BR112017025518B1 - Compostos derivado de heteroarila, isômero óptico do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso dos mesmos e composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de doença relacionada à pi3 quinase, bem como métodos para preparar os ditos compostos - Google Patents

Abstract

A presente invenção se refere a um derivado de heteroarila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um método de preparação do mesmo e a uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de doenças associadas com PI3 cinases contendo o mesmo como um ingrediente ativo. O derivado de heteroarila, de acordo com a presente invenção, apresenta um excelente efeito de inibir seletivamente PI3 cinases, desse modo, sendo útil na prevenção ou tratamento de doenças relacionadas à PI3 cinase, tais como: cânceres, tais como malignidade hematológica, câncer ovariano, câncer cervical uterino, câncer de mama, câncer colorretal, câncer de fígado, câncer gástrico, câncer pancreático, câncer de cólon, câncer metastático peritoneal, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer de pulmão, osteossarcoma, tumores fibrosos e tumores cerebrais; doenças autoimunes, tais como artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, diabetes mellitus, hipertireoidismo, miastenia, doença de Crohn, espondilite anquilosante, anemia perniciosa autoimune e síndrome de Sjogren; e doenças respiratórias, tais como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rinite, asma, bronquite crônica, doenças inflamatórias pulmonares crônicas, silicose, sarcoidose pulmonar, pleurisia, alveolite, angite, pneumatose, pneumonia e bronquiectasia.

Description

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO CAMPO DA INVENÇÃO

[001]A presente invenção se refere a um derivado de heteroarila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um método de preparação do mesmo e a uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo como um ingrediente ativo para a prevenção ou tratamento de doenças relacionadas à PI3 quinase.

DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA

[002]Conforme indicado no modelo do mosaico fluido, a membrana da célula eucariótica não é uniforme e flutuada ou ancorada para formar um compartimento especializado, que é chamado uma balsa lipídica. Esta balsa lipídica é rica em colesterol, de modo a prevenir lise da membrana por um detergente. Algumas proteínas preferem a ligação lipídica do que a transmembrana hidrofóbica ancorada. Fosfatidil inositol é uma proteína intracelular encontrada na balsa lipídica sobre a membrana celular, que é ligada na membrana celular por ligação ácido graxo ou prenila. A balsa lipídica é muito dinâmica e pode coagular proteínas para torná-las muito ativas.

[003]A fosforilação da proteína mediada pela quinase é uma maneira importante para uma célula regular as atividades fisiológicas. A atividade de muitas enzimas é regulada pela fosforilação mediada por quinase. Um outro papel importante da fosforilação mediada por quinase é fornecer um sítio de ligação à proteína. Isto é, outras proteínas são reunidas no sítio de ligação da área fosforilada e ligadas sem modificação das características inerentes da proteína fosforilada. Muitas quinases envolvidas na transdução de sinal são encontradas na balsa lipídica sobre a superfície intracelular da membrana celular. Quando uma proteína associada com a membrana é fosforilada pela ativação de um receptor de superfície celular, esta área fosforilada se torna o sítio de ligação à proteína para tais proteínas que flutuam sozinhas. Estas proteínas alvo não são ativas quando estão flutuando sozinhas sem estarem ligadas no citoplasma, mas se tornam fosforiladas e ativas quando estão reunidas no sítio de ligação para aumentar sua concentração.

[004]Fosfatidilinositol 3-quinase (PI3 quinase; PI3K) é a quinase lipídica que é responsável pela fosforilação de uma molécula lipídica ao invés de uma proteína, que desempenha um papel importante na sobrevivência celular, transdução de sinal e controle do tráfego da membrana. Uma vez que existe um problema em qualquer uma destas regulações, uma doença, tal como câncer, doença inflamatória e doença autoimune, é desenvolvida.

[005]A transdução de sinal na célula através de fosfoinositídeo 3’-fosforilado está associada com vários processos celulares, tais como transformação maligna, sinalização do fator de crescimento, inflamação e imunidade. A PI3 quinase que desempenha um papel na produção do produto de transdução de sinal fosforilado foi primeiro identificada no curso da investigação da interação entre a oncoproteína viral que induziu a fosforilação de fosfatidilinositol (PI) e seu derivado fosforilado em 3-OH do anel inositol e o receptor tirosina quinase do fator de crescimento.

[006]Fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3), o produto primário da ativação de PI3 quinase, é suprarregulado por meio do tratamento de células com vários estímulos que são exemplificados pelo fator de crescimento e estímulos inflamatórios, hormônio, neurotransmissor e transdução de sinal mediada pelo receptor de antígeno, etc. Assim, a ativação de PI3 quinase, ainda que não seja dominante, apresenta uma das transduções de sinal associadas com a ativação do receptor de superfície celular em mamíferos. Portanto, acredita-se que a ativação de PI3 quinase esteja envolvida em uma variedade de respostas celulares, incluindo crescimento, migração, diferenciação e apoptose celulares.

[007]PI3 quinase é a enzima para fosforilar a 3a posição (3-OH) da porção de anel inositol de fosfatidilinositol por meio do uso de ATP (trifosfato de adenosina). Precisamente, PI3 quinase fosforila 3’-OH do anel inositol de fosfatidilinositídeo para modificar PIP2 em PIP3. Este PIP3 depois funciona como um sítio de ligação para as proteínas quinases contendo homologia à plequistrina. Estas proteínas quinases regulam funções celulares importantes umas das outras. Entre as proteínas quinases de ligação a PIP3, a mais importante é a serina/treonina quinase que é AKT ou PKB (proteína quinase B), que regula o crescimento celular, sobrevivência celular e divisão celular por intermédio de seu mTOR, GSK3β, Foxo 3a, p70S6K e NF-KB a jusante.

[008]Foi confirmado pela purificação primária e clonagem molecular de PI3 quinase que PI3 quinase é um heterodímero composto de subunidades p85 e p110. Considerando a homologia de sequência e especificidade do substrato, pertence à classe I e a classe I também é classificada em classe IA e classe IB.

[009]A classe IA inclui PI3Kα, PI3Kβ e PI3Kδ, e a classe IA está a jusante de RTK (receptor tirosina quinase). A classe IB representa PI3KY e está a jusante do receptor ligado à proteína G. Cada classe é composta da subunidade catalítica de 110 kDa e da subunidade controle.

[0010]Mais particularmente, três subunidade catalíticas, p110α, p110β e p110δ, contêm o domínio de ligação a ATP e interagem igualmente com a subunidade controle p85 e também são ativadas pelo receptor tirosina quinase. Enquanto isso, PI3KY interage com uma outra subunidade controle p101 e é ativada pelo heterotrímero proteína G. O domínio controle inclui o domínio para ancorar sobre o receptor de superfície celular.

[0011]Quando a ligação a ATP é inibida, a fosforilação de PIP2 é suprimida e, portanto, PIP3 não é gerado. Como um resultado, uma proteína regulatória importante, tal como AKT, pode não funcionar para se ancorar sobre a membrana celular. Assim, é um alvo importante do desenvolvimento do fármaco inibir tal subunidade catalítica e seu sítio de ligação a ATP.

[0012]Conforme explicado em seguida, o padrão de expressão de cada PI3K difere um do outro em células e tecidos humanos. PI3Kα e PI3Kβ exibem uma ampla distribuição de tecido, enquanto PI3KY é, principalmente, encontrada em glóbulos brancos e também encontrada no músculo esquelético, fígado, pâncreas e coração. PI3Kδ é apenas expressada no baço, timo e linfócitos sanguíneos periféricos. O padrão de expressão acima indica que PI3Kα e PI3Kβ estão profundamente envolvidas no câncer, enquanto PI3KY e PI3Kδ estão particularmente associadas com sistema imune adaptativo, tal como artrite reumatoide (RA), lúpus eritematoso sistêmico (SLE) e malignidade hematológica.

[0013]Particularmente, a mutação p110α foi descoberta em alguns tumores sólidos. Por exemplo, a amplificação α foi confirmada estar associada com 50 % de cânceres ovarianos, cânceres cervicais, cânceres de pulmão e cânceres de mama e a hiperativação foi confirmada estar associada com pelo menos 50 % de cânceres de cólon e pelo menos 25 % de cânceres de mama. P110β foi confirmada estar envolvida na trombopoiese e os compostos associados a p110Y foram desenvolvidos como um imunossupressor para doença autoimune. A doença autoimune neste relatório inclui artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico.

[0014]P110δ desempenha um papel principal na ativação de células B e T. Além disso, δ também está parcialmente envolvido na migração de neutrófilos e aumento repentino da respiração. Também foi confirmado que δ pode interromper parcialmente a desgranulação de mastócitos mediada por antígeno-IgE. P110δ chama a nossa atenção como um mediador importante não apenas para doença autoimune e reação alérgica, mas também múltiplas reações inflamatórias principais, incluindo doenças inflamatórias anormais. Dados de avaliação alvo para p110δ foram arquivados a partir dos estudos usando as ferramentas genéticas e agonistas farmacológicos, que sustentam a confirmação acima. A inibição de δ resulta na melhora significante da inflamação e da doença relacionada, confirmada no modelo de asma murino de inflamação das vias aéreas induzida por ovalbumina. Rituximabe e Belimumabe, os anticorpos monoclonais de PI3Kδ, são eficazes em RA e SLE.

[0015]Recentemente, também foi divulgado que PI3K está envolvida na inflamação no pulmão e no ouvido. O mecanismo envolvido ainda não explicou completamente que a via de p110δ-AKT-mTOR superexpressada aumenta a glicólise aeróbica, mas diminui a função e sobrevivência de linfócitos, levando à diminuição de resposta imune.

[0016]A inflamação crônica não é única na doença autoimune, mas PI3Kδ e AKT fosforilada são caracteristicamente suprarreguladas na doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). A superexpressão de PI3Kδ e AKT fosforilada não está apenas associada com doença imune, mas também está associada com inflamação.

[0017]Portanto, é sugerido que a inibição de PI3Kδ possa ser eficaz não apenas no tratamento da doença autoimune, tal como artrite reumatoide (RA) e lúpus eritematoso sistêmico (SLE), mas também no tratamento de doença não autoimune crônica, tal como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).

[0018]Recentemente, foi relatado que um novo composto com uma nova estrutura para inibir seletivamente PI3 quinase foi desenvolvido. Precisamente, a referência de patente 1 apresenta um composto útil para tratamento de câncer que exibe a atividade de inibição da enzima PI3K. A referência de patente 2 descreve que o composto de heteroarila bicíclico 4-morfolino-substituído apresenta o efeito de inibição da atividade de PI3K.

[0019]Assim, os presentes inventores tentaram desenvolver um novo composto com uma nova estrutura que é eficaz na inibição seletiva de PI3 quinase. No curso do estudo, os inventores confirmaram que o derivado de heteroarila com uma estrutura específica apresentou a atividade de inibir PI3K α, β, δ e y seletivamente e particularmente foi mais excelente na inibição de PI3K δ e y. Portanto, os inventores confirmaram que o derivado de heteroarila pode ser eficazmente usado como uma composição farmacêutica para a prevenção e tratamento de doenças relacionadas à PI3 quinase, levando à conclusão desta invenção.

REFERÊNCIA DA TÉCNICA ANTERIOR REFERÊNCIA DE PATENTE

[0020]Referência de Patente 1 - Publicação de Patente Internacional No 2004/048365

[0021]Referência de Patente 2 - Patente Europeia No 1.277.738

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0022]É um objetivo da presente invenção fornecer um derivado de heteroarila, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0023]É um outro objetivo da presente invenção fornecer um método para preparar o dito derivado de heteroarila, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0024]Também é um objetivo da presente invenção fornecer uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de doenças relacionadas à PI3 quinase que compreende o dito derivado de heteroarila, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.

[0025]Ainda é um objetivo da presente invenção fornecer uma composição alimentícia saudável para a prevenção ou melhora de doenças relacionadas à PI3 quinase que compreende o dito derivado de heteroarila, o isômero óptico do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.

[0026]Para obter os objetivos acima, a presente invenção fornece o composto representado pela fórmula 1, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Na fórmula 1, é ligação única ou ligação dupla; A é carbono (C) ou nitrogênio (N); R1 é hidrogênio (H), -NH2, ou alquiltio reto ou ramificado C1-5; R2 é H, -CN, alquila reto ou ramificado C1-5, cicloalquila C3-7 não substituído ou halogênio; R3 e R4 são, independentemente, H ou alquila reto ou ramificado C1-5; ou R3 e R4 podem formar heterocicloalquila não substituído de 5 a 7 membros contendo um ou mais heteroátomos de N junto com os átomos que são conjugados em que, n é um número inteiro de 0 a 3, R6 é arila C6-10 não substituído ou substituído ou heteroarila de 5 a 10 membros não substituído ou substituído contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S. Nos ditos arila substituído e heteroarila substituído, um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila reto ou ramificado C1-5 e alquilsulfonila reto ou ramificado C1-5 podem ser substituídos, R7 e R8 são, independentemente, H, halogênio, -CN, -OH, arila C6-10 não substituído ou substituído, heteroarila de 5 a 10 membros não substituído ou substituído contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, alquila reto ou ramificado C1-5, alcóxi reto ou ramificado C1-5, alquiloxialquila reto ou ramificado C1-5, alquilsulfonila reto ou ramificado C1-5, alquiltio reto ou ramificado C1-5 ou -NR9R10, em que R9 e R10 são, independentemente, H, alquila reto ou ramificado C1-5, alquilamino reto ou ramificado C1-5, arila C6-10 não substituído ou substituído, heteroarila de 5 a 10 membros não substituído ou substituído contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S ou heterocicloalquila de 3 a 8 membros não substituído ou substituído contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S. Nos ditos arila C6-10 substituído, heteroarila de 5 a 10 membros substituído e heterocicloalquila de 3 a 8 membros substituído, um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio e alquila reto ou ramificado C1-5 podem ser substituídos.

[0027]A presente invenção também fornece um método para preparar o composto representado pela fórmula 1 compreendendo as seguintes etapas mostradas na fórmula de reação 1 abaixo: preparar o composto representado pela fórmula 2A por meio da reação do composto representado pela fórmula 2 e do composto representado pela fórmula 3 (etapa 1); preparar o composto representado pela fórmula 5 por meio da reação do composto representado pela fórmula 2A preparado na etapa 1 e do composto representado pela fórmula 4 (etapa 2); preparar o composto representado pela fórmula 7 por meio da reação do composto representado pela fórmula 5 preparado na etapa 2 e do composto representado pela fórmula 6 (etapa 3); preparar o composto representado pela fórmula 8 por meio da reação do composto representado pela fórmula 7 preparado na etapa 3 e do composto representado pela fórmula 2B sob condição básica (etapa 4); preparar o composto representado pela fórmula 10 por meio da reação do composto representado pela fórmula 8 preparado na etapa 4 e do composto representado pela fórmula 9 (etapa 5); preparar o composto representado pela fórmula 11 por meio da reação do composto representado pela fórmula 10 preparado na etapa 5 sob condição ácida (etapa 6); preparar o composto representado pela fórmula 12 por meio da reação do composto representado pela fórmula 11 preparado na etapa 6 e do composto representado pela fórmula 2C (etapa 7); e preparar o composto representado pela fórmula 1a por meio da eliminação do grupo de proteção amina a partir do composto representado pela fórmula 12 preparado na etapa 7 sob condição ácida (etapa 8): Fórmula de Reação 1 Na fórmula de reação 1, PG é grupo de proteção amina; o composto representado pela fórmula 1a é um derivado do composto representado pela fórmula 1, em que é ligação dupla e A é carbono, e R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos na fórmula 1.

[0028]A presente invenção também fornece um método para preparar o composto representado pela fórmula 1 compreendendo as seguintes etapas mostradas na fórmula de reação 2 abaixo: preparar o composto representado pela fórmula 15 por meio da reação do composto representado pela fórmula 2A e do composto representado pela fórmula 14 (etapa 1); preparar o composto representado pela fórmula 17 por meio da reação do composto representado pela fórmula 15 preparado na etapa 1 e do composto representado pela fórmula 16 (etapa 2); preparar o composto representado pela fórmula 18 por meio da reação do composto representado pela fórmula 17 preparado na etapa 2 e do composto representado pela fórmula 2B (etapa 3); preparar o composto representado pela fórmula 20 por meio da reação do composto representado pela fórmula 18 preparado na etapa 3 e do composto representado pela fórmula 19 (etapa 4); preparar o composto representado pela fórmula 21 por meio da reação do composto representado pela fórmula 20 preparado na etapa 4 e do composto representado pela fórmula 2C sob condição básica (etapa 5); e preparar o composto representado pela fórmula 1b por meio da eliminação do grupo de proteção amina a partir do composto representado pela fórmula 21 preparado na etapa 5 sob condição ácida (etapa 6): Fórmula de Reação 2 Na fórmula de reação 2, PG é grupo de proteção amina; o composto representado pela fórmula 1b é um derivado do composto representado pela fórmula 1, em que é ligação única e A é nitrogênio, e R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos na fórmula 1.

[0029]A presente invenção também fornece um método para preparar o composto representado pela fórmula 1 compreendendo as seguintes etapas mostradas na fórmula de reação 3 abaixo: preparar o composto representado pela fórmula 15 por meio da reação do composto representado pela fórmula 2A e do composto representado pela fórmula 14 (etapa 1); preparar o composto representado pela fórmula 23 por meio da reação do composto representado pela fórmula 15 preparado na etapa 1 e do composto representado pela fórmula 22 (etapa 2); e preparar o composto representado pela fórmula 1c por meio da reação do composto representado pela fórmula 23 preparado na etapa 2 e do composto representado pela fórmula 2C sob condição básica (etapa 3): Fórmula de Reação 3 Na fórmula de reação 3, PG é grupo de proteção amina; o composto representado pela fórmula 1c é um derivado do composto representado pela fórmula 1, em que é ligação dupla e A é nitrogênio, e R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos na fórmula 1.

[0030]A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de doenças relacionadas à PI3 quinase que compreende o dito derivado de heteroarila, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.

[0031]Além disso, a presente invenção fornece uma composição alimentícia saudável para a prevenção ou melhora de doenças relacionadas à PI3 quinase que compreende o dito derivado de heteroarila, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.

EFEITO VANTAJOSO

[0032]O derivado de heteroarila da presente invenção é excelente na inibição seletiva de PI3 quinase, de modo que ele pode ser eficazmente usado para a prevenção ou tratamento de doenças relacionadas à PI3 quinase, incluindo câncer, tal como malignidade hematológica, câncer ovariano, câncer cervical, câncer de mama, câncer colorretal, câncer de fígado, câncer de estômago, câncer pancreático, câncer de cólon, metástase peritoneal, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer da tireoide, câncer de pulmão, osteossarcoma, tumor fibroso e tumor cerebral; doença autoimune, tal como artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, diabetes tipo 1, hipertireoidismo, miastenia, doença de Crohn, espondilite anquilosante, psoríase, anemia perniciosa autoimune e síndrome de Sjogren; e doença respiratória, tal como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rinite, asma, bronquite crônica, doença pulmonar inflamatória crônica, silicose, sarcoidose pulmonar, pleurisia, alveolite, vasculite, enfisema, pneumonia e bronquiectasia.

DESCRIÇÃO DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS

[0033]Em seguida, a presente invenção é descrita em detalhes.

[0034]A presente invenção fornece o composto representado pela fórmula 1, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula 1 Na fórmula 1, é ligação única ou ligação dupla; A é carbono (C) ou nitrogênio (N); R1 é hidrogênio (H), -NH2 ou alquiltio reto ou ramificado C1-5; R2 é H, -CN, alquila reto ou ramificado C1-5, cicloalquila C3-7 não substituído ou halogênio; quando é ligação dupla e A é N, R2 não existe, R3 e R4 são, independentemente, H ou alquila reto ou ramificado C1-5; ou R3 e R4 podem formar heterocicloalquila não substituído de 5 a 7 membros contendo um ou mais heteroátomos de N junto com os átomos que são conjugados em que, n é um número inteiro de 0 a 3, R6 é arila C6-10 não substituído ou substituído ou heteroarila de 5 a 10 membros não substituído ou substituído contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S. No dito arila substituído e heteroarila substituído, um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila reto ou ramificado C1-5 e alquilsulfonila reto ou ramificado C1-5 podem ser substituídos, R7 e R8 são, independentemente, H, halogênio, -CN, -OH, arila C6-10 não substituído ou substituído, heteroarila de 5 a 10 membros não substituído ou substituído contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, alquila reto ou ramificado C1-5, alcóxi reto ou ramificado C1-5, alquiloxialquila reto ou ramificado C1-5, alquilsulfonila reto ou ramificado C1-5, alquiltio reto ou ramificado C1-5 ou -NR9R10, em que R9 e R10 são, independentemente, H, alquila reto ou ramificado C1-5, alquilamino reto ou ramificado C1-5, arila C6-10 não substituído ou substituído, heteroarila de 5 a 10 membros não substituído ou substituído contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, ou heterocicloalquila de 3 a 8 membros não substituído ou substituído contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S. No dito arila C6-10 substituído, heteroarila de 5 a 10 membros substituído e heterocicloalquila de 3 a 8 membros substituído, um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio e alquila reto ou ramificado C1-5 podem ser substituídos. Preferivelmente, Na fórmula 1, é ligação única ou ligação dupla; A é carbono (C) ou nitrogênio (N); R1 é H, -NH2 ou metiltio; R2 é H, -CN, alquila reto ou ramificado C1-3, cicloalquila C3-5 não substituído ou halogênio; R3 e R4 são, independentemente, H ou alquila reto ou ramificado C1-5; ou R3 e R4 podem formar heterocicloalquila não substituído de 5 a 7 membros contendo um ou mais heteroátomos de N junto com os átomos que são conjugados em que, n é um número inteiro de 0 ou 1, R6 é arila C6-10 não substituído ou substituído ou heteroarila de 5 a 10 membros não substituído ou substituído contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S. No dito arila substituído e heteroarila substituído, um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio e alquila reto ou ramificado C1-5 podem ser substituídos, R7 é H, halogênio, arila C6-10 não substituído ou substituído, ou heteroarila de 5 a 7 membros não substituído ou substituído contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S. No dito arila substituído e heteroarila substituído, um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio e alquila reto ou ramificado C1-5 podem ser substituídos, e R8 é H, halogênio, alquila reto ou ramificado C1-3 ou alcóxi reto ou ramificado C1-3. Mais preferivelmente, Na fórmula 1, é ligação única ou ligação dupla; A é carbono (C) ou nitrogênio (N); R1 é H, -NH2 ou metiltio; R2 é H, -CN, alquila reto ou ramificado C1-3, cicloalquila C3-5 não substituído ou halogênio; R3é H; R4 é H ou alquila reto ou ramificado C1-3; ou R3 e R4 podem formar heterocicloalquila não substituído de 5 a 7 membros contendo um átomo de N junto com os átomos que são conjugados ao mesmo; e em que, n é um número inteiro de 0 ou 1, R6 é fenila ou piridinila não substituído ou substituído, no dito fenila e piridinila substituído, um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio e alquila reto ou ramificado C1-3 podem ser substituídos; R7 é H, halogênio ou heteroarila de 5 a 7 membros não substituído ou substituído contendo um ou mais heteroátomos de N. No dito arila substituído e heteroarila substituído, um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio e alquila reto ou ramificado C1-3 podem ser substituídos, e R8 é H, halogênio ou alquila reto ou ramificado C1-3. Mais preferivelmente, Na fórmula 1, é ligação única ou ligação dupla; A é carbono (C) ou nitrogênio (N); R1 é H ou -NH2; R2 é H, -F, -Cl, -CN, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila ou ciclopentila; R3é H; R4 é H ou metila; ou R3 e R4 podem formar pirrolidina junto com os átomos que são conjugados à mesma; e em que, n é um número inteiro de 0 ou 1, R6 é fenila ou piridinila não substituído ou substituído, no dito fenila e piridinila substituído, um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de -F, -Cl e metila podem ser substituídos; R7 é H, -F, -Cl ou piridinila; e R8 é H, -F ou -Cl. O composto representado pela fórmula 1 neste relatório pode ser o composto representado pela fórmula 1A, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Na fórmula 1A, , A, R1, R2, R3, R4 e R5são definidos na fórmula 1. No composto representado pela fórmula 1 da presente invenção, o anel preferivelmente, exemplificado por

[0035]O composto representado pela fórmula 1 da presente invenção pode ser exemplificado pelos seguintes compostos: 1. 4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 2. 4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 3. 4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-2-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 4. 4-((1-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 5. 4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 6. 4-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 7. 4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona; 8. 4-((1-(7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolino-3-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona; 9. 4-(1-(7-fluoro-2-(piridino-2-il)quinolino-3-il)etilamino)pirido[2,3-d]pirimidino- 5(8H)-ona; 10. 4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 11. 4-((1-(8-cloro-4-fluoro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 12. 4-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)propil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 13. 4-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1- il)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 14. 4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1- il)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 15. 2-amino-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 16. 2-amino-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)pirrolidino-1-il)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 17. 4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-6- metilpirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 18. 2-amino-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-6-metilpirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 19. 4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-5-oxo- 5,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidino-6-carbonitrila; 20. 4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-6- fluoropirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 21. 4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-6- fluoropirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 22. 6-cloro-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 23. 6-cloro-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 24. 6-cloro-4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 25. 2-amino-4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona; 26. 4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona; 27. 4-((1-(6-fluoro-3,4-di(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona; 28. 4-((1-(6-fluoro-3-fenil-4-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona; 29. 4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 30. 4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 31. 4-((1-(6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 32. 4-((1-(5-cloro-3-(2-clorobenzil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 33. 4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(piridino-2-ilmetil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 34. 4-((1-(5-cloro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona; 35. 5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3-metil- 2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 36. 5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 37. 5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 38. 5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3- metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 39. 5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-3- metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 40. 3-metil-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona; 41. 3-metil-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona; 42. 5-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-3- metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 43. 5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)propil)amino)-3- metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 44. 5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-3- metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 45. 5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino- 1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 46. 5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino- 1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 47. 5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)- 3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 48. 5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)-3- metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 49. 5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2- il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 50. 7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 51. 7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 52. 7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 53. 7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 54. 7-amino-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 55. 7-amino-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 56. 7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)propil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 57. 7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino- 1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 58. 7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 59. 7-amino-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 60. 7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 61. 7-amino-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 62. 5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3-etil- 2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 63. 5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3-propil- 2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 64. 5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3- ciclopropil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 65. 5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3- ciclopentil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 66. 5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3- isopropil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 67. 5-(1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)propilamino)-3- isopropil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 68. 5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 69. 5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 70. 5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 71. 5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 72. 5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 73. 5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 74. 5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 75. 5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)propil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 76. 5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1- il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 77. 5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-(piridino-3-il)-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino- 1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 78. 5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino- 1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 79. 5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino- 1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 80. 5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1- il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 81. 5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2- il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 82. 5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino- 2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 83. 7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 84. 7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 85. 7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 86. 7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 87. 7-amino-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etilamino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 88. 7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazino-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 89. 7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazino-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 90. 7-amino-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona; 91. 7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)propil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 92. 7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino- 1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 93. 7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 94. 7-amino-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 95. 7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 96. 7-amino-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 97. 7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino- 2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 98. 7-amino-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazino-2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 99. 4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidino-5(6H)-ona; 100. 4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidino-5(6H)-ona.

[0036]O composto representado pela fórmula 1 da presente invenção pode ser, preferivelmente, exemplificado pelos seguintes compostos ópticos isoméricos: 1. (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 2. (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 3. (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-2-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 4. (S)-4-((1-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 5. (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 6. (S)-4-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 7. (S)-4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona; 8. (S)-4-((1-(7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolino-3-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona; 9. (S)-4-(1-(7-fluoro-2-(piridino-2-il)quinolino-3-il)etilamino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona; 10. (S)-4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 11. (S)-4-((1-(8-cloro-4-fluoro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 12. (S)-4-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)propil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 13. (S)-4-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1- il)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 14. (S)-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1- il)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 15. (S)-2-amino-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 16. (S)-2-amino-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)pirrolidino-1-il)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 17. (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-6- metilpirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 18. (S)-2-amino-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-6-metilpirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 19. (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-5- oxo-5,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidino-6-carbonitrila; 20. (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-6- fluoropirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 21. (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-6- fluoropirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 22. (S)-6-cloro-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 23. (S)-6-cloro-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 24. (S)-6-cloro-4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 25. (S)-2-amino-4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 26. (S)-4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona; 27. (S)-4-((1-(6-fluoro-3,4-di(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona; 28. (S)-4-((1-(6-fluoro-3-fenil-4-(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 29. (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 30. (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 31. (S)-4-((1-(6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 32. (S)-4-((1-(5-cloro-3-(2-clorobenzil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 33. (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(piridino-2-ilmetil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 34. (S)-4-((1-(5-cloro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona; 35. (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3- metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 36. (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 37. (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 38. (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)- 3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 39. (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-3- metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 40. (S)-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona; 41. (S)-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona; 42. (S)-5-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 43. (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)propil)amino)- 3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 44. (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)- 3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 45. (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 46. (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 47. (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1- il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 48. (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)- 3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 49. (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2- il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 50. (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 51. (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino- 2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 52. (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino- 2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 53. (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 54. (S)-7-amino-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 55. (S)-7-amino-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 56. (S)-7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)propil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 57. (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 58. (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 59. (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino- 2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 60. (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 61. (S)-7-amino-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 62. (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3- etil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 63. (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3- propil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 64. (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3- ciclopropil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 65. (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3- ciclopentil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 66. (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3- isopropil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 67. (S)-5-(1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)propilamino)-3- isopropil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 68. (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 69. (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 70. (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 71. (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 72. (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 73. (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 74. (S)-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona; 75. (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)propil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 76. (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1- il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 77. (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-(piridino-3-il)-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 78. (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 79. (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 80. (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1- il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 81. (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2- il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 82. (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazino-2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 83. (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 84. (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino- 2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 85. (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino- 2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 86. (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 87. (S)-7-amino-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etilamino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 88. (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazino-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 89. (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazino-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 90. (S)-7-amino-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)pirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona; 91. (S)-7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)propil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 92. (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 93. (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 94. (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino- 2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 95. (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 96. (S)-7-amino-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 97. (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazino-2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 98. (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazino-2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 99. (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidino-5(6H)-ona; 100. (S)-4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidino-5(6H)-ona.

[0037]A presente invenção também fornece o composto intermediário representado pela fórmula 1B do composto representado pela fórmula 1, ou o isômero óptico do mesmo. Fórmula 1B Na fórmula 1B, , A, R1, R2, R3, R4 e R5são definidos na fórmula 1; e PG é um grupo de proteção amina selecionado a partir do grupo que consiste de t-butiloxicarbonila (Boc), carbobenzilóxi (Cbz), 9- fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), acetila (Ac), benzoila (Bz), benzila (Bn), p- metoxibenzila (PMB), 3,4-dimetoxibenzila (DMPM), p-metoxifenila (PMP), tosila (Ts), 2,2,2-tricloroetoxicarbonila (Troc), 2-trimetilsililetoxicarbonila (Teoc) e ariloxicarbonila (Alloc).

[0038]O composto representado pela fórmula 1B é um composto intermediário representado pela fórmula 1 que pode ser preparado por meio da eliminação do grupo de proteção amina de PG.

[0039]O composto representado pela fórmula 1 da presente invenção pode ser usado como uma forma de um sal farmaceuticamente aceitável, em que o sal é, preferivelmente, sal de adição de ácido formado por ácidos livres farmaceuticamente aceitáveis. O sal de adição de ácido neste relatório pode ser obtido a partir de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nitroso e ácido fosforoso; ácidos orgânicos não tóxicos, tais como mono/dicarboxilato alifático, alcanoato fenil-substituído, hidróxi alcanoato, alcandioato, ácidos aromáticos e ácidos sulfônicos alifáticos/aromáticos; ou ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido glicônico, ácido metanossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido tartárico e ácido fumárico. Os sais farmaceuticamente não tóxicos são exemplificados por sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, nitrato, fosfato, mono-hidrogênio fosfato, di-hidrogênio fosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, fluoreto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutilato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexano-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, clorobenzenossulfonato, xilenossulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutilato, citrato, lactato, hidroxibutilato, glicolato, malato, tartrato, metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato e mandelato.

[0040]O sal de adição de ácido nesta invenção pode ser preparado pelo método convencional conhecido àqueles habilitados na técnica. Por exemplo, o composto representado pela fórmula 1 é dissolvido em um solvente orgânico, tal como metanol, etanol, acetona, cloreto de metileno ou acetonitrila, ao qual ácido orgânico ou ácido inorgânico é adicionado para induzir precipitação. Depois, o precipitado é filtrado e seco para fornecer o sal. Ou o solvente e o ácido excessivo são destilados sob pressão reduzida e secos para fornecer o sal. Ou o precipitado é cristalizado em um solvente orgânico para fornecer o mesmo.

[0041]Um sal metálico farmaceuticamente aceitável pode ser preparado por meio do uso de uma base. Sal de metal alcalino ou de metal alcalino terroso é obtido pelos seguintes processos: dissolver o composto em hidróxido de metal alcalino excessivo ou solução de hidróxido de metal alcalino terroso; filtrar sal de composto não solúvel; evaporar a solução remanescente e secar a mesma. Neste tempo, o sal metálico é, preferivelmente, preparado na forma farmaceuticamente adequada de sal de sódio, potássio ou cálcio. E o sal de prata correspondente é preparado pela reação de metal alcalino ou sal de metal álcali terroso com sal de prata apropriado (por exemplo, nitrato de prata).

[0042]A presente invenção inclui não apenas o composto representado pela fórmula 1, mas também um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um solvato, um isômero óptico, ou um hidrato possivelmente produzido a partir do mesmo.

[0043]A presente invenção também fornece um método para preparar o composto representado pela fórmula 1 compreendendo as seguintes etapas mostradas na fórmula de reação 1 abaixo: preparar o composto representado pela fórmula 2A por meio da reação do composto representado pela fórmula 2 e do composto representado pela fórmula 3 (etapa 1); preparar o composto representado pela fórmula 5 por meio da reação do composto representado pela fórmula 2A preparado na etapa 1 e do composto representado pela fórmula 4 (etapa 2); preparar o composto representado pela fórmula 7 por meio da reação do composto representado pela fórmula 5 preparado na etapa 2 e do composto representado pela fórmula 6 (etapa 3); preparar o composto representado pela fórmula 8 por meio da reação do composto representado pela fórmula 7 preparado na etapa 3 e do composto representado pela fórmula 2B sob condição básica (etapa 4); preparar o composto representado pela fórmula 10 por meio da reação do composto representado pela fórmula 8 preparado na etapa 4 e do composto representado pela fórmula 9 (etapa 5); preparar o composto representado pela fórmula 11 por meio da reação do composto representado pela fórmula 10 preparado na etapa 5 sob condição ácida (etapa 6); preparar o composto representado pela fórmula 12 por meio da reação do composto representado pela fórmula 11 preparado na etapa 6 e do composto representado pela fórmula 2C (etapa 7); e preparar o composto representado pela fórmula 1a por meio da eliminação do grupo de proteção amina a partir do composto representado pela fórmula 12 preparado na etapa 7 sob condição ácida (etapa 8): Fórmula de Reação 1 Na fórmula de reação 1, PG é grupo de proteção amina; o composto representado pela fórmula 1a é um derivado do composto representado pela fórmula 1, em que é ligação dupla e A é carbono, e R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos na fórmula 1.

[0044]Em seguida, o método para preparar o composto representado pela fórmula 1 da presente invenção é descrito em mais detalhes.

[0045]No método para preparar o composto representado pela fórmula 1 da presente invenção, a etapa 1 fornece o composto representado pela fórmula 2A por meio da reação do composto representado pela fórmula 2 com o composto representado pela fórmula 3.

[0046]Neste tempo, o composto representado pela fórmula 3 é exemplificado por ZnCl2, SnCl2, SnCl4, FeCl2, FeCl3 e POCl3, que pode ser usado como um equivalente ou um excesso. Entre estes, POCl3 é mais preferido.

[0047]Na etapa 1, um composto capaz de fornecer carbono para formar aldeído do composto representado pela fórmula 2A é usado. O composto que pode fornecer carbono neste relatório não é limitado, mas dimetilformamida é preferida.

[0048]No método para preparar o composto representado pela fórmula 1 da presente invenção, a etapa 2 fornece o composto representado pela fórmula 5 por meio da reação do composto representado pela fórmula 2 preparado na etapa 1 com o composto representado pela fórmula 4, o reagente de Grignard.

[0049]No método para preparar o composto representado pela fórmula 1 da presente invenção, a etapa 3 fornece o composto representado pela fórmula 7 por meio da reação do composto representado pela fórmula 5 preparado na etapa 2 com o composto representado pela fórmula 6.

[0050]Particularmente, a etapa 3 prepara o composto de aldeído representado pela fórmula 7 por meio da reação do composto de álcool representado pela fórmula 5 com o oxidante representado pela fórmula 6. Neste tempo, o oxidante representado pela fórmula 6 é exemplificado por PCC (clorocromato de piridínio), PDC (dicromato de piridínio) e CrO3, que pode ser usado como um equivalente ou um excesso. Entre estes, CrO3 é mais preferido.

[0051]No método para preparar o composto representado pela fórmula 1 da presente invenção, a etapa 4 fornece o composto representado pela fórmula 8 por meio da reação do composto representado pela fórmula 7 preparado na etapa 3 com o composto representado pela fórmula 2B.

[0052]Neste tempo, PG no composto representado pela fórmula 2B é o grupo de proteção amina e o grupo de proteção amina é exemplificado por t- butiloxicarbonila (Boc), carbobenzilóxi (Cbz), 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), acetila (Ac), benzoila (Bz), benzila (Bn), p-metoxibenzila (PMB), 3,4-dimetoxibenzila (DMPM), p-metoxifenila (PMP), tosila (Ts), 2,2,2-tricloroetoxicarbonila (Troc), 2- trimetilsililetoxicarbonila (Teoc) ou ariloxicarbonila (Alloc) e p-metoxibenzila (PMB) é mais preferido.

[0053]No método para preparar o composto representado pela fórmula 1 da presente invenção, a etapa 5 fornece o composto representado pela fórmula 10 por meio da reação do composto representado pela fórmula 8 preparado na etapa 4 com DMF-DMA (dimetilformamida-dimetilacetal), o composto representado pela fórmula 9.

[0054]No método para preparar o composto representado pela fórmula 1 da presente invenção, a etapa 6 fornece o composto representado pela fórmula 11 por meio da reação do composto representado pela fórmula 10 preparado na etapa 5 sob condição ácida.

[0055]Neste tempo, o ácido é exemplificado por HCl, H2SO4, ácido brômico e ácido acético, que pode ser usado como um equivalente ou um excesso. Entre estes, ácido acético é mais preferido.

[0056]No método para preparar o composto representado pela fórmula 1 da presente invenção, a etapa 7 fornece o composto representado pela fórmula 12 por meio da reação do composto representado pela fórmula 11 preparado na etapa 6 com o composto representado pela fórmula 2C.

[0057]Particularmente, a etapa 3 prepara o composto representado pela fórmula 1 por desidratação-condensação do composto representado pela fórmula 11 e do composto representado pela fórmula 2C na presença de hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio (BOP) e uma base.

[0058]Neste tempo, a base neste relatório é exemplificada por uma base orgânica, tal como piridina, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA) e 1,8- diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), ou uma base inorgânica, tal como hidróxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e hidreto de sódio, que pode ser usada como um equivalente ou um excesso, independentemente, ou misturadas. Entre estes, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU) é mais preferido.

[0059]A estereosseletividade do composto representado pela fórmula 1 é determinada pela estereosseletividade do composto representado pela fórmula 2C usado na etapa 7. Assim, o isômero óptico do composto representado pela fórmula 1 pode ser preparado por meio do uso do isômero óptico do composto representado pela fórmula 2C.

[0060]No método para preparar o composto representado pela fórmula 1 da presente invenção, a etapa 8 fornece o composto representado pela fórmula 1a por meio da eliminação do grupo de proteção amina do composto representado pela fórmula 12 preparado na etapa 7 sob condição ácida.

[0061]Neste tempo, o ácido é exemplificado por HCl, H2SO4, ácido acético e ácido trifluoroacético, que pode ser usado como um equivalente ou um excesso. Entre estes, ácido trifluoroacético é mais preferido.

[0062]No método para preparar o composto representado pela fórmula 1 da presente invenção, cada etapa da fórmula de reação 1 pode ser executada pelo método convencional conhecido àqueles habilitados na técnica e, neste tempo, a base usável é exemplificada por tais bases orgânicas como piridina, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU); ou tais bases inorgânicas como hidróxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e hidreto de sódio, que podem ser usadas como um equivalente ou um excesso, independentemente, ou misturadas. O solvente de reação aceitável é exemplificado por tetra-hidrofurano (TFH); dioxano; solventes de éter, tais como éter etílico e 1,2-dimetoxietano; álcoois inferiores, tais como metanol, etanol, propanol e butanol; dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetila (DMSO), diclorometano (DCM), dicloroetano, água, acetonagensulfonato, toluenossulfonato, clorobenzenossulfonato, xilenossulfonato, acetato de etila, acetato de fenila, propionato de fenila, butilato de fenila, citrato, lactato, hidroxibutilato, glicolato, malato, tartrato, metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato e mandelato. O solvente de reação pode ser adicionado, independentemente, ou como uma mistura dos mesmos.

[0063]Conforme explicado acima, o método de preparação representado pela fórmula de reação 1 da invenção não é apenas um novo método para preparar facilmente o composto representado pela fórmula 11, um dos compostos intermediários representados pela fórmula 1, mas também um método útil para preparar vários derivados de pirido-pirimidina a partir do composto representado pela fórmula 1 por meio da reação do composto representado pela fórmula 11 com o composto que reage ao grupo hidroxila (-OH), o substituinte para o composto representado pela fórmula 11.

[0064]No método de preparação representado pela fórmula de reação 1 da invenção, o composto representado pela fórmula 1a pode ser preparado pelo método que compreende as seguintes etapas, conforme mostrado na fórmula de reação 1-a: preparar o composto representado pela fórmula 13 por meio da reação do composto representado pela fórmula 8 preparado na etapa 4 da fórmula de reação 1 e do composto representado pela fórmula 2C (etapa 1); preparar o composto representado pela fórmula 12 por meio da reação do composto representado pela fórmula 13 preparado na etapa 1 e do composto representado pela fórmula 9 (etapa 2); e preparar o composto representado pela fórmula 1a por meio da eliminação do grupo de proteção amina a partir do composto representado pela fórmula 12 preparado na etapa 2 sob condição ácida (etapa 3): Fórmula de Reação 1-a Na fórmula de reação 1-a, o composto representado pela fórmula 1a é um derivado do composto representado pela fórmula 1, em que é ligação dupla e A é carbono, e R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos na fórmula 1.

[0065]Além disso, no método de preparação representado pela fórmula de reação 1, as seguintes etapas podem ser adicionadas ao método, de modo a preparar o composto que apresenta a substituição de R1 (-SCH3 ^ -NH2), conforme mostrado na fórmula de reação 1-b: preparar o composto representado pela fórmula 1a” por meio da reação do composto representado pela fórmula 1a’ com mCPBA (ácido 3-clorobenzoico) (etapa 1); e preparar o composto representado pela fórmula 1a, em que R1 é -NH2 por meio da reação do composto representado pela fórmula 1a” preparado na etapa 1 na presença de NH4OH (etapa 2): Fórmula de Reação 1-b Na fórmula de reação 1-b, o composto representado pela fórmula 1a é um derivado do composto representado pela fórmula 1, em que é ligação dupla e A é carbono, e R2, R3, R4 e R5 são definidos na fórmula 1. m é 1 ou 2.

[0066]A presente invenção também fornece um método para preparar o composto representado pela fórmula 1 compreendendo as seguintes etapas mostradas na fórmula de reação 2 abaixo: preparar o composto representado pela fórmula 15 por meio da reação do composto representado pela fórmula 2A e do composto representado pela fórmula 14 (etapa 1); preparar o composto representado pela fórmula 17 por meio da reação do composto representado pela fórmula 15 preparado na etapa 1 e do composto representado pela fórmula 16 (etapa 2); preparar o composto representado pela fórmula 18 por meio da reação do composto representado pela fórmula 17 preparado na etapa 2 e do composto representado pela fórmula 2B (etapa 3); preparar o composto representado pela fórmula 20 por meio da reação do composto representado pela fórmula 18 preparado na etapa 3 e do composto representado pela fórmula 19 (etapa 4); preparar o composto representado pela fórmula 21 por meio da reação do composto representado pela fórmula 20 preparado na etapa 4 e do composto representado pela fórmula 2C sob condição básica (etapa 5); e preparar o composto representado pela fórmula 1b por meio da eliminação do grupo de proteção amina a partir do composto representado pela fórmula 21 preparado na etapa 5 sob condição ácida (etapa 6): Fórmula de Reação 2 Na fórmula de reação 2, PG é grupo de proteção amina; o composto representado pela fórmula 1b é um derivado do composto representado pela fórmula 1, em que é ligação única e A é nitrogênio, e R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos na fórmula 1.

[0067]Cada etapa do método de preparação representado pela fórmula de reação 2 é executada pelo mesmo método ou método similar ao método da fórmula de reação 1 acima ou pelo método convencional conhecido àqueles na técnica.

[0068]Portanto, o método de preparação representado pela fórmula de reação 2 da invenção não é apenas um novo método para preparar facilmente o composto representado pela fórmula 20, um dos compostos intermediários representados pela fórmula 1, mas também um método útil para preparar diversos derivados de di-hidro pirimido-pirimidina a partir do composto representado pela fórmula 1 por meio da reação do composto representado pela fórmula 20 com o composto que reage ao cloreto (-Cl), o substituinte do composto.

[0069]A presente invenção também fornece um método para preparar o composto representado pela fórmula 1 compreendendo as seguintes etapas mostradas na fórmula de reação 3 abaixo: preparar o composto representado pela fórmula 15 por meio da reação do composto representado pela fórmula 2A e do composto representado pela fórmula 14 (etapa 1); preparar o composto representado pela fórmula 23 por meio da reação do composto representado pela fórmula 15 preparado na etapa 1 e do composto representado pela fórmula 22 (etapa 2); e preparar o composto representado pela fórmula 1c por meio da reação do composto representado pela fórmula 23 preparado na etapa 2 e do composto representado pela fórmula 2C sob condição básica (etapa 3): Fórmula de Reação 3 Na fórmula de reação 3, o composto representado pela fórmula 1c é um derivado do composto representado pela fórmula 1, em que é ligação dupla e A é nitrogênio, e R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos na fórmula 1.

[0070]Cada etapa do método de preparação representado pela fórmula de reação 3 é executada pelo mesmo método ou método similar ao método da fórmula de reação 1 acima ou pelo método convencional conhecido àqueles na técnica.

[0071]Portanto, o método de preparação representado pela fórmula de reação 3 da invenção não é apenas um novo método para preparar facilmente o composto representado pela fórmula 23, um dos compostos intermediários representados pela fórmula 1, mas também um método útil para preparar diversos derivados de pirimido-pirimidina a partir do composto representado pela fórmula 1 por meio da reação do composto representado pela fórmula 23 com o composto que reage ao cloreto (-Cl), o substituinte do composto.

[0072]No método de preparação representado pela fórmula de reação 3, o composto representado pela fórmula 1c pode ser preparado pelo método compreendendo as seguintes etapas, conforme mostrado na fórmula de reação 3-a: preparar o composto representado pela fórmula 25 por meio da reação do composto representado pela fórmula 15 preparado na etapa 1 da fórmula de reação 3 e do composto representado pela fórmula 24 (etapa 1); preparar o composto representado pela fórmula 26 por meio da reação do composto representado pela fórmula 25 preparado na etapa 1 e do composto representado pela fórmula 2B (etapa 2); preparar o composto representado pela fórmula 29 por meio da reação do composto representado pela fórmula 26 preparado na etapa 2 e do composto representado pela fórmula 27 (etapa 3); preparar o composto representado pela fórmula 30 por meio da reação do composto representado pela fórmula 29 preparado na etapa 3 e do composto representado pela fórmula 2C (etapa 4); e preparar o composto representado pela fórmula 1b por meio da eliminação do grupo de proteção amina a partir do composto representado pela fórmula 30 preparado na etapa 4 sob condição ácida (etapa 5): Fórmula de Reação 3-a Na fórmula de reação 3-a, PG é grupo de proteção amina; o composto representado pela fórmula 1c é um derivado do composto representado pela fórmula 1, em que é ligação dupla e A é nitrogênio, e R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos na fórmula 1.

[0073]A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de doenças relacionadas à PI3 quinase que compreende o dito derivado de heteroarila, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.

[0074]O derivado de heteroarila, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da invenção é caracterizado pela inibição seletiva de PI3 quinase selecionada a partir do grupo que consiste de PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ e PI3KY.

[0075]Particularmente, a PI3 quinase relacionada à doença inclui câncer, doença autoimune e doença respiratória.

[0076]O câncer neste relatório é exemplificado por malignidade hematológica, tal como metaplasia mieloide, leucemia mielomonocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia eritroide aguda, doença Hodgikin/não Hodgikin, linfoma de células B, leucemia de células T aguda, síndrome mielodisplásica, disfunção celular plasmática, leucemia de células pilosas, sarcoma de Kaposi e linfoma, câncer ovariano, câncer cervical, câncer de mama, câncer colorretal, câncer de fígado, câncer de estômago, câncer pancreático, câncer de cólon, metástase peritoneal, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer da tireoide, câncer de pulmão, osteossarcoma, tumor fibroso e tumor cerebral.

[0077]A doença autoimune neste relatório inclui artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, diabetes tipo 1, hipertireoidismo, miastenia, doença de Crohn, espondilite anquilosante, psoríase, anemia perniciosa autoimune e síndrome de Sjogren.

[0078]A doença respiratória neste relatório inclui doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rinite, asma, bronquite crônica, doença pulmonar inflamatória crônica, silicose, sarcoidose pulmonar, pleurisia, alveolite, vasculite, enfisema, pneumonia e bronquiectasia.

[0079]Os presentes inventores investigaram o efeito inibitório do composto representado pela fórmula 1 da presente invenção sobre PI3K α, β, Y e δ. Como um resultado, foi confirmado que o composto da invenção foi excelente na inibição de PI3K α, β, y e δ. Em particular, o efeito inibitório em PI3 quinase y ou δ foi mais peculiar, ainda que em uma concentração baixa (veja os Exemplos Experimentais 1 a 4).

[0080]Portanto, o composto da presente invenção desempenha um papel como um inibidor de PI3 quinase, de modo que ele pode ser eficazmente usado para a prevenção ou tratamento de doenças relacionadas à PI3 quinase, incluindo câncer, tal como malignidade hematológica, câncer ovariano, câncer cervical, câncer de mama, câncer colorretal, câncer de fígado, câncer de estômago, câncer pancreático, câncer de cólon, metástase peritoneal, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer da tireoide, câncer de pulmão, osteossarcoma, tumor fibroso e tumor cerebral; doença autoimune, tal como artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, diabetes tipo 1, hipertireoidismo, miastenia, doença de Crohn, espondilite anquilosante, psoríase, anemia perniciosa autoimune e síndrome de Sjogren; e doença respiratória, tal como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rinite, asma, bronquite crônica, doença pulmonar inflamatória crônica, silicose, sarcoidose pulmonar, pleurisia, alveolite, vasculite, enfisema, pneumonia e bronquiectasia.

[0081]O composto representado pela fórmula 1, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção pode ser preparado para administração oral ou parenteral por meio da mistura, em geral, com diluentes ou excipientes usados, tais como enchedores, expansores, aglutinantes, agentes umectantes, agentes desintegrantes e tensoativos.

[0082]As formulações para administração oral são exemplificados por tabletes, pílulas, cápsulas duras/moles, soluções, suspensões, emulsões, xaropes, grânulos e elixires, etc. Estas formulações podem incluir diluentes (por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina) e lubrificantes (por exemplo, sílica, talco, estearato e seu sal de magnésio ou cálcio, e/ou polietilenoglicol), além do ingrediente ativo. Os tabletes podem incluir agentes de ligação, tais como aluminossilicato de magnésio, pasta de amido, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona e, se necessário, agentes desintegrantes, tais como amido, agarose, ácido algínico ou seu sal de sódio ou misturas azeotrópicas e/ou absorventes, agentes corantes, flavores e adoçantes podem ser adicionalmente incluídos aos mesmos.

[0083]A composição farmacêutica compreendendo o composto representado pela fórmula 1, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo pode ser parenteralmente administrada e a administração parenteral inclui injeção subcutânea, injeção intravenosa, injeção intramuscular ou injeção intratorácica.

[0084]Para preparar a composição como uma formulação para administração parenteral, o composto representado pela fórmula 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é misturado com um estabilizador ou um agente tamponante em água para produzir uma solução ou suspensão, que depois é formulada como ampolas ou frascos. A composição neste relatório pode ser esterilizada e, adicionalmente, contém preservantes, estabilizadores, pós umedecíveis ou emulsificantes, sais e/ou tampões para a regulação da pressão osmótica, e outros materiais terapeuticamente úteis, e a composição pode ser formulada pelo método de mistura, granulação ou revestimento convencional.

[0085]A dosagem eficaz da composição farmacêutica compreendendo o composto representado pela fórmula 1, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo da presente invenção pode ser determinada, de acordo com a idade, peso, gênero, método de administração, condição de saúde e severidade da doença. A dosagem é de 0,1 a 1000 mg/dia para um paciente adulto (70 Kg), preferivelmente, de 1 a 500 mg/dia, que pode ser administrada várias vezes por dia ou, preferivelmente, uma vez por dia ou duas vezes por dia.

[0086]A composição farmacêutica compreendendo o composto representado pela fórmula 1, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo da presente invenção pode ser administrada sozinha ou tratada junto com operação cirúrgica, terapia hormonal, quimioterapia e reguladores biológicos.

[0087]Além disso, a presente invenção fornece uma composição alimentícia saudável para a prevenção ou melhora de doenças relacionadas à PI3 quinase que compreende o dito derivado de heteroarila, o isômero óptico do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.

[0088]A doença relacionada à PI3 quinase neste relatório inclui câncer, tal como malignidade hematológica, câncer ovariano, câncer cervical, câncer de mama, câncer colorretal, câncer de fígado, câncer de estômago, câncer pancreático, câncer de cólon, metástase peritoneal, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer da tireoide, câncer de pulmão, osteossarcoma, tumor fibroso e tumor cerebral, doença autoimune, tal como artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, diabetes tipo 1, hipertireoidismo, miastenia, doença de Crohn, espondilite anquilosante, psoríase, anemia perniciosa autoimune e síndrome de Sjogren, e doença respiratória, tal como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rinite, asma, bronquite crônica, doença pulmonar inflamatória crônica, silicose, sarcoidose pulmonar, pleurisia, alveolite, vasculite, enfisema, pneumonia e bronquiectasia.

[0089]O composto representado pela fórmula 1 da presente invenção atua como um inibidor de PI3 quinase, de modo que ele pode ser adicionado a um suplemento funcional saudável, incluindo alimentos e bebidas como uma composição alimentícia saudável para a prevenção ou melhora de doenças relacionadas à PI3 quinase.

[0090]O composto representado pela fórmula 1 da presente invenção pode ser usado como um aditivo alimentar. Em tal caso, o composto da presente invenção pode ser adicionado sozinho ou misturado com outros componentes alimentares, de acordo com o método convencional. A razão de mistura dos ingredientes ativos pode ser regulada, de acordo com o propósito de uso (prevenção ou melhora). Em geral, para produzir alimentos ou bebidas saudáveis, o composto da presente invenção é adicionado, preferivelmente, em 0,1 a 90 partes em peso. Entretanto, se administração a longo prazo é exigida para saúde e higiene ou regulação da condição de saúde, o teor pode ser menor do que aquele citado acima, mas teor maior também pode ser aceito, visto que o composto da presente invenção foi mostrado como muito seguro.

[0091]A composição para bebidas saudáveis da presente invenção pode incluir, adicionalmente, vários flavores ou carboidratos naturais, etc, como outras bebidas. Os carboidratos naturais acima podem ser aqueles de monossacarídeos, tais como glicose e frutose, dissacarídeos, tais como maltose e sacarose, polissacarídeos, tais como dextrina e ciclodextrina, e álcoois de glicose, tais como xilitol, sorbitol e eritritol. Além de, agentes adoçantes naturais (taumatina, extrato de estévia, por exemplo rebaudiosídeo A, glicirrizina, etc.) e agentes adoçantes sintéticos (sacarina, aspartame, etc.) podem ser incluídos como um agente adoçante. O teor do carboidrato natural é, preferivelmente, de 1 a 20 g, e, mais preferivelmente, de 5 a 12 g em 100 g da composição.

[0092]Além dos ingredientes mencionados acima, o composto representado pela fórmula 1 da presente invenção pode incluir uma variedade de nutrientes, vitaminas, minerais (eletrólitos), flavores, incluindo flavores naturais e flavores sintéticos, agentes corantes e expansores (queijo, chocolate, etc.), ácido péctico e seus sais, ácido algínico e seus sais, ácido orgânico, viscosificantes coloidais protetores, reguladores de pH, estabilizadores, antissépticos, glicerina, álcoois, carbonatadores, que usados serão adicionados à soda, etc. O composto representado pela fórmula 1 da presente invenção também pode incluir polpa de fruta adicionável ao suco de fruta natural, bebidas de fruta e bebidas de vegetais.

[0093]Formas de realização práticas e presentemente preferidas da presente invenção são ilustrativas, conforme mostrado nos exemplos seguintes.

[0094]Entretanto, será avaliado que aqueles habilitados na técnica, considerando esta divulgação, podem realizar modificações e aperfeiçoamentos dentro do espírito e escopo da presente invenção. Exemplo Preparativo 1: Preparação de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3- fenilquinazolino-4(3H)-ona Etapa 1: Preparação de ácido 2-amino-6-clorobenzoico

[0095]A mistura de reação composta de 5 g de 2-amino-6-clorobenzonitrila (32,77 mmols), hidróxido de potássio 30 % (50 mL), e solução de peróxido de hidrogênio aquosa 30 % (3 mL) foi submetida ao refluxo durante 12 horas, os quais depois foram resfriados na temperatura ambiente. A camada aquosa foi separada por meio do uso de éter dietílico e depois acidificada com HCl 12 N (pH: 3 a 4) para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e depois separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. Como um resultado, 5,31 g do composto alvo ácido 2-amino-6- clorobenzoico foi obtido como um sólido amarelo (30,95 mmols, rendimento: 94 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 8,24 (s, 2H), 7,00 - 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H). Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino- 2-il)etil)carbamato de terc-butila

[0096]1,00 g (5,89 mmols) de ácido 2-amino-6-clorobenzoico obtido na etapa 1 acima foi misturado com N-Boc-L-alanina (1 equivalente), fosfito de trifenila (1,2 equivalente), e piridina anidro (5 mL). A mistura de reação foi agitada a 55 °C durante 12 horas, ao qual anilina (1 equivalente) foi adicionada. A mistura foi aquecida durante 6 horas, e depois resfriada na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, seguido por acidificação com HCl 1 N (pH: 5 a 6). A mistura de reação foi extraída por meio do uso de acetato de etila para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: hexano/acetato de etila, 10/1 -> hexano/acetato de etila, 1/1) para fornecer 1,63 g do composto alvo (S)- (1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)carbamato de terc-butila como um sólido amarelo (4,09 mmols, rendimento: 69 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,61 - 7,63 (m, 2H), 7,46 - 7,57 (m, 4H), 7,36 - 7,39 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 1,37 - 1,46 (m, 9H), 1,25 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Etapa 3: Preparação de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-fenilquinazolino-4(3H)- ona

[0097]1,634 g (4,09 mmols) de (S)-(1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)carbamato de terc-butila preparado na etapa 2 foi dissolvido em diclorometano (15 mL), ao qual ácido trifluoroacético (TFA, 5 mL) foi adicionado. Depois do refluxo a 40 °C durante 3 horas, a mistura foi resfriada na temperatura ambiente, ao qual solução de NaHCO3 aquosa saturada foi lentamente adicionada para neutralizar a mistura. A camada orgânica foi extraída por meio do uso de acetato de etila, que foi lavada com salmoura saturada, separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: diclorometano/metanol, 20/1 -> diclorometano/metanol, 5/1) para fornecer 1,046 g do composto alvo (S)-2-(1- aminoetil)-5-cloro-3-fenilquinazolino-4(3H)-ona como um sólido branco (3,49 mmols, rendimento: 85 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,60 - 7,64 (m, 2H), 7,51 - 7,59 (m, 3H), 7,44 - 7,48 (m, 1H), 7,27 - 7,29 (m, 2H), 3,63 - 3,70 (m, 1H), 1,83 (s, 2H), 1,27 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo Preparativo 2: Preparação de (S)-5-cloro-3-fenil-2-(pirrolidino-2- il)quinazolino-4(3H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino- 2-il)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila

[0098]5,51 g de (S)-2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila foram preparados como um sólido bege por meio do uso de 3,76 g (17,47 mmols) de (terc-butoxicarbonil)-L-prolina de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo Preparativo 1 (12,94 mmols, rendimento: 74 %).

[0099]RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,42 - 7,61 (m, 6H), 7,32 - 7,34 (m, 1H), 7,20 - 7,24 (m, 1H), 4,40 - 4,43 (m, 1H), 3,41 - 3,52 (m, 2H), 1,86 - 2,06 (m, 3H), 1,70 - 1,76 (m, 1H), 1,30 (s, 9H).

[00100] Etapa 2: Preparação de (S)-5-cloro-3-fenil-2-(pirrolidino-2- il)quinazolino-4(3H)-ona

[00101]3,3 g de (S)-5-cloro-3-fenil-2-(pirrolidino-2-il)quinazolino-4(3H)-ona foram preparados como um sólido bege por meio do uso de 5,53 g (12,99 mmols) de (S)-2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 3 do Exemplo Preparativo 1 (10,13 mmols, rendimento: 78 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,60 - 7,62 (m, 2H), 7,47 - 7,54 (m, 4H), 7,27 - 7,29 (m, 2H), 3,75 - 3,79 (m, 1H), 3,22 - 3,26 (m, 1H), 3,73 - 3,76 (m, 1H), 1,69 - 1,77 (m, 4H). Exemplo Preparativo 3: Preparação de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3- (pindino-3-il)quinazolino-4(3H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)carbamato de terc-butila

[00102]4,06 g de (S)-(1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)carbamato de terc-butila foram preparados como um sólido marfim por meio do uso de 1,59 g (16,90 mmols) de 3-aminopiridina de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo Preparativo 1 (10,14 mmols, rendimento: 60 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,77 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,45 - 7,82 (m, 5H),5,47 (s, 1H), 4,35 - 4,38 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,26 - 1,31 (m, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(piridino-3- il)quinazolino-4(3H)-ona

[00103]2,6 g de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(piridino-3-il)quinazolino-4(3H)- ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 4,08 g (10,18 mmols) de (S)-(1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)carbamato de terc-butila preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 3 do Exemplo Preparativo 1 (8,65 mmols, rendimento: 85 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,78 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,65 - 7,71 (m, 3H), 7,52 - 7,56 (m, 2H), 3,57 - 3,64 (m, 1H), 1,29 (dd, J = 22,7, 5,9 Hz, 3H). Exemplo Preparativo 4: Preparação de (S)-5-cloro-3-(piridino-3-il)-2- (pirrolidino-2-il)quinazolino-4(3H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila

[00104]3,82 g de (S)-2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino- 2-il)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 1,65 g (17,55 mmols) de 3-aminopiridina de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo Preparativo 1 (8,95 mmols, rendimento: 51 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,74 - 8,77 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,45 - 7,70 (m, 5H), 4,27 - 4,41 (m, 1H), 3,70 - 3,83 (m, 1H), 3,45 - 3,60 (m, 1H), 1,92 - 1,99 (m, 2H), 1,77 - 1,87 (m, 2H), 1,31 (d, J = 11,3 Hz, 9H). Etapa 2: Preparação de (S)-5-cloro-3-(piridino-3-il)-2-(pirrolidino-2- il)quinazolino-4(3H)-ona

[00105]2,6 g de (S)-5-cloro-3-(piridino-3-il)-2-(pirrolidino-2-il)quinazolino- 4(3H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 3,83 g (8,97 mmols) de (S)-2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino- 1-carboxilato de terc-butila preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 3 do Exemplo Preparativo 1 (7,80 mmols, rendimento: 87 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,75 (s, 1H), 8,55 - 8,59 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 7,63 - 7,70 (m, 3H), 7,50 - 7,52 (m, 2H), 3,63 - 3,81 (m, 1H), 3,20 - 3,27 (m, 1H), 2,74 - 2,79 (m, 1H), 1,65 - 1,78 (m, 4H). Exemplo Preparativo 5: Preparação de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(m- Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)carbamato de terc-butila

[00106]5,1 g de (S)-(1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)carbamato de terc-butila foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 1,88 g (17,56 mmols) de m-toluidina de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo Preparativo 1 (12,29 mmols, rendimento: 70 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,62 (s, 2H), 7,39 - 7,47 (m, 2H), 7,31 - 7,33 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,50 - 4,53 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,27 (s, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(m-tolil)quinazolino- 4(3H)-ona

[00107]3,0 g de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(m-tolil)quinazolino-4(3H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 5,0 g (12,10 mmols) de (S)-(1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)carbamato de terc- butila preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 3 do Exemplo Preparativo 1 (9,56 mmols, rendimento: 79 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,61 - 7,63 (m, 2H), 7,41 - 7,48 (m, 2H), 7,30 - 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 - 7,08 (m, 2H), 3,66 - 3,73 (q, J = 13,0, 6,5 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,27 - 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo Preparativo 6: Preparação de (S)-5-cloro-2-(pirrolidino-2-il)-3-(m- tom)quinazolino-4(3H)-ona o Etapa 1: Preparação de 2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00108]5,67 g de (S)-2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila foram preparados como um sólido amarelo por meio do uso de 1,87 g (17,41 mmols) de m-toluidina de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo Preparativo 1 (12,88 mmols, rendimento: 74 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,53 - 7,58 (m, 2H), 7,45 - 7,51 (m, 2H), 7,30 - 7,33 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,43 - 4,51 (m, 1H), 3,63 - 3,74 (m, 1H), 3,42 - 3,50 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,93 - 2,04 (m, 3H), 1,73 - 1,79 (m, 1H), 1,23 - 1,37 (m, 9H). Etapa 2: Preparação de (S)-5-cloro-2-(pirrolidino-2-il)-3-(m-tolil)quinazolino- 4(3H)-ona

[00109]4,0 g de (S)-5-cloro-2-(pirrolidino-2-il)-3-(m-tolil)quinazolino-4(3H)- ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 5,69 g (12,93 mmols) de (S)-2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1- carboxilato de terc-butila preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 3 do Exemplo Preparativo 1 (11,77 mmols, rendimento: 91 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,42 - 7,58 (m, 4H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 - 7,24 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,44 - 4,51 (m, 1H), 3,42 - 3,50 (m, 1H), 3,18 - 3,24 (m, 1H), 2,44 (d, J = 11,7 Hz, 3H), 1,76 - 1,93 (m, 4H). Exemplo Preparativo 7: Preparação de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(3- Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)carbamato de terc-butila

[00110]4,88 g de (S)-(1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)carbamato de terc-butila foram preparados como um sólido amarelo por meio do uso de 1,94 g (17,43 mmols) de 3-fluoroanilina de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo Preparativo 1 (11,68 mmols, rendimento: 67 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,42 - 7,63 (m, 4H), 7,14 - 7,23 (m, 1H), 7,03 - 7,17 (m, 2H), 5,44 - 5,55 (m, 1H), 4,48 - 4,52 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,18 - 1,31 (m, 3H). Etapa 2:Preparação de(S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(3- fluorofenil)quinazolino-4(3H)-ona

[00111]2,4 g de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(3-fluorofenil)quinazolino-4(3H)- ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 4,88 g (11,80 mmols) de (S)-(1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)carbamato de terc-butila preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 3 do Exemplo Preparativo 1 (7,55 mmols, rendimento: 64 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 1,64 (s, 1H), 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,60 (m, 2H), 7,22 - 7,25 (m, 1H), 7,04 - 7,10 (m, 2H), 3,65 - 3,71 (m, 1H), 1,31 (dd, J = 6,5, 1,3 Hz, 3H). Exemplo Preparativo 8: Preparação de (S)-5-cloro-3-(3-fluorofenil)-2- (pirrolidino-2-il)quinazolino-4(3H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila

[00112]6,33 g de (S)-2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila foram preparados como um sólido amarelo por meio do uso de 1,93 g (17,39 mmols) de 3-fluoroanilina de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo Preparativo 1 (14,26 mmols, rendimento: 82 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,52 - 7,65 (m, 3H), 7,34 - 7,49 (m, 2H), 6,97 - 7,23 (m, 2H), 4,42 - 4,51 (m, 1H), 3,65 - 3,77 (m, 1H), 3,42 - 3,54 (m, 1H), 1,91 - 2,11 (m, 3H), 1,79 - 1,88 (m, 1H), 1,26 - 1,37 (m, 9H). Etapa 2: Preparação de (S)-5-cloro-3-(3-fluorofenil)-2-(pirrolidino-2- il)quinazolino-4(3H)-ona

[00113]3,82 g de (S)-5-cloro-3-(3-fluorofenil)-2-(pirrolidino-2-il)quinazolino- 4(3H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 6,49 g (14,62 mmols) de (S)-2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 3 do Exemplo Preparativo 1 (11,11 mmols, rendimento: 76 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,62 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,44 - 7,58 (m, 2H), 7,20 - 7,25 (m, 1H), 7,02 - 7,12 (m, 2H), 3,78 - 3,81 (m, 1H), 3,24 - 3,28 (m, 1H), 3,00 (s, 1H), 2,77 - 2,80 (m, 1H), 1,72 - 1,82 (m, 4H). Exemplo Preparativo 9: Preparação de (S)-2-(1-aminopropil)-5-fluoro-3- fenilquinazolino-4(3H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino- 2-il)propil)carbamato de terc-butila

[00114]4,42 g de (S)-2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 2,97 g (14,61 mmols) de ácido (S)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)butanoico de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo Preparativo 1 (11,11 mmols, rendimento: 76 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 7,39 - 7,43 (m, 1H), 7,07 - 7,19 (m, 3H), 6,99 - 7,02 (m, 2H), 6,72 - 6,88 (m, 2H), 3,51 - 3,56 (m, 1H), 2,92 (s, 1H), 1,26 - 1,31 (m, 1H), 1,10 - 1,17 (m, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,21 (t, J = 6,7 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-2-(1-aminopropil)-5-fluoro-3-fenilquinazolino- 4(3H)-ona

[00115]32,43 g de (S)-2-(1-aminopropil)-5-fluoro-3-fenilquinazolino-4(3H)- ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 4,16 g (10,47 mmols) de (S)-2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 3 do Exemplo Preparativo 1 (8,17 mmols, rendimento: 78 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,66 - 7,73 (m, 1H), 7,50 - 7,56 (m, 4H), 7,27 - 7,28 (m, 3H), 7,11 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,40 - 3,44 (m, 1H), 1,75 - 1,84 (m, 1H), 1,46 - 1,55 (m, 1H), 0,79 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo Preparativo 10: Preparação de (S)-3-(1-aminoetil)-4,8-dicloro-2- fenilisoquinolino-1 (2H)-ona Etapa 1: Preparação de cloreto de 2-cloro-6-metilbenzoila

[00116]10,073 g (59,04 mmols) de ácido 2-cloro-6-metilbenzoico foram misturados com diclorometano anidro (150 mL), ao qual 10,3 mL (118,09 mmols, 2 equivalentes) de cloreto de oxalila foram adicionados. Dimetilformamida foi gotejada aos mesmos 1 a 2 gotas, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Como um resultado, 11,479 g do composto alvo líquido marrom cloreto de 2-cloro-6-metilbenzoila foram obtidos como um líquido marrom (59,04 mmols, rendimento: 100 %). Etapa 2: Preparação de 2-cloro-6-metil-N-fenilbenzamida

[00117]5,8 mL (63,76 mmols, 1,05 equivalente) de anilina e 14,8 mL (106,26 mmols, 1,75 equivalente) de trietilamina foram dissolvidos em diclorometano anidro (150 mL), ao qual 11,48 g (60,7 mmols, 1,0 equivalente) de cloreto de 2-cloro-6- metilbenzoila preparados na etapa 1, que foram dissolvidos em diclorometano anidro (20 mL) foram lentamente gotejados a 0 °C durante 10 minutos, seguido por agitação durante 5 horas. Em seguida, a mistura foi lavada com HCl 1 N, água, e solução de bicarbonato de sódio saturada de maneira gradativa. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada, e destilada sob pressão reduzida. O sólido obtido foi recristalizado com hexano/acetato de etila para fornecer 13,0 g do composto alvo 2-cloro-6-metil-N-fenilbenzamida como um sólido branco (52,9 mmols, rendimento: 87 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 10,56 (s, 1H), 7,69 - 7,72 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,27 - 7,37 (m, 5H), 7,10 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H). Etapa 3: Preparação de (S)-(4-(3-cloro-2-(fenilcarbamoil)fenil)-3-oxobutano- 2-il)carbamato de terc-butila

[00118]6 g (24,42 mmols) de 2-cloro-6-metil-N-fenilbenzamida preparados na etapa 2 foram dissolvidos em THF anidro (50 mL), ao qual 24,42 mL (61,05 mmols, 2,5 equivalentes) de n-BuLi foram lentamente adicionados a -30 °C. A mistura foi agitada durante 1 hora. 8,5 g (36,63 mmols, 1,5 equivalente) de (S)-(1- (metóxi(metil)amino)-1-oxopropano-2-il)carbamato de terc-butila foram dissolvidos em THF anidro (50 mL), ao qual 56,35 mL (73,26 mmols, 3,0 equivalentes) de cloreto de isopropil magnésio foram lentamente adicionados a -30 °C. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora, que foi lentamente adicionada à mistura acima por meio do uso de uma cânula, seguido por agitação a -15 °C durante 2 horas. A temperatura foi mantida entre -15 °C a -10 °C, enquanto a mistura de reação foi adicionada com água e HCl 1 N de maneira gradativa. O pH da mistura de reação foi regulado em 5 e a mistura foi aquecida na temperatura ambiente. A camada orgânica foi extraída por meio do uso de acetato de etila, que foi lavado com salmoura saturada, separado, seco (Na2SO4), filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: CH2Cl2/MeOH, 30/1 -> CH2Cl2/MeOH, 10/1) para fornecer 8,8 g do composto alvo (S)-(4-(3-cloro-2-(fenilcarbamoil)fenil)-3-oxobutano-2-il)carbamato de terc-butila como um sólido branco (21,11 mmols, rendimento: 86 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,90 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,29 - 7,35 (m, 4H), 7,13 - 7,18 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,33 - 4,37 (m, 1H), 3,91 - 4,06 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,24 (d, J = 7,3 Hz, 3H). Etapa 4: Preparação de (S)-3-(1-aminoetil)-8-cloro-2-fenilisoquinolino-1(2H)- ona

[00119]8,8 g (21,11 mmols) de (S)-(4-(3-cloro-2-(fenilcarbamoil)fenil)-3- oxobutano-2-il)carbamato de terc-butila preparados na etapa 3 foram dissolvidos em IPA/HCl 12 N (5/3, 160 mL), seguido por agitação a 65 °C durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, ao qual solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada. A camada orgânica foi extraída por meio do uso de diclorometano, que foi separado, seco (Na2SO4), filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: CH2Cl2/MeOH, 10/1 -> CH2Cl2/MeOH, 5/1) para fornecer 4,871 g do composto alvo (S)-3-(1-aminoetil)-8-cloro-2-fenilisoquinolino-1(2H)-ona como um sólido branco (16,30 mmols, rendimento: 77 %). Etapa 5: Preparação de (S)-3-(1-aminoetil)-8-cloro-2-fenilisoquinolino-1(2H)- ona

[00120]4,871 g (16,30 mmols) de (S)-3-(1-aminoetil)-8-cloro-2- fenilisoquinolino-1(2H)-ona preparados na etapa 4 foram dissolvidos em metanol (100 mL), ao qual 2,45 g (16,30 mmols, 1,0 equivalente) de ácido (D)-tartárico foram adicionados. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido por refluxo durante 90 minutos. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 12 horas e depois o sólido branco gerado foi filtrado. Água foi adicionada ao sólido branco e o pH foi ajustado a 8 com solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido branco foi filtrado e seco. Como um resultado, 3,74 g do composto alvo (S)-3-(1-aminoetil)-8-cloro-2-fenilisoquinolino- 1(2H)-ona foram obtidos como um sólido branco (12,50 mmols, rendimento: 77 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,41 - 7,56 (m, 7H), 7,28 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,68 - 3,74 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 1,31 (s, 2H), 1,25 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Etapa 6: Preparação de (S)-N-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida

[00121]2,99 g (10,00 mmols) de (S)-3-(1-aminoetil)-8-cloro-2- fenilisoquinolino-1(2H)-ona preparados na etapa 5 e piridina anidro (3 equivalentes) foram adicionados ao CH2Cl2 anidro (15 mL), ao qual anidrido trifluoro acético [(CF3CO)2O, 1,2 equivalente] foi adicionado a 0 °C. 30 minutos mais tarde, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente, seguido por agitação durante 2 horas. A camada orgânica foi extraída por meio do uso de água e acetato de etila, que foram lavados com salmoura saturada, separados, secos (Na2SO4), filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: hexano/acetato de etila, 10/1 -> hexano/acetato de etila, 2/1) para fornecer 3,83 g do composto alvo (S)-N-(1-(8- cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida como um sólido branco (9,70 mmols, rendimento: 97 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,20 - 7,60 (m, 8H), 6,52 (s, 1H), 6,38 (br d, 1H), 4,64 - 4,74 (m, 1H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Etapa 7: Preparação de (S)-N-(1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida

[00122]3,55 g (9,00 mmols) de (S)-N-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida preparados na etapa 6, N- clorossuccinimida (NCS, 1,2 equivalente), e acetonitrila anidro (25 mL) foram misturados entre si. A mistura de reação foi submetida ao refluxo durante 4 horas e depois resfriada até a temperatura ambiente. Solução de tiossulfato de sódio saturada (Na2S2O3) (2 mL) e água foram adicionadas à mesma, seguido por extração usando acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: hexano/acetato de etila, 10/1 -> hexano/acetato de etila, 3/1) para fornecer 3,79 g do composto alvo (S)-N-(1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida como um sólido branco (8,82 mmols, rendimento: 98 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,98 (m, 1H), 7,51 - 7,69 (m, 6H), 7,15 - 7,20 (m, 1H), 7,03 (br s, 1H), 4,85 - 5,00 (m, 1H), 1,58 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 8: Preparação de (S)-3-(1-aminoetil)-4,8-dicloro-2-fenilisoquinolino- 1(2H)-ona

[00123]3,78 g (8,8 mmols) de (S)-N-(1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida preparados na etapa 7, K2CO3 (5 equivalentes), e MeOH/H2O (10/1, 20 mL) foram misturados e a mistura de reação foi submetida ao refluxo durante 12 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida. Água e acetato de etila foram adicionados à mesma, seguido por extração. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: CH2Cl2/MeOH, 20/1 -> hexano CH2Cl2/MeOH, 10/1) para fornecer 2,90 g do composto alvo (S)-3-(1-aminoetil)-4,8- dicloro-2-fenilisoquinolino-1(2H)-ona como um sólido branco (8,7 mmols, rendimento: 99 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,98 - 8,03 (m, 1H), 7,45 - 7,65 (m, 5H), 7,17 - 7,30 (m, 2H),3,87 - 4,00 (m, 1H), 1,80 (br s, 2H), 1,46 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo Preparativo 11: Preparação de (S)-8-cloro-2-fenil-3-(pirrolidino-2- il)isoquinolino-1 (2H)-ona Etapa 1:Preparação de(S)-2-(2-(3-cloro-2- (fenilcarbamoil)fenil)acetil)pirrolidino-1 -carboxilato de terc-butila

[00124]6 g (24,42 mmols) de 2-cloro-6-metil-N-fenilbenzamida preparados na etapa 2 do Exemplo Preparativo 13 foram dissolvidos em THF anidro (50 mL). 24,42 mL (61,05 mmols, 2,5 equivalentes) de n-BuLi foram lentamente adicionados ao mesmo a -30 °C, seguido por agitação durante 1 hora. 9,46 g (36,63 mmols, 1,5 equivalente) de (S)-2-(metóxi(metil)carbamoil)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila foram dissolvidos em THF anidro (50 mL), que foi lentamente adicionado à mistura de reação acima. Em seguida, 5,05 g do composto alvo (S)-2-(2-(3-cloro-2- (fenilcarbamoil)fenil)acetil)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila foram obtidos como um sólido branco pela mesma maneira descrita na etapa 3 do Exemplo Preparativo 10 (11,41 mmols, rendimento: 88 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 7,60 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,32 - 7,38 (m, 3H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,28 - 4,39 (m, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,41 - 3,52 (m, 2H), 1,69 - 1,78 (m, 4H), 1,38 (d, J = 12,1 Hz, 9H). Etapa 2: Preparação de (S)-8-cloro-2-fenil-3-(pirrolidino-2-il)isoquinolino- 1(2H)-ona

[00125]2,3 g de (S)-8-cloro-2-fenil-3-(pirrolidino-2-il)isoquinolino-1(2H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 3,34 g (7,53 mmols) de (S)-2-(2-(3-cloro-2-(fenilcarbamoil)fenil)acetil)pirrolidino-1-carboxilato de terc- butila preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo Preparativo 10 (7,08 mmols, rendimento: 94 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,40 - 7,54 (m, 6H), 7,27 - 7,30 (m, 1H), 7,21 - 7,23 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,78 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,05 - 3,12 (m, 1H), 2,82 - 2,90 (m, 1H), 1,75 - 1,84 (m, 1H), 1,75 (s, 1H), 1,54 - 1,66 (m, 3H). Exemplo Preparativo 12: Preparação de (S)-1-(2-fenilquinolino-3- iQetanoamina Etapa 1: Preparação de 2-fenilquinolino-3-carbaldeído

[00126]10 g (52,19 mmols, 1,0 equivalente) de 2-cloro-3- quinolinocarbaldeído foram dissolvidos em tolueno/água (4/1, 150 mL), ao qual 7 g (57,41 mmols, 1,1 equivalente) de ácido fenilborônico, 12,17 g (114,82 mmols, 2,2 equivalentes) de Na2CO3, 1,5 g (1,30 mmol, 2,5 mol %) de Pd(PPh3)4, e 7 a 8 gotas de Aliquat 336 foram lentamente adicionadas de maneira gradativa. A mistura foi submetida ao refluxo durante 12 horas sob atmosfera de argônio. A mistura depois foi resfriada até a temperatura ambiente. Água foi adicionada à mesma, seguido por extração usando acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca (N2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: hexano/diclorometano, 10/1 -> hexano/diclorometano, 3/1) para fornecer 12,156 g do composto alvo 2- fenilquinolino-3-carbaldeído como um sólido branco (52,11 mmols, rendimento: 94 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,19 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64 - 7,71 (m, 3H), 7,55 - 7,61 (m, 3H). Etapa 2: Preparação de (S,E)-2-metil-N-((2-fenilquinolino-3- il)metileno)propano-2-sulfinamida

[00127]3 g (12,89 mmols, 1,1 equivalente) de 2-fenilquinolino-3-carbaldeído preparados na etapa 1 foram dissolvidos em THF (100 mL), ao qual 5 mL (23,43 mmols, 2 equivalentes) de Ti(OEt)4 e 1,42 g (11,72 mmols, 1,0 equivalente) de (R)- (+)-2-metil-2-propanossulfinamida foram adicionados, seguido por refluxo durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, ao qual a solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada, seguido por agitação durante 1 hora. A mistura foi filtrada com almofada de celite, seguido por extração usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: hexano/acetato de etila, 5/1 -> hexano/acetato de etila, 1/1) para fornecer 3,96 g do composto alvo (S,E)-2-metil-N-((2-fenilquinolino-3-il)metileno)propano-2-sulfinamida como um sólido amarelo (11,77 mmols, rendimento: 91 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,90 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,50 - 7,61 (m, 6H), 1,31 (s, 9H). Etapa 3: Preparação de (R)-2-metil-N-((S)-1-(2-fenilquinolino-3- il)etil)propano-2-sulfinamida

[00128]3,96 g (11,76 mmols, 1,0 equivalente) de (S,E)-2-metil-N-((2- fenilquinolino-3-il)metileno)propano-2-sulfinamida preparados na etapa 2 foram dissolvidos em diclorometano anidro (70 mL), ao qual 11,76 mL (23,53 mmols, 3 equivalentes) de MeMgBr 2 M foram lentamente adicionados a -78 °C, seguido por agitação durante 3 horas. A mistura foi ainda agitada na temperatura ambiente durante 12 horas, ao qual solução de NH4Cl aquosa saturada foi adicionada. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: hexano/acetato de etila, 3/1 -> hexano/acetato de etila, 1/2) para fornecer 2,52 g do composto alvo (R)-2-metil-N-((S)-1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)propano-2-sulfinamida como um sólido branco (7,15 mmols, rendimento: 61 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,32 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,58 (m, 6H), 4,90 - 4,98 (m, 1H), 3,42 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,20 (s, 9H). Etapa 4: Preparação de (S)-1-(2-fenilquinolino-3-il)etano-1-amina

[00129]2,42 g (7,15 mmols, 1,0 equivalente) de (R)-2-metil-N-((S)-1-(2- fenilquinolino-3-il)etil)propano-2-sulfinamida preparados na etapa 3 foram dissolvidos em metanol (50 mL), ao qual solução de HCl-dioxano 4 M (15 mL) foi adicionada na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. Solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à mesma, seguido por extração usando acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: diclorometano/metanol, 20/1 - >diclorometano/metanol, 5/1) para fornecer 1,65 g do composto alvo (S)-1-(2- fenilquinolino-3-il)etano-1-amina como um sólido amarelo claro (6,64 mmols, rendimento: 93 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,43 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,55 (m, 6H), 4,42 - 4,48 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 1,58 (s, 2H), 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo Preparativo 13: Preparação de (S)-(1-(metóxi(metil)amino)-1- oxopropano-2-il)carbamato de terc-butila

[00130]10 g (52,85 mmols, 1,0 equivalente) de ácido (S)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)propanoico foram dissolvidos em diclorometano anidro (250 mL), ao qual 29,5 mL (211,40 mmols, 4,0 equivalentes) de trietilamina e 7,14 g (52,85 mmols, 1,0 equivalente) de hidroxibenzotriazol (HOBt) foram adicionados a 0 °C. 20,3 g (105,70 mmols, 2,0 equivalentes) de EDCLHCl foram adicionados ao mesmo, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 30 minutos. 5,7 g (58,14 mmols, 1,1 equivalente) de N,O-dimetil-hidroxilamina foram adicionados ao mesmo, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 12 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração usando acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido foi recristalizado com hexano/acetato de etila para fornecer 11,7 g do composto alvo (S)-(1-(metóxi(metil)amino)-1-oxopropano-2-il)carbamato de terc-butila como um sólido branco (50,37 mmols, rendimento: 95 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 5,23 (s, 1H), 4,68 - 4,70 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,31 (d, J = 3,5 Hz, 3H). Exemplo Preparativo 14: Preparação de ácido 2-((terc- butoxicarbonil)amino)butanoico

[00131]10 g (96,97 mmols, 1,0 equivalente) de ácido 2-aminobutanoico foram dissolvidos em 65 mL de metanol, ao qual 97 mL de hidróxido de sódio 1 M (NaOH) e 25,4 g (116,37 mmols, 1,2 equivalente) de dicarbonato de di-terc-butila (Boc2O) foram adicionados a 0 °C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 48 horas, seguido por concentração sob pressão reduzida. A mistura de reação foi acidificada com HCl 1 N (pH 2 a 3), seguido por extração usando acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: hexano/acetato de etila, 10/1 -> hexano/acetato de etila, 3/1) para fornecer 18,5 g do composto alvo ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)butanoico como um óleo incolor (91,02 mmols, rendimento: 94 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 6,24 (s, 1H), 5,00 - 5,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,27 - 4,29 (m, 1H), 1,87 - 1,94 (m, 1H), 1,66 - 1,78 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 0,96 - 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo Preparativo 15: Preparação de derivado de pirrolo[2,1- Etapas 1 e 2: Preparação de 3-cloro-1H-pirrol-2-carboxilato de metila(3)

[00132]5-Metil-3,4-di-hidro-2H-pirrol(1) (4 g, 0,05 mol) foi dissolvido em THF (120 mL), ao qual N-clorossuccinimida (51,4 g, 0,39 mol) foi lentamente adicionada a 0 °C. A mistura foi agitada durante 15 minutos, seguido por refluxo durante 2,5 horas. THF foi eliminado sob pressão reduzida. A extração foi realizada com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, separada, seca (MgSO4 anidro), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O composto obtido 4,4-dicloro-5-(triclorometil)-3,4-di-hidro-2H-pirrol(2) foi usado para a reação seguinte sem purificação. 4,4-Dicloro-5-(triclorometil)-3,4-di-hidro-2H-pirrol(2) (12 g, 0,05 mol) foi dissolvido em metanol (100 mL), ao qual metóxido de sódio (NaOMe) (solução de metanol 28 % em peso) (16 g, 0,29 mol) foi lentamente adicionado a 0 °C, seguido por reação na temperatura ambiente durante 2 horas. A extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, separada, seca (MgSO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: hexano/acetato de etila, 5/1) para fornecer 6,5 g do composto alvo 3-cloro-1H-pirrol- 2-carboxilato de metila(3) como um sólido marrom (0,04 mmol, rendimento: 77 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,11 (br s, 1H, NH), 6,87 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 6,26 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H). Etapa 3: Preparação de ácido 3-cloro-1H-pirrol-2-carboxílico(4)

[00133]3-Cloro-1H-pirrol-2-carboxilato de metila(3) (5 g, 0,03 mol) foi dissolvido em metanol/água (2/1) (30 mL), ao qual LÍOKH2O (5,3 g, 0,13 mol) foram adicionados, seguido por refluxo na temperatura ambiente durante 1,5 horas. HCl 12 N (13 mL) foi lentamente adicionado ao mesmo a 0 °C. A mistura de reação foi extraída por meio do uso de acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, separado, seco (Na2SO4 anidro), filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O composto sólido obtido foi lavado com hexano para fornecer o composto alvo ácido 3-cloro-1H-pirrol-2-carboxílico(4). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 12,58 (br s, 1H), 11,92 (br s, 1H), 6,94 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 6,19 (t, J = 2,7 Hz, 1H). Etapa 4-1: Preparação de 3-cloro-N-fenil-1H-pirrol-2-carboxamida(5a)

[00134]Ácido 3-cloro-1H-pirrol-2-carboxílico(4) (1 g, 6,87 mmols) foi dissolvido em diclorometano anidro (25 mL), ao qual cloreto de oxalila (1,3 g, 10,31 mmols) e dimetilformamida (2 gotas) foram lentamente adicionados na temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida ao refluxo durante 1 hora, seguido por concentração sob pressão reduzida. O composto sólido obtido foi dissolvido em 1,4- dioxano anidro (8 mL), ao qual anilina (0,8 g, 8,25 mmols) e N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA) (2,7 g, 20,61 mmols) foram lentamente adicionados a 0 °C. A mistura foi reagida a 60 °C durante 1 hora, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, separado, seco (Na2SO4 anidro), filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O composto sólido obtido foi lavado com hexano para fornecer o composto alvo 3-cloro-N-fenil-1H-pirrol-2-carboxamida(5a) como um sólido marrom escuro. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,35 (br s, 1H), 8,60 (br s, 1H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,27 (s, 1H). Etapa 4-2: Preparação de 3-cloro-N-(3-fluorofenil)-1H-pirrol-2- carboxamida(5b)

[00135]2,6 g de 3-cloro-N-(3-fluorofenil)-1H-pirrol-2-carboxamida(5b) foram preparados como um sólido marrom claro por meio do uso de ácido 3-cloro-1H- pirrol-2-carboxílico(4) (2 g, 13,75 mmols) e 3-fluoroanilina (1,9 g, 17,19 mmols) pelo mesmo método para preparar o composto 5a (10,85 mmols, rendimento: 67 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,81 (br s, 1H), 8,61 (br s, 1H), 7,61 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,34 - 7,21 (m, 2H), 6,93 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,81 - 6,87 (m, 1H), 6,29 (t, J = 3,0 Hz, 1H). Etapa 5-1: Preparação de 1-amino-3-cloro-N-fenil-1H-pirrol-2- carboxamida(6a)

[00136]NH4Cl (2,1 g, 39 mmols), solução de NaOH aquosa (28 % em peso) (5,2 g, 130 mmols), NH4OH (hidróxido de amônio) (28 % em peso) (2,3 g, 65 mmols), e Aliquat 336 (0,3 g, 0,65 mmol) foram misturados para preparar uma mistura de solução. 3-Cloro-N-fenil-1H-pirrol-2-carboxamida(5a) (1,4 g, 6,50 mmols) foi dissolvida em éter t-butilmetílico/éter dietílico (1:1) (80 mL), que foi lentamente adicionado à mistura de solução a 0 °C. Solução de NaOCl aquosa (hipocloreto de sódio) (10 % em peso) foi lentamente adicionada à mesma na mesma temperatura, seguido por reação na temperatura ambiente durante 4 horas. A extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, separada, seca (MgSO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: hexano/acetato de etila, 5/1) para fornecer 1,1 g do composto alvo 1-amino-3-cloro- N-fenil-1H-pirrol-2-carboxamida(6a) como um sólido branco (4,56 mmols, rendimento: 70 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,53 (br s, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H). Etapa 5-2: Preparação de 1-amino-3-cloro-N-(3-fluorofenil)-1H-pirrol-2- carboxamida(6b)

[00137]1,7 g de 1-amino-3-cloro-N-(3-fluorofenil)-1H-pirrol-2- carboxamida(6b) foi preparado como um sólido branco por meio do uso de 3-cloro- N-(3-fluorofenil)-1H-pirrol-2-carboxamida(5b) (3,9 g, 0,02 mol) pelo mesmo método preparado para o composto 6a (6,78 mmols, rendimento: 63 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 11,03 (br s, 1H), 7,68 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,36 (s, 2H), 6,98 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,90 - 6,94 (m, 1H), 6,54 (s, 2H), 6,12 (d, J = 3,0 Hz, 1H). Etapa 6-1-1: Preparação de (S)-2-((3-cloro-2-(fenilcarbamoil)-1H-pirrol-1- il)carbamoil)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila(7a)

[00138]1-Amino-3-cloro-N-fenil-1H-pirrol-2-carboxamida(6a) (150 mg, 0,64 mmol), N-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina (192 mg, 0,89 mmol), e EDC^HCl (171 mg, 0,89 mmol) foram dissolvidos em THF anidro (1 mL), seguido por reação na temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi extraída por meio do uso de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, separada, seca (MgSO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: hexano/acetato de etila, 5/1) para fornecer 193 mg do composto alvo (S)-2-((3-cloro-2-(fenilcarbamoil)- 1H-pirrol-1-il)carbamoil)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila(7a) como um sólido branco (0,45 mmol, rendimento: 70 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,61 (br s, 1H), 8,32 (brs, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,01 - 7,15 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,30 - 4,56 (m, 1H), 3,30 - 3,70 (m, 2H), 2,14 - 2,44 (m, 2H), 1,82 - 2,08 (m, 2H), 1,49 (s, 9H). Etapa 6-1-2: Preparação de (S)-2-((3-cloro-2-((3-fluorofenil)carbamoil)-1H- pirrol-1 -il)carbamoil)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila(7b)

[00139](S)-2-((3-Cloro-2-((3-fluorofenil)carbamoil)-1H-pirrol-1- il)carbamoil)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila(7b) foi preparado por meio do uso de 1-amino-3-cloro-N-(3- fluorofenil)-1H-pirrol-2-carboxamida(6b) (0,7 g, 2,76 mmols) pelo mesmo método para preparar o composto 7a. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,61 (br s, 1H), 8,38 (br s, 1H), 7,64 (br s, 1H), 7,23 - 7,31 (m, 2H,), 7,13 (br s, 1H), 6,99 (br s, 1H), 6,79 - 6,85 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,50 (br s, 1H), 3,51 (br s, 1H), 3,42 (br s, 1H), 1,84 - 2,39 (m, 4H), 1,50 (s, 9H). Etapa 6-2-1: Preparação de (S)-(1-((3-cloro-2-(fenilcarbamoil)-1H-pirrol-1- il)amino)-1-oxopropano-2-il)carbamato de terc-butila(7a’)

[00140]3,5 g de (S)-(1-((3-cloro-2-(fenilcarbamoil)-1H-pirrol-1-il)amino)-1- oxopropano-2-il)carbamato de terc-butila(7a’) foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 1-amino-3-cloro-N-fenil-1H-pirrol-2-carboxamida(6a) (2,3 g, 9,76 mmols) e N-(terc-butoxicarbonil)-L-anilina (2,6 g, 13,66 mmols) pelo mesmo método preparado para o composto 7a (8,56 mmols, rendimento: 88 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,25 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,40 (br s, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,44 (d, J = 7,5 Hz, 3H). Etapa 6-2-2: Preparação de (S)-(1-((3-cloro-2-((3-fluorofenil)carbamoil)-1H- pirrol-1 -il)amino)-1-oxopropano-2-il)carbamato de terc-butila(7b’)

[00141](S)-(1-((3-Cloro-2-((3-fluorofenil)carbamoil)-1H-pirrol-1-il)amino)-1- oxopropano-2-il)carbamato de terc-butila(7b’) foi preparado como um sólido branco por meio do uso de 1-amino-3-cloro-N-(3-fluorofenil)-1H-pirrol-2-carboxamida(6b) (3,1 g, 12,26 mmols) e N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanina (3,3 g, 17,16 mmols) pelo mesmo método preparado para o composto 7a (8,56 mmols, rendimento: 88 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,16 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,61 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,24 - 7,31 (m, 2H), 7,14 - 7,11 (m, 1H), 7,02 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,86 - 6,80 (m, 1H), 6,22 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 4,35 - 4,42 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,44 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 7-1-1: Preparação de (S)-2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2-il)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila(8a)

[00142]Trifenilfosfina (303 mg, 1,16 mmol) foi dissolvida em diclorometano (1 mL), ao qual Br2 (184 mg, 1,16 mmol) foi lentamente adicionado a 0 °C, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 10 minutos. (S)-2-((3-Cloro-2- (fenilcarbamoil)-1H-pirrol-1-il)carbamoil)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila(7a) (250 mg, 0,58 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL), que foi lentamente adicionado à mistura acima a 0 °C. Trietilamina (146 mg, 1,44 mmol) foi também adicionada à mesma na mesma temperatura. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 10 minutos, seguido por extração usando diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, separada, seca (MgSO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: hexano/acetato de etila, 5/1) para fornecer 82 mg do composto alvo (S)-2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2-il)pirrolidino-1- carboxilato de terc-butila(8a) como um sólido branco (0,20 mmol, rendimento: 34 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,05 - 7,13 (m, 3H), 6,36 - 6,40 (m, 1H), 4,46 - 4,51 (m, 0,5H), 4,36 - 4,40 (m, 0,5H), 3,09 - 3,41 (m, 2H), 2,12 - 2,25 (m, 1H), 1,86 - 2,00 (m, 1H), 1,71 - 1,79 (m, 2H), 1,45 (s, 5H), 1,35 (s, 4H). Etapa 7-1-2: Preparação de (S)-2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2-il)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila(8b)

[00143]45 mg de (S)-2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazino-2-il)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila(8b) foram preparados como um sólido branco por meio do uso de (S)-2-((3-cloro-2-((3-fluorofenil)carbamoil)-1H- pirrol-1-il)carbamoil)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila(7b) (100 mg, 0,22 mmol) pelo mesmo método preparado para o composto 8a (0,10 mmol, rendimento: 47 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,43 - 7,57 (m, 1H), 7,18 - 7,37 (m, 2H), 6,99 - 7,13 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, J = 12,9 Hz), 4,46 - 4,53 (m, 0,5H), 4,41 (br s, 0,5H), 3,32 - 3,70 (m, 2H), 1,80 - 2,11 (m, 4H), 1,45 (s, 4H), 1,38 (s, 5H). Etapa 7-2-1: Preparação de (S)-(1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2-il)etil)carbamato de terc-butila(8a’)

[00144]105 mg de (S)-(1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazino-2-il)etil)carbamato de terc-butila(8a’) foram preparados como um sólido branco por meio do uso de (S)-(1-((3-cloro-2-(fenilcarbamoil)-1H-pirrol-1- il)amino)-1- oxopropano-2-il)carbamato de terc-butila(7a’) (500 mg, 1,23 mmol) pelo mesmo método preparado para o composto 8a (0,27 mmol, rendimento: 22 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,48 - 7,60 (m, 3H), 7,39 - 7,41 (m, 1H), 7,28 (brs, 2H), 6,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,09 (brs, 1H), 4,48 (br s, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Etapa 7-2-2: Preparação de (S)-(1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2-il)etil)carbamato de terc-butila(8b’)

[00145]140 mg de (S)-(1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2-il)etil)carbamato de terc-butila(8b’) foram preparados como um sólido branco por meio do uso de (S)-(1-((3-cloro-2-((3- fluorofenil)carbamoil)-1H-pirrol-1-il)amino)-1-oxopropano-2-il)carbamato de terc- butila(7b’) (500 mg, 1,18 mmol) pelo mesmo método preparado para o composto 8a (0,34 mmol, rendimento: 29 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,47 - 7,58 (m, 1H), 7,15 - 7,30 (m, 3H), 7,02 - 7,09 (m, 1H), 6,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,99 - 5,10 (m, 1H), 4,48 (br s, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,24 - 1,31 (m, 3H). Etapa 8-1-1: Preparação de (S)-5-cloro-3-fenil-2-(pirrolidino-2-il)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazino-4(3H)-ona(9a)

[00146](S)-2-(5-Cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2- il)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila(8a) (130 mg, 0,31 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético ( diclorometano 50 % em peso) (2 mL) a 0 °C, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi neutralizada com NaHCO3 a 0 °C, seguido por extração usando diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, separada, seca (MgSO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. Como um resultado, 96 mg do composto alvo (S)-5-cloro-3-fenil-2-(pirrolidino-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-4(3H)- ona(9a) foram obtidos como um sólido branco (0,30 mmol, rendimento: 97 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,47 - 7,55 (m, 3H), 7,26 - 7,30 (m, 3H), 6,49 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,81 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,12 - 3,19 (m, 1H), 2,74 - 2,81 (m, 1H), 2,02 (br s, 1H), 1,77 - 1,82 (m, 2H), 1,61 - 1,73 (m, 2H). Etapa 8-1-2: Preparação de sal do HCl de (S)-5-cloro-3-(3-fluorofenil)-2- (pirrolidino-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-4(3H)-ona(9b)

[00147]HCl conc. (metanol 15 % em peso) (10 mL) foi adicionado ao (S)-2- (5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2-il)pirrolidino-1- carboxilato de terc-butila(8b) (40 mg, 0,09 mmol) a 0 °C, seguido por agitação durante 1 hora. O solvente foi eliminado a partir da mistura de reação sob pressão reduzida. Como um resultado, o composto alvo sal do cloridreto de (S)-5-cloro-3-(3- fluorofenil)-2-(pirrolidino-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-4(3H)-ona (9b) foi obtido como um sólido branco. RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 9,86 (brs, 1H), 9,08 (brs, 1H), 7,63 - 7,69 (m, 2H), 7,40 - 7,54 (m, 3H), 6,78 (s, 1H), 4,23 (br s, 1H), 3,17 (br s, 1H), 2,09 - 2,14 (m, 1H), 1,90 - 1,98 (m, 1H), 1,69 - 1,87 (m, 2H). Etapa 8-2-1: Preparação de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-fenilpirrolo[2,1- f][1,2,4]triazino-4(3H)-ona(9a’)

[00148]69 mg de (S)-2-(1-aminoetil)-5- cloro-3-fenilpirrolo[2,1- f][1,2,4]triazino-4(3H)-ona(9a’) foram preparados como um sólido branco por meio do uso de (S)-(1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2- il)etil)carbamato de terc-butila(8a’) (105 mg, 0,27 mmol) pelo mesmo método preparado para o composto 9a (0,24 mmol, rendimento: 88 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,48 - 7,57 (m, 3H), 7,26 - 7,30 (m, 3H), 6,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,66 (q, J = 6,6 Hz, J = 13,2 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 8-2-2: Preparação de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(3- fluorofenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-4(3H)-ona(9b’)

[00149]103 mg de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(3-fluorofenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazino-4(3H)-ona(9b’) foram preparados como um sólido branco por meio do uso de (S)-(1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]-triazino-2- il)etil)carbamato de terc-butila(8b’) (140 mg, 0,34 mmol) pelo mesmo método preparado para o composto 9a (0,33 mmol, rendimento: 97 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,48 - 7,56 (m, 1H), 7,22 - 7,29 (m, 2H), 7,02 - 7,14 (m, 2H), 6,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,76 (q, J = 6,3 Hz, J = 12,8 Hz, 1H), 2,22 (br s, 2H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo Preparativo 16: Preparação de (S)-1-(7-fluoro-2-(3- fluorofenil)quinolino-3-il)etano-1-amina Etapa 1: Preparação de 7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolino-3-carbaldeído

[00150]2,48 g de 7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolino-3-carbaldeído foram preparados como um sólido amarelo claro por meio do uso de 2,10 g (10,0 mmols) de 2-cloro-7-fluoroquinolino-3-carbaldeído pela mesma maneira descrita na etapa 1 do Exemplo Preparativo 12 (9,2 mmols, rendimento: 92 %). MS [m/z; (M + 1)+]: 270. Etapa 2: Preparação de (R,E)-N-((7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolino-3- il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida

[00151]1,3 g de (R,E)-N-((7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolino-3-il)metileno)-2- metilpropano-2-sulfinamida foi preparado como um sólido amarelo por meio do uso de 1,0 g (3,71 mmols, 1,0 equivalente) de 7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolino-3- carbaldeído preparado na etapa 1 pela mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo Preparativo 12 (3,49 mmols, rendimento: 94 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 1,31 (s, 9H), 7,18 - 7,54 (m, 5H), 7,79 - 7,83 (m, 1H), 7,98 - 8,03 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,91 (s, 1H). Etapa 3: Preparação de (R)-N-((S)-1-(7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolino-3- il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida

[00152]1,30 g de (R)-N-((S)-1-(7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolino-3-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida foi preparado como um sólido amarelo claro por meio do uso de 1,3 g (3,49 mmols) de (R,E)-N-((7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolino-3- il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida preparado na etapa 2 pela mesma maneira descrita na etapa 3 do Exemplo Preparativo 12 (3,35 mmols, rendimento: 96 %). RMN de 1H (500 M Hz, CDCl3) δ 1,23 (s, 9H), 1,51 - 1,53 (d, J = 10,0, 3H), 3,38 - 3,39 (d, J = 5,0, 1H), 4,92 - 4,94 (m, 1H), 7,17 - 7,21 (m, 1H), 7,29 - 7,32 (m, 1H), 7,38 - 7,41 (m, 2H), 7,49 - 7,53 (m, 1H), 7,78 - 7,80 (m, 1H), 7,85 - 7,88 (m, 1H), 8,35 (s, 1H). Etapa 4: Preparação de (S)-1-(7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolino-3-il)etano-1- amina

[00153]0,37 g de (S)-1-(7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolino-3-il)etano-1-amina foi preparado como um sólido amarelo claro por meio do uso de 0,52 g (1,34 mmol) de (R)-N-((S)-1-(7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolino-3-il)etil)-2-metilpropano-2- sulfinamida preparado na etapa 3 pela mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo Preparativo 12 (1,30 mmol, rendimento: 97 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 1,35 (d, J = 9,0, 3H), 1,53 (br s, 2H), 4,43 (t, J = 6,0, 1H), 4,92 - 4,94 (m, 1H), 7,16 (t, J = 9,0, 1H), 7309 - 7,36 (m, 3H), 7,42 - 7,49 (m, 1H), 7,73 (d, J = 12,0, 1H), 7,82 - 7,87 (m, 1H), 8,47 (s, 1H). Exemplo Preparativo 17: Preparação de (S)-1-(7-fluoro-2-(piridino-2- il)quinolino-3-il)etano-1-amina Etapa 1: Preparação de 1-(2-cloro-7-fluoroquinolino-3-il)etano-1-ol

[00154]2,5 g (11,927 mmols) de 2-cloro-7-fluoroquinolino-3-carbaldeído foram dissolvidos em THF anidro (30 mL), ao qual 4,77 mL (14,312 mmols) de solução de MeMgBr 3 M (Et2O) foram adicionados a -78 °C, seguido por agitação entre -78 °C a -10 °C durante 2 horas. A temperatura foi ajustada a -20 °C. Depois da adição de solução de NH4Cl aquosa saturada, a mistura de reação foi aquecida na temperatura ambiente, seguido por extração usando acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 3/1) para fornecer 2,4 g do composto alvo 1-(2- cloro-7-fluoroquinolino-3-il)etano-1-ol como um sólido amarelo (10,636 mmols, rendimento: 89 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1H), 7,79 ~ 7,87 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1H), 7,35 (td, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 5,32 ~ 5,41 (m, 1H), 2,31 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de 1-(2-cloro-7-fluoroquinolino-3-il)etano-1-ona

[00155]2,4 g (10,636 mmols) de 1-(2-cloro-7-fluoroquinolino-3-il)etano-1-ol preparados na etapa 1 foram dissolvidos em 30 mL de tolueno anidro, ao qual 9,2 g (106,36 mmols) de dióxido de manganês (MnO2) foram adicionados, seguido por refluxo durante 10 horas. A mistura de reação foi resfriada na temperatura ambiente, filtrada com almofada de celite, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 3/1) para fornecer 1,8 g do composto alvo 1-(2-cloro-7-fluoroquinolino-3-il)etano-1- ona como um sólido amarelo (8,049 mmols, rendimento: 76 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,42 (s, 1H), 7,88 ~ 7,95 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 9,8, 2,2 Hz, 1H), 7,41 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H). Etapa 3: Preparação de (R)-1-(2-cloro-7-fluoroquinolino-3-il)etano-1-ol

[00156]5 g (15,588 mmols) de B-clorodi-isopinocanfeolborano ((+)IMERSÃO- Cl) foram dissolvidos em THF anidro (10 mL), que foi congelado a -47 °C. 1,8 g (8,049 mmols) de 1-(2-cloro-7-fluoroquinolino-3-il)etano-1-ona preparado na etapa 2 foi dissolvido em THF anidro (20 mL), que foi adicionado à mistura acima, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C, ao qual 1 mL de acetona e 1 mL de Na2CO3 10 % foram adicionados, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 1 hora. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica separada foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 4/1) para fornecer 1,4 g do composto alvo (R)-1-(2-cloro-7-fluoroquinolino-3-il)etano- 1-ol como um sólido branco (6,204 mmols, rendimento: 77 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,39 (s, 1H), 7,81 ~ 7,88 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 9,9, 2,6 Hz, 1H), 7,36 (td, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 5,31 ~ 5,41 (m, 1H), 2,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Etapa 4: Preparação de (S)-2-(1-(2-cloro-7-fluoroquinolino-3- il)etil)isoindolino-1,3-diona

[00157]1,4 g (6,204 mmols) de (R)-1-(2-cloro-7-fluoroquinolino-3-il)etano-1-ol preparado na etapa 3 foi dissolvido em THF anidro (30 mL), ao qual 1,95 g (7,445 mmols) de trifenilfosfina (PPh3) e 1,1 g (7,445 mmols) de ftalimida foram adicionados. A mistura foi resfriada a 0 °C, ao qual 1,47 mL (7,445 mmols) de azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD) foi adicionado, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 15 horas. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, seguido por extração. A camada orgânica separada foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 4/1) para fornecer 2 g do composto alvo (S)-2-(1-(2-cloro-7-fluoroquinolino-3-il)etil)isoindolino- 1,3-diona como um sólido branco (5,637 mmols, rendimento: 91 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,56 (s, 1H), 7,87 ~ 7,94 (m, 1H), 7,77 ~ 7,83 (m, 2H), 7,68 ~ 7,74 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 9,7, 2,2 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 5,95 (q, J = 7,1, 6,9 Hz, 1H), 1,97 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa 5: Preparação de (S)-2-(1-(7-fluoro-2-(piridino-2-il)quinolino-3- il)etil)isoindolino-1,3-diona

[00158]1 g (2,819 mmols) de (S)-2-(1-(2-cloro-7-fluoroquinolino-3- il)etil)isoindolino-1,3-diona preparado na etapa 4 foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 mL), ao qual 163 mg (0,141 mmol) de Pd(PPh3)4 e 1,25 g (3,383 mmols) de 2- (tributilestanil)-piridina foram adicionados, seguido por refluxo a 100 °C durante 3 dias sob atmosfera de argônio. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, seguido por extração. A camada orgânica extraída foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 4/1) para fornecer 500 mg do composto alvo (S)-2-(1-(7-fluoro-2-(piridino-2-il)quinolino-3- il)etil)isoindolino-1,3-diona como um sólido branco (1,258 mmol, rendimento: 91 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,90 ~ 7,97 (m, 1H), 7,60 ~ 7,76 (m, 7H), 7,28 ~ 7,42 (m, 2H), 6,31 (q, J = 7,4, 7,1 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 7,5 Hz, 3H). Etapa 6: Preparação de (S)-1-(7-fluoro-2-(piridino-2-il)quinolino-3-il)etano-1- amina

[00159]500 mg (1,258 mmol) de (S)-2-(1-(7-fluoro-2-(piridino-2-il)quinolino-3- il)etil)isoindolino-1,3-diona preparados na etapa 5 foram dissolvidos em etanol (20 mL), ao qual 612 μL (12,58 mmols) de hidrato de hidrazina foram adicionados, seguido por refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada na temperatura ambiente, e depois filtrada. O filtrado foi adicionado com acetato de etila e água, seguido por extração. A camada orgânica extraída foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:diclorometano/metanol, 20/1 -> diclorometano/metanol, 10/1) para fornecer 312 mg do composto alvo (S)-1-(7- fluoro-2-(piridino-2-il)quinolino-3-il)etano-1-amina como um líquido amarelo (1,167 mmol, rendimento: 93 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,70 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,82 ~ 7,95 (m, 3H), 7,75 (dd, J = 9,7, 2,4 Hz, 1H), 7,31 ~ 7,41 (m, 2H), 4,63 (q, J = 6,7, 6,7 Hz, 1H), 2,01 (br s, 2H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo Preparativo 18: Preparação de 1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino- 2-il)etano-1-amina Etapa 1: Preparação de (S)-(3-oxo-4-(piridino-2-il)butano-2-il)carbamato de terc-butila

[00160]5 g (21,526 mmols) de (S)-(1-(metóxi(metil)amino)-1-oxopropano-2- il)carbamato de terc-butila foram dissolvidos em THF anidro (40 mL), ao qual 16,6 mL (21,526 mmols) de solução de cloreto de lítio de cloreto de isopropilmagnésio foram adicionados a -40 °C, seguido por agitação a -30 °C durante 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada até -40 °C. 2,6 g (27,984 mmols) de 2-picolina foram dissolvidos em THF anidro (20 mL), ao qual 11 mL (27,984 mmols) de n-BuLi 2,5 M foram adicionados a -40 °C, seguido por agitação a -20 °C durante 1 hora. Esta solução foi adicionada à mistura de reação acima, seguido por agitação entre -20 °C a -10 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi congelada a -78 °C, ao qual solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada. Acetato de etila e água foram adicionados à mesma, seguido por extração. A camada orgânica extraída foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 4/1) para fornecer 5 g do composto alvo (S)-(3-oxo-4-(piridino-2-il)butano-2- il)carbamato de terc-butila como um líquido amarelo (18,916 mmols, rendimento: 99 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,66 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,16 ~ 7,24 (m, 2H), 5,37 (br s, 1H), 4,39 ~ 4,49 (m, 1H), 3,95 ~ 4,11 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)carbamato de terc-butila

[00161]254 mg (0,916 mmol) de (S)-(3-oxo-4-(piridino-2-il)butano-2- il)carbamato de terc-butila preparados na etapa 1, 134 mg (0,961 mmol) de 2-amino- 5-fluorobenzaldeído, e 398 mg (2,883 mmols) de carbonato de potássio (K2CO3) foram dissolvidos em etanol (3 mL), seguido por agitação a 90 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi adicionada com acetato de etila e água, seguido por extração. A camada orgânica extraída foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 5/1) para fornecer 250 mg do composto alvo (1-(6- fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)carbamato de terc-butila como um sólido amarelo (0,680 mmol, rendimento: 71 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,76 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,08 ~ 8,15 (m, 2H), 7,84 (td, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,41 ~ 7,60 (m, 3H), 7,35 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,37 ~ 5,48 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,33 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Etapa 3: Preparação de 1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etano-1- amina

[00162]250 mg (0,680 mmol) de (1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)carbamato de terc-butila preparados na etapa 2 foram dissolvidos em diclorometano (3 mL), ao qual 1 mL de TFA foi adicionado, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada sob pressão reduzida e neutralizada com solução de NaHCO3 aquosa. A mistura de reação foi adicionada com diclorometano e água, seguido por extração. A camada orgânica extraída foi separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 5/1) para fornecer 120 mg do composto alvo 1-(6- fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etano-1-amina como um óleo amarelo (0,449 mmol, rendimento: 66 %). RMN de 1H (500 M Hz, CDCl3) δ 8,75 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,01 ~ 8,15 (m, 2H), 7,84 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,40 ~ 7,50 (m, 3H), 7,33 ~ 7,39 (m, 1H), 4,49 (br s, 1H), 2,11 (br s, 2H), 1,39 (d, J = 5,6 Hz, 3H). Exemplo Preparativo 19: Preparação de (S)-3-(1-aminoetil)-8-cloro-4-fluoro- 2-fenilisoquinolino-1 (2H)-ona o o

[00163]Etapa 1: Preparação de (S)-N-(1-(8-cloro-4-fluoro-1-oxo-2-fenil-1,2- di-hidroisoquinolino-3-il)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida

[00164]1,97 g (5,0 mmols, 1 equivalente) de (S)-N-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil- 1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida preparado na etapa 6 do Exemplo Preparativo 10, Selectfluor (1,5 equivalente), e CH3CN anidro (30 mL) foram misturados, os quais foram submetidos ao refluxo durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada na temperatura ambiente. Água e acetato de etila foram adicionados à mesma, seguido por extração. A camada orgânica extraída foi lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada, separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 10/1 -> hexano/acetato de etila, 3/1) para fornecer 1,61 g do composto alvo (S)-N-(1-(8-cloro-4-fluoro-1-oxo-2-fenil- 1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida como um sólido branco (3,9 mmols, rendimento: 78 %). RMN de 1H (500 M Hz, CDCl3) δ 10,99 (br d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,77 - 7,85 (m, 2H), 7,64 - 7,71 (m, 1H), 7,50 - 7,61 (m, 3H), 7,42 - 7,46 (m, 2H), 4,17 - 4,24 (m, 1H), 1,47 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-3-(1-aminoetil)-8-cloro-4-fluoro-2- fenilisoquinolino-1(2H)-ona

[00165]1,20 g de (S)-3-(1-aminoetil)-8-cloro-4-fluoro-2-fenilisoquinolino- 1(2H)-ona foi preparado como um sólido branco por meio do uso de 1,65 g (4,0 mmols) de (S)-N-(1-(8-cloro-4-fluoro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)- 2,2,2-trifluoroacetamida preparado na etapa 1 pela mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo Preparativo 10 (3,8 mmols, rendimento: 95 %). RMN de 1H (500 M Hz, CDCl3) δ 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 - 7,60 (m, 3H), 7,47 - 7,53 (m, 1H), 7,32 - 7,35 (m, 1H), 7,22 - 7,25 (m, 1H), 3,57 - 3,64 (m, 1H), 1,85 (br s, 2H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo Preparativo 20: Preparação de 4-cloro-8-(4-metoxibenzil)-7,8-di- hidropindo[2,3-d]pirimidino-5(6H)-ona Etapa 1: Preparação de 1-(416-dicloropirimidino-5-il)propeno-2-en-1-ol

[00166]200 mg (2,8 mmols) de 4,6-dicloropirimidino-5-carbaldeído foram dissolvidos em tolueno anidro (15 mL), ao qual 2,1 mL (1,2 equivalente) de cloreto de vinilmagnésio (1,6 M em THF) foram lentamente adicionados a -20 °C, seguido por agitação durante 1 hora. Solução de NH4Cl aquosa saturada (10 mL) foi adicionada ao mesmo. A mistura de reação foi extraída por meio do uso de acetato de etila. A camada orgânica extraída foi lavada com salmoura saturada, separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 10/1) para fornecer 475 mg do composto alvo 1-(4,6-dicloropirimidino-5-il)propeno-2-en-1- ol como um óleo amarelo (2,3 mmols, rendimento: 82 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 6,23 - 6,12 (m, 1H), 5,90 (s, - OH), 5,43 - 5,34 (m, 2H). Etapa 2: Preparação de 1-(4,6-dicloropirimidino-5-il)propeno-2-en-1-ona

[00167]323 mg de 1-(4,6-dicloropirimidino-5-il)propeno-2-en-1-ona foram preparados como um óleo incolor por meio do uso de 394 mg (1,9 mmol) de 1-(4,6- dicloropirimidino-5-il)propeno-2-en-1-ol preparados na etapa 1 pela mesma maneira descrita na etapa 3 do Exemplo 1 (1,57 mmol, rendimento: 83 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,87 (s, 1H), 6,69 - 6,59 (m, 1H), 6,31 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 17,9 Hz, 1H). Etapa 3: Preparação de 4-cloro-8-(4-metoxibenzil)-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidino-5(6H)-ona

[00168]4-Metoxibenzilamina (1,1 equivalente) foi dissolvida em CH2CL2 anidro (5 mL), que foi lentamente adicionado à mistura de reação compreendendo 300 mg (1,48 mmol) de 1-(4,6-dicloropirimidino-5-il)propeno-2-en-1-ona preparados na etapa 2, DIPEA (1,1 equivalente), e CH2CL2 anidro (15 mL) a 0 °C. A mistura foi aquecida na temperatura ambiente, seguido por agitação durante 1 hora. A mistura de reação foi adicionada com HCl 1 N (5 mL), seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica extraída foi lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada, separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 2/1) para fornecer 413 mg do composto alvo 4- cloro-8-(4-metoxibenzil)-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidino-5(6H)-ona como um sólido amarelo claro (1,36 mmol, rendimento: 92 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 6,23 - 6,12 (m, 1H), 5,90. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,40 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 2,96 (m, 2H). Exemplo Preparativo 21: Preparação de (S)-1-(6-fluoro-3-(piridino-2- il)quinolino-2-il)etano-1-amina Etapa 1: Preparação de 1-(3-(benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2-il)etano-1-ona

[00169]20,52 g (100,0 mmols) de 1-(6-fluoro-3-hidroxiquinolino-2-il)etano-1- ona [referência: WO 2010-151740], BnBr (1,1 equivalente), e K2CO3 (3 equivalentes) foram dissolvidos em DMF anidro (150 mL), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 6 horas. O solvente da reação foi eliminado sob pressão reduzida. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, seguido por extração. A camada orgânica extraída foi lavada com salmoura saturada, separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 10/1 -> hexano/acetato de etila, 3/1) para fornecer 29,53 g do composto alvo 1-(3- (benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2-il)etano-1-ona como um óleo marrom claro (100,0 mmols, rendimento: 100 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,00 - 8,10 (m, 1H), 7,28 - 7,57 (m, 8H), 5,26 (s, 2H), 2,76 (s, 3H). Etapa 2: Preparação de ácido 3-(benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2-carboxílico

[00170]28,06 g (95,0 mmols) de 1-(3-(benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2-il)etano- 1-ona preparados na etapa 1 foram dissolvidos em dioxano/H2O (4/1, 300 mL), ao qual solução de NaOCl aquosa (12 %, 5 equivalentes) foi lentamente adicionada na temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido por agitação durante 5 horas. O pH da mistura de reação foi ajustado (pH = 4) com solução de HCl saturada 2 N. A mistura de reação foi extraída por meio do uso de acetato de etila. A camada orgânica extraída foi lavada com salmoura saturada, separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 1/1 -> acetato de etila) para fornecer 27,96 g do composto alvo ácido 3-(benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2- carboxílico como um óleo amarelo claro (94,1 mmols, rendimento: 99 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,05 - 8,12 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,28 - 7,60 (m, 7H), 5,37 (s, 2H). Etapa 3: Preparação de 3-(benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2-carboxilato de metila

[00171]26,76 g (90,0 mmols) de ácido 3-(benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2- carboxílico preparados na etapa 2, MeOH anidro (200 mL), CH(OMe)3 (50 mL), e H2SO4 conc. (2 mL) foram misturados, seguido por aquecimento a 45 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi lentamente adicionada à solução fria de NaHCO3 aquosa saturada, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica extraída foi lavada com salmoura saturada, separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 10/1 -> hexano/acetato de etila, 3/1) para fornecer 27,46 g do composto alvo 3-(benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2- carboxilato de metila como um sólido amarelo claro (88,2 mmols, rendimento: 98 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,07 - 8,14 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,28 - 7,49 (m, 7H), 5,28 (s, 2H), 4,04 (s, 3H). Etapa 4: Preparação de (3-(benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2-il)metanol

[00172]14,17 g (50,0 mmols) de 3-(benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2-carboxilato de metila preparados na etapa 3 foram dissolvidos em THF anidro (200 mL). A mistura de reação foi resfriada até 0 °C, ao qual LiAlH4 (1 equivalente) foi lentamente adicionado durante 10 minutos, seguido por agitação durante 1 hora. A mistura de reação foi aquecida na temperatura ambiente, seguido por agitação durante 5 horas. A mistura de reação foi adicionada com éter dietílico (200 mL) e água destilada (10 mL) lentamente para degradar LiAlH4, seguido por agitação durante 1 hora. A mistura foi adicionada com MgSO4 anidro, seca, filtrada e concentrada. O composto obtido foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 10/1 -> hexano/acetato de etila, 1/1) para fornecer 12,04 g do composto alvo (3-(benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2-il)metanol como um sólido amarelo claro (42,5 mmols, rendimento: 85 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,97 - 8,05 (m, 1H), 7,27 - 7,46 (m, 8H), 5,22 (s, 2H), 4,93 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 4,54 (t, J = 4,6 Hz, 1H, OH). Etapa 5: Preparação de 3-(benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2-carbaldeído

[00173]11,91 g de 3-(benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2-carbaldeído foram preparados como um sólido amarelo claro por meio de oxidação de Swern usando 12,00 g (42,4 mmols) de (3-(benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2-il)metanol preparados na etapa 4 (42,3 mmols, rendimento: 100 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,53 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,25 - 7,58 (m, 7H), 5,32 (s, 2H). Etapa 6: Preparação de (S)-(E)-((3-(benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2- il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida

[00174]5,63 g (20,00 mmols) de 3-(benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2-carbaldeído preparados na etapa 5, (S)-(-)-2-metil-2-propanossulfinamida (1,1 equivalente), e Cs2CO3 (1,2 equivalente) foram dissolvidos em CH2Cl2 anidro (30 mL), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O composto obtido foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 7/1 -> hexano/acetato de etila, 3/1) para fornecer 7,30 g do composto alvo (S)-(E)-((3-(benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2- il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida como um sólido amarelo claro (18,99 mmols, rendimento: 95 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,22 (s, 1H), 8,14 - 8,20 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,28 - 7,50 (m, 7H), 5,30 (s, 2H), 1,28 (s, 9H). Etapa 7: Preparação de (S)-N-((S)-1-(3-(benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2-il)etil)- 2-metilpropano-2-sulfinamida

[00175]3,85 g (10,00 mmols) de (S)-(E)-((3-(benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2- il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida preparados na etapa 6 foram dissolvidos em CH2Cl2 anidro (50 mL), que foi congelado a -78 °C. MeMgBr (solução de éter dietílico 3 M, 3 equivalentes) foi lentamente adicionado ao mesmo durante 10 minutos. 2 horas mais tarde, a mistura de reação foi lentamente aquecida até -20 °C, seguido por agitação durante 1 hora. Solução de NH4Cl aquosa saturada (50 mL) foi adicionada à mesma. A mistura de reação foi aquecida na temperatura ambiente, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica extraída foi lavada com salmoura saturada, separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 3/1 -> hexano/acetato de etila, 1/2) para fornecer 3,00 g do composto alvo (S)-N-((S)-1-(3-(benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida como um sólido amarelo claro (7,40 mmols, rendimento: 74 %). RMN de 1H (500 M Hz, CDCl3) δ 7,97 - 8,01 (m, 1H), 7,45 - 7,52 (m, 4H), 7,38 - 7,44 (m, 2H), 7,28 - 7,33 (m, 2H), 5,60 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,08 - 5,13 (m, 1H), 1,53 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,32 (s, 9H). Etapa 8: Preparação de (S)-1-(3-(benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2-il)etano)-1- amina

[00176]2,81 g (7,02 mmols) de (S)-N-((S)-1-(3-(benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2- il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida preparados na etapa 7 foram dissolvidos em MeOH anidro (10 mL), ao qual HCl 4 M (solução de dioxano) foi adicionado na temperatura ambiente, seguido por agitação durante 1 hora. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida. A mistura foi adicionada lentamente com solução de NaHCO3 aquosa saturada, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica extraída foi lavada com salmoura saturada, separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O composto obtido foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:MeOH/CH2Cl2, 1/20 -> MeOH/CH2Cl2, 1/10) para fornecer 2,00 g do composto alvo (S)-1-(3-(benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2- il)etano)-1-amina como um sólido branco claro (6,75 mmols, rendimento: 96 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,96 - 8,02 (m, 1H), 7,25 - 7,50 (m, 8H), 5,21 (s, 2H), 4,60 - 4,70 (m, 1H), 2,04 (br s, 2H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 9: Preparação de (S)-1-(3-(benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2- il)etil)carbamato de terc-butila

[00177]1,90 g (6,41 mmols) de (S)-1-(3-(benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2- il)etano)-1-amina preparado na etapa 8 foi dissolvido em CH2Cl2 anidro (15 mL), ao qual Boc2O (1,3 equivalente) foi adicionado na temperatura ambiente, seguido por agitação durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O composto obtido foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 10/1 -> hexano/acetato de etila, 3/1) para fornecer 2,52 g do composto alvo (S)-1-(3-(benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2-il)etil)carbamato de terc-butila como um sólido branco (6,36 mmols, rendimento: 99 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,00 - 8,04 (m, 1H), 7,30 - 7,52 (m, 8H), 6,44 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,38 - 5,45 (m, 1H), 5,20 - 5,27 (m, 2H), 1,47 - 1,56 (m, 12H). Etapa 10: Preparação de (S)-(1-(6-fluoro-3-hidroxiquinolino-2- il)etil)carbamato de terc-butila

[00178]1,98 g (4,99 mmols) de (S)-1-(3-(benzilóxi)-6-fluoroquinolino-2- il)etil)carbamato de terc-butila preparado na etapa 9 foi dissolvido em MeOH (20 mL), ao qual 200 mg de Pd/C 10 % foram adicionados, seguido por hidrogenação na temperatura ambiente durante 1 hora sob uma atmosfera de H2. A mistura de reação foi filtrada com almofada de celite e concentrada sob pressão reduzida. O composto obtido foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 3/1 -> hexano/acetato de etila, 1/1) para fornecer 1,53 g do composto alvo (S)-(1-(6-fluoro-3-hidroxiquinolino-2-il)etil)carbamato de terc-butila como um sólido branco (4,99 mmols, rendimento: 100 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,47 (br s, 1H), 7,87 - 7,90 (m, 1H), 7,18 - 7,23 (m, 1H), 7,00 - 7,04 (m, 1H), 6,84 - 6,89 (m, 1H), 5,52 (br s, 1H), 5,29 - 5,36 (m, 1H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,53 (s, 9H). Etapa 11: Preparação de trifluorometanossulfonato de (S)-2-(1-((terc- butoxicarbonil)amino)etil)-6-fluoroquinolino-3-ila

[00179]1,50 g (4,90 mmols) de (S)-(1-(6-fluoro-3-hidroxiquinolino-2- il)etil)carbamato de terc-butila preparado na etapa 10 e Et3N anidro (3 equivalentes) foram dissolvidos em CH2Cl2 anidro (15 mL), ao qual Tf2O (1,2 equivalente) foi lentamente adicionado a 0 °C durante 5 minutos, seguido por agitação durante 2 horas. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida. A mistura de reação foi adicionada com água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica extraída foi lavada com salmoura saturada, separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O composto obtido foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 10/1 -> hexano/acetato de etila, 5/1) para fornecer 2,15 g do composto alvo trifluorometanossulfonato de (S)-2-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)-6- fluoroquinolino-3-ila como um óleo incolor (4,90 mmols, rendimento: 100 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,11 - 8,17 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,53 - 7,62 (m, 1H), 7,47 - 7,52 (m, 1H), 7,98 (br s, 1H), 5,30 - 5,40 (m, 1H), 1,54 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H). Etapa 12: Preparação de (S)-(1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)carbamato de terc-butila

[00180]438 mg (1,00 mmol) de trifluorometanossulfonato de (S)-2-(1-((terc- butoxicarbonil)amino)etil)-6-fluoroquinolino-3-ila preparados na etapa 11, 2- (tributilestanil)piridina (2,0 equivalentes), LiCl (3 equivalente), Pd(Ph3P)4 (0,1 equivalente), e dioxano anidro (13 mL) foram misturados, os quais foram aquecidos a 100 °C durante 24 horas sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi resfriada na temperatura ambiente e filtrada com almofada de celite. O filtrado foi adicionado com água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica extraída foi lavada com salmoura saturada, separada, seca (Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzida. O composto obtido foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 10/1 -> hexano/acetato de etila, 3/1) para fornecer 286 mg do composto alvo (S)-(1-(6- fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)carbamato de terc-butila como um sólido amarelo claro (0,78 mmol, rendimento: 78 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,76 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,08 - 8,15 (m, 2H), 7,84 (td, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,41 - 7,60 (m, 3H), 7,35 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,37 - 5,48 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,33 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Etapa 13: Preparação de (S)-1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etano-1- amina

[00181](S)-1-(6-Fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etano-1-amina foi preparada por meio do uso de (S)-(1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)carbamato de terc-butila preparado na etapa 12 pela mesma maneira descrita na etapa 3 do Exemplo Preparativo 18. Exemplo Preparativo 22: Preparação de 1-(6-fluoro-3,4-di(piridino-2- il)quinolino-2-il)etano-1-amina Etapa 1: Preparação de (5-fluoro-2-nitrofenil)(piridino-2-il)metanol

[00182]1,90 g (12,0 mmols) de 2-bromopiridina foi dissolvido em THF anidro (20 mL), que foi resfriado até 0 °C. Solução de complexo de cloreto de lítio de cloreto de isopropilmagnésio (solução de THF 1,3 M, 1,2 equivalente) foi lentamente adicionada ao mesmo durante 5 minutos, seguido por agitação durante 1 hora. 1,69 g (10,0 mmols) de 3-fluoro-6-nitrobenzaldeído foi dissolvido em THF anidro (10 mL), que foi lentamente adicionado à mistura acima durante 10 minutos, seguido por agitação durante 1 hora. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente, seguido por agitação durante 2 horas. Solução de NH4Cl saturada (20 mL) foi adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica extraída foi lavada com salmoura saturada, separada, seca (Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzida. O composto obtido foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 10/1 -> hexano/acetato de etila, 5/1) para fornecer 1,61 g do composto alvo (5-fluoro-2- nitrofenil)(piridino-2-il)metanol como um sólido amarelo claro (6,5 mmols, rendimento: 65 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,56 - 8,60 (m, 1H), 8,01 - 8,06 (m, 1H), 7,65 - 7,72 (m, 1H), 7,32 - 7,41 (m, 2H), 7,23 - 7,30 (m, 1H), 7,05 - 7,13 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,44 (br s, 1H). Etapa 2: Preparação de (5-fluoro-2-nitrofenil)(piridino-2-il)metanona

[00183]1,50 g (6,04 mmols) de (5-fluoro-2-nitrofenil)(piridino-2-il)metanol preparado na etapa 1 foi dissolvido em CH2Cl2 anidro (30 mL), ao qual MnO2 (6 equivalentes) foi adicionado, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi filtrada com almofada de celite e concentrada sob pressão reduzida. O composto obtido foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 10/1 -> hexano/acetato de etila, 4/1) para fornecer 1,48 g do composto alvo (5-fluoro-2-^^-^fenil)(piridino-2-il)metanona como um sólido marrom claro (6,01 mmols, rendimento: 100 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,49 - 8,52 (m, 1H), 8,22 - 8,29 (m, 2H), 7,88 - 7,96 (m, 1H), 7,43 - 7,48 (m, 1H), 7,23 - 7,36 (m, 2H). Etapa 3: Preparação de (2-amino-5-fluorofenil)(piridino-2-il)metanona

[00184]1,40 g (5,69 mmols) de (5-fluoro-2-nitrofenil)(piridino-2-il)metanona e Fe (5 equivalentes) foram dissolvidos em EtOH/H2O (4/1, 30 mL), ao qual 2 a 3 gotas de HCl conc foram adicionadas. A mistura de reação foi aquecida a 85 °C durante 30 minutos e resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada com almofada de celite, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica extraída foi lavada com salmoura saturada, separada, seca (Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzida. O composto obtido foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 10/1 -> hexano/acetato de etila, 4/1) para fornecer 1,23 g do composto alvo (2-amino-5- fluorofenil)(piridino-2-il)metanona como um sólido amarelo claro (5,69 mmols, rendimento: 100 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,71 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,92 - 7,80 (m, 2H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 6,66 - 6,72 (m, 1H), 6,13 (br s, 2H). Etapa 4: Preparação de (1-(6-fluoro-3,4-di(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)carbamato de terc-butila

[00185]1,08 g (5,0 mmols) de (2-amino-5-fluorofenil)(piridino-2-il)metanona preparado na etapa 3, (S)-3-oxo-4-(piridino-2-il)carbamato de terc-butila (1,0 equivalente), e InCl3 (0,2 equivalente) foram adicionados ao CH3CN anidro (10 mL), que foi aquecido a 80 °C durante 15 minutos e resfriado até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada com almofada de celite, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica extraída foi lavada com salmoura saturada, separada, seca (Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzida. O composto obtido foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 10/1 -> hexano/acetato de etila, 3/1) para fornecer 2,22 g do composto alvo (1- (6-fluoro-3,4-di(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)carbamato de terc-butila como um sólido branco (4,99 mmols, rendimento: 100 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,60 - 8,67 (m, 2H), 8,15 - 8,21 (m, 1H), 7,45 - 7,55 (m, 3H), 7,10 - 7,21 (m, 3H), 7,05 (br t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,35 (br s, 1H), 5,03 (br s, 1H), 1,44 (s, 9H). Etapa 5: Preparação de 1-(6-fluoro-3,4-di(piridino-2-il)quinolino-2-il)etano-1- amina

[00186]133 mg (0,3 mmol) de (1-(6-fluoro-3,4-di(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)carbamato de terc-butila preparados na etapa 4 foram dissolvidos em CH2Cl2 (10 mL), ao qual TFA (1,0 mL) foi adicionado, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi adicionada com solução de NaHCO3 aquosa saturada (25 mL), seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica extraída foi lavada com salmoura saturada, separada, seca (Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzida. O composto obtido foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:MeOH/CH2Cl2, 1/20 -> MeOH/CH2Cl2, 1/10) para fornecer 117 mg do composto alvo 1-(6-fluoro-3,4- di(piridino-2-il)quinolino-2-il)etano-1-amina como um sólido branco (0,3 mmol, rendimento: 100 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,66 (dd, J = 12,0, 4,1 Hz, 2H), 8,11 (dd, J = 9,0, 5,5 Hz, 1H), 7,61 - 7,46 (m, 3H), 7,24 - 7,16 (m, 3H), 7,04 - 6,95 (m, 2H), 4,78 (br s, 1H), 2,54 (br s, 2H), 1,51 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo Preparativo 23: Preparação de (S)-1-(6-fluoro-3-fenil-4-(piridino-2- il)quinolino-2-il)etano-1-amina Etapa 1: Preparação de 1,1-dietóxi-3-fenilpropano-2-ona

[00187]5,29 g (30,0 mmols) de dietoxiacetato de etila foram dissolvidos em THF anidro (50 mL), que foi congelado a -78 °C. PhMgCl (solução de THF 2 M, 1,5 equivalente) foi adicionado lentamente ao mesmo durante 5 minutos, seguido por agitação durante 12 horas. Durante o resfriamento da mistura de reação com água gelada, solução de NH4Cl aquosa saturada (50 mL) foi lentamente adicionada à mesma. A mistura de reação foi extraída por meio do uso de acetato de etila. A camada orgânica extraída foi lavada com salmoura saturada, separada, seca (Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzida. O composto obtido foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 20/1 -> hexano/acetato de etila, 5/1) para fornecer 6,21 g do composto alvo 1,1-dietóxi-3- fenilpropano-2-ona como um óleo incolor (27,9 mmols, rendimento: 93 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,18 - 7,35 (m, 5H), 4,63 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,63 - 3,71 (m, 2H), 3,47 - 3,61 (m, 2H), 1,19 - 1,27 (m, 6H). Etapa 2: Preparação de 2-(dietoximetil)-6-fluoro-3-fenil-4-(piridino-2- il)quinolina

[00188]3,33 g (15,0 mmols) de 1,1-dietóxi-3-fenilpropano-2-ona preparados na etapa 1, 1,62 g (7,49 mmols) de (2-amino-5-fluorofenil)(piridino-2-il)metanona, e Cs2CO3 (30,0 mmols) foram adicionados ao EtOH (40 mL), seguido por refluxo durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi adicionada com água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica extraída foi lavada com salmoura saturada, separada, seca (Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzida. O composto obtido foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 10/1 -> hexano/acetato de etila, 3/1) para fornecer 3,02 g do composto alvo 2-(dietoximetil)- 6-fluoro-3-fenil-4-(piridino-2-il)quinolina como um sólido branco (7,50 mmols, rendimento: 100 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,64 - 8,67 (m, 1H), 8,32 - 8,38 (m, 1H), 7,44 - 7,54 (m, 2H), 7,14 - 7,26 (m, 6H), 7,03 - 7,08 (m, 1H), 6,93 - 6,97 (m, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,55 - 3,80 (m, 2H), 3,39 - 3,46 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 6H). Etapa 3: Preparação de 6-fluoro-3-fenil-4-(piridino-2-il)quinolino-2- carbaldeído

[00189]2,01 g (4,99 mmols) de 2-(dietoximetil)-6-fluoro-3-fenil-4-(piridino-2- il)quinolina preparados na etapa 2 foram dissolvidos em THF (20 mL), ao qual solução de HCl aquosa 2 N (20 mL) foi adicionada, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 horas. Solução de NaHCO3 aquosa saturada foi lentamente adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica extraída foi lavada com salmoura saturada, separada, seca (Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzida. O composto obtido foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 10/1 -> hexano/acetato de etila, 3/1) para fornecer 1,64 g do composto alvo 6-fluoro-3-fenil- 4-(piridino-2-il)quinolino-2-carbaldeído como um sólido amarelo claro (4,99 mmols, rendimento: 100 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,14 (s, 1H), 8,69 - 8,72 (m, 1H), 8,38 - 8,44 (m, 1H), 7,53 - 7,64 (m, 2H), 7,11 - 7,27 (m, 7H), 6,96 - 7,00 (m, 1H). Etapa 4: Preparação de (S,E)-N-((6-fluoro-3-fenil-4-(piridino-2-il)quinolino-2- il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida

[00190]328 mg (1,0 mmol) de 6-fluoro-3-fenil-4-(piridino-2-il)quinolino-2- carbaldeído preparados na etapa 3 foram reagidos pela mesma maneira descrita na etapa 6 do Exemplo Preparativo 21. O composto obtido foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 4/1 -> hexano/acetato de etila, 1/1) para fornecer 418 mg do composto alvo (S,E)-N-((6- fluoro-3-fenil-4-(piridino-2-il)quinolino-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida como um sólido amarelo claro (0,97 mmol, rendimento: 97 %). RMN de 1H (500 M Hz, CDCl3) δ 8,70 - 8,72 (m, 2H), 8,38 - 8,40 (m, 1H), 7,56 - 7,58 (m, 2H), 6,95 - 7,28 (m, 8H), 1,18 (s, 9H). Etapa 5: Preparação de (S)-N-((S)-1-(6-fluoro-3-fenil-4-(piridino-2- il)quinolino-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida

[00191]388 mg (0,90 mmol) de (S,E)-N-((6-fluoro-3-fenil-4-(piridino-2- il)quinolino-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida preparados na etapa 4 foram reagidos pela mesma maneira descrita na etapa 7 do Exemplo Preparativo 21. O composto obtido foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:CH2Cl2/acetato de etila, 4/1 -> CH2Cl2/acetato de etila, 1/1) para fornecer 306 mg do composto alvo (S)-N-((S)-1-(6-fluoro-3-fenil-4-(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como um sólido branco claro (0,68 mmol, rendimento: 76 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,62 - 8,67 (m, 1H), 8,08 - 8,15 (m, 1H), 7,35 - 7,56 (m, 4H), 7,11 - 7,25 (m, 3H), 7,01 - 7,07 (m, 1H), 6,90 - 7,00 (m, 2H), 5,61 - 5,92 (m, 1H), 4,66 - 4,80 (m, 1H), 1,29 (s, 9H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 6: Preparação de (S)-1-(6-fluoro-3-fenil-4-(piridino-2-il)quinolino-2- il)etano-1-amina

[00192]224 mg (0,5 mmol) de (S)-N-((S)-1-(6-fluoro-3-fenil-4-(piridino-2- il)quinolino-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida preparados na etapa 5 foram reagidos pela mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo Preparativo 21. O composto obtido foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:MeOH/CH2Cl2, 1/20 -> MeOH/CH2Cl2, 1/10) para fornecer 163 mg do composto alvo (S)-1-(6-fluoro-3-fenil-4-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etano-1-amina como um óleo amarelo (0,47 mmol, rendimento: 95 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,62 - 8,67 (m, 1H), 8,10 - 8,17 (m, 1H), 7,41 - 7,55 (m, 2H), 6,91 - 7,32 (m, 8H), 4,40 - 4,50 (m, 1H), 3,50 (br s, 2H), 1,23 - 1,30 (m, 3H). Exemplo Preparativo 24: Preparação de (S)-2-(1-aminoetil)-6-fluoro-3- (pindino-3-il)quinazolino-4(3H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(6-fluoro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)carbamato de terc-butila

[00193](S)-(1-(6-Fluoro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)carbamato de terc-butila foi preparado por meio do uso de ácido 2-amino-5- fluorobenzoico e 3-aminopiridina de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo Preparativo 1. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,79 (t, J = 3,2 Hz, 2H), 7,92 - 7,72 (m, 2H), 7,60 - 7,48 (m, 2H), 5,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,45 - 4,37 (m, 1H), 1,41 (m, 9H), 1,28 (t, J = 6,8 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-2-(1-aminoetil)-6-fluoro-3-(piridino-3- il)quinazolino-4(3H)-ona

[00194](S)-2-(1-Aminoetil)-6-fluoro-3-(piridino-3-il)quinazolino-4(3H)-ona foi preparada por meio do uso do composto preparado na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 3 do Exemplo Preparativo 1. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,79 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,31 - 7,11 (m, 2H), 3,80 - 3,73 (m, 1H), 2,80 (s, 2H), 1,32 (dd, J = 21, 6,3 Hz, 3H). Exemplo Preparativo 25: Preparação de (S)-2-(1-aminoetil)-6-fluoro-3- fenilquinazolino-4(3H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(6-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino- 2-il)etil)carbamato de terc-butila

[00195]O composto alvo foi preparado por meio do uso de ácido 2-amino-5- fluorobenzoico e anilina de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo Preparativo 1. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,74 (m, 1H), 7,60 - 7,39 (m, 3H), 7,28 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-2-(1-aminoetil)-6-fluoro-3-fenilquinazolino-4(3H)- ona

[00196]O composto alvo foi preparado por meio do uso do composto preparado na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 3 do Exemplo Preparativo 1. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5, 5,0 Hz, 1H), 7,57 - 7,29 (m, 2H), 4,03 - 4,09 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo Preparativo 26: Preparação de (S)-2-(1-aminoetil)-6-fluoro-3-(3- fluorofenil)quinazolino-4(3H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)carbamato de terc-butila

[00197]O composto alvo foi preparado por meio do uso de ácido 2-amino-5- fluorobenzoico e 3-fluoroanilina de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo Preparativo 1. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,4, 4,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,47 (m, 2H), 7,28 - 7,03 (m, 3H), 5,55 - 5,50 (m, 1H), 4,56 - 4,49 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,30 (t, J = 4,4 Hz, 3H). Etapa 2:Preparação de (S)-2-(1-aminoetil)-6-fluoro-3-(3- fluorofenil)quinazolino-4(3H)-ona

[00198]O composto alvo foi preparado por meio do uso do composto preparado na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 3 do Exemplo Preparativo 1. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 2H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 2H), 3,75 - 3,67 (m, 1H), 1,85 (s, 2H), 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo Preparativo 27: Preparação de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(2- clorobenzil)quinazolino-4(3H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(5-cloro-3-(2-clorobenzil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)carbamato de terc-butila

[00199] O composto alvo foi preparado por meio do uso de ácido 2-amino- 6-clorobenzoico e 2-clorobenzilamina de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo Preparativo 1. RMN de 1H (500 M Hz, CDCl3) δ 7,60 - 7,67 (m, 2H), 7,48 - 7,54 (m, 1H), 7,42 - 7,46 (m, 1H), 7,14 - 7,27 (m, 2H), 6,82 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 5,39 - 5,44 (m, 1H), 4,82 - 4,85 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 2:Preparação de(S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(2- clorobenzil)quinazolino-4(3H)-ona

[00200]O composto alvo foi preparado por meio do uso do composto preparado na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 3 do Exemplo Preparativo 1. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,57 - 7,65 (m, 2H), 7,39 - 7,52 (m, 2H), 7,13 - 7,26 (m, 2H), 6,75 - 6,85 (m, 1H), 5,75 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,83 - 3,91 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo Preparativo 28: Preparação de (S)-2-(1-aminoetil)-6-fluoro-3- (piridino-2-ilmetil)quinazolino-4(3H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(6-fluoro-4-oxo-3-(piridino-2-ilmetil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)carbamato de terc-butila

[00201]O composto alvo foi preparado por meio do uso de ácido 2-amino-6- fluorobenzoico e piridino-2-ilmetanoamina de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo Preparativo 1. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,48 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 2H), 7,46 (td, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 5,22 - 5,13 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,41 (s, 9H). Etapa 2: Preparação de (S)-2-(1-aminoetil)-6-fluoro-3-(piridino-2- ilmetil)quinazolino-4(3H)-ona

[00202] O composto alvo foi preparado por meio do uso do composto preparado na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 3 do Exemplo Preparativo 1. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,48 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 2H), 7,42 - 7,33 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 7,1, 5,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,72 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 1,53 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo Preparativo 29: Preparação de 1-(5-cloro-3-(piridino-2-il)quinolino- 2-il)etano-1-amina Etapa 1: Preparação de (2-amino-6-clorofenil)metanol

[00203]3,43 g (20,0 mmols) de ácido 2-amino-6-clorobenzoico foram dissolvidos em THF anidro (30 mL), ao qual LiAlH4 (1,5 equivalente) foi lentamente adicionado na temperatura ambiente durante 10 minutos, seguido por agitação durante 12 horas. Éter dietílico (40 mL) e água (5 mL) foram adicionados ao mesmo. A mistura de reação foi seca (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:CH2Cl2/acetato de etila, 5/1 -> CH2Cl2/acetato de etila, 2/1) para fornecer 2,36 g do composto alvo (2-amino-6-clorofenil)metanol como um sólido amarelo claro (15,0 mmols, rendimento: 75 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,30 (br s, 2H), 1,66 (br s, 1H). Etapa 2: Preparação de 2-amino-6-clorobenzaldeído

[00204] 2,30 g (14,6 mmols) de (2-amino-6-clorofenil)metanol preparados na etapa 1, MnO2 (10 equivalentes), e éter dietílico (50 mL) foram misturados entre si, os quais foram agitados na temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reação foi filtrada com almofada de celite, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/CH2Cl2, 5/1 -> CH2Cl2) para fornecer 2,27 g do composto alvo 2- amino-6-clorobenzaldeído como um sólido amarelo (14,6 mmols, rendimento: 10 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,48 (s, 1H), 7,17 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,48 (br s, 2H). Etapa 3: Preparação de (1-(5-cloro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etilcarbamato de terc-butila

[00205] 793 mg (3,0 mmols) de 2-amino-6-clorobenzaldeído (1,2 equivalente) preparados na etapa 2, (S)-(3-oxo-4-(piridino-2-il)butano-2-il)carbamato de terc-butila, K2CO3 (3 equivalentes), e etanol (15 mL) foram misturados entre si, os quais foram submetidos ao refluxo durante 6 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Água foi adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica extraída foi lavada com salmoura saturada, separada, seca (Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzida. O composto obtido foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 8/1 -> hexano/acetato de etila, 3/1) para fornecer 1,16 g do composto alvo (1- (5-cloro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etilcarbamato de terc-butila como um sólido branco (3,0 mmols, rendimento: 100 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,77 (br d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,83 - 7,89 (m, 1H), 7,59 - 7,68 (m, 3H), 7,34 - 7,39 (m, 1H), 6,33 (br d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,43 - 5,52 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Etapa 4: Preparação de 1-(5-cloro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etano-1- amina

[00206]739 mg de 1-(5-cloro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etano-1-amina foram preparados por meio do uso de 1,0 g (2,60 mmols) de (1-(5-cloro-3-(piridino-2- il)quinolino-2-il)etilcarbamato de terc-butila preparado na etapa 3 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 3 do Exemplo Preparativo 1 (2,60 mmols, rendimento: 100 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,64 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 1H), 7,88 (td, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 3H), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 5,18 - 5,24 (m, 1H), 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

[00207]Os exemplos seguintes 1 a 33 foram realizados pelo método representado pela fórmula de reação 1A. Fórmula de Reação 1A Exemplo 1: Preparação de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona Etapa 1: Preparação de 4,6-dicloropirimidino-5-carbaldeído

[00208] 30 mL de cloreto de fosforila (POCl3) foram resfriados até 0 °C, ao qual 9,6 mL de dimetilformamida anidro (DMF) foram lentamente adicionados. 1 hora mais tarde, 7,85 g (70,0 mmols) de 4,6-di-hidroxipirimidina foram adicionados ao mesmo. A mistura de reação foi aquecida na temperatura ambiente, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi submetida ao refluxo durante 3 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi lentamente adicionada em água gelada, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica extraída foi seca em Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido foi lavado com hexano/éter dietílico (5/1, v/v) para fornecer 10,5 g de 4,6-dicloropirimidino-5- carbaldeído como um sólido branco (5,95 mmols, rendimento: 85 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,47 (s, 1H), 8,90 (s, 1H). Etapa 2: Preparação de 1-(4,6-dicloropirimidino-5-il)etano-1-ol

[00209]1,2 g (6,8 mmols) de 4,6-dicloropirimidino-5-carbaldeído foi dissolvido em THF (25 mL), ao qual 8,14 mL (8,14 mmols, 1,2 equivalente) de brometo de metilmagnésio (18 % em THF) foram lentamente adicionados a 0 °C. Solução de cloreto de amônio aquosa saturada (10 mL) foi lentamente adicionada ao mesmo, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica extraída foi seca em Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente:hexano/acetato de etila, 4/1) para fornecer 1,1 g do composto alvo 1-(4,6-dicloropirimidino-5-il)etano-1-ol como um sólido branco (5,7 mmols, rendimento: 80 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 5,57 - 5,47 (m, 1H), 2,64 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Etapa 3: Preparação de 1-(4,6-dicloropirimidino-5-il)etano-1-ona

[00210] 980 mg (5,08 mmols) de 1-(4,6-dicloropirimidino-5-il)etano-1-ol preparados na etapa 2 foram dissolvidos em 30 mL de acetona, ao qual 1,0 g (10,2 mmols, 2,0 equivalentes) de trióxido de cromo foi lentamente adicionado, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 2 horas. 2 mL de álcool isopropílico foram adicionados ao mesmo, seguido por agitação durante 10 minutos. 20 mL de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada foram adicionados à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica extraída foi seca em Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: hexano/acetato de etila, 6/1) para fornecer 823 mg do composto alvo 1-(4,6-dicloropirimidino-5-il)etano- 1-ona como um sólido branco (4,3 mmols, rendimento: 85 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,84 (s, 1H), 2,63 (s, 3H). Etapa 4: Preparação de 1-(4-cloro-6-((4-metoxibenzil)amino)pirimidino-5- il)etano-1-ona

[00211]3,82 g (20,0 mmols) de 1-(4,6-dicloropirimidino-5-il)etano-1-ona foram dissolvidos em 30 mL de diclorometano, que foi resfriado até 0 °C, ao qual 3,88 g (30,0 mmols) de di-isopropiletilamina e 3,29 g (24,0 mmols) de p- metoxibenzilamina (PMBNH2) foram adicionados de maneira gradativa. 1 hora mais tarde, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 6 horas. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação, seguido por extração. A camada orgânica extraída foi seca em Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: hexano/acetato de etila, 3/1) para fornecer 5,54 g do composto alvo 1-(4-cloro-6-((4- metoxibenzil)amino)pirimidino-5-il)etano-1-ona como um sólido branco (19,0 mmols, rendimento: 95 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,07 (br s, 1H, NH), 8,38 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,67 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,74 (s, 3H). Etapas 5 e 6: Preparação de 4-hidróxi-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona

[00212]5,83 g (20,0 mmols) de 1-(4-cloro-6-((4- metoxibenzil)amino)pirimidino-5-il)etano-1-ona preparados na etapa 4 e 3,57 g (30,0 mmols) de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA) foram dissolvidos em 30 mL de tolueno anidro, que foi aquecido a 100 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. O solvente e DMF-DMA foram eliminados sob pressão reduzida. O composto intermediário obtido foi adicionado com 100 mL de ácido acético e 20 mL de água, seguido por refluxo durante 4 dias. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida. O produto amarelo obtido foi lavado com água/isopropanol (IPA) (1/1) para fornecer 4,53 g do composto alvo 4-hidróxi-8-(4- metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona como um sólido branco (16,0 mmols, rendimento: 80 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 8,78 (br s, 1H, NH), 7,76 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,48 (s, 3H), 3,83 (s, 3H). Etapa 7: Preparação de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00213] 50 mg (0,176 mmol) de 4-hidróxi-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona preparados na etapa 5 e etapa 6 foram dissolvidos em 2 mL de acetonitrila anidro, ao qual 101 mg (0,229 mmol) de hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio (BOP) e 39 μL (0,264 mmol) de 1,8- diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU) foram adicionados, seguido por agitação durante 30 minutos. 58 mg (0,194 mmol) de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3- fenilquinazolino-4(3H)-ona foram adicionados à mesma, seguido por agitação a 60 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada sob pressão reduzida. Acetato de etila e água foram adicionados à mesma, seguido por extração. A camada orgânica extraída foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: hexano/acetato de etila, 6/1 -> hexano/acetato de etila, 1/1) para fornecer 72 mg do composto alvo (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)- 8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona como um sólido amarelo (0,127 mmol, rendimento: 50 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 11,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 - 7,62 (m, 2H), 7,40 - 7,53 (m, 5H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,01 (q, J = 6,9 Hz, 6,9 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Etapa 8: Preparação de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00214] 72 mg (0,127 mmol) de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona preparados na etapa 7 foram dissolvidos em 1 mL de diclorometano, ao qual 1 mL de ácido trifluoroacético (TFA) e 0,5 mL de ácido metanossulfônico foram adicionados, seguido por agitação a 70 °C durante 10 horas. Solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao mesmo, seguido por neutralização. Diclorometano e água foram adicionados ao mesmo, seguido por extração. A camada orgânica extraída foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: diclorometano/metanol, 30/1) para fornecer 51 mg do composto alvo (S)-4-((1-(5- cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino- 5(8H)-ona como um sólido amarelo claro (0,115 mmol, rendimento: 90 %). RMN de 1H (500 M Hz, CDCl3) δ 11,06 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 - 7,64 (m, 2H), 7,51 - 7,57 (m, 3H), 7,46 - 7,51 (m, 2H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,12 (q, J = 6,8 Hz, 6,8 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo 2: Preparação de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pindo[2,3-d]pinmidino-5(8H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00215] 30 mg de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido amarelo por meio do uso de 58 mg (0,194 mmol) de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(piridino-3-il)quinazolino-4(3H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 7 do Exemplo 1 (0,053 mmol, rendimento: 30 %). MS [m/z; (M + 1)+]: 567. Etapa 2: Preparação de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00216]14 mg de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido amarelo claro por meio do uso de 30 mg (0,053 mmol) de (S)-4-((1- (5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-8-(4- metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,031 mmol, rendimento: 59 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,78 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,20 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,77 (m, 6H), 6,33 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,93 - 4,50 (m, 1H), 1,49 - 1,60 (m, 3H). Exemplo 3: Preparação de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-2-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pindo[2,3-d]pinmidino-5(8H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-2-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00217]50 mg de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-2-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido amarelo claro por meio do uso de 58 mg (0,194 mmol) de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(piridino-2-il)quinazolino-4(3H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 7 do Exemplo 1 (0,112 mmol, rendimento: 64 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,97 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,85 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 - 7,53 (m, 4H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,20 - 5,03 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,60 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-2-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00218] 14 mg de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-2-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido amarelo claro por meio do uso de 50 mg (0,112 mmol) de (S)-4-((1- (5-cloro-4-oxo-3-(piridino-2-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-8-(4- metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,031 mmol, rendimento: 28 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 11,20 (brs, 1H), 10,92 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,90 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,55 (m, 4H), 6,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,92 - 5,03 (m, 1H), 1,60 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Exemplo 4: Preparação de (S)-4-((1-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4- di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-4-((1-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00219]50 mg de (S)-4-((1-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 65 mg (0,194 mmol) de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)quinazolino-4(3H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 7 do Exemplo 1 (0,083 mmol, rendimento: 47 %). RMN de 1H (500 M Hz, CDCl3) δ 10,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,02 - 7,00 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 5,09 - 5,15 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,58 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-4-((1-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00220]35 mg de (S)-4-((1-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido amarelo claro por meio do uso de 50 mg (0,083 mmol) de (S)-4-((1- (5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-8-(4- metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,073 mmol, rendimento: 87 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,84 (br s, 1H), 10,81 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,58 - 7,71 (m, 2H), 7,46 - 7,56 (m, 2H), 7,07 - 7,13 (m, 1H), 6,89 - 7,03 (m, 2H), 6,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,09 (q, J = 5,5 Hz, 6,8 Hz, 1H), 1,56 (t, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 5: Preparação de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)pindo[2,3-d]pinmidino-5(8H)-ona Etapa 1:Preparação de(S)-3-(1-((5-acetil-6-((4- metoxibenzil)amino)pirimidino-4-il)amino)etil)-8-cloro-2-fenilisoquinolino-1(2H)-ona

[00221] 292 mg (1,0 mmol, 1 equivalente) de 1-(4-cloro-6-((4- metoxibenzil)amino)pirimidino-5-il)etano-1-ona preparados na etapa 4 do Exemplo 1 e (S)-3-(1-aminoetil)-8-cloro-2-fenilisoquinolino-1(2H)-ona (1,1 equivalente) foram dissolvidos em 10 mL de sulfóxido de dimetila anidro (DMSO), ao qual di- isopropiletilamina (DIPEA) (3 equivalentes) foi adicionada, seguido por agitação a 80 °C durante 10 horas. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura de reação, seguido por extração. A camada orgânica extraída foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: hexano/acetato de etila, 3/1 -> hexano/acetato de etila, 1/1) para fornecer 482 mg do composto alvo (S)-3-(1-((5-acetil-6-((4- metoxibenzil)amino)pirimidino-4-il)amino)etil)-8-cloro-2-fenilisoquinolino-1(2H)-ona como um sólido branco (0,87 mmol, rendimento: 87 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,56 (br d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,20 - 7,55 (m, 10H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,44 (br t, 1H), 4,84 - 4,95 (m, 1H), 4,66 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00222]200 mg (0,361 mmol) de (S)-3-(1-((5-acetil-6-((4- metoxibenzil)amino)pirimidino-4-il)amino)etil)-8-cloro-2-fenilisoquinolino-1(2H)-ona preparados na etapa 1 foram dissolvidos em 3 mL de dimetilformamida anidro (DMF), ao qual 0,24 mL (1,805 mmol) de N,N-dimetilformamida dimetil acetal foi adicionado, seguido por agitação a 130 °C durante 15 horas. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura de reação, seguido por extração. A camada orgânica extraída foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: diclorometano/acetato de etila, 10/1 -> diclorometano/acetato de etila, 1/1) para fornecer 90 mg do composto alvo (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona como um sólido branco (0,160 mmol, rendimento: 44 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,71 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,47 - 7,57 (m, 3H), 7,29 - 7,47 (m, 6H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,93 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Etapa 3: Preparação de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00223] 67 mg de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 90 mg (0,160 mmol) de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil- 1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino- 5(8H)-ona preparados na etapa 2 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,151 mmol, rendimento: 95 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 12,14 (s, 1H), 10,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,75 - 7,82 (m, 1H), 7,58 - 7,69 (m, 2H), 7,46 - 7,54 (m, 2H), 7,28 - 7,45 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 6,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 8,6 Hz, 3H). Exemplo 6 Preparação de(S)-4-((1-(2-fenilquinolino-3- il)etil)amino)pindo[2,3-d]pinmidino-5(8H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-8-(4-metoxibenzil)-4-((1-(2-fenilquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00224] 30 mg de (S)-8-(4-metoxibenzil)-4-((1-(2-fenilquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido amarelo claro por meio do uso de 29 mg (0,117 mmol) de (S)-1-(2-fenilquinolino-3- il)etano-1-amina de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 7 do Exemplo 1 (0,058 mmol, rendimento: 55 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,94 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,42 - 8,56 (m, 1H), 8,28 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 7,38 - 8,17 (m, 9H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,64 - 5,75 (m, 1H), 5,34 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,49 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-4-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona

[00225] 20 mg de (S)-4-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido amarelo claro por meio do uso de 30 mg (0,058 mmol) de (S)-8-(4-metoxibenzil)-4-((1-(2-fenilquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,051 mmol, rendimento: 87 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,55 (brs, 1H), 8,24 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,64 - 7,84 (m, 4H), 7,41 - 7,55 (m, 5H), 6,34 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,71 (q, J = 5,3 Hz, 6,6 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 7: Preparação de 4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona Etapa 1: Preparação de 4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00226] 30 mg de 4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)-8- (4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido amarelo claro por meio do uso de 52 mg (0,194 mmol) de 1-(6-fluoro-3-(piridino-2- il)quinolino-2-il)etano-1-amina de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 7 do Exemplo 1 (0,031 mmol, rendimento: 59 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 11,61 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,27 - 8,36 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,82 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,40 - 7,62 (m, 4H), 7,32 - 7,39 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,03 - 6,14 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,57 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Etapa 2: 4-((1-(6-Fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona

[00227] 22 mg de 4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido amarelo claro por meio do uso de 30 mg (0,056 mmol) de 4-((1-(6-fluoro-3-(piridino- 2-il)quinolino-2-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,053 mmol, rendimento: 95 %). RMN de 1H (500 M Hz, CDCl3) δ 11,54 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,30 - 8,35 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,86 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,02 - 6,08 (m, 1H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 7-1: Preparação de (S)-4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)amino)pindo[2,3-d]pinmidino-5(8H)-ona

[00228] O composto alvo (S)-4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foi preparado por meio do uso de (S)-1- (6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etano-1-amina de terc-butila preparado no Exemplo Preparativo 21 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 7 e etapa 8 do Exemplo 1. RMN de 1H (500 M Hz, CDCl3) δ 11,54 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,30 - 8,35 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,86 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,02 - 6,08 (m, 1H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 8: Preparação de (S)-4-((1-(7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-4-((1-(7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolino-3- il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00229]40 mg de (S)-4-((1-(7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolino-3-il)etil)amino)- 8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido amarelo por meio do uso de 55 mg (0,194 mmol) de (S)-1-(7-fluoro-2-(3- fluorofenil)quinolino-3-il)etano-1-amina de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 7 do Exemplo 1 (0,073 mmol, rendimento: 40 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,94 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,71 - 7,84 (m, 2H), 7,40 - 7,55 (m, 4H), 7,27 - 7,36 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 - 7,17 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,61 - 5,73 (m, 1H), 5,34 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-4-((1-(7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00230]25 mg de (S)-4-((1-(7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 40 mg (0,073 mmol) de (S)-4-((1-(7-fluoro-2-(3- fluorofenil)quinolino-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)- ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,058 mmol, rendimento: 80 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 11,25 (brs, 1H), 10,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 7,71 - 7,84 (m, 2H), 7,42 - 7,56 (m, 4H), 7,28 - 7,36 (m, 1H), 7,11 - 7,19 (m, 1H), 6,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,61 - 5,72 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 9: Preparação de (S)-4-(1-(7-fluoro-2-(piridino-2-il)quinolino-3- il)etilamino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-4-(1-(7-fluoro-2-(piridino-2-il)quinolino-3- il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00231]245 mg de (S)-4-(1-(7-fluoro-2-(piridino-2-il)quinolino-3-il)etil)amino)- 8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido amarelo claro por meio do uso de 212 mg (0,793 mmol) de (S)-1-(7-fluoro-2- (piridino-2-il)quinolino-3-il)etano-1-amina de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 7 do Exemplo 1 (0,460 mmol, rendimento: 58 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72 ~ 7,88 (m, 3H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27 ~ 7,37 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,07 (q, J = 7,2 Hz, 6,4 Hz, 1H), 5,31 (q, J = 14,8 Hz, 5,9 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-4-(1-(7-fluoro-2-(piridino-2-il)quinolino-3- il)etilamino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00232]187 mg de (S)-4-(1-(7-fluoro-2-(piridino-2-il)quinolino-3- il)etilamino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido amarelo claro por meio do uso de 245 mg (0,460 mmol) de (S)-4-(1-(7-fluoro-2- (piridino-2-il)quinolino-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)- ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,453 mmol, rendimento: 99 %). RMN de 1H (500 M Hz, CDCl3) δ 11,26 (br s, 1H), 10,93 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,86 ~ 7,93 (m, 1H), 7,83 ~ 7,87 (m, 1H), 7,77 ~ 7,81 (m, 1H), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,33 ~ 7,42 (m, 2H), 6,31 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,12 (q, J = 7,0 Hz, 7,0 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 10: Preparação de (S)-4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)pindo[2,3-d]pinmidino-5(8H)-ona

[00233]50 mg (0,113 mmol) de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona preparados no exemplo 5 foram dissolvidos em 2 mL de ácido acético, ao qual 17 mg (0,124 mmol) de N-clorossuccinimida (NCS) foram adicionados, seguido por agitação a 50 °C durante 15 horas. A mistura de reação foi filtrada sob pressão reduzida. Solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada ao mesmo, seguido por neutralização. Diclorometano e água foram adicionados ao mesmo, seguido por extração. A camada orgânica extraída foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: diclorometano/metanol, 30/1 -> diclorometano/metanol, 10/1) para fornecer 25 mg do composto alvo (S)-4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino- 3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona como um sólido amarelo claro (0,052 mmol, rendimento: 46 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,99 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 1,9 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 - 7,62 (m, 6H), 7,20 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,3 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 67,2 Hz, 1H), 1,67 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 11: Preparação de (S)-4-((1-(8-cloro-4-fluoro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)pindo[2,3-d]pinmidino-5(8H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-4-((1-(8-cloro-4-fluoro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00234] 5 mg de (S)-4-((1-(8-cloro-4-fluoro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 25 mg (0,079 mmol) de (S)-3-(1-aminoetil)-8-cloro-4-fluoro-2-fenilisoquinolino-1(2H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 7 do Exemplo 1 (0,009 mmol, rendimento: 11 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,7,68 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 7,43 - 7,62 (m, 7H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,33 (q, J = 12,6 Hz, J = 9,1 Hz, 2H), 4,95 (q, J = 5,2 Hz, 6,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,60 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-4-((1-(8-cloro-4-fluoro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00235] 2 mg de (S)-4-((1-(8-cloro-4-fluoro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 5 mg (0,009 mmol) de (S)-4-((1-(8-cloro- 4-fluoro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-8-(4- metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,004 mmol, rendimento: 50 %). RMN de 1H (500 M Hz, CDCl3) δ 10,82 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,71 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,46 - 7,66 (m, 7H), 7,21 - 7,24 (m, 1H), 6,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,96 (q, J = 4,9 Hz, 6,2 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 12: Preparação de (S)-4-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)propil)amino)pindo[2,3-d]pinmidino-5(8H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-4-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)propil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)- ona

[00236]60 mg de (S)-4-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)propil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 58 mg (0,194 mmol) de (S)-2-(1- aminopropil)-5-fluoro-3-fenilquinazolino-4(3H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 7 do Exemplo 1 (0,107 mmol, rendimento: 60 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,96 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,43 - 7,73 (m, 8H), 7,32 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,23 - 6,37 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,96 - 5,07 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,75 - 1,99 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-4-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)propil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00237]33 mg de (S)-4-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)propil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido marrom claro por meio do uso de 60 mg (0,107 mmol) de (S)-4-((1-(5-fluoro-4-oxo-3- fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)propil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,075 mmol, rendimento: 88 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 11,88 (brs, 1H), 10,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,41 - 7,70 (m, 7H), 7,33 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,99 - 5,09 (m, 1H), 1,78 - 2,00 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 13: Preparação de (S)-4-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)pindo[2,3-d]pinmidino-5(8H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-4-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)- ona

[00238]60 mg de (S)-4-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido amarelo claro por meio do uso de 63 mg (0,194 mmol) de (S)-5-cloro-3-fenil-2-(pirrolidino-2-il)quinazolino-4(3H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 7 do Exemplo 1 (0,102 mmol, rendimento: 58 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 7,71 - 7,78 (m, 1H), 7,45 - 7,65 (m, 8H), 7,37 - 7,44 (m, 3H), 7,19 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,74 - 4,83 (m, 1H), 3,82 - 3,95 (m, 1H), 3,63 - 3,74 (m, 1H), 2,23 - 2,36 (m, 1H), 2,06 - 2,16 (m, 2H), 1,71 - 1,86 (m, 1H). Etapa 2: Preparação de (S)-4-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00239]36 mg de (S)-4-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido amarelo claro por meio do uso de 60 mg (0,102 mmol) de (S)-4-(2-(5-cloro-4-oxo-3- fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,076 mmol, rendimento: 75 %). RMN de 1H (500 M Hz, CDCl3) δ 10,28 (br s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 - 7,65 (m, 5H), 7,41 - 7,47 (m, 3H), 6,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 3,90 - 3,97 (m, 1H), 3,81 - 3,87 (m, 1H), 2,32 - 2,41 (m, 1H), 2,09 - 2,16 (m, 2H), 1,86 - 1,92 (m, 1H). Exemplo 14: Preparação de (S)-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)pindo[2,3-d]pinmidino-5(8H)-ona Etapa 1:Preparação de(S)-3-(1-(5-acetil-6-((4- metoxibenzil)amino)pirimidino-4-il)pirrolidino-2-il)-8-cloro-2-fenilisoquinolino-1(2H)- ona

[00240]180 mg de (S)-3-(1-(5-acetil-6-((4-metoxibenzil)amino)pirimidino-4- il)pirrolidino-2-il)-8-cloro-2-fenilisoquinolino-1(2H)-ona foram preparados como um sólido amarelo claro por meio do uso de 100 mg (0,343 mmol) de 1-(4-cloro-6-((4- metoxibenzil)amino)pirimidino-5-il)etano-1-ona preparados na etapa 4 do Exemplo 1 e 122 mg (0,377 mmol) de (S)-8-cloro-2-fenil-3-(pirrolidino-2-il)isoquinolino-1(2H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 1 do Exemplo 5 (0,310 mmol, rendimento: 91 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,61 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,72 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,38 - 7,63 (m, 5H), 7,27 - 7,33 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 4,82 - 4,90 (m, 1H), 4,63 - 4,72 (m, 1H), 4,46 - 4,55 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,70 - 3,76 (m, 1H), 3,25 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,03 - 2,14 (m, 1H), 1,87 - 2,01 (m, 1H), 1,75 - 1,87 (m, 1H), 1,57 (m, 1H). Etapa 2: Preparação de (S)-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)- ona

[00241]70 mg de (S)-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)pirrolidino-1-il)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido amarelo claro por meio do uso de 180 mg (0,310 mmol) de (S)-3-(1-(5-acetil-6-((4-metoxibenzil)amino)pirimidino-4-il)pirrolidino-2-il)-8-cloro-2- fenilisoquinolino-1(2H)-ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo 5 (0,119 mmol, rendimento: 38 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,36 (s, 1H), 7,71 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,65 (m, 6H), 7,30 - 7,42 (m, 4H), 7,23 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,71(brs, 1H), 6,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,26 - 5,42 (m, 2H), 4,97 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,30 - 4,43 (m, 1H), 2,94 - 3,06 (m, 1H), 1,82 - 2,12 (m, 4H). Etapa 3: Preparação de (S)-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00242] 48 mg de (S)-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)pirrolidino-1-il)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido amarelo claro por meio do uso de 70 mg (0,119 mmol) de (S)-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2- fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona preparados na etapa 2 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,102 mmol, rendimento: 86 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 11,17 (brs, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,43 - 7,73 (m, 5H), 7,29 - 7,42 (m, 4H), 6,66 (s, 1H), 6,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,34 - 4,49 (m, 1H), 3,05 - 3,18 (m, 1H), 1,82 - 2,15 (m, 3H), 1,74 (brs, 1H). Exemplo 15: Preparação de (S)-2-amino-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)pindo[2,3-d]pinmidino-5(8H)-ona NH2 Etapa 1: Preparação de (S)-3-(1-((5-acetil-6-((4-metoxibenzil)amino)-2- (metiltio)pirimidino-4-il)amino)etil)-8-cloro-2-fenilisoquinolino-1(2H)-ona

[00243] 1,5 g de (S)-3-(1-((5-acetil-6-((4-metoxibenzil)amino)-2- (metiltio)pirimidino-4-il)amino)etil)-8-cloro-2-fenilisoquinolino-1(2H)-ona foi preparado como um sólido amarelo claro por meio do uso de 920 mg (2,723 mmols) de 1-(4- cloro-6-((4-metoxibenzil)amino)-2-(metiltio)pirimidino-5-il)etano-1-ona e 895 mg (2,996 mmols) de (S)-3-(1-aminoetil)-8-cloro-2-fenilisoquinolino-1(2H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 1 do Exemplo 5 (2,199 mmols, rendimento: 92 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,71 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,56 - 7,63 (m, 1H), 7,38 - 7,55 (m, 6H), 7,27 - 7,38 (m, 2H), 7,20 - 7,26 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,53 (brs, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,91 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidino- 5(8H)-ona

[00244]90 mg de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 700 mg (1,166 mmol) de (S)-3-(1-((5- acetil-6-((4-metoxibenzil)amino)-2-(metiltio)pirimidino-4-il)amino)etil)-8-cloro-2- fenilisoquinolino-1(2H)-ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo 5 (0,160 mmol, rendimento: 44 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,71 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,47 - 7,57 (m, 3H), 7,29 - 7,47 (m, 6H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,93 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Etapa 3: Preparação de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00245]195 mg de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 249 mg (0,408 mmol) de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2- fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)-2-(metiltio)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona preparados na etapa 2 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,398 mmol, rendimento: 98 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 10,56 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,58 - 7,72 (m, 3H), 7,47 - 7,57 (m, 2H), 7,34 - 7,46 (m, 2H), 7,29 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,07 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 4: Preparação de (S)-2-amino-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00246]100 mg (0,204 mmol) de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona preparados na etapa 3 foram dissolvidos em 7 mL de diclorometano:metanol (2:5), ao qual 70 mg (0,408 mmol) de ácido 3-cloroperoxibenzoico (mCPBA) foram adicionados a 0 °C, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 30 minutos. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), e concentrada. O composto obtido foi dissolvido em 5 mL de tetraidrofurano:isopropanol (1:1), ao qual 2 mL de água amoniacal 28 % foi adicionada, seguido por agitação a 50 °C durante 10 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica extraída foi seca (Na2SO4) e concentrada. O composto obtido foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: metanol diclorometano 2 %/metanol, 50/1 -> diclorometano/metanol, 20/1) para fornecer 49 mg do composto alvo (S)-2- amino-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona como um sólido branco (0,107 mmol, rendimento: 52 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,48 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,55 (m, 8H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,07 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,99 (brs, 2H), 4,83 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 16: Preparação de (S)-2-amino-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00247]42 mg de (S)-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)pirrolidino-1-il)-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 25 mg (0,11 mmol, 1,1 equivalente) de 4-cloro- 2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona e 33 mg (0,10 mmol) de (S)-8-cloro-2- fenil-3-(pirrolidino-2-il)isoquinolino-1(2H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 1 do Exemplo 15 (0,081 mmol, rendimento: 81 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 11,55 (s, -NH), 8,08 (s, 1H), 7,85 - 7,83 (m, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,69 - 7,33 (m, 7H), 6,63 (s, 1H), 5,02 - 4,96 (m, 1H), 4,40 - 4,31 (m, 1H), 3,18 - 3,12 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,12 - 1,98 (m, 2H), 1,87 - 1,81 (m, 1H), 1,64 - 1,55 (m, 1H). Etapa 2: Preparação de (S)-2-amino-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00248] 23 mg de (S)-2-amino-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 35 mg (0,068 mmol) de (S)- 4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)-2- (metiltio)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 15 (0,047 mmol, rendimento: 70 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,76 (br s, 1H), 7,81 - 7,20 (m, 9H), 6,73 (s, 1H), 6,19 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,02 - 4,95 (m, 1H), 4,75 (br s, 2H), 4,44 - 4,31 (m, 1H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,10 - 1,40 (m, 4H). Exemplo 17: Preparação de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-6-metilpindo[2,3-d]pinmidino-5(8H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)-6-metilpirido[2,3-d]pirimidino- 5(8H)-ona

[00249] 168 mg de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino- 3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)-6-metilpirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 300 mg (0,528 mmol) de (S)- 8-cloro-3-(1-((6-((4-metoxibenzil)amino)-5-propionilpirimidino-4-il)amino)etil)-2- fenilisoquinolino-1(2H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo 5 (0,291 mmol, rendimento: 55 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,87 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,29 - 7,57 (m, 9H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,93 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,46 (d, J = 7,3 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-6-metilpirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00250]120 mg de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-6-metilpirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 168 mg (0,291 mmol) de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2- fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)-6-metilpirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,262 mmol, rendimento: 90 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 10,69 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 - 7,69 (m, 2H), 7,30 - 7,56 (m, 7H), 6,76 (s, 1H), 4,64 - 4,73 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,0 Hz, 3H). Exemplo 18: Preparação de (S)-2-amino-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-6-metilpindo[2,3-d]pinmidino-5(8H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-6-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00251]110 mg de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-6-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 150 mg (0,240 mmol) de (S)-4-((1-(8- cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)-6-metil- 2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,218 mmol, rendimento: 91 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,97 (brs, 1H), 10,82 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,28 - 7,60 (m, 9H), 6,67 (s, 1H), 5,11 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,48 (d, J = 7,4 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-2-amino-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-6-metilpirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00252]84 mg de (S)-2-amino-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-6-metilpirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 110 mg (0,218 mmol) de (S)- 4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-6-metil-2- (metiltio)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 15 (0,178 mmol, rendimento: 81 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,67 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,29 - 7,59 (m, 8H), 7,20 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,78 - 4,93 (m, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,41 (d, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 19: Preparação de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-5-oxo-5,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidino-6- hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-8-(4-metoxibenzil)-5-oxo-5,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidino-6-carbonitrila

[00253](S)-4-(1-(8-Cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)- 8-(4-metoxibenzil)-5-oxo-5,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidino-6-carbonitrila foi preparada por meio do uso de 4-hidróxi-8-(4-metoxibenzil)-5-oxo-5,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidino-6-carbonitrila e (S)-3-(1-aminoetil)-8-cloro-2- fenilisoquinolino-1(2H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 7 do Exemplo 1. MS [m/z; (M + 1)+): 590. Etapa 2: Preparação de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-5-oxo-5,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidino-6- carbonitrila

[00254](S)-4-((1-(8-Cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-5-oxo-5,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidino-6-carbonitrila foi preparada por meio do uso de (S)-4-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)- 8-(4-metoxibenzil)-5-oxo-5,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidino-6-carbonitrila preparada na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1. MS [m/z; (M + 1)+): 470. Exemplo 20: Preparação de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- Etapa 1: Preparação de 5-(1-((terc-butiladimetilsilil)óxi)vinil)-6-cloro-N-(4- metoxibenzil)pirimidino-4-amina

[00255]2,8 g (9,598 mmols) de 1-(4-cloro-6-((4- metoxibenzil)amino)pirimidino-5-il)etano-1-ona preparados na etapa 4 do Exemplo 1 foram dissolvidos em 15 mL de diclorometano anidro, ao qual 2 mL (14,397 mmols) de Et3N foram adicionados, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 30 minutos. 3,09 mL (13,437 mmols) de TBS-OTf foram adicionados ao mesmo, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 12 horas. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: hexano/acetato de etila, 10/1) para fornecer 3,8 g do composto alvo 5-(1-((terc-butiladimetilsilil)óxi)vinil)-6-cloro-N- (4-metoxibenzil)pirimidino-4-amina como um líquido branco (9,360 mmols, rendimento: 98 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,34 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,93 (br s, 1H), 4,97 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,12 (m, 6H). Etapa 2: Preparação de 1-(4-cloro-6-((4-metoxibenzil)amino)pirimidino-5-il)- 2-fluoroetano-1-ona

[00256]3,8 g (9,360 mmols) de 5-(1-((terc-butiladimetilsilil)óxi)vinil)-6-cloro-N- (4-metoxibenzil)pirimidino-4-amina preparados na etapa 1 foram dissolvidos em 40 mL de acetonitrila anidro, ao qual 3,65 g (10,300 mmols) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4- diazoniabiciclo[2,2,2]octanobis(tetrafluoroborato) (selectfluor) foram adicionados, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 15 horas. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura de reação, seguido por extração. A camada orgânica extraída foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: hexano/acetato de etila, 4/1) para fornecer 2,5 g do composto alvo 1-(4-cloro-6-((4- metoxibenzil)amino)pirimidino-5-il)-2-fluoroetano-1-ona como um líquido branco (8,072 mmols, rendimento: 86 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,55 (br s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,60 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,73 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H). Etapa 3: Preparação de 3-(dimetilamino)-2-fluoro-1-(4-metóxi-6-((4- metoxibenzil)amino)pirimidino-5-il)prop-2-en-1-ona

[00257]2,5 g (8,072 mmols) de 1-(4-cloro-6-((4- metoxibenzil)amino)pirimidino-5-il)-2-fluoroetano-1-ona preparados na etapa 2 foram dissolvidos em 50 mL de tolueno anidro, ao qual 10,76 mL (80,720 mmols) de N,N- dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA) foram adicionados, seguido por agitação a 90 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura de reação, seguido por extração. A camada orgânica extraída foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: hexano/acetato de etila, 3/1, -> hexano/acetato de etila, 1/1) para fornecer 2,1 g do composto alvo 3-(dimetilamino)-2-fluoro-1-(4-metóxi-6-((4- metoxibenzil)amino)pirimidino-5-il)prop-2-en-1-ona como um líquido amarelo (5,827 mmols, rendimento: 72 %). RMN de 1H (500 M Hz, CDCl3) δ 8,19 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,12 (s, 6H). Etapa 4: Preparação de 6-fluoro-4-hidróxi-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona

[00258] 2,1 g (5,827 mmols) de (Z)-3-(dimetilamino)-2-fluoro-1-(4-metóxi-6- ((4-metoxibenzil)amino)pirimidino-5-il)prop-2-en-1-ona preparados na etapa 3 foram dissolvidos em 120 mL de ácido acético:água (5:1), que foram agitados entre 90 a 150 °C durante 2 dias. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada sob pressão reduzida. Isopropanol e éter foram adicionados à mesma, seguido por filtração para fornecer 1,5 g do composto alvo 6-fluoro-4-hidróxi-8-(4- metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona como um sólido amarelo claro (4,978 mmols, rendimento: 85 %). RMN de 1H (500 M Hz, DMSO-d6) δ 8,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,34 (s, 2H), 3,73 (s, 3H). Etapa 5: Preparação de 4-cloro-6-fluoro-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona

[00259]50 mg (0,166 mmol) de 6-fluoro-4-hidróxi-8-(4- metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona preparados na etapa 4 foram dissolvidos em 2 mL de tolueno anidro, ao qual 131 mg (0,498 mmol) de trifenilfosfina (PPh3) e 50 μL (0,498 mmol) de tricloroacetonitrila (CCl3CN) foram adicionados, seguido por agitação a 120 °C durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Acetato de etila e água foram adicionados à mesma, seguido por extração. A camada orgânica extraída foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: hexano/acetato de etila, 5/1 -> hexano/acetato de etila, 3/1) para fornecer 4 mg do composto alvo 4-cloro-6-fluoro-8- (4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona como um sólido amarelo claro (0,013 mmol, rendimento: 8 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,87 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,47 (s, 2H), 3,81 (s, 3H). Etapa 6: Preparação de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-6-fluoro-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino- 5(8H)-ona

[00260]4 mg (0,013 mmol) de 4-cloro-6-fluoro-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona preparados na etapa 5 e 4 mg (0,014 mmol) de (S)-3-(1- aminoetil)-8-cloro-2-fenilisoquinolino-1(2H)-ona foram dissolvidos em 1 mL de sulfóxido de dimetila anidro (DMSO), ao qual 6,6 μL (0,039 mmol) de di- isopropiletilamina (DIPEA) foram adicionados, seguido por agitação a 70 °C durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Acetato de etila e água foram adicionados à mesma, seguido por extração. A camada orgânica extraída foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: hexano/acetato de etila, 4/1 -> hexano/acetato de etila, 1/1) para fornecer 6 mg do composto alvo (S)-4- ((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-6-fluoro-8-(4- metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona como um sólido amarelo claro (0,010 mmol, rendimento: 82 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,53 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,61 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,57 (m, 2H), 7,30 - 7,47 (m, 6H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,95 (q, J = 4,2 Hz, 5,2 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Etapa 7: Preparação de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-6-fluoropirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00261]3 mg de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-6-fluoropirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido amarelo claro por meio do uso de 6 mg (0,010 mmol) de (S)-4-((1-(8-cloro-1- oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-6-fluoro-8-(4- metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona preparados na etapa 6 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,006 mmol, rendimento: 63 %). RMN de 1H (500 M Hz, CD3OD) δ 8,19 (s, 1H), 8,07 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 7,53 - 7,60 (m, 2H), 7,39 - 7,45 (m, 3H), 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,99 - 5,05 (m, 1H), 1,56 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 21: Preparação de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-6-fluoropindo[2,3-d]pinmidino-5(8H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-6-fluoro-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino- 5(8H)-ona

[00262]50 mg (0,166 mmol) de 6-fluoro-4-hidróxi-8-(4- metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram dissolvidos em 2 mL de dimetilformamida anidro, ao qual 95 mg (0,216 mmol) de hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio (BOP) e 81 mg (0,249 mmol) de carbonato de césio (Cs2CO3) foram adicionados, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 30 minutos. 55 mg (0,183 mmol) de (S)-2-(1- aminoetil)-5-cloro-3-fenilquinazolino-4(3H)-ona foram adicionados ao mesmo, seguido por agitação entre 60 a 80 °C durante 2 horas. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura de reação, seguido por extração. A camada orgânica extraída foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: hexano/acetato de etila, 5/1 -> hexano/acetato de etila, 1/1) para fornecer 10 mg do composto alvo (S)- 4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-6-fluoro-8-(4- metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona como um sólido amarelo claro (0,017 mmol, rendimento: 10 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,87 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,62 (m, 7H), 7,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,11 (q, J = 5,4 Hz, 6,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,50 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-6-fluoropirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00263]6 mg de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-6-fluoropirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido amarelo claro por meio do uso de 10 mg (0,017 mmol) de (S)-4-((1-(5-cloro-4- oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-6-fluoro-8-(4- metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,013 mmol, rendimento: 76 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 - 7,64 (m, 6H), 7,42 - 7,49 (m, 2H), 7,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,12 (q, J = 5,5 Hz, 6,7 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 22: Preparação de (S)-6-cloro-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pindo[2,3-d]pinmidino-5(8H)-ona

[00264] 10 mg (0,022 mmol) de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona preparados no exemplo 1 foram dissolvidos em 1 mL de ácido acético, ao qual 3,3 mg (0,025 mmol) de N-clorossuccinimida (NCS) foram adicionados, seguido por agitação entre 50 a 60 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada sob pressão reduzida. Solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à mesma, seguido por neutralização. Diclorometano e água foram adicionados à mesma, seguido por extração. A camada orgânica extraída foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: diclorometano/metanol, 50/1 -> diclorometano/metanol, 20/1) para fornecer 3 mg do composto alvo (S)-6-cloro-4-((1- (5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino- 5(8H)-ona como um sólido amarelo claro (0,006 mmol, rendimento: 28 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,46 - 7,67 (m, 6H), 7,29 - 7,40 (m, 2H), 5,08 - 5,18 (m, 1H), 1,45 (d, J = 5,7 Hz, 3H). Exemplo 23: Preparação de (S)-6-cloro-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00265] 10 mg (0,023 mmol) de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona preparados no exemplo 5 foram dissolvidos em 2 mL de metanol:água (1:1), ao qual 34 μL (0,068 mmol) de hidróxido de sódio 2 N e 34 μL de hipocloreto de sódio 12 % a 0 °C foram adicionados, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada sob pressão reduzida, seguido por neutralização com HCl 1 N. Diclorometano e água foram adicionados à mesma, seguido por extração. A camada orgânica extraída foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: diclorometano/metanol, 50/1 -> diclorometano/metanol, 20/1) para fornecer 2 mg do composto alvo (S)-6-cloro-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona como um sólido amarelo (0,004 mmol, rendimento: 19 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,49 - 7,57 (m, 2H), 7,40 - 7,47 (m, 4H), 7,30 - 7,39 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,95 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 24: Preparação de (S)-6-cloro-4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00266]50 mg (0,113 mmol) de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona preparados no exemplo 5 foram dissolvidos em 2 mL de ácido acético, ao qual 17 mg (0,124 mmol) de N-clorossuccinimida (NCS) foram adicionados, seguido por agitação a 50 °C durante 15 horas. A mistura de reação foi filtrada sob pressão reduzida. Solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à mesma, seguido por neutralização. Diclorometano e água foram adicionados à mesma, seguido por extração. A camada orgânica extraída foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: diclorometano/metanol, 50/1 -> diclorometano/metanol, 20/1) para fornecer 17 mg do composto alvo (S)-6-cloro-4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona como um sólido amarelo claro (0,036 mmol, rendimento: 29 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,92 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,91 - 7,98 (m, 1H), 7,70 - 7,79 (m, 2H), 7,48 - 7,64 (m, 5H), 7,20 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 7,12 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 25: Preparação de (S)-2-amino-4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2- il)quinolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona Etapa 1: Preparação de 4,6-dicloro-2-metilmercaptopirimidino-5-carbaldeído

[00267] 8,36 g de 4,6-dicloro-2-metilmercaptopirimidino-5-carbaldeído foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 7,91 g (50,0 mmols) de 4,6-di-hidróxi-2-metilmercaptopirimidina de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 1 do Exemplo 1 (37,5 mmols, rendimento: 75 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,38 (s, 1H), 2,64 (s, 3H). Etapa 2: Preparação de 1-(4,6-dicloro-2-metilmercaptopirimidino-5-il)etano-1- ol

[00268] 2,27 g de 1-(4,6-dicloro-2-metilmercaptopirimidino-5-il)etano-1-ol foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 2,23 g (10,0 mmols) de 4,6-dicloro-2-metilmercaptopirimidino-5-carbaldeído preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo 1 (9,5 mmols, rendimento: 95 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 5,40 - 5,47 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,64 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Etapa 3: Preparação de 1-(4,6-dicloro-2-metilmercaptopirimidino-5-il)etano-1- ona

[00269]1,09 g de 1-(4,6-dicloro-2-metilmercaptopirimidino-5-il)etano-1-ona foi preparado como um sólido branco por meio do uso de 1,20 g (5,0 mmols) de 1-(4,6- dicloro-2-metilmercaptopirimidino-5-il)etano-1-ol preparado na etapa 2 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 3 do Exemplo 1 (4,6 mmols, rendimento: 92 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 2,62 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). Etapa 4: Preparação de 1-(4-cloro-2-metilmercapto-6-((4- metoxibenzil)amino)pirimidino-5-il)etano-1-ona

[00270]1,014 g de 1-(4-cloro-2-metilmercapto-6-((4- metoxibenzil)amino)pirimidino-5-il)etano-1-ona foi preparado como um óleo incolor por meio do uso de 712 mg (3,0 mmols) de 1-(4,6-dicloro-2-metilmercaptopirimidino- 5-il)etano-1-ona preparados na etapa 3 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 1 (3,0 mmols, rendimento: 100 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,53 (br s, 1H, NH), 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). Etapa 5: Preparação de (S)-1-(4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)amino)-6-((4-metoxibenzil)amino)-2-(metilmercapto)pirimidino-5-il)etano-1-ona

[00271]376 mg de (S)-1-(4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)amino)-6-((4-metoxibenzil)amino)-2-(metilmercapto)pirimidino-5-il)etano-1-ona foram preparados como um óleo incolor por meio do uso de 338 mg (1,0 mmol) de 1- (4-cloro-2-metilmercapto-6-((4-metoxibenzil)amino)pirimidino-5-il)etano-1-ona preparados na etapa 4 e 267 mg (1,0 mmol) de (S)-1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)etano- 1-amina de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 1 do Exemplo 5 (0,66 mmol, rendimento: 66 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,71 (br t, J = 5,4 Hz, 1H, NH), 7,79 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,86 - 7,93 (m, 2H), 7,61 - 7,64 (m, 1H), 7,30 - 7,60 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 6,28 (m, 1H), 4,64 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,27 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 6: Preparação de (S)-4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)-2-(metilmercapto)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00272]168 mg de (S)-4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)- 8-(4-metoxibenzil)-2-(metilmercapto)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 285 mg (0,5 mmol) de (S)-1- (4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)-6-((4-metoxibenzil)amino)-2- (metilmercapto)pirimidino-5-il)etano-1-ona preparados na etapa 5 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo 5 (0,29 mmol, rendimento: 58 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 11,42 (br d, J = 7,6 Hz, 1H, NH), 8,77 (br d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,60 (m, 4H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,14 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,56 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapas 7 e 8: Preparação de (S)-2-amino-4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2- il)quinolino-2-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00273]145 mg (0,25 mmol) de (S)-4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)-2-(metilmercapto)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona preparados na etapa 6 foram dissolvidos em 5 mL de diclorometano, ao qual ácido 3-cloroperoxibenzoico (mCPBA) (2 equivalentes) foi adicionado, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 30 minutos. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica extraída foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada, separada, seca (Na2SO4), e concentrada. O composto obtido foi dissolvido em 5 mL de tetraidrofurano:isopropanol (1:1), ao qual 2 mL de água amoniacal 28 % foram adicionados, seguido por agitação a 50 °C durante 10 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Água foi adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica extraída foi separada, seca (Na2SO4), e concentrada. O composto obtido foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: hexano/acetato de etila, 2/1 -> acetato de etila) para fornecer 78 mg do composto alvo (S)-2-amino-4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2- il)quinolino-2-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona como um sólido branco (0,14 mmol, rendimento: 57 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 11,20 (br d, J = 7,2 Hz, 1H, NH), 8,79 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,30 - 7,55 (m, 4H), 7,10 - 7,26 (m, 3H), 6,83 (m, 2H), 6,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,85 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 9: Preparação de (S)-2-amino-4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino- 2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00274] 54 mg de (S)-2-amino-4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 70 mg (0,128 mmol) de (S)-2-amino-4-((1-(6-fluoro-3- (piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)- ona preparados na etapa 8 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,126 mmol, rendimento: 99 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 11,39 (s, 1H), 8,77 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 9,0, 5,5 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,86 (td, J = 1,5, 7,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,36 (m, 4H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,93 - 5,84 (m, 1H), 5,59 (br s, 2H), 1,55 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 26: Preparação de 4-((1-(6-fluoro-3,4-di(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona Etapa 1: Preparação de 4-((1-(6-fluoro-3,4-di(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00275]99 mg de 4-((1-(6-fluoro-3,4-di(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)-8- (4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido bege por meio do uso de 100 mg (0,29 mmol) de 1-(6-fluoro-3,4-di(piridino-2- il)quinolino-2-il)etano-1-amina preparados no Exemplo Preparativo 22 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 7 do Exemplo 1 (0,16 mmol, rendimento: 56 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,69 (s, 2H), 8,39 - 8,34 (m, 2H), 7,65 - 7,42 (m, 4H), 7,24 - 7,19 (m, 3H), 7,13 - 7,05 (m, 2H), 6,91 - 6,84 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,57 - 3,50 (m, 1H), 3,46 (s, 1H), 1,59 (d, J = 2,1 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de 4-((1-(6-fluoro-3,4-di(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00276]54 mg de 4-((1-(6-fluoro-3,4-di(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foram preparados como um sólido bege por meio do uso de 90 mg (0,15 mmol) de 4-((1-(6-fluoro-3,4-di(piridino-2-il)quinolino- 2-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,11 mmol, rendimento: 75 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 11,48 (br s, 1H), 10,69 (s, 1H), 8,67 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 8,67 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 8,37 (dd, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,54 - 7,44 (m, 3H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 3H), 7,08 - 7,02 (m, 2H), 6,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,70 (br s, 1H), 1,54 (d, J = 2,3 Hz, 3H). Exemplo 27: Preparação de (S)-4-((1-(6-fluoro-3-fenil-4-(piridino-2- il)quinolino-2-il)etil)amino)pindo[2,3-d]pinmidino-5(8H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-4-((1-(6-fluoro-3-fenil-4-(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00277](S)-4-((1-(6-Fluoro-3-fenil-4-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)-8- (4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foi preparada como um sólido bege claro por meio do uso de 120 mg (0,35 mmol) de (S)-1-(6-fluoro-3-fenil-4-(piridino-2- il)quinolino-2-il)etano-1-amina preparados no Exemplo Preparativo 23 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 7 do Exemplo 1. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,64 (br d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,29 - 8,35 (m, 2H), 7,42 - 7,55 (m, 3H), 7,13 - 7,34 (m, 7H), 6,91 - 7,09 (m, 3H), 6,82 - 6,89 (m, 2H), 6,30 - 6,32 (m, 1H), 5,65 - 5,69 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-4-((1-(6-fluoro-3-fenil-4-(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00278] (S)-4-((1-(6-Fluoro-3-fenil-4-(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foi preparada como um sólido bege claro por meio do uso de 95 mg (0,16 mmol) de (S)-4-((1-(6-fluoro-3-fenil-4-(piridino- 2-il)quinolino-2-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 11,58 (br s, 1H), 11,32 (br s, 1H), 8,65 (br d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,32 - 8,38 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,43 - 7,54 (m, 3H), 7,13 - 7,36 (m, 6H), 6,94 - 7,10 (m, 3H), 6,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,65 - 6,75 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Exemplo 28: Preparação de (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- Etapa 1: Preparação de (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00279] O composto alvo foi preparado por meio do uso do composto preparado no Exemplo Preparativo 24 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 7 do Exemplo 1. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,91 (s, 1H), 8,75 - 8,62 (m, 1H), 8,37 - 8,26 (m, 1H), 7,89 - 7,71 (m, 2H), 7,89 - 7,71 (m, 2H), 7,57 - 7,40 (m, 3H), 7,21 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 5,41 - 5,26 (m, 2H), 5,13 - 4,99 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,53 (dd, J = 11,3, 6,7 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00280]O composto alvo foi preparado por meio do uso do composto preparado na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,89 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,68 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,90 - 7,73 (m, 3H), 7,59 - 7,47 (m, 3H), 6,35 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 5,13 - 5,03 (m, 1H), 1,55 (t, J = 8,0 Hz, 3H). Exemplo 29: Preparação de (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pindo[2,3-d]pinmidino-5(8H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00281]O composto alvo foi preparado por meio do uso do composto preparado no Exemplo Preparativo 25 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 7 do Exemplo 1. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 11,01 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,90 - 7,88 (m, 2H), 7,90 - 7,88 (m, 2H), 7,58 - 7,44 (m, 6H), 7,33 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,18 - 5,09 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00282] O composto alvo foi preparado por meio do uso do composto preparado na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 11,05 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,85 - 7,80 (m, 1H), 7,60 - 7,41 (m, 6H), 6,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,20 - 5,11 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo 30: Preparação de (S)-4-((1-(6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pindo[2,3-d]pinmidino-5(8H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-4-((1-(6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00283] O composto alvo foi preparado por meio do uso do composto preparado no Exemplo Preparativo 26 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 7 do Exemplo 1. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,97 - 10,91 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,90 - 7,72 (m, 3H), 7,59 - 7,50 (m, 4H), 7,24 - 7,20 (m, 3H), 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,17 - 5,10 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,53 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-4-((1-(6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00284] O composto alvo foi preparado por meio do uso do composto preparado na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,84 - 10,78 (m, 1H), 8,20 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,91 - 7,77 (m, 2H), 7,59 - 7,46 (m, 3H), 7,22 - 7,08 (m, 2H), 6,34 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,18 - 5,09 (m, 1H), 1,53 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 31: Preparação de (S)-4-((1-(5-cloro-3-(2-clorobenzil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona &$] 1: (S)-4-((1-(5-cloro-3-(2-clorobenzil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona^ tf]^

[00285]O composto alvo foi preparado por meio do uso do composto preparado no Exemplo Preparativo 27 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 7 do Exemplo 1. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,71 - 7,58 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 7,26 - 7,18 (m, 3H), 7,01 (s, 2H), 6,87 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,79 - 5,73 (m, 1H), 5,63 - 5,54 (m, 1H), 5,46 - 5,36 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 1,56 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de ((S)-4-((1-(5-cloro-3-(2-clorobenzil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00286] O composto alvo foi preparado por meio do uso do composto preparado na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 7,13 - 7,04 (m, 2H), 6,83 - 6,80 (m, 1H), 6,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,61 - 5,52 (m, 1H), 5,49 - 5,41 (m, 1H), 1,57 (d, J = 6,6 Hz, 1H), (m, 1H), 5,46 - 5,36 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 1,56 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 32: Preparação de (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(piridino-2-ilmetil)- 3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(piridino-2-ilmetil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00287]O composto alvo foi preparado por meio do uso do composto preparado no Exemplo Preparativo 28 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 7 do Exemplo 1. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 11,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 9,0, 4,9 Hz, 1H), 7,81 - 7,39 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,09 (dd, J = 7,0, 5,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,89 - 5,80 (m, 2H), 5,59 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 14,6, 16,1 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(piridino-2-ilmetil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00288] O composto alvo foi preparado por meio do uso do composto preparado na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 11,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 9,0, 4,9 Hz, 1H), 7,63 (td, J = 1,7, 7,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 7,0, 5,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,95 - 5,81 (m 2H), 5,54 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 33: Preparação de 4-((1-(5-cloro-3-(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona Etapa 1: Preparação de 4-((1-(5-cloro-3-(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00289] 4-((1-(5-Cloro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)-8-(4- metoxibenzil)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona foi preparada como um sólido amarelo claro por meio do uso de 1-(5-cloro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etano-1-amina preparada no Exemplo Preparativo 29 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 7 do Exemplo 1. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 11,6 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 - 7,82 (m, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 3H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,16 - 6,07 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,56 (d, J = 6,6 Hz, 2H). Etapa 2: Preparação de 4-((1-(5-cloro-3-(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona

[00290]4-((1-(5-Cloro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona foi preparada como um sólido branco por meio do uso de 4- ((1-(5-cloro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona preparada na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 11,54 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,83 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,87 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 3H), 7,44 - 7,37 (m, 2H), 6,32 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,20 - 6,12 (m, 1H), 1,57 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

[00291]Os exemplos seguintes 34 a 65 foram realizados pelo método representado pela fórmula de reação 2. Fórmula de Reação 2 Exemplo 34: Preparação de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona Etapas 1 e 2: Preparação de 4,6-dicloro-N-metilpirimidino-5-carboxamida

[00292] 1,00 g (5,65 mmols) de 4,6-dicloropirimidino-5-carboxaldeído foi dissolvido em 15 mL de CCl4, ao qual 0,78 mL (9,61 mmols) de cloreto de sulfurila e 46 mg (0,28 mmol) de 2-2-azobis(2-metil propionitrila) foram adicionados, seguido por agitação a 80 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada sob pressão reduzida. 5 mL de tolueno anidro foram adicionados à mesma, seguido por filtração sob pressão reduzida. O produto resultante foi dissolvido em 15 mL de tetraidrofurano anidro, ao qual 4,73 mL de metilamina 2,0 M/solução de tetraidrofurano foram adicionados a -20 °C, seguido por agitação a -20 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi adicionada com HCl 1 N e filtrada sob pressão reduzida. Acetato de etila e água foram adicionados à mesma, seguido por extração. A camada orgânica extraída foi separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: diclorometano/metanol, 20/1) para fornecer 0,8 g do composto alvo 4,6-dicloro-N-metilpirimidino-5-carboxamida como um sólido amarelo claro (3,88 mmols, rendimento: 69 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,81 (s, 1H), 5,87 (brs, 1H), 3,08 (d, J = 2,6 Hz, 3H). Etapa 3: Preparação de 4-cloro-6-((4-metoxibenzil)amino)-N-metilpirimidino- 5-carboxamida

[00293] 3,0 g (14,5 mmols) de 4,6-dicloro-N-metilpirimidino-5-carboxamida preparados na etapa 1 e etapa 2 foram dissolvidos em 80 mL de tetraidrofurano anidro, ao qual 1,8 mL (15,2 mmols, 1,05 equivalente) de p-metoxibenzilamina e 2,8 mL (16,0 mmols, 1,1 equivalente) de di-isopropiletilamina (DIPEA) foram adicionados, seguido por agitação durante 6 horas. A mistura de reação foi destilada sob pressão reduzida. Água foi adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica extraída foi separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: hexano/acetato de etila, 4/1) para fornecer 3,73 g do composto alvo 4-cloro-6-((4-metoxibenzil)amino)-N-metilpirimidino-5-carboxamida como um óleo transparente (12,1 mmols, rendimento: 84 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,62 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,97 (d, J = 4,7 Hz, 2H). Etapa 4: Preparação de 5-cloro-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00294]3,7 g (12 mmols) de 4-cloro-6-((4-metoxibenzil)amino)-N-metil- pirimidino-5-carboxamida preparados na etapa 3, 3,6 g (120 mmols, > 10 equivalentes) de paraformaldeído, e 228 mg (1,2 mmol, 0,1 equivalente) de ácido p- toluenossulfônico foram dissolvidos em 100 mL de tolueno, que foram agitados a 130 °C durante 12 horas em sifão dean-stark. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e destilada sob pressão reduzida. O produto resultante foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: hexano/acetato de etila, 3/1) para fornecer 3,0 g do composto alvo como um sólido branco (9,4 mmols, rendimento: 78 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,43 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,98 (s, 3H). Etapa 5: Preparação de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona

[00295] 50 mg (0,16 mmol) de 5-cloro-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona preparados na etapa 4 foram dissolvidos em 2 mL de sulfóxido de dimetila anidro (DMSO), ao qual 57 mg (0,19 mmol, 1,2 equivalente) de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-fenilquinazolino-4(3H)-ona e 0,06 mL (0,35 mmol, 2,2 equivalentes) de di-isopropiletilamina (DIPEA) foram adicionados, seguido por agitação a 70 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Água foi adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica extraída foi separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: hexano/acetato de etila, 2/1) para fornecer 88 mg do composto alvo (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)- 1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona como um sólido branco (0,15 mmol, rendimento: 94 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,49 (d, J = 7,0 Hz, -NH), 8,03 (s, 1H), 7,70 - 7,68 (m, 1H), 7,61 - 7,44 (m, 7H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,06 - 5,02 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 6: Preparação de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona

[00296]57 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 70 mg (0,13 mmol) de (S)-5-((1-(5-cloro- 4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidro-quinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3- di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona preparados na etapa 5 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,12 mmol, rendimento: 99 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,43 (d, J = 7,9 Hz, -1H), 7,88 (s, 1H), 7,69 - 7,67 (m, 1H), 7,61 - 7,43 (m, 6H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 6,97 (s, -NH), 5,02 - 4,97 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 2,97 (s, 3H), 1,43 (d, J = 5,9 Hz, 3H). Exemplo 35: Preparação de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona

[00297] 83 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-2-(1-aminoetil)- 5-cloro-3-(piridino-3-il)quinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,14 mmol, rendimento: 94 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,39 - 9,35 (m, 1H), 8,76 - 8,71 (m, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,70 - 7,46 (m, 3H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,02 - 4,89 (m, 1H), 4,8 - 4,65 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 1,50 - 1,44 (m, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona

[00298] 56 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 6 do Exemplo 34, exceto que (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3- il)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,12 mmol, rendimento: 99 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,30 - 9,25 (m, 1H), 8,74 - 8,71 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,70 - 7,59 (m, 2H), 7,53 - 7,44 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,00 - 4,86 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 2,99 (s, 3H), 1,50 - 1,43 (m, 3H). Exemplo 36: Preparação de (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona

[00299]87 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-2-(1-aminoetil)- 5-cloro-3-(3-fluorofenil)quinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,14 mmol, rendimento: 91 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,45 - 9,36 (m, 1H), 7,62 - 7,50 (m, 4H), 7,42 - 7,39 (m, 1H), 7,27 - 7,14 (m, 4H), 7,07 - 6,99 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,84 - 4,69 (m, 3H), 4,73 (s, 2H), 3,89 - 3,80 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57 - 3,48 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,33 - 2,24 (m, 1H), 2,13 - 2,06 (m, 2H), 1,50 - 1,44 (m, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona

[00300]61 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 6 do Exemplo 34, exceto que (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4- oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,12 mmol, rendimento: 99 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,40 - 9,31 (m, 1H), 7,89 (d, J = 4,65 Hz, 1H), 7,69 - 7,44 (m, 4H), 7,25 - 7,04 (m, 2H), 6,89 - 6,80 (m, 1H), 5,04 - 4,95 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 2,98 (m, 2H), 1,46 (m, J = 5,98, 3H). Exemplo 37: Preparação de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona

[00301]85 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino- 2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-m- tolilquinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,14 mmol, rendimento: 89 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,52 - 9,43 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,70 - 7,67 (m, 2H), 7,60 - 54 (m, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 2H), 7,29 - 7,18 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,10 - 04 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,47 - 1,43 (m, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona

[00302]57 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino- 2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 6 do Exemplo 34, exceto que (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,12 mmol, rendimento: 99 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,44 - 9,36 (m, 1H), 7,90 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 2H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,11 (m, 1H), 5,08 - 5,02 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,45 - 1,43 (m, 3H). Exemplo 38: Preparação de (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona

[00303]30 mg de (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona foram preparados como um sólido amarelo claro por meio do uso de 20 mg (0,063 mmol) de 5-cloro-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona preparados na etapa 4 do Exemplo 34 e 19 mg (0,063 mmol) de (S)-3-(1-aminoetil)-8-cloro-2-fenilisoquinolino-1(2H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34 (0,052 mmol, rendimento: 82 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,43 - 7,54 (m, 8H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 6,56 (s, 1H), 4,87 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona

[00304] 22 mg de (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido amarelo por meio do uso de 30 mg (0,052 mmol) de (S)-5-((1-(8- cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil- 2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,048 mmol, rendimento: 92 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,07 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,36 - 7,51 (m, 7H), 7,29 - 7,32 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,11 (brs, 1H), 4,85 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 2,99 (s, 3H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 39: Preparação de 3-metil-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)-2,3- di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de 1-(4-metoxibenzil)-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolino-3- il)etil)amino)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00305]10 mg de 1-(4-metoxibenzil)-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolino-3- il)etil)amino)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido amarelo por meio do uso de 8 mg (0,025 mmol) de 5-cloro-1-(4- metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona preparados na etapa 4 do Exemplo 34 e 7,5 mg (0,030 mmol) de 1-(2-fenilquinolino-3-il)etano-1- amina de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34 (0,019 mmol, rendimento: 75 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,68 - 7,70 (m, 1H), 7,47 - 7,54 (m, 5H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H) 6,64 (t, J 7,2 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 1,47 (m, 3H). Etapa 2: Preparação de 3-metil-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00306] 6 mg de 3-metil-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido amarelo por meio do uso de 10 mg (0,019 mmol) de 1-(4-metoxibenzil)-3-metil-5-((1-(2- fenilquinolino-3-il)etil)amino)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,015 mmol, rendimento: 78 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,52 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (brs, 1H), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 7,48 - 7,59 (m, 5H), 5,65 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,78 (brs, 2H) 2,99 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 39-1: Preparação de (S)-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolino-3- il)etil)amino)-2,3-di-hidropinmido[4,5-d]pinmidino-4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)-1-(4- metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00307] 84 mg de (S)-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)-1-(4- metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-1-(2-fenilquinolino-3-il)etanoamina foi usada (0,15 mmol, rendimento: 99 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,53 - 7,43 (m, 4H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,67 - 5,62 (m, 1H), 4,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)-2,3- di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00308]52 mg de (S)-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 6 do Exemplo 34, exceto que (S)-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,12 mmol, rendimento: 99 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,31 (d, J = 6,9 Hz, -1H), 8,22 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,7 Hz, -1H), 7,93 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, -1H), 7,75 - 7,64 (m, 3H), 7,53 - 7,43 (m, 4H), 6,71 (s, -NH), 5,66 - 5,56 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,41 (d, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 40: Preparação de (S)-5-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenilquinolino-3- il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona

[00309](S)-5-((1-(4,8-Dicloro-1-oxo-2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)-1-(4- metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi preparada de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-3- (1-aminoetil)-4,8-di-hidro-2-fenilisoquinolino-1(2H)-ona foi usada. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,54 (br d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,75 (br d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 - 7,61 (m, 6H), 7,15 - 7,21 (m, 3H), 6,80 - 6,87 (m, 2H), 4,97 - 5,05 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,39 - 4,47 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 1,60 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-5-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona

[00310](S)-5-((1-(4,8-Dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi preparada de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 6 do Exemplo 34, exceto que (S)-5- ((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3- di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada. RMN de 1H (500 M Hz, CDCl3) δ 9,48 (br s, 1H), 7,98 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,61 (m, 5H), 7,18 - 7,21 (m, 1H), 6,70 (br s, 1H), 4,96 - 4,50 (m, 1H), 4,67 - 4,72 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,62 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 41: Preparação de (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)propil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)propil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona

[00311]91 mg de (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)propil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-2-(1-aminopropil)-5-fluoro-3- fenilquinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,15 mmol, rendimento: 98 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,43 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,66 - 7,45 (m, 6H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 7,21 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,11 - 7,05 (m, 1H), 5,01 - 4,96 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 1,93 - 1,75 (m, 2H), 0,86 - 0,82 (m, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)propil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona

[00312]55 mg de (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)propil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 6 do Exemplo 34, exceto que (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)propil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,12 mmol, rendimento: 99 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 4H), 7,44 - 7,41 (m, 1H), 7,30 - 7,28 (m, 1H), 7,11 - 7,05 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,83 - 4,91 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,92 - 1,75 (m, 2H), 0,87 - 0,82 (m, 3H). Exemplo 42: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00313] 102 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-5-cloro-3-fenil-2- (pirrolidino-2-il)quinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,16 mmol, rendimento: 99 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 7,75 - 7,73 (m, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 5H), 7,41 - 7,38 (m, 1H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,90 - 4,64 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,72 - 3,65 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,38 - 2,28 (m, 1H), 1,86 - 1,76 (m, 4H). Etapa 2: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona

[00314] 58 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 6 do Exemplo 34, exceto que (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,12 mmol, rendimento: 99 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,91 (s, 1H), 7,71 - 7,69 (m, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 5H), 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,25 - 7,23 (m, 1H), 4,72 - 4,68 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,90 - 3,81 (m, 1H), 3,62 - 3,53 (m, 1H), 3,32 - 3,25 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,31 - 2,24 (m, 1H), 2,10 - 2,09 (m, 2H), 1,84 - 1,75 (m, 1H). Exemplo 43: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00315] 106 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-5-cloro-3-(piridino-3-il)-2-(pirrolidino-2-il)quinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,17 mmol, rendimento: 99 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,04 (s, 1H), 8,76 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,12 - 8,00 (m, 3H), 7,61 - 7,40 (m, 7H), 7,17 - 7,14 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,90 - 4,64 (m, 1H), 3,87 - 3,83 (m, 1H), 3,78 (s, 5H), 3,60 - 3,53 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,37 - 2,30 (m, 2H), 1,87 - 1,79 (m, 2H). Etapa 2: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona

[00316]59 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 6 do Exemplo 34, exceto que (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3- (piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil- 2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,12 mmol, rendimento: 99 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,04 (s, 1H), 8,77 - 8,74 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,12 - 8,06 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,63 - 7,50 (m, 7H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,19 - 7,12 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,87 - 4,67 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,60 - 3,53 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,39 - 2,27 (m, 2H), 1,87 - 1,79 (m, 2H). Exemplo 44: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H-ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00317]102 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-5-cloro-3-(3-fluorofenil)-2-(pirrolidino-2-il)quinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,16 mmol, rendimento: 99 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,06 - 8,03 (m, 1H), 7,61 - 7,40 (m, 4H), 7,42 - 7,39 (m, 1H), 7,27 - 7,14 (m, 3H), 7,07 - 6,98 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,85 - 4,69 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,87 - 3,83 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,56 - 3,48 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,32 - 2,24 (m, 1H), 2,12 - 2,07 (m, 1H), 1,87 - 1,76 (m, 2H). Etapa 2: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona

[00318] 60 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 6 do Exemplo 34, exceto que (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3- fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3- metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,12 mmol, rendimento: 99 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,95 - 7,91 (m, 1H), 7,57 - 7,38 (m, 5H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 7,07 - 6,98 (m, 1H), 6,13 - 6,10 (m, 1H), 6,02 - 6,00 (m, 1H), 4,79 - 4,37 (m, 1H), 4,66 - 4,53 (m, 2H), 3,79 - 3,70 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,38 - 2,32 (m, 1H), 2,13 - 2,01 (m, 2H), 1,95 - 1,82 (m, 2H). Exemplo 45: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00319]95 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-5-cloro-2-(pirrolidino-2- il)-3-m-tolilquinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,15 mmol, rendimento: 95 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,04 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,56 - 7,44 (m, 4H), 7,41 - 7,38 (m, 2H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,04 - 7,02 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,81 - 4,71 (m, 3H), 4,37 (s, 2H), 3,86 - 3,81 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,56 - 3,51 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,76 - 2,72 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,33 - 2,26 (m, 1H), 2,13 - 2,07 (m, 2H), 1,84 - 1,76 (m, 1H). Etapa 2: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona

[00320] 60 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino- 2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 6 do Exemplo 34, exceto que (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,12 mmol, rendimento: 99 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,88 (s, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 4H), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,03 - 7,01 (m, 1H), 4,78 - 4,75 (m, 1H), 4,61 - 4,53 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,35 - 2,31 (m, 1H), 1,88 - 1,81 (m, 2H). Exemplo 46: Preparação de (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00321] 97 mg de (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-8-cloro-2-fenil-3- (pirrolidino-2-il)isoquinolino-1(2H)-ona foi usada (0,16 mmol, rendimento: 99 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,16 (s, 1H), 7,70 - 7,47 (m, 6H), 7,38 (s, 2H), 7,33 - 7,30 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,72 (s, 2H), 5,03 - 4,91 (m, 2H), 4,72 - 4,53 (m, 2H), 4,25 - 4,12 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,12 - 3,04 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 1,87 - 1,79 (m, 1H). Etapa 2: Preparação de (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona

[00322]58 mg de (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 6 do Exemplo 34, exceto que (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,12 mmol, rendimento: 99 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,05 (s, 1H), 7,65 - 7,46 (m, 4H), 7,37 - 7,29 (m, 4H), 6,65 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,01 - 4,98 (m, 1H), 4,77 - 4,73 (m, 1H), 4,48 - 4,44 (m, 1H), 4,20 - 4,10 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,05 - 1,96 (m, 2H), 83 - 1,60 (m, 2H). Exemplo 47: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona

[00323]35 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 20 mg (0,064 mmol) de 5-cloro-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona preparados na etapa 4 do Exemplo 34 e 20 mg (0,064 mmol) de (S)-5-cloro-3-fenil-2-(pirrolidino-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-4(3H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34 (0,059 mmol, rendimento: 93 %). RMN de 1H (500 M Hz, CDCl3) δ 8,14 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,61 (m, 3H), 7,17 - 7,28 (m, 4H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,73 - 4,91 (m, 3H), 4,35 - 4,44 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,72 (brs, 1H), 3,58 (brs, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,26 (brs, 1H), 2,09 (s, 1H), 2,02 - 2,08 (m, 1H), 1,79 - 1,87 (m, 1H). Etapa 2: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazino-2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona

[00324]11 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazino-2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona foram preparados como um sólido amarelo por meio do uso de 35 mg (0,059 mmol) de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2- il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 6 do Exemplo 34 (0,023 mmol, rendimento: 39 %). RMN de 1H (500 M Hz, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,48 - 7,60 (m, 3H), 7,25 - 7,27 (m, 1H), 7,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,16 (brs, 1H), 4,76 - 4,81 (m, 1H), 4,58 - 4,67 (m, 2H), 3,64 - 3,76 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,27 (brs, 1H), 2,01 - 2,11 (m, 2H), 1,83 - 1,90 (m, 2H). Exemplo 48: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00325] 65 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 40 mg (0,11 mmol, 1,0 equivalente) de 5-cloro-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)- 2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona e 40 mg (0,13 mmol, 1,2 equivalente) de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-fenilquinazolino-4(3H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34 (0,10 mmol, rendimento: 94 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,44 - 9,47 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,69 - 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,61 (m, 5H), 7,46 (s, 1H), 7,27 - 7,31 (m, 1H), 7,19 - 7,22 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 6,84 - 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,07 - 5,12 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,39 - 1,42 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona

[00326]52 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 65 mg (0,10 mmol) de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 15 (0,09 mmol, rendimento: 73 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,46 - 9,48 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,70 - 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 - 7,61 (m, 5H), 7,29 - 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,83 - 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,05 - 5,10 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,33 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,40 - 1,42 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Etapa 3: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona

[00327]25 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 52 mg (0,09 mmol) de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona preparados na etapa 2 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,05 mmol, rendimento: 60 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,41 - 9,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 - 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 - 7,62 (m, 5H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 5,01 - 5,06 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,40 - 1,42 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 49: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)- 3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00328]77 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 1 do Exemplo 48, exceto que (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(piridino-3-il)quinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,12 mmol, rendimento: 90 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,32 - 9,34 (m, 1H), 8,72 - 8,74 (m, 1H), 7,98 - 8,01 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,59 - 7,68 (m, 3H), 7,46 - 7,52 (m, 2H), 7,19 - 7,22 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,84 - 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,92 - 4,98 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,45 - 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4- di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona

[00329] 47 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo 48, exceto que (S)-5-((1-(5-cloro-4- oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil- 7-(metiltio)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,08 mmol, rendimento: 64 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,40 - 9,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,75 - 8,77 (m, 1H), 7,58 - 7,72 (m, 3H), 6,45 - 7,55 (m, 2H), 7,18 - 7,21 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 6,83 - 6,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 4,93 - 5,15 (m, 2H), 4,61 - 4,73 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,41 - 1,49 (dd, J = 17,4, 6,5 Hz, 3H). Etapa 3: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4- di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona

[00330]19 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1, exceto que (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3- (piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,04 mmol, rendimento: 51 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6O) δ 9,19 - 9,27 (m, 1H), 8,70 - 8,77 (m, 1H), 8,05 - 8,10 (m, 1H), 7,75 - 7,80 (m, 1H), 7,57 - 7,67 (m, 3H), 7,20 - 7,21 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 4,61 - 4,65 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,28 - 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo 50: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4- oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00331]75 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 1 do Exemplo 48, exceto que (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(3-fluorofenil)quinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,12 mmol, rendimento: 94 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,43 - 9,30 (m, 1H), 7,68 - 7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,44 - 7,62 (m, 4H), 7,30 - 7,38 (m, 1H), 7,19 - 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,03 - 7,10 (m, 1H), 6,84 - 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,06 - 5,13 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,41 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,43 - 1,45 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo- 3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00332]56 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo 48, exceto que (S)-5-((1-(5-cloro-3- (3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3- metil-7-(metiltio)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,09 mmol, rendimento: 78 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,39 - 9,46 (m, 1H), 7,70 - 7,72 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,62 (m, 2H), 7,44 - 7,47 (m, 2H), 7,07 - 7,21 (m, 4H), 6,84 - 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,07 - 5,14 (m, 1H), 4,63 - 4,76 (m, 4H), 4,34 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,42 - 1,44 (d, J = 3,0 Hz, 3H). Etapa 3: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo- 3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona

[00333]26 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1, exceto que (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3- fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil- 2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,05 mmol, rendimento: 58 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,30 - 9,37 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,69 - 7,72 (m, 1H), 7,40 - 7,62 (m, 3H), 7,04 - 7,23 (m, 3H), 5,50 (s, 1H), 5,00 - 5,11 (m, 1H), 4,62 - 4,75 (d, J = 22,7 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,40 - 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Exemplo 51: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4- di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona

[00334]Etapa 1: Preparação de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00335] 80 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino- 2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 1 do Exemplo 48, exceto que (S)-2-(1-aminoetil)- 5-cloro-3-m-tolilquinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,12 mmol, rendimento: 88 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,38 - 9,46 (m, 1H), 7,69 - 7,71 (m, 1H), 7,55 - 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 - 7,46 (m, 2H), 7,27 - 7,31 (m, 2H), 7,19 - 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,06 - 7,09 (m, 1H), 6,84 - 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,10 - 5,16 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,39 - 2,43 (d, J = 11,3 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,65 (s, 4H), 1,41 - 1,44 (d, J = 7,9 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona

[00336] 49 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo 48, exceto que (S)-5-((1-(5-cloro-4- oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7- (metiltio)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,12 mmol, rendimento: 64 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,42 - 9,48 (m, 1H), 7,69 - 7,72 (m, 1H), 7,58 - 7,60 (m, 1H), 7,42 - 7,46 (m, 2H), 7,27 - 7,32 (m, 2H), 7,18 - 7,20 (m, 2H), 7,09 - 7,11 (m, 1H), 6,84 - 6,87 (m, 2H), 5,08 - 5,12 (m, 1H), 4,62 - 4,67 (m, 3H), 4,34 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,34 - 2,44 (d, J = 30,0 Hz, 3H), 1,42 - 1,44 (s, J = 3,0 Hz, 3H). Etapa 3: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona

[00337]22 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1, exceto que (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m- tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,04 mmol, rendimento: 56 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,34 - 9,44 (dd, J = 20,1, 8,4 Hz, 1H), 7,70 - 7,72 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,56 - 7,62 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 - 7,43 (m, 2H), 7,29 - 7,31 (m, 1H), 7,08 - 7,16 (m, 2H), 5,77 (s, 3H), 5,04 - 5,16 (m, 1H), 4,72 - 4,75 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,35 - 2,44 (d, J = 28,7 Hz, 3H), 1,40 - 1,43 (dd, J = 6,3, 3,3 Hz, 3H). Exemplo 52 Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00338]66 mg de (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 1 do Exemplo 48, exceto que (S)-2-(1-aminoetil)- 5-cloro-3-(S)-3-(1-aminoetil)-8-cloro-2-fenilisoquinolino-1(2H)-ona foi usada (0,10 mmol, rendimento: 100 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,17 - 9,19 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,62 (m, 1H), 7,40 - 7,50 (m, 6H), 7,30 - 7,32 (m, 1H), 7,21 - 7,23 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 6,85 - 6,87 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 6,56 (s, 1H), 4,85 - 4,91 (m, 1H), 4,70 - 4,81 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,35 - 1,36 (d, J = 3,8 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona

[00339]51 mg de (S)-7-amino-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo 48, exceto que (S)-5-((1-(8-cloro-1- oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7- (metiltio)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,09 mmol, rendimento: 83 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,22 - 9,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,53 (m, 8H), 7,19 - 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,84 - 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,79 - 4,83 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 1,32 - 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Etapa 3: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona

[00340] 26 mg de (S)-7-amino-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1, exceto que (S)-7-amino-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2- fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,05 mmol, rendimento: 64 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 9,07 - 9,10 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,39 - 7,61 (m, 8H), 7,22 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,18 (s, 2H), 4,47 - 4,53 (m, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,20 - 1,22 (d, J = 3,0 Hz, 3H). Exemplo 53: Preparação de (S)-7-amino-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolino-3- il)etil)amino)-2,3-di-hidropinmido[4,5-d]pinmidino-4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-5-((1-(2- fenilquinolino-3-il)etil)amino)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00341]60 mg de (S)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-5-((1-(2- fenilquinolino-3-il)etil)amino)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 1 do Exemplo 48, exceto que (S)-1-(2-fenilquinolino-3-il)etanoamina foi usada (0,10 mmol, rendimento: 100 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,44 - 9,46 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,81 - 8,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 - 8,77 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,64 - 8,69 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,53 (m, 4H), 7,20 - 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,83 - 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,67 - 5,71 (m, 1H), 4,67 - 4,80 (q, J = 15,3, 10,8 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,38 - 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-7-amino-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-5-((1-(2- fenilquinolino-3-il)etil)amino)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00342]47 mg de (S)-7-amino-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-5-((1-(2- fenilquinolino-3-il)etil)amino)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo 48, exceto que (S)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-5-((1- (2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,09 mmol, rendimento: 83 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,44 - 9,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,11 - 8,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,82 - 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,78 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,63 - 7,68 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,54 (m, 4H), 7,18 - 7,20 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,82 - 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,56 - 5,62 (m, 1H), 4,57 - 4,72 (m, 4H), 4,34 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 1,42 - 1,44 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Etapa 3: Preparação de (S)-7-amino-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolino-3- il)etil)amino)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00343]18 mg de (S)-7-amino-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)- 2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1, exceto que (S)-7-amino-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)-2,3- di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,04 mmol, rendimento: 49 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 9,27 - 9,29 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,97 - 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,69 - 7,75 (m, 2H), 7,50 - 7,60 (m, 4H), 7,20 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,40 - 5,44 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,25 - 1,27 (d, J = 6,7 Hz, 1H). Exemplo 54: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)propil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)propil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00344]64 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 1 do Exemplo 48, exceto que (S)-2-(1-aminopropil)-5- fluoro-3-fenilquinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,10 mmol, rendimento: 100 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,43 - 9,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,69 (m, 6H), 7,27 - 7,31 (m, 1H), 7,19 - 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,05 - 7,11 (m, 1H), 6,84 - 6,87 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,01 - 5,08 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,73 - 1,81 (m, 2H), 0,80 - 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)propil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona

[00345]43 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)propil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo 48, exceto que (S)-5-(2-(5-cloro-4- oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3- di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,07 mmol, rendimento: 71 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,39 - 9,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,64 (m, 5H), 7,37 - 7,39 (m, 1H), 7,28 - 7,31 (m, 1H), 7,19 - 7,21 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,05 - 7,11 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 - 6,86 (d, J = 7,0 Hz, 2), 4,99 - 5,01 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,77 - 1,79 (m, 2H), 0,82 - 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Etapa 3: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)propil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona

[00346]16 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)propil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1, exceto que (S)-7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3- fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)propil)amino)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,03 mmol, rendimento: 47 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 9,22 - 9,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,79 - 7,81 (m, 1H), 7,45 - 7,61 (m, 5H), 7,24 - 7,30 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,54 - 4,61 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,49 - 1,53 (m, 2H), 0,65 - 0,70 (t, J = 7,9 Hz, 3H). Exemplo 55: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00347]82 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 1 do Exemplo 48, exceto que (S)-5-cloro-3-fenil-2- (pirrolidino-2-il)quinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,13 mmol, rendimento: 88 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,04 - 8,07 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,62 - 7,65 (m, 2H), 7,49 - 7,54 (m, 3H), 7,39 - 7,41 (m, 1H), 7,15 - 7,22 (m, 3H), 6,83 - 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,77 - 4,80 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,66 - 4,72 (m, 1H), 4,30 - 4,40 (q, J = 6,0, 9,2 Hz, 2H), 3,91 - 3,97 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,42 - 3,47 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,38 (s, H), 2,15 - 2,23 (m, 2H), 1,63 - 1,75 (m, 2H). Etapa 2: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00348]55 mg de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo 48, exceto que (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4- metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,09 mmol, rendimento: 71 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,48 - 7,64 (m, 6H), 7,37 - 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,23 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,11 - 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,81 - 6,84 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,66 - 4,70 (m, 2H), 4,23 - 4,29 (m, 2H), 3,84 - 3,90 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,50 - 3,53 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,06 - 2,13 (m, 1H), 1,98 - 2,01 (m, 2H), 1,68 - 1,71 (m, 1H). Etapa 3: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona

[00349]33 mg de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1, exceto que (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4- oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3- di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,07 mmol, rendimento: 74 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 7,87 (s, 1H), 7,65 - 7,70 (m, 1H), 7,40 - 7,54 (m, 7H), 5,94 (s, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,57 (s, 1H), 2,86 (s, 3H), 1,98 - 2,04 (m, 2H), 1,78 - 1,83 (m, 1H), 1,63 - 1,69 (m, 1H). Exemplo 56: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)- 3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00350]79 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 1 do Exemplo 48, exceto que (S)-5-cloro-3-(piridino-3-il)-2-(pirrolidino-2-il)quinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,12 mmol, rendimento: 91 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,74 - 8,76 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,47 - 8,50 (m, 1H), 7,58 - 7,66 (m, 3H), 7,42 - 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,15 - 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 - 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,78 - 4,79 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,31 - 4,37 (m, 2H), 3,85 - 4,04 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,55 - 3,35 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,08 - 2,13 (m, 2H), 1,60 - 1,83 (m, 2H). Etapa 2: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4- di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00351]49 mg de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo 48, exceto que (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1- (4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,08 mmol, rendimento: 65 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,75 (s, 7H), 7,61 - 7,65 (m, 2H), 7,52 - 7,57 (m, 3H), 7,40 - 7,43 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,13 - 7,17 (m, 2H), 6,81 - 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,61 - 4,76 (m, 2H), 4,19 - 4,33 (m, 2H), 3,94 - 4,05 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,47 - 3,57 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,15 - 2,24 (m, 1H), 1,96 - 2,09 (m, 2H), 1,72 - 1,79 (m, 1H). Etapa 3: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4- di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona

[00352] 29 mg de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1, exceto que (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4- oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3- metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,06 mmol, rendimento: 73 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6O) δ 8,72 (s, 2H), 8,00 - 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,61 - 7,73 (m, 2H), 7,43 - 7,52 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 5,31 - 5,43 (m, 1H) 4,56 - 4,65 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,97 - 4,05 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 1,95 - 2,04 (m, 2H), 1,63 - 1,82 (m, 2H). Exemplo 57: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo- 3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00353]84 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 1 do Exemplo 48, exceto que (S)-5-cloro-3-(3-fluorofenil)-2-(pirrolidino-2-il)quinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,13 mmol, rendimento: 88 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,89 - 7,91 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,50 - 7,66 (m, J = 38,5, 9,8 Hz, 3H), 7,40 - 7,43 (m, 1H), 7,11 - 7,24 (m, 3H), 6,91 - 7,06 (m, 1H), 6,83 - 6,86 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 4,73 - 4,78 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,62 - 4,72 (m, 1H), 4,30 - 3,41 (m, 2H), 3,86 - 4,03 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,35 - 3,42 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,05 - 2,22 (m, 3H), 1,72 - 1,82 (m, 1H). Etapa 2: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4- di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00354]54 mg de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo 48, exceto que (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1- (4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,08 mmol, rendimento: 67 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,64 - 7,66 (m, 1H), 7,38 - 7,58 (m, 4H), 6,98 - 7,15 (m, 4H), 6,81 - 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,62 - 4,74 (m, 3H), 4,25 - 4,30 (m, 2H), 3,84 - 3,96 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,48 - 3,56 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,14 - 2,18 (m, 1H), 2,02 - 2,05 (m, 2H), 1,72 - 1,79 (m, 1H). Etapa 3: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4- di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona

[00355]30 mg de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1, exceto que (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-3- (3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3- metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,06 mmol, rendimento: 68 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 7,85 (s, 1H), 7,63 - 7,71 (m, 2H), 7,36 - 7,51 (m, 5H), 5,97 - 6,05 (ss, 2H), 4,49 - 4,61 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,52 - 3,59 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 1,98 - 2,06 (m, 2H), 1,81 - 1,85 (m, 1H), 1,66 - 1,70 (m, 1H). Exemplo 58: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4- di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00356] 76 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino- 2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 1 do Exemplo 48, exceto que (S)-5-cloro-2- (pirrolidino-2-il)-3-m-tolilquinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,11 mmol, rendimento: 96 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,83 - 7,88 (m, 1H), 7,60 - 7,63 (m, 1H), 7,38 - 7,58 (m, 3H), 7,29 - 7,31 (m, 1H), 7,16 - 7,19 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,99 - 7,02 (m, 1H), 6,84 - 6,86 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,73 - 4,81 (m, 3H), 4,35 (s, 2H), 3,85 - 3,98 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,47 - 3,58 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,41 - 2,47 (d, J = 9,0 Hz, 3H), 2,30 - 2,41 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,70 - 1,77 (m, 1H). Etapa 2: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00357]57 mg de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo 48, exceto que (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4- metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,09 mmol, rendimento: 79 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,62 - 7,65 (m, 1H), 7,41 - 7,55 (m, 4H), 7,29 - 7,32 (m, 1H), 7,13 - 7,16 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,82 - 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,68 - 4,76 (m, 3H), 4,59 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,85 - 3,91 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,52 - 3,59 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,14 - 2,22 (m, 1H), 2,00 - 2,04 (m, 2H), 1,72 - 1,77 (m, 1H). Etapa 3: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona

[00358]31 mg de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1, exceto que (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4- oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil- 2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,06 mmol, rendimento: 67 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,63 - 7,65 (m, 1H), 7,51 - 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 - 7,45 (m, 3H), 7,30 - 7,32 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,01 - 7,03 (m, 1H), 6,56 (s, 9H), 4,71 - 4,76 (m, 2H), 4,42 - 4,58 (m, 1H), 4,94 - 4,00 (m, 1H), 3,79 - 3,85 (m, 2H), 3,52 - 3,60 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,12 - 2,25 (m, 1H), 1,98 - 2,06 (m, 2H), 1,69 - 1,76 (m, 1H). Exemplo 59: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00359]81 mg de (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 1 do Exemplo 48, exceto que (S)-8-cloro-2-fenil-3- (pirrolidino-2-il)isoquinolino-1(2H)-ona foi usada (0,12 mmol, rendimento: 88 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,76 - 7,78 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,64 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,42 - 7,52 (m, 2H), 7,36 - 7,41 (m, 3H), 7,30 - 7,32 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,18 - 7,20 (m, 1H), 6,84 - 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,05 - 5,09 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,89 - 4,94 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,69 - 4,74 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,52 - 4,56 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,18 - 4,22 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,11 - 4,16 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,07 - 3,13 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,93 - 1,99 (m, 2H), 1,61 - 1,81 (m, 2H). Etapa 2: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00360]38 mg de (S)-7-amino-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo 48, exceto que (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)-1-(4- metoxibenzil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,06 mmol, rendimento: 49 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 7,48 - 7,55 (m, 4H), 7,31 - 7,38 (m, 4H), 7,16 - 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,83 - 6,86 (m, 3H), 5,01 - 5,07 (m, 1H), 4,84 - 4,89 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,48 - 4,59 (m, 2H), 4,10 - 4,13 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,11 - 3,19 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 1,89 - 1,93 (m, 2H), 1,73 - 1,79 (m, 1H), 1,55 - 1,62 (m, 1H). Etapa 3: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona

[00361] 13 mg de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1, exceto que (S)-7-amino-5-(2-(8-cloro-1- oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-2,3- di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,03 mmol, rendimento: 42 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 7,49 - 7,63 (m, 7H), 7,23 - 7,33 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,19 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 5,47 - 5,58 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,98 - 4,04 (m, 1H), 3,06 - 3,09 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,90 - 1,98 (m, 2H), 1,46 - 1,57 (m, 2H). Exemplo 60: Preparação de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3-etil-2,3-di-hidropinmido[4,5-d]pinmidino-4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de 5-cloro-3-etil-1-(4-metoxibenzil)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00362]400 mg de 5-cloro-3-etil-1-(4-metoxibenzil)-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 600 mg (1,87 mmol) de 4-cloro-N-etil-6-(4-metoxibenzilamino)pirimidino-5- carboxamida de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 34 (1,2 mmol, rendimento: 64 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,44 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3-etil-1-(4-metoxibenzil)-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona

[00363]60 mg de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etilamino)-3-etil-1-(4-metoxibenzil)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido amarelo por meio do uso de 40 mg (0,12 mmol) de 5-cloro-3-etil-1-(4-metoxibenzil)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34 (0,1 mmol, rendimento: 84 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,15 (s, -NH), 7,99 (s, 1H), 7,51 - 7,30 (m, 8H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,44 - 3,39 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 3: Preparação de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3-etil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00364]47 mg de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etilamino)-3-etil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 60 mg (0,1 mmol) de (S)-5-((1-(8-cloro-1- oxo-2-fenil-1,2-di-hidro-isoquinolino-3-il)etil)amino)-3-etil-1-(4-metoxibenzil)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona preparados na etapa 2 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,1 mmol, rendimento: 99 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,06 (d, J = 6,9 Hz, -NH), 7,94 (s, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 8H), 6,56 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,87 - 4,82 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,52 - 3,45 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 61: Preparação de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3-propil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona Etapa 1: Preparação de 5-cloro-1-(4-metoxibenzil)-3-propil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00365]289 mg de 5-cloro-1-(4-metoxibenzil)-3-propil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 653 mg (1,95 mmol) de 4-cloro-6-(4-metoxibenzilamino)-N- propilpirimidino-5-carboxamida de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 34 (1,12 mmol, rendimento: 57 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,44 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,37 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,52 - 1,45 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-1-(4-metoxibenzil)-3-propil-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona

[00366]56 mg de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etilamino)-1-(4-metoxibenzil)-3-propil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona foram preparados como um sólido amarelo por meio do uso de 41 mg (0,12 mmol) de 5-cloro-1-(4-metoxibenzil)-3-propil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34 (0,09 mmol, rendimento: 73 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,17 - 9,15 (m, -NH), 7,99 (s, 1H), 7,51 - 7,29 (m, 8H), 7,21 - 7,07 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,52 (s, 1H), 4,96 - 4,87 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,44 - 3,39 (m, 2H), 1,68 - 1,63 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,01 - 0,96 (m, 3H). Etapa 3: Preparação de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3-propil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona

[00367]45 mg de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etilamino)-3-propil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 56 mg (0,09 mmol) de (S)-5-(1-(8-cloro- 1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-1-(4-metoxibenzil)-3-propil-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona preparados na etapa 2 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,09 mmol, rendimento: 99 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,04 (s, -NH), 7,95 (s, 1H), 7,50 - 7,31 (m, 8H), 6,57 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,91 - 4,84 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,41 - 3,36 (m, 2H), 1,68 - 1,63 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,01 - 0,96 (m, 3H). Exemplo 62: Preparação de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3-ciclopropil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de 5-cloro-3-ciclopropil-1-(4-metoxibenzil)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00368]224 mg de 5-cloro-3-ciclopropil-1-(4-metoxibenzil)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 360 mg (1,08 mmol) de 4-cloro-N-ciclopropil-6-(4- metoxibenzilamino)pirimidino-5-carboxamida de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 34 (0,65 mmol, rendimento: 60 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,43 (s, 1H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,60 - 2,56 (m, 1H), 0,84 - 0,82 (m, 2H), 0,52 - 0,50 (m, 2H). Etapa 2: Preparação de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3-ciclopropil-1-(4-metoxibenzil)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00369]43 mg de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etilamino)-3-ciclopropil-1-(4-metoxibenzil)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 40 mg (0,12 mmol) de 5-cloro-3-ciclopropil-1-(4-metoxibenzil)-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34 (0,07 mmol, rendimento: 59 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,19 - 9,15 (m, -NH), 8,05 (s, 1H), 7,53 - 7,32 (m, 4H), 7,23 - 7,18 (m, 1H), 6,87 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 6,56 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,03 (s, 1H), 1,38 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,86 - 0,80 (m, 2H), 0,56 - 0,52 (m, 2H). Etapa 3: Preparação de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3-ciclopropil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona

[00370]34 mg de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etilamino)-3-ciclopropil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 43 mg (0,07 mmol) de (S)-5- (1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3-ciclopropil-1-(4- metoxibenzil)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona preparados na etapa 2 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,07 mmol, rendimento: 99 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,51 - 7,32 (m, 8H), 6,56 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,88 - 4,84 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 2,59 - 2,53 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,95 - 0,92 (m, 2H), 0,75 - 0,73 (m, 2H). Exemplo 63: Preparação de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3-ciclopentil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de 5-cloro-3-ciclopentil-1-(4-metoxibenzil)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00371]405 mg de 5-cloro-3-ciclopentil-1-(4-metoxibenzil)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 620 mg (1,72 mmol) de 4-cloro-N-ciclopentil-6-(4- metoxibenzilamino)pirimidino-5-carboxamida de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 34 (1,08 mmol, rendimento: 63 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,44 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,97 - 4,88 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,86 - 1,77 (m, 2H), 1,57 - 1,53 (m, 2H), 1,26 - 1,16 (m, 2H). Etapa 2: Preparação de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3-ciclopentil-1-(4-metoxibenzil)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00372] 45 mg de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etilamino)-3-ciclopentil-1-(4-metoxibenzil)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona foram preparados como um sólido amarelo por meio do uso de 40 mg (0,1 mmol) de 5-cloro-3-ciclopentil-1-(4-metoxibenzil)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34 (0,07 mmol, rendimento: 70 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,20 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,56 - 7,30 (m, 8H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,91 - 4,82 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 1,86 - 1,74 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Etapa 3: Preparação de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3-ciclopentil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona

[00373] 37 mg de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etilamino)-3-ciclopentil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 45 mg (0,07 mmol) de (S)-5- (1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3-ciclopentil-1-(4- metoxibenzil)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona preparados na etapa 2 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,07 mmol, rendimento: 99 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,11 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,51 - 7,32 (m, 8H), 6,57 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,95 - 4,65 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 1,99 - 1,94 (m, 2H), 1,75 - 1,65 (m, 4H), 1,57 - 1,49 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 64: Preparação de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3-isopropil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3-isopropil-1-(4-metoxibenzil)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00374] Rendimento quantitativo de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3-isopropil-1-(4-metoxibenzil)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi obtido como um sólido branco por meio do uso de 69 mg (0,20 mmol) de 5-cloro-3-isopropil-1-(4-metoxibenzil)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34. RMN de 1H (300M Hz, CDCl3) δ 1,02 - 1,08 (m, 6H), 1,37 - 1,40 (d, J = 9,0, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,32 - 4,40 (m, 2H), 4,76 - 4,89 (m, 4H), 6,59 (s, 1H), 6,85 - 6,88 (m, 2H), 7,21 - 7,53 (m, 10H), 8,05 (s, 1H), 9,17 - 9,19 (d, J = 6,0, 1H). Etapa 2: Preparação de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3-isopropil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona

[00375]14 mg de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etilamino)-3-isopropil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 25 mg (0,041 mmol) de (S)- 5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3-isopropil-1-(4- metoxibenzil)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (rendimento: 70 %). RMN de 1H (300M Hz, CDCl3) δ 1,19 - 1,25 (m, 6H), 1,37 - 1,40 (d, J = 9,0, 3H), 4,61 - 4,68 (m, 2H), 4,80 - 4,87 (m, 2H), 5,73 (br s, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,26 - 7,50 (m, 8H), 7,94 (s, 1H), 9,10 - 9,13 (d, J = 9,0, 1H). Exemplo 65: Preparação de (S)-5-(1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)propilamino)-3-isopropil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-(1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)propilamino)-3-isopropil-1-(4-metoxibenzil)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00376]97 mg de (S)-5-(1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)propilamino)-3-isopropil-1-(4-metoxibenzil)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que 69 mg (0,20 mmol) de 5- cloro-3-isopropil-1-(4-metoxibenzil)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona e (S)-2-(1-aminopropil)-5-fluoro-3-fenilquinazolino-4(3H)-ona (1,1 equivalente) foram usados (0,20 mmol, rendimento: 100 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 0,84 - 0,88 (t, J = 6,0, 3H), 1,02 - 1,04 (d, J = 6,0, 6H), 1,74 - 1,94 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,79 - 4,86 (m, 1H), 4,96 - 5,03 (m, 1H), 6,84 - 6,87 (m, 2H), 7,05 - 7,30 (m, 4H), 7,45 - 7,69 (m, 6H), 8,02 (s, 1H), 9,44 - 9,46 (d, J = 6,0, 1H). Etapa 2: Preparação de (S)-5-(1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)propilamino)-3-isopropil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona

[00377]14 mg de (S)-5-(1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)propilamino)-3-isopropil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 30 mg (0,049 mmol, 1,0 equivalente) de (S)-5-(1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)propilamino)-3-isopropil-1-(4-metoxibenzil)-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (rendimento: 75 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 0,83 - 0,87 (t, J = 6,0, 3H), 1,19 - 1,21 (d, J = 6,0, 6H), 1,73 - 1,95 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,84 - 4,99 (m, 2H), 6,33 (br s, 1H), 7,05 - 7,12 (m, 1H), 7,26 - 7,30 (m, 1H), 7,44 - 7,69 (m, 6H), 7,90 (s, 1H), 9,39 - 9,41 (d, J = 6,0, 1H).

[00378]Os exemplos seguintes 66 a 98 foram realizados pelo método representado pela fórmula de reação 3A. Exemplo 66: Preparação de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pinmido[4,5-d]pinmidino-4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de cloreto de 4,6-dicloropirimidino-5-carbonila

[00379]1 g (5,65 mmols) de 4,6-dicloropirimidino-5-carboxaldeído foi dissolvido em 15 mL de CCl4, ao qual 0,78 mL (9,61 mmols) de cloreto de sulfurila e 46 mg (0,28 mmol) de 2-2-azobis(2-metil propionitrila) foram adicionados, seguido por agitação a 80 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada sob pressão reduzida. 5 mL de tolueno anidro foi adicionado à mesma, seguido por filtração sob pressão reduzida. Como um resultado, cloreto de 4,6-dicloropirimidino-5-carbonila foi obtido. Etapa 2: Preparação de 5-cloropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00380]Cloreto de 4,6-dicloropirimidino-5-carbonila (1,0 equivalente) preparado na etapa 1 foi dissolvido em tolueno, ao qual cloreto de tionila excessivo (SOCl2) foi adicionado, seguido por agitação a 115 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. O solvente da reação foi concentrado sob pressão reduzida e seco para fornecer cloreto de ácido. Cloridreto de formamidina (1,1 equivalente) foi dissolvido em tetraidrofurano a 0 °C, ao qual trietilamina (4,0 equivalentes) foi adicionada. O cloreto de ácido preparado foi dissolvido em 5,0 mL de tetraidrofurano anidro, que foi lentamente adicionado à mistura acima. A mistura de reação foi aquecida na temperatura ambiente, seguido por agitação durante 4 horas. Água foi adicionada à mesma, seguido por extração com éter dietílico. A camada de água foi extraída por meio do uso de acetato de etila:tetraidrofurano (1:1). Em seguida, a camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: diclorometano/metanol, 15/1 -> diclorometano/metanol, 10/1) para fornecer o composto alvo 5-cloropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona. Etapa 3: Preparação de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00381] 25 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 15 mg (0,08 mmol, 1,0 equivalente) de 5- cloropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona preparados na etapa 2 e 30 mg (0,10 mmol, 1,2 equivalente) de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-fenilquinazolino-4(3H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34 (0,06 mmol, rendimento: 68 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,77 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,49 - 7,58 (m, 7H), 7,37 (s, 1H), 5,11 - 5,16 (m, 1H), 1,51 - 1,53 (d, J = 3,0 Hz, 3H). Exemplo 67: Preparação de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pinmido[4,5-d]pinmidino-4(1H)-ona

[00382]18,8 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 3 do Exemplo 66, exceto que (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(piridino-3-il)quinazolino-4(3H)- ona foi usada (0,04 mmol, rendimento: 77 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 9,69 (s, 1H), 8,66 - 8,69 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,00 - 8,11 (m, 1H), 7,74 - 7,78 (m, 1H), 7,56 - 7,65 (m, 3H), 4,82 - 4,86 (m, 1H), 1,34 - 1,39 (m, 3H). Exemplo 68: Preparação de (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pinmido[4,5-d]pinmidino-4(1H)-ona

[00383]13,8 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 3 do Exemplo 66, exceto que (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(3-fluorofenil)quinazolino- 4(3H)-ona foi usada (0,03 mmol, rendimento: 55 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,53 - 9,62 (m, 1H), 8,63 - 8,65 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,43 - 8,44 (m, 1H), 7,63 - 7,69 (m, 3H), 7,58 - 7,62 (m, 2H), 7,50 - 7,55 (m, 1H), 7,28 - 7,29 (m, 1H), 7,12 - 7,19 (m, 1H), 5,12 - 5,18 (m, 1H), 1,47 - 1,56 (m, 3H). Exemplo 69: Preparação de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00384]10,5 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 3 do Exemplo 66, exceto que (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(m-tolil)quinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,02 mmol, rendimento: 42 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,79 - 9,81 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,77 - 8,79 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,66 - 8,68 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,61 - 7,68 (m, 2H), 7,46 - 7,51 (m, 3H), 7,35 - 7,38 (m, 1H), 7,17 - 7,18 (m, 1H), 5,18 - 5,22 (m, 1H), 2,41 - 2,49 (d, J = 12,0 Hz, 3H), 1,53 - 1,55 (m, 3H). Exemplo 70: Preparação de (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- Etapa 1: Preparação de 5-cloro-1-(4-metoxibenzil)pirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona

[00385]50 mg (0,171 mmol) de 4-cloro-6-((4-metoxibenzil)amino)pirimidino-5- carboxamida, 1 mL de ortoformiato de trietila, e 10 μL de ácido metanossulfônico foram misturados entre si, os quais foram agitados a 50 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Acetato de etila e água foram adicionados à mesma, seguido por extração. A camada orgânica extraída foi separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado através de cromatografia em coluna (SiO2, eluente: hexano/acetato de etila, 4/1 -> hexano/acetato de etila, 1/1) para fornecer 10 mg do composto alvo 5- cloro-1-(4-metoxibenzil)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona como um líquido amarelo claro (0,033 mmol, rendimento: 19 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,96 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,37 (s, 2H), 3,80 (s, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona

[00386] 18 mg de (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido amarelo claro por meio do uso de 10 mg (0,033 mmol) de 5-cloro-1- (4-metoxibenzil)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona preparados na etapa 1 e 9 mg (0,036 mmol) de (S)-3-(1-aminoetil)-8-cloro-2-fenilisoquinolino-1(2H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34 (0,032 mmol, rendimento: 96 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,89 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,38 - 7,54 (m, 5H), 7,29 - 7,37 (m, 5H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,95 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Etapa 3: Preparação de (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00387]13 mg de (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido amarelo claro em 25 mL de um frasco de fundo redondo por meio do uso de 18 mg (0,032 mmol) de (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-1-(4-metoxibenzil)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,029 mmol, rendimento: 92 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,47 - 7,52 (m, 5H), 7,32 - 7,38 (m, 4H), 6,60 (s, 1H), 5,03 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 71: Preparação de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazino-2-il)etil)amino)pinmido[4,5-d]pinmidino-4(1H)-ona

[00388]20 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazino-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 15 mg (0,08 mmol, 1,0 equivalente) de 5- cloropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona e 28 mg (0,10 mmol, 1,2 equivalente) de (S)- 2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-fenilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-4(3H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34 (0,05 mmol, rendimento: 58 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,44 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,49 - 7,56 (m, 5H), 7,27 - 7,36 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 5,10 - 5,14 (m, 1H), 1,51 - 1,53 (d, J = 3,2 Hz, 3H). Exemplo 72:Preparação de (S)-5-((1-(2-fenilquinolino-3- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00389] 6 mg de (S)-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)pirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-1-(2- fenilquinolino-3-il)etanoamina foi usada (0,015 mmol, rendimento: 28 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 12,86 (s, 1H), 9,42 - 9,44 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,58 - 7,74 (m, 5H), 7,42 - 7,45 (m, 3H), 5,48 - 5,52 (m, 1H), 1,46 - 1,48 (d, J = 3,0 Hz, 3H). Exemplo 73: Preparação de (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)propil)amino)pinmido[4,5-d]pinmidino-4(1H)-ona

[00390]10,7 mg de (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)propil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-2-(1-aminopropil)-5-fluoro-3-(fenilquinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,02 mmol, rendimento: 44 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,69 - 9,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,51 - 7,69 (m, 7H), 7,34 - 7,36 (m, 1H), 7,09 - 7,15 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 5,07 - 5,11 (m, 1H), 1,86 - 1,96 (m, 2H), 0,87 - 0,92 (t, J = 7,1 Hz, 6H). Exemplo 74: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)pinmido[4,5-d]pinmidino-4(1H)-ona

[00391]24,7 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-5-cloro-3-fenil-2-(pirrolidino-2-il)quinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,05 mmol, rendimento: 95 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,56 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,74 - 7,61 (m, 1H), 7,42 - 7,63 (m, 6H), 7,29 (s, 1H), 4,84 - 4,88 (m, 1H), 4,00 - 4,02 (m, 1H), 3,70 - 3,74 (m, 1H), 2,04 - 2,29 (m, 2H), 1,83 - 1,87 (m, 2H). Exemplo 75: Preparação de (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-(piridino-3-il)-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)pinmido[4,5-d]pinmidino-4(1H)-ona

[00392] 10,6 mg de (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-(piridino-3-il)-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-8-cloro-2-(piridino-3-il)-3-(pirrolidino-2- il)isoquinolino-1(2H)-ona foi usada (0,02 mmol, rendimento: 41 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,48 - 7,61 (m, 6H), 7,35 - 7,41 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 4,67 - 4,71 (m, 1H), 4,09 - 4,15 (m, 1H), 3,09 - 3,16 (m, 1H), 1,88 - 1,97 (m, 3H), 1,49 - 1,53 (m, 1H). Exemplo 76: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)pinmido[4,5-d]pinmidino-4(1H)-ona

[00393]15,8 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-5-cloro-3-(piridino-3-il)-2-(pirrolidino-2- il)quinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,03 mmol, rendimento: 61 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 12,41 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,01 - 8,22 (m, 3H), 7,39 - 7,63 (m, 4H), 4,41 - 4,47 (m, 1H), 3,77 - 3,83 (m, 1H), 3,45 - 3,52 (m, 1H), 1,99 - 2,15 (m, 3H), 1,69 - 1,75 (m, 1H). Exemplo 77: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00394]4,1 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-5-cloro-3-(3-fluorofenil)-2-(pirrolidino-2- il)isoquinolino-4(3H)-ona foi usada (0,01 mmol, rendimento: 15 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,56 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,52 - 7,64 (m, 4H), 7,44 - 7,47 (m, 2H), 7,07 - 7,14 (m, 1H), 4,86 - 4,90 (q, J = 3,0, 1,5 Hz, 1H), 4,03 - 4,08 (m, 1H), 3,74 - 3,76 (m, 1H), 2,32 - 2,37 (m, 1H), 2,11 - 2,23 (m, 2H), 1,87 - 1,91 (m, 1H).Exemplo 78: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)piπmido[4,5-d]piπmidino-4(1H)-ona

[00395]10,7 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino- 2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-5-cloro-2-(pirrolidino-2-il)-3-m-tolilquinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,02 mmol, rendimento: 40 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,53 (s, 1H), 8,47 - 8,48 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,42 - 7,57 (m, 6H), 7,35 - 7,36 (m, 1H), 7,09 - 7,11 (m, 1H), 4,86 - 4,92 (m, 1H), 4,04 - 4,07 (m, 1H), 3,68 - 3,72 (m, 1H), 2,46 - 2,49 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,31 - 2,34 (m, 1H), 2,15 - 2,19 (m, 3H).Exemplo 79: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazino-2-il)pirrolidino-1-il)pinmido[4,5-d]pinmidino-4(1H)-ona

[00396]10 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazino-2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 13 mg (0,07 mmol, 1,0 equivalente) de 5-cloropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona e 30 mg (0,09 mmol, 1,3 equivalente) de (S)-5-cloro-3-fenil-2-(pirrolidino-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-4(3H)- ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34 (0,02 mmol, rendimento: 31 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 8,55 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,72 - 7,77 (m, 1H), 7,50 - 7,62 (m, 5H), 6,61 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,78 - 3,83 (m, 1H), 3,40 - 3,46 (m, 1H), 1,96 - 2,15 (m, 3H), 1,70 - 1,76 (m, 1H). Exemplo 80: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00397]20 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 16 mg (0,09 mmol, 1,0 equivalente) de 5-cloropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona e 30 mg (0,09 mmol, 1,2 equivalente) de (S)-5-cloro-3-(3-fluorofenil)-2-(pirrolidino-2-il)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazino-4(3H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34 (0,04 mmol, rendimento: 47 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,56 - 8,63 (m, 2H), 7,51 - 7,60 (m, 2H), 7,28 - 7,31 (m, 1H), 7,03 - 7,14 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 3,94 - 4,02 (m, 1H), 3,65 - 3,75 (m, 1H), 3,26 - 3,33 (m, 1H), 1,86 - 2,28 (m, 4H). Exemplo 81: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona NH; Etapa 1: Preparação de 5-cloro-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona

[00398]3,0 g (12,55 mmols, 1,0 equivalente) de ácido 4,6-dicloro-2- (metiltio)pirimidino-5-carboxílico foram dissolvidos em 40 mL de tolueno anidro, ao qual 15 mL de cloreto de tionila (SOCl2) foram adicionados, seguido por agitação a 115 °C durante 12 horas. O solvente da reação foi concentrado sob pressão reduzida e seco para fornecer cloreto de ácido. Em seguida, 1,6 g de 5-cloro-7- (metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi preparado como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo 66 (etapa 2, rendimento: 56 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 2,56 - 2,58 (d, J = 6,0, 3H), 8,42 - 8,44 (d, J = 6,0, 1H), 12,88 (br s, 1H). Etapa 2: Preparação de (S)-5-(1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etilamino)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00399]22 mg de (S)-5-(1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etilamino)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 10 mg (0,055 mmol) de 5-cloro-7- (metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona preparados na etapa 1 e 20 mg (0,066 mmol, 1,2 equivalente) de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-2-fenilquinazolino-4(3H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34 (0,044 mmol, rendimento: 80 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,42 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,64 - 7,33 (m, 7H), 7,36 - 7,33 (m, 1H), 5,19 - 5,13 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Etapa 3: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00400]16 mg de (S)-7-amino-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 19,6 mg (0,04 mmol) de (S)-5-((1-(5- cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-7-(metiltio)pirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona preparados na etapa 2 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 15 (0,034 mmol, rendimento: 85 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 9,61 - 9,58 (m, -NH), 8,06 (s, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 6H), 4,77 - 4,72 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 82: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)- 3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00401]30 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(piridino-3- il)quinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,06 mmol, rendimento: 60 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 11,77 (s, 1H), 11,32 (s, 1H), 9,28 - 9,20 (m, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,81 - 8,79 (m, 1H), 8,72 - 8,70 (m, 1H), 8,63 - 8,62 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,10 - 8,05 (m, 1H), 7,77 - 7,75 (m, 1H), 7,66 - 7,48 (m, 5H), 5,18 - 5,13 (m, 1H), 4,95 - 4,90 (m, 1H), 2,49 (d, J = 11,7 Hz, 3H), 1,56 - 1,52 (m, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4- di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00402]11 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido amarelo claro por meio do uso de 24 mg (0,049 mmol) de (S)-5-(1- (5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroisoquinolino-2-il)etilamino)-7-(metiltio)pirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 15 (0,024 mmol, rendimento: 49 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 12,14 (brs, 1H), 9,40 (brs, 1H), 8,74 - 8,81 (m, 1H), 8,64 - 8,73 (m, 1H), 8,03 - 8,14 (m, 2H), 7,72 - 7,84 (m, 1H), 7,52 - 7,67 (m, 3H), 6,80 (brs, 2H), 4,62 - 4,75 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 83: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4- oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pinmido[4,5-d]pinmidino-4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00403]38 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(3- fluorofenil)quinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,075 mmol, rendimento: 75 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,40 (s, -NH), 8,26 (s, 1H), 7,65 - 7,47 (m, 5H), 7,37 - 7,29 (m, 1H), 7,16 - 7,09 (m, 1H), 5,19 - 5,12 (m, 1H), 4,09 - 4,02 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,5 Hz, 1H). Etapa 2: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo- 3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00404]27 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 15, exceto que (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,056 mmol, rendimento: 81 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 12,13 (s, -NH), 9,46 (s, -NH), 8,06 (s, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 1H), 7,62 - 7,31 (m, 6H), 6,87 (s, -NH), 6,64 (s, -NH), 4,80 - 4,72 (m, 1H), 1,35 - 1,33 (m, 3H). Exemplo 84: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4- di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pinmido[4,5-d]pinmidino-4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00405]45 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino- 2-il)etil)amino)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-m-tolilquinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,089 mmol, rendimento: 89 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,46 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 2H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,22 - 5,15 (m, 1H), 2,46 - 2,39 (m, 6H), 2,48 - 2,47 (m, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00406]35 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 15, exceto que (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,073 mmol, rendimento: 82 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 12,13 (s, -NH), 9,60 - 9,48 (s, -NH), 8,06 (s, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 2H), 7,45 - 7,27 (m, 4H), 6,80 - 6,71 (m, - NH2), 4,84 - 4,77 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,35 - 1,30 (m, 3H). Exemplo 85: Preparação de (S)-7-amino-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etilamino)pinmido[4,5-d]pinmidino-4(1H)-onaEtapa 1: Preparação de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00407]35 mg de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etilamino)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 17 mg (0,0743 mmol, 1,0 equivalente) de 5- cloro-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona preparados na etapa 1 do Exemplo 81 e 27 mg (0,0892 mmol, 1,2 equivalente) de (S)-3-(1-aminoetil)-8-cloro-2- fenilisoquinolino-1(2H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34 (rendimento: 96 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 1,40 - 1,42 (d, J = 6,0, 3H), 2,34 (s, 3H), 4,75 - 4,80 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,27 - 7,36 (m, 3H), 7,42 - 7,44 (m, 1H), 7,49 - 7,54 (m, 2H), 7,60 - 7,67 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 9,13 - 9,15 (d, J = 6,0, 1H), 12,78 (br s, 1H). Etapa 2: Preparação de (S)-7-amino-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etilamino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00408]60 mg de (S)-7-amino-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etilamino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 170 mg (0,346 mmol) de (S)-5-(1-(8- cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-7-(metiltio)pirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona preparados na etapa 2 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 15 (rendimento: 38 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 1,29 - 1,31 (d, J = 6,0, 3H), 4,58 - 4,62 (m, 1H), 6,57 - 6,94 (m, 3H), 7,42 - 7,64 (m, 8H), 8,08 (s, 1H), 9,05 - 9,06 (d, J = 3,0, 1H), 12,24 (s, 1H). Exemplo 86: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazino-2-il)etil)amino)pinmido[4,5-d]pinmidino-4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2-il)etil)amino)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona

[00409]102 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazino-2-il)etil)amino)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 58 mg (0,20 mmol) de (S)-5- ((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2-il)etil)amino)-7- (metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34 (rendimento: 94 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,15 (br s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,30 - 7,65 (m, 7H), 6,52 (s, 1H), 5,10 - 5,25 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00410]14 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 43 mg (0,089 mmol) de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2- il)etil)amino)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 15 (0,031 mmol, rendimento: 35 %). RMN de 1H (500 M Hz, DMSO-d6) δ 12,18 (brs, 1H), 9,11(brs, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,70 - 7,73 (m, 1H), 7,54 - 7,62 (m, 1H), 7,42 - 7,52 (m, 2H), 7,24 - 7,35 (m, 1H), 6,93 (brs, 1H), 6,70 (dd, J = 1,0 Hz, J = 3,1 Hz, 1H), 6,62 (brs, 1H), 4,75 - 4,83 (m, 1H), 1,35 - 1,41 (m, 3H).Exemplo 87: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4- oxo-3,4-di-hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona

[00411]20 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 86 mg (0,172 mmol) de (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2- il)etil)amino)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 15 (0,043 mmol, rendimento: 25 %). RMN de 1H (500 M Hz, DMSO-d6) δ 9,19 (brs, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,53 - 7,63 (m, 3H), 7,48 (s, 2H), 6,95 (brs, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,60 (brs, 1H), 7,71 - 7,78 (m, 1H), 1,32 - 1,38 (m, 3H). Exemplo 88: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(2-fenilquinolino-3- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-7-(metiltio)-5-((1-(2-fenilquinolino-3- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00412] 23 mg de (S)-7-(metiltio)-5-((1-(2-fenilquinolino-3- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-1-(2-fenilquinolino-3-il)etanoamina foi usada (0,052 mmol, rendimento: 52 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 12,32 (s, -NH), 9,31 - 9,29 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 3H), 7,57 - 7,43 (m, 4H), 5,78 - 5,68 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(2-fenilquinolino-3- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00413] 16 mg de (S)-7-amino-5-((1-(2-fenilquinolino-3- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 15, exceto que (S)-7-(metiltio)-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona foi usada (0,039 mmol, rendimento: 81 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 12,16 (s, -NH), 9,36 (s, -NH), 8,36 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,01 - 7,96 (m, 2H), 7,75 - 7,44 (m, 7H), 7,63 - 7,53 (m, 2H), 7,45 - 7,27 (m, 4H), 6,86 (m, -NH), 6,75 (m, -NH), 5,48 - 5,44 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo 89: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)propil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)propil)amino)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00414]45 mg de (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)propil)amino)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-2-(1-aminopropil)-5-fluoro-3-(piridino-3-il)quinazolino- 4(3H)-ona foi usada (0,089 mmol, rendimento: 89 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,49 - 9,45 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,72 - 7,47 (m, 5H), 7,35 - 7,31 (m, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 1H), 5,13 - 5,06 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,98 - 1,76 (m, 2H), 0,87 - 0,78 (m, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)propil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00415]34 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)propil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 15, exceto que (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)propil)amino)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,075 mmol, rendimento: 88 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 12,14 (s, -NH), 9,45 (s, -NH), 8,06 (s, 1H), 7,82 - 7,74 (m, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 5H), 7,46 - 7,43 (m, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 6,85 (s, -NH), 6,50 (s, -NH), 4,67 (s, 1H), 1,90 - 1,82 (m, 1H), 1,60 - 1,50 (m, 1H), 0,71 - 0,66 (m, 3H).

[00416] Exemplo 90: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil- 3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-4--oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00417]23 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4--oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-5-cloro-3-fenil-2-(pirrolidino-2-il)quinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,044 mmol, rendimento: 80 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,17 (s, 1H), 8,03 - 8,00 (m, 1H), 7,69 - 7,40 (m, 8H), 4,85 - 4,80 (m, 1H), 4,06 - 4,00 (m, 1H), 3,68 - 3,60 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,29 - 2,10 (2H), 1,83 - 1,76 (m, 2H). Etapa 2: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00418] 20 mg de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 15, exceto que (S)-5-(2-(5-cloro-4--oxo-3-fenil-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,043 mmol, rendimento: 86 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 11,77 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,72 - 8,70 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,69 - 7,47 (m, 4H), 4,83 - 4,80 (m, 1H), 4,49 - 4,41 (m, 1H), 3,87 - 3,73 (m, 2H), 1,28 - 1,24 (m, 4H). Exemplo 91: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)- 3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)pinmido[4,5-d]pinmidino-4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00419] 30 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-5-cloro-3-(piridino-3-il)-2-(pirrolidino-2- il)quinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,057 mmol, rendimento: 57 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 10,96 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,82 - 8,78 (m, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,45 - 8,42 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,56 - 7,43 (m, 4H), 4,83 - 4,80 (m, 1H), 4,69 - 4,64 (m, 1H), 3,71 - 3,60 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,28 - 1,24 (m, 1H). Etapa 2: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4- di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00420] 20 mg de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 15, exceto que (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,043 mmol, rendimento: 86 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 11,77 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,72 - 8,70 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,69 - 7,47 (m, 4H), 4,83 - 4,80 (m, 1H), 4,49 - 4,41 (m, 1H), 3,87 - 3,73 (m, 2H), 1,28 - 1,24 (m, 4H). Exemplo 92: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00421]38 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-5-cloro-3-(3-fluorofenil)-2-(pirrolidino-2- il)quinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,071 mmol, rendimento: 71 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 11,62 (s, -NH), 8,29 (s, 1H), 7,86 - 8,72 (m, 1H), 7,68 - 7,41 (m, 5H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 4,84 - 4,78 (m, 1H), 4,09 - 4,02 (m, 1H), 3,65 - 3,60 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,25 - 2,08 (m, 4H), 1,84 - 1,77 (m, 1H). Etapa 2: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4- di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00422] (S)-7-Amino-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi preparada de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 15, exceto que (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-7- (metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada. RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 11,76 (br s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 - 7,30 (m, 8H), 6,62 (br s, 2H), 4,60 - 4,40 (m, 1H), 3,90 - 3,70 (m, 1H), 3,65 - 1,77 (m, 6H). Exemplo 93: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4- di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)pinmido[4,5-d]pinmidino-4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00423]45 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-5-cloro-2-(pirrolidino-2-il)-3-m-tolilquinazolino-4(3H)-ona foi usada (0,085 mmol, rendimento: 85 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 11,72 (s, -NH), 8,26 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,55 - 7,41 (m, 5H), 7,07 (s, 1H), 4,87 - 4,81 (m, 1H), 4,13 - 4,07 (m, 1H), 3,58 - 3,51 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,20 - 2,04 (m, 4H), 1,79 - 1,73 (m, 2H). Etapa 2: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00424] 31 mg de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 15, exceto que (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di- hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada (0,061 mmol, rendimento: 77 %). RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 11,75 (br s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80 - 7,20 (m, 7H), 6,53 (br s, 2H), 4,63 - 4,53 (m, 1H), 3,84 - 3,74 (m, 1H), 3,60 - 3,40 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,10 - 1,27 (m, 4H). Exemplo 94: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)pinmido[4,5-d]pinmidino-4(1H)-ona HN'^-'N Etapa 1: Preparação de (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00425] 42 mg de (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)pirrolidino-1-il)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que (S)-8-cloro-2-fenil-3-(pirrolidino-2-il)isoquinolino-4(3H)-ona foi usada (0,081 mmol, rendimento: 81 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 11,55 (s, -NH), 8,08 (s, 1H), 7,85 - 7,83 (m, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,69 - 7,33 (m, 7H), 6,63 (s, 1H), 5,02 - 4,96 (m, 1H), 4,40 - 4,31 (m, 1H), 3,18 - 3,12 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,12 - 1,98 (m, 2H), 1,87 - 1,81 (m, 1H), 1,64 - 1,55 (m, 1H). Etapa 2: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00426] (S)-7-Amino-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi preparada de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 15, exceto que (S)-5-(2-(8-cloro-1- oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)-7-(metiltio)pirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada. RMN de 1H (300 M Hz, DMSO-d6) δ 11,86 (br s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,85 - 7,83 (m, 1H), 7,69 - 7,33 (m, 8H), 6,65 (br s, 2H), 6,48 (s, 1H), 4,96 - 4,80 (m, 1H), 4,20 - 4,00 (m, 1H), 3,18 - 3,00 (m, 1H), 1,90 - 1,30 (m, 4H). Exemplo 95: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]tnazino-2-il)pirrolidino-1-il)pinmido[4,5-d]pinmidino-4(1H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazino-2-il)pirrolidino-1-il)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00427]30 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazino-2-il)pirrolidino-1-il)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que cloridreto de (S)-5-cloro-3-fenil-2-(pirrolidino- 2-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazino-4(3H)-ona foi usado (0,06 mmol, rendimento: 66 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,10 (s, 1H), 7,96 - 7,93 (m, 1H), 7,65 - 7,61 (m, 1H), 7,55 - 7,53 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,35 - 7,34 (m, 1H), 7,28 - 7,26 (m, 1H), 6,45 - 6,44 (m, 1H), 4,85 - 4,81 (m, 1H), 4,16 - 4,09 (m, 1H), 4,03 - 3,93 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,21 - 2,12 (m, 1H), 2,08 - 2,05 (m, 2H), 1,82 - 1,72 (s, 1H). Etapa 2: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazino-2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona

[00428] (S)-7-Amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2- f][1,2,4]triazino-2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi preparada de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 15, exceto que (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2-il)pirrolidino-1- il)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,45 (s, 1H), 7,60 - 7,05 (m, 7H), 6,43 (s, 1H), 4,85 - 4,81 (m, 1H), 4,16 - 4,09 (m, 1H), 3,80 - 3,60 (m, 1H), 2,45 - 1,65 (m, 4H). Exemplo 96: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo- 3,4-di-hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-onaEtapa 1: Preparação de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)4-oxo-3,4-di- hidropirrolo[2,1-f][1,214]triazino-2-il)pirrolidino-1-il)-7-(metiltio)pirimido[415- d]pirimidino-4(1H)-ona

[00429]60 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)4-oxo-3,4-di- hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2-il)pirrolidino-1-il)-7-(metiltio)pirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona foram preparados como um sólido branco de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34, exceto que cloridreto de (S)-5- cloro-3-(3-fluorofenil)-2-(pirrolidino-2-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazino-4(3H)-ona foi usado (0,011 mmol, rendimento: 79 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,94 (s, -NH), 8,16 (s 1H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,62 - 7,48 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,09 - 7,01 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,02 - 3,96 (m, 1H), 3,69 - 3,58 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,21 - 2,04 (m, 2H), 1,85 - 1,77 (m, 2H). Etapa 2: Preparação de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4- di-hidropirrolo[2,1-f][1,214]triazino-2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[415-d]pirimidino-4(1H)- ona

[00430](S)-7-Amino-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazino-2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi preparada de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 4 do Exemplo 15, exceto que (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazino-2-il)pirrolidino-1-il)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona foi usada. RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 8,58 (br s, 1H), 7,65 - 6,80 (m, 6H), 6,44 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,25 - 4,10 (m, 1H), 3,75 - 3,50 (m, 1H), 2,25 - 1,10 (m, 4H). Exemplo 97: Preparação de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidino-5(6H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidino- 5(6H)-ona

[00431]326 mg de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidino-5(6H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 200 mg (0,658 mmol) de 4- cloro-8-(4-metoxibenzil)-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidino-5(6H)-ona e 136 mg (0,790 mmol) de (S)-3-(1-aminoetil)-8-cloro-2-fenilisoquinolino-1(2H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34 (0,576 mmol, rendimento: 87 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,52 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,35 - 7,56 (m, 7H), 7,31 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,52 (s, 1H), 4,93 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,58 - 2,67 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidino-5(6H)-ona

[00432]36 mg de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidino-5(6H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 50 mg (0,088 mmol) de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2- fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidino-5(6H)-ona de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,081 mmol, rendimento: 91 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,34 - 7,55 (m, 7H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,11 (brs, 1H), 4,91 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,58 - 3,67 (m, 2H), 2,67 - 2,75 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 98: Preparação de (S)-4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-7,8-di-hidropindo[2,3-d]pinmidino-5(6H)-ona Etapa 1: Preparação de (S)-4-((4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidino- 5(6H)-ona

[00433]150 mg de (S)-4-((4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidino-5(6H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 100 mg (0,30 mmol) de (S)- 3-(1-aminoetil)-4,8-dicloro-2-fenilisoquinolino-1(2H)-ona preparados na etapa 8 do Exemplo Preparativo 10 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 5 do Exemplo 34 (0,25 mmol, rendimento: 83 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,97 (br s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,64 (m, 5H), 7,19 - 7,24 (m, 3H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,07 - 5,11 (m, 1H), 4,80 - 4,87 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,42 - 3,46 (m, 2H), 2,59 - 2,63 (m, 2H), 1,64 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2: Preparação de (S)-4-((4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di- hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidino-5(6H)-ona

[00434]78 mg de (S)-4-((4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidino-5(6H)-ona foram preparados como um sólido branco por meio do uso de 100 mg (0,17 mmol) de (S)-4-((4,8-dicloro-1-oxo-2- fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibenzil)-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidino-5(6H)-ona preparados na etapa 1 de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 8 do Exemplo 1 (0,16 mmol, rendimento: 98 %). RMN de 1H (300 M Hz, CDCl3) δ 9,82 (br s, 1H), 7,99 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,68 - 7,73 (m, 1H), 9,48 - 7,63 (m, 5H), 7,19 - 7,21 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,03 - 5,11 (m, 2H), 3,58 - 3,65 (m, 2H), 2,65 - 2,72 (m, 2H), 1,64 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

[00435]As fórmulas dos compostos preparados nos Exemplos 1 a 98 são mostradas na Tabela 1 e Tabela 2. Exemplo Experimental 1: Inibição de fosfatidilinositol 3-quinase alfa (PI3K α)

[00436]A inibição de fosfatidilinositol 3 quinase alfa (PI3K α) pelos compostos preparados nos Exemplos 1 a 98 foi investigada pelo seguinte experimento. A atividade de inibição de cada composto foi medida nas seguintes condições: ATP = 10 uM e concentração de amostra = 100 nM. Etapa 1: Células de câncer de mama humanas (MDA-MB-453) cultivadas em DMEM (Meio Eagle Modificado por Dulbecco, Hyclon, SH30243,01) suplementado com soro fetal bovino 10 % (Hyclon, USA) foram distribuídas em uma placa de 12 poços na densidade de 1.000.000 células/poço. As células foram estabilizadas em CO2 37 °C durante 24 horas e depois tratadas com cada composto durante 1 hora e 30 min. As células foram tratadas com 10 ng/mL de EGF (Fator de Crescimento Epidérmico, 10 μg/mL; R&D, 2150-C5) para aumentar a atividade intracelular de PI3K alfa. 5 minutos mais tarde, o meio foi descartado e as células foram lavadas com PBS fria (solução salina tamponada com fosfato, Gibco, 14190-250). PBS depois foi completamente eliminada por meio do uso de uma pipeta. Western blotting foi realizado, conforme descrito na etapa 2, para avaliar a atividade de PI3K alfa intracelular. Etapa 2: Western blotting

[00437]As células estimuladas foram transferidas em um tubo de 1,5 mL, seguido por centrifugação em 3000 rpm durante 1 minuto. 100 μL de tampão RIPA (tampão de ensaio de radioimunoprecipitação, Tris-HCl 50 mM, EDTA 5 mM, NaCl 150 mM, NP-40 1 %, PMSF 1 mM, pH 8,0; ELPIS, Coreia) foram adicionados às mesmas, que foi armazenados em um refrigerador a 4 °C durante 12 horas. A centrifugação foi realizada a 4 °C em 14.000 rpm durante 20 minutos. O sobrenadante foi transferido em um novo tubo de 1,5 mL. A proteína foi quantificada pelo método BCA (ácido bicinconínico) e as amostras foram preparadas. A composição da amostra foi a seguinte: tampão de amostra (ELPIS, EBA-1052) 5X, proteína 10 μg e tampão de amostra 1X para preparar o volume total de 20 μL. A amostra foi aquecida a 100 °C durante 5 minutos. O vapor de água evaporado foi condensado em um refrigerador. O líquido pigmentado na parede foi derramado por centrifugação durante alguns segundos. A amostra procedeu para gel de acrilamida SDS 10 % (Dodecil sulfato de sódio) para separação. A proteína separada foi transferida sobre membrana de PVDF (difluoreto de poli-vinila), seguido por reação com anticorpo pAkt (fosfo proteína quinase B) (Ser473 ou Thr308; Sinalização celular, 9271s ou 13038s) durante 12 horas a 4 °C. A membrana foi lavada com TBST (Solução Salina Tamponada com Tris com Tween 20, Tris-HCl 10 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, Tween-20 0,1 %) três vezes durante 5 minutos cada, a qual o anticorpo secundário (anticorpo de coelho, Santacruz, sc-2004) foi adicionado, seguido por reação na temperatura ambiente durante 2 horas. A membrana foi lavada com TBST três vezes durante 10 minutos cada, a qual ECL (quimioluminescência acentuada, Thermo, NCI34095KR) foi pulverizada. As bandas foram investigadas por meio do uso de LAS-3000. Exemplo Experimental 2: Inibição de fosfatidilinositol 3-quinase beta (PI3K β)

[00438]A inibição de fosfatidilinositol 3 quinase beta (PI3K β) pelos compostos preparados nos Exemplos 1 a 98 foi investigada pelo seguinte experimento. A atividade de inibição de cada composto foi medida nas seguintes condições: ATP = 10 uM e concentração de amostra = 100 nM.

[00439]Células de câncer de próstata humanas (células PC3) cultivadas em DMEM (Meio Eagle Modificado por Dulbecco, Hyclon, SH30243,01) suplementado com soro fetal bovino 10 % (Hyclon, USA) foram distribuídas em uma placa de 12 poços na densidade de 1.000.000 células/poço. As células foram estabilizadas em CO2 37 °C durante 24 horas e depois tratadas com cada composto durante 1 hora e 30 min. As células foram tratadas com 10 ng/mL de LPA (ácido lisofosfatídico, 10 μg/mL; R&D, 2150-C5) para aumentar a atividade intracelular de PI3K beta. 5 minutos mais tarde, o meio foi descartado e as células foram lavadas com PBS fria (solução salina tamponada com fosfato, Gibco, 14190-250). PBS depois foi completamente eliminada por meio do uso de uma pipeta. Western blotting foi realizado, de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo Experimental 1, para avaliar a atividade de PI3K beta intracelular. Exemplo Experimental 3: Inibição de fosfatidilinositol 3-quinase gama (PI3K Y)

[00440] A inibição de fosfatidilinositol 3 quinase gama (PI3K y) pelos compostos preparados nos Exemplos 1 a 98 foi investigada pelo seguinte experimento. A atividade de inibição de cada composto foi medida nas seguintes condições: ATP = 10 uM e concentração de amostra = 100 nM.

[00441]Macrófagos (RAW264.7) cultivados em DMEM (Meio Eagle Modificado por Dulbecco, Hyclon, SH30243,01) suplementado com soro fetal bovino 10 % (Hyclon, USA) foram distribuídos em uma placa de 12 poços na densidade de 1.000.000 células/poço. As células foram estabilizadas em CO2 37 °C durante 24 horas e depois tratadas com cada composto durante 1 hora e 30 min. As células foram tratadas com 10 ng/mL de C5a (componente do complemento 5a, 10 μg/mL; R&D, 2150-C5) para aumentar a atividade intracelular de PI3K gama. 5 minutos mais tarde, o meio foi descartado e as células foram lavadas com PBS fria (solução salina tamponada com fosfato, Gibco, 14190-250). PBS depois foi completamente eliminada por meio do uso de uma pipeta. Western blotting foi realizado, de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo Experimental 1 para avaliar a atividade de PI3K gama intracelular. Exemplo Experimental 4: Inibição de fosfatidilinositol 3-quinase delta (PI3K δ)

[00442]A inibição de fosfatidilinositol 3 quinase delta (PI3K δ) pelos compostos preparados nos Exemplos 1 a 98 foi investigada pelo seguinte experimento. A atividade de inibição de cada composto foi medida nas seguintes condições: ATP = 10 uM e concentração de amostra = 100 nM.

[00443]Células Raji cultivadas em RPMI1640 (Hyclone, SH30027.02) suplementado com soro fetal bovino 10 % (Hyclon, USA) foram distribuídas em uma placa de 12 poços na densidade de 1.000.000 células/poço. As células foram estabilizadas em CO2 37 °C durante 24 horas e depois tratadas com cada composto durante 1 hora e 30 min. As células foram tratadas com 0,25 μg/mL de IgM (imunoglobulina M, Southern Biotech, USA) para aumentar a atividade intracelular de PI3K delta. 30 minutos mais tarde, o meio foi descartado e as células foram lavadas com PBS fria (solução salina tamponada com fosfato, Gibco, 14190-250). PBS depois foi completamente eliminada por meio do uso de uma pipeta. Western blotting foi realizado, de acordo com a mesma maneira descrita na etapa 2 do Exemplo Experimental 1 para avaliar a atividade de PI3K delta intracelular.

[00444]A inibição de fosfatidilinositol 3-quinase alfa, beta, gama e delta (PI3K α, β, Y e δ) pelos compostos preparados nos Exemplos 1 a 98 foi investigada e os resultados obtidos nos Exemplos Experimentais 1 a 4 são mostrados na Tabela 3. (Na Tabela 3, + indica ‘mais do que 500 nM’; ++ indica ‘mais do que 10 nM a até 500 nM’; e +++ indica ‘até 10 uM’.

[00445]Conforme mostrado na Tabela 3, como um resultado da investigação da inibição de PI3K α, β, Y e δ pelos compostos representados pela fórmula 1 da presente invenção, os compostos da invenção foram excelentes na inibição da atividade de PI3K α, β, y e δ. Em particular, os compostos inibiram a atividade de PI3 quinase y ou δ ainda que em uma concentração muito baixa.

[00446]Portanto, os compostos da presente invenção podem atuar como um inibidor de PI3 quinase, de modo que eles podem ser eficazmente usados para a prevenção ou tratamento de doenças relacionadas à PI3 quinase, incluindo câncer, tal como malignidade hematológica, câncer ovariano, câncer cervical, câncer de mama, câncer colorretal, câncer de fígado, câncer de estômago, câncer pancreático, câncer de cólon, metástase peritoneal, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer da tireoide, câncer de pulmão, osteossarcoma, tumor fibroso e tumor cerebral; doença autoimune, tal como artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, diabetes tipo 1, hipertireoidismo, miastenia, doença de Crohn, espondilite anquilosante, psoríase, anemia perniciosa autoimune e síndrome de Sjogren; e doença respiratória, tal como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rinite, asma, bronquite crônica, doença pulmonar inflamatória crônica, silicose, sarcoidose pulmonar, pleurisia, alveolite, vasculite, enfisema, pneumonia e bronquiectasia.

[00447]Os métodos de preparação da invenção representados pelas fórmulas de reação 1 a 3 são novos métodos não apenas facilitando a preparação de tais compostos representados pelas fórmulas 11, 20 e 23, que são os compostos intermediários representados pela fórmula 1, mas também fornecendo várias etapas para a preparação do composto representado pela fórmula 1 por meio da reação dos compostos intermediários representados pelas fórmulas 11, 20 e 23 com o composto que pode reagir aos substituintes dos ditos compostos. Exemplo de Fabricação 1: Preparação dos Pós O composto representado pela fórmula 1 - 2 g Lactose - 1 g

[00448]Os pós foram preparados por meio da mistura de todos os componentes acima, que foram enchidos em pacotes herméticos, de acordo com o método convencional para preparar pós. Exemplo de Fabricação 2: Preparação dos Tabletes O composto representado pela fórmula 1 - 100 mg Amido de milho - 100 mg Lactose - 100 mg Estearato de magnésio - 2 mg

[00449]Os tabletes foram preparados por meio da mistura de todos os componentes acima pelo método convencional para preparar tabletes. Exemplo de Fabricação 3: Preparação de cápsulas O composto representado pela fórmula 1 - 100 mg Amido de milho - 100 mg Lactose - 100 mg Estearato de magnésio - 2 mg

[00450]As cápsulas foram preparadas por meio da mistura de todos os componentes acima, que foram enchidos em cápsulas de gelatina, de acordo com o método convencional para preparar cápsulas. Exemplo de Fabricação 4: Preparação de solução injetável O composto representado pela fórmula 1- 100 mg Manitol - 180 mg Na2HPO4 • 2H2O - 26 mg Água destilada - 2974 mg

[00451]Soluções injetáveis foram preparadas por meio da mistura de todos os componentes acima pelo método convencional para preparar soluções injetáveis. Exemplo de Fabricação 5: Preparação de alimento saudável O composto representado pela fórmula 1 - 500 ng Acetato de Vitamina A - 70 mg Vitamina E - 1,0 mg Vitamina B1 - 0,13 mg Vitamina B2 - 0,15 mg Vitamina B6 - 0,5 mg Vitamina B12 - 0,2 μg Vitamina C - 10 mg Biotina - 10 μg Amida do ácido nicotínico - 1,7 mg Ácido fólico - 50 μg Pantotenato de cálcio - 0,5 mg Minerais - quantidade apropriada Sulfato ferroso - 1,75 mg Óxido de zinco - 0,82 mg Carbonato de Magnésio - 25,3 mg Fosfato de potássio monobásico - 15 mg Fosfato de potássio dibásico - 55 mg Citrato de potássio - 90 mg Carbonato de cálcio - 100 mg Cloreto de magnésio - 24,8 mg

[00452]Vitaminas e minerais foram misturados, de acordo com a taxa de composição preferível para o alimento saudável. Entretanto, a taxa da composição pode ser ajustada. Os constituintes foram misturados, de acordo com o método convencional para preparar alimento saudável, e depois a composição para alimento saudável foi preparada, de acordo com o método convencional.

[00453]Aqueles habilitados na técnica avaliarão que os conceitos e formas de realização específicas divulgados na descrição precedente podem ser facilmente utilizados como uma base para modificar ou designar outras formas de realização para realizar os mesmos propósitos da presente invenção. Aqueles habilitados na técnica também avaliarão que tais formas de realização equivalentes não divergem do espírito e escopo da invenção, conforme apresentado nas reivindicações anexas.

Claims (16)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula 1, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula 1 na fórmula 1: é uma ligação simples ou ligação dupla; A é carbono (C) ou nitrogênio (N); R1 é hidrogênio (H) ou -NH2; R2 é H, -CN, alquila C1-5 linear ou ramificada, cicloalquila C3-7 não substituída ou halogênio; R3e R4 são, independentemente, H ou alquila C1-5 linear ou ramificada; ou R3 e R4 podem formar heterocicloalquila não substituída de 5 a 7 membros em que, n é um número inteiro de 0 a 3, R6 é arila C6-10 não substituída ou substituída ou heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S, em que a dita arila substituída e a dita heteroarila substituída pode ter um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila C1-5 linear ou ramificada e alquilsulfonila C1-5 linear ou ramificada , R7 e R8 são, independentemente, H, halogênio, -CN, arila C6-10 não substituída ou substituída, heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S, alquila C1-5 linear ou ramificada, alcóxi C1-5 linear ou ramificado ou -NR9R10, em que R9 e R10 são, independentemente, H, alquila C1-5 linear ou ramificada, alquilamino C1-5 linear ou ramificado, arila C6-10 não substituída ou substituída, heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S, ou heterocicloalquila de 3 a 8 membros não substituída ou substituída contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S, em que a dita arila C6-10 substituída, a dita heteroarila de 5 a 10 membros substituída e a dita heterocicloalquila de 3 a 8 membros substituída pode ter um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e alquila C1-5 linear ou ramificada .

2. Composto representado pela fórmula 1, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: é uma ligação simples ou ligação dupla; A é carbono (C) ou nitrogênio (N); R1 é H ou -NH2; R2 é H, -CN, alquila C1-3 linear ou ramificada, cicloalquila C3-5 não substituída ou halogênio; R3e R4 são, independentemente, H ou alquila C1-5 linear ou ramificada; ou R3 e R4 podem formar heterocicloalquila não substituída de 5 a 7 membros contendo um ou mais heteroátomos de N junto com os átomos que são conjugados em que, n é um número inteiro de 0 ou 1, R6 é arila C6-10 não substituída ou substituída ou heteroarila de 5 a 10 membros não substituída ou substituída contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S, em que a dita arila substituída e a dita heteroarila substituída pode ter um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e alquila C1-5 linear ou ramificada, R7 é H, halogênio, arila C6-10 não substituída ou substituída ou heteroarila de 5 a 7 membros não substituída ou substituída contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S, em que a dita arila substituída e a dita heteroarila substituída podem ter um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e alquila C1-5 linear ou ramificada; e R8 é H, halogênio, alquila C1-3 linear ou ramificada ou alcóxi C1-3 linear ou ramificado.

3. Composto representado pela fórmula 1, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: é uma ligação simples ou ligação dupla; A é carbono (C) ou nitrogênio (N); R1 é H ou -NH2; R2 é H, -CN, alquila C1-3 linear ou ramificada, cicloalquila C3-5 não substituída ou halogênio; R3é H; R4 é H ou alquila C1-3 linear ou ramificada; ou R3 e R4 podem formar heterocicloalquila não substituída de 5 a 7 membros em que, n é um número inteiro de 0 ou 1, R6 é fenila ou piridinila não substituída ou substituída, na dita fenila e piridinila substituída, um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e alquila C1-3 linear ou ramificada podem ser substituídos; R7 é H, halogênio ou heteroarila de 5 a 7 membros não substituída ou substituída contendo um ou mais heteroátomos de N, em que a dita arila substituída e a dita heteroarila substituída podem ter um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e alquila C1-3 linear ou ramificada, e R8 é H, halogênio ou alquila C1-3 linear ou ramificada.

4. Composto representado pela fórmula 1, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: é uma ligação simples ou ligação dupla; A é carbono (C) ou nitrogênio (N); R1 é H ou -NH2; R2 é H, -F, -Cl, -CN, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila ou ciclopentila; R3é H; R4 é H ou metila; ou R3 e R4 podem formar pirrolidina junto com os átomos em que, n é um número inteiro de 0 ou 1, R6 é fenila ou piridinila não substituída ou substituída, na dita fenila e piridinila substituída, um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -F, -Cl e metila podem ser substituídos; R7é H, -F, -Cl ou piridinila; e R8 é H, -F ou -Cl.

5. Composto representado pela fórmula 1, o isômero óptico do mesmo ou o

6. Composto representado pela fórmula 1, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto representado pela fórmula 1 é caracteristicamente o composto representado pela fórmula 1A: Fórmula 1A na fórmula 1A: , A, R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos na fórmula 1.

7. Composto representado pela fórmula 1, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto representado pela fórmula 1 é selecionado a partir do grupo que consiste nos seguintes compostos: 7. 4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona; 8. 4-((1-(7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolino-3-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona; 9. 4-(1-(7-fluoro-2-(piridino-2-il)quinolino-3-il)etilamino)pirido[2,3-d]pirimidino- 5(8H)-ona; 10. 4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 11. 4-((1-(8-cloro-4-fluoro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 12. 4-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)propil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 13. 4-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1- il)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 14. 4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1- il)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 15. 2-amino-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 16. 2-amino-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)pirrolidino-1-il)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 17. 4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-6- metilpirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 18. 2-amino-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-6-metilpirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 19. 4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-5-oxo- 5,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidino-6-carbonitrila; 20. 4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-6- fluoropirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 21. 4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-6- fluoropirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 22. 6-cloro-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 23. 6-cloro-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 24. 6-cloro-4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 25. 2-amino-4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona; 26. 4-((1-(6-fluoro-3,4-di(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona; 27. 4-((1-(6-fluoro-3-fenil-4-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona; 28. 4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 29. 4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 30. 4-((1-(6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 31. 4-((1-(5-cloro-3-(2-clorobenzil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 32. 4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(piridino-2-ilmetil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 33. 4-((1-(5-cloro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona; 34. 5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3-metil- 2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 35. 5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 36. 5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 37. 5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3- metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 38. 5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-3- metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 39. 3-metil-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona; 40. 5-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-3- metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 41. 5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)propil)amino)-3- metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 42. 5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)-3- metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 43. 5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino- 1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 44. 5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino- 1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 45. 5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)- 3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 46. 5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)-3- metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 48. 7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 49. 7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 50. 7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 51. 7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 52. 7-amino-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 53. 7-amino-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 54. 7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)propil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 55. 7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino- 1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 56. 7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 57. 7-amino-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 58. 7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 59. 7-amino-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 60. 5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3-etil- 2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 61. 5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3-propil- 2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 62. 5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3- ciclopropil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 63. 5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3- ciclopentil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 64. 5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3- isopropil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 65. 5-(1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)propilamino)-3- isopropil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 66. 5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 67. 5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 68. 5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 69. 5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 70. 5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 72. 5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 73. 5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)propil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 74. 5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1- il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 75. 5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-(piridino-3-il)-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino- 1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 76. 5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino- 1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 77. 5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino- 1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 78. 5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1- il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 81. 7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 82. 7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 83. 7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 84. 7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 85. 7-amino-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etilamino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 88. 7-amino-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino- 4(1H)-ona; 89. 7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)propil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 90. 7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino- 1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 91. 7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 92. 7-amino-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 93. 7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 94. 7-amino-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 97. 4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidino-5(6H)-ona; e 98. 4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidino-5(6H)-ona.

8. Composto representado pela fórmula 1, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto representado pela fórmula 1 é selecionado a partir do grupo que consiste nos seguintes compostos: 1. (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 2. (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 3. (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-2-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 4. (S)-4-((1-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 5. (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 6. (S)-4-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 7. (S)-4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona; 8. (S)-4-((1-(7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolino-3-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona; 9. (S)-4-(1-(7-fluoro-2-(piridino-2-il)quinolino-3-il)etilamino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona; 10. (S)-4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 11. (S)-4-((1-(8-cloro-4-fluoro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 12. (S)-4-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)propil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 13. (S)-4-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1- il)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 14. (S)-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1- il)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 15. (S)-2-amino-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 16. (S)-2-amino-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)pirrolidino-1-il)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 17. (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-6- metilpirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 18. (S)-2-amino-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-6-metilpirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 19. (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-5- oxo-5,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidino-6-carbonitrila; 20. (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-6- fluoropirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 21. (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-6- fluoropirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 22. (S)-6-cloro-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 23. (S)-6-cloro-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 24. (S)-6-cloro-4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 25. (S)-2-amino-4-((1-(6-fluoro-3-(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 26. (S)-4-((1-(6-fluoro-3,4-di(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona; 27. (S)-4-((1-(6-fluoro-3-fenil-4-(piridino-2-il)quinolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 28. (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 29. (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 30. (S)-4-((1-(6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 31. (S)-4-((1-(5-cloro-3-(2-clorobenzil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 32. (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(piridino-2-ilmetil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidino-5(8H)-ona; 33. (S)-4-((1-(5-cloro-3-(piridino-2-il)quinolino-2-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidino-5(8H)-ona; 34. (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)-3- metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 35. (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 36. (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 37. (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)etil)amino)- 3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 38. (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)-3- metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 39. (S)-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)-2,3-di-hidropirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona; 40. (S)-5-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 41. (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)propil)amino)- 3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 42. (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1-il)- 3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 43. (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 44. (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 45. (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1- il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 46. (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)pirrolidino-1-il)- 3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 48. (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 49. (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino- 2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 50. (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino- 2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 51. (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 52. (S)-7-amino-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 53. (S)-7-amino-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)-2,3-di- hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 54. (S)-7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)propil)amino)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 55. (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 56. (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 57. (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino- 2-il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 58. (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 59. (S)-7-amino-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)pirrolidino-1-il)-3-metil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 60. (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3- etil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 61. (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3- propil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 62. (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3- ciclopropil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 63. (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3- ciclopentil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 64. (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etilamino)-3- isopropil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 65. (S)-5-(1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)propilamino)-3- isopropil-2,3-di-hidropirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 66. (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 67. (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 68. (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 69. (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 70. (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 72. (S)-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)- ona; 73. (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)propil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 74. (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1- il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 75. (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-(piridino-3-il)-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 76. (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 77. (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 78. (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2-il)pirrolidino-1- il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 81. (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 82. (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino- 2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 83. (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino- 2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 84. (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 85. (S)-7-amino-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etilamino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 88. (S)-7-amino-5-((1-(2-fenilquinolino-3-il)etil)amino)pirimido[4,5- d]pirimidino-4(1H)-ona; 89. (S)-7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)propil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 90. (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 91. (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridino-3-il)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 92. (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino- 2-il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 93. (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-di-hidroquinazolino-2- il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 94. (S)-7-amino-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)pirrolidino-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidino-4(1H)-ona; 97. (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3-il)etil)amino)- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidino-5(6H)-ona; e 98. (S)-4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-di-hidroisoquinolino-3- il)etil)amino)-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidino-5(6H)-ona.

9. Composto intermediário CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula 1B abaixo, ou um isômero óptico do mesmo: Fórmula 1B na fórmula 1B: , A, R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos na fórmula 1; e PG é um grupo de proteção amina selecionado a partir do grupo que consiste em t-butiloxicarbonila (Boc), carbobenzilóxi (Cbz), 9- fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), acetila (Ac), benzoila (Bz), benzila (Bn), p- metoxibenzila (PMB), 3,4-dimetoxibenzila (DMPM), p-metoxifenila (PMP), tosila (Ts), 2,2,2-tricloroetoxicarbonila (Troc), 2-trimetilsililetoxicarbonila (Teoc) e ariloxicarbonila (Alloc).

10. Método para preparar o composto representado pela fórmula 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as seguintes etapas como apresentadas na fórmula de reação 1 abaixo: preparar o composto representado pela fórmula 2A por meio da reação do composto representado pela fórmula 2 e do composto representado pela fórmula 3 (etapa 1); preparar o composto representado pela fórmula 5 por meio da reação do composto representado pela fórmula 2A preparado na etapa 1 e do composto representado pela fórmula 4 (etapa 2); preparar o composto representado pela fórmula 7 por meio da reação do composto representado pela fórmula 5 preparado na etapa 2 e do composto representado pela fórmula 6 (etapa 3); preparar o composto representado pela fórmula 8 por meio da reação do composto representado pela fórmula 7 preparado na etapa 3 e do composto representado pela fórmula 2B sob condição básica (etapa 4); preparar o composto representado pela fórmula 10 por meio da reação do composto representado pela fórmula 8 preparado na etapa 4 e do composto representado pela fórmula 9 (etapa 5); preparar o composto representado pela fórmula 11 por meio da reação do composto representado pela fórmula 10 preparado na etapa 5 sob condição ácida (etapa 6); preparar o composto representado pela fórmula 12 por meio da reação do composto representado pela fórmula 11 preparado na etapa 6 e do composto representado pela fórmula 2C (etapa 7); e preparar o composto representado pela fórmula 1a por meio da eliminação do grupo de proteção amina a partir do composto representado pela fórmula 12 preparado na etapa 7 sob condição ácida (etapa 8): Fórmula de Reação 1 na fórmula de reação 1: PG é um grupo de proteção amina; o composto representado pela fórmula 1a é um derivado do composto representado pela fórmula 1, em que é uma ligação dupla e A é carbono, e R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos na fórmula 1.

11. Método para preparar o composto representado pela fórmula 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as seguintes etapas apresentadas na fórmula de reação 2 abaixo: preparar o composto representado pela fórmula 15 por meio da reação do composto representado pela fórmula 2A e do composto representado pela fórmula 14 (etapa 1); preparar o composto representado pela fórmula 17 por meio da reação do composto representado pela fórmula 15 preparado na etapa 1 e do composto representado pela fórmula 16 (etapa 2); preparar o composto representado pela fórmula 18 por meio da reação do composto representado pela fórmula 17 preparado na etapa 2 e do composto representado pela fórmula 2B (etapa 3); preparar o composto representado pela fórmula 20 por meio da reação do composto representado pela fórmula 18 preparado na etapa 3 e do composto representado pela fórmula 19 (etapa 4); preparar o composto representado pela fórmula 21 por meio da reação do composto representado pela fórmula 20 preparado na etapa 4 e do composto representado pela fórmula 2C sob condição básica (etapa 5); e preparar o composto representado pela fórmula 1b por meio da eliminação do grupo de proteção amina a partir do composto representado pela fórmula 21 preparado na etapa 5 sob condição ácida (etapa 6): Fórmula de Reação 2 na fórmula de reação 2: PG é um grupo de proteção amina; o composto representado pela fórmula 1b é um derivado do composto representado pela fórmula 1, em que é uma ligação simples e A é nitrogênio, e R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos na fórmula 1.

12. Método para preparar o composto representado pela fórmula 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as seguintes etapas apresentadas na fórmula de reação 3 abaixo: preparar o composto representado pela fórmula 15 por meio da reação do composto representado pela fórmula 2A e do composto representado pela fórmula 14 (etapa 1); preparar o composto representado pela fórmula 23 por meio da reação do composto representado pela fórmula 15 preparado na etapa 1 e do composto representado pela fórmula 22 (etapa 2); e preparar o composto representado pela fórmula 1c por meio da reação do composto representado pela fórmula 23 preparado na etapa 2 e do composto representado pela fórmula 2C sob condição básica (etapa 3): Fórmula de Reação 3 na fórmula de reação 3: o composto representado pela fórmula 1c é um derivado do composto representado pela fórmula 1, em que é uma ligação dupla e A é nitrogênio, e R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos na fórmula 1.

13. Composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de doença relacionada à PI3 quinase CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto representado pela fórmula 1, o isômero óptico do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, como um ingrediente ativo.

14. Uso do composto representado pela fórmula 1, do isômero óptico do mesmo ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de doença relacionada à PI3 quinase.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença relacionada à PI3 quinase é selecionada a partir do grupo que consiste em câncer, doença autoimune e doença respiratória.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em malignidade hematológica, câncer ovariano, câncer cervical, câncer de mama, câncer colorretal, câncer de fígado, câncer de estômago, câncer pancreático, câncer de cólon, metástase peritoneal, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer da tireoide, câncer de pulmão, osteossarcoma, tumor fibroso e tumor cerebral; a doença autoimune é selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, diabetes tipo 1, hipertireoidismo, miastenia, doença de Crohn, espondilite anquilosante, psoríase, anemia perniciosa autoimune e síndrome de Sjogren; e a doença respiratória é selecionada a partir do grupo que consiste em doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rinite, asma, bronquite crônica, doença pulmonar inflamatória crônica, silicose, sarcoidose pulmonar, pleurisia, alveolite, vasculite, enfisema, pneumonia e bronquiectasia.