JP2013536167A - エラシタラビン誘導体の非経口製剤 - Google Patents

エラシタラビン誘導体の非経口製剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2013536167A
JP2013536167A JP2013519617A JP2013519617A JP2013536167A JP 2013536167 A JP2013536167 A JP 2013536167A JP 2013519617 A JP2013519617 A JP 2013519617A JP 2013519617 A JP2013519617 A JP 2013519617A JP 2013536167 A JP2013536167 A JP 2013536167A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
formulation
composition according
phospholipid
drug
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2013519617A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5903097B2 (ja
Inventor
サイエ アーラビ
フィン ミラン
オレ ヘンリック エリクセン
Original Assignee
クラビス ファーマ エイエスエイ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by クラビス ファーマ エイエスエイ filed Critical クラビス ファーマ エイエスエイ
Publication of JP2013536167A publication Critical patent/JP2013536167A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5903097B2 publication Critical patent/JP5903097B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本発明は、1-β-D-アラビノフラノシルシトシン(シタラビン)のある特定の長鎖飽和および一不飽和脂肪酸誘導体のための非経口製剤に関する。特に、本発明は、癌の処置におけるコンプライアンスを改善する上記誘導体の治療上有効な用量を収容するための非経口薬学的組成物およびそれらの調製方法に関する。

Description

発明の分野
本発明は、有効成分として1-β-D-アラビノフラノシルシトシン(シタラビン)のある特定の長鎖飽和および一不飽和脂肪酸誘導体を含む薬学的組成物に関する。特に、本発明は、癌の処置におけるコンプライアンスを改善するための上記誘導体の治療的に有効な用量の非経口投与に好適な薬学的組成物およびそれらの調製方法に関する。
発明の背景
Ara-CまたはCytosarとしても知られるシタラビンは、長い間、急性骨髄性白血病の処置における化学治療剤として知られている。シタラビンは、以下の式を有する。
Figure 2013536167
本発明の薬学的組成物の有効成分は、下記の式Iのシタラビン誘導体を含む：
Figure 2013536167
式中、R1、R2、およびR3は、水素、ならびにC18-およびC20-飽和および一不飽和アシル基から独立して選択され、ただし、R1、R2、およびR3が同時に水素となることはできない。
シタラビンは、充実性腫瘍に対して限定的な効率を有し(Freiら, Cancer Res. 29 (1969), 1325-1332（非特許文献1）；Davisら, Oncology, 29 (1974), 190-200（非特許文献2）；Cullinanら, Cancer Treat. Rep. 61 (1977), 1725-1726（非特許文献3）)、白血病の処置においても、シタラビンは、非常に短い生物学的半減期およびその高い毒性ゆえに、限定的な利用のみが見出されている。
これらの難点の克服を目的として、多くの研究者が、シタラビンのプロドラッグ誘導体を調製し試験してきた。例えば、Hamamuraらは、シタラビンの3'-アシル誘導体および3',5'-ジアシル誘導体を調査している(J. Med. Chem. 19 (1976) No. 5, 667674（非特許文献4）)。これらの研究者は、2〜22個の炭素原子を有する飽和または不飽和エステル基を有する多数のシタラビン誘導体を調製し試験して、多くの化合物が、親ヌクレオシド単独よりもL1210白血病に対して高い活性を示すことをマウスにおいて見出した。
3'-および5'-アシル誘導体を含む、シタラビンをベースとするエステルプロドラッグにおいて研究が継続されているが(例えば、Rubasらは、Int. J. Cancer, 37, 1986, p149-154（非特許文献5）において、L1210白血病および黒色腫B16に対して5'-オレイル-シタラビンのリポソーム製剤を試験している)、今のところ、そのような薬物で、臨床医が利用できたものはない。
充実性腫瘍の処置においてシタラビンが使用されない主な理由は、癌細胞および血漿から有効薬物が急速に消失することにある。関心対象の腫瘍がインビトロにおいてシタラビンに対して感応性であるにもかかわらず、腫瘍組織において薬物の十分な細胞内レベルを達成することは可能ではないようである。本発明者らは、以前に、式Iの誘導体が、長い半減期を有し、これらの製品の治療効果にとって非常に重要である組織内分布を変えることを示した(WO97/05154（特許文献1）)。
耐性癌細胞の発生は、現行の癌の化学療法における重大な問題である。式Iの誘導体の1つであるエラシタラビン(5'-O-(トランス-9''-オクタデセノイル)-1-β-D-アラビノフラノシルシトシン)が、シスプラチン耐性細胞(NHIK 3025/DDP)およびMDR耐性細胞(A549)に対して、対応する非耐性細胞系統に対するのと同じ効果を示すことが以前に見出された。これは、エステル誘導体が、多剤耐性と目されている現象の原因となる、「gp 120 MDRポンプ」のような細胞薬物流出メカニズムのための基質ではないためである。
それにも関わらず、非経口投与に好適な薬学的組成物中への、式(I)の難溶性誘導体の治療的有効量の製剤化が課題である。当該誘導体の静脈内投与のためには、当該誘導体が可溶化されるように賦形剤の組成を選択しなければならない。式(I)のシタラビン誘導体は、両親媒性であり、水と油の両方において難溶性である。このことが、それらを可溶化することのできる潜在的賦形剤の選択を制限している。一例として、エラシタラビンは、25℃で、脱イオン水中において＜0.1μg/ml、リン酸緩衝液pH7.4中において＜1μg/mlの溶解度を有する。さらに、以前の製剤化の研究から、エラシタラビンは、大豆油ベースのエマルション中において適切には溶解しないということが示されており、これは、油中における当該薬物の低溶解性を裏付けている。
当該製剤が微粒子系である場合、静脈内投与のための製剤中における当該微粒子の粒径に対してある特定の要件が課せられる。その上、非経口製品は、無菌でなければならず、多くの場合、無菌ろ過が、薬学的微粒子系にとっての唯一の実行可能な方法である。このことは、これらの製剤の粒径が、無菌ろ過器の孔径である220nm(0.22μm)より小さくなければならないことを意味している。実際問題として工業規模のプロセスのためには、当該粒子は、フィルターが目詰まりしないように、はるかに小さくなければならない。
別の問題は、近年、静脈内エラシタラビンが単一の治療法として投与される場合の、当該静脈内エラシタラビンのための推奨される1日の用量が、2000mg/m2において確立されているということである。このことは、1.8m2の表面積を有する平均的患者の場合、エラシタラビンの1日の総用量は3600mgとなるであろうことを意味している。このことは、以下のさらなる課題をもたらす：a)患者への許容できない大量の液体の非経口投与を制限するために製剤中の薬物の濃度を増加させる必要、b)少量において添加されるのであっても、許容できないレベルの総投与量まで添加されるであろう、酸化防止剤および防腐剤の使用の回避、ならびに、c)上記と同じ理由による、添加される界面活性剤および可溶化助剤の量の制限。
最後に、式(I)のエステル誘導体は、生理的pHにおいて加水分解される傾向があり、その速度は、当該誘導体および緩衝液のタイプに依存する。これは、製剤および製造プロセスパラメータの両方に対するさらなる課題である。通常、医薬品は使用準備済であることが好ましい。使用準備済みの場合、上記誘導体は、その全貯蔵寿命期間中、非経口製剤の水性環境中において加水分解から保護されなければならない。
本発明は、上記のすべての問題に対する解決策を提示するものである。
WO97/05154
Freiら, Cancer Res. 29 (1969), 1325-1332 Davisら, Oncology, 29 (1974), 190-200 Cullinanら, Cancer Treat. Rep. 61 (1977), 1725-1726 Hamamuraら, J. Med. Chem. 19 (1976) No. 5, 667674 Rubasら, Int. J. Cancer, 37, 1986, p149-154
有効成分として式(I)のシタラビン誘導体を含む、非経口投与にとって好適な薬学的組成物を提供することが、本発明の主な目的である。
本発明はさらに、部分的に、下記の式を有するエラシタラビン(5'-O-(トランス-9''-オクタデセノイル)-1-β-D-アラビノフラノシルシトシン)の非経口製剤に関する。
Figure 2013536167
本発明はさらに、部分的に、好ましくはpH6〜8において、水性媒体中に、エラシタラビン(またはその塩)、1種または複数種のリン脂質を含む可溶化剤、オレイン酸ナトリウムなどの可溶化助剤、およびグリセロールなどの等張剤を含むエラシタラビン製剤に関する。
本発明はさらに、部分的に、水性媒体中においてエラシタラビン脂質ベースのナノ微粒子製剤/リポソームを調製するためのプロセスに関する。
本発明はさらに、部分的に、必要とする対象にエラシタラビン脂質ベースのナノ微粒子製剤を投与する工程を含む細胞増殖性疾患を処置する方法に関し、当該対象は細胞増殖性疾患を有するかまたは細胞増殖性疾患を発病する危険にある。式(I)の化合物が癌の処置において有用であることは、WO97/05154により公知である。
ここで、本発明者らは、驚くべきことに、結果として薬物と脂質のモル比が1：20〜1：7、好ましくは1：13〜1：8であるリン脂質をベースとする使用準備済みの水性微粒子製剤が得られ、窒素ブランケット下において2〜8℃で貯蔵した場合に少なくとも24ヶ月間、当該脂質粒子がシタラビンに対する加水分解から当該誘導体を保護するような、非経口投与にとって好適な薬学的組成物および式(I)のシタラビン誘導体の調製方法を見出した。さらに当該方法では、卵黄由来の天然リン酸脂質を使用し、かつ少量の脂肪酸の塩を組み込むことにより、当該リン酸脂質は加水分解から保護される。形成された脂質ナノ粒子は、＜50nmの流体力学的直径を有し、かつ容易に無菌ろ過することができる。加えて、当該調製方法は、上記ナノ粒子中でのより高い薬物負荷の安定化に貢献し、かつ水性無菌製剤の製造にとって好適な、工業規模へ拡大可能な方法である。
エラシタラビン薬物製品のプロセスフローダイアグラム。 エラシタラビン、Ara-C、およびAra-U(Ara-Cの脱アミノ化代謝物)の血漿中濃度、61人の患者での平均値。
本発明の詳細な説明
有効成分として式(I)のシタラビン誘導体を含む、非経口投与に好適な、天然リン脂質をベースとする薬学的組成物であって、治療有効用量の当該誘導体を収容し、癌の処置において、市販のシタラビン薬物製品と同等以上に有効な薬学的組成物を提供することが、本発明の主な目的である。
本発明のこの目的および他の目的は、添付の特許請求の範囲に記載されるような、薬学的組成物およびその調製方法によって達成される。
薬学的有効成分
本発明の態様により、有効成分として、下記の式Iのシタラビン誘導体もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物が提供される：
Figure 2013536167
式中、R1、R2、およびR3は、水素ならびにC18-およびC20-飽和および一不飽和アシル基から独立して選択され、ただし、R1、R2、およびR3が同時に水素となることはできず、当該有効成分がリン脂質中に溶解しているかまたは分散している。
本発明の好ましい態様により、上記薬学的組成物のリン脂質は、中性電荷のリン脂質を、単独でまたは他のリン脂質との組み合わせにおいて含む。
シタラビンは、4つの誘導体化可能な官能基、すなわち、5'-、3'-、および2'-ヒドロキシル基、ならびにN4-アミノ基を有する。2'-ヒドロキシル基の反応性は本状況では限定され、考慮されないであろう。各基は、選択的に、エステルまたはアミド誘導体へと転換させることができるが、ジ付加体(ジエステルまたはエステルアミド)およびトリ付加体も形成することができる。ジ付加体およびトリ付加体の場合、アシル置換基は、必ずしも同じである必要はない。
現在、モノ-アシル誘導体、すなわち、R1、R2、およびR3のうちの2つが水素である誘導体が、本薬学的組成物の有効成分としての使用にとって好ましい。アシル基による一置換は、糖部分の3'-Oまたは5'-O位置でなければならず、5'-O置換が最も好ましい。
一不飽和アシル基の二重結合は、シスまたはトランス立体配置のいずれかであり得るが、治療効果は、使用される立体配置に応じて変わり得る。
一不飽和アシル基における二重結合の位置も、活性に影響を及ぼすようである。現在、ω-9位置に不飽和を有するエステルまたはアミドの使用が好ましい。ω系の命名法では、一不飽和脂肪酸の二重結合の位置ωは、末端のメチル基から数えられ、したがって、例えば、エイコセン酸(C20：1、ω-9)は、鎖に20個の炭素原子を有し、単一の二重結合が、鎖の末端メチル基から数えて9番目と10番目の炭素の間に形成されている。オレイン酸(C18：1、ω-9、シス)、エライジン酸(C18：1、ω-9、トランス)、エイコセン酸(C20：1、ω-9、シス)および(C20：1、ω-9、トランス)由来のエステル、エステル-アミド、およびアミドの使用が好ましく、現在のところ、アミドおよび5'-エステルが最も好ましい誘導体である。
Ara-C(N4)-エライジン酸アミド、Ara-C-5'-エライジン酸エステル、およびAra-C-3'-エライジン酸エステルは、最も好ましい誘導体のうちの１つであり、本発明の好ましい態様により、エラシタラビン(Ara-C-5'-エライジン酸エステル、または、5'-O-(トランス-9''-オクタデセノイル)-1-β-D-アラビノフラノシルシトシン)が、当該薬学的組成物の有効成分である。
式(I)の誘導体は、先行技術における公知の方法に従って調製する(さらなる詳細についてはWO97/05154を参照されたい)。
APIの製剤化
本発明の水性薬学的組成物を以下に説明する。通常、水性製剤は、APIのための可溶化剤、可溶化助剤、等張剤、およびpH調整を必要とする。
本発明の好ましい態様により、当該薬学的組成物は、エラシタラビン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、リゾリン脂質、天然脂質、脂肪酸、オレイン酸ナトリウム、グリセロール、および水を含む。特に好ましい製剤を下記の表1に示す。
（表１）エラシタラビン医薬品の組成
Figure 2013536167
1.可溶化剤
リン脂質は、細胞膜の天然構成成分であり、高い生体適合性を有しており、本発明者らは、それらが、本明細書において説明したエラシタラビンの製剤において有用であることを見出した。リン脂質は、両親媒性分子であり、水との接触において自然に二分子膜を形成し、さらに希釈すると、リポソームと呼ばれるミクロサイズおよびナノサイズの小胞性粒子へと変わる。リポソームは、二分子膜によって囲まれているそれらの水性コンパートメント内に薬物分子を封入することができ、または当該薬物分子を二分子膜構造中にインターカレートすることができる。薬物物質の物理化学的特性は、リポソーム粒子内での薬物の位置を決定する主な要因である。使用されるリン脂質のタイプおよび薬物の位置に応じて、リポソームは、2種類の明確に異なる送達系として機能し得る：1)持続放出または制御放出が可能な先進的薬物送達系、または、2)結果としてエマルションまたは懸濁液と同様の即時放出製剤を生じる、有効物質のための可溶化剤/安定化剤。後者のメカニズムは特に、脂溶性および両親媒性分子の場合に関連しており、これらは基本的に、リン脂質の二分子膜中に位置し、粒子の表面近くに存在する。
親油性または両親媒性化合物は、リポソームの構造を損なうことなく、ある特定のモル比まで二分子膜構造中にインターカレートすることができる。そのような製剤における最大薬物濃度は、リン脂質のタイプおよび濃度ならびに有効物質の物理化学的特性に依存する。そのような製剤中における薬物とリン脂質のよく使用されるモル比は、1：20の範囲内である。
そのようなリポソーム構造物の薬物負荷能は、適切な共溶媒を使用することによって、好ましい方向に変えることができる。驚くべきことに、本発明者らは、本発明の製剤の場合、＜2.5％のグリセロールの添加が、8.8mol％のリン脂質におけるシタラビン誘導体の製剤を安定化するのに十分であるだけでなく、製造プロセスの適切な工程においてこの少量のグリセロールを添加することにより、リン脂質に対して13mol％という高い薬物負荷でも製剤を安定化させるであろうことを見出した。処理の適切な工程においてのグリセロールの添加は、より低いプロセス温度の使用も容易にし、結果として、有効物質およびリン脂質の両方の分解がより低く抑えられる。この少量のグリセロールは、既にわずかに高張性の生成物を作り出すため、グリセロール含有量、したがって浸透圧モル濃度を、さらに増加させないことが重要である。
リポソームは、天然または合成リン脂質、主にホスファチジルコリンから調製され、関連する生理学的pHにおいて中性の電荷を有する。これらのコロイド状粒子の安定化のために、負に帯電したより少量の材料を組み入れてもよい。当該粒子の負電荷による静電反発力は、より大きな粒子の凝集および形成に対して効果的な障壁を提供する。当該粒子の負電荷は、リン脂質ベースの二分子膜構造にインターカレートすることができる任意の負に帯電した物質によって提供することができる。しかしながら、脂肪酸の塩、例えばオレイン酸ナトリウムなどの添加が、有利な微小環境を作り出すことにより、リン脂質の安定化に貢献するということが、文献において証明されている(Werlingら, Eur. J. Pharm. Biopharm. 69 (2008) 1104-1113)。ホスファチジルコリンの加水分解速度は、pH6.5付近において最小変化量の疑一次である(Gritら, J. Pharm. Sci. 82 (1993) 362-366)。この反応は、バルクpHを低下させかつ粒子の表面上の負電荷の大きさを増大させる遊離脂肪酸を発生する。Werlingおよび同僚(上記の参考文献を参照のこと)は、リン脂質ベースの微粒子系への脂肪酸アニオンの添加が、正味の負電荷の導入により粒子を安定化するだけでなく、表面微小環境にも影響を及ぼし、加水分解速度を低下させ、懸濁液の物理化学的安定性の全体的増強に貢献するということを示唆した。しかしながら、彼らは、オレイン酸ナトリウムと卵リン脂質の1：4モル比を使用しているが、その一方で、予想外なことに、本発明の製剤では、1：23のモル比において同様の恩恵を生じている。
エラシタラビンは、水性媒体中では、精製卵リン脂質によって形成された二分子膜との会合によって可溶化され得る両親媒性化合物である。精製卵リン脂質は、化合物の混合物である。精製卵リン脂質の主要な（約90％）リン脂質成分を表2に示す。さらに、典型的な脂肪酸プロファイルとして、卵ホスファチジルコリン（PC）の分子における相対量および位置を表3に示す。すべてのリン脂質成分は、エラシタラビンに対していくらかの類似性を有する両親媒性化合物である（極性頭部-親油性尾部）。これらの両親媒性の特徴が、エラシタラビンの製剤において利用される。
（表２）精製卵リン脂質の主要成分
Figure 2013536167
（表３）卵リン脂質のPC部分における異なる脂肪酸の位置
Figure 2013536167
*炭素原子の数、二重結合の数
薬物物質の目標量をリン脂質二分子膜に組み入れるために、精製卵リン脂質の濃度を最適化した。精製卵リン脂質のリン脂質部分の平均分子量は764g/molである。脂質含有量は、約91±1％w/wである。これに基づき、表1に示すような製剤への100mg/mLの精製卵リン脂質の添加は、約91±1mg/mLの脂質含有量に相当する。したがって、それぞれ91mg/mLおよび7.5mg/mLの脂質濃度およびAPI濃度において、エラシタラビン製剤中における脂質とAPIのモル比は、約8：1である。
当該製剤の脂質粒子は、これに限定されるわけではないが、以下のリン脂質を含んでもよく：ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、リゾリン脂質、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、カルジオリピン、これらは、可溶化剤、二分層形成性賦形剤、またはミセル形成性賦形剤として機能する。リン脂質は、塩化もしくは脱塩化、水素化もしくは部分的水素化、天然、半合成、もしくは合成形態を含む任意の形態であってよい。さらに、細網内皮系(RES)による急速な消失を避けるために、リン脂質へのポリエチレングリコール(PEG)などの親水性ポリマーの付加も可能である。
好ましい態様において、鶏卵由来の天然の不飽和リン脂質は、単独でまたは組み合わせて使用される。
本発明のさらなる別の態様において、当該天然の卵リン脂質は、6〜8のpHにおいて中性である双性イオン性リン脂質、例えば卵ホスファチジルコリンなどを含む。
2.可溶化助剤
一態様において、可溶化助剤が添加される。好ましい態様において、この可溶化助剤は、界面活性剤の群より選択される。より好ましい態様において、この可溶化助剤は、負電荷を導入することにより安定剤としての機能も有する。さらにより好ましい態様においては、アニオン性界面活性剤、例えば脂肪酸の塩などが選択される。さらにより好ましい態様において、この可溶化助剤はさらに、加水分解からリン脂質を保護する。最も好ましい態様において、この可溶化助剤は、オレイン酸ナトリウムである。
3.等張剤
本発明の一態様において、薬学的組成物中に等張剤が含まれる。より好ましい態様において、この等張剤は、以下の一覧から選択される：グリセロール、プロピレングリコール、糖、アミノ酸もしくはタンパク質、塩、およびそれらの混合物。
最も好ましい態様において、この等張剤はグリセロールである。エラシタラビン粒子の分散および脂質ナノ粒子中への薬物の導入を促進するために、共溶媒としてグリセロールを添加する。添加する量は、最終的な薬学的組成物の0.1％〜30％w/vであり、より好ましくは最終的な薬学的組成物の1〜10％w/v、最も好ましくは2〜5％w/vである。
等張剤の量は、最終的な薬学的組成物の1〜50％、より好ましくは5〜15％、最も好ましくは7〜10％の間で変化してもよい。1〜50％の間のすべての部分範囲が、本発明の一部として包含される。
別の態様において、等張剤と総リン脂質のモル比は、10：1〜1：5、より好ましくは5：1〜1：1である。10：1〜1：5の間のすべての部分範囲が、本発明の一部として包含される。
4.pH調整
さらなる別の態様において、pHを調節するため、および粒子の負電荷を強めるために、塩基が添加される。本明細書において使用される場合、塩基は、プロトンを受容する化学化合物を含む。塩基の例としては、これらに限定されるわけではないが、金属水酸化物、(例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、および水酸化ストロンチウムなど)、炭酸塩系塩基(例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム、および炭酸ランタンなど)、アミン系塩基(例えば、アンモニアなど)、およびそれらの混合物が挙げられる。
好ましい態様において、この塩基は水酸化ナトリウムである。水酸化ナトリウムは、例えば0.1〜10Mの溶液として加えられ得る。当該量は、最終的な薬学的組成物においておよそpH7となるように調節される。結果として最終的にpH6〜8を生じるすべての範囲の濃度が、本発明の一部として包含される。
5.製剤の製造
本発明は、上記において言及したような薬学的組成物の調製のためのプロセスも提供する。
本発明の好ましい一態様において、賦形剤の組成、薬物と脂質の比率、および製造方法は、リポソーム二分子膜構造に有利となるように選択される。別の態様において、当該パラメータは、ミセルナノ粒子、またはミセルとリポソームの組み合わせに有利となるように選択される。
一態様において、水分散性成分、例えばグリセロールおよびオレイン酸ナトリウムなどを温水に添加し、次いで、水酸化ナトリウムおよびリン脂質を添加する。式(I)の誘導体を添加し、可溶化するまで高剪断混合機を使用して分散させる。次いで、最終的な粒径が達成されるまで、数サイクルにおいてバルク製造物をホモジナイズし、次いで、無菌ろ過および無菌充填を行う。より好ましい態様では、グリセロールを温水に添加し、高剪断混合機を使用して式(I)の誘導体をこの混合物に分散させる。残りの賦形剤を添加し、混合した後、上記で言及したように、バルク製造物をホモジナイズし、無菌ろ過する。
好ましい製造プロセスのためのフローダイアグラムを図1に示す。具体的には、第一工程において、注入のための水がグリセロールと混合され、目標温度の45℃まで加熱される。第二製造工程において、オレイン酸ナトリウム、エラシタラビンAPI、卵リン脂質、およびNaOHが段階的に加えられ、続いて45℃の温度を維持しながら撹拌される。第三工程において、バルク製造物が、ローターステーター型ミキサーにより、45℃で1時間混合される。第四工程において、十分な粒径を得るために、当該生成が、3サイクル以上において25000psiでホモジナイズされる。プロセス制御として、平均粒径、平均粒径分布プロファイル、および濁度を、各均質化サイクルの後に測定する。3回目のホモジナイズサイクルの後に濁度が600NTU未満であれば、次のプロセス工程の準備が整う。濁度が600NTUより高い場合、ホモジナイズサイクルをもう1回実施する。順守した濁度において、アッセイを測定する。アッセイ値が＜102.0％の場合、補正は行わない。アッセイ値が≧102.0％の場合、100％のアッセイ値を目標として、計算された量の注入用の水が加えられる。参考のために、pHを測定する。第5工程において、1.2μmおよび0.45μmのフィルターにより溶液を数回ろ過することにより、清澄ろ過が実施される。次に、バルク製造物が、0.22μmの2つの無菌フィルターにより無菌ろ過される。注入用の水を使用して、当該フィルターの完全性および泡立ち点が点検された後、フィルターは蒸気殺菌処理される。非無菌バルクに直接接する第一フィルターは、無菌ろ過の直前にバルク製造物を使用して完全性を試験される。ろ過後に、両方のフィルターの完全性および泡立ち点が試験される。最後のプロセス工程において、無菌ろ過した製造物が殺菌処理され、発熱物質除去されたガラス瓶に、連続的に無菌充填される。充填された瓶は、窒素でパージされ、すぐに、無菌ゴム栓およびアルミニウムキャップにより密封される。
最終的な薬学的組成物の粒子は、リン脂質二分子膜によって囲まれたベシクルを意味するリポソーム様か、またはミセル様のいずれか、あるいは両方の組み合わせである。最終的な薬学的組成物の粒径は、5〜45nmの範囲、好ましくは9〜25nmの範囲、最も好ましくは10〜20nmの範囲の平均粒径約15nmであり得る。
本発明による薬学的組成物は、好ましくは液体形態であり、かつ個別の単位、例えばバイアル瓶、注入バッグなどにおいて提供され得る。最終組成物の剤形は、懸濁液または分散液、リポソーム様またはミセル様のナノ粒子のいずれかあるいは両方の組み合わせである。
最終的な薬学的組成物中のリン脂質相の量は、約0.1％〜50％、好ましくは1〜15％、より好ましくは5〜12％で変化してもよい。最も好ましい態様において、当該リン脂質相の量は、最終的な薬学的組成物の8〜10％であるが、これに限定されるわけではない。0.1％〜50％の間のすべての部分範囲が、本発明の一部として包含される。
最終的な薬学的組成物中の式(I)のエラシタラビン誘導体とリン脂質の総量とのモル比は、1：20〜1：7で変化してもよい。最も好ましい範囲は、1：13〜1：8である。1：20〜1：7の間のすべての部分範囲が、本発明の一部として包含される。好ましい態様において、最終的な製剤は、5.0mg/ml〜7.5mg/mlのエラシタラビン、最も好ましくは7.5mg/mlのエラシタラビンを含有する。
当該組成物中の卵ホスファチジルコリンと卵ホスファチジルエタノールアミンとのモル比は、1：1〜99：1、好ましくは2：1〜80：1で変化してもよく、最も好ましい比は、4：1〜10：1の範囲である。1：1〜99：1の間のすべての部分範囲が、本発明の一部として包含される。
6.投薬
本明細書において使用される場合、用語「治療的有効量」は、非経口投与用に製剤化された0.001〜80％の式(I)のシタラビン誘導体もしくはその薬学的に許容される塩を含有する製剤における、1日あたり約0.001〜10グラムの式(I)のシタラビン該誘導体もしくはその薬学的に許容される塩、より好ましくは1日あたり約10mg〜6グラムの式(I)のシタラビン誘導体もしくはその薬学的に許容される塩を意味する。
本発明の薬学的組成物は、多種多様の癌の処置において有用である。
卵巣癌、非小細胞性肺癌、結腸直腸癌、または悪性黒色腫など充実性腫瘍癌に対しては、静脈内エラシタラビンのための好ましい投薬スケジュールは、投与による治療単位の間に、2〜3週間の休止期間を伴って5日間にわたり200mg/m2を1日に1回である。
例えば白血病、具体的には急性骨髄白血病を含む血液腫瘍に対しては、好ましくは、唯一の療法または単独療法として投与される場合の静脈内エラシタラビンに対する推奨される1日あたりの用量は、2000mg/m2である。このことは、1.8m2の表面積を有する平均的患者の場合、エラシタラビンの総1日用量が3600mgとなるであろうことを意味している。この態様において、本発明の静脈内エラシタラビン製剤のための好ましい投薬スケジュールは、投与による治療単位の間に、2〜3週間の休止期間を伴う5日間にわたる2000 mg/m2の連続点滴である。
例えば白血病、具体的には急性骨髄白血病を含む血液腫瘍の場合、好ましくは、併用療法(例えば、イダルビシンとの)として投与される場合の静脈内エラシタラビンに対する推奨される1日あたりの用量は、1000mg/m2である。このことは、1.8m2の表面積を有する平均的患者の場合、エラシタラビンの総1日用量は1800mgとなるであろうことを意味している。この態様において、本発明の静脈内エラシタラビン製剤のための好ましい投薬スケジュールは、投与による治療単位の間に、2〜3週間の休止期間を伴う5日間にわたる1000mg/m2の連続点滴である。
実施例によって本発明について、以下でさらに説明する。当該実施例は、例示を意図するのみであり、限定として見なされるべきではない。
実施例1
グリセロール(2.22％)およびオレイン酸ナトリウム(0.17％)を75℃の水に加えて撹拌した。7〜8のpH値を達成するように、水酸化ナトリウムの1M溶液を加えた。10％の精製卵リン脂質(PL90、Fresenius-Kabi)を加え、高剪断撹拌機によって分散させた。エラシタラビン(0.5％)を加えて撹拌した。十分な粒径が達成されるまで、当該生成物を、数サイクルにおいて50℃でホモジナイズした。その後、当該製造物を無菌ろ過し、ガラス製のバイアル瓶に充填し、窒素ブランケット下において密封した。当該バイアル瓶を、光から保護しながら2〜8℃で貯蔵し、バッチの安定性を最高24ヶ月間までモニターした。この安定性試験の間に、エラシタラビンの含有量において2.5％未満の減少が確認された。
実施例2
水中で2.22％w/wのグリセロール溶液を調製し、50℃に加熱した。十分に分散されるまで激しく高剪断撹拌しながら、0.75％w/v濃度までエラシタラビンを加えた。オレイン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、および卵リン脂質を、実施例1と同じ濃度で、一度に1つずつ加えて、十分に混合した。十分な粒径が達成されるまで、当該生成物を、数サイクルにおいて50℃でホモジナイズし、滅菌ろ過し、ガラス製のバイアル瓶に充填して、窒素ブランケット下において密封した。
別の態様において、エラシタラビンは、下記の表4におけるプロセスにより、7.5mg/mlにおいて製剤化した。
（表４）エラシタラビン薬物製品のプロセスおよび製造の詳細
Figure 2013536167
実施例3
リン脂質の酸化度および加水分解
リン脂質の酸化度および加水分解を、実施例1の製剤において試験した。
脂肪酸の酸化を避けるため、低酸素の窒素ブランケット下で薬物製品を製造し、密封する前に、当該バイアル瓶を窒素でパージした。
本発明者らは、薬物製品の選択された2つのバッチにおいて、脂肪酸の酸化度を特定および比較するために実験を実施し、分析プログラムの開始時において、一方のバッチは製造から16ヶ月後のものであり、もう一方は製造から3ヶ月後のものであった。指定されたバッチでの実験を並行して実施しており、これは、一方の「新しい」バッチともう一方の「より古い」バッチを、すべての実験において比較したことを意味する。両方の試料を、31P-NMR、共役ジエンおよびトリエンの比率のためのUV分析、環状過酸化物の測定のための酸素含有量およびマロンジアルデヒドアッセイにより、過酸化物価、アニシジン価、リン脂質プロファイル、および総含有量について試験した。
結果は、リン脂質の酸化度が取るに足らないことを裏付けていた。
バッチは、40℃において酸素ブランケット下で圧力を加え、これにより、酸化を促進および測定することが可能であった。さらに、プラセボバッチを調製しておき、続いて、上記の観察を裏付けるために、薬物物質の不在下においても酸素圧力を加えた。
これらの広範囲な研究の結果は、薬物製品の窒素ブランケット処理および2〜8℃での貯蔵が、効果的な酸化予防措置であるということの十分な保証を提供する。
リン脂質の別の重要な分解経路は加水分解である。製造物の安定性研究の間中、リゾホスファチジルコリンの量をモニタリングした。製造プロセスおよび2〜8℃での24ヶ月貯蔵の間に、リゾ生成物へと加水分解されたホスファチジルコリンの合計が3.5mol％未満であることが示された。このことは、リン脂質に対するオレイン酸ナトリウムの保護効果を裏付けている。
実施例4
当該製造物の貯蔵および出荷温度を確認するために、実施例1で説明した製剤の示差走査熱量測定(DSC)による熱分析を実施した。おそらく水の過冷却のために、-19.3℃と低い凍結点が示された。融点はおよそ-3.5℃であった。このことは、2〜8℃の貯蔵および出荷温度は、リン脂質の溶融または凍結を生じないであろうこと、したがって、粒子の構造に対していかなる悪影響も引き起こさないであろうことを示していた。
実施例5
実施例1で説明した製剤を、急性骨髄白血病(AML)のための第二サルベージ療法として、単剤エラシタラビンの第II相研究において61人の患者に投与した。この研究データは、難治性の患者/非常に芳しくない疾患予後の再発の患者において、統計的に有意な優れた効力を示した。奏効率は15％であった。全生存期間の中央値は、過去の類似対照における1.5ヶ月に対して、5.3ヶ月であった。奏効者の生存期間の中央値は、13.5ヶ月であった。6ヶ月生存率は44％であった。
エラシタラビンの副作用は、予測可能であり、対処可能であった。当該製造物は、老齢患者に対しても、良好な忍容性を示した。
図2に提示した薬物動態データは、シタラビン(Ara-C)と比較して、少なくとも10倍の曝露量を示している。
実施例6
本発明者らは、エラシタラビンの静脈内投与製剤において、薬物とリン脂質の比率を増加させるいくつかの試みを実施した。
臨床実験において使用される第一のエラシタラビン製剤は、10mg/mlであり、実施例1において説明したのと全く同じ組成で、エラシタラビンの量のみが多い。この製造物は、製造後数ヶ月で沈殿し、臨床現場から回収された。その後の上清の分析では、リポソーム中に残留する薬物が7〜7.5mg/mlであることが示された。
別の一連の製剤では、他のリン脂質併用と溶媒注入製剤に対する調製方法の変更の効果を実験した。実験の第一シリーズについて、表5にまとめる。当該プロセスは、リン脂質およびエラシタラビンをエタノールに溶解する工程と、続いてグリセロール／水の溶液への当該エタノール溶液の制御注入工程とからなった。結果として得られるバルク製造物を、最高7サイクルまでホモジナイズし、次いで、接線流ろ過(TFF)によって目標体積まで濃縮し、過剰なエタノールを同じ方法によって除去した。
（表５）
Figure 2013536167
薬物のより低い濃度：10、8.5、および7.5mg/mlを用いて、卵PC/卵PG製剤についてさらに調査した。結果は、それぞれ6.5、6.8、および5.7mg/ml含有量であった。さらなる調査は、当該薬物と脂質の比率がTFFろ過の際に劇的に減少したことを示していた。より重要なことに、エタノール注入法は、元来の製造法を必要とするかなり少ない手段と比較して、薬物と脂質のより高い比または製剤への任意の他の有利な効果を生じないようであった。

Claims (19)

  1. 式I：
    Figure 2013536167
    のシタラビン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、薬学的組成物であって、
    式中、R1およびR3が水素であり、かつR2が、C18-またはC20-飽和または一不飽和アシル基であり、
    有効成分が、1種または複数種のリン脂質を含む可溶化剤と、界面活性剤を含む可溶化助剤と、グリセロール、プロピレングリコール、糖、アミノ酸、タンパク質、それらの塩およびそれらの組み合わせからなる群より選択される等張剤とを含む製剤中に、溶解または分散されている、薬学的組成物。
  2. 有効成分が、Ara-C-5'-エライジン酸エステルである、請求項1記載の薬学的組成物。
  3. 可溶化剤が、それぞれ、塩化または脱塩化、水素化または部分的水素化、天然、半合成、または合成形態を含む任意の形態の、ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン1、リゾホスファチジルコリン2、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、スフィンゴミエリン、およびカルジオリピンの群より選択される1種または複数種のリン脂質を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
  4. リン脂質が、鶏卵由来の天然不飽和リン脂質である、請求項1記載の薬学的組成物。
  5. 可溶化助剤がオレイン酸ナトリウムである、請求項1記載の薬学的組成物。
  6. 等張剤がグリセロールである、請求項1記載の薬学的組成物。
  7. 製剤のpHが、6.0〜8.0である、請求項1記載の薬学的組成物。
  8. 製剤が、5〜45nmの粒径を有する、請求項1記載の薬学的組成物。
  9. 粒径が、9〜25nmである、請求項8記載の薬学的組成物。
  10. 製剤が、1：20〜1：7の薬物：脂質のモル比を有する、請求項1記載の薬学的組成物。
  11. 製剤が、1：13〜1：8の薬物：脂質のモル比を有する、請求項1記載の薬学的組成物。
  12. 製剤が、5.0〜7.5mg/mlの最終エラシタラビン濃度を有する、請求項1記載の薬学的組成物。
  13. a)水と等張剤とを混合し、かつ該混合物を加熱する工程；
    b)工程a)の混合物に可溶化剤、可溶化助剤、および有効成分を加え、かつ高剪断によって混合する工程；
    c)工程b)の混合物を高圧に晒すことによって、該混合物をホモジナイズする工程、ならびに
    d)結果として得られた生成物をろ過する工程
    を含む、請求項1記載の薬学的組成物を調製する方法。
  14. 工程a)の混合物が、45℃±5℃で加熱される、請求項13記載の方法。
  15. 工程b)の高剪断での混合工程が、約57Hzで約1時間実施される、請求項13記載の方法。
  16. 工程c)において高圧でホモジナイズする工程が、約25000psiで実施される、請求項13記載の方法。
  17. 充実性腫瘍の処置方法における使用のための薬学的組成物であって、該処置方法が、投与の治療単位の間に2〜3週間の休止期間を伴って、5日間にわたり200mg/m2の用量で、該組成物を1日1回投与する工程を含む、請求項1〜12のいずれか一項記載の薬学的組成物。
  18. 血液腫瘍の処置方法における使用のための薬学的組成物であって、該処置方法が、単独療法として、投与の治療単位の間に2〜3週間の休止期間を伴って、5日間にわたり2000mg/m2の用量で、該組成物を1日1回投与する工程を含む、請求項1〜12のいずれか一項記載の薬学的組成物。
  19. 血液腫瘍の処置方法における使用のための薬学的組成物であって、該処置方法が、併用療法として、投与の治療単位の間に2〜3週間の休止期間を伴って、5日間にわたり1000mg/m2の用量で、該組成物を1日1回投与する工程を含む、請求項1〜12のいずれか一項記載の薬学的組成物。
JP2013519617A 2010-07-13 2011-07-01 エラシタラビン誘導体の非経口製剤 Expired - Fee Related JP5903097B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36373010P 2010-07-13 2010-07-13
US61/363,730 2010-07-13
PCT/NO2011/000189 WO2012008845A1 (en) 2010-07-13 2011-07-01 Parenteral formulations of elacytarabine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013536167A true JP2013536167A (ja) 2013-09-19
JP5903097B2 JP5903097B2 (ja) 2016-04-13

Family

ID=45469658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013519617A Expired - Fee Related JP5903097B2 (ja) 2010-07-13 2011-07-01 エラシタラビン誘導体の非経口製剤

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8912162B2 (ja)
EP (1) EP2593087A4 (ja)
JP (1) JP5903097B2 (ja)
KR (1) KR20130142994A (ja)
CN (1) CN103108625A (ja)
AU (1) AU2011277183B2 (ja)
CA (1) CA2805171A1 (ja)
RU (1) RU2571283C2 (ja)
TW (1) TWI593415B (ja)
WO (1) WO2012008845A1 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10500224B2 (en) 2013-11-14 2019-12-10 Kainos Medicine, Inc. Mutual prodrug comprising short chain fatty acids and zebularine or 1'-cyano-cytarabine for cancer treatment
WO2016195353A1 (en) * 2015-06-01 2016-12-08 Kainos Medicine, Inc. A use of 1'-cyano-cytarabine for cancer treatment
RU2657833C2 (ru) 2015-12-01 2018-06-15 Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" Стабилизированная лекарственная форма конъюгата этидроната с цитарабином и её применение
EA033181B1 (ru) * 2015-12-09 2019-09-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" Стабилизированная лекарственная форма конъюгата этидроната с цитарабином и ее применение
EA030671B1 (ru) 2016-07-20 2018-09-28 Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" Препарат для лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями
CN107441522B (zh) * 2017-09-26 2021-02-19 金宇保灵生物药品有限公司 一种口蹄疫疫苗用佐剂的除菌方法
CN109999053B (zh) * 2019-04-26 2021-03-23 周德旺 曲氟尿苷或曲氟尿苷替匹嘧啶组合物的医药用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995024201A1 (fr) * 1994-03-11 1995-09-14 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Preparation de liposomes
JP2009215326A (ja) * 1995-07-25 2009-09-24 Clavis Pharma Asa 改良された治療剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995024201A1 (fr) * 1994-03-11 1995-09-14 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Preparation de liposomes
JP2009215326A (ja) * 1995-07-25 2009-09-24 Clavis Pharma Asa 改良された治療剤

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6015021854; Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ＡＮ １９８７：４１２７８７ *
JPN6015021856; Ｊ．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．　Ｃｌｉｎ．　Ｏｎｃｏｌ． Ｖｏｌ．１２２, 1996, ｐｐ．７２３-７２６ *
JPN6015021858; Ａｃｔａ　Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａ Ｖｏｌ．４８, 2009, ｐｐ．１３７-１４５ *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012008845A1 (en) 2012-01-19
RU2013105783A (ru) 2014-08-20
TW201216968A (en) 2012-05-01
AU2011277183A1 (en) 2013-01-31
US20130196941A1 (en) 2013-08-01
EP2593087A4 (en) 2015-02-25
CA2805171A1 (en) 2012-01-19
CN103108625A (zh) 2013-05-15
KR20130142994A (ko) 2013-12-30
AU2011277183B2 (en) 2014-11-13
EP2593087A1 (en) 2013-05-22
TWI593415B (zh) 2017-08-01
JP5903097B2 (ja) 2016-04-13
RU2571283C2 (ru) 2015-12-20
US8912162B2 (en) 2014-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11446247B2 (en) Liposome composition and pharmaceutical composition
JP5903097B2 (ja) エラシタラビン誘導体の非経口製剤
Sheoran et al. Recent patents, formulation techniques, classification and characterization of liposomes
TW201124425A (en) Parenteral formulations of gemcitabine derivatives
US20190328665A1 (en) Liposome compositions encapsulating modified cyclodextrin complexes and uses thereof
WO2006098241A1 (ja) 難水溶性薬物を含有する医薬組成物
US20210213051A1 (en) Combined pharmaceutical formulation comprising drug-containing liposome composition and platinum preparation
Waheed et al. Lyotropic liquid crystalline nanoparticles: Scaffolds for delivery of myriad therapeutics and diagnostics
US20210275489A1 (en) Platinum-based amphiphile prodrugs
US20230226031A1 (en) Formulated and/or Co-Formulated Liposome Compositions Containing Immunogenic Cell Death (ICD) Inducing Prodrugs Useful In The Treatment of Cancer and Methods Thereof
KR20150062205A (ko) 난용성 약물이 봉입된 마이셀 나노입자를 포함하는 장기 안정성이 우수한 약학적 제제 및 이의 제조방법
KR20240100433A (ko) 암의 치료에 유용한 면역원성 세포 사멸 (icd) 유도 전구약물을 함유하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 나노담체 조성물 및 그의 방법
CN118265543A (en) Formulated and/or co-formulated nanocarrier compositions comprising Immunogenic Cell Death (ICD) inducing prodrugs useful for treating cancer and methods thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20140529

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150603

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20150619

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150902

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20160215

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20160311

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5903097

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees