KR20130142994A

KR20130142994A - 엘라시타라빈 유도체들의 비경구 제제들

Info

Publication number: KR20130142994A
Application number: KR1020137003690A
Authority: KR
Inventors: 사예치 아라비; 핀 미렌; 울레 헨릭 에릭슨
Original assignee: 클라비스 파마 에이에스에이
Priority date: 2010-07-13
Filing date: 2011-07-01
Publication date: 2013-12-30
Also published as: CN103108625A; JP5903097B2; US20130196941A1; AU2011277183A1; TW201216968A; EP2593087A4; EP2593087A1; WO2012008845A1; RU2013105783A; JP2013536167A; RU2571283C2; TWI593415B; CA2805171A1; US8912162B2; AU2011277183B2

Abstract

본 발명은 1-β-D-아라비노퓨라노실시토신(1-β-D-arabinofuranosylcytosine)(시타라빈)의 특정 장쇄 포화되고 단일불포화된 지방산 유도체들을 위한 비경구 제제에 대한 것이다. 특히, 본 발명은 암 치료에 있어, 순응률을 개선하는(ameliorating compliance) 상기 유도체들의 약학적으로 효과적인 투여량을 제공하기 위한, 비경구 약학적 조성물 및 그 제조 방법에 대한 것이다.

Description

엘라시타라빈 유도체들의 비경구 제제들{PARENTERAL FORMULATIONS OF ELACYTARABINE DERIVATIVES}

본 발명은 유효 성분으로서 1-β-D-아라비노퓨라노실시토신(1-β-D-arabinofuranosylcytosine)(시타라빈(cytarabine))의 특정 장쇄 포화 및 단일불포화 지방산 유도체들을 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이다. 특히, 본 발명은 약학적 조성물 및 암 치료에 있어서 순응도(compliance)를 개선하기 위하여 약학적으로 유효한 용량의 상기 유도체를 비경구 투여하기에 적합한, 그 제조 방법에 대한 것이다.

아라-C(Ara-C) 또는 시토사르(Cytosar)로도 알려진 시타라빈(Cytarabine)은

급성 골수성 백혈병의 치료에 있어 화학치료제(chemotherapeutic agent)로서 오랜 기간 알려져 왔다. 시타라빈은 하기 화학식을 갖는다:

본 발명의 약학적 조성물의 유효 성분들은 화학식 Ⅰ의 시타라빈 유도체를 포함한다:

(Ⅰ)

이 때, R₁, R₂ 및 R₃이 모두 수소일 수 없다는 단서를 달고, R₁, R₂ 및 R₃는 수소 및 C₁₈- 및 C₂₀-포화 및 단일불포화 아실기로부터 독립적으로 선택된다.

시타라빈은 고형 종양들에 대하여 한정적인 효율을 가졌으며(Frei et al., Cancer Res. 29 (1969), 1325-1332; Davis et al., Oncology, 29 (1974), 190-200; Cullinan et al., Cancer Treat. Rep. 61 (1977), 1725-1726), 심지어 백혈병 치료에서는, 시타라빈은 그것의 매우 짧은 생물학적 반감기 및 그것의 높은 독성 때문에 제한된 용도만이 발견되었다.

이러한 어려움들을 극복하기 위한 관점에서, 많은 노동자들이 시타라빈의 프로드러그(pro-drug) 유도체들을 제조하고 시험하여 왔다. 예컨대, 하마무라 등(Hamamura et al.)은 시타라빈의 3'-아실 및 3', 5'-디아실 유도체들을 연구하였다(J. Med. Chem. 19 (1976) No. 5, 667-674). 이들 노동자들은 2 내지 22 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 에스터기들을 갖는 많은 시타라빈 유도체들을 제조하고 시험하였고, 이들은 이 화합물들 중 많은 수가 부모 뉴클레오시드 단독보다 마우스에서 L1210 백혈병에 대하여 더 높은 활성을 보이는 것을 발견하였다.

비록 지금까지 3'- 및 5'-아실 유도체들을 포함하는, 시타라빈에 기초한 에스터 프로드러그들로 일을 계속하였지만(예컨대, L1210 백혈병 및 흑색종 B16에 대하여 5'-오레일-시타라빈의 리포좀 제제를 시험한 Rubas et al. in Int. J. Cancer, 37, 1986, 페이지 149-154 참조), 어떠한 약물도 임상에 이용가능하지 않았다.

시타라빈이 고형 종양 치료에 이용되지 않는 주요 이유는 암세포 및 혈장으로부터 유효 약물의 빠른 제거(clearance) 때문이다. 비록 문제가 되는 종양이 인 비트로에서 시타라빈에 민감하다고 하더라도, 신생 조직(neoplastic tissue)에서 약물의 유효한 세포내(intracellular) 수준을 달성하는 것은 불가능하다고 한다. 우리는 화학식 Ｉ의 유도체들이 지속된 반감기를 가지고, 이들 산물들의 약효에 매우 중요한 조직 분포를 변화시켰다는 것을 예전에 보였다(WO 97/05154).

내성 암 세포들의 발달은 현행 암 화학치료의 심각한 문제이다. 화학식 Ｉ의 유도체들 중 하나, 엘라시타라빈(elacytarabine)(5'-O-(트랜스-9''-옥타데세노일)-l-β-D-아라비노퓨라노실시토신)(5'-O-(trans-5-9''-octadecenoyl)-l-β-D-arabinofuranosylcytosine),가 대응하는 비-내성(non-resistant) 세포주에 대하여, 시스-플라틴 내성 세포들(Cis-platin resistant cells)(NHIK 3025/DDP) 및 MDR 내성 세포들(A549)에 대해 동일한 효과를 보였다는 것이 발견되었다. 이는 에스터 유도체들이 다중약물내성으로 간주되는 현상에 책임이 있는, "gp 120 MDR 펌프(gp 120 MDR pump)"와 같은, 세포의 약물 유출 메커니즘을 위한 기질들이 아니기 때문이다.

그럼에도 불구하고 화학식 (Ｉ)의 용해성이 낮은 유도체들의 약학적으로 유효한 양을 비경구 투여에 적합한 약학적 조성물로 만들어 내는 것은 문제를 제기한다. 상기 유도체들의 정맥 내 투여를 위해서, 첨가제들의 조성물들이 선택되어 상기 유도체들이 가용화된다. 화학식 (Ｉ)의 시타라빈 유도체들은 양친매성이며 물과 오일 모두에 잘 용해되지 않는다. 이는 이들을 가용화할 수 있는 잠재적인 첨가제들의 선택을 제한한다. 예를 들어 엘라시타라빈은 탈이온수에서 < 0.1 ㎍/ml의 가용성을 갖고, 25 ℃에서 pH 7.4의 인산완충액에서 < 1 ㎍/ml의 가용성을 갖는다. 또한 전의 제조 연구들은 엘라시타라빈이 대두유 베이스의 에멀젼에서 적절히 용해되지 않는다는 것을 보였는데, 이는 오일 내 약물의 가용성이 낮다는 것이 확인해준다.

만약 제제가 미립자 시스템이라면, 정맥내 투여를 위한 제제에서 입자의 크기에 특정 요구가 있다. 더구나, 비경구 산물은 멸균되어야 하고, 멸균 여과는 종종 약학적 미립자 시스템에 있어 유일하게 실행가능한 방법이다. 이는 이들 제제들의 입자 크기가 멸균 필터의 구멍 크기인 220 nm(0.22 ㎛)보다 작아야 한다는 것을 의미한다. 실제로, 그리고 산업적 스케일의 공정을 위해서, 상기 입자들은 필터가 막히는 것을 피하기 위하여 훨씬 작아야 한다.

또다른 주제는 단일요법(single therapy)으로서 주어질 때 정맥내 엘라시타라빈의 매일 추천되는 용량이 최근 2000mg/m²으로 확정되었다는 것이다. 이는 1.8 m²의 표면적을 갖는 평균적인 환자의 경우, 엘라시타라빈의 총 일일량(daily dose)이 3600 mg일 것이라는 것을 의미한다. 이는 심지어 추가적인 도전들을 내놓는다: a) 환자에게 허용가능하지 않은 많은 부피의 액체의 비경구 투여를 제한하기 위하여 제형 내 약물의 농도를 증가시키려는 요구, b) 적은 양으로 첨가됨에도 불구하고, 항산화제들 및 보존제들의 사용이 전체 투여량의 총 합계가 허용가능하지 않은 수준으로 되는 것을 회피하는 것, c) 상기와 동일한 이유로 첨가된 계면활성제들 및 조-가용화제들의 양을 제한하는 것.

결국, 화학식 (Ｉ)의 에스터 유도체들은 생리학적 pH, 유도체의 종류에 의존하는 속도 및 버퍼로 가수분해되기 쉽다. 이는 제조 및 공정 변수들(process parameters)의 생성 모두에 추가적인 도전들을 제시한다. 약학적 산물이 바로 사용할 수 있는 것(ready-to-use)이 보통 선호된다. 만약 바로 사용할 수 있는 것이라면, 상기 유도체들은 그것들의 총 반감기 기간 동안 비경구 제제의 수성 환경에서 가수분해로부터 보호되어야 한다. 본 발명은 상기 모든 문제들의 해결책을 제시한다.

시타라빈이 고형 종양 치료에 이용되지 않는 주요 이유는 암세포 및 혈장으로부터 유효 약물의 빠른 제거(clearance) 때문이다.

본 발명은 유효성분으로서 화학식 (Ｉ)의 시타라빈 유도체들을 포함하는 비경구 투여에 적합한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

도 1은 엘라시타라빈 약물 산물 공정 흐름도이다.
도 2는 엘라시타라빈, 아라-C 및 아라-U(아라-C의 탈아미노화 대사산물)의 혈장 내 농도, 61 명의 환자들의 평균값이다.

본 발명의 요약

본 발명의 주된 목적은 유효성분으로서 화학식 (Ｉ)의 시타라빈 유도체들을 포함하는 비경구 투여에 적합한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 추가적으로, 부분적으로는 하기 화학식을 갖는 엘라시타라빈(5'-O-(트랜스-9''-옥타데세노일)-1-β-D-아라비노퓨라노실시토신)(5'-0-(trans-9"-octadecenoyl)- 1 -β-D-arabinofuranosylcytosine)의 비경구 제제에 대한 것이다:

분자식: C₂₇H₄₅N₃O₆

분자량: 507.66 g/mol

본 발명은 추가적으로, 부분적으로는, 바람직하게는 pH 6-8인 수성 배지(aqueous medium) 내 엘라시타라빈(또는 그 염들); 하나 또는 그 이상의 인지질들을 포함하는 가용화제; 올레산 나트륨과 같은 조-가용화제, 및 글리세롤과 같은 등장화제를 포함하는 엘라시타라빈 제제에 대한 것이다.

본 발명은 추가적으로, 부분적으로는, 수성 배지 내 엘라시타라빈 지질 베이스의 나노미립자 제제/리포좀(liposomes)의 제조 방법에 대한 것이다.

본 발명은 추가적으로, 부분적으로는, 엘라시타라빈 지질 베이스의 나노미립자 제제를 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 세포 증식성 질환의 치료 방법에 대한 것으로, 상기 환자는 세포 증식성 질환 또는 세포 증식성 질환의 발전 위험이 있는 환자이다. WO 97/05154으로부터 화학식 (Ｉ)의 화합물들이 암 치료에 유용하다는 것이 알려져 있다.

우리는 이제 놀랍게도 비경구 투여에 적합한 약학적 조성물 및 질소 블랭킷 하(under nitrogen blanket) 2-8 ℃에서 보관 시 최소 24달 동안 상기 지방 입자들이 상기 유도체를 시타라빈으로 되는 가수분해로부터 보호하는, 1:20 및 1:7 간, 바람직하게는 1:13 및 1:8 간의 약물의 지방에 대한 몰비를 가지며, 결과적으로 바로 사용할 수 있는(ready-to-use), 인지질들을 베이스로 한 입자 미립자 제제가 되는 화학식 (Ｉ)의 시타라빈 유도체들의 제조 방법을 발견하였다. 게다가, 상기 방법은 난황 유래의 천연 인지질들을 이용하고, 적은 양의 지방산 염의 결합(incorporation)을 통하여 인지질 또한 가수분해로부터 보호된다. 형성된 지방 나노입자들은 <50 nm의 유체역학적 직경을 갖고, 수비게 멸균-여과될 수 있다. 게다가, 상기 제조 방법은 상기 나노입자들 내 높은 약물 로딩의 안정화에 기여하며, 수성 멸균 상품의 제조에 적합한 산업적 규모가 될 수 있는 것이다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명의 주요 목적은 유효성분으로서 화학식 (Ｉ)의 시타라빈 유도체들을 포함하는 비경구 투여에 적합한 천연 인지질을 베이스로 한 약학적 조성물을 제공하는 것으로, 이는 암 치료에 있어서 상업적으로 이용 가능한 시타라빈 제품만큼 효과적이거나 이보다 더 효과적인, 상기 유도체들의 약학적으로 유효한 용량을 제공한다.

본 발명의 이 목적 그리고 다른 목적들은 첨부된 특허청구범위에 기재된 대로, 약학적 조성물 및 그 제조 방법에 의하여 달성된다.

유효한 약학적 성분

본 발명의 예에 따라, R₁, R₂ 및 R₃가 모두 수소일 수 없다는 전제 하, R₁, R₂ 및 R₃가 수소 및 C₁₈- 및 C₂₀- 포화 및 단일불포화 아실기로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (Ｉ)의 시타라빈 유도체, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로서 포함하는 약학적 조성물이 제공되며, 그 유효성분은 인지질들 내 용해되거나 분산된다:

(Ｉ)

본 발명의 바람직한 예에 따라, 상기 약학적 조성물의 인지질들은 단독 또는 다른 다른 인지질들과 결합한 중성으로 차지된 인지질(neutrally charged phospholipid)을 포함한다.

사타라빈은 4 개의 유도체합성될 수 있는 기능들을 갖는데, 즉 5'-, 3'- 및 2'- 하이드록실기 및 N⁴- 아미노기이다. 2'-하이드록실기의 반응성은 이 맥락에서 한정되며, 고려되지 않을 것이다. 각각의 기는 선택적으로 에스터 또는 아마이드 유도체로 변형될 수 있으나, 디-어덕트들(di-adducts)(디-에스터들 또는 에스터-아마이드들) 및 트리-어덕트들 또한 형성될 수 있다. 디- 및 트리-어덕트들의 경우, 아실 치환기는 꼭 동일할 필요는 없다.

현재, 모노-아실 유도체들, 즉, R1, R2 및 R3 중 2개가 수소인 것,이 본 발명의 약학적 조성물의 유효성분으로서 사용하기에 선호된다. 아실기로 단일치환되는 것은 당 모이어티의 3'-O 또는 5'-O 위치에 있어야 하며, 5'-O 치환이 가장 바람직하다.

비록 약효는 어떠한 배치가 사용되는지에 따라 달라질 수 있지만, 단일치환된 아실기의 이중 결합은 시스 또는 트랜스 배치일 수 있다.

단일불포화 아실기의 이중 결합의 위치 또한 활성에 영향을 미치는 것으로 보인다. 현재, 우리는 ω-9 위치에 불포화를 갖는 에스터들 또는 아마이드들을 사용하는 것을 선호한다. 명명법의 ω- 시스템에서, 단일불포화 지방산의 이중결합의 ω 위치는 마지막 메틸기로부터 세므로, 예컨대, 에이코센산(eicosenoic acid)(C20:l ω-9)는 사슬에 20 개 탄소를 갖고, 단일 결합이 사슬의 메틸기 끝으로부터 세서 9 및 10 탄소 사이에 형성된다. 우리는 올레산(C18:1 ω-9, 시스), 엘라이딘산(elaidic acid)(C18:1 ω-9, 트랜스), 에이코센산(들)(C20:l ω-9, 시스) 및 (C20:l ω-9, 트랜스)로부터 유래한 에스터들, 에스터-아마이드들 및 아마이드들을 사용하는 것을 선호하며, 아마이드 및 5'-에스터들이 현재 가장 선호되는 유도체들이다.

아라-C(N⁴)-엘라이딘산 아미드, 아라-C-5'-엘라이딘산 에스터 및 아라-C-3'-엘라이딘산 에스터가 가장 바람직한 유도체들이며, 본 발명의 바람직한 예에 따를 때, 엘라시타라빈(아라-C-5'-엘라이딘산 에스터 또는 5'-O-(트랜스-9''-옥타데세노일)-1-β-D-아마비노퓨라노실시토신)이 약학적 조성물의 유효성분이다.

화학식 (Ⅰ)의 유도체들은 선행기술들에 알려진 방법들에 따라 제조된다(자세한 사항들은 WO 97/05154 참조).

API의 제조

본 발명의 수성 약학적 조성물이 하기 기재된다. 일반적으로 수성 제제는 API, 조-가용화제, 등장화제 및 pH 통제제를 요구한다.

본 발명의 바람직한 예에 따르면, 약학적 조성물은 엘라시타라빈, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 스핑고마이엘린, 리소인지질들(lysophospholipids), 천연 지질들, 지방산들, 올레산 나트륨, 글리세롤 및 lanf을 포함한다. 특히 바람직한 제제가 하기 표 1에 나타나 있다.

엘라시타라빈 약효가 있는 산물의 조성물

1. 가용화제

인지질들은 세포막의 천연 성분이며, 생체적합성이 매우 높고, 우리는 이것들이 여기에 기재된 엘라시타라빈의 제제에 유용하다는 것을 발견하였다. 인지질들은 물과 접촉하여 자연히 이중층을 형성하고, 더 희석하여 리포좀이라 불리는 마이크로- 및 나노크기의 소포성(vesicular) 입자들로 변하는 양친매성 분자들이다. 리포좀들은 이중층 막에 의하여 둘러싸이는 그들의 수성 구획 내 약물 분자를 캡슐화할 수 있고, 이중층 구조 내 약물 분자를 끼워넣을 수 있다. 약물 성분의 물리화학적 물성들은 리포좀 입자 내 약물의 위치를 결정하는 주요 인자이다. 사용되는 인지질들의 종류 및 약물의 위치에 의존하여, 리포좀들은 두 개의 구별되는 서로 다른 전달 시스템들을 수행할 수 있다: 1) 연장되거나 또는 통제된 방출을 가능하게 하는 선진 약물 전달 시스템, 또는 2) 에멀젼들 또는 현탁액들과 유사한 즉각적인 방출 제제을 야기하는 활성 성분들로서의 가용화제/안정화제. 후자의 메커니즘은 특히 친유성 및 양친매성 분자들의 경우 적절한데, 이는 기본적으로 인지질들의 이중층 내 위치하고, 입자들의 표면에 인접한다.

친유성 또는 양친매성 화합물들은 리포좀 구조를 해하지 않고 특정 몰비까지 이중층 구조 내 끼어들 수 있다. 이러한 제제 내 최대 약물 농도는 인지질들의 종류 및 농도 및 유효 물질의 물리화학적 특성에 의존한다. 이러한 제제에서 약물의 인지질에 대한 자주 이용되는 몰비는 1:20의 범위이다.

이러한 리포좀 구조들의 약물 로딩 능력은 적절한 조-용매를 이용함으로써 긍정적으로 변화될 수 있다. 우리는 놀랍게도 이 발명의 제제의 경우, < 2.5% 글리세롤의 첨가가 인지질의 8.8 몰%에서 시타라빈 유도체들의 제제를 안정화시키는데 충분할 뿐 아니라, 제조 공정의 알맞은 단계에서 이 소량의 글리세롤의 첨가가 인지질들에 관하여 13 몰%의 높은 약물 로딩에서 제제를 안정화시킬 것이라는 것까지 발견하였다. 공정의 알맞은 단계에서의 글리세롤 첨가는 또한 더 낮은 공정 온도를 이용하는 것을 가능하게 하고, 이는 활성 성분 및 인지질들 모두를 더 낮은 범위까지 분해되게 한다. 이 적은 량의 글리세롤이 이미 아주 미미하게 고장성인 산물(hypertonic product)을 만들기 때문에, 글리세롤 함량 및, 이런 이유로 더 나아가 오스몰 농도(osmolality)를 증가시키지 않는 것이 필수적이다.

리포좀들은 천연 또는 합성 인지질들, 주로 관련된 생리적 pH에서 중성 전하를 띤(neutral charge) 포스파티딜콜린으로부터 제조된다. 이들 콜로이드 입자들의 안정화 목적을 위하여, 음전하를 띤(negatively charged) 물질의 더 적은 양 또한 포함될 수 있다. 입자들의 음전하 때문에 정전기 척력이 집적(aggregation)에 대한 효과적인 장벽 및 더 큰 입자로의 형성을 제공한다. 입자들에 대한 음전하는 인지질을 베이스로 한 이중층 내 삽입될 수 있는 임의의 음성 전하를 띤 물질에 의하여 제공될 수 있다. 그러나 문헌에는, 지방산의 염, 예컨대 올레산 나트륨,은 유리한 미세환경(microenvironment)을 만듬으로써 인지질들의 안정성에 강하게 기여한다는 증거가 있다(Werling 등, Eur. J. Pharm. Biopharm. 69 (2008) 1104-1113). 포스파티딜콜린의 가수분해 역학은 거의 pH 6.5에 가까운 최소 속도로 유사 제 1 순위(pseudo 1st order)이다(Grit et al, J. Pharm. Sci. 82 (1993) 362-366). 이 반응은 유리 지방산들을 만드는데, 이는 대부분 pH(the bulk pH)를 감소시키고, 입자 표면 상의 음전하의 강도를 증가시킨다. 웰링 및 그 동료들은(상기 문헌 참조) 인지질을 베이스로 한 미립자 시스템에 지방산 음이온들을 첨가하는 것이 전체 음전하의 도입을 통하여 입자들을 안정화시킬 뿐 아니라, 표면 미세환경에도 영향을 미치고, 가수분해 역학을 감소기키고, 또한 현탁액의 물리화학적 안정성을 전체적으로 증강시키는데 공헌한다는 것을 제안하였다. 그러나, 그들은 올레산 나트륨의 달걀 인지질들에 대하여 1:4 몰비를 사용하였는데, 반면 우리의 제제우스들에서는 1:23의 몰비가 예상치 못하게 유사한 이익을 가져왔다.

엘라시타라빈은 수성 배지에서 정제된 달걀 인지질들에 의하여 형성된 이중층과 연합하여(association) 안정화될수 있는 양친매성 화합물이다. 정제된 달걀 인지질들은 화합물들의 혼합물이다. 정제된 달걀 인지질들의 주된(ca 90%) 인지질 구성성분들은 표 2에 나타나 있다. 추가적으로, 전형적인 지방산 프로파일, 달걀 포스파티딜콜린(PC)의 분자 내 상대적인 양 및 위치는 표 3에 나타나 있다. 모든 인지질 구성성분들은 엘라시타라빈(극성 머리-친유성 꼬리)과 어느 정도 유사성을 가진 양친매성 화합물이다. 이들 양친매성 특징들은 엘라시타라빈의 제조에 사용된다.

정제된 달걀 인지질들의 주된 구성성분들

*탄소 원자들의 수, 이중결합들의 수

달걀 인지질들의 PC 분획 내 서로 다른 지방산들의 위치

정제된 달걀 인지질들의 농도는 인지질 이중층 내 약물 물질의 목표한 양을 포함하기에 최적화된다. 정제된 달걀 인지질의 인지질 분획의 평균적인 분자량은 764 g/mol이다. 지방 함량은 ca 91±1 % w/w이다. 이에 기초하여, lOOmg/mL 정제된 달걀 인지질들을 표 1에 나타난 제제에 첨가하는 것은 ca 91±1 mg/mL의 지방 함량과 동일하다. 따라서, 각각 91 mg/mL 및 7.5 mg/mL의 지방 및 API 농도로, 엘라시타라빈 제제 내 지방과 API 사이의 몰비는 ca 8:1이다.

제제의 지방 입자들은 가용화제들, 이중층-형성 또는 마이셀(micelle)-형성 첨가제들로 작용하는 하기 인지질들을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다: 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 스핑고마이엘린, 리소인지질(lysophospholipid)들, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤, 파스파티드산(phosphatidic acid), 카르디올리핀(cardiolipin). 인지질들은 염 또는 탈염, 수소화 또는 부분적인 수소화, 천연, 반합성 또는 합성을 포함하는 임의의 형태일 수 있다. 또한 세망내피계(reticuloendothelial system)(RES)에 의한 급속 급속 제거(rapid clearance)를 피하기 위하여 인지질들에 대한 폴리에틸렌글리콜(PEG)와 같은 친수성 폴리머들을 부착하는 것이 가능하다.

바람직한 예에서 암탉의 알로부터 유래한 천연 불포화 인지질들이 단독 또는 복합하여 사용된다.

본 발명의 또다른 예에서, 천연 달걀 인지질들은 달걀 포스파티딜콜린과 같은 6-8 pH 범위에서 중성인 양쪽성 이온 인지질(zwitterionic phospholipid)을 포함한다.

2. 조-가용화제

한 예에서, 조-가용화제가 첨가된다. 바람직한 예에서, 이 조-용화제는 계면활성제들의 군으로부터 선택된다. 더 바람직한 예에서, 이 조-가용화제는 또한 음전하의 도입을 통한 안정화제의 기능을 갖는다. 더 바람직한 예에서, 지방산염과 같은 음이온성 계면활성제가 선택된다. 더 바람직한 예에서, 이 조-가용화제는 또한 가수분해로부터 인지질을 보호한다. 가장 바람직한 예에서, 이 조-가용화제는 올레산 나트륨(sodium oleate)이다.

3. 등장화제

본 발명의 한 예에서, 등장화제(isotonicity agent)가 약학적 조성물에 포함된다. 더 바람직한 예에서, 이 등장화제는 하기 리스트로부터 선택된다: 글리세롤, 프로필렌글리콜, 당, 아미노산들 또는 단백질들, 염들, 및 이들의 혼합물.

가장 바람직한 예에서, 이 등장화제는 글리세롤이다. 조-용매로서 글리세롤은 엘라시타라빈 입자들의 분산 및 지방 나노입자들 내 약물이 포함되는 것을 촉진하기 위하여 첨가된다. 첨가량은 최종 약학적 조성물의 0.1 % 및 30 % w/v 사이이고, 더욱 바람직하게는 1-10 % w/v이고, 가장 바람직하게는 최종 약학적 조성물의 2-5 % w/v 이다.

등장화제의 양은 최종 약학적 조성물의 1 내지 50 % 사이로 다양할 수 있으며, 바람직하게는 5 내지 15 %이고, 가장 바람직하게는 7-10 %이다. 1 및 50 % 사이의 모든 부분범위들이 본 발명의 부분으로서 포함된다.

다른 예에서, 등장화제의 전체 인지질들에 대한 몰비는 10 : 1 및 1 : 5 사이이며, 더욱 바람직하게는 5 : 1 내지 1 : 1이다. 10 : 1 및 1 : 5 사이의 모든 부분범위들이 본 발명의 부분으로서 포함된다.

4. pH 통제

또다른 예에서, pH를 조정하고 입자들의 음전하를 강화하기 위하여 염기가 첨가된다. 여기에 이용된 바와 같이, 염기는 양성자들을 받아들이는 화합물을 포함한다. 염기의 예는 금속 수산화물(metal hydroxide)(예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화바륨 및 수산화스트론튬), 탄산염 염기(carbonate base)(예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄칼륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산스트론튬 및 탄산란타늄(lanthanum carbonate)), 아민 염기(amine base)(예컨대 암모니아) 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

바람직한 예에서, 이 염기는 수산화나트륨이다. 수산화나트륨은 예컨대, 0.1 -10M 용액으로서 첨가될 수 있다. 그 양은 최종 약학적 조성물에서 pH가 거의 7이 되도록 조정한다. 최종 pH를 6-8이 되게 하는 모든 범위의 농도들은 본 발명의 부분으로서 포함된다.

5. 제제의 제조

본 발명은 또한 전술한 바와 같은 약학적 조성물의 제조 공정을 제공한다.

본 발명의 바람직한 예에서, 첨가제들의 조성물, 지방에 대한 약물의 비율 및 제조 방법은 리포좀 이중층 구조에 유리하게 하기 위하여 선택된다. 또다른 예에서, 상기 한도들은 마이셀(micellar) 나노입자들 또는 마이셀과 리포좀의 결합을 유리하게 하기 위하여 선택된다.

한 예에서, 물 분산가능한 성분들, 예컨대 글리세롤 및 올레산 나트륨이 가열된 물에 첨가되고, 그 후 수산화나트륨 및 인지질들을 수행한다. 가용화될 때까지 고전단혼합기(high shear mixer)를 이용하여 화학식 (Ⅰ)의 유도체가 첨가되고 분산된다. 대부분의 산물은 그 후 최종 입자 크기가 달성될 때까지 몇 번의 사이클로 균질화되고, 멸균 여과 및 무균 충전이 뒤따르게 된다. 더욱 바람직한 예에서, 글리세롤이 가열된 물에 첨가되고 화학식 (Ⅰ)의 유도체가 고전단혼합기를 이용하여 이 혼합물에 분산된다. 전순한 바와 같이 대부분의 산물이 균질화되고 멸균-여과되기 전에, 첨가제들의 나머지가 첨가되고 혼합된다.

바람직한 제조 공정을 위한 흐름도는 도 1에 나타나 있다. 특별히, 제 1 단계에서 투입용 물(water for injection)은 글리세롤과 혼합되어 45 ℃의 목표 온도까지 가열된다. 제 2 제조 단계에서, 엘라시타라빈 API, 달걀 인지질들 및 NaOH가 그 후로 섞으면서 45 ℃의 온도를 유지하면서 순차적으로 첨가된다. 제 3 단계에서, 대부분의 산물은 한 시간 동안 45 ℃에서 로터 스테이터 혼합기(rotor stator mixer)로 혼합된다. 제 4 단계에서, 산물은 만족할만한 입자 크기를 얻기 위하여 3 회 미만이 아닌 사이클 동안 25000 psi에서 균질화된다. 공정 제어로서, 평균적인 입자 크기, 입자 크기 분포 프로파일 및 탁도는 각각의 균질화 사이클 후 측정된다. 만약 균질화 사이클 번호 3 후 탁도가 600 NTU 미만이라면, 그것은 다음 단계를 위하여 준비된다. 만약 탁도가 600 NTU보다 높다면, 또다른 균질화 사이클이 수행된다. 부응하는 탁도에서, 분석이 수행된다. 만약 분석값이 < 102.0% 라면, 수정이 수행되지 않는다. 만약 값이 ≥ 102.0% 라면, 투입용 물의 계산된 양이 100%의 분석값을 목표로 첨가된다. pH는 정보만을 위하여 측정된다. 제 5 단계에서, 1.2 ㎛ 및 0.45 ㎛ 필터들을 통한 용액의 연속 여과에 의하여 정제 여과(clarification filtration)가 수행된다. 그 다음, 대부분의 산물이 2 개의 0.22 ㎛ 멸균 필터들을 통하여 멸균 여과된다. 필터들은 그것들이 증기 멸균되기 전 투입용 물을 이용하여 포점(bubble point) 및 온전성이 체크된다. 비-멸균된 대부분들과 직접적으로 접촉하고 있는 제 1 필터가 멸균 여과 전 대부분의 산물을 이용하여 온전성이 시험된다. 양 필터들은 모두 온전성 및 포점 후-여과가 시험된다. 마지막 공정 단계에서, 멸균 여과된 산물은 무균적으로 멸균되고 발열원이 제거된(depyrogenated) 유리병에 연속 방식으로 채워진다. 채워진 병들은 질소로 퍼지(purge)하고 즉시 멸균 고무 마개(stopper) 및 알루미늄 뚜껑(cap)으로 밀봉한다.

최종 약학적 조성물의 입자들은, 인지질 이중층에 의하여 둘러싸인 소낭(vesicle)을 의미하는 리포좀-과 같거나, 또는 마이셀-과 같거나, 또는 둘 다의 복합이다. 최종 약학적 조성물의 입자 크기는 5-45 nm의 범위 내 있을 수 있고, 바람직하게는 9-25 nm이고, 가장 바람직하게는 약 15 nm의 평균 입자 크기로, 10-20 nm 범위 내이다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 바람직하게는 액체 형태이며, 바이알(vial), 주입백(infusion bag) 또는 이와 같은 것들과 같은 별도의 장치 내 존재할 수 있다. 최종 조성물의 약학적 형태는 현탁액 또는 분산, 리포좀 또는 마이셀-같은 나노입자들, 또는 둘 다의 복합이다.

최종 약학적 조성물의 인지질상(phospholipid phase)의 양은 약 0.1%부터 50%까지, 바람직하게는 1 - 15%, 그리고 더욱 바람직하게는 5 - 12%로 다양할 수 있다. 가장 바람직하지만 이에 제한되는 것은 아닌 예에서, 인지질상의 양은 최종 약학적 조성물의 8 - 10%이다. 0.1%부터 50%까지의 모든 부분범위들이 본 발명의 부분으로서 포함된다.

화학식 (Ⅰ)의 엘라시타라빈 유도체의 최종 약학적 조성물 내 인지질의 총량에 대한 몰비는 1 :20부터 1 :7까지 다양할 수 있다. 가장 바람직한 범위는 1 : 13 내지 1 : 8이다. 1 : 20 및 1 : 7 사이의 모든 물질들은 본 발명의 부분으로서 포함된다. 바람직한 예에서, 최종 조성물은 5.0 mg/ml 및 7.5 mg/ml 사이의 엘라시타라빈, 가장 바람직하게는 7.5 mg/ml의 엘라시타라빈을 포함한다.

조성물 내 달걀 포스파티딜콜린의 달걀 포스파티딜에탄올아민의 몰비는 1 : 1부터 99 : 1까지, 바람직하게는 2 : 1 내지 80 : 1의, 4 : 1 및 10 : 1의 범위 내의 가장 바람직한 비율로 다양할 수 있다. 1 : 1 및 99 : 1 사이의 모든 부분범위들이 본 발명의 부분으로서 포함된다.

6. 투여(dosing)

여기에서 사용되는 "약학적으로 효과적인 양"이라는 용어는, 비경구 투여를 위해 제조된 상기 유도체 또는 염을 0.001 - 80% 포함하는 제제 내에 화학식 (Ⅰ)의 시타라빈 유도체 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 1일 당 약 0.001 부터 10 그램까지, 더욱 바람직하게는 화학식 (Ⅰ)의 시타라빈 유도체 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 1일 당 약 10 mg부터 6 그램까지를 가리킨다.

본 발명의 약학적 조성물은 대단히 다양한 암들의 치료에 유용하다.

난소암, 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 결장직장암(colorectal cancer) 및 악성흑색종(malignant melanoma)과 같은 고형 종양 암들의 경우, 정맥 내 엘라시타라빈의 바람직한 투여 스케쥴은 투여 과정들 사이에 2-3 주의 휴지기를 가지며, 5일 간 매일 한 번씩 200 mg/m²이다.

각막백반(leukoma)과 같은, 특히 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia)을 포함하는 혈액암의 경우, 단일요법(single therapy) 또는 단일요법(monotherapy)으로서 주어질 때, 정맥내 엘라시타라빈을 위한 바람직한 매일의 권고 용량은 2000 mg/m²이다. 이는 1.8 m²의 표면적을 갖는 평균적인 환자의 경우, 엘라시타라빈의 총 일일량은 3600 mg일 것이다. 이 예에서, 본 발명의 정맥내 엘라시타라빈 제제의 바람직한 투여 스케쥴은 투여 과정들 사이에 2-3 주의 휴지기를 가지며, 5일 간 2000 mg/m²의 연속 주입이다.

백혈병과 같은, 특히 급성 골수성 백혈병을 포함하는 혈액암의 경우, (아이다루비신(idarubicin)과 함께인 경우와 같은) 복합 요법(combination therapy)으로서 주어질 때, 정맥내 엘라시타라빈의 바람직하게 권고되는 일일량은 1000 mg/m²이다. 이는 1.8 m²의 표면적을 갖는 평균적인 환자의 경우, 엘라시타라빈의 총 일일 용량이 1800 mg일 것이라는 것을 의미한다. 이 예에서, 본 발명의 정맥내 엘라시타라빈 제제용 바람직한 투여 스케쥴은 투여 과정들 사이에 2-3 주의 휴지기를 가지며, 5일 간 1000 mg/m²의 연속 주입이다.

하기에서 본 발명을 실시예들에 의하여 추가적으로 설명한다. 실시예들은 설명적인 것을 의미할 뿐이며, 제한하는 것으로 생각해서는 안된다.

실시예들

실시예 1

글리세롤(2.22%) 및 올레산 나트륨(0.17%)을 75 ℃에서 물에 첨가하고 저었다. 수산화나트륨 용액 1M이 pH 7-8 값을 달성하기 위하여 첨가되었다. 10% 정제된 달걀 인지질들(PL90, Fresenius-Kabi)이 첨가되고 고전단 스터러(high-shear stirrer)에 의하여 분산되었다. 엘라시타라빈(0.5%)이 첨가되고 저어졌다. 만족할만한 입자 크기가 달성될 때까지 몇 번의 사이클로 50 ℃에서 산물이 균질화되었다. 그 후에, 산물은 멸균 여과되고, 유리 바이알 내 채워지고 질소 블랭킷(nitrogen blanket) 하 밀봉되었다.

바이알들은 빛으로부터 보호된 2-8 ℃에서 보관되고, 뱃치(batch)의 안정성이 24 달까지 모니터되었다. 이 안정성 시험 과정 동안, 엘라시타라빈 함량내 2.5% 미만의 감소가 관찰되었다.

실시예 2

물 내 2.22% w/w의 글리세롤 용액이 준비되었고, 50 ℃까지 가열되었다. 엘라시타라빈이 잘게 분산될 때까지 활기차게 고전단으로 저으면서(under vigorous high-shear stirring) 0.75% w/v 농도까지 첨가되었다. 올레산 나트륨, 수산화나트륨 및 달걀 인지질들이 한번에 하나씩 실시예 1에서와 동일한 농도로 첨가되고, 완전히 혼합되었다. 대부분의 산물은 만족할 입자 크기가 달성될 때까지 몇 번의 사이클로 50 ℃에서 균질화되고, 멸균 여과되고, 유리 바이알에 채워지고, 질소 블랭킷 하 밀봉되었다.

분리된 시험에서, 엘라시타라빈은 하기 표 4 내 과정에 따라 7.5 mg/ml에서 제조되었다:

엘라시타라빈 약물 산물 과정 및 제조 상세사항들

실시예 3

인지질들의 산화 및 가수분해 정도

실시예 1의 제제들에 대하여 인지질의 산화 및 가수분해 정도를 시험하였다.

지방산의 산화를 방지하기 위하여, 약물 산물은 낮은 산소 질소 블랭킷 하 제조되고, 바이알은 밀봉되기 전에 질소로 퍼지(purge)된다.

우리는 약물 산물의 2 개의 선택된 뱃치들 내 지방산들의 산화 정도를 결정하고 비교하기 위한 시험을 수행하였는데, 한 뱃치는 생산된지 16 달된 것이고, 나머지는 분석 프로그램의 시작 시 생산된지 3 달된 것이었다. 명명된 뱃치에 대한 시험들은 동시에 수행되었는데, 이는 하나의 "신선한" 그리고 하나의 "더 오래된" 뱃치가 모든 시험들에 있어서 비교되었다는 것을 의미한다. 둘 다 컨쥬게이트된 다이엔들(diene) 및 트리엔들(tiene)의 비율을 위한 ³¹P- NMR, UV 분석들, 산소 함량 및 고리형 과산화물들의 측정을 위한 말론디알데하이드(malondialdehyde) 분석으로 과산화물가(peroxide value), 아니시딘 값(anisidine value), 인지질 프로파일 및 총 함량을 시험하였다.

그 결과는 인지질의 산화 정도가 무시해도 될 정도라는 것을 확인해주었다.

뱃치들은 또한 산소 블랭킷 및 40 ℃ 하 스트레스를 받았으며, 이 때 산화를 촉진하고 측정하는 것이 가능하였다. 추가적으로, 플라시보 뱃치들이 준비되었고 나중에 산소-스트레스를 받아 약물 물질의 부존재 하 상기 관찰을 또한 확인해주었다.

이들 광범위한 연구들의 결과들은 질소 블랭킷을 하는 것 및 약물 산물의 2-8 ℃에서의 보관이 효과적인 산화-예방 행위라는 것에 충분한 확신을 제공한다.

인지질들의 또다른 중요한 분해 경로는 가수분해이다. 리소포스파티딜콜린의 양은 산물의 안정성 연구 동안 죽 모니터되었다. 총 포스파티딜콜린의 3.5 몰% 미만이 제조 공정의 과정 및 2-8 ℃에서 24 달의 보관에서 리소-산물(lyso-product)들로 가수분해된다는 것이 보여졌다. 이는 인지질들에 대한 올레산 나트륨의 보호 효과를 확인시켜준다.

실시예 4

산물의 보관 및 수송 온도를 확정하기 위하여 실시예 1에 기재된 제제의 시차주사열량측정법(Differential Scanning Calorimetry)(DSC)에 의한 열분석이 수행되었다. 아마 물의 과냉각 때문에, 어는점이 -19.3 ℃에서 낮은 것이 보여졌다. 녹는점은 거의 -3.5 ℃였다. 이는 2-8 ℃의 보관 및 수송 온도가 인지질들이 녹거나 어는 것을 야기하지 않고, 따라서 입자들의 구조에 어떠한 부정적인 영향을 제기하지 않을 것이라는 것을 제안했다.

실시예 5

실시예 1에서 기재된 제제가 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia)(AML)의 제2 구조 요법(second salvage therapy)으로서 단일제제 엘라시타라빈의 제 Ⅱ 상 임상시험에서 61 명의 환자들에 투여되었다. 이 시험 데이터들은 매우 빈약한 질병 예후를 갖는 난치/재발 환자들에서 통계적으로 중요하게 우수한 효험을 보였다. 반응률은 15%였다. 중간값의 전체 생존은 5.3 달 대 과거대조군(historical control)의 1.5 달이었다. 반응자들에 대한 중간값의 생존은 13.5 달이었다. 6 달 생존율은 44%였다.

엘라시타라빈의 부작용은 예상가능하고 관리가능하다. 산물은 고령 환자들에 의하여도 잘 견뎌질 수 있다.

도 2에 나타난 약리역학 데이터들은 시타라빈(아라-C)에 비하여 엘라시타라빈에의 최소 10 배 노출을 보여준다.

실시예 6

우리는 엘라시타라빈의 정맥용 제제에서 약물 대 인지질들 비율을 증가시키려고 몇 차례 시도하였다.

임상 시험에서 사용된 제 1 엘라시타라빈 제제는 10 mg/ml였고, 실시예 1에 기재된 것과 완전히 동일한 조성물이되, 엘라시타라빈 함량만 많았다. 이 산물은 제조 후 몇 달간 침전하고(precipitate), 임상 부위들로부터 제거되었다. 현탁액의 그 다음 분석은 리포좀들 내 남아있는 약물이 7-7.5 mg/ml였다는 것을 보였다.

제제의 또다른 시리즈들은 다른 인지질 조합물들(combinations)의 효과 및 용매 투입되는 것에 대한 제조 방법을 변화시키는 것을 시험하는데 사용되었다. 시험들의 제 1 시리즈들은 표 5에 요약되어 있다. 공정은 에탄올에 인지질들 및 엘라시타라빈을 용해시키는 것을 포함하며, 그 후 상기 에탄올 용액을 글리세롤/물 용액으로 통제되어 투여하는 것이 뒤따른다. 이에 따른 대부분의 산물은 7 사이클까지 균질화되고, 그 후 접선유동여과(Tangential Flow Filtration)(TFF)에 의하여 목표한 부피까지 농축되고, 과잉의 에탄올은 동일한 방법에 의하여 제거되었다.

달걀 PC/달걀 PG 제제가 약물의 더 낮은 농도들을 이용하여 추가적으로 조사되었다: 10, 8.5 및 7.5 mg/ml. 그 결과는 각각 6.5, 6.8 및 5.7 mg/ml 함량이었다. 추가적인 조사들은 약물의 지방에 대한 비율이 TFF 여과 동안 극적으로 감소하였다는 것을 보였다. 더욱 중요하게, 에탄올 주입 방법이, 더 높은 약물의 지방에 대한 비율 또는, 심각하게 적은 자원을 요구하는 원래의 제조 방법에 비하여 제조 상 어떠한 다른 긍정적인 효과를 야기하는 것으로 보이지 않았다.

Claims

화학식 Ⅰ의 시타라빈 유도체를 포함하는 약학적 조성물로,

(Ⅰ)

이 때, 유효 성분으로, R₁ 및 C₃는 수소이고, R₂는 C₁₈- 또는 C₂₀- 포화 또는 단일불포화 아실기, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이고,
이 때, 유효 성분은 하나 또는 그 이상의 인지질을 포함하는 가용화제, 계면 활성제를 포함하는 조-가용화제, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 당, 아미노산, 단백질, 염 및 그것의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 등장화제를 포함하는 제제 내 용해 또는 분산되는 약학적 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 유효 성분은 아라-C-5'-엘라이딘 산 에스터인 약학적 조성물.
제 1항에 있어서.
상기 가용화제는, 각각 염화(salted), 탈염(desalted), 수소화(hydrogenated) 또는 부분적으로 수소화, 천연, 반합성 또는 합성된 것을 포함하는 임의의 형태인, 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 리소-포스파티딜콜린 1(lyso-phosphatidylcholine 1), 리소-포스파티딜콜린 2 포스파티딜글리세롤(lyso-phosphatidylcholine 2 phosphatidylglycerol), 포스파티딜에탄올아민( phosphatidylethanolamine), 리소-포스파티딜에탄올아민(lyso-phosphatidylethanolamine), 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol), 포스파티딜세린(phosphatidylserine), 포스파티드산(phosphatidic acid), 스핑고미엘린(sphingomyelin) 및 카르디올리핀(cardiolipin)의 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 인지질을 포함하는 약학적 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 인지질은 암탉의 알로부터 유래한 천연 불포화 인지질인 약학적 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 조-가용화제는 올레산 나트륨인 약학적 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 등장화제는 글리세롤인 약학적 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 제제의 pH는 6.0 및 8.0 사이인 약학적 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 제제는 5 - 45 nm 사이의 입자 크기를 갖는 약학적 조성물.
제 8항에 있어서,
상기 입자 크기는 9 - 25 nm 사이인 약학적 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 제제는 1 :20 내지 1 :7 사이의 약물:지질 몰비를 갖는 약학적 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 제제는 1:13 및 1:8 사이의 약물:지질 몰비를 갖는 약학적 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 제제는 5.0 및 7.5 mg/ml 사이의 최종적인 엘라시타라빈 농도를 갖는 약학적 조성물.
하기 단계들을 포함하는 제 1항의 약학적 조성물의 제조 방법:
a) 물과 등장화제를 혼합하고, 혼합물을 가열하는 단계;
b) 단계 a)의 혼합물에 가용화제, 조-가용화제 및 유효 성분을 첨가하고, 고속전단으로(high shear) 혼합하는 단계;
c) 고압에 혼합물을 노출시킴으로써, 단계 b)의 혼합물을 균질화하는 단계;및
d) 그 결과로 생긴 산물을 여과하는 단계.
제 13항에 있어서,
단계 a)의 상기 혼합물은 45 ℃ ± 5 ℃에서 가열되는 방법.
제 13항에 있어서,
단계 b)에서 고속전단에서의 혼합은 약 1시간 동안 약 57 Hz로 수행되는 방법.
제 13항에 있어서,
단계 c)에서 고압에서의 균질화는 약 25000 psi에서 수행되는 방법.
고형 종양의 치료방법에 이용하기 위한 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항의 약학적 조성물로, 상기 치료 방법은 투여 과정들 사이에 2-3 주의 휴지기를 가지며, 5일 간 매일 한 번씩 200 mg/m²의 용량으로 상기 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 약학적 조성물.
혈액 종양의 치료 방법에 이용하기 위한 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항의 약학적 조성물로, 상기 치료 방법은 투여 과정들 사이에 2-3 주의 휴지기를 가지며, 5일간 매일 한 번씩 2000 mg/m²의 용량으로 단일요법(monotherapy)으로서, 상기 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 약학적 조성물.
혈액 종양의 치료 방법에 이용하기 위한 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항의 약학적 조성물로, 상기 치료 방법은 투여 과정들 사이에 2-3 주의 휴지기를 가지며, 5일간 매일 한 번씩 1000 mg/m²의 용량으로 복합요법으로서, 상기 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 약학적 조성물.