TW201712010A - 雜芳基衍生物或其醫藥上可接受的鹽類、其製備方法以及用於預防或治療pi3激酶相關疾病之醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明是有關於一雜芳基衍生物或其醫藥上可接受的鹽類、其製備方法，以及一醫藥組成物，其包含該雜芳基衍生物或其醫藥上可接受的鹽類，以作為一用於預防或治療PI3激酶相關疾病之活性成分。本發明的雜芳基衍生物對於PI3激酶的抑制選擇性相當良好，藉此其可有效地預防或治療PI3激酶相關疾病，包括如血液腫瘤、卵巢癌、子宮頸癌、乳癌、大腸直腸癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、大腸癌、腹膜轉移、皮膚癌、膀胱癌、前列腺癌、甲狀腺癌、肺癌、骨肉瘤、纖維瘤以及腦瘤等癌症、如類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、第1型糖尿病、甲狀腺機能亢進、肌無力、克隆氏病、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、自體免疫惡性貧血以及鳩氏症候群等自體免疫疾病以及如慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、鼻炎、氣喘、慢性支氣管炎、慢性發炎性肺疾病、矽肺病、肺結節病、胸膜炎、肺泡炎、血管炎、肺氣腫、肺炎以及支氣管擴張症等呼吸道疾病。

Description

雜芳基衍生物或其醫藥上可接受的鹽類、其製備方法以及用於預防或治療PI3激酶相關疾病之醫藥組成物
本發明是有關於一種雜芳基衍生物(heteroaryl derivative)、其醫藥上可接受的鹽類(pharmaceutically acceptable salt)、製備方法(preparation method)，以及包含該雜芳基衍生物作為活性成分(active ingredient)而用於預防或治療PI3激酶相關疾病(PI3 kinase related disease)的醫藥組成物(pharmaceutical composition)。
有如在流體鑲嵌模型(fluid mosaic model)中所指明的，真核細胞膜是不平滑的(not even)與浮動的(floated)或錨定的(anchored)以形成特化的隔室(specialized compartment)，而稱為脂膜筏(lipid raft)。脂膜筏富含膽固醇(cholesterol)俾以防止細胞膜被清潔劑(detergent)溶解(lysis)。某些蛋白質偏向附著於脂質(lipid attachment)而非疏水性跨膜錨定(hydrophobic transmembrane anchored)。磷脂肌醇(phosphatidyl inositol)是一種在細胞膜上的脂膜筏中所發現到的細胞內蛋白質(intracellular protein)，它是藉由脂肪酸(fatty acid)或異戊二烯基連結(prenyl link)而附著於細胞膜上。脂膜筏非常動態，且可凝集蛋白質，讓它們具有很高的活性。
由激酶(kinase)所調控的蛋白質磷酸化(protein phosphorylation)對細胞來說是一種調節生理活性的重要方式。許多酵素的活性是藉由激酶所調控的磷酸化而加以調控。由激酶所調控的磷酸化(kinase-mediated phosphorylation)的另一重要的角色，則是提供一蛋白結合位址(protein binding site)。亦即，其它蛋白質在磷酸化區域的結合位址聚集，並在該處結合，且未改變磷酸化蛋白質(phosphorylated protein)的固有特性(inherent characteristics)。參與訊息傳遞(signal transduction)的許多激酶存在於細胞膜內表面上的脂膜筏中。當一膜聯蛋白(membrane-associated protein)藉由細胞表面受體(cell surface receptor)的活化而被磷酸化時，其磷酸化區域就成為那些獨自浮動的蛋白質的蛋白結合位址。當這些標的蛋白質獨自浮動於細胞質中而未附著時不具有活性；但當它們聚集在結合位址以提升其區域濃度時，它們會被磷酸化而具有活性。
磷脂酸肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase；PI3激酶；PI3K)是一種脂質激酶，其負責脂質分子的磷酸化而非蛋白質的磷酸化。它在細胞存活(cell survival)、訊息傳遞以及膜運輸(membrane trafficking)調控上扮演重要的角色。一旦這些調控機制當中任何一者出現了問題，則會引發諸如癌症、發炎性疾病(inflammatory disease)以及自體免疫疾病(autoimmune disease)等疾病。
透過3’-磷酸化磷酸肌醇(3’-phosphorylated phosphoinositide)的細胞訊息傳遞，與多種不同的細胞機制(cellular process)有關，諸如惡性轉形(malignant transformation)、生長因子訊息傳遞(growth factor signaling)、發炎，以及免疫(immunity)。在研究誘使磷脂酸肌醇(PI)及其磷酸化衍生物在肌醇環(inositol ring)的3-OH處發生磷酸化的病毒致癌蛋白(viral oncoprotein)與生長因子受體酪胺酸激酶(growth factor receptor tyrosin kinase)之間的交互作用時，首次發現PI3激酶，其參與了生成磷酸化的訊息傳遞產物。
藉由對細胞進行多種不同的刺激，磷脂酸肌醇3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate，PIP3，PI3激酶活化的主要產物)會因而上調，例如經由生長因子(growth factor)與發炎的刺激、激素 (hormone)、神經傳導物質(neurotransmitter)，以及經由抗原受體所介導的訊息傳遞(antigen receptor mediated signal transduction)等。因此，即便其並非主要(dominant)，PI3激酶的活化代表在哺乳動物中發生了細胞表面受體活化相關聯的訊息傳遞(cell surface receptor activation associated signal transduction)。因此，PI3激酶活化被認為涉及多種不同的細胞反應(cell response)，包括細胞生長(cell growth)、移動(migration)、分化(differentiation)以及凋亡(apoptosis)。
PI3激酶是一種酵素，其藉由利用三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)來磷酸化磷脂酸肌醇的肌醇環部分的3rd位置(3-OH)。精確地說，PI3激酶磷酸化磷脂醯肌醇(phosphatidylinositide)的肌醇環的3’-OH，使PIP2轉換為PIP3。而PIP3接著作為含有普列克底物蛋白同源性(pleckstrin homology)的蛋白激酶的結合位址之用。這些蛋白激酶互相調節重要的細胞功能。在PIP3結合的蛋白激酶當中，最重要者為AKT或PKB(蛋白激酶B)等的絲胺酸/蘇胺酸激酶(serine/threonine kinase)，它透過下游的mTOR、GSK3 β、Foxo 3a、p70S6K以及NF-κ B來調節細胞生長、細胞存活以及細胞分裂(cell division)。
藉由PI3激酶的初級純化(primary purification)以及分子選殖(molecular cloning)，PI3激酶被確認為一種異二聚體(heterodimer)，其由p85以及p110次單元(subunit)所組成。考量到序列同源性以及受質專一性(substrate specificity)，它屬於第I型(class I)，第I型又被區分為第IA型以及第IB型。
第IA型的PI3激酶包括PI3K α、PI3K β以及PI3K δ，而第IA型PI3激酶是受體酪胺酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)的下游。第IB型的PI3激酶為PI3K γ，是G蛋白偶聯受體(G protein coupled receptor)的下游。每一型的PI3激酶都是由110kDa催化次單元(catalytic subunit)以及控制次單元(control subunit)所組成。
更特別地，p110 α、p110 β以及p110 δ等三種催化次單元，都含有ATP結合區(ATP binding domain)，同樣地與控制次單元p85進行交互作用，且均由受體酪胺酸激酶所活化。於此同時，PI3K γ則是與另一 控制次單元p101進行交互作用，並且是經由異三聚體G蛋白(heterotrimer G-protein)而活化。控制區(control domain)包括用於錨定於細胞表面受體上的區域。
當ATP結合被抑制時，PIP2磷酸化被抑制，因而不產生PIP3。其結果就是，諸如AKT等重要的調節蛋白(regulatory protein)無法作用於錨定於細胞膜上。因此，抑制其催化次單元及其ATP結合位址是藥物開發的重要標的。
如下文中所解釋的，在人類細胞與組織中各類型的PI3K表現態樣(expression pattern)彼此不同。PI3K α以及PI3K β展現廣泛的組織分布，而PI3K γ主要於白血球細胞中發現到，同時亦於骨骼肌(skeleton muscle)、肝臟(liver)、胰臟(pancreas)以及心臟(heart)中發現到。PI3K δ僅表現於脾臟(spleen)、胸腺(thymus)以及周邊血液淋巴球(peripheral blood lymphocyte)中。上面的表現態樣顯示，PI3K α以及PI3K β與癌症密切相關，而PI3K γ以及PI3K δ反而與如類風溼性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)和血液腫瘤(hematological malignance)等後天免疫系統(adaptive immune system)有關聯。
特別地，p110 α突變已於某些固態腫瘤(solid tumor)中發現到。例如，α擴增(α amplification)已確認與50%的卵巢癌(ovarian cancer)、子宮頸癌(cervical cancer)、肺癌(lung cancer)以及乳癌(breast cancer)有關聯，而超活化(hyperactivation)已確認與至少50%的大腸癌(colon cancer)以及至少25%的乳癌有關聯。P110 β已確認涉及血小板生成(thrombopoiesis)，p110 γ關聯性化合物已發展為用於自體免疫疾病的免疫抑制劑(immunosuppressant)。此處的自體免疫疾病包括類風溼性關節炎以及全身性紅斑狼瘡。
P110 δ在B與T細胞活化上扮演關鍵角色。此外，δ亦部分涉及嗜中性球移動(neutrophil migration)以及呼吸劇增(sudden increase of respiration)。δ亦確認會部分阻礙抗原-IgE調控的肥胖細胞去顆粒作用(antigen-IgE mediated mast cell degranulation)。引起注意的是，P110 δ不 僅作為自體免疫疾病以及過敏反應(allergic reaction)的重要調節者(mediator)，也是包括異常發炎性疾病(abnormal inflammatory disease)等多重主要發炎反應(multiple major inflammatory reaction)的重要調節者。關於P110 δ的標的評估數據已從利用遺傳工具(genetic tool)以及藥用促效劑(pharmacological agonist)等研究中所提出，其支持上面的確認。在卵白蛋白誘發的氣管發炎鼠氣喘模型(ovalbumin induced airway inflammation murine asthma model)中確認，抑制δ會顯著改善發炎以及相關疾病。利妥昔單抗(Rituximab)以及貝利木單抗(Belimumab)等PI3K δ單株抗體對於RA以及SLE是有效的。
PI3K近來亦被揭露涉及肺與耳部的發炎。相關機制尚未被完全地解釋，然而過度表現的p110δ-AKT-mTOR途徑會增加淋巴球的需氧醣解(aerobic glycolysis)但減少其作用與存活，這會導致降低免疫反應。
慢性發炎(chronic inflammation)在自體免疫疾病中不是特有的，但PI3K δ以及磷酸化-AKT在慢性阻塞性肺臟疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)中之特徵為被上調。PI3K δ以及磷酸化-AKT的過度表現不僅與免疫疾病有關聯而且與發炎有關聯。
因此，抑制PI3K δ不僅被建議可有效治療如類風溼性關節炎(RA)與全身性紅斑狼瘡(SLE)等自體免疫疾病，而且也可有效治療如慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)等慢性非自體免疫疾病。
近來已有報導，已開發出用來選擇性抑制PI3激酶且具有新穎結構的新化合物。精確地說，專利參考案1提供一種應用於癌症治療的化合物，其展現出PI3K酵素抑制活性。專利參考案2描述了4-嗎啉基-取代的雙環雜芳基化合物(4-morpholino-substituted bicyclic heteroaryl compound)，其具有PI3K活性抑制作用。
於是，本案發明人試圖開發一種有效地選擇性抑制PI3激酶且具有新穎結構的新化合物。在研究的過程中，發明人證實：具有特定結構的雜芳基衍生物會選擇性抑制PI3K α、β、δ以及γ的活性，特別是在抑制PI3K δ以及γ方面更為優異。因此，發明人證實，雜芳基衍生物可有效地用來作為預防以及治療PI3激酶相關疾病的醫藥組成物，致使完成 本發明。
【先前技術參考案】
【專利參考案】
(專利參考案1)國際專利公開號2004/048365
(專利參考案2)歐洲專利號1,277,738
發明概要
本發明的目的是提供一種雜芳基衍生物、其光學異構物(optical isomer)或其醫藥上可接受的鹽類。
本發明的另一目的是提供一種用於製備該雜芳基衍生物、其光學異構物或其醫藥上可接受的鹽類之方法。
本發明的又一目的是提供一種用於預防或治療PI3激酶相關疾病的醫藥組成物，其包含前述的雜芳基衍生物、其光學異構物，或其醫藥上可接受的鹽類，以作為活性成分。
本發明的再一目的是提供一種用於預防或改善PI3激酶相關疾病的健康食品組成物(health food composition)，其包含前述的雜芳基衍生物、其光學異構物，或其醫藥上可接受的鹽類，以作為活性成分。
為達上述目的，本發明提供如化學式1所示的化合物、其光學異構物，或其醫藥上可接受的鹽類。
在化學式1中，是單鍵(single bond)或雙鍵(double bond)；A是碳(C)或氮(N)；R1是氫(H)、-NH2或者C1-5的直鏈或支鏈的烷硫基(alkylthio)； R2是氫、-CN、C1-5的直鏈或支鏈的烷基(alkyl)、未取代的C3-7環烷基(cycloalkyl)或鹵素(halogen)；R3以及R4是獨立的氫原子或C1-5的直鏈或支鏈的烷基；或者R3以及R4可沿著與R3以及R4綴合的原子而形成5至7員之未取代的異環烷基(unsubstituted heterocycloalkyl)，該異環烷基含有一或多個氮原子；以及 R5是、、、 其中，n是一為0至3的整數，R6是未取代的或取代的C6-10芳基(aryl)，或者未取代的或取代的5至10員之雜芳基，該雜芳基含有一或多個雜原子，該雜原子係選自於由氮原子、氧原子以及硫原子所構成的群組。在該取代的芳基以及該取代的雜芳基中，具有一或多個選自於下列所構成之群組中的取代基：鹵素、C1-5的直鏈或支鏈的烷基，以及C1-5的直鏈或支鏈的烷磺醯基(alkylsulfonyl)，R7以及R8是獨立的氫原子、鹵素、-CN、-OH、未取代的或取代的C6-10芳基、未取代的或取代的5至10員之雜芳基，該雜芳基含有一或多個雜原子，該雜原子係選自於由氮原子、氧原子以及硫原子所構成的群組、C1-5的直鏈或支鏈的烷基、C1-5的直鏈或支鏈的烷氧基(alkoxy)、C1-5的直鏈或支鏈的烷氧基烷基(alkyloxyalkyl)、C1-5的直鏈或支鏈的烷磺醯基、C1-5的直鏈或支鏈的烷硫基，或者-NR9R10，其中R9以及R10是獨立的氫原子、C1-5的直鏈或支鏈的烷基、C1-5的直鏈或支鏈的烷胺基(alkylamino)、未取代的或取代的C6-10芳基、未取代的或取代的5至10員之雜芳基，該雜芳基含有一或多個雜原子，該雜原子係選自於由氮原子、氧原子以及硫原子所構成的群組，或者未取代的或取代的3至8員之異環烷基，該異環烷基含有一或多個雜原子，該雜原子係選自於由氮原子、氧原子以及硫原子所構成的群組。 在該取代的C6-10芳基、該取代的5至10員之雜芳基以及該取代的3至8員之異環烷基中，具有一或多個選自於下列所構成之群組中的取代基：鹵素以及C1-5的直鏈或支鏈的烷基。
本發明亦提供一種用於製備如化學式1所示的化合物之方法，其包含如下面反應公式1中所示的步驟：步驟1：將如化學式2所示的化合物與如化學式3所示的化合物進行反應，以製備出如化學式2A所示的化合物；步驟2：將步驟1中所製備出的如化學式2A所示的化合物與如化學式4所示的化合物進行反應，以製備出如化學式5所示的化合物；步驟3：將步驟2中所製備出的如化學式5所示的化合物與如化學式6所示的化合物進行反應，以製備出如化學式7所示的化合物；步驟4：將步驟3中所製備出的如化學式7所示的化合物與如化學式2B所示的化合物在鹼性環境(basic condition)下進行反應，以製備出如化學式8所示的化合物；步驟5：將步驟4中所製備出的如化學式8所示的化合物與如化學式9所示的化合物進行反應，以製備出如化學式10所示的化合物；步驟6：將步驟5中所製備出的如化學式10所示的化合物在酸性環境(acidic condition)下進行反應，以製備出如化學式11所示的化合物；步驟7：將步驟6中所製備出的如化學式11所示的化合物與如化學式2C所示的化合物進行反應，以製備出如化學式12所示的化合物；以及步驟8：在酸性環境下將步驟7中所製備出的如化學式12所示的化合物的胺保護基移除，以製備出如化學式1a所示的化合物。
[反應公式1]
在反應公式1中，PG是胺保護基(amine protecting group)；如化學式1a所示的化合物，是如化學式1所示之化合物的衍生物，其中是雙鍵，而A是碳，且R1、R2、R3、R4以及R5則如化學式1中所定義。
本發明亦提供一種用於製備如化學式1所示的化合物之方法，其包含如下面反應公式2中所示的步驟：步驟1：將如化學式2A所示的化合物與如化學式14所示的化合物進行反應，以製備出如化學式15所示的化合物；步驟2：將步驟1中所製備出的如化學式15所示的化合物與如化學式16所示的化合物進行反應，以製備出如化學式17所示的化合物；步驟3：將步驟2中所製備出的如化學式17所示的化合物與如化學式2B所示的化合物進行反應，以製備出如化學式18所示的化合物；步驟4：將步驟3中所製備出的如化學式18所示的化合物與如化學式19所示的化合物進行反應，以製備出如化學式20所示的化合物；步驟5：將步驟4中所製備出的如化學式20所示的化合物與如化學式 2C所示的化合物在鹼性環境下進行反應，以製備出如化學式21所示的化合物；以及步驟6：在酸性環境下將步驟5中所製備出的如化學式21所示的化合物的胺保護基移除，以製備出如化學式1b所示的化合物。
在反應公式2中，PG是胺保護基；如化學式1b所示的化合物，是如化學式1所示之化合物的衍生物，其中是單鍵，而A是氮，且R1、R2、R3、R4以及R5則如化學式1中所定義。
本發明亦提供一種用於製備如化學式1所示的化合物之方法，其包含如下面反應公式3中所示的步驟：步驟1：將如化學式2A所示的化合物與如化學式14所示的化合物進行反應，以製備出如化學式15所示的化合物；步驟2：將步驟1中所製備出的如化學式15所示的化合物與如化學式 22所示的化合物進行反應，以製備出如化學式23所示的化合物；以及步驟3：將步驟2中所製備出的如化學式23所示的化合物與如化學式2C所示的化合物在鹼性環境下進行反應，以製備出如化學式1c所示的化合物。
在反應公式3中，如化學式1c所示的化合物，是如化學式1所示之化合物的衍生物，其中是雙鍵，而A是氮，且R1、R2、R3、R4以及R5則如化學式1中所定義。
本發明亦提供一種用於預防或治療PI3激酶相關疾病的醫藥組成物，其包含前述的雜芳基衍生物、其光學異構物，或其醫藥上可接受的鹽類，以作為活性成分。
此外，本發明亦提供一種用於預防或改善PI3激酶相關疾病的健康食品組成物，其包含前述的雜芳基衍生物、其光學異構物，或其醫藥上可接受的鹽類，以作為活性成分。
有益的效用
本發明的雜芳基衍生物在於選擇性抑制PI3激酶方面相當優異，因此其可有效預防或治療PI3激酶相關疾病，包括如血液腫瘤、卵巢癌、子宮頸癌、乳癌、大腸直腸癌(colorectal cancer)、肝癌(liver cancer)、胃癌(stomach cancer)、胰腺癌(pancreatic cancer)、大腸癌、腹膜轉移(peritoneal metastasis)、皮膚癌(skin cancer)、膀胱癌(bladder cancer)、前列腺癌(prostate cancer)、甲狀腺癌(thyroid cancer)、肺癌、骨肉瘤(osteosarcoma)、纖維瘤(fibrous tumor)以及腦瘤(brain tumor)等癌症、如類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症(multiple sclerosis)、第1型糖尿病(type 1 diabetes)、甲狀腺機能亢進(hyperthyroidism)、肌無力(myasthenia)、克隆氏病(Crohn’s disease)、關節黏連性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、牛皮癬(psoriasis)、自體免疫惡性貧血(autoimmune pernicious anemia)以及鳩氏症候群(Sjogren's syndrome)等自體免疫疾病，以及如慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、鼻炎(rhinitis)、氣喘(asthma)、慢性支氣管炎(chronic bronchitis)、慢性發炎性肺疾病(chronic inflammatory lung disease)、矽肺病(silicosis)、肺結節病(pulmonary sarcoidosis)、胸膜炎(pleurisy)、肺泡炎(alveolitis)、血管炎(vasculitis)、肺氣腫(emphysema)、肺炎(pneumonia)以及支氣管擴張症(bronchiectasis)等呼吸道疾病(respiratory disease)。
較佳具體例的說明
以下將描述本發明。
本發明提供如化學式1所示的化合物、其光學異構物，或其醫藥上可接受的鹽類： [化學式1] 在化學式1中，是單鍵或雙鍵；A是碳(C)或氮(N)；R1是氫(H)、-NH2或者C1-5的直鏈或支鏈的烷硫基；R2是氫、-CN、C1-5的直鏈或支鏈的烷基、未取代的C3-7環烷基或鹵素；當是雙鍵以及A是氮時，R2是不存在的，R3以及R4是獨立的氫原子或C1-5的直鏈或支鏈的烷基；或者R3以及R4可沿著與R3以及R4綴合的原子而形成5至7員之未取代的異環烷基，該異環烷基含有一或多個氮原子；以及 R5是、、、 其中，n是一為0至3的整數，R6是未取代的或取代的C6-10芳基，或者未取代的或取代的5至10員之雜芳基，該雜芳基含有一或多個雜原子，該雜原子係選自於由氮原子、氧原子以及硫原子所構成的群組。在該取代的芳基以及該取代的雜芳基中，具有一或多個選自於下列所構成之群組中的取代基：鹵素、C1-5的直鏈或支鏈的烷基，以及C1-5的直鏈或支鏈的烷磺醯基，R7以及R8是獨立的氫原子、鹵素、-CN、-OH、未取代的或取代的C6-10芳基、未取代的或取代的5至10員之雜芳基，該雜芳基含有一或多個雜原子，該雜原子係選自於由氮原子、氧原子以及硫原子所構成的群組、C1-5的直鏈 或支鏈的烷基、C1-5的直鏈或支鏈的烷氧基、C1-5的直鏈或支鏈的烷氧基烷基、C1-5的直鏈或支鏈的烷磺醯基、C1-5的直鏈或支鏈的烷硫基，或者-NR9R10，其中R9以及R10是獨立的氫原子、C1-5的直鏈或支鏈的烷基、C1-5的直鏈或支鏈的烷胺基、未取代的或取代的C6-10芳基、未取代的或取代的5至10員之雜芳基，該雜芳基含有一或多個雜原子，該雜原子係選自於由氮原子、氧原子以及硫原子所構成的群組，或者未取代的或取代的3至8員之異環烷基，該異環烷基含有一或多個雜原子，該雜原子係選自於由氮原子、氧原子以及硫原子所構成的群組。在該取代的C6-10芳基、該取代的5至10員之雜芳基以及該取代的3至8員之異環烷基中，具有一或多個選自於下列所構成之群組中的取代基：鹵素以及C1-5的直鏈或支鏈的烷基。
較佳地，在化學式1中，是單鍵或雙鍵；A是碳(C)或氮(N)；R1是氫、-NH2或者甲硫基(methylthio)；R2是氫、-CN、C1-3的直鏈或支鏈的烷基、未取代的C3-5環烷基或鹵素；R3以及R4是獨立的氫原子或C1-5的直鏈或支鏈的烷基；或者R3以及R4可沿著與R3以及R4綴合的原子而形成5至7員之未取代的異環烷基，該異環烷基含有一或多個氮原子；以及 R5是、、、 其中，n是一為0或1的整數，R6是未取代的或取代的C6-10芳基，或者未取代的或取代的5至10員之雜芳基，該雜芳基含有一或多個雜原子，該雜原子係選自於由氮原子、氧原子以及硫原子所構成的群組。在該取代的芳基以及該取代的雜芳基中，具有一或多個選自於下列所構成之群組中的取代基：鹵素以及C1-5的直鏈或 支鏈的烷基，R7是氫原子、鹵素、未取代的或取代的C6-10芳基，或者未取代的或取代的5至10員之雜芳基，該雜芳基含有一或多個雜原子，該雜原子係選自於由氮原子、氧原子以及硫原子所構成的群組。在該取代的芳基以及該取代的雜芳基中，具有一或多個選自於下列所構成之群組中的取代基：鹵素以及C1-5的直鏈或支鏈的烷基，以及R8是氫原子、鹵素、C1-3的直鏈或支鏈的烷基，或者C1-3的直鏈或支鏈的烷氧基。
更較佳地，在化學式1中，是單鍵或雙鍵；A是碳(C)或氮(N)；R1是氫、-NH2或者甲硫基；R2是氫、-CN、C1-3的直鏈或支鏈的烷基、未取代的C3-5環烷基或鹵素；R3是氫；R4是氫或C1-3的直鏈或支鏈的烷基；或者R3以及R4可沿著與R3以及R4綴合的原子而形成5至7員之未取代的異環烷基，該異環烷基含有一個氮原子；以及 R5是、、、 R6是未取代的或取代的苯基(phenyl)或啶基(pyridinyl)，在該取代的苯基或啶基中，具有一或多個選自於下列所構成之群組中的取代基：鹵素以及C1-3的直鏈或支鏈的烷基；R7是氫、鹵素，或者未取代的或取代的含有一或多個氮原子而為5至7員之雜芳基。在該取代的芳基以及該取代的雜芳基中，具有一或多個選自於下列所構成之群組中的取代基：鹵素以及C1-3的直鏈或支鏈的烷基，以及 R8是氫、鹵素或C1-3的直鏈或支鏈的烷基。
更較佳地，在化學式1中，是單鍵或雙鍵；A是碳(C)或氮(N)；R1是氫或-NH2；R2是氫、-F、-Cl、-CN、甲基、乙基(ethyl)、丙基(propyl)、異丙基(isopropyl)、環丙基(cyclopropyl)或環戊基(cyclopentyl)；R3是氫；R4是氫或甲基；或者R3以及R4可沿著與R3以及R4綴合的原子形成吡咯啶(pyrrolidine)；以及 R5是、、、 其中，n是0或1的整數，R6是未取代的或取代的苯基或啶基，在該取代的苯基或啶基中，具有一或多個選自於下列所構成之群組中的取代基：-F、-Cl以及甲基；R7是氫、-F、-Cl或啶基；以及R8是氫、-F或-Cl。
此處的如化學式1所示的化合物可以是如化學式1A所示的化合物、其光學異構物，或其醫藥上可接受的鹽類。
[化學式1A] 在化學式1A中，、A、R1、R2、R3、R4以及R5是如化學式1中所定義。
在本發明如化學式1所示的化合物中，包含A以及R2的環 結構較佳可為、、、、、 、或，並且R5是較佳是、
本發明如化學式1所示的化合物可為下列化合物：<1>4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<2>4-((1-(5-氯-4側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<3>4-((1-(5-氯-4側氧-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-2-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<4>4-((1-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基) 胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-((1-(5-chloro-3-(3,5-difluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<5>4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<6>4-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-((1-(2-phenylquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<7>4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-((1-(6-fluoro-3-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<8>4-((1-(7-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-((1-(7-fluoro-2-(3-fluorophenyl)quinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<9>4-((1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-(1-(7-fluoro-2-(pyridine-2-yl)quinoline-3-yl)ethylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<10>4-((1-(4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<11>4-((1-(8-氯-4-氟-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-((1-(8-chloro-4-fluoro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<12>4-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-((1- (5-fluoro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)propyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<13>4-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-(2-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<14>4-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-(2-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<15>2-胺基-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(2-amino-4-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<16>2-胺基-4-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(2-amino-4-(2-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<17>4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-6-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<18>2-胺基-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(2-amino-4-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-6-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<19>4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-5-側氧-5,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-碳化睛(4-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino) -5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carbonitrile)；<20>4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<21>4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<22>6-氯-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(6-chloro-4-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<23>6-氯-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(6-chloro-4-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<24>6-氯-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(6-chloro-4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<25>2-胺基-4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(2-amino-4-((1-(6-fluoro-3-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<26>4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-((1-(6-fluoro-3-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<27>4-((1-(6-氟-3,4-二(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-((1-(6-fluoro-3,4-di(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl) ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<28>4-((1-(6-氟-3-苯基-4-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-((1-(6-fluoro-3-phenyl-4-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<29>4-((1-(6-氟-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<30>4-((1-(6-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<31>4-((1-(6-氟-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-((1-(6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<32>4-((1-(5-氯-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-((1-(5-chloro-3-(2-chlorobenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<33>4-((1-(6-氟-4-側氧-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(pyridine-2-ylmethyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<34>4-((1-(5-氯-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-((1-(5-chloro-3-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<35>5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-((1- (5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<36>5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<37>5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-((1-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<38>5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(m-tolyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<39>5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<40>3-甲基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(3-methyl-5-((1-(2-phenylquinoline-3-yl)ethyl)amino)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<41>3-甲基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(3-methyl-5-((1-(2-phenylquinoline-3-yl)ethyl)amino)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<42>5-((1-(4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<43>5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-3- 甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)propyl)amino)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<44>5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<45>5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<46>5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-(2-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<47>5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-(m-tolyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<48>5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-(2-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)pyrrolidine-1-yl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<49>5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<50>7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺 基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<51>7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<52>7-胺基-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-((1-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<53>7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(m-tolyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<54>7-胺基-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<55>7-胺基-3-甲基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-3-methyl-5-((1-(2-phenylquinoline-3-yl)ethyl)amino)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<56>7-胺基-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)propyl)amino)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<57>7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl) -3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<58>7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<59>7-胺基-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-(2-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<60>7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-(m-tolyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<61>7-胺基-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-(2-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)pyrrolidine-1-yl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<62>5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-乙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-(1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethylamino)-3-ethyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<63>5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-(1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethylamino)-3-propyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<64>5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-環丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-(1- (8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethylamino)-3-cyclopropyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<65>5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-環戊基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-(1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethylamino)-3-cyclopentyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<66>5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-異丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-(1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethylamino)-3-isopropyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<67>5-(1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙胺基)-3-異丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-(1-(5-fluoro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)propylamino)-3-isopropyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<68>5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<69>5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<70>5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-((1-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<71>5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(m-tolyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H) -one)；<72>5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<73>5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<74>5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-((1-(2-phenylquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<75>5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)propyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<76>5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<77>5-(2-(8-氯-1-側氧-2-(吡啶-3-基)-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-(2-(8-chloro-1-oxo-2-(pyridine-3-yl)-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<78>5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<79>5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1- 基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-(2-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<80>5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-(m-tolyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<81>5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<82>5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-(2-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<83>7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<84>7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<85>7-胺基-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-((1-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<86>7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3- (m-tolyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<87>7-胺基-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-(1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethylamino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<88>7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<89>7-胺基-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-((1-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<90>7-胺基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-((1-(2-phenylquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<91>7-胺基-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)propyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<92>7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<93>7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl) pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<94>7-胺基-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-(2-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<95>7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-(m-tolyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<96>7-胺基-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-(2-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<97>7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<98>7-胺基-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(7-amino-5-(2-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<99>4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮(4-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-5(6H)-one)；<100>4-((1-(8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮(4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino) -7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-5(6H)-one)。
較佳地，本發明如化學式1所示的化合物，可以為下列光學異構物化合物：<1>(S)-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<2>(S)-4-((1-(5-氯-4側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<3>(S)-4-((1-(5-氯-4側氧-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-2-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<4>(S)-4-((1-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(5-chloro-3-(3,5-difluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<5>(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<6>(S)-4-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(2-phenylquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<7>(S)-4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(6-fluoro-3-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)； <8>(S)-4-((1-(7-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(7-fluoro-2-(3-fluorophenyl)quinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<9>(S)-4-((1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-(1-(7-fluoro-2-(pyridine-2-yl)quinoline-3-yl)ethylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<10>(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<11>(S)-4-((1-(8-氯-4-氟-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(8-chloro-4-fluoro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<12>(S)-4-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)propyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<13>(S)-4-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-(2-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<14>(S)-4-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-(2-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<15>(S)-2-胺基-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-2-amino-4-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino) pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<16>(S)-2-胺基-4-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-2-amino-4-(2-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<17>(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-6-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<18>(S)-2-胺基-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-2-amino-4-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-6-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<19>(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-5-側氧-5,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-碳化睛((S)-4-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carbonitrile)；<20>(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<21>(S)-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<22>(S)-6-氯-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-6-chloro-4-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)； <23>(S)-6-氯-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-6-chloro-4-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<24>(S)-6-氯-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-6-chloro-4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<25>(S)-2-胺基-4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-2-amino-4-((1-(6-fluoro-3-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<26>(S)-4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(6-fluoro-3-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<27>(S)-4-((1-(6-氟-3,4-二(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(6-fluoro-3,4-di(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<28>(S)-4-((1-(6-氟-3-苯基-4-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(6-fluoro-3-phenyl-4-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<29>(S)-4-((1-(6-氟-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<30>(S)-4-((1-(6-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<31>(S)-4-((1-(6-氟-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙 基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<32>(S)-4-((1-(5-氯-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(5-chloro-3-(2-chlorobenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<33>(S)-4-((1-(6-氟-4-側氧-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(pyridine-2-ylmethyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<34>(S)-4-((1-(5-氯-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(5-chloro-3-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)；<35>(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<36>(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<37>(S)-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<38>(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(m-tolyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino) -3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<39>(S)-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<40>(S)-3-甲基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-3-methyl-5-((1-(2-phenylquinoline-3-yl)ethyl)amino)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<41>(S)-3-甲基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-3-methyl-5-((1-(2-phenylquinoline-3-yl)ethyl)amino)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<42>(S)-5-((1-(4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<43>(S)-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)propyl)amino)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<44>(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<45>(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<46>(S)-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡 咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<47>(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-(m-tolyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<48>(S)-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)pyrrolidine-1-yl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<49>(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<50>(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<51>(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<52>(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-((1-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl) -4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<53>(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(m-tolyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<54>(S)-7-胺基-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<55>(S)-7-胺基-3-甲基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-3-methyl-5-((1-(2-phenylquinoline-3-yl)ethyl)amino)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<56>(S)-7-胺基-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)propyl)amino)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<57>(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<58>(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<59>(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S) -7-amino-5-(2-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<60>(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-(m-tolyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<61>(S)-7-胺基-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-(2-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)pyrrolidine-1-yl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<62>(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-乙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethylamino)-3-ethyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<63>(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethylamino)-3-propyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<64>(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-環丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethylamino)-3-cyclopropyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<65>(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-環戊基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethylamino)-3-cyclopentyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<66>(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3- 異丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethylamino)-3-isopropyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<67>(S)-5-(1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙胺基)-3-異丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(1-(5-fluoro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)propylamino)-3-isopropyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<68>(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<69>(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<70>(S)-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<71>(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(m-tolyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<72>(S)-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<73>(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1- (5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<74>(S)-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(2-phenylquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<75>(S)-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)propyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<76>(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<77>(S)-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-(吡啶-3-基)-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(8-chloro-1-oxo-2-(pyridine-3-yl)-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<78>(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<79>(S)-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<80>(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-(m-tolyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)； <81>(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<82>(S)-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<83>(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<84>(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<85>(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-((1-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<86>(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(m-tolyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<87>(S)-7-胺基-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-(1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethylamino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<88>(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4] 三嗪-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<89>(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-((1-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<90>(S)-7-胺基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-((1-(2-phenylquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<91>(S)-7-胺基-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)propyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<92>(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<93>(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<94>(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-(2-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<95>(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-(2- (5-chloro-4-oxo-3-(m-tolyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<96>(S)-7-胺基-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-(2-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<97>(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<98>(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-(2-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)；<99>(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮((S)-4-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-5(6H)-one)；<100>(S)-4-((1-(8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮((S)-4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-5(6H)-one)。
本發明亦提供如化學式1所示之化合物的中間化合物(intermediate compound)或其光學異構物，該中間化合物如化學式1B所示。
[化學式1B] 在化學式1B中，、A、R1、R2、R3、R4以及R5如化學式1中所定義；以及PG是選自於下列所構成之群組中的胺保護基：t-丁基氧基羰基(t-butyloxycarbonyl，Boc)、苄氧羰基(carbobenzyloxy，Cbz)、9-茀基甲基氧基羰基(9-fluorenylmethyloxycarbonyl，Fmoc)、乙醯基(acetyl，Ac)、苯甲醯基(benzoyl，Bz)、苯甲基(benzyl，Bn)、對-甲氧苯甲基(p-methoxybenzyl，PMB)、3,4-二甲氧苯甲基(3,4-dimethoxybenzyl，DMPM)、對-甲氧苯基(p-methoxyphenyl，PMP)、甲苯磺醯基(tosyl，Ts)、2,2,2-三氯乙氧羰基(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl，Troc)、2-三甲基矽烷基乙氧羰基(2-trimethylsilylethoxycarbonyl，Teoc)，以及芳氧基羰基(aryloxycarbonyl，Alloc)。
如化學式1B所示的化合物是如化學式1所示的化合物的中間物(intermediate)，可藉由移除PG的胺保護基而進行製備。
本發明的如化學式1所示的化合物可以醫藥上可接受的鹽類的形式加以利用，其中該鹽類較佳地是由醫藥上可接受的游離酸(pharmaceutically acceptable free acid)所形成的酸加成鹽(acid addition salt)。此處的酸加成鹽可得自於無機酸(inorganic acid)，諸如氫氯酸(hydrochloric acid)、硝酸(nitric acid)、磷酸(phosphoric acid)、硫酸(sulfuric acid)、氫溴酸(hydrobromic acid)、氫碘酸(hydriodic acid)、亞硝酸(nitrous acid)以及亞磷酸(phosphorous acid)；無毒有機酸(non-toxic organic acid)，諸如脂肪族單/二羧酸鹽(aliphatic mono/dicarboxylate)、苯基-取代的脂肪族羧酸鹽(phenyl-substituted alkanoate)、羥基脂肪族羧酸鹽(hydroxy alkanoate)、脂肪族二羧酸鹽(alkandioate)、芳香酸(aromatic acid)以及脂肪族/芳香族磺酸(aliphatic/aromatic sulfonic acid)；或者有機酸(organic acid)，諸如醋酸(acetic acid)、苯甲酸(benzoic acid)、檸檬酸(citric acid)、乳酸(lactic acid)、順丁烯二酸(maleic acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、4-甲苯磺酸(4-toluenesulfonic acid)、酒石酸(tartaric acid)以及丁烯二酸(fumaric acid)。醫藥上無毒鹽類(pharmaceutically non-toxic salt)可為：硫酸鹽(sulfate)、焦硫酸鹽(pyrosulfate)、硫酸氫鹽(bisulfate)、亞硫酸鹽(sulphite)、亞硫酸氫鹽(bisulphite)、硝酸鹽(nitrate)、磷酸鹽(phosphate)、磷酸一氫鹽(monohydrogen phosphate)、磷酸二氫鹽(dihydrogen phosphate)、偏磷酸鹽(metaphosphate)、焦磷酸鹽(pyrophosphate)、氯鹽(chloride)、溴化物(bromide)、碘化物(iodide)、氟化物(fluoride)、醋酸鹽(acetate)、丙酸鹽(propionate)、癸酸鹽(decanoate)、辛酸鹽(caprylate)、丙烯酸鹽(acrylate)、蟻酸鹽(formate)、異丁酸鹽(isobutylate)、癸酸鹽(caprate)、庚酸鹽(heptanoate)、丙炔酸鹽(propiolate)、草酸鹽(oxalate)、丙二酸鹽(malonate)、琥珀酸鹽(succinate)、辛二酸鹽(suberate)、癸二酸鹽(sebacate)、延胡索酸鹽(fumarate)、馬來酸鹽(maleate)、丁炔-1,4-二羧酸鹽(butyne-1,4-dioate)、已烷-1,6-二羧酸鹽(hexane-1,6-dioate)、苯甲酸鹽(benzoate)、氯苯甲酸鹽(chlorobenzoate)、甲基苯甲酸鹽(methylbenzoate)、二硝苯甲酸鹽(dinitrobenzoate)、羥苯甲酸鹽(hydroxybenzoate)、甲氧苯甲酸鹽(methoxybenzoate)、酞酸鹽(phthalate)、對苯二甲酸鹽(terephthalate)、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)、氯苯磺酸鹽(chlorobenzenesulfonate)、茬磺酸鹽(xylenesulfonate)、苯乙酸鹽(phenylacetate)、苯丙酸鹽(phenylpropionate)、苯丁酸鹽(phenylbutylate)、檸檬酸鹽(citrate)、乳酸鹽(lactate)、羥丁酸鹽(hydroxybutylate)、甘醇酸鹽(glycolate)、蘋果酸鹽(malate)、酒石酸鹽(tartrate)、甲磺酸鹽(methanesulfonate)、丙磺酸鹽(propanesulfonate)、萘-1-磺酸鹽(naphthalene-1-sulfonate)、萘-2-磺酸鹽(naphthalene-2-sulfonate)以及杏仁酸鹽(mandelate)。
本發明中的酸加成鹽可藉由那些本技術領域中習知的傳統方法進行製備。例如，將如化學式1所示的化合物溶於如甲醇(methanol)、 乙醇(ethanol)、丙酮(acetone)、二氯甲烷(methylene chloride)或乙腈(acetonitrile)等有機溶劑(organic solvent)中，將有機酸或無機酸添加至有機溶劑俾以誘發沉澱(precipitation)。接著，過濾沉澱物(precipitate)並進行乾燥以得出鹽類。或者，在減壓(reduced pressure)環境下蒸餾溶劑以及過量的酸，接著進行乾燥以得出鹽類。或者，以有機溶劑將該沉澱物進行結晶化俾以得出鹽類。
一醫藥上可接受的金屬鹽(pharmaceutically acceptable metal salt)可藉由利用鹼(base)而進行製備。鹼金屬(alkali metal)鹽或鹼土金屬鹽(alkali earth metal salt)是藉由下列方法而製得：將化合物溶於過量的鹼金屬氫氧化物(alkali metal hydroxide)或鹼土金屬氫氧化物溶液(alkali earth metal hydroxide solution)中；對不可溶的化合物鹽類進行過濾；蒸發剩餘的溶液並且乾燥。在此時，金屬鹽較佳是以鈉(sodium)、鉀(potassium)或鈣(calcium)鹽之醫藥上適合的形式而製備。對應的銀鹽(silver salt)是藉由鹼金屬或鹼土金屬鹽與如硝酸銀(silver nitrate)等適當的銀鹽進行反應而加以製備。
本發明不僅包括如化學式1所示的化合物且亦包括其醫藥上可接受的鹽類，以及可由該化合物所生成的溶劑化物(solvate)、光學異構物或水合物(hydrate)。
本發明亦提供一種用於製備如化學式1所示的化合物之方法，其包含如下面反應公式1中所示的步驟：步驟1：將如化學式2所示的化合物與如化學式3所示的化合物進行反應，以製備出如化學式2A所示的化合物；步驟2：將步驟1中所製備出的如化學式2A所示的化合物與如化學式4所示的化合物進行反應，以製備出如化學式5所示的化合物；步驟3：將步驟2中所製備出的如化學式5所示的化合物與如化學式6所示的化合物進行反應，以製備出如化學式7所示的化合物；步驟4：將步驟3中所製備出的如化學式7所示的化合物與如化學式2B所示的化合物在鹼性環境下進行反應，以製備出如化學式8所示的化合物； 步驟5：將步驟4中所製備出的如化學式8所示的化合物與如化學式9所示的化合物進行反應，以製備出如化學式10所示的化合物；步驟6：將步驟5中所製備出的如化學式10所示的化合物在酸性環境下進行反應，以製備出如化學式11所示的化合物；步驟7：將步驟6中所製備出的如化學式11所示的化合物與如化學式2C所示的化合物進行反應，以製備出如化學式12所示的化合物；以及步驟8：在酸性環境下將步驟7中所製備出的如化學式12所示的化合物的胺保護基移除，以製備出如化學式1a所示的化合物。
在反應公式1中，PG是胺保護基；如化學式1a所示的化合物，是如化學式1所示之化合物的衍生物，其中是雙鍵，而A是碳，且R1、R2、R3、R4以及R5則如化學式1中所定義。
以下將針對本發明之用於製備如化學式1所示的化合物之方法進行更詳細的說明。
在本發明之用於製備如化學式1所示的化合物之方法中，步 驟1是藉由將如化學式2所示的化合物與如化學式3所示的化合物進行反應，而得出如化學式2A所示的化合物。
在此時，如化學式3所示的化合物可例如為ZnCl2、SnCl2、SnCl4、FeCl2、FeCl3以及POCl3，它們可被用來作為等效物(equivalent)或餘物(excess)。在這些化合物當中，POCl3是較佳的。
在步驟1中，使用了能夠提供碳以形成如化學式2A所示的化合物的醛(aldehyde)化合物。此處並不限制可提供碳的化合物，但較佳可為二甲基甲醯胺(dimethylformamide)。
在本發明之用於製備如化學式1所示的化合物之方法中，步驟2是藉由將步驟1中所製備出的如化學式2所示的化合物與如化學式4所示的化合物(格任亞試劑(Grignard reagent))進行反應，而得出如化學式5所示的化合物。
在本發明之用於製備如化學式1所示的化合物之方法中，步驟3是藉由將步驟2中所製備出的如化學式5所示的化合物與如化學式6所示的化合物進行反應，而得出如化學式7所示的化合物。
特別地，步驟3是藉由將如化學式5所示的醇化合物(alcohol compound)與如化學式6所示的氧化劑(oxidant)進行反應，以製備出如化學式7所示的醛化合物(aldehyde compound)。在此時，如化學式6所示的氧化劑可為氯鉻酸吡啶鹽(pyridinium chlorochromate，PCC)、二鉻酸吡啶鹽(pyridinium dichromate，PDC)以及CrO3，它們被用來作為等效物或餘物。在這些化合物當中，CrO3是較佳的。
在本發明之用於製備如化學式1所示的化合物之方法中，步驟4是藉由將步驟3中所製備出的如化學式7所示的化合物與如化學式2B所示的化合物進行反應，而得出如化學式8所示的化合物。
在此時，在如化學式2B所示的化合物中，PG是胺保護基，而該胺保護基可為t-丁基氧基羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)、苯甲基(Bn)、對-甲氧苯甲基(PMB)、3,4-二甲氧苯甲基(DMPM)、p-甲氧苯基(PMP)、甲苯磺醯基(Ts)、2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)、2-三甲基矽烷基乙氧羰基(Teoc) 或芳氧基羰基(Alloc)，而較佳為對-甲氧苯甲基(PMB)。
在本發明之用於製備如化學式1所示的化合物之方法中，步驟5是藉由將步驟4中所製備出的如化學式8所示的化合物與DMF-DMA(二甲基甲醯胺-二甲基縮醛)(如化學式9所示的化合物)進行反應，而得出如化學式10所示的化合物。
在本發明之用於製備如化學式1所示的化合物之方法中，步驟6是藉由將步驟5中所製備出的如化學式10所示的化合物在酸性環境下進行反應，而得出如化學式11所示的化合物。
在此時，酸可為HCl、H2SO4、溴酸(bromic acid)以及醋酸，它們可被用來作為等效物或餘物。在這些化合物當中，醋酸是較佳的。
在本發明之用於製備如化學式1所示的化合物之方法中，步驟7是藉由將步驟6中所製備出的如化學式11所示的化合物與如化學式2C所示的化合物進行反應，而得出如化學式12所示的化合物。
特別地，步驟3是在(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲胺基)六氟磷酸鏻(BOP)((benzotriazole-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate(BOP))以及鹼存在的環境下，將如化學式11所示的化合物以及如化學式2C所示的化合物進行脫水-縮合(dehydration-condensation)反應，以製備出如化學式1所示的化合物。
在此時，此處的鹼可為如吡啶(pyridine)、三乙胺(trimethylamine)、N,N-二異丙基乙胺(N,N-diisopropylethylamine，DIPEA)以及1,8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一烯(1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene，DBU)等有機鹼(organic base)，或為如氫氧化鈉(sodium hydroxide)、碳酸鈉(sodium carbonate)、碳酸鉀(potassium carbonate)、碳酸銫(cesium carbonate)以及氫化鈉(sodium hydride)等無機鹼(inorganic base)，它們可被獨立地用來作為等效物或餘物或混合在一起。在這些化合物當中，1,8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)是較佳的。
如化學式1所示的化合物，其立體選擇性(stereo-selectivity)是藉由步驟7中所使用的如化學式2C所示的化合物的立體選擇性而決定。因此，如化學式1所示的化合物，其光學異構物可藉由利用如化學式2C所 示的化合物的光學異構物而進行製備。
在本發明之用於製備如化學式1所示的化合物之方法中，步驟8是在酸性環境下，藉由移除步驟7中所製備出的如化學式12所示的化合物的胺保護基，而得出如化學式1a所示的化合物。
在此時，酸可為HCl、H2SO4、醋酸以及三氟乙酸(trifluoroacetic acid)，它們可被用來作為等效物或餘物。在這些化合物當中，三氟乙酸是較佳的。
在本發明之用於製備如化學式1所示的化合物之方法中，反應公式1的各個步驟可藉由那些本技術領域中所習知的傳統方法而執行，以及在此時，適用的鹼可為如吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)以及1,8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等有機鹼，或如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫以及氫化鈉等無機鹼。它們可被獨立地用來作為等效物或餘物或混合。可接受的反應溶劑(reaction solvent)可例如是：四氫呋喃(tetrahydrofuran，TFH)；二口咢烷(dioxane)；醚溶劑(ether solvent)，諸如乙醚(ethyl ether)以及1,2-二甲氧乙烷(1,2-dimethoxyethane)；低級醇(lower alcohol)，諸如甲醇、乙醇、丙醇以及丁醇；二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(dimethylsulfoxide，DMSO)、二氯甲烷(dichloromethane，DCM)、二氯乙烷(dichloroethane)、水、甲苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、茬磺酸鹽、乙酸乙酯(ethylacetate)、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、羥丁酸鹽、甘醇酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽以及杏仁酸鹽。反應溶劑可被獨立地添加，或以上述溶劑之混合物之方式進行添加。
如上文中所解釋的，本發明的如反應公式1所示的製備方法不僅是一種用於簡單地製備如化學式11所示的化合物之新穎方法，如化學式11所示的化合物係為如化學式1所示化合物的中間物之一；其亦是一種自如化學式1所示之化合物製備出各種吡啶并-嘧啶衍生物(pyrido-pyrimidine derivative)的有益方法，其係藉由將如化學式11所示的化合物與對羥基(-OH)有反應的化合物進行反應，該羥基為如化學式11所示的化合物之取代基。
在本發明的如反應公式1所示的製備方法中，如化學式1a所示的化合物可藉由包含如反應公式1-a所示的下列步驟的方法而進行製備：步驟1：將反應公式1的步驟4中所製備出的如化學式8所示的化合物以及如化學式2C所示的化合物進行反應，以製備出如化學式13所示的化合物；步驟2：將步驟1中所製備出的如化學式13所示的化合物以及如化學式9所示的化合物進行反應，以製備出如化學式12所示的化合物；以及步驟3：在酸性環境下將步驟2中所製備出的如化學式12所示的化合物的胺保護基移除，以製備出如化學式1a所示的化合物。
在反應公式1-a中，如化學式1a所示的化合物，是如化學式1所示的化合物的衍生物，其中是雙鍵，而A是碳，且R1、R2、R3、R4以及R5則如化學式1中所定義。
進一步地，在如反應公式1所示的製備方法中，可加入下列步驟以製備出具有R1取代基(-SCH3→-NH2)之化合物，如反應公式1-b所示：
步驟1：將如化學式1a'所示的化合物與mCPBA(3-氯苯甲酸(3-chlorobenzoic acid))進行反應，以製備出如化學式1a"所示的化合物；以及
步驟2：在NH4OH的存在下，將步驟1中所製備出的如化學式1a"所示的化合物進行反應，以製備出如化學式1a所示的化合物，其中R1是-NH2。
[反應公式1-b]
在反應公式1-b中，如化學式1a所示的化合物，是如化學式1所示的化合物的衍生物，其中是雙鍵，而A是碳，且R2、R3、R4以及R5則如化學式1中所定義。M是1或2。
本發明亦提供一種用於製備如化學式1所示化合物之方法，其包含如反應公式2中所示的下列步驟：步驟1：將如化學式2A所示的化合物以及如化學式14所示的化合物進行反應，以製備出如化學式15所示的化合物；步驟2：將步驟1中所製備出的如化學式15所示的化合物以及如化學式16所示的化合物進行反應，以製備出如化學式17所示的化合物；步驟3：將步驟2中所製備出的如化學式17所示的化合物以及如化學式2B所示的化合物進行反應，以製備出如化學式18所示的化合物；步驟4：將步驟3中所製備出的如化學式18所示的化合物以及如化學式19所示的化合物進行反應，以製備出如化學式20所示的化合物；步驟5：將步驟4中所製備出的如化學式20所示的化合物以及如化學式2C所示的化合物在鹼性環境下進行反應，以製備出如化學式21所示的化合物；以及步驟6：在酸性環境下將步驟5中所製備出的如化學式21所示的化合物的胺保護基移除，以製備出如化學式1b所示的化合物。
[反應公式2]
在反應公式2中，PG是胺保護基；如化學式1b所示的化合物，是如化學式1所示的化合物的衍生物，其中是單鍵，而A是氮，且R1、R2、R3、R4以及R5則如化學式1中所定義。
反應公式2所示的製備方法中的各個步驟，係透過相同或類似於前述反應公式1的方法或本技術領域中所習知的傳統方式的方法來進行。
因此，本發明的如反應公式2所示的製備方法不僅是一種用於簡單地製備如化學式20所示的化合物之新穎方法，如化學式20所示的化合物係為如化學式1所示化合物的中間物之一；其亦是一種自如化學式1所示之化合物製備出各種二氫嘧啶并-嘧啶衍生物(dihydro pyrimido-pyrimidine derivative)的有益方法，其係藉由將如化學式20所示的化合物與對氯化物(chloride)(-Cl)有反應的化合物進行反應，該氯化物為如化學式20所示的化合物之取代基。
本發明亦提供一種用於製備如化學式1所示的化合物之方法，其包含如反應公式3中所示的下列步驟：步驟1：將如化學式2A所示的化合物以及如化學式14所示的化合物進行反應，以製備出如化學式15所示的化合物；步驟2：將步驟1中所製備出的如化學式15所示的化合物以及如化學式22所示的化合物進行反應，以製備出如化學式23所示的化合物；以及 步驟3：將步驟2中所製備出的如化學式23所示的化合物以及如化學式2C所示的化合物在鹼性環境下進行反應，以製備出如化學式1c所示的化合物。
在反應公式3中，如化學式1c所示的化合物，是如化學式1所示的化合物的衍生物，其中是雙鍵，而A是氮，且R1、R2、R3、R4以及R5則如化學式1中所定義。
反應公式3所示的製備方法中的各個步驟，係透過相同或類似於前述反應公式1的方法或本技術領域中所習知的傳統方式的方法來進行。
因此，本發明的如反應公式3所示的製備方法不僅是一種用於簡單地製備如化學式23所示的化合物之新穎方法，如化學式23所示的化合物係為如化學式1所示的化合物的中間物之一；其亦是一種自如化學式1所示之化合物製備出各種嘧啶并-嘧啶衍生物(pyrimido-pyrimidine derivative)的有益方法，其係藉由將如化學式23所示的化合物與對氯化物(-Cl)有反應的化合物進行反應，該氯化物為如化學式23所示的化合物之取代基。
在如反應公式3所示的製備方法中，如化學式1c所示的化合物可藉由包含如反應公式3-a中所示下列步驟的方法而進行製備：步驟1：將反應公式3的步驟1中所製備出的如化學式15所示的化合物以及如化學式24所示的化合物進行反應，以製備出如化學式25所示的化合物；步驟2：將步驟1中所製備出的如化學式25所示的化合物以及如化學式2B所示的化合物進行反應，以製備出如化學式26所示的化合物； 步驟3：將步驟2中所製備出的如化學式26所示的化合物以及如化學式27所示的化合物進行反應，以製備出如化學式29所示的化合物；步驟4：將步驟3中所製備出的如化學式29所示的化合物以及如化學式2C所示的化合物進行反應，以製備出如化學式30所示的化合物；以及步驟5：在酸性環境下將步驟4中所製備出的如化學式30所示的化合物的胺保護基移除，以製備出如化學式1b所示的化合物。
在反應公式3-a中，PG是胺保護基；如化學式1c所示的化合物，是如化學式1所示的化合物的衍生物，其中是雙鍵，而A是氮，且R1、R2、R3、R4以及R5則如化學式1中所定義。
本發明亦提供一種用於預防或治療PI3激酶相關疾病的醫藥組成物，其包含前述的雜芳基衍生物、其光學異構物，或其醫藥上可接受的鹽類，以作為活性成分。
本發明的雜芳基衍生物、其光學異構物，或其醫藥上可接受的鹽類，其特徵在於選擇性抑制(selective inhibition)選自於由PI3K α、PI3K β、PI3K δ以及PI3K γ所構成之群組的PI3激酶。
特別地，PI3激酶相關疾病包括癌症、自體免疫疾病以及呼吸道疾病。
此處的癌症可為：如骨髓化生(myeloid metaplasia)、慢性骨髓單核球性白血病(chronic myelomonocytic leukemia)、急性淋巴母細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia)、急性類紅血球性白血病(acute erythroid leukemia)、霍奇金氏/非霍奇金氏病(Hodgikin's/non-Hodgikin's disease)、B-細胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)、急性T-細胞白血病(acute T-cell leukemia)、骨髓增生不良症候群(myelodysplastic syndrome)、漿細胞功能異常(plasma cell dysfunction)、毛細胞白血病(hairy cell leukemia)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)以及淋巴瘤(lymphoma)等血液腫瘤、卵巢癌、子宮頸癌、乳癌、大腸直腸癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、大腸癌、腹膜轉移、皮膚癌、膀胱癌、前列腺癌、甲狀腺癌、肺癌、骨肉瘤、纖維瘤以及腦瘤。
此處的自體免疫疾病包括類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、第1型糖尿病、甲狀腺機能亢進、肌無力、克隆氏病、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、自體免疫惡性貧血以及鳩氏症候群。
此處的呼吸道疾病包括慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、鼻炎、氣喘、慢性支氣管炎、慢性發炎性肺疾病、矽肺病、肺結節病、胸膜炎、肺泡炎、血管炎、肺氣腫、肺炎以及支氣管擴張症。
本案發明人研究本發明的如化學式1所示的化合物對於PI3K α、β、γ以及δ的抑制作用。因此，本發明的化合物被證實於抑制PI3K α、β、γ以及δ方面相當優異。特別地，即使在低濃度下，對於PI3激酶γ或δ的抑制作用更為獨特(參見實驗例1至4)。
因此，本發明的化合物扮演一有如PI3激酶抑制劑(PI3 kinase inhibitor)的角色，藉此其可有效地預防或治療PI3激酶相關疾病，包括如血液腫瘤、卵巢癌、子宮頸癌、乳癌、大腸直腸癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、大腸癌、腹膜轉移、皮膚癌、膀胱癌、前列腺癌、甲狀腺癌、肺癌、骨肉瘤、纖維瘤以及腦瘤等癌症、如類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、第1型糖尿病、甲狀腺機能亢進、肌無力、克隆氏病、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、自體免疫惡性貧血以及鳩氏症候群等自體免疫疾病，以及如慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、鼻炎、氣喘、慢性支氣管 炎、慢性發炎性肺疾病、矽肺病、肺結節病、胸膜炎、肺泡炎、血管炎、肺氣腫、肺炎以及支氣管擴張症等呼吸道疾病。
本發明的如化學式1所示的化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受的鹽類，可混合以常用的稀釋劑(diluent)或如充填劑(filler)、增量劑(extender)、黏合劑(binder)、潤濕劑(wetting agent)、崩散劑(disintegrating agent)以及界面活性劑(surfactant)等賦形劑(excipient)而進行製備，而用於口服(oral)或腸胃外投藥(parenteral administration)。
用於口服投藥的劑型(formulation)可為錠劑(tablet)、丸劑(pill)、硬式/軟式膠囊(hard/soft capsule)、溶液(solution)、懸浮液(suspension)、乳化液(emulsion)、糖漿(syrup)、顆粒(granule)以及沖劑(elixir)等等。這些劑型除了活性成分之外，還包括如乳糖(lactose)、右旋糖(dextrose)、蔗糖(sucrose)、甘露糖醇(mannitol)、山梨糖醇(sorbitol)、纖維素(cellulose)和/或甘胺酸(glycine)等稀釋劑以及如矽(silica)、滑石(talc)、硬脂酸(stearate)及其鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇(polyethylene glycol)等潤滑劑(lubricant)。錠劑可包括如矽酸鋁鎂(magnesium aluminum silicate)、澱粉糊(starch paste)、明膠(gelatin)、甲基纖維素(methylcellulose)、羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethylcellulose)和/或聚乙烯氫吡咯酮(polyvinylpyrolidone)等黏著劑(binding agent)，有必要時可額外添加如澱粉(starch)、瓊脂糖(agarose)、海藻酸(alginic acid)(含其鈉鹽、共沸混合物(azeotropic mixture)和/或吸收劑(absorbent))等崩散劑、呈色劑(coloring agent)、風味劑(flavour)以及甜味劑(sweetener)。
包含如化學式1所示的化合物、其光學異構物或以其醫藥上可接受的鹽類作為活性成分之醫藥組成物，可透過腸胃外投藥，前述腸胃外投藥包括皮下注射(subcutaneous injection)、靜脈內注射(intravenous injection)、肌肉內注射(intramuscular injection)或胸腔內注射(intrathoracic injection)。
為了製備以腸胃外投藥劑型的組成物，如化學式1所示的化合物或其醫藥上可接受的鹽類與一安定劑(stabilizer)或緩衝劑(buffering agent)於水中進行混合，以產生溶液或懸浮液，接著將其配製為安瓿(ampoule)或小瓶(vial)。此處的組成物可被滅菌以及額外地含有防腐劑(preservative)、安定劑、可濕性粉劑(wettable powder)或乳化劑(emulsifier)、用於調節滲透壓(osmotic pressure)的鹽類和/或緩衝液以及其它治療上有用的物質(therapeutically useful material)，該組成物可藉由傳統的混合(mixing)、造粒(granulating)或包覆等方法(coating method)進行配製。
包含本發明的如化學式1所示的化合物、其光學異構物或以其醫藥上可接受的鹽類作為活性成分的醫藥組成物，其有效劑量(effective dosage)會根據年齡(age)、體重(weight)、性別(gender)、投藥方式(administration method)、健康狀況(health condition)以及疾病的嚴重程度(severity of disease)而定。成人病患(70Kg)的劑量是0.1至1000mg/天，較佳是1至500mg/天，其投藥頻率可為一天數次，較佳則是一天一次或一天兩次。
包含本發明的如化學式1所示的化合物、其光學異構物或以其醫藥上可接受的鹽類作為活性成分的醫藥組成物，可單獨施用，或與外科手術(surgical operation)、激素療法(hormone therapy)、化學療法(chemo-therapy)以及生物調節劑(biological regulator)一起進行施用。
此外，本發明提供一種用於預防或改善PI3激酶相關疾病的健康食品組成物，其包含前述的雜芳基衍生物、其光學異構物，或其醫藥學上可接受的鹽類，以作為活性成分。
此處的PI3激酶相關疾病包括如血液腫瘤、卵巢癌、子宮頸癌、乳癌、大腸直腸癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、大腸癌、腹膜轉移、皮膚癌、膀胱癌、前列腺癌、甲狀腺癌、肺癌、骨肉瘤、纖維瘤以及腦瘤等癌症、如類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、第1型糖尿病、甲狀腺機能亢進、肌無力、克隆氏病、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、自體免疫惡性貧血以及鳩氏症候群等自體免疫疾病，以及如慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、鼻炎、氣喘、慢性支氣管炎、慢性發炎性肺疾病、矽肺病、肺結節病、胸膜炎、肺泡炎、血管炎、肺氣腫、肺炎以及支氣管擴張症等 呼吸道疾病。
本發明的如化學式1所示的化合物作用有如PI3激酶抑制劑，因此其可添加至包括食品以及飲料等機能性保健食品(health functional supplement)中，作為用於預防或改善PI3激酶相關疾病的健康食品組成物。
本發明的如化學式1所示的化合物可用來作為一食品添加物(food additive)。在本案中，本發明的化合物可按原樣添加，或是依傳統方法而與其它食品成分(food component)混合後添加。活性成分的混合比例可根據使用的目的(例如預防或改善)而調整。一般而言，為了生產健康食品或飲料，本發明的化合物較佳是以0.1至90重量份(weight part)而添加。然而，若是為了健康與保健或調節健康狀況而需要長期投藥，含量可低於上述比例，但亦可接受較高的含量，因為本發明的化合物已證實是非常安全的。
本發明的用於健康飲料的組成物，可如同其它飲料一樣，額外包括多種不同的風味劑或天然碳水化合物(natural carbohydrate)。前述的天然碳水化合物可為如葡萄糖(glucose)以及果糖(fiuctose)等單醣(monosaccharide)、如麥芽糖(maltose)以及蔗糖(sucrose)等雙醣、如糊精(dextrin)以及環糊精(cyclodextrin)等多醣(polysaccharide)，以及如木糖醇(xylitol)、山梨糖醇(sorbitol)以及赤藻糖醇(erythritol)等葡萄糖醇(glucose alcohol)其中之一。此外，天然的甜味劑((natural sweetening agent)，例如索馬甜(thaumatin)、如甜菊糖雙苷A(rebaudioside A)之甜菊萃(stevia extract)、甘草甜素(glycyrrhizin)等等)以及合成的甜味劑((synthetic sweetening agent)，如糖精(saccharin)、阿斯巴甜(aspartame)等等)可被包括在內以作為甜味劑。100g的組成物中，天然碳水化合物的含量較佳是1至20g，更佳是5至12g。
除了上面所提及的成分之外，本發明的如化學式1所示的化合物可包括多種不同的營養素(nutrient)、維生素(vitamin)、礦物質(mineral)(電解質(electrolyte))、風味劑(包括天然的風味劑以及合成的風味劑)、呈色劑與增量劑(乳酪、巧克力等等)、果膠酸(pectic acid)及其鹽類、海藻酸及其鹽類、有機酸、保護性膠體增黏劑(protective colloidal viscosifier)、 pH調節劑(pH regulator)、安定劑、防腐劑(antiseptic)、甘油(glycerin)、醇(alcohol)、用來添加至蘇打中的碳酸化器(carbonator)等等。本發明的如化學式1所示的化合物亦可包括添加有果肉的天然果汁、水果飲料(fruit beverage)以及蔬菜飲料(vegetable beverage)。
本發明實用的以及目前較佳的具體例是如下面實施例中所示的進行例示說明。
然而，本發明所屬技術領域中具有通常知識者瞭解，考量本揭露內容，可以在本發明的精神以及範疇內進行修飾以及改良。
製備例1：(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-aminoethyl)-5-chloro-3-phenylquinazoline-4(3H)-one)的製備
步驟1：2-胺基-6-氯苯甲酸(2-amino-6-chlorobenzoic acid)的製備
由5g的2-胺基-6-氯苯甲腈(2-amino-6-chlorobenzonitrile)(32.77mmol)、30%氫氧化鉀(potassium hydroxide)(50mL)以及30%過氧化氫水性溶液(hydrogen peroxide aqueous solution)(3mL)所組成的反應混合物(reaction mixture)迴流加熱12小時，接著在室溫下冷卻。水層(aqueous layer)是藉由利用二乙醚(diethyl ether)而分離，以及接著以12N HCl(pH：3-4)予以酸化俾以分離出一有機層(organic layer)。以飽和鹽水(saturated brine)洗滌該有機層，接著進行分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮。因此，得出5.31g的標的化合物(2-胺基-6-氯苯甲酸)，呈黃色固體(30.95mmol，產率：94%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.24(s,2H),7.00-7.06(t,J=7.5Hz,1H),6.64(d,J=8.4Hz,1H),6.56(d,J=7.8Hz,1H)。
步驟2：叔丁基(S)-(1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺甲酸酯(tert-butyl(S)-(1- (5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)carbamate)的製備
在上面步驟1中所獲得的1.00g(5.89mmol)的2-胺基-6-氯苯甲酸混合以N-Boc-L-丙胺酸(N-Boc-L-alanine)(1當量)、亞磷酸三苯酯(triphenyl phosphite)(1.2當量)以及無水吡啶(anhydrous pyridine)(5mL)。在55℃下攪拌反應混合物12小時，苯胺(aniline)(1當量)添加至其中。加熱混合物6小時，以及接著在室溫下冷卻。混合物在減壓下濃縮，繼而以1N HCl(pH 5-6)予以酸化(acidization)。藉由利用乙酸乙酯(ethyl acetate)萃取反應混合物，俾以分離出有機層。以飽和鹽水洗滌該有機層，接著進行分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(column chromatography)(SiO2，洗滌液(eluent)：已烷/乙酸乙酯(hexane/ethyl acetate)，10/1->已烷/乙酸乙酯，1/1)分離殘餘物(residue)，藉此得出1.63g的呈黃色固體的標的化合物：叔丁基(S)-(1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺甲酸酯(4.09mmol，產率：69%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.61-7.63(m,2H),7.46-7.57(m,4H),7.36-7.39(m,1H),7.29(s,1H),5.59(s,1H),4.50(s,1H),1.37-1.46(m,9H),1.25(d,J.=6.5Hz,3H)。
步驟3：(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的製備
將步驟2中所製備出的1.634g(4.09mmol)的叔丁基(S)-(1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺甲酸酯溶於二氯甲烷(15mL)中，三氟乙酸(TFA，5mL)添加至其中。在40℃下迴流3小時之後，在室溫下冷卻混合物，飽和NaHCO3水性溶液緩慢地添加至其中，俾以中和該混合物。有機層是藉由利用乙酸乙酯而萃取，以飽和鹽水予以洗滌，接著進行分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：二氯甲烷/甲醇(dichloromethane/methanol)，20/1->二氯甲烷/甲醇，5/1)分離殘餘物，藉此得出1.046g的呈白色固體的標的化合物：(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(3.49mmol，產率：85%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.60-7.64(m,2H),7.51-7.59(m,3H),7.44-7.48(m,1H),7.27-7.29(m,2H),3.63-3.70(m,1H),1.83(s,2H),1.27(d,J=6.5Hz,3H)。
製備例2：(S)-5-氯-3-苯基-2-(吡咯啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮((S)-5-chloro-3-phenyl-2-(pyrrolidine-2-yl)quinazoline-4(3H)-one)的製備
步驟1：叔丁基(S)-2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯(tert-butyl(S)-2-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylate)
根據如製備例1的步驟2中所述的相同方式，5.51g的叔丁基(S)-2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯是藉由利用3.76g(17.47mmol)的(叔丁氧基羰基)-L-脯胺酸((tert-butoxycarbonyl)-L-proline)而製備，為米黃色固體(12.94mmol，產率：74%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.42-7.61(m,6H),7.32-7.34(m,1H),7.20-7.24(m,1H),4.40-4.43(m,1H),3.41-3.52(m,2H),1.86-2.06(m,3H),1.70-1.76(m,1H),1.30(s,9H)。
步驟2：(S)-5-氯-3-苯基-2-(吡咯啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮的製備
根據如製備例1的步驟3中所述的相同方式，3.3g的(S)-5-氯-3-苯基-2-(吡咯啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮是藉由利用5.53g(12.99mmol)步驟1中所製備出的叔丁基(S)-2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯而製備，為米黃色固體(10.13mmol，產率：78%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.60-7.62(m,2H),7.47-7.54(m,4H),7.27-7.29(m,2H),3.75-3.79(m,1H),3.22-3.26(m,1H),3.73-3.76(m,1H),1.69-1.77(m,4H)。
製備例3：(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-aminoethyl)-5-chloro-3-(pyridine-3-yl)quinazoline-4(3H)-one)的製備
步驟1：叔丁基(S)-(1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺甲酸酯(tert-butyl(S)-(1-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)carbamate)的製備
根據如製備例1的步驟2中所述的相同方式，4.06g的叔丁基(S)-(1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺甲酸酯是藉由利用1.59g(16.90mmol)的3-胺吡啶(3-aminopyridine)而製備，為象牙色固體(10.14mmol，產率：60%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.77(s,1H),8.57(s,1H),7.45-7.82(m,5H),5.47(s,1H),4.35-4.38(m,1H),1.41(s,9H),1.26-1.31(m,3H)。
步驟2：(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮的製備
根據如製備例1的步驟3中所述的相同方式，2.6g的(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮是藉由利用4.08g(10.18mmol)步驟1中所製備出的叔丁基(S)-(1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺甲酸酯而製備，為白色固體(8.65mmol，產率：85%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.78(s,1H),8.58(s,1H),7.65-7.71(m,3H),7.52-7.56(m,2H),3.57-3.64(m,1H),1.29(dd,J=22.7, 5.9Hz,3H)。
製備例4：(S)-5-氯-3-(吡啶-3-基)-2-(吡咯啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮((S)-5-chloro-3-(pyridine-3-yl)-2-(pyrrolidine-2-yl)quinazoline-4(3H)-one)的製備
步驟1：叔丁基(S)-2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯(tert-butyl(S)-2-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylate)的製備
根據如製備例1的步驟2中所述的相同方式，3.82g的叔丁基(S)-2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯是藉由利用1.65g(17.55mmol)的3-胺吡啶而製備，為白色固體(8.95mmol，產率：51%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.74-8.77(m,1H),8.51(s,1H),7.45-7.70(m,5H),4.27-4.41(m,1H),3.70-3.83(m,1H),3.45-3.60(m,1H),1.92-1.99(m,2H),1.77-1.87(m,2H),1.31(d,J=11.3Hz,9H)。
步驟2：(S)-5-氯-3-(吡啶-3-基)-2-(吡咯啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮((S)-5-chloro-3-(pyridine-3-yl)-2-(pyrrolidine-2-yl)quinazoline-4(3H)-one)的製備
根據如製備例1的步驟3中所述的相同方式，2.6g的(S)-5-氯-3-(吡啶-3-基)-2-(吡咯啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮是藉由利用3.83g(8.97mmol)步驟1中所製備出的叔丁基(S)-2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯而製備，為白色固體(7.80mmol，產率：87%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.75(s,1H),8.55-8.59(d,J=12.2Hz,1H),7.63-7.70(m,3H),7.50-7.52(m,2H),3.63-3.81(m,1H), 3.20-3.27(m,1H),2.74-2.79(m,1H),1.65-1.78(m,4H)。
製備例5：(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-(m-甲苯基)喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-aminoethyl)-5-chloro-3-(m-tolyl)quinazoline-4(3H)-one)的製備
步驟1：叔丁基(S)-(1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺甲酸酯(tert-butyl(S)-(1-(5-chloro-4-oxo-3-(m-tolyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)carbamate)的製備
根據如製備例1的步驟2中所述的相同方式，5.1g的叔丁基(S)-(1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺甲酸酯是藉由利用1.88g(17.56mmol)的m-甲苯胺(m-toluidine)而製備，為白色固體(12.29mmol，產率：70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.62(s,2H),7.39-7.47(m,2H),7.31-7.33(m,1H),7.15(s,1H),7.08(s,1H),5.61(s,1H),4.50-4.53(m,1H),2.42(s,3H),1.42(s,9H),1.27(s,3H)。
步驟2：(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-(m-甲苯基)喹唑啉-4(3H)-酮的製備
根據如製備例1的步驟3中所述的相同方式，3.0g的(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-(m-甲苯基)喹唑啉-4(3H)-酮是藉由利用5.0g(12.10mmol)步驟1中所製備出的叔丁基(S)-(1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺甲酸酯而製備，為白色固體(9.56mmol，產率：79%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.61-7.63(m,2H),7.41-7.48(m,2H),7.30-7.33(d,J=7.7Hz,1H),7.05-7.08(m,2H),3.66-3.73(q,J=13.0,6.5Hz,1H),2.42(s,3H),1.27-1.29(d,J=6.5Hz,3H)。
製備例6：(S)-5-氯-2-(吡咯啶-2-基)-3-(m-甲苯基)喹 唑啉-4(3H)-酮((S)-5-chloro-2-(pyrrolidine-2-yl)-3-(m-tolyl)quinazoline-4(3H)-one)的製備
步驟1：(S)-叔丁基2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯((S)-tert-butyl 2-(5-chloro-4-oxo-3-(m-tolyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylate)
根據如製備例1的步驟2中所述的相同方式，5.67g的叔丁基(S)-2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯是藉由利用1.87g(17.41mmol)的m-甲苯胺而製備，為黃色固體(12.88mmol，產率：74%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.53-7.58(m,2H),7.45-7.51(m,2H),7.30-7.33(m,1H),7.14(s,1H),7.02(s,1H),4.43-4.51(m,1H),3.63-3.74(m,1H),3.42-3.50(m,1H),2.42(s,3H),1.93-2.04(m,3H),1.73-1.79(m,1H),1.23-1.37(m,9H)。
步驟2：(S)-5-氯-2-(吡咯啶-2-基)-3-(m-甲苯基)喹唑啉-4(3H)-酮的製備
根據如製備例1的步驟3中所述的相同方式，4.0g的(S)-5-氯-2-(吡咯啶-2-基)-3-(m-甲苯基)喹唑啉-4(3H)-酮是藉由利用5.69g(12.93mmol)步驟1中所製備出的叔丁基(S)-2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯而製備，為白色固體(11.77mmol，產率：91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.42-7.58(m,4H),7.35(d,J=8.1Hz,1H),7.20-7.24(m,1H),7.05(s,1H),4.44-4.51(m,1H),3.42-3.50(m,1H),3.18-3.24(m,1H),2.44(d,J=11.7Hz,3H),1.76-1.93(m,4H)。
製備例7：(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-(3-氟苯基)喹唑啉 -4(3H)-酮((S)-2-(1-aminoethyl)-5-chloro-3-(3-fluorophenyl)quinazoline-4(3H)-one)的製備
步驟1：叔丁基(S)-(1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺甲酸酯(tert-butyl(S)-(1-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)carbamate)的製備
根據如製備例1的步驟2中所述的相同方式，4.88g的叔丁基(S)-(1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺甲酸酯是藉由利用1.94g(17.43mmol)的3-茀苯胺(3-fluoroaniline)而製備，為黃色固體(11.68mmol，產率：67%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.42-7.63(m,4H),7.14-7.23(m,1H),7.03-7.17(m,2H),5.44-5.55(m,1H),4.48-4.52(m,1H),1.42(s,9H),1.18-1.31(m,3H)。
步驟2：(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-(3-氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮的製備
根據如製備例1的步驟3中所述的相同方式，2.4g的(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-(3-氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮是藉由利用4.88g(11.80mmol)步驟1中所製備出的叔丁基(S)-(1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺甲酸酯而製備，為白色固體(7.55mmol，產率：64%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.64(s,1H),7.63(d,J=1.5Hz,1H),7.46-7.60(m,2H),7.22-7.25(m,1H),7.04-7.10(m,2H),3.65-3.71(m,1H),1.31(dd,J=6.5,1.3Hz,3H)。
製備例8：(S)-5-氯-3-(3-氟苯基)-2-(吡咯啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮((S)-5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-2-(pyrrolidine-2-yl) quinazoline-4(3H)-one)的製備
步驟1：叔丁基(S)-2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯(tert-butyl(S)-2-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylate)的製備
根據如製備例1的步驟2中所述的相同方式，6.33g的叔丁基(S)-2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯是藉由利用1.93g(17.39mmol)的3-茀苯胺而製備，為黃色固體(14.26mmol，產率：82%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.52-7.65(m,3H),7.34-7.49(m,2H),6.97-7.23(m,2H),4.42-4.51(m,1H),3.65-3.77(m,1H),3.42-3.54(m,1H),1.91-2.11(m,3H),1.79-1.88(m,1H),1.26-1.37(m,9H)。
步驟2：(S)-5-氯-3-(3-氟苯基)-2-(吡咯啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮的製備
根據如製備例1的步驟3中所述的相同方式，3.82g的(S)-5-氯-3-(3-氟苯基)-2-(吡咯啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮是藉由利用6.49g(14.62mmol)步驟1中所製備出的叔丁基(S)-2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯而製備，為白色固體(11.11mmol，產率：76%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.62(s,1H),7.61(s,1H),7.44-7.58(m,2H),7.20-7.25(m,1H),7.02-7.12(m,2H),3.78-3.81(m,1H),3.24-3.28(m,1H),3.00(s,1H),2.77-2.80(m,1H),1.72-1.82(m,4H)。
製備例9：(S)-2-(1-胺丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-aminopropyl)-5-fluoro-3-phenylquinazoline-4(3H)-one)的製備
步驟1：叔丁基(S)-(1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺甲酸酯(tert-butyl(S)-(1-(5-fluoro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)propyl)carbamate)的製備
根據如製備例1的步驟2中所述的相同方式，4.42g的叔丁基(S)-2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯是藉由利用2.97g(14.61mmol)的(S)-2-((叔丁氧基羰基)胺基)丁酸((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)butanoic acid)而製備，為白色固體(11.11mmol，產率：76%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.39-7.43(m,1H),7.07-7.19(m,3H),6.99-7.02(m,2H),6.72-6.88(m,2H),3.51-3.56(m,1H),2.92(s,1H),1.26-1.31(m,1H),1.10-1.17(m,1H),0.92(s,9H),0.21(t,J=6.7Hz,3H)。
步驟2：(S)-2-(1-胺丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的製備
根據如製備例1的步驟3中所述的相同方式，32.43g的(S)-2-(1-胺丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮是藉由利用4.16g(10.47mmol)步驟1中所製備出的叔丁基(S)-2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯而製備，為白色固體(8.17mmol，產率：78%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.66-7.73(m,1H),7.50-7.56(m,4H),7.27-7.28(m,3H),7.11(t,J=5.1Hz,1H),3.40-3.44(m,1H),1.75-1.84(m,1H),1.46-1.55(m,1H),0.79(t,J=7.4Hz,3H)。
製備例10：(S)-3-(1-胺乙基)-4,8-二氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮((S)-3-(1-aminoethyl)-4,8-dichloro-2-phenylisoquinoline-1(2H)-one)的製備
步驟1：2-氯-6-甲基苯甲醯氯(2-chloro-6-methylbenzoyl chloride)的製備
10.073g(59.04mmol)的2-氯-6-甲基苯甲酸(2-chloro-6-methylbenzoic acid)混合以無水二氯甲烷(anhydrous dichloromethane)(150mL)，添加10.3ml(118.09mmol，2當量)的草醯氯(oxalylchloride)。滴加1-2滴的二甲基甲醯胺，混合物在室溫下攪拌4小時。減壓濃縮混合物。因此，得出11.479g的標的化合物(褐色液體標的化合物2-氯-6-甲基苯甲醯氯)，呈褐色液體(59.04mmol，產率：100%)。
步驟2：2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲醯胺(2-chloro-6-methyl-N-phenylbenzamide)的製備
5.8mL(63.76mmol，1.05當量)的苯胺以及14.8mL(106.26mmol，1.75當量)的三乙胺(triethylamine)溶於無水二氯甲烷(150mL)中，在0℃下將步驟1中所製備出已溶於無水二氯甲烷(20mL)的2-氯-6-甲基苯甲醯氯(11.48g，60.7mmol，1.0當量)緩慢地滴加10分鐘，繼而攪拌5小時。接著，混合物逐步以1N HCl、水以及飽和碳酸氫鈉溶液(saturated sodiumbicarbonate solution)予以洗滌。接著進行分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓蒸餾有機層。所獲得的固體以已烷/乙酸乙酯予以 再結晶，以得出13.0g的呈白色固體的標的化合物：2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲醯胺(52.9mmol，產率：87%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.56(s,1H),7.69-7.72(d,J=7.7Hz,2H),7.27-7.37(m,5H),7.10(t,J=7.3Hz,1H),2.31(s,3H)。
步驟3：叔丁基(S)-(4-(3-氯-2-(苯胺甲醯基)苯基)-3-氧代丁烷-2-基)胺甲酸酯(tert-butyl(S)-(4-(3-chloro-2-(phenylcarbamoyl)phenyl)-3-oxobutane-2-yl)carbamate)的製備
將6g(24.42mmol)在步驟2中所製備出的2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲醯胺溶於無水THF(50mL)中，在-30℃下緩慢地添加24.42ml(61.05mmol，2.5當量)的正丁基鋰(n-BuLi)。攪拌混合物1小時。8.5g(36.63mmol，1.5當量)的叔丁基(S)-(1-(甲氧(甲基)胺基)-1-氧丙烷-2-基)胺甲酸酯(tert-butyl(S)-(1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxopropane-2-yl)carbamate)溶於無水THF(50mL)中，在-30℃下緩慢地添加56.35ml(73.26mmol，3.0當量)的異丙基氯化鎂(isopropyl magnesiumchloride)。攪拌反應混合物1小時，它藉由利用一套管(cannula)而被緩慢地添加至上面的混合物中，繼而在-15℃下攪拌2小時。維持在-15℃至-10℃下，將反應混合物逐步添加以水以及1N HCl。調節反應混合物的pH值至5，在室溫下加熱。利用乙酸乙酯萃取有機層，以飽和鹽水予以洗滌，接著進行分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：CH2Cl2/MeOH，30/1->CH2Cl2/MeOH，10/1)分離殘餘物，以得出8.8g的呈白色固體的標的化合物：叔丁基(S)-(4-(3-氯-2-(苯胺甲醯基)苯基)-3-氧代丁烷-2-基)胺甲酸酯(21.11mmol，產率：86%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.90(s,1H),7.59(d,J=7.6Hz,2H),7.29-7.35(m,4H),7.13-7.18(m,2H),5.01(s,1H),4.33-4.37(m,1H),3.91-4.06(m,2H),1.40(s,9H),1.24(d,J=7.3Hz,3H)。
步驟4：(S)-3-(1-胺乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮((S)-3-(1-aminoethyl)-8-chloro-2-phenylisoquinoline-1(2H)-one) 的製備
將8.8g(21.11mmol)在步驟3中所製備出的叔丁基(S)-(4-(3-氯-2-(苯胺甲醯基)苯基)-3-氧代丁烷-2-基)胺甲酸酯溶於IPA/12 N HCl(5/3，160mL)中，繼而在65℃下攪拌2小時。在減壓環境下濃縮混合物，添加飽和碳酸氫鈉水性溶液。利用二氯甲烷萃取有機層，接著進行分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：CH2Cl2/MeOH，10/1->CH2Cl2/MeOH，5/1)分離殘餘物，以得出4.871g的呈白色固體的標的化合物：(S)-3-(1-胺乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮(16.30mmol，產率：77%)。
步驟5：(S)-3-(1-胺乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮((S)-3-(1-aminoethyl)-8-chloro-2-phenylisoquinoline-1(2H)-one)的製備
將4.871g(16.30mmol)在步驟4中所製備出的(S)-3-(1-胺乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮溶於甲醇(100mL)中，添加2.45g(16.30mmol，1.0當量)的(D)-酒石酸((D)-tartaric acid)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，繼而迴流90分鐘。在室溫下攪拌反應混合物12小時，接著過濾所產生的白色固體。添加水至該白色固體，以飽和碳酸氫鈉水性溶液調整pH值至8，繼而在室溫下攪拌30分鐘。過濾白色固體以及乾燥。因此，得出3.74g的標的化合物((S)-3-(1-胺乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮)，呈白色固體(12.50mmol，產率：77%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.41-7.56(m,7H),7.28(s,1H),6.71(s,1H),3.68-3.74(q,J=6.5Hz,1H),1.31(s,2H),1.25(d,J=6.5Hz,3H)。
步驟6：(S)-N-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)-2,2,2-三氟乙酼胺((S)-N-(1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)-2,2,2-trifluoroacetamide)的製備
將2.99g(10.00mmol)在步驟5中所製備出的(S)-3-(1-胺乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮以及無水吡啶(3當量)添加至無 水CH2Cl2(15mL)中，0℃下添加三氟醋酸酐(trifluoroacetic anhydride)((CF3CO)2O，1.2當量)。30分鐘之後，加熱反應混合物至室溫，繼而攪拌2小時。利用水以及乙酸乙酯而萃取有機層，以飽和鹽水予以洗滌，接著進行分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，10/1->已烷/乙酸乙酯，2/1)而分離殘餘物，以得出3.83g的呈白色固體的標的化合物：(S)-N-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)-2,2,2-三氟乙酼胺(9.70mmol，產率：97%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.20-7.60(m,8H),6.52(s,1H),6.38(br d,1H),4.64-4.74(m,1H),1.43(d,J=6.9Hz,3H)。
步驟7：(S)-N-(1-(4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)-2,2,2-三氟乙酼胺((S)-N-(1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)-2,2,2-trifluoroacetamide)的製備
將3.55g(9.00mmol)在步驟6中所製備出的(S)-N-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)-2,2,2-三氟乙酼胺、N-氯琥珀醯亞胺(N-chlorosuccinimide)(NCS，1.2當量)以及無水乙腈(25mL)混合在一起。反應混合物迴流4小時，接著冷卻至室溫。添加飽和硫代硫酸鈉(saturated sodiumthiosulfate)(Na2S2O3)溶液(2mL)以及水，繼而利用乙酸乙酯進行萃取。分離有機層，以飽和鹽水予以洗滌。接著分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮該有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，10/1->已烷/乙酸乙酯，3/1)而分離殘餘物，以得出3.79g的呈白色固體的標的化合物：(S)-N-(1-(4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)-2,2,2-三氟乙酼胺(8.82mmol，產率：98%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.98(m,1H),7.51-7.69(m,6H),7.15-7.20(m,1H),7.03(br s,1H),4.85-5.00(m,1H),1.58(d,J=7.2Hz,3H)。
步驟8：(S)-3-(1-胺乙基)-4,8-二氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮的製備
將3.78g(8.8mmol)在步驟7中所製備出的(S)-N-(1- (4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)-2,2,2-三氟乙酼胺、K2CO3(5當量)以及MeOH/H2O(10/1，20mL)混合，反應混合物迴流12小時。冷卻混合物至室溫。在減壓環境下移除溶劑。添加水以及乙酸乙酯，繼而進行萃取。分離有機層，以飽和鹽水予以洗滌。接著分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮該有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：CH2Cl2/MeOH，20/1->已烷CH2Cl2/MeOH，10/1)分離殘餘物，以得出2.90g的呈白色固體的標的化合物：(S)-3-(1-胺乙基)-4,8-二氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮(8.7mmol，產率：99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.98-8.03(m,1H),7.45-7.65(m,5H),7.17-7.30(m,2H),3.87-4.00(m,1H),1.80(br s,2H),1.46(d,J=7.1Hz,3H)。
製備例11：(S)-8-氯-2-苯基-3-(吡咯啶-2-基)異喹啉-1(2H)-酮((S)-8-chloro-2-phenyl-3-(pyrrolidine-2-yl)isoquinoline-1(2H)-one)的製備
步驟1：叔丁基(S)-2-(2-(3-氯-2-(苯胺甲醯基)苯基)乙醯基)吡咯啶-1-羧酸酯(tert-butyl(S)-2-(2-(3-chloro-2-(phenylcarbamoyl)phenyl)acetyl)pyrrolidine-1-carboxylate)的製備
將6g(24.42mmol)在製備例13的步驟2中所製備出的2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲醯胺溶於無水THF(50mL)中。-30℃下緩慢地添加24.42ml(61.05mmol，2.5當量)正丁基鋰，繼而攪拌1小時。將9.46g(36.63mmol，1.5當量)的叔丁基(S)-2-(甲氧(甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸酯(tert-butyl(S)-2-(methoxy(methyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate)溶於無水THF(50mL)中，並緩慢地添加至上面的反應混合物中。接著，藉由如製備例10的步驟3中所述的相同方式，以得出5.05g的標的化合物(叔丁基(S)-2-(2-(3-氯-2-(苯胺甲醯基) 苯基)乙醯基)吡咯啶-1-羧酸酯)，呈白色固體(11.41mmol，產率：88%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.60(d,J=6.9Hz,2H),7.32-7.38(m,3H),7.16(d,J=8.6Hz,2H),7.05(d,J=4.1Hz,1H),4.28-4.39(m,1H),3.98(s,1H),3.41-3.52(m,2H),1.69-1.78(m,4H),1.38(d,J=12.1Hz,9H)。
步驟2：(S)-8-氯-2-苯基-3-(吡咯啶-2-基)異喹啉-1(2H)-酮的製備
根據如製備例10的步驟4中所述的相同方式，2.3g的(S)-8-氯-2-苯基-3-(吡咯啶-2-基)異喹啉-1(2H)-酮是藉由利用3.34g(7.53mmol)在步驟1中所製備出的叔丁基(S)-2-(2-(3-氯-2-(苯胺甲醯基)苯基)乙醯基)吡咯啶-1-羧酸酯進行製備，為白色固體(7.08mmol，產率：94%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.40-7.54(m,6H),7.27-7.30(m,1H),7.21-7.23(m,1H),6.87(s,1H),3.78(t,J=7.0Hz,1H),3.05-3.12(m,1H),2.82-2.90(m,1H),1.75-1.84(m,1H),1.75(s,1H),1.54-1.66(m,3H)。
製備例12：(S)-1-(2-苯喹啉-3-基)乙烷胺((S)-1-(2-phenylquinoline-3-yl)ethaneamine)的製備
步驟1：2-苯喹啉-3-甲醛(2-phenylquinoline-3-carbaldehyde)的製備
將10g(52.19mmol，1.0當量)的2-氯-3-喹啉甲醛 (2-chloro-3-quinolinecarbaldehyde)溶於甲苯/水(4/1，150mL)中，接著將7g(57.41mmol，1.1當量)的苯硼酸(phenylboronic acid)、12.17g(114.82mmol，2.2當量)的Na2CO3、1.5g(1.30mmol，2.5mol%)的Pd(PPh3)4以及7至8滴的氯化甲基三辛基銨(Aliquat 336)逐步緩慢地添加至其中。在氬氣環境(argon atmosphere)下將混合物迴流12小時。接著冷卻混合物至室溫。添加水至其中，繼而利用乙酸乙酯進行萃取。接著分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/二氯甲烷，10/1->已烷/二氯甲烷，3/1)分離殘餘物，以得出12.156g的呈白色固體的標的化合物：2-苯喹啉-3-甲醛(52.11mmol，產率：94%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.19(s,1H),8.86(s,1H),8.22(d,J=8.4Hz,1H),8.03(d,J=7.9Hz,1H),7.88(t,J=7.7Hz,1H),7.64-7.71(m,3H),7.55-7.61(m,3H)。
步驟2：(S,E)-2-甲基-N-((2-苯喹啉-3-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺((S,E)-2-methyl-N-((2-phenylquinoline-3-yl)methylene)propane-2-sulfinamide)的製備
將3g(12.89mmol，1.1當量)在步驟1中所製備出的2-苯喹啉-3-甲醛溶於THF(100mL)中，添加5ml(23.43mmol，2當量)的Ti(OEt)4以及1.42g(11.72mmol，1.0當量)的(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺((R)-(+)-2-methyl-2-propanesulfinamide)，繼而迴流12小時。冷卻反應混合物至室溫，添加飽和碳酸氫鈉水性溶液，繼而攪拌1小時。以矽藻土墊(celite pad)過濾混合物，繼而利用乙酸乙酯進行萃取。以飽和鹽水洗滌有機層，接著進行乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，5/1->已烷/乙酸乙酯，1/1)分離殘餘物，以得出3.96g的呈黃色固體的標的化合物：(S,E)-2-甲基-N-((2-苯喹啉-3-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(11.77mmol，產率：91%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.90(s,1H),8.80(s,1H),8.19(d,J=8.2Hz,1H),7.97(d,J=7.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.50-7.61(m,6H),1.31(s,9H)。
步驟3：(R)-2-甲基-N-((S)-1-(2-苯喹啉-3-基)乙基) 丙烷-2-亞磺醯胺((R)-2-methyl-N-((S)-1-(2-phenylquinoline-3-yl)ethyl)propane-2-sulfinamide)的製備
將3.96g(11.76mmol，1.0當量)在步驟2中所製備出的(S,E)-2-甲基-N-((2-苯喹啉-3-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺溶於無水二氯甲烷(70mL)中，在-78℃下緩慢地添加11.76ml(23.53mmol，3當量)的2M MeMgBr，繼而攪拌3小時。在室溫下進一步攪拌混合物12小時，添加飽和NH4Cl水性溶液。接著分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，3/1->已烷/乙酸乙酯，1/2)分離殘餘物，以得出2.52g的呈白色固體的標的化合物：(R)-2-甲基-N-((S)-1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(7.15mmol，產率：61%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.32(s,1H),8.16(d,J=8.5Hz,1H),7.84(d,J=8.2Hz,1H),7.71(t,J=7.6Hz,1H),7.41-7.58(m,6H),4.90-4.98(m,1H),3.42(d,J=3.1Hz,1H),1.47(d,J=6.6Hz,3H),1.20(s,9H)。
步驟4：(S)-1-(2-苯喹啉-3-基)乙烷-1-胺((S)-1-(2-phenylquinoline-3-yl)ethane-1-amine)的製備
將2.42g(7.15mmol，1.0當量)在步驟3中所製備出的(R)-2-甲基-N-((S)-1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺溶於甲醇(50mL)中，在室溫下添加4M HCl二口咢烷溶液(15mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。添加飽和碳酸氫鈉水性溶液，繼而利用乙酸乙酯進行萃取。接著分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：二氯甲烷/甲醇，20/1->二氯甲烷/甲醇，5/1)分離殘餘物，以得出1.65g的呈淺黃色固體的標的化合物：(S)-1-(2-苯喹啉-3-基)乙烷-1-胺(6.64mmol，產率：93%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.43(s,1H),8.13(d,J=8.4Hz,1H),7.86(d,J=8.1Hz,1H),7.68(t,J=7.6Hz,1H),7.44-7.55(m,6H),4.42-4.48(q,J=6.5Hz,1H),1.58(s,2H),1.34(d,J=6.5Hz,3H)。
製備例13：叔丁基(S)-(1-(甲氧(甲基)胺基)-1-氧丙烷-2-基)胺甲酸酯的製備
將10g(52.85mmol，1.0當量)的(S)-2-((叔丁氧基羰基)胺基)丙酸((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoic acid)溶於無水二氯甲烷(250mL)中，於0℃下添加29.5ml(211.40mmol，4.0當量)的三乙胺以及7.14g(52.85mmol，1.0當量)的羥苯并三唑(hydroxybenzotriazole)(HOBt)。添加20.3g(105.70mmol，2.0當量)的EDCI．HCl，繼而在室溫下攪拌30分鐘。添加5.7g(58.14mmol，1.1當量)的N,O-二甲基羥胺(N,O-dimethylhydroxylamine)，繼而在室溫下攪拌12小時。添加水至反應混合物，繼而利用乙酸乙酯進行萃取。接著分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮有機層。所獲得的固體以已烷/乙酸乙酯予以再結晶，以得出11.7g的呈白色固體的標的化合物：叔丁基(S)-(1-(甲氧(甲基)胺基)-1-氧丙烷-2-基)胺甲酸酯(50.37mmol，產率：95%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.23(s,1H),4.68-4.70(m,1H),3.77(s,3H),3.12(s,3H),1.44(s,9H),1.31(d,J=3.5Hz,3H)。
製備例14：2-((叔丁氧基羰基)胺基)丁酸(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)butanoic acid)的製備
將10g(96.97mmol，1.0當量)的2-胺基丁酸(2-aminobutanoic acid)溶於65ml的甲醇中，於0℃下添加97ml的1M氫氧化鈉(NaOH)以及25.4g(116.37mmol，1.2當量)的二-叔丁基二碳酸酯(di-tert-butyl dicarbonate)(Boc2O)。在室溫下攪拌混合物48小時，繼而進行減壓濃縮。反應混合物以1N HCl(pH 2-3)予以酸化，繼而利用乙酸乙酯進行萃取。接著分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮有機層。 藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，10/1->已烷/乙酸乙酯，3/1)而分離殘餘物是，以得出18.5g的呈無色的油(colorless oil)的標的化合物：2-((叔丁氧基羰基)胺基)丁酸(91.02mmol，產率：94%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.24(s,1H),5.00-5.03(d,J=7.6Hz,1H),4.27-4.29(m,1H),1.87-1.94(m,1H),1.66-1.78(m,1H),1.45(s,9H),0.96-1.01(t,J=7.3Hz,3H)。
製備例15：吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮衍生物(pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-4(3H)-one derivative)的製備
步驟1與2：甲基3-氯-1H-吡咯-2-羧酸酯(methyl 3-chloro-1H-pyrrole-2-carboxylate)(3)的製備
將5-甲基-3,4-二氫-2H-吡咯(5-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole)(1)(4g，0.05mol)溶於THF(120ml)中，於0℃下緩慢地添加N-氯琥珀醯亞胺(51.4g，0.39mol)。攪拌混合物15分鐘，繼而迴流2.5小時。在減壓環境下移除THF。以二氯甲烷進行萃取。以飽和鹽水洗滌有機層，接著進行分離、乾燥(無水MgSO4)、過濾以及減壓濃縮。將所獲得的化合物：4,4-二氯-5-(三氯甲)-3,4-二氫-2H-吡咯(4,4-dichloro-5-(trichloromethyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrole)(2)使用於下 一個反應而沒有純化。將4,4-二氯-5-(三氯甲)-3,4-二氫-2H-吡咯(2)(12g，0.05mol)溶於甲醇(100ml)中，於0℃下緩慢地添加甲氧鈉(sodium methoxide)(NaOMe)(28wt%甲醇溶液)(16g，0.29mol)，繼而在室溫下進行反應2小時。以乙酸乙酯進行萃取。以飽和鹽水洗滌有機層，接著進行分離、乾燥(MgSO4)、過濾以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，5/1)而分離殘餘物，以得出6.5g的呈褐色固體的標的化合物：甲基3-氯-1H-吡咯-2-羧酸酯(3)(0.04mmol，產率：77%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.11(br s,1H,NH),6.87(t,J=2.7Hz,1H),6.26(t,J=2.7Hz,1H),3.90(s,3H)。
步驟3：3-氯-1H-吡咯-2-羧酸(3-chloro-1H-pyrrole-2-carboxylic acid)(4)的製備
將甲基3-氯-1H-吡咯-2-羧酸酯(3)(5g，0.03mol)溶於甲醇/水(2/1)(30ml)中，添加LiOH．H2O(5.3g，0.13mol)，繼而在室溫下迴流1.5小時。在0℃下緩慢地添加12N HCl(13ml)。利用乙酸乙酯萃取反應混合物。飽和鹽水洗滌萃取物，接著進行分離、乾燥(無水Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮。以已烷洗滌所獲得的固體化合物，以得出標的化合物：3-氯-1H-吡咯-2-羧酸(4)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.58(br s,1H),11.92(br s,1H),6.94(t,J=2.7Hz,1H),6.19(t,J=2.7Hz,1H)。
步驟4-1：3-氯-N-苯基-1H-吡咯-2-羧醯胺(3-chloro-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)(5a)的製備
將3-氯-1H-吡咯-2-羧酸(4)(1g，6.87mmol)溶於無水二氯甲烷(25ml)中，在室溫下緩慢地添加草醯氯(oxalyl chloride)(1.3g，10.31mmol)以及二甲基甲醯胺(2滴)。反應混合物迴流1小時，繼而進行減壓濃縮。將所獲得的固體化合物溶於無水1,4-二口咢烷(anhydrous 1,4-dioxane)(8ml)中，在0℃下緩慢地添加苯胺(0.8g，8.25mmol)以及N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)(2.7g，20.61mmol)。混合物在60℃下反應1小時，繼而以乙酸乙酯進行萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，接著進行分離、乾燥(無水Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮。以已烷洗滌所獲得的固體 化合物，以得出呈深褐色固體的標的化合物：3-氯-N-苯基-1H-吡咯-2-羧醯胺(5a)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.35(br s,1H),8.60(br s,1H),7.64(d,J=7.2Hz,2H),7.37(t,J=7.8Hz,2H),7.15(t,J=7.2Hz,1H),6.91(s,1H),6.27(s,1H)。
步驟4-2：3-氯-N-(3-氟苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(3-chloro-N-(3-fluorophenyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)(5b)的製備
藉由用來製備化合物5a的相同方法，2.6g的3-氯-N-(3-氟苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(5b)是藉由利用3-氯-1H-吡咯-2-羧酸(4)(2g，13.75mmol)以及3-茀苯胺(1.9g，17.19mmol)而製備，為淺褐色固體(10.85mmol，產率：67%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.81(br s,1H),8.61(br s,1H),7.61(d,J=11.1Hz,1H),7.34-7.21(m,2H),6.93(t,J=3.0Hz,1H),6.81-6.87(m,1H),6.29(t,J=3.0Hz,1H)。
步驟5-1：1-胺基-3-氯-N-苯基-1H-吡咯-2-羧醯胺(1-amino-3-chloro-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)(6a)的製備
將NH4Cl(2.1g，39mmol)、NaOH(28wt%)水性溶液(5.2g，130mmol)、NH4OH(氫氧化銨)(28wt%)(2.3g，65mmol)以及氯化甲基三辛基銨(Aliquat 336)(0.3g，0.65mmol)混合，以製備出混合溶液。將3-氯-N-苯基-1H-吡咯-2-羧醯胺(5a)(1.4g，6.50mmol)溶於叔甲基丁基醚(t-butylmethyl ether)/二乙醚(1：1)(80ml)中，其在0℃下緩慢地添加至混合溶液。在相同溫度下緩慢地添加NaOCl(次氯酸鈉)水性溶液(10wt%)，繼而在室溫下反應4小時。以乙酸乙酯進行萃取。以飽和鹽水洗滌有機層，接著進行分離、乾燥(MgSO4)、過濾以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，5/1)分離殘餘物，以得出1.1g的呈白色固體的標的化合物：1-胺基-3-氯-N-苯基-1H-吡咯-2-羧醯胺(6a)(4.56mmol，產率：70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.53(br s,1H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.37(t,J=7.8Hz,2H),7.16(t,J=7.5Hz,1H),6.91(d, J=2.7Hz,1H),6.08(d,J=3.0Hz,1H),5.91(s,2H)。
步驟5-2：1-胺基-3-氯-N-(3-氟苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(1-amino-3-chloro-N-(3-fluorophenyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)(6b)的製備
藉由用來製備化合物6a的相同方法，1.7g的1-胺基-3-氯-N-(3-氟苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(6b)是藉由利用3-氯-N-(3-氟苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(5b)(3.9g，0.02mol)而製備，為白色固體(6.78mmol，產率：63%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.03(br s,1H),7.68(d,J=12Hz,1H),7.36(s,2H),6.98(d,J=2.7Hz,1H),6.90-6.94(m,1H),6.54(s,2H),6.12(d,J=3.0Hz,1H)。
步驟6-1-1：叔丁基(S)-2-((3-氯-2-(苯胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基)胺甲醯基-1-羧酸酯(tert-butyl(S)-2-((3-chloro-2-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrole-1-yl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate)(7a)的製備
將1-胺基-3-氯-N-苯基-1H-吡咯-2-羧醯胺(6a)(150mg，0.64mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-L-脯胺酸(192mg，0.89mmol)以及EDC．HCl(171mg，0.89mmol)溶於無水THF(1ml)中，繼而於室溫下反應20小時。利用乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌有機層，接著進行分離、乾燥(MgSO4)、過濾以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，5/1)分離殘餘物，以得出193mg的呈白色固體的標的化合物：叔丁基(S)-2-((3-氯-2-(苯胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基)胺甲醯基-1-羧酸酯(7a)(0.45mmol，產率：70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.61(br s,1H),8.32(brs,1H),7.57(d,J=7.8Hz,2H),7.34(t,J=7.8Hz,2H),7.01-7.15(m,2H),6.20(s,1H),4.30-4.56(m,1H),3.30-3.70(m,2H),2.14-2.44(m,2H),1.82-2.08(m,2H),1.49(s,9H)。
步驟6-1-2：叔丁基(S)-2-((3-氯-2-((3-氟苯基)胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸酯(tert-butyl(S)-2- ((3-chloro-2-((3-fluorophenyl)carbamoyl)-1H-pyrrole-1-yl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate)(7b)的製備
藉由用來製備化合物7a的相同方法，藉由利用1-胺基-3-氯-N-(3-氟苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(6b)(0.7g，2.76mmol)而製備出叔丁基(S)-2-((3-氯-2-((3-氟苯基)胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸酯(7b)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.61(br s,1H),8.38(br s,1H),7.64(br s,1H),7.23-7.31(m,2H,),7.13(br s,1H),6.99(br s,1H),6.79-6.85(m,1H),6.21(s,1H),4.50(br s,1H),3.51(br s,1H),3.42(br s,1H),1.84-2.39(m,4H),1.50(s,9H)。
步驟6-2-1：叔丁基(S)-(1-((3-氯-2-(苯胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基)胺基)-1-氧丙烷-2-基)胺甲酸酯(tert-butyl(S)-(1-((3-chloro-2-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrole-1-yl)amino)-1-oxopropane-2-yl)carbamate)(7a')的製備
藉由用來製備化合物7a的相同方法，3.5g的叔丁基(S)-(1-((3-氯-2-(苯胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基)胺基)-1-氧丙烷-2-基)胺甲酸酯(7a')是藉由利用1-胺基-3-氯-N-苯基-1H-吡咯-2-羧醯胺(6a)(2.3g，9.76mmol)以及N-(叔丁氧基羰基)-L-苯胺(N-(tert-butoxycarbonyl)-L-aniline)(2.6g，13.66mmol)而製備，為白色固體(8.56mmol，產率：88%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.25(s,1H),8.37(s,1H),7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.34(t,J=7.8Hz,2H),7.14(t,J=7.5Hz,1H),7.03(d,J=2.7Hz,1H),6.21(d,J=2.7Hz,1H),5.06(d,J=7.2Hz,1H),4.40(br s,1H),1.47(s,9H),1.44(d,J=7.5Hz,3H)。
步驟6-2-2：叔丁基(S)-(1-((3-氯-2-((3-氟苯基)胺甲醯基-1H-吡咯-1-基)胺基)-1-氧丙烷-2-基)胺甲酸酯(tert-butyl(S)-(1-((3-chloro-2-((3-fluorophenyl)carbamoyl)-1H-pyrrole-1-yl)amino)-1-oxopropane-2-yl)carbamate)(7b')的製備
藉由用來製備化合物7a的相同方法，叔丁基(S)-(1-((3- 氯-2-((3-氟苯基)胺甲醯基-1H-吡咯-1-基)胺基)-1-氧丙烷-2-基)胺甲酸酯(7b')是藉由利用1-胺基-3-氯-N-(3-氟苯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(6b)(3.1g，12.26mmol)以及N-(叔丁氧基羰基)-L-丙胺酸(N-(tert-butoxycarbonyl)-L-alanine)(3.3g，17.16mmol)而製備，為白色固體(8.56mmol，產率：88%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.16(s,1H),8.42(s,1H),7.61(d,J=11.1Hz,1H),7.24-7.31(m,2H),7.14-7.11(m,1H),7.02(d,J=3.3Hz,1H),6.86-6.80(m,1H),6.22(d,J=3.3Hz,1H),5.00(d,J=7.8Hz,1H)4.35-4.42(m,1H),1.48(s,9H),1.44(d,J=7.2Hz,3H)。
步驟7-1-1：叔丁基(S)-2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯(tert-butyl(S)-2-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylate)(8a)的製備
將三苯膦(triphenylphosphine)(303mg，1.16mmol)溶於二氯甲烷(1ml)中，在0℃下緩慢地添加Br2(184mg，1.16mmol)，繼而在室溫下攪拌10分鐘。將叔丁基(S)-2-((3-氯-2-(苯胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基)胺甲醯基-1-羧酸酯(7a)(250mg，0.58mmol)溶於二氯甲烷(1ml)中，其在0℃下緩慢地添加至上面的混合物。三乙胺(146mg，1.44mmol)在相同溫度下亦添加至其中。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘，繼而利用二氯甲烷進行萃取。以飽和鹽水洗滌有機層，接著進行分離、乾燥(MgSO4)、過濾以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，5/1)分離殘餘物，以得出82mg的呈白色固體的標的化合物：叔丁基(S)-2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯(8a)(0.20mmol，產率：34%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.29-7.36(m,2H),7.05-7.13(m,3H),6.36-6.40(m,1H),4.46-4.51(m,0.5H),4.36-4.40(m,0.5H),3.09-3.41(m,2H),2.12-2.25(m,1H),1.86-2.00(m,1H),1.71-1.79(m,2H),1.45(s,5H),1.35(s,4H)。
步驟7-1-2：叔丁基(S)-2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯(tert-butyl(S)-2-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylate)(8b)的製備
藉由用來製備化合物8a的相同方法，45mg的叔丁基(S)-2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯(8b)是藉由利用叔丁基(S)-2-((3-氯-2-((3-氟苯基)胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸酯(7b)(100mg，0.22mmol)而製備，為白色固體(0.10mmol，產率：47%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.43-7.57(m,1H),7.18-7.37(m,2H),6.99-7.13(m,1H),6.48(dd,1H,J=2.7Hz,J=12.9Hz),4.46-4.53(m,0.5H),4.41(br s,0.5H),3.32-3.70(m,2H),1.80-2.11(m,4H),1.45(s,4H),1.38(s,5H)。
步驟7-2-1：叔丁基(S)-(1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺甲酸酯(tert-butyl(S)-(1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-yl)ethyl)carbamate)(8a')的製備
藉由用來製備化合物8a的相同方法，105mg的叔丁基(S)-(1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺甲酸酯(8a')是藉由利用叔丁基(S)-(1-((3-氯-2-(苯胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基)胺基)-1-氧丙烷-2-基)胺甲酸酯(7a')(500mg，1.23mmol)而製備，為白色固體(0.27mmol，產率：22%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.48-7.60(m,3H),7.39-7.41(m,1H),7.28(brs,2H),6.50(d,J=2.1Hz,1H),5.09(brs,1H),4.48(br s,1H),1.42(s,9H),1.26(d,J=6.3Hz,3H)。
步驟7-2-2：叔丁基(S)-(1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺甲酸酯(tert-butyl(S)-(1-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl) -4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-yl)ethyl)carbamate)(8b')的製備
藉由用來製備化合物8a的相同方法，140mg的叔丁基(S)-(1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺甲酸酯(8b')是藉由利用叔丁基(S)-(1-((3-氯-2-((3-氟苯基)胺甲醯基-1H-吡咯-1-基)胺基)-1-氧丙烷-2-基)胺甲酸酯(7b')(500mg，1.18mmol)而製備，為白色固體(0.34mmol，產率：29%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.47-7.58(m,1H),7.15-7.30(m,3H),7.02-7.09(m,1H),6.51(d,J=2.1Hz,1H),4.99-5.10(m,1H),4.48(br s,1H),1.41(s,9H),1.24-1.31(m,3H)。
步驟8-1-1：(S)-5-氯-3-苯基-2-(吡咯啶-2-基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-chloro-3-phenyl-2-(pyrrolidine-2-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-4(3H)-one)(9a)的製備
在0℃下將叔丁基(S)-2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯(8a)(130mg，0.31mmol)溶於三氟乙酸(50wt%二氯甲烷)(2ml)中，繼而在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下以NaHCO3中和反應混合物，繼而利用二氯甲烷進行萃取。以飽和鹽水洗滌有機層，接著進行分離、乾燥(MgSO4)、過濾以及減壓濃縮。因此，得出96mg的呈白色固體的標的化合物((S)-5-氯-3-苯基-2-(吡咯啶-2-基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮)(9a)(0.30mmol，產率：97%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.47-7.55(m,3H),7.26-7.30(m,3H),6.49(d,J=2.7Hz,1H),3.81(t,J=5.7Hz,1H),3.12-3.19(m,1H),2.74-2.81(m,1H),2.02(br s,1H),1.77-1.82(m,2H),1.61-1.73(m,2H)。
步驟8-1-2：(S)-5-氯-3-(3-氟苯基)-2-(吡咯啶-2-基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-2-(pyrrolidine-2-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-4(3H)-one)HCl鹽(9b)的製備
在0℃下添加10ml濃鹽酸(conc.HCl，15wt%甲醇)至叔 丁基(S)-2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯(8b)(40mg，0.09mmol)，繼而攪拌1小時。在減壓環境下從反應混合物中移除溶劑。得出標的化合物((S)-5-氯-3-(3-氟苯基)-2-(吡咯啶-2-基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮鹽酸鹽)(9b)，呈白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.86(brs,1H),9.08(brs,1H),7.63-7.69(m,2H),7.40-7.54(m,3H),6.78(s,1H),4.23(br s,1H),3.17(br s,1H),2.09-2.14(m,1H),1.90-1.98(m,1H),1.69-1.87(m,2H)。
步驟8-2-1：(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-aminoethyl)-5-chloro-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-4(3H)-one)(9a')的製備
藉由用來製備化合物9a的相同方法，69mg的(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(9a')是藉由利用叔丁基(S)-(1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺甲酸酯(8a')(105mg，0.27mmol)而製備，為白色固體(0.24mmol，產率：88%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.48-7.57(m,3H),7.26-7.30(m,3H),6.50(d,J=2.4Hz,1H),3.66(q,J=6.6Hz,J=13.2Hz,1H),1.29(d,J=6.6Hz,3H)。
步驟8-2-2：(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-(3-氟苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-aminoethyl)-5-chloro-3-(3-fluorophenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-4(3H)-one)(9b')的製備
藉由用來製備化合物9a的相同方法，103mg的(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-(3-氟苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(9b')是藉由利用叔丁基(S)-(1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺甲酸酯(8b')(140mg，0.34mmol)而製備，為白色固體(0.33mmol，產率：97%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.48-7.56(m,1H), 7.22-7.29(m,2H),7.02-7.14(m,2H),6.50(d,J=2.7Hz,1H),3.76(q,J=6.3Hz,J=12.8Hz,1H),2.22(br s,2H),1.34(d,J=6.6Hz,3H)。
製備例16：(S)-1-(7-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙烷-1-胺((S)-1-(7-fluoro-2-(3-fluorophenyl)quinoline-3-yl)ethane-1-amine)的製備
步驟1：7-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-甲醛(7-fluoro-2-(3-fluorophenyl)quinoline-3-carbaldehyde)的製備
藉由如製備例12的步驟1中所述的相同方式，2.48g的7-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-甲醛是藉由利用2.10g(10.0mmol)的2-氯-7-氟喹啉-3-甲醛(2-chloro-7-fluoroquinoline-3-carbaldehyde)而製備，為淺黃色固體(9.2mmol，產率：92%)。
MS[m/z；(M+1)+]：270。
步驟2：(R,E)-N-((7-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺((R,E)-N-((7-fluoro-2-(3-fluorophenyl)quinoline-3-yl)methylene)-2-methylpropane-2-sulfinamide)的製備
藉由如製備例12的步驟2中所述的相同方式，1.3g的(R,E)-N-((7-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺是藉由利用1.0g(3.71mmol，1.0當量)在步驟1中所製備出的7-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-甲醛而製備，為黃色固體(3.49mmol，產率：94%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.31(s,9H),7.18-7.54(m, 5H),7.79-7.83(m,1H),7.98-8.03(m,1H),8.76(s,1H),8.91(s,1H)。
步驟3：(R)-N-((S)-1-(7-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺((R)-N-((S)-1-(7-fluoro-2-(3-fluorophenyl)quinoline-3-yl)ethyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide)的製備
藉由如製備例12的步驟3中所述的相同方式，1.30g的(R)-N-((S)-1-(7-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺是藉由利用1.3g(3.49mmol)在步驟2中所製備出的(R,E)-N-((7-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺而製備，為淺黃色固體(3.35mmol，產率：96%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.23(s,9H),1.51-1.53(d,J=10.0,3H),3.38-3.39(d,J=5.0,1H),4.92-4.94(m,1H),7.17-7.21(m,1H),7.29-7.32(m,1H),7.38-7.41(m,2H),7.49-7.53(m,1H),7.78-7.80(m,1H),7.85-7.88(m,1H),8.35(s,1H)。
步驟4：(S)-1-(7-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙烷-1-胺((S)-1-(7-fluoro-2-(3-fluorophenyl)quinoline-3-yl)ethane-1-amine)的製備
藉由如製備例12的步驟4中所述的相同方式，0.37g的(S)-1-(7-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙烷-1-胺是藉由利用0.52g(1.34mmol)在步驟3中所製備出的(R)-N-((S)-1-(7-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺而製備，為淺黃色固體(1.30mmol，產率：97%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.35(d,J=9.0,3H),1.53(br s,2H),4.43(t,J=6.0,1H),4.92-4.94(m,1H),7.16(t,J=9.0,1H),7309-7.36(m,3H),7.42-7.49(m,1H),7.73(d,J=12.0,1H),7.82-7.87(m,1H),8.47(s,1H)。
製備例17：(S)-1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙烷-1-胺((S)-1-(7-fluoro-2-(pyridine-2-yl)quinoline-3-yl)ethane-1-amine)的製備
步驟1：1-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)乙烷-1-醇(1-(2-chloro-7-fluoroquinoline-3-yl)ethane-1-ol)的製備
將2.5g(11.927mmol)的2-氯-7-氟喹啉-3-甲醛溶於無水THF(30mL)中，在-78℃下添加4.77mL(14.312mmol)的3M MeMgBr(Et2O)溶液，繼而在-78℃~-10℃下攪拌2小時。調整溫度在-20℃。在添加飽和NH4Cl水性溶液之後，在室溫下加熱反應混合物，繼而利用乙酸乙酯進行萃取。分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，3/1)分離殘餘物，以得出2.4g的呈黃色固體的標的化合物：1-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)乙烷-1-醇(10.636mmol，產率：89%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.38(s,1H),7.79~7.87(m,1H),7.63(dd,J=9.6,2.2Hz,1H),7.35(td,J=8.6,2.4Hz,1H),5.32~5.41(m,1H),2.31(d,J=2.9Hz,1H),1.61(d,J=7.1Hz,3H)。
步驟2：1-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)乙烷-1-酮(1-(2-chloro-7-fluoroquinoline-3-yl)ethane-1-one)的製備
將2.4g(10.636mmol)在步驟1中所製備出的1-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)乙烷-1-醇溶於30mL的無水甲苯中，添加9.2g(106.36mmol) 的二氧化錳(MnO2)，繼而迴流10小時。將反應混合物冷卻至室溫，以矽藻土墊進行過濾，接著進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，3/1)分離殘餘物，以得出1.8g的呈黃色固體的標的化合物：1-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)乙烷-1-酮(8.049mmol，產率：76%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.42(s,1H),7.88~7.95(m,1H),7.68(dd,J=9.8,2.2Hz,1H),7.41(td,J=8.4,2.4Hz,1H),2.79(s,3H)。
步驟3：(R)-1-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)乙烷-1-醇((R)-1-(2-chloro-7-fluoroquinoline-3-yl)ethane-1-ol)的製備
將5g(15.588mmol)的B-氯化二異松香芹硼烷(B-chlorodiisopinocampheolborane)((+)DIP-Cl)溶於無水THF(10ml)中，將其冰凍於-47℃下。將1.8g(8.049mmol)在步驟2中所製備出的1-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)乙烷-1-酮溶於無水THF(20ml)中，將其添加至上面的混合物，繼而在室溫下攪拌12小時。將反應混合物冷卻於0℃，添加1ml的丙酮以及1ml的10% Na2CO3，繼而在室溫下攪拌1小時。將乙酸乙酯以及水添加至反應混合物。乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮經分離的有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，4/1)分離殘餘物，以得出1.4g的呈白色固體的標的化合物：(R)-1-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)乙烷-1-醇(6.204mmol，產率：77%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.39(s,1H),7.81~7.88(m,1H),7.65(dd,J=9.9,2.6Hz,1H),7.36(td,J=8.9,2.8Hz,1H),5.31~5.41(m,1H),2.15(d,J=3.8Hz,1H),1.61(d,J=6.4Hz,3H)。
步驟4：(S)-2-(1-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮((S)-2-(1-(2-chloro-7-fluoroquinoline-3-yl)ethyl)isoindoline-1,3-dione)的製備
將1.4g(6.204mmol)在步驟3中所製備出的(R)-1-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)乙烷-1-醇溶於無水THF(30mL)中，添加1.95g(7.445mmol)的三苯膦(PPh3)以及1.1g(7.445mmol)的酞醯亞胺(phthalimide)。將混合物冷卻於0℃，添加1.47mL(7.445mmol)的偶氮二甲酸二異丙酯 (diisopropyl azodicarboxylate，DIAD)，繼而在室溫下攪拌15小時。將水以及乙酸乙酯添加至反應混合物，繼而進行萃取。乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮經分離的有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，4/1)分離殘餘物，以得出2g的呈白色固體的標的化合物：(S)-2-(1-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(5.637mmol，產率：91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.56(s,1H),7.87~7.94(m,1H),7.77~7.83(m,2H),7.68~7.74(m,2H),7.61(dd,J=9.7,2.2Hz,1H),7.37(td,J=8.4,2.4Hz,1H),5.95(q,J=7.1,6.9Hz,1H),1.97(d,J=7.1Hz,3H)。
步驟5：(S)-2-(1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮((S)-2-(1-(7-fluoro-2-(pyridine-2-yl)quinoline-3-yl)ethyl)isoindoline-1,3-dione)的製備
將1g(2.819mmol)在步驟4中所製備出的(S)-2-(1-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮溶於1,4-二口咢烷(5mL)中，添加163mg(0.141mmol)的Pd(PPh3)4以及1.25g(3.383mmol)的2-(三丁基锡烷)-吡啶(2-(tributylstanyl)-pyridine)，繼而在氬氣環境、100℃下迴流3天。將水以及乙酸乙酯添加至反應混合物，繼而進行萃取。乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮經萃取的有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，4/1)分離殘餘物，以得出500mg的呈白色固體的標的化合物：(S)-2-(1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.258mmol，產率：91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.69(s,1H),8.65(d,J=5.0Hz,1H),7.90~7.97(m,1H),7.60~7.76(m,7H),7.28~7.42(m,2H),6.31(q,J=7.4,7.1Hz,1H),1.98(d,J=7.5Hz,3H)。
步驟6：(S)-1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙烷-1-胺((S)-1-(7-fluoro-2-(pyridine-2-yl)quinoline-3-yl)ethane-1-amine)的製備
將500mg(1.258mmol)在步驟5中所製備出的(S)-2- (1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮溶於乙醇(20mL)中，添加612μL(12.58mmol)的水合肼(hydrazine hydrate)，繼而迴流2小時。將反應混合物冷卻於室溫，以及接著進行過濾。對濾液(filtrate)添加以乙酸乙酯以及水，繼而進行過濾。乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮經萃取的有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：二氯甲烷/甲醇，20/1->二氯甲烷/甲醇，10/1)分離殘餘物，以得出312mg的呈黃色液體的標的化合物：(S)-1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙烷-1-胺(1.167mmol，產率：93%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.70(d,J=4.6Hz,1H),8.43(s,1H),7.82~7.95(m,3H),7.75(dd,J=9.7,2.4Hz,1H),7.31~7.41(m,2H),4.63(q,J=6.7,6.7Hz,1H),2.01(br s,2H),1.43(d,J=6.8Hz,3H)。
製備例18：1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙烷-1-胺(1-(6-fluoro-3-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethane-1-amine)的製備
步驟1：叔丁基(S)-(3-側氧-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基)胺甲酸酯(tert-butyl(S)-(3-oxo-4-(pyridine-2-yl)butane-2-yl)carbamate)的製備
將5g(21.526mmol)的叔丁基(S)-(1-(甲氧(甲基)胺基)-1-氧丙烷-2-基)胺甲酸酯溶於無水THF(40mL)中，於-40℃下添加16.6mL(21.526mmol)的異丙基氯化鎂氯化鋰溶液(isopropylmagnesium chloride lithium chloride solution)，繼而於-30℃下攪拌30分鐘。將反應混合 物冷卻至-40℃。將2.6g(27.984mmol)的2-甲吡啶(2-picoline)溶於無水THF(20mL)中，在-40℃下添加11mL(27.984mmol)的2.5M正丁基鋰，繼而在-20℃下攪拌1小時。將此溶液添加至上面的反應混合物，繼而在-20℃~-10℃下攪拌3小時。將反應混合物冰凍於-78℃，添加飽和氯化銨水性溶液(saturated ammoniumchloride aqueous solution)。添加乙酸乙酯以及水，繼而進行萃取。乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮經萃取的有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，4/1)分離殘餘物，以得出5g的呈黃色液體的標的化合物：叔丁基(S)-(3-側氧-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基)胺甲酸酯(18.916mmol，產率：99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.55(d,J=4.0Hz,1H),7.66(td,J=7.8,1.8Hz,1H),7.16~7.24(m,2H),5.37(br s,1H),4.39~4.49(m,1H),3.95~4.11(m,2H),1.45(s,9H),1.37(d,J=7.2Hz,3H)。
步驟2：叔丁基(1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺甲酸酯(tert-butyl(1-(6-fluoro-3-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethyl)carbamate)的製備
將254mg(0.916mmol)在步驟1中所製備出的叔丁基(S)-(3-側氧-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基)胺甲酸酯、134mg(0.961mmol)的2-胺基-5-氟苯甲醛(2-amino-5-fluorobenzaldehyde)以及398mg(2.883mmol)的碳酸鉀(potassiumcarbonate)(K2CO3)溶於乙醇(3mL)中，繼而在90℃下攪拌2小時。對反應混合物添加以乙酸乙酯以及水，繼而進行萃取。乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮經萃取的有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，5/1)分離殘餘物，以得出250mg的呈黃色固體的標的化合物：叔丁基(1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺甲酸酯(0.680mmol，產率：71%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.76(d,J=4.5Hz,1H),8.08~8.15(m,2H),7.84(td,J=7.9,1.9Hz,1H),7.41~7.60(m,3H),7.35(t,J=4.5Hz,1H),6.34(d,J=7.6Hz,1H),5.37~5.48(m,1H),1.45(s,9H),1.33(d,J=6.3Hz,3H)。
步驟3：1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙烷-1-胺(1- (6-fluoro-3-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethane-1-amine)的製備
將250mg(0.680mmol)在步驟2中所製備出的叔丁基(1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺甲酸酯溶於二氯甲烷(3mL)中，添加1mL的TFA，繼而在室溫下攪拌3小時。在減壓環境下過濾反應混合物以及以NaHCO3水性溶液進行中和。對反應混合物添加以二氯甲烷以及水，繼而進行過濾。乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮經萃取的有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，5/1)分離殘餘物，以得出120mg的呈黃色的油的標的化合物：1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙烷-1-胺(0.449mmol，產率：66%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.75(d,J=4.1Hz,1H),8.01~8.15(m,2H),7.84(td,J=7.8,1.5Hz,1H),7.40~7.50(m,3H),7.33~7.39(m,1H),4.49(br s,1H),2.11(br s,2H),1.39(d,J=5.6Hz,3H)。
製備例19：(S)-3-(1-胺乙基)-8-氯-4-氟-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮((S)-3-(1-aminoethyl)-8-chloro-4-fluoro-2-phenylisoquinoline-1(2H)-one)的製備
步驟1：(S)-N-(1-(8-氯-4-氟-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)-2,2,2-三氟乙酼胺((S)-N-(1-(8-chloro-4-fluoro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)-2,2,2-trifluoroacetamide)的製備
將1.97g(5.0mmol，1當量)在製備例10的步驟6中所製備出的(S)-N-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)-2,2,2-三氟乙酼胺、選擇性氟試劑(Selectfluor)(1.5當量)以及無水CH3CN(30mL)混合，將其迴流12小時。將反應混合物冷卻於室溫。添加水以及乙酸乙酯，繼而進行萃取。以飽和NaHCO3水性溶液洗滌經萃取的有機層，接著進行分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2， 洗滌液：已烷/乙酸乙酯，10/1->已烷/乙酸乙酯，3/1)分離殘餘物，以得出1.61g的呈白色固體的標的化合物：(S)-N-(1-(8-氯-4-氟-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)-2,2,2-三氟乙酼胺(3.9mmol，產率：78%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.99(br d,J=5.4Hz,1H),7.77-7.85(m,2H),7.64-7.71(m,1H),7.50-7.61(m,3H),7.42-7.46(m,2H),4.17-4.24(m,1H),1.47(d,J=7.1Hz,3H)。
步驟2：(S)-3-(1-胺乙基)-8-氯-4-氟-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮((S)-3-(1-aminoethyl)-8-chloro-4-fluoro-2-phenylisoquinoline-1(2H)-one)的製備
藉由如製備例10的步驟8中所述的相同方式，1.20g的(S)-3-(1-胺乙基)-8-氯-4-氟-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮是藉由利用1.65g(4.0mmol)在步驟1中所製備出的(S)-N-(1-(8-氯-4-氟-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)-2,2,2-三氟乙酼胺而製備，為白色固體(3.8mmol，產率：95%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.74(d,j=8.0hz,1H),7.64(t,J=7.9Hz,1H),7.54-7.60(m,3H),7.47-7.53(m,1H),7.32-7.35(m,1H),7.22-7.25(m,1H),3.57-3.64(m,1H),1.85(br s,2H),1.46(d,J=6.9Hz,3H)。
製備例20：4-氯-8-(4-甲氧苯甲基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮(4-chloro-8-(4-methoxybenzyl)-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-5(6H)-one)的製備
步驟1：1-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丙烯-2-烯-1-醇(1-(4,6-dichloropyrimidine-5-yl)propene-2-en-1-ol)的製備
將200mg(2.8mmol)的4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde)溶於無水甲苯(15mL)中，在-20℃ 下緩慢地添加2.1mL(1.2當量)的乙烯基氯化鎂(vinylmagnesium chloride)(1.6M配於THF中)，繼而攪拌1小時。添加飽和NH4Cl水性溶液(10mL)。利用乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌經萃取的有機層，接著進行分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，10/1)分離殘餘物，以得出475mg的呈黃色的油的標的化合物：1-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丙烯-2-烯-1-醇(2.3mmol，產率：82%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.72(s,1H),6.23-6.12(m,1H),5.90(s,-OH),5.43-5.34(m,2H)。
步驟2：1-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丙烯-2-烯-1-酮(1-(4,6-dichloropyrimidine-5-yl)propene-2-en-1-one)的製備
藉由如實施例1的步驟3中所述的相同方式，323mg的1-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丙烯-2-烯-1-酮是藉由利用394mg(1.9mmol)在步驟1中所製備出的1-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丙烯-2-烯-1-醇而製備，為無色的油(1.57mmol，產率：83%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.87(s,1H),6.69-6.59(m,1H),6.31(d,J=10.6Hz,1H),6.08(d,J=17.9Hz,1H)。
步驟3：4-氯-8-(4-甲氧苯甲基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮(4-chloro-8-(4-methoxybenzyl)-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-5(6H)-one)的製備
將4-甲氧苄胺(4-methoxybenzylamine)(1.1當量)溶於無水CH2CL2(5mL)中，在0℃下將其緩慢地添加至包含300mg(1.48mmol)在步驟2中所製備出的1-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丙烯-2-烯-1-酮、DIPEA(1.1當量)以及無水CH2CL2(15mL)的反應混合物中。在室溫下加熱混合物，繼而攪拌1小時。對反應混合物添加以1N HCl(5mL)，繼而以乙酸乙酯進行萃取。以飽和NaHCO3水性溶液洗滌經萃取的有機層，接著進行分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，2/1)分離殘餘物，以得出413mg的呈淺黃色固體的標的化合物：4-氯-8-(4-甲氧苯甲基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮(1.36 mmol，產率：92%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.72(s,1H),6.23-6.12(m,1H),5.90
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.40(s,1H),7.22(d,J=8.5Hz,2H),6.87(d,J=8.5Hz,2H),4.92(s,2H),3.80(s,3H),3.56(m,2H),2.96(m,2H)。
製備例21：(S)-1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙烷-1-胺((S)-1-(6-fluoro-3-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethane-1-amine)的製備
步驟1：1-(3-(苄氧基)-6-氟喹啉-2-基)乙烷-1-酮(1-(3-(benzyloxy)-6-fluoroquinoline-2-yl)ethane-1-one)的製備
將20.52g(100.0mmol)的1-(6-氟-3-羥基喹啉-2-基)乙烷-1-酮(1-(6-fluoro-3-hydroxyquinoline-2-yl)ethane-1-one)(參考：WO 2010-151740)、BnBr(1.1當量)以及K2CO3(3當量)溶於無水DMF(150mL)中，繼而在室溫下攪拌6小時。在減壓環境下移除反應溶劑。將水以及乙酸乙酯添加至反應混合物，繼而進行萃取。以飽和鹽水洗滌經萃取的有機層，接著進行分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，10/1->已烷/乙酸乙酯，3/1)分離殘餘物，以得出29.53g的呈淺褐色的油的標的化合物：1-(3-(苄氧基) -6-氟喹啉-2-基)乙烷-1-酮(100.0mmol，產率：100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.00-8.10(m,1H),7.28-7.57(m,8H),5.26(s,2H),2.76(s,3H)。
步驟2：3-(苄氧基)-6-氟喹啉-2-羧酸(3-(benzyloxy)-6-fluoroquinoline-2-carboxylic acid)的製備
將28.06g(95.0mmol)在步驟1中所製備出的1-(3-(苄氧基)-6-氟喹啉-2-基)乙烷-1-酮溶於二口咢烷/H2O(4/1，300mL)中，在室溫下緩慢地添加NaOCl水性溶液(12%，5當量)30分鐘，繼而攪拌5小時。以飽和2N HCl溶液調整反應混合物的pH值(pH=4)。利用乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌經萃取的有機層，接著進行分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，1/1->乙酸乙酯)分離殘餘物，以得出27.96g的呈淺黃色的油的標的化合物：3-(苄氧基)-6-氟喹啉-2-羧酸(94.1mmol，產率：99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.05-8.12(m,1H),7.67(s,1H),7.28-7.60(m,7H),5.37(s,2H)。
步驟3：甲基3-(苄氧基)-6-氟喹啉-2-羧酸酯(methyl 3-(benzyloxy)-6-fluoroquinoline-2-carboxylate)的製備
將26.76g(90.0mmol)在步驟2中所製備出的3-(苄氧基)-6-氟喹啉-2-羧酸、無水MeOH(200mL)、CH(OMe)3(50mL)以及濃H2SO4(2mL)混合，繼而在45℃下加熱12小時。將反應混合物緩慢地添加至冷的飽和NaHCO3水性溶液，繼而以乙酸乙酯進行萃取。以飽和鹽水洗滌經萃取的有機層，接著進行分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，10/1->已烷/乙酸乙酯，3/1)分離殘餘物，以得出27.46g的呈淺黃色固體的標的化合物：甲基3-(苄氧基)-6-氟喹啉-2-羧酸酯(88.2mmol，產率：98%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.07-8.14(m,1H),7.50(s,1H),7.28-7.49(m,7H),5.28(s,2H),4.04(s,3H)。
步驟4：(3-(苄氧基)-6-氟喹啉-2-基)甲醇((3-(benzyloxy)-6-fluoroquinoline-2-yl)methanol)的製備
將14.17g(50.0mmol)在步驟3中所製備出的甲基3-(苄氧基)-6-氟喹啉-2-羧酸酯溶於無水THF(200mL)中。將反應混合物冷卻至0℃，緩慢地添加LiAlH4(1當量)10分鐘，繼而攪拌1小時。在室溫下加熱反應混合物，繼而攪拌5小時。對反應混合物緩慢地添加以二乙醚(200mL)以及蒸餾水(10mL)俾以降解LiAlH4，繼而攪拌1小時。對混合物添加以無水MgSO4，接著進行乾燥、過濾以及濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，10/1->已烷/乙酸乙酯，1/1)分離所獲得的化合物，以得出12.04g的呈淺黃色固體的標的化合物：(3-(苄氧基)-6-氟喹啉-2-基)甲醇(42.5mmol，產率：85%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.97-8.05(m,1H),7.27-7.46(m,8H),5.22(s,2H),4.93(d,J=4.6Hz,2H),4.54(t,J=4.6Hz,1H,OH)。
步驟5：3-(苄氧基)-6-氟喹啉-2-甲醛(3-(benzyloxy)-6-fluoroquinoline-2-carbaldehyde)的製備
11.91g的3-(苄氧基)-6-氟喹啉-2-甲醛是藉由利用12.00g(42.4mmol)在步驟4中所製備出的(3-(苄氧基)-6-氟喹啉-2-基)甲醇的斯文氧化反應(Swern oxidation)而製備，為淺黃色固體(42.3mmol，產率：100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.53(s,1H),8.20(m,1H),7.59(s,1H),7.25-7.58(m,7H),5.32(s,2H)。
步驟6：(S)-(E)-((3-(苄氧基)-6-氟喹啉-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺((S)-(E)-((3-(benzyloxy)-6-fluoroquinoline-2-yl)methylene)-2-methylpropane-2-sulfinamide)的製備
將5.63g(20.00mmol)在步驟5中所製備出的3-(苄氧基)-6-氟喹啉-2-甲醛、(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺((S)-(-)-2-methyl-2-propanesulfinamide)(1.1當量)以及Cs2CO3(1.2當量)溶於無水CH2Cl2(30mL)中，繼而在室溫下攪拌12小時。過濾以及濃縮反應混合物。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，7/1->已烷/乙酸 乙酯，3/1)分離所獲得的化合物，以得出7.30g的呈淺黃色固體的標的化合物：(S)-(E)-((3-(苄氧基)-6-氟喹啉-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(18.99mmol，產率：95%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.22(s,1H),8.14-8.20(m,1H),7.53(s,1H),7.28-7.50(m,7H),5.30(s,2H),1.28(s,9H)。
步驟7：(S)-N-((S)-1-(3-(苄氧基)-6-氟喹啉-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺((S)-N-((S)-1-(3-(benzyloxy)-6-fluoroquinoline-2-yl)ethyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide)的製備
將3.85g(10.00mmol)在步驟6中所製備出的(S)-(E)-((3-(苄氧基)-6-氟喹啉-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺溶於無水CH2Cl2(50mL)中，將其冰凍於-78℃。緩慢地添加MeMgBr(3M二乙醚溶液，3當量)10分鐘。2小時之後，緩慢地加熱反應混合物至-20℃，繼而攪拌1小時。添加飽和NH4Cl水性溶液(50mL)。在室溫下加熱反應混合物，繼而以乙酸乙酯進行萃取。以飽和鹽水洗滌經萃取的有機層，接著進行分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，3/1->已烷/乙酸乙酯，1/2)分離殘餘物，以得出3.00g的呈淺黃色固體的標的化合物：(S)-N-((S)-1-(3-(苄氧基)-6-氟喹啉-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(7.40mmol，產率：74%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.97-8.01(m,1H),7.45-7.52(m,4H),7.38-7.44(m,2H),7.28-7.33(m,2H),5.60(d,J=6.5Hz,1H),5.24(s,2H),5.08-5.13(m,1H),1.53(d,J=6.7Hz,3H),1.32(s,9H)。
步驟8：(S)-1-(3-(苄氧基)-6-氟喹啉-2-基)乙烷-1-胺((S)-1-(3-(benzyloxy)-6-fluoroquinoline-2-yl)ethane)-1-amine)的製備
將2.81g(7.02mmol)在步驟7中所製備出的(S)-N-((S)-1-(3-(苄氧基)-6-氟喹啉-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺溶於無水MeOH(10mL)中，在室溫下添加4M HCl(二口咢烷溶液)，繼而攪拌1小時。在減壓環境下移除溶劑。對混合物緩慢地添加以飽和NaHCO3水性溶液，繼而以乙酸乙酯進行萃取。以飽和鹽水洗滌經萃取的有機層，接著 進行分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：MeOH/CH2Cl2，1/20->MeOH/CH2Cl2，1/10)分離所獲得的化合物，以得出2.00g的呈淺白色固體的標的化合物：(S)-1-(3-(苄氧基)-6-氟喹啉-2-基)乙烷-1-胺(6.75mmol，產率：96%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.96-8.02(m,1H),7.25-7.50(m,8H),5.21(s,2H),4.60-4.70(m,1H),2.04(br s,2H),1.47(d,J=6.6Hz,3H)。
步驟9：叔丁基(S)-1-(3-(苄氧基)-6-氟喹啉-2-基)乙基)胺甲酸酯(tert-butyl(S)-1-(3-(benzyloxy)-6-fluoroquinoline-2-yl)ethyl)carbamate)的製備
將1.90g(6.41mmol)在步驟8中所製備出的(S)-1-(3-(苄氧基)-6-氟喹啉-2-基)乙烷-1-胺溶於無水CH2Cl2(15mL)中，在室溫下添加Boc2O(1.3當量)，繼而攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，10/1->已烷/乙酸乙酯，3/1)分離所獲得的化合物，以得出2.52g的呈白色固體的標的化合物：叔丁基(S)-1-(3-(苄氧基)-6-氟喹啉-2-基)乙基)胺甲酸酯(6.36mmol，產率：99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.00-8.04(m,1H),7.30-7.52(m,8H),6.44(br d,J=7.6Hz,1H),5.38-5.45(m,1H),5.20-5.27(m,2H),1.47-1.56(m,12H)。
步驟10：叔丁基(S)-(1-(6-氟-3-羥基喹啉-2-基)乙基)胺甲酸酯(tert-butyl(S)-(1-(6-fluoro-3-hydroxyquinoline-2-yl)ethyl)carbamate)的製備
將1.98g(4.99mmol)在步驟9中所製備出的叔丁基(S)-1-(3-(苄氧基)-6-氟喹啉-2-基)乙基)胺甲酸酯溶於MeOH(20mL)中，添加20mg的10% Pd/C，繼而在室溫、1atm H2下進行氫化作用(hydrogenation)1小時。以矽藻土墊過濾反應混合物以及進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，3/1->已烷/乙酸乙酯，1/1)分離所獲得的化合物，以得出1.53g的呈白色固體的標的化合物：叔 丁基(S)-(1-(6-氟-3-羥基喹啉-2-基)乙基)胺甲酸酯(4.99mmol，產率：100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.47(br s,1H),7.87-7.90(m,1H),7.18-7.23(m,1H),7.00-7.04(m,1H),6.84-6.89(m,1H),5.52(br s,1H),5.29-5.36(m,1H),1.62(d,J=6.8Hz,3H),1.53(s,9H)。
步驟11：(S)-2-(1-((叔丁氧基羰基)胺基)乙基)-6-氟喹啉-3-基三氟甲磺酸酯((S)-2-(1-((tert-butoxycarbonyl)amino)ethyl)-6-fluoroquinoline-3-yl trifluoromethanesulfonate)的製備
將1.50g(4.90mmol)在步驟10中所製備出的叔丁基(S)-(1-(6-氟-3-羥基喹啉-2-基)乙基)胺甲酸酯以及無水Et3N(3當量)溶於無水CH2Cl2(15mL)中，在0℃下緩慢地添加Tf2O(1.2當量)5分鐘，繼而攪拌2小時。在減壓環境下移除溶劑。對反應混合物添加以水，繼而以乙酸乙酯進行萃取。以飽和鹽水洗滌經萃取的有機層，接著進行分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，10/1->已烷/乙酸乙酯，5/1)分離所獲得的化合物，以得出2.15g的呈無色的油的標的化合物：(S)-2-(1-((叔丁氧基羰基)胺基)乙基)-6-氟喹啉-3-基三氟甲磺酸酯(4.90mmol，產率：100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.11-8.17(m,1H),8.08(s,1H),7.53-7.62(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.98(br s,1H),5.30-5.40(m,1H),1.54(d,J=6.7Hz,3H),1.48(s,9H)。
步驟12：叔丁基(S)-(1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺甲酸酯(tert-butyl(S)-(1-(6-fluoro-3-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethyl)carbamate)的製備
將438mg(1.00mmol)在步驟11中所製備出的(S)-2-(1-((叔丁氧基羰基)胺基)乙基)-6-氟喹啉-3-基三氟甲磺酸酯、2-(三丁基锡烷)吡啶(2-(tributylstanyl)pyridine)(2.0當量)、LiCl(3當量)、Pd(Ph3P)4(0.1當量)以及無水二口咢烷(13mL)混合，其在100℃、氬氣環境下加熱24小時。將反應混合物冷卻於室溫以及以矽藻土墊進行過 濾。對濾液添加以水，繼而以乙酸乙酯進行萃取。以飽和鹽水洗滌經萃取的有機層，接著進行分離、乾燥(Na2SO4)以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，10/1->已烷/乙酸乙酯，3/1)分離所獲得的化合物，以得出286mg的呈淺黃色固體的標的化合物：叔丁基(S)-(1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺甲酸酯(0.78mmol，產率：78%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.76(d,J=4.5Hz,1H),8.08-8.15(m,2H),7.84(td,J=7.9,1.9Hz,1H),7.41-7.60(m,3H),7.35(t,J=4.5Hz,1H),6.34(d,J=7.6Hz,1H),5.37-5.48(m,1H),1.45(s,9H),1.33(d,J=6.3Hz,3H)。
步驟13：(S)-1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙烷-1-胺((S)-1-(6-fluoro-3-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethane-1-amine)的製備
藉由如製備例18的步驟3中所述的相同方式，(S)-1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙烷-1-胺是藉由利用步驟12中所製備出的叔丁基(S)-(1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺甲酸酯而製備。
製備例22：1-(6-氟-3,4-二(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙烷-1-胺(1-(6-fluoro-3,4-di(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethane-1-amine)的製備
步驟1：(5-氟-2-硝基苯基)(吡啶-2-基)甲醇 ((5-fluoro-2-nitrophenyl)(pyridine-2-yl)methanol)的製備
將1.90g(12.0mmol)的2-溴吡啶(2-bromopyridine)溶於無水THF(20mL)中，將其冷卻至0℃。緩慢地添加異丙基氯化鎂氯化鋰複合物溶液(1.3M THF溶液，1.2當量)5分鐘，繼而攪拌1小時。將1.69g(10.0mmol)的3-氟-6-硝基苯甲醛(3-fluoro-6-nitrobenzaldehyde)溶於無水THF(10mL)中，將其緩慢地添加至上面的混合物10分鐘，繼而攪拌1小時。將反應混合物加熱至室溫，繼而攪拌2小時。添加飽和NH4Cl溶液(20mL)，繼而以乙酸乙酯進行萃取。以飽和鹽水洗滌經萃取的有機層，接著進行分離、乾燥(Na2SO4)以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，10/1->已烷/乙酸乙酯，5/1)分離所獲得的化合物，以得出1.61g的呈淺黃色固體的標的化合物：(5-氟-2-硝基苯基)(吡啶-2-基)甲醇(6.5mmol，產率：65%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.56-8.60(m,1H),8.01-8.06(m,1H),7.65-7.72(m,1H),7.32-7.41(m,2H),7.23-7.30(m,1H),7.05-7.13(m,1H),6.51(s,1H),5.44(br s,1H)。
步驟2：(5-氟-2-硝基苯基)(吡啶-2-基)每他恩((5-fluoro-2-nitrophenyl)(pyridine-2-yl)methanone)的製備
將1.50g(6.04mmol)在步驟1中所製備出的(5-氟-2-硝基苯基)(吡啶-2-基)甲醇溶於無水CH2Cl2(30mL)中，添加MnO2(6當量)，繼而在室溫下攪拌5小時。以矽藻土墊過濾反應混合物以及進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，10/1->已烷/乙酸乙酯，4/1)分離所獲得的化合物，以得出1.48g的呈淺褐色固體的標的化合物：(5-氟-2-硝基苯基)(吡啶-2-基)每他恩(6.01mmol，產率：100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.49-8.52(m,1H),8.22-8.29(m,2H),7.88-7.96(m,1H),7.43-7.48(m,1H),7.23-7.36(m,2H)。
步驟3：(2-胺基-5-氟苯基)(吡啶-2-基)每他恩((2-amino-5-fluorophenyl)(pyridine-2-yl)methanone)的製備
將1.40g(5.69mmol)的(5-氟-2-硝基苯基)(吡啶-2-基)每他恩以及Fe(5當量)溶於EtOH/H2O(4/1，30mL)中，添加2至3滴 的濃鹽酸。在85℃下加熱反應混合物30分鐘以及冷卻至室溫。以矽藻土墊過濾反應混合物，繼而以乙酸乙酯進行萃取。以飽和鹽水洗滌經萃取的有機層，接著進行分離、乾燥(Na2SO4)以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，10/1->已烷/乙酸乙酯，4/1)分離所獲得的化合物，以得出1.23g的呈淺黃色固體的標的化合物：(2-胺基-5-氟苯基)(吡啶-2-基)每他恩(5.69mmol，產率：100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.71(d,J=4.7Hz,1H),7.92-7.80(m,2H),7.52-7.43(m,2H),7.12-7.05(m,1H),6.66-6.72(m,1H),6.13(br s,2H)。
步驟4：叔丁基(1-(6-氟-3,4-二(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺甲酸酯(tert-butyl(1-(6-fluoro-3,4-di(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethyl)carbamate)的製備
將1.08g(5.0mmol)在步驟3中所製備出的(2-胺基-5-氟苯基)(吡啶-2-基)每他恩、叔丁基(S)-3-側氧-4-(吡啶-2-基)胺甲酸酯(tert-butyl(S)-3-oxo-4-(pyridine-2-yl)carbamate)(1.0當量)以及InCl3(0.2當量)添加至無水CH3CN(10mL)，其在80℃下加熱15分鐘以及冷卻至室溫。以矽藻土墊過濾反應混合物，繼而以乙酸乙酯進行萃取。以飽和鹽水洗滌經萃取的有機層，接著進行分離、乾燥(Na2SO4)以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，10/1->已烷/乙酸乙酯，3/1)分離所獲得的化合物，以得出2.22g的呈白色固體的標的化合物：叔丁基(1-(6-氟-3,4-二(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺甲酸酯(4.99mmol，產率：100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.60-8.67(m,2H),8.15-8.21(m,1H),7.45-7.55(m,3H),7.10-7.21(m,3H),7.05(br t,J=6.8Hz,2H),6.35(br s,1H),5.03(br s,1H),1.44(s,9H)。
步驟5：1-(6-氟-3,4-二(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙烷-1-胺(1-(6-fluoro-3,4-di(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethane-1-amine)的製備
將133mg(0.3mmol)在步驟4中所製備出的叔丁基(1- (6-氟-3,4-二(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺甲酸酯溶於CH2Cl2(10mL)中，添加TFA(1.0mL)，繼而在室溫下攪拌1小時。對反應混合物添加以飽和NaHCO3水性溶液(25mL)，繼而以乙酸乙酯進行萃取。以飽和鹽水洗滌經萃取的有機層，接著進行分離、乾燥(Na2SO4)以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：MeOH/CH2Cl2，1/20->MeOH/CH2Cl2，1/10)分離所獲得的化合物，以得出117mg的呈白色固體的標的化合物：1-(6-氟-3,4-二(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙烷-1-胺(0.3mmol，產率：100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.66(dd,J=12.0,4.1Hz,2H),8.11(dd,J=9.0,5.5Hz,1H),7.61-7.46(m,3H),7.24-7.16(m,3H),7.04-6.95(m,2H),4.78(br s,1H),2.54(br s,2H),1.51(d,J=6.1Hz,3H)。
製備例23：(S)-1-(6-氟-3-苯基-4-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙烷-1-胺((S)-1-(6-fluoro-3-phenyl-4-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethane-1-amine)的製備
步驟1：1,1-二乙氧基-3-苯丙烷-2-酮(1,1-diethoxy-3-phenylpropane-2-one)的製備
將5.29g(30.0mmol)的乙基二乙氧基乙酸酯(ethyl diethoxyacetate)溶於無水THF(50mL)中，將其冰凍於-78℃。緩慢地添加PhMgCl(2M THF溶液，1.5當量)5分鐘，繼而攪拌12小時。當以冰水冷卻反應混合物時，緩慢地添加飽和NH4Cl水性溶液(50mL)。利用乙酸乙酯萃取反應混合物。以飽和鹽水洗滌經萃取的有機層，接著進行分離、 乾燥(Na2SO4)以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，20/1->已烷/乙酸乙酯，5/1)分離所獲得的化合物是，以得出6.21g的呈無色的油的標的化合物：1,1-二乙氧基-3-苯丙烷-2-酮(27.9mmol，產率：93%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.18-7.35(m,5H),4.63(s,1H),3.89(s,2H),3.63-3.71(m,2H),3.47-3.61(m,2H),1.19-1.27(m,6H)。
步驟2：2-(二乙氧甲)-6-氟-3-苯基-4-(吡啶-2-基)喹啉(2-(diethoxymethyl)-6-fluoro-3-phenyl-4-(pyridine-2-yl)quinoline)的製備
將3.33g(15.0mmol)在步驟1中所製備出的1,1-二乙氧基-3-苯丙烷-2-酮、1.62g(7.49mmol)的(2-胺基-5-氟苯基)(吡啶-2-基)每他恩以及Cs2CO3(30.0mmol)添加至EtOH(40mL)，繼而迴流12小時。將反應混合物冷卻至室溫。對反應混合物添加以水，繼而以乙酸乙酯進行萃取。以飽和鹽水洗滌經萃取的有機層，接著進行分離、乾燥(Na2SO4)以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，10/1->已烷/乙酸乙酯，3/1)分離所獲得的化合物，以得出3.02g的呈白色固體的標的化合物：2-(二乙氧甲)-6-氟-3-苯基-4-(吡啶-2-基)喹啉(7.50mmol，產率：100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.64-8.67(m,1H),8.32-8.38(m,1H),7.44-7.54(m,2H),7.14-7.26(m,6H),7.03-7.08(m,1H),6.93-6.97(m,1H),5.37(s,1H),3.55-3.80(m,2H),3.39-3.46(m,2H),1.17(t,J=7.0Hz,6H)。
步驟3：6-氟-3-苯基-4-(吡啶-2-基)喹啉-2-甲醛(6-fluoro-3-phenyl-4-(pyridine-2-yl)quinoline-2-carbaldehyde)的製備
將2.01g(4.99mmol)在步驟2中所製備出的2-(二乙氧甲)-6-氟-3-苯基-4-(吡啶-2-基)喹啉溶於THF(20mL)中，添加2N HCl水性溶液(20mL)，繼而在室溫下攪拌3小時。緩慢地添加飽和NaHCO3水性溶液，繼而以乙酸乙酯進行萃取。以飽和鹽水洗滌經萃取的有機層， 接著進行分離、乾燥(Na2SO4)以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，10/1->已烷/乙酸乙酯，3/1)分離所獲得的化合物，以得出1.64g的呈淺黃色固體的標的化合物：6-氟-3-苯基-4-(吡啶-2-基)喹啉-2-甲醛(4.99mmol，產率：100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.14(s,1H),8.69-8.72(m,1H),8.38-8.44(m,1H),7.53-7.64(m,2H),7.11-7.27(m,7H),6.96-7.00(m,1H)。
步驟4：(S,E)-N-((6-氟-3-苯基-4-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺((S,E)-N-((6-fluoro-3-phenyl-4-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)methylene)-2-methylpropane-2-sulfinamide)的製備
328mg(1.0mmol)在步驟3中所製備出的6-氟-3-苯基-4-(吡啶-2-基)喹啉-2-甲醛是藉由如製備例21的步驟6中所述的相同方式進行反應。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，4/1->已烷/乙酸乙酯，1/1)分離所獲得的化合物，以得出418mg的呈淺黃色固體的標的化合物：(S,E)-N-((6-氟-3-苯基-4-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.97mmol，產率：97%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.70-8.72(m,2H),8.38-8.40(m,1H),7.56-7.58(m,2H),6.95-7.28(m,8H),1.18(s,9H)。
步驟5：(S)-N-((S)-1-(6-氟-3-苯基-4-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺((S)-N-((S)-1-(6-fluoro-3-phenyl-4-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide)的製備
388mg(0.90mmol)在步驟4中所製備出的(S,E)-N-((6-氟-3-苯基-4-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺是藉由如製備例21的步驟7中所述的相同方式進行反應。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：CH2Cl2/乙酸乙酯，4/1->CH2Cl2/乙酸乙酯，1/1)分離所獲得的化合物，以得出306mg的呈淺白色固體的標的化合物：(S)-N-((S)-1-(6-氟-3-苯基-4-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯 胺(0.68mmol，產率：76%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.62-8.67(m,1H),8.08-8.15(m,1H),7.35-7.56(m,4H),7.11-7.25(m,3H),7.01-7.07(m,1H),6.90-7.00(m,2H),5.61-5.92(m,1H),4.66-4.80(m,1H),1.29(s,9H),1.20(d,J=6.6Hz,3H)。
步驟6：(S)-1-(6-氟-3-苯基-4-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙烷-1-胺((S)-1-(6-fluoro-3-phenyl-4-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethane-1-amine)的製備
224mg(0.5mmol)在步驟5中所製備出的(S)-N-((S)-1-(6-氟-3-苯基-4-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺是藉由如製備例21的步驟8中所述的相同方式進行反應。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：MeOH/CH2Cl2，1/20->MeOH/CH2Cl2，1/10)分離所獲得的化合物，以得出163mg的呈淺黃色的油的標的化合物：(S)-1-(6-氟-3-苯基-4-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙烷-1-胺(0.47mmol，產率：95%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.62-8.67(m,1H),8.10-8.17(m,1H),7.41-7.55(m,2H),6.91-7.32(m,8H),4.40-4.50(m,1H),3.50(br s,2H),1.23-1.30(m,3H)。
製備例24：(S)-2-(1-胺乙基)-6-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-aminoethyl)-6-fluoro-3-(pyridine-3-yl)quinazoline-4(3H)-one)的製備
步驟1：叔丁基(S)-(1-(6-氟-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺甲酸酯(tert-butyl(S)-(1-(6-fluoro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)carbamate)的製備
根據如製備例1的步驟2中所述的相同方式，藉由利用2-胺基-5-氟苯甲酸(2-amino-5-fluorobenzoic acid)以及3-胺吡啶而製備出叔 丁基(S)-(1-(6-氟-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺甲酸酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.79(t,J=3.2Hz,2H),7.92-7.72(m,2H),7.60-7.48(m,2H),5.46(d,J=8.3Hz,2H),4.45-4.37(m,1H),1.41(m,9H),1.28(t,J=6.8Hz,3H)。
步驟2：(S)-2-(1-胺乙基)-6-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-aminoethyl)-6-fluoro-3-(pyridine-3-yl)quinazoline-4(3H)-one)的製備
根據如製備例1的步驟3中所述的相同方式，藉由利用步驟1中所製備出的化合物而製備出(S)-2-(1-胺乙基)-6-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.79(d,J=4.0Hz,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.74(d,J=6.5Hz,1H),7.53(d,J=7.7Hz,2H),7.31-7.11(m,2H),3.80-3.73(m,1H),2.80(s,2H),1.32(dd,J=21,6.3Hz,3H)。
製備例25：(S)-2-(1-胺乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-aminoethyl)-6-fluoro-3-phenylquinazoline-4(3H)-one)的製備
步驟1：叔丁基(S)-(1-(6-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺甲酸酯(tert-butyl(S)-(1-(6-fluoro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)carbamate)的製備
根據如製備例1的步驟2中所述的相同方式，藉由利用2-胺基-5-氟苯甲酸以及苯胺而製備出標的化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.88(d,J=8.0Hz,1H), 7.70-7.74(m,1H),7.60-7.39(m,3H),7.28(d,J=6.8Hz,1H),5.66(d,J=6.7Hz,1H),4.54(t,J=6.3Hz,1H),1.41(s,9H),1.26(d,J=6.3Hz,3H)。
步驟2：(S)-2-(1-胺乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-aminoethyl)-6-fluoro-3-phenylquinazoline-4(3H)-one)的製備
根據如製備例1的步驟3中所述的相同方式，藉由利用步驟1中所製備出的化合物而製備出標的化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.87(d,J=7.6Hz,1H),7.66(dd,J=8.5,5.0Hz,1H),7.57-7.29(m,2H),4.03-4.09(m,1H),1.36(d,J=6.4Hz,3H)。
製備例26：(S)-2-(1-胺乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-aminoethyl)-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)quinazoline-4(3H)-one)的製備
步驟1：叔丁基(S)-(1-(6-氟-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺甲酸酯(tert-butyl(S)-(1-(6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)carbamate)的製備
根據如製備例1的步驟2中所述的相同方式，藉由利用2-胺基-5-氟苯甲酸以及3-茀苯胺而製備出標的化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.73(dd,J=8.4,4.6Hz,1H),7.62-7.47(m,2H),7.28-7.03(m,3H),5.55-5.50(m,1H),4.56-4.49(m,1H),1.41(s,9H).1.30(t,J=4.4Hz,3H)。
步驟2：(S)-2-(1-胺乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-aminoethyl)-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)quinazoline-4(3H)-one)的製備
根據如製備例1的步驟3中所述的相同方式，藉由利用步驟1中所製備出的化合物而製備出標的化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.89(d,J=8.3Hz,1H),7.74(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),7.59-7.48(m,2H),7.29-7.24(m,1H),7.12-7.03(m,2H),3.75-3.67(m,1H),1.85(s,2H),1.31(d,J=6.4Hz,3H)。
製備例27：(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-(2-氯苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-aminoethyl)-5-chloro-3-(2-chlorobenzyl)quinazoline-4(3H)-one)的製備
步驟1：叔丁基(S)-(1-(5-氯-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺甲酸酯(tert-butyl(S)-(1-(5-chloro-3-(2-chlorobenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)carbamate)的製備
根據如製備例1的步驟2中所述的相同方式，藉由利用2-胺基-6-氯苯甲酸以及2-氯苯甲胺(2-chlorobenzylamine)而製備出標的化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.60-7.67(m,2H),7.48-7.54(m,1H),7.42-7.46(m,1H),7.14-7.27(m,2H),6.82(d,J=7.3Hz,1H),5.63(s,2H),5.39-5.44(m,1H),4.82-4.85(m,1H),1.49(s,9H),1.37(d,J=6.6Hz,3H)。
步驟2：(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-(2-氯苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-aminoethyl)-5-chloro-3-(2-chlorobenzyl)quinazoline-4(3H)-one)的製備
根據如製備例1的步驟3中所述的相同方式，藉由利用步驟1中所製備出的化合物而製備出標的化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.57-7.65(m,2H),7.39-7.52 (m,2H),7.13-7.26(m,2H),6.75-6.85(m,1H),5.75(d,J=17.1Hz,1H),5.27(d,J=17.1Hz,1H),3.83-3.91(m,1H),1.40(d,J=6.5Hz,3H)。
製備例28：(S)-2-(1-胺乙基)-6-氟-3-(吡啶-2-基甲基)喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-aminoethyl)-6-fluoro-3-(pyridine-2-ylmethyl)quinazoline-4(3H)-one)的製備
步驟1：叔丁基(S)-(1-(6-氟-4-側氧-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺甲酸酯(tert-butyl(S)-(1-(6-fluoro-4-oxo-3-(pyridine-2-ylmethyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)carbamate)的製備
根據如製備例1的步驟2中所述的相同方式，藉由利用2-胺基-6-氟苯甲酸(2-amino-6-fluorobenzoic acid)以及吡啶-2-基甲烷胺(pyridine-2-ylmethaneamine)而製備出標的化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.48(d,J=4.0Hz,1H),7.89(dd,J=8.5,3.0Hz,1H),7.71-7.62(m,2H),7.46(td,J=8.6,2.9Hz,1H),7.19-7.15(m,2H),5.61(s,2H),5.22-5.13(m,1H),1.44(s,3H),1.41(s,9H)。
步驟2：(S)-2-(1-胺乙基)-6-氟-3-(吡啶-2-基甲基)喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-aminoethyl)-6-fluoro-3-(pyridine-2-ylmethyl)quinazoline-4(3H)-one)的製備
根據如製備例1的步驟3中所述的相同方式，藉由利用步驟1中所製備出的化合物而製備出標的化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.48(d,J=4.5Hz,1H),7.83(dd,J=8.4,2.9Hz,1H),7.71-7.63(m,2H),7.42-7.33(m,2H),7.19(dd,J=7.1,5.1Hz,1H),8.48(d,J=4.5Hz,1H),5.73(d,J=15.8Hz,1H),5.21(d,J=15.8Hz,1H),4.72(q,J=6.5Hz,1H),4.45(s,2H),1.53(d,J=6.6 Hz,3H)。
製備例29：1-(5-氯-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙烷-1-胺(1-(5-chloro-3-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethane-1-amine)的製備
步驟1：(2-胺基-6-氯苯基)甲醇((2-amino-6-chlorophenyl)methanol)的製備
將3.43g(20.0mmol)的2-胺基-6-氯苯甲酸溶於無水THF(30mL)中，在室溫下緩慢地添加LiAlH4(1.5當量)10分鐘，繼而攪拌12小時。添加二乙醚(40mL)以及水(5mL)。乾燥(MgSO4)以及減壓濃縮反應混合物。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：CH2Cl2/乙酸乙酯，5/1->CH2Cl2/乙酸乙酯，2/1)分離殘餘物，以得出2.36g的呈淺黃色固體的標的化合物：(2-胺基-6-氯苯基)甲醇(15.0mmol，產率：75%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.01(t,J=8.0Hz,1H),6.76(d,J=7.9Hz,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),4.89(s,2H),4.30(br s,2H),1.66(br s,1H)。
步驟2：2-胺基-6-氯苯甲醛(2-amino-6-chlorobenzaldehyde)的製備
將2.30g(14.6mmol)在步驟1中所製備出的(2-胺基-6-氯苯基)甲醇、MnO2(10當量)以及二乙醚(50mL)混合在一起，其在室溫下攪拌6小時。以矽藻土墊過濾反應混合物，以及進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/CH2Cl2，5/1->CH2Cl2)分離殘餘物，以得出2.27g的呈黃色固體的標的化合物：2-胺基-6-氯苯甲醛(14.6mmol， 產率：10%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.48(s,1H),7.17(t,J=8.2Hz,1H),6.67(d,J=7.7Hz,1H),6.54(d,J=8.4Hz,1H),6.48(br s,2H)。
步驟3：叔丁基(1-(5-氯-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)胺基甲酸乙酯(tert-butyl(1-(5-chloro-3-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethylcarbamate)的製備
將793mg(3.0mmol)在步驟2中所製備出的2-胺基-6-氯苯甲醛(1.2當量)、叔丁基(S)-(3-側氧-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基)胺甲酸酯、K2CO3(3當量)以及乙醇(15mL)混合在一起，將其迴流6小時。將反應混合物冷卻至室溫。添加水，繼而以乙酸乙酯進行萃取。以飽和鹽水洗滌經萃取的有機層，接著進行分離、乾燥(Na2SO4)以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，8/1->已烷/乙酸乙酯，3/1)分離所獲得的化合物，以得出1.16g的呈白色固體的標的化合物：叔丁基(1-(5-氯-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)胺基甲酸乙酯(3.0mmol，產率：100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.77(br d,J=4.1Hz,1H),8.53(s,1H),8.05(d,J=8.6Hz,1H),7.83-7.89(m,1H),7.59-7.68(m,3H),7.34-7.39(m,1H),6.33(br d,J=6.6Hz,1H),5.43-5.52(m,1H),1.45(s,9H),1.34(d,J=6.5Hz,3H)。
步驟4：1-(5-氯-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙烷-1-胺(1-(5-chloro-3-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethane-1-amine)的製備
根據如製備例1的步驟3中所述的相同方式，藉由利用1.0g(2.60mmol)在步驟3中所製備出的叔丁基(1-(5-氯-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)胺基甲酸乙酯而製備出739mg的1-(5-氯-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙烷-1-胺(2.60mmol，產率：100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.64(d,J=2.7Hz,1H),8.60(s,1H),8.05-7.99(m,1H),8.05-7.99(m,1H),7.88(td,J=7.7,1.3Hz,1H),7.70-7.63(m,3H),7.36-7.32(m,1H),5.18-5.24(m,1H),1.58(d, J=6.6Hz,3H)。
下面實施例1至33是藉由如反應公式1A所示的方法而進行。
實施例1：(S)-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：4,6-二氯嘧啶-5-甲醛的製備
將30mL的磷醯氯(phosphorylchlorid)(POCl3)冷卻至0℃，緩慢地添加9.6mL的無水二甲基甲醯胺(DMF)。1小時之後，添加7.85g(70.0mmol)的4,6-二羥嘧啶(4,6-dihydroxypyrimidine)。在室溫下加熱反應混合物，繼而在室溫下攪拌30分鐘。迴流反應混合物3小時。將混合物冷卻至室溫。將反應混合物緩慢地添加至冰水，繼而以乙酸乙酯進行萃取。採用Na2SO4乾燥經萃取的有機層，接著進行過濾以及減壓濃縮。以已烷/二乙醚(5/1，v/v)洗滌所獲得的固體，以得出10.5g呈白色固體的4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(5.95mmol，產率：85%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.47(s,1H),8.90(s,1H)。
步驟2：1-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙烷-1-醇(1-(4,6-dichloropyrimidine-5-yl)ethane-1-ol)的製備
將1.2g(6.8mmol)的4,6-二氯嘧啶-5-甲醛溶於THF(25mL)中，在0℃下緩慢地添加8.14mL(8.14mmol，1.2當量)的溴化甲鎂(methylmagnesium bromide)(18%配於THF中)。緩慢地添加飽和氯化銨水性溶液(10mL)，繼而以乙酸乙酯進行萃取。採用Na2SO4乾燥經萃取的 有機層，接著進行過濾以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，4/1)分離殘餘物，以得出1.1g的呈白色固體的標的化合物：1-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙烷-1-醇(5.7mmol，產率：80%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.69(s,1H),5.57-5.47(m,1H),2.64(d,J=9.3Hz,1H),1.68(d,J=6.8Hz,3H)。
步驟3：1-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙烷-1-酮(1-(4,6-dichloropyrimidine-5-yl)ethane-1-one)的製備
將980mg(5.08mmol)在步驟2中所製備出的1-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙烷-1-醇溶於30mL的丙酮，緩慢地添加1.0g(10.2mmol，2.0eq)的三氧化鉻(chromium trioxide)，繼而在室溫下攪拌2小時。添加2mL的異丙醇(isopropylalcohol)，繼而攪拌10分鐘。將20mL的飽和碳酸氫鈉水性溶液添加至反應混合物，繼而以乙酸乙酯進行萃取。採用Na2SO4乾燥經萃取的有機層，接著進行過濾以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，6/1)分離殘餘物，以得出823mg的呈白色固體的標的化合物：1-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙烷-1-酮(4.3mmol，產率：85%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.84(s,1H),2.63(s,3H)。
步驟4：1-(4-氯-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)嘧啶-5-基)乙烷-1-酮(1-(4-chloro-6-((4-methoxybenzyl)amino)pyrimidine-5-yl)ethane-1-one)的製備
將3.82g(20.0mmol)的1-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙烷-1-酮溶於30mL的二氯甲烷中，將其冷卻至0℃，逐步添加3.88g(30.0mmol)的二異丙基乙胺以及3.29g(24.0mmol)的對-甲氧苄胺(p-methoxybenzylamine)(PMBNH2)。1小時之後，加熱反應混合物至室溫，繼而在室溫下攪拌6小時。將水以及乙酸乙酯添加至反應混合物，繼而進行萃取。採用Na2SO4乾燥經萃取的有機層，接著進行過濾以及減壓濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，3/1)分離殘餘物，以得出5.54g的呈白色固體的標的化合物：1-(4-氯-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)嘧啶-5-基)乙烷-1-酮(19.0mmol，產率：95%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.07(br s,1H,NH),8.38 (s,1H),7.25(d,J=8.1Hz,2H),6.88(d,J=8.1Hz,2H),4.67(d,J=4.8Hz,2H),3.81(s,3H),2.74(s,3H)。
步驟5與6：4-羥基-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-hydroxy-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
將5.83g(20.0mmol)在步驟4中所製備出的1-(4-氯-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)嘧啶-5-基)乙烷-1-酮以及3.57g(30.0mmol)的N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(N,N-dimethylformamide dimethyl acetal，DMF-DMA)溶於30mL的無水甲苯中，將其在100℃下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫。在減壓環境下移除溶劑以及DMF-DMA。對所獲得的中間化合物添加以100mL的醋酸以及20mL的水，繼而迴流4天。將反應混合物冷卻至室溫。在減壓環境下移除溶劑。以水/異丙醇(isopropanol，IPA)(1/1)洗滌所獲得的黃色產物，以得出4.53g呈白色固體的標的化合物：4-羥基-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(16.0mmol，產率：80%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.78(br s,1H,NH),7.76(d,J=4.7Hz,1H),7.28(d,J=5.2Hz,2H),6.93(d,J=5.2Hz,2H),6.47(d,J=4.7Hz,1H),5.48(s,3H),3.83(s,3H)。
步驟7：(S)-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
將50mg(0.176mmol)在步驟5與步驟6中所製備出的4-羥基-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮溶於2mL的無水乙腈中，添加101mg(0.229mmol)的(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲胺基)六氟磷酸鏻(BOP)以及39μL(0.264mmol)的1,8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)，繼而攪拌30分鐘。添加58mg(0.194mmol)的(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，繼而在60℃下攪拌12小時。在減壓環境下過濾反應混合物。添加乙酸乙酯以及水，繼而進行萃取。乾燥 (Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮經萃取的有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，6/1->已烷/乙酸乙酯，1/1)分離殘餘物，以得出72mg的呈黃色固體的標的化合物：(S)-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(0.127mmol，產率：50%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.02(d,J=7.7Hz,1H),8.28(s,1H),7.7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.54-7.62(m,2H),7.40-7.53(m,5H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),7.20(d,J=8.6Hz,2H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),6.30(d,J=7.9Hz,1H),5.33(s,2H),5.01(q,J=6.9Hz,6.9Hz,1H),3.78(s,3H),1.49(d,J=6.7Hz,3H)。
步驟8：(S)-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
將72mg(0.127mmol)在步驟7中所製備出的(S)-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮溶於1mL的二氯甲烷中，添加1mL的三氟乙酸(TFA)以及0.5mL的甲磺酸，繼而在70℃下攪拌10小時。添加飽和碳酸氫鈉水性溶液，繼而進行中和(neutralization)。添加二氯甲烷以及水，繼而進行萃取。乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮經萃取的有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：二氯甲烷/甲醇，30/1)分離殘餘物，以得出51mg的呈淺黃色固體的標的化合物：(S)-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(0.115mmol，產率：90%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 11.06(d,J=7.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.58-7.64(m,2H),7.51-7.57(m,3H),7.46-7.51(m,2H),7.37(d,J=7.6Hz,1H),6.38(d,J=7.6Hz,1H),5.12(q,J=6.8Hz,6.8Hz,1H),1.53(d,J=6.4Hz,3H)。
實施例2：(S)-4-((1-(5-氯-4側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4- 二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：(S)-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
根據如實施例1的步驟7中所述的相同方式，30mg的(S)-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用58mg(0.194mmol)的(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮而製備，為黃色固體(0.053mmol，產率：30%)。
MS[m/z；(M+1)+]：567。
步驟2：(S)-4-((1-(5-氯-4側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，14mg的(S)-4-((1-(5-氯-4側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用30mg(0.053mmol)在步驟1中所製備出的(S)-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮而製備，為淺黃色固體(0.031mmol，產率：59%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.78(t,J=6.5Hz,1H),8.76(s,1H),8.20(d,J=4.6Hz,1H),7.44-7.77(m,6H),6.33(d,J=7.4Hz,1H),4.93-4.50(m,1H),1.49-1.60(m,3H)。
實施例3：(S)-4-((1-(5-氯-4側氧-3-(吡啶-2-基)-3,4- 二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：(S)-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-2-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
根據如實施例1的步驟7中所述的相同方式，50mg的(S)-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用58mg(0.194mmol)的(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-aminoethyl)-5-chloro-3-(pyridine-2-yl)quinazoline-4(3H)-one)而製備，為淺黃色固體(0.112mmol，產率：64%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.97(d,J=4.6Hz,1H),8.68(d,J=4.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.85(t,J=7.9Hz,1H),7.72(d,J=7.9Hz,1H),7.59(t,J=7.9Hz,1H),7.38-7.53(m,4H),7.19(d,J=8.5Hz,2H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),6.27(d,J=7.9Hz,1H),5.32(s,2H),4.20-5.03(m,1H),3.78(s,3H),1.60(d,J=6.6Hz,3H)。
步驟2：(S)-4-((1-(5-氯-4側氧-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，14mg的(S)-4-((1-(5-氯-4側氧-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用50mg(0.112mmol)在步驟1中所製備出的(S)-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2- 基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮而製備，為淺黃色固體(0.031mmol，產率：28%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.20(brs,1H),10.92(d,J=6.1Hz,1H),8.70(d,J=4.7Hz,1H),8.16(s,1H),7.90(t,J=7.7Hz,1H),7.72(d,J=7.7Hz,1H),7.61(t,J=8.3Hz,1H),7.41-7.55(m,4H),6.33(d,J=7.7Hz,1H),4.92-5.03(m,1H),1.60(d,J=7.0Hz,3H)。
實施例4：(S)-4-((1-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：(S)-4-((1-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(5-chloro-3-(3,5-difluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
根據如實施例1的步驟7中所述的相同方式，50mg的(S)-4-((1-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用65mg(0.194mmol)的(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-(3,5-二氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-aminoethyl)-5-chloro-3-(3,5-difluorophenyl)quinazoline-4(3H)-one)而製備，為白色固體(0.083mmol，產率：47%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.94(d,J=7.2Hz,1H),8.33(s,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.63(t,J=8.1Hz,1H),7.51(t,J=8.0Hz,2H),7.23(d,J=8.5Hz,2H),7.11(d,J=7.1Hz,1H),6.02-7.00(m,2H),6.89(d,J=8.5Hz,2H),6.33(d,J=8.0Hz,1H),5.37(d,J =3.1Hz,2H),5.09-5.15(m,1H),3.82(s,3H),1.58(d,J=7.2Hz,3H)。
步驟2：(S)-4-((1-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(5-chloro-3-(3,5-difluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，35mg的(S)-4-((1-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用50mg(0.083mmol)在步驟1中所製備出的(S)-4-((1-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮而製備，為淺黃色固體(0.073mmol，產率：87%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.84(br s,1H),10.81(d,J=6.3Hz,1H),8.24(s,1H),7.58-7.71(m,2H),7.46-7.56(m,2H),7.07-7.13(m,1H),6.89-7.03(m,2H),6.36(d,J=8.0Hz,1H),5.09(q,J=5.5Hz,6.8Hz,1H),1.56(t,J=6.6Hz,3H)。
實施例5：(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：(S)-3-(1-((5-乙醯基-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮((S)-3-(1-((5-acetyl-6-((4-methoxybenzyl)amino)pyrimidine-4-yl)amino)ethyl)-8-chloro-2-phenylisoquinoline-1(2H)-one)的製備
將292mg(1.0mmol，1當量)在實施例1的步驟4中所製備出的1-(4-氯-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)嘧啶-5-基)乙烷-1-酮以及(S)-3-(1-胺乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮(1.1當量)溶於10mL的 無水二甲基亞碸(DMSO)中，添加二異丙基乙胺(diisopropylethylamine，DIPEA)(3當量)，繼而在80℃下攪拌10小時。將乙酸乙酯以及水添加至反應混合物，繼而進行萃取。乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮經萃取的有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，3/1->已烷/乙酸乙酯，1/1)分離殘餘物，以得出482mg的呈白色固體的標的化合物：(S)-3-(1-((5-乙醯基-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮(0.87mmol，產率：87%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.56(br d,J=6.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.20-7.55(m,10H),6.87(d,J=8.7Hz,2H),6.48(s,1H),6.44(br t,1H),4.84-4.95(m,1H),4.66(d,J=4.8Hz,2H),3.79(s,3H),2.52(s,3H),1.38(d,J=6.6Hz,3H)。
步驟2：(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
將200mg(0.361mmol)在步驟1中所製備出的(S)-3-(1-((5-乙醯基-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮溶於3mL的無水二甲基甲醯胺(DMF)中，添加0.24mL(1.805mmol)的N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛，繼而在130℃下攪拌15小時。將乙酸乙酯以及水添加至反應混合物，繼而進行萃取。乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮經萃取的有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：二氯甲烷/乙酸乙酯，10/1->二氯甲烷/乙酸乙酯，1/1)分離殘餘物，以得出90mg的呈白色固體的標的化合物：(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(0.160mmol，產率：44%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.71(d,J=6.9Hz,1H),8.30(s,1H),7.47-7.57(m,3H),7.29-7.47(m,6H),7.23(d,J=8.3Hz,2H),6.87(d,J=8.3Hz,2H),6.59(s,1H),6.30(d,J=8.3Hz,1H), 5.35(s,2H),4.93(t,J=6.9Hz,1H),3.78(s,3H),1.45(d,J=6.9Hz,3H)。
步驟3：(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，67mg的(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用90mg(0.160mmol)在步驟2中所製備出的(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮而製備，為白色固體(0.151mmol，產率：95%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.14(s,1H),10.48(d,J=7.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.75-7.82(m,1H),7.58-7.69(m,2H),7.46-7.54(m,2H),7.28-7.45(m,4H),6.77(s,1H),6.15(d,J=8.6Hz,1H),4.71(t,J=7.1Hz,1H),1.40(d,J=8.6Hz,3H)。
實施例6：(S)-4-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：(S)-8-(4-甲氧苯甲基)-4-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-8-(4-methoxybenzyl)-4-((1-(2-phenylquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
根據如實施例1的步驟7中所述的相同方式，30mg的(S)-8-(4-甲氧苯甲基)-4-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用29mg(0.117mmol)的(S)-1-(2-苯喹啉-3- 基)乙烷-1-胺而製備，為淺黃色固體(0.058mmol，產率：55%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.94(d,J=6.5Hz,1H),8.42-8.56(m,1H),8.28(d,J=12.7Hz,2H),7.38-8.17(m,9H),7.21(d,J=8.6Hz,2H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),6.30(d,J=7.6Hz,1H),5.64-5.75(m,1H),5.34(d,J=7.6Hz,2H),3.78(s,3H),1.49(d,J=7.1Hz,3H)。
步驟2：(S)-4-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，20mg的(S)-4-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用30mg(0.058mmol)在步驟1中所製備出的(S)-8-(4-甲氧苯甲基)-4-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮而製備，為淺黃色固體(0.051mmol，產率：87%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.78(d,J=8.0Hz,1H),10.55(brs,1H),8.24(d,J=6.7Hz,2H),8.14(d,J=6.7Hz,1H),7.64-7.84(m,4H),7.41-7.55(m,5H),6.34(d,J=7.4Hz,1H),5.71(q,J=5.3Hz,6.6Hz,1H),1.50(d,J=7.4Hz,3H)。
實施例7：4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-((1-(6-fluoro-3-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethyl)amino)-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
根據如實施例1的步驟7中所述的相同方式，30mg的4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用52mg(0.194mmol)的1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙烷-1-胺而製備，為淺黃色固體(0.031mmol，產率：59%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.61(d,J=6.7Hz,1H),8.79(d,J=3.6Hz,1H),8.27-8.36(m,2H),8.10(s,1H),7.82(t,J=6.5Hz,1H),7.40-7.62(m,4H),7.32-7.39(m,1H),7.19(d,J=7.9Hz,2H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),6.29(d,J=7.8Hz,1H),6.03-6.14(m,1H),5.33(s,2H),3.78(s,3H),1.57(d,J=6.5Hz,3H)。
步驟2：4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，22mg的4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用30mg(0.056mmol)在步驟1中所製備出的4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮而製備，為淺黃色固體(0.053mmol，產率：95%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 11.54(d,J=7.1Hz,1H),8.79(d,J=4.7Hz,1H),8.30-8.35(m,1H),8.21(s,1H),8.12(s,1H),7.86(t,J=8.7Hz,1H),7.59(d,J=8.1Hz,1H),7.53(t,J=8.1Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,2H),7.39(t,J=6.4Hz,1H),6.32(d,J=7.6Hz,1H),6.02-6.08(m,1H),1.54(d,J=6.9Hz,3H)。
實施例7-1：(S)-4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟7與步驟8中所述的相同方式，藉由利用在製備例21中所製備出的叔丁基(S)-1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙烷-1-胺而製備出標的化合物((S)-4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 11.54(d,J=7.1Hz,1H),8.79(d,J=4.7Hz,1H),8.30-8.35(m,1H),8.21(s,1H),8.12(s,1H),7.86(t,J=8.7Hz,1H),7.59(d,J=8.1Hz,1H),7.53(t,J=8.1Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,2H),7.39(t,J=6.4Hz,1H),6.32(d,J=7.6Hz,1H),6.02-6.08(m,1H),1.54(d,J=6.9Hz,3H)。
實施例8：(S)-4-((1-(7-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(7-fluoro-2-(3-fluorophenyl)quinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
步驟1：(S)-4-((1-(7-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(7-fluoro-2-(3-fluorophenyl)quinoline-3-yl)ethyl)amino)-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
根據如實施例1的步驟7中所述的相同方式，40mg的(S)-4-((1-(7-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用55mg(0.194mmol)的(S)-1-(7-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙烷-1-胺而製備，為黃色固體(0.073mmol，產率：40%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.94(d,J=5.3Hz,1H),8.32(s,1H),8.27(s,1H),7.71-7.84(m,2H),7.40-7.55(m,4H),7.27-7.36 (m,1H),7.21(d,J=8.7Hz,2H),7.08-7.17(m,1H),6.85(d,J=8.5Hz,2H),6.31(d,J=7.5Hz,1H),5.61-5.73(m,1H),5.34(d,J=6.8Hz,2H),3.78(s,3H),1.49(d,J=6.9Hz,3H)。
步驟2：(S)-4-((1-(7-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，25mg的(S)-4-((1-(7-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用40mg(0.073mmol)在步驟1中所製備出的(S)-4-((1-(7-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮而製備，為白色固體(0.058mmol，產率：80%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.25(brs,1H),10.84(d,J=7.2Hz,1H),8.25(d,J=3.3Hz,2H),7.71-7.84(m,2H),7.42-7.56(m,4H),7.28-7.36(m,1H),7.11-7.19(m,1H),6.35(d,J=7.2Hz,1H),5.61-5.72(m,1H),1.51(d,J=6.9Hz,3H)。
實施例9：(S)-4-((1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：(S)-4-(1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)胺基-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-(1-(7-fluoro-2-(pyridine-2-yl)quinoline-3-yl)ethyl)amino)-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
根據如實施例1的步驟7中所述的相同方式，245mg的(S)-4-(1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)胺基-8-(4-甲氧苯甲基) 吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用212mg(0.793mmol)的(S)-1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙烷-1-胺而製備，為淺黃色固體(0.460mmol，產率：58%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.99(d,J=7.3Hz,1H),8.75(d,J=4.7Hz,1H),8.33(s,1H),8.22(s,1H),7.99(d,J=7.6Hz,1H),7.72~7.88(m,3H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.27~7.37(m,2H),7.18(d,J=8.5Hz,2H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),6.27(d,J=8.0Hz,1H),6.07(q,J=7.2Hz,6.4Hz,1H),5.31(q,J=14.8Hz,5.9Hz,2H),3.76(s,3H),1.66(d,J=6.7Hz,3H)。
步驟2：(S)-4-((1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，187mg的(S)-4-((1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用245mg(0.460mmol)的(S)-4-(1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)胺基-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮而製備，為淺黃色固體(0.453mmol，產率：99%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 11.26(br s,1H),10.93(d,J=7.0Hz,1H),8.82(d,J=4.6Hz,1H),8.35(s,1H),8.17(s,1H),8.03(d,J=7.7Hz,1H),7.86~7.93(m,1H),7.83~7.87(m,1H),7.77~7.81(m,1H),7.44(d,J=7.7Hz,1H),7.33~7.42(m,2H),6.31(d,J=7.0Hz,1H),6.12(q,J=7.0Hz,7.0Hz,1H),1.68(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例10：(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
將50mg(0.113mmol)在實施例5中所製備出的(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮溶於2mL的醋酸中，添加17mg(0.124mmol)的N-氯琥珀醯亞胺(NCS)，繼而在50℃下攪拌15小時。在減壓環境下過濾反應混合物。添加飽和碳酸氫鈉水性溶液，繼而進行中和。添加二氯甲烷以及水，繼而進行萃取。乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮經萃取的有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：二氯甲烷/甲醇，30/1->二氯甲烷/甲醇，10/1)分離殘餘物，以得出25mg的呈淺黃色固體的標的化合物：(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(0.052mmol，產率：46%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.99(d,J=4.8Hz,1H),8.25(s,1H),7.95(dd,J=1.9Hz,J=7.5Hz,1H),7.75(d,J=7.8Hz,1H),7.46-7.62(m,6H),7.20(d,J=6.7Hz,1H),6.3(d,J=7.5Hz,1H),5.04(t,J=67.2Hz,1H),1.67(d,J=7.2Hz,3H)。
實施例11：(S)-4-((1-(8-氯-4-氟-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：(S)-4-((1-(8-氯-4-氟-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(8-chloro-4-fluoro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
根據如實施例1的步驟7中所述的相同方式，5mg的(S)
-4-((1-(8-氯-4-氟-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用25mg(0.079mmol)的(S)-3-(1-胺乙基)-8-氯-4-氟-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮而製備，為白色固體(0.009mmol，產率：11%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.96(d,J=7.8Hz,1H),8.32(s,1H),7.7.68(t,J=6.5Hz,2H),7.43-7.62(m,7H),7.19(d,J=8.8Hz,2H),6.84(d,J=9.0Hz,2H),6.27(d,J=7.8Hz,1H),5.33(q,J=12.6Hz,J=9.1Hz,2H),4.95(q,J=5.2Hz,6.5Hz,1H),3.77(s,3H),1.60(d,J=6.5Hz,3H)。
步驟2：(S)-4-((1-(8-氯-4-氟-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，2mg的(S)-4-((1-(8-氯-4-氟-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用5mg(0.009mmol)在步驟1中所製備出的(S)-4-((1-(8-氯-4-氟-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮而製備，為白色固體(0.004mmol，產率：50%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.82(d,J=6.2Hz,1H),8.22(s,1H),7.71(d,J=6.2Hz,1H),7.46-7.66(m,7H),7.21-7.24(m,1H),6.31(d,J=7.3Hz,1H),4.96(q,J=4.9Hz,6.2Hz,1H),1.61(d,J=7.3Hz,3H)。
實施例12：(S)-4-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：(S)-4-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)propyl)amino)-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
根據如實施例1的步驟7中所述的相同方式，60mg的(S)-4-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用58mg(0.194mmol)的(S)-2-(1-胺丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮而製備，為白色固體(0.107mmol，產率：60%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.96(d,J=5.9Hz,1H),8.28(s,1H),7.43-7.73(m,8H),7.32(d,J=6.5Hz,1H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),7.15(d,J=9.7Hz,1H),6.85(d,J=7.6Hz,2H),6.23-6.37(m,1H),5.34(s,2H),4.96-5.07(m,1H),3.77(s,3H),1.75-1.99(m,2H),0.88(t,J=7.0Hz,3H)。
步驟2：(S)-4-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，33mg的(S)-4-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用60mg(0.107mmol)在步驟1中所製備出的(S)-4-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮而製備，為淺褐色固體(0.075mmol，產率：88%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.88(brs,1H),10.90(d,J=7.3Hz,1H),8.20(s,1H),7.41-7.70(m,7H),7.33(d,J=7.0Hz,1H),7.09(t,J=8.2Hz,1H),6.34(d,J=7.6Hz,1H),4.99-5.09(m,1H),1.78-2.00(m,2H),0.89(t,J=7.6Hz,3H)。
實施例13：(S)-4-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：(S)-4-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-(2-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
根據如實施例1的步驟7中所述的相同方式，60mg的(S)-4-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用63mg(0.194mmol)的(S)-5-氯-3-苯基-2-(吡咯啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮而製備，為淺黃色固體(0.102mmol，產率：58%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.21(s,1H),7.71-7.78(m,1H),7.45-7.65(m,8H),7.37-7.44(m,3H),7.19(d,J=6.8Hz,2H),6.83(d,J=8.3Hz,2H),6.23(d,J=7.5Hz,1H),5.39(d,J=15.0Hz,1H),5.23(d,J=14.3Hz,1H),4.74-4.83(m,1H),3.82-3.95(m,1H),3.63-3.74(m,1H),2.23-2.36(m,1H),2.06-2.16(m,2H),1.71-1.86(m,1H)。
步驟2：(S)-4-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，36mg的(S)-4-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用60mg(0.102mmol)在步驟1中所製備出的(S)-4-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮而製備，為淺黃色固體(0.076mmol，產率：75%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.28(br s,1H),8.15(s,1H),7.75(d,J=8.1Hz,1H),7.49-7.65(m,5H),7.41-7.47(m,3H),6.28(d,J=7.8Hz,1H),4.87(t,J=6.5Hz,1H),3.90-3.97(m,1H),3.81-3.87(m,1H),2.32-2.41(m,1H),2.09-2.16(m,2H),1.86-1.92(m,1H)。
實施例14：(S)-4-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：(S)-3-(1-(5-乙醯基-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)嘧啶-4-基)吡咯啶-2-基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮((S)-3-(1-(5-acetyl-6-((4-methoxybenzyl)amino)pyrimidine-4-yl)pyrrolidine-2-yl)-8-chloro-2-phenylisoquinoline-1(2H)-one)的製備
根據如實施例5的步驟1中所述的相同方式，180mg的(S)-3-(1-(5-乙醯基-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)嘧啶-4-基)吡咯啶-2-基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮是藉由利用100mg(0.343mmol)在實施例1的步驟4中所製備出的1-(4-氯-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)嘧啶-5-基)乙烷-1-酮以及122mg(0.377mmol)的(S)-8-氯-2-苯基-3-(吡咯啶-2-基)異喹啉-1(2H)-酮而製備，為淺黃色固體(0.310mmol，產率：91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.61(t,J=3.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.72(d,J=5.2Hz,1H),7.38-7.63(m,5H),7.27-7.33(m,2H),7.23(d,J=8.3Hz,2H),6.84(d,J=8.3Hz,2H),6.49(s,1H),4.82-4.90(m,1H),4.63-4.72(m,1H),4.46-4.55(m,1H),3.78(s,3H),3.70-3.76(m,1H),3.25(t,J=9.0Hz,1H),2.53(s,3H),2.03-2.14(m,1H),1.87-2.01(m,1H),1.75-1.87(m,1H),1.57(m,1H)。
步驟2：(S)-4-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3- 基)吡咯啶-1-基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-(2-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)pyrrolidine-1-yl)-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
根據如實施例5的步驟2中所述的相同方式，70mg的(S)-4-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用180mg(0.310mmol)在步驟1中所製備出的(S)-3-(1-(5-乙醯基-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)嘧啶-4-基)吡咯啶-2-基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮而製備，為淺黃色固體(0.119mmol，產率：38%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.36(s,1H),7.71(t,J=6.6Hz,1H),7.43-7.65(m,6H),7.30-7.42(m,4H),7.23(d,J=7.3Hz,2H),6.71(brs,1H),6.25(d,J=7.3Hz,1H),5.26-5.42(m,2H),4.97(t,J=7.3Hz,1H),4.30-4.43(m,1H),2.94-3.06(m,1H),1.82-2.12(m,4H)。
步驟3：(S)-4-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，48mg的(S)-4-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用70mg(0.119mmol)在步驟2中所製備出的(S)-4-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮而製備，為淺黃色固體(0.102mmol，產率：86%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.17(brs,1H),8.29(s,1H),7.43-7.73(m,5H),7.29-7.42(m,4H),6.66(s,1H),6.29(d,J=8.6Hz,1H),4.98(t,J=7.3Hz,1H),4.34-4.49(m,1H),3.05-3.18(m,1H),1.82-2.15(m,3H),1.74(brs,1H)。
實施例15：(S)-2-胺基-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：(S)-3-(1-((5-乙醯基-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮((S)-3-(1-((5-acetyl-6-((4-methoxybenzyl)amino)-2-(methylthio)pyrimidine-4-yl)amino)ethyl)-8-chloro-2-phenylisoquinoline-1(2H)-one)的製備
根據如實施例5的步驟1中所述的相同方式，1.5g的(S)-3-(1-((5-乙醯基-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮是藉由利用920mg(2.723mmol)的1-(4-氯-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙烷-1-酮(1-(4-chloro-6-((4-methoxybenzyl)amino)-2-(methylthio)pyrimidine-5-yl)ethane-1-one)以及895mg(2.996mmol)的(S)-3-(1-胺乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮而製備，為淺黃色固體(2.199mmol，產率：92%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.71(d,J=6.7Hz,1H),7.56-7.63(m,1H),7.38-7.55(m,6H),7.27-7.38(m,2H),7.20-7.26(m,2H),6.87(d,J=8.9Hz,2H),6.53(brs,1H),6.47(s,1H),4.91(t,J=7.7Hz,1H),4.67(d,J=4.5Hz,2H),3.80(s,3H),3.51(s,3H),3.37(s,3H),1.35(d,J=6.7Hz,3H)。
步驟2：(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 -5(8H)-酮((S)-4-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-8-(4-methoxybenzyl)-2-(methylthio)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
根據如實施例5的步驟2中所述的相同方式，90mg的(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用700mg(1.166mmol)在步驟1中所製備出的(S)-3-(1-((5-乙醯基-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮而製備，為白色固體(0.160mmol，產率：44%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.71(d,J=6.9Hz,1H),8.30(s,1H),7.47-7.57(m,3H),7.29-7.47(m,6H),7.23(d,J=8.3Hz,2H),6.87(d,J=8.3Hz,2H),6.59(s,1H),6.30(d,J=8.3Hz,1H),5.35(s,2H),4.93(t,J=6.9Hz,1H),3.78(s,3H),1.45(d,J=6.9Hz,3H)。
步驟3：(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-2-(methylthio)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，195mg的(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用249mg(0.408mmol)在步驟2中所製備出的(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮而製備，為白色固體(0.398mmol，產率：98%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.56(d,J=6.6Hz,1H),7.58-7.72(m,3H),7.47-7.57(m,2H),7.34-7.46(m,2H),7.29(d,J=3.2Hz,2H),6.77(s,1H),6.07(d,J=6.6Hz,1H),4.74(t,J=7.7Hz,1H),2.34(s,3H),1.39(d,J=6.6Hz,3H)。
步驟4：(S)-2-胺基-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
將100mg(0.204mmol)在步驟3中所製備出的(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮溶於7mL的二氯甲烷：甲醇(2：5)中，在0℃下添加70mg(0.408mmol)的3-氯過氧苯甲酸(3-chloroperoxybenzoic acid)(mCPBA)，繼而在室溫下攪拌30分鐘。將水添加至反應混合物，繼而以乙酸乙酯進行萃取。以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌萃取物。分離、乾燥(Na2SO4)以及濃縮有機層。將所獲得的化合物溶於5mL的四氫呋喃：異丙醇(1：1)中，添加2mL的28%氨水(ammonia water)，繼而在50℃下攪拌10小時。將反應混合物冷卻至室溫。將水添加至反應混合物，繼而以乙酸乙酯進行萃取。乾燥(Na2SO4)以及濃縮經萃取的有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：2%甲醇二氯甲烷/甲醇，50/1->二氯甲烷/甲醇，20/1)分離所獲得的化合物，以得出49mg的呈白色固體的標的化合物：(S)-2-胺基-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(0.107mmol，產率：52%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.48(d,J=5.9Hz,1H),7.28-7.55(m,8H),7.22(d,J=7.3Hz,1H),6.60(s,1H),6.07(d,J=7.3Hz,1H),4.99(brs,2H),4.83(t,J=7.3Hz,1H),1.40(d,J=7.3Hz,3H)。
實施例16：(S)-2-胺基-4-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：(S)-4-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3- 基)吡咯啶-1-基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-(2-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)pyrrolidine-1-yl)-2-(methylthio)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
根據如實施例15的步驟1中所述的相同方式，42mg的(S)-4-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用25mg(0.11mmol，1.1當量)的4-氯-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-chloro-2-(methylthio)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)以及33mg(0.10mmol)的(S)-8-氯-2-苯基-3-(吡咯啶-2-基)異喹啉-1(2H)-酮而製備，為白色固體(0.081mmol，產率：81%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.55(s,-NH),8.08(s,1H),7.85-7.83(m,1H),7.69-7.64(m,1H),7.69-7.33(m,7H),6.63(s,1H),5.02-4.96(m,1H),4.40-4.31(m,1H),3.18-3.12(m,1H),2.57(s,3H),2.12-1.98(m,2H),1.87-1.81(m,1H),1.64-1.55(m,1H)。
步驟2：(S)-2-胺基-4-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
根據如實施例15的步驟4中所述的相同方式，23mg的(S)-2-胺基-4-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用35mg(0.068mmol)的(S)-4-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮而製備，為白色固體(0.047mmol，產率：70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)？8.76(br s,1H),7.81-7.20(m,9H),6.73(s,1H),6.19(d,J=7.5Hz,1H),5.02-4.95(m,1H),4.75(br s,2H),4.44-4.31(m,1H),3.20-3.10(m,1H),2.57(s,3H),2.10-1.40(m,4H)。
實施例17：(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)-6-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-8-(4-methoxybenzyl)-6-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
根據如實施例5的步驟2中所述的相同方式，168mg的(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)-6-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用300mg(0.528mmol)的(S)-8-氯-3-(1-((6-((4-甲氧苯甲基)胺基)-5-丙醯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮((S)-8-chloro-3-(1-((6-((4-methoxybenzyl)amino)-5-propionylpyrimidine-4-yl)amino)ethyl)-2-phenylisoquinoline-1(2H)-one)而製備，為白色固體(0.291mmol，產率：55%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.87(d,J=7.3Hz,1H),8.28(s,1H),7.29-7.57(m,9H),7.22(d,J=8.3Hz,2H),6.86(d,J=8.3Hz,2H),6.60(s,1H),5.36(s,2H),4.93(t,J=6.3Hz,1H),3.79(s,3H),2.06(s,3H),1.46(d,J=7.3Hz,3H)。
步驟2：(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，120mg的(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用168mg(0.291mmol)在步驟1中所製備出的(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)-6-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮而製 備，為白色固體(0.262mmol，產率：90%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.69(d,J=5.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.77(s,1H),7.57-7.69(m,2H),7.30-7.56(m,7H),6.76(s,1H),4.64-4.73(m,1H),1.92(s,3H),1.40(d,J=6.0Hz,3H)。
實施例18：(S)-2-胺基-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-6-methyl-2-(methylthio)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，110mg的(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用150mg(0.240mmol)的(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)-6-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-8-(4-methoxybenzyl)-6-methyl-2-(methylthio)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)而製備，為白色固體(0.218mmol，產率：91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.97(brs,1H),10.82(d,J=7.4Hz,1H),7.28-7.60(m,9H),6.67(s,1H),5.11(t,J=7.4Hz,1H),2.38(s,3H),2.06(s,3H),1.48(d,J=7.4Hz,3H)。
步驟2：(S)-2-胺基-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
根據如實施例15的步驟4中所述的相同方式，84mg的(S)-2-胺基-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用110mg(0.218mmol)在步驟1中所製備出的(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮而製備，為白色固體(0.178mmol，產率：81%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.67(d,J=5.9Hz,1H),7.29-7.59(m,8H),7.20(s,1H),6.61(s,1H),4.78-4.93(m,3H),1.99(s,3H),1.41(d,J=7.3Hz,3H)。
實施例19：(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-5-側氧-5,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-碳化睛的製備
步驟1：(S)-4-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)-5-側氧-5,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-碳化睛((S)-4-(1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethylamino)-8-(4-methoxybenzyl)-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carbonitrile)的製備
根據如實施例1的步驟7中所述的相同方式，藉由利用4-羥基-8-(4-甲氧苯甲基)-5-側氧-5,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-碳化睛(4-hydroxy-8-(4-methoxybenzyl)-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carbonitrilc)以及(S)-3-(1-胺乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮而製備出(S)-4-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)-5-側氧-5,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-碳化睛。
MS[m/z；(M+1)+)：590。
步驟2：(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-5-側氧-5,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-碳化睛的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，藉由利用步驟1中所製備出的(S)-4-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)-5-側氧-5,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-碳化睛而製備出(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-5-側氧-5,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-碳化睛。
MS[m/z；(M+1)+)：470。
實施例20：(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：5-(1-((叔丁基二甲基矽基)氧基)乙烯基)-6-氯-N-(4-甲氧苯甲基)嘧啶-4-胺(5-(1-((tert-butyldimethylsylyl)oxy)vinyl)-6-chloro-N-(4-methoxybenzyl)pyrimidine-4-amine)的製備
將2.8g(9.598mmol)在實施例1的步驟4中所製備出的1-(4-氯-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)嘧啶-5-基)乙烷-1-酮溶於15mL無水二氯甲烷中，添加2mL(14.397mmol)的Et3N，繼而在室溫下攪拌30分鐘。添加3.09mL(13.437mmol)的TBS-OTf，繼而在室溫下攪拌12小時。接著，在減壓環境下濃縮反應混合物。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，10/1)分離殘餘物，以得出3.8g的呈白色液體的標的化合物：5-(1-((叔丁基二甲基矽基)氧基)乙烯基)-6-氯-N-(4-甲氧苯甲基)嘧啶-4-胺(9.360mmol，產率：98%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.34(s,1H),7.35(d,J=8.6Hz,2H),6.99(d,J=8.4Hz,2H),5.93(br s,1H),4.97(d,J=1.4Hz,1H),4.81(d,J=1.4Hz,1H),4.73(d,J=5.4Hz,2H),3.83(s,3H),0.91(s,9H),0.12(m,6H)。
步驟2：1-(4-氯-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)嘧啶-5-基)-2-氟乙烷-1-酮(1-(4-chloro-6-((4-methoxybenzyl)amino)pyrimidine-5-yl)-2-fluoroethane-1-one)的製備
將3.8g(9.360mmol)在步驟1中所製備出的5-(1-((叔丁基二甲基矽基)氧基)乙烯基)-6-氯-N-(4-甲氧苯甲基)嘧啶-4-胺溶於40mL的無水乙腈中，添加3.65g(10.300mmol)的1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octanebis(tetrafluoroborate))(選擇性氟試劑)，繼而在室溫下攪拌15小時。將乙酸乙酯以及水添加至反應混合物，繼而進行萃取。乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮經萃取的有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，4/1)分離殘餘物，以得出2.5g的呈白色液體的標的化合物：1-(4-氯-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)嘧啶-5-基)-2-氟乙烷-1-酮(8.072mmol，產率：86%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.55(br s,1H),8.44(s,1H),7.28(d,J=7.9Hz,2H),6.91(d,J=8.4Hz,2H),5.60(s,1H),5.51(s,1H),4.73(d,J=5.0Hz,2H),3.83(s,3H)。
步驟3：3-(二甲胺基)-2-氟-1-(4-甲氧-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)嘧啶-5-基)丙-2-烯-1-酮(3-(dimethylamino)-2-fluoro-1-(4-methoxy-6-((4-methoxybenzyl)amino)pyrimidine-5-yl)prop-2-en-1-one)的製備
將2.5g(8.072mmol)在步驟2中所製備出的1-(4-氯-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)嘧啶-5-基)-2-氟乙烷-1-酮溶於50mL的無水甲苯中，添加10.76mL(80.720mmol)的N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(DMF-DMA)，繼而在90℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫。將 乙酸乙酯以及水添加至反應混合物，繼而進行萃取。乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮經萃取的有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，3/1->已烷/乙酸乙酯，1/1)分離殘餘物，以得出2.1g的呈黃色液體的標的化合物：3-(二甲胺基)-2-氟-1-(4-甲氧-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)嘧啶-5-基)丙-2-烯-1-酮(5.827mmol，產率：72%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.19(s,1H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),4.64(d,J=5.5Hz,2H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),3.12(s,6H)。
步驟4：6-氟-4-羥基-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(6-fluoro-4-hydroxy-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
將2.1g(5.827mmol)在步驟3中所製備出的(Z)-3-(二甲胺基)-2-氟-1-(4-甲氧-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)嘧啶-5-基)丙-2-烯-1-酮溶於120mL的醋酸：水(5：1)中，其在90至150℃下攪拌2天。將反應混合物冷卻至室溫以及在減壓環境下進行過濾。添加異丙醇以及醚，繼而進行過濾，以得出1.5g的呈淺黃色固體的標的化合物：6-氟-4-羥基-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4.978mmol，產率：85%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.39(d,J=7.7Hz,1H),8.27(s,1H),7.28(d,J=8.5Hz,2H),6.90(d,J=8.8Hz,2H),5.34(s,2H),3.73(s,3H)。
步驟5：4-氯-6-氟-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-chloro-6-fluoro-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
將50mg(0.166mmol)在步驟4中所製備出的6-氟-4-羥基-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮溶於2mL的無水甲苯中，添加131mg(0.498mmol)的三苯膦(PPh3)以及50μL(0.498mmol)的三氯乙腈(trichloroacetonitrile)(CCl3CN)，繼而在120℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫。添加乙酸乙酯以及水，繼而進行萃取。乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮經萃取的有機層。藉由管柱層析法(SiO2， 洗滌液：已烷/乙酸乙酯，5/1->已烷/乙酸乙酯，3/1)分離殘餘物，以得出4mg的呈淺黃色固體的標的化合物：4-氯-6-氟-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(0.013mmol，產率：8%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.87(s,1H),7.71(d,J=7.1Hz,1H),7.24(d,J=8.8Hz,2H),6.90(d,J=8.8Hz,2H),5.47(s,2H),3.81(s,3H)。
步驟6：(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-氟-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-6-fluoro-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
將4mg(0.013mmol)在步驟5中所製備出的4-氯-6-氟-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮以及4mg(0.014mmol)的(S)-3-(1-胺乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮溶於1mL的無水二甲基亞碸(DMSO)中，添加6.6μL(0.039mmol)的二異丙基乙胺(DIPEA)，繼而在70℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫。添加乙酸乙酯以及水，繼而進行萃取。乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮經萃取的有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，4/1->已烷/乙酸乙酯，1/1)分離殘餘物，以得出6mg的呈淺黃色固體的標的化合物：(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-氟-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(0.010mmol，產率：82%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.53(d,J=6.6Hz,1H),8.31(s,1H),7.61(d,J=6.9Hz,1H),7.47-7.57(m,2H),7.30-7.47(m,6H),7.22(d,J=8.2Hz,2H),7.88(d,J=8.2Hz,2H),6.58(s,1H),5.38(s,2H),4.95(q,J=4.2Hz,5.2Hz,1H),3.79(s,3H),1.46(d,J=6.9Hz,3H)。
步驟7：(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，3mg的(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用6mg(0.010mmol)在步驟6中所製備出的(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-氟-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮而製備，為淺黃色固體(0.006mmol，產率：63%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.19(s,1H),8.07(d,J=6.5Hz,1H),7.62(t,J=4.7Hz,2H),7.53-7.60(m,2H),7.39-7.45(m,3H),7.34(t,J=7.9Hz,1H),6.90(s,1H),4.99-5.05(m,1H),1.56(d,J=6.6Hz,3H)。
實施例21：(S)-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：(S)-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-6-氟-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-6-fluoro-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
將50mg(0.166mmol)的6-氟-4-羥基-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(6-fluoro-4-hydroxy-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)溶於2mL的無水二甲基甲醯胺中，添加95mg(0.216mmol)的(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲胺基)六氟磷酸鏻(BOP)以及81mg(0.249mmol)的碳酸銫(cesiumcarbonate)(Cs2CO3)，繼而在室溫下攪拌30分鐘。添加55mg(0.183mmol)的(S)-2-(1-胺乙 基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，繼而在60至80℃下攪拌2小時。將乙酸乙酯以及水添加至反應混合物，繼而進行萃取。乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮經萃取的有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，5/1->已烷/乙酸乙酯，1/1)分離殘餘物，以得出10mg的呈淺黃色固體的標的化合物：(S)-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-6-氟-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(0.017mmol，產率：10%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.87(d,J=7.0Hz,1H),8.29(s,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.44-7.62(m,7H),7.33(d,J=7.3Hz,1H),7.21(d,J=8.6Hz,2H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),5.32(s,2H),5.11(q,J=5.4Hz,6.8Hz,1H),3.79(s,3H),1.50(d,J=7.1Hz,3H)。
步驟2：(S)-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，6mg的(S)-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用10mg(0.017mmol)在步驟1中所製備出的(S)-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-6-氟-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮製備，為淺黃色固體(0.013mmol，產率：76%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.84(d,J=8.1Hz,1H),8.22(s,1H),7.72(d,J=7.9Hz,1H),7.52-7.64(m,6H),7.42-7.49(m,2H),7.35(d,J=7.3Hz,1H),5.12(q,J=5.5Hz,6.7Hz,1H),1.51(d,J=6.7Hz,3H)。
實施例22：(S)-6-氯-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
將10mg(0.022mmol)在實施例1中所製備出的(S)-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮溶於1mL的醋酸中，添加3.3mg(0.025mmol)的N-氯琥珀醯亞胺(NCS)，繼而在50至60℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫並且在減壓環境下進行過濾。添加飽和碳酸氫鈉水性溶液，繼而進行中和。添加二氯甲烷以及水，繼而進行萃取。乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮經萃取的有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：二氯甲烷/甲醇，50/1->二氯甲烷/甲醇，20/1)分離殘餘物，以得出3mg的呈淺黃色固體的標的化合物：(S)-6-氯-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(0.006mmol，產率：28%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.62(d,J=8.1Hz,1H),8.07(s,1H),7.74(d,J=7.3Hz,1H),7.46-7.67(m,6H),7.29-7.40(m,2H),5.08-5.18(m,1H),1.45(d,J=5.7Hz,3H)。
實施例23：(S)-6-氯-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
將10mg(0.023mmol)在實施例5中所製備出的(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d] 嘧啶-5(8H)-酮溶於2mL的甲醇：水(1：1)中，在0℃下添加34μL(0.068mmol)的2N氫氧化鈉以及34μL的12%次氯酸鈉(sodiumhypochloride)，繼而在室溫下攪拌1小時。在減壓環境下過濾反應混合物，繼而以1N HCl進行中和。添加二氯甲烷以及水，繼而進行萃取。乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮經萃取的有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：二氯甲烷/甲醇，50/1->二氯甲烷/甲醇，20/1)分離殘餘物，以得出2mg的呈淺黃色固體的標的化合物：(S)-6-氯-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(0.004mmol，產率：19%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.53(d,J=5.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.84(s,1H),7.49-7.57(m,2H),7.40-7.47(m,4H),7.30-7.39(m,2H),6.58(s,1H),4.95(t,J=6.7Hz,1H),1.47(d,J=6.6Hz,3H)。
實施例24：(S)-6-氯-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
將50mg(0.113mmol)在實施例5中所製備出的(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮溶於2mL的醋酸中，添加17mg(0.124mmol)的N-氯琥珀醯亞胺，繼而在50℃下攪拌15小時。在減壓環境下過濾反應混合物。添加飽和碳酸氫鈉水性溶液，繼而進行中和。添加二氯甲烷以及水，繼而進行萃取。乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮經萃取的有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：二氯甲烷/甲醇，50/1->二氯甲烷/甲醇，20/1)分離殘餘物，以得出17mg的呈淺黃色固體的標的化合物：(S)-6-氯-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d] 嘧啶-5(8H)-酮(0.036mmol，產率：29%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.92(d,J=4.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.91-7.98(m,1H),7.70-7.79(m,2H),7.48-7.64(m,5H),7.20(d,J=6.2Hz,1H),5.04(t,J=7.12Hz,1H),1.68(d,J=7.1Hz,3H)。
實施例25：(S)-2-胺基-4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：4,6-二氯-2-甲基巰基嘧啶-5-甲醛(4,6-dichloro-2-methylmercaptopyrimidine-5-carbaldehyde)的製備
根據如實施例1的步驟1中所述的相同方式，8.36g的4,6-二氯-2-甲基巰基嘧啶-5-甲醛是藉由利用7.91g(50.0mmol)的4,6-二羥-2-甲基巰基嘧啶(4,6-dihydroxy-2-methylmercaptopyrimidine)而製備，為白色固體(37.5mmol，產率：75%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.38(s,1H),2.64(s,3H)。
步驟2：1-(4,6-二氯-2-甲基巰基嘧啶-5-基)乙烷-1-醇(1-(4,6-dichloro-2-methylmercaptopyrimidine-5-yl)ethane-1-ol)的製備
根據如實施例1的步驟2中所述的相同方式，2.27g的1-(4,6-二氯-2-甲基巰基嘧啶-5-基)乙烷-1-醇是藉由利用2.23g(10.0mmol) 在步驟1中所製備出的4,6-二氯-2-甲基巰基嘧啶-5-甲醛而製備，為白色固體(9.5mmol，產率：95%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.40-5.47(m,1H),2.57(s,3H),2.52(d,J=9.2Hz,1H),1.64(d,J=6.8Hz,3H)。
步驟3：1-(4,6-二氯-2-甲基巰基嘧啶-5-基)乙烷-1-酮(1-(4,6-dichloro-2-methylmercaptopyrimidine-5-yl)ethane-1-one)的製備
根據如實施例1的步驟3中所述的相同方式，1.09g的1-(4,6-二氯-2-甲基巰基嘧啶-5-基)乙烷-1-酮是藉由利用1.20g(5.0mmol)在步驟2中所製備出的1-(4,6-二氯-2-甲基巰基嘧啶-5-基)乙烷-1-醇而製備，為白色固體(4.6mmol，產率：92%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.62(s,3H),2.61(s,3H)。
步驟4：1-(4-氯-2-甲基巰基嘧啶-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)嘧啶-5-基)乙烷-1-酮(1-(4-chloro-2-methylmercapto-6-((4-methoxybenzyl)amino)pyrimidine-5-yl)ethane-1-one)的製備
根據如實施例1的步驟4中所述的相同方式，1.014g的1-(4-氯-2-甲基巰基嘧啶-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)嘧啶-5-基)乙烷-1-酮是藉由利用712mg(3.0mmol)在步驟3中所製備出的1-(4,6-二氯-2-甲基巰基嘧啶-5-基)乙烷-1-酮而製備，為無色的油(3.0mmol，產率：100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.53(br s,1H,NH),7.25(d,J=8.7Hz,2H),6.87(d,J=8.7Hz,2H),4.66(d,J=5.6Hz,2H),3.80(s,3H),2.71(s,3H),2.50(s,3H)。
步驟5：(S)-1-(4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)-2-(甲基巰基嘧啶)嘧啶-5-基)乙烷-1-酮((S)-1-(4-((1-(6-fluoro-3-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethyl)amino)-6-((4-methoxybenzyl)amino)-2-(methylmercapto)pyrimidine-5-yl)ethane-1-one)的製備
根據如實施例5的步驟1中所述的相同方式，376mg的(S)-1-(4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)-2-(甲基巰基嘧啶)嘧啶-5-基)乙烷-1-酮是藉由利用338mg (1.0mmol)在步驟4中所製備出的1-(4-氯-2-甲基巰基嘧啶-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)嘧啶-5-基)乙烷-1-酮以及267mg(1.0mmol)的(S)-1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)乙烷-1-胺((S)-1-(6-fluoro-3-(pyridine-2-yl)ethane-1-amine)而製備，為無色的油(0.66mmol，產率：66%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.71(br t,J=5.4Hz,1H,NH),7.79(d,J=4.7Hz,1H),8.16(s,1H),8.04(m,1H),7.86-7.93(m,2H),7.61-7.64(m,1H),7.30-7.60(m,3H),7.24(m,2H),6.84(m,2H),6.28(m,1H),4.64(d,J=5.4Hz,2H),3.78(s,3H),2.77(s,3H),2.37(s,3H),1.27(d,J=7.2Hz,3H)。
步驟6：(S)-4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)-2-(甲基巰基嘧啶)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(6-fluoro-3-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethyl)amino)-8-(4-methoxybenzyl)-2-(methylmercapto)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
根據如實施例5的步驟2中所述的相同方式，168mg的(S)-4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)-2-(甲基巰基嘧啶)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用285mg(0.5mmol)在步驟5中所製備出的(S)-1-(4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)-2-(甲基巰基嘧啶)嘧啶-5-基)乙烷-1-酮而製備，為白色固體(0.29mmol，產率：58%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.42(br d,J=7.6Hz,1H,NH),8.77(br d,J=4.8Hz,1H),8.27(m,1H),8.11(s,1H),7.82(m,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.20-7.60(m,4H),7.18(d,J=8.6Hz,2H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),6.21(d,J=7.9Hz,1H),6.14(m,1H),5.26(s,2H),3.78(s,3H),2.36(s,3H),1.56(d,J=6.6Hz,3H)。
步驟7與8：(S)-2-胺基-4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-2-amino-4-((1-(6-fluoro-3-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethyl)amino)-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的 製備
將145mg(0.25mmol)在步驟6中所製備出的(S)-4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)-2-(甲基巰基嘧啶)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮溶於5mL的二氯甲烷中，添加3-氯過氧苯甲酸(mCPBA)(2當量)，繼而在室溫下攪拌30分鐘。將水添加至反應混合物，繼而以乙酸乙酯進行萃取。以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌經萃取的有機層，接著進行分離、乾燥(Na2SO4)以及濃縮。將所獲得的化合物溶於5mL的四氫呋喃：異丙醇(1：1)中，添加2mL的28%氨水，繼而在50℃下攪拌10小時。將反應混合物冷卻至室溫。添加水，繼而以乙酸乙酯進行萃取。分離、乾燥(Na2SO4)以及濃縮經萃取的有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，2/1->乙酸乙酯)分離所獲得的化合物，以得出78mg的呈白色固體的標的化合物：(S)-2-胺基-4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(0.14mmol，產率：57%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.20(br d,J=7.2Hz,1H,NH),8.79(m,1H),8.25(m,1H),8.08(s,1H),7.80(m,1H),7.30-7.55(m,4H),7.10-7.26(m,3H),6.83(m,2H),6.08(d,J=7.9Hz,1H),5.85(m,1H),5.16(s,2H),4.84(s,2H),3.77(s,3H),1.62(d,J=6.6Hz,3H)。
步驟9：(S)-2-胺基-4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，54mg的(S)-2-胺基-4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用70mg(0.128mmol)在步驟8中所製備出的(S)-2-胺基-4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮而製備，為白色固體(0.126mmol，產率：99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.39(s,1H),8.77(d,J=4.5Hz,1H),8.22(dd,J=9.0,5.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.86(td,J =1.5,7.6Hz,1H),7.54-7.36(m,4H),7.19(d,J=7.6Hz,1H),6.08(d,J=7.6Hz,1H),5.93-5.84(m,1H),5.59(br s,2H),1.55(d,J=6.5Hz,3H)。
實施例26：4-((1-(6-氟-3,4-二(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：4-((1-(6-氟-3,4-二(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-((1-(6-fluoro-3,4-di(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethyl)amino)-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
根據如實施例1的步驟7中所述的相同方式，99mg的4-((1-(6-氟-3,4-二(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用100mg(0.29mmol)在製備例22中所製備出的1-(6-氟-3,4-二(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙烷-1-胺而製備，為米黃色固體(0.16mmol，產率：56%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.69(s,2H),8.39-8.34(m,2H),7.65-7.42(m,4H),7.24-7.19(m,3H),7.13-7.05(m,2H),6.91-6.84(m,2H),6.32(s,1H),5.61(s,1H),5.34(s,2H),3.77(s,3H),3.57-3.50(m,1H),3.46(s,1H),1.59(d,J=2.1Hz,3H)。
步驟2：4-((1-(6-氟-3,4-二(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，54mg的4-((1-(6-氟-3,4-二(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用90mg(0.15mmol)在步驟1中所製備出的4-((1-(6-氟-3,4-二(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲 基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮而製備，為米黃色固體(0.11mmol，產率：75%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.48(br s,1H),10.69(s,1H),8.67(t,J=5.7Hz,2H),8.67(t,J=5.7Hz,2H),8.37(dd,J=9.2,5.6Hz,1H),8.17(s,2H),7.54-7.44(m,3H),7.34(d,J=7.7Hz,1H),7.21-7.13(m,3H),7.08-7.02(m,2H),6.29(d,J=7.6Hz,1H),5.70(br s,1H),1.54(d,J=2.3Hz,3H)。
實施例27：(S)-4-((1-(6-氟-3-苯基-4-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：(S)-4-((1-(6-氟-3-苯基-4-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(6-fluoro-3-phenyl-4-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethyl)amino)-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
根據如實施例1的步驟7中所述的相同方式，(S)-4-((1-(6-氟-3-苯基-4-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用120mg(0.35mmol)在製備例23中所製備出的(S)-1-(6-氟-3-苯基-4-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙烷-1-胺而製備，為淺米黃色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.64(br d,J=4.9Hz,1H),8.29-8.35(m,2H),7.42-7.55(m,3H),7.13-7.34(m,7H),6.91-7.09(m,3H),6.82-6.89(m,2H),6.30-6.32(m,1H),5.65-5.69(m,1H),5.30(s,2H),3.78(s,3H),1.47(d,J=6.3Hz,3H)。
步驟2：(S)-4-((1-(6-氟-3-苯基-4-(吡啶-2-基)喹啉-2- 基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，(S)-4-((1-(6-氟-3-苯基-4-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用95mg(0.16mmol)在步驟1中所製備出的(S)-4-((1-(6-氟-3-苯基-4-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮而製備，為淺米黃色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.58(br s,1H),11.32(br s,1H),8.65(br d,J=4.2Hz,1H),8.32-8.38(m,1H),8.23(s,1H),7.43-7.54(m,3H),7.13-7.36(m,6H),6.94-7.10(m,3H),6.36(d,J=7.6Hz,1H),5.65-6.75(m,1H),1.45(d,J=6.3Hz,3H)。
實施例28：(S)-4-((1-(6-氟-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：(S)-4-((1-(6-氟-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
根據如實施例1的步驟7中所述的相同方式，藉由利用在製備例24中所製備出的化合物而製備出標的化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.91(s,1H),8.75-8.62(m,1H),8.37-8.26(m,1H),7.89-7.71(m,2H),7.89-7.71(m,2H),7.57-7.40(m,3H),7.21(d,J=7.2Hz,2H),6.31(d,J=7.7Hz,2H),5.41-5.26(m,2H),5.13-4.99(m,1H),3.78(s,3H),1.53(dd,J=11.3,6.7Hz,3H)。
步驟2：(S)-4-((1-(6-氟-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二 氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，藉由利用在步驟1中所製備出的化合物而製備出標的化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.89(d,J=6.7Hz,1H),8.77(s,1H),8.68(d,J=7.4Hz,1H),8.17(d,J=3.2Hz,1H),7.90-7.73(m,3H),7.59-7.47(m,3H),6.35(t,J=4.9Hz,2H),5.13-5.03(m,1H),1.55(t,J=8.0Hz,3H)。
實施例29：(S)-4-((1-(6-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：(S)-4-((1-(6-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
根據如實施例1的步驟7中所述的相同方式，藉由利用在製備例25中所製備出的化合物而製備出標的化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.01(d,J=6.8Hz,1H),8.27(s,1H),7.90-7.88(m,2H),7.90-7.88(m,2H),7.58-7.44(m,6H),7.33(d,J=6.8Hz,1H),7.20(d,J=7.8Hz,1H),6.85(d,J=8.0Hz,2H),6.32(d,J=7.8Hz,1H),5.34(s,1H),5.18-5.09(m,1H),3.78(s,3H),1.50(d,J=6.5Hz,3H)。
步驟2：(S)-4-((1-(6-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，藉由利用在步驟1中所製備出的化合物而製備出標的化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.05(d,J=6.9Hz,1H),8.17(s,1H),7.90(d,J=8.3Hz,1H),7.85-7.80(m,1H),7.60-7.41(m,6H),6.36(d,J=7.6Hz,1H),5.20-5.11(m,1H),1.51(d,J=6.4Hz,3H)。
實施例30：(S)-4-((1-(6-氟-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：(S)-4-((1-(6-氟-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
根據如實施例1的步驟7中所述的相同方式，藉由利用在製備例26中所製備出的化合物而製備出標的化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.97-10.91(m,1H),8.28(s,1H),7.90-7.72(m,3H),7.59-7.50(m,4H),7.24-7.20(m,3H),6.86(d,J=7.8Hz 2H),6.32(d,J=7.8Hz,1H),5.35(s,2H),5.17-5.10(m,1H),3.78(s,3H),1.53(d,J=6.5Hz,3H)。
步驟2：(S)-4-((1-(6-氟-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，藉由利用在步驟1中所製備出的化合物而製備出標的化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.84-10.78(m,1H),8.20(d,J=5.4Hz,1H),7.91-7.77(m,2H),7.59-7.46(m,3H),7.22-7.08(m,2H),6.34(d,J=7.4Hz,1H),5.18-5.09(m,1H),1.53(d,J=6.5Hz,3H)。
實施例31：(S)-4-((1-(5-氯-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4- 二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：(S)-4-((1-(5-氯-3-(2-氯苯甲基)-4側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(5-chloro-3-(2-chlorobenzyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
根據如實施例1的步驟7中所述的相同方式，藉由利用在製備例27中所製備出的化合物而製備出標的化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.84(d,J=7.8Hz,1H),8.32(s,1H),7.71-7.58(m,2H),7.47(t,J=8.3Hz,2H),7.26-7.18(m,3H),7.01(s,2H),6.87(d,J=7.7Hz,2H),6.79(d,J=5.2Hz,1H),6.23(d,J=7.8Hz,1H),5.79-5.73(m,1H),5.63-5.54(m,1H),5.46-5.36(m,3H),3.80(s,3H),1.56(d,J=6.2Hz,3H)。
步驟2：((S)-4-((1-(5-氯-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，藉由利用在步驟1中所製備出的化合物而製備出標的化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.84(d,J=7.9Hz,1H),8.22(s,1H),7.72(dd,J=7.9,0.8Hz,1H),7.62(t,J=7.8Hz,2H),7.51-7.46(m,2H),7.33-7.30(m,1H),7.13-7.04(m,2H),6.83-6.80(m,1H),6.29(d,J=7.7Hz,1H),5.78(d,J=17.1Hz,1H),5.61-5.52(m,1H),5.49-5.41(m,1H),1.57(d,J=6.6Hz,1H).(m,1H),5.46-5.36(m,3H),3.80(s,3H),1.56(d,J=6.2Hz,3H)。
實施例32：(S)-4-((1-(6-氟-4-側氧-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：(S)-4-((1-(6-氟-4-側氧-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基))乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮((S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(pyridine-2-ylmethyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
根據如實施例1的步驟7中所述的相同方式，藉由利用在製備例28中所製備出的化合物而製備出標的化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.02(d,J=7.7Hz,1H),8.41(d,J=4.4Hz,1H),8.40(s,1H),7.89(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),7.78(dd,J=9.0,4.9Hz,1H),7.81-7.39(m,2H),7.21(d,J=8.6Hz,2H),7.09(dd,J=7.0,5.3Hz,1H),6.86(d,J=8.6Hz,2H),6.29(d,J=7.9Hz,1H),5.89-5.80(m,2H),5.59(d,J=16.2Hz,1H),5.33(dd,J=14.6,16.1Hz,2H),3.78(s,3H),1.59(d,J=6.5Hz,3H)。
步驟2：(S)-4-((1-(6-氟-4-側氧-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，藉由利用在步驟1中所製備出的化合物而製備出標的化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.19(d,J=7.6Hz,1H),8.46(d,J=4.3Hz,1H),8.23(s,1H),7.90(dd,J=8.5,3.0Hz,1H),7.81(dd,J=9.0,4.9Hz,1H),7.63(td,J=1.7,7.7Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),7.31(d,J=7.9Hz,1H),7.15(dd,J=7.0,5.0Hz,1H),6.34(d,J=7.7Hz, 1H),5.95-5.81(m 2H),5.54(d,J=16.1Hz,1H),1.61(d,J=6.5Hz,3H)。
實施例33：4-((1-(5-氯-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
步驟1：4-((1-(5-氯-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(4-((1-(5-chloro-3-(pyridine-2-yl)quinoline-2-yl)ethyl)amino)-8-(4-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one)的製備
根據如實施例1的步驟7中所述的相同方式，4-((1-(5-氯-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用在製備例29中所製備出的1-(5-氯-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙烷-1-胺而製備，為淺黃色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.6(d,J=7.4Hz,1H),8.81(d,J=4.8Hz,1H),8.51(s,1H),8.32(s,1H),8.81(d,J=4.8Hz,1H),8.23(d,J=8.0Hz,1H),7.87-7.82(m,1H),7.67-7.60(m,3H),7.44(d,J=7.9Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.19(d,J=8.6Hz,2H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),6.31(d,J=7.9Hz,1H),6.16-6.07(m,1H),5.33(s,2H),3.78(s,3H),1.56(d,J=6.6Hz,2H)。
步驟2：4-((1-(5-氯-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，4-((1-(5-氯-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮是藉由利用在步驟1中所製備出的4-((1-(5-氯-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮而製備，為白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.54(d,J=7.1Hz,1H), 10.86(s,1H),8.83(d,J=4.7Hz,1H),8.54(s,1H),8.26(s,1H),8.24(s,1H),7.87(t,J=7.7Hz,1H),7.69-7.61(m,3H),7.44-7.37(m,2H),6.32(d,J=6.8Hz,1H),6.20-6.12(m,1H),1.57(d,J=6.3Hz,3H)。
下面實施例34至64是藉由如反應公式2所示的方法來進行。
實施例34：(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1與2：4,6-二氯-N-甲嘧啶-5-羧醯胺(4,6-dichloro-N-methylpyrimidine-5-carboxamide)的製備
將1.00g(5.65mmol)的4,6-二氯嘧啶-5-羧醛 (4,6-dichloropyrimidine-5-carboxaldehyde)溶於15mL的CCl4中，添加0.78mL(9.61mmol)的磺醯氯(sulfuryl chloride)以及46mg(0.28mmol)的2-2-偶氮雙(2-甲丙腈)(2-2-azobis(2-methyl propionitrile))，繼而在80℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫以及在減壓環境下進行過濾。添加5mL的無水甲苯，繼而在減壓下進行過濾。將所形成的產物溶於15mL的無水四氫呋喃中，在-20℃下添加4.73mL的2.0M甲胺/四氫呋喃溶液，繼而在-20℃下攪拌2小時。對反應混合物添加以1N HCl以及在減壓下進行過濾。添加乙酸乙酯以及水，繼而進行萃取。分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮經萃取的有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：二氯甲烷/甲醇，20/1)分離殘餘物，以得出0.8g的呈淺黃色固體的標的化合物：4,6-二氯-N-甲嘧啶-5-羧醯胺(3.88mmol，產率：69%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.81(s,1H),5.87(brs,1H),3.08(d,J=2.6Hz,3H)。
步驟3：4-氯-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)-N-甲嘧啶-5-羧醯胺(4-chloro-6-((4-methoxybenzyl)amino)-N-methylpyrimidine-5-carboxamide)的製備
將3.0g(14.5mmol)在步驟1與步驟2中所製備出的4,6-二氯-N-甲嘧啶-5-羧醯胺溶於80mL的無水四氫呋喃中，添加1.8mL(15.2mmol，1.05eq)的對-甲氧苄胺以及2.8mL(16.0mmol，1.1eq)的二異丙基乙胺(DIPEA)，繼而攪拌6小時。在減壓環境下蒸餾反應混合物。添加水，繼而以乙酸乙酯進行萃取。分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮經萃取的有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，4/1)分離殘餘物，以得出3.73g的呈透明的油的標的化合物：4-氯-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)-N-甲嘧啶-5-羧醯胺(12.1mmol，產率：84%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.31(s,1H),8.24(s,1H),7.25(d,J=8.9Hz,2H),6.86(d,J=8.5Hz,2H),6.70(s,1H),4.62(d,J=5.4Hz,2H),3.79(s,3H),2.97(d,J=4.7Hz,2H)。
步驟4：5-氯-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-chloro-1-(4-methoxybenzyl) -3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
將3.7g(12mmol)在步驟3中所製備出的4-氯-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)-N-甲基-嘧啶-5-羧醯胺(4-chloro-6-((4-methoxybenzyl)amino)-N-methyl-pyrimidine-5-carboxamide)、3.6g(120mmol，>10eq)的聚甲醛(paraformaldehyde)以及228mg(1.2mmol，0.1eq)的對甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)溶於100mL的甲苯中，其在130℃下在迪安-斯塔克分離器(dean-stark trap)中攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫以及在減壓下進行蒸餾。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，3/1)分離所形成的產物，以得出3.0g的呈白色固體的標的化合物(9.4mmol，產率：78%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.43(s,1H),7.22(d,J=8.9Hz,2H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),4.86(s,2H),4.55(s,2H),3.81(s,3H),2.98(s,3H)。
步驟5：(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
將50mg(0.16mmol)在步驟4中所製備出的5-氯-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮溶於2mL的無水二甲基亞碸(DMSO)中，添加57mg(0.19mmol，1.2當量)的(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮以及0.06mL(0.35mmol，2.2當量)的二異丙基乙胺(DIPEA)，繼而在70℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫。添加水，繼而以乙酸乙酯進行萃取。分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮經萃取的有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，2/1)分離殘餘物，以得出88mg的呈白色固體的標的化合物：(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(0.15mmol， 產率：94%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.49(d,J=7.0Hz,-NH),8.03(s,1H),7.70-7.68(m,1H),7.61-7.44(m,7H),7.31-7.28(m,1H),7.21(d,J=8.6Hz,2H),6.86(d,J=8.6Hz,2H),5.06-5.02(m,1H),4.74(s,2H),4.45(s,2H),3.79(s,3H),2.89(s,3H),1.44(d,J=6.6Hz,3H)。
步驟6：(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，57mg的(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用70mg(0.13mmol)在步驟5中所製備出的(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮而製備，為白色固體(0.12mmol，產率：99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.43(d,J=7.9Hz,-1H),7.88(s,1H),7.69-7.67(m,1H),7.61-7.43(m,6H),7.32-7.29(m,1H),6.97(s,-NH),5.02-4.97(m,1H),4.69(s,2H),2.97(s,3H),1.43(d,J=5.9Hz,3H)。
實施例35：(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl) -3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了已使用(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出83mg的(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.14mmol，產率：94%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.39-9.35(m,1H),8.76-8.71(m,1H),8.03(d,J=8.1Hz,2H),7.70-7.46(m,3H),7.20(d,J=8.6Hz,2H),6.86(d,J=8.6Hz,2H),5.02-4.89(m,1H),4.8-4.65(m,2H),4.46(s,2H),3.79(s,3H),2.90(s,3H),1.50-1.44(m,3H)。
步驟2：(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了已使用(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例34的步驟6中所述的相同方式，製備出56mg的(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.12mmol，產率：99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.30-9.25(m,1H),8.74-8.71(m,1H),8.57(s,1H),7.91(d,J=8.9Hz,2H),7.91(d,J=7.2Hz,1H),7.70-7.59(m,2H),7.53-7.44(m,2H),5.88(s,1H),5.73(s,1H),5.00-4.86(m,1H),4.72(s,2H),2.99(s,3H),1.50-1.43(m,3H)。
實施例36：(S)-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-(3-氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出87mg的(S)-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.14mmol，產率：91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.45-9.36(m,1H),7.62-7.50(m,4H),7.42-7.39(m,1H),7.27-7.14(m,4H),7.07-6.99(m,1H),6.84(d,J=8.0Hz,2H),4.84-4.69(m,3H),4.73(s,2H),3.89-3.80(m,1H),3.79(s,3H),3.57-3.48(m,1H),2.90(s,3H),2.33-2.24(m,1H),2.13-2.06(m,2H),1.50-1.44(m,3H)。
步驟2：(S)-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例34的步驟6中所述的相同方式，製備出61mg的(S)-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.12mmol，產率：99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.40-9.31(m,1H),7.89(d,J=4.65Hz,1H),7.69-7.44(m,4H),7.25-7.04(m,2H),6.89-6.80(m,1H),5.04-4.95(m,1H),4.71(s,2H),2.98(m,2H),1.46(m,J=5.98,3H)。
實施例37：(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(m-tolyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-m-甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-aminoethyl)-5-chloro-3-m-tolylquinazoline-4(3H)-one)之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出85mg的(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.14mmol，產率：89%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.52-9.43(m,1H),8.03(s,1H),7.70-7.67(m,2H),7.60-54(m,1H),7.44-7.40(m,2H),7.29-7.18(m,3H),7.10(s,1H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),5.10-04(m,1H),4.73(s,2H),4.44(s,2H),3.78(s,3H),2.89(s,3H),2.35(s,3H),1.47-1.43(m,3H)。
步驟2：(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二 氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例34的步驟6中所述的相同方式，製備出57mg的(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.12mmol，產率：99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.44-9.36(m,1H),7.90(d,J=4.9Hz,1H),7.69(d,J=6.8Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),7.46-7.37(m,2H),7.31-7.28(m,1H),7.23(s,1H),7.07(s,1H),6.11(m,1H),5.08-5.02(m,1H),4.70(s,2H),2.99(s,3H),2.35(s,3H),1.45-1.43(m,3H)。
實施例38：(S)-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，30mg的(S)-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-(4- 甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用20mg(0.063mmol)在實施例34的步驟4中所製備出的5-氯-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮以及19mg(0.063mmol)的(S)-3-(1-胺乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮而製備，為淺黃色固體(0.052mmol，產率：82%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.16(d,J=7.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.43-7.54(m,8H),7.32(d,J=8.6Hz,2H),7.22(d,J=8.4Hz,2H)6.56(s,1H),4.87(t,J=7.1Hz,1H),4.75(s,2H),4.47(s,2H),3.80(s,3H),2.91(s,3H),1.38(d,J=6.8Hz,3H)。
步驟2：(S)-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，22mg的(S)-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用30mg(0.052mmol)在步驟1中所製備出的(S)-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮而製備，為黃色固體(0.048mmol，產率：92%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.07(d,J=6.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.36-7.51(m,7H),7.29-7.32(m,1H),6.55(s,1H),6.11(brs,1H),4.85(t,J=7.9Hz,1H),4.73(s,2H),2.99(s,3H),1.38(d,J=7.2Hz,3H)。
實施例39：3-甲基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-5-((1-(2-phenylquinoline-3-yl)ethyl)amino)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，10mg的1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用8mg(0.025mmol)在實施例34的步驟4中所製備出的5-氯-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮以及7.5mg(0.030mmol)的1-(2-苯喹啉-3-基)乙烷-1-胺而製備，為黃色固體(0.019mmol，產率：75%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.39(d,J=7.2Hz,1H),8.25(s,1H),8.15(d,J=9.3Hz,1H),8.01(s,1H),7.83(d,J=8.6Hz,1H),7.76(d,J=7.2Hz,2H),7.68-7.70(m,1H),7.47-7.54(m,5H),7.22(d,J=8.6Hz,1H),6.85(d,J=8.6Hz,2H)6.64(t,J=7.2Hz,1H),4.75(d,J=6.5Hz,2H),4.47(s,2H),3.79(s,3H),2.93(s,3H),1.47(m,3H)。
步驟2：3-甲基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，6mg的3-甲基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用10mg(0.019mmol)在步驟1中所製備出的1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮而製備，為黃色固體(0.015mmol，產率：78%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.52(d,J=6.1Hz,1H),8.21(s,1H),8.14(d,J=8.8Hz,1H),7.92(brs,1H),7.83(d,J=7.5Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,3H),7.48-7.59(m,5H),5.65(t,J=6.8Hz,1H),4.78(brs,2H)2.99(s,3H),1.44(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例39-1：(S)-3-甲基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(2-phenylquinoline-3-yl)ethyl)amino)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-1-(2-苯喹啉-3-基)乙烷胺之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出84mg的(S)-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.15mmol，產率：99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.39(d,J=7.8Hz,1H),8.23(s,1H),8.44(d,J=8.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.82(d,J=7.8Hz,1H),7.75(d,J=7.8Hz,2H),7.69-7.64(m,1H),7.53-7.43(m,4H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),6.85(d,J=9.0Hz,2H),5.67-5.62(m,1H),4.74(d,J=8.4Hz,2H),4.47(s,2H),3.79(s,3H),2.92(s,3H),1.40(d,J=6.5Hz,3H)。
步驟2：(S)-3-甲基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例34的步驟6中所述的相同方式，製備出52mg的(S)-3-甲基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.12mmol，產率：99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.31(d,J=6.9Hz,-1H),8.22(s,1H),8.13(d,J=7.7Hz,-1H),7.93(s,1H),7.82(d,J=7.7Hz,-1H),7.75-7.64(m,3H),7.53-7.43(m,4H),6.71(s,-NH),5.66-5.56 (m,1H),4.69(s,2H),2.98(s,3H),1.41(d,J=7.4Hz,3H)。
實施例40：(S)-5-((1-(4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-((1-(4,8-二氯-1-側氧-2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenylquinoline-3-yl)ethyl)amino)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-3-(1-胺乙基)-4,8-二氫-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮((S)-3-(1-aminoethyl)-4,8-dihydro-2-phenylisoquinoline-1(2H)-one)之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出(S)-5-((1-(4,8-二氯-1-側氧-2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.54(br d,J=6.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.97(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.75(br d,J=7.7Hz,1H),7.46-7.61(m,6H),7.15-7.21(m,3H),6.80-6.87(m,2H),4.97-5.05(m,1H),4.72(s,2H),4.39-4.47(m,2H),3.78(s,3H),2.88(s,3H),1.60(d,J=7.2Hz,3H)。
步驟2：(S)-5-((1-(4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-5-((1-(4,8-二氯-1-側氧-2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H) -酮之外，根據如實施例34的步驟6中所述的相同方式，製備出(S)-5-((1-(4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.48(br s,1H),7.98(dd,J=8.1,0.9Hz,1H),7.96(s,1H),7.74(d,J=7.8Hz,1H),7.49-7.61(m,5H),7.18-7.21(m,1H),6.70(br s,1H),4.96-4.50(m,1H),4.67-4.72(m,2H),2.98(s,3H),1.62(d,J=7.2Hz,3H)。
實施例41：(S)-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)propyl)amino)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-2-(1-胺丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出91mg的(S)-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.15mmol，產率：98%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.43(d,J=9.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.66-7.45(m,6H),7.31-7.28(m,1H),7.21(d,J=7.4Hz,2H),7.11-7.05(m,1H),5.01-4.96(m,1H),4.74(s,2H),4.45(s, 2H),3.79(s,3H),2.91(s,3H),1.93-1.75(m,2H),0.86-0.82(m,3H)。
步驟2：(S)-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例34的步驟6中所述的相同方式，製備出55mg的(S)-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.12mmol，產率：99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.35(d,J=8.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.69-7.62(m,1H),7.57-7.50(m,4H),7.44-7.41(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.11-7.05(m,1H),6.28(s,1H),4.83-4.91(m,1H),4.70(s,2H),2.98(s,3H),1.92-1.75(m,2H),0.87-0.82(m,3H)。
實施例42：(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-5-氯-3-苯基-2-(吡咯啶-2-基)喹唑啉-4(3H) -酮之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出102mg的(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.16mmol，產率：99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.75-7.73(m,1H),7.60-7.50(m,5H),7.41-7.38(m,1H),7.16(d,J=7.6Hz,2H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),4.90-4.64(m,1H),3.79(s,3H),3.72-3.65(m,1H),2.89(s,3H),2.38-2.28(m,1H),1.86-1.76(m,4H)。
步驟2：(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例34的步驟6中所述的相同方式，製備出58mg的(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.12mmol，產率：99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.91(s,1H),7.71-7.69(m,1H),7.58-7.48(m,5H),7.40(d,J=7.5Hz,2H),7.25-7.23(m,1H),4.72-4.68(m,1H),4.56(s,2H),3.90-3.81(m,1H),3.62-3.53(m,1H),3.32-3.25(m,2H),3.05(s,3H),2.31-2.24(m,1H),2.10-2.09(m,2H),1.84-1.75(m,1H)。
實施例43：(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-5-氯-3-(吡啶-3-基)-2-(吡咯啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出106mg的(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.17mmol，產率：99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.04(s,1H),8.76(d,J=3.5Hz,1H),8.54(s,1H),8.12-8.00(m,3H),7.61-7.40(m,7H),7.17-7.14(m,2H),6.84(d,J=8.5Hz,2H),4.90-4.64(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.78(s,5H),3.60-3.53(m,1H),2.89(s,3H),2.37-2.30(m,2H),1.87-1.79(m,2H)。
步驟2：(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例34的步驟6中所述的相同方式，製備出59mg的(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮， 為白色固體(0.12mmol，產率：99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.04(s,1H),8.77-8.74(m,2H),8.53(s,1H),8.12-8.06(m,2H),8.00(s,1H),7.63-7.50(m,7H),7.46-7.40(m,2H),7.19-7.12(m,2H),6.84(d,J=8.5Hz,2H),4.87-4.67(m,2H),4.36(s,2H),3.60-3.53(m,1H),2.89(s,3H),2.39-2.27(m,2H),1.87-1.79(m,2H)。
實施例44：(S)-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-5-氯-3-(3-氟苯基)-2-(吡咯啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出102mg的(S)-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.16mmol，產率：99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.06-8.03(m,1H),7.61-7.40(m,4H),7.42-7.39(m,1H),7.27-7.14(m,3H),7.07-6.98(m,1H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),4.85-4.69(m,2H),4.37(s,2H),3.87-3.83(m,1H),3.78(s,3H),3.56-3.48(m,1H),2.90(s,3H),2.32-2.24(m, 1H),2.12-2.07(m,1H),1.87-1.76(m,2H)。
步驟2：(S)-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例34的步驟6中所述的相同方式，製備出60mg的(S)-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.12mmol，產率：99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.95-7.91(m,1H),7.57-7.38(m,5H),7.24-7.19(m,1H),7.07-6.98(m,1H),6.13-6.10(m,1H),6.02-6.00(m,1H),4.79-4.37(m,1H),4.66-4.53(m,2H),3.79-3.70(m,1H),3.07(s,3H),2.38-2.32(m,1H),2.13-2.01(m,2H),1.95-1.82(m,2H)。
實施例45：(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-(m-tolyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-5-氯-2-(吡咯啶-2-基)-3-m-甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-5-chloro-2-(pyrrolidine-2-yl)-3-m-tolylquinazoline-4(3H)-one)之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出95mg的(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.15mmol，產率：95%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.04(d,J=6.3Hz,1H),7.56-7.44(m,4H),7.41-7.38(m,2H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.16(d,J=8.5Hz,2H),7.04-7.02(m,1H),6.84(d,J=8.5Hz,2H),4.81-4.71(m,3H),4.37(s,2H),3.86-3.81(m,1H),3.78(s,3H),3.56-3.51(m,1H),2.89(s,3H),2.76-2.72(m,1H),2.42(s,3H),2.33-2.26(m,1H),2.13-2.07(m,2H),1.84-1.76(m,1H)。
步驟2：(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例34的步驟6中所述的相同方式，製備出60mg的(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.12mmol，產率：99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.88(s,1H),7.49-7.44(m,4H),7.41-7.37(m,2H),7.30-7.27(m,1H),7.03-7.01(m,1H),4.78-4.75(m,1H),4.61-4.53(m,2H),3.73(s,2H),3.05(s,3H),2.41(s,3H),2.35-2.31(m,1H),1.88-1.81(m,2H)。
實施例46：(S)-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)pyrrolidine-1-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-8-氯-2-苯基-3-(吡咯啶-2-基)異喹啉-1(2H)-酮之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出97mg的(S)-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.16mmol，產率：99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.16(s,1H),7.70-7.47(m,6H),7.38(s,2H),7.33-7.30(m,2H),7.19(d,J=8.6Hz,2H),6.86(d,J=8.6Hz,2H),6.72(s,2H),5.03-4.91(m,2H),4.72-4.53(m,2H),4.25-4.12(m,2H),3.79(s,3H),3.12-3.04(m,1H),2.96(s,3H),2.05-1.95(m,2H),1.87-1.79(m,1H)。
步驟2：(S)-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例34的步驟6中所述的相同方式，製備出58mg的(S)-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.12mmol， 產率：99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.05(s,1H),7.65-7.46(m,4H),7.37-7.29(m,4H),6.65(s,1H),6.03(s,1H),5.01-4.98(m,1H),4.77-4.73(m,1H),4.48-4.44(m,1H),4.20-4.10(m,1H),3.10(s,3H),2.05-1.96(m,2H),83-1.60(m,2H)。
實施例47：(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，35mg的(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用20mg(0.064mmol)在實施例34的步驟4中所製備出的5-氯-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮以及20mg(0.064mmol)的(S)-5-氯-3-苯基-2-(吡咯啶-2-基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮而製備，為白色固體(0.059mmol，產率：93%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.14(s,1H),7.74(d,J=7.7Hz,1H),7.49-7.61(m,3H),7.17-7.28(m,4H),6.87(d,J=8.5 Hz,2H),6.44(d,J=2.8Hz,1H),4.73-4.91(m,3H),4.35-4.44(m,2H),3.82(s,3H),3.72(brs,1H).3.58(brs,1H),2.90(s,3H),2.26(brs,1H),2.09(s,1H),2.02-2.08(m,1H),1.79-1.87(m,1H)。
步驟2：(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
根據如實施例34的步驟6中所述的相同方式，11mg的(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用35mg(0.059mmol)的(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮而製備，為黃色固體(0.023mmol，產率：39%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.48-7.60(m,3H),7.25-7.27(m,1H),7.20(d,J=2.6Hz,1H),6.43(d,J=3.0Hz,1H),6.16(brs,1H),4.76-4.81(m,1H),4.58-4.67(m,2H),3.64-3.76(m,2H),3.09(s,3H),2.27(brs,1H),2.01-2.11(m,2H),1.83-1.90(m,2H)。
實施例48：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-7-(methylthio) -2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，65mg的(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用40mg(0.11mmol，1.0當量)的5-氯-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-chloro-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-7-(methylthio)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)以及40mg(0.13mmol，1.2當量)的(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮而製備，為白色固體(0.10mmol，產率：94%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.44-9.47(d,J=4.5Hz,1H),7.69-7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.55-7.61(m,5H),7.46(s,1H),7.27-7.31(m,1H),7.19-7.22(d,J=4.5Hz,2H),6.84-6.87(d,J=8.6Hz,2H),5.07-5.12(m,1H),4.74(s,2H),4.41(s,2H),3.79(s,3H),2.89(s,3H),2.29(s,3H),1.39-1.42(d,J=6.7Hz,3H)。
步驟2：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
根據如實施例15的步驟4中所述的相同方式，52mg的(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用65mg(0.10mmol)在步驟1中所製備出的(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮而製備，為白色固體(0.09mmol，產率：73%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.46-9.48(d,J=7.4Hz, 1H),7.70-7.72(d,J=8.2Hz,1H),7.42-7.61(m,5H),7.29-7.31(d,J=7.8Hz,1H),7.18-7.21(d,J=8.1Hz,2H),6.83-6.86(d,J=7.8Hz,2H),5.05-5.10(m,1H),4.66(s,2H),4.61(s,2H),4.33(s,3H),3.79(s,3H),2.86(s,3H),1.40-1.42(d,J=6.3Hz,3H)。
步驟3：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，25mg的(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用52mg(0.09mmol)在步驟2中所製備出的(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮而製備，為白色固體(0.05mmol，產率：60%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.41-9.43(d,J=7.9Hz,1H),7.70-7.73(d,J=7.9Hz,1H),7.44-7.62(m,5H),7.29-7.36(m,2H),5.01-5.06(m,1H),4.74(s,2H),4.60(s,2H),2.94(s,3H),1.40-1.42(d,J=6.6Hz,3H)。
實施例49：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(5-chloro-4-o x o-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-7-(methylthio) -2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮之外，根據如實施例48的步驟1中所述的相同方式，製備出77mg的(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.12mmol，產率：90%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.32-9.34(m,1H),8.72-8.74(m,1H),7.98-8.01(d,J=4.5Hz,1H),7.59-7.68(m,3H),7.46-7.52(m,2H),7.19-7.22(d,J=7.4Hz,2H),6.84-6.87(d,J=7.9Hz,2H),4.92-4.98(m,1H),4.74(s,2H),4.42(s,2H),3.79(s,3H),2.88(s,3H),2.35(s,3H),1.45-1.48(d,J=6.4Hz,3H)。
步驟2：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例48的步驟2中所述的相同方式，製備出47mg的(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.08mmol，產率：64%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.40-9.43(d,J=8.8Hz,1H),8.75-8.77(m,1H),7.58-7.72(m,3H),6.45-7.55(m,2H),7.18-7.21(d,J=2.6Hz,2H),6.83-6.87(t,J=6.8Hz,3H),4.93-5.15(m,2H),4.61-4.73(m,2H),4.33(s,2H),3.79(s,3H),2.86(s,3H),1.41-1.49(dd,J=17.4,6.5Hz,3H)。
步驟3：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，製備出19mg的(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.04mmol，產率：51%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6O)δ 9.19-9.27(m,1H),8.70-8.77(m,1H),8.05-8.10(m,1H),7.75-7.80(m,1H),7.57-7.67(m,3H),7.20-7.21(d,J=5.0Hz,1H),6.14(s,2H),4.61-4.65(m,1H),4.44(s,2H),2.78(s,3H),1.28-1.31(d,J=6.4Hz,3H)。
實施例50：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-7-(methylthio)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-(3-氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮之外，根據如實施例48的步驟1中所述的相同方式，製備出75mg的(S)-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基) 乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.12mmol，產率：94%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.43-9.30(m,1H),7.68-7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.44-7.62(m,4H),7.30-7.38(m,1H),7.19-7.21(d,J=8.0Hz,2H),7.03-7.10(m,1H),6.84-6.87(d,J=7.8Hz,2H),5.06-5.13(m,1H),4.74(s,2H),4.41(s,3H),3.79(s,3H),2.88(s,3H),2.32(s,3H),1.43-1.45(d,J=6.1Hz,3H)。
步驟2：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-((1-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例48的步驟2中所述的相同方式，製備出56mg的(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.09mmol，產率：78%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.39-9.46(m,1H),7.70-7.72(d,J=7.3Hz,1H),7.58-7.62(m,2H),7.44-7.47(m,2H),7.07-7.21(m,4H),6.84-6.86(d,J=8.5Hz,2H),5.07-5.14(m,1H),4.63-4.76(m,4H),4.34(s,2H),3.79(s,3H),2.86(s,3H),1.42-1.44(d,J=3.0Hz,3H)。
步驟3：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-((1-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino) -3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，製備出26mg的(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.05mmol，產率：58%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.30-9.37(t,J=9.1Hz,1H),7.69-7.72(m,1H),7.40-7.62(m,3H),7.04-7.23(m,3H),5.50(s,1H),5.00-5.11(m,1H),4.62-4.75(d,J=22.7Hz,2H),4.60(s,2H),2.94(s,3H),1.40-1.45(t,J=7.0Hz,3H)。
實施例51：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(m-tolyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-7-(methylthio)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-m-甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮之外，根據如實施例48的步驟1中所述的相同方式，製備出80mg的(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.12mmol，產率：88%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.38-9.46(m,1H),7.69-7.71(m,1H),7.55-7.60(t,J=7.5Hz,1H),7.42-7.46(m,2H),7.27-7.31(m,2H),7.19-7.22(d,J=7.9Hz,2H),7.06-7.09(m,1H),6.84-6.86(d,J=7.8Hz,2H),5.10-5.16(m,1H),4.74(s,2H),4.40(s,2H),3.79(s,3H),2.89(s,3H),2.39-2.43(d,J=11.3Hz,3H),2.29(s,3H),1.65(s,4H),1.41-1.44(d,J=7.9Hz,3H)。
步驟2：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(m-tolyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例48的步驟2中所述的相同方式，製備出49mg的(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.12mmol，產率：64%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.42-9.48(m,1H),7.69-7.72(m,1H),7.58-7.60(m,1H),7.42-7.46(m,2H),7.27-7.32(m,2H),7.18-7.20(m,2H),7.09-7.11(m,1H),6.84-6.87(m,2H),5.08-5.12(m,1H),4.62-4.67(m,3H),4.34(s,3H),3.79(s,3H),2.86(s,3H),2.34-2.44(d,J=30.0Hz,3H),1.42-1.44(s,J=3.0Hz,3H)。
步驟3：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫 嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，製備出22mg的(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.04mmol，產率：56%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.34-9.44(dd,J=20.1,8.4Hz,1H),7.70-7.72(d,J=7.2Hz,1H),7.56-7.62(t,J=7.9Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.29-7.31(m,1H),7.08-7.16(m,2H),5.77(s,3H),5.04-5.16(m,1H),4.72-4.75(d,J=10.0Hz,1H),4.60(s,2H),2.94(s,3H),2.35-2.44(d,J=28.7Hz,3H),1.40-1.43(dd,J=6.3,3.3Hz,3H)。
實施例52：(S)-7-胺基-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-7-(methylthio)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-(S)-3-(1-胺乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮((S)-2-(1-aminoethyl)-5-chloro-3-(S)-3-(1-aminoethyl)-8-chloro-2-phenylisoquinoline-1(2H)-one)之外，根據如實施例48的步驟1中所述的相同方式，製備出66mg的(S)-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.10mmol，產率：100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.17-9.19(d,J=4.6Hz,1H),7.59-7.62(m,1H),7.40-7.50(m,6H),7.30-7.32(m,1H),7.21-7.23(d,J=5.7Hz,2H),6.85-6.87(d,J=5.1Hz,2H),6.56(s,1H),4.85-4.91(m,1H),4.70-4.81(m,2H),4.44(s,2H),3.80(s,3H),2.89(s,3H),2.37(s,3H),1.35-1.36(d,J=3.8Hz,3H)。
步驟2：(S)-7-胺基-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例48的步驟2中所述的相同方式，製備出51mg的(S)-7-胺基-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.09mmol，產率：83%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.22-9.24(d,J=7.8Hz,1H),7.31-7.53(m,8H),7.19-7.22(d,J=7.8Hz,2H),6.84-6.87(d,J=8.3Hz,2H),6.58(s,1H),4.79-4.83(m,1H),4.67(s,2H),4.36(s,2H),3.79(s,3H),2.87(s,3H),1.32-1.34(d,J=6.5Hz,3H)。
步驟3：(S)-7-胺基-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-7-胺基-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，製備出26mg的(S)-7-胺基-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白 色固體(0.05mmol，產率：64%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.07-9.10(d,J=6.7Hz,1H),7.39-7.61(m,8H),7.22(s,1H),6.58(s,1H),6.18(s,2H),4.47-4.53(m,3H),2.80(s,3H),1.20-1.22(d,J=3.0Hz,3H)。
實施例53：(S)-7-胺基-3-甲基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-7-(methylthio)-5-((1-(2-phenylquinoline-3-yl)ethyl)amino)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-1-(2-苯喹啉-3-基)乙烷胺之外，根據如實施例48的步驟1中所述的相同方式，製備出60mg的(S)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.10mmol，產率：100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.44-9.46(d,J=6.7Hz,1H),8.24(s,1H),8.81-8.84(d,J=8.1Hz,1H),7.75-8.77(d,J=7.9Hz,2H),7.64-8.69(t,J=6.8Hz,1H),7.44-7.53(m,4H),7.20-7.22(d,J=8.0Hz,2H),6.83-6.86(d,J=8.6Hz,2H),5.67-5.71(m,1H),4.67-4.80(q,J=15.3,10.8Hz,2H),4.42(s,2H),3.79(s,3H),2.91(s,3H),2.29(s,3H),1.38-1.40(d,J=6.7Hz,3H)。
步驟2：(S)-7-胺基-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-5-((1-(2-phenylquinoline-3-yl)ethyl)amino)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製 備
除了使用(S)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例48的步驟2中所述的相同方式，製備出47mg的(S)-7-胺基-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.09mmol，產率：83%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.44-9.46(d,J=8.4Hz,1H),8.27(s,1H),8.11-8.14(d,J=7.9Hz,1H),7.82-7.84(d,J=7.8Hz,1H),7.75-7.78(d,J=7.2Hz,2H),7.63-7.68(t,J=5.7Hz,1H),7.47-7.54(m,4H),7.18-7.20(d,J=7.4Hz,2H),6.82-6.85(d,J=8.1Hz,2H),5.56-5.62(m,1H),4.57-4.72(m,4H),4.34(s,2H),3.78(s,3H),2.88(s,3H),1.42-1.44(d,J=6.2Hz,3H)。
步驟3：(S)-7-胺基-3-甲基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-7-胺基-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，製備出18mg的(S)-7-胺基-3-甲基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.04mmol，產率：49%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.27-9.29(d,J=6.3Hz,1H),8.30(s,1H),7.97-7.80(d,J=7.8Hz,2H),7.69-7.75(m,2H),7.50-7.60(m,4H),7.20(s,1H),6.06(s,2H),5.40-5.44(m,1H),4.47(s,2H),2.80(s,3H),1.25-1.27(d,J=6.7Hz,1H)。
實施例54：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)propyl)amino)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-7-(methylthio)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-2-(1-胺丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮之外，根據如實施例48的步驟1中所述的相同方式，製備出64mg的(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.10mmol，產率：100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.43-9.46(d,J=8.5Hz,1H),7.47-7.69(m,6H),7.27-7.31(m,1H),7.19-7.22(d,J=8.3Hz,2H),7.05-7.11(m,1H),6.84-6.87(d,J=8.2Hz,2H),5.01-5.08(m,1H),4.73(s,2H),4.41(s,2H),3.79(s,3H),2.89(s,3H),2.26(s,3H),1.73-1.81(m,2H),0.80-0.85(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟2：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)propyl)amino)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例48的步驟2中所述的相同方式，製備出 43mg的(S)-7-胺基-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.07mmol，產率：71%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.39-9.41(d,J=8.5Hz,1H),7.52-7.64(m,5H),7.37-7.39(m,1H),7.28-7.31(m,1H),7.19-7.21(d,J=7.5Hz,2H),7.05-7.11(t,J=8.5Hz,1H),6.84-6.86(d,J=7.0Hz,2),4.99-5.01(m,1H),4.66(s,2H),4.57(s,2H),4.33(s,2H),3.79(s,3H),2.86(s,3H),1.77-1.79(m,2H),0.82-0.87(t,J=7.5Hz,3H)。
步驟3：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-7-胺基-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，製備出16mg的(S)-7-胺基-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.03mmol，產率：47%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.22-9.25(d,J=5.4Hz,1H),7.79-7.81(m,1H),7.45-7.61(m,5H),7.24-7.30(t,J=4.5Hz,1H),7.18(s,1H),6.06(s,2H),4.54-4.61(m,1H),4.45(s,2H),2.79(s,3H),1.49-1.53(m,2H),0.65-0.70(t,J=7.9Hz,3H)。
實施例55：(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2- 基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-7-(methylthio)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-5-氯-3-苯基-2-(吡咯啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮之外，根據如實施例48的步驟1中所述的相同方式，製備出82mg的(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.13mmol，產率：88%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.04-8.07(d,J=4.5Hz,1H),7.62-7.65(m,2H),7.49-7.54(m,3H),7.39-7.41(m,1H),7.15-7.22(m,3H),6.83-6.86(d,J=8.5Hz,2H),4.77-4.80(d,J=7.7Hz,2H),4.66-4.72(m,1H),4.30-4.40(q,J=6.0,9.2Hz,2H),3.91-3.97(m,1H),3.79(s,3H),3.42-3.47(m,1H),2.90(s,3H),2.38(s,H),2.15-2.23(m,2H),1.63-1.75(m,2H)。
步驟2：(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例48的步驟2中所述的相同方式，製備出55mg的(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.09mmol，產率：71%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.48-7.64(m,6H), 7.37-7.39(d,J=7.6Hz,1H),7.20-7.23(d,J=6.9Hz,1H),7.11.7.14(d,J=7.7Hz,2H),6.81-6.84(d,J=7.9Hz,2H),4.66-4.70(m,2H),4.23-4.29(m,2H),3.84-3.90(m,1H),3.78(s,3H),3.50-3.53(m,1H),2.85(s,3H),2.06-2.13(m,1H),1.98-2.01(m,2H),1.68-1.71(m,1H)。
步驟3：(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，製備出33mg的(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.07mmol，產率：74%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.87(s,1H),7.65-7.70(m,1H),7.40-7.54(m,7H),5.94(s,2H),4.79(s,1H),4.35(s,2H),3.57(s,1H),2.86(s,3H),1.98-2.04(m,2H),1.78-1.83(m,1H),1.63-1.69(m,1H)。
實施例56：(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-7-(methylthio) -2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-5-氯-3-(吡啶-3-基)-2-(吡咯啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮之外，根據如實施例48的步驟1中所述的相同方式，製備出79mg的(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.12mmol，產率：91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.74-8.76(d,J=5.9Hz,1H),8.47-8.50(m,1H),7.58-7.66(m,3H),7.42-7.44(d,J=7.6Hz,2H),7.15-7.18(d,J=8.4Hz,2H),6.83-6.86(d,J=8.0Hz,2H),4.78-4.79(d,J=4.4Hz,2H),4.31-4.37(m,2H),3.85-4.04(m,1H),3.79(s,3H),3.55-3.35(m,1H),2.90(s,3H),2.39(s,3H),2.08-2.13(m,2H),1.60-1.83(m,2H)。
步驟2：(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例48的步驟2中所述的相同方式，製備出49mg的(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.08mmol，產率：65%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.75(s,7H),7.61-7.65(m,2H),7.52-7.57(m,3H),7.40-7.43(d,J=6.8Hz,1H),7.13-7.17(m,2H),6.81-6.84(d,J=8.4Hz,2H),4.81(s,2H),4.61-4.76(m,2H),4.19-4.33(m,2H),3.94-4.05(m,1H),3.78(s,3H),3.47-3.57(m,1H),2.86(s,3H),2.15-2.24(m,1H),1.96-2.09(m,2H),1.72-1.79(m,1H)。
步驟3：(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，製備出29mg的(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.06mmol，產率：73%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6O)δ 8.72(s,2H),8.00-8.03(d,J=9.0Hz,1H),7.61-7.73(m,2H),7.43-7.52(m,2H),6.04(s,1H),5.31-5.43(m,1H)4.56-4.65(m,1H),4.36(s,2H),3.97-4.05(m,1H),2.86(s,3H),1.95-2.04(m,2H),1.63-1.82(m,2H)。
實施例57：(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-7-(methylthio)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-5-氯-3-(3-氟苯基)-2-(吡咯啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮之外，根據如實施例48的步驟1中所述的相同方式，製備出84mg的(S)-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2- 基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.13mmol，產率：88%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.89-7.91(d,J=6.1Hz,1H),7.50-7.66(m,J=38.5,9.8Hz,3H),7.40-7.43(m,1H),7.11-7.24(m,3H),6.91-7.06(m,1H),6.83-6.86(d,J=7.4Hz,2H),4.73-4.78(d,J=4.9Hz,1H),4.62-4.72(m,1H),4.30-3.41(m,2H),3.86-4.03(m,1H),3.79(s,3H),3.35-3.42(m,1H),2.90(s,3H),2.38(s,3H),2.05-2.22(m,3H),1.72-1.82(m,1H)。
步驟2：(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-(2-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例48的步驟2中所述的相同方式，製備出54mg的(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.08mmol，產率：67%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.64-7.66(m,1H),7.38-7.58(m,4H),6.98-7.15(m,4H),6.81-6.84(d,J=8.0Hz,2H),4.62-4.74(m,3H),4.25-4.30(m,2H),3.84-3.96(m,1H),3.78(s,3H),3.48-3.56(m,1H),2.86(s,3H),2.14-2.18(m,1H),2.02-2.05(m,2H),1.72-1.79(m,1H)。
步驟3：(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫 嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，製備出30mg的(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.06mmol，產率：68%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.85(s,1H),7.63-7.71(m,2H),7.36-7.51(m,5H),5.97-6.05(ss,2H),4.49-4.61(m,1H),4.35(s,2H),3.52-3.59(m,1H),2.86(s,3H),1.98-2.06(m,2H),1.81-1.85(m,1H),1.66-1.70(m,1H)。
實施例58：(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-(m-tolyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-7-(methylthio)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-5-氯-2-(吡咯啶-2-基)-3-m-甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮之外，根據如實施例48的步驟1中所述的相同方式，製備出76mg的(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.11mmol，產率：96%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.83-7.88(m,1H),7.60-7.63(m,1H),7.38-7.58(m,3H),7.29-7.31(m,1H),7.16-7.19(d,J=7.4Hz,2H),6.99-7.02(m,1H),6.84-6.86(d,J=5.7Hz,2H),4.73-4.81 (m,3H),4.35(s,2H),3.85-3.98(m,1H),3.79(s,3H),3.47-3.58(m,1H),2.89(s,3H),2.41-2.47(d,J=9.0Hz,3H),2.30-2.41(m,3H),2.15(s,3H),1.70-1.77(m,1H)。
步驟2：(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-(2-(5-chloro-4-o x o-3-(m-tolyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例48的步驟2中所述的相同方式，製備出57mg的(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.09mmol，產率：79%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.62-7.65(m,1H),7.41-7.55(m,4H),7.29-7.32(m,1H),7.13-7.16(d,J=6.0Hz,2H),7.03(s,1H),6.82-6.85(d,J=8.9Hz,2H),4.68-4.76(m,3H),4.59(s,2H),4.27(s,2H),3.85-3.91(m,1H),3.78(s,3H),3.52-3.59(m,1H),2.85(s,3H),2.43(s,3H),2.14-2.22(m,1H),2.00-2.04(m,2H),1.72-1.77(m,1H)。
步驟3：(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，製備出31mg的(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基) -3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.06mmol，產率：67%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.63-7.65(m,1H),7.51-7.56(t,J=7.7Hz,1H),7.39-7.45(m,3H),7.30-7.32(d,J=7.4Hz,1H),7.01-7.03(m,1H),6.56(s,9H),4.71-4.76(m,2H),4.42-4.58(m,1H),4.94-4.00(m,1H),3.79-3.85(m,2H),3.52-3.60(m,1H),3.02(s,3H),2.42(s,3H),2.12-2.25(m,1H),1.98-2.06(m,2H),1.69-1.76(m,1H)。
實施例59：(S)-7-胺基-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)pyrrolidine-1-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-7-(methylthio)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-8-氯-2-苯基-3-(吡咯啶-2-基)異喹啉-1(2H)-酮之外，根據如實施例48的步驟1中所述的相同方式，製備出81mg的(S)-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.12mmol，產率：88%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.76-7.78(d,J=5.8Hz,1H),7.59-7.64(t,J=6.4Hz,1H),7.42-7.52(m,2H),7.36-7.41(m,3H),7.30-7.32(d,J=6.4Hz,1H),7.18-7.20(m,1H),6.84-6.86(d,J=8.1Hz, 2H),6.77(s,1H),5.05-5.09(t,J=6.1Hz,1H),4.89-4.94(d,J=15.3Hz,1H),4.69-4.74(d,J=15.0Hz,1H),4.52-4.56(d,J=10.5Hz,1H),4.18-4.22(d,J=10.9Hz,1H),4.11-4.16(m,1H),3.79(s,3H),3.07-3.13(m,1H),2.94(s,3H),2.44(s,3H),1.93-1.99(m,2H),1.61-1.81(m,2H)。
步驟2：(S)-7-胺基-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-(2-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)pyrrolidine-1-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-7-(甲硫基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例48的步驟2中所述的相同方式，製備出38mg的(S)-7-胺基-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.06mmol，產率：49%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.48-7.55(m,4H),7.31-7.38(m,4H),7.16-7.18(d,J=7.9Hz,2H),6.83-6.86(m,3H),5.01-5.07(m,1H),4.84-4.89(d,J=15.4Hz,1H),4.69(s,2H),4.48-4.59(m,2H),4.10-4.13(d,J=10.3Hz,2H),3.78(s,3H),3.11-3.19(m,1H),2.91(s,3H),1.89-1.93(m,2H),1.73-1.79(m,1H),1.55-1.62(m,1H)。
步驟3：(S)-7-胺基-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-7-胺基-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，製備出13mg的(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑 啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.03mmol，產率：42%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.49-7.63(m,7H),7.23-7.33(m,1H),6.82(s,1H),6.19(s,2H),6.12(s,1H),5.47-5.58(m,1H),4.42(s,2H),3.98-4.04(m,1H),3.06-3.09(m,1H),2.76(s,3H),1.90-1.98(m,2H),1.46-1.57(m,2H)。
實施例60：(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-乙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：5-氯-3-乙基-1-(4-甲氧苯甲基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-chloro-3-ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
根據如實施例34的步驟4中所述的相同方式，400mg的5-氯-3-乙基-1-(4-甲氧苯甲基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用600mg(1.87mmol)的4-氯-N-乙基-6-(4-甲氧基苄胺基)嘧啶-5-羧醯胺(4-chloro-N-ethyl-6-(4-methoxybenzylamino)pyrimidine-5-carboxamide)而製備，為白色固體(1.2mmol，產率：64%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.44(s,1H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),4.85(s,2H),4.54(s,2H),3.82(s,3H),3.46(q,J=7.2Hz,2H),1.08(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟2：(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-乙基-1-(4-甲氧苯甲基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethylamino)-3-ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，60mg的(S) -5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-乙基-1-(4-甲氧苯甲基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用40mg(0.12mmol)在步驟1中所製備出的5-氯-3-乙基-1-(4-甲氧苯甲基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮而製備，為黃色固體(0.1mmol，產率：84%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.15(s,-NH),7.99(s,1H),7.51-7.30(m,8H),7.23(d,J=8.7Hz,2H),6.87(d,J=8.1Hz,2H),6.58(s,1H),4.86(s,1H),4.75(s,2H),4.47(s,2H),3.80(s,3H),3.44-3.39(m,2H),1.39(d,J=6.8Hz,3H),1.11(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟3：(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-乙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，47mg的(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-乙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用60mg(0.1mmol)在步驟2中所製備出的(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-3-乙基-1-(4-甲氧苯甲基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮而製備，為白色固體(0.1mmol，產率：99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.06(d,J=6.9Hz,-NH),7.94(s,1H),7.49-7.39(m,8H),6.56(s,1H),5.80(s,1H),4.87-4.82(m,1H),4.74(s,2H),3.52-3.45(m,2H),1.39(d,J=6.7Hz,3H),1.23(t,J=7.2Hz,3H)。
實施例61：(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：5-氯-1-(4-甲氧苯甲基)-3-丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-chloro-1-(4-methoxybenzyl)-3-propyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
根據如實施例34的步驟4中所述的相同方式，289mg的5-氯-1-(4-甲氧苯甲基)-3-丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用653mg(1.95mmol)的4-氯-6-(4-甲氧基苄胺基)-N-丙基嘧啶-5-羧醯胺(4-chloro-6-(4-methoxybenzylamino)-N-propylpyrimidine-5-carboxamide)而製備，為白色固體(1.12mmol，產率：57%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.44(s,1H),7.22(d,J=8.5Hz,2H),6.89(d,J=8.5Hz,2H),4.85(s,2H),4.52(s,2H),3.82(s,3H),3.37(t,J=7.4Hz,2H),1.52-1.45(m,2H),0.86(t,J=7.4Hz,3H)。
步驟2：(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethylamino)-1-(4-methoxybenzyl)-3-propyl-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，56mg的(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用41mg(0.12mmol)在步驟1中所製備出的5-氯-1-(4-甲氧苯甲基)-3-丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮而製備，為黃色固體(0.09mmol，產率：73%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.17-9.15(m,-NH),7.99(s,1H),7.51-7.29(m,8H),7.21-7.07(m,1H),6.87(d,J=8.0Hz,2H),6.52(s,1H),4.96-4.87(s,1H),4.75(s,2H),4.47(s,2H),3.80(s,3H),3.44-3.39(m,2H),1.68-1.63(m,2H),1.39(d,J=6.9Hz,3H),1.01-0.96(m,3H)。
步驟3：(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，45mg的(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-丙基-2,3-二 氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用56mg(0.09mmol)在步驟2中所製備出的(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3-丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮而製備，為白色固體(0.09mmol，產率：99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.04(s,-NH),7.95(s,1H),7.50-7.31(m,8H),6.57(s,1H),5.28(s,1H),4.91-4.84(m,1H),4.73(s,2H),3.41-3.36(m,2H),1.68-1.63(m,2H),1.39(d,J=6.9Hz,3H),1.01-0.96(m,3H)。
實施例62：(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-環丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：5-氯-3-環丙基-1-(4-甲氧苯甲基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-chloro-3-cyclopropyl-1-(4-methoxybenzyl)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
根據如實施例34的步驟4中所述的相同方式，224mg的5-氯-3-環丙基-1-(4-甲氧苯甲基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用360mg(1.08mmol)的4-氯-N-環丙基-6-(4-甲氧基苄胺基)嘧啶-5-羧醯胺(4-chloro-N-cyclopropyl-6-(4-methoxybenzylamino)pyrimidine-5-carboxamide)而製備，為白色固體(0.65mmol，產率：60%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.43(s,1H),7.21(d,J=7.8Hz,2H),6.90(d,J=8.5Hz,2H),4.84(s,2H),4.52(s,2H),3.82(s,3H),2.60-2.56(m,1H),0.84-0.82(m,2H),0.52-0.50(m,2H)。
步驟2：(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-環丙基-1-(4-甲氧苯甲基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl) ethylamino)-3-cyclopropyl-1-(4-methoxybenzyl)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，43mg的(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-環丙基-1-(4-甲氧苯甲基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用40mg(0.12mmol)在步驟1中所製備出的5-氯-3-環丙基-1-(4-甲氧苯甲基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮而製備，為白色固體(0.07mmol，產率：59%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.19-9.15(m,-NH),8.05(s,1H),7.53-7.32(m,4H),7.23-7.18(m,1H),6.87(d,J=9.4Hz,2H),6.56(s,1H),4.84(s,1H),4.43(s,1H),3.79(s,2H),2.03(s,1H),1.38(d,J=6.2Hz,3H),0.86-0.80(m,2H),0.56-0.52(m,2H)。
步驟3：(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-環丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，34mg的(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-環丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用43mg(0.07mmol)在步驟2中所製備出的(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-環丙基-1-(4-甲氧苯甲基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮而製備，為白色固體(0.07mmol，產率：99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.09(d,J=6.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.51-7.32(m,8H),6.56(s,1H),5.66(s,1H),4.88-4.84(m,1H),4.71(s,2H),2.59-2.53(m,1H),1.39(d,J=6.7Hz,3H),0.95-0.92(m,2H),0.75-0.73(m,2H)。
實施例63：(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-環戊基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：5-氯-3-環戊基-1-(4-甲氧苯甲基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-chloro-3-cyclopentyl-1-(4-methoxybenzyl)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
根據如實施例34的步驟4中所述的相同方式，405mg的5-氯-3-環戊基-1-(4-甲氧苯甲基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用620mg(1.72mmol)的4-氯-N-環戊基-6-(4-甲氧基苄胺基)嘧啶-5-羧醯胺(4-chloro-N-cyclopentyl-6-(4-methoxybenzylamino)pyrimidine-5-carboxamide)而製備，為白色固體(1.08mmol，產率：63%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.44(s,1H),7.22(d,J=8.6Hz,2H),6.90(d,J=8.7Hz,2H),5.31(s,2H),4.97-4.88(m,1H),4.83(s,2H),4.41(s,2H),3.82(s,3H),1.86-1.77(m,2H),1.57-1.53(m,2H),1.26-1.16(m,2H)。
步驟2：(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-環戊基-1-(4-甲氧苯甲基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethylamino)-3-cyclopentyl-1-(4-methoxybenzyl)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，45mg的(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-環戊基-1-(4-甲氧苯甲基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用40mg(0.1mmol)在步驟1中所製備出的5-氯-3-環戊基-1-(4-甲氧苯甲基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮而製備，為黃色固體(0.07mmol，產率：70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.20(d,J=6.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.56-7.30(m,8H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),6.87(d,J =8.4Hz,2H),6.59(s,1H),4.91-4.82(m,2H),4.74(s,2H),4.36(d,J=2.3Hz,1H),1.86-1.74(m,2H),1.38(d,J=6.8Hz,3H)。
步驟3：(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-環戊基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，37mg的(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-環戊基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用45mg(0.07mmol)在步驟2中所製備出的(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-環戊基-1-(4-甲氧苯甲基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮而製備，為白色固體(0.07mmol，產率：99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.11(d,J=6.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.51-7.32(m,8H),6.57(s,1H),5.56(s,1H),4.95-4.65(m,2H),4.65(s,2H),1.99-1.94(m,2H),1.75-1.65(m,4H),1.57-1.49(m,2H),1.38(d,J=6.6Hz,3H)。
實施例64：(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-異丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-異丙基-1-(4-甲氧苯甲基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethylamino)-3-isopropyl-1-(4-methoxybenzyl)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，定量產率的(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-異丙 基-1-(4-甲氧苯甲基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用69mg(0.20mmol)的5-氯-3-異丙基-1-(4-甲氧苯甲基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-chloro-3-isopropyl-1-(4-methoxybenzyl)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)而製得，為白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.02-1.08(m,6H),1.37-1.40(d,J=9.0,3H),3.80(s,3H),4.32-4.40(m,2H),4.76-4.89(m,4H),6.59(s,1H),6.85-6.88(m,2H),7.21-7.53(m,10H),8.05(s,1H),9.17-9.19(d,J=6.0,1H)。
步驟2：(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-異丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，14mg的(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-異丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用25mg(0.041mmol)的(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-異丙基-1-(4-甲氧苯甲基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮而製備，為白色固體(產率：70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.19-1.25(m,6H),1.37-1.40(d,J=9.0,3H),4.61-4.68(m,2H),4.80-4.87(m,2H),5.73(br s,1H),6.57(s,1H),7.26-7.50(m,8H),7.94(s,1H),9.10-9.13(d,J=9.0,1H)。
實施例65：(S)-5-(1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙胺基)-3-異丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-(1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2- 基)丙胺基)-3-異丙基-1-(4-甲氧苯甲基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(1-(5-fluoro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)propylamino)-3-isopropyl-1-(4-methoxybenzyl)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用69mg(0.20mmol)的5-氯-3-異丙基-1-(4-甲氧苯甲基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮以及(S)-2-(1-胺丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(1.1當量)之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出97mg的(S)-5-(1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙胺基)-3-異丙基-1-(4-甲氧苯甲基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.20mmol，產率：100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.84-0.88(t,J=6.0,3H),1.02-1.04(d,J=6.0,6H),1.74-1.94(m,2H),3.79(s,3H),4.34(s,2H),4.73(s,2H),4.79-4.86(m,1H),4.96-5.03(m,1H),6.84-6.87(m,2H),7.05-7.30(m,4H),7.45-7.69(m,6H),8.02(s,1H),9.44-9.46(d,J=6.0,1H)。
步驟2：(S)-5-(1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙胺基)-3-異丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，14mg的(S)-5-(1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙胺基)-3-異丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用30mg(0.049mmol，1.0eq)在步驟1中所製備出的(S)-5-(1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙胺基)-3-異丙基-1-(4-甲氧苯甲基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮而製備，為白色固體(產率：75%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.83-0.87(t,J=6.0,3H),1.19-1.21(d,J=6.0,6H),1.73-1.95(m,2H),4.61(s,2H),4.84-4.99(m,2H),6.33(br s,1H),7.05-7.12(m,1H),7.26-7.30(m,1H),7.44-7.69(m,6H),7.90(s,1H),9.39-9.41(d,J=6.0,1H)。
下面實施例66至98是藉由如反應公式3A所示的方法而進行。
實施例66：(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：4,6-二氯嘧啶-5-碳醯氯(4,6-dichloropyrimidine-5-carbonyl chloride)的製備
將1g(5.65mmol)的4,6-二氯嘧啶-5-羧醛溶於15mL的CCl4中，添加0.78mL(9.61mmol)的磺醯氯以及46mg(0.28mmol)的2-2-偶氮雙(2-甲丙腈)，繼而在80℃下攪拌3小時。在減壓環境下過濾反應混合物。添加5mL的無水甲苯，繼而在減壓環境下進行過濾。因此，得出4,6-二氯嘧啶-5-碳醯氯。
步驟2：5-氯嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-chloropyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
將在步驟1中所製備出的4,6-二氯嘧啶-5-碳醯氯(1.0eq) 溶於甲苯中，添加過量的亞硫醯氯(thionyl chloride)(SOCl2)，繼而在115℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫。在減壓環境下濃縮反應溶劑以及乾燥，以得出酸氯化物(acid chloride)。在0℃下將甲脒鹽酸鹽(formamidine hydrochloride)(1.1當量)溶於四氫呋喃中，添加三乙胺(4.0當量)。將製備出的酸氯化物溶於5.0mL的無水四氫呋喃中，將其緩慢地添加至上面的混合物。在室溫下加熱反應混合物，繼而攪拌4小時。添加水，繼而以二乙醚進行萃取。利用乙酸乙酯：四氫呋喃(1：1)萃取水層。接著，分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：二氯甲烷/甲醇，15/1->二氯甲烷/甲醇，10/1)分離殘餘物，以得出標的化合物：5-氯嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮。
步驟3：(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，25mg的(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用15mg(0.08mmol，1.0eq)在步驟2中所製備出的5-氯嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮以及30mg(0.10mmol，1.2當量)的(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮而製備，為白色固體(0.06mmol，產率：68%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.77(s,1H),8.82(s,1H),8.67(s,1H),7.49-7.58(m,7H),7.37(s,1H),5.11-5.16(m,1H),1.51-1.53(d,J=3.0Hz,3H)。
實施例67：(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮之外，根據如實施例66的步驟3中所述的相同方式，製備出18.8mg的(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.04mmol，產率：77%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.69(s,1H),8.66-8.69(m,2H),8.40(s,1H),8.31(s,1H),8.00-8.11(m,1H),7.74-7.78(m,1H),7.56-7.65(m,3H),4.82-4.86(m,1H),1.34-1.39(m,3H)。
實施例68：(S)-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-(3-氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮之外，根據如實施例66的步驟3中所述的相同方式，製備出13.8mg的(S)-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.03mmol，產率：55%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.53-9.62(m,1H),8.63-8.65(d,J=3.0Hz1H),8.43-8.44(m,1H),7.63-7.69(m,3H),7.58-7.62(m,2H),7.50-7.55(m,1H),7.28-7.29(m,1H),7.12-7.19(m,1H),5.12-5.18(m,1H),1.47-1.56(m,3H)。
實施例69：(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-(m-甲苯基)喹唑啉-4(3H)-酮之外，根據如實施例66的步驟3中所述的相同方式，製備出10.5mg的(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.02mmol，產率：42%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.79-9.81(d,J=4.5Hz,1H),8.77-8.79(d,J=3.0Hz,1H),8.66-8.68(d,J=3.0Hz,1H),7.61-7.68(m,2H),7.46-7.51(m,3H),7.35-7.38(m,1H),7.17-7.18(m,1H),5.18-5.22(m,1H),2.41-2.49(d,J=12.0Hz,3H),1.53-1.55(m,3H)。
實施例70：(S)-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：5-氯-1-(4-甲氧苯甲基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-chloro-1-(4-methoxybenzyl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
將50mg(0.171mmol)的4-氯-6-((4-甲氧苯甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(4-chloro-6-((4-methoxybenzyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)、1mL的原甲酸三乙酯(triethyl orthoformate)以及10μL的甲磺酸混合在一起，在50℃下攪拌2小時。將反應混合物冷 卻至室溫。添加乙酸乙酯以及水，繼而進行萃取。分離、乾燥(Na2SO4)、過濾以及減壓濃縮經萃取的有機層。藉由管柱層析法(SiO2，洗滌液：已烷/乙酸乙酯，4/1->已烷/乙酸乙酯，1/1)分離殘餘物，以得出10mg的呈淺黃色液體的標的化合物：5-氯-1-(4-甲氧苯甲基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(0.033mmol，產率：19%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.96(s,1H),8.44(s,1H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),6.89(d,J=8.9Hz,2H),5.37(s,2H),3.80(s,3H)。
步驟2：(S)-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-1-(4-methoxybenzyl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，18mg的(S)-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-(4-甲氧苯甲基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用10mg(0.033mmol)在步驟1中所製備出的5-氯-1-(4-甲氧苯甲基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮以及9mg(0.036mmol)的(S)-3-(1-胺乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮而製備，為淺黃色固體(0.032mmol，產率：96%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.89(d,J=7.1Hz,1H),8.36(d,J=9.4Hz,2H),7.38-7.54(m,5H),7.29-7.37(m,5H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),6.56(s,1H),5.29(s,2H),4.95(t,J=6.3Hz,1H),3.77(s,3H),1.44(d,J=6.3Hz,3H)。
步驟3：(S)-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，13mg的(S)-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用18mg(0.032mmol)在步驟1中所製備出的(S)-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-1- (4-甲氧苯甲基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮在25ml圓底燒瓶(round-bottom flask)中進行製備，為淺黃色固體(0.029mmol，產率：92%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.24(d,J=5.5Hz,1H),8.57(s,1H),7.47-7.52(m,5H),7.32-7.38(m,4H),6.60(s,1H),5.03(t,J=7.0Hz,1H),1.50(d,J=6.5Hz,3H)。
實施例71：(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，20mg的(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用15mg(0.08mmol，1.0當量)的5-氯嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮以及28mg(0.10mmol，1.2當量)的(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮而製備，為白色固體(0.05mmol，產率：58%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.44(s,1H),8.81(s,1H),8.64(s,1H),7.49-7.56(m,5H),7.27-7.36(m,2H),7.50(s,1H),5.10-5.14(m,1H),1.51-1.53(d,J=3.2Hz,3H)。
實施例72：(S)-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-1-(2-苯喹啉-3-基)乙烷胺之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出6mg的(S)-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.015mmol，產率：28%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.86(s,1H),9.42-9.44(m,1H),8.46(s,1H),8.39(s,1H),8.31(s,1H),9.58-7.74(m,5H),7.42-7.45(m,3H),5.48-5.52(m,1H),1.46-1.48(d,J=3.0Hz,3H)。
實施例73：(S)-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-2-(1-胺丙基)-5-氟-3-(苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-aminopropyl)-5-fluoro-3-(phenylquinazoline-4(3H)-one)之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出10.7mg的(S)-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.02mmol，產率：44%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.69-9.72(d,J=4.5Hz,1H),8.84(s,1H),8.68(s,1H),7.51-7.69(m,7H),7.34-7.36(m,1H),7.09-7.15(t,J=9.1Hz,1H),5.07-5.11(m,1H),1.86-1.96(m,2H), 0.87-0.92(t,J=7.1Hz,6H)。
實施例74：(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-5-氯-3-苯基-2-(吡咯啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出24.7mg的(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.05mmol，產率：95%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.56(s,1H),8.53(s,1H),7.74-7.61(m,1H),7.42-7.63(m,6H),7.29(s,1H),4.84-4.88(m,1H),4.00-4.02(m,1H),3.70-3.74(m,1H),2.04-2.29(m,2H),1.83-1.87(m,2H)。
實施例75：(S)-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-(吡啶-3-基)-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-8-氯-2-(吡啶-3-基)-3-(吡咯啶-2-基)異喹啉-1(2H)-酮((S)-8-chloro-2-(pyridine-3-yl)-3-(pyrrolidine-2-yl)isoquinoline-1(2H)-one)之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出10.6mg的(S)-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-(吡啶-3-基)-1,2- 二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.02mmol，產率：41%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.49(s,1H),8.25(s,1H),7.48-7.61(m,6H),7.35-7.41(m,3H),6.46(s,1H),4.67-4.71(m,1H),4.09-4.15(m,1H),3.09-3.16(m,1H),1.88-1.97(m,3H),1.49-1.53(m,1H)。
實施例76：(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-5-氯-3-(吡啶-3-基)-2-(吡咯啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出15.8mg的(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.03mmol，產率：61%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.41(s,1H),8.44(s,1H),8.01-8.22(m,3H),7.39-7.63(m,4H),4.41-4.47(m,1H),3.77-3.83(m,1H),3.45-3.52(m,1H),1.99-2.15(m,3H),1.69-1.75(m,1H)。
實施例77：(S)-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-5-氯-3-(3-氟苯基)-2-(吡咯啶-2-基)異喹啉-4(3H)-酮((S)-5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-2-(pyrrolidine-2-yl)isoquinoline-4(3H)-one)之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出4.1mg的(S)-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.Olmmol，產率：15%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.56(s,1H),8.54(s,1H),7.52-7.64(m,4H),7.44-7.47(m,2H),7.07-7.14(m,1H),4.86-4.90(q,J=3.0,1.5Hz,1H),4.03-4.08(m,1H),3.74-3.76(m,1H),2.32-2.37(m,1H),2.11-2.23(m,2H),1.87-1.91(m,1H)。
實施例78：(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-5-氯-2-(吡咯啶-2-基)-3-m-甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出10.7mg的(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.02mmol，產率：40%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.53(s,1H),8.47-8.48(d,J=1.5Hz,1H),7.42-7.57(m,6H),7.35-7.36(m,1H),7.09-7.11(m,1H),4.86-4.92(m,1H),4.04-4.07(m,1H),3.68-3.72(m,1H),2.46-2.49(d,J=4.5Hz,3H),2.31-2.34(m,1H),2.15-2.19(m,3H)。
實施例79：(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，10mg的(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用13mg(0.07mmol，1.0當量)的5-氯嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮以及30mg(0.09mmol，1.3eq)的(S)-5-氯-3-苯基-2-(吡咯啶-2-基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮而製備，為白色固體(0.02mmol，產率：31%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.55(s,1H),8.27(s,1H),7.72-7.77(m,1H),7.50-7.62(m,5H),6.61(s,1H),4.52(s,1H),3.78-3.83(m,1H),3.40-3.46(m,1H),1.96-2.15(m,3H),1.70-1.76(m,1H)。
實施例80：(S)-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，20mg的(S)-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用16mg(0.09mmol，1.0當量)的5-氯嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮以及30mg(0.09mmol，1.2當量)的(S)-5-氯-3-(3-氟苯基)-2-(吡咯啶-2-基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮而製備，為白色固體(0.04mmol，產率：47%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.56-8.63(m,2H),7.51-7.60(m,2H),7.28-7.31(m,1H),7.03-7.14(m,2H),6.42(s,1H),4.87(s,1H),3.94-4.02(m,1H),3.65-3.75(m,1H),3.26-3.33(m,1H),1.86-2.28(m,4H)。
實施例81：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：5-氯-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮(5-chloro-7-(methylthio)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
將3.0g(12.55mmol，1.0eq)的4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(4,6-dichloro-2-(methylthio)pyrimidine-5-carboxylic acid)溶於40mL的無水甲苯中，添加15mL的亞硫醯氯(SOCl2)，繼而在115℃下攪拌12小時。減壓濃縮以及乾燥反應溶劑，以得出酸氯化物。接著，根據如 實施例66的步驟2中所述的相同方式，製備出1.6g的5-氯-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(2步驟產率：56%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.56-2.58(d,J=6.0,3H),8.42-8.44(d,J=6.0,1H),12.88(br s,1H)。
步驟2：(S)-5-(1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethylamino)-7-(methylthio)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，22mg的(S)-5-(1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙胺基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用10mg(0.055mmol)在步驟1中所製備出的5-氯-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮以及20mg(0.066mmol，1.2當量)的(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-aminoethyl)-5-chloro-2-phenylquinazoline-4(3H)-one)而製備，為白色固體(0.044mmol，產率：80%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.42(s,1H),8.21(s,1H),7.64-7.33(m,7H),7.36-7.33(m,1H),5.19-5.13(m,1H),2.43(s,3H),1.47(d,J=6.5Hz,3H)。
步驟3：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
根據如實施例15的步驟4中所述的相同方式，16mg的(S)-7-胺基-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)是藉由利用19.6mg(0.04mmol)在步驟2中所製備出的(S)-5-(1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮而製備，為白色固體(0.034mmol，產率：85%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.61-9.58(m,-NH), 8.06(s,1H),7.77-7.72(m,1H),7.61-7.54(m,6H),4.77-4.72(m,1H),1.31(d,J=6.5Hz,3H)。
實施例82：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-7-(methylthio)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出30mg的(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.06mmol，產率：60%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.77(s,1H),11.32(s,1H),9.28-9.20(m,1H),8.89(s,1H),8.81-8.79(m,1H),8.72-8.70(m,1H),8.63-8.62(m,1H),8.24(s,1H),8.10-8.05(m,1H),7.77-7.75(m,1H),7.66-7.48(m,5H),5.18-5.13(m,1H),4.95-4.90(m,1H),2.49(d,J=11.7Hz,3H),1.56-1.52(m,3H)。
步驟2：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
根據如實施例15的步驟4中所述的相同方式，11mg的(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基) 胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用24mg(0.049mmol)在步驟1中所製備出的(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫異喹啉-2-基)乙胺基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2-yl)ethylamino)-7-(methylthio)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)而製備，為淺黃色固體(0.024mmol，產率：49%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.14(brs,1H),9.40(brs,1H),8.74-8.81(m,1H),8.64-8.73(m,1H),8.03-8.14(m,2H),7.72-7.84(m,1H),7.52-7.67(m,3H),6.80(brs,2H),4.62-4.75(m,1H),1.33(d,J=6.6Hz,3H)。
實施例83：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-7-(methylthio)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-(3-氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出38mg的(S)-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.075mmol，產率：75%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.40(s,-NH),8.26(s,1H),7.65-7.47(m,5H),7.37-7.29(m,1H),7.16-7.09(m,1H),5.19-5.12 (m,1H),4.09-4.02(m,1H),2.46(s,3H),1.50(d,J=6.5Hz,1H)。
步驟2：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例15的步驟4中所述的相同方式，製備出27mg的(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.056mmol，產率：81%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.13(s,-NH),9.46(s,-NH),8.06(s,1H),7.78-7.73(m,1H),7.62-7.31(m,6H),6.87(s,-NH),6.64(s,-NH),4.80-4.72(m,1H),1.35-1.33(m,3H)。
實施例84：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-(m-tolyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)ethyl)amino)-7-(methylthio)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-2-(1-胺乙基)-5-氯-3-m-甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出45mg的(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.089mmol，產率：89%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.46(s,1H),8.23(s,1H),7.65-7.56(m,2H),7.47-7.41(m,2H),7.30-7.27(m,1H),7.14(s,1H),5.22-5.15(m,1H),2.46-2.39(m,6H),2.48-47(m,3H)。
步驟2：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例15的步驟4中所述的相同方式，製備出35mg的(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.073mmol，產率：82%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.13(s,-NH),9.60-9.48(s,-NH),8.06(s,1H),7.78-7.72(m,1H),7.63-7.53(m,2H),7.45-7.27(m,4H),6.80-6.71(m,-NH2),4.84-4.77(m,1H),2.47(s,3H),1.35-1.30(m,3H)。
實施例85：(S)-7-胺基-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethylamino)-7-(methylthio)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，35mg的(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用17mg(0.0743mmol，1.0當量) 在實施例81的步驟1中所製備出的5-氯-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮以及27mg(0.0892mmol，1.2當量)的(S)-3-(1-胺乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮而製備，為白色固體(產率：96%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.40-1.42(d,J=6.0,3H),2.34(s,3H),4.75-4.80(m,1H),6.82(s,1H),7.27-7.36(m,3H),7.42-7.44(m,1H),7.49-7.54(m,2H),7.60-7.67(m,2H),8.28(s,1H),9.13-9.15(d,J=6.0,1H),12.78(br s,1H)。
步驟2：(S)-7-胺基-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
根據如實施例15的步驟4中所述的相同方式，60mg的(S)-7-胺基-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用170mg(0.346mmol)在步驟2中所製備出的(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮而製備，為白色固體(產率：38%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.29-1.31(d,J=6.0,3H),4.58-4.62(m,1H),6.57-6.94(m,3H),7.42-7.64(m,8H),8.08(s,1H),9.05-9.06(d,J=3.0,1H),12.24(s,1H)。
實施例86：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-yl) ethyl)amino)-7-(methylthio)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，102mg的(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用58mg(0.20mmol)的(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮而製備，為白色固體(產率：94%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.15(br s,1H),8.32(s,1H),7.30-7.65(m,7H),6.52(s,1H),5.10-5.25(m,1H),2.47(s,3H),1.50(d,J=6.4Hz,3H)。
步驟2：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
根據如實施例15的步驟4中所述的相同方式，14mg的(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用43mg(0.089mmol)的(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮而製備，為白色固體(0.031mmol，產率：35%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.18(brs,1H),9.11(brs,1H),8.10(s,1H),7.70-7.73(m,1H),7.54-7.62(m,1H),7.42-7.52(m,2H),7.24-7.35(m,1H),6.93(brs,1H),6.70(dd,J=1.0Hz,J=3.1Hz,1H),6.62(brs,1H),4.75-4.83(m,1H),1.35-1.41(m,3H)。
實施例87：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
根據如實施例15的步驟4中所述的相同方式，20mg的(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮是藉由利用86mg(0.172mmol)的(S)-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-yl)ethyl)amino)-7-(methylthio)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)而製備，為白色固體(0.043mmol，產率：25%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.19(brs,1H),8.09(s,1H),7.68(s,1H),7.53-7.63(m,3H),7.48(s,2H),6.95(brs,1H),6.68(s,1H),6.60(brs,1H),7.71-7.78(m,1H),1.32-1.38(m,3H)。
實施例88：(S)-7-胺基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-7-(甲硫基)-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-(methylthio)-5-((1-(2-phenylquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-1-(2-苯喹啉-3-基)乙烷胺之外，根據如實 施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出23mg的(S)-7-(甲硫基)-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.052mmol，產率：52%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 12.32(s,-NH),9.31-9.29(m,1H),8.26(s,1H),8.20(d,J=8.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.83(d,J=8.2Hz,1H),7.74-7.68(m,3H),7.57-7.43(m,4H),5.78-5.68(m,1H),1.51(d,J=6.6Hz,3H)。
步驟2：(S)-7-胺基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-7-(甲硫基)-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例15的步驟4中所述的相同方式，製備出16mg的(S)-7-胺基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.039mmol，產率：81%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.16(s,-NH),9.36(s,-NH),8.36(s,1H),8.07(s,1H),8.01-7.96(m,2H),7.75-7.44(m,7H),7.63-7.53(m,2H),7.45-7.27(m,4H),6.86(m,-NH),6.75(m,-NH),5.48-5.44(m,1H),1.33(d,J=6.1Hz,3H)。
實施例89：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)propyl)amino)-7-(methylthio)pyrimido[4,5-d] p yrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-2-(1-胺丙基)-5-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮((S)-2-(1-aminopropyl)-5-fluoro-3-(pyridine-3-yl)quinazoline-4(3H)-one)之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出45mg的(S)-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.089mmol，產率：89%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.49-9.45(m,1H),8.21(s,1H),7.72-7.47(m,5H),7.35-7.31(m,1H),7.15-7.08(m,1H),5.13-5.06(m,1H),2.38(s,3H),1.98-1.76(m,2H),0.87-0.78(m,3H)。
步驟2：(S)-7-胺基-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例15的步驟4中所述的相同方式，製備出34mg的(S)-7-胺基-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.075mmol，產率：88%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.14(s,-NH),9.45(s,-NH),8.06(s,1H),7.82-7.74(m,1H),7.61-7.51(m,5H),7.46-7.43(m,1H),7.30-7.23(m,1H),6.85(s,-NH),6.50(s,-NH),4.67(s,1H),1.90-1.82(m,1H),1.60-1.50(m,1H),0.71-0.66(m,3H)。
實施例90：(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2- 基)吡咯啶-1-基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(5-chloro-4--oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-7-(methylthio)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-5-氯-3-苯基-2-(吡咯啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出23mg的(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.044mmol，產率：80%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.17(s,1H),8.03-8.00(m,1H),7.69-7.40(m,8H),4.85-4.80(m,1H),4.06-4.00(m,1H),3.68-3.60(m,1H),2.53(s,3H),2.29-2.10(2H),1.83-1.76(m,2H)。
步驟2：(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例15的步驟4中所述的相同方式，製備出20mg的(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.043mmol，產率：86%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.77(s,1H),9.10(s,1H),8.72-8.70(m,2H),8.37(s,1H),8.00(s,1H),7.69-7.47(m,4H),4.83-4.80(m,1H),4.49-4.41(m,1H),3.87-3.73(m,2H),1.28-1.24(m,4H)。
實施例91：(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-(pyridine-3-yl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-7-(methylthio)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-5-氯-3-(吡啶-3-基)-2-(吡咯啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出30mg的(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.057mmol，產率：57%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.96(s,1H),9.31(s,1H),8.82-8.78(m,1H),8.56(s,1H),8.45-8.42(m,1H),8.24(s,1H),7.56-7.43(m,4H),4.83-4.80(m,1H),4.69-4.64(m,1H),3.71-3.60(m,1H),2.53(s,3H),1.28-1.24(m,1H)。
步驟2：(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例15的步驟4中所述的相同方式，製備出20mg的(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.043mmol，產率：86%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.77(s,1H),9.10(s,1H),8.72-8.70(m,2H),8.37(s,1H),8.00(s,1H),7.69-7.47(m,4H),4.83-4.80(m,1H),4.49-4.41(m,1H),3.87-3.73(m,2H),1.28-1.24(m,4H)。
實施例92：(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-7-(methylthio)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-5-氯-3-(3-氟苯基)-2-(吡咯啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出38mg的(S)-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.071mmol，產率：71%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ δ 11.62(s,-NH),8.29(s,1H),7.86-8.72(m,1H),7.68-7.41(m,5H),7.29-7.24(m,1H),7.09-7.02(m,1H),4.84-4.78(m,1H),4.09-4.02(m,1H),3.65-3.60(m,1H),2.52(s,3H),2.25-2.08(m,4H),1.84-1.77(m,1H)。
步驟2：(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例15的步驟4中所述的相同方式，製備出(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ δ 11.76(br s,1H),8.00(s,1H),7.95-7.30(m,8H),6.62(br s,2H),4.60-4.40(m,1H),3.90-3.70(m,1H),3.65-1.77(m,6H)。
實施例93：(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-(m-tolyl)-3,4-dihydroquinazoline-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-7-(methylthio)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-5-氯-2-(吡咯啶-2-基)-3-m-甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出45mg的(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.085mmol，產率：85%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.72(s-NH),8.26(s,1H),7.84(s,1H),7.55-7.41(m,5H),7.07(s,1H),4.87-4.81(m,1H),4.13-4.07(m,1H),3.58-3.51(m,1H),2.50(s,3H),2.20-2.04(m,4H),1.79-1.73(m,2H)。
步驟2：(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例15的步驟4中所述的相同方式，製備出31mg的(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.061mmol，產率：77%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.75(br s,1H),8.00(s,1H),7.80-7.20(m,7H),6.53(br s,2H),4.63-4.53(m,1H),3.84-3.74(m,1H),3.60-3.40(m,1H),2.37(s,3H),2.10-1.27(m,4H)。
實施例94：(S)-7-胺基-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)pyrrolidine-1-yl)-7-(methylthio)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-8-氯-2-苯基-3-(吡咯啶-2-基)異喹啉-4(3H)-酮((S)-8-chloro-2-phenyl-3-(pyrrolidine-2-yl)isoquinoline-4(3H)-one)之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出42mg的(S)-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.081mmol，產率：81%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.55(s,-NH),8.08(s,1H),7.85-7.83(m,1H),7.69-7.64(m,1H),7.69-7.33(m,7H),6.63(s,1H),5.02-4.96(m,1H),4.40-4.31(m,1H),3.18-3.12(m,1H),2.57(s,3H),2.12-1.98(m,2H),1.87-1.81(m,1H),1.64-1.55(m,1H)。
步驟2：(S)-7-胺基-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例15的步驟4中所述的相同方式，製備出(S)-7-胺基-5-(2-(8- 氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.86(br s,1H),8.04(s,1H),7.85-7.83(m,1H),7.69-7.33(m,8H),6.65(br s,2H),6.48(s,1H),4.96-4.80(m,1H),4.20-4.00(m,1H),3.18-3.00(m,1H),1.90-1.30(m,4H)。
實施例95：(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-7-(methylthio)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-5-氯-3-苯基-2-(吡咯啶-2-基)吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮鹽酸鹽((S)-5-chloro-3-phenyl-2-(pyrrolidine-2-yl)pyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine-4(3H)-one hydrochloride)之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出30mg的(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.06mmol，產率：66%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.10(s,1H),7.96-7.93(m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.55-7.53(m,2H),7.35(s,1H),7.35-7.34(m, 1H),7.28-7.26(m,1H),6.45-6.44(m,1H),4.85-4.81(m,1H),4.16-4.09(m,1H),4.03-3.93(m,1H),2.56(s,3H),2.21-2.12(m,1H),2.08-2.05(m,2H),1.82-1.72(s,1H)。
步驟2：(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-7-amino-5-(2-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine-2-yl)pyrrolidine-1-yl)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例15的步驟4中所述的相同方式，製備出(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.45(s,1H),7.60-7.05(m,7H),6.43(s,1H),4.85-4.81(m,1H),4.16-4.09(m,1H),3.80-3.60(m,1H),2.45-1.65(m,4H)。
實施例96：(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
步驟1：(S)-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮((S)-5-(2-(5-chloro-3-(3-fluorophenyl)4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2-yl)pyrrolidine-1-yl)-7-(methylthio)pyrimido[4,5-d]pyrimidine-4(1H)-one)的製備
除了使用(S)-5-氯-3-(3-氟苯基)-2-(吡咯啶-2-基)吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮鹽酸鹽((S)-5-chloro-3-(3-fluorophenyl)-2-(pyrrolidine-2-yl)pyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine-4(3H)-one hydrochloride)之外，根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，製備出60mg的(S)-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮，為白色固體(0.011mmol，產率：79%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.94(s,-NH),8.16(s 1H),7.81-7.74(m,1H),7.62-7.48(m,2H),7.14(s,1H),7.09-7.01(m,1H),6.43(s,1H),4.84(s,1H),4.02-3.96(m,1H),3.69-3.58(m,1H),2.58(s,3H),2.21-2.04(m,2H),1.85-1.77(m,2H)。
步驟2：(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的製備
除了使用(S)-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮之外，根據如實施例15的步驟4中所述的相同方式，製備出(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.58(br s,1H),7.65-6.80(m,6H),6.44(s,1H),6.10(s,1H),4.90(s,1H),4.25-4.10(m,1H),3.75-3.50(m,1H),2.25-1.10(m,4H)。
實施例97：(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮的製備
步驟1：(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮((S)-4-((1-(8-chloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-8-(4-methoxybenzyl)-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-5(6H)-one)的製備
根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，326mg的(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮是藉由利用200mg(0.658mmol)的4-氯-8-(4-甲氧苯甲基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮以及136mg(0.790mmol)的(S)-3-(1-胺乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮而製備，為白色固體(0.576mmol，產率：87%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.52(d,J=6.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.35-7.56(m,7H),7.31(d,J=6.4Hz,1H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),6.86(d,J=8.3Hz,2H),6.52(s,1H),4.93(t,J=7.4Hz,1H),4.83(s,2H),3.79(s,3H),3.45(t,J=6.4Hz,2H),2.58-2.67(m,2H),1.40(d,J=6.4Hz,3H)。
步驟2：(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，36mg的(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮是藉由利用50mg(0.088mmol)的(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮而製備，為白色固體(0.081mmol，產率：91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.35(d,J=7.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.34-7.55(m,7H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),6.51(s,1H),6.11(brs,1H).4.91(t,J=6.1Hz,1H),3.58-3.67(m,2H),2.67-2.75(m,2H),1.40(d,J=6.9Hz,3H)。
實施例98：(S)-4-((1-(8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異 喹啉-3-基)乙基)胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮的製備
步驟1：(S)-4-((4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮((S)-4-((4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-8-(4-methoxybenzyl)-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-5(6H)-one)的製備
根據如實施例34的步驟5中所述的相同方式，150mg的(S)-4-((4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮是藉由利用100mg(0.30mmol)在製備例10的步驟8中所製備出的(S)-3-(1-胺乙基)-4,8-二氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮而製備，為白色固體(0.25mmol，產率：83%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.97(br s,1H),8.11(s,1H),8.00(d,J=8.2Hz,1H),7.76(d,J=7.7Hz,1H),7.51-7.64(m,5H),7.19-7.24(m,3H),6.86(d,J=8.6Hz,2H),5.07-5.11(m,1H),4.80-4.87(m,2H),3.81(s,3H),3.42-3.46(m,2H),2.59-2.63(m,2H),1.64(d,J=7.2Hz,3H)。
步驟2：(S)-4-((4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮((S)-4-((4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-5(6H)-one)的製備
根據如實施例1的步驟8中所述的相同方式，78mg的(S)-4-((4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮是藉由利用100mg(0.17mmol)在步驟1中 所製備出的(S)-4-((4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-8-(4-甲氧苯甲基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮而製備，為白色固體(0.16mmol，產率：98%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.82(br s,1H),7.99(d,J=6.7Hz,1H),7.98(s,1H),7.68-7.73(m,1H),9.48-7.63(m,5H),7.19-7.21(m,1H),5.80(s,1H),5.03-5.11(m,2H),3.58-3.65(m,2H),2.65-2.72(m,2H),1.64(d,J=7.2Hz,3H)。
實施例1至98中所製備出的化合物的化學式是顯示於表1以及表2中。
實驗例1：磷脂酸肌醇3-激酶α(PI3K α)的抑制
藉由那些在實施例1至98中所製備出的化合物來抑制磷脂酸肌醇3-激酶α(PI3K α)是藉由下面的實驗進行研究。各個化合物的抑制活性(inhibition activity)是在下面條件中進行量測：ATP=10uM以及樣品濃度=100nM。
步驟1：將培養於DMEM(杜貝可氏改良的依格氏培養基，Hyclon，SH30243.01)(補充有10%胎牛血清(fetal bovine serum)(Hyclon，USA))的人類乳癌細胞(MDA-MB-453)以1,000,000細胞/井的密度分配於12井的盤中。細胞在37℃、CO2下進行穩定化24小時以及接著處理以各個化合物1.5小時。對細胞處理以10ng/mL的EGF(表皮生長因子，10μg/mL；R&D，2150-C5)俾以增加PI3K α的細胞內活性。5分鐘之後，移除培養基並且以冷的PBS(磷酸鹽緩衝生理鹽水，Gibco，14190-250)洗滌細胞。接著，藉由利用吸量管(pipette)完全移除PBS。西方墨點分析 (Western blotting)是如步驟2中所述的來進行俾以評估細胞內PI3K α活性。
步驟2：西方墨點分析
經刺激的細胞在一為1.5mL試管中進行轉移，繼而在3000rpm下進行離心1分鐘。添加100μL的RIPA緩衝液(放射免疫沉澱分析緩衝液，50mM Tris-HCl，5mM EDTA，150mM NaCl，1% NP-40，1mM PMSF，pH 8.0；ELPIS，韓國)，在4℃冰箱中儲存12小時。在4℃、14,000rpm下進行離心20分鐘。將上澄液(supernatant)轉移至新的1.5mL試管中。藉由BCA(二辛可寧酸)法進行蛋白質定量以及製備樣品。樣品的成分如下：5X樣品緩衝液(ELPIS，EBA-1052)、10μg蛋白質以及1X樣品緩衝液以使得總體積20μL。在100℃下加熱樣品5分鐘。蒸發的水蒸氣(evaporated water vapor)在冰箱中凝結。被染色在壁上的液體是藉由離心數秒而掉落。對樣品進行10% SDS(十二基硫酸鈉)丙烯醯胺凝膠俾以分離。將經分離的蛋白質轉移至PVDF(聚二氟乙烯)膜上，繼而在4℃下以pAkt(磷蛋白激酶B)抗體進行反應(Ser473或Thr308；細胞訊息傳遞，9271s或13038s)12小時。以TBST(具有Tween 20的Tris緩衝生理鹽水，10mM Tris-HCl，pH 7.5，150mM NaCl，0.1% Tween-20)洗滌膜3次(每次5分鐘)，添加二次抗體(secondary antibody)(兔子抗體，Santacruz，sc-2004)，繼而在室溫下反應2小時。以TBST洗滌膜3次(每次10分鐘)，散佈ECL(增強化學發光，Thermo，NCI34095KR)。帶(band)是藉由利用LAS-3000進行研究。
實驗例2：磷脂酸肌醇3-激酶β(PI3K β)的抑制
藉由那些在實施例1至98中所製備出的化合物來抑制磷脂酸肌醇3-激酶β(PI3K β)是藉由下面的實驗進行研究。各個化合物的抑制活性是在下面條件中進行量測：ATP=10uM以及樣品濃度=100nM。
將培養於DMEM(杜貝可氏改良的依格氏培養基，Hyclon，SH30243.01)(補充有10%胎牛血清(Hyclon，USA))的人類前列腺癌細胞(PC3細胞)以1,000,000細胞/井的密度分配於12井的盤中。細胞在37℃、CO2下進行穩定化24小時以及接著處理以各個化合物1.5小時。對細 胞處理以10ng/mL的LPA(溶血磷脂酸，10μg/mL；R&D，2150-C5)俾以增加PI3K β的細胞內活性。5分鐘之後，移除培養基並且以冷的PBS(磷酸鹽緩衝生理鹽水，Gibco，14190-250)洗滌細胞。接著，藉由利用吸量管完全移除PBS。西方墨點分析是如實驗例1的步驟2中所述的來進行俾以評估細胞內PI3K β活性。
實驗例3：磷脂酸肌醇3-激酶γ(PI3K γ)的抑制
藉由那些在實施例1至98中所製備出的化合物來抑制磷脂酸肌醇3-激酶γ(PI3K γ)是藉由下面的實驗進行研究。各個化合物的抑制活性是在下面條件中進行量測：ATP=10uM以及樣品濃度=100nM。
將培養於DMEM(杜貝可氏改良的依格氏培養基，Hyclon，SH30243.01)(補充有10%胎牛血清(Hyclon，USA))的巨噬細胞(macrophage)(RAW264.7)以1,000,000細胞/井的密度分配於12井的盤中。細胞在37℃、CO2下進行穩定化24小時以及接著處理以各個化合物1.5小時。對細胞處理以10ng/mL的C5a(第5a補體成分，10μg/mL；R&D，2150-C5)俾以增加PI3K γ的細胞內活性。5分鐘之後，移除培養基並且以冷的PBS(磷酸鹽緩衝生理鹽水，Gibco，14190-250)洗滌細胞。接著，藉由利用吸量管完全移除PBS。西方墨點分析是如實驗例1的步驟2中所述的來進行俾以評估細胞內PI3K γ活性。
實驗例4：磷脂酸肌醇3-激酶δ(PI3K δ)的抑制
藉由那些在實施例1至98中所製備出的化合物來抑制磷脂酸肌醇3-激酶δ(PI3K δ)是藉由下面的實驗進行研究。各個化合物的抑制活性是在下面條件中進行量測：ATP=10uM以及樣品濃度=100nM。
將培養於RPMI1640(Hyclon，SH30027.02)(補充有10%胎牛血清(Hyclon，USA))的Raji細胞以1,000,000細胞/井的密度分配於12井的盤中。細胞在37℃、CO2下進行穩定化24小時以及接著處理以各個化合物1.5小時。對細胞處理以0.25μg/mL的IgM(免疫球蛋白M，Southern Biotech，USA)俾以增加PI3K δ的細胞內活性。30分鐘之後，移除培養基並且以冷的PBS(磷酸鹽緩衝生理鹽水，Gibco，14190-250)洗滌細胞。接著，藉由利用吸量管完全移除PBS。西方墨點分析是如實驗例1的步驟2 中所述的來進行俾以評估細胞內PI3K δ活性。
研究藉由那些在實施例1至98中所製備出的化合物來抑制磷脂酸肌醇3-激酶α、β、γ以及δ(PI3K α、β、γ以及δ)以及在實驗例1至4中所得到的結果是顯示於表3中。
有如表3中所顯示的，作為藉由本發明的如化學式1所示的化合物來抑制PI3K α、β、γ以及δ的研究結果，本發明的化合物於抑制PI3K α、β、γ以及δ的活性方面相當優異。特別地，該等化合物即使在非常低的濃度下可抑制PI3激酶γ或δ的活性。
因此，本發明的化合物可作用有如PI3激酶抑制劑，藉此其可有效地預防或治療PI3激酶相關疾病，包括如血液腫瘤、卵巢癌、子宮頸 癌、乳癌、大腸直腸癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、大腸癌、腹膜轉移、皮膚癌、膀胱癌、前列腺癌、甲狀腺癌、肺癌、骨肉瘤、纖維瘤以及腦瘤等癌症、如類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、第1型糖尿病、甲狀腺機能亢進、肌無力、克隆氏病、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、自體免疫惡性貧血以及鳩氏症候群等自體免疫疾病以及如慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、鼻炎、氣喘、慢性支氣管炎、慢性發炎性肺疾病、矽肺病、肺結節病、胸膜炎、肺泡炎、血管炎、肺氣腫、肺炎以及支氣管擴張症等呼吸道疾病。
本發明的如反應公式1至3所示的製備方法是新穎的方法，不僅促進那些如化學式11、20以及23所示的化合物的製備，如化學式11、20以及23所示的化合物係為如化學式1所示的化合物的中間物；其亦提供多種不同的步驟俾以藉由將如化學式11、20以及23所示的中間化合物與可對該等化合物的取代基有反應的化合物進行反應，以製備出如化學式1所示的化合物。
製造例1：粉末的製備
根據用於製備粉末的習知方法，藉由將上面的所有組分混合而製備出粉末，將其裝填於密封包裝(airtight pack)中。
製造例2：錠劑的製備
根據用於製備錠劑的習知方法，藉由將上面的所有組分混合而製備出錠劑。
製造例3：膠囊的製備
根據用於製備膠囊的習知方法，藉由將上面的所有組分混合而製備出膠囊，將其裝填於明膠膠囊中。
製造例4：可注射的溶液的製備
根據用於製備可注射的溶液的習知方法，藉由將上面的所有組分混合而製備出可注射的溶液。
製造例5：健康食品的製備
維生素以及礦物質是根據用於健康食品之較佳組成比率(composition rate)而混合。然而，組成比率可調整。成分是根據用於製備健康食品的習知方法而混合，以及接著根據習知方法而製備出用於健康食品的組成物。
本發明所屬技術領域中具有通常知識者將會瞭解到，在前面的描述中所揭露的構想以及特定具體例可以容易地用來作為用於修飾或設計其它具體例以實現本發明的相同目的之基礎。本發明所屬技術領域中具有通常知識者亦將瞭解到，這些同等具體例不會背離有如在隨文檢附的申請專利範圍中所載明的本發明的精神以及範疇。

Claims (20)

  1. 一種如化學式1所示的化合物、其一光學異構物，或其一醫藥上可接受的鹽類： 在該化學式1中，是單鍵或雙鍵；A是碳(C)或氮(N)；R1是氫(H)、-NH2或者C1-5的直鏈或支鏈的烷硫基；R2是氫、-CN、C1-5的直鏈或支鏈的烷基、未取代的C3-7環烷基或鹵素；R3以及R4是獨立的氫原子或C1-5的直鏈或支鏈的烷基；或者R3以及R4可沿著與R3以及R4綴合的原子而形成5至7員之未取代的異環烷基，該異環烷基含有一或多個氮原子；以及 R5是、、、 其中，n是一為0至3的整數，R6是未取代的或取代的C6-10芳基，或者未取代的或取代的5至10員之雜芳基，該雜芳基含有一或多個雜原子，該雜原子係選自於由氮原子、氧原子以及硫原子所構成的群組；在該取代的芳基以及該取代的雜芳基中，具有一或多個選自於下列所構成之群組中的取代基：鹵素、C1-5的直鏈或支鏈的烷基，以及C1-5的直鏈或支鏈的烷磺醯基， R7以及R8是獨立的氫原子、鹵素、-CN、-OH、未取代的或取代的C6-10芳基、未取代的或取代的5至10員之雜芳基，該雜芳基含有一或多個雜原子，該雜原子係選自於由氮原子、氧原子以及硫原子所構成的群組、C1-5的直鏈或支鏈的烷基、C1-5的直鏈或支鏈的烷氧基、C1-5的直鏈或支鏈的烷氧基烷基、C1-5的直鏈或支鏈的烷磺醯基、C1-5的直鏈或支鏈的烷硫基，或者-NR9R10，其中R9以及R10是獨立的氫原子、C1-5的直鏈或支鏈的烷基、C1-5的直鏈或支鏈的烷胺基、未取代的或取代的C6-10芳基、未取代的或取代的5至10員之雜芳基，該雜芳基含有一或多個雜原子，該雜原子係選自於由氮原子、氧原子以及硫原子所構成的群組，或者未取代的或取代的3至8員之異環烷基，該異環烷基含有一或多個雜原子，該雜原子係選自於由氮原子、氧原子以及硫原子所構成的群組；在該取代的C6-10芳基、該取代的5至10員之雜芳基以及該取代的3至8員之異環烷基中，具有一或多個選自於下列所構成之群組中的取代基：鹵素以及C1-5的直鏈或支鏈的烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的如化學式1所示的化合物、其光學異構物，或其醫藥上可接受的鹽類，其中：是單鍵或雙鍵；A是碳(C)或氮(N)；R1是氫、-NH2或甲硫基；R2是氫、-CN、C1-3的直鏈或支鏈的烷基、未取代的C3-5環烷基或鹵素；R3以及R4是獨立的氫原子或C1-5的直鏈或支鏈的烷基；或者R3以及R4可沿著與R3以及R4綴合的原子而形成5至7員之未取代的異環烷基，該異環烷基含有一或多個氮原子；以及 R5是、、、 其中，n是一為0或1的整數，R6是未取代的或取代的C6-10芳基，或者未取代的或取代的5至10員之雜芳基，該雜芳基含有一或多個雜原子，該雜原子係選自於由氮原子、氧原子以及硫原子所構成的群組；在該取代的芳基以及該取代的雜芳基中，具有一或多個選自於下列所構成之群組中的取代基：鹵素以及C1-5的直鏈或支鏈的烷基，R7是氫、鹵素、未取代的或取代的C6-10芳基，或者未取代的或取代的5至7員之雜芳基，該雜芳基含有一或多個雜原子，該雜原子係選自於由氮原子、氧原子以及硫原子所構成的群組；在該取代的芳基以及該取代的雜芳基中，具有一或多個選自於下列所構成之群組中的取代基：鹵素以及C1-5的直鏈或支鏈的烷基，以及R8是氫、鹵素、C1-3的直鏈或支鏈的烷基，或者C1-3的直鏈或支鏈的烷氧基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的如化學式1所示的化合物、其光學異構物，或其醫藥上可接受的鹽類，其中：是單鍵或雙鍵；A是碳(C)或氮(N)；R1是氫或-NH2；R2是氫、-CN、C1-3的直鏈或支鏈的烷基、未取代的C3-5環烷基或鹵素；R3是氫；R4是氫或C1-3的直鏈或支鏈的烷基；或者R3以及R4可沿著與R3以及R4綴合的原子而形成5至7員之未取代的異環烷基，該異環烷基含有一個氮原子；以及 R5是、、、 其中，n是一為0或1的整數，R6是未取代的或取代的苯基或啶基，在該取代的苯基或啶基中，具有一或多個選自於下列所構成之群組中的取代基：鹵素以及C1-3的直鏈或支鏈的烷基；R7是氫、鹵素或者未取代的或取代的含有一或多個氮原子而為5至7員之雜芳基；在該取代的芳基以及該取代的雜芳基中，具有一或多個選自於下列所構成之群組中的取代基：鹵素以及C1-3的直鏈或支鏈的烷基，以及R8是氫、鹵素或C1-3的直鏈或支鏈的烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的如化學式1所示的化合物、其光學異構物，或其醫藥上可接受的鹽類，其中：是單鍵或雙鍵；A是碳(C)或氮(N)；R1是氫或-NH2；R2是氫、-F、-Cl、-CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基或環戊基；R3是氫；R4是氫或甲基；或者R3以及R4可沿著與R3以及R4綴合的原子而形成吡咯啶；以及 R5是、、、 其中，n是一為0或1的整數，R6是未取代的或取代的苯基或啶基，在該取代的苯基或啶基中，具有一或多個選自於下列所構成之群組中的取代基：-F、-Cl以及甲基；R7是氫、-F、-Cl或啶基；以及 R8是氫、-F或-Cl。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的如化學式1所示的化合物、其光學異構物， 或其醫藥上可接受的鹽類，其中包含A以及R2的環結構可為、 或，並且R5可為、、
  6. 如申請專利範圍第1項所述的如化學式1所示的化合物、其光學異構物，或其醫藥上可接受的鹽類，其中該如化學式1所示的化合物之特徵在於如化學式1A所示的化合物： 在該化學式1A中，、A、R1、R2、R3、R4以及R5是如化學式1中所定義。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的如化學式1所示的化合物、其光學異構物，或其醫藥上可接受的鹽類，其中該如化學式1所示的化合物是選自於由下列化合物所構成的群組： <1>4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<2>4-((1-(5-氯-4側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<3>4-((1-(5-氯-4側氧-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<4>4-((1-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<5>4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<6>4-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<7>4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<8>4-((1-(7-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<9>4-((1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<10>4-((1-(4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<11>4-((1-(8-氯-4-氟-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<12>4-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<13>4-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<14>4-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<15>2-胺基-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基) 胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<16>2-胺基-4-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<17>4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<18>2-胺基-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<19>4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-5-側氧-5,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-碳化睛；<20>4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<21>4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<22>6-氯-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<23>6-氯-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<24>6-氯-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<25>2-胺基-4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<26>4-((1-(6-氟-3,4-二(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<27>4-((1-(6-氟-3-苯基-4-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<28>4-((1-(6-氟-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<29>4-((1-(6-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮； <30>4-((1-(6-氟-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<31>4-((1-(5-氯-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<32>4-((1-(6-氟-4-側氧-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<33>4-((1-(5-氯-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<34>5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<35>5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<36>5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<37>5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<38>5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<39>3-甲基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<40>5-((1-(4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<41>5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<42>5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<43>5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<44>5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶 -1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<45>5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<46>5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<47>5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<48>7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<49>7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<50>7-胺基-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<51>7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<52>7-胺基-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<53>7-胺基-3-甲基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<54>7-胺基-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<55>7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<56>7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<57>7-胺基-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<58>7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮； <59>7-胺基-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<60>5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-乙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<61>5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<62>5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-環丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<63>5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-環戊基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<64>5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-異丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<65>5-(1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙胺基)-3-異丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<66>5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<67>5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<68>5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<69>5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<70>5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<71>5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<72>5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<73>5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基) 嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<74>5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<75>5-(2-(8-氯-1-側氧-2-(吡啶-3-基)-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<76>5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<77>5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<78>5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<79>5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<80>5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<81>7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<82>7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<83>7-胺基-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<84>7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<85>7-胺基-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<86>7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<87>7-胺基-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮； <88>7-胺基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<89>7-胺基-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<90>7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<91>7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<92>7-胺基-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<93>7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<94>7-胺基-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<95>7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<96>7-胺基-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<97>4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮；以及<98>4-((1-(8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的如化學式1所示的化合物、其光學異構物，或其醫藥上可接受的鹽類，其中該如化學式1所示的化合物是選自於由下列化合物所構成的群組：<1>(S)-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<2>(S)-4-((1-(5-氯-4側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮； <3>(S)-4-((1-(5-氯-4側氧-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<4>(S)-4-((1-(5-氯-3-(3,5-二氟苯基)-4側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<5>(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<6>(S)-4-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<7>(S)-4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<8>(S)-4-((1-(7-氟-2-(3-氟苯基)喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<9>(S)-4-((1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<10>(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<11>(S)-4-((1-(8-氯-4-氟-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<12>(S)-4-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<13>(S)-4-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<14>(S)-4-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<15>(S)-2-胺基-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<16>(S)-2-胺基-4-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<17>(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基) 胺基)-6-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<18>(S)-2-胺基-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<19>(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-5-側氧-5,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-碳化睛；<20>(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<21>(S)-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<22>(S)-6-氯-4-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<23>(S)-6-氯-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<24>(S)-6-氯-4-((1-(4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<25>(S)-2-胺基-4-((1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<26>(S)-4-((1-(6-氟-3,4-二(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<27>(S)-4-((1-(6-氟-3-苯基-4-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<28>(S)-4-((1-(6-氟-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<29>(S)-4-((1-(6-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<30>(S)-4-((1-(6-氟-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<31>(S)-4-((1-(5-氯-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮； <32>(S)-4-((1-(6-氟-4-側氧-3-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<33>(S)-4-((1-(5-氯-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮；<34>(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<35>(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<36>(S)-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<37>(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<38>(S)-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<39>(S)-3-甲基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<40>(S)-5-((1-(4,8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<41>(S)-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<42>(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<43>(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<44>(S)-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<45>(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<46>(S)-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1- 基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<47>(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<48>(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<49>(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<50)>(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<51>(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<52>(S)-7-胺基-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<53>(S)-7-胺基-3-甲基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<54>(S)-7-胺基-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<55>(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<56>(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<57>(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<58>(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<59>(S)-7-胺基-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<60>(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-乙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮； <61>(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<62>(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-環丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<63>(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-環戊基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<64>(S)-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)-3-異丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<65>(S)-5-(1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙胺基)-3-異丙基-2,3-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<66>(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<67>(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<68>(S)-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<69>(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<70>(S)-5-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<71>(S)-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<72>(S)-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<73>(S)-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<74>(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<75>(S)-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-(吡啶-3-基)-1,2-二氫異喹啉-3-基) 吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<76>(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<77>(S)-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<78>(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<79>(S)-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<80>(S)-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<81>(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<82>(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<83>(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<84>(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<85>(S)-7-胺基-5-(1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<86>(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<87>(S)-7-胺基-5-((1-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<88>(S)-7-胺基-5-((1-(2-苯喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<89>(S)-7-胺基-5-((1-(5-氟-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮； <90>(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<91>(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<92>(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<93>(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-(m-甲苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<94>(S)-7-胺基-5-(2-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<95>(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-4-側氧-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<96>(S)-7-胺基-5-(2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-側氧-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮；<97>(S)-4-((1-(8-氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮；以及<98>(S)-4-((1-(8-二氯-1-側氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮。
  9. 一種如下面化學式1B所示的中間化合物或其一光學異構物： 在該化學式1B中，、A、R1、R2、R3、R4以及R5是如化學式1中所定義；以及PG是一選自於下列所構成之群組中的胺保護基：t-丁基氧基羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、乙醯基(Ac)、 苯甲醯基(Bz)、苯甲基(Bn)、對-甲氧苯甲基(PMB)、3,4-二甲氧苯甲基(DMPM)、對-甲氧苯基(PMP)、甲苯磺醯基(Ts)、2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)、2-三甲基矽烷基乙氧羰基(Teoc)，以及芳氧基羰基(Alloc)。
  10. 一種用於製備如化學式1所示的化合物之方法，其包含如下面反應公式1中所示的步驟：步驟1：將如化學式2所示的化合物與如化學式3所示的化合物進行反應，以製備出如化學式2A所示的化合物；步驟2：將步驟1中所製備出的如化學式2A所示的化合物與如化學式4所示的化合物進行反應，以製備出如化學式5所示的化合物；步驟3：將步驟2中所製備出的如化學式5所示的化合物與如化學式6所示的化合物進行反應，以製備出如化學式7所示的化合物；步驟4：將步驟3中所製備出的如化學式7所示的化合物與如化學式2B所示的化合物在鹼性環境下進行反應，以製備出如化學式8所示的化合物；步驟5：將步驟4中所製備出的如化學式8所示的化合物與如化學式9所示的化合物進行反應，以製備出如化學式10所示的化合物；步驟6：將步驟5中所製備出的如化學式10所示的化合物在酸性環境下進行反應，以製備出如化學式11所示的化合物；步驟7：將步驟6中所製備出的如化學式11所示的化合物與如化學式2C所示的化合物進行反應，以製備出如化學式12所示的化合物；以及步驟8：在酸性環境下將步驟7中所製備出的如化學式12所示的化合物的胺保護基移除，以製備出如化學式1a所示的化合物；[反應公式1] 在該反應公式1中，PG是胺保護基；該如化學式1a所示的化合物，是該如化學式1所示的化合物的一衍生物，其中是雙鍵，而A是碳，且R1、R2、R3、R4以及R5則如化學式1中所定義。
  11. 一種用於製備如化學式1所示的化合物之方法，其包含如下面反應公式2中所示的步驟：步驟1：將如化學式2A所示的化合物與如化學式14所示的化合物進行反應，以製備出如化學式15所示的化合物；步驟2：將步驟1中所製備出的如化學式15所示的化合物與如化學式16所示的化合物進行反應，以製備出如化學式17所示的化合物；步驟3：將步驟2中所製備出的如化學式17所示的化合物與如化學式2B所示的化合物進行反應，以製備出如化學式18所示的化合物；步驟4：將步驟3中所製備出的如化學式18所示的化合物與如化學式19所示的化合物進行反應，以製備出如化學式20所示的化合物；步驟5：將步驟4中所製備出的如化學式20所示的化合物與如化學式2C所示的化合物在鹼性環境下進行反應，以製備出如化學式21 所示的化合物；以及步驟6：在酸性環境下將步驟5中所製備出的如化學式21所示的化合物的胺保護基移除，以製備出如化學式1b所示的化合物； 在該反應公式2中，PG是胺保護基；該如化學式1b所示的化合物，是該如化學式1所示的化合物的一衍生物，其中是單鍵，而A是氮，且R1、R2、R3、R4以及R5則如化學式1中所定義。
  12. 一種用於製備如化學式1所示的化合物之方法，其包含如下面反應公式3中所示的步驟：步驟1：將如化學式2A所示的化合物與如化學式14所示的化合物進行反應，以製備出如化學式15所示的化合物；步驟2：將步驟1中所製備出的如化學式15所示的化合物與如化學式22所示的化合物進行反應，以製備出如化學式23所示的化合物；以及步驟3：將步驟2中所製備出的如化學式23所示的化合物與如化學式2C所示的化合物在鹼性環境下進行反應，以製備出如化學式1c所示的化合物；[反應公式3] 在該反應公式3中，該如化學式1c所示的化合物，是該如化學式1所示的化合物的一衍生物，其中是雙鍵，而A是氮，且R1、R2、R3、R4以及R5則如化學式1中所定義。
  13. 一種用於預防或治療PI3激酶相關疾病的醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項之如化學式1所示的化合物、其光學異構物，或其醫藥上可接受的鹽類，以作為一活性成分。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的用於預防或治療PI3激酶相關疾病的醫藥組成物，其中該如化學式1所示的化合物、其光學異構物，或其醫藥上可接受的鹽類，其特徵在於選擇性抑制選自於由PI3K α、PI3K β、PI3K δ以及PI3K γ所構成之群組的PI3激酶。
  15. 如申請專利範圍第13項所述的用於預防或治療PI3激酶相關疾病的醫藥組成物，其中該PI3激酶相關疾病是選自於下列所構成的群組：癌症、自體免疫疾病以及呼吸道疾病。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的用於預防或治療PI3激酶相關疾病的醫藥組成物，其中該癌症是選自於下列所構成的群組：血液腫瘤、卵巢癌、子宮頸癌、乳癌、大腸直腸癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、大腸癌、腹膜轉移、皮膚癌、膀胱癌、前列腺癌、甲狀腺癌、肺癌、骨肉瘤、纖維瘤以及腦瘤。
  17. 如申請專利範圍第15項所述的用於預防或治療PI3激酶相關疾病的醫藥組成物，其中該自體免疫疾病是選自於下列所構成的群組：類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、第1型糖尿病、甲狀腺機能亢進、肌無力、克隆氏病、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、自體免疫惡性貧血以及鳩氏症候群。
  18. 如申請專利範圍第15項所述的用於預防或治療PI3激酶相關疾病的醫 藥組成物，其中該呼吸道疾病是選自於下列所構成的群組：慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、鼻炎、氣喘、慢性支氣管炎、慢性發炎性肺疾病、矽肺病、肺結節病、胸膜炎、肺泡炎、血管炎、肺氣腫、肺炎以及支氣管擴張症。
  19. 一種用於預防或改善PI3激酶相關疾病的機能性健康食品組成物，其包含如申請專利範圍第1項之如化學式1所示的化合物、其光學異構物，或其醫藥上可接受的鹽類，以作為一活性成分。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的用於預防或改善PI3激酶相關疾病的機能性健康食品組成物，其中該PI3激酶相關疾病是選自於下列所構成的群組：癌症、自體免疫疾病以及呼吸道疾病。
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