TWI641589B - 化合物及掌性化合物的製備方法 - Google Patents

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Abstract

本揭露提供一種化合物及利用該化合物進行掌性化合物的製備。該化合物係具有式(I)所示結構 ，其中R1係各自獨立為C1-4烷基、或一掌性醇去除羥基後的殘基，且至少一R1為該掌性醇去除羥基後的殘基，其中該掌性醇擇自由冰片(borneol)、葑醇(fenchol)、及異冰片(isoborneol)所組成的族群。

Description

化合物及掌性化合物的製備方法
本揭露關於一種化合物及利用該化合物進行掌性化合物的製備方法。
自然界中，有許多分子是以掌性分子(chiral molecule)的形態出現，所謂掌性分子是指兩個相同結構式的分子互為如同像鏡子鏡像一樣的相反狀態，互為掌性分子的兩個分子通常除了偏轉平面極化光的性質之外，在其他的物理性質(例如熔點、沸點、光譜分析結果)上是沒有差異的。
在生物體中，許多氨基酸或是酵素都是以掌性分子的形態出現，但是通常一對鏡像異構物並不能同時對生物體中的生物化學反應產生活性，大多數的時候生物體的細胞僅可以接受其中一個鏡像異構物參與作用，但是另一個的掌性分子卻可能對生物體產生危害。有鑑於此，業界致力於開發具有高鏡像選擇性的掌性分子的生產開發，以便能作為後續製備各種生物藥物所需的中間體。
目前一般係利用不對稱催化劑進行不對稱合成來製備具有高鏡像異構物過量值(enantiomeric excess)的化合物。然而，傳統不對稱催化劑由於合成步驟複雜費時且立體選擇性較低，導致 利用該不對稱催化劑所進行的不對稱合成具有較低的產率及較高的成本。
因此，業界需要一種新穎的不對稱催化劑，以解決習知技術所遭遇到的問題。
根據本揭露實施例，本揭露提供一種化合物，係具有式(I)所示結構
其中，R1可各自獨立為C1-4烷基、或一掌性醇去除羥基後的殘基，且至少一R1為該掌性醇去除羥基後的殘基，其中該掌性醇擇自由冰片(borneol)、葑醇(fenchol)、及異冰片(isoborneol)所組成的族群。
根據本揭露實施例，本揭露亦提供一種掌性化合物的製備方法，包含：在本揭露具有式(I)所示結構的化合物存在下，進行一不對稱合成反應，得到該掌性化合物。
本揭露實施例提供一種化合物，例如為一掌性布忍斯特酸(chiral bronsted acid)。該化合物由於具有高立體選擇性，可應用於不對稱合成反應中作為不對稱催化劑，用來製備具有高鏡像異構物過量值(enantiomeric excess)的掌性化合物。該化合物可具有環戊二烯(cyclopentadiene)核心結構，且具有至少一官能基鍵結於環戊二烯上，其中該官能基係為一掌性醇去除羥基後的殘基。此外，本揭露所述化合物僅需要三個合成步驟即可被製備出，且可利用天然且可大量生產的掌性醇作為原料，因此作為不對稱催化劑時可降低不對稱合成反應的成本。
根據本揭露實施例，本揭露所述化合物，可具有式(I)所示結構 其中，R1可各自獨立為C1-4烷基、或一掌性醇去除羥基後的殘基，且至少一R1為該掌性醇去除羥基後的殘基。其中，該掌性醇擇自由冰片(borneol)、葑醇(fenchol)、及異冰片(isoborneol)所組成的族群。本揭露所述C1-4烷基可為直鏈或分支(linear or branched)鏈的烷基。舉例來說，C1-4烷基可為甲基(methyl)、乙基(ethyl)、丙基(propyl)、異丙基(isopropyl)、正丁基(n-butyl)、叔丁基(t-butyl)、或仲丁基(sec-butyl)。
根據本揭露實施例，在式(I)所示結構中，二R1為該掌性醇去除羥基後的殘基，其他R1獨立為C1-4烷基。根據本揭露某些實施例，在式(I)所示結構中，三R1為該掌性醇去除羥基後的殘基，其他R1獨立為C1-4烷基。根據本揭露某些實施例，在式(I)所示結構中，四R1為該掌性醇去除羥基後的殘基，另一R1為C1-4烷基。此外，在式(I)所示結構中，根據本揭露其他實施例，全部R1可皆為該掌性醇去除羥基後的殘基。
根據本揭露實施例，上述掌性醇可為(-)-冰片 ((-)-borneol)()、(+)-冰片((+)-borneol)()。 因此，R1可各自獨立為C1-4烷基、、或，且 至少一R1為、或
根據本揭露實施例，上述掌性醇可為(+)-葑醇 ((+)-fenchol)()。因此，R1可獨立為C1-4烷基、或 ，且至少一R1為
根據本揭露實施例，上述掌性醇可為(-)-異冰片 ((-)-isoborneol)()、或(+)-異冰片((+)-isoborneol) ()。因此，R1可各自獨立為C1-4烷基、或 ，且至少一R1為或
根據本揭露實施例，本揭露所述具有式(I)所示結構的化合物可以下述步驟製備。首先，將具有式(II)所述結構的化合物在吡啶(pyridine)與乙酸(acetic acid、AcOH)的存在下，與具有式(III)所述結構的化合物反應，得到具有式(IV)所述結構的化合物。接著，將具有式(IV)所述結構的化合物依序與醋酸鉀及鹽酸水溶液反應，得到具有式(V)所述結構的化合物。最後，將具有式(V)所述結構的化合物在4-甲基咪唑(methylimidazole)的存在下與掌性醇(chiral alcohol)反應，得到具有式(I)所述結構的化合物。本揭露所述具有式(I)所示結構的化合物其合成機制如下所示：
其中，R2及R3可各自獨立為C1-4烷基，以及掌性醇與R1之定義與前述相同。
根據本揭露實施例，本揭露亦提供一種掌性化合物的製備方法，包含：在本揭露具有式(I)所示結構的化合物存在下，進行一不對稱合成反應，得到該掌性化合物。
根據本揭露實施例，本揭露所述掌性化合物的製備方法包含以下步驟。將1,5-雙(2-溴-5-羥基苯基)-3-戊酮在六水三氯化鐵(Iron(III)chloride hexahydrate、FeCl3‧6H2O)以及本揭露所述化合物的存在下進行不對稱合成反應，得到4,4'-二溴-2,2',3,3'-四氫-1,1'-螺雙[1H-茚]-7,7'-二醇 (4,4'-Dibromo-2,2',3,3'-tetrahydro-1,1'-spirobi[1H-indene]-7,7'-diol)(其鏡像異構物過量值可大於等於22%)。上述不對稱合成反應的機制如下：
根據本揭露實施例，本揭露所述掌性化合物的製備方法包含以下步驟。將對甲氧基苯胺(4-methoxyaniline)在漢斯酯(Hantzsch ester)與本揭露所述化合物的存在下與苯乙酮(1-phenylethanone)進行不對稱合成反應，得到N-(4-甲氧苯基)-N-(1-苯基乙基)胺((4-methoxyphenyl)(1-phenylethyl)amine)(其鏡像異構物過量值可大於等於61%)。上述不對稱合成反應的機制如下：
根據本揭露實施例，本揭露所述掌性化合物的製備方法包含以下步驟。將具有結構的化合物在本揭露所述化合物的存在下與氫氣進行不對稱合成反應，得到具有 結構的化合物(其鏡像異構物過量值可大於等於20%)。上述不對稱合成反應的機制如下：
為了讓本揭露之上述和其他目的、特徵、和優點能更明顯易懂，下文特舉數實施例，作詳細說明如下：化合物的製備
製備例1：將2.6克(20.0mmol)丙二酸二甲酯(dimethyl malonate)(由ALFA製造販售)與18毫升乙醚(ether)加入一反應瓶中。接著，在0℃下將1.2毫升吡啶(pyridine)與乙酸(acetic acid、AcOH)混合溶液(吡啶與乙酸的體積比為1：1)加入反應瓶中。充份攪拌後，在0℃及氮氣環境下加8.4克(60.0mmol)的丁炔二酸二甲酯(dimethyl acetylenedicarboxylate)(由ALFA製造販售)逐滴滴入反應瓶中。待攪拌2小時後，可觀察到大量固體產生。反應結束後，將所得產物進行過濾並利用50毫升乙醚沖洗過濾後所得之濾餅2次，得到黃色固體。將所得固體溶於30毫升甲醇(methanol)中，並利用超音波震盪30分鐘。接著，再重複上述溶於甲醇及超音波震盪的步驟2次後，進行過濾及烘乾，得到6.7克化合物(A)(白色固體)。上述反應之反應式如下 所示：
接著，將6.0克(10.7mol)化合物(A)置於一反應瓶中。接著，加入醋酸鉀(potassium acetate)水溶液(10克醋酸鉀溶於30毫升的水)於該反應瓶。在氮氣環境下加熱至110℃並迴流2小時後，趁熱過濾，並收集濾液。待濾液降至室溫後，可觀察到黃色固體析出。過濾後，得到黃色固體。將所得固體溶於15毫升水中得到一溶液，並將鹽酸溶液(12M)逐滴滴入該溶液中。接著，將所得產物進行過濾及烘乾，得到2.1克化合物(B)(白色固體)過濾取固體。上述反應之反應式如下所示：
製備例2：將2.5克(15.6mmol)丙二酸二乙酯(diethyl malonate)(由ALFA製造販售)與18毫升乙醚(ether)加入一反應瓶中。接著，在0℃下將1.2毫升吡啶(pyridine)與乙酸(acetic acid、AcOH)混合溶液(吡啶與乙酸的體積比為1：1)加入反應瓶中。充份攪拌後，在0℃及氮氣環境下加6.7克(46.8mmol)的丁炔二酸二甲酯(dimethyl acetylenedicarboxylate)(由ALFA製造販售)逐滴滴入反應瓶中。待攪拌2小時後，可觀察到大量固體產生。反應結束後，將所得產物進行過濾並利用50毫升乙醚沖洗過濾後所得之濾餅2次，得到黃色固體。將所得固體溶於30毫升甲醇(methanol)中，並利用超音波震盪30分鐘。接著，再重複上述溶於甲醇及超音波震盪的步驟2次後，進行過濾及烘乾，得到6.0克化合物(C)(白色固體)。上述反應之反應式如下所示：
接著，將6.0克(10.2mol)化合物(C)置於一反應瓶中。接著，加入醋酸鉀(potassium acetate)水溶液(10克醋酸鉀溶於30毫升的水)於該反應瓶。在氮氣環境下加熱至110℃並迴流2小時後，趁熱過濾，並收集濾液。待濾液降至室溫後，可觀察到黃色固體析出。過濾後，得到黃色固體。將所得固體溶於15毫升水中得到一溶液，並將鹽酸溶液(12M)逐滴滴入該溶液中。接著，將所得產物進行過濾及烘乾，得到1.7克化合物(B)(白色固體)過濾取固體。上述反應之反應式如下所示：
實施例1：化合物(I)的製備
將4克(11.4mmol)化合物(B)、17.6克(114.1mol)的(-)-冰片((-)-borneol)(由ALFA製造販售)、5.6克(68.4mmol)4-甲基咪唑(methylimidazole)、以及40毫升甲苯加入一反應瓶中。接著，在氮氣氣氛下將該反應瓶加熱至125℃進行迴流並反應48小時。反應完全後，以矽膠管柱層析法將所得產物進行純化(以乙酸乙酯與正己烷(13：1)作為沖提液)，並收集濾液。將所得濾液濃縮後，得到固體。接著，將所得固體以100毫升二氯甲烷(dichloromethane)以及50毫升鹽酸水溶液(1M)萃取三次，並收集有機層。除水烘乾後，得到6.1克化合物(I)(黃褐色固體)。利用核磁共振光譜分析化合物(I)，所得之光譜資訊如下：1H NMR(400MHz、acetone-d6)：0.80-1.00(m,45H),1.20-1.23(m,5H),1.48-1.54(m,10H),1.64-1.72(m,10H),2.00-2.10 (m,5H),2.24-2.26(m,5H),4.9-5.0(m,5H)；13C NMR(400MHz、acetone-d6)：13.16,18.27,19.08,27.16,28.37,34.57,44.97,47.58,48.17,79.21,117.05,167.86。上述反應之反應式如下所示：
實施例2：化合物(II)的製備
將4克(11.4mmol)化合物(B)、17.6克(114.1mol)的(+)-葑醇((+)-fenchol)(由ALFA製造販售)、5.6克(68.4mmol)4-甲基咪唑(methylimidazole)、以及40毫升甲苯加入一反應瓶中。接著，在氮氣氣氛下將該反應瓶加熱至125℃進行迴流並反應48小時。反應完全後，以矽膠管柱層析法將所得產物進行純化(以乙酸乙酯與正己烷(1：3)作為沖提液)，並收集濾液。將所得濾液濃縮後，得到固體。接著，將所得固體以100毫升二氯甲烷(dichloromethane)以及50毫升鹽酸水溶液(1M)萃取三次，並收集有機層。除水烘乾後，得到4.6克化 合物(II)(黃色固體)。利用核磁共振光譜分析化合物(II)，所得之光譜資訊如下：1H NMR(400MHz、CDCl3)：0.80-1.3ppm(m,55H),1.30-2.1ppm(m,25H),4.3-4.7ppm(m,5H)。上述反應之反應式如下所示：
不對稱合成
比較例1：將0.2克(0.5mmol)1,5-雙(2-溴-5-羥基苯基)-3-戊酮(1,5-Bis(2-bromo-5-hydroxyphenyl)-3-pentanone)(由COMBI-BLOCKS製造販售)、0.13克(0.5mmol)六水三氯化鐵(Iron(III)chloride hexahydrate、FeCl3‧6H2O)(由SHOWA製造販售)、與5毫升氯苯(chlorobenzene)置於一反應瓶中。接著，於氮氣環境下加熱該反應瓶至110℃並反應48小時，得到4,4'-二溴-2,2',3,3'-四氫-1,1'-螺雙[1H-茚]-7,7'-二醇(4,4'-Dibromo-2,2',3,3'-tetrahydro-1,1'-spirobi[1H-indene]-7,7'-diol)。利用旋光性高效能液相層析儀(Chiral HPLC)量測所得產物之鏡像異構物過量值(enantiomeric excess)，結果如表1所示。上述反應方程式可表示如下：
比較例2：將0.2克(0.5mmol)1,5-雙(2-溴-5-羥基苯基)-3-戊酮(1,5-Bis(2-bromo-5-hydroxyphenyl)-3-pentanone)(由COMBI-BLOCKS製造販售)、0.13克(0.5mmol)六水三氯化鐵(Iron(III)chloride hexahydrate、FeCl3‧6H2O)(由SHOWA製造販售)、0.1克(0.1 mmol)化合物(D)(化學結構為)、與5毫升氯苯(chlorobenzene)置於一反應瓶中。接著，於氮氣環境下加熱該反應瓶至110℃並反應48小時，得到4,4'-二溴-2,2',3,3'-四氫-1,1'-螺雙[1H-茚]-7,7'-二醇(4,4'-Dibromo-2,2',3,3'-tetrahydro-1,1'-spirobi[1H-indene]-7,7'-diol)。利用旋光性高效能液相層析儀(Chiral HPLC)量測所得產物之鏡像異構物過量值(enantiomeric excess)，結果如表1所示。上述反應方程式可表示如下：
實施例3：將0.2克(0.5mmol)1,5-雙(2-溴-5-羥基苯基)-3-戊酮(1,5-Bis(2-bromo-5-hydroxyphenyl)-3-pentanone)(由COMBI-BLOCKS製造販售)、0.13克(0.5mmol)六水三氯化鐵(Iron(III)chloride hexahydrate、FeCl3‧6H2O)(由SHOWA製造販售)、0.1克(0.1mmol)化合物(I)、與5毫升氯苯(chlorobenzene)置於一反應瓶中。接著，於氮氣環境下加熱該反應瓶至110℃並反應48小時，得到4,4'-二溴-2,2',3,3'-四氫-1,1'-螺雙[1H-茚]-7,7'-二醇(4,4'-Dibromo-2,2',3,3'-tetrahydro-1,1'-spirobi[1H-indene]-7,7'-diol)。利用旋光性高效能液相層析儀(Chiral HPLC)量測所得產物之鏡像異構物過量值(enantiomeric excess)，結果如表1所示。上述反應方程式可表示如下：
由表1可知，與比較例1相比(未使用不對稱催化劑)，利用本揭露所述化合物作為不對稱催化劑進行不對稱環化反應，所得之產物其鏡像異構物過量值可大幅提昇約20%。此外，與比較例2相 比(使用化合物(D)(結構為)作為不對稱催化劑)，利用本揭露所述化合物取代化合物(D)來作為不對稱催化劑進行不對稱環化反應，所得之產物其鏡像異構物過量值可大幅提昇約18%。
比較例3：將0.12克(1.0mmol)對甲氧基苯胺(4-methoxyaniline)、0.3g(1.2mmol)漢斯酯(Hantzsch ester)(商品編號為N2OR、由Matrix製造販售)、1克分子篩(商品編號為19727-0000000-23AC、由ACROS製造販售)、與25毫升甲苯置於一反應瓶中。接著，於氮氣環境下加入0.4克(3mmol)苯乙酮(1-phenylethanone)於該反應瓶內。在40℃下反應24小時後，得到N-(4-甲氧苯基)-N-(1-苯基乙基)胺 ((4-methoxyphenyl)(1-phenylethyl)amine)。利用旋光性高效能液相層析儀(Chiral HPLC)量測所得產物之鏡像異構物過量值(enantiomeric excess)，結果如表2所示。上述反應方程式可表示如下：
比較例4：將0.12克(1.0mmol)對甲氧基苯胺(4-methoxyaniline)、0.3克(1.2mmol)漢斯酯(Hantzsch ester)(商品編號為N2OR、由MATRIX製造販售)、1克分子篩(商品編號為19727-0000000-23AC、由ACROS製造販售)、0.01克(0.1mmol)化合 物(D)(化學結構為)、與25毫升甲苯置於一反應瓶中。接著，於氮氣環境下加入0.4克(3mmol)苯乙酮(1-phenylethanone)於該反應瓶內。在40℃下反應24小時後，得到N-(4-甲氧苯基)-N-(1-苯基乙基)胺((4-methoxyphenyl)(1-phenylethyl)amine)。利用旋光性高效能液相層析儀(Chiral HPLC)量測所得產物之鏡像異構物過量值(enantiomeric excess)，結果如表2所示。上述反應方程式可表示如下：
實施例4：將0.12克(1.0mmol)對甲氧基苯胺(4-methoxyaniline)、0.3克(1.2mmol)漢斯酯(Hantzsch ester)(商品編號為N2OR、由MATRIX製造販售)、1克分子篩(商品編號為19727-0000000-23AC、由ACROS製造販售)、0.1克(0.1mmol)化合物(I)、與25毫升甲苯置於一反應瓶中。接著，於氮氣環境下加入0.4克(3mmol)苯乙酮(1-phenylethanone)於該反應瓶內。在40℃下反應24小時後，得到N-(4-甲氧苯基)-N-(1-苯基乙基)胺((4-methoxyphenyl)(1-phenylethyl)amine)。利用旋光性高效能液相層析儀(Chiral HPLC)量測所得產物之鏡像異構物過量值(enantiomeric excess)，結果如表2所示。上述反應方程式可表示如下：
由表2可知，當不使用不對稱催化劑進行反應時，所得之產物其鏡像異構物過量值為0%。若使用傳統不對稱催化劑(例如化合物(E)或化合物(F))，所得之產物其鏡像異構物過量值小於20%。 使用化合物(D)(結構為)作為不對稱催化劑)，所得之產物其鏡像異構物過量值約為24%。此外，若利用本揭露所述化合物取代化合物(D)來作為不對稱催化劑進行上述反應，所得之產物其鏡像異構物過量值可大幅提昇約37%，達到61%。
雖然本揭露已以數個實施例揭露如上，然其並非用以限定本揭露，任何本技術領域中具有通常知識者，在不脫離本揭露之精神和範圍內，當可作任意之更動與潤飾，因此本揭露之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (13)

  1. 一種化合物，係具有式(I)所示結構 ，其中R1係各自獨立為C1-4烷基、或一掌性醇去除羥基後的殘基，且至少一R1為該掌性醇去除羥基後的殘基，其中該掌性醇擇自由冰片(borneol)、葑醇(fenchol)、及異冰片(isoborneol)所組成的族群。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中C1-4烷基係甲基(methyl)、乙基(ethyl)、丙基(propyl)、異丙基(isopropyl)、正丁基(n-butyl)、叔丁基(t-butyl)、仲丁基(sec-butyl)、或異丁基(isobutyl)。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該掌性醇係為(-)-冰片((-)-borneol)或(+)-冰片((+)-borneol)。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中R1係各自獨立為C1-4烷基、或，且至少一R1為或
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該掌性醇係為(+)-葑醇((+)-fenchol)。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之化合物，其中R1係各自獨立為C1-4烷基、或，且至少一R1為
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該掌性醇係為(-)-異冰片((-)-isoborneol)或(+)-異冰片((+)-isoborneol)。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之化合物，其中R1係各自獨立為C1-4烷基、或，且至少一R1為或
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中至少二R1為該掌性醇去除羥基後的殘基。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中至少三R1為該掌 性醇去除羥基後的殘基。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中至少四R1為該掌性醇去除羥基後的殘基。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中全部R1皆為該掌性醇去除羥基後的殘基。
  13. 一種掌性化合物的製備方法，包含：在具有式(I)所示結構的化合物存在下進行一不對稱合成反應，得到該掌性化合物 ，其中R1係各自獨立為C1-4烷基、或一掌性醇去除羥基後的殘基，且至少一R1為該掌性醇去除羥基後的殘基，其中該掌性醇擇自由冰片(borneol)、葑醇(fenchol)、及異冰片(isoborneol)所組成的族群。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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