TW201811352A - 促進傷口癒合的局部配方 - Google Patents
促進傷口癒合的局部配方 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201811352A TW201811352A TW106123820A TW106123820A TW201811352A TW 201811352 A TW201811352 A TW 201811352A TW 106123820 A TW106123820 A TW 106123820A TW 106123820 A TW106123820 A TW 106123820A TW 201811352 A TW201811352 A TW 201811352A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- topical
- extract
- wound
- topical formulation
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/23—Apiaceae or Umbelliferae (Carrot family), e.g. dill, chervil, coriander or cumin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本發明提供了包含一活性劑的局部配方,其包含三裂鼠尾草素(salvigenin)以及可選擇地包含積雪草苷(asiaticoside)。本發明還涉及該局部配方用於促進傷口癒合之用途。
Description
相關申請案交互參照
本申請案主張於2016年7月17日申請之美國臨時申請案號62/363,284之申請日的權益,其全部內容透過引用方式併入本文。
左手香(Plectranthus amboinicus
)(以前也稱為Coleus amboinicus
Lour.、Coleus aromaticus
Benth.、Coleus aromaticus
auct.、Plectranthus aromaticus
Roxb.、Plectranthus aromaticus
Benth.,以及Plectranthus amboinicus
(Lour.) Spreng.),為一種原生於非洲南部及東部之唇形科(Lamiaceae
)(也稱為Labiatae
)多年生藥用植物。左手香也被稱為廣藿香、古巴牛至、印度琉璃苣、印度薄荷、墨西哥薄荷、墨西哥牛至、鄉間琉璃苣,以及西班牙百里香。
積雪草(Centella asiatica
)(以前也稱為Centella asiatica
Urban、Centella asiatica
(L.) Urban、Hydrocotyle asiatica
L.,以及Trisanthus cochinchinensis
Lour.)為一種原生於亞洲、非洲,以及南美洲的參棕科(Mackinlayaceae
)或繖形科(Apiaceae
)(也稱為繖型花科Umbelliferae
)的參棕亞科(Mackinlayoideae
)多年生藥用植物。積雪草也被稱為歐洲水奇蹟、科羅拉、科拉、一分子、印度一分子、沼澤一分子、一元草、印度人參、馬蹄草、崩大碗、莫爪蠟秋雪草、虎本草、藤牌草或Tono。積雪草萃取物通常包含兩種主要化合物:積雪草苷(asiaticoside)以及羥基積雪草酸(madecassic acid)。
本發明至少部分基於局部配方的優異治療效果,該局部配方包含如本文所述之左手香萃取物與積雪草萃取物的組合,其包含三裂鼠尾草素(salvigenin)及/或積雪草苷(asiaticoside),以促進在例如患有糖尿病足部潰瘍(DFU)之糖尿病患者中的傷口癒合。例如,局部配方成功地增強了糖尿病患者足部潰瘍之癒合,且其功效遠遠高於陽性對照組Aquacel®
。該局部配方的局部應用也顯示DFU患者中至少其中的活性成分(三裂鼠尾草素及/或積雪草苷)有限的全身分佈,且在患者中被發現是安全的。
因此,本文提供了一種局部配方,其包含:(i) 一活性劑,包含含量為約0.0001%至0.5% (w/w) (例如,約0.0001%至0.1%重量比)的三裂鼠尾草素(salvigenin)以及含量為約0.05%至5% (w/w) (例如,約0.05%至1%重量比)的積雪草苷(asiaticoside);(ii) 一黏度增加劑,其含量為約1.0至10% (w/w);(iii) 一軟膏基質,其含量為約5至30% (w/w);(iv) 一抗微生物防腐劑,其含量為約0.005至0.2% (w/w);以及(v) 一乳化劑,其含量為約0.5至10% (w/w)。
於一些具體實施例中,該活性劑為左手香(Plectranthus amboinicus
) (PA)萃取物、積雪草(Centella asiatica
) (CA)萃取物,或該PA與CA萃取物之組合,其係(單獨或組合地)包含三裂鼠尾草素及積雪草苷。
於一具體實施例中,該活性劑為左手香萃取物與積雪草萃取物之組合。該活性劑可為約0.1至30% (w/w),且至少包含三裂鼠尾草素與積雪草苷。於一些情況下,該局部配方可包含約0.0001%至0.5% (w/w),例如,約0.0001%至0.1% (w/w)的三裂鼠尾草素。於一些情況下,該局部配方可包含約0.0001%至0.1% (w/w)的三裂鼠尾草素與0.05%至1% (w/w)的積雪草苷。於本文所述之任何局部配方中,其中該活性劑可進一步包含薊黃素(cirsimaritin)、羥基積雪草苷(madecassoside)或其組合。
於該局部配方中,該左手香萃取物可為約0.1至5% (w/w)或約0.1至1% (w/w)。於一些具體實施例中,該左手香萃取物包含類黃酮、精油、酚類、萜類化合物,或其組合。
該左手香萃取物可透過使整個左手香或其一部分與具有極性指數低於7 (例如,小於5)的溶劑接觸而製備,以產生一溶液並將該溶液乾燥,以產生該左手香萃取物。於一特定具體實施例中,透過包含以下方法製備該左手香萃取物:(i) 使整個左手香或其一部分與一醇類(例如,乙醇)接觸以產生左手香粗萃取物;(ii) 使該粗萃取物與一非離子吸附樹脂接觸;(iii) 以具有極性指數小於7 (例如,小於5)的溶劑流洗該非離子吸附樹脂以產生一溶液;以及(iv) 乾燥該溶液以產生該左手香萃取物。
或者或另外,該積雪草萃取物可包含積雪草苷(asiaticoside)、羥基積雪草苷(madecassoside),或二者。於一些具體實施例中,該積雪草萃取物在該局部配方中為約0.1至20% (w/w)或約0.5至5% (w/w)。
於一些具體實施例中,該左手香萃取物與積雪草萃取物之間的比例為約1:10至約10:1,例如,約1:5至5:1。
該局部配方可包含約1.0至10% (w/w)的黏度增加劑。該黏度增加劑的實例包括,但不限於,鯨蠟硬脂醇、膽固醇、硬脂醇、氯化甲苯酚、白蠟、硬脂酸、鯨蠟醇,或其組合。
該局部配方可包含約5至30% (w/w)(例如,10至30%重量比)的軟膏基質。於某些情況下,該軟膏基質可為一乳霜基質。該軟膏基質的實例包括,但不限於,一種或多種礦脂化合物(例如,液體礦脂、白礦脂)。
本文所述之該局部配方中的抗微生物防腐劑可為約0.005至0.2% (w/w) (例如,0.01至0.2%重量比)。其可包含一種或多種對羥基苯甲酸酯化合物(例如,對羥基苯甲酸甲酯及/或對羥基苯甲酸丙酯)。
在該局部配方中的該乳化劑(例如,Span®
60及/或Tween®
60)可為約0.5至10% (w/w)(例如,0.5至6%重量比)。
於一些實施例中,本文所述之局部配方可包含約10至30% (w/w)的軟膏基質,約0.01至0.2% (w/w)的抗微生物防腐劑,以及約0.5至6% (w/w)的乳化劑。
本文所述之任何局部配方可以進一步可選擇地包含一種或多種溶劑,例如,丙二醇。
於一實施例中,本文所述之局部配方包含約0.1至30% (w/w)含量的左手香萃取物與積雪草萃取物的組合,約1.0至10% (w/w) (例如,約2至8%或約3至7%)含量的鯨蠟硬脂醇,約5至30% (w/w) (例如,約5至25%或約5至20%)總量的白礦脂與液體礦脂之組合,約0.005至0.2% (w/w)總量的對羥基苯甲酸甲酯與對羥基苯甲酸丙酯之組合,以及約0.5至10% (w/w) (例如,0.5至8%或0.5至6%)總量的山梨醇單硬脂酸酯與聚山梨醇酯60之組合。這種局部配方還可包含約2至20% (w/w)(例如,2至10%或4至15%)含量的丙二醇。
於另一方面,本發明提供一種傷口癒合之方法,包含將本文公開之局部配方施用於一有需要的個體之傷口部位。於一具體實施例中,該局部配方可以每天至少施用一次,例如,每天兩次。
於一實施例中,該待治療的個體可為患有糖尿病足部潰瘍之人類糖尿病患者。例如,該人類糖尿病患者可能具有第I型或第II型糖尿病。於另一實施例中,該個體為一具有開放性傷口之人類患者,例如磨損傷口、切割傷口、撕裂傷口、穿刺傷口,或撕脫傷口。於另一實施例中,該個體為一具有慢性傷口之人類患者,該慢性傷口可為一手術傷口、一創傷性傷口、一壓力性潰瘍、一靜脈潰瘍、一糖尿病性潰瘍,或一由癌症、燒傷、褥瘡,或異位性皮膚炎所引起之傷口。於一些實施例中,該個體為一患有痤瘡之人類患者。
在本發明之範圍內還包括 (i) 如本文所述之用於促進傷口癒合之局部配方,以及(ii)該左手香萃取物、該積雪草萃取物或其組合在製備用於促進傷口癒合藥物中之用途,其中該左手香萃取物、該積雪草萃取物,或其組合被配製為如本文所述之局部配方。
於下面之描述中闡述了本發明的一個或多個具體實施例之細節。本發明的其它特徵或優點將從以下附圖及幾個具體實施例的詳細描述,以及所附之申請專利範圍中變得顯而易見。
足部潰瘍是一種與糖尿病相關的常見併發症,係因皮膚組織分解且暴露下層皮膚所導致。所有的糖尿病患者都有患有足部潰瘍的風險。約15-20%的糖尿病患者會患有足部潰瘍。其中約33%的患者需要截肢。
糖尿病足部潰瘍(diabetic foot ulcers,DFU)目前可用的治療方法包括穿戴防護用具,如糖尿病鞋、石膏管柱、足部支架、壓力襪,以及鞋墊,以防止腳腫脹及癒傷組織。這樣的醫療用具可能很昂貴,且常常造成患者日常生活的不便。或者,可以外科手術進行清創去除足部潰瘍。迄今為止,Regranex®
為美國食品暨藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)唯一核准用於治療DFU的藥物。於2008年6月,FDA宣布對Regranex®
進行新的標籤變更,以表明暴露於Regranex®
的組別中癌症死亡的風險增加了五倍。
本發明至少部分係基於一包含左手香萃取物與積雪草萃取物之組合的局部配方之開發,其在DFU患者中顯示出顯著較高的促進傷口癒合之功效及低副作用。該局部配方係為乳霜基質,且包含至少約0.0001%至0.5% (w/w)的三裂鼠尾草素作為活性成分。於一些具體實施例中,該局部配方可進一步包含約0.05%至5% (w/w)的積雪草苷作為額外的活性成分。該局部配方還包含約1.0至10% (w/w)的黏度增加劑、約5至30% (w/w)的軟膏基質(例如,乳霜基質)、約0.005至0.2% (w/w)抗微生物防腐劑;以及約0.5至10% (w/w)的乳化劑。所有的組成分可溶解於一種或多種合適的溶劑,如丙二醇及水中。
上述局部乳霜配方的藥物動力學研究顯示其在DFU患者中的安全性。更重要的是,在局部施用於患者的傷口部位之後,該乳霜配方的局部施用導致至少該兩種活性成分,三裂鼠尾草素及積雪草苷,極低的全身分佈,而且在以該局部配方局部治療的患者中被發現是安全的。
此外,進行第III期臨床試驗以評估該乳霜基質的局部配方用於治療慢性糖尿病足部潰瘍之功效。出乎意料的是,相較於對照產品Aquacel®
,該局部軟膏顯示出在促進糖尿病患者潰瘍閉合方面的顯著較高之功效,特別是在那些具有大面積潰瘍或足底潰瘍的患者。
據此,本文提供的是包含左手香萃取物及積雪草萃取物中的一種或兩種之局部配方,以及使用這樣的配方在需要治療的個體中用於促進傷口癒合之方法。 局部配方
本發明在此提供了用於促進傷口癒合(例如,糖尿病患者的傷口癒合)之局部配方,其包含一活性劑,其可為一包含三裂鼠尾草素之左手香萃取物、一包含積雪草苷之積雪草萃取物,或該左手香萃取物與該積雪草萃取物的一組合。本文所述之局部配方可包含範圍為約0.0001%至約0.5% (w/w)含量之三裂鼠尾草素,以及可選擇地包含積雪草苷,其含量可為約0.05%至約5% (w/w)。於一些具體實施例中,該局部配方包含含量為約0.1-30% (w/w)的左手香萃取物、積雪草萃取物,或兩者。
該局部配方進一步包含一種或多種載體或賦形劑,包括一種或多種黏度增加劑(例如,約1.0至10%)、一種或多種軟膏基質(例如,一種或多種乳霜基質),其可為約5至30%、一種或多種抗微生物防腐劑(例如,約0.005至0.2%重量比)、一種或多種乳化劑(約0.5至10%重量比)或其組合。這些組成分可溶解或分散於合適的溶劑中。(i) 活性劑
本文所述之局部配方中的活性劑包含三裂鼠尾草素,以及可選擇地包含積雪草苷。於一些具體實施例中,該活性劑可單獨為包含三裂鼠尾草素之左手香萃取物或包含積雪草苷之積雪草萃取物,或其組合。該活性劑在該局部配方中的濃度可為約0.1至30% (w/w)。例如,該活性劑可包含約0.1-5%、0.5-3%、1-2%、1-3%、2-10%、5-10%、5-15%、10-15%、15-20%、10-20%、20-25%、15-30%、20-30%、10-30%,或25-30% (w/w)的該局部配方。該活性劑在本文所述之局部配方中的濃度係指總體上該局部配方總重量的乾燥形式中,該活性劑總重量的百分比。
本文所述之局部配方可包含約0.0001%至0.5% (w/w)的三裂鼠尾草素,例如,約0.001%至0.5% (w/w)、約0.001%至0.3% (w/w)、約0.001%至約0.2% (w/w)、約0.01%至0.1% (w/w)、約0.002%至0.5% (w/w)、約0.002%至0.4% (w/w)、約0.002%至0.3% (w/w)、約0.001%至0.1% (w/w)、約0.005%至0.01% (w/w)、約0.01%至0.5% (w/w)、約0.02%至0.5% (w/w),以及約0.1%至0.5% (w/w)。或者或額外地,本文所述之局部配方可包含含量為約0.05%至約5% (w/w)的積雪草苷,例如,約0.1-2.5% (w/w)、約0.1-2% (w/w)、約0.1至1% (w/w)、約0.25-2.5% (w/w)、約0.5-5% (w/w)、約0.5-2.5% (w/w),或約0.5-1% (w/w)。
如本文所用,「約」乙詞意指對特定參數(包括上限及下限)的嚴格數值邊界。本領域技術人員將理解與特定上下文相關聯的「關於」之含義。於一些情況下,「約」乙詞係指+/- 5%的特定值(例如,+/- 3%或+/- 2%)。
於一具體實施例中,該局部配方中的活性劑為包含三裂鼠尾草素之左手香萃取物以及包含積雪草苷之積雪草萃取物的組合。該左手香萃取物與該積雪草萃取物之間的比例可為約1:10至10:1。例如,在該局部配方中的該左手香萃取物與該積雪草萃取物之間的比例可為約1:10至1:1、約1:1至10:1、約1:10至1:5、約1:5至1:1、約10:1至5:1、約5:1至1:1、約1:10至1:4、約1:4至1:1、約10:1至4:1,或約4:1至1:1。
左手香萃取物係指使用一種或多種合適之溶劑由左手香植物獲得之萃取物。於一些情況下,用於製備該萃取物的至少一種溶劑的極性指數低於7 (例如,小於5)。見下表1。如本文所用,一溶劑係指溶解另一種物質以形成一溶液之一物質或物質的混合物。本文所述之左手香萃取物可使用一種溶劑製備。用於製備本文所述之萃取物的每個萃取步驟中使用之溶劑(包括左手香與積雪草萃取物)可為單一溶劑。或者,其可為兩種或更多種溶劑之混合物。
本文所述之左手香萃取物可包含萜類化合物(例如,單萜類、二萜類、三萜類,及/或倍半萜類)、類黃酮、酚類、精油,或其組合。左手香萃取物可以約0.1-5% (w/w)的濃度存在於該局部配方內。例如,該局部配方可包含約0.1-0.5%、0.5-1%、1-1.5%、1.5-2%、2-2.5%、2.5-3%、3-3.5%、3.5-4%、4-4.5%、或4.5-5% (w/w)的左手香萃取物。或者,該局部配方可包含約0.1-1%、0.1-2%、0.1-3%、0.1-4%,或0.1-5% (w/w)的左手香萃取物。於一特定之具體實施例中,該局部配方包含約0.1-1%或0.1-0.5%的左手香萃取物。
本文所述之左手香萃取物可透過以一種或多種合適之溶劑萃取整個左手香植物或其一部分以製備溶液,然後將該溶液乾燥以產生左手香萃取物而製備。由於該左手香萃取物包含類黃酮、萜類化合物(例如,單萜類、二萜類、三萜類,及/或倍半萜類)、酚類,或作為非極性分子之精油,至少一種萃取溶劑可具有相對低的極性(例如,具有低於7的極性指數)以促進非極性分子的溶解。「萃取」可以透過以合適之溶劑直接接觸該左手香材料,或者從該活性組成分所附著之樹脂上流洗左手香的活性成分來進行。
下表1列出了常用的溶劑及其極性指數(Snyder極性指數):
表1. 示例性溶劑及其極性指數
於一些實例中,極性指數低於7的溶劑可用於萃取來自左手香的活性成分以產生左手香萃取物。這種溶劑可為乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙醇、丁醇或氯仿。或者,該溶劑可為具有不同極性指數的一種或多種溶劑的混合物。實例包括,但不限於,乙醇與乙酸乙酯、乙酸乙酯與丁醇、乙醇與丙醇、乙酸甲酯與丁醇的混合物。
於一些具體實施例中,該左手香萃取物可透過涉及使用一種溶劑的方法來製備,例如極性指數低於7的溶劑(例如,<約6.5、<約6.0;<約5.5、<約5.0、<4.9、<4.8、<4.7、<4.6,或<4.5)。實例包括,但不限於,甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、丁醇、二氯甲烷,或其組合。
以下提供了製備左手香萃取物之示例性方法。另見圖1。
可透過常規方法準備左手香材料,其可為整個左手香或其一部分(例如,葉)。該左手香材料可為新鮮植物或其一部分。或者,該左手香材料可為乾燥形式。可選擇性地將該左手香材料乾燥以形成粉末,其可以用於作為該左手香材料以製備左手香萃取物。
可以透過合適的溶劑萃取一次或多次本文所述之任何一種左手香材料,以產生一粗萃取物。用於製備該粗萃取物的溶劑可為高極性溶劑,例如,極性指數高於5且較佳低於7 (例如,> 5.2;> 5.5,> 5.8,> 6或更高,較佳低於7 )。實例包括,但不限於,乙醇、丙酮、甲醇、水,或其組合。如果需要,可以透過常規方法濃縮該粗萃取物以產生一濃縮的粗萃取物。
然後可以在允許將該粗萃取物中的活性組成分與樹脂結合的合適條件下,將該粗萃取物與一合適的樹脂(例如,一非離子吸收樹脂)接觸。用於製備左手香萃取物之示例性樹脂包括,但不限於:DIAION®
HP20、DIAION®
HP20SS、Sepabeads®
SP207、Amberlite™ XAD-2,或Amberlite™ XAD-4。
之後,可以將該樹脂洗滌一次或多次,並以合適的溶劑(例如,極性指數低於7的溶劑)流洗以產生一左手香萃取物,其然後可用常規方法(例如, 冷凍乾燥、噴霧乾燥,或濃縮乾燥)乾燥以產生可為半固體或糊狀形式的該左手香萃取物。
於一些具體實施例中,該樹脂吸收步驟可透過在一容器中將該粗萃取物與該樹脂混合而進行。於其它具體實施例中,該樹脂分離步驟可透過設置一色層分析管柱而進行。
本文所述之積雪草萃取物係指從整個積雪草植物或其部分獲得之萃取物。該積雪草萃取物可包含積雪草苷、羥基積雪草酸,或其組合。
該積雪草萃取物可以約0.1-20% (w/w)的濃度存在於該局部配方中。例如,該局部配方可包含約0.1-0.5%、0.5-1%、1-1.5%、1.5-2%、2-2.5%、2.5-3%、3-3.5%、3.5-4%、4 -4.5%、4.5-5%、5-5.5%、5.5-6%、6-6.5%、6.5-7%、7-7.5%、7.5-8%、8-8.5%、8.5-9%、9-9.5%、9.5-10%、10-10.5%、10.5-11%、11-11.5%、11.5-12%、12-12.5%、12.5-13%、13-13.5%、13.5-14%、14 -14.5%、14.5-15%、15-15.5%、15.5-16%、16-16.5%、16.5-17%、17-17.5%、17.5-18%、18-18.5%、18.5-19%、19-19.5%,或19.5-20% (w/w)的積雪草萃取物。或者,該局部配方可以包含約0.1-5%、0.1-10%、0.1-15%、0.1-20%、0.5-5%、0.5-10%、0.5-15%,或0.5-20% (w/w)的積雪草萃取物。在特定的實例中,該局部配方可以包含約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19,或20% (w/w)的積雪草萃取物。
該積雪草萃取物可按照常規方法製備,例如,在美國專利5,834,437、6,417,349、6,475,536,以及6,267,996、中國專利CN 1313124、CN 1089497,以及CN 1194154中描述的那些方法。以下為一例。
積雪草材料可透過常規方法製備。這些材料可為新鮮的積雪草植物或其一部分,或乾燥的積雪草。該積雪草材料可以合適的溶劑,如水、乙醇或其混合物萃取,以產生一粗萃取物。該粗萃取物,其係可選擇性地被濃縮,可與一合適的樹脂混合或加載到一填充有該樹脂的管柱上。於洗滌一次或多次後,可以一合適的溶劑流洗該樹脂。所得之流洗液可濃縮成一糊狀物,其可透過常規方法乾燥,例如,真空乾燥,以產生該積雪草萃取物的粉末。必要時,該積雪草粉末可透過網篩(例如,100網目)進行研磨。另見圖2。
於一實例中,可以如下之方法製備左手香萃取物。可以極性小於7的溶劑(例如,甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、丁醇、二氯甲烷,或其組合)收集並萃取左手香的地上部分,包括葉子及/或莖(約1.5g),在室溫下萃取30分鐘至6小時。或者,該萃取方法可以在約50至80°C的溫度下進行。所得之粗萃取物可直接裝載至非離子吸附樹脂管柱中,並透過極性小於6的溶劑流洗(例如,乙醇、乙酸乙酯、丁醇、二氯甲烷、己烷、甲苯,或其組合)。可透過用極性小於6的溶劑(例如,本文所述之溶劑)萃取以收集並純化流洗的組成分。可收集所得之濾液以產生一左手香萃取物。
可透過與上述相同或相似的方法製備一積雪草萃取物。左手香萃取物及/或積雪草萃取物可以使用減壓旋轉蒸發器濃縮。(ii) 載體及賦形劑
局部配方進一步包含一種或多種載體及賦形劑,包括黏度增加劑、軟膏基質(例如,乳霜基質)、抗微生物防腐劑、乳化劑及/或溶劑。
「黏度增加劑」係用於增稠一配方的試劑。示例性的黏度增加劑可包括,例如,鯨蠟硬脂醇、膽固醇、硬脂醇、氯化甲苯酚、白蠟、硬脂酸、鯨蠟醇,或其組合。黏度增加劑可以約1.0-10% (w/w)的濃度存在於局部配方中。例如,該局部配方可以包含約1-1.5%、1.5-2%、2-2.5%、2.5-3%、3-3.5%、3.5-4%、4-4.5%、4.5-5%、5 -5.5%、5.5-6%、6-6.5%、6.5-7%、7-7.5%、7.5-8%、8-8.5%、8.5-9%、9-9.5%,或9.5-10% (w/w)的黏度增加劑。或者,該局部配方可包含約1-5%、2.5-7.5%,或5-10% (w/w)的黏度增加劑。
「軟膏基質」可為其中可併入一活性劑的任何半固體製劑或載體。示例性軟膏基質包括,但不限於,油性軟膏基質(例如,白礦脂或白色軟膏)、吸收軟膏基質(例如,親水性礦脂、無水羊毛脂、Aquabase™、Aquaphor®,以及Polysorb®)、水/油乳液軟膏基質(例如,冷霜、含水羊毛脂、玫瑰水軟膏、Hydrocream™、Eucerin®,以及Nivea®)、油/水乳化軟膏基質(例如,親水性藥膏、Dermabase™、Velvachol®,以及Unibase®),以及水溶性軟膏基質(例如,聚乙二醇(PEG)軟膏與Polybase™)。軟膏基質可為藥理惰性的,但可截留水以提供潤膚保護膜。於一特定的具體實施例中,軟膏基質可為任何礦脂化合物(例如,礦脂、白礦脂、白色軟石蠟、液體礦脂、液體石蠟)。於另一特定具體實施例中,該軟膏基質為白礦脂(CAS號8009-03-8)。該軟膏基質可以約5-30% (w/w),例如,10-30% (w/w)的濃度存在於該局部配方中。例如,該局部配方可包含約5-25%、5-20%、5-15%、5-15%、10-15%、15-20%、20-25%,或25-30% (w/w)的軟膏基質。特定而言,該局部配方可包含約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29,或30% (w/w)的軟膏基質。
於一些具體實施例中,本文所述之「軟膏基質」含有少於20%的水與揮發物,以及作為載體的低於50%的烴、蠟,或多元醇。
於一些具體實施例中,本文所述之「軟膏基質」為含有超過20%的水與揮發物及/或通常含有少於50%的烴、蠟或多元醇作為藥物載體的「乳霜基質」。該乳霜基質可為含有一親油相及一水相之多相製劑。於一些情況下,該乳霜基質為一親脂性乳霜基質,其具有一親油相作為連續相。這種乳霜基質通常含有油包水乳化劑,如羊毛醇、脫水山梨糖醇酯以及單甘油酯。於其他情況下,該乳霜基質為一親水性乳霜基質,其具有一水相作為連續相。這樣的乳霜基質通常含有水包油乳化劑,例如鈉或三元酚皂、硫酸化脂肪醇、聚山梨酯與聚氧乙烯脂肪酸與脂肪醇酯,如果需要,其可與油包水乳化劑組合。
「抗微生物防腐劑」可為能夠破壞微生物的任何化合物,防止微生物的繁殖或生長,或防止微生物的致病作用。示例性抗微生物防腐劑包括,但不限於,對羥基苯甲酸酯化合物(一對羥基苯甲酸的酯,例如,對羥基苯甲酸酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸庚酯、對羥基苯甲酸苯甲酯、對羥基苯甲酸異丁酯、對羥基苯甲酸異丙酯、對羥基苯甲酸苯甲酯,或其鈉鹽)、氯化苄烷銨、氯化苯釷、芐醇、硼酸、環丙沙普、溴化十六基三甲銨、氯化十六烷基吡啶、洛赫西定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、己啶胺、亞胺脲、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙烯乙二醇,以及乙汞硫柳酸鈉。抗微生物防腐劑可以約0.005-0.2%,例如約0.01-0.2% (w/w)的濃度存在於該局部配方中。例如,該局部配方可以包含約0.005-0.01%、0.01-0.05%、0.05-0.1%、0.1-0.15%,或0.15-0.2% (w/w)的抗微生物防腐劑。特定而言,該局部配方可包含約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、 0.17、0.18、0.19,或0.2% (w/w)的抗微生物防腐劑。
「乳化劑」係作為通常不混溶(不可混合或不可摻混)的兩種或更多種液體的混合物之穩定劑的化合物或物質。示例性之乳化劑可包括,但不限於,天然乳化劑(例如,阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、海藻酸鈉、黃蓍膠、軟骨素、膽固醇、黃原膠、果膠、明膠、蛋黃、酪蛋白、羊毛脂、膽固醇、蠟,以及卵磷脂)、膠體黏土(例如,膨潤土[矽酸鋁]以及Veegum [矽酸鎂鋁])、長鏈胺基酸衍生物、高分子量醇類(例如,硬脂醇、鯨蠟醇、油醇、三醋精單硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯、丙二醇單硬脂酸酯,以及聚乙烯醇)、卡波姆(例如,羧基聚亞甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物,以及羧基乙烯基聚合物)、角叉菜膠、纖維素衍生物(例如,羧甲基纖維素鈉、粉末狀纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素,以及甲基纖維素)、脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如,聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯[Tween®
20]、聚氧乙烯脫水山梨醇酯[Tween®
60]、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯[Tween®
80]、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯[Span®
40]、脫水山梨醇單硬脂酸酯[Span®
60]、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯[Span®
65]、甘油單油酸酯和脫水山梨糖醇單油酸酯[Span®
80])、聚氧乙烯酯(例如,聚氧乙烯單硬脂酸酯[Myrj®
45]、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙氧基蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯,以及Solutol)、蔗醣脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如,Cremophor®
)、聚氧乙烯醚(例如,聚氧乙烯月桂基醚[Brij®
30]),以及聚(乙烯基吡咯烷酮)、二甘醇單月桂酸酯、油酸三乙醇胺、油酸鈉、油酸鉀、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸鈉、Pluronic F 68、泊洛沙姆188、溴化十六烷基三甲銨、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯銨、硫琥辛酯鈉,及/或其組合。該乳化劑可以約0.5-10% (w/w),例如0.5-6% (w/w)的濃度存在於局部配方中。例如,該局部配方可包含約0.5-1%、1-1.5%、1.5-2%、2-2.5%、2.5-3%、3-3.5%、3.5-4%、4-4.5%、4.5-5%、5-5.5%、5.5-6%、5-10%、6-10%,或8-10% (w/w)的乳化劑。特定而言,該局部配方可包含約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、 9、9.5,或10% (w/w)的乳化劑。
本發明之局部配方還可含有一種或多種溶劑(例如,非水溶劑或水)。示例性之非水溶劑可包括,但不限於,任何已知的溶劑,包括丙二醇、二醇及其混合物。非水溶劑可以約2-65% (w/w)的濃度存在於該局部配方中。例如,該局部配方可包含約2-15%、15-30%、30-45%,或45-65% (w/w)的溶劑。於一些具體實施例中,本發明之局部配方還可含有水。
於一些具體實施例中,本發明之局部配方進一步可包含一種或多種潤膚劑、香料或顏料。該局部配方也可與一傷口敷料結合(例如,帶黏合劑的繃帶、石膏貼片及其類似物)一起使用。(例如,環己烷、正己烷、正癸烷、異辛烷、辛烷、丁醚、四氯化碳、三乙胺、異丙醚、甲苯、對二甲苯、叔丁基甲基醚、苯、芐基醚、二氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1-丁醇、異丁醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、1-丙醇、2-丙醇、乙酸甲酯、環己酮、甲基乙基酮(MEK)、硝基苯、苯甲腈、1,4-二㗁烷,或對二㗁烷)。促進傷口癒合之方法
本文描述之任何局部配方可用於在需要治療的個體中促進傷口癒合。該局部配方可以跟隨合適的劑量及治療方案施用於傷口部位。所述之方法的劑量及給藥方案將取決於所治療的傷口之性質及狀況、患者的年齡及狀況,以及任何先前或同時進行的治療。於一些情況下,該局部配方可以每週施用一次、每隔一天一次、每日一次、每日兩次、每日三次,或每天四次,持續一段適當的時間。當傷口恢復時,治療可以終止。必要時,可以恢復治療,例如,若傷口復發。
「傷口」乙詞係指由切割、打擊,或其他影響(例如,由如皮膚障礙的醫學病症所引起)對生物體組織之損傷,通常是其中皮膚被切斷或破裂的損傷。傷口可能與醫療狀況,例如,皮膚病症有關。「傷口癒合」乙詞表示替代失活或缺失的細胞結構及/或組織層的動態與複雜過程。「傷口癒合的促進」或「促進傷口癒合」等詞表示誘導增加的失活或缺失的細胞結構及/或組織層的替代水平或速率。例如,促進傷口癒合可透過以下表示:部分或完全潰瘍閉合或潰瘍的癒合速率之增加(包括,但不限於,潰瘍尺寸、面積,或嚴重程度的更快速變化、更快速的閉合潰瘍,及/或與用安慰劑治療的對照潰瘍相比時,與基線相比的潰瘍大小、面積,或嚴重程度的百分比變化之增加)。
受局部配方治療的對象可為人類或非人類哺乳動物。於一些具體實施例中,該個體為具有開放性傷口之人類患者,其係指對生物結構的正常連續性造成破壞的生物組織(例如,皮膚)的損傷或受損。開放傷口可包括,但不限於,磨損、切口、撕裂、穿刺,撕脫,切割,或其他類似的損傷。
於其他具體實施例中,該個體為具有慢性傷口的人類患者,其可能是對生物組織(例如,皮膚)的損傷或受損,其導致生物結構的正常連續性的破壞,且不會在有順序的階段中及/或可預測的時間量內癒合。慢性傷口可以包括,但不限於外科傷口、創傷性傷口、壓力性潰瘍、靜脈性潰瘍,或糖尿病性潰瘍。於其他實例中,慢性傷口可能與疾病或病症有關,例如癌症、燒傷、褥瘡、皮膚病,如異味性皮膚炎。
於另一實例中,該個體為患有與糖尿病相關(例如,第I型或第II型)的足部潰瘍之人類患者。糖尿病(也稱為糖尿病)為一群代謝疾病,導致長時間的高血糖含量。糖尿病可能是因為胰腺產生不足的胰島素或身體細胞對產生的胰島素沒有適當的反應。三種主要類型的糖尿病為第I型(也稱為「胰島素依賴型糖尿病」(insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM)或「幼年型糖尿病」;胰腺無法產生足夠胰島素所致)、第2型(也稱為「非胰島素依賴型糖尿病」(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)或「成人發病性糖尿病」;細胞無法對胰島素產生正確反應所致),以及妊娠糖尿病(在懷孕期間觀察到,在沒有先前的糖尿病史的情況下觀察到高血糖含量)。在糖尿病患者中觀察到許多嚴重的併發症,包括,但不限於,慢性傷口,例如糖尿病足部潰瘍(也稱為糖尿病性潰瘍)。
於一些具體實施例中,透過本文所述之方法治療的個體患有嚴重的傷口,例如具有面積大於2 cm2
(例如3 cm2
、4 cm2
或5 cm2
)的潰瘍。於一些實例中,該個體患有一種或多種足底潰瘍。用於促進傷口癒合之套組
本發明亦提供用於促進傷口癒合之套組。這樣的套組可包括一種或多種包含如本文所述之局部配方的容器,其包含左手香萃取物、積雪草萃取物,或左手香萃取物與積雪草萃取物的組合。
於一些具體實施例中,該套組可包含根據本文所述之任何方法所使用之說明書。包括的說明可包含括根據本文所述之任何方法的局部配方之施用以促進傷口癒合的描述。該套組進一步可包含基於識別該個體是否需要治療的傷口來選擇適合於治療該個體之描述。
關於使用一局部配方之說明一般包括關於預期治療的劑量、給藥方案,以及給藥途徑之資訊。該容器可為單位劑量、批量包裝(例如,多劑量包裝)或亞單位劑量。於本發明的套組中提供的說明書通常是在標籤或包裝插頁(例如,包括在該套組中的紙張)上的書面指示,但機器可讀指示(例如,磁性或光學存儲盤上攜帶之指示)也是可以接受的。
該標籤或包裝插頁表示該組合物用於促進傷口癒合。可以提供說明來實施本文所述之任何方法。
本發明之套組具有合適的包裝。合適的包裝包括,但不限於,小瓶、瓶、罐、軟包裝(例如,密封的聚酯薄膜或塑料袋)及其類似物。該組合物中的至少一種活性劑係為選自由左手香萃取物、積雪草萃取物,以及左手香萃取物與積雪草萃取物的組合所組成之一活性劑。
套組可以可選擇地提供附加組件,例如解釋資訊。通常,該套組包含在容器上或與容器相關聯之容器及標籤或包裝插頁。於一些具體實施例中,本發明提供了包含上述套組的內容物之製品。
沒有進一步的闡述,據信本領域技術人員可基於上述描述最大限度地利用本發明。因此,以下特定具體實施例將被解釋為僅僅是說明性的,而非以任何方式限制本發明的其餘部分。本文引用的所有出版物透過引用方式併入本文參考的目的或主題。 實施例1:左手香萃取物與積雪草萃取物對內皮細胞增殖與遷移之影響 (i) MTT測定 - 擴增
根據本文提供的描述製備了左手香(PA)萃取物與積雪草(CA)萃取物。本研究使用EA.hy926內皮細胞株。將細胞以4×104
個細胞/孔的密度接種於96孔盤中一天,然後以在無血清培養基中的PA或CA萃取物處理70小時。處理後,細胞以MTT染劑染色2小時。
如圖3A所示,該PA萃取物增強細胞增殖,而CA對細胞增殖的影響不如PA萃取物佳。 (ii) 刮痕試驗 - 遷移
將EA.hy926內皮細胞以8×104
個細胞/孔的密度接種於48孔盤中24小時。將如此形成的匯合細胞單層刮傷並以在無血清培養基中的PA或CA萃取物處理72小時。
從該研究中獲得的結果表明,PA萃取物顯著增強了內皮細胞遷移,這對傷口癒合至關重要。以CA萃取物處理的細胞也顯示出遷移的跡象,但結果並不如PA萃取物那麼顯著。圖3B。 實施例2:左手香萃取物與積雪草萃取物對角質形成細胞增殖與遷移之影響 (i) SRB分析-增殖
於本研究中使用角質細胞細胞株HaCaT細胞。將細胞以4×104
個細胞/mL的密度接種於96孔盤中一天,然後以上述實施例1所述之PA或CA萃取物處理24小時。處理後,將細胞固定並以SRB染劑染色。
如圖4A所示,PA與CA皆增加角質形成細胞的細胞增殖。 (ii) 刮痕試驗 - 遷移
將HaCaT角化細胞以8×104
個細胞/孔的密度接種在48孔盤中一天。將如此形成的匯合細胞單層刮傷並以PA或CA萃取物處理24小時。傷口癒合面積被量化。
從本研究中得到的結果表明,PA萃取物以劑量依賴的方式誘導角質形成細胞的細胞遷移(傷口癒合作用)。CA萃取物亦以相對高的濃度(例如30 μg/mL)增強角質形成細胞的遷移。 實施例3:三裂鼠尾草素與積雪草苷的傷口癒合效果
進行使用人類臍靜脈細胞(HUVEC)的體外毛細管形成試驗來檢查本文公開之PA萃取物的活性劑三裂鼠尾草素的傷口癒合作用。
簡言之,以Matrigel (50 μL/孔)包覆96孔Nunclon盤,並於37°C下作用30分鐘以促進膠凝。將HUVEC在M200培養基中培養,將傳代2與4之間的細胞在每個塗覆Matrigel的孔中接種(在100μL培養基中為3×105
個細胞)。將如圖5A所示之測試化合物的一系列稀釋液(包括作為陽性對照的鹼性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)與三裂鼠尾草素)加入到培養基中以檢查其對管形成的生物學作用。在37°C下在5% CO2
加濕環境中作用6小時後,自培養基中將HUVECs細胞吸取、固定,以及將完全毛細管網絡,在低倍率(x10)範圍的指定區域內拍攝並在電腦圖像軟體,ImagePro Plus V.4.5,的輔助下計數。測試數據表示為相對於在相同條件下培養的未處理的HUVEC對照培養物的完全毛細管形成之百分比。
如圖5A所示,三裂鼠尾草素透過HUVEC細胞顯著增加管形成。
為了研究積雪草苷的傷口癒合作用,進行如下之刮痕遷移試驗。將HaCaT角化細胞以8×104
個細胞/孔的密度接種在48孔盤中一天。刮出以此形成的匯合細胞單層,並以積雪草苷處理24小時。量化傷口癒合面積。
該研究結果表明,積雪草苷誘導角質形成細胞的細胞遷移(傷口癒合作用)。
如圖5B所示,積雪草苷顯著促進了HaCaT細胞遷移,這將有助於傷口癒合。 實施例4:左手香萃取物促進正常傷口癒合
進行這項研究以研究各種乳霜基質的局部配方(包括PA萃取物)在動物模型中對正常傷口閉合之影響。Sprague-Dawley大鼠隨機分為4組。然後以戊巴比妥麻醉大鼠,移除外科手術區域的毛髮。使用外科手術刀(2 cm × 2 cm)切除每隻大鼠背部中部區域的皮膚(全部厚度)。
以下列乳霜配方處理該四組大鼠,該配方係根據本文所述之方法製備: - G1:乳霜做為空白對照組, - G2:作為參照對照組的Winsolve-b軟膏(來自永信藥品工業股份有限公司,台灣), - G3:配方I (1.25% PA萃取物),以及 - G4:配方II (0.25%PA萃取物)。
將配方每天施用於每個傷口部位兩次,並用紗布覆蓋傷口。將遮罩套在Sprague-Dawley大鼠的頸部(n = 6;12週齡),以防止傷口受到動物刮傷。針對傷口閉合測量,傷口照片在第4、6、8、10、12、14,以及16天拍攝。拍照時,將標尺放在傷口旁。在使用Image pro (Media cybernetics)分析傷口之前,使用圖片中的標準尺將長度標準化,以避免由不同的繪製距離引起之誤差。
從本研究中得到的結果表明,配方I與配方II均顯示出有利於促進大鼠傷口閉合之作用。表2以及圖6。
表2. 傷口閉合效果
* CT50:50%傷口癒合之時間(天數) 實施例5:含有左手香萃取物與積雪草萃取物之局部乳霜的體內藥物動力學研究
在具有慢性糖尿病足部潰瘍(DFU)的人類患者中評估了含有左手香及積雪草萃取物之局部配方的藥物動力學性質(1.25%總重量,含有重量百分比為0.0001%至0.1%的三裂鼠尾草素與0.05%至1%積雪草苷)。根據本文所述之方法製備局部配方中的PA與CA萃取物。該局部配方為乳霜基質,進一步包括鯨蠟硬脂醇(約1.0-10%重量比,例如約3.5-6.5%重量比)、白礦脂與液體礦脂350 cps (總計約5%-30%重量比,例如,總計約5-15%重量比)、對羥基苯甲酸甲酯與對羥基苯甲酸丙酯(總計為約0.005%至0.2%重量比,例如,總計為0.005-0.2%重量比)、乳化劑如Span®
60及Tween®
60 (總計約0.5-10%重量比,例如總計約0.5-5%重量比),以及一種或多種溶劑,如丙二醇(約2-20%重量比,用於例如約4-10%重量比)。將萃取物配製在另外含有液體礦脂、丙二醇、鯨蠟硬脂醇、白礦脂、Span®
60、Tween®
60、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸甲酯,以及水的乳霜基質之局部配方中。
共有12名患者完成了研究。每一個體在第1天接受一劑該乳霜配方,然後進行採血,然後自第2天到第13天每天接受兩次,並在最後一次劑量後的第14天安排進一步的採血。分析血液樣品,透過驗證的LC/MS/MS方法來測量乳霜中的兩種活性成分,三裂鼠尾草素與積雪草苷的血漿濃度。從第1天獲得的結果顯示,在12位患者中,2位患者具有可檢測的三裂鼠尾草素血漿濃度 ≤ 12.403 pg/mL;5位患者具有可檢測的積雪草苷血漿濃度 ≤ 9.276 ng/mL。
從第14天獲得的結果顯示,該12位患者中有4位具有可檢測的三裂鼠尾草素血漿濃度≤ 16.972 pg/mL;12位患者中有5位患者具有可檢測的積雪草苷血漿濃度 ≤ 6.154 ng/mL。
總體而言,從該研究獲得之結果表明,在該臨床研究中使用之局部配方的局部給藥導致三裂鼠尾草素與積雪草苷的有限系統分佈。
3位患者共報告6例不良事件(adverse events,AEs)。所有的不良事件都被認為是輕微的強度,而這些不良事件被認為是對於該研究者的研究治療「無關」或「不太相關」。完成後,4例不良事件改善,2例不良事件未改變。沒有發生重大的不良事件、死亡,或嚴重不良事件的報告。
結論
:這項為期14天的研究顯示,本研究中使用之局部配方的局部應用導致至少活性成分三裂鼠尾草素與積雪草苷的有限系統分佈,且在DFU患者中是安全的。實施例 6
:使用包含左手香萃取物與積雪草萃取物的局部乳霜的第III期臨床試驗
在臨時分析中,共有124位患有DFU的患者在多中心試驗中隨機化,以評估上述實施例5中所述之局部乳霜配方的傷口癒合作用。參與試驗的納入及排除標準如下。使用Aquacel® Hydrofiber®敷料(ConvaTec,Princeton,紐澤西州,美國)作為對照處理。選擇標準 患者納入標準
如果滿足以下所有標準,患者具有參與資格: 1. 在首次研究評估之前簽署書面知情同意書; 2. 20歲以上且80歲以下; 3. 在篩選期間或隨機化前三個月內測量到帶有HbA1c < 12.0%的糖尿病(第1型或第2型); 4. 在篩選期間或隨機化前三個月內測量到目標肢體的踝臂指數至少為0.8; 5. 具有以下特徵之一目標潰瘍: a. 瓦格納潰瘍分類系統(Wagner Ulcer Classification System)第1級或第2級; b. 不高於腳踝; c. 無活動性感染; d. 清創後的橫截面積為1至25 cm2
;以及 e. 在隨機化前至少4週出現; 6. 具有生育潛力之人員的懷孕檢測呈陰性,篩查時未哺乳;以及 7. 能夠且有願意參加定期訪視並遵守研究程序。排除標準
如果以下情況適用,則排除該患者參與研究: 1. 出現壞死、膿液或竇道不能透過清創手術移除; 2. 臨床及/或放射學檢查確定為急性夏柯氏神經骨關節病變; 3. 在隨機化前4週內進行目的為增加治療目標肢體之血流量的血管重建手術; 4. 營養狀況差,定義為白蛋白 < 2.5 g/dL; 5. AST及/或ALT>正常值上限的3倍; 6. 血清肌酐>正常值上限的2倍; 7. 在隨機化前4週內以免疫抑製劑或化學治療劑、放射線療法或全身性皮質類固醇治療; 8. 在隨機化前4週內使用任何研究藥物或治療; 9. 具有精神疾病狀況(例如,有自殺的念頭)、現階段或慢性酒精或藥物濫用問題,被認為對遵守規定構成威脅者;或者 10. 由調查員判斷由於其他任何原因不適合本研究者。個別患者停藥標準
患者可以任何理由隨時退出研究,且不需給予理由,不會對該患者作出任何懲罰或偏見。
此外,如果適用以下任何一種情況,患者將停止研究: 1. 研究方案的違規及/或重大偏差; 2. 功效不佳(定義為Wagner級別惡化至第3級); 3. 安全考慮; 4. 失去後續追蹤; 5. 撤回同意書; 6. 如果以患者的最大利益考量者;或者 7. 贊助人終止研究。研究目標與結果
本研究之主要目的為評估在患有DFU的人類患者中使用乳霜基質局部配方對傷口癒合之影響。
主要變因為在16週內每組中治癒的目標潰瘍數。主要療效結果為比較治療結束時兩個治療組之間目標潰瘍完全癒合之發生率。
為了本研究之目的,完全癒合定義為完全上皮化,其係維持無引流至少2週,並由不知情之評估者證實。
次要療效結果為:完成潰瘍癒合之時間(原始癒合時間作為癒合時間);從基線上的潰瘍表面積變化百分比;潰瘍表面積減少50%的個體百分比;以及目標潰瘍感染的發生率。
安全性結果包括評估治療突發性不良事件之發生率、臨床實驗室數值,以及生命徵象。
探索性終點為在比較期結束時顯現出傷口完全癒合的個體在後續評估期內目標潰瘍之復發。結果
在完全分析組(full analysis set,FAS)與改良式意圖治療(modified intent-to-treat,mITT)群體中分析了用實施例5或Aquacel®
中所述之局部乳霜配方治療的糖尿病患者的傷口癒合功效。在整體FAS與mITT群體中,表3所示之結果表明,相較於以Aquacel®
治療之患者,以局部配方治療之患者具有較高之百分比達到潰瘍完全癒合。該結果表明,至少在潰瘍完全癒合上,其係為本研究之主要終點,本研究中使用的局部配方優於作為治療傷口癒合的現有產品Aquacel®
。
此外,在基線性潰瘍面積 > 5cm2
與足底潰瘍的患者群體中進行亞群組分析。這種類型的潰瘍在本領域中是眾所周知地難以恢復。表3中的結果表明,以局部配方治療之患者的完全癒合率高於以Aquacel®
治療的患者的完全癒合率。
表 3 :主要終點:完全癒合率
*: 卡方檢驗
因此,該第III期臨床試驗的臨時結果表明,相對於該Aquacel®
Hydrofiber®
對照組,其中測試的局部乳霜配方(包含PA與CA萃取物)在促進具有DFU之患者的傷口癒合中顯示出優異的治療效果。 其他具體實施例
本說明書中公開的所有特徵可以任何方式組合於一起。本說明書中公開的每個特徵可以由提供相同、等效或相似目的的替代特徵代替。因此,除非另有明確說明,否則所公開的每個特徵僅僅是等效或類似特徵的通用系列之示例。
從上面的描述中,本領域技術人員可以容易地確定本發明之基本特徵,並且在不脫離其精神及範圍之情況下,可以對本發明進行各種改變及修改,以使其適應各種用途及條件。因此,其它具體實施例也在申請專利範圍內。 等同與範圍
在申請專利範圍中,例如「一」、「一個」以及「該」之類的定冠詞可能意味著一個或多於一個,除非有相反的指示或從上下文中顯而易見。如果一個、多於一個或所有組成員在給定的產品或過程中存在,應用於或以其他方式相關,則包括「或」在組中的一個或多個成員之間的申請專利範圍或描述被認為是滿足的,除非有相反的指示或從上下文中顯而易見。本發明包括其中該組的正好一個成員在給定的產品或過程中存在,應用於或以其他方式相關的具體實施例。本發明包括其中多於一個或所有組成員存在於,應用於或以其他方式與給定產品或過程相關的具體實施例。
此外,本發明包括其中所列申請專利範圍中的一個或多個的一個或多個限制、要素、條款及描述性術語被引入到另一申請專利範圍中的所有變化、組合及排列。例如,依附於另一申請專利範圍的任何申請專利範圍可被修改為包括依附於相同基礎申請專利範圍的任何其他申請專利範圍中發現的一個或多個限制。其中元素以列表形式呈現,例如以馬庫西群組形式,元素的每個子群組也被公開,且可從群組中移除任何元素。應當理解的是,一般來說,其中本發明或本發明的方面被稱為包含特定元件及/或特徵時,本發明的某些具體實施例或本發明的方面由這些元件及/或特徵組成或基本上由這些元件及/或特徵組成。為了簡化的目的,這些具體實施例在本文中沒有以同樣的話特定闡述。還應注意的是,「包含」與「含有」等詞意旨為開放的並允許包括附加元件或步驟。在給定範圍的情況下包括端點。此外,除非從上下文和本領域普通技術人員的理解另有說明或另外顯而易見,否則表示為範圍的值可以在本發明的不同具體實施例中的所述範圍內的任何特定值或子範圍內,到範圍下限單位的十分之一,除非上下文另有明確規定。
本申請涉及各種已發明的專利及公開的專利申請,所有這些專利均透過引用併入本文。如果任何引用的文獻與即時說明之間存在衝突,則以說明書為準。此外,屬於現有技術的本發明的任何具體實施例可以明確地從任何一個或多個申請專利範圍中排除。由於這些具體實施例被認為是本領域普通技術人員已知的,因此即使排除未在本文中明確闡述,也可以排除這些具體實施例。無論是否與現有技術的存在有關,本發明的任何特定具體實施例可以由任何原因排除在任何申請專利範圍之外。
本領域技術人員將認識到或能夠使用不超過常規實驗來確定本文所述之特定具體實施例的許多等同物。本文所描述之本具體實施例的範圍並非意圖限於上述描述,而是如所附之申請專利範圍中所闡述的。本領域普通技術人員將理解,在不脫離如所附申請專利範圍所限定之本發明的精神或範圍的情況下,可對本說明書進行各種改變及修改。
無
圖1為顯示用於製備左手香萃取物之示例性方法的流程圖。 圖2為顯示用於製備積雪草萃取物之示例性方法的流程圖。 圖3A及圖3B包括顯示左手香(PA)萃取物與積雪草(CA)萃取物對於以MTT分析法確定的內皮細胞增殖的影響(圖3A),以及對於以刮痕癒合分析確定的內皮細胞遷移的影響(圖3B)的圖表。 圖4A及圖4B包含顯示左手香(PA)萃取物與積雪草(CA)萃取物對於以SRB分析法確定的角質細胞增殖的影響(圖4A),以及對於以刮痕癒合分析確定的角質細胞遷移的影響(圖4B)的圖表。 圖5A及圖5B包括顯示在體外毛細管形成分析法中三裂鼠尾草素在促進傷口癒合中之影響的圖表,以及顯示積雪草苷在促進角質細胞遷移之影響的圖表。 圖6為顯示在動物模型中,左手香(PA)萃取物與積雪草(CA)萃取物對正常傷口癒合之影響的圖表。
無
Claims (20)
- 一種局部配方,包含: (i) 一活性劑,包含含量為約0.0001%至0.5% (w/w)的三裂鼠尾草素(salvigenin)以及含量為約0.05%至5% (w/w)的積雪草苷(asiaticoside); (ii) 一黏度增加劑,其含量為約1.0至10% (w/w); (iii) 一軟膏基質,其含量為約5至30% (w/w); (iv) 一抗微生物防腐劑,其含量為約0.005至0.2% (w/w);以及 (v) 一乳化劑,其含量為約0.5至10% (w/w)。
- 如請求項1之局部配方,其中該活性劑為左手香(Plectranthus amboinicus )萃取物、積雪草(Centella asiatica )萃取物或其組合,且其中該左手香萃取物及/或積雪草萃取物包含三裂鼠尾草素及/或積雪草苷。
- 如請求項3之局部配方,其中該活性劑在該局部配方中的含量為約0.1至30% (w/w)。
- 如請求項1至3中任一項之局部配方,其中該局部配方包含0.0001%至0.1% (w/w)的三裂鼠尾草素,及/或其中該局部配方包含0.05%至1% (w/w)的積雪草苷。
- 如請求項1至4中任一項之局部配方,其中該活性劑進一步包含薊黃素(cirsimaritin)、積雪草苷(madecassoside)或其組合。
- 如請求項1至5中任一項之局部配方,其中在該局部配方中,該軟膏基質為約10至30% (w/w),該抗微生物防腐劑為約0.01至0.2% (w/w),且該乳化劑為約0.5至6% (w/w)。
- 如請求項1至6中任一項之局部配方,其中該左手香萃取物係透過使整個左手香或其一部分與具有極性指數低於7的溶劑接觸而製備,以產生一溶液並將該溶液乾燥,以產生該左手香萃取物。
- 如請求項1至7中任一項之局部配方,其中該局部配方包含該左手香萃取物以及該積雪草萃取物二者,其重量比約1:10至10:1,較佳約1:5至5:1。
- 如請求項1至8中任一項之局部配方,其中該黏度增加劑為鯨蠟硬脂醇(cetostearyl alcohol)、膽固醇、硬脂醇、氯化甲苯酚、白蠟、硬脂酸、鯨蠟醇,或其組合,該軟膏基質包含一種或多種的礦脂化合物,及/或該抗微生物防腐劑包含一種或多種對羥基苯甲酸酯化合物。
- 如請求項1至9中任一項之局部配方,其中該軟膏基質為一乳霜基質。
- 如請求項1至10中任一項之局部配方,其中該配方進一步包含一種或多種溶劑。
- 如請求項11之局部配方,其中該一種或多種溶劑包含丙二醇。
- 如請求項1之局部配方,其中該局部配方包含約0.1至30% (w/w)含量的該左手香萃取物與該積雪草萃取物之組合,約1.0至10% (w/w)含量的鯨蠟硬脂醇,約5至30% (w/w)總量的白礦脂與液體礦脂之組合,約0.005至0.2% (w/w)總量的甲基對羥基苯甲酸酯與丙基對羥基苯甲酸酯之組合,以及約0.5至10% (w/w)總量的山梨醇單硬脂酸酯與聚山梨醇酯60之組合。
- 如請求項13之局部配方,其進一步包含約2至20% (w/w)含量的丙二醇。
- 如請求項1至14中任一項之局部配方,其係用於促進一個體的傷口癒合。
- 如請求項15之局部配方,其中該配方係用於每天至少一次局部施用,較佳每天兩次。
- 如請求項15或16之局部配方,其中該個體為患有糖尿病足部潰瘍之人類糖尿病患者。
- 如請求項15至17中任一項之局部配方,其中該個體為具有一開放性傷口之人類患者,該開放性傷口任選為磨損傷口、切割傷口、撕裂傷口、穿刺傷口,或撕脫傷口。
- 如請求項15或16之局部配方,其中該個體為具有慢性傷口之人類患者,該慢性傷口任選為一手術傷口、一創傷性傷口、一壓力性潰瘍、一靜脈潰瘍、一糖尿病性潰瘍,或一由癌症、燒傷、褥瘡,或異位性皮膚炎所引起之傷口。
- 如請求項15或16之局部配方,其中該個體為患有痤瘡之人類患者。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662363284P | 2016-07-17 | 2016-07-17 | |
US62/363,284 | 2016-07-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201811352A true TW201811352A (zh) | 2018-04-01 |
TWI746597B TWI746597B (zh) | 2021-11-21 |
Family
ID=60942314
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW106123820A TWI746597B (zh) | 2016-07-17 | 2017-07-17 | 促進傷口癒合的局部配方 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10758584B2 (zh) |
EP (1) | EP3484457B1 (zh) |
JP (2) | JP2019527219A (zh) |
KR (1) | KR102362362B1 (zh) |
CN (1) | CN108778262A (zh) |
CA (1) | CA3030774A1 (zh) |
DK (1) | DK3484457T3 (zh) |
ES (1) | ES2955844T3 (zh) |
FI (1) | FI3484457T3 (zh) |
HR (1) | HRP20230726T1 (zh) |
HU (1) | HUE062184T2 (zh) |
LT (1) | LT3484457T (zh) |
MX (1) | MX2019000769A (zh) |
MY (1) | MY193312A (zh) |
PH (1) | PH12019500126A1 (zh) |
PL (1) | PL3484457T3 (zh) |
PT (1) | PT3484457T (zh) |
RS (1) | RS64356B1 (zh) |
RU (1) | RU2750286C2 (zh) |
SG (1) | SG11201900408RA (zh) |
SI (1) | SI3484457T1 (zh) |
TW (1) | TWI746597B (zh) |
WO (1) | WO2018014805A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023274123A1 (en) * | 2021-06-28 | 2023-01-05 | Oneness Biotech Co., Ltd. | Methods for preparation of plectranthus amboinicus extracts |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7172438B2 (ja) * | 2018-10-24 | 2022-11-16 | ライオン株式会社 | 水性眼科用組成物及び保存効力向上方法 |
CN111297877A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-06-19 | 中国药科大学 | 积雪草苷或其类似物的制药用途 |
KR102583283B1 (ko) * | 2021-04-15 | 2023-09-27 | 주식회사 엘지생활건강 | 고함량의 센텔라아시아티카 정량추출물을 포함하는 안정한 화장료 조성물 |
CN113209007B (zh) * | 2021-05-17 | 2022-11-25 | 海南普利制药股份有限公司 | 积雪苷外用制剂及其制备方法 |
WO2023227087A1 (en) * | 2022-05-27 | 2023-11-30 | Oneness Biotech Co., Ltd. | Plectranthus amboinicus extract for use in inhibiting immune responses |
US20230414558A1 (en) * | 2022-06-27 | 2023-12-28 | Oneness Biotech Co., Ltd. | Plectranthus amboinicus extract for use in alleviation of radiation-induced skin disorders |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2459661A1 (fr) | 1979-06-25 | 1981-01-16 | Phybiocit Laboratoires | Nouvelle composition medicamenteuse a base de plantes, et procede de preparation |
CN1049122C (zh) | 1993-01-11 | 2000-02-09 | 李厚清 | 复方外伤软膏 |
DE19581854T1 (de) | 1994-12-03 | 1997-12-04 | Dong Kook Pharmaceutical Co | Asiatsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes dermatologisches Agens |
TW299064U (en) | 1995-01-23 | 1997-02-21 | Hitachi Ltd | Resin molded transformer |
US6267996B1 (en) | 1996-10-17 | 2001-07-31 | Indena S.P.A | Pharmaceutical and cosmetic formulations with antimicrobial activity |
KR100228873B1 (ko) | 1997-03-24 | 1999-11-01 | 강재헌 | 센텔라아시아티카에서 분리한 아시아티코사이드와 마테카소 사이드의 수용성 추출물을 함유한 간세포 및 항간섬유화 치료제 |
CN1194154A (zh) | 1997-03-24 | 1998-09-30 | 东国制药株式会社 | 自积雪草的积雪草苷和羟基的积雪草苷和羧基积雪草苷的水溶性提取物及其分离方法 |
JP3502374B2 (ja) * | 1999-08-27 | 2004-03-02 | チェイル ジェダン コーポレーション | プエラリア・ミリフィカ、ブテア・スペルバおよび/またはムクナ・コレッチ由来の抽出物並びにその抽出方法 |
CN1137681C (zh) | 2000-11-21 | 2004-02-11 | 国家医药管理局上海医药工业研究院 | 积雪甙防粘膜及制备方法 |
CN1127970C (zh) | 2001-03-14 | 2003-11-19 | 周华国 | 一种治疗烧伤的药膏及其制备方法 |
US6579543B1 (en) | 2002-02-22 | 2003-06-17 | Jackie H. McClung | Composition for topical application to skin |
JP2004059482A (ja) | 2002-07-29 | 2004-02-26 | Masahiro Sakanaka | 組織再生促進剤 |
US20060099283A1 (en) | 2004-11-10 | 2006-05-11 | We Gene Technologies, Inc. | Leaf juice of plectranthus amboinicus for treating cancer and/or tumor |
CN1682744A (zh) | 2005-03-15 | 2005-10-19 | 天津大学 | 制备积雪草苷巴布剂的方法 |
TWI361074B (en) * | 2005-12-22 | 2012-04-01 | Dev Center Biotechnology | Plant extracts for enhancing healing of wounds,and the preparation process and use thereof |
TWI320714B (en) | 2006-09-15 | 2010-02-21 | Dev Center Biotechnology | Plant extracts for the treatment of rheumatoid arthritis |
EP1925310B1 (en) * | 2006-11-24 | 2015-03-25 | Development Center For Biotechnology | Plant extracts from Plectranthus and Centella for treating skin disorders and accelerating wound healing in diabetic patients |
WO2008099426A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Indus Biotech Private Limited | A composition for selective serotonin reuptake inhibition and process thereof |
US8449924B2 (en) * | 2007-08-29 | 2013-05-28 | Development Center For Biotechnology | Process for the preparation of plant extracts for treating skin disorders and enhancing healing of wounds |
JP4853442B2 (ja) | 2007-09-27 | 2012-01-11 | パナソニック株式会社 | ミストサウナ装置 |
EP2536418B1 (en) * | 2010-02-19 | 2019-01-09 | Mary Kay, Inc. | Topical skin care formulation |
US9139608B2 (en) * | 2010-06-10 | 2015-09-22 | Indus Biotech Private Limited | Method for preparation of highly pure asiaticoside composition from Centella asiatica and a method of use thereof |
FR2964570A1 (fr) * | 2010-09-09 | 2012-03-16 | Burgundy | Procede de preparation d'un extrait de centella asiatica |
TWI501772B (zh) * | 2011-11-22 | 2015-10-01 | Oneness Biotech Co | 具抗關節炎活性的到手香精萃物 |
CN103420967A (zh) | 2013-08-19 | 2013-12-04 | 南京标科生物科技有限公司 | 一种滨蓟黄素的制备方法 |
TWI663982B (zh) * | 2013-09-03 | 2019-07-01 | 合一生技股份有限公司 | 到手香萃取物用於製備具抗微生物功效組合物之用途 |
WO2016033802A1 (zh) | 2014-09-05 | 2016-03-10 | 合一生技股份有限公司 | 类黄酮化合物在制备伤口愈合组合物的用途 |
-
2017
- 2017-07-17 WO PCT/CN2017/093118 patent/WO2018014805A1/en unknown
- 2017-07-17 RS RS20230554A patent/RS64356B1/sr unknown
- 2017-07-17 HU HUE17830439A patent/HUE062184T2/hu unknown
- 2017-07-17 TW TW106123820A patent/TWI746597B/zh active
- 2017-07-17 MY MYPI2019000107A patent/MY193312A/en unknown
- 2017-07-17 MX MX2019000769A patent/MX2019000769A/es unknown
- 2017-07-17 CN CN201780009172.7A patent/CN108778262A/zh active Pending
- 2017-07-17 RU RU2019104255A patent/RU2750286C2/ru active
- 2017-07-17 US US15/651,337 patent/US10758584B2/en active Active
- 2017-07-17 PT PT178304390T patent/PT3484457T/pt unknown
- 2017-07-17 SG SG11201900408RA patent/SG11201900408RA/en unknown
- 2017-07-17 ES ES17830439T patent/ES2955844T3/es active Active
- 2017-07-17 HR HRP20230726TT patent/HRP20230726T1/hr unknown
- 2017-07-17 LT LTEPPCT/CN2017/093118T patent/LT3484457T/lt unknown
- 2017-07-17 CA CA3030774A patent/CA3030774A1/en active Pending
- 2017-07-17 PL PL17830439.0T patent/PL3484457T3/pl unknown
- 2017-07-17 DK DK17830439.0T patent/DK3484457T3/da active
- 2017-07-17 JP JP2019502066A patent/JP2019527219A/ja active Pending
- 2017-07-17 SI SI201731369T patent/SI3484457T1/sl unknown
- 2017-07-17 FI FIEP17830439.0T patent/FI3484457T3/fi active
- 2017-07-17 KR KR1020197004556A patent/KR102362362B1/ko active IP Right Grant
- 2017-07-17 EP EP17830439.0A patent/EP3484457B1/en active Active
-
2019
- 2019-01-17 PH PH12019500126A patent/PH12019500126A1/en unknown
-
2022
- 2022-08-04 JP JP2022124798A patent/JP7469400B2/ja active Active
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023274123A1 (en) * | 2021-06-28 | 2023-01-05 | Oneness Biotech Co., Ltd. | Methods for preparation of plectranthus amboinicus extracts |
US11826395B2 (en) | 2021-06-28 | 2023-11-28 | Oneness Biotech Co., Ltd. | Methods for preparation of Plectranthus amboinicus extracts |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2018014805A1 (en) | 2018-01-25 |
BR112019000820A2 (pt) | 2019-04-30 |
HRP20230726T1 (hr) | 2023-10-13 |
RU2019104255A3 (zh) | 2020-09-03 |
RU2019104255A (ru) | 2020-08-18 |
SI3484457T1 (sl) | 2023-08-31 |
CN108778262A (zh) | 2018-11-09 |
MX2019000769A (es) | 2019-09-19 |
LT3484457T (lt) | 2023-07-25 |
ES2955844T3 (es) | 2023-12-07 |
EP3484457B1 (en) | 2023-06-28 |
EP3484457A4 (en) | 2020-03-18 |
PH12019500126A1 (en) | 2019-04-15 |
FI3484457T3 (fi) | 2023-07-07 |
SG11201900408RA (en) | 2019-02-27 |
US10758584B2 (en) | 2020-09-01 |
RS64356B1 (sr) | 2023-08-31 |
KR20190040485A (ko) | 2019-04-18 |
PL3484457T3 (pl) | 2023-08-14 |
DK3484457T3 (da) | 2023-07-10 |
CA3030774A1 (en) | 2018-01-25 |
KR102362362B1 (ko) | 2022-02-14 |
JP7469400B2 (ja) | 2024-04-16 |
JP2019527219A (ja) | 2019-09-26 |
EP3484457A1 (en) | 2019-05-22 |
PT3484457T (pt) | 2023-07-05 |
BR112019000820A8 (pt) | 2023-03-28 |
RU2750286C2 (ru) | 2021-06-25 |
JP2022169590A (ja) | 2022-11-09 |
US20180015133A1 (en) | 2018-01-18 |
HUE062184T2 (hu) | 2023-09-28 |
MY193312A (en) | 2022-10-04 |
TWI746597B (zh) | 2021-11-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI746597B (zh) | 促進傷口癒合的局部配方 | |
Thakur et al. | Practices in wound healing studies of plants | |
JP2019517533A (ja) | 皮膚の種々の損傷創面の治療の外用医薬組成物およびその調製方法 | |
Shrivastava | Clinical evidence to demonstrate that simultaneous growth of epithelial and fibroblast cells is essential for deep wound healing | |
CA2762770A1 (en) | Surface active agent compositions and methods for enhancing oxygenation, reducing bacteria and improving wound healing | |
EP2344173A1 (en) | New synergic association for the treatment of deep skin or mucosa injuries | |
JP2021505650A (ja) | 眼用薬物製剤及びその使用 | |
Moudi et al. | Effects of mastic oleoresin on wound healing and episiotomy pain: A mixed methods study | |
Kehili et al. | Peppermint (Mentha piperita L.) essential oil as a potent anti-inflammatory, wound healing and anti-nociceptive drug | |
CN102274493A (zh) | 一种可用于微创美容疗法的止血消炎镇痛复合功效纳米乳及其制备方法 | |
CN1806823B (zh) | 一种外用驱风的中药组合物贴膏 | |
CN110974861B (zh) | 一种艾纳香油脂质体 | |
Jain et al. | Exploring the use of herbal drugs and advanced supporting techniques for wound healing | |
Getahun et al. | In vivo evaluation of 80% methanolic leaves crude extract and solvent fractions of buddleja polystachya fresen (buddlejaceae) for wound healing activity in normal and diabetic mice | |
CN105726586A (zh) | 银杏提取物的外用制剂、其制备方法及用途 | |
JP6989150B2 (ja) | Hpv皮膚感染症の治療のための医療デバイス | |
BR112019000820B1 (pt) | Formulação tópica | |
Niloofar et al. | Evaluation of the safety and efficacy of wormwood vaginal gel in improving sexual function and sexual satisfaction in women of reproductive age: A randomized, triple-blinds, placebo-controlled clinical trial | |
Hashemian et al. | Evaluating the efficacy of Achillea Millefolium ointment in the treatment of recurrent idiopathic epistaxis; a randomized double-blind clinical trial | |
Changsan et al. | Wound healing efficacy of a polymeric spray film solution containing Centella asiatica leaf extract on acute wounds | |
Talhi | Development of composition and technology of ointment for the treatment of psoriasis | |
CN108324721B (zh) | 一种药物组合物及其制备方法和用途 | |
CN108606985A (zh) | 一种用于治疗角化型手足癣的复方水杨酸洗剂及其制备方法 | |
Ramanan et al. | DIABETIC FOOT CREAM AND MARKET RESEARCH OF CLOTRIMAZOLE MOLECULE. | |
Tayebi et al. | The Effectiveness of Perovskia abrotanoides Extract Topical Formulation on the Cutaneous Leishmaniasis: A Randomized Controlled Clinical Trial |