CN108778262A - 促进伤口愈合的局部配方 - Google Patents
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Abstract
一种局部配方,其包含活性剂、黏度增加剂、软膏基质、抗微生物防腐剂以及乳化剂,其中该活性剂包含三裂鼠尾草素(salvigenin)以及可选择地积雪草苷(asiaticoside)。
Description
技术领域
本申请案主张于2016年7月17日申请之美国临时申请案号62/363,284之申请日的权益,其全部内容透过引用方式并入本文。
背景技术
左手香(Plectranthus amboinicus)(以前也称为Coleus amboinicus Lour.、Coleus aromaticus Benth.、Coleus aromaticus auct.、Plectranthus aromaticusRoxb.、Plectranthus aromaticus Benth.,以及Plectranthus amboinicus(Lour.)Spreng.),为一种原生于非洲南部及东部之唇形科(Lamiaceae)(也称为Labiatae)多年生药用植物。左手香也被称为广藿香、古巴牛至、印度琉璃苣、印度薄荷、墨西哥薄荷、墨西哥牛至、乡间琉璃苣,以及西班牙百里香。
积雪草(Centella asiatica)(以前也称为Centella asiatica Urban、Centellaasiatica(L.)Urban、Hydrocotyle asiatica L.,以及Trisanthus cochinchinensisLour.)为一种原生于亚洲、非洲,以及南美洲的参棕科(Mackinlayaceae)或伞形科(Apiaceae)(也称为伞型花科Umbelliferae)的参棕亚科(Mackinlayoideae)多年生药用植物。积雪草也被称为欧洲水奇迹、科罗拉、科拉、一分子、印度一分子、沼泽一分子、一元草、印度人参、马蹄草、崩大碗、莫爪蜡秋雪草、虎本草、藤牌草或Tono。积雪草萃取物通常包含两种主要化合物:积雪草苷(asiaticoside)以及羟基积雪草酸(madecassic acid)。
发明内容
本发明至少部分基于局部配方的优异治疗效果,该局部配方包含如本文所述之左手香萃取物与积雪草萃取物的组合,其包含三裂鼠尾草素(salvigenin)及/或积雪草苷(asiaticoside),以促进在例如患有糖尿病足部溃疡(DFU)之糖尿病患者中的伤口愈合。例如,局部配方成功地增强了糖尿病患者足部溃疡之愈合,且其功效远远高于阳性对照组该局部配方的局部应用也显示DFU患者中至少其中的活性成分(三裂鼠尾草素及/或积雪草苷)有限的全身分布,且在患者中被发现是安全的。
因此,本文提供了一种局部配方,其包含:(i)一活性剂,包含含量为约0.0001%至0.5%(w/w)(例如,约0.0001%至0.1%重量比)的三裂鼠尾草素(salvigenin)以及含量为约0.05%至5%(w/w)(例如,约0.05%至1%重量比)的积雪草苷(asiaticoside);(ii)一黏度增加剂,其含量为约1.0至10%(w/w);(iii)一软膏基质,其含量为约5至30%(w/w);(iv)一抗微生物防腐剂,其含量为约0.005至0.2%(w/w);以及(v)一乳化剂,其含量为约0.5至10%(w/w)。
于一些具体实施例中,该活性剂为左手香(Plectranthus amboinicus)(PA)萃取物、积雪草(Centella asiatica)(CA)萃取物,或该PA与CA萃取物之组合,其系(单独或组合地)包含三裂鼠尾草素及积雪草苷。
于一具体实施例中,该活性剂为左手香萃取物与积雪草萃取物之组合。该活性剂可为约0.1至30%(w/w),且至少包含三裂鼠尾草素与积雪草苷。于一些情况下,该局部配方可包含约0.0001%至0.5%(w/w),例如,约0.0001%至0.1%(w/w)的三裂鼠尾草素。于一些情况下,该局部配方可包含约0.0001%至0.1%(w/w)的三裂鼠尾草素与0.05%至1%(w/w)的积雪草苷。于本文所述之任何局部配方中,其中该活性剂可进一步包含蓟黄素(cirsimaritin)、羟基积雪草苷(madecassoside)或其组合。
于该局部配方中,该左手香萃取物可为约0.1至5%(w/w)或约0.1至1%(w/w)。于一些具体实施例中,该左手香萃取物包含类黄酮、精油、酚类、萜类化合物,或其组合。
该左手香萃取物可透过使整个左手香或其一部分与具有极性指数低于7(例如,小于5)的溶剂接触而制备,以产生一溶液并将该溶液干燥,以产生该左手香萃取物。于一特定具体实施例中,透过包含以下方法制备该左手香萃取物:(i)使整个左手香或其一部分与一醇类(例如,乙醇)接触以产生左手香粗萃取物;(ii)使该粗萃取物与一非离子吸附树脂接触;(iii)以具有极性指数小于7(例如,小于5)的溶剂流洗该非离子吸附树脂以产生一溶液;以及(iv)干燥该溶液以产生该左手香萃取物。
或者或另外,该积雪草萃取物可包含积雪草苷(asiaticoside)、羟基积雪草苷(madecassoside),或二者。于一些具体实施例中,该积雪草萃取物在该局部配方中为约0.1至20%(w/w)或约0.5至5%(w/w)。
于一些具体实施例中,该左手香萃取物与积雪草萃取物之间的比例为约1:10至约10:1,例如,约1:5至5:1。
该局部配方可包含约1.0至10%(w/w)的黏度增加剂。该黏度增加剂的实例包括,但不限于,鲸蜡硬脂醇、胆固醇、硬脂醇、氯化甲苯酚、白蜡、硬脂酸、鲸蜡醇,或其组合。
该局部配方可包含约5至30%(w/w)(例如,10至30%重量比)的软膏基质。于某些情况下,该软膏基质可为一乳霜基质。该软膏基质的实例包括,但不限于,一种或多种矿脂化合物(例如,液体矿脂、白矿脂)。
本文所述之该局部配方中的抗微生物防腐剂可为约0.005至0.2%(w/w)(例如,0.01至0.2%重量比)。其可包含一种或多种对羟基苯甲酸酯化合物(例如,对羟基苯甲酸甲酯及/或对羟基苯甲酸丙酯)。
在该局部配方中的该乳化剂(例如,及/或)可为约0.5至10%(w/w)(例如,0.5至6%重量比)。
于一些实施例中,本文所述之局部配方可包含约10至30%(w/w)的软膏基质,约0.01至0.2%(w/w)的抗微生物防腐剂,以及约0.5至6%(w/w)的乳化剂。
本文所述之任何局部配方可以进一步可选择地包含一种或多种溶剂,例如,丙二醇。
于一实施例中,本文所述之局部配方包含约0.1至30%(w/w)含量的左手香萃取物与积雪草萃取物的组合,约1.0至10%(w/w)(例如,约2至8%或约3至7%)含量的鲸蜡硬脂醇,约5至30%(w/w)(例如,约5至25%或约5至20%)总量的白矿脂与液体矿脂之组合,约0.005至0.2%(w/w)总量的对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙酯之组合,以及约0.5至10%(w/w)(例如,0.5至8%或0.5至6%)总量的山梨醇单硬脂酸酯与聚山梨醇酯60之组合。这种局部配方还可包含约2至20%(w/w)(例如,2至10%或4至15%)含量的丙二醇。
于另一方面,本发明提供一种伤口愈合之方法,包含将本文公开之局部配方施用于一有需要的个体之伤口部位。于一具体实施例中,该局部配方可以每天至少施用一次,例如,每天两次。
于一实施例中,该待治疗的个体可为患有糖尿病足部溃疡之人类糖尿病患者。例如,该人类糖尿病患者可能具有第I型或第II型糖尿病。于另一实施例中,该个体为一具有开放性伤口之人类患者,例如磨损伤口、切割伤口、撕裂伤口、穿刺伤口,或撕脱伤口。于另一实施例中,该个体为一具有慢性伤口之人类患者,该慢性伤口可为一手术伤口、一创伤性伤口、一压力性溃疡、一静脉溃疡、一糖尿病性溃疡,或一由癌症、烧伤、褥疮,或异位性皮肤炎所引起之伤口。于一些实施例中,该个体为一患有痤疮之人类患者。
在本发明之范围内还包括(i)如本文所述之用于促进伤口愈合之局部配方,以及(ii)该左手香萃取物、该积雪草萃取物或其组合在制备用于促进伤口愈合药物中之用途,其中该左手香萃取物、该积雪草萃取物,或其组合被配制为如本文所述之局部配方。
于下面之描述中阐述了本发明的一个或多个具体实施例之细节。本发明的其它特征或优点将从以下附图及几个具体实施例的详细描述,以及所附之申请专利范围中变得显而易见。
附图说明
图1为显示用于制备左手香萃取物之示例性方法的流程图。
图2为显示用于制备积雪草萃取物之示例性方法的流程图。
图3A及图3B包括显示左手香(PA)萃取物与积雪草(CA)萃取物对于以MTT分析法确定的内皮细胞增殖的影响(图3A),以及对于以刮痕愈合分析确定的内皮细胞迁移的影响(图3B)的图表。
图4A及图4B包含显示左手香(PA)萃取物与积雪草(CA)萃取物对于以SRB分析法确定的角质细胞增殖的影响(图4A),以及对于以刮痕愈合分析确定的角质细胞迁移的影响(图4B)的图表。
图5A及图5B包括显示在体外毛细管形成分析法中三裂鼠尾草素在促进伤口愈合中之影响的图表,以及显示积雪草苷在促进角质细胞迁移之影响的图表。
图6为显示在动物模型中,左手香(PA)萃取物与积雪草(CA)萃取物对正常伤口愈合之影响的图表。
具体实施方式
足部溃疡是一种与糖尿病相关的常见并发症,系因皮肤组织分解且暴露下层皮肤所导致。所有的糖尿病患者都有患有足部溃疡的风险。约15-20%的糖尿病患者会患有足部溃疡。其中约33%的患者需要截肢。
糖尿病足部溃疡(diabetic foot ulcers,DFU)目前可用的治疗方法包括穿戴防护用具,如糖尿病鞋、石膏管柱、足部支架、压力袜,以及鞋垫,以防止脚肿胀及愈伤组织。这样的医疗用具可能很昂贵,且常常造成患者日常生活的不便。或者,可以外科手术进行清创去除足部溃疡。迄今为止,为美国食品暨药物管理局(Food and DrugAdministration,FDA)唯一核准用于治疗DFU的药物。于2008年6月,FDA宣布对进行新的标签变更,以表明暴露于的组别中癌症死亡的风险增加了五倍。
本发明至少部分系基于一包含左手香萃取物与积雪草萃取物之组合的局部配方之开发,其在DFU患者中显示出显着较高的促进伤口愈合之功效及低副作用。该局部配方系为乳霜基质,且包含至少约0.0001%至0.5%(w/w)的三裂鼠尾草素作为活性成分。于一些具体实施例中,该局部配方可进一步包含约0.05%至5%(w/w)的积雪草苷作为额外的活性成分。该局部配方还包含约1.0至10%(w/w)的黏度增加剂、约5至30%(w/w)的软膏基质(例如,乳霜基质)、约0.005至0.2%(w/w)抗微生物防腐剂;以及约0.5至10%(w/w)的乳化剂。所有的组成分可溶解于一种或多种合适的溶剂,如丙二醇及水中。
上述局部乳霜配方的药物动力学研究显示其在DFU患者中的安全性。更重要的是,在局部施用于患者的伤口部位之后,该乳霜配方的局部施用导致至少该两种活性成分,三裂鼠尾草素及积雪草苷,极低的全身分布,而且在以该局部配方局部治疗的患者中被发现是安全的。
此外,进行第III期临床试验以评估该乳霜基质的局部配方用于治疗慢性糖尿病足部溃疡之功效。出乎意料的是,相较于对照产品该局部软膏显示出在促进糖尿病患者溃疡闭合方面的显着较高之功效,特别是在那些具有大面积溃疡或足底溃疡的患者。
据此,本文提供的是包含左手香萃取物及积雪草萃取物中的一种或两种之局部配方,以及使用这样的配方在需要治疗的个体中用于促进伤口愈合之方法。
局部配方
本发明在此提供了用于促进伤口愈合(例如,糖尿病患者的伤口愈合)之局部配方,其包含一活性剂,其可为一包含三裂鼠尾草素之左手香萃取物、一包含积雪草苷之积雪草萃取物,或该左手香萃取物与该积雪草萃取物的一组合。本文所述之局部配方可包含范围为约0.0001%至约0.5%(w/w)含量之三裂鼠尾草素,以及可选择地包含积雪草苷,其含量可为约0.05%至约5%(w/w)。于一些具体实施例中,该局部配方包含含量为约0.1-30%(w/w)的左手香萃取物、积雪草萃取物,或两者。
该局部配方进一步包含一种或多种载体或赋形剂,包括一种或多种黏度增加剂(例如,约1.0至10%)、一种或多种软膏基质(例如,一种或多种乳霜基质),其可为约5至30%、一种或多种抗微生物防腐剂(例如,约0.005至0.2%重量比)、一种或多种乳化剂(约0.5至10%重量比)或其组合。这些组成分可溶解或分散于合适的溶剂中。
(i)活性剂
本文所述之局部配方中的活性剂包含三裂鼠尾草素,以及可选择地包含积雪草苷。于一些具体实施例中,该活性剂可单独为包含三裂鼠尾草素之左手香萃取物或包含积雪草苷之积雪草萃取物,或其组合。该活性剂在该局部配方中的浓度可为约0.1至30%(w/w)。例如,该活性剂可包含约0.1-5%、0.5-3%、1-2%、1-3%、2-10%、5-10%、5-15%、10-15%、15-20%、10-20%、20-25%、15-30%、20-30%、10-30%,或25-30%(w/w)的该局部配方。该活性剂在本文所述之局部配方中的浓度系指总体上该局部配方总重量的干燥形式中,该活性剂总重量的百分比。
本文所述之局部配方可包含约0.0001%至0.5%(w/w)的三裂鼠尾草素,例如,约0.001%至0.5%(w/w)、约0.001%至0.3%(w/w)、约0.001%至约0.2%(w/w)、约0.01%至0.1%(w/w)、约0.002%至0.5%(w/w)、约0.002%至0.4%(w/w)、约0.002%至0.3%(w/w)、约0.001%至0.1%(w/w)、约0.005%至0.01%(w/w)、约0.01%至0.5%(w/w)、约0.02%至0.5%(w/w),以及约0.1%至0.5%(w/w)。或者或额外地,本文所述之局部配方可包含含量为约0.05%至约5%(w/w)的积雪草苷,例如,约0.1-2.5%(w/w)、约0.1-2%(w/w)、约0.1至1%(w/w)、约0.25-2.5%(w/w)、约0.5-5%(w/w)、约0.5-2.5%(w/w),或约0.5-1%(w/w)。
如本文所用,“约”乙词意指对特定参数(包括上限及下限)的严格数值边界。本领域技术人员将理解与特定上下文相关联的“关于”之含义。于一些情况下,“约”乙词系指+/-5%的特定值(例如,+/-3%或+/-2%)。
于一具体实施例中,该局部配方中的活性剂为包含三裂鼠尾草素之左手香萃取物以及包含积雪草苷之积雪草萃取物的组合。该左手香萃取物与该积雪草萃取物之间的比例可为约1:10至10:1。例如,在该局部配方中的该左手香萃取物与该积雪草萃取物之间的比例可为约1:10至1:1、约1:1至10:1、约1:10至1:5、约1:5至1:1、约10:1至5:1、约5:1至1:1、约1:10至1:4、约1:4至1:1、约10:1至4:1,或约4:1至1:1。
左手香萃取物系指使用一种或多种合适之溶剂由左手香植物获得之萃取物。于一些情况下,用于制备该萃取物的至少一种溶剂的极性指数低于7(例如,小于5)。见下表1。如本文所用,一溶剂系指溶解另一种物质以形成一溶液之一物质或物质的混合物。本文所述之左手香萃取物可使用一种溶剂制备。用于制备本文所述之萃取物的每个萃取步骤中使用之溶剂(包括左手香与积雪草萃取物)可为单一溶剂。或者,其可为两种或更多种溶剂之混合物。
本文所述之左手香萃取物可包含萜类化合物(例如,单萜类、二萜类、三萜类,及/或倍半萜类)、类黄酮、酚类、精油,或其组合。左手香萃取物可以约0.1-5%(w/w)的浓度存在于该局部配方内。例如,该局部配方可包含约0.1-0.5%、0.5-1%、1-1.5%、1.5-2%、2-2.5%、2.5-3%、3-3.5%、3.5-4%、4-4.5%、或4.5-5%(w/w)的左手香萃取物。或者,该局部配方可包含约0.1-1%、0.1-2%、0.1-3%、0.1-4%,或0.1-5%(w/w)的左手香萃取物。于一特定之具体实施例中,该局部配方包含约0.1-1%或0.1-0.5%的左手香萃取物。
文所述之左手香萃取物可透过以一种或多种合适之溶剂萃取整个左手香植物或其一部分以制备溶液,然后将该溶液干燥以产生左手香萃取物而制备。由于该左手香萃取物包含类黄酮、萜类化合物(例如,单萜类、二萜类、三萜类,及/或倍半萜类)、酚类,或作为非极性分子之精油,至少一种萃取溶剂可具有相对低的极性(例如,具有低于7的极性指数)以促进非极性分子的溶解。“萃取”可以透过以合适之溶剂直接接触该左手香材料,或者从该活性组成分所附着之树脂上流洗左手香的活性成分来进行。
下表1列出了常用的溶剂及其极性指数(Snyder极性指数):
于一些实例中,极性指数低于7的溶剂可用于萃取来自左手香的活性成分以产生左手香萃取物。这种溶剂可为乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙醇、丁醇或氯仿。或者,该溶剂可为具有不同极性指数的一种或多种溶剂的混合物。实例包括,但不限于,乙醇与乙酸乙酯、乙酸乙酯与丁醇、乙醇与丙醇、乙酸甲酯与丁醇的混合物。
于一些具体实施例中,该左手香萃取物可透过涉及使用一种溶剂的方法来制备,例如极性指数低于7的溶剂(例如,<约6.5、<约6.0;<约5.5、<约5.0、<4.9、<4.8、<4.7、<4.6,或<4.5)。实例包括,但不限于,甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、丁醇、二氯甲烷,或其组合。
以下提供了制备左手香萃取物之示例性方法。另见图1。
可透过常规方法准备左手香材料,其可为整个左手香或其一部分(例如,叶)。该左手香材料可为新鲜植物或其一部分。或者,该左手香材料可为干燥形式。可选择性地将该左手香材料干燥以形成粉末,其可以用于作为该左手香材料以制备左手香萃取物。
可以透过合适的溶剂萃取一次或多次本文所述之任何一种左手香材料,以产生一粗萃取物。用于制备该粗萃取物的溶剂可为高极性溶剂,例如,极性指数高于5且较佳低于7(例如,>5.2;>5.5,>5.8,>6或更高,较佳低于7)。实例包括,但不限于,乙醇、丙酮、甲醇、水,或其组合。如果需要,可以透过常规方法浓缩该粗萃取物以产生一浓缩的粗萃取物。
然后可以在允许将该粗萃取物中的活性组成分与树脂结合的合适条件下,将该粗萃取物与一合适的树脂(例如,一非离子吸收树脂)接触。用于制备左手香萃取物之示例性树脂包括,但不限于: AmberliteTMXAD-2,或AmberliteTMXAD-4。
之后,可以将该树脂洗涤一次或多次,并以合适的溶剂(例如,极性指数低于7的溶剂)流洗以产生一左手香萃取物,其然后可用常规方法(例如,冷冻干燥、喷雾干燥,或浓缩干燥)干燥以产生可为半固体或糊状形式的该左手香萃取物。
于一些具体实施例中,该树脂吸收步骤可透过在一容器中将该粗萃取物与该树脂混合而进行。于其它具体实施例中,该树脂分离步骤可透过设置一色层分析管柱而进行。
本文所述之积雪草萃取物系指从整个积雪草植物或其部分获得之萃取物。该积雪草萃取物可包含积雪草苷、羟基积雪草酸,或其组合。
该积雪草萃取物可以约0.1-20%(w/w)的浓度存在于该局部配方中。例如,该局部配方可包含约0.1-0.5%、0.5-1%、1-1.5%、1.5-2%、2-2.5%、2.5-3%、3-3.5%、3.5-4%、4-4.5%、4.5-5%、5-5.5%、5.5-6%、6-6.5%、6.5-7%、7-7.5%、7.5-8%、8-8.5%、8.5-9%、9-9.5%、9.5-10%、10-10.5%、10.5-11%、11-11.5%、11.5-12%、12-12.5%、12.5-13%、13-13.5%、13.5-14%、14-14.5%、14.5-15%、15-15.5%、15.5-16%、16-16.5%、16.5-17%、17-17.5%、17.5-18%、18-18.5%、18.5-19%、19-19.5%,或19.5-20%(w/w)的积雪草萃取物。或者,该局部配方可以包含约0.1-5%、0.1-10%、0.1-15%、0.1-20%、0.5-5%、0.5-10%、0.5-15%,或0.5-20%(w/w)的积雪草萃取物。在特定的实例中,该局部配方可以包含约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19,或20%(w/w)的积雪草萃取物。
该积雪草萃取物可按照常规方法制备,例如,在美国专利5,834,437、6,417,349、6,475,536,以及6,267,996、中国专利CN 1313124、CN 1089497,以及CN 1194154中描述的那些方法。以下为一例。
积雪草材料可透过常规方法制备。这些材料可为新鲜的积雪草植物或其一部分,或干燥的积雪草。该积雪草材料可以合适的溶剂,如水、乙醇或其混合物萃取,以产生一粗萃取物。该粗萃取物,其系可选择性地被浓缩,可与一合适的树脂混合或加载到一填充有该树脂的管柱上。于洗涤一次或多次后,可以一合适的溶剂流洗该树脂。所得之流洗液可浓缩成一糊状物,其可透过常规方法干燥,例如,真空干燥,以产生该积雪草萃取物的粉末。必要时,该积雪草粉末可透过网筛(例如,100网目)进行研磨。另见图2。
于一实例中,可以如下之方法制备左手香萃取物。可以极性小于7的溶剂(例如,甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、丁醇、二氯甲烷,或其组合)收集并萃取左手香的地上部分,包括叶子及/或茎(约1.5g),在室温下萃取30分钟至6小时。或者,该萃取方法可以在约50至80℃的温度下进行。所得之粗萃取物可直接装载至非离子吸附树脂管柱中,并透过极性小于6的溶剂流洗(例如,乙醇、乙酸乙酯、丁醇、二氯甲烷、己烷、甲苯,或其组合)。可透过用极性小于6的溶剂(例如,本文所述之溶剂)萃取以收集并纯化流洗的组成分。可收集所得之滤液以产生一左手香萃取物。
可透过与上述相同或相似的方法制备一积雪草萃取物。左手香萃取物及/或积雪草萃取物可以使用减压旋转蒸发器浓缩。
(ii)载体及赋形剂
局部配方进一步包含一种或多种载体及赋形剂,包括黏度增加剂、软膏基质(例如,乳霜基质)、抗微生物防腐剂、乳化剂及/或溶剂。
“黏度增加剂”系用于增稠一配方的试剂。示例性的黏度增加剂可包括,例如,鲸蜡硬脂醇、胆固醇、硬脂醇、氯化甲苯酚、白蜡、硬脂酸、鲸蜡醇,或其组合。黏度增加剂可以约1.0-10%(w/w)的浓度存在于局部配方中。例如,该局部配方可以包含约1-1.5%、1.5-2%、2-2.5%、2.5-3%、3-3.5%、3.5-4%、4-4.5%、4.5-5%、5-5.5%、5.5-6%、6-6.5%、6.5-7%、7-7.5%、7.5-8%、8-8.5%、8.5-9%、9-9.5%,或9.5-10%(w/w)的黏度增加剂。或者,该局部配方可包含约1-5%、2.5-7.5%,或5-10%(w/w)的黏度增加剂。
“软膏基质”可为其中可并入一活性剂的任何半固体制剂或载体。示例性软膏基质包括,但不限于,油性软膏基质(例如,白矿脂或白色软膏)、吸收软膏基质(例如,亲水性矿脂、无水羊毛脂、AquabaseTM、以及)、水/油乳液软膏基质(例如,冷霜、含水羊毛脂、玫瑰水软膏、HydrocreamTM、以及)、油/水乳化软膏基质(例如,亲水性药膏、DermabaseTM、以及),以及水溶性软膏基质(例如,聚乙二醇(PEG)软膏与PolybaseTM)。软膏基质可为药理惰性的,但可截留水以提供润肤保护膜。于一特定的具体实施例中,软膏基质可为任何矿脂化合物(例如,矿脂、白矿脂、白色软石蜡、液体矿脂、液体石蜡)。于另一特定具体实施例中,该软膏基质为白矿脂(CAS号8009-03-8)。该软膏基质可以约5-30%(w/w),例如,10-30%(w/w)的浓度存在于该局部配方中。例如,该局部配方可包含约5-25%、5-20%、5-15%、5-15%、10-15%、15-20%、20-25%,或25-30%(w/w)的软膏基质。特定而言,该局部配方可包含约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29,或30%(w/w)的软膏基质。
于一些具体实施例中,本文所述之“软膏基质”含有少于20%的水与挥发物,以及作为载体的低于50%的烃、蜡,或多元醇。
于一些具体实施例中,本文所述之“软膏基质”为含有超过20%的水与挥发物及/或通常含有少于50%的烃、蜡或多元醇作为药物载体的“乳霜基质”。该乳霜基质可为含有一亲油相及一水相之多相制剂。于一些情况下,该乳霜基质为一亲脂性乳霜基质,其具有一亲油相作为连续相。这种乳霜基质通常含有油包水乳化剂,如羊毛醇、脱水山梨糖醇酯以及单甘油酯。于其他情况下,该乳霜基质为一亲水性乳霜基质,其具有一水相作为连续相。这样的乳霜基质通常含有水包油乳化剂,例如钠或三元酚皂、硫酸化脂肪醇、聚山梨酯与聚氧乙烯脂肪酸与脂肪醇酯,如果需要,其可与油包水乳化剂组合。
“抗微生物防腐剂”可为能够破坏微生物的任何化合物,防止微生物的繁殖或生长,或防止微生物的致病作用。示例性抗微生物防腐剂包括,但不限于,对羟基苯甲酸酯化合物(一对羟基苯甲酸的酯,例如,对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸庚酯、对羟基苯甲酸苯甲酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸苯甲酯,或其钠盐)、氯化苄烷铵、氯化苯钍、芐醇、硼酸、环丙沙普、溴化十六基三甲铵、氯化十六烷基吡啶、洛赫西定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、己啶胺、亚胺脲、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙烯乙二醇,以及乙汞硫柳酸钠。抗微生物防腐剂可以约0.005-0.2%,例如约0.01-0.2%(w/w)的浓度存在于该局部配方中。例如,该局部配方可以包含约0.005-0.01%、0.01-0.05%、0.05-0.1%、0.1-0.15%,或0.15-0.2%(w/w)的抗微生物防腐剂。特定而言,该局部配方可包含约0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19,或0.2%(w/w)的抗微生物防腐剂。
“乳化剂”系作为通常不混溶(不可混合或不可掺混)的两种或更多种液体的混合物之稳定剂的化合物或物质。示例性之乳化剂可包括,但不限于,天然乳化剂(例如,阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、软骨素、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡,以及卵磷脂)、胶体黏土(例如,膨润土[硅酸铝]以及Veegum[硅酸镁铝])、长链胺基酸衍生物、高分子量醇类(例如,硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三醋精单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯、丙二醇单硬脂酸酯,以及聚乙烯醇)、卡波姆(例如,羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物,以及羧基乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如,羧甲基纤维素钠、粉末状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素,以及甲基纤维素)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如,聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯 聚氧乙烯脱水山梨醇酯聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯脱水山梨醇单硬脂酸酯脱水山梨糖醇三硬脂酸酯甘油单油酸酯和脱水山梨糖醇单油酸酯聚氧乙烯酯(例如,聚氧乙烯单硬脂酸酯聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯,以及Solutol)、蔗醣脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如,)、聚氧乙烯醚(例如,聚氧乙烯月桂基醚以及聚(乙烯基吡咯烷酮)、二甘醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、Pluronic F 68、泊洛沙姆188、溴化十六烷基三甲铵、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、硫琥辛酯钠,及/或其组合。该乳化剂可以约0.5-10%(w/w),例如0.5-6%(w/w)的浓度存在于局部配方中。例如,该局部配方可包含约0.5-1%、1-1.5%、1.5-2%、2-2.5%、2.5-3%、3-3.5%、3.5-4%、4-4.5%、4.5-5%、5-5.5%、5.5-6%、5-10%、6-10%,或8-10%(w/w)的乳化剂。特定而言,该局部配方可包含约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5,或10%(w/w)的乳化剂。
本发明之局部配方还可含有一种或多种溶剂(例如,非水溶剂或水)。示例性之非水溶剂可包括,但不限于,任何已知的溶剂,包括丙二醇、二醇及其混合物。非水溶剂可以约2-65%(w/w)的浓度存在于该局部配方中。例如,该局部配方可包含约2-15%、15-30%、30-45%,或45-65%(w/w)的溶剂。于一些具体实施例中,本发明之局部配方还可含有水。
于一些具体实施例中,本发明之局部配方进一步可包含一种或多种润肤剂、香料或颜料。该局部配方也可与一伤口敷料结合(例如,带黏合剂的绷带、石膏贴片及其类似物)一起使用。(例如,环己烷、正己烷、正癸烷、异辛烷、辛烷、丁醚、四氯化碳、三乙胺、异丙醚、甲苯、对二甲苯、叔丁基甲基醚、苯、芐基醚、二氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1-丁醇、异丁醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、1-丙醇、2-丙醇、乙酸甲酯、环己酮、甲基乙基酮(MEK)、硝基苯、苯甲腈、1,4-二烷,或对二烷)。
促进伤口愈合之方法
本文描述之任何局部配方可用于在需要治疗的个体中促进伤口愈合。该局部配方可以跟随合适的剂量及治疗方案施用于伤口部位。所述之方法的剂量及给药方案将取决于所治疗的伤口之性质及状况、患者的年龄及状况,以及任何先前或同时进行的治疗。于一些情况下,该局部配方可以每周施用一次、每隔一天一次、每日一次、每日两次、每日三次,或每天四次,持续一段适当的时间。当伤口恢复时,治疗可以终止。必要时,可以恢复治疗,例如,若伤口复发。
“伤口”乙词系指由切割、打击,或其他影响(例如,由如皮肤障碍的医学病症所引起)对生物体组织之损伤,通常是其中皮肤被切断或破裂的损伤。伤口可能与医疗状况,例如,皮肤病症有关。“伤口愈合”乙词表示替代失活或缺失的细胞结构及/或组织层的动态与复杂过程。“伤口愈合的促进”或“促进伤口愈合”等词表示诱导增加的失活或缺失的细胞结构及/或组织层的替代水平或速率。例如,促进伤口愈合可透过以下表示:部分或完全溃疡闭合或溃疡的愈合速率之增加(包括,但不限于,溃疡尺寸、面积,或严重程度的更快速变化、更快速的闭合溃疡,及/或与用安慰剂治疗的对照溃疡相比时,与基线相比的溃疡大小、面积,或严重程度的百分比变化之增加)。
受局部配方治疗的对象可为人类或非人类哺乳动物。于一些具体实施例中,该个体为具有开放性伤口之人类患者,其系指对生物结构的正常连续性造成破坏的生物组织(例如,皮肤)的损伤或受损。开放伤口可包括,但不限于,磨损、切口、撕裂、穿刺,撕脱,切割,或其他类似的损伤。
于其他具体实施例中,该个体为具有慢性伤口的人类患者,其可能是对生物组织(例如,皮肤)的损伤或受损,其导致生物结构的正常连续性的破坏,且不会在有顺序的阶段中及/或可预测的时间量内愈合。慢性伤口可以包括,但不限于外科伤口、创伤性伤口、压力性溃疡、静脉性溃疡,或糖尿病性溃疡。于其他实例中,慢性伤口可能与疾病或病症有关,例如癌症、烧伤、褥疮、皮肤病,如异味性皮肤炎。
于另一实例中,该个体为患有与糖尿病相关(例如,第I型或第II型)的足部溃疡之人类患者。糖尿病(也称为糖尿病)为一群代谢疾病,导致长时间的高血糖含量。糖尿病可能是因为胰腺产生不足的胰岛素或身体细胞对产生的胰岛素没有适当的反应。三种主要类型的糖尿病为第I型(也称为“胰岛素依赖型糖尿病”(insulin-dependent diabetesmellitus,IDDM)或“幼年型糖尿病”;胰腺无法产生足够胰岛素所致)、第2型(也称为“非胰岛素依赖型糖尿病”(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)或“成人发病性糖尿病”;细胞无法对胰岛素产生正确反应所致),以及妊娠糖尿病(在怀孕期间观察到,在没有先前的糖尿病史的情况下观察到高血糖含量)。在糖尿病患者中观察到许多严重的并发症,包括,但不限于,慢性伤口,例如糖尿病足部溃疡(也称为糖尿病性溃疡)。
于一些具体实施例中,透过本文所述之方法治疗的个体患有严重的伤口,例如具有面积大于2cm2(例如3cm2、4cm2或5cm2)的溃疡。于一些实例中,该个体患有一种或多种足底溃疡。
用于促进伤口愈合之套组
本发明亦提供用于促进伤口愈合之套组。这样的套组可包括一种或多种包含如本文所述之局部配方的容器,其包含左手香萃取物、积雪草萃取物,或左手香萃取物与积雪草萃取物的组合。
于一些具体实施例中,该套组可包含根据本文所述之任何方法所使用之说明书。包括的说明可包含括根据本文所述之任何方法的局部配方之施用以促进伤口愈合的描述。该套组进一步可包含基于识别该个体是否需要治疗的伤口来选择适合于治疗该个体之描述。
关于使用一局部配方之说明一般包括关于预期治疗的剂量、给药方案,以及给药途径之信息。该容器可为单位剂量、批量包装(例如,多剂量包装)或亚单位剂量。于本发明的套组中提供的说明书通常是在标签或包装插页(例如,包括在该套组中的纸张)上的书面指示,但机器可读指示(例如,磁性或光学存储盘上携带之指示)也是可以接受的。
该卷标或包装插页表示该组合物用于促进伤口愈合。可以提供说明来实施本文所述之任何方法。
本发明之套组具有合适的包装。合适的包装包括,但不限于,小瓶、瓶、罐、软包装(例如,密封的聚酯薄膜或塑料袋)及其类似物。该组合物中的至少一种活性剂系为选自由左手香萃取物、积雪草萃取物,以及左手香萃取物与积雪草萃取物的组合所组成之一活性剂。
套组可以可选择地提供附加组件,例如解释信息。通常,该套组包含在容器上或与容器相关联之容器及标签或包装插页。于一些具体实施例中,本发明提供了包含上述套组的内容物之制品。
没有进一步的阐述,据信本领域技术人员可基于上述描述最大限度地利用本发明。因此,以下特定具体实施例将被解释为仅仅是说明性的,而非以任何方式限制本发明的其余部分。本文引用的所有出版物透过引用方式并入本文参考的目的或主题。
实施例1:左手香萃取物与积雪草萃取物对内皮细胞增殖与迁移之影响
(i)MTT测定-扩增
根据本文提供的描述制备了左手香(PA)萃取物与积雪草(CA)萃取物。本研究使用EA.hy926内皮细胞株。将细胞以4×104个细胞/孔的密度接种于96孔盘中一天,然后以在无血清培养基中的PA或CA萃取物处理70小时。处理后,细胞以MTT染剂染色2小时。
如图3A所示,该PA萃取物增强细胞增殖,而CA对细胞增殖的影响不如PA萃取物佳。
(ii)刮痕试验-迁移
将EA.hy926内皮细胞以8×104个细胞/孔的密度接种于48孔盘中24小时。将如此形成的汇合细胞单层刮伤并以在无血清培养基中的PA或CA萃取物处理72小时。
从该研究中获得的结果表明,PA萃取物显着增强了内皮细胞迁移,这对伤口愈合至关重要。以CA萃取物处理的细胞也显示出迁移的迹象,但结果并不如PA萃取物那么显着。图3B。
实施例2:左手香萃取物与积雪草萃取物对角质形成细胞增殖与迁移之影响
(i)SRB分析-增殖
于本研究中使用角质细胞细胞株HaCaT细胞。将细胞以4×104个细胞/mL的密度接种于96孔盘中一天,然后以上述实施例1所述之PA或CA萃取物处理24小时。处理后,将细胞固定并以SRB染剂染色。
如图4A所示,PA与CA皆增加角质形成细胞的细胞增殖。
(ii)刮痕试验-迁移
将HaCaT角化细胞以8×104个细胞/孔的密度接种在48孔盘中一天。将如此形成的汇合细胞单层刮伤并以PA或CA萃取物处理24小时。伤口愈合面积被量化。
从本研究中得到的结果表明,PA萃取物以剂量依赖的方式诱导角质形成细胞的细胞迁移(伤口愈合作用)。CA萃取物亦以相对高的浓度(例如30μg/mL)增强角质形成细胞的迁移。
实施例3:三裂鼠尾草素与积雪草苷的伤口愈合效果
进行使用人类脐静脉细胞(HUVEC)的体外毛细管形成试验来检查本文公开之PA萃取物的活性剂三裂鼠尾草素的伤口愈合作用。
简言之,以Matrigel(50μL/孔)包覆96孔Nunclon盘,并于37℃下作用30分钟以促进胶凝。将HUVEC在M200培养基中培养,将传代2与4之间的细胞在每个涂覆Matrigel的孔中接种(在100μL培养基中为3×105个细胞)。将如图5A所示之测试化合物的一系列稀释液(包括作为阳性对照的碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)与三裂鼠尾草素)加入到培养基中以检查其对管形成的生物学作用。在37℃下在5%CO2加湿环境中作用6小时后,自培养基中将HUVECs细胞吸取、固定,以及将完全毛细管网络,在低倍率(x10)范围的指定区域内拍摄并在计算机图像软件,ImagePro Plus V.4.5,的辅助下计数。测试数据表示为相对于在相同条件下培养的未处理的HUVEC对照培养物的完全毛细管形成之百分比。
如图5A所示,三裂鼠尾草素透过HUVEC细胞显着增加管形成。
为了研究积雪草苷的伤口愈合作用,进行如下之刮痕迁移试验。将HaCaT角化细胞以8×104个细胞/孔的密度接种在48孔盘中一天。刮出以此形成的汇合细胞单层,并以积雪草苷处理24小时。量化伤口愈合面积。
该研究结果表明,积雪草苷诱导角质形成细胞的细胞迁移(伤口愈合作用)。
如图5B所示,积雪草苷显着促进了HaCaT细胞迁移,这将有助于伤口愈合。
实施例4:左手香萃取物促进正常伤口愈合
进行这项研究以研究各种乳霜基质的局部配方(包括PA萃取物)在动物模型中对正常伤口闭合之影响。Sprague-Dawley大鼠随机分为4组。然后以戊巴比妥麻醉大鼠,移除外科手术区域的毛发。使用外科手术刀(2cm×2cm)切除每只大鼠背部中部区域的皮肤(全部厚度)。
以下列乳霜配方处理该四组大鼠,该配方系根据本文所述之方法制备:
-G1:乳霜做为空白对照组,
-G2:作为参照对照组的Winsolve-b软膏(来自永信药品工业股份有限公司,中国台湾),
-G3:配方I(1.25%PA萃取物),以及
-G4:配方II(0.25%PA萃取物)。
将配方每天施用于每个伤口部位两次,并用纱布覆盖伤口。将屏蔽套在Sprague-Dawley大鼠的颈部(n=6;12周龄),以防止伤口受到动物刮伤。针对伤口闭合测量,伤口照片在第4、6、8、10、12、14,以及16天拍摄。拍照时,将标尺放在伤口旁。在使用Image pro(Media cybernetics)分析伤口之前,使用图片中的标准尺将长度标准化,以避免由不同的绘制距离引起之误差。
从本研究中得到的结果表明,配方I与配方II均显示出有利于促进大鼠伤口闭合之作用。表2以及图6。
表2.伤口闭合效果
组别 | CT50(天)* |
G1(乳霜对照组) | 10 |
G2(参照对照组) | 9.9 |
G3(配方I) | 7.7 |
G4(配方II) | 8.3 |
*CT50:50%伤口愈合之时间(天数)
实施例5:含有左手香萃取物与积雪草萃取物之局部乳霜的体内药物动力学研究
在具有慢性糖尿病足部溃疡(DFU)的人类患者中评估了含有左手香及积雪草萃取物之局部配方的药物动力学性质(1.25%总重量,含有重量百分比为0.0001%至0.1%的三裂鼠尾草素与0.05%至1%积雪草苷)。根据本文所述之方法制备局部配方中的PA与CA萃取物。该局部配方为乳霜基质,进一步包括鲸蜡硬脂醇(约1.0-10%重量比,例如约3.5-6.5%重量比)、白矿脂与液体矿脂350cps(总计约5%-30%重量比,例如,总计约5-15%重量比)、对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙酯(总计为约0.005%至0.2%重量比,例如,总计为0.005-0.2%重量比)、乳化剂如及(总计约0.5-10%重量比,例如总计约0.5-5%重量比),以及一种或多种溶剂,如丙二醇(约2-20%重量比,用于例如约4-10%重量比)。将萃取物配制在另外含有液体矿脂、丙二醇、鲸蜡硬脂醇、白矿脂、 对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯,以及水的乳霜基质之局部配方中。
共有12名患者完成了研究。每一个体在第1天接受一剂该乳霜配方,然后进行采血,然后自第2天到第13天每天接受两次,并在最后一次剂量后的第14天安排进一步的采血。分析血液样品,透过验证的LC/MS/MS方法来测量乳霜中的两种活性成分,三裂鼠尾草素与积雪草苷的血浆浓度。从第1天获得的结果显示,在12位患者中,2位患者具有可检测的三裂鼠尾草素血浆浓度≤12.403pg/mL;5位患者具有可检测的积雪草苷血浆浓度≤9.276ng/mL。
从第14天获得的结果显示,该12位患者中有4位具有可检测的三裂鼠尾草素血浆浓度≤16.972pg/mL;12位患者中有5位患者具有可检测的积雪草苷血浆浓度≤6.154ng/mL。
总体而言,从该研究获得之结果表明,在该临床研究中使用之局部配方的局部给药导致三裂鼠尾草素与积雪草苷的有限系统分布。
3位患者共报告6例不良事件(adverse events,AEs)。所有的不良事件都被认为是轻微的强度,而这些不良事件被认为是对于该研究者的研究治疗“无关”或“不太相关”。完成后,4例不良事件改善,2例不良事件未改变。没有发生重大的不良事件、死亡,或严重不良事件的报告。
结论:这项为期14天的研究显示,本研究中使用之局部配方的局部应用导致至少活性成分三裂鼠尾草素与积雪草苷的有限系统分布,且在DFU患者中是安全的。
实施例6:使用包含左手香萃取物与积雪草萃取物的局部乳霜的第III期临床试验
在临时分析中,共有124位患有DFU的患者在多中心试验中随机化,以评估上述实施例5中所述之局部乳霜配方的伤口愈合作用。参与试验的纳入及排除标准如下。使用 敷料(ConvaTec,Princeton,纽泽西州,美国)作为对照处理。
选择标准
患者纳入标准
如果满足以下所有标准,患者具有参与资格:
1.在首次研究评估之前签署书面知情同意书;
2.20岁以上且80岁以下;
3.在筛选期间或随机化前三个月内测量到带有HbA1c<12.0%的糖尿病(第1型或第2型);
4.在筛选期间或随机化前三个月内测量到目标肢体的踝臂指数至少为0.8;
5.具有以下特征之一目标溃疡:
a.瓦格纳溃疡分类系统(Wagner Ulcer Classification System)第1级或第2级;
b.不高于脚踝;
c.无活动性感染;
d.清创后的横截面积为1至25cm2;以及
e.在随机化前至少4周出现;
6.具有生育潜力之人员的怀孕检测呈阴性,筛查时未哺乳;以及
7.能够且有愿意参加定期访视并遵守研究程序。
排除标准
如果以下情况适用,则排除该患者参与研究:
1.出现坏死、脓液或窦道不能透过清创手术移除;
2.临床及/或放射学检查确定为急性夏柯氏神经骨关节病变;
3.在随机化前4周内进行目的为增加治疗目标肢体之血流量的血管重建手术;
4.营养状况差,定义为白蛋白<2.5g/dL;
5.AST及/或ALT>正常值上限的3倍;
6.血清肌酐>正常值上限的2倍;
7.在随机化前4周内以免疫抑制剂或化学治疗剂、放射线疗法或全身性皮质类固醇治疗;
8.在随机化前4周内使用任何研究药物或治疗;
9.具有精神疾病状况(例如,有自杀的念头)、现阶段或慢性酒精或药物滥用问题,被认为对遵守规定构成威胁者;或者
10.由调查员判断由于其他任何原因不适合本研究者。
个别患者停药标准
患者可以任何理由随时退出研究,且不需给予理由,不会对该患者作出任何惩罚或偏见。
此外,如果适用以下任何一种情况,患者将停止研究:
1.研究方案的违规及/或重大偏差;
2.功效不佳(定义为Wagner级别恶化至第3级);
3.安全考虑;
4.失去后续追踪;
5.撤回同意书;
6.如果以患者的最大利益考虑者;或者
7.赞助人终止研究。
研究目标与结果
本研究之主要目的为评估在患有DFU的人类患者中使用乳霜基质局部配方对伤口愈合之影响。
主要变因为在16周内每组中治愈的目标溃疡数。主要疗效结果为比较治疗结束时两个治疗组之间目标溃疡完全愈合之发生率。
为了本研究之目的,完全愈合定义为完全上皮化,其系维持无引流至少2周,并由不知情之评估者证实。
次要疗效结果为:完成溃疡愈合之时间(原始愈合时间作为愈合时间);从基在线的溃疡表面积变化百分比;溃疡表面积减少50%的个体百分比;以及目标溃疡感染的发生率。
安全性结果包括评估治疗突发性不良事件之发生率、临床实验室数值,以及生命征象。
探索性终点为在比较期结束时显现出伤口完全愈合的个体在后续评估期内目标溃疡之复发。
结果
在完全分析组(full analysis set,FAS)与改良式意图治疗(modified intent-to-treat,mITT)群体中分析了用实施例5或中所述之局部乳霜配方治疗的糖尿病患者的伤口愈合功效。在整体FAS与mITT群体中,表3所示之结果表明,相较于以治疗之患者,以局部配方治疗之患者具有较高之百分比达到溃疡完全愈合。该结果表明,至少在溃疡完全愈合上,其系为本研究之主要终点,本研究中使用的局部配方优于作为治疗伤口愈合的现有产品
此外,在基线性溃疡面积>5cm2与足底溃疡的患者群体中进行亚群组分析。这种类型的溃疡在本领域中是众所周知地难以恢复。表3中的结果表明,以局部配方治疗之患者的完全愈合率高于以治疗的患者的完全愈合率。
表3:主要终点:完全愈合率
*:卡方检验
因此,该第III期临床试验的临时结果表明,相对于该 对照组,其中测试的局部乳霜配方(包含PA与CA萃取物)在促进具有DFU之患者的伤口愈合中显示出优异的治疗效果。
其他具体实施例
本说明书中公开的所有特征可以任何方式组合于一起。本说明书中公开的每个特征可以由提供相同、等效或相似目的的替代特征代替。因此,除非另有明确说明,否则所公开的每个特征仅仅是等效或类似特征的通用系列之示例。
从上面的描述中,本领域技术人员可以容易地确定本发明之基本特征,并且在不脱离其精神及范围之情况下,可以对本发明进行各种改变及修改,以使其适应各种用途及条件。因此,其它具体实施例也在申请专利范围内。
等同与范围
在申请专利范围中,例如“一”、“一个”以及“该”之类的定冠词可能意味着一个或多于一个,除非有相反的指示或从上下文中显而易见。如果一个、多于一个或所有组成员在给定的产品或过程中存在,应用于或以其他方式相关,则包括“或”在组中的一个或多个成员之间的申请专利范围或描述被认为是满足的,除非有相反的指示或从上下文中显而易见。本发明包括其中该组的正好一个成员在给定的产品或过程中存在,应用于或以其他方式相关的具体实施例。本发明包括其中多于一个或所有组成员存在于,应用于或以其他方式与给定产品或过程相关的具体实施例。
此外,本发明包括其中所列申请专利范围中的一个或多个的一个或多个限制、要素、条款及描述性术语被引入到另一申请专利范围中的所有变化、组合及排列。例如,依附于另一申请专利范围的任何申请专利范围可被修改为包括依附于相同基础申请专利范围的任何其他申请专利范围中发现的一个或多个限制。其中元素以列表形式呈现,例如以马库西群组形式,元素的每个子群组也被公开,且可从群组中移除任何元素。应当理解的是,一般来说,其中本发明或本发明的方面被称为包含特定组件及/或特征时,本发明的某些具体实施例或本发明的方面由这些组件及/或特征组成或基本上由这些组件及/或特征组成。为了简化的目的,这些具体实施例在本文中没有以同样的话特定阐述。还应注意的是,“包含”与“含有”等词意旨为开放的并允许包括附加组件或步骤。在给定范围的情况下包括端点。此外,除非从上下文和本领域普通技术人员的理解另有说明或另外显而易见,否则表示为范围的值可以在本发明的不同具体实施例中的所述范围内的任何特定值或子范围内,到范围下限单位的十分之一,除非上下文另有明确规定。
本申请涉及各种已发明的专利及公开的专利申请,所有这些专利均透过引用并入本文。如果任何引用的文献与实时说明之间存在冲突,则以说明书为准。此外,属于现有技术的本发明的任何具体实施例可以明确地从任何一个或多个申请专利范围中排除。由于这些具体实施例被认为是本领域普通技术人员已知的,因此即使排除未在本文中明确阐述,也可以排除这些具体实施例。无论是否与现有技术的存在有关,本发明的任何特定具体实施例可以由任何原因排除在任何申请专利范围之外。
本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规实验来确定本文所述之特定具体实施例的许多等同物。本文所描述之本具体实施例的范围并非意图限于上述描述,而是如所附之申请专利范围中所阐述的。本领域普通技术人员将理解,在不脱离如所附申请专利范围所限定之本发明的精神或范围的情况下,可对本说明书进行各种改变及修改。
Claims (20)
1.一种局部配方,包含:
(i)一活性剂,包含含量为约0.0001%至0.5%(w/w)的三裂鼠尾草素(salvigenin)以及含量为约0.05%至5%(w/w)的积雪草苷(asiaticoside);
(ii)一黏度增加剂,其含量为约1.0至10%(w/w);
(iii)一软膏基质,其含量为约5至30%(w/w);
(iv)一抗微生物防腐剂,其含量为约0.005至0.2%(w/w);以及
(v)一乳化剂,其含量为约0.5至10%(w/w)。
2.如权利要求1所述的局部配方,其中该活性剂为左手香(Plectranthus amboinicus)萃取物、积雪草(Centella asiatica)萃取物或其组合,且其中该左手香萃取物及/或积雪草萃取物包含三裂鼠尾草素及/或积雪草苷。
3.如权利要求3所述的局部配方,其中该活性剂在该局部配方中的含量为约0.1至30%(w/w)。
4.如权利要求1至3中任一项所述的局部配方,其中该局部配方包含0.0001%至0.1%(w/w)的三裂鼠尾草素,及/或其中该局部配方包含0.05%至1%(w/w)的积雪草苷。
5.如权利要求1至4中任一项所述的局部配方,其中该活性剂进一步包含蓟黄素(cirsimaritin)、积雪草苷(madecassoside)或其组合。
6.如权利要求1至5中任一项所述的局部配方,其中在该局部配方中,该软膏基质为约10至30%(w/w),该抗微生物防腐剂为约0.01至0.2%(w/w),且该乳化剂为约0.5至6%(w/w)。
7.如权利要求1至6中任一项所述的局部配方,其中该左手香萃取物系透过使整个左手香或其一部分与具有极性指数低于7的溶剂接触而制备,以产生一溶液并将该溶液干燥,以产生该左手香萃取物。
8.如权利要求1至7中任一项所述的局部配方,其中该局部配方包含该左手香萃取物以及该积雪草萃取物二者,其重量比约1:10至10:1,较佳约1:5至5:1。
9.如权利要求1至8中任一项所述的局部配方,其中该黏度增加剂为鲸蜡硬脂醇(cetostearyl alcohol)、胆固醇、硬脂醇、氯化甲苯酚、白蜡、硬脂酸、鲸蜡醇,或其组合,该软膏基质包含一种或多种的矿脂化合物,及/或该抗微生物防腐剂包含一种或多种对羟基苯甲酸酯化合物。
10.如权利要求1至9中任一项所述的局部配方,其中该软膏基质为一乳霜基质。
11.如权利要求1至10中任一项所述的局部配方,其中该配方进一步包含一种或多种溶剂。
12.如权利要求11所述的局部配方,其中该一种或多种溶剂包含丙二醇。
13.如权利要求1所述的局部配方,其中该局部配方包含约0.1至30%(w/w)含量的该左手香萃取物与该积雪草萃取物之组合,约1.0至10%(w/w)含量的鲸蜡硬脂醇,约5至30%(w/w)总量的白矿脂与液体矿脂之组合,约0.005至0.2%(w/w)总量的甲基对羟基苯甲酸酯与丙基对羟基苯甲酸酯之组合,以及约0.5至10%(w/w)总量的山梨醇单硬脂酸酯与聚山梨醇酯60之组合。
14.如权利要求13所述的局部配方,其进一步包含约2至20%(w/w)含量的丙二醇。
15.如权利要求1至14中任一项所述的局部配方,其系用于促进一个体的伤口愈合。
16.如权利要求15所述的局部配方,其中该配方系用于每天至少一次局部施用,较佳每天两次。
17.如权利要求15或16所述的局部配方,其中该个体为患有糖尿病足部溃疡之人类糖尿病患者。
18.如权利要求15至17中任一项所述的局部配方,其中该个体为具有一开放性伤口之人类患者,该开放性伤口任选为磨损伤口、切割伤口、撕裂伤口、穿刺伤口,或撕脱伤口。
19.如权利要求15或16所述的局部配方,其中该个体为具有慢性伤口之人类患者,该慢性伤口任选为一手术伤口、一创伤性伤口、一压力性溃疡、一静脉溃疡、一糖尿病性溃疡,或一由癌症、烧伤、褥疮,或异位性皮肤炎所引起之伤口。
20.如权利要求15或16所述的局部配方,其中该个体为患有痤疮之人类患者。
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