TW201838987A - 治療化合物及其使用方法 - Google Patents

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丹尼爾 索茲林
史蒂芬 麥可羅
賴光華
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Abstract

本發明提供為鈉通道調節劑之化合物及鹽以及含有此一化合物或鹽之組合物及使用此一化合物、鹽或組合物之治療方法。

Description

治療化合物及其使用方法
本發明係關於可用於哺乳動物療法之有機化合物，且具體而言關於可用於治療鈉通道介導之疾病或病況(諸如疼痛)以及與鈉通道調節相關之其他疾病及病況之鈉通道(例如，NaV1.7)抑制劑。
電壓閘控型鈉通道係在神經、肌肉及其他電激細胞中起始動作電位之跨膜蛋白且係正常感覺、情緒、思想及運動之必要組分(Catterall,W.A.,Nature(2001)，第409卷，第988-990頁)。該等通道由與輔助β次單元締合之經高度處理之α次單元組成。成孔α次單元對於通道功能係充足的，但通道閘控之動力學及電壓依賴性部分地由β次單元改變(Goldin等人，Neuron(2000)，第28卷，第365-368頁)。電生理學記錄、生物化學純化及分子選殖已鑑別出十種不同的鈉通道α次單元及4種β次單元(Yu,F.H.等人，Sci.STKE(2004),253；及Yu,F.H.等人，Neurosci.(2003),20：7577-85)。
蛋白質鈉通道家族已得到廣泛研究且顯示其參與多種生命體功能。此領域中之研究已鑑別出導致通道功能及活性發生重大變化從而可最終導致重大病理生理學病況之α次單元變體。此蛋白質家族之成員表示為NaV1.1至NaV1.9。
NaV1.7係由基因SCN9A編碼之河豚毒素敏感性電壓閘控型鈉通道。人類NaV1.7首次自神經內分泌細胞選殖(Klugbauer,N.等人，1995 EMBO J.,14(6)：1084-90.)，且大鼠NaV1.7係自嗜鉻細胞瘤PC12細胞系(Toledo-Aral,J.J.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1997),94：1527-1532)及自大鼠背根節 (Sangameswaran,L.等人，(1997),J.Biol.Chem.,272(23)：14805-9)選殖。NaV1.7主要在周圍神經系統、尤其痛覺感受器及嗅覺神經元及交感神經元中表現。已顯示NaV1.7之抑制或阻斷可產生止痛活性。主要為傷害感受性之感覺神經元子集中NaV1.7表現之剔除導致對發炎性疼痛之抗性(Nassar等人，op.cit.)。同樣，人類之功能喪失型突變導致先天性對痛無感症(CIP)，其中個體對發炎性及神經性疼痛二者具抗性(Cox,J.J.等人，Nature(2006)；444：894-898；Goldberg,Y.P.等人，Clin.Genet.(2007)；71：311-319)。相反，NaV1.7之功能獲得型突變已在兩種人類可遺傳疼痛病況(原發性肢端紅痛症及家族性直腸痛)中確立(Yang,Y.等人，J.Med.Genet.(2004),41(3)：171-4)。另外，對通道閘控之時間及電壓依賴性具有極微細效應之單核苷酸多型性(R1150W)對疼痛知覺具有較大效應(Estacion,M.等人，2009.Ann Neurol 66：862-6；Reimann,F.等人，Proc Natl Acad Sci U S A(2010),107：5148-53)。約10%之患有多種疼痛病況之患者具有賦予疼痛較大敏感性之等位基因，且因此可能更易於對NaV1.7之阻斷反應。由於NaV1.7在感覺及交感神經元二者中表現，故可預期增強之疼痛知覺將伴隨有心血管異常(諸如高血壓)，但未報導相關性。因此，CIP突變及SNP分析二者表明，人類疼痛反應對NaV1.7電流之變化相比於對自主神經功能之擾亂更為敏感。
已顯示鈉通道阻斷劑可用於治療疼痛(參見例如Wood,J.N.等人，J.Neurobiol.(2004),61(1),55-71)。遺傳及功能研究已提供證據支持NaV1.7之活性作為哺乳動物中疼痛信號傳導之主要貢獻者。(參見Hajj等人，Nature Reviews Neuroscience；2013，第14卷，49-62；及Lee等人，Cell；2014，第157卷，1-12)。目前，當前在臨床上用於治療疼痛且具有最少不利副作用之有效鈉通道阻斷劑之數量有限。因此業內仍然需要可為治療提供較大治療指數之選擇性電壓閘控型鈉通道調節劑(例如，NaV1.7之調節劑)。亦需要具有強效活體內活性且具有良好代謝穩定性之選擇性電壓閘控型鈉通道調節劑。
在一態樣中，本發明提供可用於治療疼痛之具有鈉通道阻斷活性之新穎化合物。本發明之某些化合物具有強效活體內活性及良好代謝穩定性。
在第一實施例中，本發明提供選自由以下各項組成之群之式I化合物：(S)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(S)-6-氟-4-((2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(S)-4-((2S,4R)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-氟苯基)六氫吡啶-1-基)-6-氟-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；及(S)-6-氟-4-((2R,4R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)六氫吡啶-1-基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本發明提供治療哺乳動物之選自由以下各項組成之群之疾病或病況之方法：疼痛、抑鬱症、心血管疾病、呼吸疾病及精神疾病及其組合，其包括向哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在本發明之另一態樣中，該疾病或病況選自由以下各項組成之群：神經性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、創傷疼痛、手術疼痛、手術後疼痛、分娩疼痛、陣痛、神經性膀胱障礙、潰瘍性結腸炎、慢性疼痛、持續性疼痛、周圍介導之疼痛、中樞介導之疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、牙痛、周圍神經損傷或其組合。在本發明之另 一態樣中，該疾病或病況選自由以下各項組成之群：與HIV相關之疼痛、HIV治療誘導之神經病變、三叉神經痛、疱疹後神經痛、急性疼痛(eudynia)、熱敏感性、結節病(tosarcoidosis)、腸躁症候群、克隆氏病(Crohns disease)、與多發性硬化(MS)相關之疼痛、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、糖尿病性神經病變、周圍神經病變、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、陣發性肌張力障礙、肌無力症候群、肌強直、惡性發熱、囊性纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解、甲狀腺機能減退症、雙極性抑鬱症、焦慮症、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌症、癲癇、部分及全身強直性癲癇發作、不寧腿症候群、心律不整、纖維肌痛、由中風或神經創傷引起之缺血狀況下之神經保護、頻脈性心律不整、心房震顫及心室震顫。
在另一態樣中，本發明提供藉由抑制哺乳動物中穿過電壓依賴性鈉通道之離子流量治療哺乳動物之疼痛之方法，其中該方法包括向哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供減少哺乳動物細胞中穿過電壓依賴性鈉通道之離子流量之方法，其中該方法包括使細胞與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
在另一態樣中，本發明提供治療哺乳動物之瘙癢症之方法，其中該方法包括向哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供治療哺乳動物之癌症之方法，其中該方法包括向哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供治療而非預防哺乳動物之疼痛之方法，其中該方法包括向哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在本發明之另一態樣中，疼痛選自由以下各項組成之群：神經性疼痛、 發炎性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、創傷疼痛、手術疼痛、手術後疼痛、分娩疼痛、陣痛、神經性膀胱障礙、潰瘍性結腸炎、慢性疼痛、持續性疼痛、周圍介導之疼痛、中樞介導之疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、牙痛、周圍神經損傷或其組合。在本發明之另一態樣中，疼痛與選自由以下各項組成之群之疾病或病況相關：HIV、HIV治療誘導之神經病變、三叉神經痛、疱疹後神經痛、急性疼痛、熱敏感性、結節病、腸躁症候群、克隆氏病、與多發性硬化(MS)相關之疼痛、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、糖尿病性神經病變、周圍神經病變、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、陣發性肌張力障礙、肌無力症候群、肌強直、惡性發熱、囊性纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解、甲狀腺機能減退症、雙極性抑鬱症、焦慮症、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌症、癲癇、部分及全身強直性癲癇發作、不寧腿症候群、心律不整、纖維肌痛、由中風或神經創傷引起之缺血狀況下之神經保護、頻脈性心律不整、心房震顫及心室震顫。
在另一態樣中，本發明提供治療或預防動物之疼痛、抑鬱症、心血管疾病、呼吸疾病或精神疾病或其組合之方法，該方法包括投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作用於治療選自由以下各項組成之群之疾病及病症之藥劑：疼痛、抑鬱症、心血管疾病、呼吸疾病及精神疾病或其組合。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療選自由以下各項組成之群之疾病及病症之藥劑：疼痛、抑鬱症、心血管疾病、呼吸疾病及精神疾病或其組合。
在另一態樣中本發明提供如本文所述之發明。
定義
如本文所用，術語「對掌性」係指分子與其鏡像配偶體具有不可重疊性質，而術語「非對掌性」係指分子可與其鏡像配偶體重疊。
如本文所用，術語「立體異構物」係指具有相同化學組成但在原子或基團之空間排列方面不同之化合物。
如本文所用，與化學結構中之鍵相交之波浪線「」指示在該化學結構中與波浪鍵相交之鍵與分子其餘部分之連接點。
「非鏡像異構物」係指具有兩個或更多個對掌性中心且其分子彼此不為鏡像之立體異構物。非鏡像異構物具有不同的物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質及反應性。非鏡像異構物之混合物可在諸如電泳及層析等高解析度分析程序下分離。
「鏡像異構物」係指化合物之兩個彼此為不可重疊鏡像之立體異構物。
本文所用之立體化學定義及慣例通常遵循S.P.Parker編輯，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E及Wilen,S.,「Stereochemistry of Organic Compounds」,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994。本發明化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。本發明化合物之所有立體異構形式(包括(但不限於)非鏡像異構物、鏡像異構物及阻轉異構物以及其混合物，諸如外消旋混合物)皆意欲形成本發明之一部分。多種有機化合物以光學活性形式存在，亦即其具有旋轉平面偏振光之平面之能力。在闡述光學活性化合物時，使用前綴D及 L或R及S來表示分子圍繞其對掌性中心之絕對構形。採用前綴d及l或(+)及(-)來指定化合物之平面偏振光之旋轉符號，其中(-)或l意指該化合物係左旋的。具有(+)或d前綴之化合物係右旋的。對於給定化學結構而言，該等立體異構物係相同的，只是其彼此為鏡像。具體立體異構物亦可稱為鏡像異構物，且此等異構物之混合物通常稱為鏡像異構混合物。鏡像異構物之50：50混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，其可在化學反應或過程中已無立體選擇性或立體特異性時出現。術語「外消旋混合物」及「外消旋物」係指兩種鏡像異構物質之全無光學活性之等莫耳混合物。
當本文化合物式中之鍵以非立體化學方式(例如平面)繪製時，與該鍵連接之原子包括所有立體化學可能性。當本文化合物式中之鍵以確定之立體化學方式(例如粗體、粗體楔形、虛線或虛線楔形)繪製時，除非另外說明，否則應理解與立體化學鍵連接之原子富含於所繪示之絕對立體異構物中。在一實施例中，化合物可為所繪示之絕對立體異構物之至少51%。在另一實施例中，化合物可為所繪示之絕對立體異構物之至少80%。在另一實施例中，化合物可為所繪示之絕對立體異構物之至少90%。在另一實施例中，化合物可為所繪示之絕對立體異構物之至少95%。在另一實施例中，化合物可為所繪示之絕對立體異構物之至少97%。在另一實施例中，化合物可為所繪示之絕對立體異構物之至少98%。在另一實施例中，化合物可為所繪示之絕對立體異構物之至少99%。
如本文所用，術語「互變異構物」或「互變異構形式」係指可經由低能量屏障勢壘相互轉化之具有不同能量之結構異構物。舉例而言，質子互變異構物(亦稱為質子轉移互變異構物)包括經由質子遷移之互變，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構物包括藉由一些鍵結電子重組之互變。
如本文所用，術語「溶劑合物」係指一或多種溶劑分子與本發明化合物之締合物或複合物。形成溶劑合物之溶劑之實例包括(但不限於)水、異丙醇、 乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。術語「水合物」係指溶劑分子為水時之複合物。
如本文所用，術語「保護基團」係指常用於封阻或保護化合物上之特定官能基之取代基。舉例而言，「胺基保護基團」係連接至胺基之封阻或保護化合物中之胺基官能基之取代基。適宜胺基保護基團包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBZ)及9-茀基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。類似地，「羥基保護基團」係指羥基之封阻或保護羥基官能基之取代基。適宜保護基團包括乙醯基及矽基。「羧基保護基團」係指羧基之封阻或保護羧基官能基之取代基。常見的羧基保護基團包括苯基磺醯基乙基、氰基乙基、2-(三甲基矽基)乙基、2-(三甲基矽基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-(對硝基苯基亞磺醯基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基及諸如此類。保護基團及其用途之一般說明參見P.G.M.Wuts及T.W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley-Interscience,New York,2006。
如本文所用，術語「哺乳動物」包括(但不限於)人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、猴、犬、貓、馬、牛、豬及綿羊。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」欲包括利用相對無毒之酸或鹼製備之活性化合物之鹽，此端視在本文所述化合物上所發現之特定取代基而定。當本發明之化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使此等化合物之中性形式與充足量之期望鹼純淨地或於適宜惰性溶劑中接觸來獲得鹼加成鹽。衍生自醫藥學上可接受之無機鹼之鹽之實例包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、二價錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及諸如此類。衍生自醫藥學上可接受之有機鹼之鹽包括以下之鹽：一級、二級以及三級胺，其包括經取代胺、環胺、天然胺及諸如此類，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙 二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基六氫吡啶、還原葡萄糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、六氫吡嗪、六氫吡啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺丁三醇及諸如此類。當本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使此等化合物之中性形式與充足量之期望酸純淨地或於適宜惰性溶劑中接觸來獲得酸加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自如以下無機酸之彼等：鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及諸如此類，以及衍生自如以下相對無毒的有機酸之鹽：乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、苯乙醇酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及諸如此類。亦包括諸如精胺酸鹽及諸如此類之胺基酸之鹽，以及如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸及諸如此類之有機酸之鹽(參見例如Berge,S.M.等人，「Pharmaceutical Salts」，Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本發明之某些特定化合物含有鹼性及酸性官能基二者，其容許化合物轉化成鹼或酸加成鹽。
化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸並以習用方式分離母體化合物來再生。化合物之母體形式在某些物理性質(諸如在極性溶劑中之溶解度)方面不同於各種鹽形式，但出於本發明之目的該等鹽在其他方面與化合物之母體形式等效。
除鹽形式以外，本發明提供呈前藥形式之化合物。如本文所用，術語「前藥」係指在生理條件下易於經歷化學變化以提供本發明化合物之彼等化合物。另外，前藥可在離體環境中藉由化學或生物化學方法轉化成本發明之化合物。舉例而言，當將前藥與適宜酶或化學試劑一起置於經皮貼片容器中時，該等前藥可緩慢地轉化成本發明之化合物。
本發明之前藥包括如下化合物：其中胺基酸殘基或兩個或更多個(例 如，2個、3個或4個)胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺鍵或酯鍵共價接合至本發明化合物之游離胺基、羥基或羧酸基團。胺基酸殘基包括(但不限於)常以三個字母符號命名之20種天然胺基酸，且亦包括磷酸絲胺酸、磷酸蘇胺酸、磷酸酪胺酸、4-羥脯胺酸、羥離胺酸、鎖鏈素(demosine)、異鎖鏈素、γ-羧基麩胺酸、馬尿酸、八氫吲哚-2-甲酸、抑胃酶胺酸(statine)、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸、青黴胺、鳥胺酸、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、甲基-丙胺酸、對苯甲醯基苯丙胺酸、苯甘胺酸、丙炔基甘胺酸、肌胺酸、甲硫胺酸碸及第三丁基甘胺酸。
亦涵蓋其他類型之前藥。舉例而言，本發明之化合物之游離羧基可衍生為醯胺或烷基酯。作為另一實例，包含游離羥基之本發明化合物可藉由將羥基轉化成諸如(但不限於)磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基胺基乙酸酯或磷醯基氧基甲基氧基羰基而衍生為前藥，如Fleisher,D.等人(1996)Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,19：115中所概述。亦包括羥基及胺基之胺基甲酸酯前藥、以及羥基之碳酸酯前藥、磺酸酯及硫酸酯。亦涵蓋羥基衍生為(醯氧基)甲基及(醯氧基)乙基醚，其中醯基可為視情況經包括(但不限於)醚、胺及羧酸官能基之基團取代之烷基酯，或其中醯基係如上文所述之胺基酸酯。此類型之前藥闡述於J.Med.Chem.,(1996),39：10中。更特定實例包括使用諸如以下之基團置換醇基團之氫原子：(C1-6)烷醯基氧基甲基、1-((C1-6)烷醯基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷醯基氧基)乙基、(C1-6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基胺基甲基、琥珀醯基、(C1-6)烷醯基、α-胺基(C1-4)烷醯基、芳基醯基及α-胺基醯基或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中每一α-胺基醯基獨立地選自天然L-胺基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(該基團係自半縮醛形式之碳水化合物移除羥基而獲得)。
前藥衍生物之其他實例參見例如a)H.Bundgaard編輯之Design of Prodrugs(Elsevier,1985)及K.Widder等人編輯之Methods in Enzymology，第42卷，第309-396頁(Academic Press,1985)；b)Krogsgaard-Larsen及H.Bundgaard編輯之A Textbook of Drug Design and Development，第5章「Design and Application of Prodrugs」，H.Bundgaard，第113-191頁(1991)；c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences,77：285(1988)；及e)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.,32：692(1984)，其每一者皆以引用方式明確併入本文中。
另外，本發明提供本發明化合物之代謝物。如本文所用「代謝物」係指藉助指定化合物或其鹽在體內代謝產生之產物。此等產物可自(例如)所投與化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、去醯胺化、酯化、去酯化、酶裂解及諸如此類獲得。
代謝產物通常係藉由以下方式來鑑別：製備經同位素放射標記(例如，14C或3H)之本發明化合物，將其以可檢測劑量(例如，大於約0.5mg/kg)投與動物，諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴或人類，容許足夠時間進行代謝(通常約30秒至30小時)，並自尿液、血液或其他生物樣品分離其轉化產物。該等產物因被標記而容易分離，(藉由使用能夠結合繼續存在於代謝物中之表位之抗體來分離其他物質)。以習用方式(例如，藉由MS、LC/MS或NMR分析)來確定代謝物結構。一般而言，以與熟習此項技術者熟知之習用藥物代謝研究相同之方式來分析代謝物。只要代謝物產物並非原本發現於活體內，則其即可用於診斷分析中以供本發明化合物之治療性投藥。
本發明之某些化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化形式等效且意欲涵蓋於本發明之範圍內。本發明之某些化合物可以多種結晶或非晶形形式存在。一般而言，所 有物理形式對於由本發明預期之用途皆係等效的且意欲在本發明之範圍內。
本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋物、非對映異構物、幾何異構物、區域異構物及個別異構物(例如，單獨鏡像異構物)皆意欲涵蓋於本發明之範圍內。
術語「治療(treat及treatment)」係指治療性治療及/或防禦性或預防性措施，其中目標係防止或減慢(減輕)不期望之生理變化或病症，舉例而言，諸如癌症之發展或擴散。出於本發明之目的，有益或期望之臨床結果包括(但不限於)症狀減輕、疾病或病症程度降低、疾病或病症狀態穩定(亦即不惡化)、疾病進展延遲或減慢、疾病況態或病症改善或緩和以及可檢測或不可檢測的緩解(部分或全部)。「治療」亦可意指與未接受治療之預期存活相比延長存活。需要治療者包括已患有疾病或病症者以及傾向於患該疾病或病症者或欲預防該疾病或病症者。
片語「治療有效量」或「有效量」意指本發明化合物(i)治療或預防特定疾病、病況或病症，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、病況或病症之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所述特定疾病、病況或病症之一或多種症狀發作之量。對於癌症療法，可藉由(例如)評價疾病進展時間(TTP)及/或測定反應率(RR)來量測效能。
化合物
在一態樣中，本發明提供如本文所述之以下化合物：(S)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(S)-6-氟-4-((2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；(S)-4-((2S,4R)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-氟苯基)六氫吡啶-1-基)-6-氟-N-(嘧啶-4-基)色 滿-7-磺醯胺；及(S)-6-氟-4-((2R,4R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)六氫吡啶-1-基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
本文所提供之化合物可藉由業內普通技術人員已知之任何可行合成途徑，例如藉由下文方案1中所闡釋之製程來製備。
醫藥組合物及投與
除上文所提供之一或多種化合物(或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)以外，本發明亦提供包含式I化合物或其實施例及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之組合物及藥劑。本發明之組合物可用於選擇性抑制患者(例如人類)之NaV1.7。
如本文所使用，術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分之 產品以及自指定量之指定成分之組合直接或間接產生之任一產品。「醫藥學上可接受的」意指載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
在一實施例中，本發明提供醫藥組合物(或藥劑)，其包含式I化合物或其實施例及其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或其前藥以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在另一實施例中，本發明提供製備包含本發明化合物之組合物(或藥劑)。在另一實施例中，本發明提供向有需要之患者(例如，人類患者)投與式I化合物或其實施例及包含式I化合物或其實施例之組合物。
組合物係以與良好醫療實踐一致之方式調配、投用及投與。在此上下文中需考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個體患者之臨床狀況、病症之成因藥劑之遞送部位、投與方法、投與時間安排及從業醫師所知之其他因素。欲投與化合物之有效量將受此等考慮因素控制，且係如預防或治療不期望之疾病或病症(舉例而言，諸如疼痛)所需要之抑制NaV1.7活性所需之最小量。舉例而言，總體而言，此量可低於對正常細胞或哺乳動物有毒之量。
在一個實例中，每劑量中非經腸投與之本發明化合物之治療有效量將在約0.01-100mg/kg患者體重/天、或者約(例如)0.1-20mg/kg患者體重/天之範圍內，且所用化合物之典型初始範圍為0.3mg/kg/天至15mg/kg/天。在某些實施例中，日劑量係以單一日劑量或以分開劑量(一天兩次至六次)或以持續釋放形式給出。在70kg成年人之情形下，總的日劑量通常將為約7mg至約1,400mg。可調整此劑量方案以提供最佳治療反應。化合物可根據1次/天至4次/天、較佳1次/天或2次/天之方案投與。
本發明化合物可以任何方便投與形式投與，例如錠劑、粉劑、膠囊、 溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳液、貼劑等。該等組合物可含有醫藥製劑中之習用組分，例如稀釋劑、載劑、pH調節劑、甜味劑、增積劑及其他活性劑。
本發明化合物可藉由任何適宜方式來投與，包括經口、局部(包含經頰及舌下)、經直腸、經陰道、經真皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、真皮內、鞘內及硬膜外及鼻內以及(若期望用於局部治療)病灶內投與。非經腸輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內、大腦內、眼內、病灶內或皮下投與。
包含式I化合物或其實施例之組合物通常係根據標準醫藥實踐調配為醫藥組合物。典型調配物係藉由將本發明化合物與稀釋劑、載劑或賦形劑混合來製備。適宜稀釋劑、載劑及賦形劑已為熟習此項技術者所熟知且詳細闡述於例如以下文獻中：Ansel,Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、助懸劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、矯味劑、稀釋劑及其他已知添加劑以提供藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)之較佳外觀或有助於醫藥產品(亦即藥劑)製造。
適宜載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且包括諸如以下等材料：碳水化合物、蠟、水溶性及/或水可溶脹聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水及諸如此類。所用具體載劑、稀釋劑或賦形劑將取決於施加本發明化合物之方式及目的。溶劑通常係基於熟習此項技術者公認為投與哺乳動物安全(GRAS)之溶劑來選擇。一般而言，安全溶劑係無毒水性溶劑， 諸如水及其他可溶於水或可與水混溶之無毒溶劑。適宜水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、助懸劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、矯味劑及其他已知添加劑以提供藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)之較佳外觀或有助於醫藥產品(亦即藥劑)製造。
可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑及穩定劑在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒性，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如十八烷基二甲基苄基氯化銨；氯化六甲雙銨；苯紮氯銨、苄索氯銨；苯酚、丁醇或苄醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽抗衡離子，諸如鈉；金屬複合物(例如，Zn-蛋白質複合物)；及/或非離子型表面活性劑，諸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。亦可將本發明之活性醫藥成分(例如，式I化合物或其實施例)分別包裹於例如藉由凝聚技術或界面聚合製備之微膠囊中，分別例如羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊，該等微膠囊在膠體藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米顆粒及奈米膠囊)中或在粗乳液中。此等技術揭示於Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philidelphia,PA中。
可製備本發明化合物(例如，式I化合物或其實施例)之持續釋放型製劑。持續釋放型製劑之適宜實例包括含有式I化合物或其實施例之固體疏水性聚合物之半滲透性基質，該等基質呈成型製品形式，例如薄膜或微膠囊。持續釋放型基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸與γ-乙基-L-麩胺酸酯之共聚物(Sidman等人，Biopolymers 22：547,1983)、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.15：167,1981)、可降解之乳酸-乙醇酸共聚物(諸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)構成之可注射微球體))及聚-D-(-)-3-羥丁酸(EP 133,988A)。持續釋放型組合物亦包括脂質體包裹之化合物，其可藉由本身已知之方法製備(Epstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82：3688,1985；Hwang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77：4030,1980；美國專利第4,485,045號及第4,544,545號；及EP 102,324A)。通常，脂質體屬於小(約200-800埃)單層類型，其中脂質含量大於約30mol%之膽固醇，調整所選比例用於最佳療法。
調配物包括適用於本文所詳述之投與途徑之彼等。調配物可便捷地以單位劑型來呈現且可藉由醫藥業內熟知之任何方法來製備。技術及配方通常參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)，第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philidelphia,PA。此等方法包括使活性成分與構成一或多種輔助成分之載劑結合之步驟。
一般而言，調配物係藉由使活性成分與液體載劑、稀釋劑或賦形劑或精細固體載劑、稀釋劑或賦形劑或二者均勻且充分結合，且然後(若需要)使產物成型來製備。典型調配物係藉由將本發明化合物與載劑、稀釋劑或賦形劑混合來製備。調配物可使用習用溶解及混合程序來製備。例如，將散裝藥物物質(亦即本發明化合物或該化合物之穩定化形式(例如與環糊精衍生物或其他已知複合 劑之複合物))在一或多種上述賦形劑之存在下溶解於適宜溶劑中。通常將本發明化合物調配成醫藥劑型，以提供易控制之藥物劑量並使患者順應所指定方案。
在一個實例中，式I化合物或其實施例可藉由在環境溫度下且在適當pH下並以期望之純度與生理上可接受之載劑(亦即在所用劑量及濃度下對受體無毒之載劑)混合以調配成蓋侖(galenical)投與形式。調配物之pH主要取決於化合物之特定用途及濃度，但較佳在約3至約8之任一範圍內。在一個實例中，將式I化合物(或其實施例)調配於乙酸鹽緩衝液(pH 5)中。在另一實施例中，式I化合物或其實施例係無菌的。化合物可以(例如)固體或非晶形組合物、凍乾調配物或水溶液形式儲存。
適於經口投與之本發明化合物(例如，式I化合物或其實施例)之調配物可以離散單元形式製備，諸如各自含有預定量之本發明化合物之藥物、膠囊、扁囊劑或錠劑。
壓製錠劑可藉由在適宜機器中壓製呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性成分來製備，活性成分視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑一起混合。模製錠劑可藉由在適宜機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤的粉末狀活性成分之混合物來製得。可視情況將錠劑包衣或刻痕並視情況可加以調配以提供其中活性成分之緩慢或受控釋放。
可製備錠劑、糖錠劑、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊(例如明膠膠囊)、糖漿或酏劑用於經口使用。可根據業內已知之任一方法製備意欲用於經口使用之本發明化合物(例如式I化合物或其實施例)之調配物用於製造醫藥組合物，且此等組合物可含有一或多種包括甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑之試劑以提供適口製劑。含有活性成分與適於製造錠劑之無毒醫藥學上可接受之賦形劑之混合物之錠劑係可接受的。該等賦形劑可為(例如)惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；製 粒劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠(acacia)；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。錠劑可不經包衣或可藉由已知技術(包括微膠囊)包衣，以延遲在胃腸道中之分解及吸收並藉此提供較長時段之持續作用。舉例而言，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延時材料可單獨或與蠟一起採用。
適宜經口投與形式之實例係錠劑，其含有約1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg及500mg本發明之化合物與約90-30mg無水乳糖、約5-40mg交聯羧甲基纖維素鈉、約5-30mg聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)K30及約1-10mg硬脂酸鎂之複合物。首先將粉末狀成分混合在一起，且然後與PVP溶液混合。可將所得組合物乾燥，製粒，與硬脂酸鎂混合並使用習用設備壓製成錠劑形式。氣溶膠調配物之實例可藉由將(例如)5-400mg本發明化合物溶解於適宜緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝液)中，若期望則添加等張劑(例如鹽，例如氯化鈉)來製備。可例如使用0.2微米過濾器來過濾溶液以去除雜質及污染物。
對於眼睛或其他外部組織(例如，嘴及皮膚)之治療，調配物較佳係以含有(例如)0.075% w/w至20% w/w量之活性成分之局部軟膏或乳膏形式施加。當在軟膏中調配時，活性成分可與石蠟或水可混溶軟膏基質一起採用。或者，活性成分可與水包油乳霜基質一起調配。若期望，乳霜基質之水相可包括多元醇，亦即具有兩個或更多個羥基之醇，諸如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部調配物可期望地包括增強活性成分穿過皮膚或其他受侵襲區域之吸收或滲透之化合物。此等真皮滲透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。
本發明乳液之油相可以已知方式由已知成分構成。儘管該相可僅包含乳化劑，但期望其包含至少一種乳化劑與脂肪或油或者與脂肪及油二者之混 合物。較佳地，包括親水性乳化劑以及用作穩定劑之親脂性乳化劑。亦較佳地包括油及脂肪二者。同時，乳化劑在存在或不存在穩定劑之情況下形成所謂的乳化蠟，且該蠟與油及脂肪一起形成所謂的乳化軟膏基質，其形成乳霜調配物之油性分散相。適用於本發明調配物中之乳化劑及乳液穩定劑包括Tween® 60、Span® 80、鯨蠟硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。
在局部施加之一態樣中，期望將有效量之本發明醫藥組合物投與例如皮膚表面、黏膜及諸如此類之目標區域，其毗鄰欲治療之周圍神經元。此量通常將在每次施加約0.0001mg至約1g本發明化合物之範圍內，此端視欲治療之面積而定，而無論用途為診斷性、防禦性抑或治療性、症狀之嚴重程度及所採用局部媒劑之性質。較佳局部製劑係軟膏，其中每cc軟膏基質使用約0.001mg至約50mg活性成分。醫藥組合物可調配為經皮組合物或經皮遞送器件(「貼片」)。此等組合物包括(例如)背襯、活性化合物儲存器、控制膜、襯墊及接觸黏合劑。此等經皮貼片可視需要用於提供持續脈動或根據需要遞送本發明之化合物。
本發明化合物(例如式I化合物或其實施例)之水性懸浮液含有活性材料與適於製造水性懸浮液之賦形劑之混合物。此等賦形劑包括助懸劑，諸如羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯樹膠；及分散劑或潤濕劑，諸如天然磷脂(例如卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)之縮合產物、環氧乙烷與長鏈脂肪醇(例如十七乙烯氧基十六醇)之縮合產物、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)之縮合產物。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯、一或多種染色劑、一或多種矯味劑及一或多種甜味劑(諸如蔗糖或糖精)。
本發明化合物(例如式I化合物或其實施例)之調配物可呈無菌可注射製劑，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液之形式。此懸浮液可根據已知技術使 用已於上文提及之彼等適宜分散劑或潤濕劑及助懸劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液(諸如1,3-丁二醇溶液)或作為凍乾粉末製備。可採用之可接受媒劑及溶劑尤其係水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。另外，通常可採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用包括合成甘油單酸酯或甘油二酸酯之任何溫和不揮發性油。另外，在可注射製劑中同樣可使用諸如油酸等脂肪酸。
可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分之量將端視所治療主體及特定投與模式而變。舉例而言，意欲用於經口投與人類之延時釋放調配物可含有大約1mg至1000mg活性材料與適當且方便量之載劑材料之複合物，其可在總組合物之約5%至約95%(重量：重量)之間變化。可製備醫藥組合物以提供容易量測之投與量。舉例而言，意欲用於靜脈內輸注之水溶液每毫升溶液可含有約3μg至500μg活性成分，以便可以約30mL/小時之速率進行適宜體積之輸注。
適於非經腸投與之調配物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期受體之血液等滲之溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括助懸劑及增稠劑。
適於局部投與眼睛之調配物亦包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮於適宜載劑中、尤其用於活性成分之水性溶劑中。活性成分較佳係以約0.5% w/w至20% w/w、例如約0.5% w/w至10% w/w、例如約1.5% w/w之濃度存在於此等調配物中。
適於口腔中局部投與之調配物包括於矯味基質(通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)中包含活性成分之菱形錠劑、於惰性基質(諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠)中包含活性成分之軟錠劑；及於適宜液體載劑中包含活性成分之漱口劑。
用於直腸投與之調配物可以栓劑形式呈現，其具有包含(例如)可可脂或柳酸酯之適宜基質。
適於肺內或經鼻投與之調配物具有例如0.1微米至500微米範圍內之粒度(包括介於0.1微米與500微米之間之範圍內且微米增量為諸如0.5微米、1微米、30微米、35微米等之粒度)，其係藉由經鼻道快速吸入或藉由經嘴吸入投與以到達肺泡囊。適宜調配物包括活性成分之水性或油性溶液。適於氣溶膠或乾粉末投與之調配物可根據習用方法來製備，且可與其他治療劑，諸如迄今在如下文所述病症之治療中使用之化合物一起遞送。
調配物可包裝在單位劑量或多劑量容器(例如，密封安瓿及小瓶)中，且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，僅需在即將使用前添加無菌液體載劑(例如，注射用水)。臨時注射溶液及懸浮液係自先前所述種類之無菌粉末、顆粒及錠劑製備。較佳單位劑量調配物係含有如上文所列舉日劑量或單位每日子劑量或其適當部分之活性成分之彼等。
當結合靶標位於腦中時，本發明之某些實施例提供跨越血液-腦屏障之式I化合物(或其實施例)。某些神經退化疾病與血液-腦屏障之滲透性增加相關，使得式I化合物(或其實施例)可易於引入腦中。在血液-腦屏障保持完整時，存在若干使分子輸送穿過血液-腦屏障之業內已知方式，包括(但不限於)物理方法、基於脂質之方法及基於受體及通道之方法。
輸送式I化合物(或其實施例)穿過血液-腦屏障之物理方法包括(但不限於)完全規避血液-腦屏障或藉由在血液-腦屏障中產生開口。
規避方法包括(但不限於)直接注射至腦中(參見例如Papanastassiou等人，Gene Therapy 9：398-406,2002)、間質輸注/對流增進之遞送(參見例如Bobo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91：2076-2080,1994)及將遞送裝置植入腦中(參見例如Gill等人，Nature Med.9：589-595,2003；及Gliadel WafersTM,Guildford Pharmaceutical)。在屏障中產生開口之方法包括(但不限於)超音波(參見例如美國專利申請案第2002/0038086號)、滲透壓(例如，藉由投與高滲壓甘露醇(Neuwelt,E.A.,Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation，第1及第2卷，Plenum Press,N.Y.,1989))及藉由(例如)緩激肽或透化劑A-7所致之透化作用(參見例如美國專利第5,112,596號、第5,268,164號、第5,506,206號及第5,686,416號)。
輸送式I化合物(或其實施例)穿過血液-腦屏障之基於脂質之方法包括(但不限於)將式I化合物(或其實施例)囊封於偶合至抗體結合片段(其結合至血液-腦屏障之血管內皮上之受體)之脂質體中(參見例如美國專利申請公開案第2002/0025313號)，及將式I化合物(或其實施例)塗佈於低密度脂蛋白顆粒(參見例如美國專利申請公開案第2004/0204354號)或載脂蛋白E中(參見例如美國專利申請公開案第2004/0131692號)。
輸送式I化合物(或其實施例)穿過血液-腦屏障之基於受體及通道之方法包括(但不限於)使用糖皮質激素阻斷劑增加血液-腦屏障之滲透性(參見例如美國專利申請公開案第2002/0065259號、第2003/0162695號及第2005/0124533號)；活化鉀通道(參見例如美國專利申請公開案第2005/0089473號)、抑制ABC藥物轉運蛋白(參見例如美國專利申請公開案第2003/0073713號)；利用轉鐵蛋白塗佈式I化合物(或其實施例)並調節一或多種轉鐵蛋白受體之活性(參見例如美國專利申請公開案第2003/0129186號)及將抗體陽離子化(參見例如美國專利第5,004,697號)。
對於大腦內使用，在某些實施例中，化合物可藉由輸注至CNS之流體儲存器中連續投與，但濃注注射係可接受的。可將抑制劑投與腦室中或以其他方式引入CNS或脊髓液中。投與可藉由使用留置導管及連續投與構件(諸如幫浦)來實施，或其可藉由移植(例如，大腦內移植持續釋放媒劑)投與。更具體而 言，抑制劑可藉助長期移植之套管注射或借助於滲透小型幫浦長期輸注。皮下幫浦可用於將蛋白質經過小管遞送至腦室。高度精密之幫浦可穿過皮膚經重新填充且其遞送速率可在無外科手術之情形下設定。涉及皮下幫浦裝置或藉助完全移植之藥物遞送系統連續腦室內輸注之適宜投與方案及遞送系統之實例係用於將多巴胺、多巴胺激動劑及膽鹼性激動劑投與阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)患者及帕金森氏病(Parkinson's disease)之動物模型之彼等，如Harbaugh,J.Neural Transm.增刊24：271,1987；及DeYebenes等人，Mov.Disord.2：143,1987中所述。
本發明中所使用之式I化合物(或其實施例)係以與良好醫學實踐一致之方式調配、投用及投與。在此上下文中需考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個體患者之臨床狀況、病症之成因藥劑之遞送部位、投與方法、投與時間安排及從業醫師所知之其他因素。式I化合物(或其實施例)不需要(但視情況)與一或多種目前用於預防或治療所關注病症之藥劑一起調配。此等其他藥劑之有效量端視調配物中所存在本發明化合物之量、病症或治療之類型及上文所論述之其他因素而定。
該等藥劑通常係以相同劑量及使用如本文所述投與途徑或約1%至99%之本文所述劑量或以任一劑量及藉由任一在經驗上/臨床上確定為適當之途徑來使用。
對疾病之預防或治療而言，式I化合物(或其實施例)之適當劑量(當單獨使用或與一或多種其他藥劑組合使用時)將取決於欲治療疾病之類型、化合物性質、疾病之嚴重程度及病程、投與化合物係用於預防目的抑或治療目的、先前療法、患者之臨床病史及對化合物之反應以及主治醫師之判斷。將化合物適宜地一次性或經一系列治療投與患者。端視疾病之類型及嚴重程度，約1μg/kg至15mg/kg(例如0.1mg/kg-10mg/kg)化合物可為投與患者之初始候選劑量，不 論(例如)係藉由一或多個單獨投與抑或藉由連續輸注。端視上文所提及之因素，一種典型日劑量可在約1μg/kg至100mg/kg或更高之範圍內。對於經若干天或更長時間之重複投與而言，端視病況，治療通常持續至對疾病症狀之期望阻抑出現為止。式I化合物(或其實施例)之一個實例性劑量將在約0.05mg/kg至約10mg/kg之範圍內。因此，可向患者投與約0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg或10mg/kg(或其組合)中之一或多個劑量。此等劑量可間歇性投與，例如每週或每三週(例如，使得患者接受約二至約二十或(例如)約六個劑量之抗體)。可在開始時投與較高負荷劑量，隨後投與一或多個較低劑量。實例性投藥方案包含投與約4mg/kg之起始負荷劑量，隨後約2mg化合物之每週維持劑量。然而，可使用其他劑量方案。此療法之進展容易地藉由習用技術及分析來監測。
其他典型日劑量可在(例如)約1g/kg至高達100mg/kg或以上(例如，約1μg/kg至1mg/kg、約1μg/kg至約5mg/kg、約1mgkg至10mg/kg、約5mg/kg至約200mg/kg、約50mg/kg至約150mg/mg、約100mg/kg至約500mg/kg、約100mg/kg至約400mg/kg及約200mg/kg至約400mg/kg)之範圍內，此端視上文所提及之因素而定。通常，臨床醫師將投與化合物直至達到導致改良或(最佳地)消除所治療疾病或病況之一或多種症狀之劑量。此療法之進展容易地藉由習用分析來監測。本文所提供之一或多種藥劑可一起投與或在不同時間投與(例如，投與一種藥劑之後投與第二種藥劑)。一或多種藥劑可使用不同技術投與個體(例如，可經口投與一種藥劑，而經由肌內注射或鼻內投與第二種藥劑)。可投與一或多種藥劑，使得一或多種藥劑同時在個體中具有藥理學效應。或者，可投與一或多種藥劑，使得第一次投與之藥劑之藥理學活性在投與一或多種第二次投與藥劑(例如，1、2、3或4種第二次投與藥劑)之前失效。
適應症及治療方法
本發明之化合物調節(較佳抑制)經過哺乳動物(例如人類)中電壓依 賴性鈉通道之離子流量。任何此調節(無論其部分或完全抑制抑或阻止離子流量)有時在本文中係指「阻斷」且相應化合物係指「阻斷劑」或「抑制劑」。一般而言，本發明之化合物藉由抑制鈉通道之電壓依賴性活性向下調節鈉通道之活性，及/或藉由阻止鈉通道活性(諸如離子流量)降低或阻止穿過細胞膜之鈉離子流量。
因此，本發明之化合物係鈉通道阻斷劑且因此可用於治療哺乳動物(例如人類)及其他生物體之疾病及病況，其包括所有彼等由異常電壓依賴性鈉通道生物活性所致或可藉由調節電壓依賴性鈉通道生物活性來改善之疾病及病況。特定而言，本發明之化合物(亦即式(I)化合物)及其實施例及(或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)可用於治療哺乳動物(例如人類)之疾病及病況，該等疾病及病況係由異常電壓依賴性NaV1.7生物活性所致或可藉由調節(較佳抑制)NaV1.7生物活性來改善。在某些態樣中，本發明之化合物選擇性抑制NaV1.7超過NaV1.5。
如本文所定義，鈉通道介導之疾病或病況係指哺乳動物(較佳人類)之疾病或病況，其在調節鈉通道時得以改善且包括(但不限於)疼痛、中樞神經病況(諸如癲癇、焦慮症、抑鬱症及躁鬱症；心血管病況，諸如心律不整、心房震顫及心室震顫；神經肌肉病況，諸如不寧腿症候群及肌肉麻痹或破傷風；抗中風、神經創傷及多發性硬化之神經保護；及通道病變，諸如肢端紅痛症及家族性直腸痛症候群。
在一態樣中，本發明係關於可用於治療哺乳動物(較佳人類)之鈉通道介導之疾病且較佳地與以下各項相關之疾病及病況之化合物、醫藥組合物及該等化合物及醫藥組合物之使用方法：疼痛、中樞神經病況，諸如癲癇、焦慮症、抑鬱症及躁鬱症；心血管病況，諸如心律不整、心房震顫及心室震顫；神經肌肉病況，諸如不寧腿症候群及肌肉麻痹或破傷風；抗中風、神經創傷及多發性 硬化之神經保護；及通道病變，諸如肢端紅痛症及家族性直腸痛症候群，該治療係藉由向需要此治療之哺乳動物(例如人類)投與有效量之鈉通道阻斷劑、調節劑、尤其抑制劑進行。
鈉通道介導之疾病或病況亦包括與HIV相關之疼痛、HIV治療誘導之神經病變、三叉神經痛、舌咽神經痛、繼發性轉移浸潤之神經病變、痛性肥胖病、丘腦損傷、高血壓、自體免疫疾病、氣喘、藥物成癮(例如，阿片類藥物、苯二氮呯(benzodiazepine)、安非他命(amphetamine)、古柯鹼(cocaine)、酒精、丁烷吸入)、阿茲海默病、失智症、年齡相關性記憶損傷、柯沙可夫氏(Korsakoff)症候群、再狹窄、尿功能障礙、失禁、帕金森氏病、腦血管缺血、神經病、胃腸病、鐮狀細胞貧血症、移植排斥、心臟衰竭、心肌梗塞、再灌注損害、間歇性跛行、絞痛症、驚厥、呼吸病症、大腦或心肌缺血、長QT症候群、兒茶酚胺能多形性心室性心博過速、眼疾、痙攣、痙攣性截癱、肌病、重症肌無力、先天性肌剛痙病、高鉀血週期性麻痹、低鉀血週期性麻痹、脫髮、焦慮症、精神病症、躁症、妄想症、季節性情感病症、恐慌症、強迫症(OCD)、恐懼症、自閉症、亞斯伯格症候群(Aspergers Syndrome)、雷特氏症候群(Retts Syndrome)、崩解症、注意力缺失症、攻擊性、衝動控制病症、血栓症、子癎前症、充血性心力衰竭、心跳停止、弗里德賴希氏失調症(Friedreich's ataxia)、脊髓小腦性失調症、脊髓病、神經根病變、全身性紅斑狼瘡、肉芽腫病、橄欖體-橋腦-小腦萎縮、脊髓小腦性失調症、陣發性失調症、肌纖維顫動、進展性蒼白球萎縮、進展性核上性麻痹及痙攣、創傷性腦損傷、腦水腫(cerebral oedema)、水腦損傷、脊髓損傷、神經性厭食症、暴食症、普威二氏症候群(Prader-Willi Syndrome)、肥胖症、視神經炎、白內障、視網膜出血、缺血性視網膜病、色素性視網膜炎、急性及慢性青光眼、黃斑點退化、視網膜動脈閉塞、舞蹈病、杭丁頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)、腦水腫(cerebral edema)、直腸炎、疱疹後神經痛、急性疼 痛、熱敏感性、類肉瘤病、腸躁症候群、妥瑞氏症症候群(Tourette syndrome)、勒-奈二氏症候群(Lesch-Nyhan Syndrome)、布魯格達氏症候群(Brugado syndrome)、利德爾症候群(Liddle syndrome)、克隆氏病、多發性硬化及與多發性硬化(MS)相關之疼痛、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、瀰漫性硬化、糖尿病性神經病變、周圍神經病變、夏馬杜三氏症候群(charcot marie tooth syndrome)、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、軟骨鈣化症、動脈粥樣硬化、陣發性肌張力障礙、肌無力症候群、肌強直、肌強直性營養不良、肌肉萎縮症、惡性發熱、囊性纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解、精神殘障、甲狀腺機能減退症、雙極性抑鬱症、焦慮症、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、直腸痛、癌症、癲癇、部分及全身強直性癲癇發作、熱性癲癇發作、失神型癲癇(癲癇小發作)、肌陣攣發作、強直性癲癇發作、陣攣發作、雷葛氏症候群(Lennox Gastaut)、韋氏症候群(West Syndome)(嬰兒痙攣)、多重耐藥性發作、發作預防(抗癲癇)、家族性地中海發熱症候群、痛風、不寧腿症候群、心律不整、纖維肌痛、由中風或神經創傷引起之缺血狀況下之神經保護、頻脈性心律不整、心房震顫及心室震顫及全身或局部麻木。
如本文所用術語「疼痛」係指所有類別之疼痛且被公認為包括(但不限於)神經性疼痛、發炎性疼痛、傷害感受性疼痛、特發性疼痛、神經性疼痛、口面部疼痛、燒傷疼痛、口腔灼痛症候群、軀體性疼痛、內臟疼痛、肌筋膜疼痛、牙痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、創傷疼痛、手術疼痛、手術後疼痛、分娩疼痛、陣痛、慢性區域性疼痛症候群(CRPS)、反射性交感神經失養症、臂叢神經撕除、神經性膀胱障礙、急性疼痛(例如，肌肉骨骼及手術後疼痛)、慢性疼痛、持續性疼痛、周圍介導之疼痛、中樞介導之疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、家族性偏癱性偏頭痛、與頭部疼痛相關之病況、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、周圍神經損傷、中風後之疼痛、丘腦損傷、神經根病變、HIV疼痛、疱疹後疼 痛、非心源性胸痛、腸躁症候群及與腸病症及消化不良相關之疼痛及其組合。
此外，鈉通道阻斷劑具有除疼痛以外之臨床用途。因此，本發明亦係關於用於治療諸如癌症及瘙癢症(瘙癢)等疾病或病況之化合物、醫藥組合物及該等化合物及醫藥組合物之使用方法。
通常稱為瘙癢之瘙癢症係常見皮膚病況。儘管瘙癢症之確切病因複雜且不完全為人理解，但長期以來存在證據表明瘙癢涉及感覺神經元、尤其C纖維，類似於介導疼痛之彼等(Schmelz,M.等人，J.Neurosci.(1997),17：8003-8)。具體而言，據信鈉流經電壓閘控型鈉通道對於瘙癢感覺自皮膚之傳播係必需的。瘙癢衝動之傳輸產生引發抓撓的期望或反射之令人不悅的感覺。
已知引發瘙癢之多種病因及電子通路。在人類中，瘙癢症可由組織胺或PAR-2激動劑(諸如黎豆因，mucunain)引發，其活化C纖維之不同群體(Namer,B.等人，J.Neurophysiol.(2008),100：2062-9)。已知多種神經營養性肽在動物模型中介導瘙癢(Wang,H.,及Yosipovitch,G.,International Journal of Dermatology(2010),49：1-11)。瘙癢亦可由類阿片類藥物引發，此為藥理學不同於疼痛反應之證據。
在瘙癢與疼痛反應之間存在複雜的相互作用，其部分地由來自皮膚之重疊感覺輸入引起(Ikoma,A.等人，Arch.Dermatol.(2003),139：1475-8)且亦由疼痛及瘙癢症二者之不同病因引起。疼痛反應可藉由增強中樞敏化或引起疼痛抓傷之抑制而加劇瘙癢。特別嚴重之慢性瘙癢形式在不存在疼痛反應時發生，如疱疹後瘙癢之情形(Oaklander,A.L.等人，pain(2002),96：9-12)。
本發明之化合物亦可用於治療瘙癢症。利用電壓閘控型鈉通道(尤其NaV1.7)之抑制劑治療瘙癢之原理如下：感覺到嘌呤刺激物之C纖維中電活動性之傳播需要鈉進入穿過電壓閘控型鈉通道。
NaV1.7在人類皮膚中之C纖維及角化細胞中表現(Zhao,P.等人，Pain(2008),139：90-105)。
引起肢端紅痛症之NaV1.7之功能獲得型突變(L858F)亦引起慢性瘙癢(Li,Y.等人，Clinical and Experimental Dermatology(2009),34：e313-e4)。
慢性瘙癢可利用藉由鈉通道阻斷劑(諸如局部麻醉劑利多卡因(lidocaine))治療來緩解(Oaklander,A.L.等人，Pain(2002),96：9-12；Villamil,A.G.等人，The American Journal of Medicine(2005),118：1160-3)。在該等報導中，利多卡因在靜脈內或局部(Lidoderm貼片)投與時有效。利多卡因在全身投與時達成之血漿濃度下可具有多重活性，但在局部投與時，血漿濃度僅為約1μM(藥物評價及研究中心(Center for Drug Evaluation and Research)NDA 20-612)。在該等濃度下，利多卡因對鈉通道阻斷具有選擇性且抑制C纖維中之自發電活動性及動物模型中之疼痛反應(Xiao,W.H.及Bennett,G.J..Pain(2008),137：218-28)。瘙癢或皮膚刺激之類型包括(但不限於)：牛皮癬瘙癢症、由血液透析所致之瘙癢、水因性瘙癢症及由皮膚病症引起之瘙癢(例如，接觸型皮膚炎)、全身性病症、神經病變、心理性因素或其混合物；由過敏反應、昆蟲咬傷、過敏症(例如，乾燥皮膚、痤瘡、濕疹、牛皮癬)、發炎性病況或損傷引起之瘙癢；與外陰前庭炎相關之瘙癢；及由投與另一治療劑(舉例而言，諸如抗生素、抗病毒劑及抗組織胺)所致之皮膚刺激或發炎性效應。
本發明之化合物亦可用於治療哺乳動物(較佳人類)之某些癌症，諸如激素敏感性癌症，諸如前列腺癌(腺癌)、乳癌、卵巢癌、睪丸癌及甲狀腺贅瘤。已證實電壓閘控型鈉通道在前列腺癌及乳癌細胞中表現。新生NaV1.5之上調作為人類乳癌轉移過程之組成部分出現且可用作轉移表型及治療靶標二者之新穎 標記(Clin.Cancer Res.(2005)，八月1日；11(15)：5381-9)。電壓閘控型鈉通道α-次單元(特別地NaV1.7)之功能表現與活體外前列腺癌(CaP)中之強轉移潛力相關。使用鈉通道α次單元特異性抗體之電壓閘控型鈉通道α-次單元免疫染色在前列腺組織中明顯，且在CaP患者中相對於非CaP患者顯著較強(Prostate Cancer Prostatic Dis,2005；8(3)：266-73)。亦參見Diss,J.K.J.等人，Mol.Cell.Neurosci.(2008),37：537-547及Kis-Toth,K.等人，The Journal of Immunology(2011),187：1273-1280。
鑒於上文，在一實施例中，本發明提供治療哺乳動物之鈉通道介導之疾病(尤其疼痛)或保護哺乳動物免於罹患該疾病之方法，其包括向哺乳動物(尤其人類)投與治療有效量之本發明化合物或包含治療有效量之本發明化合物之醫藥組合物，其中該化合物調節一或多種電壓依賴性鈉通道之活性。
本發明之另一實施例係治療哺乳動物(較佳人類)之疾病或病況之方法，其中該疾病或病況選自由以下各項組成之群：疼痛、抑鬱症、心血管疾病、呼吸疾病及精神疾病及其組合，且其中該方法包括向哺乳動物投與治療有效量之如上文所述之本發明化合物之實施例(呈其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥形式)，或包含治療有效量之如上文所述之本發明化合物(呈其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥形式)及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
此實施例之一實施例係其中疾病或病況選自由以下各項組成之群：急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、創傷疼痛、手術疼痛、手術後疼痛、分娩疼痛、陣痛、神經性膀胱障礙、潰瘍性結腸炎、持續性疼痛、周圍介導之疼痛、中樞介導之疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、周圍神經損傷及其組合。
此實施例之另一實施例係其中疾病或病況選自由以下各項組成之群：與HIV相關之疼痛、HIV治療誘導之神經病變、三叉神經痛、疱疹後神經痛、急性疼痛、熱敏感性、結節病、腸躁症候群、克隆氏病、與多發性硬化(MS)相關之疼痛、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、糖尿病性神經病變、周圍神經病變、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、陣發性肌張力障礙、肌無力症候群、肌強直、惡性發熱、囊性纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解、甲狀腺機能減退症、雙極性抑鬱症、焦慮症、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌症、癲癇、部分及全身強直性癲癇發作、不寧腿症候群、心律不整、纖維肌痛、由中風或神經創傷引起之缺血狀況下之神經保護、頻脈性心律不整、心房震顫及心室震顫。
本發明之另一實施例係治療而非預防哺乳動物之疼痛之方法，其中該方法包括向該哺乳動物投與治療有效量之如上文所述本發明化合物(呈其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥形式)或包含治療有效量之如上文所述本發明化合物(呈其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥形式)及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
此實施例之一實施例係方法，其中疼痛選自由以下各項組成之群：神經性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、創傷疼痛、手術疼痛、手術後疼痛、分娩疼痛、陣痛、牙痛、慢性疼痛、持續性疼痛、周圍介導之疼痛、中樞介導之疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、周圍神經損傷、三叉神經痛、疱疹後神經痛、急性疼痛、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、家族性直腸痛或纖維肌痛及其組合。
此實施例之另一實施例係方法，其中疼痛與選自以下各項之疾病或病況相關：HIV、HIV治療誘導之神經病變、熱敏感性、結節病、腸躁症候群、 克隆氏病、多發性硬化、肌萎縮性脊髓側索硬化症、糖尿病性神經病變、周圍神經病變、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、陣發性肌張力障礙、肌無力症候群、肌強直、惡性發熱、囊性纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解、甲狀腺機能減退症、雙極性抑鬱症、焦慮症、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、神經性膀胱障礙、潰瘍性結腸炎、癌症、癲癇、部分及全身強直性癲癇發作、不寧腿症候群、心律不整、由中風或神經創傷引起之缺血狀況、頻脈性心律不整、心房震顫及心室震顫。
本發明之另一實施例係藉由抑制哺乳動物中穿過電壓依賴性鈉通道之離子流量治療哺乳動物(較佳人類)之疼痛之方法，其中該方法包括向哺乳動物投與治療有效量之如上文所述本發明化合物之實施例(呈其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥形式)或包含治療有效量之如上文所述本發明化合物(呈其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥形式)及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
本發明之另一實施例係治療哺乳動物(較佳人類)之瘙癢症之方法，其中該方法包括向哺乳動物投與治療有效量之如上文所述本發明化合物之實施例(呈其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥形式)或包含治療有效量之如上文所述本發明化合物(呈其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥形式)及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
本發明之另一實施例係治療哺乳動物(較佳人類)之癌症之方法，其中該方法包括向哺乳動物投與治療有效量之如上文所述本發明化合物之實施例(呈其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥形式)或包含治療有效量之如上文所述本發明化合物(呈其立體 異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥形式)及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
本發明之另一實施例係減少哺乳動物細胞中穿過電壓依賴性鈉通道之離子流量之方法，其中該方法包括使細胞與如上文所述本發明化合物之實施例(呈其立體異構物、鏡像異構物或互變異構物或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥形式)接觸。
本發明之另一實施例係在哺乳動物中相對於第二電壓閘控型鈉通道選擇性抑制第一電壓閘控型鈉通道之方法，其中該方法包括向哺乳動物投與抑制量之式(I)化合物或式(I)化合物之實施例。
本發明之另一實施例係在哺乳動物或哺乳動物細胞中與NaV1.5相比選擇性抑制NaV1.7之方法，其中該方法包括向哺乳動物投與抑制量之式(I)化合物或其實施例。
對於關於治療哺乳動物之疾病及病況之所述上文實施例中之每一者，本發明亦相關地涵蓋用作治療此等疾病及病況之藥劑之式I化合物或其實施例。
對於關於治療哺乳動物之疾病及病況之所述上文實施例中之每一者，本發明亦相關地涵蓋式I化合物或其實施例用於製造用以治療此等疾病及病況之藥劑之用途。
本發明之另一實施例係使用式(I)化合物在活體外或活體內分析中作為標準或對照來測定測試化合物調節電壓依賴性鈉通道之效能之方法。
在本發明之另一實施例中，式(I)化合物藉由使其中一或多個原子經具有不同原子質量或質量數之原子置換來經同位素標記。將此等經同位素標記(亦即，經放射標記)之式(I)化合物視為在本發明之範圍內。可納入式(I)化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，分別諸 如(但不限於)2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I及125I。該等經同位素標記之化合物將可用於藉由表徵(例如)鈉通道上之作用位點或模式或與鈉通道(特別地NaV1.7)上藥理學上重要之作用位點之結合親和力來輔助測定或量測化合物之有效性。某些經同位素標記之式(I)化合物(例如納入放射性同位素之彼等)可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)鑒於其易於納入且檢測方式現成而尤其可用於此目的。
經較重同位素(諸如氘，亦即2H)取代可因具有更強代謝穩定性而提供某些治療優勢，例如，或活體內半衰期增加或劑量需求減少，且因此可在一些情況下較佳。
經正電子發射同位素(諸如11C、18F、15O及13N)取代可在正電子發射斷層掃描(PET)研究中用於檢查受質受體佔據情況。經同位素標記之式(I)化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習用技術來製備，或藉由與闡述於下文所述實例中之彼等類似之製程使用適當經同位素標記之試劑替代先前採用之未標記試劑來製備。
測試化合物
本發明化合物介導(尤其抑制)鈉通道離子流量之評價可使用下文所述分析來測定。或者，可在行業標準動物模型中建立化合物治療人類病況及疾病之評價，用於證實化合物治療疼痛之效能。已開發人類神經性疼痛病況之動物模型，其經持續時間段產生可再現之感覺缺陷(異常性疼痛、痛覺過敏及自發疼痛)，此可藉由感覺測試評估。藉由確立所存在機械、化學及溫度誘導之異常性疼痛及痛覺過敏之程度，可將在人類中觀察到之若干病理生理學病況模型化，從而容許評估藥物療法。
在周圍神經損傷之大鼠模型中，受損神經中之異位活性對應於疼痛 之行為跡象。在該等模型中，靜脈內施加鈉通道阻斷劑及局部麻醉劑利多卡因可在不影響一般行為及運動功能之濃度下，阻抑異位活性並逆轉觸覺異常性疼痛(Mao,J.及Chen,L.L，Pain(2000),87：7-17)。異速放大在該等大鼠模型中有效之劑量轉化為類似於在人類中顯示為有效之彼等之劑量(Tanelian,D.L.及Brose,W.G.,Anesthesiology(1991),74(5)：949-951)。此外，Lidoderm®(以皮膚貼片形式施加之利多卡因)目前係經FDA批准之用於疱疹後神經痛之治療(Devers,A.及Glaler,B.S.,Clin.J.Pain(2000),16(3)：205-8)。
本發明容易地提供鑑別可用作治療劑之鈉通道調節劑之多種不同方式。鑑別鈉通道之調節劑可使用多種活體外及活體內分析來評價，例如量測電流、量測膜電位、量測離子流量(例如，鈉或胍鎓)、量測鈉濃度、量測第二傳訊者及轉錄程度及使用(例如)電壓敏感性染料、放射性示蹤劑及膜片箝電生理學。
一個此類方案涉及篩選化學藥劑調節鈉通道之活性之能力，從而鑑別其為調節劑。
Bean等人，J.General Physiology(1983),83：613-642及Leuwer,M.等人，Br.J.Pharmacol(2004),141(1)：47-54中所述之典型分析使用膜片箝技術來研究通道之行為。此等技術為熟習此項技術者所熟知，且可使用當前技術發展為低或中等通量分析，以評估化合物調節鈉通道行為之能力。
測試化合物之通量係選擇欲使用篩選分析之重要考慮因素。在一些策略中，倘若欲測試成千上萬之化合物，則不期望使用低通量方式。然而，在其他情形下，低通量鑑別有限數目之化合物間之重要差異係令人滿意的。通常將需要將分析類型組合以鑑別特定的鈉通道調節化合物。
使用膜片箝技術之電生理學分析經接受為詳細表徵鈉通道化合物相互作用之黃金標準，且如Bean等人，op.cit.及Leuwer,M.等人，op.cit中所述。存在手動低通量篩選(LTS)方法，其可每天比較2-10種化合物；最近開發之系統， 其用於以每天20-50個貼片(亦即化合物)進行自動中等通量篩選(MTS)；及來自Molecular Devices Corporation(Sunnyvale,CA)之技術，其允許以每天1000-3000個貼片(即化合物)進行自動高通量篩選(HTS)。
一種自動膜片箝系統利用平面電極技術來加速藥物發現之速率。平面電極能夠達成高電阻、細胞附著之密封、隨後穩定低噪音之全細胞記錄，其與習用記錄相當。適宜儀器係PatchXpress 7000A(Axon Instruments Inc,Union City,CA)。對多種細胞系及培養技術(包括黏附細胞以及在懸浮液中自發生長之細胞)之密封成功率及穩定性分級。穩定表現高含量相關鈉離子通道之無限增殖化細胞(例如HEK及CHO)可適應高密度懸浮培養物。
可選擇其他分析，其容許研究者鑑別阻斷通道之特定狀態(諸如開放狀態、關閉狀態或靜止狀態)或阻斷自開放轉變為關閉、關閉轉變為靜止或靜止轉變為開放之化合物。熟習此項技術者通常熟習此等分析。
亦可獲得結合分析。設計包括基於傳統放射性過濾器之結合分析或可自Evotec OAI公司集團(Hamburg,Germany)購得之基於共焦之螢光系統，該二者係HTS。
亦可使用放射性流量分析。在此分析中，利用藜蘆定鹼或烏頭鹼刺激通道開放且利用毒素使其保持穩定的開放狀態，並按照通道阻斷劑阻止離子流入之能力對其加以鑑別。分析可使用放射性22[Na]及14[C]胍鎓離子作為示蹤劑。活細胞中之FlashPlate & Cytostar-T板避免分離步驟且適用於HTS。閃爍板技術亦已使此方法進展至HTS適宜性。由於分析之功能態樣，資訊內容相當好。
然而另一格式使用自Molecular Dynamics(Amersham Biosciences,Piscataway,NJ之部門)購得之FLIPR系統膜電位套組(HTS)量測膜電位之再分佈。此方法受限於緩慢的膜電位改變。化合物之螢光背景可產生一些問題。測試化合物亦可直接影響細胞膜之流動性並導致細胞內染料濃度之增加。仍然，由於 分析之功能態樣，資訊內容相當好。
鈉染料可用於量測鈉離子流經通道之速率或量。此類型之分析提供關於電位通道阻斷劑之極高資訊內容。該分析係功能性的且將直接量測Na+流入。CoroNa Red、SBFI及/或鈉綠(Molecular Probes,Inc.Eugene OR)可用於量測Na流入；該等全部皆係Na反應性染料。可將其與FLIPR儀器組合使用。該等染料在篩選中之使用先前未曾在文獻中闡述。鈣染料在此格式中亦可具有電位。
在另一分析中，使用基於FRET之電壓感測器來量測測試化合物直接阻斷Na流入之能力。市售HTS系統包括VIPRTM II FRET系統(Life Technologies或Aurora Biosciences Corporation,San Diego,CA,Vertex Pharmaceuticals,Inc.之部門)，其可與亦自Aurora Biosciences購得之FRET染料結合使用。此分析量測對電壓變化之次秒回應。不需要通道功能之調節劑。分析量測去極化及超極化並提供比例量測輸出用於量化。此分析之稍廉價之MTS版本採用FLEXstationTM(Molecular Devices Corporation)結合來自Aurora Biosciences之FRET染料。熟習此項技術者亦容易知曉並獲得測試本文所揭示化合物之其他方法。
然後在多個活體內模型中測試如此鑑別之調節劑以確定其是否緩解疼痛，尤其慢性疼痛或其他病況(諸如癌症及瘙癢症(瘙癢))且具有最少不良事件。下文在生物分析部分中所述之分析可用於評價本發明化合物之生物活性。
通常，本發明化合物之效能係由其IC50值(「抑制濃度-50%」)表示，其係經特定時間段達成靶向鈉通道活性之50%抑制所需化合物之量之量度。舉例而言，本發明之代表性化合物在本文所述之膜片電壓箝NaV1.7電生理學分析中已展現在小於100奈莫耳濃度至小於10微莫耳濃度範圍內之IC50。
在本發明之另一態樣中，出於比較目的可在活體外或活體內研究中 使用本發明之化合物作為實例性藥劑，以發現亦可用於治療本文所揭示之各種疾病或保護免患此等疾病之其他化合物。
本發明之另一態樣係關於抑制生物試樣或哺乳動物(較佳人類)中之NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9活性(較佳NaV1.7活性)，該方法包括向哺乳動物(較佳人類)投與式(I)化合物或包含式(I)化合物之醫藥組合物或使該生物試樣與其接觸。如本文所用術語「生物試樣」包括(但不限於)細胞培養物或其萃取物；自哺乳動物獲得之生檢材料或其萃取物；及血液、唾液、尿、糞便、精液、眼淚或其他體液或其萃取物。
抑制生物試樣中之NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9活性可用於熟習此項技術者已知之多種目的。此等目的之實例包括(但不限於)研究生物及病理學現象中之鈉離子通道；及比較評估新鈉離子通道抑制劑。
本發明之化合物(或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)及/或包含醫藥學上可接受之賦形劑及一或多種本發明化合物之本文所述醫藥組合物可用於製備用於治療哺乳動物之鈉通道介導之疾病或病況之藥劑。
組合療法
在鈉通道介導之疾病及病況之治療中，可有用地將本發明之化合物與一或多種本發明之其他化合物或一或多種其他治療劑或其任何組合組合。舉例而言，本發明之化合物可與包括(但不限於)以下各項之其他治療劑組合同時、依序或分開投與：阿片類藥物止痛劑，例如嗎啡(morphine)、海洛因(heroin)、古柯鹼、氧化嗎啡(oxymorphine)、左啡諾(levorphanol)、左洛啡烷(levallorphan)、羥考酮(oxycodone)、可待因(codeine)、二氫可待因、丙氧芬(propoxyphene)、納美芬(nalmefene)、芬 太尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、美利皮定(meripidine)、美沙酮(methadone)、烯丙嗎啡(nalorphine)、納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、丁基原啡因(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、納布啡(nalbuphine)及噴他佐辛(pentazocine)；非阿片類藥物止痛劑，例如，乙醯美尼芬(acetomeniphen)、柳酸鹽(例如，阿斯匹林(aspirin))；非類固醇抗發炎藥物(NSAID)，例如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、塞來考昔(celecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬、氟苯沙酸(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬、吲哚美辛(indomethacin)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛西卡(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)、奧沙拉秦(olsalazine)、奧沙普秦(oxaprozin)、苯丁吡唑酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、磺胺塞拉金(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、妥美汀(tolmetin)及佐美酸(zomepirac)；抗痙攣劑，例如卡巴馬平(carbamazepine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、樂命達錠(lamotrigine)、丙戊酸鹽、托吡酯(topiramate)、加巴噴丁(gabapentin)及普瑞巴林(pregabalin)；抗抑鬱劑，諸如三環抗抑鬱劑，例如阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、伊米帕明(imipramine)及去甲替林(nortriptyline)；COX-2選擇性抑制劑，例如，塞來考昔、羅非考昔(rofecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、地拉考昔(deracoxib)、依託考昔(etoricoxib)及羅美考昔(lumiracoxib)； α-腎上腺素劑，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦洛新(tamsulosin)、可樂定(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、右美托咪定(dexmedetomidine)、莫達非尼(modafinil)及4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷磺醯胺基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；巴比妥酸鹽(barbiturate)鎮靜劑，例如異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、甲苯巴比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥(talbutal)、硫阿米妥(thiamylal)及硫噴妥(thiopental)；速激肽(NK)拮抗劑，具體而言NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如(αR,9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)苄基)]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮芳辛并[2,1-g][1,7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]-甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞吡坦(aprepitant)、蘭奈吡坦(lanepitant)、達吡坦(dapitant)或3-[[2-甲氧基5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基胺基]-2-苯基六氫吡啶(2S,3S)；煤焦油止痛劑，具體而言對乙醯胺基酚(paracetamol)；血清素再吸收抑制劑，例如帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、諾氟西汀(norfluoxetine)(氟西汀(fluoxetine)去甲基代謝物)、代謝物去甲舍曲林(metabolite demethylsertraline)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀、西酞普蘭(citalopram)、西酞普蘭代謝物去甲基西酞普蘭、依他普侖(escitalopram)、d,l-芬氟拉明(d,l-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、伊福西汀(ifoxetine)、氰基度硫平(cyanodothiepin)、利托西汀(litoxetine)、達泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、西文氯胺(cericlamine)、曲唑酮(trazodone)及氟西汀；去甲腎上腺素(正腎上腺素)再吸收抑制劑，例如馬普替林(maprotiline)、洛非帕 明(lofepramine)、米氮平(mirtazapine)、羥丙替林(oxaprotiline)、非唑拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、安非他酮(buproprion)、安非他酮代謝物羥基安非他酮、諾米芬辛(nomifensine)及維洛沙秦(viloxazine(Vivalan®))，尤其選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑，諸如瑞波西汀(reboxetine)，具體而言(S,S)-瑞波西汀及文拉法辛(venlafaxine)度洛西汀(duloxetine)神經安定劑鎮靜劑/抗焦慮劑；雙重血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑，諸如文拉法辛、文拉法辛代謝物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代謝物去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普侖(milnacipran)及伊米帕明；乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊(donepezil)；5-HT3拮抗劑，諸如昂丹司瓊(ondansetron)；代謝型麩胺酸受體(mGluR)拮抗劑；局部麻醉劑，諸如美西律(mexiletine)及利多卡因；皮質類固醇，諸如地塞米松(dexamethasone)；抗心律失常劑，例如美西律及苯妥英(phenytoin)；毒蕈鹼拮抗劑，例如托特羅定(tolterodine)、丙哌維林(propiverine)、曲司氯銨(tropsium chloride)、達非那新(darifenacin)、索利那新(solifenacin)、替米維林(temiverine)及異丙托銨(ipratropium)；大麻素；類香草素(vanilloid)受體激動劑(例如，樹脂毒素(resiniferatoxin))或拮抗劑(例如，辣椒平(capsazepine))；鎮靜劑，例如格魯米特(glutethimide)、甲丙氨酯(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)及氯醛比林(dichloralphenazone)；抗焦慮劑，諸如苯并二氮呯類(benzodiazepines)， 抗抑鬱劑，諸如米氮平，局部藥劑(例如，利多卡因、辣椒素(capsacin)及樹脂毒素)；肌肉鬆弛劑，諸如苯并二氮呯、巴氯芬(baclofen)、肌安寧(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、環苯紮林(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)及鄰甲苯海拉明(orphenadrine)；抗組織胺或H1拮抗劑；NMDA受體拮抗劑；5-HT受體激動劑/拮抗劑；PDEV抑制劑；Tramadol®；膽鹼(菸鹼)止痛劑；α-2-δ配體；前列腺素E2亞型拮抗劑；白三烯B4拮抗劑；5-脂氧合酶抑制劑；及5-HT3拮抗劑。
可使用此等組合治療及/或預防之鈉通道介導之疾病及病況包括(但不限於)：疼痛(中樞及周圍介導、急性、慢性、神經性)以及與疼痛相關之其他疾病及其他中樞神經病症：諸如癲癇、焦慮症、抑鬱症及躁鬱症；或心血管病症，諸如心律不整、心房震顫及心室震顫；神經肌肉病症，諸如不寧腿症候群及肌肉麻痹或破傷風；抗中風、神經創傷及多發性硬化之神經保護；及通道病變，諸如肢端紅痛症及家族性直腸痛症候群。
如本文所用「組合」係指一或多種本發明之化合物與一或多種本發明其他化合物或一或多種其他治療劑之任何混合物或排列。除非上下文另外明 確說明，否則「組合」可包括同時或依序遞送本發明之化合物與一或多種治療劑。除非上下文另外明確說明，否則「組合」可包括本發明化合物與另一治療劑之劑型。除非上下文另外明確說明，否則「組合」可包括本發明化合物與另一治療劑之投與途徑。除非上下文另外明確說明，否則「組合」可包括本發明化合物與另一治療劑之調配物。劑型、投與途徑及醫藥組合物包括(但不限於)本文所述之彼等。
藉由參照下列實例來更全面地理解本發明。然而，不應將其解釋為對本發明範圍加以限制。
實例
該等實例用於向熟習此項技術者提供指導以製備並使用本發明之化合物、組合物及方法。儘管闡述本發明之特定實施例，但熟習此項技術者將瞭解可在不偏離本發明之精神及範圍之情形下作出各種改變及修改。
所述實例中之化學反應可容易地適於製備多種本發明之其他化合物，且認為製備本發明化合物之替代方法在本發明之範圍內。舉例而言，本發明未例示化合物之合成可藉由熟習此項技術者明瞭之修改成功地實施，例如藉由利用除所述彼等以外之業內已知之其他適宜試劑適當保護干擾基團，及/或藉由對反應條件作出常規修改。
除非另有指示，否則在下述實例中，所有溫度皆以攝氏度闡述。市售試劑係自諸如Aldrich Chemical Company,Lancaster,TCI或Maybridge之供應商購得，且除非另外指示，否則不經進一步純化即使用。下文所述之反應通常係在氮或氬之正壓下或在無水溶劑中用乾燥管(除非另有說明)進行，且反應燒瓶通常配備有橡膠隔膜用於經由注射器引入基質及試劑。玻璃器皿經烘箱乾燥及/或熱乾燥。1H NMR光譜係在氘化CDCl3、d6-DMSO、CH3OD或d6-丙酮溶劑溶液(以ppm報告)中使用三甲基矽烷(TMS)或殘餘未氘化溶劑峰作為參考標準獲得。 在報告峰多樣性時使用以下簡寫：s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(加寬峰)、dd(雙重雙重峰)、dt(三重峰之雙重峰)。偶合常數當給出時係以赫茲(Hz，Hertz)報告。
用於闡述試劑、反應條件或設備之所有縮寫皆意欲與「標準簡寫及字首語之列表」中所陳述之定義一致。本發明離散化合物之化學名稱係使用ChemDraw命名程式之結構命名特徵獲得。
LCMS分析方法
使用三種不同LC/MS條件分析最終化合物，其中UV檢測器在214nm及254nm下監測且以ESI+離子化模式質譜掃描110-800amu。
LC/MS方法A：(8.0min LC-MS運行)：XBridge C18管柱(4.6×50mm,3.5μm,40℃)；移動相：A=於水中之10mM碳酸氫銨，B=乙腈；梯度：0.0-8.0min,5%-95% B；流速=1.2mL/min。
LC/MS方法B：(8.0minLC-MS運行)：XBridge C18管柱(4.6×50mm,3.5μm,40℃)；移動相：A=0.1%於水中之氨，B=乙腈；梯度：0.0-8.0min,5%-95% B；流速=1.2mL/min。
LC/MS方法C：(8.0min LC-MS運行)：XBridge C18管柱(4.6×50mm,3.5μm,40℃)；移動相：A=0.1%於中之TFA，B=乙腈；梯度：0.0-8.0min,5%-95% B；流速=1.2mL/min。
LC/MS方法D：Agilent SB C18,2.1×30mm,1.8μm；移動相：A水(0.05% TFA)，B CH3CN(0.05% TFA)；梯度：3% B(0.3min)，隨後3-95% B(6.5min)，95% B(1.5min)；流速：0.4mL/min；烘箱溫度25℃。
LC/MS方法E：Acquity BEH C18,2.1×50mm,1.8μm；移動相：A水(0.1% FA),B CH3CN(0.1% FA)；梯度：3%B(0.4min)，隨後3-95% B(7.5min)，95% B(0.5min)；流速：0.5mL/min；烘箱溫度25℃。
縮寫
實例1：
(S)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
步驟1： (R,Z)-2-甲基-N-(1-(吡啶-2-基)伸乙基)丙烷-2-亞磺醯胺
在氮氣氛下，向(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(105g,0.86mol)及1-(吡啶-2-基)乙酮(95g,0.78mol)於DCM(1.5L)中之混合物緩慢添加乙醇鈦(IV)(322mL,1.57mol)。將反應混合物加熱至40℃，保持16h。冷卻至室溫後，飽和添加NaHCO3水溶液(350mL)並藉助短無水Na2SO4墊過濾，用DCM(3L)洗滌。在真空中濃縮有機層。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=5：1)純化粗殘餘物，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(85g,48%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(d,J=4.4Hz,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.81-7.73(m,1H),7.43-7.33(m,1H),2.88(s,3H),1.34(s,9H)。
步驟2：(S,Z)-5-(((R)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-5-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)戊酸乙酯
在-78℃下，向(R,Z)-2-甲基-N-(1-(吡啶-2-基)伸乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(85g,0.38mol)於無水THF(850mL)中之溶液添加異丙基胺基鋰(2.0M,199mL,0.40mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌2h，添加於無水THF(100mL)中之4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯(67g,0.40mol)。經30min時段使反應混合物升溫至0℃並在0℃下攪拌3h。用飽和氯化銨水溶液(500mL)淬滅反應，用EtOAc(1L×2)萃取，用鹽水(500mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=5：1)純化粗殘餘物，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(47g,32%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(d,J=4.8Hz,1H),8.00(s,1H), 7.81-7.74(m,1H),7.43-7.35(m,1H),4.09-3.92(m,3H),3.64-3.46(m,2H),2.68(d,J=6.0Hz,2H),1.36(s,9H),1.17(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟3：(S)-5-側氧基-5-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)戊酸乙酯
向(S,Z)-5-(((R)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-5-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)戊酸乙酯(47g,0.12mol)於EtOH(400mL)中之溶液添加HCl水溶液(4.0M,150mL,0.60mol)。將反應混合物在40℃下攪拌3h。冷卻至室溫後，添加EtOAc(1L)，用飽和Na2CO3水溶液(500mL×2)、鹽水(500mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=10：1)純化粗殘餘物，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(31g,89%)。LCMS M/Z(M+H)290。
步驟4：(3R)-1-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)戊烷-1,5-二醇
在氮氣氛下，向0℃之氫化鋁鋰(10g,0.27mol)於無水THF(450mL)中之溶液中逐滴添加於無水THF(50mL)中之(S)-5-側氧基-5-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)戊酸乙酯(26.3g,90.9mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌1h。用水(11mL)及15%NaOH水溶液(11mL)淬滅反應，經無水MgSO4乾燥，過濾。在真空中濃縮濾液，以得到呈淺黃色油狀物之標題化合物(13g,57%)，其不需進一步純化。LCMS M/Z(M+H)250。
步驟5：(R)-5-側氧基-5-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)戊醛
在0℃下向(3R)-1-(2-吡啶基)-3-(三氟甲基)戊烷-1,5-二醇(12.0g,48.15mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(240mL)中之混合物添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)過碘烷(42.89g,101.11mmol)。將混合物在室溫下攪拌16h。將混合物用EtOAc(3L)稀釋，用飽和Na2CO3水溶液(1L×2)及水(1L×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=5：1)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(3R)-5-側氧基-5-(2-吡啶基)-3-(三氟甲基)戊醛(7.8g,66%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.79(s,1H),8.69(d,J=4.4Hz,1H),8.09-8.02(m,1H),7.91-7.83(m,1H),7.55-7.49(m,1H),3.73-3.59(m,2H),3.49-3.38(m,1H),2.88-2.79(m,1H),2.69-2.60(m,1H)。
步驟6：(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
在氮氣氛下，向(3R)-5-側氧基-5-(2-吡啶基)-3-(三氟甲基)戊醛(992mg,4.05mmol)及(S)-4-胺基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(1.2g,2.53mmol)於甲苯(40mL)中之溶液添加異丙醇鈦(IV)(1.87mL,6.32mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3h。將三乙醯氧基硼氫化鈉(8.04g,37.93mmol)添加至混合物並在室溫下再攪拌16h。添加EtOAc(100mL)並用水(50mL ×2)、鹽水(50mL)洗滌。將有機層經無水MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(DCM/EtOAc=2：1)純化粗殘餘物，以得到呈白色固體狀之標題化合物(1.5g,54%)。LCMS M/Z(M+H)688。
步驟7：(S)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
將(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((2S,4R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺(1.5g,1.35mmol)及甲酸(15mL)之混合物在室溫下攪拌1h。在真空中濃縮混合物。藉由反相層析(乙腈55-75%/0.225%甲酸於水中)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之標題化合物(427mg,59%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.57(s,1H),8.51(d,J=4.8Hz,1H),8.25-8.24(m,1H),7.82-7.76(m,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.56(d,J=10.8Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.14(d,J=6.0Hz,1H),7.00(d,J=4.0Hz,1H),4.28-4.21(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.56-3.52(m,1H),2.58-2.54(m,2H),2.44-2.32(m,1H),2.07-1.94(m,1H),1.91-1.70(m,4H),1.53-1.51(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)538。
實例2：
(S)-6-氟-4-((2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(嘧啶-4- 基)色滿-7-磺醯胺
步驟1：
2-(4-氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苄酯
在-20℃下且在氮氣氛下，向4-甲氧基吡啶(10.0g,91.63mmol)於無水THF(250mL)中之溶液緩慢添加氯甲酸苄酯(17.01mL,119mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。在-20℃下，將於THF(1.0M,146.61mL,146.61mmol)中之(4-氟苯基)溴化鎂添加至混合物，並在相同溫度下再攪拌1h。將混合物用3%氯化氫水溶液(40mL)淬滅並用甲苯(40mL)萃取。將有機層用4.5% NaHCO3水溶液(40mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將異丙醇(15mL)添加至混合物並在室溫下攪拌1h。藉由過濾分離出固體。將濾餅用異丙醇(5mL×3)洗滌並在真空中乾燥，以得到呈白色固體狀之標題化合物(14g,47%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.42-7.30(m,5H),7.27-7.22 (m,2H),7.20-7.12(m,2H),5.74(d,J=7.2Hz,1H),5.36-5.17(m,3H),3.32-3.20(m,1H),2.62(d,J=16.8Hz,1H)。LCMS M/Z(M+H)326。
步驟2：
2-(4-氟苯基)-4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸苄酯
將2-(4-氟苯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(14.0g,43.03mmol)及鋅粉(28.14g,430.33mmol)於乙酸(100mL)中之混合物在室溫下攪拌24h。將混合物過濾並用乙酸(30mL×3)洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=3：1)純化粗殘餘物，以得到呈無色油狀物之標題化合物(14g,99%)。LCMS M/Z(M+H)328。
步驟3：
(反式)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-甲酸苄酯及(順式)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-甲酸苄酯
在0℃下，向2-(4-氟苯基)-4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸苄酯(12.0g,36.66mmol)於無水THF(200mL)中之溶液添加(三氟甲基)三甲基矽烷(19.06mL,47.66mmol)及於THF中之四丁基氟化銨(1.0M,3.67mL,3.67mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16h。添加水(50mL)並用EtOAc(50mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=10：1)純 化粗殘餘物，以得到呈白色固體狀之(反式)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-甲酸苄酯 rac-5B(3.4g，在TLC上極性較小)及呈白色固體狀之(順式)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-甲酸苄酯 rac-5A(0.88g，在TLC上極性較大)。反式異構物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31-7.25(m,3H),7.22-7.16(m,2H),7.11-7.05(m,2H),7.03-6.96(m,2H),5.15-4.97(m,3H),4.33-4.25(m,1H),3.42-3.28(m,1H),2.55(s,1H),2.27-2.12(m,2H),2.06-1.99(m,1H),1.97-1.86(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)398。順式異構物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30-7.24(m,3H),7.22-7.15(m,2H),7.11-7.05(m,2H),7.03-6.95(m,2H),5.15-4.97(m,3H),4.35-4.22(m,1H),3.41-3.29(m,1H),2.57(s,1H),2.28-2.12(m,2H),2.08-1.98(m,1H),1.97-1.84(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)398。
步驟4：
(2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-甲酸苄酯及(2R,4R)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-甲酸苄酯
藉由使用對掌性SFC(Whelk-01 250mm*30mm,10μm，超臨界CO2/MeOH+DEA=70/30；70ml/min)分離(順式)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-甲酸苄酯(0.88g)，以得到呈白色固體狀之(2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-甲酸苄酯(0.37g，第一個峰)及呈白色固體狀之(2R,4R)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-甲酸苄酯(0.38g，第二個峰)。
步驟5：
(2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)六氫吡啶-4-醇
向(2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-甲酸苄酯(1.2g,3.02mmol)於EtOH(20mL)中之溶液添加20%於碳上之氫氧化鈀(1.09g)。在氫氣氛(15psi)下將混合物在室溫下攪拌1h。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮，以得到呈白色固體狀之標題化合物(700mg，粗)，其不需進一步純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37-7.35(m,2H),7.04-7.00(m,2H),4.02-3.98(m,1H),3.19-3.12(m,2H),1.90-1.65(m,4H)。
步驟6：(R)-甲烷磺酸7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)胺磺醯基)-6-氟色滿-4-基酯
在0℃下，向(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-羥基-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺(800mg,1.68mmol)及三乙胺(0.7mL,5.05mmol)於DCM(10mL)中之溶液添加於DCM(3mL)中之甲磺酸酐(586mg,3.36mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2h。將混合物用DCM(30mL)稀釋，用10%檸檬酸水溶液(20mL)、飽和NaHCO3水溶液(20mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(750mg，粗)，其不需進一步 純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.80(s,1H),8.47(d,J=6.0Hz,1H),7.54(d,J=6.0Hz,1H),7.27-7.18(m,3H),6.43-6.41(m,2H),5.75-5.73(m,1H),5.27(s,2H),4.42-4.38(m,1H),4.31-4.25(m,1H),3.79(s,3H),3.78(s,3H),3.10(s,3H),2.40-2.36(m,1H),2.35-2.18(m,1H)。
步驟7：
(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺及(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
向(2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)六氫吡啶-4-醇(190mg,0.72mmol)及(R)-甲烷磺酸7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)胺磺醯基)-6-氟色滿-4-基酯(799mg,1.44mmol)於EtOAc(4mL)中之溶液添加N,N-二異丙基乙胺(0.6mL,3.61mmol)。在氮氣氛下將混合物加熱至80℃，保持16h。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=5：1)純化殘餘物，以得到呈無色油狀物之(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺(70mg,13.5%，在TLC上極性較小)及(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺(170mg,33%，在TLC上極性較大)。LCMS M/Z(M+H)721。
步驟8：
(S)-6-氟-4-((2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
將(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((2S,4S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺(300mg,0.42mmol)及甲酸(5mL)之混合物在室溫下攪拌1h。在真空中濃縮混合物。藉由反相層析(乙腈40-70%/0.225%甲酸於水中)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之標題化合物(50mg,21%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.56(s,1H),8.25(d,J=2.0Hz,1H),7.59-7.49(m,3H),7.18-7.13(m,3H),6.99(s,1H),6.03(s,1H),4.27-4.24(m,1H),3.96-3.93(m,1H),3.82-3.79(m,1H),3.67-3.63(m,1H),2.68-2.63(m,1H),2.36-2.33(m,1H),2.03-1.94(m,1H),1.86-1.76(m,4H),1.68-1.65(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)571。
實例3：
(S)-4-((2S,4R)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-氟苯基)六氫吡啶-1-基)-6-氟-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
步驟1：
(反式)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-氟苯基)六氫吡啶-1-甲酸苄酯及(順式)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-氟苯基)六氫吡啶-1-甲酸苄酯
向2-(4-氟苯基)-4-羥基-六氫吡啶-1-甲酸苄酯(20.0g,60.72mmol)於乙腈(200mL)中之溶液添加CuI(2.32g,12.16mmol)。將混合物加熱至45℃。然後逐滴添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(21.64g,121.44mmol)達0.5h。將混合物加熱至45℃，再保持2h。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物。添加EtOAc(200mL)，用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=5：1)純化殘餘物，以得到呈無色油狀物之(反式)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-氟苯基)六氫吡啶-1-甲酸苄酯(4.3g,19%，在TLC上極性較小)及(順式)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-氟苯基)六氫吡啶-1-甲酸苄酯(6g，粗，在TLC上極性較大)。藉由反相層析(乙腈55-85%/0.225%甲酸於水中)再純化順式產物(6g，粗)，以得到呈無色油狀物之(順式)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-氟苯基)六氫吡啶-1-甲酸苄酯(3g,13%)。反式異構物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44-7.28(m,5H),7.23-7.16(m,2H),7.09-7.01(m,2H),6.45-6.03(m,1H),5.67(s,1H),5.71-5.62(m,1H),5.71-5.62(m,1H),5.22(s,2H),4.40-4.18(m,2H),2.89-2.76(m,1H),2.73-2.61(m,1H),2.04-1.92(m,2H),1.75-1.62(m,1H)。LCMSM/Z(M+H)380。順式異構物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37-7.24(m,5H),7.21-7.14(m,2H),7.03-6.95(m,2H),6.19-5.79(m,1H),5.45-5.35(m,1H),5.20-5.12(m,2H),4.66-4.59(m,1H),4.19-4.08(m,1H),3.37-3.25(m,1H),2.57-2.47(m,1H),2.22-2.13(m,1H),1.97-1.78(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)380。
步驟2：
(2R,4S)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-氟苯基)六氫吡啶-1-甲酸苄酯及(2S,4R)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-氟苯基)六氫吡啶-1-甲酸苄酯
藉由對掌性SFC(Chiralpak OJ(250mm*50mm,10μm)，超臨界CO2/IPA+0.1%NH4OH=85/15；180mL/min)分離(順式)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-氟苯基)六氫吡啶-1-甲酸苄酯(3.0g,7.91mmol)，以得到呈黃色油狀物之(2R,4S)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-氟苯基)六氫吡啶-1-甲酸苄酯(1.2g,40%，第一個峰)及(2S,4R)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-氟苯基)六氫吡啶-1-甲酸苄酯(1.3g,43%，第二個峰)。LCMS M/Z(M+H)380。
步驟3：
(2S,4R)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-氟苯基)六氫吡啶
向(2S,4R)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-氟苯基)六氫吡啶-1-甲酸苄酯(1.3g,3.43mmol)於MeOH(20mL)中之溶液添加20%於碳上之氫氧化鈀(500mg)。在氫氣氛(15psi)下將混合物在室溫下攪拌1h。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮，以得到呈白色固體狀之標題化合物(800mg,95%)。LCMS M/Z(M+H)246。
步驟4：
(S)-4-((2S,4R)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-氟苯基)六氫吡啶-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺及(R)-4-((2S,4R)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-氟苯基)六氫吡啶-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
向(2S,4R)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-氟苯基)六氫吡啶(300mg,1.23mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.01mL,6.12mmol)於乙酸乙酯(12mL)中之溶液添加(R)-甲烷磺酸7-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)胺磺醯基)-6-氟色滿-4-基酯(1.31g,2.45mmol)。在氮氣氛下將混合物加熱至80℃，保持16h。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物。藉由prep-TLC(50% EtOAc於石油醚中)純化殘餘物，以得到呈白色固體之(S)-4-((2S,4R)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-氟苯基)六氫吡啶-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺(155mg,18%，在TLC上極性較大)及(R)-4-((2S,4R)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-氟苯基)六氫吡啶-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺(160mg,19%，在TLC上極性較小)。LCMS M/Z(M+H)703。
步驟5：
(S)-4-((2S,4R)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-氟苯基)六氫吡啶-1-基)-6-氟-N-(嘧啶-4-基)色 滿-7-磺醯胺
將(S)-4-((2S,4R)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-氟苯基)六氫吡啶-1-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺(155mg,0.22mmol)及甲酸(3mL)之混合物在室溫下攪拌1h。在真空中濃縮混合物。藉由反相層析(乙腈30-60%/0.225%甲酸於水中)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之標題化合物(75mg,62%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.57(s,1H),8.31-8.20(m,1H),7.52-7.42(m,2H),7.19(d,J=10.4Hz,1H),7.15-7.06(m,3H),7.03-6.95(m,1H),6.89-6.48(m,1H),4.22-4.08(m,3H),3.90-3.75(m,2H),2.72-2.67(m,1H),2.28-2.17(m,1H),2.02-1.90(m,3H),1.83-1.73(m,1H),1.68-1.54(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)553。
實例4：
(S)-6-氟-4-((2R,4R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)六氫吡啶-1-基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
步驟1：
(2S,3R)-2-乙醯基-5-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)戊酸第三丁基酯
向(E)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙烯醛(1.27g,6.32mmol)於水(12mL)中之混合物添加(S)-2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)((三甲基矽基)氧基)甲基)吡咯啶(378mg,0.63mmol)及3-側氧基丁酸第三丁基酯(1.0g,6.32mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16h。將混合物用EtOAc(100mL)稀釋，用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(2.25g，粗)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.64-9.59(m,1H),7.56-7.38(m,4H),4.10-4.01(m,1H),3.87-3.84(m,1H),2.96-2.76(m,2H),2.06-2.04(m,3H),1.16-1.12(m,9H)。
步驟2：
(R)-5-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)己醛
將(2S,3R)-2-乙醯基-5-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)戊酸第三丁基酯(1.0g,2.79mmol)於2,2,2-三氟乙酸(5mL)及二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1h。用NaHCO3(50mL)淬滅反應，用EtOAc(50mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(720mg，粗)。
步驟3：
(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((2R,4R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)六氫吡啶-1-基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
在氮氣氛下，向(R)-5-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)己醛(327mg,1.26mmol)及(S)-4-胺基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)色滿-7-磺醯胺(400mg,0.84mmol)於甲苯(10mL)中之溶液添加異丙醇鈦(IV)(0.62mL,2.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3h。將三乙醯氧基硼氫化鈉(1.79g,8.42mmol)添加至混合物並在室溫下再攪拌16h。添加EtOAc(100mL)並用水(50mL×2)、鹽水(50mL)洗滌。將有機層經無水MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由反相層析(乙腈75-100%/0.05%氫氧化銨於水中)純化粗殘餘物，以得到呈 白色固體狀之標題化合物(50mg,8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.78(s,1H),8.44(d,J=5.6Hz,1H),7.52-7.44(m,3H),7.43-7.39(m,3H),7.30(d,J=5.2Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),6.45-6.39(m,2H),5.31(s,2H),4.52-4.45(m,1H),4.19-4.04(m,2H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),2.95-2.87(m,1H),2.78-2.58(m,3H),2.30-2.18(m,1H),2.15-2.07(m,1H),1.94-1.74(m,3H),1.53-1.41(m,1H),0.74(s,3H)。LCMS M/Z(M+H)701。
步驟4：
(S)-6-氟-4-((2R,4R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)六氫吡啶-1-基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺
將(S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-4-((2R,4R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)六氫吡啶-1-基)-N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺(50mg,0.07mmol)及甲酸(1mL)之混合物在室溫下攪拌1h。在真空中濃縮混合物。藉由反相層析(乙腈26%-56%/0.225%甲酸於水中)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之標題化合物(26mg,67%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.54(s,1H),8.25(d,J=6.0Hz,1H),7.61-7.51(m,4H),7.49-7.40(m,1H),7.17(d,J=6.0Hz,1H),6.98(d,J=6.4Hz,1H),4.46-4.38(m,1H),4.24-4.08(m,2H),2.94-2.83(m,1H),2.78-2.64(m,3H),2.15-2.01(m,2H),1.85-1.67(m,3H),1.49-1.36(m,1H),0.71(s,3H)。LCMS M/Z(M+H)551。
實例5：結合至自異源表現hNav1.7及β1次單元之細胞分離之膜之含氚化合物
含有重組表現之鈉通道之膜之製備：將冷凍之重組細胞糰粒在冰上 解凍，並用冰冷50mM Tris HCl(pH 7.4)緩衝液稀釋至4倍之細胞糰粒重量。使用機動玻璃杜恩斯勻漿器(dounce homogeniser)將細胞懸浮液在冰上均質化。將勻漿用冰冷50mM Tris HCl(pH 7.4)緩衝液進一步稀釋8.4倍且然後在4℃下以200×g離心15min。收集上清液並在4℃下以10000×g離心50min。然後將糰粒重新懸浮於含有1v/v%蛋白酶抑制劑(Calbiochem)之100mM NaCl,20mM Tris HCl,pH 7.4緩衝液中，並在冰上重新均質化。然後藉助配備有26號針之注射器處理經均質化之膜。藉由Bradford分析來測定蛋白質濃度並將膜儲存在-80℃下。
放射性配體結合研究：飽和實驗。對具有甲基之競爭性NaV1.7抑制劑實施氚化。納入三個氚代替甲基氫以生成[3H]化合物。在室溫下，在5mL硼矽酸鹽玻璃試管中實施此放射性配體之結合。藉由經18h將膜添加至於100mM NaCl,20mM Tris HCl,pH 7.4緩衝液(含有0.01w/v%牛血清白蛋白(BSA))中之增加濃度之[3H]化合物中來起始結合。在1μM未標記化合物之存在下測定非特異性結合。18h後，藉助預浸於0.5w/v%聚乙烯亞胺中之GF/C玻璃纖維過濾器過濾反應物。用含有0.25% BSA之15mL冰冷100mM NaCl,20mM Tris HCl,pH7.4緩衝液洗滌過濾器，以使結合之配體與游離配體分離。藉由液體閃爍計數量化結合至過濾器之[3H]化合物。
競爭性結合實驗：在室溫下，在96孔聚丙烯板中實施結合反應18h。在360μL中，將膜與100pM[3H]化合物及增加濃度之測試化合物一起培育。在1μM未標記化合物之存在下定義非特異性結合。轉移反應物並藉助用0.5%聚乙烯亞胺預浸之96孔玻璃纖維/C濾板過濾。用200μL含有0.25% BSA之冰冷緩衝液將過濾之反應物洗滌5次。藉由液體閃爍計數測定結合放射性。
數據分析：對於飽和實驗，自總結合減去非特異性結合以提供特異性結合，並根據每mg蛋白質結合之pmol配體重新計算該等值。構建飽和曲線 並使用單一位點配體結合模型：Beq=(Bmax*X)/(X+Kd)來計算解離常數，其中Beq係在平衡時所結合之配體之量，Bmax係最大受體密度，Kd係配體之解離常數且X係游離配體濃度。對於競爭研究，使用XLfit用4參數邏輯模型(抑制%=(A+((B-A)/(1+((x/C)^D))))確定抑制百分比並計算IC50值，其中A及B分別係最大抑制及最小抑制，C係IC50濃度且D係(希爾)斜率。
當在此抑制模型或另一代表性抑制模型中測試時，代表性化合物展現活體外NaV1.7抑制，如下表1中所述。
實例6：活體內藥物動力學實驗(大鼠中之化合物清除率)
量測某些化合物之活體內清除率(CLp)，以評估該等化合物是否可能為研發之良好候選者。將雄性大鼠以交替12小時光/暗循環在受控溫度及濕度下圈養，隨意取用食物及水。根據國際動物照護及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee)指導並與實驗室動物照護及使用指南(Guide for Laboratory Animal Care and Use)一致來實施所有活體內研究。以IV投與將化合物投與大鼠。自投與化合物後不同時間點自各動物收集之血液試樣收穫血漿。藉由質譜儀測定化合物之血漿濃度，並使用Phoenix WinNonlin用非分室化方法實施藥物動力學分析。經口投與後，藉由將每次經口投藥後獲得之自時間0至最後量測濃度之劑量正規化的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-t最後)除以藉由IV注射投藥之動物之平均劑量正規化的AUC0-t最後來測定每一動物之生體利用率百分比。
當在此模型中測試時，代表性化合物展現藥物動力學(「PK」)性質(CLp)，如下表1中所述。將在實例6之模型中展現約40mL/min/kg或以下之CLp值之化合物視為自身體低至中度地清除，此意指可將化合物合理暴露於欲治療如本文所提供疾病或病況之個體。將實例6中高於約40mL/min/kg之CLp值視為將化合物投與個體後自身體高度清除，此意指暴露可能不足以治療如本文所 提供之疾病或病況。表1化合物中之每一者皆展現良好穩定性，如由CLp值小於30mL/min/kg所證實。
表2顯示經鑑別為強效NaV1.7抑制劑之其他代表性化合物，但其在上文實例6中所述之方法中令人驚訝地展現差的藥物動力學性質(亦即CLp)。
本說明書中所提及之所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專 利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利出版物皆係全文以引用方式併入本文中。
儘管上文已闡述本發明之一些細節以幫助理解，但顯而易見可在隨附申請專利範圍之範圍內實踐某些變化及修改。因此，欲將所闡述之實施例視為說明性而非限制性，且不欲將本發明限制於本文中給出之該等細節，但可在隨附申請專利範圍之範圍及等效內容內加以修改。

Claims (12)

  1. 一種化合物，其係選自由以下組成之群：( S)-6-氟-4-((2 S,4 R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基)- N-(嘧啶-4-基)色滿(chroman)-7-磺醯胺；( S)-6-氟-4-((2 S,4 S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基)- N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；( S)-4-((2 S,4 R)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-氟苯基)六氫吡啶-1-基)-6-氟- N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；及( S)-6-氟-4-((2 R,4 R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)六氫吡啶-1-基)- N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其係：( S)-6-氟-4-((2 S,4 R)-2-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基)- N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其係：( S)-6-氟-4-((2 S,4 S)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基)- N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其係：( S)-4-((2 S,4 R)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-氟苯基)六氫吡啶-1-基)-6-氟- N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其係：( S)-6-氟-4-((2 R,4 R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)六氫吡啶-1-基)- N-(嘧啶-4-基)色滿-7-磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  7. 一種請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以藉由抑制哺乳動物中穿過電壓依賴性鈉通道之離子流量治療該哺乳動物之疼痛之藥劑。
  8. 一種請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以減少哺乳動物之細胞中穿過電壓依賴性鈉通道之離子流量之藥劑。
  9. 一種請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療哺乳動物之瘙癢之藥劑。
  10. 一種如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療選自由以下各項組成之群之疾病及病症之藥劑：疼痛、抑鬱症、心血管疾病、呼吸疾病及精神疾病或其組合。
  11. 如請求項10之用途，其中該疾病或病症係選自由以下各項組成之群：急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、發炎性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、創傷疼痛、手術疼痛、手術後疼痛、分娩疼痛、陣痛、神經性膀胱障礙、潰瘍性結腸炎、持續性疼痛、周圍介導之疼痛、中樞介導之疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、牙痛、周圍神經損傷或其組合。
  12. 如請求項10之用途，其中該疾病或病症係選自由以下各項組成之群：與HIV相關之疼痛、HIV治療誘導之神經病變、三叉神經痛、疱疹後神經痛、急性疼痛、熱敏感性、結節病、腸躁症候群、克隆氏病(Crohns disease)、與多發性硬化(MS)相關之疼痛、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、糖尿病性神經病變、周圍神經病變、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣 硬化、陣發性肌張力障礙、肌無力症候群、肌強直、惡性發熱、囊性纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解、甲狀腺機能減退症、雙極性抑鬱症、焦慮症、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌症、癲癇、部分及全身強直性癲癇發作、不寧腿症候群、心律不整、纖維肌痛、由中風或神經創傷引起之缺血狀況下之神經保護、頻脈性心律不整、心房震顫及心室震顫。
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