CN108606985A - 一种用于治疗角化型手足癣的复方水杨酸洗剂及其制备方法 - Google Patents
一种用于治疗角化型手足癣的复方水杨酸洗剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种用于治疗角化型手足癣的复方水杨酸洗剂及其制备方法。具体而言，本发明的复方水杨酸洗剂包含水杨酸、苯甲酸、间苯二酚、苯酚、稳定剂、积雪草提取液、促透剂、乙醇和水。本发明通过选择适宜的剂型以及中西药联合配方，能够较好地消除癣症，同时发挥杀菌抑菌、消炎止痒、敛疮生肌的功效；对于过度角化、肥厚或鳞屑较多的皮损而言，采用复方洗剂浸泡的方式进行治疗不仅可以利用洗剂中药物的软化作用来软化角质，还可以利用药物本身的抑菌作用来抑制真菌生长，进而达到治疗目的。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种用于治疗角化型手足癣的复方水杨酸洗剂及其制备方法。
背景技术
手足癣是一种常见的皮肤真菌病，多发于手掌、足底或指(趾)缝，其致病菌主要包括红色毛癣菌、须癣毛癣菌及表皮癣菌等。该病在全世界范围内广泛流行，我国南方地区的发病率比北方偏高。该病在临床上的常见分型有四型：(1)浸渍型：指(趾)间皮肤发白、糜烂、浸渍，边缘清楚，去除浸渍的表皮后留下潮湿的鲜红色新生皮肤；(2)水疱型：足底或手掌出现水疱，甚至几个小水疱融合成较大的水疱，边界清楚，皮肤不红，疱破脱屑；(3)鳞屑型：以脱屑为主，间有少数水疱，疱破脱屑，边界清楚，炎症不明显；(4)角化型：多由水疱型/鳞屑型发展而成，皮损处干燥，角质增厚，表面粗糙脱屑，纹理加深，冬季易皲裂，裂口深且伴有出血，疼痛难忍，影响活动，给患者的正常生活带来了很多困扰和诸多不便；其中，角化型手足癣最为顽固，一直是临床治疗的难点。
针对手足癣的临床治疗，现有的单方抗真菌药物的治疗效果不甚理想。一方面，其原因可能在于主要致病菌(红色毛癣菌或絮状表皮癣菌)通常在皮屑内形成关节孢子，能够抵抗较恶劣的环境而长期生存，红色毛癣菌易引起角质层增厚，侵犯毳毛，使得手足癣不易治愈而易于复发；另一方面，鳞屑角化型手足癣通常发生于病期相对较长、年龄相对较长的患者，角质层增厚相对显著，加之病变部位表皮组织无血液供应，表皮更替时间延长，角质层细胞存留时间延长，常规搽药处理很难沉积在已受损的陈旧性角质上，因而其防治过程更是难以奏效。
中国发明专利申请CN 103565916 A中公开了一种治疗角化型手足癣中药组合物，它是由以下重量配比的原料制成的药剂：水杨酸170～190份，苯甲酸110～130份，硼酸350～450份，苦参粉150～250份，滑石粉90～110份，同时还公开了该治疗角化型手足癣中药组合物的制备方法，将苦参进行粉碎过40至80目筛，得到苦参粉，将水杨酸、苯甲酸、硼酸、滑石粉进行粉碎过40至80目筛，得到第一混合粉，将所述苦参粉与所述第一混合粉进行混合，得到第二混合粉，即为治疗角化型手足癣中药组合物。但是，该粉剂药物不易被吸收，因而生物利用度较低。
积雪草(拉丁名为Centella asiatica(L.)Urban，又称胡薄荷、连钱草、崩大碗、遍地香)为伞形科植物积雪草的全草，广泛分布于长江流域以南各地，全草入药。我国传统医学利用积雪草外用及内服治病已有两千多年的历史，具有清热、利湿、解毒、消肿的功能。现代药理学研究表明，积雪草具有滋补、消炎、愈合伤口和镇定等作用，对溃疡也有一定疗效，还可刺激深层皮肤细胞的更替。有研究报道，积雪草水提物具有抗菌和抗病毒作用，对金黄色葡萄球菌和变形杆菌有抑制作用。中国发明专利申请CN 105878063 A中公开了一种积雪草护手霜，其包括如下重量份数的成分：积雪草30-40份、柠檬酸2-4份、凡士林5-10份、菊花1-3份、老姜提取液2-5份、水适量。该护手霜采用积雪草成分作为主要原料，不仅具有基础的防冻、防裂作用，同时具有治疗皮肤溃疡、清热解毒、利湿消肿的功效。但目前未见将其用于角化型手足癣的预防和治疗。
发明内容
针对现有技术中存在的角化型手足癣难以防治，大多数单方药剂的疗效不佳以及某些复方制剂的透皮吸收效果差等问题，本发明旨在提供一种兼具抗真菌、止痒和去角质效果、无皮肤刺激性、药效稳定、使用方便、制备工艺简单的用于治疗角化型手足癣的复方水杨酸洗剂及其制备方法。
具体而言，本发明采用如下技术方案：
一种用于治疗角化型手足癣的复方水杨酸洗剂，其包含水杨酸、苯甲酸、间苯二酚、苯酚、稳定剂、积雪草提取液、促透剂、乙醇和水。
优选的，每100mL复方水杨酸洗剂中包含1～6g水杨酸、2～8g苯甲酸、0.5～3g间苯二酚、0.5～3g苯酚、0.01～0.05g稳定剂、5～25mL积雪草提取液、5～15mL促透剂和15～40mL乙醇。
在上述复方水杨酸洗剂中，所述稳定剂选自依地酸二钠(又称乙二胺四乙酸二钠)、亚硫酸氢钠、枸橼酸钠、苯甲酸钠、焦亚硫酸钠、硫脲中的任意一种或多种以任意比例形成的混合物，优选依地酸二钠、硫脲或二者以任意比例形成的混合物。
在上述复方水杨酸洗剂中，所述积雪草提取液通过下法制得：
a)将干燥的积雪草粉碎后过40～50目筛，得到积雪草粉；
b)按照积雪草粉:乙醇水溶液＝1:5～10的重量比，将步骤a)中得到的积雪草粉用乙醇体积百分比为50％～80％的乙醇水溶液于50～70℃提取3次，每次提取1～3小时，提取完毕后过滤，得到滤液；
c)按照积雪草粉:活性氧化铝:活性炭＝1:0.1～0.2:0.1～0.2的重量比，向步骤b)中得到的滤液中加入活性氧化铝和活性炭，于40～60℃搅拌至液体颜色消失后过滤，得到脱色滤液；
d)将步骤c)中得到的脱色滤液减压浓缩至密度为1.01～1.15g/mL，得到积雪草提取液。
在上述复方水杨酸洗剂中，所述促透剂选自丙二醇、甘油、聚山梨酯、聚乙二醇、二甲基亚砜、月桂氮酮和薄荷醇中的任意一种或多种以任意比例形成的混合物，优选丙二醇、甘油或二者以任意比例形成的混合物。
在上述复方水杨酸洗剂中，所述水为去离子水(又称纯水)。
上述用于治疗角化型手足癣的复方水杨酸洗剂可以通过包括如下步骤的制备方法制得：
1)制备酸溶液：按照配方量称量水杨酸、苯甲酸和乙醇，并将水杨酸和苯甲酸溶于乙醇中，得到酸溶液；
2)制备酚溶液：按照配方量称量间苯二酚、苯酚和促透剂，并将间苯二酚和苯酚溶于促透剂中，得到酚溶液；
3)在搅拌条件下，先将步骤1)中得到的酸溶液和步骤2)中得到的酚溶液混合均匀，再向其中依次加入适量的水以及配方量的稳定剂和积雪草提取液，停止搅拌后加水定容至配方量，得到用于治疗角化型手足癣的复方水杨酸洗剂。
在上述制备方法中，步骤3)中所述搅拌采用机械搅拌装置或磁力搅拌装置来完成。
上述用于治疗角化型手足癣的复方水杨酸洗剂可以按照下法使用：量取30～50mL洗剂，加10倍水稀释后浸泡患处，每天使用2次，每次浸泡至少10分钟，并以7天为一个疗程。另外，也可以用涂有溶液的药棉直接涂擦患处，并用一次性薄膜袋封包12小时，并以7天为一个疗程。
与现有技术相比，采用上述技术方案的本发明具有如下优点：
(1)本发明提供了局部难于治愈的角化型顽癣的治疗方法，通过选择适宜的剂型以及中西药联合配方，能够较好地消除癣症；
(2)本发明的复方洗剂同时具有杀菌抑菌、消炎止痒、敛疮生肌的功效；
(3)对于过度角化、肥厚或鳞屑较多的皮损而言，采用复方洗剂浸泡的方式进行治疗不仅可以利用洗剂中药物的软化作用来软化角质，还可以利用药物本身的抑菌作用来抑制真菌生长，进而达到治疗目的；其中：苯甲酸为消毒防腐药，对常见的细菌、真菌均具有抑制作用；间苯二酚和苯酚为外用杀菌剂和消毒剂，对多种细菌、霉菌均有抑制作用；间苯二酚兼有止痒和溶解角质的作用；水杨酸可以软化硬皮，溶解角质；对于真菌性皮肤炎症，水杨酸还可以起到抑菌杀菌、消炎镇痛的作用，四药联用能够起到协同作用，提高了药物的生物利用度；
(4)积雪草具有抗氧化作用，还可以祛除老化的角质，促进皮肤的新陈代谢，补充营养素，并帮助受损的肌肤组织修复；同时，具有抗菌消炎作用，可以增加皮肤表皮的抵抗力，具有抗炎、镇静、解毒、消肿的效果。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案做出进一步的描述。除另有说明外，下列实施例中所使用的仪器、材料、试剂等均可通过常规商业手段获得。
实施例1-3：积雪草提取液的制备。
表1.积雪草提取液制备工艺的工艺参数和含量结果
按照表1中的工艺参数制备积雪草提取液，具体过程如下所述：
a)将干燥的积雪草粉碎后过筛，得到积雪草粉；
b)将步骤a)中得到的积雪草粉用乙醇水溶液提取3次，各次提取时间相同，提取完毕后过滤，得到滤液；
c)向步骤b)中得到的滤液中加入活性氧化铝和活性炭，加热搅拌至液体颜色消失后过滤，得到脱色滤液；
d)将步骤c)中得到的脱色滤液减压浓缩，得到积雪草提取液。
依据2015版药典中记载的积雪草总苷的含量测定方法，经HPLC分析可知，积雪草总苷的含量符合药典要求。
实施例4-6：复方水杨酸洗剂的制备。
表2.复方水杨酸洗剂的组分及用量
按照表2中的配方制备复方水杨酸洗剂，具体过程如下所述：
1)制备酸溶液：称量水杨酸、苯甲酸和乙醇，并将水杨酸和苯甲酸溶于乙醇中，得到酸溶液；
2)制备酚溶液：称量间苯二酚、苯酚和促透剂，并将间苯二酚和苯酚溶于促透剂中，得到酚溶液；
3)通过磁力搅拌装置，先将步骤1)中得到的酸溶液和步骤2)中得到的酚溶液混合均匀，再向其中依次加入适量的纯水以及预先称量的稳定剂和积雪草提取液，停止搅拌后加水定容，即得用于治疗角化型手足癣的复方水杨酸洗剂。
实验例1：复方水杨酸洗剂的皮肤刺激试验。
采用实施例4-6中得到的复方水杨酸洗剂进行皮肤刺激试验。
具体实验过程如下：选取体重为2.0～2.5kg的家兔作为实验动物，于试验前24h用剪刀及电动剃毛刀在家兔背部脊柱两侧各剃出一块区域，尺寸约为10cm×5cm，其中上半部分为完整皮肤试验区，下半部分为破损皮肤试验区，左侧涂受试药物或阳性对照物(品名：复方水杨酸酊，批号：151101，生产厂家：江苏灵豹药业股份有限公司)，涂药量为1mL，右侧为自身空白对照；破损皮肤试验区左右两侧皮肤在给药前用手术刀划破皮肤，形成“井”字型(以渗血为准)，破损面积为2×2cm2，涂药15min后用温水去除残留受试药物或阳性对照物。同法每天给药1次，连续30d，并在去除药物后的3、7、30d观察涂药处皮肤有无红斑和水肿现象，若有明显损伤，取皮肤作病理组织学检查。
按照表3对实验动物进行皮肤刺激反应评分，计算出平均分值后，按照表4进行刺激强度评价。
表3.皮肤刺激反应评分
表4.皮肤刺激强度评价
| 强度 | 分值 |
| 无刺激性 | ＜0.5 |
| 轻度刺激性 | ＜2.09 |
| 中度刺激性 | ＜6.0 |
| 强刺激性 | ＞6.0 |
表5.皮肤刺激试验结果
由表5中的结果可知，本发明的复方水杨酸洗剂在药物涂药7d时对家兔的皮肤刺激为无刺激性，而此时阳性对照物在家兔的破损皮肤区已经产生了轻度刺激；在药物涂药30d时，本发明的复方水杨酸洗剂对家兔的完整皮肤区仍未产生任何刺激，对破损皮肤区也仅仅产生了轻度刺激，而此时阳性对照物在家兔的破损及完整皮肤区都产生了中度刺激。相比而言，本发明的复方水杨酸洗剂的皮肤刺激副作用更低。
实验例2：复方水杨酸洗剂的影响因素试验
采用塑料瓶将实施例4-6中的复方水杨酸洗剂进行包装，在光照(4500±500lux)及高温(60℃)条件下放置10d，分别于放置后第0、5、10d取样，观察外观状态，并测定主药(SA：水杨酸；BA：苯甲酸；AS：积雪草苷)的含量，其结果如6所示。
表6.影响因素试验结果
由表6中的结果可知，实施例4-6中的复方水杨酸洗剂经过影响因素试验之后，外观性状无显著性变化，含量虽略有下降，但仍在合格范围内(质量标准规定含量限度范围为85～115％)，表明本发明的用于治疗角化型手足癣的复方水杨酸洗剂的性质较稳定，不易发生降解。
实验例3：复方水杨酸洗剂的体外抑菌试验。
采用实施例4-6中的复方水杨酸洗剂作为受试药物，并以复方水杨酸酊作为阳性对照物，进行体外抑菌试验对比评价。
1.试验方法：
1.1药物的稀释：
将2g受试药物溶于乙醇中，配成质量浓度为0.1％的溶液，分别加入沙氏培养基中。每一组10个培养皿，每个培养皿加液10mL，共4组，分别为实施例4组(I)、实施例5组(II)、实施例6组(III)和阳性对照物组(IV)。另配空白对照组10个，仅加入沙氏培养基。
1.2接种：
分别挑取在沙氏培养基斜面上生长的3种皮肤癣菌(红色毛癣菌、须癣毛癣菌和犬小孢子菌)，加入0.5mL生理盐水，充分研磨配成菌落混悬液，用血球计数板计数其孢子105/mL，再将各种混悬液30μL分别接种在实验组和对照组的培养基上，于27℃培养，在接种后7～14d判定结果。
1.3观察：
根据每种菌落的生长期特点，每天观察并记录菌落生长的速度、直径、颜色、形态等。
1.4动物试验：
选取250～270g健康白色豚鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，每组10只，每只豚鼠背部剪毛4cm×4cm大小，涂抹脱毛剂，稍干后刮掉，清洗表皮，用砂纸将该区域皮肤擦破至轻微出血，从中间向四周均匀涂上菌悬液。实验组为含有实施例4-6中的复方洗剂或阳性对照物的沙氏培养基上生长出来的红色毛癣菌，对照组为不含药物的沙氏培养基上生长出来的红色毛癣菌。每天观察皮损改变，刮取鳞屑，拔取毛发做镜检、培养，并做病理切片(HE染色和PAS染色)，连续观察24d。
2.试验结果：
2.1体外培养：
空白对照组于接种后第2d开始持续生长，而此时实验组菌落生长缓慢，直径明显小于空白对照组，实验组接种后第8d左右生长速度明显加快，菌落丰满而茂盛，直径不断迅速增加，其结果如表7所示。实验组及空白对照组菌落的颜色无明显差别，但在菌落形态方面，实验组以颗粒状为主，空白对照组以绒毛状为主。
表7.药物对菌落直径的影响(以cm计)
由表7的结果可知，空白对照组接种后第2天真菌开始持续生长，而实验组菌落生长缓慢，直径明显小于对照组，随着时间延长，抑制作用持续，表明药物对真菌的生长有明显抑制作用。与阳性药物相比，实施例4-6中的复方水杨酸洗剂的抑菌作用较强，尤其是中后期。实验组及空白对照组菌落的颜色无明显差别，但是菌落形态实验组以颗粒状为主，空白对照组以绒毛状为主。
2.2动物试验：
2.2.1外表观察：
按照表8中的标准进行评分：在接种的初期，实施例4-6组无明显的皮损改变，在第9d左右出现明显的改变(出现2分)，第12～17d稍加重(持续3分)；阳性对照组在第7d左右出现明显的改变(出现2分)，第11～18d稍加重(持续3分)，空白对照组接种后第5d开始出现明显的改变(出现2分)，第8～20d最为严重(出现5分)。
表8.评分标准
| 反应 | 分值 |
| 正常肤色，无鳞屑 | 0 |
| 淡粉，轻微脱屑 | 1 |
| 粉，脱屑，稍增厚 | 2 |
| 粉红，脱屑，厚，结痂 | 3 |
| 偏红，结痂，抓痕 | 4 |
| 红，结痂，抓痕，出血，流脓 | 5 |
2.2.2镜检结果：
实施例4-6组镜检第5d开始出现阳性；阳性对照组镜检第4d开始出现阳性；空白对照组镜检第3d开始出现阳性结果，镜下空白对照组感染情况明显重于给药实验组。
2.2.3培养结果
实施例4至实施例6实验组培养第9d开始呈现阳性；阳性对照组培养第7d开始呈现阳性；空白对照组培养第5d开始出现阳性结果，空白对照组和给药组菌落颜色无明显差异，菌落形态给药组以颗粒状为主，空白对照组以绒毛状为主。
2.2.4病理结果：
HE染色：实施例4-6组于接种后第9d开始出现轻微的角质层增厚，第12d出现角质层增厚，棘细胞层不规则增厚，少量中性粒细胞的浸润，真皮毛细血管轻度扩张，于接种后17d开始逐渐恢复正常；阳性对照组于接种后第7d开始出现轻微的角质层增厚，第11d开始出现角质层增厚,，棘细胞层不规则增厚，少量中性粒细胞的浸润，真皮毛细血管轻度扩张，于接种后18d开始逐渐恢复正常；空白对照组于第3d开始出现少量炎细胞浸润，第6d出现棘细胞层水肿，大量炎细胞浸润，真皮毛细血管扩张、充血，第8d出现炎症痂，表皮突延长，棘细胞层增厚，大量炎细胞(中性粒细胞、淋巴细胞)浸润，真皮内毛细血管大量充血、水肿，第20d开始趋于正常。
PAS染色:实施例4-6组于接种后第5d显示角质层浅层开始出现真菌感染，于12～17d出现轻微加重，17d开始出现阴转；阳性对照组于接种后第4d显示角质层浅层开始出现真菌感染，于11～18d出现轻微加重，18d开始出现阴转；空白对照组于第3d开始出现真菌感染，于第7～8d达高峰期，真菌广泛分布于角质层和棘细胞层，尤以毛囊周围为重，于20d开始阴转，感染程度显著高于给药组。
综上所述，本发明提供了局部难于治愈的角化型顽癣的治疗方法，通过选择适宜的剂型以及中西药联合配方，能够较好地消除癣症，且抑制作用高于复方水杨酸酊；本发明的复方洗剂同时具有杀菌抑菌、消炎止痒、敛疮生肌的功效；对于过度角化、肥厚或鳞屑较多的皮损而言，采用复方洗剂浸泡的方式进行治疗不仅可以利用洗剂中药物的软化作用来软化角质，还可以利用药物本身的抑菌作用来抑制真菌生长，进而达到治疗目的；积雪草具有抗氧化作用，还可以祛除老化的角质，促进皮肤的新陈代谢，补充营养素，并帮助受损的肌肤组织修复；同时，具有抗菌消炎作用，可以增加皮肤表皮的抵抗力，具有抗炎、镇静、解毒、消肿的效果。
Claims (7)
1.一种用于治疗角化型手足癣的复方水杨酸洗剂，其包含水杨酸、苯甲酸、间苯二酚、苯酚、稳定剂、积雪草提取液、促透剂、乙醇和水；
其中：每100mL复方水杨酸洗剂中包含1～6g水杨酸、2～8g苯甲酸、0.5～3g间苯二酚、0.5～3g苯酚、0.01～0.05g稳定剂、5～25mL积雪草提取液、5～15mL促透剂和15～40mL乙醇。
2.根据权利要求1所述的用于治疗角化型手足癣的复方水杨酸洗剂，其特征在于：
所述稳定剂选自依地酸二钠、亚硫酸氢钠、枸橼酸钠、苯甲酸钠、焦亚硫酸钠、硫脲中的任意一种或多种以任意比例形成的混合物。
3.根据权利要求1所述的用于治疗角化型手足癣的复方水杨酸洗剂，其特征在于：
所述积雪草提取液通过下法制得：
a)将干燥的积雪草粉碎后过40～50目筛，得到积雪草粉；
b)按照积雪草粉:乙醇水溶液＝1:5～10的重量比，将步骤a)中得到的积雪草粉用乙醇体积百分比为50％～80％的乙醇水溶液于50～70℃提取3次，每次提取1～3小时，提取完毕后过滤，得到滤液；
c)按照积雪草粉:活性氧化铝:活性炭＝1:0.1～0.2:0.1～0.2的重量比，向步骤b)中得到的滤液中加入活性氧化铝和活性炭，于40～60℃搅拌至液体颜色消失后过滤，得到脱色滤液；
d)将步骤c)中得到的脱色滤液减压浓缩至密度为1.01～1.15g/mL，得到积雪草提取液。
4.根据权利要求1所述的用于治疗角化型手足癣的复方水杨酸洗剂，其特征在于：
所述促透剂选自丙二醇、甘油、聚山梨酯、聚乙二醇、二甲基亚砜、月桂氮酮和薄荷醇中的任意一种或多种以任意比例形成的混合物。
5.根据权利要求1所述的用于治疗角化型手足癣的复方水杨酸洗剂，其特征在于：
所述水为去离子水。
6.一种根据权利要求1至5中任一项所述的用于治疗角化型手足癣的复方水杨酸洗剂的制备方法，其包括如下步骤：
1)制备酸溶液：按照配方量称量水杨酸、苯甲酸和乙醇，并将水杨酸和苯甲酸溶于乙醇中，得到酸溶液；
2)制备酚溶液：按照配方量称量间苯二酚、苯酚和促透剂，并将间苯二酚和苯酚溶于促透剂中，得到酚溶液；
3)在搅拌条件下，先将步骤1)中得到的酸溶液和步骤2)中得到的酚溶液混合均匀，再向其中依次加入适量的水以及配方量的稳定剂和积雪草提取液，停止搅拌后加水定容至配方量，得到用于治疗角化型手足癣的复方水杨酸洗剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
步骤3)中所述搅拌采用机械搅拌装置或磁力搅拌装置来完成。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN111001007A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-04-14 | 周小丰 | 灰指甲涂剂 |
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| CN101396384A (zh) * | 2007-09-28 | 2009-04-01 | 天津天士力现代中药资源有限公司 | 一种积雪草提取物及其制备方法 |
-
2016
- 2016-12-12 CN CN201611140415.4A patent/CN108606985A/zh active Pending
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