TW202124047A - 手性催化劑及包含其之非均相手性催化劑 - Google Patents

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蔡易良
金志龍
林建文
廖釗鋙
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Abstract

本發明提供一種具有化學式(I)的手性催化劑。
Figure 109122521-A0101-11-0001-1
化學式(I)中，Z=Z1 或Z2 ，Z1 與Z2 於化學式(I)中的組合包括
Figure 109122521-A0101-11-0001-2
或
Figure 109122521-A0101-11-0001-3
，
Figure 109122521-A0101-11-0001-8
，
Figure 109122521-A0101-11-0001-9
或
Figure 109122521-A0101-11-0001-10
， Y獨立地包括氫、氟、三氟甲基、異丙基、第三丁基、Cm H2m+1 、或OCm H2m+1 ，m=1-10，以及n=1-10。本發明另提供一種包含該手性催化劑之非均相手性催化劑。

Description

手性催化劑及包含其之非均相手性催化劑
本發明係有關於一種用於鏡像異構物選擇性還原的手性催化劑及包含其之非均相手性催化劑。
手性催化劑(chiral catalyst)是利用分子間作用力與立體障礙，誘導反應趨向於左旋或右旋分子，一般而言，手性催化劑應用於不對稱合成的成功標準在於高光學純度、手性催化劑可循環使用、左旋與右旋異構體均可分別製得、以及高轉化率。
然而，在均相反應中，手性催化劑最終會與目標產物混合，增加催化劑回收難度及成本。
根據本發明的一實施例，提供一種手性催化劑，具有化學式(I)：
Figure 02_image001
(I)。
化學式(I)中，Z=Z1 或Z2 ，其組合包括
Figure 02_image003
或
Figure 02_image005
，Z1 =
Figure 02_image007
，Z2 =
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
， Y獨立地包括氫、氟、三氟甲基、異丙基、第三丁基、Cm H2m+1 、或OCm H2m+1 ，m=1-10，以及n=1-10。
根據本發明的一實施例，提供一種非均相手性催化劑，包括：上述之手性催化劑；以及基質，與該手性催化劑連接。
根據本發明的一實施例，提供一種手性催化劑，具有化學式(I)：
Figure 02_image001
(I)。
化學式(I)中，Z=Z1 或Z2 ，其組合包括
Figure 02_image003
或
Figure 02_image005
，Z1 =
Figure 02_image007
，Z2 =
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
， Y獨立地包括氫、氟、三氟甲基、異丙基、第三丁基、Cm H2m+1 、或OCm H2m+1 ，m=1-10，以及n=1-10。
在部分實施例中，化學式(I)中，Y獨立地包括氫、CH3 、或OCH3 ，以及n=3-8。
在部分實施例中，本發明手性催化劑具有化學式(II)或(III)：
Figure 02_image014
(II)或
Figure 02_image016
(III)。
化學式(II)、(III)中，Y獨立地包括氫、氟、三氟甲基、異丙基、第三丁基、Cm H2m+1 、或OCm H2m+1 ，m=1-10，以及n=1-10。
在部分實施例中，化學式(II)、(III)中，Y獨立地包括氫、CH3 、或OCH3 ，以及n=3-8。
在部分實施例中，本發明手性催化劑可包括下列化合物：
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、或
Figure 02_image028
。
根據本發明的一實施例，提供一種非均相手性催化劑，包括：上述之手性催化劑；以及基質，與該手性催化劑連接。
根據本發明的一實施例，非均相手性催化劑具有化學式(IV)：
Figure 02_image030
(IV)。
化學式(IV)中，S為基質，Z=Z1 或Z2 ，其組合包括
Figure 02_image003
或
Figure 02_image005
，Z1 =
Figure 02_image007
，Z2 =
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
， Y獨立地包括氫、氟、三氟甲基、異丙基、第三丁基、Cm H2m+1 、或OCm H2m+1 ，m=1-10，以及n=1-10。
在部分實施例中，化學式(IV)中，Y獨立地包括氫、CH3 、或OCH3 ，以及n=3-8。
在部分實施例中，本發明非均相手性催化劑具有化學式(V)或(VI) ，S為基質：
Figure 02_image032
(V)或
Figure 02_image034
(VI)。
化學式(V)、(VI)中，Y獨立地包括氫、氟、三氟甲基、異丙基、第三丁基、Cm H2m+1 、或OCm H2m+1 ，m=1-10，以及n=1-10。
在部分實施例中，化學式(V)、(VI)中，Y獨立地包括氫、CH3 、或OCH3 ，以及n=3-8。
在部分實施例中，本發明非均相手性催化劑可包括下列化合物，S為基質：
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、或
Figure 02_image046
。
在部分實施例中，化學式(IV)中，基質可為經表面改質之具羥基的氧化矽、氧化鈦、氧化鐵、氧化鋅、或氧化鋁。在部分實施例中，基質可為中孔洞材料。在部分實施例中，基質的比表面積大約介於10 m2 /g至1,000m2 /g。在部分實施例中，基質的孔徑大約介於2 nm至50nm。在部分實施例中，S的羥基與Z1 的Si(OEt)3 基團連接。在部分實施例中，基質與Z1 之間形成矽-氧(-Si-O-)鍵結。在部分實施例中，基質的平均粒徑可為5μm至500μm或30μm至300μm 。
本發明實施例中帶有2至3個矽烷化(silanization)側鏈的手性催化劑分子進一步與SiO2 形成共價鍵，固定於SiO2 表面，當溶劑與酮類化合物(反應物)流過時，反應物與SiO2 上的手性催化劑進行催化反應，而在反應完畢後，所合成的手性醇類化合物(chiral alcohol)則隨著溶劑流動而帶離，有助於產物與手性催化劑的分離，便於回收再使用，可解決手性催化劑從均相反應中回收困難的問題，亦可提升手性催化劑的再利用率。且此手性催化劑參與的選擇性還原方法可有效增加產物的光學純度與轉化率。此外，本發明可實現連續式還原反應，以更有經濟效率的方式合成手性醇類化合物(chiral alcohols)。
實施例1
手性催化劑的製備(1)
反應步驟1
Figure 02_image048
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 (S)-(-)-反-4-羥脯胺酸(trans-4-Hydroxy-L-proline) 131.13 30g 228.78 1
2 碳酸鉀(Potassium carbonate) 138.21 39.52g 285.97 1.25
3 四氫呋喃 (Tetrahydrofuran)/ 水 - 120/160mL - -
4 氯碳酸芐酯(Benzyl chloroformate)  / 水 170.59 35.8/120mL 251.66 1.1
合成步驟
首先，取1L雙頸反應瓶通氮氣，將項目1-項目3加入瓶中攪拌至全溶。之後，將反應瓶放置冰浴鍋中降溫，通氮氣並維持冰浴鍋內溫為0-5℃。之後，慢慢滴入項目4溶劑，滴完後自然回溫至室溫攪拌2小時。之後，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速0.5mL/min測量，產物於14.92min出現。反應完成後加入300mL H2O，每次以100mL EA進行萃取並重複萃取4次(共400mL EA)，EA層使用HPLC檢測發現無產物在EA層。之後，取水層以3M HCl水溶液酸化至pH=2，再使用EA進行萃取，每次以100mL EA進行萃取並重複萃取4次(共400mL EA)，取EA層以無水硫酸鎂除水後過濾，使用迴旋濃縮機於40℃下濃乾溶劑。之後，室溫下抽真空12小時，得透明液體54g，產率89.0%，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速0.5mL/min測量，產物於14.70min出現[REGIS (S,S) Whelk-O1 5μm, 4.6×150mm]，純度為99.2%。以NMR測量目標產物。數據如下: 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 12.63 (s, 1H, COOH), 7.36−7.28 (m, 5H), 5.10−5.00 (m, 3H, OH, PhCH2O), 4.30−4.19 (m, 2H), 3.50−3.36 (m, 2H), 2.21−2.11 (m,1H), 1.99−1.81 (m, 1H)。
反應步驟2
Figure 02_image050
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟1產物/甲醇(Methanol) 265.26 54G/75mL 203.57 1
2 甲醇(Methanol) / 二氯甲烷(Dichloromethane) - 50/250mL - -
3 硫酸(Sulfuric acid, D=1.84) 98.08 1.5mL 28.11 0.15
4 碳酸鉀(Potassium carbonate) / 水 138.21 8.4g/200mL 61.07 0.3
合成步驟
首先，取500mL雙頸反應瓶通氮氣，將項目1-項目3加入瓶中攪拌至全溶。之後，將反應瓶放置油浴鍋中降溫，通氮氣並維持油浴鍋內溫為40-50℃。之後，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min追蹤反應，產物於11.53min出現，反應12小時後完成。反應完成後將溶液濃縮剩下20-30mL，加入項目4水溶液後，使用EA進行萃取，每次以100mL EA進行萃取並重複萃取3次(共300mL EA)，取EA層以無水硫酸鎂除水後過濾，使用迴旋濃縮機於50℃下濃乾溶劑。之後，室溫下抽真空12小時，得淡黃透明液體57.8g，產率79.5%，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min測量，產物於11.507min出現[REGIS (S,S) Whelk-O1 5μm, 4.6×150mm]，純度為98.0%。以NMR測量目標產物。數據如下: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32−7.24 (m, 5H), 5.18−4.96 (m, 2H, PhCH2O), 4.51−4.44 (m, 2H), 3.72−3.59 (m, 3H), 3.54−3.52 (m, 2H), 2.32−2.23 (m, 1H), 2.07−1.80 (m, 1H)。
反應步驟 3
Figure 02_image052
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟2產物 279.29 57.9g 207.3 1
2 二氫吡喃(3,4-Dihydro-2H-pyran) 84.12 26.15g 310.97 1.5
3 對甲苯磺酸吡啶鹽(Pyridinium p-toluenesulfonate) 251.3 0.52 2.078 0.01
4 二氯甲烷(Dichloromethane) - 600mL - -
合成步驟
首先，取1L雙頸反應瓶通氮氣，將項目1-項目4加入瓶中攪拌至全溶。之後，將反應瓶放置油浴鍋中降溫，通氮氣並維持油浴鍋內溫為40℃。之後，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min追蹤反應，產物於18.613min出現，反應24小時後完成。反應完成後加入300mL H2O，使用DCM進行萃取，取DCM層以無水硫酸鎂除水後過濾，使用迴旋濃縮機於40℃下濃乾溶劑。之後，室溫下抽真空12小時，得透明液體74.7g，產率99.2%，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min測量，產物於17.52min出現[REGIS (S,S) Whelk-O1 5μm, 4.6×150mm]，純度為99.2%。以NMR測量目標產物。數據如下: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32−7.26 (m, 5H), 5.19−4.98 (m, 2H, PhCH2O), 4.63−4.58 (m, 1H), 4.50−4.37 (m, 2H), 3.83−3.63 (m, 3H+2H), 3.54−3.41 (m, 2H), 2.45−2.29 (m, 1H), 2.14−2.01 (m, 1H), 1.75−1.62 (m, 2H), 1.58−1.39 (m, 4H)。
反應步驟 4
Figure 02_image054
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟3產物 /四氫呋喃(Tetrahydrofuran) 363.40 20g/200mL 55.03 1
2 溴苯(Bromobenzene)/四氫呋喃(Tetrahydrofuran/) 157.01 34.56g/70mL 220.14 4
3 鎂(Magnesium,turnings)/ 四氫呋喃(Tetrahydrofuran) 24.31 5.62g/10mL 231.12 4.2
4 除水四氫呋喃(Tetrahydrofuran, dry) - 100mL - -
合成步驟
首先，取250mL雙頸反應瓶通氮氣，將項目3加入瓶中攪拌。滴入項目2約10-15mL後，以吹風機加熱啟動反應沸騰。慢慢滴入項目2後，將反應瓶放置油浴鍋中，並維持油浴鍋內溫為50-60℃。取另一500 mL雙頸反應瓶通氮氣，將項目1加入瓶中攪拌並降溫至0至-5℃。之後，將上述步驟之反應液置於加料漏斗中慢慢滴入，並維持內溫為0-10℃，滴完後加熱至40℃反應約2小時。之後，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min追蹤反應，產物於11.98min出現。反應完成後加入3M HCl水溶液中和至pH=6-8，使用EA進行萃取，每次以100mL EA進行萃取並重複萃取3次(共300mL EA)，取EA層以無水硫酸鎂除水後過濾，使用迴旋濃縮機於50℃下濃乾溶劑。之後，取column (3cm in diameter) packing 40cm (SILICYCLE Silica gel 70-230mesh，pH=7)，以EA : Hex = 1 : 10出雜質後，增加極性至EA : Hex = 1 : 4流出產物，使用迴旋濃縮機於40℃下濃乾溶劑約30-50mL，固體析出後過濾。之後，於60℃下抽真空12小時，得白色固體16.7g，產率62.3%，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min測量，產物於12.053min出現[REGIS (S,S) Whelk-O1 5μm, 4.6×150mm]，純度為98.5%。以NMR測量目標產物。數據如下: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37−7.24 (m, 15H), 5.10−4.99 (m, 2H, PhCH2O), 4.40−4.36 (d, 1H), 3.71−3.66 (m, 2H+1H), 3.39−3.32 (m, 1H), 2.23−2.09 (m, 2H), 1.70−1.69 (m, 1H), 1.62−1.24 (m, 8H)。
反應步驟 5
Figure 02_image056
合成步驟
首先，取250mL雙頸反應瓶通氮氣，將項目1-項目4加入瓶中攪拌，加熱至內溫為50~60℃。之後，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min追蹤反應，產物於8.947min出現，約4小時反應完成。反應完成後使用EA進行萃取，每次以100mL EA進行萃取並重複萃取3次(共300mL EA)，取EA層以無水硫酸鎂除水後過濾，使用迴旋濃縮機於50℃下濃乾溶劑。之後，於60℃下抽真空12小時，得白色固體8.3g，產率99.0%，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min測量，產物於8.947min出現[REGIS (S,S) Whelk-O1 5μm, 4.6×150mm]，純度為88.0%，不純化直接進行下一步。以NMR測量目標產物。數據如下: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41−7.27 (m, 15H), 5.18−5.13 (m, 2H, PhCH2O), 4.97 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.62−3.59 (d, 1H), 3.08−3.06 (d, 1H), 2.20−1.98 (m, 2H), 1.62−1.60 (m, 2H)。
反應步驟 6
Figure 02_image058
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟5產物 403.47 4g 9.88 1
2 3-異氰酸根合丙基三乙氧基矽烷(3-(Triethoxysilyl)propyl isocyanate) 247.36 4.9g 19.76 2
3 吡啶(Pyridine) 79.1 2.34g 29.64 3
4 甲苯(Toluene) - 40mL - -
合成步驟
首先，取100mL雙頸反應瓶通氮氣，將項目1-項目4加入瓶中攪拌，加熱至熱迴流。之後，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min追蹤反應，產物於13.24min出現，反應約3天結束。反應完成後使用EA進行萃取，每次以50mL EA進行萃取並重複萃取3次(共150mL EA)，取EA層以無水硫酸鎂除水後過濾，使用迴旋濃縮機於50℃下濃乾溶劑。之後，取column (3cm in diameter) packing 40cm (SILICYCLE Silica gel 70-230mesh，pH=7)，以EA : Hex = 1 : 10出雜質後，增加極性至EA : Hex = 1 : 4流出產物，使用迴旋濃縮機於40℃下濃乾溶劑約30-50mL，固體析出後過濾。之後，室溫下抽真空12小時，得透明液體2.75g，產率45.5%，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min測量，產物於13.2min出現[REGIS (S,S) Whelk-O1 5μm, 4.6×150mm]，純度為94.2%。以NMR測量目標產物。數據如下: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39−7.18 (m, 15H), 5.11−5.03 (m, 2H, PhCH2O), 4.87−4.85 (m, 2H), 4.12−4.07 (m, 1H), 3.81−3.78 (m, 6H), 3.71−3.64 (m, 1H), 3.11−3.05 (m, 2H), 2.25−2.10 (m, 2H), 1.60−1.52 (m, 2H), 1.25−1.16 (m, 9H), 0.61−0.51 (m, 2H)。
反應步驟 7
Figure 02_image060
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟6產物 650.83 2g 3.06 1
2 5%鈀/碳催化劑(Palladium on carbon 5%) - 0.2g - -
3 氫氧化肼(Hydrazine monohydrate) 50.06 0.23g 4.6 1.5
4 甲醇(Methanol) - 20mL - -
合成步驟
首先，取100mL雙頸反應瓶通氮氣，將項目1-項目4加入瓶中攪拌，加熱至內溫為50~60℃。之後，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min追蹤反應，產物於4.787min出現，反應約3小時結束。之後，使用迴旋濃縮機於50℃下濃乾溶劑。之後，取column (3cm in diameter) packing 20cm (SILICYCLE Silica gel 70-230mesh，pH=7)，以EA : Hex = 1 : 6為沖提液，沖出雜質後使用EA : Hex = 1 : 1為沖提液沖出產物濃乾。室溫下抽真空12小時後，得透明液體0.6g，產率為38.0%，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流0.5mL/min測HPLC，產物於10.2min出現[REGIS (S,S) Whelk-O1 5μm, 4.6×150mm]，純度93.0%。以NMR測量目標產物。數據如下: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58−7.53 (m, 2H), 7.44−7.42 (m, 2H), 7.30−7.11 (m, 6H), 5.06 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.51−4.47 (m, 1H), 3.82−3.77 (m, 6H), 3.26−3.22 (m, 2H), 3.15−3.04 (m, 2H), 1.63−1.51 (m, 4H), 1.22−1.19 (m, 9H), 0.62−0.58(m, 2H)。
反應步驟 8
Figure 02_image062
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟7產物 516.70 0.53g 1.025 3.3
2 1,3,5-苯三羰基氯(1,3,5-Benzenetricarbonyl Trichloride, D=1.487) 265.47 0.082g 0.310 1
3 四氫呋喃(Tetrahydrofuran) - 20mL - -
4 三乙胺(Triethylamine, D=0.726) 101.19 0.93g 1.3mL 9.225 9
合成步驟
首先，取100mL雙頸反應瓶通氮氣，將項目1-項目3加入瓶中攪拌，慢慢滴入項目4後有固體鹽類析出，反應約24小時後完成。反應完成後使用EA進行萃取，每次以100mL EA進行萃取並重複萃取3次(共150mL EA)，取EA層以無水硫酸鎂除水後過濾，使用迴旋濃縮機於35℃下濃乾溶劑。使用10mL Acetone溶解後再使用Hexane再結晶，使用FP-450 (Life Sciences)濾紙過濾產物。之後，於40℃下抽真空12小時，得白色固體0.4g，產率77.6%，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速0.5mL/min測量，產物於5.427min出現[REGIS (S,S) Whelk-O1 5μm, 4.6×150mm]，純度為98.9%，5分鐘前出現之訊號為溶劑EA。由HPLC可發現Step 8已反應完畢，且產物純度為98.9%。以NMR測量目標產物。數據如下: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59−7.52 (m, 2H), 7.45−7.41 (m, 2H), 7.35−7.10 (m, 9H), 5.05 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.50−4.45 (m, 1H), 3.80−3.75 (m, 6H), 3.27−3.30 (m, 2H), 3.18−2.93 (m, 2H), 1.64−1.51 (m, 4H), 1.23−1.18 (m, 9H), 0.60−0.57(m, 2H)。以質譜測量目標產物。數據如下: HRESI: Impact HD Q-TOF mass spectrometer (Bruker, Germany), calcd for C90H120N6O21Si3 = 1705.78, found [M+Na]+ = 1728.75, Na=22.98。
實施例2
非均相手性催化劑的製備
反應步驟
Figure 02_image064
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 重量比
1 Step 8產物 1705.78 0.6g - 1
2 已表面改質之SiO2 (非均相手性催化劑(IV)使用G60(購自Silicycle公司，型號G60，平均粒徑約60-200μm，pH約為7)；非均相手性催化劑(V)使用 SBA-15 (購自Aldrich 公司，型號mesoporous SBA-15，比表面積約750m2 /g，平均粒徑小於150μm，平均孔徑約6nm，孔隙容量約 0.5-0.7cm3 /g)) - 1.8g - 3
3 甲苯(Toluene) - 24mL - -
4 去離子水(DI Water) - 2.4µL - -
5 甲苯(Toluene) - 24mL - -
6 去離子水(DI Water) - 2.4µL - -
7 六甲基二矽氮烷(Hexamethyldisilazane, HMDS) 161.40 2.4g   4
合成步驟
非均相手性催化劑(IV)
首先，取100mL雙頸反應瓶通氮氣，將項目1-項目4加入瓶中攪拌，加熱至80度，反應約24小時後完成，使用FP-450 (Life Sciences)濾紙過濾產物，固體使用連續萃取裝置清洗，所使用溶劑為甲醇、丙酮、二氯甲烷，清洗完畢後使用FP-450 (Life Sciences)濾紙過濾產物，40℃下抽真空12小時，得白灰色固體2.28克。取100mL雙頸反應瓶通氮氣，將上述步驟所得產物與項目5-項目7加入瓶中攪拌，加熱至80度，反應約24小時後完成，使用FP-450 (Life Sciences)濾紙過濾產物，固體使用連續萃取裝置清洗，所使用溶劑為甲醇、丙酮、二氯甲烷，清洗完畢後使用FP-450 (Life Sciences)濾紙過濾產物，40℃下抽真空12小時，得白灰色固體2.20克，使用IR測量目標產物。
非均相手性催化劑(V)
首先，取100mL雙頸反應瓶通氮氣，將項目1-項目4加入瓶中攪拌，加熱至80度，反應約24小時後完成，使用FP-450 (Life Sciences)濾紙過濾產物，固體使用連續萃取裝置清洗，所使用溶劑為甲醇、丙酮、二氯甲烷，清洗完畢後使用FP-450 (Life Sciences)濾紙過濾產物，40℃下抽真空12小時，得白灰色固體2.13克。取100mL雙頸反應瓶通氮氣，將上述步驟所得產物與項目5-項目7加入瓶中攪拌，加熱至80度，反應約24小時後完成，使用FP-450 (Life Sciences)濾紙過濾產物，固體使用連續萃取裝置清洗，所使用溶劑為甲醇、丙酮、二氯甲烷，清洗完畢後使用FP-450 (Life Sciences)濾紙過濾產物，40℃下抽真空12小時，得白灰色固體2.11克，使用IR測量目標產物。
IR測量結果
非均相手性催化劑(IV) : -CH2 (2928nm, 2854nm, 1456nm)、-CONH (1645nm)、3°-OH (1180-1250nm)、-Ph (702-754nm)。
非均相手性催化劑(V) : -CH2 (2927nm, 2857nm, 1449nm)、-CONH (1643nm)、3°-OH (1162-1245nm)、-Ph (702-753nm)。
實施例3
手性催化劑應用於選擇性還原反應
反應步驟
Figure 02_image066
。
本實施例中，提供手性催化劑(I)、催化劑(II)及(III)分別進行上述選擇性還原反應。
手性催化劑(I):
Figure 02_image068
催化劑(II):
Figure 02_image070
催化劑(III):
Figure 02_image072
反應結束後，計算產物的光學純度及轉化率，結果載於表1。光學純度(ee)的計算方式如下:
Figure 02_image074
表1
(手性)催化劑 % mol R-(+) S-(-) ketone ee R-(+)轉化率
(I) 10% 87.9% 12.1% 0% 75.7% 87.9%
(II) 10% 85.0% 15.0% 0% 69.9% 85.0%
(III) 10% 84.7% 15.3% 0% 69.4% 84.7%
由表1的結果可知，本發明帶有3個含矽烷側鏈的手性催化劑(I)所參與的選擇性還原反應不論在產物的光學純度及轉化率上均高於催化劑(II)及(III)。
實施例4
非均相手性催化劑應用於選擇性還原反應
反應步驟
Figure 02_image066
本實施例中，提供非均相手性催化劑(IV)及(V)分別進行上述選擇性還原反應。
非均相手性催化劑(IV):
Figure 02_image077
非均相手性催化劑(V):
Figure 02_image077
選擇性還原反應
首先，使用甲苯為溶劑配置0.2M 3-Chloropropiophenone溶液，加入與3-Chloropropiophenone等重量之催化劑(IV)，反應溫度為25˚C，攪拌20分鐘後以Borane tetrahydrofuran complex solution (1M)為還原劑，使用1.5當量加入流速為每小時30毫升，滴完後25˚C下反應2小時完成反應，測量HPLC，Hexane:IPA=97:3，0.5mL/min，R-(+):11.80min，S-(-):13.24min。高效液相色層分析儀 : Multiwavelength Detector : Jasco - MD-2010 Plus，Intelligent HPLC Pum : Jasco - PU-980，Column : REGIS Whelk-O®-1-(S,S) 5 µm 100 Å, LC Column 250 x 4.6 mm。
催化劑回收
使用FP-450 (Life Sciences)濾紙過濾固體回收催化劑(IV)，並使用甲苯、丙酮、甲醇依次進行清洗回收之催化劑(IV)，40℃下抽真空8小時，得白灰色固體。
催化劑(V)之選擇性還原反應與催化劑回收方法同上述步驟進行測試。
反應結束後，計算產物的光學純度及轉化率，結果載於表2。 表2
非均相手性催化劑 R-(+) S-(-) ketone ee R-(+)轉化率
(IV) 83.0% 16.1% 0.9% 67.5% 83.0%
(V) 88.3% 11.4% 0.3% 77.2% 88.3%
由表2的結果可知，本揭露與基質(例如二氧化矽)連接的非均相催化劑所參與的選擇性還原反應不論在產物的光學純度及轉化率上均能達到不錯的效果，甚至產物的光學純度可達77.2%，轉化率可達88.3%。
實施例5
手性催化劑的製備(2)
反應步驟1
Figure 02_image048
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 (S)-(-)-反-4-羥脯胺酸(trans-4-Hydroxy-L-proline) 131.13 30g 228.78 1
2 碳酸鉀(Potassium carbonate) 138.21 39.52g 285.97 1.25
3 四氫呋喃(Tetrahydrofuran) / 水 - 120/160mL - -
4 Benzyl chloroformate/ Tetrahydrofuran 170.59 35.8/120mL 251.66 1.1
合成步驟
首先，取1L雙頸反應瓶通氮氣，將項目1-項目3加入瓶中攪拌至全溶。之後，將反應瓶放置冰浴鍋中降溫，通氮氣並維持冰浴鍋內溫為0-5℃。之後，慢慢滴入項目4溶劑，滴完後自然回溫至室溫攪拌2小時。之後，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速0.5mL/min測量，產物於14.92min出現。反應完成後加入300mL H2O，每次以100mL EA進行萃取並重複萃取4次(共400mL EA)，EA層使用HPLC檢測發現無產物在EA層。之後，取水層以3M HCl水溶液酸化至pH=2，再使用EA進行萃取，每次以100mL EA進行萃取並重複萃取4次(共400mL EA)，取EA層以無水硫酸鎂除水後過濾，使用迴旋濃縮機於40℃下濃乾溶劑。之後，室溫下抽真空12小時，得透明液體54g，產率89.0%，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速0.5mL/min測量，產物於14.70min出現[REGIS (S,S) Whelk-O1 5μm, 4.6×150mm]，純度為99.2%。以NMR測量目標產物。數據如下: 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 12.63 (s, 1H, COOH), 7.36−7.28 (m, 5H), 5.10−5.00 (m, 3H, OH, PhCH2O), 4.30−4.19 (m, 2H), 3.50−3.36 (m, 2H), 2.21−2.11 (m,1H), 1.99−1.81 (m, 1H)。
反應步驟2
Figure 02_image050
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟1產物/甲醇(Methanol) 265.26 54G/75mL 203.57 1
2 甲醇(Methanol) / 二氯甲烷(Dichloromethane) - 50/250mL - -
3 硫酸(Sulfuric acid, D=1.84) 98.08 1.5mL 28.11 0.15
4 碳酸鉀(Potassium carbonate) /水 138.21 8.4g/200mL 61.07 0.3
合成步驟
首先，取500mL雙頸反應瓶通氮氣，將項目1-項目3加入瓶中攪拌至全溶。之後，將反應瓶放置油浴鍋中降溫，通氮氣並維持油浴鍋內溫為40-50℃。之後，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min追蹤反應，產物於11.53min出現，反應12小時後完成。反應完成後將溶液濃縮剩下20-30mL，加入項目4水溶液後，使用EA進行萃取，每次以100mL EA進行萃取並重複萃取3次(共300mL EA)，取EA層以無水硫酸鎂除水後過濾，使用迴旋濃縮機於50℃下濃乾溶劑。之後，室溫下抽真空12小時，得淡黃透明液體57.8g，產率79.5%，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min測量，產物於11.507min出現[REGIS (S,S) Whelk-O1 5μm, 4.6×150mm]，純度為98.0%。以NMR測量目標產物。數據如下: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32−7.24 (m, 5H), 5.18−4.96 (m, 2H, PhCH2O), 4.51−4.44 (m, 2H), 3.72−3.59 (m, 3H), 3.54−3.52 (m, 2H), 2.32−2.23 (m, 1H), 2.07−1.80 (m, 1H)。
反應步驟3
Figure 02_image052
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟2產物 279.29 57.9g 207.3 1
2 二氫吡喃(3,4-Dihydro-2H-pyran) 84.12 26.15g 310.97 1.5
3 對甲苯磺酸吡啶鹽(Pyridinium p-toluenesulfonate) 251.3 0.52 2.078 0.01
4 二氯甲烷(Dichloromethane, DCM) - 600mL - -
合成步驟
首先，取1L雙頸反應瓶通氮氣，將項目1-項目4加入瓶中攪拌至全溶。之後，將反應瓶放置油浴鍋中降溫，通氮氣並維持油浴鍋內溫為40℃。之後，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min追蹤反應，產物於18.613min出現，反應24小時後完成。反應完成後加入300mL H2O，使用DCM進行萃取，取DCM層以無水硫酸鎂除水後過濾，使用迴旋濃縮機於40℃下濃乾溶劑。之後，室溫下抽真空12小時，得透明液體74.7g，產率99.2%，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min測量，產物於17.52min出現[REGIS (S,S) Whelk-O1 5μm, 4.6×150mm]，純度為99.2%。以NMR測量目標產物。數據如下: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32−7.26 (m, 5H), 5.19−4.98 (m, 2H, PhCH2O), 4.63−4.58 (m, 1H), 4.50−4.37 (m, 2H), 3.83−3.63 (m, 3H+2H), 3.54−3.41 (m, 2H), 2.45−2.29 (m, 1H), 2.14−2.01 (m, 1H), 1.75−1.62 (m, 2H), 1.58−1.39 (m, 4H)。
反應步驟4
Figure 02_image054
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟3產物 / 四氫呋喃(Tetrahydrofuran) 363.40 20g/200mL 55.03 1
2 溴苯(Bromobenzene)/四氫呋喃(Tetrahydrofuran) 157.01 34.56g/70mL 220.14 4
3 鎂(Magnesium,turnings)/ 四氫呋喃(Tetrahydrofuran) 24.31 5.62g/10mL 231.12 4.2
4 除水四氫呋喃(Tetrahydrofuran, dry) - 100mL - -
合成步驟
首先，取250mL雙頸反應瓶通氮氣，將項目3加入瓶中攪拌。滴入項目2約10-15mL後，以吹風機加熱啟動反應沸騰。慢慢滴入項目2後，將反應瓶放置油浴鍋中，並維持油浴鍋內溫為50-60℃。取另一500 mL雙頸反應瓶通氮氣，將項目1加入瓶中攪拌並降溫至0至-5℃。之後，將上述步驟之反應液置於加料漏斗中慢慢滴入，並維持內溫為0-10℃，滴完後加熱至40℃反應約2小時。之後，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min追蹤反應，產物於11.98min出現。反應完成後加入3M HCl水溶液中和至pH=6-8，使用EA進行萃取，每次以100mL EA進行萃取並重複萃取3次(共300mL EA)，取EA層以無水硫酸鎂除水後過濾，使用迴旋濃縮機於50℃下濃乾溶劑。之後，取column (3cm in diameter) packing 40cm (SILICYCLE Silica gel 70-230mesh，pH=7)，以EA : Hex = 1 : 10出雜質後，增加極性至EA : Hex = 1 : 4流出產物，使用迴旋濃縮機於40℃下濃乾溶劑約30-50mL，固體析出後過濾。之後，於60℃下抽真空12小時，得白色固體16.7g，產率62.3%，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min測量，產物於12.053min出現[REGIS (S,S) Whelk-O1 5μm, 4.6×150mm]，純度為98.5%。以NMR測量目標產物。數據如下: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37−7.24 (m, 15H), 5.10−4.99 (m, 2H, PhCH2O), 4.40−4.36 (d, 1H), 3.71−3.66 (m, 2H+1H), 3.39−3.32 (m, 1H), 2.23−2.09 (m, 2H), 1.70−1.69 (m, 1H), 1.62−1.24 (m, 8H)。
反應步驟5
Figure 02_image056
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟4產物 487.59 10g 20.51 1
2 對甲苯磺酸(p-Toluenesulfonic acid) 190.22 0.04g 0.205 0.01
3 乙酸乙酯(Ethyl Acetate) - 50mL - -
4 甲醇(Methanol) - 50mL - -
合成步驟
首先，取250mL雙頸反應瓶通氮氣，將項目1-項目4加入瓶中攪拌，加熱至內溫為50~60℃。之後，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min追蹤反應，產物於8.947min出現，約4小時反應完成。反應完成後使用EA進行萃取，每次以100mL EA進行萃取並重複萃取3次(共300mL EA)，取EA層以無水硫酸鎂除水後過濾，使用迴旋濃縮機於50℃下濃乾溶劑。之後，於60℃下抽真空12小時，得白色固體8.3g，產率99.0%，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min測量，產物於8.947min出現[REGIS (S,S) Whelk-O1 5μm, 4.6×150mm]，純度為88.0%，不純化直接進行下一步。以NMR測量目標產物。數據如下: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41−7.27 (m, 15H), 5.18−5.13 (m, 2H, PhCH2O), 4.97 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.62−3.59 (d, 1H), 3.08−3.06 (d, 1H), 2.20−1.98 (m, 2H), 1.62−1.60 (m, 2H)。
反應步驟6
Figure 02_image058
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟5產物 403.47 4g 9.88 1
2 3-異氰酸根合丙基三乙氧基矽烷(3-(Triethoxysilyl)propyl isocyanate) 247.36 4.9g 19.76 2
3 吡啶(Pyridine) 79.1 2.34g 29.64 3
4 甲苯(Toluene) - 40mL - -
合成步驟
首先，取100mL雙頸反應瓶通氮氣，將項目1-項目4加入瓶中攪拌，加熱至熱迴流。之後，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min追蹤反應，產物於13.24min出現，反應約3天結束。反應完成後使用EA進行萃取，每次以50mL EA進行萃取並重複萃取3次(共150mL EA)，取EA層以無水硫酸鎂除水後過濾，使用迴旋濃縮機於50℃下濃乾溶劑。之後，取column (3cm in diameter) packing 40cm (SILICYCLE Silica gel 70-230mesh，pH=7)，以EA : Hex = 1 : 10出雜質後，增加極性至EA : Hex = 1 : 4流出產物，使用迴旋濃縮機於40℃下濃乾溶劑約30-50mL，固體析出後過濾。之後，室溫下抽真空12小時，得透明液體2.75g，產率45.5%，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min測量，產物於13.2min出現[REGIS (S,S) Whelk-O1 5μm, 4.6×150mm]，純度為94.2%。以NMR測量目標產物。數據如下: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39−7.18 (m, 15H), 5.11−5.03 (m, 2H, PhCH2O), 4.87−4.85 (m, 2H), 4.12−4.07 (m, 1H), 3.81−3.78 (m, 6H), 3.71−3.64 (m, 1H), 3.11−3.05 (m, 2H), 2.25−2.10 (m, 2H), 1.60−1.52 (m, 2H), 1.25−1.16 (m, 9H), 0.61−0.51 (m, 2H)。
反應步驟7
Figure 02_image060
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟6產物 650.83 2g 3.06 1
2 5%鈀/碳催化劑(Palladium on carbon 5%) - 0.2g - -
3 氫氧化肼(Hydrazine monohydrate) 50.06 0.23g 4.6 1.5
4 甲醇(Methanol) - 20mL - -
合成步驟
首先，取100mL雙頸反應瓶通氮氣，將項目1-項目4加入瓶中攪拌，加熱至內溫為50~60℃。之後，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min追蹤反應，產物於4.787min出現，反應約3小時結束。之後，使用迴旋濃縮機於50℃下濃乾溶劑。之後，取column (3cm in diameter) packing 20cm (SILICYCLE Silica gel 70-230mesh，pH=7)，以EA : Hex = 1 : 6為沖提液，沖出雜質後使用EA : Hex = 1 : 1為沖提液沖出產物濃乾。室溫下抽真空12小時後，得透明液體0.6g，產率為38.0%，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流0.5mL/min測HPLC，產物於10.2min出現[REGIS (S,S) Whelk-O1 5μm, 4.6×150mm]，純度93.0%。以NMR測量目標產物。數據如下: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58−7.53 (m, 2H), 7.44−7.42 (m, 2H), 7.30−7.11 (m, 6H), 5.06 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.51−4.47 (m, 1H), 3.82−3.77 (m, 6H), 3.26−3.22 (m, 2H), 3.15−3.04 (m, 2H), 1.63−1.51 (m, 4H), 1.22−1.19 (m, 9H), 0.62−0.58(m, 2H)。
反應步驟8
Figure 02_image087
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟7產物 516.70 0.516g 1.0 2.2
2 1-哌啶基羰基-3,5-苯二甲醯氯(1-piperidinylcarbonyl-3,5-benzenedicarbonyl dichloride) 314.16 0.143g 0.455 1
3 四氫呋喃(Tetrahydrofuran) - 20mL - -
4 三乙胺(Triethylamine, D=0.726) 101.19 0.42g /0.57mL 4.1 9
合成步驟
首先，取100mL雙頸反應瓶通氮氣，將項目1-項目3加入瓶中攪拌，慢慢滴入項目4後有固體鹽類析出，反應約24小時後完成。反應完成後使用EA進行萃取，每次以100mL EA進行萃取並重複萃取3次(共150mL EA)，取EA層以無水硫酸鎂除水後過濾，使用迴旋濃縮機於35℃下濃乾溶劑。使用10mL Acetone溶解後再使用Hexane再結晶，使用FP-450 (Life Sciences)濾紙過濾產物。之後，於40℃下抽真空12小時，得白色固體0.46g，產率80.1%，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速0.5mL/min測量，產物於6.46min出現[REGIS (S,S) Whelk-O1 5μm, 4.6×150mm]，純度為98.6%，以NMR測量目標產物。數據如下:1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.58−7.51 (m, 4H), 7.44−7.38 (m, 4H), 7.38−7.02 (m, 18H+3H), 5.11 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.51−4.46 (m, 2H), 3.81−3.72 (m, 12H), 3.38−3.42 (m, 4H), 3.26−3.31 (m, 4H), 3.20−2.94 (m, 4H), 1.69−1.50 (m, 8H+6H), 1.23−1.16 (m, 18H), 0.61−0.56(m, 4H)。
實施例6
手性催化劑的製備(3)
反應步驟1
Figure 02_image048
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 (S)-(-)-反-4-羥脯胺酸(trans-4-Hydroxy-L-proline) 131.13 30g 228.78 1
2 碳酸鉀(Potassium carbonate) 138.21 39.52g 285.97 1.25
3 四氫呋喃(Tetrahydrofuran) /  水 - 120/160mL - -
4 Benzyl chloroformate /Tetrahydrofuran 170.59 35.8/120mL 251.66 1.1
合成步驟
首先，取1L雙頸反應瓶通氮氣，將項目1-項目3加入瓶中攪拌至全溶。之後，將反應瓶放置冰浴鍋中降溫，通氮氣並維持冰浴鍋內溫為0-5℃。之後，慢慢滴入項目4溶劑，滴完後自然回溫至室溫攪拌2小時。之後，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速0.5mL/min測量，產物於14.92min出現。反應完成後加入300mL H2O，每次以100mL EA進行萃取並重複萃取4次(共400mL EA)，EA層使用HPLC檢測發現無產物在EA層。之後，取水層以3M HCl水溶液酸化至pH=2，再使用EA進行萃取，每次以100mL EA進行萃取並重複萃取4次(共400mL EA)，取EA層以無水硫酸鎂除水後過濾，使用迴旋濃縮機於40℃下濃乾溶劑。之後，室溫下抽真空12小時，得透明液體54g，產率89.0%，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速0.5mL/min測量，產物於14.70min出現[REGIS (S,S) Whelk-O1 5μm, 4.6×150mm]，純度為99.2%。以NMR測量目標產物。數據如下: 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 12.63 (s, 1H, COOH), 7.36−7.28 (m, 5H), 5.10−5.00 (m, 3H, OH, PhCH2O), 4.30−4.19 (m, 2H), 3.50−3.36 (m, 2H), 2.21−2.11 (m,1H), 1.99−1.81 (m, 1H)。
反應步驟2
Figure 02_image050
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟1產物/Methanol 265.26 54G/75mL 203.57 1
2 Methanol / Dichloromethane - 50/250mL - -
3 Sulfuric acid, D=1.84 98.08 1.5mL 28.11 0.15
4 Potassium carbonate / Water 138.21 8.4g/200mL 61.07 0.3
合成步驟
首先，取500mL雙頸反應瓶通氮氣，將項目1-項目3加入瓶中攪拌至全溶。之後，將反應瓶放置油浴鍋中降溫，通氮氣並維持油浴鍋內溫為40-50℃。之後，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min追蹤反應，產物於11.53min出現，反應12小時後完成。反應完成後將溶液濃縮剩下20-30mL，加入項目4水溶液後，使用EA進行萃取，每次以100mL EA進行萃取並重複萃取3次(共300mL EA)，取EA層以無水硫酸鎂除水後過濾，使用迴旋濃縮機於50℃下濃乾溶劑。之後，室溫下抽真空12小時，得淡黃透明液體57.8g，產率79.5%，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min測量，產物於11.507min出現[REGIS (S,S) Whelk-O1 5μm, 4.6×150mm]，純度為98.0%。以NMR測量目標產物。數據如下: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32−7.24 (m, 5H), 5.18−4.96 (m, 2H, PhCH2O), 4.51−4.44 (m, 2H), 3.72−3.59 (m, 3H), 3.54−3.52 (m, 2H), 2.32−2.23 (m, 1H), 2.07−1.80 (m, 1H)。
反應步驟3
Figure 02_image052
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟2產物 279.29 57.9g 207.3 1
2 3,4-Dihydro-2H-pyran 84.12 26.15g 310.97 1.5
3 Pyridinium p-toluenesulfonate 251.3 0.52 2.078 0.01
4 Dichloromethane - 600mL - -
合成步驟
首先，取1L雙頸反應瓶通氮氣，將項目1-項目4加入瓶中攪拌至全溶。之後，將反應瓶放置油浴鍋中降溫，通氮氣並維持油浴鍋內溫為40℃。之後，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min追蹤反應，產物於18.613min出現，反應24小時後完成。反應完成後加入300mL H2O，使用DCM進行萃取，取DCM層以無水硫酸鎂除水後過濾，使用迴旋濃縮機於40℃下濃乾溶劑。之後，室溫下抽真空12小時，得透明液體74.7g，產率99.2%，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min測量，產物於17.52min出現[REGIS (S,S) Whelk-O1 5μm, 4.6×150mm]，純度為99.2%。以NMR測量目標產物。數據如下: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32−7.26 (m, 5H), 5.19−4.98 (m, 2H, PhCH2O), 4.63−4.58 (m, 1H), 4.50−4.37 (m, 2H), 3.83−3.63 (m, 3H+2H), 3.54−3.41 (m, 2H), 2.45−2.29 (m, 1H), 2.14−2.01 (m, 1H), 1.75−1.62 (m, 2H), 1.58−1.39 (m, 4H)。
反應步驟4
Figure 02_image092
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟3產物 / Tetrahydrofuran 363.40 20g/200mL 55.03 1
2 Bromobenzene/Tetrahydrofuran 171.04 37.65g/70mL 220.14 4
3 Magnesium,turnings/Tetrahydrofuran 24.31 5.62g/10mL 231.12 4.2
4 Tetrahydrofuran, dry - 100mL - -
合成步驟
合成方法同實施例1之反應步驟 4。
反應步驟5
Figure 02_image094
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟4產物 515.64 10.58g 20.51 1
2 p-Toluenesulfonic acid 190.22 0.04g 0.205 0.01
3 Ethyl Acetate - 50mL - -
4 Methanol - 50mL - -
合成步驟
合成方法同實施例1之反應步驟 5。
反應步驟6
Figure 02_image096
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟5產物 431.52 4.26g 9.88 1
2 3-(Triethoxysilyl)propyl isocyanate 247.36 4.9g 19.76 2
3 Pyridine 79.1 2.34g 29.64 3
4 Toluene - 40mL - -
合成步驟
合成方法同實施例1之反應步驟 6。
反應步驟7
Figure 02_image098
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟6產物 678.89 2.08g 3.06 1
2 Palladium on carbon 5% - 0.2g - -
3 Hydrazine monohydrate 50.06 0.23g 4.6 1.5
4 Methanol - 20mL - -
合成步驟
合成方法同實施例1之反應步驟7。
反應步驟8
Figure 02_image100
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟7產物 544.75 0.56g 1.025 3.3
2 1,3,5-Benzenetricarbonyl Trichloride, D=1.487 1,3,5-苯三羰基氯 265.47 0.082g 0.310 1
3 Tetrahydrofuran - 20mL - -
4 三乙胺(Triethylamine), D=0.726 101.19 0.93g 1.3mL 9.225 9
合成步驟
合成方法同實施例1之反應步驟8。
實施例7
手性催化劑的製備(4)
反應步驟1
Figure 02_image048
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 trans-4-Hydroxy-L-proline 131.13 30g 228.78 1
2 Potassium carbonate 138.21 39.52g 285.97 1.25
3 Tetrahydrofuran / Water - 120/160mL - -
4 Benzyl chloroformate / Tetrahydrofuran 170.59 35.8/120mL 251.66 1.1
合成步驟
首先，取1L雙頸反應瓶通氮氣，將項目1-項目3加入瓶中攪拌至全溶。之後，將反應瓶放置冰浴鍋中降溫，通氮氣並維持冰浴鍋內溫為0-5℃。之後，慢慢滴入項目4溶劑，滴完後自然回溫至室溫攪拌2小時。之後，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速0.5mL/min測量，產物於14.92min出現。反應完成後加入300mL H2O，每次以100mL EA進行萃取並重複萃取4次(共400mL EA)，EA層使用HPLC檢測發現無產物在EA層。之後，取水層以3M HCl水溶液酸化至pH=2，再使用EA進行萃取，每次以100mL EA進行萃取並重複萃取4次(共400mL EA)，取EA層以無水硫酸鎂除水後過濾，使用迴旋濃縮機於40℃下濃乾溶劑。之後，室溫下抽真空12小時，得透明液體54g，產率89.0%，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速0.5mL/min測量，產物於14.70min出現[REGIS (S,S) Whelk-O1 5μm, 4.6×150mm]，純度為99.2%。以NMR測量目標產物。數據如下: 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 12.63 (s, 1H, COOH), 7.36−7.28 (m, 5H), 5.10−5.00 (m, 3H, OH, PhCH2O), 4.30−4.19 (m, 2H), 3.50−3.36 (m, 2H), 2.21−2.11 (m,1H), 1.99−1.81 (m, 1H)。
反應步驟2
Figure 02_image050
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟1產物/Methanol 265.26 54G/75mL 203.57 1
2 Methanol / Dichloromethane - 50/250mL - -
3 Sulfuric acid, D=1.84 98.08 1.5mL 28.11 0.15
4 Potassium carbonate / Water 138.21 8.4g/200mL 61.07 0.3
合成步驟
首先，取500mL雙頸反應瓶通氮氣，將項目1-項目3加入瓶中攪拌至全溶。之後，將反應瓶放置油浴鍋中降溫，通氮氣並維持油浴鍋內溫為40-50℃。之後，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min追蹤反應，產物於11.53min出現，反應12小時後完成。反應完成後將溶液濃縮剩下20-30mL，加入項目4水溶液後，使用EA進行萃取，每次以100mL EA進行萃取並重複萃取3次(共300mL EA)，取EA層以無水硫酸鎂除水後過濾，使用迴旋濃縮機於50℃下濃乾溶劑。之後，室溫下抽真空12小時，得淡黃透明液體57.8g，產率79.5%，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min測量，產物於11.507min出現[REGIS (S,S) Whelk-O1 5μm, 4.6×150mm]，純度為98.0%。以NMR測量目標產物。數據如下: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32−7.24 (m, 5H), 5.18−4.96 (m, 2H, PhCH2O), 4.51−4.44 (m, 2H), 3.72−3.59 (m, 3H), 3.54−3.52 (m, 2H), 2.32−2.23 (m, 1H), 2.07−1.80 (m, 1H)。
反應步驟3
Figure 02_image052
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟2產物 279.29 57.9g 207.3 1
2 3,4-Dihydro-2H-pyran 84.12 26.15g 310.97 1.5
3 Pyridinium p-toluenesulfonate 251.3 0.52 2.078 0.01
4 Dichloromethane - 600mL - -
合成步驟
首先，取1L雙頸反應瓶通氮氣，將項目1-項目4加入瓶中攪拌至全溶。之後，將反應瓶放置油浴鍋中降溫，通氮氣並維持油浴鍋內溫為40℃。之後，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min追蹤反應，產物於18.613min出現，反應24小時後完成。反應完成後加入300mL H2O，使用DCM進行萃取，取DCM層以無水硫酸鎂除水後過濾，使用迴旋濃縮機於40℃下濃乾溶劑。之後，室溫下抽真空12小時，得透明液體74.7g，產率99.2%，以Hex : IPA = 4 : 1 + 0.1% TFA，流速1.0mL/min測量，產物於17.52min出現[REGIS (S,S) Whelk-O1 5μm, 4.6×150mm]，純度為99.2%。以NMR測量目標產物。數據如下: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32−7.26 (m, 5H), 5.19−4.98 (m, 2H, PhCH2O), 4.63−4.58 (m, 1H), 4.50−4.37 (m, 2H), 3.83−3.63 (m, 3H+2H), 3.54−3.41 (m, 2H), 2.45−2.29 (m, 1H), 2.14−2.01 (m, 1H), 1.75−1.62 (m, 2H), 1.58−1.39 (m, 4H)。
反應步驟4
Figure 02_image105
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟3產物 / Tetrahydrofuran 363.40 20g/200mL 55.03 1
2 Bromobenzene/Tetrahydrofuran 171.04 37.65g/70mL 220.14 4
3 Magnesium,turnings/Tetrahydrofuran 24.31 5.62g/10mL 231.12 4.2
4 Tetrahydrofuran, dry - 100mL - -
合成步驟
合成方法同實施例1之反應步驟 4。
反應步驟5
Figure 02_image107
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟4產物 547.64 11.23g 20.51 1
2 p-Toluenesulfonic acid 190.22 0.04g 0.205 0.01
3 Ethyl Acetate - 50mL - -
4 Methanol - 50mL - -
合成步驟
合成方法同實施例1之反應步驟 5。
反應步驟6
Figure 02_image109
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟5產物 463.52 4.58g 9.88 1
2 3-(Triethoxysilyl)propyl isocyanate 247.36 4.9g 19.76 2
3 Pyridine 79.1 2.34g 29.64 3
4 Toluene - 40mL - -
合成步驟
合成方法同實施例1之反應步驟 6。
反應步驟7
Figure 02_image111
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟6產物 710.89 2.18g 3.06 1
2 Palladium on carbon 5% - 0.2g - -
3 Hydrazine monohydrate 50.06 0.23g 4.6 1.5
4 Methanol - 20mL - -
合成步驟
合成方法同實施例1之反應步驟 7。
反應步驟8
Figure 02_image113
反應試劑
項目 反應物 分子量 用量 毫莫耳數 莫耳數比
1 反應步驟7產物 576.75 0.59g 1.025 3.3
2 1,3,5-Benzenetricarbonyl Trichloride, D=1.487 265.47 0.082g 0.310 1
3 Tetrahydrofuran - 20mL - -
4 Triethylamine, D=0.726 101.19 0.93g 1.3mL 9.225 9
合成步驟
合成方法除反應試劑外同實施例1之反應步驟 8。
實施例8
非均相手性催化劑之可回收循環使用性質
將實施例4中回收之非均相手性催化劑(IV)以實施例4之[ 選擇性還原反應 ] 與[ 催化劑回收 ] 進行測試，並循環重複三次反應與回收，驗證非均相手性催化劑(IV)的可回收循環使用性質。
反應結束後，計算產物的光學純度及轉化率，結果載於表3。 表3
非均相手性催化劑(IV) R-(+) S-(-) ketone ee R-(+)轉化率
回收(1) 82.3% 16.7% 1.0% 66.2% 82.3%
回收(2) 82.6% 16.3% 1.1% 67.1% 82.6%
回收(3) 81.9% 17.2% 0.9% 65.3% 81.9%
實施例9
非均相手性催化劑之可回收循環使用性質
將實施例4中回收之非均相手性催化劑(V)以實施例4之[ 選擇性還原反應 ] 與[ 催化劑回收 ] 進行測試，並循環重複三次反應與回收，驗證非均相手性催化劑(V)的可回收循環使用性質。
反應結束後，計算產物的光學純度及轉化率，結果載於表4。 表4
非均相手性催化劑(V) R-(+) S-(-) ketone ee R-(+)轉化率
回收(1) 87.7% 11.8% 0.5% 76.2% 87.7%
回收(2) 88.1% 11.2% 0.7% 77.4% 88.1%
回收(3) 87.6% 11.8% 0.6% 76.3% 87.6%
無。
無。
Figure 109122521-A0101-11-0002-19
無。

Claims (18)

  1. 一種手性催化劑，具有化學式(I)：
    Figure 03_image001
    (I) 其中Z=Z1 或Z2 ，其組合包括
    Figure 03_image003
    或
    Figure 03_image005
    ，Z1 =
    Figure 03_image007
    ，Z2 =
    Figure 03_image009
    或
    Figure 03_image011
    ， Y獨立地包括氫、氟、三氟甲基、異丙基、第三丁基、Cm H2m+1 、或OCm H2m+1 ，m=1-10，以及n=1-10。
  2. 如請求項1的手性催化劑，其中Y獨立地包括氫、CH3 、或OCH3 ，以及n=3-8。
  3. 如請求項1的手性催化劑，其中該手性催化劑具有化學式(II)或(III)：
    Figure 03_image014
    (II)或
    Figure 03_image016
    (III) 其中Y獨立地包括氫、氟、三氟甲基、異丙基、第三丁基、Cm H2m+1 、或OCm H2m+1 ，m=1-10，以及n=1-10。
  4. 如請求項3的手性催化劑，其中Y獨立地包括氫、CH3 、或OCH3 ，以及n=3-8。
  5. 如請求項1的手性催化劑，其中該手性催化劑包括
    Figure 03_image018
    、
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image022
    、
    Figure 03_image024
    、
    Figure 03_image026
    、或
    Figure 03_image028
    。
  6. 一種非均相手性催化劑，包括： 如請求項1的手性催化劑；以及 基質，與該手性催化劑連接。
  7. 如請求項6的非均相手性催化劑，其具有化學式(IV)：
    Figure 03_image030
    (IV) 其中S為基質，Z=Z1 或Z2 ，其組合包括
    Figure 03_image003
    或
    Figure 03_image005
    ，Z1 =
    Figure 03_image007
    ，Z2 =
    Figure 03_image009
    或
    Figure 03_image011
    ， Y獨立地包括氫、氟、三氟甲基、異丙基、第三丁基、Cm H2m+1 、或OCm H2m+1 ，m=1-10，以及n=1-10。
  8. 如請求項7的非均相手性催化劑，其中Y獨立地包括氫、CH3 、或OCH3 ，以及n=3-8。
  9. 如請求項7的非均相手性催化劑，其中該非均相手性催化劑具有化學式(V)或(VI)：
    Figure 03_image032
    (V)或
    Figure 03_image034
    (VI) 其中Y獨立地包括氫、氟、三氟甲基、異丙基、第三丁基、Cm H2m+1 、或OCm H2m+1 ，m=1-10，以及n=1-10。
  10. 如請求項9的非均相手性催化劑，其中Y獨立地包括氫、CH3 、或OCH3 ，以及n=3-8。
  11. 如請求項7的非均相手性催化劑，其中該非均相手性催化劑包括
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    、
    Figure 03_image040
    、
    Figure 03_image042
    、
    Figure 03_image044
    、或
    Figure 03_image046
    。
  12. 如請求項6的非均相手性催化劑，其中該基質為經表面改質之具羥基的氧化矽、氧化鈦、氧化鐵、氧化鋅、或氧化鋁。
  13. 如請求項6的非均相手性催化劑，其中該基質為中孔洞材料。
  14. 如請求項13的非均相手性催化劑，其中該基質的比表面積介於10m2 /g-1,000m2 /g。
  15. 如請求項13的非均相手性催化劑，其中該基質的孔徑介於2nm至50nm。
  16. 如請求項12的非均相手性催化劑，其中該基質的羥基與Z1 的Si(OEt)3 基團連接。
  17. 如請求項16的非均相手性催化劑，其中該基質與Z1 之間形成矽-氧鍵結。
  18. 如請求項6的非均相手性催化劑，其中該基質的平均粒徑為5μm至500μm。
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