KR100401909B1 - 치료제 - Google Patents
치료제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100401909B1 KR100401909B1 KR10-1998-0700463A KR19980700463A KR100401909B1 KR 100401909 B1 KR100401909 B1 KR 100401909B1 KR 19980700463 A KR19980700463 A KR 19980700463A KR 100401909 B1 KR100401909 B1 KR 100401909B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ara
- hydrogen
- days
- ester
- elaidate
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 125000004016 elaidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 100
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 claims 2
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 44
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- -1 nucleoside triphosphate Chemical class 0.000 description 21
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 12
- DRTQHJPVMGBUCF-CCXZUQQUSA-N arauridine Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 235000021315 omega 9 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- NCMVOABPESMRCP-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxycytosine 5'-monophosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 NCMVOABPESMRCP-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 2
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-M elaidate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-M 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000012970 tertiary amine catalyst Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 2
- HQRXPRSRQXOPQN-VAWYXSNFSA-N (1-chloro-2-methyl-1-oxopropan-2-yl) (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OC(C)(C)C(Cl)=O HQRXPRSRQXOPQN-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N (11Z)-icos-11-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKGVBZZSJFQLM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitrosourea Chemical compound NC(=O)N(N=O)CCCl NVKGVBZZSJFQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 102100026846 Cytidine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010031325 Cytidine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051949 Peritoneal sarcoma Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 108091006088 activator proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940108623 eicosenoic acid Drugs 0.000 description 1
- BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N eicosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940096118 ella Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940089161 ginsenoside Drugs 0.000 description 1
- 229930182494 ginsenoside Natural products 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000007773 growth pattern Effects 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical class COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000010726 hind limb paralysis Diseases 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 108700029653 rat NR2E1 Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000194 supercritical-fluid extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 뉴클레오시드 유도체에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식 중, R1및 R2는 수소, 엘라이도일, 올레오일, 스테아로일, 에이코세노일(시스 또는 트랜스) 및 에이코사노일 중에서 독립적으로 선택되며, 단 R1및 R2는 동시에 수소, 올레오일 또는 스테아로일일 수 없으며, R2가 올레오일 또는 스테아로일인 경우 R1은 수소일 수 없으며, R1이 엘라이도일, 올레오일 또는 스테아로일인 경우 R2는 수소일 수 없다. 또한, 본 발명은 R1및 R2가 수소, 및 C18- 및 C20-포화 및 모노불포화 아실기 중에서 독립적으로 선택되고, 단, R1및 R2가 동시에 수소일 수 없는 화학식 I의 뉴클레오시드 유도체를 종양 치료용 약학 조성물 제조에 사용하는 방법에 관한 것이다.
Description
상기 뉴클레오시드 유도체는 하기 화학식 A의 1-β-D-아라비노푸라노실시토신(Ara-C)의 에스테르이다.
[화학식 A]
또한, Ara-C는 간혹 시토사르(cytosar)로도 공지되어 있다.
Ara-C는 오랫동안 급성 골수성 백혈병 치료에 화학 요법제로서 공지되어 왔지만, 고형 종양에 대한 효능은 제한되었다(Fre 등,Cancer Res. 29(1969), 1325~1332; Davis 등,Oncology,29(1974), 190∼200: Cullinan 등,Cancer Treat.Rep.61(1977), 1725∼1726). 그러나, 백혈병 치료에서 조차, Ara-C는 매우 짧은생물학적 반감기 및 높은 독성 때문에 용도가 제한되는 것으로 밝혀졌다.
이러한 어려움을 극복하기 위하여, 많은 연구자들은 Ara-C의 프로드러그 유도체를 제조하여 테스트하였다. 예를 들면, 하마무라 등은 Ara-C의 3'-아실 및 3',5'-디아실 유도체를 연구하였다(J. Med. Chem.19(1976) No.5, 667∼674). 이들 연구자들은 탄소 원자수가 2개 내지 22개인 포화 또는 불포화 에스테르 기를 갖는 수많은 Ara-C 유도체를 제조하여 테스트하였고, 이들 화합물 중 상당수가 마우스에서 L1210 백혈병에 대한 활성이 어미 뉴클레오시드를 단독으로 사용한 경우 보다 더 높다는 것을 발견하였다.
Ara-C의 프로드러그 동족체에 대한 하마무라 등 및 기타 연구자들에 의한 연구는 헤드필드 등에 의해 문헌[Advances in Pharmacology and Chemotherapy,20, 1984, 21∼67 페이지]에서 재검토되었다. 이 저자들은 Ara-C의 5'-에스테르를 검토한 결과, 다음과 같은 결론(페이지 27)을 내렸다:
"...비록 이들 약제중 상당수가 마우스에서 ara-C의 매우 효과적인 저장 형태로서 작용하는 것 같지만, 인간에게 있어서 그 유사한 작용은 입증되지 않았다.."
현재까지 3'- 및 5'-아실 유도체(특히, 예를 들면 L1210 백혈병 및 흑색종 B16에 대한 5'-올레일-Ara-C의 리포좀성 제형을 테스트한 Rubas 등의int, J. Cancer, 37, 1986. 149∼154 페이지 참조)를 비롯한 Ara-C를 주성분으로 하는 프로드러그에 대한 연구가 지속적으로 진행되고 있으나, 이와 같은 약제 중 어떠한 것도 임상가에게는 유효하지 않았다.
Ara-C의 작용 유형은 2'-데옥시-리보시드로서의 효소적 인식과, DNA 내로 삽입되는 통상의 CTP와 경쟁하는 뉴클레오시드 트리포스페이트로의 후속 인산화 반응에 좌우된다. 2'-히드록실기는 뉴클레오시드 결합 주위로 피리미딘 염기의 회전에 대한 입체장애를 초래한다. 폴리아라비노뉴클레오티드의 염기는 폴리데옥시뉴클레오티드의 염기가 하는 것처럼 정상적으로 적층될 수 없다. Ara-C는 모질(matrix)-결합성 복제 장치를 통해 새롭게 복제된 DNA의 사슬 신장 및 이동을 늦춤으로써 DNA 수선 및 DNA 합성을 저해한다. Ara-C의 작용 메카니즘은 세포 분열시 "불균형 증식"을 야기한다. Ara-C는 세포 사이클의 S기에 작용한다. DAN 합성을 계속적으로 저해하여 종국에는 세포를 치사시키기 위해서는, Ara-C가 하나 이상의 세포 사이클동안 충분히 높은 농도로 존재하는 것이 필수적이다.
또한, Ara-C가 고형 종양 치료에 사용되지 않는 주된 이유는 암세포 및 혈장으로부터 활성 약제를 빠르게 제거하기 때문이다. 비록 문제의 종양이 시험관의 Ara-C에는 민감하지만, 종양 조직내에서 약제의 상당한 세포내 농도를 갖는 것이 명백히 가능하지 않다. 본 발명 생성물의 놀랍게도 연장된 반감기 및 변화된 조직 분포는 이들 생성물의 치료 효과에 매우 중요할 것이다.
본 발명은 종양 치료에 유용한 성질을 갖는 것으로 밝혀진 특정한 뉴클레오시드 유도체에 관한 것이다.
도 7, 8, 9에 도시된 바와 같이, 본 발명자들은 Ara-C의 3'- 및 5'-O-에스테르 및 특정한 포화 및 불포화 지방산이 Ara-C 자체 및 또한 다른 모노에스테르 및 디에스테르와는 달리 뜻밖에 상이한 종양들에 대해 우수한 활성을 보임을 발견하였다.
본 발명자들은 통용되는 테스트 모델(마우스의 복강내로 백혈병 세포를 주사하여 복강내 치료하는 방법)이 실제 임상 상황보다는 시험관 모델과 더 유사하며, 후술되는 바와 같이 본 발명에 사용되는 소정 Ara-C 에스테르의 특히 유용한 성질을 숨길 수도 있다는 것을 느꼈다.
더욱 구체적으로, 본 발명에 사용된 3'- 및 5'-O-에스테르는 C18또는 C20포화 및 모노 불포화 지방산으로부터 유도된 것들이다.
따라서, 본 발명에 사용된 에스테르는 하기 화학식 I로 나타낼 수 있다:
[화학식 I]
상기 식 중, R1및 R2는 각각 수소, 및 C18- 및 C20-포화 및 모노-불포화 아실기이고, 단, R1및 R2은 동시에 수소일 수는 없다.
모노-불포화 아실기의 이중 결합은 시스 또는 트랜스 배열중 어느 하나일 수 있으며, 치료 효과는 어떤 배열을 사용하는가에 따라 달라질 수 있다.
또한, 상기 모노-불포화 아실기의 이중 결합 위치는 활성에 영향을 주는 것 처럼 보인다. 현재, 본 발명자들은 ω-9 위치에 불포화기를 갖는 에스테르를 사용하기를 선호한다. (명명법의 ω-계에서, 모노불포화 지방산의 이중 결합의 위치(ω)는 말단 메틸기로부터 세어서, 예를 들면 에이코세논산(C20:1 ω-9)은 사슬내에 20개의 탄소원자를 가지며 사슬의 메틸 말단으로부터 세어서 탄소원자 9번과 10번 사이에 하나의 이중결합을 형성한 것이다). 따라서, 본 발명자들은 올레산(C18:1, ω-9, 시스), 엘라이딘산(C18:1, ω-9, 트랜스) 및 에이코세논산(C20:1, ω-9, 시스) 및 (C20:1, ω-9, 트랜스) 및 스테아르산(C18:0) 및 에이코사논산(C20:0)으로부터 유도된 Ara-C 에스테르를 사용하기를 선호한다.
3'-O- 및 5'-O-모노에스테르 및 3', 5'-O-디에스테르는 모두 본 발명에 의해 상이한 종양을 치료하는 데 사용될 수 있으나, 일반적으로 5'-O-모노에스테르가 바람직하다. 3',5'-O-디에스테르는 친유성이 효과적인 경우(예, 지질 조직에서의 흡수 작용 또는 섭취 작용)에 유용할 것으로 예상된다.
R1및 R2가 수소, 엘라이도일, 올레오일, 스테아로일, 에이코세노일(시스 또는 트랜스) 및 에이코사노일로부터 독립적으로 선택되는 화학식(I)의 화합물(단, R1및 R2은 동시에 수소, 올레오일 또는 스테아로일일 수 없으며, R2가 올레오일 또는 스테아로일인 경우 R1은 수소일 수 없으며, R1이 엘라이도일, 올레오일 또는 스테아로일인 경우 R2는 수소일 수 없음)은 선행 기술에서 이전에 보고되지 않은 신규한 화합물이다.
보다 구체적으로, 화학식 (I)의 이들 신규한 화합물은 R1및 R2가 제공되는하기 표 A에 정의된다.
[표 A]
Ara-C 사용에 대한 제한 인자는 시티딘 탈아미노 효소 및 데옥시시티딘-모노포스페이트(dCMP) 탈아미노 효소에 의해 Arc-C가 불활성 대사산물로 분해되는 것이다. 의외로, 본 발명자들은 본 발명의 모노에스테르가 이들 탈활성 효소에 대해 불량한 기질이라는 것을 발견하였다. 이러한 차이는 이들 에스테르-유도체가 악성 종양, 특히 RES 및 CNS의 악성 종양의 전신 치료 또는 국소 치료에 Ara-C 자체 보다 더 적합하다는 것을 암시할 수 있다.
이것은 도 10, 11, 12에 도시된 백혈병 뇌-전이 모델에서 명확히 입증되었고, 특히 도 11에 도시된 더 공격적인 B-세포 림프종에서 Ara-C 자체는 활성이 없었다.
골수성 백혈병의 임상 치료에서, Ara-C의 급속한 불활성화는 Ara-C의 상당히 안정한 치료 활성 혈장 농도를 확립하기 위하여 5-7일간에 걸쳐 연속 주입함으로써 보완되었다. 본 발명자들은 동몰량의 방사능 표지 Ara-C 및 Ara-C-5'-엘라이딘산 에스테르를 레트에게 정맥내 투여한 후, 대사율 및 배설 프로파일에서 유리한 변화가 있음을 발견하였다. 표 1 및 도 20에서 알 수 있는 바와 같이, Ara-C-엘라이딘산 에스테르를 투여하면 초기의 전체 혈액 및 혈장 농도가 더 높아지고 Ara-U로의 전환은 더 느려진다. 본 발명 에스테르의 Ara-C(본 명세서에서는 엘라이데이트로서 투여된 것을 예시함)로부터 Ara-U로의 탈아민화 반응은 상당히 더 느려지는 것으로 관찰되었고, 순수한 Ara-C로 투여될 때 Ara-C 및 Ara-U 모두의 혈장 농도가 48 시간에서 분석 검출 한계값 이하인 경우, 상기 두 화합물은 Ara-C-5'-엘라이데이트 투여 후 72 시간에서 여전히 정량화될 수 있다. 표 2로부터 알 수 있는 바와 같이,Ara-U(AUC, 0-72 시간)의 총 배설량은 두 개의 투여 화합물의 경우 동일하다. 임상 상황에서, 이러한 결과는 혈액내 Ars,-C의 치료 활성 농도의 더 넓은 시간대(time window)에서 반영된다. 도 13에 도시된 생체내 백혈병 모델에서는, Ara-C 및 상기 5'-엘라이딘산 에스테르를 비교하고, Ara-C를 사용하여 얻은 것과 유사한 항암 효과를 상기 에스테르의 몰 투여량의 1/20을 투여하여 입증된다.
임상에 Ara-C를 사용하여 나타난 것과 유사한 독성 프로파일이 에스테르 유도체에도 관찰되는 경우, 치료 지수 향상은 투여량/효능 개선으로서 크기 차수(X\×20)가 동일해야 한다.
물론, 빈혈성 백혈병 및 세망 내피계(RES)에 한정된 기타 질병 치료에서 활성 약제 혈장 농도의 시간대가 매우 중요하지만, RES 조직(간, 비장, 림프, 폐, 장관벽 및 예를 들어, 골수 및 전체 혈액내에 존재하는 자유 식세포로 정의됨)내 활성 화합물의 국소화 또한 매우 중요할 것이다. 본 발명자들은 동몰량의 Ara-C 및 Ara-C-5'-엘라이딘산 에스테르의 정맥내 투여에 의해 RES 조직내 활성 약제의 농도가 상당히 높아지며, 에스테르 유도체를 투여하는 경우 더 넓은 시간대에 대해 지속한다는 것을 관찰하였다(도 21 및 표 1). 분포 및 대사 작용의 패턴을 더 상세하게 연구하고 간으로부터 얻은 결과를 도 19에 수록한다. 에스테르 유도체를 투여한 후 적어도 72시간 동안 치료 유효한 Ara-C 농도를 유지할 것이다. 이것은 원래의 간암 또는 결장 직장, 유방, 흑색종 또는 기타 형태의 암의 간 전이의 치료를 가능하게 할 수 있다. 치료는 단일-요법 형태로서, 또는 수술, 방사능 요법 또는 기타 화학요법과 병행하는 일시적/보조 치료 형태로서 실시할 수 있다.
또한, 다른 조직내에서 Ara-C의 농도 증가가 관찰되는데, 이것은, 더 작은 부피를 분배시키는 것과 더불어, Ara-C 치료와 통상적으로 연관되지 않은 암 형태에 Ara-C 에스테르를 사용하는 치료법의 장을 열 수 있다.
또한, 본 발명자들은 본 발명의 에스테르(도 15)가 NFkappaB의 활성화를 상당한 정도까지 자극하지만, Ara-C는 어떠한 자극도 주지 않는다는 것을 예기치 않게 발견하였다. 자극은 치료용 화학 물질 및, 특히 종래의 세포증식 억제제의 경우에는 통상 보이지 않던 생물학적 효과이다. 이것은 본 발명의 Ara-C 에스테르가 항암 효과에 현저한 개선을 설명할 수 있는 특정 면역 인자에 대해 자극 효과를 갖는다는 것을 제안할 수 있다. 이것은 백혈병 및 림프종과 같은 면역적격성 세포를 수반하는 종양 질환 치료에 매우 중요할 수 있다.
내성 암세포의 발생은 암의 현재 화학요법에 심각한 문제이다. 본 발명자들은 본 발명의 Ara-C 유도체가 상응하는 비내성 세포주에 대해서와 같이 cis-플래틴 내성 세포(NHIK 3025/DDP) 및 MDR 내성 세포(A549)에 대해서도 동일한 효과를 보이는 것을 발견하였다(도 7∼9). 본 발명자들의 생각에, 이것은 상기 유도체와 다중 약제 내성으로 보이는 현상의 원인인 "gp 120 MDR 펌프"와 같은 세포 약제-유출 메카니즘용 기질이 아니기 때문이라고 추정한다.
본 발명에 따라 Ara-C의 C18모노- 및 디에스테르와 C20모노- 및 디-에스테르를 많은 신생물성 종양 치료에 사용할 수 있다. 본 발명자들은 백혈병뿐만 아니라 신경교종과 같은 뇌종양, 및 육종, 암종과 같은 기타 종양으로부터의 전이에 대해 특히 유망한 효능을 발견하였다. 현재, 신경교종은 수술, 방사능 요법 및 세포 증식 억제제(예, N,N-시스(2-클로로에틸)-N-니트로소-우레아(BCNU))에 의해 치료된다. 그러나, 이들 치료에 의한 예후(prognosis)는 매우 나쁘다.
또한, 본 발명의 Ara-C 에스테르로 암종, 육종, 백혈병 및 흑색종과 같은 전이 종양에서 유용한 효과를 발견하였다.
생물학적 효과
미포(微胞) 제제
(DMSO 중의) Ara-C 에스테르와 (에탄올 중의) 레시틴을 멸균수 중에서 1:1(w/w)로 혼합함으로써 1mg/mℓ 미포 제제를 제조하였다.
클론원성 아가로스 분석법
1
환자로부터 생검을 채취하여 즉시 성장 배지에 넣었다. 종양 조직을 기계적으로 탈분리시켜 살아있는 세포를 선별하였다. 화학요법 테스트 물질, 즉 (물 중의) BCNU 및 (미포 중의) Ara-C 및 Ara-C 에스테르를 첨가하고, 세포를 연성 아가로즈 배지에서 배양하였다. 배양(7일) 종료 24 시간 전에3H 티미딘을 첨가하였다. 이후, 테스트 물질의 활성은 신틸레이션 카운터에서 cpm으로 정량화하였다.
(1)G. Unsgaard 등.,Acta Neurochir(Wien)(1988)91:60∼66
도 1
환자로부터 채취한 신경교아세포종을 사용하여 본 결과를 얻었다. 8개의 상이한 신경교아세포종 생검에서 동일한 응답 패턴을 발견하였다. 그래프는 Ara-C 및이것의 3'-엘라이딜 에스테르 및 5'-엘라이딜 에스테르를 시험관에서 비교한 것을 보여준다. 결과는 미처리 대조군의 ％로서 주어진다. 이러한 실제 암종 치료 용도에서 계수 50％(CD50)를 가능성 있는 것으로 간주한다. 본 명세서에서 가치 없는 것은 엘라이딜 에스테르와 비교해서, CD50을 얻기 위해 필요한 Ara-C의 농도가 1.01.5배 이상인 것이다.
도 2
도 1과 동일한 신경교아세포종을 사용하여 얻은 결과를 보여준다. 그래프는 방사능 요법 및 화학요법(BCNU)을 비교한다. CD50을 얻는데 필요한 10 그레이(Gy) 이상의 방사능 투여량은 치료시에 비실제적인 양이다. 도 1 및 도 2를 비교하면, CD50을 얻는데 필요한 BCNU의 농도는 Ara-C 에스테르 사용시 필요한 양 보다 약 10배 이상이지만, Ara-C를 단독으로 사용하는 경우와 상당히 비슷하다.
도 3
흑색종의 뇌 전이부로부터 채취한 생검을 사용하여 이러한 결과를 얻었다. 여기서 Ara-C와 상기 3'- 및 5'-엘라이딜 에스테르 사이의 차이는 신경교종을 사용할 때 만큼 현저하지는 않지만, 여전히 약 10 배 이상이다.
도 4
이것은 흑색종 세포주에 대한 BCNU 활성을 보여준다. Ara-C 에스테르와 비교하여, BCNU는 CD50을 얻기 위해 1x102이상의 고농도가 필요하다.
도 5
이 그래프는 암종(폐)의 뇌전이부를 사용한 결과를 보여준다. 이 암세포는 화학요법에 대해 더 내성이 있지만, Ara-C 및 Ara-C 에스테르 사이의 차이는 여전히 존재한다.
도 6
본 명세서에서 제시한 암종(폐)의 뇌 전이의 BCNU 치료를 통해 얻은 이 결과는 기타 세포주들로 이미 입증된 것과 유사하다.
연구된 상이한 세포 유형에서는, Ara-C 에스테르, Ara-C 단독 및 BCNU 사이에 뚜렷한 활성 차이가 있는 것으로 보인다. 1X102의 상승작용은 요법 상황에 매우 유망하다. 이러한 발견은 5' 에스테르가 3' 에스테르 보다 다소 더 효과적임을 나타낸다.
세포 불활성화 - 콜로니 형성능
콜로니를 형성하는 성능의 손실에 의해 측정된 세포 불활성화를 몇가지 화합물에 대해 측정하였다. 사용된 세포는 암 경부의 원 기점, 이것의 NHIK 3025, NHIK 3025/DDP, cis-DDP-내성 변주 또는 A549 세포(인간 폐 암종)의 입증된 인간 세포주이다. 상기 세포를 4 시간 내지 24 시간 동안 테스트 화합물에 노출시켰다. 테스트 화합물은 미포 용액으로서 투여되었다. 약 12일 동안 항온시킨 후 콜로니 수를 세었다.
도 7
그래프는 테스트 화합물인 Ara-C, Ara-C-5'-엘라이딜 에스테르, Ara-C-5'-스테아릴 에스테르, Ara-C-5'-에이코센 에스테르 및 Ara-C-5'-페트로셀린 에스테르의 시험관내 비교를 보여준다. 그 결과는 미처리 대조군에 비해 90％로 세포 생존율을 감소시키는 데 필요한 투여량으로 주어졌다. 그래프로부터 알 수 있는 바와 같이, Ara-C 자체와 비교하여 상기 에스테르들에 노출시킨 후에 NHIK 3025 세포의 상당히 높은 불활성화도를 관찰하였다. 10％ 생존 수준에서의 투여 량 변화 인자는 Ara-C와 비교하여 Ara-C-에스테르의 경우에는 3 내지 5의 범위인데, 이것은 상기 에스테르에 대해 관찰된 것과 유사한 감소된 콜로니 형성 성능을 얻기 위해 3배 내지 5배의 더 높은 Ara-C 투여량을 요구하는 것을 의미한다.
도 8
NHIK 3025/DDP 세포를 4 시간 처리하여 얻은 결과이다. Ara-C의 효능과 비교하여 Ara-C-5'-엘라이데이트 에스테르의 증가 효과는 NHIK 3025 세포에서 관찰된 상승효과와 유사한 것으로 관찰되었다. 증가 효과는 cis-DDP에 대한 내성에 좌우되지 않는다.
도 9
그래프는 테스트 화합물인 Ara-C, Ara-C-5'-엘라이딜 에스테르, Ara-C-5'-스테아릴 에스테르, Ara-C-5'-에이코센 에스테르 및 Ara-C-5'-페트로셀린 에스테르를 비교하기 위해 A549 세포(인간 폐 암종 세포) 콜로니 형성능을 사용한 생체내 결과를 보여준다. 세포를 24 시간 동안 노출시켰다. 가장 높은 불활성은 Ara-C-5'-스테아릴 에스테르에서 관찰되지만, 증가 효과 또한 엘라이딜 및 페트로셀린 에스테르의 경우에 관찰된다.
라지(Raji) 인간 B-림프종 세포 - 누드 레트에서의 연수막 암종 모델
사용한 모델은 종양의 연수막 증식을 위한 누드 레트에서의 종양 모델이다. 1X106개의 B-세포 종양주 라지 세포를 4∼5주 된 누드 레트의 대조(大檀, c.m)를 통해 척수 유체내로 주입하였다. 치료하지 않으면, 상기 동물은 12∼14일 후에 신경학적 징후를 발현한다. 마취된 동물에게 3개 또는 4개의 환 주사물을 사용하여 대조내로 40 μℓ 주사하여 대뇌내 치료하였다. 세포 접종 1 일 후 치료를 시작 하였다. 테스트 화합물은 Ara-C-5'-엘라이딜 에스테르(미포내) 및 Ara-C이었다. Ara-C를 Ara-C-5'-엘라이딜 에스테르에 대해 최대 허용가능한 투여량(MTD) 및 동몰 투여량으로 투여하였다. 대조군 동물(NaCl로 처리함) 또는 중공 리포좀(Ara-C 에스테르를 함유하지 않는 미포)은 약 14일 후에 중추 신경계에서부터 징후를 발현하였다.
도 10
도 10에 도시된 바와 같이, 1일, 2일 및 4일째에 Ara-C-엘라이데이트를 사용한 3 환 주사물은 Ara-C에 비해 증상이 없는 자유 잠복기를 135％ 정도 증가시켰으며, 평균 치사일은 13일에서 30.5일로 지연되었다. 한 마리의 레트는 70일 이상 동안 생존하였는데 이것은 치료된 것으로 생각된다. 어떠한 종양도 76일째의 부검에서 찾아 볼 수 없었다. 이러한 질병없는 생존 개체의 증가는 상이한 유형의 인간 종양에 대해 비슷한 모델에서 테스트 된 기타 치료 대안법으로 얻은 결과에 비해우수하였다.
도 11
뇌의 라지 세포로 접종하고, 4 환 투여량으로 치료한 누드 레트를 사용한 추가 실험으로부터 얻은 생존 곡선을 본 도면에 도시한다. 1일, 2일, 3일, 4일째 하루에 1환 투여량을 대조내로 투여하였다. 전술한 실험에서와 같이, Ara-C의 경우 Ara-C-엘라이데이트에 대해 Ara-C의 최대 허용 투여량(MDT)에서도 또는 동몰의 투여량에서도 어떠한 효과가 관찰되지 않았다. Ara-C-엘라이데이트가 제공된 군에서 얻은 결과는 전술한 실험에서 보다 훨씬 더 놀라운 것이었다. 5마리의 레트 중 3 마리는 여전히 생존하였으며 70일째에 증상이 없었다. 이들은 치료된 것으로 생각되었다. 이것은 가장 가능성 있다. 6마리 중 5마리의 대조군 레트는 13일 째에 죽었다. 여섯번째의 대조군 레트는 종양 세포 주사후 주사기내로 척수 유체의 역류와, 70일 후에 어떠한 신경학적 징후를 갖지 않았다. 통상의 과정에 따라 이 동물을 상기 결과에서 배제하였다.
몰트 4 인체 림프종 세포 - 누드 레트의 연수막 암종증 모델
사용한 모델은 종양의 연수막 증식을 위한 누드 레트의 종양 모델이다. 106개의 T-세포 종양주 몰트 4의 세포들을 4∼5주 된 누드 레트의 대조(c.m)를 통해 척수 유체내로 주입하였다. 치료하지 않으면, 이 동물은 20∼22일 후에 신경학적 증상을 발현한다. 마취된 동물에게 4 환 주사물 형태로 대조내에 40μℓ 주사하여 대뇌내 치료하였다. 세포 접종 1일 후 치료를 시작하였다. 테스트 화합물은 Ara-C-5'-엘라이딜 에스테르(미포내) 및 Ara-C이었다. Ara-C를 Ara-C-5'-엘라이딜 에스테르에 대해 최대 허용 투여량(MTD) 및 동물 투여량으로 투여하였다. 대조군 동물(NaCl로 처리함)은 약 20일 후 중추 신경계에서부터 증상을 발현하였다.
도 12
뇌내에 몰트 4 림프종 세포를 주입하고, 대조로 4 회 치료한 레트에 대해 도 12에 시간 함수로서 생존율을 도시하였다. 이 초기 실험에서, 사망 개시는 Ara-C 또는 대조군을 투여한 동물과 비교하여 Ara-C-엘라이데이트를 투여한 동물의 경우에 지연되었다. 그룹 당 동물 수는 대조군(7), Ara-C-엘라이데이트(3) 및 Ara-C(5)이었다.
라지 인간 B-림프종 세포를 사용하는 백혈병 모델
SCID 마우스들에게 1X106개의 라지 인간 B-림프종 세포를 정맥내 주사하였다. 종양세포를 주사한 후 7일, 9일, 11일, 13일 및 15일째에 하루에 체중 1 kg 당 Ara-C-엘라이데이트 20 mg, 또는 Ara-C 또는 대조군 200 mg으로 마우스를 치료하였다. 동물들은 종양 증식의 결과로 뒷다리 마비 증상을 나타냈다. 상이한 치료방법으로 치료한 상기 동물의 평균 치사일은 도 13에 도시된다.
도 13
라지 인간 B-림프종 세포를 정맥내 주입하고, Ara-C-엘라이데이트, Ara-C 또는 대조군으로 7일, 9일, 11일, 13일 및 15일째에 각각 한 차례의 주사로 치료한 SCID 마우스의 평균 생존수를 본 도면에 도시한다. 투여량은 체중 1 kg 당 Ara-C-엘라이데이트 20 mg 및 Ara-C 200 mg이었다. 동몰량 기준시, Ara-C 투여에 비해 20 배 감소된 Ara-C-엘라이데이트의 투여량은 대조군 및 Ara-C 치료된 동물과 비교하여 평균 생존율을 증가시켰다. 각 그룹의 동물 수는 7마리였다.
도 14
라지 인간 B-림프종 세포를 정맥내 주사하고, Ara-C-엘라이데이트, Ara-C 또는 대조군을 7일 내지 11일간 하루에 한 번씩 복강내 주사하여 치료한 SCID 마우스의 평균 생존수를 본 도면에 도시한다. 이틀에 한 번 대신 매일 반복하여 치료하는 경우, Ara-C-엘라이데이트에서의 평균 생존 시간은 크게 연장된다.
세포 전사 인자 NFkappaB의 활성화
β-갈락토시다아제에 대한 유전자를 함유한 CMV 촉진제/강화제로 안정하게 형질 감염된 인간 SW480 결장 선암 세포를 사용하였다. 전사 인자 NFkappaB의 활성화는 세포질내에 효소 β-갈락토시다아제의 양을 증가시켰다. 570nm에서의 광학 밀도를 파라미터로서 사용하여 β-갈락토시다아제의 양을 정량하였다. SW380 세포는 테스트 화합물에 4 시간 동안 노출시키기 전에 2∼3일 동안 항온시켰다. 세포를 세척하여 준비하고, 상이한 화합물에 대해 광학 밀도를 기록하였다.
도 15
Ara-C에 노출시킨 후 어떠한 β-갈락토시다아제 활성도 측정되지 않았으나, β-갈락토시다아제 활성의 실질적인 증가는 Ara-C-엘라이데이트에 노출시킨 후 570nm에서의 광학 밀도 증가로서 관찰되었다. 이것은 전사 활성화제 단백질 NFkappaB이 놀라울 정도로 높은 유도감응이 Ara-C-엘라이데이트로 얻어진다는 것을나타낸다. NFkappaB는 일정 범위 면역 인자들의 유전자 조절에 포함되고, Ara-C-엘라이데이트에 의한 이러한 활성화는 Ara-C-엘라이데이트에 대해 관찰된 개선된 항암효과를 설명할 수 있다. Ara-C-엘라이데이트에 의한 특정 면역 세포의 자극이 예상되며, 이것은 백혈병 및 림프종 치료에 특히 유익할 수 있다.
쥐 TLX/5 림프종에 대한 Ara-C-엘라이데이트 대 Ara-C의 항종양 활성
체중이 20∼25 g인 CBA 마우스에게 0일 째에 1x105개의 TLX/5 종양 세포를 피하내에 서혜부(inguinal)로 접종하였다. Ara-C-엘라이데이트 또는 Ara-C를 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일째에 복강내 투여하였다. 투여량은 하루에 체중 1 kg 당 6.25 mg 내지 50 mg이었다. 그룹 당 5마리의 마우스를 치료하고 10마리의 종양 감염 대조군이 있다. 수명 증가(ILS)를 대조군과 비교하여 활성을 평가하였다.
도 16
Ara-C-엘라이데이트 또는 Ara-C로 5일간 복강내 치료한 후 TLX/5 림프종 종양 감염 마우스 및 이들의 수명 증가％(그룹 당 5 마리 중 중간값)를 본 도면에 도시한다. Ara-C는 25mg/kg의 투여량에서만 활성을 나타내는 반면, Ara-C-엘라이데이트는 12.5mg/kg 및 25mg/kg의 투여량에서 활성을 나타내었다. 수명의 최대 증가율은 Ara-C 경우의 32.7％와 비교하여 47.2％이었다.
혈관주위 육종 세포를 복강내 접종한 SCID 마우스에서의 Ara-C-엘라이데이트 대 Ara-C의 항 종양 활성
SCID 마우스에게 PV/2b/35 혈관주위 육종 세포를 복강내 접종하였다. 미포로제조된 Ara-C-엘라이데이트, DMSO중에 용해된 Ara-C-엘라이데이트, PBS 중에 용해된 Ara-C 중의 하나를 하루에 체중 1 kg 당 25 mg으로 일주일에 5일간 치료하였다. 대조군은 각각 중공 미포, DMSO 또는 PBS이었다. 주말 동안에는 동물을 치료하지 않았다. 생존율은 본 연구의 종점이다.
도 17
PV/2b/35 혈관주위 육종 세포를 복강내 접종한 SCID 마우스의 생존율.
생존율은 Ara-C-엘라이데이트로 치료한 동물의 경우에 크게 증가되었다. 대조군에 비해 증가된 생존율은 미포로 제조된 Ara-C-엘라이데이트 및 DMSO 중에 용해된 Ara-C-엘라이데이트 두 경우 모두에서 관찰되었다.
도 18
여기에 제시된 결과는 누드 마우스내에 증식한 신경교아세포종 종양에서 5'-Ara-C-엘라이딜 에스테르의 연구 결과이다. 신경교아세포종 세포주 U-118(Uppsala)조직 배양물을 누드 마우스에 피하내 주사하였다. 증식하는 종양의 작은 부분(2×2 mm)을 새로운 쥐에게 이식하였다. 피하내 종양은 여러 동물에게서 다소 상이한 성장율을 보이나, 4∼6mm 크기에서 Ara-C 에스테르의 미포 용액 10 mg/ml를 종양내로 주사하였다. 실제의 종양 크기에 따라, 동물에게 테스트 물질의 상대적인 동일량을 투여하였다. 대조군에게는 염수를 제공하였다. 증식율을 상대적인 종양 부피(RTV)로서 기록하였다. 대조군 종양은 이러한 암 유형에 전형적인 매우 정상적인 증식 패턴을 보인다. 주목할 것은 치료한 동물의 종양증식이 완전히 중단된다는 것이다. 또한, 동물들은 Ara-C의 경우, 빈혈 또는 출혈의 발현으로 골수에 손상을 주는 독성 부작용에 대한 어떠한 징후도 보이지 않았으며, CNS 장애의 어떠한 징후도 보이지 않았다.
수컷 레트에게 정맥내 투여된
14
C-Ara-C-엘라이데이트 및
14
C-Ara-C의 약력 동력학, 분배, 신진대사 및 분비의 비교
14C-Ara-C-엘라데이트(미포 형태) 또는14C-Ara-C를 동몰 투여량으로, 즉14C-Ara-C-엘라이데이트의 경우 5 mg/kg 및14C-Ara-C의 경우 2.4 mg/kg으로 수컷 레트에게 정맥내 투여하였다. 총 방사활성의 혈장 농도 및 대사물의 혈장 농도를 여러 시점에서 측정하였다. 총 방사활성의 조직 농도는 주사 후 120 시간 이하의 여러 시점에서 일정한 범위의 조직으로부터 측정되었다. 간 조직을 추출하여 주사한 후 72 시간까지 대사물의 농도를 측정하였다. Ara-C-엘라이데이트의 조직 분포는 Ara-C의 분포에 비해 상당히 변화되었다. 대부분의 조직에서의 최대 농도는 눈에 띌 정도로 더 높았으며14C-Ara-C-엘라이데이트 투여 후 더 나중 시점에, 특히 전혈/혈장, 비장, 간 및 폐에서 나타났다. 근육, 침샘, 피부 및 방광에서의 최대농도는 더 낮았다.14C-Ara-C-엘라이데이트를 투여한 지 0.08 시간 후에 전혈내 투여 비율은 64.7％인 것으로 추정되며, 이것은 특히14C-Ara-C를 투여한 후의 이 시간에서의 전신계 순환내에 존재하는 비율(7.76％) 보다 높았다. 신문맥계를 통한 분비는 Ara-C 자체 보다 엘라이데이트의 경우에 훨씬 더 느렸다. 조직으로부터의 제거는14C-Ara-C를 투여하는 경우의 조직으로부터 제거되는 것에 비해14C-Ara-C-엘라이데이트 경우가 훨씬 더 느렸다.
표 1
동몰 투여량의14C-Ara-C-엘라이데이트 또는14C-Ara-C 투여 후의 방사 활성의 최대 농도(단위: μg 당량/g)와 그 시점. 하기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 최대 농도는 두 화합물에 대해 상이한 조직 및 상이한 시점에서 발생하였다.
[표 1]
표 2
14C-Ara-C-엘라이데이트(5mg/kg) 또는14C-Ara-C(2.4mg/kg)을 수컷 레트에게 정맥내 투여한 후 방사활성의 분비물(투여량％).
뇨내의 방사활성의 분비율은14C-Ara-C의 경우 보다14C-Ara-C-엘라이데이트경우에 느리다.
[표 2]
도 19
Ara-C-엘라이테이트(P-Ara-C-el) 및 그 대사물 Ara-C(P-Ara-C) 및 Ara-U(P-Ara-U)의 간 농도를 도 15의14C-Ara-C-엘라이데이트 주사 후 시간 함수로서 도피하였을 뿐만 아니라 Ara-C(Ara-C) 및 그 대사물 Ara-U(Ara-U)의 농도를14C-Ara-C 자체 주사 후 시간 함수로서 플롯하였다. Ara-C-엘라이데이트의 주입은 Ara-C-엘라이데이트 및 Ara-C 모두에 대한 레트-간의 노출을 상당히 증가시키고 연장시켰지만, 24 시간까지 Ara-U는 검출되지 않았다. 이것은 이와 같은 Ara-C 투여후 Ara-C의 간 농도와 매우 대조적이었다. Ara-C의 간 농도는 4시간 후에도 검출되지 않을 정도로 감소되며, 그 대사물 Ara-U는 모든 시점에 존재한다.
도 20
14C-Ara-C-엘라이데이트의 정맥내 투여 후 Ara-C-엘라이데이트 및 그 대사물Ara-C 및 Ara-U의 혈장 농도를 시간의 함수로서 도시하였을 뿐만 아니라14C-Ara-C 정맥내 투여 후의 Ara-C 및 그 대사물 Ara-U의 혈장 농도를 시간 함수로서 도시하였다. Ara-C-엘라이데이트 투여는 Ara-C의 혈장농도를 연장시키며 Ara-C 투여 후의 24 시간과 비교해서, 투여후 혈장에서 72 시간까지 검출 가능한 농도를 갖는다. Ara-U로의 Ara-C의 대사 작용은 덜 광범위하고, Ara-C-엘라이데이트를 투여한 동물에서는 더 늦게 시작한다.
도 21
14C-Ara-C-엘라이데이트(P) 또는14C-Ara-C 중의 하나를 정맥내 투여한 후 총 방사활성의 조직 농도를 시간 함수로서 플롯하였다. 그래프에 도시된 조직은 간, 비장, 폐, 뼈 및 골수이다.14C-Ara-C-엘라이데이트를 주입한 후의 방사활성 농도는 모든 상응하는 조직에 대하여 120 시간 이하의 모든 시점에서 더 높다.
본 발명의 Ara-C 에스테르는 투여용 종래 담체 및 부형제와 함께 제형화될 수 있다.
신경교종 및 기타 고형 뇌 종양 치료에 가장 유망한 방법으로서, 본 발명자들은 공격받는 종양의 부위에 활성 화합물을 국소 침착시키는 것을 구상한다. 이를 위해, 활성 화합물은 레시틴 미포 제제로서 제형하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 뇌 전이의 바람직한 치료법은 Ara-C 에스테르의 제제를 척수 유체 또는 종양 부위내로 투여 펌프 또는 유사한 장치를 사용하여 투여하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 Ara-C 에스테르는 장으로든 또는 비경구적으로든 전신 투여될 수 있다.
장 투여의 경우, 본 발명의 활성 화합물을, 예를 들면 연성 또는 경성 젤라틴 캡슐, 정제, 그래뉼, 그레인 또는 분말, 당제, 시럽, 현탁액 또는 용액으로 제공할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 주사액 또는 주입액, 현탁액 또는 에멀션과 같은 Ara-C 에스테르의 제제가 적당하다.
상기 제제는 제제 분야의 당업자에게 공지된 비활성 첨가제 또는 약동력학적으로 활성인 첨가제를 함유할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 그래뉼은 일련의 결합제, 충전재, 유화제, 담체 물질 또는 희석제를 함유할 수 있다. 액체 제제는, 예를 들면 멸균 용액 형태로 존재할 수 있다. 캡슐은 활성 성분 외에도 충전재 또는 농축제를 함유할 수 있다. 또한, 미각 개선 첨가제뿐만 아니라, 방부제, 안정화제, 함수분제 및 유화제로서 통상 사용되는 물질들, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제 및 기타 첨가제도 존재할 수 있다.
본 발명의 제제를 투여하는 투여량은 사용 형태 및 사용 경로 뿐만 아니라 환자의 요건에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 성인 평균 환자의 경우 전신계 요법의 1일 투여량은 하루에 체중 1 kg 당 약 0.1∼150 mg, 바람직하게는 1∼50 mg이다. 국소 투여의 경우, 예를 들면 연고는 약학 조성물을 0.1 중량％ 내지 10 중량％, 특히 0.5 중량％ 내지 5 중량％ 함유할 수 있다.
본 발명자는 상기 Ara-C 에스테르를 함유하는 약학 조성물이 산화방지제(예, 토코페롤, N-메틸-토코페라민, 부틸화된 히드록실아니솔, 아스코르브산 또는 부틸화된 히드록시톨루엔)를 함유할 수 있기를 바란다.
병용 요법(즉, 본 발명의 Ara-C 에스테르 투여를 기타 요법(예, 수술, 방사능 치료 및 화학요법)과 병행하는 것) 또한 고려한다. 예를 들면, 뇌종양의 바람직한 치료는 수술과, 본 발명의 Ara-C 에스테르를 전신 또는 국소 투여하는 치료법을 병행하는 것일 수 있다.
본 발명에 사용된 Ara-C의 에스테르는 일반적으로 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
상기 식 중, Nu-OH는 Ara-C를 나타내며, O는 Ara-C의 당 부위의 3' 및 5'위치에 있는 산소이고, Fa는 포화 또는 모노불포화 C18또는 C20지방산의 아실기이고, X는 Cl, Br 또는 OR'(여기서, R'은 Fa, COCH3, COEt 또는 COCF3임)일 수 있다.
그러므로, 반응은 뉴클레오시드의 아실화에 의해 진행된다. 이것은 지방산의 적당한 반응 유도체, 특히 산 할로겐화물 또는 산 무수물을 사용함으로써 달성된다. 산 염화물과 같은 산 할로겐화물을 사용하는 경우, 3차 아민 촉매(예, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘 또는 N,N-디메틸아미노피리딘)를 상기 반응 혼합물에 첨가하여 유리된 할로겐화 수소산을 결합시킨다. 반응은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비반응성 용매 또는 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소 중에서수행되는 것이 바람직하다. 만약 전술한 3차 아민 촉매중 소정의 것을 용매로서 사용할 수 있는 경우, 적당히 과량으로 존재하도록 주의하여야 할 것이다. 반응은 5℃ 내지 25℃에서 유지되는 것이 바람직하다. 24 시간 내지 60 시간의 기간 후, 반응은 실질적으로 완결될 것이다. 박층 크로마토그래피(TLC) 및 적당한 용매 시스템을 사용하여 반응을 진행시킬 수 있다. TLC에 의해 측정되는 바와 같이 반응이 완결되면, 생성물을 유기 용매로 추출하고 크로마토그래피 및/또는 적당한 용매 시스템으로부터의 재결정에 의해 정제하였다. 하나 이상의 히드록실 기 및 또한 아미노기가 Ara-C 내에 존재하므로, 아실화된 화합물의 혼합물을 생성할 것이다. 요구되는 각 모노- 및 디-O-에스테르는, 예를 들면 크로마토그래피, 결정화, 초임계 추출 등에 의해 분리될 수 있다.
R1및 R2가 동일한 아실기인 화학식 I의 디에스테르 화합물을 제조하고자 하는 경우, 적당한 염화아실을 과량으로 사용하는 상기 방법을 사용하는 것이 바람직하다.
R1및 R2가 상이한 화학식 I의 디에스테르 화합물을 제조하기 위해서는, 먼저 3'- 또는 5'-모노에스테르를 제조한 후, 이 모노에스테르를 적당한 염화 아실과 반응시키는 것이 바람직하다.
이것은 하기 실시예로 예시될 것이다.
실시예 1
5'-O-(엘라이도일) 1-β-D-아라비노푸라노실-시토신
1.2
디메틸아세트아미드(DMA) 15mℓ중의 Ara-C HCl(1.007 g, 3.6x10-3mol) 현탁액에 DMA 5 mℓ중의 염화 엘라이토일(1.26 g, 4.2x10-3mol) 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 30℃에서 22 시간동안 교반하였다. 고진공에서 용매를 증발시키고 잔류물을 고온 에틸 아세테이트로 처리한 후 여과하였다. 미정제 생성물을 2M NaHCO3수용액으로 처리하여 여과하고, 용리액으로서 클로로포름중의 메탄올(5∼30％)을 사용하여 실리카겔 칼럼에서 정제하였다. 균일한 분류물을 재결정하여 백색 고체의 표제 화합물 1.31g(72％)을 얻었다(m.p. 133∼134℃).
실시예 2
3'-O-(엘라이도일) 1-β-D-아라비노푸라노실-시토신
2.3
2-히드록실이소부티르산(1.15 g, 12x10-3mol) 및 염화 엘라이도일(3.10g, 10X10-3mol)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 염화 티오닐(1.5 mℓ, 21x10-3mol)을 첨가하고 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 감압(40 mmHg)하에서 50℃로 유지하였다. 형성된 염화 2-엘라이도일옥시-2-메틸프로파노일을 더 이상 정제하지 않고 사용하며, 13 mℓ의 무수 아세토니트릴 중에 현탁시켰다. 시티딘(0.608 g, 2.5x10-3mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르로 처리하였다. 미정제 생성물을 40 mℓ의 피리딘-메탄올 1:1 혼합용매 중에서 80℃로 20시간 동안 교반한 후, 용매를 증발 건조시키고 생성물을 실리카겔 칼럼에서 정제 하였다. 균일한 분류물을 재결정하여 백색 고체의 표제 화합물 0.446 g(35％)을 얻었다(mp. 164∼166℃).
실시예 3
5'-O-(시스-11-에이코세노일)1-β-D-아라비노푸라노실-시토신
N,N-디메틸포름아미드 30 mℓ 중의 Ara-C-HCl(0.87 g, 3.1x10-3mol) 현탁액에 DMA 30 mℓ 중의 염화 시스-11-에이코세노일(1.06 g, 3.22x10-3mol) 용액을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 24 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 고진공에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 20mℓ의 물 및 20mℓ의 포화 NaHCO3용액을 첨가한 60mℓ의비등 에탄올 중에 용해시켰다. 미정제 생성물을 실온에서 여과시키고 100mℓ의 비등 에탄올(물 중에 60％)중에 용해시켰다. 미정제 생성물을 에틸아세테이트로부터 재결정하여 백색 고체의 표제 화합물 1.1 g(66％)를 얻었다.
Claims (10)
- 하기 화학식 I의 Ara-C 유도체를 포함하는 고형 종양 및 림프종 치료용 약학 조성물:화학식 I상기 식 중, R1및 R2는 수소, 및 C18- 및 C20-포화 또는 모노불포화 아실기 중에서 독립적으로 선택되고, 단, R1및 R2은 동시에 수소일 수는 없다.
- 제1항에 있어서, R1및 R2는 수소, 및 포화 또는 ω-9 모노불포화된 C18-및 C20-아실기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제2항에 있어서, R1은 수소인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제3항에 있어서, R2는 엘라이도일 또는 에이코세노일(시스 또는 트랜스) 기인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고형 종양 또는 림프중의 국소 치료에 사용하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고형 종양 또는 림프종의 전신계 치료에 사용하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 세망내피계(RES)내 고형 종양 또는 림프종 치료에 사용하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 중추신경계(CNS)내 고형 종양 또는 림프종 치료에 사용하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전이성 종양 치료에 사용하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 하기 화학식 I의 Ara-C 유도체:화학식 I상기 식 중, R1및 R2은 수소, 엘라이도일, 올레오일, 스테아로일, 에이코세노일(시스 또는 트랜스) 및 에이코사노일 중에서 독립적으로 선택되며, 단 R1및 R2는 동시에 수소, 올레오일, 엘라이도일, 스테아로일 또는 에이코사노일일 수 없고, R2가 올레오일 또는 스테아로일인 경우 R1은 수소일 수 없으며, R1이 엘라이도일, 올레오일, 스테아로일 또는 에이코사노일인 경우 R2는 수소일 수 없다.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9515279.9 | 1995-07-25 | ||
| GBGB9515279.9A GB9515279D0 (en) | 1995-07-25 | 1995-07-25 | Improved therapeutic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR19990035804A KR19990035804A (ko) | 1999-05-25 |
| KR100401909B1 true KR100401909B1 (ko) | 2004-02-14 |
Family
ID=10778247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-1998-0700463A KR100401909B1 (ko) | 1995-07-25 | 1996-07-12 | 치료제 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6316425B1 (ko) |
| EP (1) | EP0842185B1 (ko) |
| JP (2) | JP4372227B2 (ko) |
| KR (1) | KR100401909B1 (ko) |
| AT (1) | ATE207076T1 (ko) |
| AU (1) | AU714814B2 (ko) |
| CA (1) | CA2227533C (ko) |
| CZ (1) | CZ291612B6 (ko) |
| DE (1) | DE69616074T2 (ko) |
| DK (1) | DK0842185T3 (ko) |
| ES (1) | ES2166900T3 (ko) |
| GB (1) | GB9515279D0 (ko) |
| HU (1) | HU224839B1 (ko) |
| IL (2) | IL122942A0 (ko) |
| MX (1) | MX9800622A (ko) |
| NO (1) | NO313985B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ313790A (ko) |
| PL (1) | PL183601B1 (ko) |
| PT (1) | PT842185E (ko) |
| RU (1) | RU2165260C2 (ko) |
| SK (1) | SK283003B6 (ko) |
| TW (1) | TW434251B (ko) |
| UA (1) | UA55389C2 (ko) |
| WO (1) | WO1997005154A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA966047B (ko) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
| CA2271135A1 (en) * | 1996-11-12 | 1998-05-22 | Medivir Ab | Nucleosides |
| AU720451B2 (en) * | 1997-01-24 | 2000-06-01 | Conpharma As | Gemcitabine derivatives |
| US7393862B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-07-01 | Celgene Corporation | Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias |
| US20070160554A1 (en) * | 2003-11-03 | 2007-07-12 | Cognis Ip Management Gmbh | Acyl ribonucleosides and acyl deoxyribonucleosides, compositions of, and methods of making same |
| NO324263B1 (no) * | 2005-12-08 | 2007-09-17 | Clavis Pharma Asa | Kjemiske forbindelser, anvendelse derav ved behandling av kreft, samt farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser |
| US8497292B2 (en) | 2005-12-28 | 2013-07-30 | Translational Therapeutics, Inc. | Translational dysfunction based therapeutics |
| AU2008304380A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Mount Sinai School Of Medicine | Azacytidine analogues and uses thereof |
| GB0808357D0 (en) * | 2008-05-08 | 2008-06-18 | Cyclacel Ltd | Process |
| WO2011062503A1 (en) * | 2009-11-20 | 2011-05-26 | Clavis Pharma As | Parenteral formulations of gemcitabine derivatives |
| JP5903097B2 (ja) * | 2010-07-13 | 2016-04-13 | クラビス ファーマ エイエスエイ | エラシタラビン誘導体の非経口製剤 |
| AU2013241341B2 (en) * | 2012-03-28 | 2016-09-08 | Fujifilm Corporation | Salt of 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-D-arabinofuranosyl)cytosine |
| US20210052619A1 (en) | 2018-01-15 | 2021-02-25 | Yinuoke Medicine Science And Technology Company Ltd. | Treatments for cachexia |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3894000A (en) * | 1971-01-27 | 1975-07-08 | Upjohn Co | Ara-cytidine derivatives and process of preparation |
| FI105556B (fi) | 1991-09-30 | 2000-09-15 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten pyrimidiiniukleosidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kasvaimen vastaista vaikutusta |
| GB9307043D0 (en) | 1993-04-05 | 1993-05-26 | Norsk Hydro As | Chemical compounds |
| US5641758A (en) | 1993-11-10 | 1997-06-24 | Kluge; Michael | Cytarabine derivatives, the preparation and use thereof |
-
1995
- 1995-07-25 GB GBGB9515279.9A patent/GB9515279D0/en active Pending
-
1996
- 1996-07-12 ES ES96926032T patent/ES2166900T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 RU RU98103238/04A patent/RU2165260C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 HU HU9900924A patent/HU224839B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 AU AU66335/96A patent/AU714814B2/en not_active Ceased
- 1996-07-12 PT PT96926032T patent/PT842185E/pt unknown
- 1996-07-12 EP EP96926032A patent/EP0842185B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 WO PCT/NO1996/000179 patent/WO1997005154A1/en active IP Right Grant
- 1996-07-12 CZ CZ1998163A patent/CZ291612B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 SK SK80-98A patent/SK283003B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 NZ NZ313790A patent/NZ313790A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 JP JP50750497A patent/JP4372227B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-12 DK DK96926032T patent/DK0842185T3/da active
- 1996-07-12 US US08/983,483 patent/US6316425B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 DE DE69616074T patent/DE69616074T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 IL IL12294296A patent/IL122942A0/xx active IP Right Grant
- 1996-07-12 PL PL96324690A patent/PL183601B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 AT AT96926032T patent/ATE207076T1/de active
- 1996-07-12 KR KR10-1998-0700463A patent/KR100401909B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 CA CA002227533A patent/CA2227533C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-16 ZA ZA9606047A patent/ZA966047B/xx unknown
- 1996-10-02 TW TW085111996A patent/TW434251B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-07 UA UA98020922A patent/UA55389C2/uk unknown
-
1998
- 1998-01-15 IL IL122942A patent/IL122942A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-01-21 MX MX9800622A patent/MX9800622A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-01-23 NO NO19980296A patent/NO313985B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-09 US US09/435,641 patent/US6335322B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-07-03 JP JP2009159081A patent/JP5087052B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5087052B2 (ja) | 改良された治療剤 | |
| KR100483256B1 (ko) | 젬시타빈 유도체 | |
| KR100309194B1 (ko) | 항바이러스화합물 | |
| CA2140653A1 (en) | Protein kinase inhibitors and related compounds combined with taxol | |
| AU2014220455B2 (en) | Sugar-analog phosphorus-containing heterocycles having an anti-metastatic activity | |
| US5994328A (en) | Hypoestoxides, derivatives and agonists thereof for use as anticancer agents | |
| RU2194711C2 (ru) | Производные гемцитабина | |
| CN101787066B (zh) | 阿糖胞苷衍生物及其在抗癌抗肿瘤中的用途 | |
| CN101787065A (zh) | 阿糖胞苷前药衍生物及其在抗癌抗肿瘤中的用途 | |
| EP2902027A1 (en) | Drug composition for treating tumors and application thereof | |
| CN114225043A (zh) | 水苏糖改性物在制备用于治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用 | |
| MXPA99006790A (en) | Gemcitabine derivatives | |
| KR20010043400A (ko) | 신규 안트라사이클린 유도체 및 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| N231 | Notification of change of applicant | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20110928 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20120927 Year of fee payment: 10 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |