KR19990035804A - 치료제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규한 뉴클레오사이드 유도체에 관한 것이다.
화학식 I
`
상기식 중, R1및 R2은 수소, 엘라이도일, 올레오일, 스테아로일, 에이코세노일(시스 또는 트랜스) 및 에이코사노일로부터 각각 선택되며, 단 R1및 R2은 동시에 수소, 올레오일 또는 스테아로일일 수 없으며, R2가 올레오일 또는 스테아로일인 경우 R1은 수소일 수 없으며, R1이 엘라이도일, 올레오일 또는 스테아로일인 경우 R2는 수소일 수 없다. 또한, 본 발명은 R1및 R2가 각각 수소, 및 C18- 및 C20-포화 및 모노불포화된 아실기이고, 단, R1및 R2가 동시에 수소일 수 없는 화학식 I의 뉴클레오시드 유도체를 종양 치료를 위한 약학적 제제의 제조에 사용하는 방법에 관한 것이다.
Description
상기 뉴클레오시드 유도체는 하기 화학식 A의 1-β-D-아라비노푸라노실시토신(Ara-C)의 에스테르이다.
또한 Ara-C는 때로 시토사르(cytosar)로 공지되어 있다.
Ara-C는 급성 골수성 빈혈성 백혈병 치료에 화학요법제로서 공지되어 왔으며 고형 종양에 대해 제한된 효능을 갖는다(Fre등., Cancer Res. 29(1969), 1325-1332; Davis 등., Oncology, 29(1974), 190-200;Cullinan 등., Cancer Treat. Rep.61(1977), 1725-1726). 그러나, 빈혈성 백혈병의 치료에 있어서도, Ara-C는 매우 짧은 생물학적 반감기 및 높은 독성으로 인해 그 용도가 제한되는 것으로 밝혀졌다.
이러한 어려움을 극복하는 데 있어서, 많은 연구자들은 Ara-C의 프로-드러그 유도체를 제조하였으며 이를 실험하였다. 예를 들면, 하마무라등은 Ara-C 의 3'-아실 및 3',5'-디아실 유도체를 연구하였다(J. Med. Chem. 19(1976) No.5, 667-674). 이들 연구자들은 2 내지 22 개의 탄소원자를 함유하는 포화 또는 불포화 에스테르 기를 갖는 수많은 Ara-C 유도체를 제조하고 이를 테스트하였으며 이들 화합물 중 많은 것들이 모 뉴클레오시드 단독의 것보다 마우스에서의 L1210 빈혈성 백혈병에 대해 높은 활성을 보인다는 것을 알았다.
Ara-C의 프로-드러그 동족체에 대한 하마무라 등에 의한 연구 및 기타의 연구는 헤드필드 등에 의해 in Advances in Pharmacology 및 Chemotherapy, 20, 1984, 페이지 21-67에서 검토되었다. Ara-C의 5'-에스테르를 토의하는 데 있어서, 이 저자들은 다음과 같은 결론(페이지 27)을 내렸다.
"...비록 이들 약제중 많은 것들이 마우스내에서 ara-C의 매우 유효한 저류물 형태로서 기능하는 것으로 보이기는 하나, 상기 동족체의 인간에게서의 활성은 입증되지 않았다.."
현재까지 3'- 및 5'-아실 유도체(참조, 예, L1210 빈혈성 백혈병 및 흑색종 B16에 대한 특히, 5'-올레일-Ara-C이 리포좀성 제형을 테스트한 Rubas 등., in let. J. Cancer, 37, 1986, 페이지 149-154 참조)를 비롯한 Ara-C를 주성분으로 하는 프로-드러그에 관하여 계속적으로 연구하였으나, 상기 드러그중 어떠한 것도 임상가에게는 유효한 것으로 받아들여지지 않았다.
Ara-C의 작용 유형은 2'-데옥시-리보사이드로서의 Ara-C의 효소적 인식 및, DNA 내 삽입을 위한 통상의 CTP와 적격성이 있는 뉴클레오시드 트리포스페이트로의 후속 인산화반응에 있다. 상기 2'-히드록시기는 뉴클레오시드 결합 둘레에 있는 피리미딘 염기의 회전에 대한 입체장애를 야기시킨다. 폴리아라비노뉴클레오티드의 염기는 폴리데옥시뉴클레오티드의 염기가 하는 것과 같이 통상적으로 적층될 수 없다. Ara-C는 모질(matrix)-결합된 복제 장치를 통해 새롭게 복제되는 DNA의 사슬을 신장시키고 이동을 늦춤으로써 DNA 수복 및 DNA 합성을 저해한다. Ara-C의 작용의 메카니즘은 세포 분할에 있어서 "비균형 성장"을 낳는다. Ara-C는 세포 사이클의 S-상내에서 작용한다. 연속적으로 DAN 합성을 저해하여 종국에는 세포를 치사시키기 때문에 Ara-C가 하나 이상의 세포 사이클동안 충분히 높은 농도로 존재하는 것이 중요하다.
또한 Ara-C가 고형 종양의 치료에 사용되지 않는 주된 이유는 암세포 및 혈장으로부터 활성 약물을 빠르게 제거하기 때문이다. 비록 문제의 종양이 Ara-C에 대해 생체외에서 비록 민감하기는 하나, 종양의 조직내에서 상당한 세포내 농도를 갖는 약물을 얻을 수 있는 지는 확실하지 않다. 본 발명 생성물의 놀랍게 연장된 반감기 및 변경된 조직 분포는 이들 생성물의 치료 효과를 위해 매우 중요할 것이다.
본 발명은 종양 치료하는 중요한 성질을 갖는 것으로 밝혀진 특정한 뉴클레오시드 유도체에 관한 것이다.
도 1은 Ara-C 및 그것의 3'-엘라이딜 에스테르 및 5'-엘라이딜 에스테르를 생체외에서 신경교아세포종을 사용하여 비교한 그래프이다.
도 2는 도 1과 동일한 신경교아세포종의 방사능 요법 및 화학요법(BCNU)을 비교한 그래프이다.
도 3은 흑색종의 뇌 전이부로부터 취한 생검을 사용하여 얻은 Ara-C와 상기 3'- 및 5'-엘라이딜 에스테르간의 차이를 나타내는 그래프이다.
도 4는 흑색종 세포주상에서의 BCNU 활성을 보이는 그래프이다.
도 5는 암종(폐)의 뇌전이에서 얻은 Ara-C 및 Ara-C 에스테르간의 차이를 나타내는 그래프이다.
도 6은 암종(폐)의 뇌 전이의 BCNU 치료를 통해 얻은 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7은 테스트화합물들의 생체외 비교를 보여주는 그래프이다.
도 8은 NHIK 3025/DDP세포를 사용하여 4 시간동안 치료한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 9는 테스트 화합물의 생체외 비교를 보여주는 그래프이다.
도 10은 1, 2 및 4일째에 Ara-C-엘라이데이트를 포함하는 3 환을 주사하는 데에 따른 평균 사망일을 나타내는 그래프이다.
도 11은 뇌내에서 라지 세포를 접종하고, 4 환 투여량으로 치료한 누드 레트를 사용하는 추가의 실험으로부터 얻은 생존 곡선이다.
도 12는 뇌내에 탈피 4 림프종 세포를 주사하고, 대조내에서 4 회 치료한 레트에 대한 시간 함수로서의 생존율을 도시한 그래프이다.
도 13은 라지 인체 B-림프종 세포를 정맥내로 주입하고, Ara-C-엘라이데이트, Ara-C 또는 대조군을 사용하여 7, 9, 11, 13일째에 각각 주사하여 치료한 SCID 마우스의 평균 생존수를 도시한 그래프이다.
도 14는 라지 인체 B-림프종 세포를 정맥내로 주입하고, Ara-C-엘라이데이트, Ara-C 또는 대조군을 7 내지 11 일간 하루에 한 번씩 복강내 주사하여 치료한 SCID 마우스의 평균 생존수를 도시한 그래프이다.
도 15는 Ara-C에 대한 노출 후의 β-갈락토시다아제 광학적 밀도를 측정한 그래프이다.
도 16은 Ara-C-엘라이데이트 또는 Ara-C로 5일간 복강내 치료한 후 TLX/5 림프종 종양을 앓고 있는 마우스 및 그 수명 증가%를 도시한 그래프이다.
도 17은 PV/2b/35 혈관주위세포종 세포를 복강내 접종한 SCID 마우스의 생존율에 관한 그래프이다.
도 18은 누드 마우스내 신경교아세포종 종양 성장에 있어서의 5'-Ara-C-엘라이딜 에스테르의 연구결과를 나타내는 그래프이다.
도 19는 Ara-C-엘라이데이트(P-Ara-C-el) 및 신진대사산물 Ara-C(P-Ara-C) 및 Ara-U(P-Ara-U)의 간 농도를 도 15에서의14C-Ara-C-엘라이데이트 주사후 시간의 함수로서 그리고 Ara-C(Ara-C) 및 신진대사산물 Ara-U(Ara-U)의 농도를14C-Ara-C 자체를 주사한 후의 시간 함수로서 플롯한 그래프이다.
도 20은14C-Ara-C-엘라이데이트를 정맥내 투여한 후 Ara-C-엘라이데이트 및 신진대사산물 Ara-C 및 Ara-U의 혈장 농도를 시간의 함수로서 도시한 것 및14C-Ara-C를 정맥내 투여한 후의 Ara-C 및 신진대사산물 Ara-U의 혈장농도를 시간의 함수로서 도시한 그래프이다.
도 21은 총 방사활성의 조직 농도를14C-Ara-C-엘라이데이트(P) 또는14C-Ara-C중의 하나를 정맥내 투여한 후 시간의 함수로서 플롯한 그래프이다.
본 발명의 범위는 첨부된 특허청구의 범위에서 정의된 바와 같다.
생물학적 효과
미포(微胞) 제제
(DMSO중의)Ara-C 에스테르 및 (에탄올중의)레시틴을 멸균수 중에서 1:1(w/w)로 혼합하므로써 1㎎/㎖ 미포 제제를 제조하였다.
클론원성 아가로스 분석법1
환자로부터 생검을 취하여 즉시 성장 모질중에 놓았다. 종양 조직을 기계적으로 탈분리하여 살아있는 세포를 수집하였다. 화학요법 테스트 물질 즉, (물중의)BCNU 및 (미포중의)Ara-C 및 Ara-C 에스테르를 가하고, 상기 세포들을 연성 아가로즈 모질내에서 배양하였다. 배양 종료(7일) 전 24시간내에3H 티미딘을 가하였다. 이리하여 테스트 물질의 활성은 신틸레이션 카운터내에서 cpm단위로 정량되었다.
(1)G. Unsgaard 등., Acta Neurochir(Wien)(1988)91:60-66
도 1
환자로부터 취한 신경교아세포종을 사용하여 본 결과를 얻었다. 동일한 응답 패턴이 8개의 상이한 신경교아세포종 생검내에서 발견되었다. 상기 그래프는 Ara-C 및 그것의 3'-엘라이딜 에스테르 및 5'-엘라이딜 에스테르를 생체외에서 비교한 것을 보여준다. 그 결과는 미처리 대조군의 %로서 주어진다. 이러한 실질적인 암종의 치료의 용도와 관련하여 유망한, 50%(CD50)를 계수하였다. 본 명세서에서 가치 없는 것은 엘라이딜 에스테르와 비교하여, CD50을 얻은 데 필요한 Ara-C의 101.5더 높은 농도이다.
도 2
도 1 과 동일한 신경교아세포종을 사용하여 얻은 결과를 보여준다. 상기 그래프는 방사능 요법 및 화학요법(BCNU)을 비교한다. CD50을 얻는 데 필요한 10그레이(Gy) 이상의 방사능 투여량은 처치면적에서는 실제적이지 않다. 도 1 및 도 2를 비교하면, CD50을 얻는 데 필요한 BCNU의 농도는 Ara-C 에스테르를 사용할 때 필요로 하는 것 보다 약 10배 높으나, 합리적으로는 Ara-C 단독에 필적한다.
도 3
이 결과는 흑색종의 뇌 전이부로부터 취한 생검을 사용하여 얻었다. 여기서 Ara-C와 상기 3'- 및 5'-엘라이딜 에스테르간의 차이는 신경교종을 사용하는 것 만큼 나타내어지지는 않으나 여전히 10배정도 더 높다.
도 4
이것은 흑색종 세포주상에서의 BCNU 활성을 보여준다. Ara-C 에스테르와 비교하여, BCNU는 CD50을 얻기 위해 1×102이상 더 높은 농도를 필요로 한다.
도 5
이 그래프는 암종(폐)의 뇌전이에서 얻은 결과를 보여준다. 이 암세포는 화학요법에 대해 더욱 내성이 있으나, Ara-C 및 Ara-C 에스테르간의 차이는 여전히 존재한다.
도 6
본 명세서에서 제시한 암종(폐)의 뇌 전이의 BCNU 치료를 통해 얻은 이 결과는 기타 세포주들을 사용하여 이미 입증된 것들과 유사하다.
연구된 상이한 세포유형과 관련하여, Ara-C 에스테르, Ara-C 단독 및 BCNU 간에는 뚜렷한 차이가 있는 것으로 보인다. 1×102의 상승작용은 특정 요법 상황에서는 매우 유망한 것으로 보인다. 이러한 발견은 5'에스테르는 3'에스테르 보다 다소 유능하다는 것을 나타낸다.
세포 불활성화 - 콜로니 형성 성능
콜로니를 형성하는 성능을 손실하는 것에 의해 몇가지 화합물에 대한 세포 불활성화를 측정하였다. 사용된 세포는 암 경부의 원 기점, 그것의 NHIK 3025, NHIK 3025/DDP, 시스-DDP-내성 변주 또는 A549세포(인간 폐 암종)의 확립된 인체 세포주이다. 상기 세포들을 4 시간 내지 24시간 동안 테스트 화합물에 노출시켰다. 테스트 화합물을 미포 용액으로서 투여하였다. 약 12일 동안 항온시킨 후 콜로니 수를 세었다.
도 7
그래프는 테스트 화합물인 Ara-C, Ara-C-5'-엘라이딜 에스테르, Ara-C-5'-스테아릴 에스테르, Ara-C-5'-에이코센 에스테르 및 Ara-C-5'-페트로셀린 에스테르의 생체외 비교를 보여준다. 그 결과는 미처리 대조군에 비해 90%로 세포 생존율을 감소시키는 데 필요한 투여량으로 주어졌다. 그래프로부터 알 수 있는 바와 같이, Ara-C 자체와 비교하여 Ara-C 에스테르에 노출시킨 후 NHIK 3025 세포의 상당히 높은 불활성화도가 관찰되었다. 10% 생존 수준에서의 투여량 변경 인자는 Ara-C와 비교하여 Ara-C-에스테르에 대하여 3 내지 5의 범위내이다. 이것은 Ara-C 에스테르에 대해 관찰된 것과 유사한 감소된 콜로니 형성 성능을 얻기 위해서는 Ara-C를 3 내지 5배로 더 많이 투여하여야 한다는 것을 의미한다.
도 8
이 결과는 NHIK 3025/DDP세포의 4 시간 처리를 통해 얻었다. Ara-C의 효과와 비교하여 Ara-C-5'-엘라이데이트 에스테르의 상승된 효과는 NHIK 3025 세포내에서 관찰된 상승효과와 유사한 것으로 관찰되었다. 상승된 효과는 시스-DDP에 대한 내성에 좌우되지 않는다.
도 9
상기 그래프는 테스트 화합물인 Ara-C, Ara-C-5'-엘라이딜 에스테르, Ara-C-5'-스테아릴 에스테르, Ara-C-5'-에이코센 에스테르 및 Ara-C-5'-페트로셀린 에스테르의 생체외 비교를 보여준다. 세포를 24 시간 동안 노출시켰다. 가장 높은 불활성화도는 Ara-C-5'-스테아릴 에스테르에 대해 관찰되었으나 강화된 효과 또한 엘라이딜 및 페트로셀린 에스테르에 대해 관찰되었다.
라지(Raji) 인체 B-림프종 세포 - 누드 레트에서의 연수막 암종 모델
사용된 모델은 종양의 연수막 성장에 대한 누드 레트에서의 종양 모델이다. B-세포 종양주 라지의 1×106개 세포를 4-5주 된 누드 레트의 대조(cisterna magna)를 통해 척수의 유체내로 주입하였다. 치료되지 않는다면 상기 동물은 12-14주 후 신경학적 증상을 발현한다. 마취된 동물의 대뇌내로 3 또는 4 환 주사물을 사용하여 40㎕씩 대조내로 주사하도록 처리하였다. 세포 접종 1 일 후 치료를 시작하였다. 테스트 화합물은 Ara-C-5'-엘라이딜 에스테르(미포내) 및 Ara-C이었다. Ara-C를 최대 허용가능한 투여량(MTD) 및 Ara-C-5'-엘라이딜 에스테르에 대한 동몰량의 투여량 모두에서 투여하였다. 대조군 동물(NaCl로 처리) 또는 중공 리포좀(Ara-C 에스테르를 함유하지 않는 미포)은 약 14일후 중추 신경계로부터 증상을 나타냈다.
도 10
1, 2 및 4일째에 Ara-C-엘라이데이트를 포함한 3 환을 주사하므로써, 도 10에 도시된 바와 같이 13일로부터 30.5일까지의 지연된 평균 사망일을 통해, Ara-C에 비해 상기 증상의 자유 잠복기가 135% 까지 증가되었다. 한 마리의 레트가 70일 이상 동안 생존하였으며 이는 치료된 것으로 생각된다. 어떠한 종양도 76일째의 부검에서 볼 수 없었다. 이러한 질병을 갖지 않는 생존개체의 증가는 상이한 유형의 인간종양과 비교가능한 모델에서 테스트 된 기타의 치료적 대안을 사용하여 얻은 결과에 비해 우수하였다.
도 11
뇌내에서 라지 세포를 접종하고, 4 환 투여량으로 치료한 누드 레트를 사용하는 추가의 실험으로부터 얻은 생존 곡선을 본 도면에 도시하였다. 1, 2, 3, 4일 째 하나의 일일 환 투여량을 대조내로 투여하였다. 전술한 실험에서와 같이, Ara-C에 대해서 어떠한 효과도 관찰되지 않았으며, Ara-C의 최대 허용가능한 투여량(MDT)에서도 또는 Ara-C-엘라이데이트에 대한 동몰량의 투여량에서도 효과는 관찰되지 않았다. 상기 그룹인 소정의 Ara-C-엘라이데이트에 대한 결과는 전술한 실험에서 보다 훨씬 더 놀랄만하였다. 5마리의 레트 중 3 마리는 여전히 생존하였으며 70일째에도 증상이 없었다. 그것들은 치료된 것으로 여겨졌다. 이것은 가장 유망하였다. 6마리중 5마리의 대조군 레트가 13일 째에 죽었다. 여섯번째의 대조군은 종양 세포의 주사후 주사기내로 척수 유체의 역흐름을 갖지 않았으며 70일 후 어떠한 신경학적 증상도 갖지 않았다. 통상의 과정에 따라 이들 동물을 상기 결과 외로 두었다.
탈피(Molt) 4 인체 림프종 세포 - 누드레트에서의 연수막 암종증 모델
사용된 모델은 종양의 연수막 성장에 대한 누드 레트에서의 종양 모델이다. T-세포 종양 주 탈피 4의 106개의 세포들을 4-5주 된 누드 레트의 대조를 통해 척수 유체내로 주입하였다. 치료하지 않는 다면 그 동물은 20-22일 후 신경학적 증상을 나타낼 것이다. 마취된 동물의 대뇌내로 4 환 주사물을 40㎕씩 대조내에 주사하여 치료하였다. 세포 접종 1 일 후 치료를 시작하였다. 테스트 화합물은 Ara-C-5'-엘라이딜 에스테르(미포내) 및 Ara-C이었다. Ara-C를 최대 허용가능한 투여량(MTD) 및 Ara-C-5'-엘라이딜 에스테르에 대한 동몰량의 투여량 모두에서 투여하였다. 대조군 동물(NaCl로 처리)은 약 20일 후 중추 신경계로부터 증상을 나타냈다.
도 12
뇌내에 탈피 4 림프종 세포를 주사하고, 대조내에서 4 회 치료한 레트에 대해 시간의 함수로서의 생존율을 도 12에 도시하였다. 이러한 초기의 연구에서는, 사망의 개시는 Ara-C 또는 대조군을 수용한 동물과 비교하여 Ara-C-엘라이데이트를 수용한 동물에 대해 지연되었다. 그룹 당 동물의 수는 대조군(7), Ara-C-엘라이데이트(3) 및 Ara-C(5)였다.
라지 인간 B-림프종 세포를 사용하는 빈혈성 백혈병 모델
SCID 마우스들에게 1×106라지 인간 B-림프종 세포를 정맥내 주사하였다. Ara-C-엘라이데이트 20mg/kg/일 또는 Ara-C 또는 대조군 200mg/kg/일을 포함하는 종양세포를 주사한 후 7, 9, 11, 13 및 15일째에 그 마우스들을 치료하였다. 동물들은 종양 성장의 결과로서 뒷다리에 마비를 나타냈다. 상이한 치료방법으로 치료한 상기 동물에 대한 평균 사망 일 수는 도 13에 도시하였다.
도 13
라지 인체 B-림프종 세포를 정맥내로 주입하고, Ara-C-엘라이데이트, Ara-C 또는 대조군을 사용하여 7, 9, 11, 13 및 15일째에 각각 주사하여 치료한 SCID 마우스의 평균 생존수를 본 도면에 도시하였다. 투여량은 Ara-C-엘라이데이트에 대해서는 20mg/kg이고, Ara-C에 대해서는 200mg/kg이었다. 동몰량을 기준으로, Ara-C 투여에 비해 20배 감소시킨 Ara-C-엘라이데이트의 투여량은 대조군 및 Ara-C 치료된 동물에 비해 평균 생존율을 증가시켰다. 각각의 그룹에서의 동물의 수는 7이었다.
도 14
라지 인체 B-림프종 세포를 정맥내로 주사하고, Ara-C-엘라이데이트, Ara-C 또는 대조군을 7 내지 11 일간 하루에 한 번씩 복강내 주사하여 치료한 SCID 마우스의 평균 생존수를 본 도면에 도시하였다. 하루 걸러 한 번씩이 아닌 매일 반복하여 치료하는 경우 Ara-C-엘라이데이트에 대한 평균 생존 시간은 크게 연장되었다.
세포 전사 인자 NFkappaB의 활성화
β-갈락토시다아제에 대한 유전자를 함유한 CMV 촉진제/강화제로 안정하게 형질감염된 인간의 SW480 결장 선암 세포를 사용하였다. 전사 인자 NFkappaB의 활성화는 세포질내에 효소 β-갈락토시다아제의 양을 강화시켰다. β-갈락토시다아제의 양은 파라미터로서 570nm에서의 광학적 밀도를 사용하여 정량되었다. SW380 세포는 테스트 화합물에 4 시간 동안 노출시키기 전에 2-3일 동안 항온하였다. 그 세포를 세척하고 제조하였으며 광학적 밀도를 상이한 화합물에 대하여 기록하였다.
도 15
Ara-C에 대한 노출 후의 β-갈락토시다아제 활성은 측정되지 않았으나, β-갈락토시다아제 활성의 실질적인 증가는 Ara-C-엘라이데이트에 노출된 후 570nm에서 광학적 밀도가 증가하는 것으로서 관찰되었다. 이것은 전사 활성화제 단백질 NFkappaB의 놀랍게도 높은 유도현상이 Ara-C-엘라이데이트를 사용하여 얻어진다는 것을 나타낸다. NFkappaB는 면역 인자들의 범위의 유전자 대조군내에 포함되고, Ara-C-엘라이데이트에 의한 이러한 활성화는 Ara-C-엘라이데이트에 대하여 관찰된 개선된 항암효과를 설명할 수 있다. Ara-C-엘라이데이트에 의한 특정한 면역 세포의 자극을 예상할 것이다. 이것은 빈혈성 백혈병 및 림프종의 치료에 특히 유익할 수 있다.
쥐의 TLX/5 림프종에 대한 Ara-C-엘라이데이트 대 Ara-C의 항 종양 활성
20-25g의 무게를 갖는 CBA 마우스에 0일 째에 1×105TLX/5 종양 세포를 피하내에 서혜부(inguinal)로 접종하였다. Ara-C-엘라이데이트 또는 Ara-C를 복강내로 3, 4, 5, 6 또는 7일째에 투여하였다. 투여량은 6.25 내지 50mg/kg/일이었다. 5마리의 치료 그룹 및 10마리의 종양에 걸린 대조군을 사용하였다. 수명(ILS)의 증가활성을 대조군에 대하여 평가하였다.
도 16
Ara-C-엘라이데이트 또는 Ara-C로 5일간 복강내 치료한 후 TLX/5 림프종 종양을 앓고 있는 마우스 및 그것들의 수명의 증가%(그룹 당 5 마리의 대표값)를 본 도면에 도시하였다. Ara-C는 투여량 25mg/kg에서만 활성을 나타내는 반면, Ara-C-엘라이데이트는 12.5mg/kg 및 25mg/kg의 투여량에서 활성을 나타내었다. 수명의 최대 증가율은 Ara-C에 대한 32.7%에 비해 Ara-C-엘라이데이트에 대해 47.2%였다.
혈관주위 세포종 세포를 복강내 접종한 SCID 마우스 내의 Ara-C에 대한 Ara-C-엘라이데이트의 항 종양 활성
SCID 마우스에게 PV/2b/35 혈관주위세포종 세포를 복강내 접종하였다. 미포내에 제조된 Ara-C-엘라이데이트, DMSO내에 용해된 Ara-C-엘라이데이트, PBS내에 용해된 Ara-C 중의 하나를 하루에 25mg/kg씩 한 주에 5일 간 치료하였다. 대조군은 각각 중공 미포, DMSO 또는 PBS이었다. 주말동안에는 동물을 치료하지 않았다. 생존은 상기 연구의 종말점이었다.
도 17
PV/2b/35 혈관주위세포종 세포를 복강내 접종한 SCID 마우스의 생존.
생존율은 Ara-C-엘라이데이트를 사용하여 치료한 동물에 대하여 크게 향상되었다. 대조군에 비해 강화된 생존율을 미포내에 제조된 Ara-C-엘라이데이트 및 DMSO 내에 용해된 Ara-C-엘라이데이트에 대해 관찰하였다.
도 18
여기에 제시된 결과는 누드 마우스에서의 신경교아세포종 종양 성장에서 5'-Ara-C-엘라이딜 에스테르의 연구로부터 나온 것이다. 신경교아세포종 세포주 U-118(Uppsala)조직 배양물을 누드 마우스 내에 피하내로 주사하였다. 성장하는 종양의 소량의 분획(2×2mm)을 새로운 쥐에게 주입하였다. 그 피하내 종양은 여러 동물에게서 다소 상이한 성장율을 보여주나, 4-6mm크기에서 Ara-C 에스테르의 미포 용액 10mg/ml를 종양내로 주사하였다. 실질적인 종양 크기에 따라, 동물은 테스트 물질의 동일한 상대적인 양을 수용하였다. 대조군에게는 염수를 주었다. 그 성장율은 상대적인 종양 부피(RTV)로서 기록되었다. 대조군 종양은 그후 이러한 암 유형에 대해 전형적인 매우 노말한 성장 패턴을 보였다. 주목되는 것은 치료된 동물에게서 종양성장이 완전히 중단된다는 것이다. 또한, 상기 동물에게서 독성의 부작용에 대한 어떠한 신호도 보이지 않았는 데 Ara-C의 경우에는 빈혈 또는 출혈의 발현과 함께 골수에 손상이 있었으며, CNS 교란의 어떠한 신호도 보이지 않았다.
수컷 레트에게 정맥내 투여된14C-Ara-C-엘라이데이트 및14C-Ara-C 투여된 약력학, 분배, 신진대사 및 혈장의 비교
동몰량의 투여량으로 수컷 레트에14C-Ara-C-엘라이데이트 5mg/kg 및14C-Ara-C 2.4mg/kg를 정맥내 투여하였다. 총 방사활성의 혈장 농도 및 신진대사산물의 혈장농도를 상이한 시간점에서 측정하였다. 총 방사활성의 조직 농도를 주사후 120 시간 이하의 상이한 시간점에서 일정한 범위의 조직으로부터 측정하였다. 간 조직을 추출하여 주사후 72 시간까지 신진대사산물의 농도를 측정하였다. Ara-C-엘라이데이트의 조직 분포는 Ara-C의 분포에 비해 현저히 변경되었다. 대부분의 조직에서의 최대 농도는 눈에 띌 정도로 높았으며14C-Ara-C-엘라이데이트 투여 후 늦은 시간점에서, 특히 전체-혈액/혈장, 비장, 간 및 폐에서 나타났다. 근육, 타액샘, 피부 및 방광에서의 최대농도는 더 낮았다.14C-Ara-C-엘라이데이트를 투여한 후 0.08 시간에서의 총-혈액내 투여량의 비율은 64.7%였으며, 이는14C-Ara-C를 투여한 후의 이 시간에서의 전신계 순환내에 존재하는 비율 보다 눈에 띌 정도로 높았다(7.76%). 신장계를 통한 혈장은 Ara-C 자체에 비해 상기 엘라이데이트에 대하여 훨씬 더 느려졌다. 조직으로부터의 제거는14C-Ara-C 를 투여하는 경우 조직으로부터 제거되는 것에 비해14C-Ara-C-엘라이데이트에 대해 훨씬 느려졌다.
표 1
최대농도에 대해 상응하는 시점을 갖는 동몰량의14C-Ara-C-엘라이데이트 또는14C-Ara-C를 투여한 후 방사 활성의 최대 농도.
하기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 최대 농도는 두 화합물에 대하여 상이한 조직 및 상이한 시점에서 발생하였다.
| 조직 | 14C-Ara-C-엘라이데이트(tmax시간) | 14C-Ara-C(tmax시간) |
| 비장 | 175.2(0.25) | 2.406(0.08) |
| 혈장 | 55.60(0.08) | 3.058(0.08) |
| 총-혈액 | 47.32(0.08) | 2.707(0.08) |
| 간 | 42.37(1시간) | 2.526(0.08) |
| 혈액 세포 | 34.37(0.08) | 2.201(0.08) |
| 폐 | 28.97(0.08) | 2.144(0.08) |
| 대정맥 | 17.29(0.08) | 1.887(0.25) |
| 골수 | 13.29(1시간) | 1.950(0.08) |
| 유방 | 10.15(0.08) | 1.916(0.25) |
| 신장 | 9.108(0.08) | 7.752(0.08) |
| 전립선 | 9.014(4시간) | 2.810(0.25) |
| 하수체 | 8.359(0.08) | 0.931(0.08) |
| 대동맥 | 7.795(0.08) | 2.213(0.08) |
| 방광 | 6.421(4시간) | 13.07(1시간) |
| 부신선 | 5.229(0.08) | 1.764(0.08) |
| 타액선 | 2.366(0.25) | 2.505(0.08) |
| 누액선 | 4.438(4시간) | 2.460(0.08) |
| 림프절 | 2.831(1시간) | 2.222(0.08) |
| 피부 | 1.793(0.25) | 2.189(0.08) |
| 근육 | 1.990(0.25) | 2.158(0.08) |
| 췌장 | 2.817(0.08) | 2.148(0.08) |
| 흉선 | 2.090(0.25) | 2.054(0.08) |
| 뇌 | 1.408(0.08) | 0.233(1시간) |
표 2
14C-Ara-C-엘라이데이트(5mg/kg) 또는14C-Ara-C(2.4mg/kg)을 수컷 레트에게 정맥내 투여한 후 방사활성의 배출.
뇨내의 방사활성의 배출율은14C-Ara-C 에 대한 것 보다14C-Ara-C-엘라이데이트에 대하여 더 느리다.
| 샘플/시간(시) | 14C-Ara-C-엘라이데이트 | 14C-Ara-C |
| 0-6 | 59.1±3.7 | 85.3±3.1 |
| 6-24 | 34.1±2.5 | 8.8±1.9 |
| 24-48 | 2.7±0.8 | 0.5±0.3 |
| 48-72 | 0.5±0.1 | 0.2±<0.1 |
| 72-96 | 0.2±0.1 | 0.2±0.1 |
| 96-120 | 0.1±<0.1 | 0.1±0.1 |
도 19
Ara-C-엘라이데이트(P-Ara-C-el) 및 신진대사산물 Ara-C(P-Ara-C) 및 Ara-U(P-Ara-U)의 간 농도를 도 15에서의14C-Ara-C-엘라이데이트 주사후 시간의 함수로서 뿐만아니라 Ara-C(Ara-C) 및 신진대사산물 Ara-U(Ara-U)의 농도를14C-Ara-C 자체를 주사한 후의 시간 함수로서 플롯하였다. Ara-C-엘라이데이트의 주사로 인해 Ara-C-엘라이데이트 및 Ara-C 모두에 대한 레트-간의 노출을 실질적으로 증가시키고 연장시켰다. 단, 24시간 까지 Ara-U 는 감지되지 않았다. 이것은 이같은 Ara-C의 투여후 Ara-C의 간 농도와 매우 대조된다. Ara-C의 간 농도는 4일 후 감지되지 않을 정도로 감소되며, 이때 모든 시점에서 신진대사산물 Ara-U가 존재한다.
도 20
14C-Ara-C-엘라이데이트를 정맥내 투여한 후 Ara-C-엘라이데이트 및 신진대사산물 Ara-C 및 Ara-U의 혈장 농도를 시간의 함수로서 도시하였을 뿐아니라14C-Ara-C를 정맥내 투여한 후의 Ara-C 및 신진대사산물 Ara-U의 혈장농도를 시간의 함수로서 도시하였다. Ara-C-엘라이데이트 투여는 Ara-C의 혈장농도를 증가시켰는 바, 이는 Ara-C를 투여한 후의 24 시간에 비해, 투여후 혈장내에서 72시간 까지 감지가능한 수준을 가졌다. Ara-U에 비해 Ara-C의 신진대사산물은 범위가 작았으며, Ara-C-엘라이데이트를 수용한 동물에서 더 느리게 시작하였다.
도 21
총 방사활성의 조직 농도를14C-Ara-C-엘라이데이트(P) 또는14C-Ara-C중의 하나를 정맥내 투여한 후 시간의 함수로서 플롯하였다. 그래프에 도시된 조직은 간, 비장, 폐, 뼈 및 골수였다.14C-Ara-C-엘라이데이트를 주사한 후의 방사활성의 농도는 모든 상응하는 조직에 대하여 120시간이하의 모든 시점에서 더 높았다.
본 발명의 Ara-C 에스테르는 투여를 위한 종래의 담체 및 부형제와 함께 제형화될 수 있다.
신경교종 및 기타의 고형 뇌 종양을 치료하기 위한 가장 유망한 방법으로서, 이제, 본 발명자들은 공격하고자 하는 종양의 부위에서 활성 화합물을 국소적으로 침착시키는 것을 상상하였다. 이를 위해, 활성 화합물은 레시틴 미포 제제로서 제시되는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 뇌 전이의 바람직한 치료는 Ara-C 에스테르로 된 제제를 척수 유체내로 또는 종양 부위내로 투여 펌프 또는 유사한 디바이스를 사용하여 투여하는 것에 의할 것이다.
또한 본 발명의 Ara-C 에스테르는 소장 또는 경구를 통해 전신계로 투여될 수 있다.
소장내 투여에 있어서, 본 발명의 활성 화합물을 연성 또는 경성 젤라틴 캡슐, 정제, 그래뉼, 그레인 또는 분말, 당제, 시럽, 현탁액 또는 용액으로 제공할 수 있다.
경구적으로 투여되는 경우, 주사 또는 주입 용액, 현탁액 또는 에멀션과 같은 Ara-C 에스테르의 제제가 적당하다.
그 제제는 비활성 또는 약동력학적 활성 첨가제 및 제제 분야의 당업자에게 공지된 것을 함유할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 그래뉼은 일련의 결합제, 충전물질, 유화제, 담체 물질 또는 희석제를 함유할 수 있다. 액체 제제는 예컨대, 멸균 용액의 형태로 제공할 수 있다. 캡슐은 활성 성분외에도 충전 물질 또는 점도부여제를 함유할 수 있다. 또한, 향-개선 첨가제 및, 보존, 안정화, 수분-보유 및 유화제로서 통상 사용되는 물질들, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제 및 기타의 첨가제 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제제를 투여하는 투여량은 사용 형태 및 사용 경로 뿐아니라 환자의 요건에 따라 다양할 것이다. 일반적으로 평균적인 성인 환자에게 전신계 요법으로서의 일일 투여량은 약 0.1-150mg/kg체중/일, 바람직하게는 1-50mg/kg체중/일이다. 국소 투여용으로는, 연고를, 예컨대 약학적 제제의 0.1 내지 10중량%, 특히 0.5 내지 5중량%로 함유할 수 있다.
본 발명자는 상기 Ara-C 에스테르를 함유하는 약학적 제제가 항산화제, 예를 들면, 토코페롤, n-메틸-토코페라민, 부틸화된 히드록시아니솔, 아스코르브산 또는 부틸화된 히드록시톨루엔을 함유할 수 있기를 원한다.
결합 요법, 즉 본 발명의 Ara-C에스테르 투여를 기타의 요법 즉, 수술, 방사능 치료 및 화학요법과 병행하는 것 또한 고려한다. 예를 들면, 뇌 종양의 바람직한 치료는 수술 및 본 발명의 Ara-C에스테르를 전신 또는 국소적으로 투여하는 것에 의한 치료를 병행하는 것일 수 있다.
본 발명에 사용된 Ara-C의 에스테르는 일반적으로 하기의 반응식 1을 따라 제조될 수 있다.
여기서, Nu-OH는 Ara-C를 나타내며, O는 Ara-C의 당 부위의 3' 및 5'위치에 있는 산소이고, Fa는 포화 또는 불포화 C18또는 C20지방산의 아실기이고, X는 Cl, Br 또는 OR'(여기서 R'은 Fa, COCH3, COEt 또는 COCF3이다)일 수 있다.
그러므로, 반응은 뉴클레오시드의 아실화에 의해 진행된다. 이는 지방산의 적당한 반응 유도체, 특히 산 할라이드 또는 산 무수물을 사용하여 달성된다. 산 염화물과 같은 산 할라이드를 사용하는 경우, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘 또는 N,N-디메틸아미노피리딘과 같은 3차 아민을 상기 반응 혼합물에 첨가하여 유리된 할로겐화 수소산을 결합시킨다. 반응은 N,N-디메틸포름아미드 또는 할로겐화된 탄화수소(예, 디클로로메탄)와 같은 비반응성 용매중에서 수행되는 것이 바람직하다. 만약 전술한 3차 아민 촉매중 바람직한 어느 것을 용매로서 사용할 수 있다면, 적당히 과량으로 존재하도록 주의하여야 할 것이다. 그 반응은 5 내지 25℃에서 유지되어야 하는 것이 바람직하다. 24 내지 60시간의 기간 동안, 그 반응은 실질적으로 완결될 것이다. 반응의 진행은 박층 크로마토그래피(TLC) 및 적당한 용매 시스템을 사용하여 반응을 계속 진행시킬 수 있다. TLC에 의해 측정되는 바와 같이 반응이 완결되면, 그 생성물을 유기 용매로 추출하고 크로마토그래피 및/또는 적당한 용매 시스템으로부터의 재결정에 의해 정제하였다. 하나 이상의 히드록시 기 및 또한 아미노기가 Ara-C 내에 존재하므로, 아실화된 화합물의 혼합물을 생성할 것이다. 요구되는 모노- 및 디-O-에스테르 각각은 예를 들면, 크로마토그래피, 결정화, 초임계 추출 등에 의해 분리할 수 있다.
R1및 R2가 동일한 아실기인 화학식 (I)의 디에스테르 화합물을 제조하고자 하는 경우, 적당한 아실 클로라이드를 과량으로 사용하는 전술한 방법을 사용하는 것이 바람직하다.
R1및 R2가 상이한 화학식 (I)의 디에스테르 화합물을 제조하기 위해서는, 먼저 3'- 또는 5'-모노에스테르를 제조하고 그후 상기 모노에스테르를 적당한 아실 클로라이드와 반응시키는 것이 바람직하다.
이는 하기한 실시예들에 의해 예시될 것이다.
도 7, 8, 9에 도시된 바와 같이, 본 발명자들은 Ara-C의 3'- 및 5'-O-에스테르 및 특정한 포화 및 불포화 지방산은 Ara-C 자체 및 또한 기타의 모노에스테르 및 디에스테르에 반하여 상이한 종양들에 대해 우수한 활성을 보이는 것을 발견하였다.
본 발명자들은 통용(마우스의 복강내로 빈혈성 백혈병 세포를 주사하여 복강내 치료)되는 테스트 모델이 실제 임상적 상황에 대해서보다 생체외 모델에 더욱 필적하며, 이하에 기술되는 바와 같이 본 발명에 사용된 선택된 Ara-C 에스테르의 특히 가치있는 특성을 가렸을 수 있다는 것을 느꼈다.
더욱 구체적으로, 본 발명에 사용된 3'- 및 5'-O-에스테르는 C18또는 C20포화 및 모노 불포화 지방산으로부터 유도되는 것이다.
그러므로, 본 발명에 사용되는 에스테르는 하기 화학식 1에 의해 표현된다.
상기식 중, R1및 R2은 각각 수소, 및 C18- 및 C20-포화 및 모노-불포화 아실기이고, 단, R1및 R2은 동시에 수소일 수는 없다.
모노-불포화 아실기의 이중결합은 시스 또는 트랜스 배열중 어느 것일 수 있으며 치료 효능은 어떤 배열을 사용하는가에 따라 달라질 수 있다.
또한 상기 모노-불포화 아실기의 이중결합의 위치는 그것의 활성에 영향을 미치는 것으로 보인다. 현재 본 발명자들은 ω-위치에 불포화도를 갖는 에스테르를 사용하는 것을 선호한다. (명명법의 ω-시스템에서는, 모노불포화된 지방산의 이중 결합의 위치(ω)는 말단의 메틸기로부터 세는 데, 예를 들면, 에이코세논산(C20: 1 ω-9)은 사슬내에 20개의 탄소원자를 가지며 사슬의 메틸 말단으로부터 세어서 탄소원자 9 및 10사이에 하나의 이중결합을 형성하는 것이다). 그러므로, 본 발명자들은 올레산(C18: 1, ω-9, 시스), 엘라이딘산(C18: 1, ω-9, 트랜스) 및 에이코세논산(C20: 1, ω-9, 시스) 및 (C20: 1, ω-9, 트랜스) 및 스테아르산(C18: 0) 및 에이코사논산(C20:0)으로부터 유도된 Ara-C 에스테르를 사용하는 것을 선호한다.
3'-0- 및 5'-O-모노에스테르 및 3', 5'-O-디에스테르는 모두 본 발명에 따라 상이한 종양을 치료하는 데 사용할 수 있으나, 일반적으로 5'-O-모노에스테르가 바람직하다. 3',5'-O-디에스테르는 지방친화성이 유리한 경우, 예를 들면 지질 조직 내에서 흡수 또는 섭취하는 경우에 유용한 것으로 기대된다.
R1및 R2가 수소, 엘라이도일, 올레오일, 스테아로일, 에이코세노일(시스 또는 트랜스) 및 에이코사노일로부터 각각 선택되는 화학식(I)의 화합물(단, R1및 R2은 동시에 수소, 올레오일 또는 스테아로일일 수 없는 바, R2가 올레오일 또는 스테아로일인 경우 R1은 수소일 수 없으며, R1이 엘라이도일, 올레오일 또는 스테아로일인 경우 R2는 수소일 수 없음)은 선행기술에서 이전에 보고되지 않았던 신규한 화합물이다.
더욱 구체적으로 화학식 (I)의 이들 신규한 화합물은 R1및 R2가 수록된 하기 표 1a 및 1b에서 정의된다.
| R1 | R2 |
| 수소 | 엘라이도일 |
| 수소 | 에이코세노일(시스) |
| 수소 | 에이코세노일(트랜스) |
| 에이코세노일(시스) | 수소 |
| 에이코세노일(트랜스) | 수소 |
| 에이코세노일(시스) | 에이코세노일(시스) |
| 에이코세노일(트랜스) | 에이코세노일(트랜스) |
| 에이코세노일(시스) | 에이코세노일(트랜스) |
| 에이코세노일(트랜스) | 에이코세노일(시스) |
| 에이코세노일(시스) | 엘라이도일 |
| 에이코세노일(트랜스) | 엘라이도일 |
| R1 | R2 |
| 엘라이도일 | 에이코세노일(시스) |
| 엘라이도일 | 에이코세노일(트랜스) |
| 에이코세노일(시스) | 올레오일 |
| 에이코세노일(트랜스) | 올레오일 |
| 올레오일 | 에이코세노일(시스) |
| 올레오일 | 에이코세노일(시스) |
| 에이코사노일 | 에이코사노일 |
| 에이코사노일 | 스테아로일 |
| 스테아로일 | 에이코사노일 |
| 엘라이도일 | 스테아로일 |
| 에이코세노일(시스) | 스테아로일 |
| 에이코세노일(트랜스) | 스테아로일 |
| 엘라이도일 | 에이코사노일 |
| 에이코세노일(시스) | 에이코사노일 |
| 에이코세노일(트랜스) | 에이코사노일 |
| 스테아로일 | 올레오일 |
| 올레오일 | 스테아로일 |
Ara-C의 사용에 대한 제한인자는 시티딘 디아미나아제 및 데옥시시티딘-모노포스페이트(dCMP) 디아미나아제에 의해 Ara-C가 불활성 신진대사산물로서 분해한다는 것이다. 본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 모노에스테르는 이들 탈활성용 효소에 대해 불량한 기질이라는 것을 발견하였다. 이러한 차이는 이들 에스테르-유도체가 악성 종양, 특히 RES 및 CNS에서의 악성 종양의 전신계 또는 국소계 치료를 위해 Ara-C 자체 보다 적합하다는 것을 암시할 수 있다.
이것은 도 10, 11, 12에 도시된 빈혈성 백혈병 뇌-전이 모델에서 그리고 Ara-C 자체가 활성이 없는 특히 도 11에 도시된 더욱 공격적인 B-세포 림프종을 사용하여 명확하게 입증되었다.
골수성 빈혈성 백혈병의 임상적 치료에서, Ara-C의 급속한 불활성화는 Ara-C의 합리적으로 안정한 치료 활성 혈장 농도를 확립하기 위하여 5-7일간에 걸쳐 연속적으로 Ara-C주입하므로써 보충되었다. 본 발명자들은 방사능 표식된 Ara-C 및 Ara-C-5'-엘라이딘산 에스테르의 동일 몰량을 레트에게 정맥내 투여한 후 신진대사율 및 배출 프로파일면에서 유리한 변화가 얻어진다는 것을 발견하였다. 표 1 및 도 20에서 알 수 있는 바와 같이, Ara-C-엘라이딘 산 에스테르를 투여하면 높은 초기 총 혈액 농도 및 혈장 농도를 얻으며, Ara-U로 느리게 전환한다. 본 발명의 에스테르인 Ara-C로부터 Ara-U로의 탈아민화는(본 명세서에서는 엘라이데이트로서의 투여에 의해 예시됨), 현저히 점점 더 느리게 관찰되며, Ara-C 및 Ara-U 모두의 혈장 농도가 순수한 Ara-C로서 투여될 때의 48시에서 감지되는 분석치의 한계값 이하인 경우, 상기 두 화합물은 여전히 Ara-C-5'-엘라이데이트 투여후 72시에서 정량화될 수 있다. 표 2로부터 알 수 있는 바와 같이, Ara-U(AUC, 0-72시)의 총 혈장량은 상기 두 개의 투여된 화합물에 대한 것과 동일하다. 임상적 상황에서 이러한 결과는 혈액내 Ara-C의 치료활성 농도의 더욱 넓은 범위의 시간 윈도우내에 반영된다. 도 13에 도시된 생체내 빈혈성 백혈병 모델에서는, Ara-C 및 상기 5'-엘라이딘산 에스테르를 비교하며, Ara-C를 사용하여 얻은 것과 유사한 항암 효과가 상기 에스테르의 몰투여량의 1/20을 투여하여 증명된다.
Ara-C를 사용하여 임상에서 보는 유사한 독성 프로파일이 상기 에스테르 유도체를 사용하여 관찰된다면, 치료지수의 향상은 투여량/효능 개선으로서 동일한 차수(×20)의 크기여야 한다.
물론 빈혈성 백혈병 및 세망 내피계(RES)에 한정된 기타의 질병을 치료하는 데 있어서 활성 약물 혈장 농도의 시간 윈도우는 매우 중요하나, RES 조직(간, 비장, 림프, 폐, 장관벽 및 예컨대, 골수 및 전체 혈액내에 존재하는 자유 식세포로 정의됨)내 활성 화합물의 편재화 또한 매우 중요할 것이다. 본 발명자들은 동몰량의 Ara-C 및 Ara-C-5'-엘리이딘산 에스테르의 정맥내 투여에 의해 RES 조직내 활성 약물의 농도가 현저히 높아지며 상기 에스테르 유도체를 투여하는 경우 더욱 넓어진 시간 윈도우를 지속할 것이라는 것을 관찰하였다(도 21 및 표 1). 분포 및 신진대사의 패턴은 더욱 상세하게 연구되고 간으로부터 얻은 결과는 도 19에 수록된다. 상기 에스테르 유도체를 투여한 후 적어도 72시간 동안 치료효과가 현저한 Ara-C 농도가 유지될 것이다. 이것은 원래의 간암 또는 결장직장, 유방, 흑색종 또는 기타 형태의 암의 간 전이의 치료를 가능하게 할 수 있다. 치료는 단일-요법으로서 또는 수술, 방사능 요법 또는 기타의 화학요법과 병행하는 일시적인/면역보강성 치료로서 유효할 수 있다.
또한 기타의 조직내에서 증가된 Ara-C의 농도가 관찰되고, 이는 더 작은 부피의 분배물과 결합하여 통상적으로 Ara-C 치료와 연관되지 않은 암 형태에서의 Ara-C 에스테르를 통한 치료요법에 대해 오픈될 수 있다.
또한 본 발명자들은 본 발명의 에스테르(도 15)가 NFkappaB의 활성화를 큰 정도로 자극하는 반면, Ara-C는 어떠한 자극도 주지 않는다는 것을 예기치 않게 발견하였다. 상기 자극은 통상적으로는 치료용 화학물질을 사용하는 것으로 보이지 않으며 특히 종래의 세포성장억제제를 사용하지 않는 것으로 보이는 생물학적 효과이다. 이것은 빈혈성 백혈병 및 림프종과 같은 면역적격성 세포를 수반하는 종양 질환의 치료에 특히 중요할 수 있다.
내성 암세포의 발달은 현재의 암 화학요법에서 심각한 문제이다. 본 발명자들은 본 발명의 Ara-C 유도체는 상응하는 비내성 세포주에 대해서와 같이Cis-platin 내성 세포(NHIK 3025/DDP) 및 MDR 내성 세포(A549)에 대해서도 동일한 효과를 보인다는 것을 밝혔다(도 7-9). 생각컨대, 이것은 상기 유도체가 다중 약물 내성으로 보이는 현상에 대한 책임이 있는 "gp 120 MDR 펌프"와 같은 세포 약물-유출 메카니즘에 대한 기질이 아니기 때문이다.
Ara-C의 C18및 C20모노 및 디-에스테르는 많은 신생물의 종양의 치료에 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 본 발명자들은 신경교종과 같은 뇌종양 및 육종, 암종과 같은 기타의 종양, 뿐만 아니라 빈혈성 백혈병에 대해 특히 유망한 효능을 발견하였다. 현재, 신경교종은 수술, 방사능 요법 및 세포증식 억제제(예, N,N-시스(2-클로로에틸)-N-니트로소-우레아(BCNU))에 의해 치료된다. 그러나, 이들 치료에 의한 예후(prognosis)는 매우 불량하다.
또한 본 발명의 Ara-C 에스테르를 통해 얻는 유효한 효과는 암종, 육종, 신경교종, 빈혈성 백혈병 및 흑색종과 같은 전이 종양에서 밝혀졌다.
실시예 1
5'-O-(엘라이도일) 1-β-D-아라비노푸라노실-시토신1.2
15㎖ 디메틸아세트아미드(DMA)중의 Ara-C HCl(1.007g, 3.6×10-3몰)의 현탁액에 5㎖ DMA중의 엘라이도일 클로라이드(1.26g, 4.2×10-3몰) 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 22 시간동안 30℃에서 교반하였다. 용매를 고 진공에서 증발시키고 잔여물을 고온 에틸 아세테이트로 처리한 후 여과시켰다. 미정제 생성물을 2M NaHCO3수용액으로 처리하고, 여과시키고, 용출 시스템으로서 클로로포름중의 메탄올(5 30%)을 사용하여 실리카겔 칼럼에서 정제하였다. 균일한 분획들을 재결정하여 백색 고체의 표제 화합물 1.31g(72%)을 수득하였다(m.p. 133-134℃).
1H NMR(DMSO-d6, 300MHZ)δ:7.58(1H,d,H-6), 7.18(2H,br.d,NH2), 6.20(1H,d,H-5), 5.77(1H,d,H-1'), 5.65(2H,m,OH-2' 및 OH-3'), 5.47(2H,m,CH=CH), 4.43(1H,m,H-5'1), 4.30(1H,m,H-5'2), 4.1-4.0(3H,m,H-2',H-3', 및 H-4'), 2.45(2H,t,CH2-COO), 2.05(4H,m,CH2-C=), 1.632(2H,m,CH2-C-COO), 1.35(20H,m,CH2), 0.97(3H,t,CH3).
13C NMR(DMSO-d6, 75MHZ)δ:172.8(COO), 165.59(C4-N), 155.05(C=O 2), 142.86(C-6), 130.11(CH=CH), 92.54(C-5), 86.23(C-1'), 81.86(C-4'), 76.83(C-3'), 74.35(C-2'), 63.77(C-5'), 33.46, 31.95, 31.30, 29.03, 28.97, 28.85, 28.73, 28.52, 28.43, 28.36, 24.48 및 22.12(CH2), 13.97(CH3).
실시예 2
3'-O-(엘라이도일) 1-β-D-아라비노푸라노실-시토신2.3
2-히드록시이소부티르산(1.15g, 12×10-3몰) 및 엘라이도일 클로라이드(3.10g, 10×10-3몰)의 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 티오닐 클로라이드(1.5 ㎖, 21×10-3몰)를 첨가하고 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 감압(40 mmHg)하에서 50℃로 유지하였다. 형성된 2-엘라이도일옥시-2-메틸프로파노일 클로라이드를 임의의 추가 정제과정 없이 사용하고, 13㎖의 무수 아세토니트릴중에 현탁시켰다. 시티딘(0.608g, 2.5×10-3몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 에테르로 처리하였다. 미정제 생성물을 80℃에서 20시간 동안 40㎖의 피리딘-메탄올 1:1에서 교반하였으며, 이 후 증발건조시키고 생성물을 실리카 겔에서 정제하였다. 균일한 분획을 재결정하여 백색 고체의 표제 화합물 0.446g(35%)를 수득하였다(mp. 164-166℃).
1H NMR(DMSO-d6, 300MHZ)δ:7.71(1H,d,H-6),7.2(2H,br.d,NH2), 6.1(1H,d,H-5), 5.88(1H,d,H-1'), 5.81(1H,d,OH-2'), 5.45(2H,m,CH=CH), 5.18(1H,m,OH-5'), 5.06(1H,dd,H-3'), 4.18(1H,m,H-2'), 4.01(1H,m,H-4'), 3.75(2H,m,CH2-C-COO), 1.35(20H,m,CH2), 0.97(3H,t,CH3).
13C NMR(DMSO-d6, 75MHZ)δ:172.15(COO), 165.67(C4-N), 154.95(C=O), 142.72(C-6), 130.11 및 130.08(CH=CH), 92.59(C-5), 86.24(C-1'), 82.75(C-4'), 78.72(C-3'), 72.29(C-2'), 61.15(C-5'), 33.43, 31.97, 31.30, 29.03, 28.99, 28.85, 28.73, 28.53, 28.41, 28.36, 24.40, 22.12(CH2), 13.97(CH3).
실시예 3
5'-O-(시스-11-에이코세노일)1-β-D-아라비노푸라노실-시토신
30㎖ N,N-디메틸포름아미드중의 Ara-C-HCl(0.87g, 3.1×10-3몰)의 현탁액에 30㎖ DMA 중의 시스-11-에이코세노일 클로라이드(1.06g, 3.22×10-3몰) 용액을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 24 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용매를 고 진공에서 증발시키고, 잔여물을 20㎖의 물 및 20㎖의 포화된 NaHCO3용액을 첨가한 60㎖의 비등하는 에탄올중에 용해시켰다. 미정제 생성물을 실온에서 여과시키고 100㎖의 비등 에탄올(물중 60%)중에 용해시켰다. 미정제 생성물을 에틸아세테이트로부터 재결정하여 백색 고체의 표제 화합물 1.1g(66%)를 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHZ)δ:7.45(1H,d,H-6), 7.1(2H,br.d,NH2), 6.08(1H,d,H-1'), 5.65(1H,d,H-5), 5.55(2H,m,OH-2' 및 OH-3'), 5.32(2H,m,CH=CH), 4.25(1H,m,H-5'1), 4.15(1H,m,H-5'2), 4.0-3.85(3H,m,H-2',H-3',H-4'), 2.33(2H,t,CH2-COO), 1.95(4H,m,CH2-C=), 1.5(2H,m,CH2-C-COO), 1.25(24H,m,CH2), 0.85(3H,t,CH3).
13C NMR(DMSO-d6, 75MHZ)δ:172.79(COO), 165.59(C-4), 155.08(C=O 2), 142.78(C-6), 129.60(CH=CH), 92.52(C-5), 86.21(C-1'), 81.82(C-4'), 76.75(C-3'), 74.25(C-2'), 63.76(C-5'), 33.41, 31.30, 29.11, 28.85, 28.72, 28.60, 28.42, 26.57, 24.46, 21.11(CH2), 13.94(CH3).
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Claims (14)
- 하기 화학식 (I)의 Ara-C 유도체 :화학식 I상기식 중, R1및 R2은 수소, 엘라이도일, 올레오일, 스테아로일, 에이코세노일(시스 또는 트랜스) 및 에이코사노일로부터 각각 선택되며, 단 R1및 R2은 동시에 수소, 올레오일 또는 스테아로일일 수 없으며, R2가 올레오일 또는 스테아로일인 경우 R1은 수소일 수 없으며, R1이 엘라이도일, 올레오일, 스테아로일 또는 에이코사노일인 경우 R2는 수소일 수 없다.
- 제1항에서 정의한 화학식 (I)의 Ara-C 유도체를 포함하는 약학적 조성물.
- R1및 R2은 각각 수소, 및 C18- 및 C20-포화 또는 모노불포화 아실기이고, 단, R1및 R2은 동시에 수소일 수 없는 화학식 (I)의 Ara-C 유도체를 종양을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하는 방법.
- 제3항에 있어서, R1및 R2은 수소, 및 포화 또는 ω-9 모노불포화 C18- 및 C20-아실기로부터 선택되는 방법.
- 제4항에 있어서, R1은 수소인 방법.
- 제5항에 있어서, R2는 엘라이도일 또는 에이코세노일(시스 또는 트랜스) 기인 방법.
- 제3항에 있어서, 종양의 국소적 치료를 위한 약학적 제제를 제조하는 데 사용하는 방법.
- 제3항에 있어서, 종양의 전신계 치료를 위한 약학적 제제를 제조하는 데 사용하는 방법.
- 제3항에 있어서, 세망내피계(RES)내 종양의 치료를 위한 약학적 제제를 제조하는 데 사용하는 방법.
- 제3항에 있어서, 중추신경계(CNS)내 종양의 치료를 위한 약학적 제제를 제조하는 데 사용하는 방법.
- 제3항에 있어서, 전이성 종양의 치료를 위한 약학적 제제를 제조하는 데 사용하는 방법.
- 제3항에 있어서, 빈혈성 백혈병의 치료를 위한 약학적 제제를 제조하는 데 사용하는 방법.
- 제1항에서 정의한 화학식 (I)의 Ara-C 유도체 및 그것에 대한 약학적 허용 담체 및 부형제를 포함하는 종양 치료용 약학적 조성물.
- 종양을 앓고 있는 환자에게 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의한 화학식 (I)의 Ara-C 유도체의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 제3항 및 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의한 종양 치료 방법.
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