TW201821412A - 治療性化合物及其使用方法 - Google Patents

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丹尼爾 索茲林
史蒂芬 麥可羅
麥可 史考特 威爾森
光華 賴
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美商建南德克公司
加拿大商再諾製藥公司
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Abstract

本發明提供一種式I化合物：
Figure TW201821412A_A0001
或其鹽，其中變數X、Y1-Y5、R1、R2、R3、R4及Het具有如本文所述之含義，以及含有此類化合物之組合物及使用此類化合物及組合物之方法。

Description

治療性化合物及其使用方法
本發明係關於可用於哺乳動物中之療法的有機化合物，且尤其關於鈉通道(例如NaV1.7)之抑制劑，其可用於治療鈉通道介導之疾病或病狀，諸如疼痛，以及與鈉通道調節有關之其他疾病及病狀。
電壓閘控性鈉通道為在神經、肌肉及其他電激發細胞中啟動動作電位之橫跨膜蛋白質且為正常感覺、情緒、思維及運動之必要成分(Catterall,W.A.,Nature(2001)，第409卷，第988-990頁)。此等通道由與輔助β子單元締合之經高度加工之α子單元組成。成孔α子單元對於通道功能而言係足夠的，但通道閘控之動力學及電壓依賴性部分由β子單元調節(Goldin等人，Neuron(2000)，第28卷，第365-368頁)。電生理學記錄、生化純化及分子選殖已鑑別出十個不同鈉通道α子單元及四個β子單元(Yu,F.H.等人，Sci.STKE(2004),253；及Yu,F.H.等人，Neurosci.(2003),20：7577-85)。
已廣泛地研究蛋白質之鈉通道家族且顯示其與許多重要身體功能相關。此領域中之研究已鑑別出α子單元之變異體，該等變異體引起通道功能及活性之重大改變，最終導致重大病理生理學病狀。此家族蛋白質之成員表示為NaV1.1至NaV1.9。
NaV1.7為一種對河豚毒素敏感之電壓閘控性鈉通道，其由基因SCN9A編碼。人類NaV1.7首先自神經內分泌細胞選殖(Klugbauer,N.等人，1995 EMBO J.,14(6)：1084-90.)且大鼠NaV1.7自嗜鉻細胞瘤PC12細胞株(Toledo-Aral,J.J.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1997),94：1527-1532)及自大鼠脊神經後根神經節(Sangameswaran,L.等人，(1997),J.Biol.Chem.,272(23)：14805-9)選殖。 NaV1.7主要在周圍神經系統，尤其是傷害感受器及嗅覺神經元及交感神經元中表現。NaV1.7之抑制或阻斷已展示產生止痛活性。主要感受傷害之感覺神經元子集中NaV1.7表現之敲除產生耐發炎疼痛性(Nassar等人，op.cit.)。同樣，人類功能缺失型突變引起先天性痛覺喪失(CIP)，其中個體耐發炎性與神經性疼痛(Cox,J.J.等人，Nature(2006)；444：894-898；Goldberg,Y.P.等人，Clin.Genet.(2007)；71：311-319)。相反地，已在兩種人類遺傳性疼痛病狀原發性肢端紅痛症及家族性直腸痛中建立NaV1.7之功能獲得型突變(Yang,Y.等人，J.Med.Genet.(2004),41(3)：171-4)。另外，對通道閘控之時間及電壓依賴性具有非常微妙影響之單核苷酸多型性(R1150W)對疼痛感覺具有很大作用(Estacion,M.等人，2009.Ann Neurol 66：862-6；Reimann,F.等人，Proc Natl Acad Sci U S A(2010),107：5148-53)。具有多種疼痛病狀之患者中的約10%具有使對疼痛之敏感性更大的對偶基因，因此更可能對NaV1.7之阻斷起反應。因為NaV1.7在感覺與交感神經元中表現，所以可預期疼痛感覺增強將伴隨有心血管異常，諸如高血壓，但尚未報導相關性。因此，CIP突變與SNP分析均表明與自主神經功能之波動相比，人類疼痛反應對NaV1.7電流變化更敏感。
已展示鈉通道阻斷劑可用於治療疼痛(參見例如Wood,J.N.等人，J.Neurobiol.(2004),61(1),55-71)。遺傳學及功能研究已提供證據支持NaV1.7作為哺乳動物中疼痛信號傳導之重要促進因素的活性。(參見Hajj等人，Nature Reviews Neuroscience；2013，第14卷，49-62；及Lee等人，Cell；2014，第157卷；1-12)。目前，臨床中當前存在有限數目之有效治療疼痛且不良副作用最少的鈉通道阻斷劑。因此，仍然需要可提供更大治療指數用於治療的選擇性電壓閘控性鈉通道調節劑(例如NaV1.7調節劑)。
在一個態樣中，本發明提供可用於治療疼痛之具有鈉通道阻斷活性之新穎化合物。
在第一實施例(實施例1；縮寫為「E1」)中，本發明提供式I化合物： 其中R1、R2、R3及R4各獨立地選自氫、C1-C6烷基、氰基、C3-C6環烷基、鹵基及C1-C6鹵烷基；且Z選自-N(R5)-、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2-；或R1、R2及R3各獨立地選自氫、C1-C6烷基、氰基、鹵基及C1-C6鹵烷基；且R4及Z連同兩者連接之苯環一起形成9或10員雜二環；Het為視情況經一至三個各獨立地選自以下各基之取代基取代的5或6員雜芳基：C1-C6烷基、氰基、鹵基及C1-C6鹵烷基；X選自-N(R6)2及-N(R7)3 +-W；Y1為-C(R8)2-；且Y2選自-(C(R8)2)n-、-N(R9)-、-O-、-C(R8)2-N(R9)-、-N(R9)-C(R8)2-、-C(R8)2-O-及-O-C(R8)2-；或Y1選自-N(R9)-及-O-；且Y2為-(C(R8)2)n-；n選自0、1及2；Y3及Y6各為-C(R8)2-；Y4及Y5各為-C(R8)-；R5選自氫、C1-C6烷基及C3-C6環烷基； 各R6獨立地選自氫、C2-C6烷氧基烷基、C1-C6烷基、苯甲基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基及苯基；或兩個R6基團連同兩者連接之氮一起形成4至7員雜環；各R7獨立地選自C1-C6烷基；或兩個R7基團連同兩者連接之氮一起形成4至7員雜環；各R8獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、羥基、鹵基、氰基、苯甲基及苯基；其中各苯甲基或苯基視情況經一至三個各獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、氰基、鹵基及C1-C6鹵烷基，或在相鄰碳上之兩個R8一起形成雙鍵；且R9選自氫及C1-C6烷基；或一個R8或R9連同另一R8或R9及其連接之原子一起形成3-8員稠環、橋環或螺環；且W為相對離子；或其鹽。
下文描述本發明化合物之其他實施例。
E2. E1之式(Ia)化合物： 其中R4及Z連同兩者連接之苯環一起形成9或10員雜二環，或其鹽。
E3. E1之式(Ib)化合物： 或其鹽。
E4. E1之式(Ic)化合物： 或其鹽。
E5. E1之式(Id)化合物： 或其鹽。
E6. E1之式(Ie)化合物： 或其鹽。
E7. E1之式(If)化合物： 或其鹽。
E8. E1之式(Ig)化合物： 其中---為單鍵或雙鍵；或其鹽。
E9. E1之式(Ih)化合物： 或其鹽。
E10. E1之式(Id')化合物： 或其鹽。
E11. E1之式(Ie')化合物： 或其鹽。
E12. E1之式(If')化合物： If' 或其鹽。
E13. E1之式(Ig')化合物： 其中------為單鍵或雙鍵；或其鹽。
E14. E1之式(Ih')化合物： 或其鹽。
E15. E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13或E14之化合物或鹽，其中R8為H、三氟甲基或視情況經一至三個各獨立地選自以下各基之取代基取代的苯基：C1-C6烷基、氰基、鹵基及C1-C6鹵烷基。
E16. E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13或E14之化合物或鹽，其中R8為H、三氟甲基或3-三氟甲基苯基。
E17. E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15或E16之化合物或鹽，其中X為-N(R6)2且各R6獨立地選自氫、C2-C6烷氧基烷基、C1-C6烷基、苯甲基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基及C1-C6羥基烷基。
E18. E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15或E16之化合物或鹽，其中X為-N(R6)2且兩個R6基團連同兩者 連接之氮一起形成4至7員雜環。
E19. E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15或E16之化合物或鹽，其中X選自由以下各基組成之群：-NH2、-NHMe、-N(Me)2、-NHEt、-NMeEt、-N+(Me)3、
E20. E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18或E19之化合物或鹽，其中R1為H。
E21. E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18或E19之化合物或鹽，其中R2選自氫及鹵基。
E22. E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18或E19之化合物或鹽，其中R2選自氫及氟基。
E23. E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21或E22之化合物或鹽，其中R3為氫。
E24. E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18或E19、E20、E21、E22或E23之化合物或鹽，其中R4選自氟基、氯基、溴基、環丙基及三氟甲基。
E25. E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18或E19、E20、E21、E22或E23之化合物或鹽，其中R4為氯基。
E26. E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24或E25之 化合物或鹽，其中Het為視情況經一至三個各獨立地選自以下各基之取代基取代的5員雜芳基：C1-C6烷基、氰基、鹵基及C1-C6鹵烷基。
E27. E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24或E25之化合物或鹽，其中Het為視情況經一至三個各獨立地選自以下各基之取代基取代的6員雜芳基：C1-C6烷基、氰基、鹵基及C1-C6鹵烷基。
E28. E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24或E25之化合物或鹽，其中Het選自由以下各基組成之群：噻唑、嘧啶、噁唑及噻二唑，各視情況經1、2或3個獨立地選由以下各基組成之群的取代基取代：C1-C6烷基、氰基、鹵基及C1-C6鹵烷基。
E29. E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24或E25之化合物或鹽，其中Het選自由以下各基組成之群：1,3-噻唑-2-基、嘧啶-4-基、1,2-噁唑-3-基及1,2,4-噻二唑-5-基。
E30. 一種化合物，其選自由以下各物組成之群： 及其鹽。
E31. 一種化合物，其選自由以下各物組成之群： 及其鹽。
E32. 式E1化合物，其選自： 及其鹽。
E33. 式E1化合物，其選自： 及其鹽。
E34. 式E1化合物，其選自： 及其鹽。
在另一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一個態樣中，本發明提供一種治療哺乳動物之疾病或病狀的方法，該疾病或病狀選自由以下疾病或病狀組成之群：疼痛、抑鬱症、心血管疾病、呼吸道疾病及精神性疾病及其組合，其中該方法包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在本發明之另一個態樣中，該疾病或病狀選自由以下疾病或病狀組成之群：神經性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、外傷疼痛、外科手術疼痛、外科手術後疼痛、分娩疼痛、陣痛、神經性膀胱障礙、潰瘍性結腸炎、慢性疼痛、持續疼痛、周圍介導性疼痛、中樞介導性疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、牙痛、周圍神經損傷或其組合。在本發明之另一個態樣中，該疾病或病狀選自由以下疾病或病狀組成之群：與HIV有關之疼痛、HIV治療誘發之神經病變、三叉神經痛、疱疹後神經痛、急性疼痛、熱敏感性、肉樣瘤病、腸躁症候群、克羅恩氏病(Crohns disease)、與多發性硬化(MS)有關之疼痛、 肌萎縮性側索硬化(ALS)、糖尿病性神經病變、周圍神經病變、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、發作性肌張力障礙、肌無力症候群、肌強直、惡性高熱、囊腫纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解、甲狀腺功能低下、雙極性抑鬱症、焦慮、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌症、癲癇症、部分及全身強直性發作、不寧腿症候群、心律不整、纖維肌痛、在中風或神經創傷引起之局部缺血病狀下的神經保護、快速性心律失常、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動。
在另一個態樣中，本發明提供一種藉由抑制哺乳動物中流過電壓依賴性鈉通道之離子流治療哺乳動物之疼痛的方法，其中該方法包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個態樣中，本發明提供一種減少哺乳動物中之細胞中流過電壓依賴性細胞之離子流的方法，其中該方法包括使細胞與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
在另一個態樣中，本發明提供一種治療哺乳動物之瘙癢症的方法，其中該方法包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個態樣中，本發明提供一種治療哺乳動物之癌症的方法，其中該方法包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個態樣中，本發明提供一種治療而非預防哺乳動物之疼痛的方法，其中該方法包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在本發明之另一個態樣中，該疼痛選自由以下疼痛組成之群：神經性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、外傷疼痛、外科手術疼痛、外科手術後疼痛、分娩疼痛、陣痛、神經性膀胱障礙、潰 瘍性結腸炎、慢性疼痛、持續疼痛、周圍介導性疼痛、中樞介導性疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、牙痛、周圍神經損傷或其組合。在本發明之另一個態樣中，該疼痛與選自由以下疾病或病狀組成之群的疾病或病狀有關：HIV、HIV治療誘發之神經病變、三叉神經痛、疱疹後神經痛、急性疼痛、熱敏感性、肉樣瘤病、腸躁症候群、克羅恩氏病、與多發性硬化(MS)有關之疼痛、肌萎縮性側索硬化(ALS)、糖尿病性神經病變、周圍神經病變、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、發作性肌張力障礙、肌無力症候群、肌強直、惡性高熱、囊腫纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解、甲狀腺功能低下、雙極性抑鬱症、焦慮、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌症、癲癇症、部分及全身強直性發作、不寧腿症候群、心律不整、纖維肌痛、在中風或神經創傷引起之局部缺血病狀下的神經保護、快速性心律失常、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動。
在另一個態樣中，本發明提供一種治療或預防動物之疼痛、抑鬱症、心血管疾病、呼吸道疾病或精神性疾病或其組合的方法，該方法包括投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個態樣中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用作選自由以下疾病及病症組成之群之治療疾病及病症的藥劑：疼痛、抑鬱症、心血管疾病、呼吸道疾病及精神性疾病或其組合。
在另一個態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療選自由以下疾病及病症組成之群之疾病及病症的藥劑：疼痛、抑鬱症、心血管疾病、呼吸道疾病及精神性疾病或其組合。
在另一個態樣中，本發明提供如本文所述之本發明。
定義
除非另有說明，否則如本文所用，單獨或作為另一個取代基之一部分的術語「烷基」意謂具有指定碳原子數目之直鏈或支鏈烴基(亦即C1-8意謂一至八個碳)。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似基團。
術語「烷氧基」、「烷基胺基」及「烷基硫基」以其習知含義使用，且係指經由氧原子(「氧基」)、胺基(「胺基」)或硫基連接於分子其餘部分之彼等烷基。另外，對於二烷基胺基，烷基部分可相同或不同。
除非另有說明，否則單獨或作為另一取代基之一部分的術語「鹵基」意謂氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
術語「鹵烷基」係指經一或多個(例如1、2、3、4、5或6個)鹵基取代之烷基。舉例而言，該術語包括經一或多個鹵基取代之具有1-6個碳原子之烷基。術語C1-C6鹵烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基及2,2,2-三氟乙基。
術語「羥基烷基」係指經一或多個(例如1、2、3、4、5或6個)羥基取代之烷基。舉例而言，該術語包括C1-C6羥基烷基，其為經一或多個羥基取代之具有1-6個碳原子之烷基。術語C1-C6羥基烷基之非限制性實例包括羥甲基、2-羥乙基及3-羥丙基。
術語「烷氧基烷基」係指經一或多個(例如1、2、3、4、5或6個)烷氧基(烷基-O-)取代之烷基。舉例而言，術語C2-C6烷氧基烷基係指經一或多個烷氧基取代之烷基，其中碳總數為2、3、4、5或6。術語C2-C6烷氧基烷基之非限制性實例包括甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基及3-乙氧基丙基。
術語「環烷基」係指具有3至8個碳原子之單個飽和全碳環。碳環之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文所用之術語「雜芳基」係指含有至少一個雜原子之單個芳環。舉例而言，該術語包括含有一或多個雜原子之5員及6員單環芳環。雜芳基之非限制性實例包括但不限於吡啶基、呋喃基、噻唑、嘧啶、噁唑及噻二唑。
如本文所用之術語「雜環」係指具有至少一個雜原子之飽和或部分不飽和單環3-8員環。舉例而言，該術語包括具有至少一個雜原子之飽和或部分不飽和單環4、5、6或7員環。雜環之非限制性實例包括氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌啶、哌嗪、環氧乙烷、嗎啉及硫嗎啉。
如本文所用之術語「9或10員雜二環」係指具有至少一個雜原子之部分不飽和或芳族稠合二環系統。舉例而言，術語9或10員雜二環包括具有苯并環與含有一或多個雜原子之5員或6員飽和、部分不飽和或芳環稠合的二環系統。
如本文所用，術語「雜原子」意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)及矽(Si)。在可行時氮及硫可呈氧化形式。
如本文所用，術語「對掌性」係指與鏡像搭配物不可重疊的分子，而術語「非對掌性」係指與鏡像搭配物可重疊的分子。
如本文所用，術語「立體異構體」係指具有一致化學組成，但原子或基團之空間排列有所不同的化合物。
如本文所用，在化學結構中與一鍵交叉的波形線「」指示化學結構中波形鍵與分子其餘部分交叉之鍵的連接點。
「非對映異構體」係指具有兩個或更多個對掌性中心且分子並非彼此之鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同的物理特性，例如熔點、沸點、 光譜性質及反應性。非對映異構體之混合物可在諸如電泳及層析法之高解析度分析程序下分離。
「對映異構體」係指彼此為不可重疊之鏡像之化合物的兩種立體異構體。
本文中使用之立體化學定義及慣例一般遵循S.P.Parker編，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；及Eliel,E.及Wilen,S.,「Stereochemistry of Organic Compounds」,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994。本發明之化合物可含有不對稱或對掌性中心，因此呈不同立體異構形式存在。意欲本發明化合物之所有立體異構形式形成本發明之一部分，包括但不限於非對映異構體、對映異構體及阻轉異構體以及其混合物，諸如外消旋混合物。許多有機化合物呈光學活性形式存在，亦即其能夠使平面偏振光之平面旋轉。在描述光學活性化合物時，字首D及L或R及S用於表示分子關於其對掌性中心之絕對構型。字首d及l或(+)及(-)用以指定化合物使平面偏振光旋轉之方向，其中(-)或1意謂化合物左旋。字首為(+)或d之化合物為右旋。對於給定之化學結構，除彼此互為鏡像外，此等立體異構體均一致。特定立體異構體亦可稱為對映異構體，且此類異構體之混合物經常稱為對映異構體混合物。對映異構體之50：50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，其可存在於化學反應或過程中無立體選擇或立體特異性的情況下。術語「外消旋混合物」及「外消旋體」係指兩種對映異構體物質之等莫耳混合物，缺乏光學活性。
當本文中之化合物之式中的鍵呈非立體化學方式繪製(例如平坦)時，鍵連接之原子包括所有立體化學可能性。當本文中之化合物之式中的鍵呈界定之立體化學方式繪製(例如粗體、粗體-楔形、虛線或虛線-楔形)時，應瞭解除非另作說明，否則立體化學鍵連接之原子以所描繪之絕對立體異構體富集。在一 個實施例中，化合物可為至少51%所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，化合物可為至少80%所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，化合物可為至少90%所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，化合物可為至少95%所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，化合物可為至少97%所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，化合物可為至少98%所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，化合物可為至少99%所描繪之絕對立體異構體。
如本文所用，術語「互變異構體」或「互變異構形式」係指可經由低能量障壁互換的具有不同能量之結構異構體。舉例而言，質子互變異構體(亦稱質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移之互變，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體包括藉由一些成鍵電子之改組進行的互變。
如本文所用，術語「溶劑合物」係指一或多個溶劑分子與本發明之化合物的締合或複合物。形成溶劑合物之溶劑之實例包括(但不限於)水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。術語「水合物」係指其中溶劑分子為水之複合物。
如本文所用，術語「保護基」係指通常用以阻斷或保護化合物上之特定官能基的取代基。舉例而言，「胺基保護基」為阻斷或保護化合物中之胺基官能基的連接於胺基之取代基。合適胺基保護基包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧羰基(BOC)、苯甲氧羰基(CBZ)及9-茀基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。類似地，「羥基保護基」係指阻斷或保護羥基官能基之羥基取代基。合適保護基包括乙醯基及甲矽烷基。「羧基保護基」係指阻斷或保護羧基官能基之羧基取代基。常見羧基保護基包括苯基磺醯基乙基、氰基乙基、2-(三甲基甲矽烷)乙基、2-(三甲基甲矽烷)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-(對硝基苯基亞磺醯基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基及其類似基團。關於保護基及其使用之概述，參 見P.G.M.Wuts及T.W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis第4版，Wiley-Interscience,New York,2006。
如本文所用，術語「哺乳動物」包括(但不限於)人類、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、犬、貓、馬、牛、豬及綿羊。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」意在包括視本文所述之化合物上發現之特定取代基而定，用相對無毒之酸或鹼製備的活性化合物之鹽。當本發明之化合物含有相對酸性官能性時，鹼加成鹽可藉由在無溶劑下或在合適惰性溶劑中使此類化合物之中性形式與足夠量之所需鹼接觸而獲得。衍生自醫藥學上可接受之無機鹼之鹽的實例包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、鋅及其類似物。衍生自醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包括一級胺、二級胺及三級胺之鹽，該等胺包括經取代之胺、環胺、天然存在之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海巴明、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。當本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，酸加成鹽可藉由在無溶劑下或在合適惰性溶劑中使此類化合物之中性形式與足夠量之所需酸接觸而獲得。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自無機酸之酸加成鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似物；以及衍生自相對無毒之有機酸之鹽，該等有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及其類似物。亦包括諸如精胺酸鹽及其類似物之胺基酸之鹽，及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似物之有機酸之鹽(參 見例如Berge,S.M.等人，「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本發明之某些特定化合物含有允許化合物變為鹼加成鹽或者酸加成鹽之鹼性與酸性官能基。
化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物而產生。化合物之母體形式在諸如於極性溶劑中之溶解性的某些物理特性上不同於多種鹽，但在其他方面，出於本發明之目的，鹽等同於化合物之母體形式。
除鹽形式之外，本發明提供呈前藥形式之化合物。如本文所用，術語「前藥」係指在生理條件下容易經歷化學變化，提供本發明之化合物的彼等化合物。另外，前藥可藉由化學或生物方法在離體環境中轉變成本發明之化合物。舉例而言，當與合適酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲集層時前藥可慢慢轉變成本發明之化合物。
本發明之前藥包括其中胺基酸殘基或具有兩個或更多個(例如兩個、三個或四個)胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺或酯鍵共價接合至本發明化合物之游離胺基、羥基或羧酸基的化合物。胺基酸殘基包括但不限於20種天然存在之胺基酸，通常由三字母符號指定，以及包括磷酸絲胺酸、磷酸蘇胺酸、磷酸酪胺酸、4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈賴胺酸、異鎖鏈賴胺酸、γ-羧基麩胺酸、馬尿酸、八氫吲哚-2-甲酸、抑胃酶胺酸、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸、青黴胺、鳥胺酸、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、甲基-丙胺酸、對苯甲醯基苯基丙胺酸、苯基甘胺酸、炔丙基甘胺酸、肌胺酸、甲硫胺酸碸及第三丁基甘胺酸。
亦涵蓋額外類型之前藥。舉例而言，本發明化合物之游離羧基可衍生成醯胺或烷基酯。作為另一個實例，包含游離羥基之本發明之化合物可藉由將羥基轉變成諸如但不限於磷酸酯基、半琥珀酸酯基、二甲基胺基乙酸酯基或磷 醯基氧基甲基氧基羰基之基團而衍生成前藥，如Fleisher,D.等人，(1996)Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,19：115中概述。亦包括羥基及胺基之胺基甲酸酯前藥，以及羥基之碳酸酯前藥、磺酸酯及硫酸酯。亦涵蓋羥基衍生成(醯氧基)甲基醚及(醯氧基)乙基醚，其中醯基可為視情況經包括(但不限於)醚、胺及羧酸官能基之基團取代的烷基酯，或其中醯基為如上所述之胺基酸酯。此類型前藥描述於J.Med.Chem.,(1996),39：10中。更特定實例包括醇基之氫原子經諸如以下之基團置換：(C1-6)烷醯氧基甲基、1-((C1-6)烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷醯氧基)乙基、(C1-6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-6)烷氧羰基胺基甲基、琥珀醯基、(C1-6)烷醯基、α-胺基(C1-4)烷醯基、芳醯基及α-胺醯基，或α-胺醯基-α-胺醯基，其中各α-胺醯基獨立地選自天然存在之L-胺基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由移除碳水化合物之半縮醛形式之羥基所產生的基團)。
關於前藥衍生物之額外實例，參見例如a)Design of Prodrugs,H.Bundgaard編輯，(Elsevier,1985)及Methods in Enzymology，第42卷，第309-396頁，K.Widder等人編輯，(Academic Press,1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen及H.Bundgaard編輯，第5章「Design and Application of Prodrugs」,H.Bundgaard第113-191頁(1991)；c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences,77：285(1988)；及e)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.,32：692(1984)，各以引用之方式明確地併入本文中。
另外，本發明提供本發明化合物之代謝物。如本文所用，「代謝物」係指在體內指定化合物或其鹽經由代謝產生之產物。此類產物可由例如所投化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺基、酯化、脫酯、酶裂解及其類似過程產生。
代謝物產物通常藉由以下來鑑別：製備本發明化合物之放射性同位素標記(例如14C或3H)同位素，以可偵測劑量(例如超過約0.5mg/kg)非經腸投與諸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴之動物或人，允許足夠時間使代謝發生(通常約30秒至30小時)且自尿、血液或其他生物樣品分離其轉變產物。此等產物容易分離，因為其經標記(藉由使用能夠結合代謝物中殘存之抗原決定基的抗體來分離其他產物)。代謝物結構以習知方式，例如藉由MS、LC/MS或NMR分析來確定。一般而言，代謝物之分析以與本領域之技術人員熟知之習知藥物代謝研究相同之方式進行。代謝物產物適用於本發明化合物之治療給藥的診斷分析中，只要在活體內未另外發現其即可。
化合物
在一個態樣中，本發明提供式I化合物及如上所述之其實施例。
在另一實施例中，化合物選自如本文中之實例中所述之式I化合物及其鹽。
化合物之合成
式(I)化合物可如以下流程1中所說明及如本文中之實例中所示來製備。
醫藥組合物及投藥
除一或多種以上提供之化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)之外，本發明亦提供包含式I化合物或及其實施例之組合物及藥劑及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。本發明之組合物可用於選擇性地抑制患者(例如人類)中之NaV1.7。
如本文所用之術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分的產物，以及直接或間接由指定量之指定成分組合產生的任何產物。「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
在一個實施例中，本發明提供醫藥組合物(或藥劑)，其包含式I化合物或其實施例及其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或其前藥以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在另一實施例中，本發明提供製備包含本發明化合物之組合物(或藥劑)。在另一實施例中，本發明提供向有需要之患者(例如人類患者)投與式I化合物或其實施例及包含式I化合物或其實施例之組合物。
組合物以符合良好醫療實踐之方式調配、給藥及投與。在此上下文中考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症之起因、藥劑之遞送部位、投與方法、投藥時程及開業醫師已知之其他因素。投與之化合物之有效量將取決於此類考慮因素，且為如預防或治療 不良疾病或病症，例如疼痛所要求，抑制NaV1.7活性所需之最低量。舉例而言，此類量可低於對正常細胞或總體上哺乳動物有毒之量。
在一個實例中，本發明化合物每劑非經腸投與之治療有效量將在約0.01-100mg/kg範圍內，或者約例如每日每公斤患者體重0.1至20mg，其中所用化合物之典型初始範圍為每天0.3至15mg/kg。在某些實施例中，每日劑量以單個日劑量或以分次劑量給與，一天兩至六次，或呈持續釋放形式。在70kg成年人的情況下，總日劑量將一般為約7mg至約1,400mg。可調整此給藥方案以提供最佳治療反應。化合物可以每日1至4次之方案投與，較佳每日一或兩次。
本發明之化合物可以任何合宜之投與形式投與，例如錠劑、粉劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧、栓劑、凝膠、乳液、貼片等。此類組合物可含有醫藥製劑中習知之組分，例如稀釋劑、載劑、pH調節劑、甜味劑、填充劑及其他活化劑。
本發明之化合物可藉由任何合適方法投與，包括經口、局部(包括經頰及舌下)、直腸、陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外及鼻內投與，且局部治療需要時，進行損害內投與。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內、腦內、眼內、損害內或皮下投與。
包含式I化合物或其實施例之組合物正常根據標準醫藥實踐調配成醫藥組合物。典型調配物藉由將本發明之化合物及稀釋劑、載劑或賦形劑混合來製備。合適稀釋劑、載劑及賦形劑為本領域之技術人員熟知且詳細描述於例如Ansel,Howard C.等人，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。調配物亦可包括一或多種緩衝 劑、穩定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及已知提供藥物(亦即本發明之化合物或其醫藥組合物)之精美呈現或幫助製造藥品(亦即藥劑)的其他添加劑。
合適載劑、稀釋劑及賦形劑為本領域之技術人員熟知且包括諸如碳水化合物、蠟、水溶性及/或水可膨脹性聚合物、親水性或疏水性物質、明膠、油類、溶劑、水及其類似物之物質。所用特定載劑、稀釋劑或賦形劑將視施加本發明之化合物之方式及目的而定。溶劑一般基於本領域之技術人員視為投與哺乳動物安全(GRAS)之溶劑而選擇。一般而言，安全溶劑為無毒水性溶劑，諸如可溶或可混溶於水中之水及其他無毒溶劑。合適水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等等及其混合物。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及已知提供藥物(亦即本發明之化合物或其醫藥組合物)之精美呈現或幫助製造藥品(亦即藥劑)的其他添加劑。
可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑及穩定劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如十八烷基二甲基苄基氯化銨；氯化六烴季銨；氯化苯甲烴銨、氯化苄乙氧銨；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷酯，諸如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩胺醯胺、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、 海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子型界面活性劑，諸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。本發明之活性藥物成分(例如式I化合物或其實施例)亦可包封在例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合(例如分別為羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)製備之微膠囊中，包封在膠態藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中，或包封在粗乳液中。此類技術揭示於Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philidelphia,PA中。
可製備本發明化合物(例如式I化合物或其實施例)之持續釋放製劑。持續釋放製劑之合適實例包括含有式I化合物或其實施例之固體疏水性聚合物之半透性基質，該等基質呈例如薄膜或微膠囊之成型製品形式。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸與γ-乙基-L-麩胺酸酯之共聚物(Sidman等人，Biopolymers 22：547,1983)、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.15：167,1981)、可降解之乳酸-羥基乙酸共聚物，諸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-羥基乙酸共聚物及乙酸亮丙瑞林組成之可注射微球體)及聚-D-(-)-3-羥基丁酸(EP 133,988A)。持續釋放組合物亦包括脂質體包裹之化合物，其可藉由本身已知之方法製備(Epstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82：3688,1985；Hwang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77：4030,1980；美國專利第4,485,045號及第4,544,545號；及EP 102,324A)。通常，脂質體具有小(約200-800埃)單層類型，其中脂質含量超過約30mol%膽固醇，所選比例經調整以求最佳療法。
調配物包括適合於本文中詳述之投藥途徑的調配物。調配物宜呈單位劑型呈現，且可藉由製藥領域熟知之任何方法製備。技術及調配物一般可見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philidelphia,PA。此類方法包括使活性成分與由一或多種輔助成分構成之載劑結合的步驟。
一般而言，調配物藉由使活性成分與液體載劑、稀釋劑或賦形劑或精細粉碎之固體載劑、稀釋劑或賦形劑或兩者均一且緊密地結合且接著必要時使產物成型來製備。典型調配物藉由將本發明之化合物及載劑、稀釋劑或賦形劑混合來製備。調配物可使用習知溶解及混合程序製備。舉例而言，在一或多種上述賦形劑存在下原料藥(亦即本發明之化合物或化合物之穩定形式(例如與環糊精衍生物或其他已知之複合劑的複合物))溶於合適溶劑中。本發明之化合物通常調配成醫藥劑型以提供藥物之容易控制劑量且使患者能夠順應處方方案。
在一個實例中，式I化合物或其實施例可藉由在周圍溫度下在適當pH值下及在所需純度下與生理學上可接受之載劑，亦即在所用劑量及濃度下對接受者無毒的載劑混合而調配成葛倫投藥形式(galenical administration form)。調配物之pH值主要視化合物之特定用途及濃度而定，但較佳在約3至約8之範圍內變化。在一個實例中，式I化合物(或其實施例)在pH 5之乙酸鹽緩衝液中調配。在另一實施例中，式I化合物或其實施例為無菌的。化合物可例如呈固體或非晶組合物，呈凍乾調配物或呈水溶液儲存。
適合於經口投與的本發明化合物(例如式I化合物或其實施例)之調配物可製備成離散單元，諸如丸劑、膠囊、扁囊劑或錠劑，各含有預先確定量之本發明化合物。
壓縮錠劑可藉由在合適機器中壓縮呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性成分來製備，活性成分視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、 表面活性劑或分散劑混合。模製錠劑可藉由在合適機器中模製粉末狀活性成分經惰性液體稀釋劑潤濕之混合物來製成。錠劑視情況可包覆包衣或刻痕且視情況經調配以提供活性成分自錠劑之緩慢或控制釋放。
可製備錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散性粉劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊(例如明膠膠囊)、糖漿或酏劑用於經口使用。意欲經口使用之本發明化合物(例如式I化合物或其實施例)之調配物可根據本領域中已知用於製造醫藥組合物之任何方法製備，且此類組合物可含有一或多種試劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以提供適口製劑。含有活性成分與適合於製造錠劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合的錠劑為可接受的。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未包覆包衣或可藉由包括微囊化之已知技術包覆包衣，以延遲在胃腸道中崩解及吸收，從而提供更長時段之持續作用。舉例而言，可採用單獨或與蠟一起的諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之時間延遲物質。
合適經口投與形式之一實例為含有約1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg及500mg本發明化合物與約90-30mg無水乳糖、約5-40mg交聯羧甲基纖維素鈉、約5-30mg聚乙烯吡咯啶酮(PVP)K30及約1-10mg硬脂酸鎂配合之錠劑。首先將粉末狀成分混合在一起且接著與PVP溶液混合。所得組合物可乾燥，粒化，與硬脂酸鎂混合且使用習知設備壓縮成錠劑形式。氣溶膠調配物之一實例可藉由使例如5-400mg本發明之化合物溶解於例如磷酸鹽緩衝液之合適緩衝溶液中，必要時添加例如鹽(諸如氯化鈉)之張力劑來製備。溶液可例如使用0.2微米過濾器過濾以移除雜質及污染物。
為治療眼睛或其他外部組織，例如口及皮膚，調配物較佳呈含有例如0.075至20% w/w之量之活性成分的局部軟膏或乳膏塗覆。當調配成軟膏時，活性成分可與石蠟或水可混之軟膏基質一起使用。或者，活性成分可與水包油膏基一起調配成乳膏。必要時，膏基之水相可包括多元醇，亦即具有兩個或更多個羥基之醇，諸如丙二醇、丁1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、丙三醇及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。根據需要，局部調配物可包括增強活性成分穿過皮膚或其他患病區域吸收或穿透的化合物。此類皮膚穿透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。
本發明之乳液之油相可由已知成分以已知方式構成。雖然該相可僅僅包含乳化劑，但希望其包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪與油之混合物。較佳地，親水性乳化劑與用作穩定劑之親脂性乳化劑一起包括。其亦較佳包括油與脂肪。總之，有或者無穩定劑之乳化劑構成所謂乳化蠟，且蠟與油及脂肪一起構成所謂乳化軟膏基質，其形成乳膏調配物之油性分散相。適用於本發明之調配物中之乳化劑及乳液穩定劑包括Tween® 60、Span® 80、十六十八醇、苯甲醇、十四烷醇、單硬脂酸甘油酯及十二烷基硫酸鈉。
在局部塗覆之一個態樣中，希望投與有效量之根據本發明之醫藥組合物至接近將治療之周圍神經元的目標區域，例如皮膚表面、黏膜及其類似區域。此量一般將在每次塗覆約0.0001mg至約1g本發明之化合物範圍內，視待治療之區域、用於診斷、預防還是治療、症狀之嚴重程度及採用之局部媒劑之性質而定。一較佳局部製劑為軟膏，其中每cc軟膏基質使用約0.001至約50mg活性成分。醫藥組合物可調配成經皮組合物或經皮遞送裝置(「貼片」)。此類組合物包括例如襯片、活性化合物儲集層、控制膜、襯裡及接觸黏合劑。此類經皮貼片可用來根據需要提供本發明之化合物的連續脈動或按需遞送。
本發明之化合物(例如式I化合物或其實施例)之水性懸浮液含有活性物質與適合於製造水性懸浮液之賦形劑混合。此類賦形劑包括懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯樹膠；及分散或潤濕劑，諸如天然存在之磷脂(例如卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧化乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪醇之縮合產物(例如十七乙烯氧基十六醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酸酐之偏酯的縮合產物(例如聚氧化乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑、一或多種調味劑及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
本發明之化合物(例如式I化合物或其實施例)之調配物可呈無菌可注射製劑形式，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術，使用上文已提及之彼等合適分散或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，諸如於1,3-丁二醇中之溶液或製備成凍乾粉末。可採用之可接受之媒劑及溶劑為水、林氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。另外，無菌非揮發性油習知可用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的非揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸同樣可用於製備可注射劑。
可與運載物質組合以產生單個劑型之活性成分之量將視所治療之宿主及特定投藥模式而變化。舉例而言，意欲經口投與人類之延時釋放調配物可含有大約1至1000mg活性物質化合物與適當及合宜量之運載物質，運載物質可在總組合物之約5%至約95%範圍內變化(重量：重量)。可製備醫藥組合物以提供容易量測之量供投藥。舉例而言，意欲靜脈內輸注之水溶液可每毫升溶液含有約3至500μg活性成分，以按約30mL/小時之速率輸注合適體積。
適合於非經腸投與之調配物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者之血液等滲的溶質；以及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。
適合於局部投與眼睛之調配物亦包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮於合適載劑、尤其活性成分之水性溶劑中。活性成分較佳以約0.5至20% w/w，例如約0.5至10% w/w，例如約1.5% w/w之濃度存在於此類調配物中。
適合於局部投與口中之調配物包括口含錠，其包含活性成分於調味基質、通常蔗糖及阿拉伯膠或黃芪膠中；軟錠劑，其包含活性成分於惰性基質、諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠中；及嗽口水，其包含活性成分於合適液體載劑中。
用於直腸投與之調配物可呈現為具有合適基質(例如可可脂或水楊酸鹽)之栓劑。
適合於肺內或經鼻投藥之調配物具有例如在0.1至500微米範圍內的粒度(包括在0.1與500微米之間的範圍內的粒度，增量諸如0.5微米、1微米、30微米、35微米等微米數)，其藉由經鼻部通道迅速吸入或藉由經口吸入以便達到肺泡囊來投與。合適調配物包括活性成分之水性或油性溶液。適合於氣溶膠或乾粉投藥之調配物可根據習知方法製備且可用其他治療劑遞送，治療劑諸如迄今用於治療如下所述之病症的化合物。
調配物可包裝在單位劑量或多劑量容器中，例如密封安瓿及小瓶，且可儲存在冷凍乾燥(凍乾)條件下，僅僅需要在臨用前添加無菌液體載劑，例如水以供注射。自先前描述之種類的無菌粉末、顆粒及錠劑製備即用配製之注射溶液及懸浮液。較佳單位劑量調配物為含有如上文所述之日劑量或單位日亞劑量或其適當分數之活性成分的調配物。
當結合目標位於腦中時，本發明之某些實施例提供式I化合物(或其實施例)橫越血腦屏障。某些神經退化性疾病與血腦屏障之穿透性增加有關，因此式I化合物(或其實施例)容易引入腦中。當血腦屏障保持完整時，存在若干本領域已知之方法用於運輸分子跨過血腦屏障，包括(但不限於)物理方法、基於脂質之方法及基於受體及通道之方法。
運輸式I化合物(或其實施例)跨過血腦屏障之物理方法包括(但不限於)完全繞過血腦屏障或藉由在血腦屏障中產生開口。
繞過方法包括(但不限於)直接注入腦中(參見例如Papanastassiou等人，Gene Therapy 9：398-406,2002)、間質輸注/對流增強之遞送(參見例如Bobo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91：2076-2080,1994)及將遞送裝置植入腦中(參見例如Gill等人，Nature Med.9：589-595,2003；及Gliadel WafersTM,Guildford Pharmaceutical)。在屏障中產生開口之方法包括(但不限於)超音波(參見例如美國專利公開案第2002/0038086號)、滲透壓力(例如藉由投與高張性甘露糖醇(Neuwelt,E.A.,Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation，第1及2卷，Plenum Press,N.Y.,1989))及藉由例如血管舒緩激肽或滲透劑A-7來滲透(參見例如美國專利第5,112,596號、第5,268,164號、第5,506,206號及第5,686,416號)。
運輸式I化合物(或其實施例)跨過血腦屏障的基於脂質之方法包括(但不限於)將式I化合物(或其實施例)囊封於與結合於血腦屏障之血管內皮上之受體的抗體結合片段偶合的脂質體中(參見例如美國專利申請公開案第2002/0025313號)及將式I化合物(或其實施例)塗佈於低密度脂蛋白粒子(參見例如美國專利申請公開案第2004/0204354號)或脫脂蛋白E(參見例如美國專利申請公開案第2004/0131692號)中。
運輸式I化合物(或其實施例)跨過血腦屏障的基於受體及通道之方法包括(但不限於)使用糖皮質激素阻斷劑增加血腦屏障之滲透性(參見例如美國專利申請公開案第2002/0065259號、第2003/0162695號及第2005/0124533號)；活化鉀通道(參見例如美國專利申請公開案第2005/0089473號)、抑制ABC藥物運載蛋白(參見例如美國專利申請公開案第2003/0073713號)；將式I化合物(或其實施例)用轉鐵蛋白塗佈及調節一或多種轉鐵蛋白受體之活性(參見例如美國專利申請公開案第2003/0129186號)及將抗體陽離子化(參見例如美國專利第5,004,697號)。
對於腦內使用，在某些實施例中，化合物可藉由輸注至CNS之儲液器中連續投與，不過快速濃注可接受。抑制劑可投與腦室或以其它方式引入CNS或脊髓液。投與可藉由使用留置導管及連續投與裝置(諸如泵)進行，或其可藉由植入，例如持續釋放媒劑之腦內植入來投與。更具體而言，抑制劑可經由長期植入之套管注射，或在滲透小型真空泵之幫助下長期輸注。可利用皮下泵，其經由小的管道遞送蛋白質至腦室。非常複雜之泵可穿過皮膚再填充，且其遞送速率可在無外科介入下設定。涉及皮下泵裝置或經由全部植入之藥物遞送系統連續腦室內輸注的合適投與方案及遞送系統之實例為用於投與多巴胺、多巴胺促效劑及膽鹼能促效劑至阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)患者及帕金森氏症(Parkinson's disease)之動物模型的方案及系統，如以下中所述：Harbaugh,J.Neural Transm.增刊24：271,1987；及DeYebenes等人，Mov.Disord.2：143,1987。
用於本發明中之式I化合物(或其實施例)以符合良好醫療實踐之方式調配、給藥及投與。在此上下文中考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症之起因、藥劑之遞送部位、投與方法、投藥時程及開業醫師已知之其他因素。式I化合物(或其實施例)無需，但視情況與一或多種當前用於預防或治療所討論病症之藥劑一起調配。此類其他 藥劑之有效量視調配物中存在之本發明化合物之量、病症或治療之類型及上文論述之其他因素而定。
此等一般以與本文所述相同之劑量及投藥途徑使用，或本文所述之劑量的約1%至99%，或憑經驗/臨床確定適當的任何劑量及任何途徑。
為預防或治療疾病，式I化合物(或其實施例)(當單獨或與其他藥劑組合使用時)之適當劑量將視待治療之疾病類型、化合物之性質、疾病之嚴重程度及過程、化合物係出於預防還是治療之目的投與、前述療法、患者之臨床病史及對化合物之反應及主治醫師之判斷而定。化合物適合一次或經一系列治療投與患者。視疾病之類型及嚴重程度而定，約1μg/kg至15mg/kg(例如0.1mg/kg-10mg/kg)之化合物可為投與患者之初始候選劑量，無論例如藉由一或多次分開投與還是藉由連續輸注。一種典型日劑量可在約1μg/kg至100mg/kg或更多範圍內，視以上提及之因素而定。對於在若干天或更長時間內重複投與，視條件而定，治療一般將持續，直至出現疾病症狀之所需抑制。式I化合物(或其實施例)之一種示例性劑量將在約0.05mg/kg至約10mg/kg範圍內。因此，約0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg或10mg/kg(或其任何組合)之一或多個劑量可投與患者。此類劑量可間歇投與，例如每週或每三週(例如以便患者接受約二劑至約二十劑或例如約六劑抗體)。可投與初始較高負荷劑量，隨後一或多個較低劑量。一示例性給藥方案包含投與約4mg/kg之初始負荷劑量，隨後約2mg/kg化合物之每週維持劑量。然而，其他給藥方案可適用。此療法之進展容易藉由習知技術及分析監測。
其他典型日劑量可在例如約1g/kg至多達100mg/kg或更多(例如約1μg kg至1mg/kg、約1μg/kg至約5mg/kg、約1mg kg至10mg/kg、約5mg/kg至約200mg/kg、約50mg/kg至約150mg/mg、約100mg/kg至約500mg/kg、約100mg/kg至約400mg/kg及約200mg/kg至約400mg/kg)範圍內，視以上提 及之因素而定。通常，臨床醫師將投與化合物，直至達到改善或最佳地消除所治療疾病或病狀之一或多種症狀的劑量。此療法之進展容易藉由習知技術及分析監測。本文中提供之一或多種藥劑可一起或在不同時期投與(例如一種藥劑在投與第二藥劑前投與)。一或多種藥劑可使用不同技術投與個體(例如一種藥劑可經口投與，而第二藥劑經由肌肉內注射或鼻內投與)。可投與一或多種藥劑，使得該一或多種藥劑在個體體內同時具有藥理學作用。或者，可投與一或多種藥劑，使得第一投與之藥劑的藥理活性在投與一或多種第二投與之藥劑(例如1、2、3或4種第二投與之藥劑)前結束。
適應症及治療方法
本發明之化合物經由電壓依賴性鈉通道調節，較佳抑制哺乳動物(例如人類)中之離子流。任何此類調節，無論其為部分還是完全抑制或預防離子流，在本文中有時稱為「阻斷」且對應化合物稱為「阻斷劑」或「抑制劑」。一般而言，本發明之化合物藉由抑制鈉通道之電壓依賴性活性下調鈉通道之活性，及/或藉由阻止諸如離子流之鈉通道活性，減少或阻止鈉離子流跨過細胞膜。
因此，本發明之化合物為鈉通道阻斷劑，因此可用於治療哺乳動物、例如人類及其他生物體之疾病及病狀，包括由異常電壓依賴性鈉通道生物活性引起或可藉由調節電壓依賴性鈉通道生物活性而改善之所有彼等疾病及病狀。詳言之，本發明之化合物，亦即式(I)化合物及實施例及(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)可用於治療哺乳動物、例如人類之疾病及病狀，該等疾病及病狀由異常電壓依賴性NaV1.7生物活性引起或可藉由調節、較佳抑制電壓依賴性NaV1.7生物活性而改善。在某些態樣中，本發明之化合物選擇性地抑制NaV1.7勝過NaV1.5。
如本文中所定義，鈉通道介導之疾病或病狀係指哺乳動物、較佳人類中在調節鈉通道後得到改善的疾病或病狀，且包括(但不限於)疼痛；中樞神經病 狀，諸如癲癇症、焦慮、抑鬱症及雙極性疾病；心血管病狀，諸如心律不整、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動；神經肌肉病狀，諸如不寧腿症候群及肌肉麻痹或破傷風；針對中風、神經外傷及多發性硬化之神經保護；及離子通道病，諸如紅斑性肢痛症及家族性直腸痛症候群。
在一個態樣中，本發明係關於化合物、醫藥組合物及使用該等化合物及醫藥組合物治療哺乳動物、較佳人類之鈉通道介導之疾病及較佳與以下相關之疾病及病狀的方法：疼痛；中樞神經病狀，諸如癲癇症、焦慮、抑鬱症及雙極性疾病；心血管病狀，諸如心律不整、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動；神經肌肉病狀，諸如不寧腿症候群及肌肉麻痹或破傷風；針對中風、神經外傷及多發性硬化之神經保護；及離子通道病，諸如紅斑性肢痛症及家族性直腸痛症候群，該等方法係藉由向需要此類治療之哺乳動物、例如人類投與有效量之鈉通道阻斷劑、調節劑、尤其抑制劑。
鈉通道介導之疾病或病狀亦包括與HIV有關之疼痛、HIV治療誘發之神經病變、三叉神經痛、舌咽神經痛、轉移性浸潤繼發性神經病變、德爾肯氏病(adiposis dolorosa)、丘腦損害、高血壓、自體免疫疾病、哮喘、藥物成癮(例如阿片劑、苯二氮平、安非他明、古柯鹼、灑精、丁烷吸入)、阿茲海默氏症、癡呆、年齡相關之記憶損傷、科薩科夫症候群(Korsakoff syndrome)、再狹窄、排尿功能障礙、失禁、帕金森氏症、腦血管局部缺血、神經官能症、胃腸疾病、鐮刀形紅細胞貧血病、移植排斥反應、心臟衰竭、心肌梗塞、再灌注損傷、間歇性跛行、絞痛、驚厥、呼吸病症、大腦或心肌缺血、長QT症候群、兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速、眼睛疾病、強直、痙攣性截癱、肌病、重症肌無力、先天性肌強直症、高鉀血性週期性癱瘓、低鉀性週期性癱瘓、脫髮、焦慮症、精神病、狂躁、偏執狂、季節性情感障礙、驚恐性障礙、強迫症(OCD)、恐怖症、孤獨症、亞斯伯格症(Aspergers Syndrome)、瑞特症候群(Retts syndrome)、 崩解症、注意力不足病症、攻擊性、衝動控制障礙、血栓症、先兆子癇、充血性心力衰竭、心跳停止、弗里德利希共濟失調(Freidrich's ataxia)、脊髓小腦性共濟失調、脊髓病、神經根病、全身性紅斑狼瘡、肉芽腫病、橄欖腦橋小腦萎縮、脊髓小腦性共濟失調、發作性共濟失調、肌纖維顫搐、進行性蒼白球萎縮、進行性核上麻痹及強直、創傷性腦損傷、腦水腫、腦積水損傷、脊髓損傷、神經性厭食、食慾過盛、普-威症候群(Prader-Willi syndrome)、肥胖、視神經炎、白內障、視網膜出血、局部缺血性視網膜病、色素性視網膜炎、急性及慢性青光眼、黃斑變性、視網膜動脈阻塞、舞蹈病、亨廷頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)、腦水腫、直腸炎、疱疹後神經痛、急性疼痛、熱敏感性、結節病、腸躁症候群、杜爾雷斯症候群(Tourette syndrome)、萊施-尼漢症候群(Lesch-Nyhan Syndrome)、布魯格達氏症候群(Brugado syndrome)、利德爾症候群(Liddle syndrome)、克羅恩氏病、多發性硬化及與多發性硬化(MS)有關之疼痛、肌萎縮性側索硬化(ALS)、播散性硬化、糖尿病性神經病變、周圍神經病變、夏科瑪麗牙症候群(charcot marie tooth syndrome)、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、假性痛風、動脈粥樣硬化、發作性肌張力障礙、肌無力症候群、肌強直、肌強直性營養不良、肌肉萎縮、惡性高熱、囊腫纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解、心理缺陷、甲狀腺功能低下、雙極性抑鬱症、焦慮、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、直腸痛、癌症、癲癇症、部分及全身強直發作、熱性驚厥、失神發作(癲癇小發作)、肌陣攣發作、失張力發作、陣攣發作、倫諾克斯-加斯托(Lennox Gastaut)、韋斯特症候群(嬰兒痙攣症)、多重抗藥性發作、癲癇預防(抗癲癇)、家族性地中海熱症候群、痛風、不寧腿症候群、心律不整、纖維肌痛、在中風或神經創傷引起之局部缺血病狀下的神經保護、快速性心律失常、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動，且作為全身或局部麻醉劑。
如本文所用，術語「疼痛」係指所有種類疼痛且公認其包括(但不限於)神經性疼痛、發炎性疼痛、傷害性疼痛、自發性疼痛、神經痛、口面痛、燒傷痛、口腔燒灼症候群、驅體痛、內臟痛、肌筋膜痛、牙痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、外傷疼痛、手術疼痛、手術後疼痛、分娩疼痛、陣痛、慢性區域疼痛症候群(CRPS)、反射性交感神經萎縮症、臂叢撕脫傷、神經性膀胱障礙、劇痛(例如肌骨胳及手術後疼痛)、慢性疼痛、持續疼痛、周圍介導性疼痛、中樞介導性疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、家族性偏癱性偏頭痛、與頭痛有關之病狀、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、周圍神經損傷、中風後疼痛、丘腦病變、神經根病、HIV疼痛、疱疹後疼痛、非心臟胸痛、腸躁症候群及與腸病及消化不良有關之疼痛以及其組合。
此外，除疼痛之外鈉通道阻斷劑具有臨床用途。因此，本發明亦關於化合物、醫藥組合物及使用該等化合物及醫藥組合物治療諸如癌症及瘙癢症(瘙癢)之疾病或病狀的方法。
瘙癢症通常被稱為瘙癢，係一種常見的皮膚病狀。雖然瘙癢症之確切原因複雜且未澈底瞭解，但長久以來已有證據證明瘙癢與感覺神經元、尤其C纖維相關，類似於介導疼痛之感覺神經元(Schmelz,M.等人，J.Neurosci.(1997),17：8003-8)。詳言之，咸信鈉經由電壓閘控性鈉通道流入係來自皮膚之瘙癢感覺之傳播所不可或缺的。瘙癢刺激之傳播產生不舒服之感覺，引人想要或反射性抓撓。
已知引起瘙癢之多個原因及電通路。在人類中，瘙癢症可由組胺或諸如黎豆因之活化C纖維不同群體的PAR-2促效劑引起(Namer,B.等人，J.Neurophysiol.(2008),100：2062-9)。已知多種神經營養肽介導動物模型中的瘙癢(Wang,H.及Yosipovitch,G.,International Journal of Dermatology(2010),49：1-11)。瘙癢亦可由類阿片引起，證明與疼痛反應不同之藥理學。
瘙癢與疼痛反應之間存在複雜的相互作用，部分地由來自皮膚之重疊感覺輸入(Ikoma,A.等人，Arch.Dermatol.(2003),139：1475-8)以及由疼痛與瘙癢之不同病源學引起。疼痛反應可藉由增強中樞敏感而加重癢感或抑制痛苦之抓撓。當缺乏疼痛反應時，如在疱疹後癢之情況下，出現慢性瘙癢之尤其嚴重形式(Oaklander,A.L.等人，Pain(2002),96：9-12)。
本發明之化合物亦可用於治療瘙癢症。用電壓閘控性鈉通道、尤其NaV1.7之抑制劑治療瘙癢的基本原理如下：感知發癢興奮劑之C纖維中電活性之傳播需要鈉穿過電壓閘控性鈉通道。
NaV1.7在人類皮膚中之C纖維及角質形成細胞中表現(Zhao,P.等人，Pain(2008),139：90-105)。
引起肢端紅痛症之NaV1.7之功能獲得型突變(L858F)亦引起慢性瘙癢(Li,Y.等人，Clinical and Experimental Dermatology(2009),34：e313-e4)。
可藉由用鈉通道阻斷劑、諸如局部麻醉劑利多卡因治療來減輕慢性瘙癢(Oaklander,A.L.等人，Pain(2002),96：9-12；Villamil,A.G.等人，The American Journal of Medicine(2005),118：1160-3)。在此等報導中，利多卡因在靜脈內或者局部地投與(Lidoderm貼片)時係有效的。利多卡因在全身投與時實現之血漿濃度下可具有多種活性，但當局部投與時，血漿濃度僅為約1μM(Center for Drug Evaluation and Research NDA 20-612)。在此等濃度下，利多卡因對鈉通道阻斷具有選擇性，且抑制動物模型中C纖維中之自發性電活性及疼痛反應(Xiao,W.H.及Bennett,G.J..Pain(2008),137：218-28)。瘙癢或皮膚刺激類型包括(但不限於)：牛皮癬瘙癢、由血液透析引起之瘙癢、水源性痰癢及由皮膚病症(例如接觸性皮炎)、全身性病症、神經病變、精神性因素或其混合因素引起之瘙癢；由過敏性反應引起之瘙癢、蟲咬、超敏反應(例如乾燥皮膚、粉刺、濕疹、牛皮癬)、發炎病狀或損傷； 與外陰前庭炎有關之瘙癢；及來自諸如抗生素、抗病毒劑及抗組胺劑之另一治療劑之投與的皮膚刺激或發炎作用。
本發明之化合物亦可用於治療哺乳動物、較佳人類之某些癌症，諸如激素敏感性癌症，諸如前列腺癌(腺癌)、乳癌、卵巢癌、睪丸癌及甲狀腺瘤形成。電壓閘控性鈉通道已經證明在前列腺癌細胞及乳癌細胞中表現。新生NaV1.5之上調係作為人類乳癌中轉移過程之不可分割部分發生，且可用作轉移表型之新穎標記物與治療目標(Clin.Cancer Res.(2005),8月1日；11(15)：5381-9)。在活體外電壓閘控性鈉通道α-子單元、特別NaV1.7之功能表現與前列腺癌(CaP)中之強轉移潛能有關。使用對鈉通道α子單元具有特異性之電壓閘控性鈉通道α-子單元免疫染色在前列腺組織中明顯，且對比非CaP患者，在CaP患者中顯著更強(Prostate Cancer Prostatic Dis.,2005；8(3)：266-73)。亦參見Diss,J.K.J.等人，Mol.Cell.Neurosci.(2008),37：537-547及Kis-Toth,K.等人，The Journal of Immunology(2011),187：1273-1280。
考慮到上述，在一個實施例中，本發明提供一種用於治療哺乳動物以或保護哺乳動物避免發生鈉通道介導之疾病、尤其疼痛的方法，其包括向有需要之哺乳動物、尤其人類投與治療有效量之本發明化合物或包含治療有效量之本發明化合物之醫藥組合物，其中該化合物調節一或多個電壓依賴性鈉通道之活性。
在本發明之另一實施例中，係一種治療哺乳動物、較佳人類之疾病或病狀的方法，其中該疾病或病狀選自由以下組成之群：疼痛、抑鬱症、心血管疾病、呼吸道疾病及精神疾病以及其組合，且其中該方法包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量的如以上闡述之本發明化合物之一實施例(呈其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物 或前藥)，或包含治療有效量之如以上闡述之本發明化合物(呈其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)及醫藥學上可接受之賦形劑。
此實施例之一個實施例為其中該疾病或病狀選自由以下疾病或病狀組成之群：劇痛、慢性疼痛、神經性疼痛、發炎性疼痛、內臟痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、外傷疼痛、手術疼痛、手術後疼痛、分娩疼痛、陣痛、神經性膀胱障礙、潰瘍性結腸炎、持續疼痛、周圍介導性劇痛、中樞介導性劇痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、周圍神經損傷及其組合。
此實施例之另一實施例為其中該疾病或病狀選自由以下疾病或病狀組成之群：與HIV有關之疼痛、HIV治療誘發之神經病變、三叉神經痛、疱疹後神經痛、急性疼痛、熱敏感性、肉樣瘤病、腸躁症候群、克羅恩氏病、與多發性硬化(MS)有關之疼痛、肌萎縮性側索硬化(ALS)、糖尿病性神經病變、周圍神經病變、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、發作性肌張力障礙、肌無力症候群、肌強直、惡性高熱、囊腫纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解、甲狀腺功能低下、雙極性抑鬱症、焦慮、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌症、癲癇症、部分及全身強直性發作、不寧腿症候群、心律不整、纖維肌痛、在中風或神經創傷引起之局部缺血病狀下的神經保護、快速性心律失常、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動。
本發明之另一實施例係一種治療而非預防哺乳動物之疼痛的方法，其中該方法包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量的如以上闡述之本發明化合物(呈其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)，或包含治療有效量之如以上闡述之本發明化合物(呈其 立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)及醫藥學上可接受之賦形劑。
此實施例之一個實施例為一種方法，其中該疼痛選自由以下疼痛組成之群：神經性疼痛、發炎性疼痛、內臟痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、外傷疼痛、手術疼痛、手術後疼痛、分娩疼痛、陣痛、牙痛、慢性疼痛、持續疼痛、周圍介導性劇痛、中樞介導性劇痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、周圍神經損傷、三叉神經痛、疱疹後神經痛、極性疼痛、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、家族性直腸痛或纖維肌痛及其組合。
此實施例之另一實施例為一種方法，其中該疼痛與選自由以下疾病或病狀之疾病或病狀有關：HIV、HIV治療誘發之神經病變、熱敏感性、肉樣瘤病、腸躁症候群、克羅恩氏病、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化、糖尿病性神經病變、周圍神經病變、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、發作性肌張力障礙、肌無力症候群、肌強直、惡性高熱、囊腫纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解、甲狀腺功能低下、雙極性抑鬱症、焦慮、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、神經性膀胱障礙、潰瘍性結腸炎、癌症、癲癇症、部分及全身強直性發作、心律不整、中風或神經創傷引起之局部缺血病狀、快速性心律失常、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動。
本發明之另一實施例係治療哺乳動物、較佳人類之疼痛的方法，其係藉由抑制哺乳動物中流過電壓依賴性鈉通道之離子流，其中該方法包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量的如以上闡述之本發明化合物之一實施例(呈其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)，或包含治療有效量之如以上闡述之本發明化合物(呈其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)及醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明之另一實施例係治療哺乳動物、較佳人類之瘙癢的方法，其中該方法包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量的如以上闡述之本發明化合物之一實施例(呈其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)，或包含治療有效量之如以上闡述之本發明化合物(呈其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)及醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明之另一實施例係治療哺乳動物、較佳人類之癌症的方法，其中該方法包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量的如以上闡述之本發明化合物之一實施例(呈其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)，或包含治療有效量之如以上闡述之本發明化合物(呈其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)及醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明之另一實施例係減少哺乳動物中之細胞中流過電壓依賴性鈉通道之離子流的方法，其中該方法包括使細胞與如以上闡述之本發明化合物之一實施例(呈其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)接觸。
本發明之另一實施例係選擇性地抑制哺乳動物中第一電壓閘控性鈉通道勝過第二電壓閘控性鈉通道的方法，其中該方法包括向哺乳動物投與抑制量之式(I)化合物或式(I)化合物之一實施例。
本發明之另一實施例係與NaV1.5相比選擇性地抑制哺乳動物或哺乳動物細胞中NaV1.7的方法，其中該方法包括向有需要之哺乳動物投與抑制量之式(I)化合物或其一實施例之一實施例。
對於以上所述之關於治療哺乳動物之疾病及病狀的各實施例，本發明亦相關地涵蓋式I化合物或其實施例，用作治療此類疾病及病狀之藥劑。
對於以上所述之關於治療哺乳動物之疾病及病狀的各實施例，本發明亦相關地涵蓋式I化合物或其實施例之用途，用於製造供治療此類疾病及病狀之藥劑。
本發明之另一實施例係一種使用式(I)化合物作為測定測試化合物調節電壓依賴性鈉通道之功效的活體外或活體內分析中之標準或對照的方法。
在本發明之另一實施例中，式(I)化合物藉由用具有不同原子質量或質量數之原子替換其中一或多個原子而經同位素標記。式(I)之此類同位素標記(亦即放射性同位素標記)化合物視為在本發明之範疇內。可併入式(I)化合物之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，分別諸如但不限於2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I及125I。此等同位素標記之化合物可用於幫助藉由表徵例如鈉通道上之作用位點或作用方式，或與鈉通道上藥理學上重要之作用位點、尤其NaV1.7之結合親和力來測定或量測化合物之效力。某些同位素標記之式(I)化合物，例如併入放射性同位素之式(I)化合物可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3H)及碳14(亦即14C)由於易於併入且偵測方式容易而尤其可用於達成此目的。
經諸如氘(亦即2H)之重同位素取代可提供由更大代謝穩定性產生的某些治療優點，例如延長活體內半衰期或減少劑量需求，由此在一些情況下可為較佳。
經諸如11C、18F、15O及13N之正電子發射同位素取代可用於正電子發射地形圖(PET)研究中以調查受質受體佔用情況。同位素標記之式(I)化合物一般可藉由本領域之技術人員已知之習知技術或藉由類似於如以下闡述之實例中描述之方法的方法，使用適當同位素標記之試劑代替先前採用之未標記之試劑來製備下文所陳述之實例。
測試化合物
可使用下文描述之分析測定本發明之化合物介導、尤其抑制鈉通道離子流之評估。或者，可在行業標準動物模型中建立化合物治療人類之病狀及疾病之評估以證明化合物治療疼痛之功效。已研發人類神經性疼痛病狀之動物模型，其在持續時段內引起可再生之感覺缺陷(異常性疼痛、痛覺過敏及自發性疼痛)，此感覺缺陷可藉由感覺測試來評估。藉由建立存在之機械、化學及溫度誘發之異常性疼痛及痛覺過敏的程度，可建立在人類中觀察到之若干病理生理學病狀的模型，允許評估藥療法。
在周圍神經損傷之大鼠模型中，受傷神經中之異位活性對應於疼痛之行為徵象。在此等模型中，在不影響一般行為及運動功能之濃度下鈉通道阻斷劑及局部麻醉劑利多卡因之靜脈內應用可抑制異位活性且逆轉觸摸痛(Mao,J.及Chen,L.L,Pain(2000),87：7-17)。在此等大鼠模型中有效之劑量的異速增長轉化為類似於顯示在人類中有效之劑量的劑量(Tanelian,D.L.及Brose,W.G.,Anesthesiology(1991),74(5)：949-951)。此外，當前利多卡因呈皮膚貼片形式應用之Lidoderm®經FDA批准用於治療疱疹後神經痛(Devers,A.及Glaler,B.S.,Clin.J.Pain(2000),16(3)：205-8)。
本發明容易提供鑑別可用作治療劑之鈉通道調節劑的許多不同方式。鈉通道調節劑之鑑別可使用多種活體外及活體內分析評估，該等分析例如量測電流、量測膜電位、量測離子流(例如鈉或胍鎓)、量測鈉濃度、量測第二信使及轉錄程度及使用例如電壓敏感性染料、放射性示蹤劑及膜片鉗電生理學。
一種此類方案包括篩選能夠調節鈉通道活性之化學劑，從而鑑別其為調節劑。
Bean等人，J.General Physiology(1983),83：613-642及Leuwer,M.等人，Br.J.Pharmacol(2004),141(1)：47-54中描述之一典型分析使用膜片鉗技術研究通 道之行為。此類技術為本領域之技術人員所知，且可使用當前技術發展成低或中等通量之分析，用於評估化合物調節鈉通道行為之能力。
在選擇所使用之篩選分析時測試化合物之通量係一重要考慮因素。在一些策略中，在將測試幾十萬種化合物的情況下，不願使用低通量方式。然而，在其他情況下，低通量對於鑑別有限化合物之間的重要區別而言令人滿意。經常需要組合分析類型以鑑別特定鈉通道調節化合物。
使用膜片鉗技術之電生理學分析視作詳細表徵鈉通道化合物相互作用之最高標準，且如Bean等人，op.cit.及Leuwer,M.等人，op.cit.中所述。存在手動低通量篩選(LTS)方法，其可每日比較2-10種化合物；最近研發的系統，以每日20-50個膜片(亦即化合物)自動中等通量篩選(MTS)；及來自Molecular Devices Corporation(Sunnyvale,CA)之技術，其允許每日1000-3000個膜片(亦即化合物)自動高通量篩選(HTS)。
一種自動膜片鉗系統利用平面電極技術加速藥物發現速率。平面電極能夠實現高電阻之連接細胞之密封，接著穩定、低雜訊的全細胞記錄，可與習知記錄相當。一合適儀器為PatchXpress 7000A(Axon Instruments Inc,Union City,CA)。將包括黏附細胞以及自然懸浮生長之細胞的多種細胞株及培養技術根據密封成功率及穩定性分級。穩定表現高水準相關鈉離子通道之永生化細胞(例如HEK及CHO)可改適成高密度懸浮培養物。
可選擇允許研究人員鑑別阻斷通道之特定狀態，諸如打開狀態、閉合狀態或休息狀態或阻斷自打開變成閉合、自閉合變成休息或自休息變成打開之化合物的其他分析。本領域之技術人員一般熟悉此類分析。
亦可利用結合分析。設計包括可自Evotec OAI公司集團(Hamburg,Germany)獲得之傳統放射性過濾器結合分析或共焦螢光系統，其中兩者均為HTS。
亦可使用放射性通量分析。在此分析中，用藜蘆定或烏頭鹼刺激通道以打開且用毒素保持穩定打開狀態，且藉由阻止離子流入之能力鑑別通道阻斷劑。該分析可使用放射性22[Na]及14[C]胍鎓離子作為示蹤劑。活細胞中之FlashPlate & Cytostar-T板避免分離步驟且適合於HTS。閃爍盤技術亦推進此方法適合HTS。因為分析之功能態樣，故資訊內容相當優良。
又一格式使用FLIPR系統膜電位套組(HTS)量測膜電位之再分佈，該套組可自Molecular Dynamics(Amersham Biosciences分公司，Piscataway,NJ)獲得。此方法限於緩慢膜電位變化。一些問題可能由化合物之螢光背景產生。測試化合物亦可直接影響細胞膜之流動性且導致胞內染料濃度增加。儘管如此，因為分析之功能態樣，故資訊內容相當優良。
鈉染料可用於量測穿過通道之鈉離子流入之速率或量。此類型分析提供關於潛在通道阻斷劑之極高資訊量。分析具有功能性且將直接量測Na+流入。CoroNa紅、SBFI及/或鈉綠(Molecular Probes,Inc.Eugene OR)可用於量測Na流入；所有均為Na反應染料。其可與FLIPR儀器組合使用。先前尚未在文獻中描述此等染料用於篩選中。在此格式中鈣染料亦可具有潛能。
在另一分析中，基於FRET之電壓感測器用於量測測試化合物直接阻斷Na流入之能力。市售HTS系統包括VIPRTM II FRET系統(Life Technologies或Aurora Biosciences Corporation,San Diego,CA,Vertex Pharmaceuticals,Inc.之分公司)，其可與亦可自Aurora Biosciences獲得之FRET染料結合使用。此分析量測針對電壓變化之次秒反應。對通道功能之調節劑無要求。分析量測去極化及超極化，且提供參比輸出供定量。略微便宜之此分析之MTS版採用FLEXstationTM(Molecular Devices Corporation)與來自Aurora Biosciences之FRET染料結合。本領域之技術人員亦容易已知且利用測試本文揭示之化合物之其他方法。
接著在多種活體內模型中測試如此鑑別之調節劑以便確定在最小不利事件下其是否減輕疼痛，尤其慢性疼痛或其他病狀，諸如癌症及瘙癢症(瘙癢)。以下在生物分析部分中描述之分析可用於評估本發明化合物之生物活性。
通常，本發明化合物之功效由其IC50值(「50%抑制濃度)」表示，其係在特定時間段內實現目標鈉通道之活性50%抑制所需的化合物之量的量度。舉例而言，在本文所述之膜片電壓鉗NaV1.7電生理學分析中本發明之代表性化合物已證明自小於100奈莫耳至小於10微莫耳範圍內的IC50。
在本發明之另一個態樣中，本發明之化合物可作為示例性藥劑用於活體外或活體內研究以達成對比目的，從而發現亦適用於治療或預防本文揭示之多種疾病之其他化合物。
本發明之另一態樣係關於抑制生物樣品或哺乳動物、較佳人類中之NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9活性、較佳NaV1.7活性，該方法包括向哺乳動物、較佳人類投與或使該生物樣品接觸式(I)化合物或包含式(I)化合物之醫藥組合物。如本文所用之術語「生物樣品」包括不限於細胞培養物或其提取物；自哺乳動物或其提取物獲得之生檢材料；及血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。
生物樣品中之NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9活性之抑制可用於達成本領域之技術人員已知之多種目的。此類目的之實例包括(但不限於)研究生物及病理現象中之鈉離子通道；及新鈉離子通道抑制劑之對比評估。
本發明之化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)及/或本文所述的包含醫藥學上可接受之賦形劑及一或多種本發明化合物之醫藥組合物可用於製備供治療哺乳動物之鈉通道介導之疾病或病狀的藥劑。
組合療法
本發明之化合物可與一或多種其他本發明化合物或一或多種其他治療劑組合使用或呈其任何組合使用，用於治療鈉通道介導之疾病及病狀。舉例而言，本發明之化合物可與其他治療劑組合同時、連續或分開投與，該等治療劑包括(但不限於)：阿片劑止痛劑，例例如嗎啡(morphine)、海洛因(heroin)、古柯鹼(cocaine)、氧化嗎啡(oxymorphine)、利富吩(levorphanol)、萊瓦洛芬(levallorphan)、氧可酮(oxycodone)、可待因(codeine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、丙氧芬(propoxyphene)、納美芬(nalmefene)、芬太尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、哌替啶(meripidine)、美沙酮(methadone)、納洛芬(nalorphine)、納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、納布啡(nalbuphine)及鎮痛新(pentazocine)；非阿片劑止痛劑，例如乙醯胺酚(acetomeniphen)、水楊酸鹽(例如阿司匹林)；非類固醇消炎藥(NSAID)，例如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、塞來昔布(celecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、雙氟尼酸(diflusinal)、依託度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬、氟苯沙酸(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬、酮洛酸(ketorolac)、甲氯滅酸(meclofenamic acid)、甲滅酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘布美酮(nabumetone)、萘普生、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、奧沙拉嗪(olsalazine)、奧沙普嗪(oxaprozin)、保泰松(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)及佐美酸(zomepirac)； 抗驚厥劑，例如卡馬西平((carbamazepine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、丙戊酸鹽(valproate)、托吡酯(topiramate)、加巴噴丁(gabapentin)及普加巴林(pregabalin)；抗抑鬱劑，諸如三環抗抑鬱劑，例如阿米替林(amitriptyline)、氯丙咪嗪(clomipramine)、去甲丙咪嗪(despramine)、丙咪嗪(imipramine)及去甲替林(nortriptyline)；COX-2選擇性抑制劑，例如塞來昔布、羅非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、依託昔布(etoricoxib)及羅美昔布(lumiracoxib)；α-腎上腺素劑，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦洛新(tamsulosin)、可樂寧(clonidine)、胍法新(guanfacine)、碟美塔托米定(dexmetatomidine)、莫達非尼(modafinil)及4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷磺醯胺基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；巴比妥酸鹽鎮靜劑，例如異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、布塔巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butabital)、甲苯巴比妥(mephobarbital)、甲巴比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布酮(talbutal)、硫戊比妥(theamylal)及硫噴妥(thiopental)；速激肽(NK)拮抗劑，尤其NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如(αR,9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮雜芳辛并[2,1-g][1,7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]-甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、達匹坦(dapitant)或3-[[2-甲氧基5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基胺基]-2-苯基哌啶(2S,3S)； 煤焦油止痛劑，尤其撲熱息痛(paracetamol)；血清素再攝取抑制劑，例如帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、諾氟西汀(norfluoxetine)(費洛克汀去甲基代謝物(fluoxetine desmethyl metabolite))、代謝物去甲基舍曲林(metabolite demethylsertraline)、'3氟戊肟胺('3 fluvoxamine)、帕羅西汀、西酞普蘭(citalopram)、西酞普蘭代謝物去甲基西酞普蘭(citalopram metabolite desmethylcitalopram)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、d,l-f苯氟拉明(d,l-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、伊福西汀(ifoxetine)、氰基度硫平(cyanodothiepin)、利托西汀(litoxetine)、達泊西汀(dapoxetine)、萘法唑酮(nefazodone)、西克拉明(cericlamine)、曲唑酮(trazodone)及費洛克汀(fluoxetine)；去甲腎上腺素(降腎上腺素)再攝取抑制劑，例如馬普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、羥丙替林(oxaprotiline)、非唑拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安舍林(mianserin)、丁胺苯丙酮(buproprion)、丁胺苯丙酮代謝物羥基丁胺苯丙酮(buproprion metabolite hydroxybuproprion)、諾米芬新(nomifensine)及維洛沙秦(viloxazine(Vivalan®))，尤其選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，諸如瑞波西汀(reboxetine)，尤其(S,S)-瑞波西汀)及文拉法辛(venlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)安定鎮靜劑/抗焦慮劑；雙重血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，諸如文拉法辛、文拉法辛代謝物O-去甲基文拉法辛、氯丙咪嗪、氯丙咪嗪代謝物去甲基氯丙咪嗪、度洛西汀、米那普侖(milnacipran)及丙咪嗪；乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊(donepezil)；5-HT3拮抗劑，諸如奧坦西隆(ondansetron)；促代謝型麩胺酸受體(mGluR)拮抗劑；局部麻醉劑，諸如美西律(mexiletine)及利多卡因；皮質類固醇，諸如地塞米松(dexamethasone)； 抗心律不齊劑，例如美西律及苯妥英(phenytoin)；蕈毒鹼拮抗劑，例如托特羅定(tolterodine)、丙哌維林(propiverine)、氯化曲司氯胺(tropsium t chloride)、達非那新(darifenacin)、索利那新(solifenacin)、替米維林(temiverine)及異丙托銨(ipratropium)；大麻素；香草類受體促效劑(例如樹膠脂毒素(resinferatoxin))或拮抗劑(例如辣椒平(capsazepine))；鎮靜劑，例如格魯米特(glutethimide)、安寧(meprobamate)、甲苯喹唑酮(methaqualone)及二氯醛安替比林(dichloralphenazone)；抗焦慮劑，諸如苯二氮平(benzodiazepine)，抗抑鬱劑，諸如米氮平(mirtazapine)，局部藥劑(例如利多卡因、辣椒素(capsacin)及樹膠脂毒素)；肌肉鬆弛劑，諸如苯二氮平、巴氯芬(baclofen)、卡利普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、環苯紮林(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)及鄰甲苯海拉明(orphrenadine)；抗組胺劑或H1拮抗劑；NMDA受體拮抗劑；5-HT受體促效劑/拮抗劑；PDEV抑制劑；Tramadol®；膽鹼能(菸鹼)止痛劑；α-2-δ配位體；前列腺素E2亞型拮抗劑；白三烯B4拮抗劑； 5-脂肪氧合酶抑制劑；及5-HT3拮抗劑。
可使用此類組合治療及/或預防之鈉通道介導之疾病及病狀包括(但不限於)疼痛，中樞及周圍介導性疼痛、劇痛、慢性疼痛、神經性疼痛；以及具有相關疼痛之其他疾病及其他中樞神經病症，諸如癲癇症、焦慮、抑鬱症及雙極性疾病；或心血管病症，諸如心律不齊、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動；神經肌肉失調，諸如不寧腿症候群及肌肉麻痹或破傷風；針對中風、神經外傷及多發性硬化之神經保護；及離子通道病，諸如紅斑性肢痛症及家族性直腸痛症候群。
如本文所用之「組合」係指本發明之一或多種化合物與一或多種本發明之其他化合物或一或多種額外治療劑的任何混合物或排列。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括同時或連續遞送本發明之化合物與一或多種治療劑。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括本發明之化合物與另一治療劑之劑型。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括本發明之化合物與另一治療劑之投藥途徑。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括本發明之化合物與另一治療劑之調配物。劑型、投藥途徑及醫藥組合物包括(但不限於)本文所述之劑型、投藥途徑及醫藥組合物。
藉由參考以下實例，將更充分地瞭解本發明。然而，不應將其視為限制本發明之範疇。
實例
此等實例用於引導熟練技術人員製備及使用本發明之化合物、組合物及方法。雖然描述本發明之特定實施例，但熟練技術人員將瞭解在不脫離本發明之精神及範疇下可作出多種變化及修改。
所述實例中之化學反應容易改適成製備本發明之許多其他化合物，且用於製備本發明化合物之替代方法視為在本發明之範疇內。舉例而言，根據本發明之未示例化合物之合成可藉由本領域之技術人員顯而易見之修改，例如藉由利用除所述試劑以外的此項技術中已知之其他合適試劑適當保護干擾基團，及/或藉由對反應條件進行常規修改而成功地進行。
在以下實例中，除非另外指示，否則所有溫度均以攝氏度闡述。市售試劑購自諸如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge之供應商，且除非另外指示，否則未經進一步純化即可使用。以下闡述之反應在正壓氮氣或氬氣下或在乾燥管下(除非另有說明)在無水溶劑中進行，且反應燒瓶通常配備橡膠隔片以經由注射器引入基質及試劑。玻璃器皿烘乾及/或熱乾燥。1H NMR譜在CDCl3、d6-DMSO、CH3OD或d6-丙酮溶劑溶液(以ppm報告)中使用三甲矽烷(TMS)或殘餘未氘化溶劑峰作為參考標準獲得。當報告峰多重性時，使用以下縮寫：s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(寬峰)，dd(雙二重峰)，dt(雙三重峰)。耦合常數在給出時係以Hz(赫茲)報告。
用於描述試劑、反應條件或設備之所有縮寫均意欲遵循「標準縮寫及字首語之清單」中闡述之定義。使用ChemDraw命名程式之結構命名元件獲得本發明之離散化合物之化學名稱。
縮寫
實例1
4-(((1S,2S)-2-胺基環己基)胺基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
步驟1
5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
在室溫下將雙(三甲基甲矽烷基)胺基鋰(1.0M，4.8mL，4.8mmol)逐滴添加至N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]噻唑-2-胺(1.0g，4.0mmol)於THF(30mL)中之溶液。在攪拌30分鐘後，添加5-氯-2,4-二氟-苯磺醯氯(987mg，4.0mmol)於THF(10mL)中之溶液。反應在室溫下攪拌3小時，接著濃縮。粗產物藉由管柱層析法(iPrOAc/庚烷)來純化，得到呈白色固體狀之5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺(850mg，46%產率)。LCMS(ESI)m/z：461.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.92(dd,J=7.9,7.0Hz,1H),7.42(d,J=3.6 Hz,1H),7.19(d,J=8.3Hz,1H),7.04-6.96(m,2H),6.39-6.33(m,2H),5.18(s,2H),3.76(s,3H),3.72(s,3H)。
步驟2
((1S,2S)-2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-5-氟苯基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
使5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺(850mg，1.8mmol)溶於DMF(18mL)中。依序添加TEA(1.3mL，9.2mmol)及N-[(1S,2S)-2-胺基環己基]胺基甲酸第三丁酯(395mg，1.8mmol)。反應在室溫下攪拌20小時，接著藉由添加飽和NaHCO3水溶液(50mL)及DCM(50mL)淬滅。分離混合物且水層用DCM(3×50mL)萃取。合併之有機部分經NaSO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析法(iPrOAc/庚烷)來純化，得到呈白色固體狀之((1S,2S)-2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-5-氟苯基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(900mg，75%)。LCMS(ESI)m/z：677.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.38(d,J=3.6Hz,1H),7.21(dt,J=8.5,0.9Hz,1H),6.95(d,J=3.6Hz,1H),6.37(d,J=7.4Hz,2H),6.20(d,J=12.7Hz,1H),5.92(d,J=6.4Hz,1H),4.52(d,J=8.6Hz,1H),5.19(s,2H),3.75(s,3H),3.75(s,3H),3.63(d,J=10.4Hz,1H),3.04-2.89(m,1H),2.19-2.02(m,2H),1.80(t,J=14.4Hz,2H),1.41(s,9H),1.38-1.24(m,4H)。
步驟3
4-(((1S,2S)-2-胺基環己基)胺基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
在室溫下將三氟乙酸(0.34mL，4.59mmol)逐滴添加至((1S,2S)-2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-(噻唑-2-基)胺磺醯基)-5-氟苯基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(300mg，0.46mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液。16小時後，濃縮反應物。粗產物(185mg)未經進一步純化即用於後續步驟中。一小部分藉由HPLC來純化，得到呈白色固體狀之4-(((1S,2S)-2-胺基環己基)胺基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)m/z：405.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.80(s,1H),7.57(d,J=7.3Hz,1H),6.98(d,J=3.9Hz,1H),6.71(d,J=12.8Hz,1H),6.50(d,J=3.8Hz,1H),5.70(dd,J=9.7,2.0Hz,1H),3.43-3.32(m,1H),3.31-3.11(m,1H),2.07(s,1H),1.98(d,J=12.4Hz,1H),1.91-1.83(m,1H),1.70(d,J=13.0Hz,1H),1.63(d,J=12.2Hz,1H),1.44-1.23(m,3H),1.22(dd,J=14.5,10.7Hz,1H)。
實例2
5-氯-4-(((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)胺基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
使4-(((1S,2S)-2-胺基環己基)胺基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺(185mg，0.46mmol)懸浮於MeCN(4.5mL)中。在室溫下依序添加甲醛(37% w/w於H2O中，0.2mL，2.7mmol)及NaBH(OAc)3(970mg，4.5mmol)。4小時後，濃縮反應物且藉由HPLC來純化，得到呈白色固體狀之5-氯-4-(((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)胺基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺(42.1mg，21%)。LCMS(ESI)m/z：433.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.56(d,J=7.3Hz,1H),7.11-6.94(m,1H),6.62(d,J=12.6Hz,1H),6.56(d,J=4.0Hz,1H),6.52(s,1H),5.65(s, 1H),3.24-3.18(m,0H),2.62-2.53(m,1H),2.17(s,7H),1.88-1.71(m,2H),1.60(d,J=13.3Hz,1H),1.36(dd,J=14.6,11.0Hz,1H),1.30-1.02(m,4H)。
實例3
5-氯-2-氟-4-(((1S,2S)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
將含氫化鈉(60質量%)之礦物油(23.6mg，0.59mmol)添加至N-[(1S,2S)-2-[2-氯-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基-噻唑-2-基-胺磺醯基]-5-氟-苯胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(387mg，0.59mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液。混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著添加碘甲烷(83.8mg，0.59mmol)。反應在室溫下攪拌2小時。反應接著藉由添加15mL水淬滅。所得固體藉由過濾收集，用水洗滌且真空乾燥12小時。使固體溶於二氯甲烷(3mL)中且添加三氟乙酸(0.45mL，5.9mmol)。反應在室溫下攪拌1小時，濃縮且藉由逆相HPLC來純化，得到22.9mg(9%)呈白色固體狀之5-氯-2-氟-4-(((1S,2S)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽。LCMS(ESI)m/z：419.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.67(d,J=7.4Hz,1H),7.11(dd,J=11.8,4.4Hz,1H),7.05-6.96(m,1H),6.58-6.51(m,1H),3.29(s,3H),3.13-3.05(m,1H),2.68(d,J=7.6Hz,2H),2.50(d,J=13.1Hz,3H),2.18(d,J=9.1Hz,1H),1.69(ddd, J=31.0,24.2,10.2Hz,2H),1.58(s,1H),1.51(d,J=11.0Hz,1H),1.22(dd,J=13.7,5.0Hz,2H)。
實例4
5-氯-2-氟-4-(((1S,2S)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
根據實例3中所述之程序且必要時進行非關鍵變化以用碘乙烷替換碘甲烷，獲得呈白色固體狀之5-氯-2-氟-4-(((1S,2S)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽。LCMS(ESI)m/z：433.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.58(d,J=7.3Hz,1H),7.02(d,J=4.0Hz,1H),6.74(d,J=12.8Hz,1H),6.55(d,J=4.0Hz,1H),5.75(d,J=9.1Hz,1H),3.28(d,J=6.6Hz,1H),3.08(s,1H),2.86(dp,J=28.0,6.5Hz,1H),2.09(d,J=13.0Hz,1H),1.96-1.87(m,1H),1.73(d,J=12.4Hz,1H),1.62(d,J=12.3Hz,1H),1.45-1.16(m,3H),1.10(t,J=7.1Hz,3H)。
實例5
4-(((1S,2S)-2-(苯甲基胺基)環己基)胺基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
根據實例3中所述之程序且必要時進行非關鍵變化以用苯甲基溴替換碘甲烷，獲得呈白色固體狀之4-(((1S,2S)-2-(苯甲基胺基)環己基)胺基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽。LCMS m/z：495.1[M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 7.58(d,J=7.3Hz,1H),7.31-7.14(m,6H),6.78-6.69(m,2H),5.74(d,J=7.2Hz,1H),3.84(d,J=13.5Hz,1H),3.70(d,J=13.5Hz,1H),3.41-3.31(m,1H),3.29(s,1H),2.62(s,1H),2.09(s,1H),1.95(d,J=12.5Hz,1H),1.70(s,1H),1.61(d,J=13.4Hz,1H),1.35(t,J=11.9Hz,1H),1.20(t,J=10.9Hz,3H)。
實例6
4-(((1S,2S)-2-(苯甲基(乙基)胺基)環己基)胺基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
在70℃下將三乙醯氧基硼氫化鈉(78.5mg，0.37mmol)添加至4-[[(1S,2S)-2-胺基環己基]胺基]-5-氯-2-氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺(30mg，0.07mmol)及苯甲醛(9.4mg，0.09mmol)於1,2-二氯乙烷(2mL)中之混合物。混合物在70℃下攪拌16小時。反應接著冷卻至室溫，藉由添加1mL甲醇淬滅，濃縮且藉由逆相HPLC來純化，得到1.4mg呈白色固體狀之4-(((1S,2S)-2-(苯甲基(乙基)胺基)環己基)胺基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)m/z：523.1[M+H]+。
實例7及實例8
5-氯-4-(((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺及5-氯-4-(((1R,2R)-2-(二甲基胺基)環己基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
步驟1：
外消旋(反式)-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-((2-(二甲基胺基)環己基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺及外消旋(反式)-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-((2-(二甲基胺基)環己基)氧基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
在0℃下向外消旋(反式)-2-(二甲基胺基)環己醇(1.0g，5.93mmol)於無水THF(8.5mL)中之溶液中添加NaH(60%，0.36g，8.9mmol)。反應混合物在0℃下攪拌0.5小時。在0℃下逐份添加5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺(2.87g，6.23mmol)。反應混合物在室溫下再攪拌2小時。添加飽和NH4Cl水溶液(50mL)且用EtOAc(200mL)萃取。有機層用水(50mL)、鹽水(80mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗殘餘物藉由矽膠層析法(DCM/MeOH=20：1)來純化，得到呈黃色油狀之標題化合物之混合物(3g， rac-3A： rac-3B~5：4)。LCMS(ESI)m/z：584[M+H]+。
步驟2
外消旋(反式)-5-氯-4-((2-(二甲基胺基)環己基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺及外消旋(反式)-5-氯-2-((2-(二甲基胺基)環己基)氧基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
向外消旋(反式)-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-((2-(二甲基胺基)環己基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺及外消旋(反式)-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-((2-(二甲基胺基)環己基)氧基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺(1.0g，1.71mmol)於DCM(10mL)中之溶液添加三氟乙酸(1.31mL，17.12mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加DCM(20mL)且混合物用NH4OH鹼化至pH 12。有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗殘餘物藉由逆相層析法(乙腈25-55%/含0.05% NH4OH之水)來純化，得到呈白色固體狀之外消旋(反式)-5-氯-4-((2-(二甲基胺基)環己基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺(100mg，第一峰)及呈白色固體狀之外消旋(反式)-5-氯-2-((2-(二甲基胺基)環己基)氧基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺(62mg，第二峰)。第一峰：LCMS(ESI)m/z：434[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.75(d,J=7.2Hz,1H),7.42(d,J=12.0Hz,1H),7.22(d,J=4.4Hz,1H),6.78(d,J=4.0Hz,1H),4.75-4.61(m,1H),2.88-2.76(m,1H),2.36(s,6H),2.09-1.99(m,1H),1.89-1.77(m,1H),1.75-1.56(m,2H),1.40-1.24(m,4H)。F NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ -107.48(s,1F)。第二峰：LCMS(ESI)m/z：434[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.34(d,J=10.8Hz,1H),7.07(d,J=3.6Hz,1H),6.64(d,J=4.0Hz,1H),4.60-4.51(m,1H),3.61-3.51(m,1H),2.85(s,6H),2.15-2.05(m,1H),1.85-1.71(m,2H),1.49-1.35(m,5H)。F NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ -109.10(s,1F)。
步驟3：
5-氯-4-(((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺及5-氯-4-(((1R,2R)-2-(二甲基胺基)環己基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
外消旋(反式)-5-氯-4-((2-(二甲基胺基)環己基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺(0.6g)藉由使用對掌性SFC(Chiralpak C2(250mm * 30mm，10μm)，超臨界CO2/EtOH+0.1% NH4OH=40/40；60mL/min)分離，得到呈白色固體狀之5-氯-4-(((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺(167mg，第一峰)及呈白色固體狀之5-氯-4-(((1R,2R)-2-(二甲基胺基)環己基) 氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺(164mg，第二峰)。絕對構型任意分配給各對映異構體。實例7：LCMS(ESI)m/z：434[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.41(d,J=12.0Hz,1H),7.21(d,J=4.4Hz,1H),6.77(d,J=4.4Hz,1H),4.72-4.59(m,1H),2.85-2.77(m,1H),2.34(s,6H),2.09-1.93(m,1H),1.89-1.77(m,1H),1.75-1.56(m,2H),1.40-1.15(m,4H)。實例8：LCMS(ESI)m/z：434[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.40(d,J=12.0Hz,1H),7.20(d,J=4.4Hz,1H),6.76(d,J=4.4Hz,1H),4.72-4.59(m,1H),2.83-2.73(m,1H),2.34(s,6H),2.07-1.99(m,1H),1.88-1.80(m,1H),1.71-1.57(m,2H),1.42-1.17(m,4H)。
實例9及實例10
5-氯-4-(((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環戊基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺及5-氯-4-(((1R,2R)-2-(二甲基胺基)環戊基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
步驟1：
外消旋(反式)-2-(二甲基胺基)環戊醇
將6-氧雜雙環[3.1.0]己烷(1.0g，11.89mmol)及33%二甲胺水溶液(7.3mL，47.55mmol)之混合物在室溫下攪拌16小時。添加水(15mL)且用EtOAc(20mL×3)萃取。合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(1.13g，粗)，無需進一步純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.11-4.01(m,1H),2.52-2.42(m,1H),2.28(s,6H),2.00-1.88(m,1H),1.87-1.76(m,1H),1.75-1.40(m,4H)。
步驟2：
外消旋(反式)-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-((2-(二甲基胺基)環戊基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
在0℃下向外消旋(反式)-2-(二甲基胺基)環戊醇(0.4g，3.1mmol)於無水DMF(13mL)中之溶液中添加NaH(60%，0.18g，4.5mmol)。反應混合物在0℃下攪拌0.5小時。在0℃下逐份添加5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺(1.3g，2.82mmol)。反應混合物在室溫下再攪拌16小時。添加EtOAc(50mL)且用水(15mL×3)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.08g，粗)，無需進一步純化。LCMS(ESI)m/z：570[M+H]+。
步驟3：
外消旋(反式)-5-氯-4-(((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環戊基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
向外消旋(反式)-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-((2-(二甲基胺基)環戊基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺(1.08g，1.89mmol)於DCM(5mL)中之溶液添加三氟乙酸(1.41mL，18.94mmol)。反應混合物在室溫下攪拌12小時且真空濃縮。粗殘餘物藉由逆相層析法(乙腈10-40%/含0.05% HCl之水)來純化，得到呈無色油狀之標題化合物(240mg，30%)。LCMS(ESI)m/z：420[M+H]+。
步驟4：
5-氯-4-(((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環戊基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺及5-氯-4-(((1R,2R)-2-(二甲基胺基)環戊基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
外消旋(反式)-5-氯-4-(((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環戊基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺(240mg)藉由使用對掌性SFC(Chiralpak C2(250mm * 30mm，10μm)，超臨界CO2/MeOH+0.1% NH4OH=60/40；60mL/min)分離，得到呈黃色固體狀之5-氯-4-(((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環戊基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺(49mg，第一峰)及呈黃色固體狀之5-氯-4-(((1R,2R)-2-(二甲基胺基)環戊基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺(102mg，第二峰)。絕對構型任意分配給各對映異構體。實例9：LCMS(ESI)m/z：420[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.32(d,J=12.0Hz,1H),7.22(d,J=4.4Hz,1H),6.79(d,J=4.4Hz,1H),4.90-4.83(m,1H),3.10-3.01(m,1H),2.31(s,6H), 2.17-2.04(m,1H),2.00-1.89(m,1H),1.75-1.50(m,4H)。實例10：LCMS(ESI)m/z：420[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.31(d,J=12.4Hz,1H),7.22(d,J=4.0Hz,1H),6.79(d,J=4.0Hz,1H),4.84-4.77(m,1H),3.02-2.94(m,1H),2.27(s,6H),2.15-2.02(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.72-1.47(m,4H)。
實例11
5-氯-4-(((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)胺基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
步驟1：
5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-(((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)胺基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
向5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(130mg，0.31mmol，US201210182，製備110)及K2CO3(127mg，0.92mmol)於DMF(2mL)中之溶液添加(1S,2S)-N 1,N 1-二甲基環己烷-1,2-二胺(43mg，0.31mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物用EtOAc(30mL)稀釋，用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(110mg，粗)，無需進一步純化。LCMS(ESI)m/z：578[M+H]+。
步驟2：
5-氯-4-(((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)胺基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
將5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-(((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)胺基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺(110mg，0.19mmol)及甲酸(8.0mL)之混合物在室溫下攪拌6小時。反應混合物真空濃縮。粗殘餘物藉由逆相層析法(乙腈0-30%/含0.225%甲酸之水)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(30mg，37%)。LCMS(ESI)m/z：428[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.36(s,1H),8.03(d,J=6.0Hz,1H),7.63(d,J=7.2Hz,1H),6.78(d,J=13.2Hz,1H),6.66(d,J=6.0Hz,1H),5.83(d,J=7.6Hz,1H),3.60-3.40(m,1H),3.17-3.03(m,1H),2.44(s,6H),2.06-1.89(m,2H),1.82-1.73(m,1H),1.66-1.56(m,1H),1.43-1.10(m,4H)。
實例12
步驟1：
4-(((1S,2S)-2-胺基環戊基)胺基)-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
將5-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺(165mg，0.36mmol)、(1S,2S)-環戊烷-1,2-二胺二鹽酸鹽(158mg，0.91mmol)及碳酸鉀(297mg，2.15mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(4mL)中之混合物在密封小瓶中在60℃下加熱18小時。混合物與5%檸檬酸水溶液混合且用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物用水洗滌且接著丟棄。將所有水性洗滌物合併，pH值藉由添加1N NaOH水溶液調至10且接著用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到154mg(79.5%)標題產物，其未經進一步純化即用於下一步。LCMS(ESI)m/z：541[M+H]+。
步驟2：
5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-(((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環戊基)胺基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
使4-[[(1S,2S)-2-胺基環戊基]胺基]-5-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺(154mg，0.29mmol)溶於4ml二氯乙烷中，添加37%甲醛水溶液(0.064mL，0.86mmol)及三乙胺(0.16mL，1.1mmol)且混合物攪拌10分鐘。一次性添加三乙醯氧基硼氫化鈉(217mg，1.02mmol)且混合物攪拌2小時。混合物真空濃縮，殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。將有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到144mg(89%)標題化合物，未經進一步純化即用於下一步。LCMS(ESI)m/z：569[M+H]+。
步驟3：
5-氯-4-(((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環戊基)胺基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
將0.5ml三氟乙酸添加至5-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-[[(1S,2S)-2-(二甲基胺基)環戊基]胺基]-2-氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺(144mg，0.25mmol)於2ml DCM中之溶液中。混合物攪拌1小時且真空濃縮。殘餘物用乙醚濕磨，形成沈澱。將沈澱過濾，用乙醚洗滌且空氣乾燥，得到99mg(73%)呈三氟乙酸鹽形式之粗標題產物。15mg產物藉由逆相液體層析法來純化，得到6.2mg呈鹼形式之標題產物。LCMS(ESI)m/z：419[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.59(d,J=7.3Hz,1H),7.24(d,J=4.6Hz,1H),6.83-6.78(m,2H),6.51(s,1H),6.09(br.s,1H),3.93-3.79(m,1H),2.42(s,6H),2.14-2.02(m,1H),1.93-1.81(m,1H),1.72-1.56(m,4H),1.45-1.35(m,1H)。
實例13
4-(((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)胺基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺甲酸鹽
步驟1：
N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-(((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)胺基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺
根據實例11步驟1中所述之程序且必要時進行非關鍵變化以用N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺替換5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺，獲得呈灰白色固體狀之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-(((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)胺基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)m/z：568.1[M+H]+。1H-NMR(300MHz；CDCl3)：δ 8.15(s,1H),7.39-7.32(m,1H),7.16-7.13(m,1H),6.36-6.33(m,1H),6.29(d,J=2.2Hz,1H),6.24-6.17(m,1H),5.73-5.68(m,1H),5.24(s,2H),3.74(d,J=2.0Hz,6H),2.98-2.90(m,1H),2.50-2.42(m,1H),2.20-2.19(m,6H),1.95-1.87(m,2H),1.78-1.73(m,1H),1.32-1.13(m,5H)。
步驟2：
4-(((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)胺基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺甲酸鹽
根據實例11步驟2中所述之程序，獲得呈白色固體狀之4-(((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)胺基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺甲酸鹽。LCMS(ESI)m/z：418.1[M+H]+。1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δ 10.03-9.13(br s,1H),7.88(s,1H),7.31(dd,J=6.5,11.3Hz,1H),6.91(dd,J=6.9,12.4Hz,1H),6.13(d,J=10.1Hz,1H),3.83-3.72(m,1H),3.37-3.23(m,1H),2.72-2.56(m,6H),2.08-1.93(m,2H),1.84-1.79(m,1H),1.65-1.60(m,1H),1.47-1.12(m,4H)。
實例14
5-溴-4-[[(1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基]胺基]-2-氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺
步驟1：
5-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺
在氮氣氛圍下在-78℃下向N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]噻唑-2-胺(1.0g，4.0mmol)於THF(10mL)中之溶液逐滴添加雙(三甲基甲矽烷基)胺基鋰(6.0mL，6.0mmol，1.0M)。反應混合物在-78℃下攪拌0.5小時，接著移除冷卻浴且反應升溫至室溫，保持0.5小時，接著冷卻回至-78℃。在-78℃下將5-溴-2,4-二氟苯磺醯氯(1.8g，6.0mmol)於THF(2mL)中之溶液逐滴添加至混合物。反應混合物在室溫下再攪拌1小時。添加飽和NH4Cl水溶液(50mL)且用EtOAc(100mL)萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚/EtOAc=6：1)來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.6g，30%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12-8.02(m,1H),7.43(d,J=3.2Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.04(d,J=3.6Hz,1H),7.02-6.94(m,1H),6.41-6.32(m,2H),5.19(s,2H),3.77(s,3H),3.74(s,3H)。
步驟2：
5-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-[[(1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基]胺基]-2-氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺
向5-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺(300mg，0.59mmol)於DMF(3mL)中之溶液添加碳酸鉀(246mg，1.78mmol)及(1S,2S)-N 1,N 1-二甲基環己烷-1,2-二胺(93mg，0.65mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。添加水(10mL)且用EtOAc(10mL×2)萃取。將合併之有機層用水(10mL×3)、鹽水(15mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(187mg，粗)，無需進一步純化。LCMS(ESI)m/z：627[M+H]+。
步驟3：
5-溴-4-[[(1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基]胺基]-2-氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺
將5-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-[[(1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基]胺基]-2-氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺(187mg，0.30mmol)及甲酸(2mL)之混合物在室溫下攪拌2小時。混合物真空濃縮。粗殘餘物藉由逆相層析法(乙腈26-56%/含0.225%甲酸之水)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(91mg，64%)。LCMS(ESI)m/z：477[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.16(s,1H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.19(d,J=4.4Hz,1H),6.75-6.70(m,2H),5.78-5.73(m,1H),3.42-3.34(m,1H),2.82-2.74(m,1H),2.27(s,6H),2.13-2.05(m,1H),1.93-1.85(m,1H),1.79-1.74(m,1H),1.66-1.57(m,1H),1.44-1.05(m,4H)。
實例15
5-環丙基-4-(((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)胺基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
步驟1：
5-環丙基-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-[[(1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基]胺基]-2-氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺
向5-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-[[(1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基]胺基]-2-氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺(100mg，0.16mmol)於甲苯(2.5mL)及水(0.5mL)中之溶液添加乙酸鈀(II)(7.2mg，0.03mmol)、三環己基膦(18mg，0.06mmol)、環丙基硼酸(27mg，0.32mmol)及K3PO4(101mg，0.48mmol)。將反應混合物加熱至100℃，保持16小時。冷卻至室溫後，混合物真空濃縮。添加EtOAc(30mL)，用水(10mL×3)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗殘餘物藉由矽膠層析法(溶劑梯度：石油醚中0-100% EtOAc)來純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(50mg，53%)。LCMS(ESI)m/z：589[M+H]+。
步驟2：
5-環丙基-4-[[(1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基]胺基]-2-氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺
將5-環丙基-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-[[(1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基]胺基]-2-氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺(50mg，0.08mmol)及甲酸(1.5mL)之混合物在室溫下攪拌2小時。混合物真空濃縮。粗殘餘物藉由逆相層析法(乙腈18-48%/含0.225%甲酸之水)來純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(10mg，27%)。LCMS(ESI)m/z：439[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.17(s,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.18(d,J=4.4Hz,1H),6.72(d,J=4.4Hz,1H),6.46(d,J=13.2Hz,1H),5.96(s,1H),3.24-3.13(m,1H),2.70-2.60(m,1H),2.23(s,6H),2.22-2.12(m,1H),1.91-1.74(m,2H),1.68-1.48(m,2H),1.45-1.08(m,4H),0.95-0.83(m,2H),0.60-0.50(m,1H),0.32-0.22(m,1H)。
實例16
5-氯-4-[[(1S,2S)-2-(環丁基胺基)環己基]胺基]-2-氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺
根據實例2中所述之程序且必要時進行非關鍵變化以用環丁酮替換甲醛，獲得呈白色固體狀之5-氯-4-[[(1S,2S)-2-(環丁基胺基)環己基]胺基]-2-氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺。LCMS(ESI)m/z：459.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.50(s,1H),7.54(d,J=7.3Hz,1H),6.92(d,J=3.8Hz,1H),6.54(d,J=12.6Hz,1H),6.43(d,J=3.8Hz,1H),5.50-5.30(m,1H),2.11-2.01(m,2H),1.92 (dd,J=32.5,12.0Hz,3H),1.77(s,3H),1.58-1.45(m,7H),1.23(s,3H),1.04(d,J=6.1Hz,2H),0.94(d,J=6.5Hz,2H)。
實例17
5-氯-4-[[(1S,2S)-2-(二乙胺基)環己基]胺基]-2-氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺
根據實例2中所述之程序且必要時進行非關鍵變化以用乙醛替換甲醛，獲得呈白色固體狀之5-氯-4-[[(1S,2S)-2-(二乙胺基)環己基]胺基]-2-氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺。LCMS(ESI)m/z：461.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.55(d,J=7.3Hz,1H),6.92(d,J=3.8Hz,1H),6.51(d,J=12.3Hz,1H),6.43(d,J=3.8Hz,1H),6.27(s,3H),5.78(d,J=2.2Hz,1H),3.06(t,J=10.3Hz,1H),2.50-2.37(m,2H),2.34-2.19(m,2H),1.85-1.74(m,1H),1.59(s,1H),1.40(d,J=12.9Hz,1H),1.24(s,1H),1.17-1.05(m,1H),0.98-0.86(m,6H)。
實例18
5-氯-4-(((1S,2S)-2-(乙基(甲基)胺基)環己基)胺基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
根據實例2中所述之程序且必要時進行非關鍵變化以用5-氯-2-氟-4-[[(1S,2S)-2-(甲基胺基)環己基]胺基]-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺及乙醛替換4-(((1S,2S)-2-胺基環己基)胺基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺及甲醛，獲得呈白色固體狀之5-氯-4-[[(1S,2S)-2-[乙基(甲基)胺基]環己基]胺基]-2-氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺。LCMS(ESI)m/z：447.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.58(d,J=6.8Hz,1H),7.18(d,J=4.8Hz,1H),6.75-6.65(m,2H),5.88(d,J=4.4 Hz,1H),2.78-2.68(m,1H),2.43-2.38(m,2H),2.16(s,3H),2.13-2.05(m,1H),1.87-1.70(m,2H),1.66-1.55(m,1H),1.43-1.05(m,5H),0.96(t,J=7.2Hz,3H)。
實例19
5-氯-4-(((1S,2S)-2-(環丙基(甲基)胺基)環己基)胺基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
根據實例18中所述之程序且必要時進行非關鍵變化以用(1-乙氧基環丙氧基)三甲基甲矽烷替換乙醛，獲得呈白色固體狀之5-氯-4-[[(1S,2S)-2-[環丙基(甲基)胺基]環己基]胺基]-2-氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺。LCMS(ESI)m/z：459.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.26(d,J=4.8Hz,1H),6.81(d,J=4.8Hz,1H),6.69(d,J=12.8Hz,1H),5.59(d,J=3.6Hz,1H),3.27-3.16(m,1H),2.71-2.62(m,1H),2.19-2.09(m,1H),2.13(s,3H),2.03-1.95(m,1H),1.94-1.85(m,1H),1.83-1.73(m,1H),1.66-1.57(m,1H),1.45-1.06(m,4H),0.48-0.36(m,2H),0.29-0.20(m,1H),0.16-0.08(m,1H)。
實例20
5-氯-2-氟-4-(甲基((1S,2S)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
根據類似於實例3之程序的程序，獲得5-氯-2-氟-4-(甲基((1S,2S)-2-(甲基胺基)環己基)胺基)-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)m/z：433.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.67(d,J=7.4Hz,1H),7.11(dd,J=11.8,4.4Hz,1H),7.05-6.96(m,1H),6.58-6.51(m,1H),3.29(s,3H),3.13-3.05(m,1H),2.68(d, J=7.6Hz,2H),2.50(d,J=13.1Hz,3H),2.18(d,J=9.1Hz,1H),1.69(ddd,J=31.0,24.2,10.2Hz,2H),1.58(s,1H),1.51(d,J=11.0Hz,1H),1.22(dd,J=13.7,5.0Hz,2H)。
實例21
4-(((1S,2S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
根據類似於實例3之程序的程序，獲得4-(((1S,2S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)m/z：445.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.57(d,J=7.3Hz,1H),7.13(d,J=4.3Hz,1H),6.72(d,J=13.2Hz,1H),6.68(d,J=4.3Hz,1H),5.77(d,J=9.2Hz,1H),3.61-3.38(m,5H),2.75(d,J=11.9Hz,1H),1.98(p,J=7.2Hz,2H),1.87(d,J=12.1Hz,1H),1.79-1.63(m,2H),1.59(d,J=12.0Hz,1H),1.34(q,J=11.2Hz,2H),1.24-1.02(m,2H)。
實例22
5-氯-4-(((1S,2S)-2-(乙基胺基)環己基)胺基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺
根據類似於實例3之程序，獲得5-氯-4-(((1S,2S)-2-(乙基胺基)環己基)胺基)-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺。LCMS(ESI)m/z：428.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.28(s,1H),7.93(d,J=6.0Hz,1H),7.61(d,J=7.2Hz,1H),6.72(d,J=12.7Hz,1H),6.56(d,J=5.9Hz,1H),5.74(d,J=9.5Hz,1H),3.46(s,2H),3.10 -2.83(m,2H),2.18-2.07(m,1H),1.95-1.81(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.68-1.57(m,1H),1.44-1.19(m,4H),1.16(t,J=7.1Hz,3H)。
實例23
5-氯-4-(((1S,6S)-6-(二甲基胺基)-4-(三氟甲基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
步驟1：
(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)戊-4-烯酸
在0℃下向(2S)-2-胺基戊-4-烯酸(40.0g，347.43mmol)於1,4-二噁烷(400mL)中之溶液緩慢添加含NaOH(31.96g，799.1mmol)之水(800mL)及二碳酸二第三丁酯(91g，416.92mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應真空濃縮以除去二噁烷。水相用EtOAc(600mL×3)洗滌。水相用2M H2SO4水溶液酸化至pH 2且用EtOAc(600mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(600mL)洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(63.6g，粗)，無需進一步純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.40(s,1H),7.04(d,J=8.0Hz,1H),5.83-5.68(m,1H),5.14-4.96(m,2H),3.97-3.87(m,1H),2.48-2.23(m,2H),1.37(s,9H)。
步驟2：
(S)-(1-重氮基-2-側氧基己-5-烯-3-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)戊-4-烯酸(25.0g，116.14mmol)於THF(500mL)中之溶液添加三乙胺(32.4mL，232.29mmol)及甲磺醯氯(26.61g，232.29mmol)。混合物在0℃下攪拌2小時且過濾。在0℃下向濾液緩慢添加(三甲基甲矽烷基)重氮基甲烷(174.22mL，348.43mmol，2M己烷溶液)。混合物在0℃下再攪拌2小時。在0℃下混合物用水(100mL)緩慢淬滅且用EtOAc(250mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(150mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚/EtOAc=10：1)來純化，得到 呈淡黃色油狀之標題化合物(3.9g，14%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.79-5.66(m,1H),5.47(s,1H),5.21-5.12(m,2H),5.08(s,1H),4.31-4.18(m,1H),2.59-2.48(m,1H),2.47-2.36(m,1H),1.45(s,9H)。
步驟3：
(S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)己-5-烯酸
向(S)-(1-重氮基-2-側氧基己-5-烯-3-基)胺基甲酸第三丁酯(15.3g，63.94mmol)於1,4-二噁烷(180mL)及水(20mL)中之溶液添加氧化銀(I)(1.48g，6.39mmol)。在室溫下混合物在超音波浴中音波處理1小時。混合物真空濃縮。添加水(200mL)且混合物用固體NaHCO3鹼化至pH 8且接著用EtOAc(100mL×2)萃取。水層用4M HCl水溶液酸化至pH 2且用EtOAc(100mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(9.1g，粗)，無需進一步純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.85-5.65(m,1H),5.18-5.06(m,2H),5.05-4.86(m,1H),4.09-3.85(m,1H),2.65-2.50(m,2H),2.39-2.28(m,2H),1.45(s,9H)。
步驟4：
(S)-4-烯丙基-6-側氧基-1,3-噁嗪烷-3-甲酸第三丁酯
向(S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)己-5-烯酸(9.1g，39.69mmol)於甲苯(80mL)中之溶液添加甲醛(5.96g，198.46mmol)及(1S)-(+)-10-樟腦磺酸(1.84g，7.94mmol)及4A分子篩(13g)。在氮氣氛圍下將混合物加熱至90℃，保持6小時。冷卻至室溫後，混合物過濾且真空濃縮。添加EtOAc(100mL)且用飽和 NaHCO3水溶液(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚/EtOAc=5：1)來純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(6.9g，72%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.95-5.65(m,2H),5.24-5.09(m,2H),4.93(d,J=10.8Hz,1H),4.30-4.08(m,1H),2.83-2.70(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.49-2.34(m,2H),1.50(s,9H)。
步驟5：
(4S,5S)-4-烯丙基-6-側氧基-5-(2-(三氟甲基)烯丙基)-1,3-噁嗪烷-3-甲酸第三丁酯
在-78℃下向(S)-4-烯丙基-6-側氧基-1,3-噁嗪烷-3-甲酸第三丁酯(7.3g，30.26mmol)及4-甲基苯磺酸2-(三氟甲基)烯丙酯(9.33g，33.28mmol)於THF(70mL)中之溶液緩慢添加雙(三甲基甲矽烷基)胺基鉀(80mL，40mmol，0.5M甲苯溶液)。混合物在-78℃下攪拌3小時。反應用飽和NH4Cl水溶液(20mL)緩慢淬滅。有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚/EtOAc=10：1)來純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(4.3g，41%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.86(s,1H),5.85-5.71(m,2H),5.67(s,1H),5.25-5.14(m,2H),5.03-4.87(m,1H),4.14-3.81(m,1H),2.93-2.76(m,2H),2.74-2.60(m,1H),2.45-2.28(m,2H),1.49(s,9H)。
步驟6：
(4aS,8aS)-4-側氧基-6-(三氟甲基)-2,4,4a,5,8,8a-六氫-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-1-甲酸第三丁酯
向(4S,5S)-4-烯丙基-6-側氧基-5-(2-(三氟甲基)烯丙基)-1,3-噁嗪烷-3-甲酸第三丁酯(4.3g，12.31mmol)於甲苯(180mL)中之溶液添加第二代Hoveyda-Grubbs催化劑(771mg，1.23mmol)。在氮氣氛圍下將混合物加熱至100℃，保持2小時。冷卻至室溫後，混合物藉由矽膠層析法(石油醚/EtOAc=6：1)來純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(2.8g，71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.33(s,1H),6.10-5.70(m,1H),5.07(s,1H),4.00-3.70(m,1H),3.05-2.88(m,1H),2.87-2.78(m,1H),2.77-2.66(m,1H),2.61-2.46(m,1H),2.31-2.12(m,1H),1.50(s,9H)。
步驟7：
(1S,6S)-6-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(三氟甲基)環己-3-烯甲酸
在0℃下向(4aS,8aS)-4-側氧基-6-(三氟甲基)-2,4,4a,5,8,8a-六氫-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(2.8g，8.71mmol)於THF(250mL)中之溶液添加4M LiOH水溶液(54.47mL，217.87mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時且真空濃縮。添加水(20mL)且用石油醚(15mL)洗滌。水層用4M HCl酸化至pH 3且用EtOAc(150mL)萃取。有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(2.6g，粗)，無需進一步純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.28(s,1H),4.27-3.99(m,1H),3.01-2.80(m,1H),2.77-2.58(m,2H),2.56-2.42(m,1H),2.25-2.10(m,1H),1.45(s,9H)。
步驟8：
((1S,6S)-6-異氰酸基-4-(三氟甲基)環己-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯
向(1S,6S)-6-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(三氟甲基)環己-3-烯甲酸(2.6g，8.41mmol)於甲苯(25mL)中之溶液添加三乙胺(2.34mL，16.81mmol)及二苯基磷醯基疊氮化物(2.71mL,12.61mmol)。在氮氣氛圍下將混合物加熱至80℃，保持3小時。冷卻至室溫後，混合物藉由矽膠層析法(石油醚/EtOAc=1：1)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.0g，78%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.39(s,1H),5.51(s,1H),3.68-3.54(m,1H),3.44-3.33(m,1H),3.16-3.01(m,1H),2.71-2.58(m,1H),2.44-2.23(m,2H),1.55(s,9H)。
步驟9：
((1S,6S)-6-胺基-4-(三氟甲基)環己-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯
向((1S,6S)-6-異氰酸基-4-(三氟甲基)環己-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(2.0g，6.53mmol)於THF(30mL)中之溶液添加4M NaOH水溶液(9.79mL，39.18mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時。混合物真空濃縮。添加EtOAc(50mL)且用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚/EtOAc=10：1，0.5%三乙胺)來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.6g，33%)。LCMS(ESI)m/z：281.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.25(s,1H),4.68-4.52(m,1H),3.60-3.45(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.80-2.65(m,1H),2.63-2.52(m,1H),2.13-1.98(m,2H),1.47(s,9H)。
步驟10：
((1S,6S)-6-(二甲基胺基)-4-(三氟甲基)環己-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯
向((1S,6S)-6-胺基-4-(三氟甲基)環己-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(300mg，1.07mmol)於1,2-二氯乙烷(9mL)中之溶液添加三聚甲醛(161mg，5.35mmol)及硼氫化鈉(1.13g，5.35mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時。反應用飽和NaHCO3水溶液淬滅且用EtOAc(15mL)萃取。有機層用鹽水(3mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚/EtOAc=2：1)來純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(0.15g，46%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.23(s,1H),5.57(s,1H),3.52-3.38(m,1H),3.20-3.06(m,1H),2.78-2.60(m,1H),2.36-2.13(m,2H),2.28(s,6H),2.05-1.93(m,1H),1.47(s,9H)。
步驟11：
(1S,2S)-N 1 ,N 1 -二甲基-5-(三氟甲基)環己-4-烯-1,2-二胺
向((1S,6S)-6-(二甲基胺基)-4-(三氟甲基)環己-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(40mg，0.13mmol)於DCM(1mL)中之溶液添加三氟乙酸(0.29mL，3.89mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時。混合物真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(27mg，粗)，無需進一步純化。
步驟12：
5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-(((1S,6S)-6-(二甲基胺基)-4-(三氟甲基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺
向(1S,2S)-N 1,N 1-二甲基-5-(三氟甲基)環己-4-烯-1,2-二胺(27mg，0.13mmol)於DMF(1mL)中之溶液添加碳酸鉀(90mg，0.65mmol)及5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺(120mg，0.26mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時。添加EtOAc(20mL)且用水(5mL×3)、鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(150mg，粗)，無需進一步純化。LCMS(ESI)m/z：649.2[M+H]+。
步驟13：
5-氯-4-[[(1S,6S)-6-(二甲基胺基)-4-(三氟甲基)環己-3-烯-1-基]胺基]-2-氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺
將5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-(((1S,6S)-6-(二甲基胺基)-4-(三氟甲基)環己-3-烯-1-基)胺基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺(150mg，0.07mmol)及甲酸(3mL)之混合物在室溫下攪拌1小時。混合物真空濃縮。粗殘餘物藉由逆相層析法(乙腈12-42%/含0.225%甲酸之水)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(17mg，15%)。LCMS(ESI)m/z：499.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.60(d,J=7.2Hz,1H),7.25(d,J=4.4Hz,1H),6.85(d,J=12.8Hz,1H),6.80(d,J=4.4Hz,1H),6.35(s,1H),6.07(d,J=5.2Hz,1H),3.70-3.60(m,1H),3.15-3.05(m,1H),2.93-2.80(m,1H),2.54-2.50(m,1H),2.32-2.26(m,1H),2.22(s,6H),2.14-2.00(m,1H)。
實例24及實例25
5-環丙基-4-[(1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己氧基]-2-氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺及5-環丙基-4-[(1R,2R)-2-(二甲基胺基)環己氧基]-2-氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺
根據實例15中所述之程序且必要時進行非關鍵變化以用外消旋(反式)-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-((2-(二甲基胺基)環己基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺及外消旋(反式)-5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-((2-(二甲基胺基)環己基)氧基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺替換5-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-[[(1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基]胺基]-2-氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺，獲得呈白色固體狀之外消旋(反式)-5-環丙基-4-((2-(二甲基胺基)環己基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺。外消旋(反式)-5-環丙基-4-((2-(二甲基胺基)環己基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺藉由使用對掌性SFC(Chiralpak C2(250mm * 30mm，10μm)，超臨界CO2/EtOH+0.1% NH4OH=55/55；80mL/min)分離，得到呈白色固體狀之5-環丙基-4-[(1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己氧基]-2-氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺(第一峰)及呈白色固體狀之5-環丙基-4-[(1R,2R)-2-(二甲基胺基)環己氧基]-2-氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺(第二峰)。絕對構型任意分配給各對映異構體。實例24：LCMS(ESI)m/z：440[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.20(d,J=4.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.10(d,J=12.8Hz,1H),6.74(d,J=4.8Hz,1H),4.64-4.52(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.34(s,6H),2.10-1.99(m,2H),1.86-1.78(m,1H),1.72-1.56(m,2H),1.40-1.23(m,4H),0.95-0.87(m,2H),0.62-0.53(m,2H)。實例25：LCMS(ESI)m/z：440[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.20(d,J=2.8Hz,1H),7.19(s,1H),7.11(d,J=12.4Hz,1H),6.75(d,J=4.4Hz,1H),4.64-4.52(m,1H),2.78-2.69(m,1H),2.34(s,6H),2.09-1.99(m,2H),1.88-1.77(m,1H),1.73-1.56(m,2H),1.40-1.23(m,4H),0.94-0.83(m,2H),0.63-0.51(m,2H)。
實例26
5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-4-(((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)胺基)-2-氟苯磺醯胺
根據實例11中所述之程序且必要時進行非關鍵變化以用5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氟-苯磺醯胺替換5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺，獲得呈白色固體狀之5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-4-[[(1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基]胺基]-2-氟-苯磺醯胺。LCMS(ESI)m/z：466.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.55(d,J=7.2Hz,1H),6.97-6.88(m,2H),5.89(d,J=10.0Hz,1H),3.90-3.37(m,1H),3.20-3.10(m,1H),2.62(s,6H),2.08-2.01(m,1H),1.98-1.87(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.66-1.57(m,1H),1.49-1.31(m,2H),1.29-1.16(m,2H)。
實例27
5-氯-4-(((1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基)胺基)-2-氟-N-(4-甲基噻唑-2-基)苯磺醯胺甲酸鹽
根據實例11中所述之程序且必要時進行非關鍵變化以用5-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氟-N-(4-甲基噻唑-2-基)苯磺醯胺替換5-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺醯胺，獲得呈白色固體狀之5-氯-4-[[(1S,2S)-2-(二甲基胺基)環己基]胺基]-2-氟-N-(4-甲基噻唑-2-基)苯磺醯胺甲酸鹽。LCMS(ESI)m/z：447.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.15(s,1H),7.57(d,J=7.2Hz,1H),6.75(d,J=13.2Hz,1H),6.34(s,1H),5.86(d,J=6.0Hz, 1H),3.36-3.32(m,1H),2.75-2.65(m,1H),2.22(s,6H),2.07(s,3H),1.89-1.83(m,1H),1.81-1.73(m,1H),1.64-1.56(m,1H),1.42-1.31(m,1H),1.27-1.08(m,4H)。
雖然可在以上實例中說明游離鹼或特定鹽形式之製備，但應瞭解游離鹼及其酸或鹼鹽形式可使用標準技術互變。
實例28. 氚標記化合物與自異源表現hNav1.7及β1子單元之細胞分離之膜的結合
製備含有重組表現之鈉通道的膜：使冷凍之重組細胞球粒在冰上解凍且用冰冷50mM Tris HCl pH 7.4緩衝液稀釋細胞球粒重量至4倍。使用機械化玻璃杜恩斯勻漿器將細胞懸浮液在冰上均質化。用冰冷50mM Tris HCl pH 7.4緩衝液進一步稀釋勻漿8.4倍，接著在200×g下在4℃下離心15分鐘。收集上清液且在10000×g下在4℃下離心50分鐘。接著球粒再懸浮在100mM NaCl、含有1% v/v蛋白酶抑制劑(Calbiochem)之20mM Tris HCl，pH 7.4緩衝液中，且在冰上再均質化。接著經由裝備26規格針之注射器加工均質化膜。藉由Bradford分析測定蛋白質濃度且膜儲存在-80℃下。
放射性配位體結合研究：飽和實驗。將具有甲基之競爭NaV1.7抑制劑氚化。併入三個氚代替甲基氫以產生[3H]化合物。此放射性配位體之結合在5mL硼矽酸鹽玻璃試管中在室溫下進行。藉由添加膜至含遞增濃度之[3H]化合物的100mM NaCl、含有0.01% w/v牛血清白蛋白(BSA)之20mM Tris HCl pH 7.4緩衝液來起始結合，歷時18小時。在1μM未標記之化合物存在下測定非特異性結合。在18小時之後，反應物經預浸在0.5% w/v聚乙烯亞胺中之GF/C玻璃纖維過濾器過濾。過濾器用15mL冰冷100mM NaCl、含有0.25% BSA之20mM Tris HCl pH 7.4緩衝液洗滌，以分開結合之配位體與游離配位體。結合於過濾器之[3H]化合物藉由液體閃爍計數定量。
競爭性結合實驗：結合反應在96孔聚丙烯盤中在室溫下進行18小時。在360μL中，膜與100pM[3H]化合物及遞增濃度之測試化合物一起培育。在1μM未標記之化合物存在下界定非特異性結合。將反應物轉移且經由用0.5%聚乙烯亞胺預浸之96孔玻璃纖維/C濾盤過濾。經過濾之反應物用含有0.25% BSA之200μL冰冷緩衝液洗滌5次。藉由液體閃爍計數測定結合放射性。
資料分析：對於飽和實驗，總結合減去非特異性結合以得到特異性結合且根據每毫克蛋白質結合之配位體皮莫耳數重新計算此等值。構築飽和曲線且使用單位點配位體結合模型計算電離常數：Beq=(Bmax×X)/(X+Kd)，其中Beq為平衡下結合之配位體之量，Bmax為最大受體密度，Kd為配位體之電離常數，且X為游離配位體濃度。對於競爭研究，確定抑制百分比且IC50值使用4參數邏輯模型使用XLfit計算(抑制%=(A+((B-A)/(1+((x/C)^D))))，其中A及B分別為最大及最小抑制，C為IC50濃度且D為(希爾(Hill))斜率。
代表性化合物當在此模型中測試時證實如表1中所闡述之親和力。
實例29
鈉通道阻斷劑誘發之止痛
熱誘發之甩尾潛伏期測試
在此測試中，藉由投與本發明之化合物產生的止痛作用可經由小鼠中熱誘發之甩尾來觀察。該測試包括由聚光燈組成之熱源，其中光束集中且指向所測試之小鼠之尾部上的一點。在藥物處理前評定甩尾潛伏期，且量測回應於熱毒刺激之甩尾潛伏期，亦即自輻射熱施加在尾部背面上至發生甩尾之反應時間且記錄在40、80、120及160分鐘。
對於此研究之第一部分，65隻動物在連續兩天內一天一次評定基線甩尾潛伏期。接著此等動物隨機分配至11個不同處理組之一，該等組包括媒劑對照組、嗎啡對照組且肌肉內投與30mg/Kg之9種化合物。給藥後，密切監測動物之毒性徵象，包括震顫或抽搐、活動過度、呼吸淺短、急促或減少及無法梳理毛髮。經由回歸分析確定各化合物之最佳培育時間。測試化合物之止痛活性可表示為最大可能作用百分比(%MPE)且使用下式計算： 其中：
給藥後潛伏期=在接受藥物之後個別動物在尾巴自熱源移開(甩開)前所花費之潛伏時間。
給藥前潛伏期=在接受藥物之前個別動物在尾巴自熱源甩開前所花費之潛伏時間。
截止時間(10s)=最大暴露於熱源。
劇痛(福馬林測試)
福馬林測試用作劇痛之動物模型。在福馬林測試中，動物在實驗日前一天簡短適應塑膠玻璃實驗室20分鐘。測試當天，動物隨機注射測試物品。在藥物投與之後30分鐘，50μL 10%福馬林皮下注射至大鼠左後爪之足底表面。在投與福馬林之後立即開始採集視訊資料，持續90分鐘。
使用Actimetrix Limelight軟體捕捉圖像，該軟體將文件儲存在*.llii擴展名下，接著將其轉變成MPEG-4編碼。接著使用行為分析軟體「The Observer 5.1",(5.0版，Noldus Information Technology,Wageningen,The Netherlands)分析視訊。藉由監視動物行為且根據類型各自評分，且界定行為長度(Dubuisson及Dennis,1977)進行視訊分析。評分行為包括：(1)正常行為；(2)不將重量放在爪 上；(3)抬高爪；(4)舔/咬或抓爪。經注射之爪的抬高、偏愛或過度舔、咬及抓指示疼痛反應。若兩個爪放在地板上，經注射之爪無明顯偏愛、過度舔、咬或抓，則指示化合物之止痛反應或保護。
根據兩個因素進行福馬林測試資料之分析：(1)最大可能抑制作用百分比(%MPIE)及(2)疼痛分數。藉由一系列步驟計算%MPIE，其中首先將各動物之非正常行為之長度(行為1、2、3)求和。藉由將媒劑處理組內之所有分數求平均值來獲得媒劑組之單個值。以下計算得到各動物之MPIE值：MPIE(%)=100-[(治療和/平均媒劑值)×100%]
由如上所述之加權標度計算疼痛分數。行為持續時間乘以重量(反應嚴重程度之等級)，且除以觀測總長度以確定各動物之疼痛等級。計算由下式表示：疼痛等級=[0(To)+1(T1)+2(T2)+3(T3)]/(To+T1+T2+T3)
CFA誘發之慢性發炎性疼痛
在此測試中，用校準之弗雷纖絲(von Frey filament)評定觸痛。在適應動物飼養室整整一週後，在輕微異氟烷麻醉下將150μL「完全弗氏佐劑」(CFA)乳液(CFA懸浮在油/鹽水(1：1)乳液中，濃度為0.5mg/mL)皮下注射至大鼠左後爪之足底表面。使動物自麻醉恢復且在投與CFA之後一週評定所有動物之基線熱及機械傷害感受閾值。所有動物在實驗開始前一天適應實驗設備20分鐘。將測試及對照物品投與動物，且在藥物投與之後的界定時間點量測傷害感受閾值以測定對六種可利用處理各者之止痛反應。所用時間點預先確定以展示各測試化合物之最高止痛作用。
使用足底測試(Hargreaves test)評定動物之熱傷害感受閾值。動物置於塑膠玻璃外罩中，該塑膠玻璃外罩放在具有加熱單元之升高玻璃平台之頂部。對於所有測試試驗，玻璃平台經恆溫控制在大約30℃溫度下。在置於外罩後，使動物適應20分鐘，直至停止所有探索行為。型號226足底/尾巴刺激止痛計 (IITC,Woodland Hills,CA)用於自玻璃平台下面施加輻射熱光束至後爪之足底表面。在所有測試試驗期間，熱源之空閒強度及作用強度分別定在1及45，且20秒之截止時間用以防止組織損傷。
在足底測試之後，使用型號2290 Electrovonfrey麻醉度計(IITC Life Science,Woodland Hills,CA)量測動物對觸覺刺激之反應閾值。動物置於升高之塑膠玻璃外罩中，該外罩放在淤泥網格表面上。適應10分鐘之後，預先校準之弗雷毛垂直施加至動物兩爪之足底表面，呈升序，以0.1g毛開始，其中力足以引起毛抵靠爪輕微彎曲。測試繼續，直至測定具有誘發爪迅速彈開之最低力的毛髮，或達到大約20g之截止力時。使用此截止力，因為其佔動物體重之大約10%，且其用於防止整肢由於使用較硬毛而抬高，此將改變刺激性質。
傷害感受之手術後模型
在此模型中，藉由對爪施加增加之觸覺刺激，量測由爪中平面內切割引起之痛覺過敏，直至動物自所施加之刺激縮回其爪。在動物用經由鼻錐遞送之3.5%異氟烷麻醉時，使用第10號解剖刀穿過皮膚及筋膜在左後爪之足底方位製造1cm縱切口，自距離踵部之近邊0.5cm開始且延伸至腳趾。切割後，使用2,3-0滅菌絲縫線將皮膚縫合。受傷部位用Polysporin及Betadine覆蓋。動物返回其圈養籠以隔夜恢復。
可使用型號2290 Electrovonfrey麻醉度計(IITC Life Science,Woodland Hills,CA)量測動物之操作(同側)及未操作(對側)爪對觸覺刺激之縮回閾值。動物置於升高之塑膠玻璃外罩中，該外罩放在淤泥網格表面上。環境適應至少10分鐘之後，預先校準之弗雷毛垂直施加至動物兩爪之足底表面，呈升序，以10g毛開始，其中力足以引起毛抵靠爪輕微彎曲。測試繼續，直至測定具有誘發爪迅速彈開之最低力的毛髮，或達到大約20g之截止力時。使用此截止力，因為 其佔動物體重之大約10%，且其用於防止整肢由於使用較硬毛而抬高，此將改變刺激性質。
神經性疼痛模型；慢性壓迫性神經損傷
簡言之，使用第10號解剖刀，在動物左後肢之大腿中央水準，穿過皮膚及筋膜製造大約3cm切口。小心地經由穿過股二頭肌之鈍器解剖暴露左坐骨神經，以使出血最少。使用4-0不可降解之滅菌絲縫線，以相距1至2mm之間隔，沿著坐骨神經捆紮四個疏鬆結紮線。當在解剖顯微鏡下以4倍放大率察看時，疏鬆結紮線之張力足夠緊密以誘發坐骨神經之輕微收縮。在假操作動物中，暴露左坐骨神經，未作進一步操作。抗菌軟膏直接塗覆至傷口，且使用滅菌縫線將肌肉閉合。Betadine塗覆至肌肉上及其周圍，接著用手術夾閉合皮膚。
使用型號2290 Electrovonfrey麻醉度計(IITC Life Science,Woodland Hills,CA)量測動物對觸覺刺激之反應閾值。動物置於升高之塑膠玻璃外罩中，該外罩放在淤泥網格表面上。適應10分鐘之後，預先校準之弗雷毛垂直施加至動物兩爪之足底表面，呈升序，以0.1g毛開始，其中力足以引起毛抵靠爪輕微彎曲。測試繼續，直至測定具有誘發爪迅速彈開之最低力的毛髮，或達到大約20g之截止力時。使用此截止力，因為其佔動物體重之大約10%，且其用於防止整肢由於使用較硬毛而抬高，此將改變刺激性質。
使用足底測試評定動物之熱傷害感受閾值。在量測觸覺閾值之後，動物置於塑膠玻璃外罩中，該塑膠玻璃外罩放在具有加熱單元之升高玻璃平台之頂部。對於所有測試試驗，玻璃平台經恆溫控制在大約24至26℃下。在置於外罩後，使動物適應10分鐘，直至停止所有探索行為。模型226足底/尾巴刺激止痛計(IITC,Woodland Hills,CA)用於自玻璃平台下面施加輻射熱光束至後爪之足底表面。在所有測試試驗期間，熱源之空閒強度及作用強度分別定在1及55，且20秒之截止時間用於防止組織損傷。
神經性疼痛模型：脊神經結紮
脊神經結紮(SNL)神經性疼痛模型用作神經性疼痛之動物(亦即大鼠)模型。在SNL測試中，脊神經L5及L6之腰根緊密結紮以引起神經損傷，其引起機械痛覺過敏、機械異常性疼痛及熱超敏反應發生。在測試日之前的兩週進行該外科手術，以使動物中疼痛狀態充分發展。若干脊神經結紮變化用於表徵本發明化合物之止痛性。
L5脊神經結紮；L5及L6脊神經結紮；L5脊神經結紮及橫切；L5及L6脊神經結紮及橫切；或輕度刺激L4脊神經與上述(1)-(4)任一者組合。
在動物用經由鼻錐遞送之3.5%異氟烷麻醉時，使用後髂脊水準作為切口中點，使用第10號解剖刀在剛好背中線側面之皮膚中製造大約2.5cm縱切口。在切割後，異氟烷再調整至維持水準(1.5%-2.5%)。在中骶骨區，用解剖刀製造切口，沿著脊柱側面滑動刀(在矢狀面中)，直至刀碰到骶骨。剪刀尖經由切口引入且自脊椎移除肌肉及韌帶以暴露2-3cm脊柱。自脊椎骨清除肌肉及筋膜，以定位神經離開椎骨之點。小的玻璃鉤置於脊神經中間，且輕輕自包圍組織提高脊神經。一旦脊神經已分離，在玻璃鉤尖端圍繞球纏繞一小段不可降解6-0滅菌絲線兩次，且向後轉至神經下。接著藉由打結將脊神經緊緊結紮，確保神經在結紮線兩側上凸出。程序可按需要重複。在一些動物中，可用小玻璃鉤輕輕摩擦L4脊神經(多達20次)以最大程度地發生神經性疼痛。抗菌軟膏直接塗覆至切口，且使用滅菌縫線將肌肉閉合。Betadine塗覆至肌肉上及其周圍，接著用手術縫釘或無菌不可吸收之單絲5-0耐綸縫線閉合皮膚。
接著藉由量測動物對機械觸覺刺激之爪縮回閾值，觀察本發明化合物局部投與動物所產生的止痛作用。此等可使用如下所述之機械異常性疼痛程序或機械痛覺過敏程序量測。在藉由任一方法建立適當基線量測之後，將本發明化合物之局部調配物塗覆在同側踝及足上。接著動物置於塑膠隧道中15分鐘以防其舔處理區域且移除化合物。動物置於丙烯酸外罩中15分鐘，接著通過下述任一方法測試同側爪，且在後處理0.5、1.0及2.0小時記錄反應。
機械異常性疼痛方法
操作動物與對照動物之動物對機械異常性疼痛之疼痛閾值可在外科手術後大約14天使用手動校準之弗雷纖絲如下量測。動物置於升高之塑膠玻璃外罩中，該外罩放在淤泥網格表面上。使動物適應環境20-30分鐘。預先校準之弗雷毛垂直施加至動物同側爪之足底表面，以2.0g毛開始，其中力足以引起毛抵靠爪輕微彎曲，以建立基線量測。刺激以連續方式呈升序或降序呈現，直至注意到第一次反應變化，接著記錄四次額外反應，總計六次反應。以公克量測之六次反應輸入如藉由Chaplan,S.R.等人，J.Neurosci.Methods,1994 Jul；53(1)：55-63所述之式，且計算50%縮回閾值。此組成機械異常性疼痛值。
機械痛覺過敏方法
使用型號2290 Electrovonfrey麻醉度計(IITC Life Science,Woodland Hills,CA)量測動物對觸覺刺激之反應閾值。動物置於升高之塑膠玻璃外罩中，該外罩放在金屬網格表面上。在此外罩中適應15分鐘之後，弗雷毛垂直施加至動物同側後爪之足底表面，其中按公克計量之力足以引起爪之捲曲反應。反應指示自疼痛刺激縮回且組成功效終點。資料可表示為自按公克計量之基線閾值之變化百分比。
實例30用於治療瘙癢症之活體內分析
可藉由活體外測試，使用囓齒類動物模型評估本發明之化合物作為止癢劑之活性。周圍引起之瘙癢症的一種已建立模型係將血清素注射至無毛大鼠中之喙後區域(頸)。在注射血清素(例如2mg/mL，50μL)前，一定劑量的本發明之化合物可經由經口、靜脈內或腹膜內途徑全身施加或局部施加至固定直徑之圓形區域(例如18mm)。給藥後，在局部給藥區域中注射血清素。在注射血清素之後，藉由視訊記錄20分鐘-1.5小時，監測動物行為，且此段時間內之抓撓次數與媒劑處理之動物相比。因此，本發明化合物之施加可抑制大鼠中血清素誘發之抓撓。
本說明書中提及之所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、國外專利、國外專利申請案及非專利公開案均以引用之方式整體併入本文中。
雖然已相當詳細地描述以上發明以便於理解，但顯而易見可在隨附申請專利範圍範疇內進行某些變化及修改。因此，認為所述實施例係說明性而非限制性，且本發明不限於本文中給出之詳情，而可在隨附申請專利範圍之範疇及同等物內進行修改。

Claims (35)

  1. 一種化合物，其具有式I： 其中R 1、R 2、R 3及R 4各獨立地選自氫、C 1-C 6烷基、氰基、C 3-C 6環烷基、鹵基及C 1-C 6鹵烷基；且Z選自-N(R 5)-、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O) 2-；或R 1、R 2及R 3各獨立地選自氫、C 1-C 6烷基、氰基、鹵基及C 1-C 6鹵烷基；且R 4及Z連同兩者連接之苯環一起形成9或10員雜二環；Het為視情況經一至三個各獨立地選自以下各基之取代基取代的5或6員雜芳基：C 1-C 6烷基、氰基、鹵基及C 1-C 6鹵烷基；X選自-N(R 6) 2及-N(R 7) 3 +-W；Y 1為-C(R 8) 2-；且Y 2選自-(C(R 8) 2) n-、-N(R 9)-、-O-、-C(R 8) 2-N(R 9)-、-N(R 9)-C(R 8) 2-、-C(R 8) 2-O-及-O-C(R 8) 2-；或Y 1選自-N(R 9)-及-O-；且Y 2為-(C(R 8) 2) n-；n選自0、1及2；Y 3及Y 6各為-C(R 8) 2-；Y 4及Y 5各為-C(R 8)-；R 5選自氫、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基；各R 6獨立地選自氫、C 2-C 6烷氧基烷基、C 1-C 6烷基、苯甲基、C 3-C 6環烷 基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基及苯基；或兩個R 6基團連同兩者連接之氮一起形成4至7員雜環；各R 7獨立地選自C 1-C 6烷基；或兩個R 7基團連同兩者連接之氮一起形成4至7員雜環；各R 8獨立地選自氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烷氧基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6羥基烷基、羥基、鹵基、氰基、苯甲基及苯基；其中各苯甲基或苯基視情況經一至三個各獨立地選自以下各基之取代基取代：C 1-C 6烷基、氰基、鹵基及C 1-C 6鹵烷基，或在相鄰碳上之兩個R 8一起形成雙鍵；且R 9選自氫及C 1-C 6烷基；或一個R 8或R 9連同另一R 8或R 9及其連接之原子一起形成3-8員稠環、橋環或螺環；且W為相對離子；或其鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其選自式Ia化合物： 其中R 4及Z連同兩者連接之苯環一起形成9或10員雜二環，及其鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其選自式Ib化合物： 及其鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其選自式Ic化合物： 及其鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其選自式Id化合物：
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其選自式Ie化合物： 及其鹽。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其選自式If化合物： 及其鹽。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其選自式Ig化合物： 其中---為單鍵或雙鍵；及其鹽。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其選自式Ig化合物： 及其鹽。
  10. 如申請專利範圍第5項、第6項、第7項、第8項或第9項中任一項之化合物，其中R 8為三氟甲基或視情況經一至三個各獨立地選自以下各基之取代基取代的苯基：C 1-C 6烷基、氰基、鹵基及C 1-C 6鹵烷基。
  11. 如申請專利範圍第5項、第6項、第7項、第8項或第9項中任一項之化合物，其中R 8為三氟甲基或3-三氟甲基苯基。
  12. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物或鹽，其中X為-N(R 6) 2且各R 6獨立地選自氫、C 2-C 6烷氧基烷基、C 1-C 6烷基、苯甲基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6羥基烷基。
  13. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物或鹽，其中X為-N(R 6) 2且兩個R 6基團連同兩者連接之氮一起形成4至7員雜環。
  14. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物或鹽，其中X選自由以下各基組成之群：-NH 2、-NHMe、-N(Me) 2、-NHEt、-NMeEt、-N +(Me) 3、
  15. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之化合物或鹽，其中R 1為H。
  16. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之化合物或鹽，其中R 2選自氫及鹵基。
  17. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之化合物或鹽，其中R 2選自氫及氟基。
  18. 如申請專利範圍第1項至第17項中任一項之化合物或鹽，其中R 3為氫。
  19. 如申請專利範圍第1項及第5項至第18項中任一項之化合物或鹽，其中R 4選自氟基、氯基、溴基、環丙基及三氟甲基。
  20. 如申請專利範圍第1項及第5項至第18項中任一項之化合物或鹽，其中R 4為氯基。
  21. 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項之化合物或鹽，其中Het為視情況經一至三個各獨立地選自以下各基之取代基取代的5員雜芳基：C 1-C 6烷基、氰基、鹵基及C 1-C 6鹵烷基。
  22. 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項之化合物或鹽，其中Het為視情況經一至三個各獨立地選自以下各基之取代基取代的6員雜芳基：C 1-C 6烷基、氰基、鹵基及C 1-C 6鹵烷基。
  23. 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項之化合物或鹽，其中Het選自由以下各基組成之群：噻唑、嘧啶、噁唑及噻二唑，各視情況經1、2或3個獨立地選由以下各基組成之群的取代基取代：C 1-C 6烷基、氰基、鹵基及C 1-C 6鹵烷基。
  24. 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項之化合物或鹽，其中Het選自由以下各基組成之群：1,3-噻唑-2-基、嘧啶-4-基、1,2-噁唑-3-基及1,2,4-噻二唑-5-基。
  25. 一種化合物，其選自由以下各物組成之群： 及其鹽。
  26. 一種化合物，其選自由以下各物組成之群： 及其鹽。
  27. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  28. 一種治療哺乳動物之疾病或病狀的方法，該疾病或病狀選自由以下疾病或病狀組成之群：疼痛、抑鬱症、心血管疾病、呼吸道疾病及精神性疾病及其組合，其中該方法包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  29. 如申請專利範圍第28項之方法，其中該疾病或病狀選自由以下疾病或病狀組成之群：劇痛、慢性疼痛、神經性疼痛、發炎性疼痛、劇痛、慢性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、外傷疼痛、外科手術疼痛、外科手術後疼痛、分娩疼痛、陣痛、神經性膀胱障礙、潰瘍性結腸炎、持續疼痛、周圍介導性疼痛、中樞介導性疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、牙痛、周圍神經損傷或其組合。
  30. 如申請專利範圍第28項之方法，其中該疾病或病狀選自由以下疾病或病狀組成之群：與HIV有關之疼痛、HIV治療誘發之神經病變、三叉神經痛、疱疹後神經痛、急性疼痛、熱敏感性、肉樣瘤病、腸躁症候群、克羅恩氏病(Crohns disease)、與多發性硬化(MS)有關之疼痛、肌萎縮性側索硬化(ALS)、糖尿病性神經病變、周圍神經病變、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、發作性肌張力障礙、肌無力症候群、肌強直、惡 性高熱、囊腫纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解、甲狀腺功能低下、雙極性抑鬱症、焦慮、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌症、癲癇症、部分及全身強直性發作、不寧腿症候群、心律不整、纖維肌痛、在中風或神經創傷引起之局部缺血病狀下的神經保護、快速性心律失常、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動。
  31. 一種藉由抑制哺乳動物中流過電壓依賴性鈉通道之離子流治療哺乳動物之疼痛的方法，其中該方法包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  32. 一種減少哺乳動物中之細胞中流過電壓依賴性鈉通道之離子流的方法，其中該方法包括使該細胞與如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
  33. 一種治療哺乳動物之瘙癢症的方法，其中該方法包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  34. 一種如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療選自由以下疾病及病症組成之群之疾病及病症的藥劑：疼痛、抑鬱症、心血管疾病、呼吸道疾病及精神性疾病或其組合。
  35. 如以上所述之本發明。
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