HU224839B1 - Substituted 1 betha-d-arabinofuranosylcytosine derivatives and use of the same for producing pharmaceutical compositions having antitumor activity - Google Patents
Substituted 1 betha-d-arabinofuranosylcytosine derivatives and use of the same for producing pharmaceutical compositions having antitumor activity Download PDFInfo
- Publication number
- HU224839B1 HU224839B1 HU9900924A HUP9900924A HU224839B1 HU 224839 B1 HU224839 B1 HU 224839B1 HU 9900924 A HU9900924 A HU 9900924A HU P9900924 A HUP9900924 A HU P9900924A HU 224839 B1 HU224839 B1 HU 224839B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ara
- hydrogen
- elaidyl
- treatment
- elaidate
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 103
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 16
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 40
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 31
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 12
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- DRTQHJPVMGBUCF-CCXZUQQUSA-N arauridine Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-M elaidate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-M 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 7
- -1 nucleoside triphosphate Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 3
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NCMVOABPESMRCP-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxycytosine 5'-monophosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 NCMVOABPESMRCP-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- SHBAKEKBTCPUFI-OUJCMCIWSA-N [(2r,3s,4s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl hexadecanoate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 SHBAKEKBTCPUFI-OUJCMCIWSA-N 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 208000020470 nervous system symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N (11Z)-icos-11-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMHOBZXQZVXHBM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-4-bromophenethylamine Chemical compound COC1=CC(CCN)=C(OC)C=C1Br YMHOBZXQZVXHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 102100026846 Cytidine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010031325 Cytidine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- FLFGNMFWNBOBGE-FNNZEKJRSA-N Elacytarabine Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCC/C=C/CCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 FLFGNMFWNBOBGE-FNNZEKJRSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L Magnesium salicylate Chemical compound [Mg+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 241000932075 Priacanthus hamrur Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241000545067 Venus Species 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- AXFYFNCPONWUHW-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxy-beta-methyl butyric acid Natural products CC(C)(O)CC(O)=O AXFYFNCPONWUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 231100001018 bone marrow damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000003703 cisterna magna Anatomy 0.000 description 1
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Natural products NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000001490 effect on brain Effects 0.000 description 1
- 229940108623 eicosenoic acid Drugs 0.000 description 1
- BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N eicosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000009116 palliative therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008263 repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000000194 supercritical-fluid extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Description
A leírás terjedelme 32 oldal (ezen belül 21 lap ábra)
HU 224 839 Β1
A találmány tárgyát bizonyos nukleozidszármazékok képezik, amelyek a tumorok kezelésében értékesíthető tulajdonságokkal bírnak.
Ezen nukleozidszármazékok az (A) képletű, néha „cytosar” néven is említett Ι-β-D-arabinofuranozil-citozin (Ara-C) észterei.
Az Ara-C régóta ismert kemoterápiás szer az akut mielogén leukémia kezelésére, de a szilárd tumorokkal szemben csak korlátozott hatékonyságú [Fre et al., Cancer Rés. 29 (1969), 1325-1332; Davis et al., Oncolgy 29 (1974), 190-200; Cullinan et al., Cancer Treat. Rep. 61 (1977), 1725-1726], Az Ara-C-t azonban a leukémia kezelésére is csak korlátozottan használják, mivel biológiai felezési ideje csekély, és erősen toxikus.
A fenti nehézségek áthidalására számos kutató készített és vizsgált különböző Ara-C prodrugokat. Hamamura és munkatársai például az Ara-C 3’-acil-, illetve 3’,5’-diacilszármazékait vizsgálták [J. Med. Chem. 19 (1976), No. 5, 667-674], Számos Ara-C-származékot állítottak elő és vizsgáltak, amelyek 2-22 szénatomos észtercsoportokat tartalmaztak. Azt találták, hogy számos ilyen vegyület magasabb aktivitást mutat az L1210 egérleukémia ellen, mint az anyavegyület, az Ara-C.
Hamamura és munkatársai, valamint mások Ara-C prodrug analógokra vonatkozó munkáját Hadfield és munkatársai újították fel (Advances in Pharmacolgy and Chemoterapy, 20, 1984, p. 21-67). Az Ara-C 5’-acilszármazékait tárgyalva a fenti szerzők az alábbi következtetéseket vonják le (27. oldal):
„...ámbár úgy tűnik, hogy számosán ezen molekulák közül egerekben igen hatékony Ara-C-kibocsátó ágenseknek bizonyultak egerekben, emberek esetén ezt a hatást még nem sikerült demonstrálni. Bár a munkát folytatták Ara-C-bázisú prodrugokkal, köztük 3’-, illetve 5'-acilszármazékokkal [lásd például Rubas et. al., Int. J. Cancer, 37 (1986), 149-154, akik többek között az 5’-oleil-Ara-C liposzómával formulázottat alkalmazták az L1210 leukémia és a B16 melanoma ellen], az ilyen gyógyszerek mindmáig törtek be a kilinikai gyakorlatba.
Az Ara-C hatásmódja azon alapszik, hogy a enzimatikus felismerés során 2'-dezoxiribozidként viselkedik, és a nukleozid-trifoszfáttá történő foszforiláció, és az azt követő DNS-be való beépülés során kompetitív ágensként viselkedik a normál CTP-re nézve. A 2’-hidroxilcsoport a pirimidinbázisnak a nukleozidkötés körüli rotációját szterikusan gátolja. A poliarabinonukleotidok bázisai nem tudnak a polidezoxinukleozidokkal analóg kölcsönös térbeli elrendeződést kialakítani. Az Ara-C gátolja a DNS javító (repair) mechanizmusát és szintézisét, egyfelől akként, hogy lelassítja a lánchosszabbítás folyamatát, másfelől úgy, hogy gátolja az újonnan replikáit DNS-molekulák mozgását a mátrixhoz kötött replikálórendszeren keresztül. Az Ara-C hatásmechanizmusa „kiegyensúlyozatlan növekedést” okoz az osztódó sejtekben. Az Ara-C hatását a sejtciklus S-fázisában fejti ki. A DNS-szintézisnek végül sejthalálhoz vezető folyamatos gátlása miatt kritikus jelentőségű, hogy az Ara-C kielégítően magas koncentrációban legyen legalább egy sejtciklus folyamán.
Annak a legfőbb oka, hogy miért nem használják az Ara-C-t a szilárd tumorok kezelésében, ismét csak az aktív hatóanyagnak a rákos sejtekből, illetve a plazmából való gyors eltűnésében keresendő. Nyilvánvaló, hogy még akkor sem lehetséges jelentékeny Ara-C-szintet elérni a neoplasztikus szövetekben, amikor maga a tumor érzékeny az Ara-C-re. A találmány szerinti vegyületek meglepően meghosszabbodott felezési ideje és megváltozott szöveti eloszlása nagy jelentőségű ezen vegyületek gyógyászati alkalmazása szempontjából.
Azt találtuk (7., 8., illetve 9. ábra), hogy az Ara-C bizonyos telített, illetve telítetlen zsírsavakkal alkotott 3’-, illetve 5’-O-észterei váratlanul jó aktivitást mutatnak különböző tumorokkal szemben, ellentétben az Ara-C-vel, illetve annak más mono-, illetve diésztereivel.
A feltalálók vélekedése szerint a jelenleg használt tesztmodell (leukémiasejtek injektálása egerek hasüregébe, majd intraperitoniális kezelés) inkább hasonlítható egy in vitro kísérlethez, mint egy valós klinikai szituációhoz, s emiatt a kiválasztott találmány szerinti Ara-C-észterek egyes értékes résztulajdonságai rejtve maradhatnak, miként ezt a következőkben bemutatjuk.
Még pontosabban a találmány szerinti vegyületek az Ara-C 18, illetve 20 szénatomot tartalmazó telített, illetve egyszeresen telítetlen zsírsavak közül kerülnek ki.
A találmány szerinti vegyületek az alábbi (I) képlettel jellemezhetők:
ahol R-, és R2 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, vagy 18, illetve 20 szénatomot tartalmazó telített, illetve egyszeresen telítetlen acilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R-ι és R2 jelentése nem lehet egyszerre hidrogénatom.
Az egyszeresen telítetlen acilcsoportok kettős kötése cisz- vagy transz-konfigurációjú is lehet, a gyógyá2
HU 224 839 Β1 szati hatás azonban a konfigurációtól függően különböző lehet.
A kettős kötés pozíciója az egyszeresen telítetlen acilcsoportokban, úgy tűnik, szintén befolyásolja a biológiai hatást. Jelenleg a telítetlen kötést az ω-9 helyzetben tartalmazó észterek látszanak a legelőnyösebbnek. Az ω jelölés azt jelenti, hogy az egyszeresen telítetlen zsírsavak esetében a telítetlen kötés a terminális metilcsoporttól számítva hányadik szénatom után található.
[Például az eikozenoilsav esetében (C20: 1, ω-9) 20 szénatomot tartalmaz a lánc, a kettős kötés pedig a lánc metilcsoportot tartalmazó végétől számított 9. és
10. szénatom között található.] Az alábbi Ara-C-észterek használata mutatkozott előnyösnek: oleil (C18:1, ω-9, cisz), elaidil (C18:1, ω-9, transz), eikozenoil (C20:1, ω-9, cisz) és (C20:1, ω-9, transz), valamint sztearil (C18:0) és eikozanoil (C2O:0).
A találmány szerinti vegyületek közül úgy a 3'-, illetve 5’-O-monoészterek, mind a 3’,5’-O-diészterek használhatók a különböző tumorok kezelésére, de általában az 5’-O-monoészterek az előnyösebbek. A 3’,5’-Odiészterek várhatóan azokban az esetekben lesznek használhatóak, ahol a lipofil tulajdonságok előnyösek, például abszorpció vagy felvétel zsírszövetekben.
Azon (I) képletű vegyületek, ahol Rt és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, oleil-, elaidil-, eikozenoil-fc/'sz vagy transz), valamint sztearil- és eikozanoilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R! és R2 jelentése nem lehet egyszerre hidrogénatom, Rí nem lehet hidrogénatom, ha R2 oleil- vagy sztearil-, és R2 nem lehet hidrogénatom, ha Rt elaidil-, oleil- vagy sztearilcsoport, új vegyületek, melyek a technika állásából nem voltak ismertek.
Az új (I) képletű vegyületek pontos összetételét az A) táblázatban adjuk meg.
A) táblázat
| Rí | r2 |
| Hidrogén | elaidil |
| Hidrogén | eikozenoil (cisz) |
| Hidrogén | eikozenoil (transz) |
| Eikozenoil (cisz) | hidrogén |
| Eikozenoil (transz) | hidrogén |
| Eikozenoil (cisz) | eikozenoil (cisz) |
| Eikozenoil (transz) | eikozenoil (transz) |
| Eikozenoil (cisz) | eikozenoil (transz) |
| Eikozenoil (transz) | eikozenoil (cisz) |
| Eikozenoil (cisz) | elaidil |
| Eikozenoil (transz) | elaidil |
| Elaidil | eikozenoil (cisz) |
| Elaidil | eikozenoil (transz) |
| Eikozenoil (cisz) | oleil |
| Eikozenoil (transz) | oleil |
| Rí | r2 |
| Oleil | eikozenoil (cisz) |
| Oleil | eikozenoil (cisz) |
| Eikozanoil | eikozanoil |
| Eikozanoil | sztearil |
| Sztearil | eikozanoil |
| Elaidil | sztearil |
| Eikozenoil (cisz) | sztearil |
| Eikozenoil (transz) | sztearil |
| Elaidil | eikozanoil |
| Eikozenoil (cisz) | eikozanoil |
| Eikozenoil (transz) | eikozanoil |
| Sztearil | oleil |
| Oleil | sztearil |
Az Ara-C felhasználását korlátozza, hogy a citidin-deamináz, illetve a dezoxicitidin-monofoszfát (dCMP)-deamináz enzimek inaktív metabolitokká bontják le. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti monoészterek csak csekély mértékben szubsztrátjai ezen dezaktiválóenzimeknek. E különbségből következően ezen észterszármazékok alkalmasabbak lehetnek a malignus tumorok, különösen a retikuloendoteliális rendszer, illetve az agy és az idegrendszer malignus tumorjainak szisztematikus, illetve lokális kezelésére, mint maga az Ara-C.
Ez jól demonstrálható a leukémia-agy áttétel modellel (10., 11. és 12. ábra), különösképpen a 11. ábrán bemutatott igen agresszív B-sejt-limfóma esetében, ahol az Ara-C nem is mutat aktivitást.
A mielogén leukémia klinikai kezelése során az Ara-C gyors dezaktiválódását 5-7 napos folyamatos infúzióval kompenzálják, abból a célból, hogy megfelelően magas, terápiásán aktív plazma-Ara-C-szintet érjenek el. Kimutattuk, hogy radioaktívan jelzett Ara-C, majd Ara-C-5’-elaidil-észter egymást követő injektálásával patkányokban kedvező változás érhető el a metabolizmus és a kiválasztási profil tekintetében. Miként az az 1. táblázatból, illetve a 20. ábráról leolvasható, az Ara-C-5'-elaidil-észter alkalmazása magasabb kezdeti teljesvér-, illetve plazmaszintet eredményez, valamint lassítja az Ara-U-vá való átalakulást. A találmány szerinti észterek esetében az Ara-C-Ara-U dezaminációs reakció lényegesen lelassul, ez abból is kitűnik, hogy Ara-C alkalmazása esetén az Ara-C, illetve az Ara-U plazmaszintje már 48 órával a beadás után a kimutathatósági határ alatt van, addig a fent említett elaidil-észter esetében még 72 óra után is kimutatható mindkét molekula. A 2. táblázatból látható, hogy a kivált Ara-U (AUC 0—72h) mennyisége mindkét esetben azonos. Klinikai szempontból a fenti eredmények alapján az Ara-C aktív vérszintjének hosszabb ideig való fenntartása válik lehetővé. A 13. ábra szerinti in vivő leukémiamodellben az Ara-C és az elaidil-észter rákellenes hatását hasonlítottuk össze, és azt találtuk, hogy
HU 224 839 Β1 az Ara-C-vel azonos hatás érhető el az észter egyhuszadnyi moláris dózisának alkalmazásával.
Ha az észterszármazékok klinikai toxicitási profilja hasonló az Ara-C-nél tapasztaltakhoz, a terápiás index javulása éppúgy kb. hússzoros lehet, mint a dózis/hatás effektus.
A legfontosabb hatás természetesen az aktív hatóanyag plazmaszintjének hosszabb ideig való fenntartása a leukémia és a retikuloendoteliális rendszer (RÉS) egyéb betegségeinek esetében, de az aktív komponensek lokalizálása a RÉS szöveteiben (mint a máj, a lép, a nyirok, a tüdő, a herefal, valamint a például a csontvelőben, illetve a teljes vérben található fagocita sejtek) ugyancsak igen lényeges. Azt találtuk (21. ábra, 1. táblázat), hogy az Ara-C és az Ara-C-5'-elaidil-észter ekvimolekuláris mennyiségeinek alkalmazása esetén az utóbbi esetben az aktív hatóanyag koncentrációja a RES-szövetekben jelentősen magasabb, a hatás ideje pedig hosszabb. Az eloszlás és a lebomlás részletesebb vizsgálatát mutatjuk be a 19. ábrán a máj esetében. Az Ara-C terapeutikusan jelentős szintje tartható fenn az észterszármazék alkalmazása után legalább 72 óráig. Ez alkalmas lehet a májrák, a májból származó áttételes mellrák, bélrák, melanoma, illetve egyéb ráktípusok esetében. A kezelés önálló terápiaként vagy paliatív/adjuváns terápiaként is alkalmazható kombinációban a sebészeti, sugárkezelési, illetve egyéb terápiás eljárásokkal.
Más szövetekben is megnövekedett Ara-C-koncentrációt tapasztaltunk, és ez az eloszlás kisebb mértékével kombinálva módot adhat olyan rákfajták Ara-C-észterekkel való kezelésére, melyekkel szemben az Ara-C nem bizonyult hatásosnak.
Meglepő módon azt találtuk továbbá, hogy a találmány szerinti észterek nagymértékben stimulálják az NFkappa-B aktivitását, amelyre az Ara-C nincs hatással. Ez a stimulálóhatás olyan biológiai effektus, amely általában nem tapasztalható kemoterápiás ágensek esetében, s részben a konvencionális citosztatikumok esetében sem. Ez azt sugallhatja, hogy a találmány szerinti észtereknek stimulálóhatásuk van bizonyos immunfaktorokra, ami további magyarázatul szolgálhat a rákellenes hatás meglepő javulására. Ennek nagy jelentősége lehet a neoplasztikus betegségek, mint például az immunokompetens sejteket tartalmazó leukémiák és limfómák kezelése során.
A rezisztens ráksejtek kialakulása napjaink rákkemoterápiájának külön problémája, azt találtuk (7-9. ábrák), hogy a találmány szerinti Ara-C-származékok ugyanazt a hatást mutatják a Cis-platin-rezisztens sejtek (NHK-3025/DDP) és az MDR rezisztens sejtek esetében, mint a megfelelő nem rezisztens sejtvonalaknál. Véleményünk szerint ennek az az oka, hogy a találmány szerinti származékokra nem hat a sejten belüli gyógyszer-eltávolító mechanizmus, mint például a „gp 120 MDR pumpa”, amely a multidrug-rezisztencia kialakulásáért felelős.
AZ Ara-C C18 és C20 mono- és diészterei a találmány szerint számos neoplasztikus tumor kezelésében alkalmazhatók. Azt találtuk, hogy különösen ígéretes hatás mutatkozik az agytumorok, mint a glioma, és a más tumorokból származó áttétek, például szarkómák és karcinómák, illetve a leukémia esetében. Jelenleg a gliomát sebészetileg, sugárkezeléssel és citosztatikumokkal, például N,N-c/sz-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamiddal kezelik, azonban az eredmények nem látszanak ígéretesnek.
A találmány szerinti Ara-C-észterek hasznosítható hatásokat mutattak áttételes tumorok, mint például szarkómák és karcinómák, illetve leukémia és melanomák esetében.
A találmány oltalmi körét, az alapvető és előnyös hatásokat az igénypontokban határozzuk meg.
Biológiai hatások
Micellák kialakítása mg/ml töménységű micelláris készítmény állítható elő dimetil-szulfoxidos Ara-C-észter-oldatnak és lecitin alkoholos oldatának 1:1 arányú (w/w), steril vízben történő összekeverésével.
Klonogén agaróz vizsgálat1
A páciensből biopsziával vett mintát azonnal tápoldatba (növekedési közeg) helyezzük. A tumoros szövetet mechanikusan elkülönítjük, majd kiválasztjuk az élő sejteket. Hozzáadjuk a kemoterápiás tesztanyagot (BCNU/víz), Ara-C-t és Ara-C-észtert (micelláris formában), majd a sejteket lágy agarózos tápközegben tenyésztjük. 24 órával a kísérlet befejezése előtt (7 nap után) a sejtkultúrákhoz 3H-timidint adunk. A tesztanyagok aktivitását ezután szcintillációs számlálóval cpmben határozzuk meg.
<1)G. Unsgaard et al., Acta Neurochir. (Wien, 1988), 91:60-66.
1. ábra
Az ábrán egy betegből kivett glioblasztómával kapott eredmények láthatók. 8 további glioblasztóma esetében is hasonló profilokat kaptunk. A grafikon az Ara-C, valamint 3’- és 5’-elaidil-észterének in vitro összehasonlítását mutatja. Az eredmények a kezeletlen kontroll százalékában vannak megadva. A CD50-értékek ígéretesnek látszanak a vizsgált rákvonalra vonatkozó felhasználás tekintetében. Érdemes megemlíteni, hogy az Ara-C-ből 1015-szer nagyobb koncentráció szükséges azonos CD50-érték eléréséhez, mint az elaidil-észterből.
2. ábra
Az 1. ábrával azonos glioblasztómára vonatkozó mérések eredményeit mutatja be, a radioterápiás és a kemoterápiás kezelést összehasonlítva. Mivel a megfelelő CD50-érték eléréséhez 10 graynél (Gy) nagyobb sugáradag szükséges, ekképp ennek gyakorlati terapeutikus jelentősége nincs. Az 1. és 2. ábrát összehasonlítva látható, hogy a CD50 eléréséhez 10-szer annyi BCNU szükséges, mint Ara-C-észter, s kb. ugyanannyi, mint Ara-C.
HU 224 839 Β1
3. ábra
Az eredmények egy melanomából származó agyi áttételből vett biopsziás mintával végzett vizsgálatból származnak. Az Ara-C és a 3’-, illetve 5’-elaidil-észterek hatása közti különbség nem olyan kifejezett, mint a glioma esetében, de még mindig eléri a tízszeres mértéket.
4. ábra
A BCNU aktivitását tünteti fel a melanoma-sejtvonal esetében. Az Ara-C-észterekkel összehasonlítva több mint százszor nagyobb koncentráció szükséges a CD50 eléréséhez.
5. ábra
Az eredmények egy tüdőkarcinómából származó agyi áttétel vizsgálatából származnak. Ezek a ráksejtek ellenállóbbak a kemoterápiával szemben, de az Ara-C és az Ara-C-észterek közti különbség itt is jelentkezik.
6. ábra
Egy tüdőkarcinómából származó agyi áttétel BCNU-val történő kezelésének eredményei, melyek hasonlóak a másik sejtvonalnál kapottakhoz.
A különböző vizsgált sejttípusokat illetően kifejezett különbség mutatkozik az Ara-C-észterek, maga az Ara-C, illetve a BCNU aktivitása között. A százszoros aktivitásnövekedés terápiás szempontból nagyon sokat ígérő. A vizsgálatok szerint az 5’-észterek valamivel hatékonyabbak a 3’-észtereknél.
Sejtinaktiválás - kolóniaképző képesség
A sejtinaktiválást a kolóniaképző képesség elvesztésével határoztuk meg a különböző vegyületek esetében. A vizsgált sejtek egy emberi, in situ eredetű, cervix típusú sejtek egy emberi, in situ eredetű, cervix típusú sejtvonalból (NHIK-3025, NHIK-3025/DDP, valamint ugyanennek egy cisz-DDP-rezisztens változata) származnak, illetve A549 típusú emberi tüdőkarcinóma-sejtek. A sejteket 4-24 óráig tettük ki a tesztvegyületek hatásának, melyeket micelláris oldatban alkalmaztunk. A kolóniák számát 12 napos inkubálás után határoztuk meg.
7. ábra
Az ábrán az Ara-C, az Ara-C-5'-elaidil-észter, az Ara-C-5’-sztearil-észter, az Ara-C-5’-eikozenil-észter és az Ara-C-5’-petrozelin-észter összehasonlítása látható. Az Y tengelyen a rákos sejtek túlélését a kezeletlen kontrolihoz képest 90%-kal korlátozó dózisok vannak feltüntetve. Amint az látható a grafikonokból, az NHIK3025 sejteket az észterek sokkal jobban inaktiválják, mint maga az Ara-C. A 10%-os sejttúlélés eléréséhez szükséges dózis 3-5-szörös faktorral kisebb az észterek, mint az Ara-C esetében, azaz az Ara-C-ből háromszoros-ötszörös mennyiség szükséges azonos hatás eléréséhez, mint az észterekből.
8. ábra
Az NHIK-3025/DDP sejtek négyórás kezelésének eredményeit mutatja be. Az Ara-C-5’-elaidil-észter hatásfokozódása hasonló az NHIK-3025 sejteknél tapasztaltakhoz. A hatásnövekedés nem függ a ciszDDP-rezisztenciától.
9. ábra
A grafikonok tüdőkarcinómából származó A549 típusú emberi sejtek kolóniaformáló képességének összehasonlítását mutatják be, Ara-C, az Ara-C-5’-elaidil-észter, az Ara-C-5’-sztearil-észter, az Ara-C-5’-eikozenil-észter és az Ara-C-5’-petrozelin-észter esetében. A kezelések 24 órán át tartottak. A legnagyobb mértékű inaktiválás az Ara-C-5'-sztearil-észter esetében volt észlelhető, de az elaidil- és petrozelin-észterek esetében is javult a hatás.
Raji humán B-limfóma-sejtek - leptomengiális karcinomatózis modell szőrtelen patkányokban Ez egy szőrtelen patkányokban alkalmazott tumormodell a tumorok leptomengiális növekedésére. 1x106 db B-sejtet a Raji-féle tumorsejtvonalból 4-5 hetes szőrtelen patkányok gerincfolyadékába injektáltunk a cisterna magnán (c. m.) keresztül. A kezeletlen állatokon 12-14 nap múlva neurológiai tünetek fejlődtek ki. Az érzéstelenített állatokat intracerebrálisan, a cisterna magnóba adott 40 μΙ-es, 4 vagy 5 bolusinjekcióval kezeltük. A kezelést 1 nappal a sejtinokuláció után indítottuk el. A vizsgált vegyületek az Ara-C és az Ara-C-5’-elaidil-észter (micellákban) voltak. A nátrium-kloriddal, illetve üres liposzómákkal (Ara-C-észterek nélküli micellákkal) kezelt állatoknál kb. 14 nap múlva központi idegrendszeri tünetek fejlődtek ki.
10. ábra db Ara-C-elaidát-tartalmú bolusinjekció az 1., 2. és a 4. napon beadva 135%-kal megnöveli a tünetmentes látenciát az Ara-C-vel összehasonlítva, a halál átlagos napját a 13-ról a 30,5-re kitolva, mint az az ábrán látható. Egy patkány több mint 70 napig élt, és gyógyultnak tűnt. A 76. napon nekropsziával nem volt tumor látható. Ez a növekedés a betegségmentes túlélésben nagyobb, mint az alternatív terápiás lehetőségekkel kapott értékek a különféle típusú egyéb humán tumorokkal kapott összehasonlító modellvizsgálatok esetében.
11. ábra
Az ábrán egy szőrtelen patkányokkal végzett további kísérletben kapott túlélési görbék láthatók. Az állatokat az agyba adott Raji-féle sejtvonalból származó, agyba adott sejtekkel inokuláljuk, majd bolus dózis hatóanyaggal kezeljük. Az 1., 2., 3. és a 4. napon adagoltunk 1-1 dózist a cisterna magnába. Miként az előző kísérletben, az Ara-C-nél itt sem tapasztaltunk hatást, még a maximális tolerálható dózis (MTD) alkalmazása esetén sem, még kevésbé az Ara-C-elaidáttal ekvimoláris dózisnál. Az Ara-C-elaidáttal kapott eredmények még az előző kísérletnél is meglepőbbek voltak. 5 patkányból 3 még a 70. napon is tünetmentesen életben volt, azaz gyógyultnak volt tekinthető, ez a
HU 224 839 Β1 legígéretesebb eredmény. A kontrollállatok 5/6 része a 13. napon elpusztult. A 6. kontrollpatkány esetében a tumorsejtek injektálása után nem volt az injekciós tűbe való gerincfolyadék-visszafolyás tapasztalható, az állat pedig 70 nap után is élt. A szokásnak megfelelően ezt az állatot kihagytuk az eredmények értékeléséből.
Molt 4 humán limfómasejtek - leptomengiális karcinomatózis modell szőrtelen patkányokban Ez szintén egy szőrtelen patkányokban alkalmazott tumormodell a tumorok leptomengiális növekedésére. 106 db T-sejtet a Molt 4 tumorsejtvonalból 4-5 hetes szőrtelen patkányok gerincfolyadékába injektáltunk a cisterna magnán (c. m.) keresztül. A kezeletlen állatokon 20-22 nap múlva neurológiai tünetek fejlődtek ki. Az érzéstelenített állatokat intracerebrálisan, a cisterna magnába adott 40 μΙ-es, 4 bolusinjekcióval kezeltük. A kezelést 1 nappal a sejtinokuláció után indítottuk el. A vizsgált vegyületek az Ara-C és az Ara-C-5’-elaidil-észter (micellákban) voltak. Az Ara-C-t a maximális tolerálható dózisban (MTD), illetve az Ara-C-elaidáttal ekvimoláris dózisban alkalmaztuk. A nátrium-kloriddal kezelt állatoknál kb. 20 nap múlva központi idegrendszeri tünetek fejlődtek ki.
12. ábra
Az ábrán agyba injektált Molt 4 limfómasejtekkel megbetegített, majd 4 ízben a cisterna magnába adott hatóanyaggal kezelt állatok túlélését ábrázoltuk az idő függvényében. Ebben a kezdeti kísérletben az Ara-Celaidátal kezelt állatok halálozásának kezdeti időpontja eltolódott az Ara-C-vel kezelt állatokhoz, illetve a kontrolihoz képest. Az állatok száma a különböző csoportokban az alábbi volt: kontroll:7, Ara-C-elaidát:3, Ara-C:5.
Raji humán B-limfóma-sejteket felhasználó leukémiamodell
SCID-egerekbe intravénásán 1x106 db Raji humán B-limfóma-sejtet injektáltunk. A tumorsejtek injektálását követő 7., 9., 11., 13. és 15. napon az állatokat 20-20 mg/kg Ara-C-elaidáttal, illetve 200-200 mg/kg Ara-C-vel vagy kontrolloldattal kezeltük. A tumornövekedés következtében az állatok hátsó lábának paralízise alakult. Az ábrán az állatok halálozási napjának átlagát tüntettük fel.
13. ábra
SCID-egerek átlagos túlélése, amelyekbe intravénásán Raji humán B-limfóma-sejtet injektáltunk. A tumorsejtek injektálását követő 7., 9., 11., 13. és 15. napon az állatokat 20-20 mg/kg Ara-C-elaidáttal, illetve 200-200 mg/kg Ara-C-vel vagy kontrolloldat injektálásával kezeltük. Ekvimoláris mennyiségeket figyelembe véve az Ara-C-elaidátból csupán huszadannyi kell ahhoz, hogy az Ara-C-vel azonos mértékben javítsa az állatok túlélését a kontrolihoz képest. Valamennyi csoport 7 állatot tartalmazott.
14. ábra
SCID-egerek átlagos túlélése, amelyekbe intravénásán Raji humán B-limfóma-sejtet injektáltunk, majd a tumorsejtek injektálását követő 7-11. napon az állatokat intraperitoneálisan Ara-C-elaidáttal, Ara-C-vel vagy kontrolloldattal kezeltük. Az Ara-C-elaidátos kezelés esetében az átlagos túlélés jelentősen megnövekedett, amikor naponta, és nem csak minden második nap alkalmaztuk a kezelést.
Az NFkappa-B sejttranszkripciós faktor aktiválása
A kísérletekben a β-galaktozidáz génjét tartalmazó humán SW480 kólón adenokarcinóma sejteket használtunk, amelyeket stabilan átfertőztünk egy CMV promotorral. Az NFkappa-B transzkripciós faktor aktiválását a β-galaktozidáz enzim mennyiségének emelkedése jelzi a citoplazmában. Az enzim mennyiségét az 570 nm-en mérhető extinkcióval határoztuk meg. Az SW480 sejteket 2-3 napig inkubáltuk, mielőtt 4 óra hosszan kitettük volna azokat a tesztvegyület hatásának. A sejteket mostuk, majd kipreparáltuk, és meghatároztuk az optikai sűrűséget a különböző vegyületek esetében.
15. ábra
Az Ara-C alkalmazását követően nem tapasztaltunk mérhető β-galaktozidázaktivitást, míg az Ara-C-elaidát esetében az 570 nm-en mérhető extinkció jelentős emelkedése volt mérhető. Ez arra utal, hogy az Ara-C-elaidát meglepően nagy mértékben indukálja az NFkappa-B-transzkripcióaktiváló proteint. E protein számos immunfaktorgén kontrolljában játszik szerepet, és Ara-C-elaidát általi aktiválása magyarázatot adhat az Ara-C-elaidát megnövekedett rákellenes hatására. Várható, hogy az Ara-C-elaidát stimulál bizonyos immunsejteket, ami különösen érdekes lehet a leukémia és a limfómák kezelése szempontjából.
Az Ara-C-elaidát és az Ara-C rákellenes hatásának összehasonlítása a murin TLX/5 limfóma esetében 20-25 g-os CBA-egereket szubkután inguinálisan inokuláltunk 1*105 TLX/5 tumorsejttel a 0. napon. Az Ara-C-t, illetve az Ara-C-elaidátot a 3., 4., 5., 6. és a 7. napon adtuk be intrperitoneálisan. A dózisok 6,25-50 mg/kg/nap között voltak. Az egyes csoportokban 5-5 egér volt, a kontroll pedig 10 rákos egeret tartalmazott. Az aktivitást az élettartamnak a kontrolihoz képest mérhető meghosszabbodásával (increase in life span, ILS) határoztuk meg.
16. ábra
TLX/5 limfómával fertőzött egerek túlélésének százalékos meghosszabbodása (5 állatot tartalmazó csoportok átlagértéke) 5 napos intraperitoneális Ara-C-, illetve Ara-C-elaidát-kezelést követően. Az Ara-C csak 25 mg/kg dózisban volt aktív, míg az Ara-C-elaidát aktivitást mutatott 12,5 mg/kg és 25 mg/kg dózisban egyaránt. Az utóbbi hatóanyag esetében az élettartam maximális növekedése 47,2%-os volt, míg az Ara-C maximálisan 32,7%-kal növelte meg az élettartamot.
HU 224 839 Β1
Az Ara-C-elaidát és az Ara-C rákellenes aktivitásának összehasonlítása hemangioszarkómasejtekkel intraperitoneálisan inokulált SCID-egerek esetében SCID-egereket PV/2b/35 hemangioszarkómasejtekkel intraperitoneálisan inokuláltunk. Az egereket a hét öt napján 25 mg/kg/nap micellákba foglalt Ara-C-elaidáttal, dimetil-szulfoxidban oldott Ara-C-elaidáttal, illetve PBS-ben(?) oldott Ara-C-vel kezeltük. Kontrollként üres micellákat, illetve a megfelelő oldószereket alkalmaztuk. A hétvégén nem kezeltük az állatokat. A vizsgálatokat az állatok életének végéig folytattuk.
17. ábra
SCID-egerek túlélési görbéi, melyeket PV/2b/35 hemangioszarkómasejtekkel intraperitoneálisan inokuláltunk. Az Ara-C-elaidáttal kezelt állatok túlélése jelentősen javult. A kontrolihoz képest javulás volt tapasztalható úgy a micellákba foglalt Ara-C-elaidát, mind a fenti hatóanyag dimetil-szulfoxidos oldata esetében.
18. ábra
Az ábrán egy szőrtelen egérben kifejlődött glioblasztómatumor 5’-Ara-C-elaidil-észterrel történt kezelésének eredményeit tüntettük fel. Az U-118 (Uppsala) glioblasztómasejtvonal-szövetkultúrát szubkután a szőrtelen egerekbe injektáltuk. A növekvő tumor egy kicsiny (2x2 mm-es) darabkáját új egérbe vittük át. A szubkután tumor valamelyest eltérő képet mutatott a különböző állatokban. Amikor 4-6 mm-es volt, valamennyi tumorba Ara-C-észter 10 mg/ml micelláris oldatát injektáltuk. Az állatoknak a tumor méretétől függően a tesztanyag azonos relatív mennyiségeit adtuk. A kontrollállatok sós vizet kaptak. A növekedést a relatív tumortérfogattal (RTV) határoztuk meg. A kontrolltumor az erre a ráktípusra jellemző tipikus növekedési görbét mutatta. Említésre méltó a tumornövekedés teljes leállása a kezelt állatokban. Továbbá az állatok semmi jelét nem mutatták toxikus mellékhatásoknak, ellentétben az Ara-C esetével, ahol a csontvelő károsodása, anémia kifejlődése, illetve vérzések voltak tapasztalhatók, és az Ara-C-elaidát nem okozott semmiféle központi idegrendszeri zavart sem.
Farmakokinetikai vizsgálatok, hím patkányokba intravénásán injektált 14C-Ara-C-elaidát, illetve 14C-Ara-C eloszlásának, metabolizmusának és kiválasztásának összehasonlítása Micellákba foglalt 14C-Ara-C-elaidátot, illetve 14C-Ara-C-t adtunk ekvimoláris dózisokban (5 mg/kg, illetve 2,4 mg/kg) intravénásán hím patkányoknak. Különböző időpontokban meghatároztuk a teljes plazma, illetve a metabolitok radioaktivitását. A teljes radioaktivitás szöveti koncentrációját számos szöveten végzett, különböző időpontokban végrehajtott mérésekkel határoztuk meg, egészen az injektálás utáni 120 óráig. Az extrahált májszövetekből meghatároztuk a metabolitok koncentrációját, az injektálást követő 72. óráig. Az Ara-C-elaidát szöveti eloszlása jellemző módon eltért az Ara-C eloszlásától. A legtöbb szövetben a koncentráció szignifikánsan magasabb volt, és tovább tartott a 14C-Ara-C-elaidát adagolása után különösen a fehérvértestek/plazma, lép, máj, illetve a tüdő esetében. Az izmokban, a nyálmirigyekben, a bőrben, valamint a húgyhólyagban mérhető maximális koncentrációk alacsonyabbak voltak. A teljes vérben található 14CAra-C-elaidát aránya 0,08 órával a beadás után kb. 64,7% volt, lényegesen magasabb, mint a 14C-Ara-C aránya ugyanebben az időpontban (7,76%). A vesén keresztüli kiválasztás lényegesen lassúbb volt az elaidát, mint maga az Ara-C esetében. Ugyanez volt tapasztalható, amikor a 14C-Ara-C-elaidát, illetve a 14C-Ara-C szövetekből való kiürülését hasonlítottuk össze.
1. táblázat
A radioaktivitás maximális koncentrációi (pg-ekvivalens/g), ekvimoláris dózisokban adagolt 14C-Ara-Celaidát, illetve 14C-Ara-C esetében, a maximális koncentrációk időpontjainak feltüntetésével. Mint a táblázatból látható, a két vegyület különböző szövetekben, illetve különböző időpontokban mutat maximális koncentrációt.
1. táblázat
| Szövet | 14C-Ara-C-elaidát (trnax.· óra) | 14C-Ara-C (’max.· °ra) |
| Lép | 175,2 (0,25) | 2,406 (0,08) |
| Plazma | 55,60 (0,08) | 3,058 (0,08) |
| Teljes vér | 47,32 (0,08) | 2,707 (0,08) |
| Máj | 42,37 (1 óra) | 2,526 (0,08) |
| Vérsejtek | 34,37 (0,08) | 2,201 (0,08) |
| Tüdő | 28,97 (0,08) | 2,144 (0,08) |
| Véna cava | 17,29 (0,08) | 1,887 (0,25) |
| Csontvelő | 13,29(1 óra) | 1,950 (0,08) |
| Szív | 10,15(0,08) | 1,916(0,25) |
| Vese | 9,108 (0,08) | 7,752 (0,08) |
| Prosztata | 9,014 (4 óra) | 2,810(0,25) |
| Agyalapi mirigy | 8,359 (0,08) | 0,931 (0,08) |
| Aorta | 7,795 (0,08) | 2,213(0,08) |
| Húgyhólyag | 6,421 (4 óra) | 13,07(1 óra) |
| Mellékvese | 5,229 (0,08) | 1,764 (0,08) |
| Nyálmirigy | 2,366 (0,25) | 2,505 (0,08) |
| Könnymirigy | 4,438 (4 óra) | 2,460 (0,08) |
| Nyirokcsomók | 2,831 (1 óra) | 2,222 (0,08) |
| Bőr | 1,793 (0,25) | 2,189 (0,08) |
| Izom | 1,990 (0,25) | 2,158 (0,08) |
| Hasnyálmirigy | 2,817 (0,08) | 2,148 (0,08) |
| Csecsemőmirigy | 2,090 (0,25) | 2,054 (0,08) |
| Agy | 1,408 (0,08) | 0,233 (1 óra) |
HU 224 839 Β1
2. táblázat
A radioaktivitás kiválasztása (a dózis %-a) 14C-AraC-elaidát (5 mg/kg), illetve 14C-Ara-C (2,4 mg/kg) hím patkányokba való intravénás adagolását követően. A radioaktivitás kiválasztásának sebessége a vizeletben a 14C-Ara-C-elaidátra nézve kisebb, mint a 14C-Ara-C-re vonatkozóan.
2. táblázat
| Minta/idő (óra) | 14C-Ara-C-elaidát | 14C-Ara-C |
| 0-6 | 59,1 ±3,7 | 85,3±3,1 |
| 6-24 | 34,1 ±2,5 | 8,8±1,9 |
| 24-48 | 2,7±0,8 | 0,5±0,3 |
| 48-72 | 0,5±0,1 | 0,2±<0,1 |
| 72-96 | 0,2±0,1 | 0,2±0,1 |
| 96-120 | 0,1 ±<0,1 | 0,1 ±0,1 |
19. ábra
Az Ara-C-elaidát (P-Ara-C-el) és metabolitjainak (Ara-C, illetve Ara-U, jelölésük: P-Ara-C, illetve P-Ara-U) mennyisége a 14C-Ara-C-elaidát injektálását követő idő függvényében. Ugyancsak feltüntettük a 14C-Ara-C beadását követően mérhető metabolitmennyiségeket (Ara-C, illetve Ara-U) ugyanezen a skálán. Az Ara-C-elaidát injektálása után a májból maga az Ara-C-elaidát, valamint az Ara-C volt kimutatható hosszabb ideig és nagyobb mennyiségben, az Ara-U jelenléte 24 óráig nem is volt kimutatható. Ezzel éles ellentétben, az Ara-C adagolását követően, annak májbéli koncentrációja már 4 óra után a kimutathatósági határ alá süllyedt, az Ara-U metabolit pedig minden időpontban kimutatható volt.
20. ábra
Az Ara-C-elaidát, illetve metabolitjai, az Ara-C és az Ara-U plazmaszintje 14C-Ara-C-elaidát intravénás adagolását követően az idő függvényében, illetve az Ara-C és metabolitja, az Ara-U mennyisége 14C-Ara-C intravénás beadását követően, ugyanabban a koordináta-rendszerben ábrázolva. Az Ara-C plazmaszintje az Ara-C-elaidát elaidátadagolásának esetében 72 órán keresztül a kimutathatósági határ fölött marad, míg Ara-C-vel történő kezelésnél ez az időtartam csupán 24 óra. Az Ara-C-elaidáttal kezelt állatoknál az Ara-C Ara-U-vá történő lebomlása kevésbé kifejezett, és később is kezdődik, mint az Ara-C-vel kezelt állatok esetében.
21. ábra
A teljes radioaktivitásnak megfelelő szöveti koncentráció a 14C-Ara-C-elaidát (P), illetve a 14C-Ara-C intravénás adagolását követően az idő függvényében. A görbék az alábbi szövetekre vonatkoznak: máj, lép tüdő, csont, illetve csontvelő. A radioaktivitás koncentrációja a 14C-Ara-C-elaidát injektálását követően valamennyi vizsgált szövetfajtánál, még 120 óra után is nagyobb, mint a 14C-Ara-C esetében.
A találmány szerinti Ara-C-észterek a szokásos vivő- és hordozóanyagokkal együtt adagolhatok.
Mivel jelenleg a találmány szerinti vegyületek felhasználása a gliomák és egyéb szilárd agytumorok esetében látszik a legígéretesebbnek, jelenleg vizsgáljuk az aktív hatóanyag raktározásának lehetőségeit a támadni kívánt tumor közelében. Ezen célból az aktív vegyületeket előnyös lehet lecitin micelláris formában előállítani. Agyi áttétek esetében előnyös kezelés lehet például egy Ara-C-észter-készítménynek a gerincvelői folyadékba vagy a tumor környezetébe juttatása, adagolópumpa vagy hasonló berendezés segítségével.
A találmány szerinti Ara-C-észterek enterálisan, illetve parenterálisan szisztematikusan is adagolhatok.
Enterális adagolás céljára a találmány szerinti aktív vegyületek előállíthatok mint lágy- vagy keményzselatin-kapszulák, tabletták, granulátumok, labdacsok vagy porok, kenőcsök, szirupok, szuszpenziók vagy oldatok.
Parenterális adagolás céljaira az Ara-C-észterekből készült injekcós, illetve infúziós oldatok, szuszpenziók vagy emulziók a megfelelőek.
A készítmény tartalmazhat a szakemberek által ismert közömbös vagy farmakológiailag aktív adalék anyagokat. A tabletták és granulátumok tartalmazhatnak például kötő- és töltőanyagokat, emulgeálószereket, hordozóanyagokat vagy hígítószereket. A folyékony készítmények például steril oldat formájában is kiszerelhetők. A kapszulák szűrő- és testesítő adalékokat is tartalmazhatnak az aktív hatóanyag mellett. Ízjavító anyagok, konzerváló-, stabilizáló-, nedvességvisszatartó és emulgeálószerek, sók az ozmózisnyomás változtatására, pufferek és más adalékok ugyancsakjelen lehetnek a készítményekben.
A találmány szerinti készítmények adagolása változhat a felhasználás módja és menete szerint, illetve a beteg igényeihez alkalmazkodva. Általában rendszeres terápia esetében egy átlagos felnőtt adagja kb. 0,1-150 mg/testtömeg-kg/nap lehet, előnyösen 1-15 mg/testtömeg-kg/nap. Helyi kezelés estén egy kenőcs tartalmazhat például 0,1-10 tömeg% hatóanyagot, különösen 0,5-5 tömeg%-ot.
Szükség esetén az Ara-C-észtert tartalmazó gyógyászati készítmények tartalmazhatnak antioxidánsokat, mint például tokoferol, N-metil-tokoferamin, butilezett hidroxi-anizol, aszkorbinsav vagy butilezett hidroxi-toluol.
Lehetőség van kombinált terápiára is, például akként, hogy a találmány szerinti vegyületeket más terápiákkal, például sebészeti, sugárkezelési, kemoterápiái módszerekkel együtt alkalmazzuk. Az agytumorok kezelésére előnyösnek látszik például a sebészeti módszer és egy, a találmány szerinti Ara-C-észter kombinálása, rendszeres, illetve helyi kezelés keretében.
A találmány szerinti Ara-C-észterek az alábbi általános egyenlet szerint állíthatók elő:
Bázis
Nu-OH+FaX-> Nu-O-Fa
-HX ahol Nu-OH jelentése Ara-C, O jelentése oxigén a cukorgyűrű 3’- vagy 5'-helyzetében, Fa egy telített vagy
HU 224 839 Β1 egyszeresen telítetlen 18 vagy 20 szénatomos zsírsav acilcsoportja, X jelentése pedig lehet Cl, Br vagy OR’, ahol R’ jelentése Fa, COCH3, COEt vagy COCF3.
A fentiek szerint a reakciófolyamat tehát a nukleozid acilezése. Ez megfelelő reaktív zsírsavszármazékok, például savhaloidok, illetve anhidridek segítségével vihető végbe. Savhaloid, például savklorid használata esetén tercier amint, például trietil-amint, Ν,Ν-dimetil-anilint, piridint, vagy N,N-dimetil-amino-piridint kell a reakcióelegyhez adni, a felszabaduló halogén-hidrogénsav megkötésére. A reakciókat előnyösen közömbös oldószerekben, mint például Ν,Ν-dimetil-formamid, vagy egy halogénezett szénhidrogén, mint például diklór-metán, hajthatjuk végre. Szükség esetén a fentebb említett tercier amin „katalizátorok” is használhatók oldószerként, ügyelve a szükséges felesleg meglétére. A reakció-hőmérséklet előnyösen 5 °C és 25 °C között lehet. 24-60 óra után a reakció lényegében lezajlik. A reakció előrehaladását megfelelő oldószerrendszerekben végrehajtott vékonyréteg-kromatográfiával (TLC) követhetjük. Amikor a TLC szerint a reakció lezajlott, a terméket szerves oldószerrel extraháljuk, majd kromatográfiával és/vagy megfelelő oldószerekkel végrehajtott átkristályosítással tisztítjuk. Mivel az Ara-C-ben egynél több hidroxilcsoport, valamint egy aminocsoport is található, acilezett termékek keverékét kapjuk. A kívánt egyedi terméket kromatográfiával, kristályosítással vagy szuperkritikus extrakcióval stb. különíthetjük el.
Ha az I. képlet szerinti diésztert akarjuk előállítani, ahol Rí és R2 jelentése ugyanaz az acilcsoport, a fenti módszer előnyösen használható, a megfelelő savkloridot feleslegben alkalmazva.
Az I. képlet szerinti diészter előállítására, ahol R·] és R2 jelentése különböző, először előnyösen a 3’-, illetve az 5’-monoésztert állítjuk elő, majd reagáltatjuk a megfelelő acil-kloriddal.
Az eljárásokat a következő példák mutatják be.
l. példa
5’-O-(Elaidoil)-1-p-D-arabinofuranozil-citozin1’2 ml dimetil-acetamidban (DMA) felvett Ara-C-HCI szuszpenzióhoz (1,007 g, 3,6*10-3 mól), 5 ml DMAban oldott elaidil-kloridot (1,26 g, 4,2*10-3 mól) adunk, és az elegyet 30 °C-on 22 órán át kevertetjük. Az oldószert nagyvákuumban lepároljuk, a maradékot forró etil-acetáttal kezeljük, majd szűrjük. A nyersterméket 2 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szűrjük, majd szilikagél oszlopon, metanol-kloroform eluenssel (5-30%) tisztítjuk. A homogén frakciókat átkristályosítjuk, így 1,31 g (72%) szilárd, fehér cím szerinti terméket kapunk (olvadáspont: 133-134 °C). 1H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 7,58 (1H, d, H-6),
7,18 (2H, br, d, NH2), 6,20 (1H, d, H-5), 5,77 (1H, d, H-1'), 5,65 (2H, m, OH-2’ and OH-3’), 5,47 (2H, m, CH=CH), 4,43 (1H, m, H-5’!), 4,30 (1H, m,
H-5’2), 4,1-4,0 (3H, m, H-2’, H-3' és H—4’), 2,45 (2H, t, CH2-COO), 2,05 (4H, m, CH2-C=), 1,63 (2H, m, CH2-C-COO), 1,35 (20H, m, CH2), 0,97 (3H, t, CH3).
13C-NMR (DMSO-dg, 75 MHz) δ: 172,8 (COO), 165,59 (C4-N), 155,05 (C=O 2), 142,86 (C-6), 130,11 (CH=CH), 92,54 (C-5), 86,23 (C-1’), 81,86 (C-4’),
76,83 (C-3’), 74,35 (C-2’), 63,77 (C-5’), 33,46,
31,95, 31,30, 29,03, 28,97, 28,85, 28,73, 28,52,
28,43, 28,36, 24,48 és 22,12 (CH2), 13,97 (CH3).
2. példa
3’-O-(Elaidoil)-1-p-D-arabinofuranozil-citozin2·3
2-Hidroxi-izobutánsav (1,15 g, 12*10~3 mól) és elaidil-klorid (3,10 g, 10*10-3 mól) elegyét 1 órán át 50 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyhez tionil-kloridot (1,5 ml 21*10-3 mól) adtunk, és a keverést 2 órán át folytattuk. A reakcióelegyet 14 órán keresztül 50 °C-on és csökkentett nyomáson (40 Hgmm) tartottuk. A képződött 2-elaidil-oxi-2-metil-propanoil-kloridot minden további tisztítás nélkül szuszpendáljuk 10 ml vízmentes acetonitrilben. Citidint (0,608 g 2,5*10-3 mól) adtunk az elegyhez, melyet 24 órán át kevertettünk 60 °C-on. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradékot éterrel kezeltük. A nyersterméket 40 ml piridin-metanol 1:1 eleggyel kevertettük 80 °C-on 20 órán át, majd szárazra pároltuk, és a terméket szilikagél oszlopon tisztítottuk. A homogén frakciókat átkristályosítva 0,446 g (35%) szilárd, fehér cím szerinti terméket kaptunk (olvadáspont: 164-166 °C).
1 H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 7,71 (1H, d, H-6),
7,2 (2H, br, d, NH2), 6,1 (1H, d, H-5). 5,88 (1H, d,
H-1’), 5,81 (1H, d, OH-2’), 5,45 (2H, m, CH=CH),
5,18 (1H, m, OH-5’), 5,06 (1H, dd, H-3’), 4,18 (1H, m, H-2'), 4,01 (1H, m, H-4’), 3,75 (2H, m, H-5’), 2,47 (2H, t, CH2-COO), 2,06 (4H, m, CH2-C=), 1,65 (2H, m, CH2-C-COO), 1,35 (20H, m, CH2), 0,97 (3H, t, CH3).
13C-NMR (DMSO-dg, 75 MHz) δ: 172,15 (COO),
165,67 (C4-N), 154,95 (C=O), 142,72 (C-6),
130,11 és 130,08 (CH=CH), 92,59 (C-5), 86,24 (C-1’), 82,75 (C^V), 78,72 (C-3'), 72,29 (C-2’),
61,15 (C-5’), 33,43, 31,97, 31,30, 29,03, 28,99,
28,85, 28,73, 28,53, 28,41, 28,36, 24,40, 22,12 (CH2), 13,97 (CH3).
3. példa
5'-O-(c/sz-11-Eikozenoil)-1-ü-D-arabinofuranozil-citozin ml Ν,Ν-dimetil-formamidban felvett Ara-C-HCI szuszpenzióhoz (0,87 g, 3,1 *10-3 mól), 30 ml DMAban oldott eikozenil-kloridot (1,06 g, 3,22* 10-3 mól) adunk, és az elegyet 25 °C-on 24 órán át kevertetjük. Az oldószert nagyvákuumban lepároljuk, a maradékot forró etil-alkoholban oldjuk, és az elegyhez 20 ml vizet és 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A nyersterméket szobahőmérsékleten leszűrjük, és 100 ml forró etanolban oldjuk (60% vízben). A nyersterméket etil-acetátból átkristályosítva 1,1 g (66%) szilárd, fehér cím szerinti terméket kapunk.
1 H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 7,45 (1H, d, H-6),
7,1 (2H, br, d, NH2), 6,08 (1H, d, H-1’). 5,65 (1H, d,
H-5), 5,55 (2H, m, OH-2’ és OH-3’), 5,32 (2H, m,
CH=CH), 4,25 (1H, m, H-5’), 4,15 (1H, m, H-5’2),
HU 224 839 Β1
4,0-3,85 (3H, m, H-2’, H-3’, H-4’), 2,33 (2H, t, CH2-COO), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,5 (2H, m, CH2-C-COO), 1,25 (24H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
13C-NMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ: 172,79 (COO),
165.59 (C-4), 155,08 (C=O 2), 142,78 (C-6),
129.60 (CH=CH), 92,52 (C-5), 86,21 (C-1'), 81,82 (C-4’), 76,75 (C-3’), 74,25 (C-2’), 63,76 (C-5’), 33,41, 31,30, 29,11, 28,85, 28,72, 28,60, 28,42, 26,57, 24,46, 22,11 (CH2), 13,94 (CH3).
Hivatkozások:
1. D. T. Gish et al., J, Med. Chem. 14 (1971) 1159
2. E. K. Hamamura et al., J. Med. Chem. 19 (1976) 667
3. E. K. Hamamura et al., J. Med. Chem. 19 (1976) 654
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) képletű vegyületek alkalmazása szilárd tumorok és limfómák kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, ahol R3 és R2 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, vagy 18, illetve 20 szénatomot tartalmazó telített, illetve egyszeresen telítetlen acilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R3 és R2 jelentése nem lehet egyszerre hidrogénatom.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása, ahol R3 és R2 jelentése hidrogén vagy 18, illetve 20 szénatomot tartalmazó telített, ω-9, illetve egyszeresen telítetlen acilcsoport.
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása, ahol R3 jelentése hidrogén.
- 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása, ahol R2 jelentése elaidil- vagy eikozenil- (cisz vagy transz) csoport.
- 5. Bármelyik előző igénypont szerinti vegyületek alkalmazása szilárd tumorok és limfómák helyi kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
- 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása szilárd tumorok és limfómák rendszeres kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
- 7. Bármelyik előző igénypont szerinti vegyületek alkalmazása a retikuloendoteliális rendszerben (RÉS) lévő szilárd tumorok és limfómák helyi kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
- 8. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása a központi idegrendszerben (CNS) lévő szilárd tumorok és limfómák kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
- 9. Bármelyik előző igénypont szerinti vegyületek alkalmazása áttételes tumorok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
- 10. Az (I) általános képletű Ara-C-származék, ahol R-| és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, oleil-, elaidil-, eikozenoil- (cisz vagy transz), valamint sztearil- és eikozanoilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R-| és R2 jelentése nem lehet egyszerre hidrogénatom, oleil-, elaidil-, sztearil- vagy eikozanoilcsoport, R3 nem lehet hidrogénatom, ha R2 oleil- vagy sztearil-, és R2 nem lehet hidrogénatom, ha R3 elaidil-, oleil-, sztearil- vagy eikozanoilcsoport.
- 11. Gyógyászati készítmény, amely egy, a 10. igénypont szerinti (I) képletű Ara-C-származékot, valamint egy gyógyászatilag alkalmazható hordozót, illetve excipienst tartalmaz.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9515279.9A GB9515279D0 (en) | 1995-07-25 | 1995-07-25 | Improved therapeutic agents |
| PCT/NO1996/000179 WO1997005154A1 (en) | 1995-07-25 | 1996-07-12 | Improved therapeutic agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9900924A2 HUP9900924A2 (hu) | 2001-05-28 |
| HUP9900924A3 HUP9900924A3 (en) | 2001-06-28 |
| HU224839B1 true HU224839B1 (en) | 2006-03-28 |
Family
ID=10778247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9900924A HU224839B1 (en) | 1995-07-25 | 1996-07-12 | Substituted 1 betha-d-arabinofuranosylcytosine derivatives and use of the same for producing pharmaceutical compositions having antitumor activity |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6316425B1 (hu) |
| EP (1) | EP0842185B1 (hu) |
| JP (2) | JP4372227B2 (hu) |
| KR (1) | KR100401909B1 (hu) |
| AT (1) | ATE207076T1 (hu) |
| AU (1) | AU714814B2 (hu) |
| CA (1) | CA2227533C (hu) |
| CZ (1) | CZ291612B6 (hu) |
| DE (1) | DE69616074T2 (hu) |
| DK (1) | DK0842185T3 (hu) |
| ES (1) | ES2166900T3 (hu) |
| GB (1) | GB9515279D0 (hu) |
| HU (1) | HU224839B1 (hu) |
| IL (2) | IL122942A0 (hu) |
| MX (1) | MX9800622A (hu) |
| NO (1) | NO313985B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ313790A (hu) |
| PL (1) | PL183601B1 (hu) |
| PT (1) | PT842185E (hu) |
| RU (1) | RU2165260C2 (hu) |
| SK (1) | SK283003B6 (hu) |
| TW (1) | TW434251B (hu) |
| UA (1) | UA55389C2 (hu) |
| WO (1) | WO1997005154A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA966047B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
| CA2271135A1 (en) * | 1996-11-12 | 1998-05-22 | Medivir Ab | Nucleosides |
| AU720451B2 (en) * | 1997-01-24 | 2000-06-01 | Conpharma As | Gemcitabine derivatives |
| US7393862B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-07-01 | Celgene Corporation | Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias |
| US20070160554A1 (en) * | 2003-11-03 | 2007-07-12 | Cognis Ip Management Gmbh | Acyl ribonucleosides and acyl deoxyribonucleosides, compositions of, and methods of making same |
| NO324263B1 (no) * | 2005-12-08 | 2007-09-17 | Clavis Pharma Asa | Kjemiske forbindelser, anvendelse derav ved behandling av kreft, samt farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser |
| US8497292B2 (en) | 2005-12-28 | 2013-07-30 | Translational Therapeutics, Inc. | Translational dysfunction based therapeutics |
| AU2008304380A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Mount Sinai School Of Medicine | Azacytidine analogues and uses thereof |
| GB0808357D0 (en) * | 2008-05-08 | 2008-06-18 | Cyclacel Ltd | Process |
| WO2011062503A1 (en) * | 2009-11-20 | 2011-05-26 | Clavis Pharma As | Parenteral formulations of gemcitabine derivatives |
| JP5903097B2 (ja) * | 2010-07-13 | 2016-04-13 | クラビス ファーマ エイエスエイ | エラシタラビン誘導体の非経口製剤 |
| AU2013241341B2 (en) * | 2012-03-28 | 2016-09-08 | Fujifilm Corporation | Salt of 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-D-arabinofuranosyl)cytosine |
| US20210052619A1 (en) | 2018-01-15 | 2021-02-25 | Yinuoke Medicine Science And Technology Company Ltd. | Treatments for cachexia |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3894000A (en) * | 1971-01-27 | 1975-07-08 | Upjohn Co | Ara-cytidine derivatives and process of preparation |
| FI105556B (fi) | 1991-09-30 | 2000-09-15 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten pyrimidiiniukleosidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kasvaimen vastaista vaikutusta |
| GB9307043D0 (en) | 1993-04-05 | 1993-05-26 | Norsk Hydro As | Chemical compounds |
| US5641758A (en) | 1993-11-10 | 1997-06-24 | Kluge; Michael | Cytarabine derivatives, the preparation and use thereof |
-
1995
- 1995-07-25 GB GBGB9515279.9A patent/GB9515279D0/en active Pending
-
1996
- 1996-07-12 ES ES96926032T patent/ES2166900T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 RU RU98103238/04A patent/RU2165260C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 HU HU9900924A patent/HU224839B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 AU AU66335/96A patent/AU714814B2/en not_active Ceased
- 1996-07-12 PT PT96926032T patent/PT842185E/pt unknown
- 1996-07-12 EP EP96926032A patent/EP0842185B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 WO PCT/NO1996/000179 patent/WO1997005154A1/en active IP Right Grant
- 1996-07-12 CZ CZ1998163A patent/CZ291612B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 SK SK80-98A patent/SK283003B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 NZ NZ313790A patent/NZ313790A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 JP JP50750497A patent/JP4372227B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-12 DK DK96926032T patent/DK0842185T3/da active
- 1996-07-12 US US08/983,483 patent/US6316425B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 DE DE69616074T patent/DE69616074T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 IL IL12294296A patent/IL122942A0/xx active IP Right Grant
- 1996-07-12 PL PL96324690A patent/PL183601B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 AT AT96926032T patent/ATE207076T1/de active
- 1996-07-12 KR KR10-1998-0700463A patent/KR100401909B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 CA CA002227533A patent/CA2227533C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-16 ZA ZA9606047A patent/ZA966047B/xx unknown
- 1996-10-02 TW TW085111996A patent/TW434251B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-07 UA UA98020922A patent/UA55389C2/uk unknown
-
1998
- 1998-01-15 IL IL122942A patent/IL122942A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-01-21 MX MX9800622A patent/MX9800622A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-01-23 NO NO19980296A patent/NO313985B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-09 US US09/435,641 patent/US6335322B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-07-03 JP JP2009159081A patent/JP5087052B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5087052B2 (ja) | 改良された治療剤 | |
| KR100483256B1 (ko) | 젬시타빈 유도체 | |
| JP6769000B2 (ja) | ４’−チオヌクレオシドの新規な化合物、並びにその調製方法、その医薬組成物及びその用途 | |
| WO2011143593A1 (en) | Conjugates of a lipoic acid derivative and anti-proliferation agent and medical uses thereof | |
| RU2194711C2 (ru) | Производные гемцитабина | |
| US4895935A (en) | Platinum pharmaceuticals | |
| JP2004505899A (ja) | ５’−デオキシ−ｎ−（置換されたオキシカルボニル）−５−フルオロシトシン及びその誘導体、その製造方法、並びに、これを有効性分として含む抗癌剤組成物 | |
| EP0378706B1 (en) | 5-substituted uridine derivatives and intermediates for their preparation | |
| MXPA99006790A (en) | Gemcitabine derivatives | |
| KR20030009649A (ko) | Ν-알키닐옥시카르보닐-5-플루오로시토신 유도체, 그제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 | |
| KR20040008410A (ko) | 신규5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-티오에스터 유도체, 그의 제조방법, 및 이를 유효성분으로포함하는 항암제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |