JP6808905B2 - ヘテロアリール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、及びそれを有効成分として含むpi3キナーゼ関連疾患の予防または治療用薬学的組成物 - Google Patents
ヘテロアリール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、及びそれを有効成分として含むpi3キナーゼ関連疾患の予防または治療用薬学的組成物 Download PDFInfo
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前記化学式(1)で、
は単一結合または二重結合を意味し;
Aは、炭素(C)または窒素(N)であり;
R1は、水素、-NH2またはC1-5の直鎖または分岐アルキルチオであり;
R2は、水素、-CN、C1-5の直鎖または分岐アルキル、非置換されたC3-7のシクロアルキルまたはハロゲンであり;
R3及びR4は、それぞれ独立して水素またはC1-5の直鎖または分岐アルキルであり;または
R3及びR4は、これらがそれぞれ結合した原子等とともに連結され、Nのヘテロ原子を一つ以上含む5から7原子の非置換されたヘテロシクロアルキルを形成することができ;及び
R5は、
ここで、nは0から3の整数であり、
前記R6は、非置換または置換されたC6-10のアリールまたはN、O及びSからなる群より選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換された5から10原子のヘテロアリールであり、ここで、前記置換されたアリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立してハロゲン、C1-5の直鎖または分岐アルキル及びC1-5の直鎖または分岐アルキルスルホニルからなる群より選択される1種以上の置換基で一つ以上置換されてよく、
R7及びR8は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、-CN、-OH、非置換または置換されたC6-10のアリール、N、O及びSからなる群より選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換された5から10原子のヘテロアリール、C1-5の直鎖または分岐アルキル、C1-5の直鎖または分岐アルコキシ、C1-5の直鎖または分岐アルキルオキシアルキル、C1-5の直鎖または分岐アルキルスルホニル、C1-5の直鎖または分岐アルキルチオまたは-NR9R10であり、ここで、前記R9及びR10は、独立して水素、C1-5の直鎖または分岐アルキル、ジC1-5の直鎖または分岐アルキルアミノ、C1-5の直鎖または分岐アルキル、非置換または置換されたC6-10のアリール、N、O及びSからなる群より選択される1種以上のヘテロ原子を含む非置換または置換された5から10原子のヘテロアリール、またはN、O及びSからなる群より選択される1種以上のヘテロ原子を含む非置換または置換された3から8原子のヘテロシクロアルキルであり、ここで前記置換されたC6-10のアリール、置換された5から10原子のヘテロアリール及び置換された3から8原子のヘテロシクロアルキルは、独立してハロゲン及びC1-5の直鎖または分岐アルキルからなる群より選択される1種以上の置換基で一つ以上置換されてよい。
化学式(2)で表される化合物と化学式(3)で表される化合物とを反応させて化学式(2A)で表される化合物を製造する段階(段階1);
前記段階1で製造された化学式(2A)で表される化合物と化学式(4)で表される化合物とを反応させて化学式(5)で表される化合物を製造する段階(段階2);
前記段階2で製造された化学式(5)で表される化合物と化学式(6)で表される化合物とを反応させて化学式(7)で表される化合物を製造する段階(段階3);
前記段階3で製造された化学式(7)で表される化合物と化学式(2B)で表される化合物とを塩基存在下で反応させて化学式(8)で表される化合物を製造する段階(段階4);
前記段階4で製造された化学式(8)で表される化合物と化学式(9)で表される化合物とを反応させて化学式(10)で表される化合物を製造する段階(段階5);及び
前記段階5で製造された化学式(10)で表される化合物を酸条件下で反応させて化学式(11)で表される化合物を製造する段階(段階6);
前記段階6で製造された化学式(11)で表される化合物と化学式(2C)で表される化合物とを反応させて化学式(12)で表される化合物を製造する段階(段階7);
前記段階7で製造された化学式(12)で表される化合物のアミン保護基を酸条件下で除去して化学式(1a)で表される化合物を製造する段階(段階8);を含む、前記化学式(1)で表される化合物の製造方法を提供する:
前記反応式(1)で、
PGはアミン保護基(Protecting group)であり;
化学式(1a)で表される化合物は、前記化学式(1)で、
が二重結合であり、Aが炭素である化学式(1)の誘導体であり、R1、R2、R3、R4及びR5は前記化学式(1)で定義した通りである。
化学式(2A)で表される化合物と化学式(14)で表される化合物とを反応させて化学式(15)で表される化合物を製造する段階(段階1);
前記段階1で製造された化学式(15)で表される化合物と化学式(16)で表される化合物とを反応させて化学式(17)で表される化合物を製造する段階(段階2);
前記段階2で製造された化学式(17)で表される化合物と化学式(2B)で表される化合物とを塩基存在下で反応させて化学式(18)で表される化合物を製造する段階(段階3);
前記段階3で製造された化学式(18)で表される化合物と化学式(19)で表される化合物とを反応させて化学式(20)で表される化合物を製造する段階(段階4);
前記段階4で製造された化学式(20)で表される化合物と化学式(2C)で表される化合物とを塩基存在下で反応させて化学式(21)で表される化合物を製造する段階(段階5);及び
前記段階5で製造された化学式(21)で表される化合物のアミン保護基を酸条件下で除去して化学式(1b)で表される化合物を製造する段階(段階6);を含む前記化学式(1)で表される化合物の製造方法を提供する:
前記反応式(2)で、
PGはアミン保護基(Protecting group)であり;
化学式(1b)で表される化合物は、前記化学式(1)で、
が単一結合であり、Aが窒素である化学式(1)の誘導体であり、R1、R2、R3、R4及びR5は前記化学式(1)で定義した通りである。
化学式(2A)で表される化合物と化学式(14)で表される化合物とを反応させて化学式(15)で表される化合物を製造する段階(段階1);
前記段階1で製造された化学式(15)で表される化合物と化学式(22)で表される化合物とを反応させて化学式(23)で表される化合物を製造する段階(段階2);及び
前記段階2で製造された化学式(23)で表される化合物と化学式(2C)で表される化合物とを塩基存在下で反応させて化学式(1c)で表される化合物を製造する段階(段階3);を含む、前記化学式(1)で表される化合物の製造方法を提供する:
前記反応式(3)で、
化学式(1c)で表される化合物は、前記化学式(1)で、
が二重結合であり、Aが窒素である化学式(1)の誘導体であり、R1、R3、R4及びR5は前記化学式(1)で定義した通りである。
下記化学式(1)で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する:
前記化学式(1)で、
は単一結合または二重結合を意味し;
Aは、炭素(C)または窒素(N)であり;
R1は、水素、-NH2またはC1-5の直鎖または分岐アルキルチオであり;
R2は、水素、-CN、C1-5の直鎖または分岐アルキル、非置換されたC3-7のシクロアルキルまたはハロゲンであり;
ただし、
が二重結合でAがNの場合、R2は存在せず、
R3及びR4は、それぞれ独立して水素またはC1-5の直鎖または分岐アルキルであり;または、
R3及びR4は、これらがそれぞれ結合した原子等とともに連結され、Nのヘテロ原子を一つ以上含む5から7原子の非置換されたヘテロシクロアルキルを形成することができ;及び
R5は、
ここで、nは0から3の整数であり、
前記R6は、非置換または置換されたC6-10のアリールまたはN、O及びSからなる群より選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換された5から10原子のヘテロアリールであり、ここで、前記置換されたアリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立してハロゲン、C1-5の直鎖または分岐アルキル及びC1-5の直鎖または分岐アルキルスルホニルからなる群より選択される1種以上の置換基で一つ以上置換されてよく、
R7及びR8は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、-CN、-OH、非置換または置換されたC6-10のアリール、N、O及びSからなる群より選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換された5から10原子のヘテロアリール、C1-5の直鎖または分岐アルキル、C1-5の直鎖または分岐アルコキシ、C1-5の直鎖または分岐アルキルオキシアルキル、C1-5の直鎖または分岐アルキルスルホニル、C1-5の直鎖または分岐アルキルチオまたは-NR9R10であり、ここで、前記R9及びR10は、独立して水素、C1-5の直鎖または分岐アルキル、ジC1-5の直鎖または分岐アルキルアミノ、C1-5の直鎖または分岐アルキル、非置換または置換されたC6-10のアリール、N、O及びSからなる群より選択される1種以上のヘテロ原子を含む非置換または置換された5から10原子のヘテロアリール、またはN、O及びSからなる群より選択される1種以上のヘテロ原子を含む非置換または置換された3から8原子のヘテロシクロアルキルであり、ここで前記置換されたC6-10のアリール、置換された5から10原子のヘテロアリール及び置換された3から8原子のヘテロシクロアルキルは、独立してハロゲン及びC1-5の直鎖または分岐アルキルからなる群より選択される1種以上の置換基で一つ以上置換されてよい。
前記化学式(1)で、
は単一結合または二重結合を意味し;
Aは、炭素(C)または窒素(N)であり;
R1は、水素、-NH2またはメチルチオであり;
R2は、水素、-CN、C1-3の直鎖または分岐アルキル、非置換されたC3-5のシクロアルキルまたはハロゲンであり;
R3及びR4は、それぞれ独立して水素またはC1-5の直鎖または分岐アルキルであり;または、
R3及びR4は、これらがそれぞれ結合した原子等とともに連結され、Nのヘテロ原子を一つ以上含む5から7原子の非置換されたヘテロシクロアルキルを形成することができ;及び
R5は、
ここで、nは0または1であり、
前記R6は、非置換または置換されたC6-10のアリールまたはN、O及びSからなる群より選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換された5から10原子のヘテロアリールであり、ここで、前記置換されたアリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立してハロゲン及びC1-5の直鎖または分岐アルキルからなる群より選択される1種以上の置換基で一つ以上置換されてよく、
R7は、水素、ハロゲン、非置換または置換されたC6-10のアリール、N、O及びSからなる群より選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換された5から7原子のヘテロアリールであり、ここで、前記置換されたアリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立してハロゲン及びC1-5の直鎖または分岐アルキルからなる群より選択される1種以上の置換基で一つ以上置換されてよく、
R8は、水素、ハロゲン、C1-3の直鎖または分岐アルキル或いはC1-3の直鎖または分岐アルコキシである。
前記化学式(1)で、
は単一結合または二重結合を意味し;
Aは、炭素(C)または窒素(N)であり;
R1は、水素、-NH2またはメチルチオであり;
R2は、水素、-CN、C1-3の直鎖または分岐アルキル、C3-5のシクロアルキルまたはハロゲンであり;
R3は水素であり;
R4は、水素或いはC1-3の直鎖または分岐アルキルであり;または、
R3及びR4は、これらがそれぞれ結合した原子等とともに連結され、Nのヘテロ原子を一つ含む5から7原子の非置換されたヘテロシクロアルキルを形成することができ;及び、
R5は、
ここで、nは0または1であり、
前記R6は、非置換または置換されたフェニルまたはピリジニルであり、
前記置換されたフェニル及びピリジニルは、独立してハロゲン及びC1-3の直鎖または分岐アルキルからなる群より選択される1種以上の置換基で一つ以上置換されてよく;及び、
R7は、水素、ハロゲン、フェニル、Nのヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換された5から7原子のヘテロアリールであり、ここで、前記置換されたアリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立してハロゲン及びC1-3の直鎖または分岐アルキルからなる群より選択される1種以上の置換基で一つ以上置換されてよく、
R8は、水素、ハロゲン或いはC1-3の直鎖または分岐アルキルである。
前記化学式(1)で、
は単一結合または二重結合を意味し;
Aは、炭素(C)または窒素(N)であり;
R1は、水素または-NH2であり;
R2は、水素、-F、-Cl、-CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロペンチルであり;
R3は、水素であり;
R4は、水素またはメチルであり;または、
R3及びR4は、これらがそれぞれ結合した原子等とともに連結されてピロリジンを形成することができ;及び、
R5は、
ここで、nは0または1であり、
前記R6は、非置換または置換されたフェニルまたはピリジニルであり、
前記置換されたフェニル及びピリジニルは、独立して-F、-Cl及びメチルからなる群より選択される1種以上の置換基で一つ以上置換されてよく;
R7は、水素、-F、-Clまたはピリジニルであり;及び、
R8は、水素、-Fまたは-Clである。
前記化学式(1A)で、
、A、R1、R2、R3、R4及びR5は、前記化学式(1)で定義した通りである。
<2> 4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<3> 4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<4> 4-((1-(5-クロロ-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<5> 4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<6> 4-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<7> 4-((1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<8> 4-((1-(7-フルオロ-2-(3-フルオロフェニル)キノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<9> 4-(1-(7-フルオロ-2-(ピリジン-2-イル)キノリン-3-イル)エチルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<10> 4-((1-(4,8-ジクロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<11> 4-((1-(8-クロロ-4-フルオロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<12> 4-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<13> 4-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<14> 4-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<15> 2-アミノ-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<16> 2-アミノ-4-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<17> 4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-6-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<18> 2-アミノ-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-6-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<19> 4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-5-オキソ-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
<20> 4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<21> 4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<22> 6-クロロ-4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<23> 6-クロロ-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<24> 6-クロロ-4-((1-(4,8-ジクロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<25> 2-アミノ-4-((1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<26> 4-((1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<27> 4-((1-(6-フルオロ-3,4-ジ(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<28> 4-((1-(6-フルオロ-3-フェニル-4-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<29> 4-((1-(6-フルオロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<30> 4-((1-(6-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<31> 4-((1-(6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<32> 4-((1-(5-クロロ-3-(2-クロロベンジル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<33> 4-((1-(6-フルオロ-4-オキソ-3-(ピリジン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<34> 4-((1-(5-クロロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<35> 5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<36> 5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<37> 5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<38> 5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<39> 5-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<40> 3-メチル-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<41> 3-メチル-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<42> 5-((1-(4,8-ジクロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<43> 5-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<44> 5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<45> 5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<46> 5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<47> 5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<48> 5-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<49> 5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<50> 7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<51> 7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<52> 7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<53> 7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<54> 7-アミノ-5-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<55> 7-アミノ-3-メチル-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<56> 7-アミノ-5-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<57> 7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<58> 7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<59> 7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<60> 7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<61> 7-アミノ-5-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<62> 5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-エチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<63> 5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-プロピル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<64> 5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-シクロプロピル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<65> 5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-シクロペンチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<66> 5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-イソプロピル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<67> 5-(1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピルアミノ)-3-イソプロピル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<68> 5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<69> 5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<70> 5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<71> 5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<72> 5-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<73> 5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<74> 5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<75> 5-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<76> 5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<77> 5-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-(ピリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<78> 5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<79> 5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<80> 5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<81> 5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<82> 5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<83> 7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<84> 7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<85> 7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<86> 7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<87> 7-アミノ-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<88> 7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<89> 7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<90> 7-アミノ-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<91> 7-アミノ-5-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<92> 7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<93> 7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<94> 7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<95> 7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<96> 7-アミノ-5-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<97> 7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<98> 7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<99> 4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン;
<100> 4-((1-(4,8-ジクロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン。
<1>(S)-4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<2>(S)-4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<3>(S)-4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<4>(S)-4-((1-(5-クロロ-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<5>(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<6>(S)-4-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<7>(S)-4-((1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<8>(S)-4-((1-(7-フルオロ-2-(3-フルオロフェニル)キノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<9>(S)-4-(1-(7-フルオロ-2-(ピリジン-2-イル)キノリン-3-イル)エチルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<10>(S)-4-((1-(4,8-ジクロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<11>(S)-4-((1-(8-クロロ-4-フルオロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<12>(S)-4-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<13>(S)-4-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<14>(S)-4-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<15>(S)-2-アミノ-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<16>(S)-2-アミノ-4-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<17>(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-6-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<18>(S)-2-アミノ-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-6-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<19>(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-5-オキソ-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
<20>(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<21>(S)-4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<22>(S)-6-クロロ-4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<23>(S)-6-クロロ-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<24>(S)-6-クロロ-4-((1-(4,8-ジクロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<25>(S)-2-アミノ-4-((1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<26>(S)-4-((1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<27>(S)-4-((1-(6-フルオロ-3,4-ジ(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<28>(S)-4-((1-(6-フルオロ-3-フェニル-4-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<29>(S)-4-((1-(6-フルオロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<30>(S)-4-((1-(6-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<31>(S)-4-((1-(6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<32>(S)-4-((1-(5-クロロ-3-(2-クロロベンジル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<33>(S)-4-((1-(6-フルオロ-4-オキソ-3-(ピリジン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<34>(S)-4-((1-(5-クロロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<35>(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<36>(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<37>(S)-5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<38>(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<39>(S)-5-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<40>(S)-3-メチル-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<41>(S)-3-メチル-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<42>(S)-5-((1-(4,8-ジクロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<43>(S)-5-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<44>(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<45>(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<46>(S)-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<47>(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<48>(S)-5-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<49>(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<50>(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<51>(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<52>(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<53>(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<54>(S)-7-アミノ-5-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<55>(S)-7-アミノ-3-メチル-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<56>(S)-7-アミノ-5-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<57>(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<58>(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<59>(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<60>(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<61>(S)-7-アミノ-5-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<62>(S)-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-エチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<63>(S)-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-プロピル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<64>(S)-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-シクロプロピル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<65>(S)-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-シクロペンチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<66>(S)-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-イソプロピル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<67>(S)-5-(1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピルアミノ)-3-イソプロピル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<68>(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<69>(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<70>(S)-5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<71>(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<72>(S)-5-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<73>(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<74>(S)-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<75>(S)-5-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<76>(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<77>(S)-5-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-(ピリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<78>(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<79>(S)-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<80>(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<81>(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<82>(S)-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<83>(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<84>(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<85>(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<86>(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<87>(S)-7-アミノ-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<88>(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<89>(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<90>(S)-7-アミノ-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<91>(S)-7-アミノ-5-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<92>(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<93>(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<94>(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<95>(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<96>(S)-7-アミノ-5-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<97>(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<98>(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<99>(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン;
<100>(S)-4-((1-(4,8-ジクロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン。
前記化学式(1B)で、
、A、R1、R2、R3、R4及びR5は、前記化学式(1)で定義した通りであり;及び、
PGは、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル(PMB)、3,4-ジメトキシベンジル(DMPM)、p-メトキシフェニル(PMP)、トシル(Ts)、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル(Teoc)及びアリールオキシカルボニル(Alloc)からなる群より選択される1種のアミン保護基である。
化学式(2)で表される化合物と化学式(3)で表される化合物とを反応させて化学式(2A)で表される化合物を製造する段階(段階1);
前記段階1で製造された化学式(2A)で表される化合物と化学式(4)で表される化合物とを反応させて化学式(5)で表される化合物を製造する段階(段階2);
前記段階2で製造された化学式(5)で表される化合物と化学式(6)で表される化合物とを反応させて化学式(7)で表される化合物を製造する段階(段階3);
前記段階3で製造された化学式(7)で表される化合物と化学式(2B)で表される化合物とを塩基存在下で反応させて化学式(8)で表される化合物を製造する段階(段階4);
前記段階4で製造された化学式(8)で表される化合物と化学式(9)で表される化合物とを反応させて化学式(10)で表される化合物を製造する段階(段階5);及び
前記段階5で製造された化学式(10)で表される化合物を酸条件下で反応させて化学式(11)で表される化合物を製造する段階(段階6);
前記段階6で製造された化学式(11)で表される化合物と化学式(2C)で表される化合物とを反応させて化学式(12)で表される化合物を製造する段階(段階7);
前記段階7で製造された化学式(12)で表される化合物のアミン保護基を酸条件下で除去して化学式(1a)で表される化合物を製造する段階(段階8);を含む、前記化学式(1)で表される化合物の製造方法を提供する:
前記反応式(1)で、
PGはアミン保護基(Protecting group)であり;
化学式(1a)で表される化合物は、前記化学式(1)で、
が二重結合であり、Aが炭素である化学式(1)の誘導体であり、R1、R2、R3、R4及びR5は前記化学式(1)で定義した通りである。
前記反応式(1)の段階4で製造された化学式(8)で表される化合物を化学式(2C)で表される化合物と反応させて化学式(13)で表される化合物を製造する段階(段階1);
前記段階1で製造した化学式(13)で表される化合物を化学式(9)で表される化合物と反応させて化学式(12)で表される化合物を製造する段階(段階2);及び、
前記段階2で製造した化学式(12)で表される化合物のアミン保護基を酸条件下で除去して化学式(1a)で表される化合物を製造する段階(段階3);を含む、化学式(1a)で表される化合物の製造方法を介して製造することができる:
前記反応式(1-a)で、
化学式(1a)で表される化合物は、前記化学式(1)で、
が二重結合であり、Aが炭素である化学式(1)の誘導体であり、R1、R2、R3、R4及びR5は前記化学式(1)で定義した通りである。
化学式(1a')で表される化合物とmCPBA(3-クロロ安息香酸)を反応させて化学式(1a'')で表される化合物を製造する段階(段階1);及び、
前記段階1で製造された化学式(1a'')で表される化合物をNH4OHの存在下で反応させ、R1が-NH2である化学式(1a)で表される化合物を製造する段階(段階2);を含む製造方法をさらに行うことができる:
前記反応式(1-b)で、
化学式(1a)で表される化合物は、前記化学式(1)で、
が二重結合であり、Aが炭素である化学式(1)の誘導体であり、R2、R3、R4及びR5は前記化学式(1)で定義した通りであり、mは1または2である。
化学式(2A)で表される化合物と化学式(14)で表される化合物とを反応させて化学式(15)で表される化合物を製造する段階(段階1);
前記段階1で製造された化学式(15)で表される化合物と化学式(16)で表される化合物とを反応させて化学式(17)で表される化合物を製造する段階(段階2);
前記段階2で製造された化学式(17)で表される化合物と化学式(2B)で表される化合物とを塩基存在下で反応させて化学式(18)で表される化合物を製造する段階(段階3);
前記段階3で製造された化学式(18)で表される化合物と化学式(19)で表される化合物とを反応させて化学式(20)で表される化合物を製造する段階(段階4);
前記段階4で製造された化学式(20)で表される化合物と化学式(2C)で表される化合物とを塩基存在下で反応させて化学式(21)で表される化合物を製造する段階(段階5);及び、
前記段階5で製造された化学式(21)で表される化合物のアミン保護基を酸条件下で除去して化学式(1b)で表される化合物を製造する段階(段階6);を含む、前記化学式(1)で表される化合物の製造方法を提供する:
前記反応式(2)で、
PGはアミン保護基(Protecting group)であり;
化学式(1b)で表される化合物は、前記化学式(1)で、
が単一結合であり、Aが窒素である化学式(1)の誘導体であり、R1、R2、R3、R4及びR5は前記化学式(1)で定義した通りである。
化学式(2A)で表される化合物と化学式(14)で表される化合物とを反応させて化学式(15)で表される化合物を製造する段階(段階1);
前記段階1で製造された化学式(15)で表される化合物と化学式(22)で表される化合物とを反応させて化学式(23)で表される化合物を製造する段階(段階2);及び、
前記段階2で製造された化学式(23)で表される化合物と化学式(2C)で表される化合物とを塩基存在下で反応させて化学式(1c)で表される化合物を製造する段階(段階3);を含む、前記化学式(1)で表される化合物の製造方法を提供する:
前記反応式(3)で、
化学式(1c)で表される化合物は、前記化学式(1)で、
が二重結合であり、Aが窒素である化学式(1)の誘導体であり、R1、R3、R4及びR5は前記化学式(1)で定義した通りである。
前記反応式(3)の段階1で製造された化学式(15)で表される化合物と化学式(24)で表される化合物とを反応させて化学式(25)で表される化合物を製造する段階(段階1);
前記段階1で製造された化学式(25)で表される化合物と化学式(2B)で表される化合物とを反応させて化学式(26)で表される化合物を製造する段階(段階2);
前記段階2で製造された化学式(26)で表される化合物と化学式(27)で表される化合物とを反応させて化学式(29)で表される化合物を製造する段階(段階3);
前記段階3で製造された化学式(29)で表される化合物と化学式(2C)で表される化合物とを反応させて化学式(30)で表される化合物を製造する段階(段階4);及び、
前記段階4で製造された化学式(30)で表される化合物のアミン保護基を酸条件下で除去して化学式(1b)で表される化合物を製造する段階(段階5);を含む、化学式(1c)で表される化合物の製造方法を介して製造することができる:
前記反応式(3-a)で、
PGはアミン保護基(Protecting group)であり;
化学式(1c)で表される化合物は、前記化学式(1)で、
が二重結合であり、Aが窒素である化学式(1)の誘導体であり、R1、R3、R4及びR5は前記化学式(1)で定義した通りである。
また、前記自己免疫疾患は、リューマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、第1型糖尿病、甲状腺機能亢進症、筋無力症、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬、自己免疫性悪性貧血、シェーグレン症候群などを含むことができる。
但し、下記実施例及び実験例は本発明を例示するものであるだけで、本発明の内容が下記実施例及び実験例に限定されるものではない。
2-アミノ-6-クロロベンゾニトリル5g(32.77mmol)、30%のポタシウムヒドロキシド(50mL)、30%のヒドロゲンペルオキシド水溶液(3mL)反応混合物を12時間の間加熱還流した後、常温で冷却してジエチルエーテルを加えて抽出した水溶液層を分離してから、12N HClで酸性化(pH = 3-4)させてエチルアセテートで抽出し、有機層を分離して飽和塩水で洗浄した後、有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、ろ過、減圧濃縮して目的化合物である2-アミノ-6-クロロ安息香酸5.31g(30.95mmol、94%収率)を橙色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 8.24(s、2H)、7.00-7.06(t、J = 7.5Hz、1H)、6.64(d、J = 8.4Hz、1H)、6.56(d、J = 7.8Hz、1H)。
前記段階1で得た2-アミノ-6-クロロ安息香酸1.00g(5.89mmol)、N-Boc-L-アラニン(1当量)、トリフェニルホスファイト(1.2当量)、無水ピリジン(5mL)の反応混合物を55℃で12時間の間撹拌し、アニリン(1当量)を入れて6時間の間さらに加熱した後、常温で冷却して減圧濃縮し、1N HClを加えて酸性化(pH:5-6)させてエチルアセテートで抽出し、有機層を分離して飽和塩水で洗浄した後、有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、10/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、1/1)で分離し、目的化合物であるtert-ブチル(S)-(1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメート1.63g(4.09mmol、69%収率)を黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.61-7.63(m、2H)、7.46-7.57(m、4H)、7.36-7.39(m、1H)、7.29(s、1H)、5.59(s、1H)、4.50(s、1H)、1.37-1.46(m、9H)、1.25(d、J = 6.5Hz、3H)。
前記段階2で製造したtert-ブチル(S)-(1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメート1.634g(4.09mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解してトリフルオロ酢酸(TFA、5mL)を入れ、40℃で3時間の間還流した後に常温で冷却し、飽和NaHCO3水溶液を徐々に加えて中和させてエチルアセテートで抽出し、有機層を分離して飽和塩水で洗浄した後、有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ジクロロメタン/メタノール、20/1 -> ジクロロメタン/メタノール、5/1)で分離し、目的化合物である(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン1.046g(3.49mmol、85%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.60-7.64(m、2H)、7.51-7.59(m、3H)、7.44-7.48(m、1H)、7.27-7.29(m、2H)、3.63-3.70(m、1H)、1.83(s、2H)、1.27(d、J = 6.5Hz、3H)。
(tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリン3.76g(17.47mmol)を用いて、製造例1の段階2と同一の製造方法でtert-ブチル(S)-2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートを5.51g(12.94mmol、74%収率)をベージュ色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.42-7.61(m、6H)、7.32-7.34(m、1H)、7.20-7.24(m、1H)、4.40-4.43(m、1H)、3.41-3.52(m、2H)、1.86-2.06(m、3H)、1.70-1.76(m、1H)、1.30(s、9H)。
前記段階1で製造したtert-ブチル(S)-2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート5.53g(12.99mmol)を用いて、製造例1の段階3と同一の製造方法で(S)-5-クロロ-3-フェニル-2-(ピロリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン3.3g(10.13mmol、78%収率)をベージュ色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.60-7.62(m、2H)、7.47-7.54(m、4H)、7.27-7.29(m、2H)、3.75-3.79(m、1H)、3.22-3.26(m、1H)、3.73-3.76(m、1H)、1.69-1.77(m、4H)。
3-アミノピリジン1.59g(16.90mmol)を用いて、前記製造例1の段階2と同一の製造方法でtert-ブチル(S)-(1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメートを4.06g(10.14mmol、60%収率)をアイボリー色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.77(s、1H)、8.57(s、1H)、7.45-7.82(m、5H)、5.47(s、1H)、4.35-4.38(m、1H)、1.41(s、9H)、1.26-1.31(m、3H)。
前記段階1で製造したtert-ブチル(S)-(1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメート4.08g(10.18mmol)を用いて、製造例1の段階3と同一の製造方法で(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4(3H)-オン2.6g(8.65mmol、85%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.78(s、1H)、8.58(s、1H)、7.65-7.71(m、3H)、7.52-7.56(m、2H)、3.57-3.64(m、1H)、1.29(dd、J = 22.7、5.9Hz、3H)。
3-アミノピリジン1.65g(17.55mmol)を用いて、前記製造例1の段階2と同一の製造方法でtert-ブチル(S)-2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート3.82g(8.95mmol、51%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.74-8.77(m、1H)、8.51(s、1H)、7.45-7.70(m、5H)、4.27-4.41(m、1H)、3.70-3.83(m、1H)、3.45-3.60(m、1H)、1.92-1.99(m、2H)、1.77-1.87(m、2H)、1.31(d、J = 11.3Hz、9H)。
前記段階1で製造したtert-ブチル(S)-2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート3.83g(8.97mmol)を用いて、製造例1の段階3と同一の製造方法で(S)-5-クロロ-3-(ピリジン-3-イル)-2-(ピロリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン2.6g(7.80mmol、87%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.75(s、1H)、8.55-8.59(d、J = 12.2Hz、1H)、7.63-7.70(m、3H)、7.50-7.52(m、2H)、3.63-3.81(m、1H)、3.20-3.27(m、1H)、2.74-2.79(m、1H)、1.65-1.78(m、4H)。
m-トルイジン1.88g(17.56mmol)を用いて、製造例1の段階2と同一の製造方法でtert-ブチル(S)-(1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメート5.1g(12.29mmol、70%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.62(s、2H)、7.39-7.47(m、2H)、7.31-7.33(m、1H)、7.15(s、1H)、7.08(s、1H)、5.61(s、1H)、4.50-4.53(m、1H)、2.42(s、3H)、1.42(s、9H)、1.27(s、3H)。
前記段階1で製造したtert-ブチル(S)-(1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメート5.0g(12.10mmol)を用いて、製造例1の段階3と同一の製造方法で行って(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-(m-トリル)キナゾリン-4(3H)-オン3.0g(9.56mmol、79%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.61-7.63(m、2H)、7.41-7.48(m、2H)、7.30-7.33(d、J = 7.7Hz、1H)、7.05-7.08(m、2H)、3.66-3.73(q、J = 13.0、6.5Hz、1H)、2.42(s、3H)、1.27-1.29(d、J = 6.5Hz、3H)。
m-トルイジン1.87g(17.41mmol)を用いて、製造例1の段階2と同一の製造方法でtert-ブチル(S)-2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート5.67g(12.88mmol、74%収率)を黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.53-7.58(m、2H)、7.45-7.51(m、2H)、7.30-7.33(m、1H)、7.14(s、1H)、7.02(s、1H)、4.43-4.51(m、1H)、3.63-3.74(m、1H)、3.42-3.50(m、1H)、2.42(s、3H)、1.93-2.04(m、3H)、1.73-1.79(m、1H)、1.23-1.37(m、9H)。
前記段階1で製造したtert-ブチル(S)-2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート5.69g(12.93mmol)を用いて、製造例1の段階3と同一の製造方法で(S)-5-クロロ-2-(ピロリジン-2-イル)-3-(m-トリル)キナゾリン-4(3H)-オン4g(11.77mmol、91%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.42-7.58(m、4H)、7.35(d、J = 8.1Hz、1H)、7.20-7.24(m、1H)、7.05(s、1H)、4.44-4.51(m、1H)、3.42-3.50(m、1H)、3.18-3.24(m、1H)、2.44(d、J = 11.7Hz、3H)、1.76-1.93(m、4H)。
3-フルオロアニリン1.94g(17.43mmol)を用いて、前記製造例1の段階2と同一の製造方法でtert-ブチル(S)-(1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメート4.88g(11.68mmol、67%収率)を黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.42-7.63(m、4H)、7.14-7.23(m、1H)、7.03-7.17(m、2H)、5.44-5.55(m、1H)、4.48-4.52(m、1H)、1.42(s、9H)、1.18-1.31(m、3H)。
前記段階1で製造したtert-ブチル(S)-(1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメート4.88g(11.80mmol)を用いて、製造例1の段階3と同一の製造方法で行って(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン2.4g(7.55mmol、64%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 1.64(s、1H)、7.63(d、J = 1.5Hz、1H)、7.46-7.60(m、2H)、7.22-7.25(m、1H)、7.04-7.10(m、2H)、3.65-3.71(m、1H)、1.31(dd、J = 6.5、1.3Hz、3H)。
3-フルオロアニリン1.93g(17.39mmol)を用いて、前記製造例1の段階2と同一の製造方法でtert-ブチル(S)-2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート6.33g(14.26mmol、82%収率)を黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.52-7.65(m、3H)、7.34-7.49(m、2H)、6.97-7.23(m、2H)、4.42-4.51(m、1H)、3.65-3.77(m、1H)、3.42-3.54(m、1H)、1.91-2.11(m、3H)、1.79-1.88(m、1H)、1.26-1.37(m、9H)。
前記段階1で製造したtert-ブチル(S)-2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート6.49g(14.62mmol)を用いて、製造例1の段階3と同一の製造方法で(S)-5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-2-(ピロリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン3.82g(11.11mmol、76%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.62(s、1H)、7.61(s、1H)、7.44-7.58(m、2H)、7.20-7.25(m、1H)、7.02-7.12(m、2H)、3.78-3.81(m、1H)、3.24-3.28(m、1H)、3.00(s、1H)、2.77-2.80(m、1H)、1.72-1.82(m、4H)。
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)酪酸2.97g(14.61mmol)を用いて、製造例1の段階2と同一の製造方法でtert-ブチル(S)-2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート4.42g(11.11mmol、76%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 7.39-7.43(m、1H)、7.07-7.19(m、3H)、6.99-7.02(m、2H)、6.72-6.88(m、2H)、3.51-3.56(m、1H)、2.92(s、1H)、1.26-1.31(m、1H)、1.10-1.17(m、1H)、0.92(s、9H)、0.21(t、J = 6.7Hz、3H)。
前記段階1で製造したtert-ブチル(S)-2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート4.16g(10.47mmol)を用いて、製造例1の段階3と同一の製造方法で(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン32.43g(8.17mmol、78%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.66-7.73(m、1H)、7.50-7.56(m、4H)、7.27-7.28(m、3H)、7.11(t、J = 5.1Hz、1H)、3.40-3.44(m、1H)、1.75-1.84(m、1H)、1.46-1.55(m、1H)、0.79(t、J = 7.4Hz、3H)。
2-クロロ-6-メチル安息香酸10.073g(59.04mmol)、無水ジクロロメタン(150mL)溶液にオキサリルクロリド10.3ml(118.09mmol、2当量)を入れてジメチルホルムアミドを1〜2滴滴下させた後、常温で4時間撹拌して減圧濃縮し、化合物2-クロロ-6-メチルベンゾイルクロリド11.479g(59.04mmol、100%収率)を茶色の液体で得た。
アニリン5.8mL(63.76mmol、1.05当量)、トリエチルアミン14.8mL(106.26mmol、1.75当量)を無水ジクロロメタン(150mL)に溶解し、0℃で前記段階1で製造した2-クロロ-6-メチルベンゾイルクロリド11.48g(60.7mmol、1.0当量)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解した溶液を徐々に10分間滴下させて5時間の間撹拌した後、1N HCl、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で順次洗浄し、有機層を分離、乾燥(硫酸ナトリウム)、ろ過、減圧蒸留して得た固体をヘキサン/エチルアセテートで再結晶させて化合物2-クロロ-6-メチル-N-フェニルベンズアミド13.0g(52.9mmol、87%)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 10.56(s、1H)、7.69-7.72(d、J = 7.7Hz、2H)、7.27-7.37(m、5H)、7.10(t、J = 7.3Hz、1H)、2.31(s、3H)。
前記段階2で製造した2-クロロ-6-メチル-N-フェニルベンズアミド6g(24.42mmol)を無水THF(50mL)に溶解し、-30℃でn-BuLi 24.42ml(61.05mmol、2.5当量)を徐々に入れて1時間撹拌した反応混合物に、tert-ブチル(S)-(1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート8.5g(36.63mmol、1.5当量)を無水THF(50mL)に溶解して-30℃でイソプロピルマグネシウムクロリド56.35ml(73.26mmol、3.0当量)を徐々に入れた後に1時間撹拌した反応混合物を、カニューレを用いて徐々に滴下した後、-15℃で2時間の間撹拌した。-15℃〜-10℃を維持しながら、前記反応混合物に水、1NHClを順次加えてpH 5に合わせた後、常温で加熱してエチルアセテートで抽出し、有機層を分離して飽和塩水で洗浄した後、有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:CH2Cl2/MeOH、30/1 -> CH2Cl2/MeOH、10/1)で分離し、化合物tert-ブチル(S)-(4-(3-クロロ-2-(フェニルカルバモイル)フェニル)-3-オキソブタン-2-イル)カルバメート8.8g(21.11mmol、86%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.90(s、1H)、7.59(d、J = 7.6Hz、2H)、7.29-7.35(m、4H)、7.13-7.18(m、2H)、5.01(s、1H)、4.33-4.37(m、1H)、3.91-4.06(m、2H)、1.40(s、9H)、1.24(d、J = 7.3Hz、3H)。
前記段階3で製造したtert-ブチル(S)-(4-(3-クロロ-2-(フェニルカルバモイル)フェニル)-3-オキソブタン-2-イル)カルバメート8.8g(21.11mmol)をIPA/12N HCl(5/3、160mL)に溶解して65℃で2時間の間撹拌した後に減圧濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出し、有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:CH2Cl2/MeOH、10/1 -> CH2Cl2/MeOH、5/1)で分離し、化合物(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン4.871g(16.30mmol、77%収率)を白色の固体で得た。
前記段階4で製造した(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン4.871g(16.30mmol)をメタノール(100mL)に溶解して(D)-酒石酸2.45g(16.30mmol、1.0当量)を入れ、常温で30分撹拌して90分還流し、反応混合物を常温で12時間の間撹拌した後に生じた白色の固体をろ過して水を加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH 8に滴定して常温で30分撹拌した後に生じた白色の固体をろ過、乾燥させ、化合物(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン3.74g(12.50mmol、77%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.41-7.56(m、7H)、7.28(s、1H)、6.71(s、1H)、3.68-3.74(q、J = 6.5Hz、1H)、1.31(s、2H)、1.25(d、J = 6.5Hz、3H)。
前記段階5で製造した(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン2.99g(10.00mmol)、無水ピリジン(3当量)を無水CH2Cl2(15mL)に入れ、0℃で無水トリフルオロ酢酸[(CF3CO)2O、1.2当量]を加え、30分後に反応混合物を常温に加熱して2時間の間撹拌した。反応混合物に水とエチルアセテートを加えて抽出し、有機層を分離して飽和塩水で洗浄した後、有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、10/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、2/1)で分離し、化合物(S)-N-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド3.83g(9.70mmol、97%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.20-7.60(m、8H)、6.52(s、1H)、6.38(br d、1H)、4.64-4.74(m、1H)、1.43(d、J = 6.9Hz、3H)。
前記段階6で製造した(S)-N-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド3.55g(9.00mmol)、N-クロロスクシンイミド(NCS、1.2当量)、無水アセトニトリル(25mL)反応混合物を4時間の間還流した後に常温に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム(Na2S2O3)溶液(2mL)と水を加えてエチルアセテートで抽出し、有機層を分離して飽和塩水で洗浄した後、有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、10/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、3/1)で分離し、化合物(S)-N-(1-(4,8-ジクロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド3.79g(8.82mmol、98%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.98(m、1H)、7.51-7.69(m、6H)、7.15-7.20(m、1H)、7.03(br s、1H)、4.85-5.00(m、1H)、1.58(d、J = 7.2Hz、3H)。
前記段階7で製造した(S)-N-(1-(4,8-ジクロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド3.78g(8.8mmol)、K2CO3(5当量)、MeOH/H2O(10/1、20mL)反応混合物を12時間の間還流させた後に常温に冷却して減圧下で溶媒を除去し、水とエチルアセテートを加えて抽出し、有機層を分離して飽和塩水で洗浄した後に有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:CH2Cl2/MeOH、20/1 -> ヘキサンCH2Cl2/MeOH、10/1)で分離し、化合物(S)-3-(1-アミノエチル)-4,8-ジクロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン2.90g(8.7mmol、99%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.98-8.03(m、1H)、7.45-7.65(m、5H)、7.17-7.30(m、2H)、3.87-4.00(m、1H)、1.80(br s、2H)、1.46(d、J = 7.1Hz、3H)。
製造例13の段階2で得た2-クロロ-6-メチル-N-フェニルベンズアミド6g(24.42mmol)を無水THF(50mL)に溶解し、-30℃でn-BuLi 24.42ml(61.05mmol、2.5当量)を徐々に入れて1時間撹拌した反応混合物に、tert-ブチル(S)-2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート9.46g(36.63mmol、1.5当量)を無水THF(50mL)に溶解して滴下した後、製造例10の段階3と同一の製造方法でtert-ブチル(S)-2-(2-(3-クロロ-2-(フェニルカルバモイル)フェニル)アセチル)ピロリジン-1-カルボキシレート5.05g(11.41mmol、88%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.03(s、1H)、7.60(d、J = 6.9Hz、2H)、7.32-7.38(m、3H)、7.16(d、J = 8.6Hz、2H)、7.05(d、J = 4.1Hz、1H)、4.28-4.39(m、1H)、3.98(s、1H)、3.41-3.52(m、2H)、1.69-1.78(m、4H)、1.38(d、J = 12.1Hz、9H)。
前記段階1で製造したtert-ブチル(S)-2-(2-(3-クロロ-2-(フェニルカルバモイル)フェニル)アセチル)ピロリジン-1-カルボキシレート3.34g(7.53mmol)を用いて、製造例10の段階4と同一の製造方法で(S)-8-クロロ-2-フェニル-3-(ピロリジン-2-イル)イソキノリン-1(2H)-オン2.3g(7.08mmol、94%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.40-7.54(m、6H)、7.27-7.30(m、1H)、7.21-7.23(m、1H)、6.87(s、1H)、3.78(t、J = 7.0Hz、1H)、3.05-3.12(m、1H)、2.82-2.90(m、1H)、1.75-1.84(m、1H)、1.75(s、1H)、1.54-1.66(m、3H)。
2-クロロ-3-キノリンカルバルデヒド10g(52.19mmol、1.0当量)をトルエン/水(4/1、150mL)に溶解し、フェニルボロン酸7g(57.41mmol、1.1当量)、Na2CO3 12.17g(114.82mmol、2.2当量)、Pd(PPh3)4 1.5g(1.30mmol、2.5mol%)、Aliquat 336 7-8滴(drops)を順次入れた後、アルゴンガス下で12時間の間還流した後に常温に冷却し、水を加えてエチルアセテートで抽出し、有機層を分離、乾燥(硫酸ナトリウム)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/ジクロロメタン、10/1 -> ヘキサン/ジクロロメタン、3/1)で分離し、化合物2-フェニルキノリン-3-カルバルデヒド12.156g(52.11mmol、94%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.19(s、1H)、8.86(s、1H)、8.22(d、J = 8.4Hz、1H)、8.03(d、J = 7.9Hz、1H)、7.88(t、J = 7.7Hz、1H)、7.64-7.71(m、3H)、7.55-7.61(m、3H)。
前記段階1で製造した2-フェニルキノリン-3-カルバルデヒド3g(12.89mmol、1.1当量)をTHF(100mL)に溶解し、Ti(OEt)4 5ml(23.43mmol、2当量)と(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド1.42g(11.72mmol、1.0当量)を入れて12時間の間還流した後に常温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて1時間の間撹拌し、セライトパッドでろ過してエチルアセテートで抽出した後、有機層を飽和塩水で洗浄、分離、乾燥(硫酸ナトリウム)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、5/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、1/1)で分離し、化合物(S,E)-2-メチル-N-((2-フェニルキノリン-3-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミド3.96g(11.77mmol、91%収率)を黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.90(s、1H)、8.80(s、1H)、8.19(d、J = 8.2Hz、1H)、7.97(d、J = 7.8Hz、1H)、7.81(s、1H)、7.50-7.61(m、6H)、1.31(s、9H)。
前記段階2で製造した(S,E)-2-メチル-N-((2-フェニルキノリン-3-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミド3.96g(11.76mmol、1.0当量)を無水ジクロロメタン(70mL)に溶解し、-78℃で2M MeMgBr 11.76ml(23.53mmol、3当量)を徐々に滴下して3時間撹拌した後、常温で12時間の間撹拌して飽和NH4Cl水溶液を加え、有機層を分離、乾燥(硫酸ナトリウム)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、3/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、1/2)で分離し、化合物(R)-2-メチル-N-((S)-1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド2.52g(7.15mmol、61%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.32(s、1H)、8.16(d、J = 8.5Hz、1H)、7.84(d、J = 8.2Hz、1H)、7.71(t、J = 7.6Hz、1H)、7.41-7.58(m、6H)、4.90-4.98(m、1H)、3.42(d、J = 3.1Hz、1H)、1.47(d、J = 6.6Hz、3H)、1.20(s、9H)。
前記段階3で製造した(R)-2-メチル-N-((S)-1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド2.42g(7.15mmol、1.0当量)をメタノール(50mL)に溶解した後、常温で4M HClジオキサン溶液(15mL)を加えて常温で2時間の間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてエチルアセテートで抽出した後、有機層を分離、乾燥(硫酸ナトリウム)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ジクロロメタン/メタノール、20/1 -> ジクロロメタン/メタノール、5/1)で分離し、化合物(S)-1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エタン-1-アミン1.65g(6.64mmol、93%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.43(s、1H)、8.13(d、J = 8.4Hz、1H)、7.86(d、J = 8.1Hz、1H)、7.68(t、J = 7.6Hz、1H)、7.44-7.55(m、6H)、4.42-4.48(q、J = 6.5Hz、1H)、1.58(s、2H)、1.34(d、J = 6.5Hz、3H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 5.23(s、1H)、4.68-4.70(m、1H)、3.77(s、3H)、3.12(s、3H)、1.44(s、9H)、1.31(d、J = 3.5Hz、3H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 6.24(s、1H)、5.00-5.03(d、J = 7.6Hz、1H)、4.27-4.29(m、1H)、1.87-1.94(m、1H)、1.66-1.78(m、1H)、1.45(s、9H)、0.96-1.01(t、J = 7.3Hz、3H)。
5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(1)(4g、0.05mol)をTHF(120ml)に溶解し、N-クロロスクシンイミド(51.4g、0.39mol)を0℃で徐々に加え、15分間撹拌した後に反応混合物を2.5時間の間還流し、THFを減圧で除去してジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄、分離、乾燥(無水硫酸マグネシウム)、ろ過、減圧濃縮して化合物4,4-ジクロロ-5-(トリクロロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(2)を得た後、精製の過程なしで直ぐ次の反応に用いた。4,4-ジクロロ-5-(トリクロロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(2)(12g、0.05mol)をメタノール(100ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド(NaOMe)(28wt%のメタノール溶液)(16g、0.29mol)を0℃で徐々に滴加し、反応混合物を常温で2時間反応させてエチルアセテートで抽出した後、有機層を飽和塩水で洗浄、分離、乾燥(硫酸マグネシウム)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、5/1)で分離し、茶色の固体化合物であるメチル3-クロロ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(3)を6.5g(0.04mol、77%収率)得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.11(br s、1H、NH)、6.87(t、J = 2.7Hz、1H)、6.26(t、J = 2.7Hz、1H)、3.90(s、3H)。
メチル3-クロロ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(3)(5g、0.03mol)をメタノール/水(2/1)(30ml)に溶解し、LiOH・H2O(5.3g、0.13mol)を常温で1.5時間還流し、12N HCl(13ml)を0℃で徐々に滴加する。反応混合物をエチルアセテートで抽出し、飽和塩水で洗浄、分離、乾燥(無水硫酸ナトリウム)、ろ過、減圧濃縮した後に得た固体化合物をヘキサンで洗浄し、濃い茶色の固体化合物である3-クロロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(4)を定量的に得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.58(br s、1H)、11.92(br s、1H)、6.94(t、J = 2.7Hz、1H)、6.19(t、J = 2.7Hz、1H)。
3-クロロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(4)(1g、6.87mmol)を無水ジクロロメタン(25ml)に溶解し、オキサリルクロリド(1.3g、10.31mmol)とジメチルホルムアミド(2 drops)を常温で徐々に滴下して反応混合物を1時間の間還流した後、減圧濃縮して生成された固体化合物を無水1,4-ジオキサン(8ml)に溶解し、アニリン(0.8g、8.25mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(2.7g、20.61mmol)を0℃で徐々に滴加する。反応混合物を60℃で1時間反応した後、エチルアセテートで抽出して飽和塩水で洗浄、分離、乾燥(無水硫酸ナトリウム)、ろ過、減圧濃縮した後に得た固体化合物をヘキサンで洗浄し、濃い茶色の固体化合物である3-クロロ-N-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(5a)を定量的に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.35(br s、1H)、8.60(br s、1H)、7.64(d、J = 7.2Hz、2H)、7.37(t、J = 7.8Hz、2H)、7.15(t、J = 7.2Hz、1H)、6.91(s、1H)、6.27(s、1H)。
3-クロロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(4)(2g、13.75mmol)と3-フルオロアニリン(1.9g、17.19mmol)を用いて、前記5aの製造と同一の方法で薄い茶色の固体化合物である3-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(5b)を2.6g(10.85mmol、67%収率)得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.81(br s、1H)、8.61(br s、1H)、7.61(d、J = 11.1Hz、1H)、7.34-7.21(m、2H)、6.93(t、J = 3.0Hz、1H)、6.81-6.87(m、1H)、6.29(t、J = 3.0Hz、1H)。
NH4Cl(2.1g、39mmol)とNaOH(28wt%)水溶液(5.2g、130mmol)、NH4OH(アンモニウムヒドロキシド)(28wt%)(2.3g、65mmol)、aliquat 336(0.3g、0.65mmol)の混合溶液に、t-ブチルメチルエーテル/ジエチルエーテル(1:1)(80ml)に溶解した3-クロロ-N-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(5a)(1.4g、6.50mmol)を0℃で徐々に滴加した後、同じ温度でNaOCl(次亜塩素酸ナトリウム)水溶液(10wt%)を徐々に滴下して常温で4時間反応してから、エチルアセテートで抽出した後、有機層を飽和塩水で洗浄、分離、乾燥(硫酸マグネシウム)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、5/1)で分離し、白色の固体化合物である1-アミノ-3-クロロ-N-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(6a)を1.1g(4.56mmol、70%収率)得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.53(br s、1H)、7.59(d、J = 8.4Hz、2H)、7.37(t、J = 7.8Hz、2H)、7.16(t、J = 7.5Hz、1H)、6.91(d、J = 2.7Hz、1H)、6.08(d、J = 3.0Hz、1H)、5.91(s、2H)。
3-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(5b)(3.9g、0.02mol)を用いて、6aの製造と同一の方法で白色の固体化合物である1-アミノ-3-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(6b)を1.7g(6.78mmol、63%収率)得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 11.03(br s、1H)、7.68(d、J = 12Hz、1H)、7.36(s、2H)、6.98(d、J = 2.7Hz、1H)、6.90-6.94(m、1H)、6.54(s、2H)、6.12(d、J = 3.0Hz、1H)。
1-アミノ-3-クロロ-N-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(6a)(150mg、0.64mmol)とN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリン(192mg、0.89mmol)、EDC・HCl(171mg、0.89mmol)を無水THF(1ml)に溶解して常温で20時間反応する。反応混合物をエチルアセテートで抽出した後、有機層を飽和塩水で洗浄、分離、乾燥(硫酸マグネシウム)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、5/1)で分離し、白色の固体化合物であるtert-ブチル(S)-2-((3-クロロ-2-(フェニルカルバモイル)-1H-ピロール-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(7a)を193mg(0.45mmol、70%収率)得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.61(br s、1H)、8.32(brs、1H)、7.57(d、J = 7.8Hz、2H)、7.34(t、J = 7.8Hz、2H)、7.01-7.15(m、2H)、6.20(s、1H)、4.30-4.56(m、1H)、3.30-3.70(m、2H)、2.14-2.44(m、2H)、1.82-2.08(m、2H)、1.49(s、9H)。
1-アミノ-3-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(6b)(0.7g、2.76mmol)を用いて、7aの製造と同一の方法でtert-ブチル(S)-2-((3-クロロ-2-((3-フルオロフェニル)カルバモイル)-1H-ピロール-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(7b)を定量的に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.61(br s、1H)、8.38(br s、1H)、7.64(br s、1H)、7.23-7.31(m、2H)、7.13(br s、1H)、6.99(br s、1H)、6.79-6.85(m、1H)、6.21(s、1H)、4.50(br s、1H)、3.51(br s、1H)、3.42(br s、1H)、1.84-2.39(m、4H)、1.50(s、9H)。
1-アミノ-3-クロロ-N-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(6a)(2.3g、9.76mmol)とN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-アニリン(2.6g、13.66mmol)を用いて、7aの製造と同一の方法で白色の固体化合物であるtert-ブチル(S)-(1-((3-クロロ-2-(フェニルカルバモイル)-1H-ピロール-1-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(7a')を3.5g(8.56mmol、88%収率)得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.25(s、1H)、8.37(s、1H)、7.56(d、J = 8.1Hz、2H)、7.34(t、J = 7.8Hz、2H)、7.14(t、J = 7.5Hz、1H)、7.03(d、J = 2.7Hz、1H)、6.21(d、J = 2.7Hz、1H)、5.06(d、J = 7.2Hz、1H)、4.40(br s、1H)、1.47(s、9H)、1.44(d、J = 7.5Hz、3H)。
1-アミノ-3-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(6b)(3.1g、12.26mmol)、N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-アラニン(3.3g、17.16mmol)を用いて、7aの製造と同一の方法で白色の固体化合物であるtert-ブチル(S)-(1-((3-クロロ-2-((3-フルオロフェニル)カルバモイル)-1H-ピロール-1-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(7b’)を定量的に得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.16(s、1H)、8.42(s、1H)、7.61(d、J = 11.1Hz、1H)、7.24-7.31(m、2H)、7.14-7.11(m、1H)、7.02(d、J = 3.3Hz、1H)、6.86-6.80(m、1H)、6.22(d、J = 3.3Hz、1H)、5.00(d、J = 7.8Hz、1H)4.35-4.42(m、1H)、1.48(s、9H)、1.44(d、J = 7.2Hz、3H)。
トリフェニルホスフィン(303mg、1.16mmol)をジクロロメタン(1ml)に溶解してBr2(184mg、1.16mmol)を0℃で徐々に滴加した後、常温で10分間撹拌する。tert-ブチル(S)-2-((3-クロロ-2-(フェニルカルバモイル)-1H-ピロール-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(7a)(250mg、0.58mmol)をジクロロメタン(1ml)に溶解して0℃で徐々に滴加した後、トリエチルアミン(146mg、1.44mmol)を同じ温度で滴加する。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を飽和塩水で洗浄、分離、乾燥(硫酸マグネシウム)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、5/1)で分離し、白色の固体化合物であるtert-ブチル(S)-2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(8a)を82mg(0.20mmol、34%収率)得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.29-7.36(m、2H)、7.05-7.13(m、3H)、6.36-6.40(m、1H)、4.46-4.51(m、0.5H)、4.36-4.40(m、0.5H)、3.09-3.41(m、2H)、2.12-2.25(m、1H)、1.86-2.00(m、1H)、1.71-1.79(m、2H)、1.45(s、5H)、1.35(s、4H)。
tert-ブチル(S)-2-((3-クロロ-2-((3-フルオロフェニル)カルバモイル)-1H-ピロール-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(7b)(100mg、0.22mmol)を用いて、前記8aの製造と同一の方法で白色の固体化合物であるtert-ブチル(S)-2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(8b)を45mg(0.10mmol、47%収率)得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.43-7.57(m、1H)、7.18-7.37(m、2H)、6.99-7.13(m、1H)、6.48(dd、1H、J = 2.7Hz、J = 12.9Hz)、4.46-4.53(m、0.5H)、4.41(br s、0.5H)、3.32-3.70(m、2H)、1.80-2.11(m、4H)、1.45(s、4H)、1.38(s、5H)。
tert-ブチル(S)-(1-((3-クロロ-2-(フェニルカルバモイル)-1H-ピロール-1-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(7a')(500mg、1.23mmol)を用いて、前記8aの製造と同一の方法で白色の固体化合物であるtert-ブチル(S)-(1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート(8a')を105mg(0.27mmol、22%収率)得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.48-7.60(m、3H)、7.39-7.41(m、1H)、7.28(brs、2H)、6.50(d、J = 2.1Hz、1H)、5.09(brs、1H)、4.48(br s、1H)、1.42(s、9H)、1.26(d、J = 6.3Hz、3H)。
tert-ブチル(S)-(1-((3-クロロ-2-((3-フルオロフェニル)カルバモイル)-1H-ピロール-1-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(7b’)(500mg、1.18mmol)を用いて、前記8aの製造と同一の方法で白色の固体化合物であるtert-ブチル(S)-(1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート(8b')を140mg(0.34mmol、29%収率)得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.47-7.58(m、1H)、7.15-7.30(m、3H)、7.02-7.09(m、1H)、6.51(d、J = 2.1Hz、1H)、4.99-5.10(m、1H)、4.48(br s、1H)、1.41(s、9H)、1.24-1.31(m、3H)。
tert-ブチル(S)-2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(8a)(130mg、0.31mmol)をトリフルオロ酢酸(50wt%のジクロロメタン)(2ml)に0℃で溶解し、常温で30分間撹拌する。反応混合物をNaHCO3で0℃で中和させ、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を飽和塩水で洗浄、分離、乾燥(硫酸マグネシウム)、ろ過、減圧濃縮して白色の固体化合物である(S)-5-クロロ-3-フェニル-2-(ピロリジン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(9a)を96mg(0.30mmol、97%収率)得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.47-7.55(m、3H)、7.26-7.30(m、3H)、6.49(d、J = 2.7Hz、1H)、3.81(t、J = 5.7Hz、1H)、3.12-3.19(m、1H)、2.74-2.81(m、1H)、2.02(br s、1H)、1.77-1.82(m、2H)、1.61-1.73(m、2H)。
tert-ブチル(S)-2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(8b)(40mg、0.09mmol)にconc.HCl(15wt%のメタノール)(10ml)を0℃で加え、常温で一時間の間撹拌する。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、白色の固体化合物である(S)-5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-2-(ピロリジン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オンヒドロクロリド塩(9b)を定量的に得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 9.86(brs、1H)、9.08(brs、1H)、7.63-7.69(m、2H)、7.40-7.54(m、3H)、6.78(s、1H)、4.23(br s、1H)、3.17(br s、1H)、2.09-2.14(m、1H)、1.90-1.98(m、1H)、1.69-1.87(m、2H)。
tert-ブチル(S)-(1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート(8a')(105mg、0.27mmol)を用いて、9aの製造と同一の方法で白色の固体化合物である(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(9a')を69mg(0.24mmol、88%収率)得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.48-7.57(m、3H)、7.26-7.30(m、3H)、6.50(d、J = 2.4Hz、1H)、3.66(q、J = 6.6Hz、J = 13.2Hz、1H)、1.29(d、J = 6.6Hz、3H)。
tert-ブチル(S)-(1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]-トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート(8b')(140mg、0.34mmol)を用いて、9aの製造と同一の方法で白色の固体化合物である(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(9b')を103mg(0.33mmol、97%収率)得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.48-7.56(m、1H)、7.22-7.29(m、2H)、7.02-7.14(m、2H)、6.50(d、J = 2.7Hz、1H)、3.76(q、J = 6.3Hz、J = 12.8Hz、1H)、2.22(br s、2H)、1.34(d、J = 6.6Hz、3H)。
段階1:7-フルオロ-2-(3-フルオロフェニル)キノリン-3-カルバルデヒドの製造
2-クロロ-7-フルオロキノリン-3-カルバルデヒド2.10g(10.0mmol)を用いて、製造例12の段階1と同一の方法で化合物7-フルオロ-2-(3-フルオロフェニル)キノリン-3-カルバルデヒド2.48g(9.2mmol、92%収率)を淡い黄色の固体で得た。
MS[m/z;(M + 1)+]:270。
前記段階1で製造した7-フルオロ-2-(3-フルオロフェニル)キノリン-3-カルバルデヒド1.0g(3.71mmol、1.0当量)を用いて、製造例12の段階2と同一の方法で化合物(R,E)-N-((7-フルオロ-2-(3-フルオロフェニル)キノリン-3-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.3g(3.49mmol、94%収率)を黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 1.31(s、9H)、7.18-7.54(m、5H)、7.79-7.83(m、1H)、7.98-8.03(m、1H)、8.76(s、1H)、8.91(s、1H)。
前記段階2で製造した(R,E)-N-((7-フルオロ-2-(3-フルオロフェニル)キノリン-3-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.3g(3.49mmol)を用いて、製造例12の段階3と同一の方法で(R)-N-((S)-1-(7-フルオロ-2-(3-フルオロフェニル)キノリン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.30g(3.35mmol、96%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 1.23(s、9H)、1.51-1.53(d、J = 10.0、3H)、3.38-3.39(d、J = 5.0、1H)、4.92-4.94(m、1H)、7.17-7.21(m、1H)、7.29-7.32(m、1H)、7.38-7.41(m、2H)、7.49-7.53(m、1H)、7.78-7.80(m、1H)、7.85-7.88(m、1H)、8.35(s、1H)。
前記段階3で製造した(R)-N-((S)-1-(7-フルオロ-2-(3-フルオロフェニル)キノリン-3-イル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.52g(1.34mmol)を用いて、製造例12の段階4と同一の方法で(S)-1-(7-フルオロ-2-(3-フルオロフェニル)キノリン-3-イル)エタン-1-アミン0.37g(1.30mmol、97%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 1.35(d、J = 9.0、3H)、1.53(br s、2H)、4.43(t、J = 6.0、1H)、4.92-4.94(m、1H)、7.16(t、J = 9.0、1H)、7309-7.36(m、3H)、7.42-7.49(m、1H)、7.73(d、J = 12.0、1H)、7.82-7.87(m、1H)、8.47(s、1H)。
2-クロロ-7-フルオロキノリン-3-カルバルデヒド2.5g(11.927mmol)を無水THF(30mL)に溶解した後、-78℃で3M MeMgBr(Et2O)溶液4.77mL(14.312mmol)を入れて-78℃〜-10℃で2時間撹拌した。温度を-20℃に下げてから、飽和NH4Cl水溶液を加えた後に常温で加熱し、水を加えてエチルアセテートで抽出した後、有機層を分離、乾燥(硫酸ナトリウム)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、3/1)で分離し、化合物1-(2-クロロ-7-フルオロキノリン-3-イル)エタン-1-オール2.4g(10.636mmol、89%収率)を黄色の固体で得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.38(s、1H)、7.79〜7.87(m、1H)、7.63(dd、J = 9.6、2.2Hz、1H)、7.35(td、J = 8.6、2.4Hz、1H)、5.32〜5.41(m、1H)、2.31(d、J = 2.9Hz、1H)、1.61(d、J = 7.1Hz、3H)。
前記段階1で製造した1-(2-クロロ-7-フルオロキノリン-3-イル)エタン-1-オール2.4g(10.636mmol)を無水トルエン30mLに溶解し、二酸化マンガン(MnO2)9.2g(106.36mmol)を入れて10時間の間還流した後に常温で冷却し、セライトパッドを利用してろ過した後、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、3/1)で分離し、化合物1-(2-クロロ-7-フルオロキノリン-3-イル)エタン-1-オン1.8g(8.049mmol、76%収率)を黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.42(s、1H)、7.88〜7.95(m、1H)、7.68(dd、J = 9.8、2.2Hz、1H)、7.41(td、J = 8.4、2.4Hz、1H)、2.79(s、3H)。
B-クロロジイソピノカンフェイルボラン((+)DIP-Cl)5g(15.588mmol)を無水THF(10mL)に溶解した後に-47℃に冷却し、前記段階2で製造した1-(2-クロロ-7-フルオロキノリン-3-イル)エタン-1-オン1.8g(8.049mmol)を無水THF(20mL)に溶解した溶液を入れて常温で12時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、アセトン1mL、10%のNa2CO3 1mLを入れて常温で1時間撹拌した。反応混合物にエチルアセテートと水を加えて分離した有機層を、乾燥(硫酸ナトリウム)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、4/1)で分離し、化合物(R)-1-(2-クロロ-7-フルオロキノリン-3-イル)エタン-1-オール1.4g(6.204mmol、77%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.39(s、1H)、7.81〜7.88(m、1H)、7.65(dd、J = 9.9、2.6Hz、1H)、7.36(td、J = 8.9、2.8Hz、1H)、5.31〜5.41(m、1H)、2.15(d、J = 3.8Hz、1H)、1.61(d、J = 6.4Hz、3H)。
前記段階3で製造した(R)-1-(2-クロロ-7-フルオロキノリン-3-イル)エタン-1-オール1.4g(6.204mmol)を無水THF(30mL)に溶解した後、トリフェニルホスフィン(PPh3)1.95g(7.445mmol)、フタルイミド(Phthalimide)1.1g(7.445mmol)を入れて0℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)1.47mL(7.445mmol)を入れて常温で15時間撹拌した。反応混合物にエチルアセテートと水を加えて抽出した有機層を、乾燥(硫酸ナトリウム)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、4/1)で分離し、化合物(S)-2-(1-(2-クロロ-7-フルオロキノリン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン2g(5.637mmol、91%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.56(s、1H)、7.87〜7.94(m、1H)、7.77〜7.83(m、2H)、7.68〜7.74(m、2H)、7.61(dd、J = 9.7、2.2Hz、1H)、7.37(td、J = 8.4、2.4Hz、1H)、5.95(q、J = 7.1、6.9Hz、1H)、1.97(d、J = 7.1Hz、3H)。
前記段階5で製造した(S)-2-(1-(2-クロロ-7-フルオロキノリン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン1g(2.819mmol)を1,4-ジオキサン(5mL)に溶解した後、Pd(PPh3)4 163mg(0.141mmol)、2-(トリブチルスタンニル)-ピリジン1.25g(3.383mmol)を入れ、アルゴンガス下で100℃で3日間還流した。反応混合物にエチルアセテートと水を加えて抽出した有機層を、乾燥(硫酸ナトリウム)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、4/1)で分離し、化合物(S)-2-(1-(7-フルオロ-2-(ピリジン-2-イル)キノリン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン500mg(1.258mmol、91%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.69(s、1H)、8.65(d、J = 5.0Hz、1H)、7.90〜7.97(m、1H)、7.60〜7.76(m、7H)、7.28〜7.42(m、2H)、6.31(q、J = 7.4、7.1Hz、1H)、1.98(d、J = 7.5Hz、3H)。
前記段階5で製造した(S)-2-(1-(7-フルオロ-2-(ピリジン-2-イル)キノリン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン500mg(1.258mmol)をエタノール(20mL)に溶解し、ヒドラジンヒドレート612μL(12.58mmol)を入れて2時間還流した。反応混合物を常温で冷却した後にろ過し、ろ過液にエチルアセテートと水を加えて抽出した有機層を、乾燥(硫酸ナトリウム)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ジクロロメタン/メタノール、20/1 -> ジクロロメタン/メタノール、10/1)で分離し、化合物(S)-1-(7-フルオロ-2-(ピリジン-2-イル)キノリン-3-イル)エタン-1-アミン312mg(1.167mmol、93%収率)を黄色の液体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.70(d、J = 4.6Hz、1H)、8.43(s、1H)、7.82〜7.95(m、3H)、7.75(dd、J = 9.7、2.4Hz、1H)、7.31〜7.41(m、2H)、4.63(q、J = 6.7、6.7Hz、1H)、2.01(br s、2H)、1.43(d、J = 6.8Hz、3H)。
tert-ブチル(S)-(1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート5g(21.526mmol)を無水THF 40mLに溶解し、-40℃でイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム溶液16.6mL(21.526mmol)を入れて-30℃で30分間撹拌した後、-40℃に冷却した後に2-ピコリン2.6g(27.984mmol)を無水THF(20mL)に溶解し、-40℃で2.5M n-BuLi 11mL(27.984mmol)を滴下した後、-20℃で1時間撹拌して製造した溶液を滴下し、-20℃〜-10℃で3時間撹拌する。反応混合物を-78℃に冷却して飽和アンモニウムクロリド水溶液を加え、エチルアセテートと水を加えて抽出した有機層を、乾燥(硫酸ナトリウム)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、4/1)で分離し、化合物tert-ブチル(S)-(3-オキソ-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル)カルバメート5g(18.916mmol、99%収率)を黄色の液体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.55(d、J = 4.0Hz、1H)、7.66(td、J = 7.8、1.8Hz、1H)、7.16〜7.24(m、2H)、5.37(br s、1H)、4.39〜4.49(m、1H)、3.95〜4.11(m、2H)、1.45(s、9H)、1.37(d、J = 7.2Hz、3H)。
前記段階1で製造したtert-ブチル(S)-(3-オキソ-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル)カルバメート254mg(0.916mmol)、2-アミノ-5-フルオロベンズアルデヒド134mg(0.961mmol)、ポタシウムカーボネート(K2CO3)398mg(2.883mmol)をエタノール(3mL)に溶解して90℃で2時間撹拌する。反応混合物にエチルアセテートと水を加えて抽出した有機層を、乾燥(硫酸ナトリウム)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、5/1)で分離し、化合物tert-ブチル(1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)カルバメート250mg(0.680mmol、71%収率)を黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.76(d、J = 4.5Hz、1H)、8.08〜8.15(m、2H)、7.84(td、J = 7.9、1.9Hz、1H)、7.41〜7.60(m、3H)、7.35(t、J = 4.5Hz、1H)、6.34(d、J = 7.6Hz、1H)、5.37〜5.48(m、1H)、1.45(s、9H)、1.33(d、J = 6.3Hz、3H)。
前記段階2で製造したtert-ブチル(1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)カルバメート250mg(0.680mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解し、TFA 1mLを滴下させて常温で3時間撹拌する。反応混合物を減圧ろ過させた後、NaHCO3水溶液を利用して中和させる。ジクロロメタンと水を加えて抽出した有機層を、分離、乾燥(硫酸ナトリウム)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ジクロロメタン/メタノール、5/1)で分離し、化合物1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エタン-1-アミン120mg(0.449mmol、66%収率)を黄色のオイルで得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.75(d、J = 4.1Hz、1H)、8.01〜8.15(m、2H)、7.84(td、J = 7.8、1.5Hz、1H)、7.40〜7.50(m、3H)、7.33〜7.39(m、1H)、4.49(br s、1H)、2.11(br s、2H)、1.39(d、J = 5.6Hz、3H)。
製造例10の段階6で得た化合物(S)-N-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド1.97g(5.0mmol、1当量)、Selectfluor(1.5当量)、無水CH3CN(30mL)反応混合物を12時間の間還流して常温で冷却した後、水とエチルアセテートを加えて抽出した有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、分離、乾燥(硫酸ナトリウム)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、10/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、3/1)で分離し、化合物(S)-N-(1-(8-クロロ-4-フルオロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド1.61g(3.9mmol、78%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 10.99(br d、J = 5.4Hz、1H)、7.77-7.85(m、2H)、7.64-7.71(m、1H)、7.50-7.61(m、3H)、7.42-7.46(m、2H)、4.17-4.24(m、1H)、1.47(d、J = 7.1Hz、3H)。
前記段階1で得た化合物(S)-N-(1-(8-クロロ-4-フルオロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド1.65g(4.0mmol)を用いて、製造例10の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-4-フルオロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン1.20g(3.8mmol、95%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 7.74(d、J = 8.0hz、1H)、7.64(t、J = 7.9Hz、1H)、7.54-7.60(m、3H)、7.47-7.53(m、1H)、7.32-7.35(m、1H)、7.22-7.25(m、1H)、3.57-3.64(m、1H)、1.85(br s、2H)、1.46(d、J = 6.9Hz、3H)。
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルバルデヒド200mg(2.8mmol)、無水トルエン15mLを溶解し、-20℃でビニルマグネシウムクロリド(1.6Min THF)2.1mL(1.2当量)を徐々に滴下して1時間の間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液(10mL)を加えた。エチルアセテートで抽出して有機層を飽和塩水で洗浄し、分離、乾燥(硫酸ナトリウム)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、10/1)で分離し、化合物1-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)プロペン-2-エン-1-オール475mg(2.3mmol、82%収率)を黄色のオイルで得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.72(s、1H)、6.23-6.12(m、1H)、5.90(s、-OH)、5.43-5.34(m、2H)。
前記段階1で製造した1-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)プロペン-2-エン-1-オール394mg(1.9mmol)を用いて、製造例1の段階3と同一の製造方法で化合物1-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)プロペン-2-エン-1-オン323mg(1.57mmol、83%)を無色のオイルで得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.87(s、1H)、6.69-6.59(m、1H)、6.31(d、J = 10.6Hz、1H)、6.08(d、J = 17.9Hz、1H)。
前記段階2で製造した1-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)プロペン-2-エン-1-オン300mg(1.48mmol)、DIPEA(1.1当量)、無水CH2CL2(15mL)反応混合物に、0℃で4-メトキシベンジルアミン(1.1当量)を無水CH2CL2(15mL)に溶解した溶液を徐々に加え、常温で加熱して1時間の間撹拌した後、1N HCl(5mL)を加えてエチルアセテートで抽出し、有機層を飽和NaHCO3 水溶液で洗浄し、分離、乾燥(硫酸ナトリウム)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、2/1)で分離し、化合物4-クロロ-8-(4-メトキシベンジル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン413mg(1.36mmol、92%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.40(s、1H)、7.22(d、J = 8.5Hz、2H)、6.87(d、J = 8.5Hz、2H)、4.92(s、2H)、3.80(s、3H)、3.56(m、2H)、2.96(m、2H)。
1-(6-フルオロ-3-ヒドロキシキノリン-2-イル)エタン-1-オン[参考文献:WO 2010-151740]20.52g(100.0mmol)、BnBr(1.1当量)、K2CO3(3当量)を無水DMF(150mL)に入れ、常温で6時間撹拌した後に減圧下で反応溶媒を除去し、水を加えてエチルアセテートで抽出した。有機層を分離して飽和塩水で洗浄した後、有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、濃縮して得た化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、10/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、3/1)で分離し、化合物1-(3-(ベンジルオキシ)-6-フルオロキノリン-2-イル)エタン-1-オン29.53g(100.0mmol、100%収率)を薄い茶色のオイルで得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.00-8.10(m、1H)、7.28-7.57(m、8H)、5.26(s、2H)、2.76(s、3H)。
前記段階1で製造した1-(3-(ベンジルオキシ)-6-フルオロキノリン-2-イル)エタン-1-オン28.06g(95.0mmol)をジオキサン(dioxane)/H2O(4/1、300mL)に溶解した後、NaOCl水溶液(12%、5当量)を常温で30分間徐々に加えて5時間さらに撹拌した後、飽和2N HCl溶液で反応混合物をpH=4程度に滴定してエチルアセテートで抽出した。有機層を分離して飽和塩水で洗浄した後、有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、濃縮して得た化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、1/1 -> エチルアセテート)で分離し、化合物3-(ベンジルオキシ)-6-フルオロキノリン-2-カルボン酸27.96g(94.1mmol、99%収率)を淡い黄色のオイルで得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.05-8.12(m、1H)、7.67(s、1H)、7.28-7.60(m、7H)、5.37(s、2H)。
前記段階2で製造した3-(ベンジルオキシ)-6-フルオロキノリン-2-カルボン酸26.76g(90.0mmol)、無水MeOH(200mL)、CH(OMe)3(50mL)、濃い硫酸(2mL)を入れて45℃で12時間の間加熱した後、常温で冷却して冷たい飽和NaHCO3水溶液に徐々に加えてエチルアセテートで抽出した。有機層を分離して飽和塩水で洗浄した後、有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、濃縮して得た化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、10/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、3/1)で分離し、化合物メチル3-(ベンジルオキシ)-6-フルオロキノリン-2-カルボキシレート27.46g(88.2mmol、98%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.07-8.14(m、1H)、7.50(s、1H)、7.28-7.49(m、7H)、5.28(s、2H)、4.04(s、3H)。
前記段階3で製造したメチル3-(ベンジルオキシ)-6-フルオロキノリン-2-カルボキシレート14.17g(50.0mmol)を無水THF(200mL)に溶解して反応混合物を0℃に冷却し、LiAlH4(1当量)を10分間徐々に加えて1時間さらに撹拌した後、反応混合物を常温で加熱して5時間の間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル(200mL)を加え、蒸留水(10mL)を徐々に加えて残っているLiAlH4を破壊し、1時間の間撹拌した後に無水MgSO4を加え、乾燥、ろ過、濃縮して得た化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、10/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、1/1)で分離し、化合物(3-(ベンジルオキシ)-6-フルオロキノリン-2-イル)メタノール 12.04g(42.5mmol、85%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.97-8.05(m、1H)、7.27-7.46(m、8H)、5.22(s、2H)、4.93(d、J = 4.6Hz、2H)、4.54(t、J = 4.6Hz、1H、OH)。
前記段階4で製造した(3-(ベンジルオキシ)-6-フルオロキノリン-2-イル)メタノール12.00g(42.4mmol)用いてスワーン(Swern)酸化反応を行い、化合物3-(ベンジルオキシ)-6-フルオロキノリン-2-カルバルデヒド11.91g(42.3mmol、100%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.53(s、1H)、8.20(m、1H)、7.59(s、1H)、7.25-7.58(m、7H)、5.32(s、2H)。
前記段階5で製造した3-(ベンジルオキシ)-6-フルオロキノリン-2-カルバルデヒド5.63g(20.00mmol)、(S)-(-)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(1.1当量)、Cs2CO3(1.2当量)を無水CH2Cl2(30mL)に溶解し、常温で12時間の間撹拌した後にろ過、濃縮して得た化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、7/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、3/1)で分離し、化合物(S)-(E)-((3-(ベンジルオキシ)-6-フルオロキノリン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド7.30g(18.99mmol、95%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.22(s、1H)、8.14-8.20(m、1H)、7.53(s、1H)、7.28-7.50(m、7H)、5.30(s、2H)、1.28(s、9H)。
前記段階6で製造した(S)-(E)-((3-(ベンジルオキシ)-6-フルオロキノリン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド3.85g(10.00mmol)を無水CH2Cl2(50mL)に溶解して-78℃に冷却した後、MeMgBr(3Mジエチルエーテル溶液、3当量)を徐々に10分間滴下した。2時間後に反応混合物を徐々に-20℃に加熱した後に1時間の間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(50mL)を加えて常温で加熱した。エチルアセテートで抽出して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄した後に有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、減圧濃縮して得た化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、3/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、1/2)で分離し、化合物(S)-N-((S)-1-(3-(ベンジルオキシ)-6-フルオロキノリン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド3.00g(7.40mmol、74%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 7.97-8.01(m、1H)、7.45-7.52(m、4H)、7.38-7.44(m、2H)、7.28-7.33(m、2H)、5.60(d、J = 6.5Hz、1H)、5.24(s、2H)、5.08-5.13(m、1H)、1.53(d、J = 6.7Hz、3H)、1.32(s、9H)。
前記段階7で製造した(S)-N-((S)-1-(3-(ベンジルオキシ)-6-フルオロキノリン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド2.81g(7.02mmol)を無水MeOH(10mL)に溶解して4M HCl(ジオキサン溶液)を常温で加え、1時間の間撹拌した後に減圧下で溶媒を除去して得た混合物に飽和NaHCO3水溶液を徐々に加え、エチルアセテートで抽出して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄した後に有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、減圧濃縮して得た化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:MeOH/CH2Cl2、1/20 -> MeOH/CH2Cl2、1/10)で分離し、化合物(S)-1-(3-(ベンジルオキシ)-6-フルオロキノリン-2-イル)エタン)-1-アミン2.00g(6.75mmol、96%収率)を淡い白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.96-8.02(m、1H)、7.25-7.50(m、8H)、5.21(s、2H)、4.60-4.70(m、1H)、2.04(br s、2H)、1.47(d、J = 6.6Hz、3H)。
前記段階8で製造した(S)-1-(3-(ベンジルオキシ)-6-フルオロキノリン-2-イル)エタン)-1-アミン1.90g(6.41mmol)を無水CH2Cl2(15mL)に溶解して常温でBoc2O(1.3当量)を加え、2時間の間撹拌した後に減圧濃縮して得た化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、10/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、3/1)で分離し、化合物tert-ブチル(S)-1-(3-(ベンジルオキシ)-6-フルオロキノリン-2-イル)エチル)カルバメート2.52g(6.36mmol、99%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.00-8.04(m、1H)、7.30-7.52(m、8H)、6.44(br d、J = 7.6Hz、1H)、5.38-5.45(m、1H)、5.20-5.27(m、2H)、1.47-1.56(m、12H)。
前記段階9で製造したtert-ブチル(S)-1-(3-(ベンジルオキシ)-6-フルオロキノリン-2-イル)エチル)カルバメート1.98g(4.99mmol)をMeOH(20mL)に溶解し、10%のPd/C 200mgを入れた後に常温で1気圧H2で1時間の間水素化反応を行い、セライトパッドでろ過、減圧濃縮して得た化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、3/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、1/1)で分離し、化合物tert-ブチル(S)-(1-(6-フルオロ-3-ヒドロキシキノリン-2-イル)エチル)カルバメート1.53g(4.99mmol、100%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.47(br s、1H)、7.87-7.90(m、1H)、7.18-7.23(m、1H)、7.00-7.04(m、1H)、6.84-6.89(m、1H)、5.52(br s、1H)、5.29-5.36(m、1H)、1.62(d、J = 6.8Hz、3H)、1.53(s、9H)。
前記段階10で製造したtert-ブチル(S)-(1-(6-フルオロ-3-ヒドロキシキノリン-2-イル)エチル)カルバメート1.50g(4.90mmol)、無水Et3N(3当量)を無水CH2Cl2(15mL)に溶解し、0℃でTf2O(1.2当量)を徐々に5分間滴下させて2時間の間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して水を加えた後、エチルアセテートで抽出して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄した後に有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、減圧濃縮して得た化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、10/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、5/1)で分離し、化合物(S)-2-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-6-フルオロキノリン-3-イルトリフルオロメタンスルホネート2.15g(4.90mmol、100%収率)を無色のオイルで得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.11-8.17(m、1H)、8.08(s、1H)、7.53-7.62(m、1H)、7.47-7.52(m、1H)、7.98(br s、1H)、5.30-5.40(m、1H)、1.54(d、J = 6.7Hz、3H)、1.48(s、9H)。
前記段階11で製造した(S)-2-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-6-フルオロキノリン-3-イルトリフルオロメタンスルホネート438mg(1.00mmol)、2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(2.0当量)、LiCl(3当量)、Pd(Ph3P)4(0.1当量)、無水ジオキサン(13mL)をアルゴンガス下で24時間の間100℃で加熱し、常温で冷却してセライトパッドでろ過し、水を加えた後にエチルアセテートで抽出して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄した後に有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、減圧濃縮して得た化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、10/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、3/1)で分離し、化合物tert-ブチル(S)-(1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)カルバメート286mg(0.78mmol、78%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.76(d、J = 4.5Hz、1H)、8.08-8.15(m、2H)、7.84(td、J = 7.9、1.9Hz、1H)、7.41-7.60(m、3H)、7.35(t、J = 4.5Hz、1H)、6.34(d、J = 7.6Hz、1H)、5.37-5.48(m、1H)、1.45(s、9H)、1.33(d、J = 6.3Hz、3H)。
前記段階12で製造したtert-ブチル(S)-(1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)カルバメートを用いて、製造例18の段階3と同一の方法で(S)-1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エタン-1-アミンを得た。
2-ブロモピリジン1.90g(12.0mmol)を無水THF(20mL)に溶解して0℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム混合溶液(isopropylmagnesium chloride lithium chloride complex solution)(1.3M THF溶液、1.2当量)を徐々に5分間滴下して1時間さらに撹拌した後、3-フルオロ-6-ニトロベンズアルデヒド1.69g(10.0mmol)を無水THF(10mL)に溶解し、徐々に10分間滴下させて1時間の間撹拌し、常温で加熱して2時間さらに撹拌した後に飽和NH4Cl溶液(20mL)を加えた。エチルアセテートで抽出して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄した後に有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、減圧濃縮して得た化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、10/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、5/1)で分離し、化合物(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)(ピリジン-2-イル)メタノール1.61g(6.5mmol、65%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.56-8.60(m、1H)、8.01-8.06(m、1H)、7.65-7.72(m、1H)、7.32-7.41(m、2H)、7.23-7.30(m、1H)、7.05-7.13(m、1H)、6.51(s、1H)、5.44(br s、1H)。
前記段階1で製造した(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)(ピリジン-2-イル)メタノール1.50g(6.04mmol)を無水CH2Cl2(30mL)に溶解し、MnO2(6当量)を加えて常温で5時間の間撹拌した後、セライト(Celite)パッドでろ過、減圧濃縮して得た化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、10/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、4/1)で分離し、化合物(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)(ピリジン-2-イル)メタノン1.48g(6.01mmol、100%収率)を薄い茶色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.49-8.52(m、1H)、8.22-8.29(m、2H)、7.88-7.96(m、1H)、7.43-7.48(m、1H)、7.23-7.36(m、2H)。
前記段階2で製造した(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)(ピリジン-2-イル)メタノン1.40g(5.69mmol)、Fe(5当量)をEtOH/H2O(4/1、30mL)に溶解し、濃いHCl 2〜3滴を入れて85℃で30分間加熱した後、常温に冷却してセライトパッドでろ過した。エチルアセテートで抽出して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄した後に有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、減圧濃縮して得た化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、10/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、4/1)で分離し、化合物(2-アミノ-5-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メタノン1.23g(5.69mmol、100%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.71(d、J = 4.7Hz、1H)、7.92-7.80(m、2H)、7.52-7.43(m、2H)、7.12-7.05(m、1H)、6.66-6.72(m、1H)、6.13(br s、2H)。
前記段階3で製造した(2-アミノ-5-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メタノン1.08g(5.0mmol)、tert-ブチル(S)-3-オキソ-4-(ピリジン-2-イル)カルバメート(1.0当量)、InCl3(0.2当量)を無水CH3CN(10mL)に入れて80℃で15分間加熱した後、常温に冷却してセライトパッドでろ過した。エチルアセテートで抽出して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄した後に有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、減圧濃縮して得た化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、10/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、3/1)で分離し、化合物tert-ブチル(1-(6-フルオロ-3,4-ジ(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)カルバメート2.22g(4.99mmol、100%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.60-8.67(m、2H)、8.15-8.21(m、1H)、7.45-7.55(m、3H)、7.10-7.21(m、3H)、7.05(br t、J = 6.8Hz、2H)、6.35(br s、1H)、5.03(br s、1H)、1.44(s、9H)。
前記段階4で製造したtert-ブチル(1-(6-フルオロ-3,4-ジ(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)カルバメート133mg(0.3mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解してTFA(1.0mL)を入れ、常温で1時間の間撹拌した後に飽和NaHCO3水溶液(25mL)を加え、エチルアセテートで抽出して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄した後に有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、減圧濃縮して得た化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:MeOH/CH2Cl2、1/20 -> MeOH/CH2Cl2、1/10)で分離し、化合物1-(6-フルオロ-3,4-ジ(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エタン-1-アミン117mg(0.3mmol、100%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.66(dd、J = 12.0、4.1Hz、2H)、8.11(dd、J = 9.0、5.5Hz、1H)、7.61-7.46(m、3H)、7.24-7.16(m、3H)、7.04-6.95(m、2H)、4.78(br s、1H)、2.54(br s、2H)、1.51(d、J = 6.1Hz、3H)。
エチルジエトキシアセテート5.29g(30.0mmol)を無水THF(50mL)に溶解し、-78℃で冷却した後にPhMgCl(2M THF溶液、1.5当量)を徐々に5分間滴下させ、2時間後に冷却を止めて12時間の間さらに撹拌した。反応混合物を氷水で冷却しながら飽和NH4Cl水溶液(50mL)を徐々に加えた後、エチルアセテートで抽出して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄した後に有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、減圧濃縮して得た化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、20/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、5/1)で分離し、化合物1,1-ジエトキシ-3-フェニルプロパン-2-オン6.21g(27.9mmol、93%収率)を無色のオイルで得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.18-7.35(m、5H)、4.63(s、1H)、3.89(s、2H)、3.63-3.71(m、2H)、3.47-3.61(m、2H)、1.19-1.27(m、6H)。
前記段階1で製造した1,1-ジエトキシ-3-フェニルプロパン-2-オン3.33g(15.0mmol)、(2-アミノ-5-フルオロフェニル)(ピリジン-2-イル)メタノン1.62g(7.49mmol)、Cs2CO3(30.0mmol)にEtOH(40mL)を入れて12時間の間還流し、反応混合物を常温に冷却して水を加えた後、エチルアセテートで抽出して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄した後に有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、減圧濃縮して得た化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、10/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、3/1)で分離し、化合物2-(ジエトキシメチル)-6-フルオロ-3-フェニル-4-(ピリジン-2-イル)キノリン3.02g(7.50mmol、100%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.64-8.67(m、1H)、8.32-8.38(m、1H)、7.44-7.54(m、2H)、7.14-7.26(m、6H)、7.03-7.08(m、1H)、6.93-6.97(m、1H)、5.37(s、1H)、3.55-3.80(m、2H)、3.39-3.46(m、2H)、1.17(t、J = 7.0Hz、6H)。
前記段階2で製造した2-(ジエトキシメチル)-6-フルオロ-3-フェニル-4-(ピリジン-2-イル)キノリン2.01g(4.99mmol)をTHF(20mL)に溶解し、2N HCl水溶液(20mL)を入れて常温で3時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液を徐々に加え、エチルアセテートで抽出して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄した後に有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、減圧濃縮して得た化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、10/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、3/1)で分離し、化合物6-フルオロ-3-フェニル-4-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-カルバルデヒド1.64g(4.99mmol、100%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.14(s、1H)、8.69-8.72(m、1H)、8.38-8.44(m、1H)、7.53-7.64(m、2H)、7.11-7.27(m、7H)、6.96-7.00(m、1H)。
前記段階3で製造した6-フルオロ-3-フェニル-4-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-カルバルデヒド328mg(1.0mmol)を用いて、製造例21の段階6と同一の方法で反応させた後、カラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、4/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、1/1)で分離し、化合物(S,E)-N-((6-フルオロ-3-フェニル-4-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド418mg(0.97mmol、97%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.70-8.72(m、2H)、8.38-8.40(m、1H)、7.56-7.58(m、2H)、6.95-7.28(m、8H)、1.18(s、9H)。
前記段階4で製造した(S,E)-N-((6-フルオロ-3-フェニル-4-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド388mg(0.90mmol)を用いて、製造例21の段階7と同一の方法で反応させた後、カラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:CH2Cl2/エチルアセテート、4/1 -> CH2Cl2/エチルアセテート、1/1)で分離し、化合物(S)-N-((S)-1-(6-フルオロ-3-フェニル-4-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド306mg(0.68mmol、76%収率)を淡い白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.62-8.67(m、1H)、8.08-8.15(m、1H)、7.35-7.56(m、4H)、7.11-7.25(m、3H)、7.01-7.07(m、1H)、6.90-7.00(m、2H)、5.61-5.92(m、1H)、4.66-4.80(m、1H)、1.29(s、9H)、1.20(d、J = 6.6Hz、3H)。
前記段階5で製造した(S)-N-((S)-1-(6-フルオロ-3-フェニル-4-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド224mg(0.5mmol))を用いて、製造例21の段階8と同一の方法で反応させた後、カラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:MeOH/CH2Cl2、1/20 -> MeOH/CH2Cl2、1/10)で分離し、化合物(S)-1-(6-フルオロ-3-フェニル-4-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エタン-1-アミン163mg(0.47mmol、95%収率)を黄色のオイルで得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.62-8.67(m、1H)、8.10-8.17(m、1H)、7.41-7.55(m、2H)、6.91-7.32(m、8H)、4.40-4.50(m、1H)、3.50(br s、2H)、1.23-1.30(m、3H)。
2-アミノ-5-フルオロ安息香酸と3-アミノピリジンを用いて、製造例1の段階2と同一の反応を介して得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.79(t、J = 3.2Hz、2H)、7.92-7.72(m、2H)、7.60-7.48(m、2H)、5.46(d、J = 8.3Hz、2H)、4.45-4.37(m、1H)、1.41(m、9H)、1.28(t、J = 6.8Hz、3H)。
前記段階1で製造した化合物を、製造例1の段階3と同一の反応を介して得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.79(d、J = 4.0Hz、1H)、7.90(d、J = 8.1Hz、1H)、7.74(d、J =6.5Hz、1H)、7.53(d、J = 7.7Hz、2H)、7.31-7.11(m、2H)、3.80-3.73(m、1H)、2.80(s、2H)、1.32(dd、J = 21、6.3Hz、3H)。
段階1:tert-ブチル(S)-(1-(6-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメートの製造
2-アミノ-5-フルオロ安息香酸とアニリンを用いて、製造例1の段階2と同一の反応を介して得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.88(d、J = 8.0Hz、1H)、7.70-7.74(m、1H)、7.60-7.39(m、3H)、7.28(d、J = 6.8Hz、1H)、5.66(d、J = 6.7Hz、1H)、4.54(t、J = 6.3Hz、1H)、1.41(s、9H)、1.26(d、J = 6.3Hz、3H)。
前記段階1で製造した化合物を、製造例1の段階3と同一の反応を介して得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.87(d、J = 7.6Hz、1H)、7.66(dd、J = 8.5、5.0Hz、1H)、7.57-7.29(m、2H)、4.03-4.09(m、1H)、1.36(d、J = 6.4Hz、3H)。
2-アミノ-5-フルオロ安息香酸と3-フルオロアニリンを用いて、製造例1の段階2と同一の反応を介して得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.88(d、J = 8.0Hz、1H)、7.73(dd、J = 8.4、4.6Hz、1H)、7.62-7.47(m、2H)、7.28-7.03(m、3H)、5.55-5.50(m、1H)、4.56-4.49(m、1H)、1.41(s、9H)、1.30(t、J = 4.4Hz、3H)。
前記段階1で製造した化合物を、製造例1の段階3と同一の反応を介して得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.89(d、J = 8.3Hz、1H)、7.74(dd、J = 8.5、4.4Hz、1H)、7.59-7.48(m、2H)、7.29-7.24(m、1H)、7.12-7.03(m、2H)、3.75-3.67(m、1H)、1.85(s、2H)、1.31(d、J = 6.4Hz、3H)。
2-アミノ-6-クロロ安息香酸と2-クロロベンジルアミンを用いて、製造例1の段階2と同一の反応を介して得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 7.60-7.67(m、2H)、7.48-7.54(m、1H)、7.42-7.46(m、1H)、7.14-7.27(m、2H)、6.82(d、J = 7.3Hz、1H)、5.63(s、2H)、5.39-5.44(m、1H)、4.82-4.85(m、1H)、1.49(s、9H)、1.37(d、J = 6.6Hz、3H)。
前記段階1で製造した化合物を、製造例1の段階3と同一の反応を介して得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.57-7.65(m、2H)、7.39-7.52(m、2H)、7.13-7.26(m、2H)、6.75-6.85(m、1H)、5.75(d、J = 17.1Hz、1H)、5.27(d、J = 17.1Hz、1H)、3.83-3.91(m、1H)、1.40(d、J = 6.5Hz、3H)。
2-アミノ-6-フルオロ安息香酸とピリジン-2-イルメタンアミンを用いて、製造例1の段階2と同一の反応を介して得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.48(d、J = 4.0Hz、1H)、7.89(dd、J = 8.5、3.0Hz、1H)、7.71-7.62(m、2H)、7.46(td、J = 8.6、2.9Hz、1H)、7.19-7.15(m、2H)、5.61(s、2H)、5.22-5.13(m、1H)、1.44(s、3H)、1.41(s、9H)。
前記段階1で製造した化合物を、製造例1の段階3と同一の反応を介して得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.48(d、J = 4.5Hz、1H)、7.83(dd、J = 8.4、2.9Hz、1H)、7.71-7.63(m、2H)、7.42-7.33(m、2H)、7.19(dd、J = 7.1、5.1Hz、1H)、8.48(d、J = 4.5Hz、1H)、5.73(d、J = 15.8Hz、1H)、5.21(d、J = 15.8Hz、1H)、4.72(q、J = 6.5Hz、1H)、4.45(s、2H)、1.53(d、J = 6.6Hz、3H)
2-アミノ-6-クロロ安息香酸3.43g(20.0mmol)を無水THF(30mL)に溶解し、常温でLiAlH4(1.5当量)を徐々に10分間加えて12時間の間撹拌した後、ジエチルエーテル(40mL)を入れて水(5mL)を徐々に加えた。反応混合物を乾燥(MgSO4)、ろ過、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:CH2Cl2/エチルアセテート、5/1 -> CH2Cl2/エチルアセテート、2/1)で分離し、化合物(2-アミノ-6-クロロフェニル)メタノール2.36g(15.0mmol、75%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.01(t、J = 8.0Hz、1H)、6.76(d、J = 7.9Hz、1H)、6.58(d、J = 8.0Hz、1H)、4.89(s、2H)、4.30(br s、2H)、1.66(br s、1H)。
前記段階1で製造した(2-アミノ-6-クロロフェニル)メタノール2.30g(14.6mmol)、MnO2(10当量)、ジエチルエーテル(50mL)混合物を常温で6時間撹拌した後、セライトパッドでろ過、減圧濃縮してからカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/CH2Cl2、5/1 -> CH2Cl2)で分離し、化合物2-アミノ-6-クロロベンズアルデヒド2.27g(14.6mmol、10%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.48(s、1H)、7.17(t、J = 8.2Hz、1H)、6.67(d、J = 7.7Hz、1H)、6.54(d、J = 8.4Hz、1H)、6.48(br s、2H)。
前記段階2で製造した2-アミノ-6-クロロベンズアルデヒド(1.2当量)、tert-ブチル(S)-(3-オキソ-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル)カルバメート793mg(3.0mmol)、K2CO3(3当量)、エタノール(15mL)混合物を6時間の間還流した後、常温に冷却して水を加え、エチルアセテートで抽出して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄した後に有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、減圧濃縮して得た化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、8/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、3/1)で分離し、化合物tert-ブチル(1-(5-クロロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチルカルバメート1.16g(3.0mmol、100%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.77(br d、J = 4.1Hz、1H)、8.53(s、1H)、8.05(d、J = 8.6Hz、1H)、7.83-7.89(m、1H)、7.59-7.68(m、3H)、7.34-7.39(m、1H)、6.33(br d、J = 6.6Hz、1H)、5.43-5.52(m、1H)、1.45(s、9H)、1.34(d、J = 6.5Hz、3H)。
前記段階3で製造したtert-ブチル(1-(5-クロロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチルカルバメート1.0g(2.60mmol)を用いて、製造例1の段階3と同一の反応を介して1-(5-クロロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エタン-1-アミン739mg(2.60mmol、100%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.64(d、J = 2.7Hz、1H)、8.60(s、1H)、8.05-7.99(m、1H)、8.05-7.99(m、1H)、7.88(td、J = 7.7、1.3Hz、1H)、7.70-7.63(m、3H)、7.36-7.32(m、1H)、5.18-5.24(m、1H)、1.58(d、J = 6.6Hz、3H)。
ホスホリルクロリド(POCl3)30mLを0℃に冷却して無水ジメチルホルムアミド(DMF)9.6mLを徐々に加え、1時間後に4,6-ジヒドロキシピリミジン7.85g(70.0mmol)を加えた後、反応混合物を常温で加熱する。常温で30分さらに撹拌した後、反応混合物を3時間の間還流して常温に冷却し、反応混合物を氷水に少しずつ加えてエチルアセテートで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮して得た固体をヘキサン/ジエチルエーテル(5/1、v/v)で洗浄し、4,6-ジクロロピリミジン-5-カルバルデヒド10.5g(5.95mmol、85%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.47(s、1H)、8.90(s、1H)。
前記段階1で製造した4,6-ジクロロピリミジン-5-カルバルデヒド1.2g(6.8mmol)をTHF(25mL)に溶解し、0℃でメチルマグネシウムブロミド(18%のTHF)8.14mL(8.14mmol、1.2当量)を徐々に滴下し、10分間後に飽和アンモニウムクロリド水溶液(10mL)を徐々に加えてエチルアセテートで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/エチルアセテート、4/1)で分離し、化合物1-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)エタン-1-オール1.1g(5.7mmol、80%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.69(s、1H)、5.57-5.47(m、1H)、2.64(d、J = 9.3Hz、1H)、1.68(d、J = 6.8Hz、3H)。
前記段階2で製造した1-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)エタン-1-オール980mg(5.08mmol)をアセトン30mLに溶解し、常温でクロムトリオキシド1.0g(10.2mmol、2.0 eq)を徐々に加えて2時間の間撹拌した後、イソプロピルアルコール2mLを加えて10分間さらに撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mLを反応混合物に加えてエチルアセテートで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/エチルアセテート、6/1)で分離し、所望の化合物1-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)エタン-1-オン823mg(4.3mmol、85%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.84(s、1H)、2.63(s、3H)。
前記段階3で製造した1-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)エタン-1-オン3.82g(20.0mmol)をジクロロメタン30mLに溶解して0℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン3.88g(30.0mmol)、p-メトキシベンジルアミン(PMBNH2)3.29g(24.0mmol)を順次加えた後、1時間後に反応混合物を常温に加熱する。常温で6時間さらに撹拌した後、反応混合物にエチルアセテートと水を加えて抽出した有機層を、乾燥(硫酸ナトリウム)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/エチルアセテート、3/1)で分離し、化合物1-(4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エタン-1-オン5.54g(19.0mmol、95%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.07(br s、1H、NH)、8.38(s、1H)、7.25(d、J = 8.1Hz、2H)、6.88(d、J = 8.1Hz、2H)、4.67(d、J = 4.8Hz、2H)、3.81(s、3H)、2.74(s、3H)。
前記段階4で製造した1-(4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エタン-1-オン5.83g(20.0mmol)、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)3.57g(30.0mmol)を無水トルエン30mLに溶解し、3時間の間100℃で加熱した後に反応混合物を常温に冷却し、減圧下で溶媒とDMF-DMAを除去して得た中間化合物に酢酸100mLと水20mLを加えて4日間還流した。反応混合物を常温に冷却し、減圧下で溶媒を除去して得た黄色の精製していない生成物を水/イソプロパノール(IPA)(1/1)で洗浄し、4-ヒドロキシ-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン4.53g(16.0mmol、80%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 8.78(br s、1H、NH)、7.76(d、J = 4.7Hz、1H)、7.28(d、J = 5.2Hz、2H)、6.93(d、J = 5.2Hz、2H)、6.47(d、J = 4.7Hz、1H)、5.48(s、3H)、3.83(s、3H)。
前記段階5及び6で製造した4-ヒドロキシ-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン50mg(0.176mmol)を無水アセトニトリル2mLに溶解させ、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)101mg(0.229mmol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)39μL(0.264mmol)を添加して30分間撹拌した後、(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン58mg(0.194mmol)を添加して60℃で12時間撹拌させた。反応混合物を減圧ろ過させた後、エチルアセテートと水を加えて抽出した有機層を、乾燥(Na2SO4)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、6/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、1/1)で分離し、(S)-4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン72mg(0.127mmol、50%収率)を黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 11.02(d、J = 7.7Hz、1H)、8.28(s、1H)、7.7.71(d、J = 8.1Hz、1H)、7.54-7.62(m、2H)、7.40-7.53(m、5H)、7.33(d、J = 7.9Hz、1H)、7.20(d、J = 8.6Hz、2H)、6.85(d、J = 8.6Hz、2H)、6.30(d、J = 7.9Hz、1H)、5.33(s、2H)、5.01(q、J = 6.9Hz、6.9Hz、1H)、3.78(s、3H)、1.49(d、J = 6.7Hz、3H)。
前記段階7で製造した(S)-4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン72mg(0.127mmol)をジクロロメタン 1mLに溶解させた後、トリフルオロ酢酸(TFA)1mL、メタンスルホニルクロリド0.5mLを添加して70℃下で10時間撹拌させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和(neutralization)させた。ジクロロメタンと水を加えて抽出した有機層を、乾燥(Na2SO4)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ジクロロメタン/メタノール、30/1)で分離し、化合物(S)-4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン51mg(0.115mmol、90%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 11.06(d、J = 7.0Hz、1H)、8.24(s、1H)、7.73(d、J = 8.2Hz、1H)、7.58-7.64(m、2H)、7.51-7.57(m、3H)、7.46-7.51(m、2H)、7.37(d、J = 7.6Hz、1H)、6.38(d、J = 7.6Hz、1H)、5.12(q、J = 6.8Hz、6.8Hz、1H)、1.53(d、J = 6.4Hz、3H)。
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4(3H)-オン58mg(0.194mmol)を用いて、前記実施例1の段階7と同一の製造方法で(S)-4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン30mg(0.053mmol、30%収率)を黄色の固体で得た。
MS[m/z;(M + 1)+]:567。
前記段階1で製造した(S)-4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン30mg(0.053mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン14mg(0.031mmol、59%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.78(t、J = 6.5Hz、1H)、8.76(s、1H)、8.20(d、J = 4.6Hz、1H)、7.44-7.77(m、6H)、6.33(d、J = 7.4Hz、1H)、4.93-4.50(m、1H)、1.49-1.60(m、3H)。
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-(ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン58mg(0.194mmol)を用いて、実施例1の段階7と同一の製造方法で化合物(S)-4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン50mg(0.112mmol、64%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.97(d、J = 4.6Hz、1H)、8.68(d、J = 4.6Hz、1H)、8.23(s、1H)、7.85(t、J = 7.9Hz、1H)、7.72(d、J = 7.9Hz、1H)、7.59(t、J = 7.9Hz、1H)、7.38-7.53(m、4H)、7.19(d、J = 8.5Hz、2H)、6.85(d、J = 8.6Hz、2H)、6.27(d、J = 7.9Hz、1H)、5.32(s、2H)、4.20-5.03(m、1H)、3.78(s、3H)、1.60(d、J = 6.6Hz、3H)。
前記段階1で製造した(S)-4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン50mg(0.112mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン14mg(0.031mmol、28%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 11.20(brs、1H)、10.92(d、J = 6.1Hz、1H)、8.70(d、J = 4.7Hz、1H)、8.16(s、1H)、7.90(t、J = 7.7Hz、1H)、7.72(d、J = 7.7Hz、1H)、7.61(t、J = 8.3Hz、1H)、7.41-7.55(m、4H)、6.33(d、J = 7.7Hz、1H),4.92-5.03(m、1H)、1.60(d、J = 7.0Hz、3H)。
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-(3,5-ジフルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン65mg(0.194mmol)を用いて、実施例1の段階7と同一の製造方法で化合物(S)-4-((1-(5-クロロ-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン50mg(0.083mmol、47%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 10.94(d、J = 7.2Hz、1H)、8.33(s、1H)、7.70(d、J = 8.1Hz、1H)、7.63(t、J = 8.1Hz、1H)、7.51(t、J = 8.0Hz、2H)、7.23(d、J = 8.5Hz、2H)、7.11(d、J = 7.1Hz、1H)、6.02-7.00(m、2H)、6.89(d、J = 8.5Hz、2H)、6.33(d、J = 8.0Hz、1H)、5.37(d、J = 3.1Hz、2H)、5.09-5.15(m、1H)、3.82(s、3H)、1.58(d、J = 7.2Hz、3H)。
前記段階1で製造した(S)-4-((1-(5-クロロ-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン50mg(0.083mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-4-((1-(5-クロロ-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン35mg(0.073mmol、87%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.84(br s、1H)、10.81(d、J = 6.3Hz、1H)、8.24(s、1H)、7.58-7.71(m、2H)、7.46-7.56(m、2H)、7.07-7.13(m、1H)、6.89-7.03(m、2H)、6.36(d、J = 8.0Hz、1H)、5.09(q、J = 5.5Hz、6.8Hz、1H)、1.56(t、J = 6.6Hz、3H)。
前記実施例1の段階4で製造した1-(4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エタン-1-オン292mg(1.0mmol、1当量)、(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン(1.1当量)を無水ジメチルスルホキシド(DMSO)10mLに溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(3当量)を添加して80℃で10時間撹拌させた。反応混合物にエチルアセテートと水を加えて抽出した有機層を、乾燥(Na2SO4)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、3/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、1/1)で分離し、化合物(S)-3-(1-((5-アセチル-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン482mg(0.87mmol、87%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.56(br d、J = 6.3Hz、1H)、8.02(s、1H)、7.20-7.55(m、10H)、6.87(d、J = 8.7Hz、2H)、6.48(s、1H)、6.44(br t、1H)、4.84-4.95(m、1H)、4.66(d、J = 4.8Hz、2H)、3.79(s、3H)、2.52(s、3H)、1.38(d、J = 6.6Hz、3H)。
前記段階1で製造した(S)-3-(1-((5-アセチル-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン200mg(0.361mmol)を無水ジメチルホルムアミド(DMF)3mLに溶解させ、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.24mL(1.805mmol)を添加した後、130℃で15時間撹拌させた。反応混合物にエチルアセテートと水を加えて抽出した有機層を、乾燥(Na2SO4)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ジクロロメタン/エチルアセテート、10/1 -> ジクロロメタン/エチルアセテート、1/1)で分離し、化合物(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン90mg(0.160mmol、44%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.71(d、J = 6.9Hz、1H)、8.30(s、1H)、7.47-7.57(m、3H)、7.29-7.47(m、6H)、7.23(d、J = 8.3Hz、2H)、6.87(d、J = 8.3Hz、2H)、6.59(s、1H)、6.30(d、J = 8.3Hz、1H)、5.35(s、2H)、4.93(t、J = 6.9Hz、1H)、3.78(s、3H)、1.45(d、J = 6.9Hz、3H)。
前記段階2で製造した(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン90mg(0.160mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン67mg(0.151mmol、95%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.14(s、1H)、10.48(d、J = 7.2Hz、1H)、8.19(s、1H)、7.75-7.82(m、1H)、7.58-7.69(m、2H)、7.46-7.54(m、2H)、7.28-7.45(m、4H)、6.77(s、1H)、6.15(d、J = 8.6Hz、1H)、4.71(t、J = 7.1Hz、1H)、1.40(d、J = 8.6Hz、3H)。
(S)-1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エタン-1-アミン29mg(0.117mmol)を用いて、実施例1の段階7と同一の製造方法で化合物(S)-8-(4-メトキシベンジル)-4-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン30mg(0.058mmol、55%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.94(d、J = 6.5Hz、1H)、8.42-8.56(m、1H)、8.28(d、J = 12.7Hz、2H)、7.38-8.17(m、9H)、7.21(d、J = 8.6Hz、2H)、6.85(d、J = 8.6Hz、2H)、6.30(d、J = 7.6Hz、1H)、5.64-5.75(m、1H)、5.34(d、J = 7.6Hz、2H)、3.78(s、3H)、1.49(d、J = 7.1Hz、3H)。
前記段階1で製造した(S)-8-(4-メトキシベンジル)-4-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン30mg(0.058mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-4-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン20mg(0.051mmol、87%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.78(d、J = 8.0Hz、1H)、10.55(brs、1H)、8.24(d、J = 6.7Hz、2H)、8.14(d、J = 6.7Hz、1H)、7.64-7.84(m、4H)、7.41-7.55(m、5H)、6.34(d、J = 7.4Hz、1H)、5.71(q、J = 5.3Hz、6.6Hz、1H)、1.50(d、J = 7.4Hz、3H)。
1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エタン-1-アミン52mg(0.194mmol)を用いて、実施例1の段階7と同一の製造方法で化合物4-((1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン30mg(0.056mmol、32%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 11.61(d、J = 6.7Hz、1H)、8.79(d、J = 3.6Hz、1H)、8.27-8.36(m、2H)、8.10(s、1H)、7.82(t、J = 6.5Hz、1H)、7.40-7.62(m、4H)、7.32-7.39(m、1H)、7.19(d、J = 7.9Hz、2H)、6.85(d、J = 8.6Hz、2H)、6.29(d、J = 7.8Hz、1H)、6.03-6.14(m、1H)、5.33(s、2H)、3.78(s、3H)、1.57(d、J = 6.5Hz、3H)。
前記段階1で製造した4-((1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン30mg(0.056mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物4-((1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン22mg(0.053mmol、95%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 11.54(d、J = 7.1Hz、1H)、8.79(d、J = 4.7Hz、1H)、8.30-8.35(m、1H)、8.21(s、1H)、8.12(s、1H)、7.86(t、J = 8.7Hz、1H)、7.59(d、J = 8.1Hz、1H)、7.53(t、J = 8.1Hz、1H)、7.46(d、J = 7.6Hz、2H)、7.39(t、J = 6.4Hz、1H)、6.32(d、J = 7.6Hz、1H)、6.02-6.08(m、1H)、1.54(d、J = 6.9Hz、3H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 11.54(d、J = 7.1Hz、1H)、8.79(d、J = 4.7Hz、1H)、8.30-8.35(m、1H)、8.21(s、1H)、8.12(s、1H)、7.86(t、J = 8.7Hz、1H)、7.59(d、J = 8.1Hz、1H)、7.53(t、J = 8.1Hz、1H)、7.46(d、J = 7.6Hz、2H)、7.39(t、J = 6.4Hz、1H)、6.32(d、J = 7.6Hz、1H)、6.02-6.08(m、1H)、1.54(d、J = 6.9Hz、3H)。
(S)-1-(7-フルオロ-2-(3-フルオロフェニル)キノリン-3-イル)エタン-1-アミン55mg(0.194mmol)を用いて、実施例1の段階7と同一の製造方法で化合物(S)-4-((1-(7-フルオロ-2-(3-フルオロフェニル)キノリン-3-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン40mg(0.073mmol、40%収率)を黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.94(d、J = 5.3Hz、1H)、8.32(s、1H)、8.27(s、1H)、7.71-7.84(m、2H)、7.40-7.55(m、4H)、7.27-7.36(m、1H)、7.21(d、J = 8.7Hz、2H)、7.08-7.17(m、1H)、6.85(d、J = 8.5Hz、2H)、6.31(d、J = 7.5Hz、1H)、5.61-5.73(m、1H)、5.34(d、J = 6.8Hz、2H)、3.78(s、3H)、1.49(d、J = 6.9Hz、3H)。
前記段階1で製造した(S)-4-((1-(7-フルオロ-2-(3-フルオロフェニル)キノリン-3-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン40mg(0.073mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-4-((1-(7-フルオロ-2-(3-フルオロフェニル)キノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン25mg(0.058mmol、80%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 11.25(brs、1H)、10.84(d、J = 7.2Hz、1H)、8.25(d、J = 3.3Hz、2H)、7.71-7.84(m、2H)、7.42-7.56(m、4H)、7.28-7.36(m、1H)、7.11-7.19(m、1H)、6.35(d、J = 7.2Hz、1H)、5.61-5.72(m、1H)、1.51(d、J = 6.9Hz、3H)。
(S)-1-(7-フルオロ-2-(ピリジン-2-イル)キノリン-3-イル)エタン-1-アミン212mg(0.793mmol)を用いて、実施例1の段階7と同一の製造方法で化合物(S)-4-(1-(7-フルオロ-2-(ピリジン-2-イル)キノリン-3-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン245mg(0.460mmol、58%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.99(d、J = 7.3Hz、1H)、8.75(d、J = 4.7Hz、1H)、8.33(s、1H)、8.22(s、1H)、7.99(d、J = 7.6Hz、1H)、7.72〜7.88(m、3H)、7.46(d、J = 7.6Hz、1H)、7.27〜7.37(m、2H)、7.18(d、J = 8.5Hz、2H)、6.83(d、J = 8.8Hz、2H)、6.27(d、J = 8.0Hz、1H)、6.07(q、J = 7.2Hz、6.4Hz、1H)、5.31(q、J = 14.8Hz、5.9Hz、2H)、3.76(s、3H)、1.66(d、J = 6.7Hz、3H)。
(S)-4-(1-(7-フルオロ-2-(ピリジン-2-イル)キノリン-3-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン245mg(0.460mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-4-(1-(7-フルオロ-2-(ピリジン-2-イル)キノリン-3-イル)エチルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン187mg(0.453mmol、99%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 11.26(br s、1H)、10.93(d、J = 7.0Hz、1H)、8.82(d、J = 4.6Hz、1H)、8.35(s、1H)、8.17(s、1H)、8.03(d、J = 7.7Hz、1H)、7.86〜7.93(m、1H)、7.83〜7.87(m、1H)、7.77〜7.81(m、1H)、7.44(d、J = 7.7Hz、1H)、7.33〜7.42(m、2H)、6.31(d、J = 7.0Hz、1H)、6.12(q、J = 7.0Hz、7.0Hz、1H)、1.68(d、J = 6.8Hz、3H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.99(d、J = 4.8Hz、1H)、8.25(s、1H)、7.95(dd、J = 1.9Hz、J = 7.5Hz、1H)、7.75(d、J = 7.8Hz、1H)、7.46-7.62(m、6H)、7.20(d、J = 6.7Hz、1H)、6.3(d、J = 7.5Hz、1H)、5.04(t、J = 67.2Hz、1H)、1.67(d、J = 7.2Hz、3H)。
(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-4-フルオロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン25mg(0.079mmol)を用いて、実施例1の段階7と同一の製造方法で化合物(S)-4-((1-(8-クロロ-4-フルオロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン5mg(0.009mmol、11%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.96(d、J = 7.8Hz、1H)、8.32(s、1H)、7.7.68(t、J = 6.5Hz、2H)、7.43-7.62(m、7H)、7.19(d、J = 8.8Hz、2H)、6.84(d、J = 9.0Hz、2H)、6.27(d、J = 7.8Hz、1H)、5.33(q、J = 12.6Hz、J = 9.1Hz、2H)、4.95(q、J = 5.2Hz、6.5Hz、1H)、3.77(s、3H)、1.60(d、J = 6.5Hz、3H)。
前記段階1で製造した(S)-4-((1-(8-クロロ-4-フルオロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン5mg(0.009mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-4-((1-(8-クロロ-4-フルオロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン2mg(0.004mmol、50%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 10.82(d、J = 6.2Hz、1H)、8.22(s、1H)、7.71(d、J = 6.2Hz、1H)、7.46-7.66(m、7H)、7.21-7.24(m、1H)、6.31(d、J = 7.3Hz、1H)、4.96(q、J = 4.9Hz、6.2Hz、1H)、1.61(d、J = 7.3Hz、3H)。
(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン58mg(0.194mmol)を用いて、実施例1の段階7と同一の製造方法で化合物(S)-4-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン60mg(0.107mmol、60%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.96(d、J = 5.9Hz、1H)、8.28(s、1H)、7.43-7.73(m、8H)、7.32(d、J = 6.5Hz、1H)、7.21(d、J = 8.3Hz、2H)、7.15(d、J = 9.7Hz、1H)、6.85(d、J = 7.6Hz、2H)、6.23-6.37(m、1H)、5.34(s、2H)、4.96-5.07(m、1H)、3.77(s、3H)、1.75-1.99(m、2H)、0.88(t、J = 7.0Hz、3H)。
前記段階1で製造した(S)-4-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン60mg(0.107mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-4-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン33mg(0.075mmol、88%収率)を薄い茶色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 11.88(brs、1H)、10.90(d、J = 7.3Hz、1H)、8.20(s、1H)、7.41-7.70(m、7H)、7.33(d、J = 7.0Hz、1H)、7.09(t、J = 8.2Hz、1H)、6.34(d、J = 7.6Hz、1H)、4.99-5.09(m、1H)、1.78-2.00(m、2H)、0.89(t、J = 7.6Hz、3H)。
(S)-5-クロロ-3-フェニル-2-(ピロリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン63mg(0.194mmol)を用いて、実施例1の段階7と同一の製造方法で化合物(S)-4-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン60mg(0.102mmol、58%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.21(s、1H)、7.71-7.78(m、1H)、7.45-7.65(m、8H)、7.37-7.44(m、3H)、7.19(d、J = 6.8Hz、2H)、6.83(d、J = 8.3Hz、2H)、6.23(d、J = 7.5Hz、1H)、5.39(d、J = 15.0Hz、1H)、5.23(d、J = 14.3Hz、1H)、4.74-4.83(m、1H)、3.82-3.95(m、1H)、3.63-3.74(m、1H)、2.23-2.36(m、1H)、2.06-2.16(m、2H)、1.71-1.86(m、1H)。
前記段階1で製造した(S)-4-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン60mg(0.102mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-4-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン36mg(0.076mmol、75%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 10.28(br s、1H)、8.15(s、1H)、7.75(d、J = 8.1Hz、1H)、7.49-7.65(m、5H)、7.41-7.47(m、3H)、6.28(d、J = 7.8Hz、1H)、4.87(t、J = 6.5Hz、1H)、3.90-3.97(m、1H)、3.81-3.87(m、1H)、2.32-2.41(m、1H)、2.09-2.16(m、2H)、1.86-1.92(m、1H)。
前記実施例1の段階4で製造した1-(4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エタン-1-オン100mg(0.343mmol)、(S)-8-クロロ-2-フェニル-3-(ピロリジン-2-イル)イソキノリン-1(2H)-オン122mg(0.377mmol)を用いて、実施例5の段階1と同一の製造方法で化合物(S)-3-(1-(5-アセチル-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン180mg(0.310mmol、91%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.61(t、J = 3.4Hz、1H)、8.10(s、1H)、7.72(d、J = 5.2Hz、1H)、7.38-7.63(m、5H)、7.27-7.33(m、2H)、7.23(d、J = 8.3Hz、2H)、6.84(d、J = 8.3Hz、2H)、6.49(s、1H)、4.82-4.90(m、1H)、4.63-4.72(m、1H)、4.46-4.55(m、1H)、3.78(s、3H)、3.70-3.76(m、1H)、3.25(t、J = 9.0Hz、1H)、2.53(s、3H)、2.03-2.14(m、1H)、1.87-2.01(m、1H)、1.75-1.87(m、1H)、1.57(m、1H)。
前記段階1で製造した(S)-3-(1-(5-アセチル-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン180mg(0.310mmol)を用いて、実施例5の段階2と同一の製造方法で化合物(S)-4-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン70mg(0.119mmol、38%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.36(s、1H)、7.71(t、J = 6.6Hz、1H)、7.43-7.65(m、6H)、7.30-7.42(m、4H)、7.23(d、J = 7.3Hz、2H)、6.71(brs、1H)、6.25(d、J = 7.3Hz、1H)、5.26-5.42(m、2H)、4.97(t、J = 7.3Hz、1H)、4.30-4.43(m、1H)、2.94-3.06(m、1H)、1.82-2.12(m、4H)。
前記段階2で製造した(S)-4-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン70mg(0.119mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-4-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン48mg(0.102mmol、86%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 11.17(brs、1H)、8.29(s、1H)、7.43-7.73(m、5H)、7.29-7.42(m、4H)、6.66(s、1H)、6.29(d、J = 8.6Hz、1H)、4.98(t、J = 7.3Hz、1H)、4.34-4.49(m、1H)、3.05-3.18(m、1H)、1.82-2.15(m、3H)、1.74(brs、1H)。
1-(4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)エタン-1-オン920mg(2.723mmol)、(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン895mg(2.996mmol)を用いて、実施例5の段階1と同一の製造方法で化合物(S)-3-(1-((5-アセチル-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン1.5g(2.199mmol、92%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.71(d、J = 6.7Hz、1H)、7.56-7.63(m、1H)、7.38-7.55(m、6H)、7.27-7.38(m、2H)、7.20-7.26(m、2H)、6.87(d、J = 8.9Hz、2H)、6.53(brs、1H)、6.47(s、1H)、4.91(t、J = 7.7Hz、1H)、4.67(d、J = 4.5Hz、2H)、3.80(s、3H)、3.51(s、3H)、3.37(s、3H)、1.35(d、J = 6.7Hz、3H)。
前記段階1で製造した(S)-3-(1-((5-アセチル-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン700mg(1.166mmol)を用いて、実施例5の段階2と同一の製造方法で化合物(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン90mg(0.160mmol、44%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.71(d、J = 6.9Hz、1H)、8.30(s、1H)、7.47-7.57(m、3H)、7.29-7.47(m、6H)、7.23(d、J = 8.3Hz、2H)、6.87(d、J = 8.3Hz、2H)、6.59(s、1H)、6.30(d、J = 8.3Hz、1H)、5.35(s、2H)、4.93(t、J = 6.9Hz、1H)、3.78(s、3H)、1.45(d、J = 6.9Hz、3H)。
前記段階2で製造した(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)-2-(メチルチオ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン249mg(0.408mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン195mg(0.398mmol、98%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 10.56(d、J = 6.6Hz、1H)、7.58-7.72(m、3H)、7.47-7.57(m、2H)、7.34-7.46(m、2H)、7.29(d、J = 3.2Hz、2H)、6.77(s、1H)、6.07(d、J = 6.6Hz、1H)、4.74(t、J = 7.7Hz、1H)、2.34(s、3H)、1.39(d、J = 6.6Hz、3H)。
前記段階3で製造した(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン100mg(0.204mmol)をジクロロメタン:メタノール(2:5)7mLに溶解させ、0℃で3-クロロ過安息香酸(mCPBA)70mg(0.408mmol)を添加した後、常温で加熱して30分間撹拌させた。反応混合物に水を加えてエチルアセテートで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後に有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、濃縮して得た化合物をテトラヒドロフラン:イソプロパノール(1:1)5mLに溶解し、28%アンモニア水2mLを添加して50℃で10時間撹拌した。反応混合物を常温に冷却した後、水を加えてエチルアセテートで抽出し、有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、濃縮して得た化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:2%メタノールのジクロロメタン/メタノール、50/1 -> ジクロロメタン/メタノール、20/1)で分離し、化合物(S)-2-アミノ-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン49mg(0.107mmol、52%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.48(d、J = 5.9Hz、1H)、7.28-7.55(m、8H)、7.22(d、J = 7.3Hz、1H)、6.60(s、1H)、6.07(d、J = 7.3Hz、1H)、4.99(brs、2H)、4.83(t、J = 7.3Hz、1H)、1.40(d、J = 7.3Hz、3H)。
4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン25mg(0.11mmol、1.1当量)、(S)-8-クロロ-2-フェニル-3-(ピロリジン-2-イル)イソキノリン-1(2H)-オン33mg(0.10mmol)を用いて、実施例15の段階1と同一の製造方法で化合物(S)-4-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-2-(メチルチオ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン42mg(0.081mmol、81%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 11.55(s、-NH)、8.08(s、1H)、7.85-7.83(m、1H)、7.69-7.64(m、1H)、7.69-7.33(m、7H)、6.63(s、1H)、5.02-4.96(m、1H)、4.40-4.31(m、1H)、3.18-3.12(m、1H)、2.57(s、3H)、2.12-1.98(m、2H)、1.87-1.81(m、1H)、1.64-1.55(m、1H)。
(S)-4-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-2-(メチルチオ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン35mg(0.068mmol)を用いて、前記実施例15の段階4と同一の製造方法で行って化合物(S)-2-アミノ-4-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン23mg(0.047mmol、70%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.76(br s、1H)、7.81-7.20(m、9H)、6.73(s、1H)、6.19(d、J = 7.5Hz、1H)、5.02-4.95(m、1H)、4.75(br s、2H)、4.44-4.31(m、1H)、3.20-3.10(m、1H)、2.57(s、3H)、2.10-1.40(m、4H)。
(S)-8-クロロ-3-(1-((6-((4-メトキシベンジル)アミノ)-5-プロピオニルピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン300mg(0.528mmol)を用いて、実施例5の段階2と同一の製造方法で化合物(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)-6-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン168mg(0.291mmol、55%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.87(d、J = 7.3Hz、1H)、8.28(s、1H)、7.29-7.57(m、9H)、7.22(d、J = 8.3Hz、2H)、6.86(d、J = 8.3Hz、2H)、6.60(s、1H)、5.36(s、2H)、4.93(t、J = 6.3Hz、1H)、3.79(s、3H)、2.06(s、3H)、1.46(d、J = 7.3Hz、3H)。
前記段階1で製造した(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)-6-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン168mg(0.291mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-6-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン120mg(0.262mmol、90%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 10.69(d、J = 5.0Hz、1H)、8.15(s、1H)、7.77(s、1H)、7.57-7.69(m、2H)、7.30-7.56(m、7H)、6.76(s、1H)、4.64-4.73(m、1H)、1.92(s、3H)、1.40(d、J = 6.0Hz、3H)。
(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-2-(メチルチオ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン150mg(0.240mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-6-メチル-2-(メチルチオ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン110mg(0.218mmol、91%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.97(brs、1H)、10.82(d、J = 7.4Hz、1H)、7.28-7.60(m、9H)、6.67(s、1H)、5.11(t、J = 7.4Hz、1H)、2.38(s、3H)、2.06(s、3H)、1.48(d、J = 7.4Hz、3H)。
前記段階1で製造した(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-6-メチル-2-(メチルチオ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン110mg(0.218mmol)を用いて、実施例15の段階4と同一の製造方法で化合物(S)-2-アミノ-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-6-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン84mg(0.178mmol、81%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.67(d、J = 5.9Hz、1H)、7.29-7.59(m、8H)、7.20(s、1H)、6.61(s、1H)、4.78-4.93(m、3H)、1.99(s、3H)、1.41(d、J = 7.3Hz、3H)。
4-ヒドロキシ-8-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリルと(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オンを用いて、実施例1の段階7と同一の製造方法で行って(S)-4-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-8-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリルを得た。
MS[m/z;(M + 1)+):590。
前記段階1で製造した(S)-4-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-8-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリルを用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で行って(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-5-オキソ-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリルを得た。
MS[m/z;(M + 1)+):470。
前記実施例1の段階4で製造した1-(4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エタン-1-オン2.8g(9.598mmol)を無水ジクロロメタン15mLに溶解させ、Et3N 2mL(14.397mmol)を添加して常温で30分撹拌した後、TBS-OTf 3.09mL(13.437mmol)を添加して常温で12時間撹拌させた。反応混合物を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、10/1)で分離し、5-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ビニル)-6-クロロ-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン3.8g(9.360mmol、98%収率)を白色の液体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.34(s、1H)、7.35(d、J = 8.6Hz、2H)、6.99(d、J = 8.4Hz、2H)、5.93(br s、1H)、4.97(d、J = 1.4Hz、1H)、4.81(d、J = 1.4Hz、1H)、4.73(d、J = 5.4Hz、2H)、3.83(s、3H)、0.91(s、9H)、0.12(m、6H)。
前記段階1で製造した5-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ビニル)-6-クロロ-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン3.8g(9.360mmol)を無水アセトニトリル40mLに溶解させた後、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)(selectfluor)3.65g(10.300mmol)を添加して常温で15時間撹拌させた。エチルアセテートと水を加えて抽出した有機層を、乾燥(Na2SO4)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、4/1)で分離し、化合物1-(4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-フルオロエタン-1-オン2.5g(8.072mmol、86%収率)を白色の液体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.55(br s、1H)、8.44(s、1H)、7.28(d、J = 7.9Hz、2H)、6.91(d、J = 8.4Hz、2H)、5.60(s、1H)、5.51(s、1H)、4.73(d、J = 5.0Hz、2H)、3.83(s、3H)。
前記段階2で製造した1-(4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-フルオロエタン-1-オン2.5g(8.072mmol)を無水トルエン50mLに溶解させた後、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)10.76mL(80.720mmol)を添加して90℃で1時間撹拌し、常温に冷却してエチルアセテートと水を加えて抽出した有機層を、乾燥(Na2SO4)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、3/1、-> ヘキサン/エチルアセテート、1/1)で分離し、化合物3-(ジメチルアミノ)-2-フルオロ-1-(4-メトキシ-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン2.1g(5.827mmol、72%収率)を黄色の液体で得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.19(s、1H)、7.28(d、J = 8.4Hz、2H)、6.86(d、J = 8.4Hz、2H)、4.64(d、J = 5.5Hz、2H)、3.91(s、3H)、3.80(s、3H)、3.12(s、6H)。
前記段階3で製造した(Z)-3-(ジメチルアミノ)-2-フルオロ-1-(4-メトキシ-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン2.1g(5.827mmol)を酢酸:水(5:1)120mLに溶解させた後、90〜150℃で2日間撹拌させ、常温に冷却して反応混合物を減圧ろ過させた後、イソプロパノールとエーテルを入れてろ過し、6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン1.5g(4.978mmol、85%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.39(d、J = 7.7Hz、1H)、8.27(s、1H)、7.28(d、J = 8.5Hz、2H)、6.90(d、J = 8.8Hz、2H)、5.34(s、2H)、3.73(s、3H)。
前記段階4で製造した6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン50mg(0.166mmol)を無水トルエン2mLに溶解させた後、トリフェニルホスフィン(PPh3)131mg(0.498mmol)、トリクロロアセトニトリル(CCl3CN)50μL(0.498mmol)を添加し、120℃下で4時間撹拌させて常温に冷却し、反応混合物にエチルアセテートと水を加えて抽出した有機層を、乾燥(Na2SO4)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、5/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、3/1)で分離し、化合物4-クロロ-6-フルオロ-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン4mg(0.013mmol、8%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.87(s、1H)、7.71(d、J = 7.1Hz、1H)、7.24(d、J = 8.8Hz、2H)、6.90(d、J = 8.8Hz、2H)、5.47(s、2H)、3.81(s、3H)。
前記段階5で製造した4-クロロ-6-フルオロ-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン4mg(0.013mmol)と(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン4mg(0.014mmol)を無水ジメチルスルホキシド(DMSO)1mLに溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)6.6μL(0.039mmol)を添加し、70℃で5時間撹拌させて常温に冷却し、反応混合物にエチルアセテートと水を加えて抽出した有機層を、乾燥(Na2SO4)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、4/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、1/1)で分離し、(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-6-フルオロ-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン6mg(0.010mmol、82%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.53(d、J = 6.6Hz、1H)、8.31(s、1H)、7.61(d、J = 6.9Hz、1H)、7.47-7.57(m、2H)、7.30-7.47(m、6H)、7.22(d、J = 8.2Hz、2H)、7.88(d、J = 8.2Hz、2H)、6.58(s、1H)、5.38(s、2H)、4.95(q、J = 4.2Hz、5.2Hz、1H)、3.79(s、3H)、1.46(d、J = 6.9Hz、3H)。
前記段階6で製造した(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-6-フルオロ-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン6mg(0.010mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン3mg(0.006mmol、63%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ 8.19(s、1H)、8.07(d、J = 6.5Hz、1H)、7.62(t、J = 4.7Hz、2H)、7.53-7.60(m、2H)、7.39-7.45(m、3H)、7.34(t、J = 7.9Hz、1H)、6.90(s、1H)、4.99-5.05(m、1H)、1.56(d、J = 6.6Hz、3H)。
6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン50mg(0.166mmol)を無水ジメチルホルムアミド2mLに溶解させ、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)95mg(0.216mmol)、セシウムカーボネート(Cs2CO3)81mg(0.249mmol)を添加して常温で30分間撹拌した後、(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン55mg(0.183mmol)を添加して60〜80℃で2日間撹拌させた。反応混合物にエチルアセテートと水を加えて抽出した有機層を、乾燥(Na2SO4)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、5/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、1/1)で分離し、化合物(S)-4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-6-フルオロ-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン10mg(0.017mmol、10%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.87(d、J = 7.0Hz、1H)、8.29(s、1H)、7.72(d、J = 7.8Hz、1H)、7.44-7.62(m、7H)、7.33(d、J = 7.3Hz、1H)、7.21(d、J = 8.6Hz、2H)、6.87(d、J = 8.6Hz、2H)、5.32(s、2H)、5.11(q、J = 5.4Hz、6.8Hz、1H)、3.79(s、3H)、1.50(d、J = 7.1Hz、3H)。
前記段階1で製造した(S)-4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-6-フルオロ-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン10mg(0.017mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン6mg(0.013mmol、76%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.84(d、J = 8.1Hz、1H)、8.22(s、1H)、7.72(d、J = 7.9Hz、1H)、7.52-7.64(m、6H)、7.42-7.49(m、2H)、7.35(d、J = 7.3Hz、1H)、5.12(q、J = 5.5Hz、6.7Hz、1H)、1.51(d、J = 6.7Hz、3H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.62(d、J = 8.1Hz、1H)、8.07(s、1H)、7.74(d、J = 7.3Hz、1H)、7.46-7.67(m、6H)、7.29-7.40(m、2H)、5.08-5.18(m、1H)、1.45(d、J = 5.7Hz、3H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.53(d、J = 5.6Hz、1H)、8.25(s、1H)、7.84(s、1H)、7.49-7.57(m、2H)、7.40-7.47(m、4H)、7.30-7.39(m、2H)、6.58(s、1H)、4.95(t、J = 6.7Hz、1H)、1.47(d、J = 6.6Hz、3H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.92(d、J = 4.4Hz、1H)、8.28(s、1H)、7.91-7.98(m、1H)、7.70-7.79(m、2H)、7.48-7.64(m、5H)、7.20(d、J = 6.2Hz、1H)、5.04(t、J = 7.12Hz、1H)、1.68(d、J = 7.1Hz、3H)。
4,6-ジヒドロキシ-2-メチルメルカプトピリミジン7.91g(50.0mmol)を用いて、実施例1の段階1と同一の方法で化合物4,6-ジクロロ-2-メチルメルカプトピリミジン-5-カルバルデヒド8.36g(37.5mmol、75%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.38(s、1H)、2.64(s、3H)。
前記段階1で製造した4,6-ジクロロ-2-メチルメルカプトピリミジン-5-カルバルデヒド2.23g(10.0mmol)を用いて、実施例1の段階2と同一の方法で化合物1-(4,6-ジクロロ-2-メチルメルカプトピリミジン-5-イル)エタン-1-オール2.27g(9.5mmol、95%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 5.40-5.47(m、1H)、2.57(s、3H)、2.52(d、J = 9.2Hz、1H)、1.64(d、J = 6.8Hz、3H)。
前記段階2で製造した1-(4,6-ジクロロ-2-メチルメルカプトピリミジン-5-イル)エタン-1-オール1.20g(5.0mmol)を用いて、実施例1の段階3と同一の方法で化合物1-(4,6-ジクロロ-2-メチルメルカプトピリミジン-5-イル)エタン-1-オン1.09g(4.6mmol、92%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 2.62(s、3H)、2.61(s、3H)。
前記段階3で製造した1-(4,6-ジクロロ-2-メチルメルカプトピリミジン-5-イル)エタン-1-オン712mg(3.0mmol)を用いて、実施例1の段階4と同一の方法で化合物1-(4-クロロ-2-メチルメルカプト-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エタン-1-オン1.014g(3.0mmol、100%収率)を無色のオイルで得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.53(br s、1H、NH)、7.25(d、J = 8.7Hz、2H)、6.87(d、J = 8.7Hz、2H)、4.66(d、J = 5.6Hz、2H)、3.80(s、3H)、2.71(s、3H)、2.50(s、3H)。
前記段階4で製造した1-(4-クロロ-2-メチルメルカプト-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エタン-1-オン338mg(1.0mmol)、(S)-1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)エタン-1-アミン267mg(1.0mmol)を用いて、実施例5の段階1と同一の方法で化合物(S)-1-(4-((1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)-2-(メチルメルカプト)ピリミジン-5-イル)エタン-1-オン376mg(0.66mmol、66%収率)を無色のオイルで得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.71(br t、J = 5.4Hz、1H、NH)、7.79(d、J = 4.7Hz、1H)、8.16(s、1H)、8.04(m、1H)、7.86-7.93(m、2H)、7.61-7.64(m、1H)、7.30-7.60(m、3H)、7.24(m、2H)、6.84(m、2H)、6.28(m、1H)、4.64(d、J = 5.4Hz、2H)、3.78(s、3H)、2.77(s、3H)、2.37(s、3H)、1.27(d、J = 7.2Hz、3H)。
前記段階5で製造した(S)-1-(4-((1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)-2-(メチルメルカプト)ピリミジン-5-イル)エタン-1-オン285mg(0.5mmol)を用いて、実施例5の段階2と同一の方法で化合物(S)-4-((1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)-2-(メチルメルカプト)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン168mg(0.29mmol、58%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 11.42(br d、J = 7.6Hz、1H、NH)、8.77(br d、J = 4.8Hz、1H)、8.27(m、1H)、8.11(s、1H)、7.82(m、1H)、7.61(d、J = 7.8Hz、1H)、7.20-7.60(m、4H)、7.18(d、J = 8.6Hz、2H)、6.84(d、J = 8.6Hz、2H)、6.21(d、J = 7.9Hz、1H)、6.14(m、1H)、5.26(s、2H)、3.78(s、3H)、2.36(s、3H)、1.56(d、J = 6.6Hz、3H)。
前記段階6で製造した(S)-4-((1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)-2-(メチルメルカプト)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン145mg(0.25mmol)をジクロロメタン5mLに溶解させた後、3-クロロ過安息香酸(mCPBA)2当量を加えて常温で30分撹拌した。反応混合物に水を加えてエチルアセテートで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、濃縮して得た化合物をテトラヒドロフラン:イソプロパノール(1:1)5mLに溶解し、28%のアンモニア水2mLを添加して50℃で10時間撹拌した。反応混合物を常温に冷却し、水を加えてエチルアセテートで抽出した後、有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、濃縮して得た化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、2/1 -> エチルアセテート)で分離し、化合物(S)-2-アミノ-4-((1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン78mg(0.14mmol、57%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 11.20(br d、J = 7.2Hz、1H、NH)、8.79(m、1H)、8.25(m、1H)、8.08(s、1H)、7.80(m、1H)、7.30-7.55(m、4H)、7.10-7.26(m、3H)、6.83(m、2H)、6.08(d、J = 7.9Hz、1H)、5.85(m、1H)、5.16(s、2H)、4.84(s、2H)、3.77(s、3H)、1.62(d、J = 6.6Hz、3H)。
前記段階8で製造した(S)-2-アミノ-4-((1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン70mg(0.128mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の方法で化合物(S)-2-アミノ-4-((1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン54mg(0.126mmol、99%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 11.39(s、1H)、8.77(d、J = 4.5Hz、1H)、8.22(dd、J = 9.0、5.5Hz、1H)、8.03(s、1H)、7.86(td、J = 1.5、7.6Hz、1H)、7.54-7.36(m、4H)、7.19(d、J = 7.6Hz、1H)、6.08(d、J = 7.6Hz、1H)、5.93-5.84(m、1H)、5.59(br s、2H)、1.55(d、J = 6.5Hz、3H)。
前記製造例22で製造した1-(6-フルオロ-3,4-ジ(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エタン-1-アミン100mg(0.29mmol)を用いて、実施例1の段階7と同一の反応を介して化合物4-((1-(6-フルオロ-3,4-ジ(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン99mg(0.16mmol、56%収率)をベージュ色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.69(s、2H)、8.39-8.34(m、2H)、7.65-7.42(m、4H)、7.24-7.19(m、3H)、7.13-7.05(m、2H)、6.91-6.84(m、2H)、6.32(s、1H)、5.61(s、1H)、5.34(s、2H)、3.77(s、3H)、3.57-3.50(m、1H)、3.46(s、1H)、1.59(d、J = 2.1Hz、3H)。
前記段階1で製造した4-((1-(6-フルオロ-3,4-ジ(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン90mg(0.15mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の反応を介して化合物4-((1-(6-フルオロ-3,4-ジ(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン54mg(0.11mmol、75%収率)をベージュ色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 11.48(br s、1H)、10.69(s、1H)、8.67(t、J = 5.7Hz、2H)、8.67(t、J = 5.7Hz、2H)、8.37(dd、J = 9.2、5.6Hz、1H)、8.17(s、2H)、7.54-7.44(m、3H)、7.34(d、J = 7.7Hz、1H)、7.21-7.13(m、3H)、7.08-7.02(m、2H)、6.29(d、J = 7.6Hz、1H)、5.70(br s、1H)、1.54(d、J = 2.3Hz、3H)。
前記製造例23で製造した(S)-1-(6-フルオロ-3-フェニル-4-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エタン-1-アミン120mg(0.35mmol)を用いて、実施例1の段階7と同一の反応を介して化合物(S)-4-((1-(6-フルオロ-3-フェニル-4-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オンを淡いベージュ色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.64(br d、J = 4.9Hz、1H)、8.29-8.35(m、2H)、7.42-7.55(m、3H)、7.13-7.34(m、7H)、6.91-7.09(m、3H)、6.82-6.89(m、2H)、6.30-6.32(m、1H)、5.65-5.69(m、1H)、5.30(s、2H)、3.78(s、3H)、1.47(d、J = 6.3Hz、3H)。
前記段階1で製造した(S)-4-((1-(6-フルオロ-3-フェニル-4-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン95mg(0.16mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の反応を介して化合物(S)-4-((1-(6-フルオロ-3-フェニル-4-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オンを淡いベージュ色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 11.58(br s、1H)、11.32(br s、1H)、8.65(br d、J = 4.2Hz、1H)、8.32-8.38(m、1H)、8.23(s、1H)、7.43-7.54(m、3H)、7.13-7.36(m、6H)、6.94-7.10(m、3H)、6.36(d、J = 7.6Hz、1H)、5.65-6.75(m、1H)、1.45(d、J = 6.3Hz、3H)。
前記製造例24で製造した化合物を、実施例1の段階7と同一の反応を介して得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.91(s、1H)、8.75-8.62(m、1H)、8.37-8.26(m、1H)、7.89-7.71(m、2H)、7.89-7.71(m、2H)、7.57-7.40(m、3H)、7.21(d、J = 7.2Hz、2H)、6.31(d、J = 7.7Hz、2H)、5.41-5.26(m、2H)、5.13-4.99(m、1H)、3.78(s、3H)、1.53(dd、J = 11.3、6.7Hz、3H)。
前記段階1で製造した化合物を、実施例1の段階8と同一の反応を介して得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.89(d、J = 6.7Hz、1H)、8.77(s、1H)、8.68(d、J = 7.4Hz、1H)、8.17(d、J = 3.2Hz、1H)、7.90-7.73(m、3H)、7.59-7.47(m、3H)、6.35(t、J = 4.9Hz、2H)、5.13-5.03(m、1H)、1.55(t、J = 8.0Hz、3H)。
前記製造例25で製造した化合物を、実施例1の段階7と同一の反応を介して得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 11.01(d、J = 6.8Hz、1H)、8.27(s、1H)、7.90-7.88(m、2H)、7.90-7.88(m、2H)、7.58-7.44(m、6H)、7.33(d、J = 6.8Hz、1H)、7.20(d、J = 7.8Hz、1H)、6.85(d、J = 8.0Hz、2H)、6.32(d、J = 7.8Hz、1H)、5.34(s、1H)、5.18-5.09(m、1H)、3.78(s、3H)、1.50(d、J = 6.5Hz、3H)。
前記段階1で製造した化合物を、実施例1の段階8と同一の反応を介して得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 11.05(d、J = 6.9Hz、1H)、8.17(s、1H)、7.90(d、J = 8.3Hz、1H)、7.85-7.80(m、1H)、7.60-7.41(m、6H)、6.36(d、J = 7.6Hz、1H)、5.20-5.11(m、1H)、1.51(d、J = 6.4Hz、3H)。
前記製造例26で製造した化合物を、実施例1の段階7と同一の反応を介して得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.97-10.91(m、1H)、8.28(s、1H)、7.90-7.72(m、3H)、7.59- 7.50(m、4H)、7.24-7.20(m、3H)、6.86(d、J = 7.8Hz 2H)、6.32(d、J = 7.8Hz、1H)、5.35(s、2H)、5.17-5.10(m、1H)、3.78(s、3H)、1.53(d、J = 6.5Hz、3H)。
前記段階1で製造した化合物を、実施例1の段階8と同一の反応を介して得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.84-10.78(m、1H)、8.20(d、J = 5.4Hz、1H)、7.91-7.77(m、2H)、7.59-7.46(m、3H)、7.22-7.08(m、2H)、6.34(d、J = 7.4Hz、1H)、5.18-5.09(m、1H)、1.53(d、J = 6.5Hz、3H)。
前記製造例27で製造した化合物を、実施例1の段階7と同一の反応を介して得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.84(d、J = 7.8Hz、1H)、8.32(s、1H)、7.71-7.58(m、2H)、7.47(t、J = 8.3Hz、2H)、7.26-7.18(m、3H)、7.01(s、2H)、6.87(d、J = 7.7Hz、2H)、6.79(d、J = 5.2Hz、1H)、6.23(d、J = 7.8Hz、1H)、5.79-5.73(m、1H)、5.63-5.54(m、1H)、5.46-5.36(m、3H)、3.80(s、3H)、1.56(d、J = 6.2Hz、3H)。
前記段階1で製造した化合物を、実施例1の段階8と同一の反応を介して得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.84(d、J = 7.9Hz、1H)、8.22(s、1H)、7.72(dd、J = 7.9、0.8Hz、1H)、7.62(t、J = 7.8Hz、2H)、7.51-7.46(m、2H)、7.33-7.30(m、1H)、7.13-7.04(m、2H)、6.83-6.80(m、1H)、6.29(d、J = 7.7Hz、1H)、5.78(d、J = 17.1Hz、1H)、5.61-5.52(m、1H)、5.49-5.41(m、1H)、1.57(d、J = 6.6Hz、1H).(m、1H)、5.46-5.36(m、3H)、3.80(s、3H)、1.56(d、J = 6.2Hz、3H)。
前記製造例28で製造した化合物を、実施例1の段階7と同一の反応を介して得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 11.02(d、J = 7.7Hz、1H)、8.41(d、J = 4.4Hz、1H)、8.40(s、1H)、7.89(dd、J = 8.5、2.9Hz、1H)、7.78(dd、J = 9.0、4.9Hz、1H)、7.81-7.39(m、2H)、7.21(d、J = 8.6Hz、2H)、7.09(dd、J = 7.0、5.3Hz、1H)、6.86(d、J = 8.6Hz、2H)、6.29(d、J = 7.9Hz、1H)、5.89-5.80(m、2H)、5.59(d、J = 16.2Hz、1H)、5.33(dd、J = 14.6、16.1Hz、2H)、3.78(s、3H)、1.59(d、J = 6.5Hz、3H)。
前記段階1で製造した化合物を、実施例1の段階8と同一の反応を介して得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 11.19(d、J = 7.6Hz、1H)、8.46(d、J = 4.3Hz、1H)、8.23(s、1H)、7.90(dd、J = 8.5、3.0Hz、1H)、7.81(dd、J = 9.0、4.9Hz、1H)、7.63(td、J = 1.7、7.7Hz、1H)、7.51-7.43(m、2H)、7.31(d、J = 7.9Hz、1H)、7.15(dd、J = 7.0、5.0Hz、1H)、6.34(d、J = 7.7Hz、1H)、5.95-5.81(m 2H)、5.54(d、J = 16.1Hz、1H)、1.61(d、J = 6.5Hz、3H)。
前記製造例29で製造した1-(5-クロロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エタン-1-アミンを用いて、実施例1の段階7と同一の反応を介して化合物4-((1-(5-クロロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オンを淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 11.6(d、J = 7.4Hz、1H)、8.81(d、J = 4.8Hz、1H)、8.51(s、1H)、8.32(s、1H)、8.81(d、J = 4.8Hz、1H)、8.23(d、J = 8.0Hz、1H)、7.87-7.82(m、1H)、7.67-7.60(m、3H)、7.44(d、J = 7.9Hz、1H)、7.40-7.35(m、1H)、7.19(d、J = 8.6Hz、2H)、6.85(d、J = 8.6Hz、2H)、6.31(d、J = 7.9Hz、1H)、6.16-6.07(m、1H)、5.33(s、2H)、3.78(s、3H)、1.56(d、J = 6.6Hz、2H)。
前記段階1で製造した4-((1-(5-クロロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オンを用いて、実施例1の段階8と同一の反応を介して化合物4-((1-(5-クロロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オンを白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 11.54(d、J = 7.1Hz、1H)、10.86(s、1H)、8.83(d、J = 4.7Hz、1H)、8.54(s、1H)、8.26(s、1H)、8.24(s、1H)、7.87(t、J = 7.7Hz、1H)、7.69-7.61(m、3H)、7.44-7.37(m、2H)、6.32(d、J = 6.8Hz、1H)、6.20-6.12(m、1H)、1.57(d、J = 6.3Hz、3H)。
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシアルデヒド1.00g(5.65mmol)を四塩化炭素(CCl4)15mLに溶解させた後、スルフリルクロリド0.78mL(9.61mmol)、2-2-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)46mg(0.28mmol)を添加して80℃で3時間撹拌させ、常温に冷却して反応混合物を減圧ろ過させた後、無水トルエン5mLを入れてから再度減圧ろ過して得た生成物を無水テトラヒドロフラン15mLに溶解させた後、-20℃で2.0Mのメチルアミン/テトラヒドロフラン溶液4.73mLを添加して-20℃で2時間撹拌させた。1N HClを加えて反応混合物を減圧ろ過させた後、エチルアセテートと水を加えて抽出した有機層を、分離、乾燥(Na2SO4)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ジクロロメタン/メタノール、20/1)で分離し、4,6-ジクロロ-N-メチルピリミジン-5-カルボキサミド0.8g(3.88mmol、69%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.81(s、1H)、5.87(brs、1H)、3.08(d、J = 2.6Hz、3H)。
前記段階1及び2で製造した4,6-ジクロロ-N-メチルピリミジン-5-カルボキサミド3.0g(14.5mmol)を無水テトラヒドロフラン80mLに溶解し、p-メトキシベンジルアミン1.8mL(15.2mmol、1.05 eq)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)2.8mL(16.0mmol、1.1 eq)を添加して6時間撹拌させ、減圧蒸留して水を加えてエチルアセテートで抽出し、有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、4/1)で分離し、化合物4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)-N-メチルピリミジン-5-カルボキサミド3.73g(12.1mmol、84%収率)を透明なオイルで得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.31(s、1H)、8.24(s、1H)、7.25(d、J = 8.9Hz、2H)、6.86(d、J = 8.5Hz、2H)、6.70(s、1H)、4.62(d、J = 5.4Hz、2H)、3.79(s、3H)、2.97(d、J = 4.7Hz、2H)。
前記段階3で製造した4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)-N-メチル-ピリミジン-5-カルボキサミド3.7g(12mmol)、パラホルムアルデヒド3.6g(120mmol、>10 eq)、p-トルエンスルホン酸228mg(1.2mmol、0.1 eq)をトルエン100mLに溶解させた後、ディーンスタークトラップ(dean-stark trap)を設けて130℃で12時間の間還流させ、常温に冷却して減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、3/1)で分離して3.0g(9.4mmol、78%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.43(s、1H)、7.22(d、J = 8.9Hz、2H)、6.88(d、J = 8.4Hz、2H)、4.86(s、2H)、4.55(s、2H)、3.81(s、3H)、2.98(s、3H)。
前記段階4で製造した5-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン50mg(0.16mmol)を無水ジメチルスルホキシド(DMSO)2mLに溶解し、(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン57mg(0.19mmol、1.2当量)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)0.06mL(0.35mmol、2.2当量)を添加して70℃で12時間の間一晩中撹拌させ、常温に冷却して水を加えてエチルアセテートで抽出し、有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、2/1)で分離し、化合物(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン88mg(0.15mmol、94%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.49(d、J = 7.0Hz、-NH)、8.03(s、1H)、7.70-7.68(m、1H)、7.61-7.44(m、7H)、7.31-7.28(m、1H)、7.21(d、J = 8.6Hz、2H)、6.86(d、J = 8.6Hz、2H)、5.06-5.02(m、1H)、4.74(s、2H)、4.45(s、2H)、3.79(s、3H)、2.89(s、3H)、1.44(d、J = 6.6Hz、3H)。
前記段階5で製造した(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン70mg(0.13mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン57mg(0.12mmol、99%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.43(d、J = 7.9Hz、-1H)、7.88(s、1H)、7.69-7.67(m、1H)、7.61-7.43(m、6H)、7.32-7.29(m、1H)、6.97(s、-NH)、5.02-4.97(m、1H)、4.69(s、2H)、2.97(s、3H)、1.43(d、J = 5.9Hz、3H)。
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4(3H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で行って(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン83mg(0.14mmol、94%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.39-9.35(m、1H)、8.76-8.71(m、1H)、8.03(d、J = 8.1Hz、2H)、7.70-7.46(m、3H)、7.20(d、J = 8.6Hz、2H)、6.86(d、J = 8.6Hz、2H)、5.02-4.89(m、1H)、4.8-4.65(m、2H)、4.46(s、2H)、3.79(s、3H)、2.90(s、3H)、1.50-1.44(m、3H)。
(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階6と同一の製造方法で行って化合物(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン56mg(0.12mmol、99%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.30-9.25(m、1H)、8.74-8.71(m、1H)、8.57(s、1H)、7.91(d、J = 8.9Hz、2H)、7.91(d、J = 7.2Hz、1H)、7.70-7.59(m、2H)、7.53-7.44(m、2H)、5.88(s、1H)、5.73(s、1H)、5.00-4.86(m、1H)、4.72(s、2H)、2.99(s、3H)、1.50-1.43(m、3H)。
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で行って(S)-5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン87mg(0.14mmol、91%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.45-9.36(m、1H)、7.62-7.50(m、4H)、7.42-7.39(m、1H)、7.27-7.14(m、4H)、7.07-6.99(m、1H)、6.84(d、J = 8.0Hz、2H)、4.84-4.69(m、3H)、4.73(s、2H)、3.89-3.80(m、1H)、3.79(s、3H)、3.57-3.48(m、1H)、2.90(s、3H)、2.33-2.24(m、1H)、2.13-2.06(m、2H)、1.50-1.44(m、3H)。
(S)-5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階6と同一の製造方法で行って化合物(S)-5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン61mg(0.12mmol、99%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.40-9.31(m、1H)、7.89(d、J = 4.65Hz、1H)、7.69-7.44(m、4H)、7.25-7.04(m、2H)、6.89-6.80(m、1H)、5.04-4.95(m、1H)、4.71(s、2H)、2.98(m、2H)、1.46(m、J = 5.98、3H)。
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-m-トリルキナゾリン-4(3H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で行って(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン85mg(0.14mmol、89%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.52-9.43(m、1H)、8.03(s、1H)、7.70-7.67(m、2H)、7.60-54(m、1H)、7.44-7.40(m、2H)、7.29-7.18(m、3H)、7.10(s、1H)、6.84(d、J = 8.8Hz、2H)、5.10-04(m、1H)、4.73(s、2H)、4.44(s、2H)、3.78(s、3H)、2.89(s、3H)、2.35(s、3H)、1.47-1.43(m、3H)。
(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階6と同一の製造方法で行って化合物(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン57mg(0.12mmol、99%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.44-9.36(m、1H)、7.90(d、J = 4.9Hz、1H)、7.69(d、J = 6.8Hz、1H)、7.61-7.56(m、1H)、7.46-7.37(m、2H)、7.31-7.28(m、1H)、7.23(s、1H)、7.07(s、1H)、6.11(m、1H)、5.08-5.02(m、1H)、4.70(s、2H)、2.99(s、3H)、2.35(s、3H)、1.45-1.43(m、3H)。
前記実施例34の段階4で製造した5-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン20mg(0.063mmol)、(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン19mg(0.063mmol)を用いて、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で化合物(S)-5-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン30mg(0.052mmol、82%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.16(d、J =7.8Hz、1H)、8.06(s、1H)、7.43-7.54(m、8H)、7.32(d、J =8.6Hz、2H)、7.22(d、J =8.4Hz、2H)6.56(s、1H)、4.87(t、J =7.1Hz、1H)、4.75(s、2H)、4.47(s、2H)、3.80(s、3H)、2.91(s、3H)、1.38(d、J =6.8Hz、3H)。
前記段階1で製造した(S)-5-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン30mg(0.052mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-5-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン22mg(0.048mmol、92%収率)を黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.07(d、J =6.4Hz、1H)、7.92(s、1H)、7.36-7.51(m、7H)、7.29-7.32(m、1H)、6.55(s、1H)、6.11(brs、1H)、4.85(t、J =7.9Hz、1H)、4.73(s、2H)、2.99(s、3H)、1.38(d、J =7.2Hz、3H)。
前記実施例34の段階4で製造した5-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン8mg(0.025mmol)、1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エタン-1-アミン7.5mg(0.030mmol)を用いて、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で化合物1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン10mg(0.019mmol、75%収率)を黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.39(d、J =7.2Hz、1H)、8.25(s、1H)、8.15(d、J =9.3Hz、1H)、8.01(s、1H)、7.83(d、J =8.6Hz、1H)、7.76(d、J =7.2Hz、2H)、7.68-7.70(m、1H)、7.47-7.54(m、5H)、7.22(d、J =8.6Hz、1H)、6.85(d、J =8.6Hz、2H)6.64(t、J =7.2Hz、1H)、4.75(d、J =6.5Hz、2H)、4.47(s、2H)、3.79(s、3H)、2.93(s、3H)、1.47(m、3H)。
前記段階1で製造した1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン10mg(0.019mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物3-メチル-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン6mg(0.015mmol、78%収率)を黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.52(d、J =6.1Hz、1H)、8.21(s、1H)、8.14(d、J =8.8Hz、1H)、7.92(brs、1H)、7.83(d、J =7.5Hz、1H)、7.69(d、J =8.1Hz、3H)、7.48-7.59(m、5H)、5.65(t、J =6.8Hz、1H)、4.78(brs、2H)2.99(s、3H)、1.44(d、J =6.8Hz、3H)。
(S)-1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エタンアミンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で行って化合物(S)-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン84mg(0.15mmol、99%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.39(d、J = 7.8Hz、1H)、8.23(s、1H)、8.44(d、J = 8.1Hz、1H)、8.08(s、1H)、7.82(d、J = 7.8Hz、1H)、7.75(d、J = 7.8Hz、2H)、7.69-7.64(m、1H)、7.53-7.43(m、4H)、7.21(d、J = 8.4Hz、1H)、6.85(d、J = 9.0Hz、2H)、5.67-5.62(m、1H)、4.74(d、J = 8.4Hz、2H)、4.47(s、2H)、3.79(s、3H)、2.92(s、3H)、1.40(d、J = 6.5Hz、3H)。
(S)-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階6と同一の製造方法で行って化合物(S)-3-メチル-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン52mg(0.12mmol、99%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.31(d、J = 6.9Hz、-1H)、8.22(s、1H)、8.13(d、J = 7.7Hz、-1H)、7.93(s、1H)、7.82(d、J = 7.7Hz、-1H)、7.75-7.64(m、3H)、7.53-7.43(m、4H)、6.71(s、-NH)、5.66-5.56(m、1H)、4.69(s、2H)、2.98(s、3H)、1.41(d、J = 7.4Hz、3H)。
(S)-3-(1-アミノエチル)-4,8-ジヒドロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で行って(S)-5-((1-(4,8-ジクロロ-1-オキソ-2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.54(br d、J = 6.6Hz、1H)、8.09(s、1H)、7.97(dd、J = 7.7、1.5Hz、1H)、7.75(br d、J = 7.7Hz、1H)、7.46-7.61(m、6H)、7.15-7.21(m、3H)、6.80-6.87(m、2H)、4.97-5.05(m、1H)、4.72(s、2H)、4.39-4.47(m、2H)、3.78(s、3H)、2.88(s、3H)、1.60(d、J = 7.2Hz、3H)。
(S)-5-((1-(4,8-ジクロロ-1-オキソ-2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階6と同一の製造方法で行って(S)-5-((1-(4,8-ジクロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 9.48(br s、1H)、7.98(dd、J = 8.1、0.9Hz、1H)、7.96(s、1H)、7.74(d、J = 7.8Hz、1H)、7.49-7.61(m、5H)、7.18-7.21(m、1H)、6.70(br s、1H)、4.96-4.50(m、1H)、4.67-4.72(m、2H)、2.98(s、3H)、1.62(d、J = 7.2Hz、3H)。
(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で行って(S)-5-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン91mg(0.15mmol、98%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.43(d、J = 9.4Hz、1H)、8.02(s、1H)、7.66-7.45(m、6H)、7.31-7.28(m、1H)、7.21(d、J = 7.4Hz、2H)、7.11-7.05(m、1H)、5.01-4.96(m、1H)、4.74(s、2H)、4.45(s、2H)、3.79(s、3H)、2.91(s、3H)、1.93-1.75(m、2H)、0.86-0.82(m、3H)。
(S)-5-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階6と同一の製造方法で行って化合物(S)-5-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン55mg(0.12mmol、99%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.35(d、J = 8.2Hz、1H)、7.88(s、1H)、7.69-7.62(m、1H)、7.57-7.50(m、4H)、7.44-7.41(m、1H)、7.30-7.28(m、1H)、7.11-7.05(m、1H)、6.28(s、1H)、4.83-4.91(m、1H)、4.70(s、2H)、2.98(s、3H)、1.92-1.75(m、2H)、0.87-0.82(m、3H)。
(S)-5-クロロ-3-フェニル-2-(ピロリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で行って(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン102mg(0.16mmol、99%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.03(s、1H)、7.75-7.73(m、1H)、7.60-7.50(m、5H)、7.41-7.38(m、1H)、7.16(d、J = 7.6Hz、2H)、6.84(d、J = 8.6Hz、2H)、4.90-4.64(m、1H)、3.79(s、3H)、3.72-3.65(m、1H)、2.89(s、3H)、2.38-2.28(m、1H)、1.86-1.76(m、4H)。
(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階6と同一の製造方法で行って化合物(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン58mg(0.12mmol、99%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.91(s、1H)、7.71-7.69(m、1H)、7.58-7.48(m、5H)、7.40(d、J = 7.5Hz、2H)、7.25-7.23(m、1H)、4.72-4.68(m、1H)、4.56(s、2H)、3.90-3.81(m、1H)、3.62-3.53(m、1H)、3.32-3.25(m、2H)、3.05(s、3H)、2.31-2.24(m、1H)、2.10-2.09(m、2H)、1.84-1.75(m、1H)。
(S)-5-クロロ-3-(ピリジン-3-イル)-2-(ピロリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で行って(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン106mg(0.17mmol、99%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.04(s、1H)、8.76(d、J = 3.5Hz、1H)、8.54(s、1H)、8.12-8.00(m、3H)、7.61-7.40(m、7H)、7.17-7.14(m、2H)、6.84(d、J = 8.5Hz、2H)、4.90-4.64(m、1H)、3.87-3.83(m、1H)、3.78(s、5H)、3.60-3.53(m、1H)、2.89(s、3H)、2.37-2.30(m、2H)、1.87-1.79(m、2H)。
(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階6と同一の製造方法で行って化合物(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン59mg(0.12mmol、99%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.04(s、1H)、8.77-8.74(m、2H)、8.53(s、1H)、8.12-8.06(m、2H)、8.00(s、1H)、7.63-7.50(m、7H)、7.46-7.40(m、2H)、7.19-7.12(m、2H)、6.84(d、J = 8.5Hz、2H)、4.87-4.67(m、2H)、4.36(s、2H)、3.60-3.53(m、1H)、2.89(s、3H)、2.39-2.27(m、2H)、1.87-1.79(m、2H)。
(S)-5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-2-(ピロリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で行って(S)-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン102mg(0.16mmol、99%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.06-8.03(m、1H)、7.61-7.40(m、4H)、7.42-7.39(m、1H)、7.27-7.14(m、3H)、7.07-6.98(m、1H)、6.84(d、J = 8.4Hz、2H)、4.85-4.69(m、2H)、4.37(s、2H)、3.87-3.83(m、1H)、3.78(s、3H)、3.56-3.48(m、1H)、2.90(s、3H)、2.32-2.24(m、1H)、2.12-2.07(m、1H)、1.87-1.76(m、2H)。
(S)-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階6と同一の製造方法で行って化合物(S)-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン60mg(0.12mmol、99%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.95-7.91(m、1H)、7.57-7.38(m、5H)、7.24-7.19(m、1H)、7.07-6.98(m、1H)、6.13-6.10(m、1H)、6.02-6.00(m、1H)、4.79-4.37(m、1H)、4.66-4.53(m、2H)、3.79-3.70(m、1H)、3.07(s、3H)、2.38-2.32(m、1H)、2.13-2.01(m、2H)、1.95-1.82(m、2H)。
(S)-5-クロロ-2-(ピロリジン-2-イル)-3-m-トリルキナゾリン-4(3H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で行って化合物(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン95mg(0.15mmol、95%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.04(d、J = 6.3Hz、1H)、7.56-7.44 (m、4H)、7.41-7.38(m、2H)、7.30(d、J = 7.6Hz、1H)、7.16(d、J = 8.5Hz、2H)、7.04-7.02(m、1H)、6.84(d、J = 8.5Hz、2H)、4.81-4.71(m、3H)、4.37(s、2H)、3.86-3.81(m、1H)、3.78(s、3H)、3.56-3.51(m、1H)、2.89(s、3H)、2.76-2.72(m、1H)、2.42(s、3H)、2.33-2.26(m、1H)、2.13-2.07(m、2H)、1.84-1.76(m、1H)。
(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階6と同一の製造方法で行って化合物(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン60mg(0.12mmol、99%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.88(s、1H)、7.49-7.44(m、4H)、7.41-7.37(m、2H)、7.30-7.27(m、1H)、7.03-7.01(m、1H)、4.78-4.75(m、1H)、4.61-4.53(m、2H)、3.73(s、2H)、3.05(s、3H)、2.41(s、3H)、2.35-2.31(m、1H)、1.88-1.81(m、2H)。
(S)-8-クロロ-2-フェニル-3-(ピロリジン-2-イル)イソキノリン-1(2H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で行って化合物(S)-5-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン97mg(0.16mmol、99%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.16(s、1H)、7.70-7.47(m、6H)、7.38(s、2H)、7.33-7.30(m、2H)、7.19(d、J = 8.6Hz、2H)、6.86(d、J = 8.6Hz、2H)、6.72(s、2H)、5.03-4.91(m、2H)、4.72-4.53(m、2H)、4.25-4.12(m、2H)、3.79(s、3H)、3.12-3.04(m、1H)、2.96(s、3H)、2.05-1.95(m、2H)、1.87-1.79(m、1H)。
(S)-5-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階6と同一の製造方法で行って化合物(S)-5-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン58mg(0.12mmol、99%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.05(s、1H)、7.65-7.46(m、4H)、7.37-7.29(m、4H)、6.65(s、1H)、6.03(s、1H)、5.01-4.98(m、1H)、4.77-4.73(m、1H)、4.48-4.44(m、1H)、4.20-4.10(m、1H)、3.10(s、3H)、2.05-1.96(m、2H)、83-1.60(m、2H)。
前記実施例34の段階4で製造した5-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン20mg(0.064mmol)、(S)-5-クロロ-3-フェニル-2-(ピロリジン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン20mg(0.064mmol)を用いて、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で行って化合物(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン35mg(0.059mmol、93%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.14(s、1H)、7.74(d、J = 7.7Hz、1H)、7.49-7.61(m、3H)、7.17-7.28(m、4H)、6.87(d、J = 8.5Hz、2H)、6.44(d、J = 2.8Hz、1H)、4.73-4.91(m、3H)、4.35-4.44(m、2H)、3.82(s、3H)、3.72(brs、1H)、3.58(brs、1H)、2.90(s、3H)、2.26(brs、1H)、2.09(s、1H)、2.02-2.08(m、1H)、1.79-1.87(m、1H)。
前記段階1で製造した(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン35mg(0.059mmol)を用いて、前記実施例34の段階6と同一の製造方法で行って化合物(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン11mg(0.023mmol、39%収率)を黄色の固体で得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.03(s、1H)、7.70(d、J = 7.2Hz、1H)、7.48-7.60(m、3H)、7.25-7.27(m、1H)、7.20(d、J = 2.6Hz、1H)、6.43(d、J = 3.0Hz、1H)、6.16(brs、1H)、4.76-4.81(m、1H)、4.58-4.67(m、2H)、3.64-3.76(m、2H)、3.09(s、3H)、2.27(brs、1H)、2.01-2.11(m、2H)、1.83-1.90(m、2H)。
5-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン40mg(0.11mmol、1.0当量)と(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン40mg(0.13mmol、1.2当量)を用いて、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で行って化合物(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン65mg(0.10mmol、94%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.44-9.47(d、J = 4.5Hz、1H)、7.69-7.72(d、J = 8.0Hz、1H)、7.55-7.61(m、5H)、7.46(s、1H)、7.27-7.31(m、1H)、7.19-7.22(d、J = 4.5Hz、2H)、6.84-6.87(d、J = 8.6Hz、2H)、5.07-5.12(m、1H)、4.74(s、2H)、4.41(s、2H)、3.79(s、3H)、2.89(s、3H)、2.29(s、3H)、1.39-1.42(d、J = 6.7Hz、3H)。
前記段階1で製造した(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン65mg(0.10mmo1)を用いて、実施例15の段階4と同一の製造方法で化合物(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン52mg(0.09mmol、73%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.46-9.48(d、J = 7.4Hz、1H)、7.70-7.72(d、J = 8.2Hz、1H)、7.42-7.61(m、5H)、7.29-7.31(d、J = 7.8Hz、1H)、7.18-7.21(d、J = 8.1Hz、2H)、6.83-6.86(d、J = 7.8Hz、2H)、5.05-5.10(m、1H)、4.66(s、2H)、4.61(s、2H)、4.33(s、3H)、3.79(s、3H)、2.86(s、3H)、1.40-1.42(d、J = 6.3Hz、3H)。
前記段階2で製造した(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン52mg(0.09mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン25mg(0.05mmol、60%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.41-9.43(d、J = 7.9Hz、1H)、7.70-7.73(d、J = 7.9Hz、1H)、7.44-7.62(m、5H)、7.29-7.36(m、2H)、5.01-5.06(m、1H)、4.74(s、2H)、4.60(s、2H)、2.94(s、3H)、1.40-1.42(d、J = 6.6Hz、3H)。
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4(3H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例48の段階1と同一の製造方法で行って化合物(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン77mg(0.12mmol、90%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.32-9.34(m、1H)、8.72-8.74(m、1H)、7.98-8.01(d、J = 4.5Hz、1H)、7.59-7.68(m、3H)、7.46-7.52(m、2H)、7.19-7.22(d、J = 7.4Hz、2H)、6.84-6.87(d、J = 7.9Hz、2H)、4.92-4.98(m、1H)、4.74(s、2H)、4.42(s、2H)、3.79(s、3H)、2.88(s、3H)、2.35(s、3H)、1.45-1.48(d、J = 6.4Hz、3H)。
(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例48の段階2と同一の製造方法で行って化合物(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン47mg(0.08mmol、64%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.40-9.43(d、J = 8.8Hz、1H)、8.75-8.77(m、1H)、7.58-7.72(m、3H)、6.45-7.55(m、2H)、7.18-7.21(d、J = 2.6Hz、2H)、6.83-6.87(t、J = 6.8Hz、3H)、4.93-5.15(m、2H)、4.61-4.73(m、2H)、4.33(s、2H)、3.79(s、3H)、2.86(s、3H)、1.41-1.49(dd、J = 17.4、6.5Hz、3H)。
(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例1の段階8と同一の製造方法で行って化合物(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン19mg(0.04mmol、51%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6O)δ 9.19-9.27(m、1H)、8.70-8.77(m、1H)、8.05-8.10(m、1H)、7.75-7.80(m、1H)、7.57-7.67(m、3H)、7.20-7.21(d、J = 5.0Hz、1H)、6.14(s、2H)、4.61-4.65(m、1H)、4.44(s、2H)、2.78(s、3H)、1.28-1.31(d、J = 6.4Hz、3H)。
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例48の段階1と同一の製造方法で行って化合物(S)-5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン75mg(0.12mmol、94%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.43-9.30(m、1H)、7.68-7.70(d、J = 7.2Hz、1H)、7.44-7.62(m、4H)、7.30-7.38(m、1H)、7.19-7.21(d、J = 8.0Hz、2H)、7.03-7.10(m、1H)、6.84-6.87(d、J = 7.8Hz、2H)、5.06-5.13(m、1H)、4.74(s、2H)、4.41(s、3H)、3.79(s、3H)、2.88(s、3H)、2.32(s、3H)、1.43-1.45(d、J = 6.1Hz、3H)。
(S)-5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例48の段階2と同一の製造方法で行って化合物(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン56mg(0.09mmol、78%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.39-9.46(m、1H)、7.70-7.72(d、J = 7.3Hz、1H)、7.58-7.62(m、2H)、7.44-7.47(m、2H)、7.07-7.21(m、4H)、6.84-6.86(d、J = 8.5Hz、2H)、5.07-5.14(m、1H)、4.63-4.76(m、4H)、4.34(s、2H)、3.79(s、3H)、2.86(s、3H)、1.42-1.44(d、J = 3.0Hz、3H)。
(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例1の段階8と同一の製造方法で行って化合物(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン26mg(0.05mmol、58%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.30-9.37(t、J = 9.1Hz、1H)、7.69-7.72(m、1H)、7.40-7.62(m、3H)、7.04-7.23(m、3H)、5.50(s、1H)、5.00-5.11(m、1H)、4.62-4.75(d、J = 22.7Hz、2H)、4.60(s、2H)、2.94(s、3H)、1.40-1.45(t、J = 7.0Hz、3H)。
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-m-トリルキナゾリン-4(3H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例48の段階1と同一の製造方法で行って化合物(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン80mg(0.12mmol、88%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.38-9.46(m、1H)、7.69-7.71(m、1H)、7.55-7.60(t、J = 7.5Hz、1H)、7.42-7.46(m、2H)、7.27-7.31(m、2H)、7.19-7.22(d、J = 7.9Hz、2H)、7.06-7.09(m、1H)、6.84-6.86(d、J = 7.8Hz、2H)、5.10-5.16(m、1H)、4.74(s、2H)、4.40(s、2H)、3.79(s、3H)、2.89(s、3H)、2.39-2.43(d、J = 11.3Hz、3H)、2.29(s、3H)、1.65(s、4H)、1.41-1.44(d、J = 7.9Hz、3H)。
(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例48の段階2と同一の製造方法で行って化合物(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン49mg(0.12mmol、64%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.42-9.48(m、1H)、7.69-7.72(m、1H)、7.58-7.60(m、1H)、7.42-7.46(m、2H)、7.27-7.32(m、2H)、7.18-7.20(m、2H)、7.09-7.11(m、1H)、6.84-6.87(m、2H)、5.08-5.12(m、1H)、4.62-4.67(m、3H)、4.34(s、3H)、3.79(s、3H)、2.86(s、3H)、2.34-2.44(d、J = 30.0Hz、3H)、1.42-1.44(s、J = 3.0Hz、3H)。
(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例1の段階8と同一の製造方法で行って化合物(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン22mg(0.04mmol、56%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.34-9.44(dd、J = 20.1、8.4Hz、1H)、7.70-7.72(d、J = 7.2Hz、1H)、7.56-7.62(t、J = 7.9Hz、1H)、7.37-7.43(m、2H)、7.29-7.31(m、1H)、7.08-7.16(m、2H)、5.77(s、3H)、5.04-5.16(m、1H)、4.72-4.75(d、J = 10.0Hz、1H)、4.60(s、2H)、2.94(s、3H)、2.35-2.44(d、J = 28.7Hz、3H)、1.40-1.43(dd、J = 6.3、3.3Hz、3H)。
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例48の段階1と同一の製造方法で行って化合物(S)-5-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン66mg(0.10mmol、100%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.17-9.19(d、J = 4.6Hz、1H)、7.59-7.62(m、1H)、7.40-7.50(m、6H)、7.30-7.32(m、1H)、7.21-7.23(d、J = 5.7Hz、2H)、6.85-6.87(d、J = 5.1Hz、2H)、6.56(s、1H)、4.85-4.91(m、1H)、4.70-4.81(m、2H)、4.44(s、2H)、3.80(s、3H)、2.89(s、3H)、2.37(s、3H)、1.35-1.36(d、J = 3.8Hz、3H)。
(S)-5-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例48の段階2と同一の製造方法で行って化合物(S)-7-アミノ-5-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン51mg(0.09mmol、83%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.22-9.24(d、J = 7.8Hz、1H)、7.31-7.53(m、8H)、7.19-7.22(d、J = 7.8Hz、2H)、6.84-6.87(d、J = 8.3Hz、2H)、6.58(s、1H)、4.79-4.83(m、1H)、4.67(s、2H)、4.36(s、2H)、3.79(s、3H)、2.87(s、3H)、1.32-1.34(d、J = 6.5Hz、3H)。
(S)-7-アミノ-5-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例1の段階8と同一の製造方法で行って化合物(S)-7-アミノ-5-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン26mg(0.05mmol、64%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 9.07-9.10(d、J = 6.7Hz、1H)、7.39-7.61(m、8H)、7.22(s、1H)、6.58(s、1H)、6.18(s、2H)、4.47-4.53(m、3H)、2.80(s、3H)、1.20-1.22(d、J = 3.0Hz、3H)。
(S)-1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エタンアミンを用いたことを除いては、前記実施例48の段階1と同一の製造方法で行って化合物(S)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(メチルチオ)-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン60mg(0.10mmol、100%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.44-9.46(d、J = 6.7Hz、1H)、8.24(s、1H)、8.81-8.84(d、J = 8.1Hz、1H)、7.75-8.77(d、J = 7.9Hz、2H)、7.64-8.69(t、J = 6.8Hz、1H)、7.44-7.53(m、4H)、7.20-7.22(d、J = 8.0Hz、2H)、6.83-6.86(d、J = 8.6Hz、2H)、5.67-5.71(m、1H)、4.67-4.80(q、J = 15.3、10.8Hz、2H)、4.42(s、2H)、3.79(s、3H)、2.91(s、3H)、2.29(s、3H)、1.38-1.40(d、J = 6.7Hz、3H)。
(S)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(メチルチオ)-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例48の段階2と同一の製造方法で行って化合物(S)-7-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン47mg(0.09mmol、83%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.44-9.46(d、J = 8.4Hz、1H)、8.27(s、1H),8.11-8.14(d、J = 7.9Hz、1H)、7.82-7.84(d、J = 7.8Hz、1H)、7.75-7.78(d、J = 7.2Hz、2H)、7.63-7.68(t、J = 5.7Hz、1H)、7.47-7.54(m、4H)、7.18-7.20(d、J = 7.4Hz、2H)、6.82-6.85(d、J = 8.1Hz、2H)、5.56-5.62(m、1H)、4.57-4.72(m、4H)、4.34(s、2H)、3.78(s、3H)、2.88(s、3H)、1.42-1.44(d、J = 6.2Hz、3H)。
(S)-7-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例1の段階8と同一の製造方法で行って化合物(S)-7-アミノ-3-メチル-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン18mg(0.04mmol、49%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 9.27-9.29(d、J = 6.3Hz、1H)、8.30(s、1H)、7.97-7.80(d、J = 7.8Hz、2H)、7.69-7.75(m、2H)、7.50-7.60(m、4H)、7.20(s、1H)、6.06(s、2H)、5.40-5.44(m、1H)、4.47(s、2H)、2.80(s、3H)、1.25-1.27(d、J = 6.7Hz、1H)。
(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例48の段階1と同一の製造方法で行って化合物(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン64mg(0.10mmol、100%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.43-9.46(d、J = 8.5Hz、1H)、7.47-7.69(m、6H)、7.27-7.31(m、1H)、7.19-7.22(d、J = 8.3Hz、2H)、7.05-7.11(m、1H)、6.84-6.87(d、J = 8.2Hz、2H)、5.01-5.08(m、1H)、4.73(s、2H)、4.41(s、2H)、3.79(s、3H)、2.89(s、3H)、2.26(s、3H)、1.73-1.81(m、2H)、0.80-0.85(t、J = 7.2Hz、3H)。
(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例48の段階2と同一の製造方法で行って化合物(S)-7-アミノ-5-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン43mg(0.07mmol、71%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.39-9.41(d、J = 8.5Hz、1H)、7.52-7.64(m、5H)、7.37-7.39(m、1H)、7.28-7.31(m、1H)、7.19-7.21(d、J = 7.5Hz、2H)、7.05-7.11(t、J = 8.5Hz、1H)、6.84-6.86(d、J = 7.0Hz、2)、4.99-5.01(m、1H)、4.66(s、2H)、4.57(s、2H)、4.33(s、2H)、3.79(s、3H)、2.86(s、3H)、1.77-1.79(m、2H)、0.82-0.87(t、J = 7.5Hz、3H)。
(S)-7-アミノ-5-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例1の段階8と同一の製造方法で行って化合物(S)-7-アミノ-5-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン16mg(0.03mmol、47%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 9.22-9.25(d、J = 5.4Hz、1H)、7.79-7.81(m、1H)、7.45-7.61(m、5H)、7.24-7.30(t、J = 4.5Hz、1H)、7.18(s、1H)、6.06(s、2H)、4.54-4.61(m、1H)、4.45(s、2H)、2.79(s、3H)、1.49-1.53(m、2H)、0.65-0.70(t、J = 7.9Hz、3H)。
(S)-5-クロロ-3-フェニル-2-(ピロリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例48の段階1と同一の製造方法で行って化合物(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン82mg(0.13mmol、88%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.04-8.07(d、J = 4.5Hz、1H)、7.62-7.65(m、2H)、7.49-7.54(m、3H)、7.39-7.41(m、1H)、7.15-7.22(m、3H)、6.83-6.86(d、J = 8.5Hz、2H)、4.77-4.80(d、J = 7.7Hz、2H)、4.66-4.72(m、1H)、4.30-4.40(q、J = 6.0、9.2Hz、2H)、3.91-3.97(m、1H)、3.79(s、3H)、3.42-3.47(m、1H)、2.90(s、3H)、2.38(s、H)、2.15-2.23(m、2H)、1.63-1.75(m、2H)。
(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例48の段階2と同一の製造方法で行って化合物(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン55mg(0.09mmol、71%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.48-7.64(m、6H)、7.37-7.39(d、J = 7.6Hz、1H)、7.20-7.23(d、J = 6.9Hz、1H)、7.11.7.14(d、J = 7.7Hz、2H)、6.81-6.84(d、J = 7.9Hz、2H)、4.66-4.70(m、2H)、4.23-4.29(m、2H)、3.84-3.90(m、1H)、3.78(s、3H)、3.50-3.53(m、1H)、2.85(s、3H)、2.06-2.13(m、1H)、1.98-2.01(m、2H)、1.68-1.71(m、1H)。
(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例1の段階8と同一の製造方法で行って化合物(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン33mg(0.07mmol、74%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 7.87(s、1H)、7.65-7.70(m、1H)、7.40-7.54(m、7H)、5.94(s、2H)、4.79(s、1H)、4.35(s、2H)、3.57(s、1H)、2.86(s、3H)、1.98-2.04(m、2H)、1.78-1.83(m、1H)、1.63-1.69(m、1H)。
(S)-5-クロロ-3-(ピリジン-3-イル)-2-(ピロリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例48の段階1と同一の製造方法で行って化合物(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン79mg(0.12mmol、91%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.74-8.76(d、J = 5.9Hz、1H)、8.47-8.50(m、1H)、7.58-7.66(m、3H)、7.42-7.44(d、J = 7.6Hz、2H)、7.15-7.18(d、J = 8.4Hz、2H)、6.83-6.86(d、J = 8.0Hz、2H)、4.78-4.79(d、J = 4.4Hz、2H)、4.31-4.37(m、2H)、3.85-4.04(m、1H)、3.79(s、3H)、3.55-3.35(m、1H)、2.90(s、3H)、2.39(s、3H)、2.08-2.13(m、2H)、1.60-1.83(m、2H)。
(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例48の段階2と同一の製造方法で行って化合物(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン49mg(0.08mmol、65%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.75(s、7H)、7.61-7.65(m、2H)、7.52-7.57(m、3H)、7.40-7.43(d、J = 6.8Hz、1H)、7.13-7.17(m、2H)、6.81-6.84(d、J = 8.4Hz、2H)、4.81(s、2H)、4.61-4.76(m、2H)、4.19-4.33(m、2H)、3.94-4.05(m、1H)、3.78(s、3H)、3.47-3.57(m、1H)、2.86(s、3H)、2.15-2.24(m、1H)、1.96-2.09(m、2H)、1.72-1.79(m、1H)。
(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例1の段階8と同一の製造方法で行って化合物(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン29mg(0.06mmol、73%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6O)δ 8.72(s、2H)、8.00-8.03(d、J = 9.0Hz、1H)、7.61-7.73(m、2H)、7.43-7.52(m、2H)、6.04(s、1H)、5.31-5.43(m、1H)4.56-4.65(m、1H)、4.36(s、2H)、3.97-4.05(m、1H)、2.86(s、3H)、1.95-2.04(m、2H)、1.63-1.82(m、2H)。
(S)-5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-2-(ピロリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例48の段階1と同一の製造方法で行って化合物(S)-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン84mg(0.13mmol、88%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.89-7.91(d、J = 6.1Hz、1H)、7.50-7.66(m、J = 38.5、9.8Hz、3H)、7.40-7.43(m、1H)、7.11-7.24(m、3H)、6.91-7.06(m、1H)、6.83-6.86(d、J = 7.4Hz、2H)、4.73-4.78(d、J = 4.9Hz、1H)、4.62-4.72(m、1H)、4.30-3.41(m、2H)、3.86-4.03(m、1H)、3.79(s、3H)、3.35-3.42(m、1H)、2.90(s、3H)、2.38(s、3H)、2.05-2.22(m、3H)、1.72-1.82(m、1H)。
(S)-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例48の段階2と同一の製造方法で行って化合物(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン54mg(0.08mmol、67%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.64-7.66(m、1H)、7.38-7.58(m、4H)、6.98-7.15(m、4H)、6.81-6.84(d、J = 8.0Hz、2H)、4.62-4.74(m、3H)、4.25-4.30(m、2H)、3.84-3.96(m、1H)、3.78(s、3H)、3.48-3.56(m、1H)、2.86(s、3H)、2.14-2.18(m、1H)、2.02-2.05(m、2H)、1.72-1.79(m、1H)。
(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例1の段階8と同一の製造方法で行って化合物(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン30mg(0.06mmol、68%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 7.85(s、1H)、7.63-7.71(m、2H)、7.36-7.51(m、5H)、5.97-6.05(ss、2H)、4.49-4.61(m、1H)、4.35(s、2H)、3.52-3.59(m、1H)、2.86(s、3H)、1.98-2.06(m、2H)、1.81-1.85(m、1H)、1.66-1.70(m、1H)。
(S)-5-クロロ-2-(ピロリジン-2-イル)-3-m-トリルキナゾリン-4(3H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例48の段階1と同一の製造方法で行って化合物(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン76mg(0.11mmol、96%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.83-7.88(m、1H)、7.60-7.63(m、1H)、7.38-7.58(m、3H)、7.29-7.31(m、1H)、7.16-7.19(d、J = 7.4Hz、2H)、6.99-7.02(m、1H)、6.84-6.86(d、J = 5.7Hz、2H)、4.73-4.81(m、3H)、4.35(s、2H),3.85-3.98(m、1H)、3.79(s、3H)、3.47-3.58(m、1H)、2.89(s、3H)、2.41-2.47(d、J = 9.0Hz、3H)、2.30-2.41(m、3H)、2.15(s、3H)、1.70-1.77(m、1H)。
(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例48の段階2と同一の製造方法で行って化合物(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン57mg(0.09mmol、79%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.62-7.65(m、1H)、7.41-7.55(m、4H)、7.29-7.32(m、1H)、7.13-7.16(d、J = 6.0Hz、2H)、7.03(s、1H)、6.82-6.85(d、J = 8.9Hz、2H)、4.68-4.76(m、3H)、4.59(s、2H)、4.27(s、2H)、3.85-3.91(m、1H)、3.78(s、3H)、3.52-3.59(m、1H)、2.85(s、3H)、2.43(s、3H)、2.14-2.22(m、1H)、2.00-2.04(m、2H)、1.72-1.77(m、1H)。
(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例1の段階8と同一の製造方法で行って化合物(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン31mg(0.06mmol、67%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.63-7.65(m、1H)、7.51-7.56(t、J = 7.7Hz、1H)、7.39-7.45(m、3H)、7.30-7.32(d、J = 7.4Hz、1H)、7.01-7.03(m、1H)、6.56(s、9H)、4.71-4.76(m、2H)、4.42-4.58(m、1H)、4.94-4.00(m、1H)、3.79-3.85(m、2H)、3.52-3.60(m、1H)、3.02(s、3H)、2.42(s、3H)、2.12-2.25(m、1H)、1.98-2.06(m、2H)、1.69-1.76(m、1H)。
(S)-8-クロロ-2-フェニル-3-(ピロリジン-2-イル)イソキノリン-1(2H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例48の段階1と同一の製造方法で行って化合物(S)-5-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン81mg(0.12mmol、88%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.76-7.78(d、J = 5.8Hz、1H)、7.59-7.64(t、J = 6.4Hz、1H)、7.42-7.52(m、2H)、7.36-7.41(m、3H)、7.30-7.32(d、J = 6.4Hz、1H)、7.18-7.20(m、1H)、6.84-6.86(d、J = 8.1Hz、2H)、6.77(s、1H)、5.05-5.09(t、J = 6.1Hz、1H)、4.89-4.94(d、J = 15.3Hz、1H)、4.69-4.74(d、J = 15.0Hz、1H)、4.52-4.56(d、J = 10.5Hz、1H)、4.18-4.22(d、J = 10.9Hz、1H)、4.11-4.16(m、1H)、3.79(s、3H)、3.07-3.13(m、1H)、2.94(s、3H)、2.44(s、3H)、1.93-1.99(m、2H)、1.61-1.81(m、2H)。
(S)-5-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例48の段階2と同一の製造方法で行って化合物(S)-7-アミノ-5-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン38mg(0.06mmol、49%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.48-7.55(m、4H)、7.31-7.38(m、4H)、7.16-7.18(d、J = 7.9Hz、2H)、6.83-6.86(m、3H)、5.01-5.07(m、1H)、4.84-4.89(d、J = 15.4Hz、1H)、4.69(s、2H)、4.48-4.59(m、2H)、4.10-4.13(d、J = 10.3Hz、2H)、3.78(s、3H)、3.11-3.19(m、1H)、2.91(s、3H)、1.89-1.93(m、2H)、1.73-1.79(m、1H)、1.55-1.62(m、1H)。
(S)-7-アミノ-5-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例1の段階8と同一の製造方法で行って化合物(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン13mg(0.03mmol、42%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 7.49-7.63(m、7H)、7.23-7.33(m、1H)、6.82(s、1H)、6.19(s、2H)、6.12(s、1H)、5.47-5.58(m、1H)、4.42(s、2H)、3.98-4.04(m、1H)、3.06-3.09(m、1H)、2.76(s、3H)、1.90-1.98(m、2H)、1.46-1.57(m、2H)。
4-クロロ-N-エチル-6-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド600mg(1.87mmol)を用いて、実施例34の段階4と同一の製造方法で化合物5-クロロ-3-エチル-1-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン400mg(1.2mmol、64%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.44(s、1H)、7.22(d、J = 8.4Hz、2H)、6.89(d、J = 8.6Hz、2H)、4.85(s、2H)、4.54(s、2H)、3.82(s、3H)、3.46(q、J = 7.2Hz、2H)、1.08(t、J = 7.2Hz、3H)。
前記段階1で製造した5-クロロ-3-エチル-1-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン40mg(0.12mmol)を用いて、実施例34の段階5と同一の製造方法で化合物(S)-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-エチル-1-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン60mg(0.1mmol、84%収率)を黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.15(s、-NH)、7.99(s、1H)、7.51-7.30(m、8H)、7.23(d、J = 8.7Hz、2H)、6.87(d、J = 8.1Hz、2H)、6.58(s、1H)、4.86(s、1H)、4.75(s、2H)、4.47(s、2H)、3.80(s、3H)、3.44-3.39(m、2H)、1.39(d、J = 6.8Hz、3H)、1.11(t、J = 7.2Hz、3H)。
前記段階2で製造した(S)-5-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-1-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン60mg(0.1mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-エチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン47mg(0.1mmol、99%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.06(d、J = 6.9Hz、-NH)、7.94(s、1H)、7.49-7.39(m、8H)、6.56(s、1H)、5.80(s、1H)、4.87-4.82(m、1H)、4.74(s、2H)、3.52-3.45(m、2H)、1.39(d、J = 6.7Hz、3H)、1.23(t、J = 7.2Hz、3H)。
4-クロロ-6-(4-メトキシベンジルアミノ)-N-プロピルピリミジン-5-カルボキサミド653mg(1.95mmol)を用いて、実施例34の段階4と同一の製造方法で化合物5-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3-プロピル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン289mg(1.12mmol、57%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.44(s、1H)、7.22(d、J = 8.5Hz、2H)、6.89(d、J = 8.5Hz、2H)、4.85(s、2H)、4.52(s、2H)、3.82(s、3H)、3.37(t、J = 7.4Hz、2H)、1.52-1.45(m、2H)、0.86(t、J = 7.4Hz、3H)。
前記段階1で製造した5-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3-プロピル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン41mg(0.12mmol)を用いて、実施例34の段階5と同一の製造方法で化合物(S)-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-プロピル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン56mg(0.09mmol、77%収率)を黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.17-9.15(m、-NH)、7.99(s、1H)、7.51-7.29(m、8H)、7.21-7.07(m、1H)、6.87(d、J = 8.0Hz、2H)、6.52(s、1H)、4.96-4.87(s、1H)、4.75(s、2H)、4.47(s、2H)、3.80(s、3H)、3.44-3.39(m、2H)、1.68-1.63(m、2H)、1.39(d、J = 6.9Hz、3H)、1.01-0.96(m、3H)。
前記段階2で製造した(S)-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3-プロピル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン56mg(0.09mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-プロピル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン45mg(0.09mmol、99%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.04(s、-NH)、7.95(s、1H)、7.50-7.31(m、8H)、6.57(s、1H)、5.28(s、1H)、4.91-4.84(m、1H)、4.73(s、2H)、3.41-3.36(m、2H)、1.68-1.63(m、2H)、1.39(d、J = 6.9Hz、3H)、1.01-0.96(m、3H)。
4-クロロ-N-シクロプロピル-6-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド360mg(1.08mmol)を用いて、実施例34の段階4と同一の製造方法で化合物5-クロロ-3-シクロプロピル-1-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン224mg(0.65mmol、60%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.43(s、1H)、7.21(d、J = 7.8Hz、2H)、6.90(d、J = 8.5Hz、2H)、4.84(s、2H)、4.52(s、2H)、3.82(s、3H)、2.60-2.56(m、1H)、0.84-0.82(m、2H)、0.52-0.50(m、2H)。
前記段階1で製造した5-クロロ-3-シクロプロピル-1-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン40mg(0.12mmol)を用いて、実施例34の段階5と同一の製造方法で化合物(S)-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-シクロプロピル-1-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン43mg(0.07mmol、59%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.19-9.15(m、-NH)、8.05(s、1H)、7.53-7.32(m、4H)、7.23-7.18(m、1H)、6.87(d、J = 9.4Hz、2H)、6.56(s、1H)、4.84(s、1H)、4.43(s、1H)、3.79(s、2H)、2.03(s、1H)、1.38(d、J = 6.2Hz、3H)、0.86-0.80(m、2H)、0.56-0.52(m、2H)。
前記段階2で製造した(S)-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-シクロプロピル-1-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン43mg(0.07mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-シクロプロピル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン34mg(0.07mmol、99%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.09(d、J = 6.8Hz、1H)、7.94(s、1H)、7.51-7.32(m、8H)、6.56(s、1H)、5.66(s、1H)、4.88-4.84(m、1H)、4.71(s、2H)、2.59-2.53(m、1H)、1.39(d、J = 6.7Hz、3H)、0.95-0.92(m、2H)、0.75-0.73(m、2H)。
4-クロロ-N-シクロペンチル-6-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド620mg(1.72mmol)を用いて、実施例34の段階4と同一の製造方法で化合物5-クロロ-3-シクロペンチル-1-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン405mg(1.08mmol、63%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.44(s、1H)、7.22(d、J = 8.6Hz、2H)、6.90(d、J = 8.7Hz、2H)、5.31(s、2H)、4.97-4.88(m、1H)、4.83(s、2H)、4.41(s、2H)、3.82(s、3H)、1.86-1.77(m、2H)、1.57-1.53(m、2H)、1.26-1.16(m、2H)。
前記段階1で製造した5-クロロ-3-シクロペンチル-1-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン40mg(0.1mmol)を用いて、実施例34の段階5と同一の製造方法で化合物(S)-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-シクロペンチル-1-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン45mg(0.07mmol、70%収率)を黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.20(d、J = 6.8Hz、1H)、8.06(s、1H)、7.56-7.30(m、8H)、7.23(d、J = 8.4Hz、2H)、6.87(d、J = 8.4Hz、2H)、6.59(s、1H)、4.91-4.82(m、2H)、4.74(s、2H)、4.36(d、J = 2.3Hz、1H)、1.86-1.74(m、2H)、1.38(d、J = 6.8Hz、3H)。
前記段階2で製造した(S)-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-シクロペンチル-1-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン45mg(0.07mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-シクロペンチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン37mg(0.07mmol、99%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.11(d、J = 6.7Hz、1H)、7.96(s、1H)、7.51-7.32(m、8H)、6.57(s、1H)、5.56(s、1H)、4.95-4.65(m、2H)、4.65(s、2H)、1.99-1.94(m、2H)、1.75-1.65(m、4H)、1.57-1.49(m、2H)、1.38(d、J = 6.6Hz、3H)。
5-クロロ-3-イソプロピル-1-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン69mg(0.20mmol)を用いて、実施例34の段階5と同一の製造方法で化合物(S)-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-イソプロピル-1-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンの定量的収率(quantitative yield)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 1.02-1.08(m、6H)、1.37-1.40(d、J = 9.0、3H)、3.80(s、3H)、4.32-4.40(m、2H)、4.76-4.89(m、4H)、6.59(s、1H)、6.85-6.88(m、2H)、7.21-7.53(m、10H)、8.05(s、1H)、9.17-9.19(d、J = 6.0、1H)。
(S)-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-イソプロピル-1-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン25mg(0.041mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-イソプロピル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン14mg(70%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 1.19-1.25(m、6H)、1.37-1.40(d、J = 9.0、3H)、4.61-4.68(m、2H)、4.80-4.87(m、2H)、5.73(br s、1H)、6.57(s、1H)、7.26-7.50(m、8H)、7.94(s、1H)、9.10-9.13(d、J = 9.0,1H)。
5-クロロ-3-イソプロピル-1-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン69mg(0.20mmol)と、(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン(1.1当量)を用いたことを除いては、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で行って(S)-5-(1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピルアミノ)-3-イソプロピル-1-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン97mg(0.20mmol、100%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 0.84-0.88(t、J = 6.0、3H)、1.02-1.04(d、J = 6.0、6H)、1.74-1.94(m、2H)、3.79(s、3H)、4.34(s、2H)、4.73(s、2H)、4.79-4.86(m、1H)、4.96-5.03(m、1H)、6.84-6.87(m、2H)、7.05-7.30(m、4H)、7.45-7.69(m、6H)、8.02(s、1H)、9.44-9.46(d、J = 6.0、1H)。
前記段階1で製造した(S)-5-(1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピルアミノ)-3-イソプロピル-1-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン30mg(0.049mmol、1.0 eq)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-5-(1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピルアミノ)-3-イソプロピル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン14mg(75%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 0.83-0.87(t、J = 6.0、3H)、1.19-1.21(d、J = 6.0、6H)、1.73-1.95(m、2H)、4.61(s、2H)、4.84-4.99(m、2H)、6.33(br s、1H)、7.05-7.12(m、1H)、7.26-7.30(m、1H)、7.44-7.69(m、6H)、7.90(s、1H)、9.39-9.41(d、J = 6.0、1H)。
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシアルデヒド1g(5.65mmol)を四塩化炭素(CCl4)15mLに溶解させた後、スルフリルクロリド0.78mL(9.61mmol)、2-2-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)46mg(0.28mmol)を添加し、80℃で3時間撹拌させて反応混合物を減圧ろ過させた後、無水トルエン5mLを加えて再度減圧ろ過し、4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニルクロリドを得た。
前記段階1で製造した4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニルクロリド(1.0 eq)をトルエンに溶解させた後、過量のチオニルクロリド(SOCl2)を添加し、 115℃で12時間の間撹拌させ、常温に冷却して反応溶媒を減圧濃縮、乾燥させて酸クロリドを製造した。ホルムアミジンヒドロクロリド(1.1当量)を0℃で無水テトラヒドロフランに溶解させた後、トリエチルアミン(4.0当量)を加え、前記で製造した酸クロリドを無水テトラヒドロフラン5.0mLに溶解させた溶液を徐々に加え、常温で加熱して4時間撹拌させた。水を加えてジエチルエーテルで抽出し、有機層を捨てて水層をエチルアセテート:テトラヒドロフラン(1:1)混合溶媒で抽出した後、有機層を分離、乾燥(Na2SO4)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ジクロロメタン/メタノール、15/1 -> ジクロロメタン/メタノール、10/1)で分離し、化合物5-クロロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを得た。
前記段階2で製造した5-クロロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン15mg(0.08mmol、1.0 eq)と(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン30mg(0.10mmol、1.2当量)を用いて、実施例34の段階5と同一の製造方法で化合物(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン25mg(0.06mmol、68%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.77(s、1H)、8.82(s、1H)、8.67(s、1H)、7.49-7.58(m、7H)、7.37(s、1H)、5.11-5.16(m、1H)、1.51-1.53(d、J = 3.0Hz、3H)。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 9.69(s、1H)、8.66-8.69(m、2H)、8.40(s、1H)、8.31(s、1H)、8.00-8.11(m、1H)、7.74-7.78(m、1H)、7.56-7.65(m、3H)、4.82-4.86(m、1H)、1.34-1.39(m、3H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.53-9.62(m、1H)、8.63-8.65(d、J = 3.0Hz1H)、8.43-8.44(m、1H)、7.63-7.69(m、3H)、7.58-7.62(m、2H)、7.50-7.55(m、1H)、7.28-7.29(m、1H)、7.12-7.19(m、1H)、5.12-5.18(m、1H)、1.47-1.56(m、3H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.79-9.81(d、J = 4.5Hz、1H)、8.77-8.79(d、J = 3.0Hz、1H)、8.66-8.68(d、J = 3.0Hz、1H)、7.61-7.68(m、2H)、7.46-7.51(m、3H)、7.35-7.38(m、1H)、7.17-7.18(m、1H)、5.18-5.22(m、1H)、2.41-2.49(d、J = 12.0Hz、3H)、1.53-1.55(m、3H)。
4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド50mg(0.171mmol)、オルトギ酸トリエチル1mL、メタンスルホン酸10μLを添加し、50℃で2時間撹拌させて常温に冷却した後、エチルアセテートと水を加えて抽出した有機層を、分離、乾燥(Na2SO4)、ろ過、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、4/1 -> ヘキサン/エチルアセテート、1/1)で分離し、化合物5-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン10mg(0.033mmol、19%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.96(s、1H)、8.44(s、1H)、7.29(d、J = 8.9Hz、2H)、6.89(d、J = 8.9Hz、2H)、5.37(s、2H)、3.80(s、3H)。
前記段階1で製造した5-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン10mg(0.033mmol)と(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン9mg(0.036mmol)を用いて、実施例34の段階5と同一の製造方法で化合物(S)-5-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン18mg(0.032mmol、96%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.89(d、J = 7.1Hz、1H)、8.36(d、J = 9.4Hz、2H)、7.38-7.54(m、5H)、7.29-7.37(m、5H)、6.87(d、J = 8.6Hz、2H)、6.56(s、1H)、5.29(s、2H)、4.95(t、J = 6.3Hz、1H)、3.77(s、3H)、1.44(d、J = 6.3Hz、3H)。
25mLの丸底フラスコで、前記段階2で製造した(S)-5-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン18mg(0.032mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-5-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン13mg(0.029mmol、92%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.24(d、J =5.5Hz、1H)、8.57(s、1H)、7.47-7.52(m、5H)、7.32-7.38(m、4H)、6.60(s、1H)、5.03(t、J =7.0Hz、1H)、1.50(d、J =6.5Hz、3H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.44(s、1H)、8.81(s、1H)、8.64(s、1H)、7.49-7.56(m、5H)、7.27-7.36(m、2H)、7.50(s、1H)、5.10-5.14(m、1H)、1.51-1.53(d、J = 3.2Hz、3H)。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.86(s、1H)、9.42-9.44(m、1H)、8.46(s、1H)、8.39(s、1H)、8.31(s、1H)、9.58-7.74(m、5H)、7.42-7.45(m、3H)、5.48-5.52(m、1H)、1.46-1.48(d、J = 3.0Hz、3H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.69-9.72(d、J = 4.5Hz、1H)、8.84(s、1H)、8.68(s、1H)、7.51-7.69(m、7H)、7.34-7.36(m、1H)、7.09-7.15(t、J = 9.1Hz、1H)、5.07-5.11(m、1H)、1.86-1.96(m、2H)、0.87-0.92(t、J = 7.1Hz、6H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.56(s、1H)、8.53(s、1H)、7.74-7.61(m、1H)、7.42-7.63(m、6H)、7.29(s、1H)、4.84-4.88(m、1H)、4.00-4.02(m、1H)、3.70-3.74(m、1H)、2.04-2.29(m、2H)、1.83-1.87(m、2H)。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 8.49(s、1H)、8.25(s、1H)、7.48-7.61(m、6H)、7.35-7.41(m、3H)、6.46(s、1H)、4.67-4.71(m、1H)、4.09-4.15(m、1H)、3.09-3.16(m、1H)、1.88-1.97(m、3H)、1.49-1.53(m、1H)。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.41(s、1H)、8.44(s、1H)、8.01-8.22(m、3H)、7.39-7.63(m、4H)、4.41-4.47(m、1H)、3.77-3.83(m、1H)、3.45-3.52(m、1H)、1.99-2.15(m、3H)、1.69-1.75(m、1H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.56(s、1H)、8.54(s、1H)、7.52-7.64(m、4H)、7.44-7.47(m、2H)、7.07-7.14(m、1H)、4.86-4.90(q、J = 3.0、1.5Hz、1H)、4.03-4.08(m、1H)、3.74-3.76(m、1H)、2.32-2.37(m、1H)、2.11-2.23(m、2H)、1.87-1.91(m、1H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.53(s、1H)、8.47-8.48(d、J = 1.5Hz、1H)、7.42-7.57(m、6H)、7.35-7.36(m、1H)、7.09-7.11(m、1H)、4.86-4.92(m、1H)、4.04-4.07(m、1H)、3.68-3.72(m、1H)、2.46-2.49(d、J = 4.5Hz、3H)、2.31-2.34(m、1H)、2.15-2.19(m、3H)。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 8.55(s、1H)、8.27(s、1H)、7.72-7.77(m、1H)、7.50-7.62(m、5H)、6.61(s、1H)、4.52(s、1H)、3.78-3.83(m、1H)、3.40-3.46(m、1H)、1.96-2.15(m、3H)、1.70-1.76(m、1H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.56-8.63(m、2H)、7.51-7.60(m、2H)、7.28-7.31(m、1H)、7.03-7.14(m、2H)、6.42(s、1H)、4.87(s、1H)、3.94-4.02(m、1H)、3.65-3.75(m、1H)、3.26-3.33(m、1H)、1.86-2.28(m、4H)。
4,6-ジクロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸3.0g(12.55mmol、1.0 eq)を無水トルエン40mLに溶解させた後、チオニルクロリド(SOCl2)15mLを添加して115℃で12時間の間撹拌させ、反応溶媒を減圧濃縮、乾燥して酸クロリドを合成した後、実施例66の段階2と同一の製造方法で化合物5-クロロ-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン1.6g(56%二段階収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 2.56-2.58(d、J = 6.0、3H)、8.42-8.44(d、J = 6.0、1H)、12.88(br s、1H)。
前記段階1で製造した5-クロロ-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン- 4(1H)-オン10mg(0.055mmol)、(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-2-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン20mg(0.066mmol、1.2当量)を用いて、実施例34の段階5と同一の製造方法で化合物(S)-5-(1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチルアミノ)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン22mg(0.044mmol、80%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.42(s、1H)、8.21(s、1H)、7.64-7.33(m、7H)、7.36-7.33(m、1H)、5.19-5.13(m、1H)、2.43(s、3H)、1.47(d、J = 6.5Hz、3H)。
前記段階2で製造した(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル- 3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン19.6mg(0.04mmol)を用いて、実施例15の段階4と同一の製造方法で化合物(S)-7-アミノ-5-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン16mg(0.034mmol、85%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 9.61-9.58(m、-NH)、8.06(s、1H)、7.77-7.72(m、1H)、7.61-7.54(m、6H)、4.77-4.72(m、1H)、1.31(d、J = 6.5Hz、3H)。
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4(3H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で行って(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン30mg(0.06mmol、60%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 11.77(s、1H)、11.32(s、1H)、9.28-9.20(m、1H)、8.89(s、1H)、8.81-8.79(m、1H)、8.72-8.70(m、1H)、8.63-8.62(m、1H)、8.24(s、1H)、8.10-8.05(m、1H)、7.77-7.75(m、1H)、7.66-7.48(m、5H)、5.18-5.13(m、1H)、4.95-4.90(m、1H)、2.49(d、J = 11.7Hz、3H)、1.56-1.52(m、3H)。
前記段階1で製造した(S)-5-(1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル)エチルアミノ)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン24mg(0.049mmol)を用いて、実施例15の段階4と同一の製造方法で化合物(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン11mg(0.024mmol、49%収率)を淡い黄色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.14(brs、1H)、9.40(brs、1H)、8.74-8.81(m、1H)、8.64-8.73(m、1H)、8.03-8.14(m、2H)、7.72-7.84(m、1H)、7.52-7.67(m、3H)、6.80(brs、2H)、4.62-4.75(m、1H)、1.33(d、J = 6.6Hz、3H)。
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)キナゾリン-4(3H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で化合物(S)-5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン38mg(0.075mmol、75%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.40(s、-NH)、8.26(s、1H)、7.65-7.47(m、5H)、7.37-7.29(m、1H)、7.16-7.09(m、1H)、5.19-5.12(m、1H)、4.09-4.02(m、1H)、2.46(s、3H)、1.50(d、J = 6.5Hz、1H)。
(S)-5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例15の段階4と同一の製造方法で化合物(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン27mg(0.056mmol、81%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.13(s、-NH)、9.46(s、-NH)、8.06(s、1H)、7.78-7.73(m、1H)、7.62-7.31(m、6H)、6.87(s、-NH)、6.64(s、-NH)、4.80-4.72(m、1H)、1.35-1.33(m、3H)。
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-3-m-トリルキナゾリン-4(3H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で化合物(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン45mg(0.089mmol、89%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.46(s、1H)、8.23(s、1H)、7.65-7.56(m、2H)、7.47-7.41(m、2H)、7.30-7.27(m、1H)、7.14(s、1H)、5.22-5.15(m、1H)、2.46-2.39(m、6H)、2.48-47(m、3H)。
(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例15の段階4と同一の製造方法で化合物(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン35mg(0.073mmol、82%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.13(s、-NH)、9.60-9.48(s、-NH)、8.06(s、1H)、7.78-7.72(m、1H)、7.63-7.53(m、2H)、7.45-7.27(m、4H)、6.80-6.71(m、-NH2)、4.84-4.77(m、1H)、2.47(s、3H)、1.35-1.30(m、3H)。
前記実施例81の段階1で製造した5-クロロ-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン17mg(0.0743mmol、1.0当量)と、(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン27mg(0.0892mmol、1.2当量)を用いて、実施例34の段階5と同一の製造方法で化合物(S)-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン35mg(96%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 1.40-1.42(d、J = 6.0、3H)、2.34(s、3H)、4.75-4.80(m、1H)、6.82(s、1H)、7.27-7.36(m、3H)、7.42-7.44(m、1H)、7.49-7.54(m、2H)、7.60-7.67(m、2H)、8.28(s、1H)、9.13-9.15(d、J = 6.0、1H)、12.78(br s、1H)。
前記段階2で製造した(S)-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン170mg(0.346mmol)を用いて、実施例15の段階4と同一の製造方法で化合物(S)-7-アミノ-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン60mg(38%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 1.29-1.31(d、J = 6.0、3H)、4.58-4.62(m、1H)、6.57-6.94(m、3H)、7.42-7.64(m、8H)、8.08(s、1H)、9.05-9.06(d、J = 3.0、1H)、12.24(s、1H)。
(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン58mg(0.20mmol)を用いて、実施例34の段階5と同一の製造方法で化合物(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン102mg(94%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.15(br s、1H)、8.32(s、1H)、7.30-7.65(m、7H)、6.52(s、1H)、5.10-5.25(m、1H)、2.47(s、3H)、1.50(d、J = 6.4Hz、3H)。
(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン43mg(0.089mmol)を用いて、実施例15の段階4と同一の製造方法で化合物(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン14mg(0.031mmol、35%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 12.18(brs、1H)、9.11(brs、1H)、8.10(s、1H)、7.70-7.73(m、1H)、7.54-7.62(m、1H)、7.42-7.52(m、2H)、7.24-7.35(m、1H)、6.93(brs、1H)、6.70(dd、J = 1.0Hz、J = 3.1Hz、1H)、6.62(brs、1H)、4.75-4.83(m、1H)、1.35-1.41(m、3H)。
1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 9.19(brs、1H)、8.09(s、1H)、7.68(s、1H)、7.53-7.63(m、3H)、7.48(s、2H)、6.95(brs、1H)、6.68(s、1H)、6.60(brs、1H)、7.71-7.78(m、1H)、1.32-1.38(m、3H)。
(S)-1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エタンアミンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で化合物(S)-7-(メチルチオ)-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン23mg(0.052mmol、52%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 12.32(s、-NH)、9.31-9.29(m、1H)、8.26(s、1H)、8.20(d、J = 8.5Hz、1H)、8.04(s、1H)、7.83(d、J = 8.2Hz、1H)、7.74-7.68(m、3H)、7.57-7.43(m、4H)、5.78-5.68(m、1H)、1.51(d、J = 6.6Hz、3H)。
(S)-7-(メチルチオ)-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例15の段階4と同一の製造方法で化合物(S)-7-アミノ-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン16mg(0.039mmol、81%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.16(s、-NH)、9.36(s、-NH)、8.36(s、1H)、8.07(s、1H)、8.01-7.96(m、2H)、7.75-7.44(m、7H)、7.63-7.53(m、2H)、7.45-7.27(m、4H)、6.86(m、-NH)、6.75(m、-NH)、5.48-5.44(m、1H)、1.33(d、J = 6.1Hz、3H)。
(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-フルオロ-3-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4(3H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で化合物(S)-5-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン45mg(0.089mmol、89%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.49-9.45(m、1H)、8.21(s、1H)、7.72-7.47(m、5H)、7.35-7.31(m、1H)、7.15-7.08(m、1H)、5.13-5.06(m、1H)、2.38(s、3H)、1.98-1.76(m、2H)、0.87-0.78(m、3H)。
(S)-5-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例15の段階4と同一の製造方法で化合物(S)-7-アミノ-5-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン34mg(0.075mmol、88%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 12.14(s、-NH)、9.45(s、-NH)、8.06(s、1H)、7.82-7.74(m、1H)、7.61-7.51(m、5H)、7.46-7.43(m、1H)、7.30-7.23(m、1H)、6.85(s、-NH)、6.50(s、-NH)、4.67(s、1H)、1.90-1.82(m、1H)、1.60-1.50(m、1H)、0.71-0.66(m、3H)。
(S)-5-クロロ-3-フェニル-2-(ピロリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で化合物(S)-5-(2-(5-クロロ-4--オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン23mg(0.044mmol、80%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.17(s、1H)、8.03-8.00(m、1H)、7.69-7.40(m、8H)、4.85-4.80(m、1H)、4.06-4.00(m、1H)、3.68-3.60(m、1H)、2.53(s、3H)、2.29-2.10(2H)、1.83-1.76(m、2H)。
(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例15の段階4と同一の製造方法で化合物(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン20mg(0.043mmol、86%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 11.77(s、1H)、9.10(s、1H)、8.72-8.70(m、2H)、8.37(s、1H)、8.00(s、1H)、7.69-7.47(m、4H)、4.83-4.80(m、1H)、4.49-4.41(m、1H)、3.87-3.73(m、2H)、1.28-1.24(m、4H)。
(S)-5-クロロ-3-(ピリジン-3-イル)-2-(ピロリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で化合物(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン30mg(0.057mmol、57%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.96(s、1H)、9.31(s、1H)、8.82-8.78(m、1H)、8.56(s、1H)、8.45-8.42(m、1H)、8.24(s、1H)、7.56-7.43(m、4H)、4.83-4.80(m、1H)、4.69-4.64(m、1H)、3.71-3.60(m、1H)、2.53(s、3H)、1.28-1.24(m、1H)。
(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例15の段階4と同一の製造方法で化合物(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン20mg(0.043mmol、86%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 11.77(s、1H)、9.10(s、1H)、8.72-8.70(m、2H)、8.37(s、1H)、8.00(s、1H)、7.69-7.47(m、4H)、4.83-4.80(m、1H)、4.49-4.41(m、1H)、3.87-3.73(m、2H)、1.28-1.24(m、4H)。
(S)-5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-2-(ピロリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で化合物(S)-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン38mg(0.071mmol、71%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 11.62(s、-NH)、8.29(s、1H)、7.86-8.72(m、1H)、7.68-7.41(m、5H)、7.29-7.24(m、1H)、7.09-7.02(m、1H)、4.84-4.78(m、1H)、4.09-4.02(m、1H)、3.65-3.60(m、1H)、2.52(s、3H)、2.25-2.08(m、4H)、1.84-1.77(m、1H)。
(S)-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例15の段階4と同一の製造方法で化合物(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 11.76(br s、1H)、8.00(s、1H)、7.95-7.30(m、8H)、6.62(br s、2H)、4.60-4.40(m、1H)、3.90-3.70(m、1H)、3.65-1.77(m、6H)。
(S)-5-クロロ-2-(ピロリジン-2-イル)-3-m-トリルキナゾリン-4(3H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で化合物(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン45mg(0.085mmol、85%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 11.72(s、-NH)、8.26(s、1H)、7.84(s、1H)、7.55-7.41(m、5H)、7.07(s、1H)、4.87-4.81(m、1H)、4.13-4.07(m、1H)、3.58-3.51(m、1H)、2.50(s、3H)、2.20-2.04(m、4H)、1.79-1.73(m、2H)。
(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例15の段階4と同一の製造方法で化合物(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン31mg(0.061mmol、77%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 11.75(br s、1H)、8.00(s、1H)、7.80-7.20(m、7H)、6.53(br s、2H)、4.63-4.53(m、1H)、3.84-3.74(m、1H)、3.60-3.40(m、1H)、2.37(s、3H)、2.10-1.27(m、4H)。
(S)-8-クロロ-2-フェニル-3-(ピロリジン-2-イル)イソキノリン-4(3H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で化合物(S)-5-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン42mg(0.081mmol、81%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 11.55(s、-NH)、8.08(s、1H)、7.85-7.83(m、1H)、7.69-7.64(m、1H)、7.69-7.33(m、7H)、6.63(s、1H)、5.02-4.96(m、1H)、4.40-4.31(m、1H)、3.18-3.12(m、1H)、2.57(s、3H)、2.12-1.98(m、2H)、1.87-1.81(m、1H)、1.64-1.55(m、1H)。
(S)-5-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例15の段階4と同一の製造方法で化合物(S)-7-アミノ-5-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ 11.86(br s、1H)、8.04(s、1H)、7.85-7.83(m、1H)、7.69-7.33(m、8H)、6.65(br s、2H)、6.48(s、1H)、4.96-4.80(m、1H)、4.20-4.00(m、1H)、3.18-3.00(m、1H)、1.90-1.30(m、4H)。
(S)-5-クロロ-3-フェニル-2-(ピロリジン-2-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オンヒドロクロリドを用いたことを除いては、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で化合物(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン30mg(0.06mmol、66%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.10(s、1H)、7.96-7.93(m、1H)、7.65-7.61(m、1H)、7.55-7.53(m、2H)、7.35(s、1H)、7.35-7.34(m、1H)、7.28-7.26(m、1H)、6.45-6.44(m、1H)、4.85-4.81(m、1H)、4.16-4.09(m、1H)、4.03-3.93(m、1H)、2.56(s、3H)、2.21-2.12(m、1H)、2.08-2.05(m、2H)、1.82-1.72(s、1H)。
(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例15の段階4と同一の製造方法で化合物(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.45(s、1H)、7.60-7.05(m、7H)、6.43(s、1H)、4.85-4.81(m、1H)、4.16-4.09(m、1H)、3.80-3.60(m、1H)、2.45-1.65(m、4H)。
(S)-5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-2-(ピロリジン-2-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オンヒドロクロリドを用いたことを除いては、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で化合物(S)-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン60mg(0.011mmol、79%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.94(s、-NH)、8.16(s、1H)、7.81-7.74(m、1H)、7.62-7.48(m、2H)、7.14(s、1H)、7.09-7.01(m、1H)、6.43(s、1H)、4.84(s、1H)、4.02-3.96(m、1H)、3.69-3.58(m、1H)、2.58(s、3H)、2.21-2.04(m、2H)、1.85-1.77(m、2H)。
(S)-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-7-(メチルチオ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを用いたことを除いては、前記実施例15の段階4と同一の製造方法で化合物(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.58(br s、1H)、7.65-6.80(m、6H)、6.44(s、1H)、6.10(s、1H),4.90(s、1H)、4.25-4.10(m、1H)、3.75-3.50(m、1H)、2.25-1.10(m、4H)。
4-クロロ-8-(4-メトキシベンジル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン200mg(0.658mmol)、(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン136mg(0.790mmol)を用いて、実施例34の段階5と同一の製造方法で化合物(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン326mg(0.576mmol、87%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.52(d、J = 6.4Hz、1H)、8.04(s、1H)、7.35-7.56(m、7H)、7.31(d、J = 6.4Hz、1H)、7.21(d、J = 8.3Hz、2H)、6.86(d、J = 8.3Hz、2H)、6.52(s、1H)、4.93(t、J = 7.4Hz、1H)、4.83(s、2H)、3.79(s、3H)、3.45(t、J = 6.4Hz、2H)、2.58-2.67(m、2H)、1.40(d、J = 6.4Hz、3H)。
(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン50mg(0.088mmol)を用いて、実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン36mg(0.081mmol、91%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.35(d、J = 7.2Hz、1H)、7.93(s、1H)、7.34-7.55(m、7H)、7.30(d、J = 8.4Hz、1H)、6.51(s、1H)、6.11(brs、1H).4.91(t、J = 6.1Hz、1H)、3.58-3.67(m、2H)、2.67-2.75(m、2H)、1.40(d、J = 6.9Hz、3H)。
前記製造例10の段階8で製造した(S)-3-(1-アミノエチル)-4,8-ジクロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン100mg(0.30mmol)を用いて、前記実施例34の段階5と同一の製造方法で化合物(S)-4-((4,8-ジクロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン150mg(0.25mmol、83%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.97(br s、1H)、8.11(s、1H)、8.00(d、J = 8.2Hz、1H)、7.76(d、J = 7.7Hz、1H)、7.51-7.64(m、5H)、7.19-7.24(m、3H)、6.86(d、J = 8.6Hz、2H)、5.07-5.11(m、1H)、4.80-4.87(m、2H)、3.81(s、3H)、3.42-3.46(m、2H)、2.59-2.63(m、2H)、1.64(d、J = 7.2Hz、3H)。
前記段階1で製造した(S)-4-((4,8-ジクロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-8-(4-メトキシベンジル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン100mg(0.17mmol)を用いて、前記実施例1の段階8と同一の製造方法で化合物(S)-4-((4,8-ジクロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン78mg(0.16mmol、98%収率)を白色の固体で得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 9.82(br s、1H)、7.99(d、J = 6.7Hz、1H)、7.98(s、1H)、7.68-7.73(m、1H)、9.48-7.63(m、5H)、7.19-7.21(m、1H)、5.80(s、1H)、5.03-5.11(m、2H)、3.58-3.65(m、2H)、2.65-2.72(m、2H)、1.64(d、J = 7.2Hz、3H)。
本発明に係る実施例1から98のホスファチジルイノシトール3-キナーゼアルファ(Phosphatidylinositol3 kinase alpha、PI3K α)に対する抑制活性検証実験のために下記のような実験を行った。全ての化合物は、ATP = 10uM、サンプル濃度 = 100nMで酵素(enzyme、PI3K α)の阻害を測定した。
刺激が与えられた細胞を1.5mLのチューブに移し、3000rpmで1分間遠心分離し、RIPAバッファー(Radioimmunoprecipitation assay buffer)(50mM Tris-HCl、5mM EDTA、150mM NaCl、1%NP-40、1mM PMSF、pH 8.0;ELPIS、韓国)を100μL入れて、4℃の冷蔵庫に12時間の間保管する。それ以後、4℃で14000rpm、20分間遠心分離し、上澄液は新たな1.5mLのチューブに移す。BCA(Bicinchoninic acid)法でタンパク質を定量し計算してサンプルを準備する。サンプルバッファー(ELPIS、EBA-1052)は5Xを使用、タンパク質は10μgを使用、残りは1Xのサンプルバッファーを用いて、総量は20μLとなるようにする。5分間100℃で沸かし、気化された水蒸気は冷蔵庫で凝結させた。器壁に付いた液体は、数秒間遠心分離して落とした。それ以後、試料は10%のSDS(Sodium Dodecyl Sulfate)アクリルアミドゲルで分離されるようにした後、分離されたタンパク質はPVDF(poly-vinyl difluoride)メンブレン(Millipore、ipvh00010)に移されるようにし、それ以後、pAkt(phospho protein kinase B)抗体(Ser473またはThr308;Cell signaling、9271sまたは13038s)で12時間の間4℃で反応させる。TBST(Tris-BufferedSaline with Tween 20)(10 mM Tris-HCl、pH 7.5、150mM NaCl、0.1% Tween-20)で5分ずつ3回洗浄し、2次抗体としてウサギ抗体(santacruz、sc-2004)を分株して2時間の間室温で反応する。TBSTで10分ずつ3回洗浄してECL(enhanced chemiluminescence)(thermo、NCI34095KR)を噴射し、LAS-3000を用いてバンドを確認する。
本発明に係る実施例1から98のホスファチジルイノシトール3-キナーゼβ(Phosphatidylinositol 3 kinase beta、PI3K β)に対する抑制活性検証実験のために下記のような実験を行った。全ての化合物は、ATP= 10uM、サンプル濃度 = 100nMで酵素(enzyme、PI3K γ)の阻害を測定した。
本発明に係る実施例1から98のホスファチジルイノシトール3-キナーゼγ(Phosphatidylinositol3 kinase gamma、PI3K γ)に対する抑制活性検証実験のために下記のような実験を行った。全ての化合物は、ATP = 10uM、サンプル濃度 = 100nMで酵素(enzyme、PI3K γ)の阻害を測定した。
本発明に係る実施例1から98のホスファチジルイノシトール3-キナーゼデルタ(Phosphatidylinositol3 kinase delta、PI3K δ)に対する抑制活性検証実験のために下記のような実験を行った。全ての化合物は、ATP = 10uM、サンプル濃度 = 100nMで酵素(enzyme、PI3K δ)の阻害を測定した。
化学式(1)で表される化合物 2g
乳糖 1g
前記成分を混合して気密パックに充填して散剤を製造した。
化学式(1)で表される化合物 100mg
コーンスターチ 100mg
乳糖 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
前記成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法によって打錠して錠剤を製造した。
化学式(1)で表される化合物 100mg
コーンスターチ 100mg
乳糖 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
前記成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法によってゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
化学式(1)で表される化合物 100mg
マンニトール 180mg
Na2HPO4・2H2O 26mg
蒸留水 2974mg
通常の注射剤の製造方法によって、前記成分等を提示された含量で含有させて注射剤を製造した。
化学式(1)で表される化合物 500ng
ビタミン混合物 適量
ビタミンAアセテート 70mg
ビタミンE 1.0mg
ビタミン 0.13mg
ビタミンB2 0.15mg
ビタミンB6 0.5mg
ビタミンB12 0.2mg
ビタミンC 10mg
ビオチン 10mg
ニコチン酸アミド 1.7mg
葉酸 50mg
パントテン酸カルシウム 0.5mg
無機質混合物 適量
硫酸第一鉄 1.75mg
酸化亜鉛 0.82mg
炭酸マグネシウム 25.3mg
第一リン酸カリウム 15mg
第二リン酸カルシウム 55mg
クエン酸カリウム 90mg
炭酸カルシウム 100mg
塩化マグネシウム 24.8mg
Claims (20)
- 下記化学式(1)で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩:
(前記化学式(1)で、
は単一結合または二重結合を意味し;
Aは、炭素(C)または窒素(N)であり;
R1は、水素、-NH2またはC1-5の直鎖または分岐アルキルチオであり;
R2は、存在しない、または、水素、-CN、C1-5の直鎖または分岐アルキル、非置換されたC3-7のシクロアルキルまたはハロゲンであり;
R3及びR4は、それぞれ独立して水素またはC1-5の直鎖または分岐アルキルであり;または
R3及びR4は、これらがそれぞれ結合した原子等とともに連結され、Nのヘテロ原子を一つ以上含む5から7原子の非置換されたヘテロシクロアルキルを形成することができ;及び
R5は、
ここで、nは0から3の整数であり、
前記R6は、非置換または置換されたC6-10のアリールまたはN、O及びSからなる群より選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換された5から10原子のヘテロアリールであり、ここで、前記置換されたアリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立してハロゲン、C1-5の直鎖または分岐アルキル及びC1-5の直鎖または分岐アルキルスルホニルからなる群より選択される1種以上の置換基で一つ以上置換されてよく、
R7及びR8は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、-CN、-OH、非置換または置換されたC6-10のアリール、N、O及びSからなる群より選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換された5から10原子のヘテロアリール、C1-5の直鎖または分岐アルキル、C1-5の直鎖または分岐アルコキシ、C1-5の直鎖または分岐アルキルオキシアルキル、C1-5の直鎖または分岐アルキルスルホニル、C1-5の直鎖または分岐アルキルチオまたは-NR9R10であり、ここで、前記R9及びR10は、独立して水素、C1-5の直鎖または分岐アルキル、ジC1-5の直鎖または分岐アルキルアミノ、C1-5の直鎖または分岐アルキル、非置換または置換されたC6-10のアリール、N、O及びSからなる群より選択される1種以上のヘテロ原子を含む非置換または置換された5から10原子のヘテロアリール、またはN、O及びSからなる群より選択される1種以上のヘテロ原子を含む非置換または置換された3から8原子のヘテロシクロアルキルであり、ここで前記置換されたC6-10のアリール、置換された5から10原子のヘテロアリール及び置換された3から8原子のヘテロシクロアルキルは、独立してハロゲン及びC1-5の直鎖または分岐アルキルからなる群より選択される1種以上の置換基で一つ以上置換されてよい)。 - 前記化学式(1)で、
は単一結合または二重結合を意味し;
Aは、炭素(C)または窒素(N)であり;
R1は、水素、-NH2またはメチルチオであり;
R2は、存在しない、または、水素、-CN、C1-3の直鎖または分岐アルキル、非置換されたC3-5のシクロアルキルまたはハロゲンであり;
R3及びR4は、それぞれ独立して水素またはC1-5の直鎖または分岐アルキルであり;または、
R3及びR4は、これらがそれぞれ結合した原子等とともに連結され、Nのヘテロ原子を一つ以上含む5から7原子の非置換されたヘテロシクロアルキルを形成することができ;及び
R5は、
ここで、nは0または1であり、
前記R6は、非置換または置換されたC6-10のアリールまたはN、O及びSからなる群より選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換された5から10原子のヘテロアリールであり、ここで、前記置換されたアリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立してハロゲン及びC1-5の直鎖または分岐アルキルからなる群より選択される1種以上の置換基で一つ以上置換されてよく、
R7は、水素、ハロゲン、非置換または置換されたC6-10のアリール、N、O及びSからなる群より選択されるヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換された5から7原子のヘテロアリールであり、ここで、前記置換されたアリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立してハロゲン及びC1-5の直鎖または分岐アルキルからなる群より選択される1種以上の置換基で一つ以上置換されてよく、
R8は、水素、ハロゲン、C1-3の直鎖または分岐アルキル或いはC1-3の直鎖または分岐アルコキシであることを特徴とする請求項1に記載の化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩。 - 前記化学式(1)で、
は単一結合または二重結合を意味し;
Aは、炭素(C)または窒素(N)であり;
R1は、水素または-NH2であり;
R2は、存在しない、または、水素、-CN、C1-3の直鎖または分岐アルキル、C3-5のシクロアルキルまたはハロゲンであり;
R3は水素であり;
R4は、水素或いはC1-3の直鎖または分岐アルキルであり;または、
R3及びR4は、これらがそれぞれ結合した原子等とともに連結され、Nのヘテロ原子を一つ含む5から7原子の非置換されたヘテロシクロアルキルを形成することができ;及び、
R5は、
ここで、nは0または1であり、
前記R6は、非置換または置換されたフェニルまたはピリジニルであり、
前記置換されたフェニル及びピリジニルは、独立してハロゲン及びC1-3の直鎖または分岐アルキルからなる群より選択される1種以上の置換基で一つ以上置換されてよく;及び、
R7は、水素、ハロゲン、フェニル、Nのヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換された5から7原子のヘテロアリールであり、ここで、前記置換されたヘテロアリールは、それぞれ独立してハロゲン及びC1-3の直鎖または分岐アルキルからなる群より選択される1種以上の置換基で一つ以上置換されてよく、
R8は、水素、ハロゲン或いはC1-3の直鎖または分岐アルキルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩。 - 前記化学式(1)で、
は単一結合または二重結合を意味し;
Aは、炭素(C)または窒素(N)であり;
R1は、水素または-NH2であり;
R2は、存在しない、または、水素、-F、-Cl、-CN、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロペンチルであり;
R3は、水素であり;
R4は、水素またはメチルであり;または、
R3及びR4は、これらがそれぞれ結合した原子等とともに連結されてピロリジンを形成することができ;及び、
R5は、
ここで、nは0または1であり、
前記R6は、非置換または置換されたフェニルまたはピリジニルであり、
前記置換されたフェニル及びピリジニルは、独立して-F、-Cl及びメチルからなる群より選択される1種以上の置換基で一つ以上置換されてよく;
R7は、水素、-F、-Clまたはピリジニルであり;及び、
R8は、水素、-Fまたは-Clであることを特徴とする請求項1に記載の化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩。 - 前記化学式(1)で表される化合物は、下記化合物の群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする請求項1に記載の化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩:
<1> 4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<2> 4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<3> 4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<4> 4-((1-(5-クロロ-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<5> 4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<6> 4-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<7> 4-((1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<8> 4-((1-(7-フルオロ-2-(3-フルオロフェニル)キノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<9> 4-(1-(7-フルオロ-2-(ピリジン-2-イル)キノリン-3-イル)エチルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<10> 4-((1-(4,8-ジクロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<11> 4-((1-(8-クロロ-4-フルオロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<12> 4-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<13> 4-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<14> 4-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<15> 2-アミノ-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<16> 2-アミノ-4-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<17> 4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-6-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<18> 2-アミノ-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-6-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<19> 4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-5-オキソ-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
<20> 4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<21> 4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<22> 6-クロロ-4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<23> 6-クロロ-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<24> 6-クロロ-4-((1-(4,8-ジクロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<25> 2-アミノ-4-((1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<26> 4-((1-(6-フルオロ-3,4-ジ(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<27> 4-((1-(6-フルオロ-3-フェニル-4-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<28> 4-((1-(6-フルオロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<29> 4-((1-(6-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<30> 4-((1-(6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<31> 4-((1-(5-クロロ-3-(2-クロロベンジル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<32> 4-((1-(6-フルオロ-4-オキソ-3-(ピリジン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<33> 4-((1-(5-クロロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<34> 5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<35> 5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<36> 5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<37> 5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<38> 5-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<39> 3-メチル-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<40> 5-((1-(4,8-ジクロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<41> 5-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<42> 5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<43> 5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<44> 5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<45> 5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<46> 5-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<48> 7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<49> 7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<50> 7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<51> 7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<52> 7-アミノ-5-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<53> 7-アミノ-3-メチル-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<54> 7-アミノ-5-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<55> 7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<56> 7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<57> 7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<58> 7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<59> 7-アミノ-5-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<60> 5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-エチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<61> 5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-プロピル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<62> 5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-シクロプロピル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<63> 5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-シクロペンチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<64> 5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-イソプロピル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<65> 5-(1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピルアミノ)-3-イソプロピル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<66> 5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<67> 5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<68> 5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<69> 5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<70> 5-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<72> 5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<73> 5-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<74> 5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<75> 5-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-(ピリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<76> 5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<77> 5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<78> 5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<81> 7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<82> 7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<83> 7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<84> 7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<85> 7-アミノ-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<88> 7-アミノ-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<89> 7-アミノ-5-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<90> 7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<91> 7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<92> 7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<93> 7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<94> 7-アミノ-5-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<97> 4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン;及び、
<98> 4-((1-(4,8-ジクロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン。 - 前記化学式(1)で表される化合物は、下記化合物の群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする請求項1に記載の化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩:
<1>(S)-4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<2>(S)-4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<3>(S)-4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<4>(S)-4-((1-(5-クロロ-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<5>(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<6>(S)-4-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<7>(S)-4-((1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<8>(S)-4-((1-(7-フルオロ-2-(3-フルオロフェニル)キノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<9>(S)-4-(1-(7-フルオロ-2-(ピリジン-2-イル)キノリン-3-イル)エチルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<10>(S)-4-((1-(4,8-ジクロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<11>(S)-4-((1-(8-クロロ-4-フルオロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<12>(S)-4-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<13>(S)-4-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<14>(S)-4-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<15>(S)-2-アミノ-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<16>(S)-2-アミノ-4-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<17>(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-6-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<18>(S)-2-アミノ-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-6-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<19>(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-5-オキソ-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
<20>(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<21>(S)-4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-6-フルオロピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<22>(S)-6-クロロ-4-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<23>(S)-6-クロロ-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<24>(S)-6-クロロ-4-((1-(4,8-ジクロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<25>(S)-2-アミノ-4-((1-(6-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<26>(S)-4-((1-(6-フルオロ-3,4-ジ(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<27>(S)-4-((1-(6-フルオロ-3-フェニル-4-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<28>(S)-4-((1-(6-フルオロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<29>(S)-4-((1-(6-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<30>(S)-4-((1-(6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<31>(S)-4-((1-(5-クロロ-3-(2-クロロベンジル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<32>(S)-4-((1-(6-フルオロ-4-オキソ-3-(ピリジン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<33>(S)-4-((1-(5-クロロ-3-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-5(8H)-オン;
<34>(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<35>(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<36>(S)-5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<37>(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<38>(S)-5-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<39>(S)-3-メチル-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<40>(S)-5-((1-(4,8-ジクロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<41>(S)-5-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<42>(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<43>(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<44>(S)-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<45>(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<46>(S)-5-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<48>(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<49>(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<50>(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<51>(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<52>(S)-7-アミノ-5-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<53>(S)-7-アミノ-3-メチル-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<54>(S)-7-アミノ-5-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<55>(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<56>(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<57>(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<58>(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<59>(S)-7-アミノ-5-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<60>(S)-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-エチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<61>(S)-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-プロピル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<62>(S)-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-シクロプロピル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<63>(S)-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-シクロペンチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<64>(S)-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-3-イソプロピル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<65>(S)-5-(1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピルアミノ)-3-イソプロピル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<66>(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<67>(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<68>(S)-5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<69>(S)-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<70>(S)-5-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<72>(S)-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<73>(S)-5-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<74>(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<75>(S)-5-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-(ピリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<76>(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<77>(S)-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<78>(S)-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<81>(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<82>(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<83>(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<84>(S)-7-アミノ-5-((1-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<85>(S)-7-アミノ-5-(1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<88>(S)-7-アミノ-5-((1-(2-フェニルキノリン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<89>(S)-7-アミノ-5-((1-(5-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<90>(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<91>(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<92>(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<93>(S)-7-アミノ-5-(2-(5-クロロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<94>(S)-7-アミノ-5-(2-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
<97>(S)-4-((1-(8-クロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン;及び、
<98>(S)-4-((1-(4,8-ジクロロ-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)アミノ)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン。 - 下記化学式(1B)で表される中間体化合物またはその光学異性体:
(前記化学式(1B)で、
、A、R1、R2、R3、R4及びR5は、請求項1に記載の化学式(1)で定義した通りであり;及び、
PGは、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル(PMB)、3,4-ジメトキシベンジル(DMPM)、p-メトキシフェニル(PMP)、トシル(Ts)、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル(Teoc)及びアリールオキシカルボニル(Alloc)からなる群より選択される1種のアミン保護基である)。 - 下記反応式(1)に示したところのように、
化学式(2)で表される化合物と化学式(3)で表される化合物とを反応させて化学式(2A)で表される化合物を製造する段階(段階1);
前記段階1で製造された化学式(2A)で表される化合物と化学式(4)で表される化合物とを反応させて化学式(5)で表される化合物を製造する段階(段階2);
前記段階2で製造された化学式(5)で表される化合物と化学式(6)で表される化合物とを反応させて化学式(7)で表される化合物を製造する段階(段階3);
前記段階3で製造された化学式(7)で表される化合物と化学式(2B)で表される化合物とを塩基存在下で反応させて化学式(8)で表される化合物を製造する段階(段階4);
前記段階4で製造された化学式(8)で表される化合物と化学式(9)で表される化合物とを反応させて化学式(10)で表される化合物を製造する段階(段階5);及び
前記段階5で製造された化学式(10)で表される化合物を酸条件下で反応させて化学式(11)で表される化合物を製造する段階(段階6);
前記段階6で製造された化学式(11)で表される化合物と化学式(2C)で表される化合物とを反応させて化学式(12)で表される化合物を製造する段階(段階7);
前記段階7で製造された化学式(12)で表される化合物のアミン保護基を酸条件下で除去して化学式(1a)で表される化合物を製造する段階(段階8);を含む、請求項1に記載の化学式(1)で表される化合物の製造方法:
(前記反応式(1)で、
PGはアミン保護基(Protecting group)であり;
化学式(1a)で表される化合物は、請求項1に記載の化学式(1)で、
が二重結合であり、Aが炭素である化学式(1)の誘導体であり、R1、R2、R3、R4及びR5は請求項1で定義した通りである)。 - 下記反応式(2)に示したところのように、
化学式(2A)で表される化合物と化学式(14)で表される化合物とを反応させて化学式(15)で表される化合物を製造する段階(段階1);
前記段階1で製造された化学式(15)で表される化合物と化学式(16)で表される化合物とを反応させて化学式(17)で表される化合物を製造する段階(段階2);
前記段階2で製造された化学式(17)で表される化合物と化学式(2B)で表される化合物とを塩基存在下で反応させて化学式(18)で表される化合物を製造する段階(段階3);
前記段階3で製造された化学式(18)で表される化合物と化学式(19)で表される化合物とを反応させて化学式(20)で表される化合物を製造する段階(段階4);
前記段階4で製造された化学式(20)で表される化合物と化学式(2C)で表される化合物とを塩基存在下で反応させて化学式(21)で表される化合物を製造する段階(段階5);及び
前記段階5で製造された化学式(21)で表される化合物のアミン保護基を酸条件下で除去して化学式(1b)で表される化合物を製造する段階(段階6);を含む、請求項1に記載の化学式(1)で表される化合物の製造方法:
(前記反応式(2)で、
PGはアミン保護基(Protecting group)であり;
化学式(1b)で表される化合物は、請求項1に記載の化学式(1)で、
が単一結合であり、Aが窒素である化学式(1)の誘導体であり、R1、R2、R3、R4及びR5は請求項1で定義した通りである)。 - 下記反応式(3)に示したところのように、
化学式(2A)で表される化合物と化学式(14)で表される化合物とを反応させて化学式(15)で表される化合物を製造する段階(段階1);
前記段階1で製造された化学式(15)で表される化合物と化学式(22)で表される化合物とを反応させて化学式(23)で表される化合物を製造する段階(段階2);及び
前記段階2で製造された化学式(23)で表される化合物と化学式(2C)で表される化合物とを塩基存在下で反応させて化学式(1c)で表される化合物を製造する段階(段階3);を含む、請求項1に記載の化学式(1)で表される化合物の製造方法:
(前記反応式(3)で、
化学式(1c)で表される化合物は、請求項1に記載の化学式(1)で、
が二重結合であり、Aが窒素である化学式(1)の誘導体であり、R1、R3、R4及びR5は請求項1で定義した通りである)。 - 請求項1に記載の化学式(1)で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するPI3キナーゼ関連疾患の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記化学式(1)で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩は、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ及びPI3Kγからなる群より選択されるPI3キナーゼに対して選択的に抑制することを特徴とする請求項13に記載のPI3キナーゼ関連疾患の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記PI3キナーゼ関連疾患は、癌、自己免疫疾患及び呼吸器疾患からなる群より選択されるいずれか一つであることを特徴とする請求項13に記載の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記癌は、血液癌、卵巣癌、子宮頸部癌、乳癌、大腸癌、肝癌、胃癌、膵癌、結腸癌、腹膜転移癌、皮膚癌、膀胱癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、骨肉腫、線維性腫瘍及び脳腫瘍からなる群より選択されるいずれか一つであることを特徴とする請求項15に記載の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記自己免疫疾患は、リューマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、第1型糖尿病、甲状腺機能亢進症、筋無力症、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬、自己免疫性悪性貧血及びシェーグレン症候群からなる群より選択されるいずれか一つであることを特徴とする請求項15に記載の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記呼吸器疾患は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、鼻炎、喘息、慢性気管支炎、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺型サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞炎、血管炎、気腫、肺炎及び気管支拡張症からなる群より選択されるいずれか一つであることを特徴とする請求項15に記載の予防または治療用薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化学式(1)で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するPI3キナーゼ関連疾患の予防または改善用健康機能食品組成物。
- 前記PI3キナーゼ関連疾患は、癌、自己免疫疾患及び呼吸器疾患からなる群より選択されるいずれか一つであることを特徴とする請求項19に記載の予防または改善用健康機能食品組成物。
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