buňky jako je leukémie a lymphomy.
Vývoj. rezistentních rakovinných buňek je velkým problémem pro současnou chemoterapeutickou léčbu rakoviny. Objevili jsme (obr.7-9), že Ara-C deriváty tohoto vynálezu vykazují stejný efekt proti Cis-platina resistentním buňkám (NHIK 7 fl? /ΓΊΤΊϋ a WTT^D to cj ί ořanřri τ*τη Τλί ί τίΊζ· ώτπ f_7\ G A Q.’ΐ π o.V·nTnh *í
V U */ / 1. J ν’. fc ' XV k/U xy Ulij klAlbl \ A_Z / J J W j»Z A. W L·, odpovídajícím neresistentním buňečným liniím. Jsme toho názoru, že důvodem je fakt, že deriváty nejsou substráty pro buněčné exkreční mechanismy, jako je gp 120 MDR pumpa, odpovědná za jev známý jako multi drogová rezistence.
Cxs a. C2O mono- a di-estery Ara-C mohou být. podle tohoto vynálezu' použity ů mnoha neoplastickýchřakovihnýcH nádorů.
Zjistili jsme obzvláště slibný efekt na rakovinné nádory mozku jako je gliom, a metastázy jako např. sarkomu, karcinomu, jiných rakovinných nádorů stěně jako na leukémii.
Obvykle bývají gliomy léčeny chirurgicky, ozařováním a cytostatiky, například
N,N-cis(2-chloroethyl)-N-nitroso-močovinou (BČNU). Avšak
......výsledky těchto způsobů- léčby jsou velmi neuspokojivé.
Užitečné působení Ara-C esterů tohoto vynálezu bylo také zjištěno v metastazických nádorech jako jsou karcinomy, sarkomy, leukémie a melanomy.
Rozsah vynálezu a jeho podstatné a nejvýznamnější charakteristické ......rysy. _j.sou .. ..definovány: . ..v. přiložených... .
patentových nárocích.
- 11 Biologické účinky
Micelární přípravek mg/ml micellar přípravku získáme smísením 1:1(w/w) Ara-C esteru {v DMSO) a lecitinu (v ethanolu) ve sterilní vodě.
Nakloňování na agarose
Vzorek určený k biopsíi byl ihned po odebrané pacientovi umístěn na živnou půdu. Tkáň nádoru byla mechanicky rozmělněna a živé buňky odděleny, byla přidána chemoterapeutická testovací látka BCNU (ve vodě) a Ara-C a Ara-C estery (v micelách), a buňky byly pěstovány na lehké agarosové půdě. Dvacetčtyři hodin před koncem kultivace (7dní) byl . přidán. 3H Thimidin. Aktivita testovací látky je tak vypočtena jako cpm ve scintilačním počítači.
Unsgaard a kol., Acta Neurochir (Wien) (1988) 91:60-66.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1
Tyto výsledky jsme získali při studiu glioblastomu odňatého pacientovi. Stejnou modelovou reakci najdeme u 8 dalších biopsií glioblastomu. Graf ukazuje srovnání in vitro Ara-C a '3'-elaidyl esteru a 5'-elaidyl esteru. Výsledky udáváme v % neléčené kontrolní skupiny. Počet 50% (CDso) ukazuje na zřetelnou možnost použití látky v terapii této aktuální rakovinné linie. Co je zde úplně zbytečné je vyšší koncentrace Ara-C než je 101'5, což je třeba k získání CD „
Φ 9 jako srovnání s elaidyl estery.
Obr. 2
Ukazuje výsledky získané studiem stejného glioblastomu jako obr.l. Graf srovnává ozařování a chemoterapii (BCNU). Dávka ozařování vyšší než 10 Gray (Gy) potřebná k získání CDso nemá v terapii žádný praktický význam. Srovnáme-li obr.l a obr.2 zjistíme, že koncentrace BCNU potřebná k získání CDso je přibližně desetkrát vyšší než koncentrace Ara-C esterů, ale rozumně srovnatelná s Ara-C samotným.
Obr. 3
Tyto výsledky jsme získali biopsií mozkové metastázy melanomu. Rozdíl mezi Ara-C a 3'- a 5'-elaidyl estery zde není tak výrazný jako ,u,_ gliomu,;.„ale_je ^.stále^řádově^™_^„ desetkrát vyšší.
Obr. 4
Ukazuje vliv BCNU na buněčnou linii melanomu. Ve srovnání s Ara-C estery je zde BCNU potřebná ve více než lx 102 vyšší koncentraci k dosažení CD .
Obr. 5 - ..... ...........
Tento graf znázorňuje výsledky studia mozkové metastázy karcinomu (plíce). Tyto rakovinné buňky jsou více resistentní k chemoterapii, ale rozdíl mezi Ara-C a Ara-C estery je stále zřetelný.
• · « · • ·
Obr. 6
Výsledky léčení mozkové metastázy karcinomu (plíce) pomocí BCNU, které jsou zde předkládány, odpovídají výsledkům ostatních pokusů na jiných buněčných liniích.
Vezmeme-li v úvahu růzmé typy vyšetřovaných buněk, zdá se, že je zde výrazný rozdíl v aktivitě mezi Ara-C estery, Ara-C samotným a BCNU. Potenciál Ix 102 je velmi nadějný pro terapeutické použití. Výsledky ukazují, že 5'estery jsou . . . _ Λ i t ví /—i ří
Inaktivace buněk - schopnost tvoření kolonií
Inaktivace buňěk měřená pomocí ztráty schopnosti tvořit kolonie byla určena pro několik sloučenin. Použité buňky byly vzaty ze stándardní linie lidských buněk rakoviny slepého střeva z in šitu zdroje,; NHIK 3025, NHIK 3025/DDP, cis-DDP resistentní varianta stejných buněk nebo A549 buněk (lidský plicní karcinom). Buňky byly vystaveny testované sloučenině po dobu 4 až 24 hodin. Testované sloučeniny byly podány jako micelární roztok, řočet kolonií byl zjištěn po asi 12-ti denní inkubační. době.
Obr.7.
- -Graf ukazuje -srovnání in vitro- testovaných sloučenin Ara-C, Ara-C-5'-elaidyl esteru, Ara-C-5'-eicosen esteru \ a Ara-C-5'-petroselin esteru. Výsledky jsou udávány jako dávky potřebné k redukci buněčného přežití s 90-ti % oproti neléčené kontrolní skupině. je vidět z grafu, ve — srovnání s působením Ara-C.-samotné je .inaktivace. HNIK .3.0.25 buněk po působení esterů podstatně vyšší. Dávka odpovídající • * • · · · • « • ·
L* * · ···· Η
faktoru 10% úrovně přežívání se pohybuje v rozmezí 3 až 5 pro Ara-C estery ve srovnání s Ara-C, což znamená, že je potřeba 3 až 5krát vyšší dávka Ara-C k dosažení stejné schopnosti redukovat kolonie jaká byla pozorována u esterů.
Obr. 8
Tyto výsledky jsme získali po 4 hodinovém léčení NHIK 3025/DDP buněk. Zvýšený efekt Ara-C-5'-elaidového esteru ve srovnání s Ara-C lze pozorovat podobně jako u NHIK 3025 buněk. Zvýšený efekt nezávisí na resistenci k cis-DDP.
Obr. 9
Graf ukazuje in vitro výsledky pozorování schopnosti tvořit kolonie u
A549 buněk (buňky lidského karcinomu plic) ve srovnání testovanými sloučeninami
Ara-C,
Ara-C-5'-elaidyl esterem,
Ara-C-5'-stearyl esterem,
Ara-C-5'-eicosen esterem a
Ara-C-5'-petroselin esterem.
Buňky byly exponovány po dobu hodin. Nevyšší inaktivace byla pozorována u Ara-C-5'-petroselin esteru, ale zvýšený efekt lze také pozorovat u elaidyl a petroselin esterů.
Ráji buňky lidského B-lymfomu - model leptomeningální kareinomatosy lysých krys
Jako model pro leptomeningální růst tumorů je zde použit model tumoru lysých krys . lx 10 e buněk B-buněčné tumorové linie Ráji bylo naočkováno do míšního moku skrze cisterna magna (c. m.) 4 - 5 týdnů starých lysých krys. Zvířata onemocní neurologickými symptomy za 12 - 14 dní v případě, • · že nejsou léčena. Zvířata narkóze byla léčena intracerebrálně injekcí μΐ do cisterna magna 3 nebo 4 bolus injekcemi. Léčení začalo den po inokulaci buněk.
Testované sloučeniny byly
Ara-C-5'-elaidyl ester (v micelách) a Ara-C.
Ara-C byl podán jak v maximální snesitelné dávce (MTD) tak v s Ara-C-5'-elaidyl esterem. U kontrolních zvířat (léčená
NaCI) nebo, prázdnými liposomy (micely bez Ara-C esterů) se projevily symptomy onemocnění centrálního nervového systému po přibližně 14 dnech.
Obr. 10 bolus injekce s Ara-C-elaidátem ve dnech 1,2 a 4 zvýšily latenční období běž symptomů na 130% oproti Ara-C a průměrný den úmrtí se zpozdil ze dne 13 na den 30,5, jak ukazuje obr. 10. Jedna krysa přežila po více než 70 dní a byla pokládána za vyléčenou. Při necropšii prováděné 76. den nebyly viditelné Žádné tumory. Toto zvýšení v přežívání zdravých je lepší než výsledky získané s jinými terapeutickými alternativami testovanými na srovnatelných modelech pro různé, typy-lidských tumorů.
Obr. 11’
Tento obr. ukazuje křivky přežívání ze zmíněného experimentu s lysými krysami naočkovanými Ráji buňkami do mozku, léčenými 4 bolus dávkami. Byla podávána bolus dávka denně ve dnech 1, 2, 3 a 4 do cisterna magna. Jako u předchozího experimentu nebylo pozorováno žádné působení , ·· ···· ·· ·· ··
- - · · · ♦♦·· ♦··» ΧΌ ·· · · ♦···· • · * · · · ♦ ·♦· · · ···«« · · · «··· ·« ·· ♦♦·* ·* ··
Ara-C, ani při maximální přípustné dávce Ara-C (MTD) ani při dávce equimolární s Ara-C-elaidátem. Výsledky pro skupinu danou Ara-C-elaidátem byly daleko překvapivější než u předchozího experimentu. 3 z 5 krys byly dosud naživu a bez symptomů i 70. den. Byly považovány za vyléčené. To je již nadějnější výsledek. 5 ze 6 kontrolních krys pošlo ve dni 13. Šestá kontrolní krysa neměla žádný návrat míšního moku do stříkačky po injekci nádorových buněk a žádné neurologické ' symptomy po’ 7(T dnech. V souladu s běžnými postupy nebylo toto zvíře zahrnuto, do výsledků.
Mali__4. buňky__UdskěhQ__lymfomu__- model leptomeningální karcinomatosy lysých krys . Modelem použitým pro leptomeningální· růst nádorů je model nádoru lysých krys. 10s buněk T-buněčné nádorové linie Molt 4 bylo vstříknuto skrze cisterna magna (c. m.) do míšního moku 4-5 týdnu starých neurologické symptomy po 20 léčena. Zvířata v narkóze injekcí 40 μΐ do cisterna m lysých krys. Zvířata jevila 22 dnech v případě, že nebyla byla léčena intracerebrálně rna 4 bolus injekcemi. Léčení bylo započato 1 den po buněčné inokulaci. Testované sloučeniny byly Ara-C-5'-elaidyl ester ( v micelách) a Ara-C. Ara-C byla podána jak v maximální snesitelné dávce (MTD) tak v dávce equimolární s Ara-C-5'-elaidyl esterem. U kontrolních zvířat ( léčená NaCI) se projevily symptomy onemocnění centrálního nervového systému po přibližně 20 dnech.
999·
-i
Obr. 12
Na obr. dvánáct je znázorněno přežívání jako funkce času u krys naočkovaných do mozku Molt 4, lymfomovými buňkami a léčených 4x do cisterna magna. V tomto počátečním ' experimentu byl zdržen začátek umírání u zvířat, která byla léčena Ara-C-elaidátem ve srovnání s kontrolními zvířaty, která dostala Ara-Č. Počet zvířat na skupinu byl: Kontola (7), Ara-C-elaidát (3) a Ara-C (5).
Model leukemie používající Ráji buňky lidského B-lymfomu
SCID myši byly naočkovány intravenózně lxlO6 Ráji buňkami lidského B-lymfomu. Myši byly léčeny ve dnech 7, 9, 11, 13 a 15 po injekci nádorových buněk bud' 20 mg/kg/den Ara-C-elaidátem nebo 200mg/kg/den Ara-C jako kontrolou. U zvířat se projevila paralýza zadních nohou v důsledku růstu tumoru. Průměrný den smrti zvířat léčených různými způsoby je vidět na obr. 13.
Obr. 13
Na tomto obr. je znázorněno průměrné přežití SCID myší naočkovaných intavenósně Ráji ’ buňkami lidského B-lymfomu, léčených intravenózně jednou injedcí v každém ze dnů 7, 9, 11, 13 a 15 oběma Ara-C-elaidátem, Ara-C nebo kontrolou. Dávky byly 20 mg/kg Ara-C-elaidátu a 200mg/kg Ara-C. Na ekvimolárním základu, 2Okřát redukovaná dávka Ara-C^elaidátu ve srovnání s-dávkou-- Ara-C-zvýšila-průměrné přežívání oproti kontrole a Ara-C léčeným zvířatům. Počet
- 18 II 4444 »> 4«W ··
4 · 4 4 44 • 4 44 · · ·4 *
9 4 4 4 4 · 44444
444*4«444
444» φ« ·* 4444 444« zvířat v každé skupině byl 7.
Obr. 14
Na tomto obr. je znázorněno průměrné přežití SCID myší naočkovaných intavenósně Ráji buňkami lidského B-lymfomu, léčených intraperitoneálně jednou injedcí v každém ze dnů 7 - 11 jak Ara-C-elaidátem- tak Ara-C . Průměrná doba přežívání je velmi prodloužena u Ara-C-elaidátu když je léčba opakována denně místo každý druhý den.
Aktivace buněčného transkripčního faktoru NFkappaB
Byly využity buňky lidského SW480 adenocarcinomu tlustého střeva, na které byl převeden CMV promotor obsahující gen pro β-galaktozidázu. Aktivace transkripčního faktoru NFkappaB se projevila zvýšeným množstvím β-galaktozidázy v cytoplasmě. Množství β-galaktozidázy je určováno pomocí optické hustoty při 570 nm. Buňky SW380 měly 2 - 3 dny inkubační dobu před vystavením testované sloučenině na dobu 4 hodin. Buňky byly promyty a připraveny a optická hustota byla zaznamenána pro různé sloučeniny.
Obr. 15
Po expozici Ara-C nebyla naměřena žádná aktivita β-galaktosidázy, zatímco po exposici Ara-C-elaidátu byl -•pozorován podstatný vzrůst aktivity β-galaktosidázy jako zvýšení optické hustoty při 570nm. To dokazuje, že Ara-C-elaidát způsobuje vysokou indukci transkripčního ·· ·· ·· aktivátorového proteinu NF-kappa-B. NFkappaB se účastní genové kontroly oblasti imunitních faktorů, a její aktivace pomocí Ara-C-elaidátu může - vysvětlovat zlepšení protirakovinného působení pozorovaného u Ara-C-elaidátu.
« · · · ♦ ♦· ··· φ * ♦ · · · ♦ · • · · · ♦ · · «« «I*· ·· ·♦ ···· ·«
Stimulace určitých imunitních buněk Ara-C-elaidátem, kterou můžeme předpokládat, bude zimavá zejmena z hlediska lečem leukemie a lymfomů.
Protinádorová aktivita Ara-C-elaidátu versus Ara-C proti TLX/5 lymfomu myší
CBA myši vážící 20-25 g byly naočkovány subkutaneálně 1 x 106 TLX/5 nádorovými buňkami dne 0. Ara-C-elaidát nebo Ara-C byly podány intraperitoneálně ve dnech 3, 4, 5, 6 a 7. Dávky byly v rozmezí . 6,25 - . 50 mg/kg/den. . V každé ........
léčené skupině bylo 5 myší a 10 kontrolních myší nesoucích nádor. Aktivita byla posouzena podle vzrůstu doby přežití (ILS) oproti kontrole.
Obr. 16
Tento obr. ukazuje % vzrůst doby přežití (střední 5 na skupinu) myší s TLX/.5 lymfomovým nádorem po léčení Ara-C-elaidátem nebo-Ara-C, i.- p léčení po 5 dní. Ara-C byl -aktivní pouze v dávce 25 mg/kg, zatímco Ara-C-elaidát byl aktivní v dávkách 12,5 mg/kg a 25 mg/kg. Maximální vzrůst doby přežití byl 47,2% ve srovnání s 32,7% u Ara-C.
- 20 Protinádorová _...akti_vita Ara-C-elaidátu ve srovnání s Ara-C v SCID myších, které byly intraperitoneálně naočkovány buňkami hemangiosarkomu.
SCID myši byly intraperitoneálně naočkovány PV/2b/35 hemangiosarkomovými buňkami. Myši byly léčeny 5 dnů v týdnu podáním 25mg/kg/den Ara-C-elaidátu připraveného v micelách, Ara-C-elaidátu rozpuštěného v DMSO nebo Ara-C rozpuštěného v PBS. Kontrolou byly prázdné micely, respektive DMSO nebo PBS. Zvířata nebyla léčena přes víkend. Sledovali jsme přežívání myší.
Obr. 17
Přežívání myší intraperitoneálně naočkovaných PV/2b/35 hemangiosarkomovými buňkami. Přežívání bylo značně zvýšeno u zvířat léčených Ara-C-elaidátem. Zvýšené přežívání ve srovnání s kontrolou bylo pozorováno jak u Ara-C-elaidátu připraveného v micelách, tak u Ara-C-elaidátu rozpuštěného v DMSO.
Obr. 18
Zde jsou znázorněny výsledky studia působení 5'-Ara-C-elaidyl esteru na glioblastomový nádor rostoucí v lysých krysách. Buněčná kultura glioblastomové buněčné linie U-118 (Uppsala) byla subcutaneálně naočkována do lysých krys. Malá část (2 x 2 mm) rostoucího tumoru byla přemístěna do nových myší. Subcutaneální tumory jeví poněkud rozdílnou rychlost růstu v různých zvířatech, ale na velikost 4 - 6 mm byla podána intratumorálně injekce s 10 to «·*·
4« >4 4«··
4« 9 9 9 9 9 9 9 99
9 · ♦4«·»·
44* 4 4 4 4 4 4 4·
On <4*444444 £ ± ~ 4*4» 44 ♦« ···· 99·· mg/ml micelárního aktuální velikosti množství testované roztoku Ara-C esteru. V závislosti na tumoru dostane zvíře stejné relativní látky. Jako kontrola byla použita slaná voda. Rychlost růstu byla zaznamenávána jako poměrný objem nádoru (RTV).
růst tumoru
Růst kontrolního tumoru se nějak neodlišoval néll +- Λ Ví /*14— 4— t i -v> —i lj- -r ! τ r 4— 4— A ~ΐ Λ. ££
J.UCUU. LU1JAJLY 1 aÁU V ±11/ ♦ X-kJkAO JC/ se u léčených zvířat úplně zastavil. A navíc,
4- .1-- ~ — £. —1—_ - -i X ď — L· ZX2- Ί__°_ Ί ΪΊ___
AV-L-LctL-a. iicvyj\aóuvaici ZídU-iitr z,iia.uus.ý vcu-LCJ bJ-Wi ULíJ-iiJS-U což jsou v případě Ara-C poškození kostní dřeně spolu s rozvojem anemie nebo krvácením, ani změny v CNS.
Poměrná farmakokineze. distribuce, metabolismus a vylučování x4C-Ara-C elaidátu a 14C-Ara-C . podávaných intravenózně samcům krys.
14C-Ara-C-elaidát (v micelách) intravenózně podávány krysím samcům v
5mg/kg pro 14C-Ara-C-elaidát a 2,4 neboX4C-Ara-C byly equimolárních dávkách mg/kg proX4C-Ara-C.
Hladina celkové radioaktivity a koncentrace metabolitů v plazmě byly určovány v různých časových okamžicích.
Hladina celkové radioaktivity v tkáni byla určena pro řadu tkání v různých časových okamžicích až do 120 hodin po injekci.
hodin po injekci byla odebrána jaterní tkáň a změřena koncentrace metabolitů. Rozložení Ara-C-elaidátu v tkáních se významně změnilo ve srovnání s rozložením
Ara-C. Maximální koncentrace ve většině tkání byla pozoruhodně vyšší a- nastala v pozdějších časových okamžicích po podání 14C-Ara-C-elaidátu, zejména v celé-krvi, plasmě, slezině, játrech a plicích. Maximální koncentrace ve svalu, λ
·« *9 • · « · · ·· ♦ ·♦ · · • · ·
9· ·· ·· ♦ ··· ♦ · » • · • · · «··· ·· ·· ·· • · « • « « · t ·· ···· slinných žlázách, kůži a močovém měchýři byly nižší. Poměrné množství dávky v celé krvi 0,08 hodiny po podání 14C-Ara-C-elaidátu bylo určeno na 64,7%, což je pozoruhodně vyšší než poměrné množství přítomné v systémové cikulaci ve stejném časovém okamžiku po podání X4C-Ara-C (7,76%).
ΎΤ-.Ί vy pico
X CkJ. V -L llk> V j
elaidát než pro Ara-C samotný. Eliminace z tkání byly mnohem z tkání po podání 14C-Ara-C.
Tab. 1
Maximální hodnota radioaktivity {vyjádřená jako μς ekvivalentů/g) po podání equimolárních dávek 14C-Ara?C-elaidátu nebo 14C-Ara-C s odpovídajíčími časovými okamžiky pro maximální koncentraci. Jak je vidět z tabulky, maximální koncentrace pro tyto dvě sloučeniny nastává v různých tkáních v různých časových okamžicích.
Tab. 1
| Tkáň 14C-Ara-C | -elaidát(t | - hod.) | 1*C-Ára-C | ; t hod.) |
| - -slezina..... | 175, 2 | (0,25) | ..... 2-, 406 | (0,08) |
| plasma | 55,60 | (0,08). | 3,058 | .(0,.08). |
| celá krev | 47,32 | (0,08) | 2,707 | (0,08) |
| játra | 42,37 . | (lhod.) | 2,526 | (0,08) |
| krevní buňky | 34,37 | (0,08) | 2,201 | (0?08) |
| plíce - ............. | .. ..-28,-9-7 | (0 ,-08)-- - | -2-,144 | (-0,08)...... |
| véna cava | 17,29 | (0,08) | 1,887 | (0,25) |
- 23 • · · ··♦ • · ♦ v ·· ·· · · *··' · · * · • · » · · · · ·« • ♦ · · · · * ··· · « ··♦··· * · · ♦··· ·♦ ·« ··*· ·· Μ
Tab. 1
| Tkáň 14c-Ara-C- | -elaidát(t | hod.) max | 14C-Ara-C (t hod.) mei>c | |
| kostní dřeň | 13,29 | (lhod.) | 1,950 | (0,08) |
| srdce | 10,15 | (0,08) | 1,916 | (0,25) |
| ledvina | 9,108 | (0,08) | 7, 752 | (0,08) |
| porostata | 9,014 | (4hod.) | 2,810 | (0,25) |
| hypofýza | 8,359 | (0,08) | 0,931 | (0,08) |
| aorta | 7,795 | (0,08) | 2,213 | (0,08) |
| močový měchýř | 6,421 | (4hod.} | 13,07 | (lhod) |
| nadledviny | 5,229 | (0,08) | 1,764 | (0,08) |
| slinné žlázy | 2,366 | (0,25) | 2,505 | (0,08) |
| slzné žlázy | 4,438 | (4hod,) | 2,460 | (0,08) |
| lymfatické uzliny | 2,831 | (lhod.) | 2,222 | (0,08) |
| kuze | 1,793 | (0,25) | 2,189 | (0,08) |
| sval | 1,990 | (0,25) | 2,158 | (0,08) |
| slinivka | 2,817 | (0,08) | .2,148 | (0,08) |
| brzlík | 2,090 | (0,25) | 2,054 | (0,08) |
| mozek | 1,408 | (0,08) | 0,233 | (lhod.) |
Tab. 2
Vylučování radioaktivity (% dávky) po intravenózním podání 14C-Ara-C-elaidátu (5 mg /kg) nebo 14C-Ara-C.( 2,4 mg/kg) krysím samcům. Rychlost vylučování radioaktivity v moči je pomalejší pro 14C-Ara-C-elaidát než pro 14C-Ara-C.
- 24 ·· ····
Tab 2
| Vzorek/čas(hod) | 14C-Ara-C-elaidát | 14C-Ara-C |
| 0 - 6 | 59,1 ± 3,7 | 85,3 ± 3,1 |
| 6 - 24 | 34,1 ± 2,5 | 8,8 ± 1,9 |
| 24 - 48 | 2,7 + 0,8 | 0,5 ± 0,3 |
| 48 - 72 | 0,5 + 0,1 | 0,2 + <0,1 |
| 72 - 96 | 0,2 ± 0,1 | 0,2 ± 0,1 |
| 96 - 120 | 0,1 ± <0,1 | 0,1 ± 0,1 |
Obr. 19
Na obr. 19 jsou koncentrace Ara-C-elaidátu (P-Ara-C-el) a metabolitů Ara-C (P-Ara-C) a Ara-U (P-Ara-U) v játrech vynášeny jako funkce času po injekci “C-Ara-C-elaidátu, a stejně tak koncentrace Ara-C (Ara-C) a metabolitů Ara-U (Ara-U) jako funkce času po injekci 14C-Ara-C samotného. Injekce Ara-C-elaidátu podstatně zvyšuje a prodlužuje expozici krysích jater Ara-C-elaidátu i Ara-C, bez přítomnosti Ara-U po více než 24 hodin. To je ve velkém kontrastu ke koncentraci Ara-C v játrech po podání Ara-C jako takové. Koncentrace Ara-C v játrech se snížila na nedetekovatelnou úroveň po 4hodinách, a metabolit Ara-U byl přítomen ve všech časových bodech.
Obr. 20
Množství Ara-C-elaidátu a metabolitů Ara-C a Ara-U v plasmě po intravenó6zním podání 14C-Ara-C-elaidátu je zde znázorněno jako funkce času, stejně jako množství Ara-C a metabolitů Ara-U v plasmě po intravenózním podání X4C-Ara-C. Podání Ara-C-elaidátu zvyšuje úroveň Ara-C a prodlužuje dobu jeho působení v plazmě. Ara-C je v plazmě detekovatelný ještě 72 hodin po injekci, zatímco po podání Ara-C není možné látku v plazmě zjistit již po 24 hodinách. Metabolická přeměna Ara-C na Ara-U je méně rozsáhlá a začíná později u zvířat, která byla léčena Ara-C-elaidátem.
Obr. 21
Koncentrace celkové radioaktivity v tkáni je vynášena jako funkce času po’ intravenózním.......podání’ buď 14C-Ara-C-elaidátu (P) nebo 14C-Ara-C. Tkáně popsané v grafu jsou játra, slezina, plíce, kost a kostní dřeň. Koncentrace radioaktivity po injekci 14C-Ara-C-elaidátu je vyšší ve všech bodech času až do 120 hodin pro všechny dané tkáně.
Ara-C estery tohoto vynálezu mohou být připravovány s konvenčními nosiči a lékovými materiály.
Za. lepší pro léčení gliomů a. jiných . pevných mozkových nádorů obvykle považujeme lokální aplikaci aktivních sloučenin do stěny tumoru. Pro tento účel by mohly být aktivní sloučeniny přítomny raději jako lecitin micelární roztok. Například, dáme přednost léčení mozkových metastáz /
..podáním roztoku Ara-C . esteru do míšního moku . nebo do tumorové oblasti pomoci dávkovači pumpy nebo jednoduchého ·· * ··«
- 26 zařízení.
Ara-C estery tohoto vynálezu mohou být také podávány systémově, buď enterálně nebo paraenterálně. (
Pro enterální podání mohou být aktivní sloučeniny vynálezu přítomny jako např. měkké nebo tvrdé želatinové kapsle, tablety, granule, zrnka nebo prášek, dražé, syrupy, suspenze nebo roztoky.
Když jsou podávány parenterálně, jsou vhodné preparáty Ara-C esterů jako injekční nebo infuzní roztoky, suspenze nebo emulze.
Přípravek může obsahovat inertní nebo farmakodynamicky aktivní přídavky, které jsou dobře známé odborníkům farmaceutického průmyslu. Například, tablety nebo granule mohou.....„obsahovat řadu' vazných... .prostředků,... plniva, emulzifikátory, nosné látky nebo ředidla. Tekuté přípravky mohou být například ve formě sterilního roztoku. Kapsle mohou obsahovat kromě aktivní ingredience plnidla nebo zahušťovací přípravky. Dále mohou být také přítomny vůni zlepšující přídavky, stejně jako látky obvykle používané jako konzervační, stabilizující, póhlcóvače vlhkosti a emulgující přípravky, soli pro kolísání osmotického tlaku, pufry a další.
Dávkování přípravků tohoto vynálezu bude velmi kolísat v závislosti na technice a způsobu podávání a na potřebách konkrétního pacienta. Zejména denní dávky pro systémovou terapii průměrného dospělého pacienta budou okolo 0,1 - 150 mg/kg tělesné váhy/den , Častěji 1 - 50 mg/kg/dén. Pro *· ί'«·
- 27 vnější aplikaci, například u mastí, může přípravek obsahovat od 0,1 - 10 váhových % farmaceutické směsi, častěji 0,5 - 5 váhových procent.
Je zapotřebí, aby farmaceutické preparáty obsahující Ara-C estery obsahovaly antioxidant, např. tocopherol,
I.,,!-, ,η ___Ί uuι_γxu vctiiy , kyselinu askorbovou nebo butylovaný hydroxytoluen.
Předpokládaj í' se- také kcmbxiiOvane terapie, tj . terapie-ve- kterých je podávání Ara-C esterů tohoto vynálezu kombinováno s jinými terapiemi, např. chirurgickou léčbou, ozařováním a chemoterapií.
Například při léčbě mozkových nádorů se zdá být nej lepší kombinace chirurgie a léčení Ara-C estery tohoto vynálezu systémovým nebo místním podáním.
Estery Ara-C tohoto vynálezu jsou obvykle připravovány podle následující reakční rovnice:
base
Nu - OH + FaX ------> Nu - O - Fa -HX kde Nu-OH znamená Ara-C, 0 je kyslík na 3' a/nebo 5' pozici cukerné části Ara-C, Fa je - acyl-ová skupina- - nasycené nebonenasycené Ci8 nebo Cao mastné kyseliny, a X může být Cl, Br nebo OR' kde R' je Fa, COCH , COEt nebo COCF .
V průběhu reakce tedy dochází k acylaci nukleozidu. Toho docílíme použitím vhodných funkčních derivátů mastných kyselin, zejména halogenidů -kyselin- nebo- anhydridů kyselin.Pokud se použije halogenid kyseliny, např. acylchlorid,
- 28 • * « ·· · přidá se do reakční směsi k navázání uvolněné hydrohalogenické kyseliny katalyzátor v podobě terciálního aminu, jako je např. triethylamin, Ν,Ν-dimethylamin, pyridin nebo Ν,Ν-dimethylaminopyřidin. Reakce se raději provádějí v inertním rozpouštědle jako je N,N-dimethylformamid nebo
J-w · přejeme některou z výše zmíněných reakcí, mohou být použity jan.u j_ uda-i-k/ čímž je dosaženo vhodného nadbytku. Reakce by měla být raději držena při teplotě mezi 5°C a 25°C. Po uplynutí 24 až 60 hodin bude reakce jistě dokončena. Vývoj reakce může být sledována pomocí chromatogtrafie na tenké vrstvě JTLC) a korigována vhodnými, systémy rozpouštědel. Když je pomocí ŤCL zjištěno ukončení reakce, je produkt vzat s organickým rozpouštědlem a očištěn chromatografií a/nebo rekrystalizací od rozpouštědel. Pokud je přítomna více než jedna hydroxylová skupina a také amino skupina v Ara-C, je vyrobena směs acylovaných sloučenin. Jednotlivé požadované mono- a di-O-estery mohou být odděleny například chromatograficky, krystalizací, nadkritickým odběrem atd..
Pokud- je žádoucí připravit diesterovou- sloučeninu vzorce I, kde Rx a R2 jsou stejné acylové skupiny, je lepší použít výše zmíněnou metodu využívající vhodného acylchloridu v nadbytku.
Abychom připravili diesterovou sloučeninu vzorce I, kde r &.R -jsou rozdílné, je-lepší- nejdříve připravit -buď. 3/.nebo 5'-monoester a pak reagovat monoester s vlastním »»1· acylchloridem.
Toto bude ukázáno na následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5'-0-(elaidoyl) Ι-β-D-arabinofuranosyl-cytosin.x'2 . K suspenzi Ara-C-HCl (l,007g,. 3,6xl0~3mol) v 15ml dimethylacetamidu (DMA) byl přidán roztok elaidoylchloridu (1,26g, 4,2xl0_3mol) v 5ml DMA á směs bylá míchána při teplotě 30°C po dobu 22 hodin. Rozpouštědlo se vypařilo ve vysokém vakuu a zbytek byl ošetřen horkým ethyl acetátem
2a přefiltrován.
přefiltrován a
Hotový produkt byl ošetřen 2M NaHCO3 aq., očištěn na sloupci křemičitého gelu s methanolenu (5 30%) v chloroformu jako eluentní systém.
Homogenní frakce byly rekrystálizovány, aby daly l,31g (72%) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé hmoty (mp.
133- 134°C).
Ή NMR (DMSO-d61 300 MHz) δ: 7.58(1 H, d, H-6), 7.18(2H, br.d, NH2), 6.20(1 H, d, H-5), 5.77(1H, d, H-T), 5.65(2H, m, OH-2' and OH-3'), 5.47(2H, m, CH=CH), 4,43(1H, m, H-5',), 4.30(1 H.m, H-5':), 4.1-4.0(3H, m. H -2', H-31 and H-4j, 2.45(2H, t, CHj-COO), 2.05(4H, m, CH2-C=), 1.63(2H, m, CH2-C-COO), 1.35(20H, m, CH2), 0.97(3H, t. CH3).
13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) 5:172.8(000), 165.59(C4-N). 155.05(0=02), 142.86(0-6), 130.11(CH=CH), 92.54(0-5), 86.23(0-1’), 81,86(0-4'), 76.83(C-3j,
74.35(0-2'), 63.77(0-5'), 33.46, 31.95, 31.30, 29.03, 28.97, 28.85, 28.73. 28.52, 28.43, 28.36, 24.48 and 22.12(CH2), 13.97(CH3).
·· ···· • · · · · ···· • * · · « ·ί ♦·· · · · «·· · • · · · · · · o · · · · · ·· · ·
Příklad 2
3'-0-(elaidoyl) Ι-β-D-arabinofurantosyl-cytosin.2'3
Směs 2-hydroxyisomáselné kyseliny (l,15g, 12xl03mol) a elaidoyl chloridu (3,10g, 10xl0_3mol) byla míchána při teplotě 50°C po dobu 1 hod. Byl přidán thionyl chlorid (l,5ml 21xl0_3mol) a míchán nepřetržitě po dobu 2 hodin. Reakce směsi byla držena při 50°C pod sníženým tlakem (40 miriHa) no dobu 14 hod. Utvořenv ‘ - - - - - - -
2-elaidoyloxy-2-methylpropanoyl chlorid byl použit bez dalšího čištění a suspendován v 13ml bezvodého acetonitrilu. Byl přidán cytidin (0,608g, 2,5xl03mol) a reagující směs byla míchána při teplotě 60°C po dobu 24 hod. Rozpouštědlo se vypařilo a zbytek byl ošetřen etherem. Hotový produkt byl míchán v ’40mT pyridiň-methanólu'T: 1při teplotě 80°C podobu'' 20 hod., během níž byl vysušen a pak vyčištěn na sloupci křemičitého gelu. Homogenní frakce byly rekrystalizovány a daly 0,446g (35%) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé hmoty, (mp. 164-166°C)
Ή NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ: 7.71(1 H, d, H-6), 7.2(2H, br.d, NH2), 6.1 (1H, d, H-5), 5.88(1H, d, H-Γ), 5.81(1H, d, OH-2'), 5.45(2H, m, CH=CH), 5.18(1 H. m, OH-5’), 5.06(1 H, dd, H-3’), 4.18(1H, m. H-2r), 4.01(1 H, m, H-4'), 3.75(2H; m, H-5r), 2.47(2H, t. CH?-C.OO), 2.06(4H, m, CH2-C=), 1.65(2H, m, CH2-C-COO), 1.35(20H, m, CH2), 0.97(3H, t, CH3).
’3C NMR (DMSO-dg, 75 MHz) δ: 172.15(COO), 165.67(C4-N), 154.95(C=O), 142.72(06), 130.11 and 130.08(CH=CH), 92.59(05), 86.24(01'), 82.75(04'), 78.72(03'), 72.29(02'), 61.15(05'), 33.43, 31.97, 31.30, 29.03, 28.99, 28.85,
28.73,.28^53, 28.41', 28.36, 24.40, 22.12(CH2), 13.97(CH3)...........
Příklad-1
5'-O- (cis-ll-eicosenoil)l-fi-D-arabinofurantosyl-cytosin.
K suspenzi Ara-C-HCl (0,87g, 3,lxl0~3mol) v 30ml Ν,Ν-dimethylformamidu byl přidán roztok cís-ll-eicosenoilchloridu (l,06g, 3,22 x 10-3mol) v 30ml DMA a reagující směs byla míchána při teplotě 25°C po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se vypařilo ve vysokém vakuu a zbytek byl rozpuštěn v 60ml vařícího ethanolu do kterého bylo přidáno 20ml vody a 20ml nasyceného roztoku NaHCO3. Hotový produkt byl přefiltrován při pokojové teplotě a rozpuštěn v lOOml vařícího ethanolu (60% vody). Hotový produkt byl rekrystalizován z ethylacetátu aby dal l,lg (66%) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé hmoty.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz)' 5: 7.45(1 H, d, H-6), 7.1(2H, br.d, NH2), 6.08(14, d,· H-1'), 5.65(14, d, 4-5), 5.55(2H, m. OH-2' and OH-3'). 5.32(2H, m, CH=CH), 4.25(1H, m, H-5\), 4.15(1 H, m, H-5'j), 4.0-3.85(3H. m, 4-2', H-3', 4-4'), 2.33(24, t, CH2-COO), 1.95(44, m, CHfC=), 1.5(24, m, C4fOCOO). 1.25(244, m, CH2), 0.85(34, t. CH3).
,3C NMR (DMSO-d61 75 MHz) 5: 172.79(COO), 165.59(04), 155.08(00 2), 142.78(06). 129.60(CH=CH), 92.52(05), 86.21(01'), 81.82(04'), 76.75(03'), 74.25(02’). 63.76(05'), 33.41, 31.30, 29.11, 28.85, 28.72, 28.60, 28.42, 26.57, 24.46, 22.11 (CHj). 13.94(CH3).
Claims (9)
- Opravené patentové nároky1. Deriváty Ara-C se vzorcem (I):kde R^R., jsou nezávisle vybírány, z vodíku, elaidoylu, oleoylu, stearoylu, eicosenoylu (cis nebo trans) a eicosanoylu za podmínky, že Rx, Ra nebudou oba zároveň vodíky, oleoyly' elaidoyly, stearoyly’ nebo eicošanóýlýv Rx nebude vodík, když R= bude oleoyl nebo stearoyl a R2 nebude vodík, když R bude elaidoyl, oleoyl stearoyl nebo eicosanoyl.
- 2. Farmaceutické sloučeniny obsahující Ara-C deriváty se vzorcem (I), podle nároku 1.
- 3. Použití Ara-C derivátů se vzorcem (I) ve výrobě farmaceutických preparátů pro léčbu tumorů, kde kde Rx a Ra jsou nezávisle vybírány z vodíku a C - a Cao- nasycených a mono-nenasycených acylových skupin za podnímky, že Rx a R_, nebudou oba zároveň vodíky...........
- 4. Použití podle nároku 3, kde Rx a R2 jsou vybírány z vodíku a nasycených nebo ar-9 mononenasycených C - a C2O acylových skupin.
- 5. Použití podle nároku 4, kde R je vodík.
- 6. Použití podle nároku 5, kde Ra je elaidoylová nebo e.icosenoylová (ciš nebo trans) skupina.
7. Použití podle nároku 3 ve výrobě farmaceutických preparátů pro lokální léčbu tumorů. 8. Použití podle nároku 3 ve výrobě farmaceutických preparátů'pro'systémovou léčbu tumorů.9. Použití podle nároku 3 ve výrobě farmaceutických preparátů pro léčbu tumorů v retikuloendotelárním systému (RES). 10. Použití podle nároku 3 ve výrobě farmaceutických preparátů pro. léčbu . tumorů, v., centrální nervové-soustavě (CNS). - 11. Použití podle nároku3 ve výrobě farmaceutických preparátů pro léčbu metastazických tumorů.
- 12. Použití podle nároku 3 ve výrobě farmaceutických ·· ···· preparátů pro léčbu leukémie.
- 13. Farmaceutické přípravky zahrnující Ara-C deriváty se vzorcem (I) , podle^nároku 1, a pro ně farmaceuticky vhodné nosiče a lékové materiály.—Metodu__léčby tumorů podle nároků 3, 7-12, zahrnující podávání lidským, něho ~~7wXžec í m n a c i ent ům s tumorema terapeuticky účinné množství Ara-C derivátů^se^vsroseem (I), podle nároků 3-6.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9515279.9A GB9515279D0 (en) | 1995-07-25 | 1995-07-25 | Improved therapeutic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ16398A3 true CZ16398A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ291612B6 CZ291612B6 (cs) | 2003-04-16 |
Family
ID=10778247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998163A CZ291612B6 (cs) | 1995-07-25 | 1996-07-12 | Deriváty Ara-C, farmaceutické kompozice, které je obsahují a jejich použití |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6316425B1 (cs) |
| EP (1) | EP0842185B1 (cs) |
| JP (2) | JP4372227B2 (cs) |
| KR (1) | KR100401909B1 (cs) |
| AT (1) | ATE207076T1 (cs) |
| AU (1) | AU714814B2 (cs) |
| CA (1) | CA2227533C (cs) |
| CZ (1) | CZ291612B6 (cs) |
| DE (1) | DE69616074T2 (cs) |
| DK (1) | DK0842185T3 (cs) |
| ES (1) | ES2166900T3 (cs) |
| GB (1) | GB9515279D0 (cs) |
| HU (1) | HU224839B1 (cs) |
| IL (2) | IL122942A0 (cs) |
| MX (1) | MX9800622A (cs) |
| NO (1) | NO313985B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ313790A (cs) |
| PL (1) | PL183601B1 (cs) |
| PT (1) | PT842185E (cs) |
| RU (1) | RU2165260C2 (cs) |
| SK (1) | SK283003B6 (cs) |
| TW (1) | TW434251B (cs) |
| UA (1) | UA55389C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997005154A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA966047B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
| CA2271135A1 (en) * | 1996-11-12 | 1998-05-22 | Medivir Ab | Nucleosides |
| AU720451B2 (en) * | 1997-01-24 | 2000-06-01 | Conpharma As | Gemcitabine derivatives |
| US7393862B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-07-01 | Celgene Corporation | Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias |
| US20070160554A1 (en) * | 2003-11-03 | 2007-07-12 | Cognis Ip Management Gmbh | Acyl ribonucleosides and acyl deoxyribonucleosides, compositions of, and methods of making same |
| NO324263B1 (no) * | 2005-12-08 | 2007-09-17 | Clavis Pharma Asa | Kjemiske forbindelser, anvendelse derav ved behandling av kreft, samt farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser |
| US8497292B2 (en) | 2005-12-28 | 2013-07-30 | Translational Therapeutics, Inc. | Translational dysfunction based therapeutics |
| AU2008304380A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Mount Sinai School Of Medicine | Azacytidine analogues and uses thereof |
| GB0808357D0 (en) * | 2008-05-08 | 2008-06-18 | Cyclacel Ltd | Process |
| WO2011062503A1 (en) * | 2009-11-20 | 2011-05-26 | Clavis Pharma As | Parenteral formulations of gemcitabine derivatives |
| JP5903097B2 (ja) * | 2010-07-13 | 2016-04-13 | クラビス ファーマ エイエスエイ | エラシタラビン誘導体の非経口製剤 |
| AU2013241341B2 (en) * | 2012-03-28 | 2016-09-08 | Fujifilm Corporation | Salt of 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-D-arabinofuranosyl)cytosine |
| US20210052619A1 (en) | 2018-01-15 | 2021-02-25 | Yinuoke Medicine Science And Technology Company Ltd. | Treatments for cachexia |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3894000A (en) * | 1971-01-27 | 1975-07-08 | Upjohn Co | Ara-cytidine derivatives and process of preparation |
| FI105556B (fi) | 1991-09-30 | 2000-09-15 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten pyrimidiiniukleosidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kasvaimen vastaista vaikutusta |
| GB9307043D0 (en) | 1993-04-05 | 1993-05-26 | Norsk Hydro As | Chemical compounds |
| US5641758A (en) | 1993-11-10 | 1997-06-24 | Kluge; Michael | Cytarabine derivatives, the preparation and use thereof |
-
1995
- 1995-07-25 GB GBGB9515279.9A patent/GB9515279D0/en active Pending
-
1996
- 1996-07-12 ES ES96926032T patent/ES2166900T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 RU RU98103238/04A patent/RU2165260C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 HU HU9900924A patent/HU224839B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 AU AU66335/96A patent/AU714814B2/en not_active Ceased
- 1996-07-12 PT PT96926032T patent/PT842185E/pt unknown
- 1996-07-12 EP EP96926032A patent/EP0842185B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 WO PCT/NO1996/000179 patent/WO1997005154A1/en active IP Right Grant
- 1996-07-12 CZ CZ1998163A patent/CZ291612B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 SK SK80-98A patent/SK283003B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 NZ NZ313790A patent/NZ313790A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 JP JP50750497A patent/JP4372227B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-12 DK DK96926032T patent/DK0842185T3/da active
- 1996-07-12 US US08/983,483 patent/US6316425B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 DE DE69616074T patent/DE69616074T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 IL IL12294296A patent/IL122942A0/xx active IP Right Grant
- 1996-07-12 PL PL96324690A patent/PL183601B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 AT AT96926032T patent/ATE207076T1/de active
- 1996-07-12 KR KR10-1998-0700463A patent/KR100401909B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 CA CA002227533A patent/CA2227533C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-16 ZA ZA9606047A patent/ZA966047B/xx unknown
- 1996-10-02 TW TW085111996A patent/TW434251B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-07 UA UA98020922A patent/UA55389C2/uk unknown
-
1998
- 1998-01-15 IL IL122942A patent/IL122942A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-01-21 MX MX9800622A patent/MX9800622A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-01-23 NO NO19980296A patent/NO313985B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-09 US US09/435,641 patent/US6335322B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-07-03 JP JP2009159081A patent/JP5087052B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5087052B2 (ja) | 改良された治療剤 | |
| CA2278056C (en) | Gemcitabine derivatives | |
| CA2140653A1 (en) | Protein kinase inhibitors and related compounds combined with taxol | |
| RU2194711C2 (ru) | Производные гемцитабина | |
| CN101787066B (zh) | 阿糖胞苷衍生物及其在抗癌抗肿瘤中的用途 | |
| CN101787065B (zh) | 阿糖胞苷前药衍生物及其在抗癌抗肿瘤中的用途 | |
| JP2002517494A (ja) | シンナモイルジスタマイシン類似誘導体、その製造方法及びその抗腫瘍剤としての使用 | |
| KR20220039748A (ko) | 암 치료용 디뉴클레오티드 화합물 및 그의 의약 용도 | |
| KR101328315B1 (ko) | 고활성의 안트라사이클린 항생물질 유도체, 이의 제조방법 및 사용 | |
| JP2004505899A (ja) | ５’−デオキシ−ｎ−（置換されたオキシカルボニル）−５−フルオロシトシン及びその誘導体、その製造方法、並びに、これを有効性分として含む抗癌剤組成物 | |
| MXPA99006790A (en) | Gemcitabine derivatives | |
| KR20030050504A (ko) | 신규5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-아미드 유도체, 그의 제조방법, 및 이를 유효성분으로포함하는 항암제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130712 |