ES2816050T3 - Derivado heteroarilo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, método de preparación del mismo y composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades asociadas con PI3 quinasas, que contiene el mismo como principio activo - Google Patents

Derivado heteroarilo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, método de preparación del mismo y composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades asociadas con PI3 quinasas, que contiene el mismo como principio activo Download PDF

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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula 1, un isómero óptico del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la fórmula 1, es un enlace simple o un doble enlace; A es carbono (C) o nitrógeno (N); R1 es hidrógeno (H) o -NH2; R2 es H, -CN, alquilo C1-5 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-7 sin sustituir o halógeno; R3 y R4 son independientemente H o alquilo C1-5 lineal o ramificado; o R3 y R4 pueden formar heterocicloalquilo no sustituido de 5 - 7 miembros que contiene un átomo de N junto con los átomos que están conjugados al mismo; y R5 es **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** en donde, n es un número entero de 0 - 3, R6 es arilo C6-10 sin sustituir o sustituido o heteroarilo de 5 - 10 miembros sin sustituir o sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, en el que dicho arilo sustituido y dicho heteroarilo sustituido puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-5 lineal o ramificado y alquilsulfonilo C1-5 lineal o ramificado, R7 y R8 son independientemente H, halógeno, -CN, arilo C6-10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo de 5 - 10 miembros sin sustituir o sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, alquilo C1-5 lineal o ramificado, alcoxi C1-5 lineal o ramificado, o - NR9R10, en donde R9 y R10 son independientemente H, alquilo C1-5 lineal o ramificado, alquilamino C1-5 lineal o ramificado, arilo C6-10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo de 5 - 10 miembros sin sustituir o sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, o heterocicloalquilo de 3 - 8 miembros sin sustituir o sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, en el que dicho arilo C6-10 sustituido, dicho heteroarilo de 5 - 10 miembros sustituido y dicho heterocicloalquilo de 3 - 8 miembros sustituido puede tener

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado heteroarilo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, método de preparación del mismo y composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades asociadas con PI3 quinasas, que contiene el mismo como principio activo
Antecedentes de la invención
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados heteroarilo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, a un método de preparación de los mismos y a una composición farmacéutica que los comprende como principio activo para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la PI3 quinasa.
2. Descripción de la técnica relacionada
Como se indica en el modelo de mosaico fluido, la membrana de la célula eucariota no está uniforme y flota o anclada para formar un compartimento especializado, que se llama balsa lipídica. Esta balsa lipídica es rica en colesterol para evitar la lisis de la membrana por un detergente. Algunas proteínas prefieren la unión de lípidos a estar ancladas a una membrana hidrofóbica. El fosfatidil inositol es una proteína intracelular que se encuentra en la balsa lipídica de la membrana celular, que se une a la membrana celular mediante un enlace de ácido graso o prenilo. La balsa lipídica es muy dinámica y puede coagular proteínas para hacerlas muy activas.
La fosforilación de proteínas mediada por la quinasa es una forma importante para que una célula regule las actividades fisiológicas. La actividad de muchas enzimas está regulada por la fosforilación mediada por la quinasa. Otro papel importante de la fosforilación mediada por quinasas es proporcionar un sitio de unión a proteínas. Es decir, otras proteínas se juntan en el sitio de unión del área fosforilada y se unen allí sin cambiar las características inherentes de la proteína fosforilada. Muchas quinasas implicadas en la transducción de señales se encuentran en la balsa lipídica de la superficie intracelular de la membrana celular. Cuando una proteína asociada a la membrana se fosforila mediante la activación de un receptor de la superficie celular, esta área fosforilada se convierte en el sitio de unión a proteínas para aquellas proteínas que flotan solas. Estas proteínas diana no son activas cuando flotan solas sin estar unidas en el citoplasma, pero se fosforilan y se activan cuando se juntan en el sitio de unión para aumentar su concentración allí.
La fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3 quinasa; PI3K) es la lípido quinasa responsable de la fosforilación de una molécula lipídica en lugar de una proteína, que desempeña un papel importante en la supervivencia celular, la transducción de señales y el control del tráfico en la membrana. Una vez que haya un problema en cualquiera de estas regulaciones, se desarrolla una enfermedad, tal como cáncer, una enfermedad inflamatoria y una enfermedad autoinmune.
La transducción de señales en la célula a través de fosfoinosítido 3'-fosforilado se asocia con varios procesos celulares, tal como la transformación maligna, la señalización del factor de crecimiento, la inflamación y la inmunidad. La PI3 quinasa que desempeña un papel en la producción del producto de transducción de señal fosforilado se identificó por primera vez en el curso de la investigación de la interacción entre la oncoproteína viral que inducía la fosforilación de fosfatidilinositol (PI) y su derivado fosforilado en 3-OH del anillo de inositol y la tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento.
El fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3), el producto principal de la activación de la PI3 quinasa, se regula por aumento mediante el tratamiento de células con diversos estímulos que se ilustran mediante el factor de crecimiento y los estímulos inflamatorios, hormonas, transducción de señales mediada por neurotransmisores y receptores de antígenos, etc. Por consiguiente, la activación de la PI3 quinasa, aunque no sea dominante, presenta una de las transducciones de señales asociadas a la activación del receptor de la superficie celular en mamíferos. Por tanto, se cree que la activación de la PI3 quinasa está implicada en diversas respuestas celulares, incluido el crecimiento celular, la migración, la diferenciación y la apoptosis.
La PI3 quinasa es la enzima que fosforila la 3a posición (3-OH) de la mitad del anillo inositol del fosfatidilinositol utilizando ATP (trifosfato de adenosina). Precisamente, la PI3 quinasa fosforila el 3'-OH del anillo inositol de fosfatidilinosítido para cambiar PIP2 a PIP3. A continuación, este PIP3 funciona como sitio de unión para las proteínas quinasas que contienen homología de pleckstrina. Estas proteínas quinasas regulan importantes funciones celulares entre sí. Entre las proteínas quinasas de unión a PIP3, la más importante es la serina/treonina quinasa que es AKT o PKB (proteína quinasa B), que regula el crecimiento celular, la supervivencia celular y la división celular a través de su mToR aguas abajo, GSK3(3p, Foxo 3a, p70S6K y NF-kB.
Se confirmó mediante la purificación primaria y la clonación molecular de la PI3 quinasa que la PI3 quinasa es un heterodímero compuesto por las subunidades p85 y p110. Considerando la homología de secuencia y la especificidad del sustrato, pertenece a la clase I y la clase I también se clasifica en la clase IA y la clase IB.
La clase IA incluye PI3Ka, PI3Kp y PI3K6, y la clase IA es la aguas abajo de RTK (receptor tirosina quinasa). La clase IB representa PI3Ky y es la aguas abajo del receptor acoplado a proteína G. Cada clase está compuesta por la subunidad catalítica de 110 kDa y la subunidad de control.
De manera más particular, tres subunidades catalíticas, p110a, p110p y p1106, contienen el dominio de unión a ATP e interactúan con la subunidad de control p85 igualmente y también son activados por el receptor tirosina quinasa. Entretanto, PI3Ky interactúa con otra subunidad de control p101 y es activada por la proteína G heterotrímero. El dominio de control incluye el dominio para el anclaje en el receptor de la superficie celular.
Cuando se inhibe la unión de ATP, se suprime la fosforilación de PIP2 y, por tanto, no se genera PIP3. Como resultado, una proteína reguladora importante tal como AKT no puede funcionar para anclarse en la membrana celular. Por consiguiente, es un objetivo importante del desarrollo de fármacos inhibir dicha subunidad catalítica y su sitio de unión a ATP.
Como se explica a continuación, el patrón de expresión de cada PI3K difiere entre sí en células y tejidos humanos. PI3Ka y PI3Kp muestran una amplia distribución tisular, mientras que PI3Ky se encuentra principalmente en los glóbulos blancos y también en el músculo esquelético, el hígado, el páncreas y el corazón. PI3K6 solo se expresa en el bazo, el timo y los linfocitos de sangre periférica. El patrón de expresión anterior indica que PI3Ka y PI3Kp están profundamente implicados en el cáncer, mientras que PI3Ky y PI3K6 están más bien asociadas con el sistema inmunológico adaptativo, tal como artritis reumatoide (AR), lupus eritematoso sistémico (LES) y neoplasia hematológica.
En particular, se ha descubierto una mutación p110a en algunos tumores sólidos. Por ejemplo, se ha confirmado que la amplificación a está asociada con el 50 % de cáncer de ovario, cáncer de cuello de útero, cáncer de pulmón y cáncer de mama y se ha confirmado que la hiperactivación está asociada con al menos el 50 % de los cánceres de colon y al menos el 25 % de los de mama. Se confirma que P 1 1 0 p está implicada en la trombopoyesis y se han desarrollado compuestos asociados a p110Y como inmunosupresores para enfermedades autoinmunes. La enfermedad autoinmune en el presente documento incluye artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico.
P1106 desempeña un papel clave en la activación de los linfocitos B y T. De forma adicional, 6 también participa en parte en la migración de neutrófilos y el aumento repentino de la respiración. También se confirma que 6 puede interrumpir parcialmente la desgranulación de mastocitos mediada por antígeno-IgE. P1106 llama la atención como un mediador importante no solo para las enfermedades autoinmunes y las reacciones alérgicas, sino también para múltiples reacciones inflamatorias importantes, incluidas las enfermedades inflamatorias anormales. Los datos de evaluación de la diana para p1106 se han obtenido a partir de los estudios que utilizan herramientas genéticas y agonistas farmacológicos, que apoyan la confirmación anterior. La inhibición de 6 da como resultado una mejora significativa de la inflamación y la enfermedad relacionada, confirmado en el modelo de asma murino de inflamación de las vías respiratorias inducida por ovoalbúmina. Rituximab y belimumab, los anticuerpos monoclonales frente a PI3K6, son eficaces en la AR y el Les .
También se ha desvelado recientemente que PI3K participa en la inflamación del pulmón y el oído. El mecanismo implicado en ella no está completamente explicado, pero la vía p1106-AKT-mTOR sobreexpresada aumenta la glucólisis aeróbica pero disminuye la función y la supervivencia de los linfocitos, lo que conduce a la disminución de la respuesta inmunitaria.
La inflamación crónica no es única en las enfermedades autoinmunes, pero PI3K6 y AKT fosforilada se regulan por aumento de manera característica en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La sobreexpresión de PI3K6 y AKT fosforilada no solo está asociada con la enfermedad inmunitaria sino también con la inflamación.
Por tanto, se sugiere que la inhibición de PI3K6 puede ser eficaz no solo en el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide (AR) y el lupus eritematoso sistémico (LES), sino también en el tratamiento de enfermedades crónicas no autoinmunes, tal como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Recientemente se ha informado de que se ha desarrollado un compuesto novedoso con una estructura novedosa para inhibir selectivamente la PI3 quinasa. Precisamente, la referencia de patente 1 presenta un compuesto útil para el tratamiento del cáncer que muestra la actividad inhibidora de la enzima PI3K. La referencia de patente 2 describe que el compuesto heteroarilo bicíclico 4-morfolino-sustituido tiene el efecto inhibidor de la actividad de PI3K.
Por tanto, los presentes inventores intentaron desarrollar un compuesto novedoso con una estructura novedosa que sea eficaz para inhibir selectivamente la PI3 quinasa. Durante el estudio, los inventores confirmaron que el derivado heteroarilo con una estructura específica tenía la actividad de inhibir PI3K a, p, 6 , y y selectiva y particularmente fue más excelente para inhibir PI3K 6 y y. Por tanto, los inventores confirmaron que el derivado heteroarilo se puede usar eficazmente como una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas con la PI3 quinasa, lo que conduce a la finalización de la presente invención.
Referencia de la técnica anterior
(Referencia de patente 1) Publicación de patente internacional No. 2004/048365
(Referencia de patente 2) Patente europea No. 1,277,738
Documento WO2014015675 se refiere a nuevos compuestos heteroarílicos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, usos y métodos para inhibir la actividad de PI 3 K y para el tratamiento de trastornos inflamatorios, autoinmunitarios, enfermedades y cáncer.
Sumario de la invención
Es un objeto de la presente invención proporcionar un derivado heteroarilo, un isómero óptico del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para preparar dicho derivado heteroarilo, el isómero óptico del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También es un objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la PI3 quinasa que comprende dicho derivado heteroarilo, el isómero óptico del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
También se desvela una composición alimentaria saludable para la prevención o mejora de enfermedades relacionadas con quinasa PI3 que comprende el derivado de heteroarilo mencionado, el isómero óptico del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
Para alcanzar los objetivos anteriores, la presente invención proporciona el compuesto representado por la fórmula 1 , el isómero óptico del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[Fórmula 1]
Figure imgf000004_0001
en la fórmula 1 ,
es un enlace simple o un doble enlace;
A es carbono (C) o nitrógeno (N);
R1 es hidrógeno (H) o -NH 2 ;
R2 es H, -CN, alquilo C 1-5 lineal o ramificado, cicloalquilo C 3-7 sin sustituir o halógeno;
R3 y R4 son independientemente H o alquilo C 1-5 lineal o ramificado; o
R3 y R4 pueden formar heterocicloalquilo de 5 - 7 miembros sin sustituir que contiene un átomo de N junto con los átomos que están conjugados con el mismo; y
R5 es
Figure imgf000004_0002
en donde, n es un número entero de 0 - 3,
R 6 es arilo C6-10 sin sustituir o sustituido o heteroarilo de 5 - 10 miembros sin sustituir o sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, en el que dicho arilo sustituido y dicho heteroarilo sustituido puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-5 lineal o ramificado y alquilsulfonilo C1-5 lineal o ramificado,
R7 y R 8 son independientemente H, halógeno, -CN, arilo C6-10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo de 5 - 10 miembros sin sustituir o sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, alquilo C1-5 lineal o ramificado, alcoxi C1-5 lineal o ramificado o -NR9R10, en donde R9 y R10 son independientemente H, alquilo C1-5 lineal o ramificado, alquilamino C1-5 lineal o ramificado, arilo C6-10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo de 5 - 10 miembros sin sustituir o sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, o heterocicloalquilo de 3 - 8 miembros sin sustituir o sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, en el que dicho arilo C6-10 sustituido, dicho heteroarilo de 5 - 10 miembros sustituido y dicho heterocicloalquilo de 3 - 8 miembros sustituido pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-5 lineal o ramificado.
La presente invención también proporciona un método para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 que comprende las siguientes etapas como se muestra en la siguiente fórmula de reacción 1:
preparar el compuesto representado por la fórmula 2A haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 2 y el compuesto representado por la fórmula 3 (etapa 1);
preparar el compuesto representado por la fórmula 5 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 2A preparado en la etapa 1 y el compuesto representado por la fórmula 4 (etapa 2);
preparar el compuesto representado por la fórmula 7 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 5 preparado en la etapa 2 y el compuesto representado por la fórmula 6 (etapa 3);
preparar el compuesto representado por la fórmula 8 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 7 preparado en la etapa 3 y el compuesto representado por la fórmula 2B en condición básica (etapa 4); preparar el compuesto representado por la fórmula 10 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 8 preparado en la etapa 4 y el compuesto representado por la fórmula 9 (etapa 5);
preparar el compuesto representado por la fórmula 11 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 10 preparado en la etapa 5 en condición ácida (etapa 6);
preparar el compuesto representado por la fórmula 12 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 11 preparado en la etapa 6 y el compuesto representado por la fórmula 2C (etapa 7); y
preparar el compuesto representado por la fórmula 1a eliminando el grupo protector de amina del compuesto representado por la fórmula 12 preparado en la etapa 7 en condición ácida (etapa 8):
[Fórmula de Reacción 1]
Figure imgf000005_0001
En la fórmula de reacción 1,
PG es un grupo protector de amina;
el compuesto representado por la fórmula 1a es un derivado del compuesto representado por la fórmula 1, en el que — es un doble enlace y A es carbono, y R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la fórmula 1.
La presente invención también proporciona un método para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 que comprende las siguientes etapas como se muestran en la siguiente fórmula de reacción 2:
preparar el compuesto representado por la fórmula 15 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 2A y el compuesto representado por la fórmula 14 (etapa 1);
preparar el compuesto representado por la fórmula 17 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 15 preparado en la etapa 1 y el compuesto representado por la fórmula 16 (etapa 2);
preparar el compuesto representado por la fórmula 18 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 17 preparado en la etapa 2 y el compuesto representado por la fórmula 2B (etapa 3);
preparar el compuesto representado por la fórmula 20 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 18 preparado en la etapa 3 y el compuesto representado por la fórmula 19 (etapa 4);
preparar el compuesto representado por la fórmula 21 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 20 preparado en la etapa 4 y el compuesto representado por la fórmula 2C en condición básica (etapa 5); y
preparar el compuesto representado por la fórmula 1b eliminando el grupo protector de amina del compuesto representado por la fórmula 21 preparado en la etapa 5 en condición ácida (etapa 6):
[Fórmula de Reacción 2]
Figure imgf000006_0001
PG es un grupo protector de amina;
el compuesto representado por la fórmula 1b es un derivado del compuesto representado por la fórmula 1, en el que es un enlace simple y A es nitrógeno, y R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la fórmula 1.
La presente invención también proporciona un método para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 que comprende las siguientes etapas como se muestran en la siguiente fórmula de reacción 3:
preparar el compuesto representado por la fórmula 15 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 2A y el compuesto representado por la fórmula 14 (etapa 1);
preparar el compuesto representado por la fórmula 23 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 15 preparado en la etapa 1 y el compuesto representado por la fórmula 22 (etapa 2); y
preparar el compuesto representado por la fórmula 1c haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 23 preparado en la etapa 2 y el compuesto representado por la fórmula 2C en condición básica (etapa 3):
[Fórmula de Reacción 3]
Figure imgf000006_0002
En la fórmula de reacción 3,
PG es un grupo protector de amina;
el compuesto representado por la fórmula 1c es un derivado del compuesto representado por la fórmula 1, en el que — es un doble enlace y A es nitrógeno, y R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la fórmula 1.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades relacionadas con quinasa PI3 que comprende el derivado de heteroarilo mencionado, el isómero óptico del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
Además, la presente divulgación proporciona una composición alimentaria saludable para la prevención o mejora de enfermedades relacionadas con quinasa PI3 que comprende el derivado de heteroarilo mencionado, el isómero óptico del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
Efecto ventajoso
El derivado heteroarilo de la presente invención es excelente para inhibir la PI3 quinasa de forma selectiva, de modo que pueda usarse eficazmente para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la PI3 quinasa, incluido el cáncer, tal como neoplasias hematológicas, cáncer de ovario, cáncer de cuello de útero, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer de colon, metástasis peritoneal, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, osteosarcoma, tumor fibroso y tumor cerebral; enfermedades autoinmune, tal como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes de tipo 1, hipertiroidismo, miastenia, enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante, psoriasis, anemia perniciosa autoinmune y síndrome de Sjogren; y enfermedades respiratorias, tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinitis, asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, pleuresía, alveolitis, vasculitis, enfisema, neumonía y bronquiectasia.
Descripción de las realizaciones preferidas
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describe con detalle.
La presente invención proporciona el compuesto representado por la fórmula 1, el isómero óptico del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[Fórmula 1]
Figure imgf000007_0001
En la fórmula 1,
— es un enlace simple o un doble enlace;
A es carbono (C) o nitrógeno (N);
R1 es hidrógeno (H) o -NH 2 ;
R2 es H, -CN, alquilo C 1-5 lineal o ramificado, cicloalquilo C 3-7 sin sustituir o halógeno;
R3 y R4 son independientemente H o alquilo C 1-5 lineal o ramificado; o
R3 y R4 pueden formar heterocicloalquilo de 5 - 7 miembros sin sustituir que contiene un átomo de N junto con los átomos que están conjugados con el mismo; y
R5 es
Figure imgf000007_0002
o
Figure imgf000008_0001
en donde, n es un número entero de 0 - 3,
R 6 es arilo C 6-10 sin sustituir o sustituido o heteroarilo de 5 - 10 miembros sin sustituir o sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, en el que dicho arilo sustituido y dicho heteroarilo sustituido puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C 1-5 lineal o ramificado y alquilsulfonilo C 1-5 lineal o ramificado,
R 7 y R 8 son independientemente H, halógeno, -CN, arilo C 6-10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo de 5 - 10 miembros sin sustituir o sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, alquilo C 1-5 lineal o ramificado, alcoxi C 1-5 lineal o ramificado o -NR 9 R 10 , en donde R 9 y R 10 son independientemente H, alquilo C 1-5 lineal o ramificado, alquilamino C 1-5 lineal o ramificado, arilo C 6-10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo de 5 - 10 miembros sin sustituir o sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, o heterocicloalquilo de 3 - 8 miembros sin sustituir o sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, en el que dicho arilo C 6-10 sustituido, dicho heteroarilo de 5 - 10 miembros sustituido y dicho heterocicloalquilo de 3 - 8 miembros sustituido pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C 1-5 lineal o ramificado.
Preferentemente,
En la fórmula 1,
— es un enlace simple o un doble enlace;
A es carbono (C) o nitrógeno (N);
R 2 1 es H, -NH 2 ;
R es H, -CN, alquilo C 1-3 lineal o ramificado, cicloalquilo C 3-5 sin sustituir o halógeno;
R 3 y R 4 son independientemente H o alquilo C 1-5 lineal o ramificado; o
R 3 y R 4 pueden formar heterocicloalquilo de 5 - 7 miembros sin sustituir que contiene uno o más heteroátomos de N junto con los átomos que están conjugados con el mismo; y
R 5 es
Figure imgf000008_0002
o;
en donde, n es un número entero de 0 o 1,
R 6 es arilo C 6-10 sin sustituir o sustituido o heteroarilo de 5 - 10 miembros sin sustituir o sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, en el que dicho arilo sustituido y el heteroarilo sustituido pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C 1-5 lineal o ramificado,
R 7 es H, halógeno, arilo C 6-10 sin sustituir o sustituido, o heteroarilo de 5 - 7 miembros sin sustituir o sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, en el que dicho arilo sustituido y el heteroarilo sustituido pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C 1-5 lineal o ramificado, y
R 8 es H, halógeno, alquilo C 1-3 lineal o ramificado o alcoxi C 1-3 lineal o ramificado.
Más preferentemente,
En la fórmula 1,
— es un enlace simple o un doble enlace;
A es carbono (C) o nitrógeno (N);
R 1 es H, -NH 2 ;
R 2 es H, -CN, alquilo C 1-3 lineal o ramificado, cicloalquilo C 3-5 sin sustituir o halógeno;
R 3 es H;
R 4 es H o alquilo C 1-3 lineal o ramificado; o
R 3 y R 4 pueden formar heterocicloalquilo de 5 - 7 miembros sin sustituir que contiene un átomo de N junto con los átomos que están conjugados con el mismo; y
R5 es
Figure imgf000009_0001
en donde, n es un número entero de 0 o 1,
R6 es fenilo o piridinilo sin sustituir o sustituido,
en el fenilo y piridinilo sustituido mencionado, uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C 1-3 lineal o ramificado pueden estar sustituidos;
R7 es H, halógeno o heteroarilo de 5 - 7 miembros sin sustituir o sustituido que contiene uno o más heteroátomos de N, en el que dicho arilo sustituido y el heteroarilo sustituido pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C 1-3 lineal o ramificado, y
R8 es H, halógeno o alquilo C 1-3 lineal o ramificado.
Más preferentemente,
En la fórmula 1,
— es un enlace simple o un doble enlace;
A es carbono (C) o nitrógeno (N);
R1 es H o -NH 2 ;
R2 es H, -F, -CI, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopentilo;
R3 es H;
R4 es H o metilo; o
R3y R4 pueden formar pirrolidina junto con los átomos que están conjugados con el mismo; y
R5 es
Figure imgf000009_0002
en donde, n es un número entero de 0 o 1,
R6 es fenilo o piridinilo sin sustituir o sustituido,
en el fenilo y piridinilo sustituido mencionado, uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl y metilo pueden estar sustituidos;
R7 es H, -F, -Cl o piridinilo; y
R8 es H, -F o -Cl.
el compuesto representado por la fórmula 1 en el presente documento puede ser el compuesto representado por la fórmula 1A, el isómero óptico del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[Fórmula 1A]
Figure imgf000009_0003
En la fórmula 1 A,
— , A, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la fórmula 1.
En el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención, el anillo que contiene A y R2 se ilustra preferiblemente por
Figure imgf000010_0001
y R5 se ilustra preferiblemente por
Figure imgf000011_0001
El compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención puede ilustrarse mediante los siguientes compuestos:
<1> 4-((1-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<2> 4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <3> 4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <4> 4-((1-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <5> 4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <6> 4-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<7> 4-((1-(6-fluoro-3-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<8> 4-((1-(7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<9> 4-(1-(7-fluoro-2-(piridin-2-il)quinolin-3-il)etilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<10> 4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<11> 4-((1-(8-cloro-4-fluoro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <12> 4-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<13> 4-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<14> 4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<15> 2-amino-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <16> 2-amino-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <17> 4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-6-metilpirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <18> 2-amino-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-6-metilpirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<19> 4-((1-(8-cloro1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-5-oxo-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo;
<20> 4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-6-fluoropirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <21> 4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-6-fluoropirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <22> 6-cloro-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <23> 6-cloro-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <24> 6-cloro-4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <25> 2-amino-4-((1-(6-fluoro-3-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<26> 4-((1-(6-fluoro-3-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<27> 4-((1-(6-fluoro-3,4-di(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<28> 4-((1-(6-fluoro-3-fenil-4-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<29> 4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <30> 4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <31> 4-((1-(6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<32> 4-((1-(5-cloro-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <33> 4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <34> 4-((1-(5-cloro-3-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<35> 5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<36> 5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<37> 5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<38> 5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<39> 5-((1-(8-cloro-1-oxo2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-4(1H)-ona;
<40> 3-metil-5-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<41> 3-metil-5-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<42> 5-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<43> 5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<44> 5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin 4(1H)-ona;
<45> 5-(2-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<46> 5-(2-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<48> 5-(2-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<49> 5-(2-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<50> 7-amino-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<51> 7-amino-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<52> 7-amino-5-((1-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(lH)-ona;
<53> 7-amino-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<54> 7-amino-5-((1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<55> 7-amino-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<56> 7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<57> 7-amino-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<58> 7-amino-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<59> 7-amino-5-(2-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<60> 7-amino-5-(2-(5-doro4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<61> 7-amino-5-(2-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<62> 5-(1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etilamino)-3-etil-2,3-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-4(1H)-ona;
<63> 5-(1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etilamino)-3-propil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<64> 5-(1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etilamino)-3-cidopropil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<65> 5-(1-(8-doro1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etilamino)-3-cidopentil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<66> 5-(1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etilamino)-3-isopropil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<67> 5-(l-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propilamino)-3-isopropil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<68> 5-((1-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<69> 5-((1-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona; <70> 5-((1-(5-doro3-(3-fluorofenil)-4-oxo3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona; <72> 5-((1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<73> 5-((1-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<74> 5-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<75> 5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<76> 5-(2-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<77> 5-(2-(8-doro-1-oxo-2-(piridin-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona; <78> 5-(2-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona; <81> 5-(2-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<82> 5-(2-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidropirrolo[2,1 -1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<83> 7-amino-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona; <84> 7-amino-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<85> 7-amino-5-((1-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<88> 7-amino-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<89> 7-amino-5-((1-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1 H)-ona;
<90> 7-amino-5-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<91> 7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimido[4,5-d] pirimidin-4(1H)-ona;
<92> 7-amino-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<93> 7-amino-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<94> 7-amino-5-(2-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<97> 7-amino-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<98> 7-amino-5-(2-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<99> 4-((1-(8-doro-1-oxo-2-feniM,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)aiT iino)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pin iT iidin-5(6H)-ona; <100> 4-((1-(4,8-didoro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-5(6H)-ona.
El compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención puede ilustrarse preferiblemente mediante los siguientes compuestos de isómeros ópticos:
<1> (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<2> (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <3> (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <4> (S)-4-((1-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<5> (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin- 5(8H)-ona;
<6> (S)-4-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d] pirimidin-5(8H)-ona;
<7> (S)-4-((1-(6-fluoro-3-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<8> (S)-4-((1-(7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<9> (s )-4-(1 -(7-fluoro-2-(piridin-2-il)quinolin-3-il)etilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<10> (S)-4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <11> (S)-4-((1-(8-cloro-4-fluoro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <12> (S)-4-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <13> (S)-4-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<14> (S)-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <15> (S)-2-amino-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<16> (S)-2-amino-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<17> (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-6-metilpirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <18> (S)-2-amino-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-6-metilpirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<19> (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-5-oxo-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo;
<20> (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-6-fluoropirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <21> (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-6-fluoropirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <22> (S)-6-cloro-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <23> (S)-6-doro-4-((1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <24> (S)-6-cloro-4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<25> (S)-2-amino-4-((1-(6-fluoro-3-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)pirido[.2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <26> (S)-4-((1-(6-fluoro-3-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<27> (S)-4-((1-(6-fluoro-3,4-di(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<28> (S)-4-((1-(6-fluoro-3-fenil-4-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <29> (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<30> (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<31> (S)-4-((1-(6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<32> (S)-4-((1-(5-cloro-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<33> (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<34> (S)-4-((1-(5-cloro-3-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<35> (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5 d]pirimidin-4(1H)-ona;
<36> (S)-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<37> (S)-5-((1-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(lH)-ona;
<38> (S)-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(lH)-ona;
<39> (S)-5-((1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<4o> (S)-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona; <41> (S)-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(lH)-ona; <42> (S)-5-((1-(4,8-didoro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona; <43> (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(lH)-ona;
<44> (S)-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<45> (S)-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<46> (S)-5-(2-(5-doro-3-(3-fluorofeml)-4-oxo-3,4-dihidroquinazoNn-2-N)pirroNdin-1-N)-3-irietN-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<48> (S)-5-(2-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<49> (S)-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-1-il-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<50> (S)-7-amino-5-((1-(5-doro-4-oxo3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<5l> (S)-7-amino-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<52> (S)-7-amino-5-((1-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(lH)-ona;
<53> (S)-7-amino-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<54> (S)-7-amino-5-((1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<55> (S)-7-amino-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona; <56> (S)-7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<57> (S)-7-amino-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<58> (S)-7-amino-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<59> (S)-7-amino-5-(2-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<60> (S)-7-amino-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<61> (S)-7-amino-5-(2-(8-doro-1-oxo-2-femM,2-dihidroisoqumoNn-3-N)pirroNdin-1-N)-3- iTi etN-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<62> (S)-5-(1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etilamino)-3-etil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<63> (S)-5-(1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etilamino)-3-propil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<64> (S)-5-(1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etilamino)-3-cidopropil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<65> (S)-5-(1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etilamino)-3-cidopentil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<66> (S)-5-(1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etilamino)-3-isopropil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<67> (S)-5-(l-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propilamino)-3-isopropil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<68> (S)-5-((l-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona; <69> (S)-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<70> (S)-5-((1-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<72> (S)-5-((1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona; <73> (s)-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin4(1H)-ona;
<74> (S)-5-((1 -(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1 H)-ona;
<75> (S)-5-((1-(5-fluoro4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona; <76> (s)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona; <77> (S)-5-(2-(8-cloro-1 -oxo-2-(piridin-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<78> (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<81 > (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5- d]pirimidin-4(1H)-ona;
<82> (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-1 -il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<83> (S)-7-amino-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<84> (S)-7-amino-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5- d]pirimidin-4(1H)-ona;
<85> (S)-7-amino-5-((1-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<88> (S)-7-amino-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<89> (S)-7-amino-5-((1-(5-doro-3-(3-fluorofenN)-4-oxo-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<90> (S)-7-amino5-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<91> (S)-7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<92> (S)-7-amino-5-(2-(5-doro4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<93> (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<94> (S)-7-amino-5-(2-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<97> (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-1 -il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<98> (S)-7-amino-5-(2-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<99> (S)-4-((1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-5(6H)-ona;
<100> (S)-4-((1 -(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-7,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-5(6H)-ona.
La presente invención también proporciona el compuesto intermedio representado por la fórmula 1B del compuesto representado por la fórmula 1 o el isómero óptico del mismo.
Figure imgf000015_0001
En la fórmula 1B,
— A, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la fórmula 1; y
PG es un grupo protector de amina seleccionado entre el grupo que consiste en t-butiloxicarbonilo (Boc), carbobenciloxi (Cbz), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), acetilo (Ac), benzoílo (Bz), bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 3,4-dimetoxibencilo (DMPM), p-metoxifenilo (PMP), tosilo (Ts), 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc), 2-trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc) y ariloxicarbonilo (Alloc).
El compuesto representado por la fórmula 1B es un intermedio del compuesto representado por la fórmula 1 que puede prepararse eliminando el grupo protector de amina de PG.
El compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención puede usarse como una forma de una sal farmacéuticamente aceptable, en el que la sal es preferiblemente una sal de adición de ácidos formada mediante ácidos libres farmacéuticamente aceptables. La sal de adición del ácidos del presente documento puede obtenerse a partir de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido yohídrico, ácido nitroso y ácido fosforoso; ácidos orgánicos no tóxicos, tales como mono/dicarboxilato alifático, alcanoato sustituido con fenilo, hidroxi alcanoato, alcanodioato, ácidos aromáticos y ácidos sulfónicos alifáticos/aromáticos; o ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido glucónico, ácido metanosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido tartárico y ácido fumárico. Las sales farmacéuticamente no tóxicas se ilustran mediante sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutilato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexano-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, clorobencenosulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutilato, citrato, lactato, hidroxibutilato, glicolato, malato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato y mandelato.
La sal de adición de ácidos en esta invención puede prepararse por el método convencional conocidos para los expertos en la materia. Por ejemplo, el compuesto representado por la fórmula 1 se disuelve en un disolvente orgánico, tal como metanol, etanol, acetona, cloruro de metileno o acetonitrilo, al que se añade ácido orgánico o ácido inorgánico para inducir precipitación. Después, el precipitado se filtra y se seca para dar la sal. O el disolvente y el ácido excesivo se destilan a presión reducida y se secan para dar la sal. O el precipitado se cristaliza en un disolvente orgánico para dar la misma.
Una sal metálica farmacéuticamente aceptable puede prepararse usando una base. Una sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo se obtiene mediante los siguientes procesos: disolver el compuesto en una solución con exceso de hidróxido de metal alcalino o de hidróxido de metal alcalinotérreo; filtrar sal del compuesto no soluble; evaporar la solución restante y secar la misma. En este momento, la sal metálica se prepara preferiblemente en la forma farmacéuticamente aceptable de sal de sodio, potasio o calcio. Y la sal de plata correspondiente se prepara por la reacción de sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo con la sal de plata adecuada (ej; nitrato de plata).
La presente invención incluye no solo el compuesto representado por la fórmula 1 sino también una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un solvato, un isómero óptico o un hidrato producido posiblemente a partir del mismo.
La presente invención también proporciona un método para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 que comprende las siguientes etapas como se muestra en la siguiente fórmula de reacción 1:
preparar el compuesto representado por la fórmula 2A haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 2 y el compuesto representado por la fórmula 3 (etapa 1);
preparar el compuesto representado por la fórmula 5 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 2A preparado en la etapa 1 y el compuesto representado por la fórmula 4 (etapa 2);
preparar el compuesto representado por la fórmula 7 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 5 preparado en la etapa 2 y el compuesto representado por la fórmula 6 (etapa 3);
preparar el compuesto representado por la fórmula 8 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 7 preparado en la etapa 3 y el compuesto representado por la fórmula 2B en condición básica (etapa 4); preparar el compuesto representado por la fórmula 10 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 8 preparado en la etapa 4 y el compuesto representado por la fórmula 9 (etapa 5);
preparar el compuesto representado por la fórmula 11 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 10 preparado en la etapa 5 en condición ácida (etapa 6);
preparar el compuesto representado por la fórmula 12 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 11 preparado en la etapa 6 y el compuesto representado por la fórmula 2C (etapa 7); y
preparar el compuesto representado por la fórmula 1a eliminando el grupo protector de amina del compuesto representado por la fórmula 12 preparado en la etapa 7 en condición ácida (etapa 8):
[Fórmula de Reacción 1]
Figure imgf000017_0001
En la formula de reacción 1,
PG es un grupo protector de amina;
el compuesto representado por la fórmula 1a es un derivado del compuesto representado por la fórmula 1, en el que — es un doble enlace y A es carbono, y R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la fórmula 1.
En lo sucesivo en el presente documento, el método para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención se describe con mayor detalle.
En el método para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención, la etapa 1 es para dar el compuesto representado por la fórmula 2A haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 2 con el compuesto representado por la fórmula 3.
En este momento, el compuesto representado por la fórmula 3 se ilustra mediante ZnCl 2 , SnCl 2 , SnCU, FeCh, FeCh y POCla, que puede usarse como un equivalente o un exceso. Entre estos, POCl 3 es más preferido.
En la etapa 1, se usa un compuesto capaz de proporcionar carbono para formar aldehido del compuesto representado por la fórmula 2A. El compuesto que puede proporcionar carbono en el presente documento no está limitado, pero se prefiere dimetilformamida.
En el método para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención, la 2 es para dar el compuesto representado por la fórmula 5 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 2 preparado en la etapa 1 con el compuesto representado por la fórmula 4, el reactivo de Grignard.
En el método para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención, la etapa 3 es para dar el compuesto representado por la fórmula 7 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 5 preparado en la etapa 2 con el compuesto representado por la fórmula 6.
En particular, la etapa 3 es para preparar el compuesto de aldehido representado por la fórmula 7 haciendo reaccionar el compuesto de alcohol representado por la fórmula 5 con el oxidante representado por la fórmula 6. En este momento, el oxidante representado por la fórmula 6 se ilustra mediante PCC (clorocromato de piridinio), PDC (dicromato de piridinio) y CrO 3 , que puede usarse como un equivalente o un exceso. Entre estos, CrO 3 es más preferido.
En el método para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención, la etapa 4 es para dar el compuesto representado por la fórmula 8 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 7 preparado en la etapa 3 con el compuesto representado por la fórmula 2B.
En este momento, PG en el compuesto representado por la fórmula 2B es el grupo protector de amina y el grupo protector de amina se ilustra mediante t-butiloxicarbonilo (Boc), carbobenciloxi (Cbz), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), acetilo (Ac), benzoílo (Bz), bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 3,4-dimetoxibencilo (DMPM), p-metoxifenilo (PMP), tosilo (Ts), 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc), 2-trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc) o ariloxicarbonilo (Alloc) y pmetoxibencilo (PMB) es más preferido.
En el método para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención, la etapa 5 es para dar el compuesto representado por la fórmula 10 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 8 preparado en la etapa 4 con DMF-DMA (dimetilformamida-dimetilacetal), el compuesto representado por la fórmula 9.
En el método para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención, la etapa 6 es para dar el compuesto representado por la fórmula 11 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 10 preparado en la etapa 5 en condición ácida.
En este momento, el ácido se ilustra mediante HCI, H 2 SO 4 , ácido brómico y ácido acético, que puede usarse como un equivalente o un exceso. Entre estos, el ácido acético es más preferido.
En el método para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención, la etapa 7 es para dar el compuesto representado por la fórmula 12 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 11 preparado en la etapa 6 con el compuesto representado por la fórmula 2C.
En particular, la etapa 3 es para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 mediante deshidratacióncondensación del compuesto representado por la fórmula 11 y el compuesto representado por la fórmula 2C en presencia de hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP) y una base.
En este momento, la base en el presente documento se ilustra mediante una base orgánica, tal como piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU) o una base inorgánica, tal como hidróxido sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio e hidruro sódico, que puede usarse como un equivalente o un exceso independientemente o mezclados juntos. Entre estos, es más preferido 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU).
La estereoselectividad del compuesto representado por la fórmula 1 se determina por la estereoselectividad del compuesto representado por la fórmula 2C usado en la etapa 7. Por tanto, el isómero óptico del compuesto representado por la fórmula 1 puede prepararse usando el isómero óptico del compuesto representado por la fórmula 2C.
En el método para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención, la etapa 8 es para dar el compuesto representado por la fórmula 1 a eliminando el grupo protector de amina del compuesto representado por la fórmula 12 preparado en la etapa 7 en condición ácida.
En este momento, el ácido se ilustra mediante HCI, H2SO4, ácido acético y ácido trifluoroacético, que puede usarse como un equivalente o un exceso. Entre estos, el ácido trifluoroacético es más preferido.
En el método para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención, cada etapa de la fórmula de reacción 1 puede ejecutarse por el método convencional conocido para los expertos en la técnica y en este momento, la base se ilustra mediante bases orgánicos, tal como piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU); o bases inorgánicas, tales como hidróxido sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio e hidruro sódico, que pueden usarse como un equivalente o un exceso independientemente o como mezclas. El disolvente de reacción aceptable se ilustra mediante tetrahidrofurano (TFH); dioxano; disolventes de éter tales como éter etílico y 1,2-dimetoxietano; alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol, propanol y butanol; dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), diclorometano (DCM), dicloroetano, agua, acetonagensulfonato, toluenosulfonato, clorobencenosulfonato, xilenosulfonato, etilacetato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutilato, citrato, lactato, hidroxibutilato, glicolato, malato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato y mandelato. El disolvente de reacción puede añadirse independientemente o como una mezcla de ellos.
Como se ha explicado anteriormente en el presente documento, el método de preparación representado por la reacción formula 1 de la invención no solo es un nuevo método para preparar fácilmente el compuesto representado por la fórmula 1 1 , uno de los intermedios del compuesto representado por la fórmula 1 , sino también un método útil para preparar diversos derivados de pirido-pirimidina a partir del compuesto representado por la fórmula 1 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 11 con el compuesto que reacciona con el grupo hidroxilo (­ OH), el sustituyente para el compuesto representado por la fórmula 11.
En el método de preparación representado por la fórmula de reacción 1 de la invención, el compuesto representado por la fórmula 1 a puede prepararse por el método que comprende las siguientes etapas como se muestran en la fórmula de reacción 1 -a:
preparar el compuesto representado por la fórmula 13 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 8 preparado en la etapa 4 de la fórmula de reacción 1 y el compuesto representado por la fórmula 2C (etapa 1);
preparar el compuesto representado por la fórmula 12 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 13 preparado en la etapa 1 y el compuesto representado por la fórmula 9 (etapa 2); y
preparar el compuesto representado por la fórmula 1a eliminando el grupo protector de amina del compuesto representado por la fórmula 12 preparado en la etapa 2 en condición ácida (etapa 3):
[Fórmula de Reacción 1-a]
Figure imgf000019_0001
En la fórmula de reacción 1-a,
el compuesto representado por la fórmula 1a es un derivado del compuesto representado por la fórmula 1, en el que — es un doble enlace y A es carbono, y R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la fórmula 1.
Además, en el método de preparación representado por la fórmula de reacción 1, las siguientes etapas pueden añadirse al método para preparar el compuesto que tiene la sustitución de R1 (-SCH 3 ^-N H 2 ), como se muestra en la fórmula de reacción 1-b:
preparar el compuesto representado por la fórmula 1a" haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 1a' con mCPBA (ácido 3-clorobenzoico) (etapa 1); y
preparar el compuesto representado por la fórmula 1a en donde R1 es -NH 2 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 1a" preparado en la etapa 1 en presencia de NH 4 OH (etapa 2):
[Fórmula de Reacción 1-b]
Figure imgf000019_0002
En la fórmula de reacción 1-b,
el compuesto representado por la fórmula 1a es un derivado del compuesto representado por la fórmula 1, en el que — es un doble enlace y A es carbono, y R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la fórmula 1. m es 1 o 2.
La presente invención también proporciona un método para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 que comprende las siguientes etapas como se muestran en la siguiente fórmula de reacción 2:
preparar el compuesto representado por la fórmula 15 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 2A y el compuesto representado por la fórmula 14 (etapa 1);
preparar el compuesto representado por la fórmula 17 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 15 preparado en la etapa 1 y el compuesto representado por la fórmula 16 (etapa 2);
preparar el compuesto representado por la fórmula 18 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 17 preparado en la etapa 2 y el compuesto representado por la fórmula 2B (etapa 3);
preparar el compuesto representado por la fórmula 20 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 18 preparado en la etapa 3 y el compuesto representado por la fórmula 19 (etapa 4);
preparar el compuesto representado por la fórmula 21 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 20 preparado en la etapa 4 y el compuesto representado por la fórmula 2C en condición básica (etapa 5); y
preparar el compuesto representado por la fórmula 1b eliminando el grupo protector de amina del compuesto representado por la fórmula 21 preparado en la etapa 5 en condición ácida (etapa 6):
[Fórmula de Reacción 2]
Figure imgf000020_0001
En la fórmula de reacción 2,
PG es un grupo protector de amina;
el compuesto representado por la fórmula 1b es un derivado del compuesto representado por la fórmula 1, en el que — es un enlace simple y A es nitrógeno, y R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la fórmula 1.
Cada etapa del método de preparación representado por la fórmula de reacción 2 se ejecuta por el mismo método o uno similar al método de la fórmula de reacción 1 anterior o el método convencional conocido para los expertos en la técnica.
Por tanto, el método de preparación representado por la reacción formula 2 de la invención no solo es un nuevo método para preparar fácilmente el compuesto representado por la fórmula 20, uno de los intermedios del compuesto representado por la fórmula 1, sino también un método útil para preparar diversos derivados de pirimidopirimidina a partir del compuesto representado por la fórmula 1 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 20 con el compuesto que reacciona con cloruro (-CI), el sustituyente del compuesto.
La presente invención también proporciona un método para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 que comprende las siguientes etapas como se muestran en la siguiente fórmula de reacción 3:
preparar el compuesto representado por la fórmula 15 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 2A y el compuesto representado por la fórmula 14 (etapa 1);
preparar el compuesto representado por la fórmula 23 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 15 preparado en la etapa 1 y el compuesto representado por la fórmula 22 (etapa 2); y
preparar el compuesto representado por la fórmula 1c haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 23 preparado en la etapa 2 y el compuesto representado por la fórmula 2C en condición básica (etapa 3):
[Fórmula de Reacción 3]
Figure imgf000020_0002
En la fórmula de reacción 3,
el compuesto representado por la fórmula 1c es un derivado del compuesto representado por la fórmula 1, en la que — es un doble enlace y A es nitrógeno, y R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la fórmula 1.
Cada etapa del método de preparación representado por la fórmula de reacción 3 se ejecuta por el mismo método o uno similar al método de la fórmula de reacción 1 anterior o el método convencional conocido para los expertos en la técnica.
Por tanto, el método de preparación representado por la reacción formula 3 de la invención no solo es un nuevo método para preparar fácilmente el compuesto representado por la fórmula 23, uno de los intermedios del compuesto representado por la fórmula 1, sino también un método útil para preparar diversos derivados de pirimidopirimidina a partir del compuesto representado por la fórmula 1 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 23 con el compuesto que reacciona con cloruro (-CI), el sustituyente del compuesto.
En el método de preparación representado por la fórmula de reacción 3, el compuesto representado por la fórmula 1c puede prepararse por el método que comprende las siguientes etapas como se muestra en la fórmula de reacción 3-a:
preparar el compuesto representado por la fórmula 25 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 15 preparado en la etapa 1 de la fórmula de reacción 3 y el compuesto representado por la fórmula 24 (etapa 1);
preparar el compuesto representado por la fórmula 26 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 25 preparado en la etapa 1 y el compuesto representado por la fórmula 2B (etapa 2);
preparar el compuesto representado por la fórmula 29 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 26 preparado en la etapa 2 y el compuesto representado por la fórmula 27 (etapa 3);
preparar el compuesto representado por la fórmula 30 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 29 preparado en la etapa 3 y el compuesto representado por la fórmula 2C (etapa 4); y
preparar el compuesto representado por la fórmula 1b eliminando el grupo protector de amina del compuesto representado por la fórmula 30 preparado en la etapa 4 en condición ácida (etapa 5):
[Fórmula de Reacción 3-a]
Figure imgf000021_0001
En la fórmula de reacción 3-a,
PG es un grupo protector de amina;
el compuesto representado por la fórmula 1c es un derivado del compuesto representado por la fórmula 1, en el que — es un doble enlace y A es nitrógeno, y R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la fórmula 1.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la PI3 quinasa que comprende dicho derivado heteroarilo, el isómero óptico del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
El derivado heteroarilo, el isómero óptico del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la invención se caracteriza por la inhibición selectiva de PI3 quinasa seleccionada del grupo que consiste en PI3Ka, PI3Kp, PI3K5 y PI3Ky.
En particular, la enfermedad relacionada con la PI3 quinasa incluye cáncer, enfermedades autoinmunes y enfermedades respiratorias.
El cáncer en el presente documento se ilustra mediante neoplasias hematológicas, tales como metaplasia mieloide, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia eritroide aguda, enfermedad de Hodgkin/no Hodgkin, linfoma de linfocitos B, leucemia aguda de linfocitos T, síndrome mielodisplásico, disfunción de las células plasmáticas, tricoleucemia, sarcoma de Kaposi y linfoma, cáncer de ovario, cáncer de cuello de útero, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer de colon, metástasis peritoneal, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, osteosarcoma, tumor fibroso y tumor cerebral.
La enfermedad autoinmune en el presente documento incluye artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes de tipo 1, hipertiroidismo, miastenia, enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante, psoriasis, anemia perniciosa autoinmune y síndrome de Sjogren.
La enfermedad respiratoria en el presente documento incluye enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinitis, asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, pleuresía, alveolitis, vasculitis, enfisema, neumonía y bronquiectasia.
Los presentes inventores investigaron el efecto inhibidor del compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención sobre PI3K a, p, y y 6. Como resultado, se confirmó que el compuesto de la invención era excelente para inhibir PI3K a, p, y y 6. En particular, el efecto inhibidor sobre la PI3 quinasa y o 6 fue más peculiar incluso a una baja concentración (véanse los Ejemplos Experimentales 1 ~ 4).
Por tanto, el compuesto de la presente invención desempeña un papel como inhibidor de la PI3 quinasa, de modo que pueda usarse eficazmente para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la PI3 quinasa, incluido el cáncer, tal como neoplasias hematológicas, cáncer de ovario, cáncer de cuello de útero, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer de colon, metástasis peritoneal, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, osteosarcoma, tumor fibroso y tumor cerebral; enfermedades autoinmune, tal como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes de tipo 1, hipertiroidismo, miastenia, enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante, psoriasis, anemia perniciosa autoinmune y síndrome de Sjogren; y enfermedades respiratorias, tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinitis, asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, pleuresía, alveolitis, vasculitis, enfisema, neumonía y bronquiectasia.
El compuesto representado por la fórmula 1, el isómero óptico del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención se puede preparar para administración oral o parenteral mezclándolo con diluyentes o excipientes usados generalmente, tales como cargas, diluyentes, aglutinantes, agentes humectantes, agentes disgregantes y tensioactivos.
Las formulaciones para administración oral están ejemplificadas por comprimidos, píldoras, cápsulas duras/blandas, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, gránulos y elixires, etc. Estas formulaciones pueden incluir diluyentes (por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina) y lubricantes (por ejemplo, sílice, talco, estearato y su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol) además del principio activo. Los comprimidos pueden incluir agentes aglutinantes, tales como silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona y, si es necesario, agentes disgregrantes, tales como almidón, agarosa, ácido algínico o su sal sódica o mezclas azeotrópicas y/o absorbentes, agentes colorantes, se pueden incluir adicionalmente aromas y edulcorantes.
La composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula 1, el isómero óptico del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo, se puede administrar por vía parenteral y la administración parenteral incluye inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular o inyección intratorácica.
Para preparar la composición como una formulación para administración parenteral, el compuesto representado por la fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se mezcla con un estabilizante o un agente tampón en agua para producir una solución o suspensión, que luego se formula como ampollas o viales. La composición del presente documento puede esterilizarse y además contiene conservantes, estabilizantes, polvos o emulsionantes humectables, sales y/o tampones para la regulación de la presión osmótica, y otros materiales terapéuticamente útiles, y la composición puede formularse mediante un método convencional de mezcla, granulación o recubrimiento. La dosis efectiva de la composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula 1, el isómero óptico del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo de la presente invención se puede determinar según la edad, el peso, el sexo, el procedimiento de administración, el estado de salud y la gravedad de la enfermedad. La dosis es de 0,1 ~ 1.000 mg/día para un paciente adulto (70 kg), preferiblemente 1 ~ 500 mg/día, que se puede administrar varias veces al día o, preferentemente, una vez al día o un par de veces al día.
La composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula 1, el isómero óptico del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo de la presente invención, puede administrarse solo o tratarse junto con una operación quirúrgica, terapia hormonal, quimioterapia y reguladores biológicos.
Además, la presente divulgación proporciona una composición de alimentos saludables para la prevención o mejora de enfermedades relacionadas con la PI3 quinasa que comprende dicho derivado heteroarilo, el isómero óptico del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
La enfermedad relacionada con la PI3 quinasa en el presente documento incluye cáncer, tal como neoplasia hematológica, cáncer de ovario, cáncer de cuello de útero, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer de colon, metástasis peritoneal, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, osteosarcoma, tumor fibroso y tumor cerebral, enfermedades autoinmune, tal como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes de tipo 1, hipertiroidismo, miastenia, enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante, psoriasis, anemia perniciosa autoinmune y síndrome de Sjogren, y enfermedades respiratorias, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinitis, asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, pleuresía, alveolitis, vasculitis, enfisema, neumonía y bronquiectasia.
El compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención actúa como inhibidor de la PI3 quinasa, de modo que pueda añadirse a un suplemento funcional para la salud que incluye alimentos y bebidas como una composición de alimentos saludables para la prevención o mejora de enfermedades relacionadas con la PI3 quinasa.
El compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención se puede utilizar como aditivo alimentario. En ese caso, el compuesto de la presente invención puede añadirse tal cual o mezclado con otros componentes alimenticios según el método convencional. La proporción de mezcla de los principios activos se puede regular según el propósito de uso (prevención o mejora). En general, para producir alimentos o bebidas saludables, el compuesto de la presente invención se añade, preferentemente en 0,1 ~ 90 partes en peso. Sin embargo, si se requiere una administración a largo plazo por motivos de salud e higiene o para regular el estado de salud, el contenido puede ser menor que el anterior, pero también se puede aceptar un contenido mayor, ya que se ha demostrado que el compuesto de la presente invención es muy seguro.
La composición para bebidas saludables de la presente divulgación puede incluir, adicionalmente, varios sabores o carbohidratos naturales, etc., como otras bebidas. Los carbohidratos naturales anteriores pueden ser un monosacárido, tal como glucosa y fructosa, disacárido, tal como maltosa y sacarosa, polisacárido, tal como dextrina y ciclodextrina, y alcoholes de glucosa, tal como xilitol, sorbitol y eritritol. Además, como agente edulcorante se pueden incluir agentes edulcorantes naturales (taumatina, extracto de stevia, por ejemplo rebaudiósido A, glicirricina, etc.) y edulcorantes sintéticos (sacarina, aspartamo, etc.). El contenido de carbohidratos naturales es, preferentemente, de 1 a 20 g y, más preferentemente, de 5 a 12 g en 100 g de la composición.
Además de los ingredientes mencionados anteriormente, el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención puede incluir diversos nutrientes, vitaminas, minerales (electrolitos), sabores, incluidos sabores naturales y sabores sintéticos, colorantes y diluyentes (queso, chocolate, etc.), ácido péctico y sus sales, ácido algínico y sus sales, ácido orgánico, viscosificadores coloidales protectores, reguladores del pH, estabilizantes, antisépticos, glicerina, alcoholes, carbonatadores que solían añadirse a los refrescos, etc. El compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención también puede incluir pulpa de fruta que se puede añadir al zumo de fruta natural, bebidas de frutas y bebidas vegetales.
Las realizaciones prácticas y preferidas actualmente de la presente invención son ilustrativas según se muestran en los siguiente Ejemplos.
Ejemplo Preparativo 1: Preparación de (S)-2-(1-am¡noetil)5-cloro-3-fen¡lqu¡nazol¡n-4(3H)-ona
Figure imgf000023_0001
Etapa 1: Preparación de ácido 2-am¡no-6-clorobenzoico
La mezcla de reacción compuesta de 5 g de 2-amino-6-clorobenzonitrilo (32,77 mmol), hidróxido potásico al 30 % (50 ml) y una solución acuosa al 30 % de peróxido de hidrógeno (3 ml) se calentó a reflujo durante 12 horas, lo que después se enfrió a temperatura ambiente. La capa acuosa se separó usando éter dietílico y después se acidificó con HCl 12 N (pH: 3-4) para separar una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se separó, se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. Como resultado, se obtuvieron 5,31 g del compuesto diana, ácido 2-amino-6-clorobenzoico, en forma de un sólido de color amarillo (30,95 mmol, rendimiento: 94 %).
RMN 1H (300 MHz, DIVISOR) 58,24 (s, 2H), 7,00-7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
Etapa 2: Preparación de (S)-(1-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droauinazol¡n-2-¡l)et¡l)carbamato de ferc-butilo
Se mezcló 1.00 g (5.89 mmol) de ác¡do 2-am¡no-6-clorobenzo¡co obten¡do en la etapa 1 anter¡or con N-Boc-L-alan¡na (1 equivalente), fosf¡to de tr¡fen¡lo (1.2 equivalente) y p¡r¡d¡na anh¡dra (5 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 55 °C durante 12 horas. a lo que se añadió anilina (1 equivalente). La mezcla se calentó durante 6 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida. seguido de acidificación con HCl 1 N (pH: 5-6). La mezcla de reacción se extrajo usando acetato de etilo para separar una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada. se separó. se secó (Na 2 SO 4 ). se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (S¡O 2 . eluyente: hexano/acetato de etilo. 10/1 -> hexano/acetato de etilo. 1/1) para dar 1.63 g del compuesto diana. (S)-(1-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)carbamato de ferc-butilo. en forma de un sólido de color amarillo (4.09 mmol. rendimiento: 69 %).
RMN 1H (300 MHz. CDOb) 57.61-7.63 (m. 2H). 7.46-7.57 (m. 4H). 7.36-7.39 (m. 1H). 7.29 (s. 1H). 5.59 (s. 1H). 4.50 (s. 1H). 1.37-1.46 (m. 9H). 1.25 (d. J = 6.5Hz. 3H).
Etapa 3: Preparación de (S)-2-(1-am¡noet¡l)-5-cloro-3-fen¡lqu¡nazol¡n-4(3H)-ona
Se disolvieron 1.634 g (4.09 mmol) de (S)-(1-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)carbamato de fercbutilo preparado en la etapa 2 en diclorometano (15 ml). a lo que se añadió ácido trifluoroacético (TFA. 5 ml). Después del reflujo a 40 °C durante 3 horas. la mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. a lo que se añad¡ó lentamente una solución acuosa saturada de NaHCO 3 para neutralizar la mezcla. La capa orgánica se extrajo usando acetato de etilo. que se lavó con salmuera saturada. se separó. se secó (Na 2 SO 4 ). se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (S¡O 2 . eluyente: diclorometano/metanol. 20/1 -> diclorometano/metanol. 5/1) para dar 1.046 g del compuesto diana. (S)-2-(1-aminoet¡l)-5-cloro-3-fen¡lqu¡nazol¡n-4(3H)-ona. en forma de un sólido de color blanco (3.49 mmol. rendimiento: 85 %).
RMN 1H (300 MHz. CDOb) 57.60-7.64 (m. 2H). 7.51-7.59 (m. 3H). 7.44-7.48 (m. 1H). 7.27-7.29 (m. 2H). 3.63-3.70 (m. 1H). 1.83 (s. 2H). 1.27 (d. J = 6.5Hz. 3H).
Ejemplo Preparativo 2: Preparación de (S)-5-cloro-3-fen¡l-2-(p¡rrolid¡n-2-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona
Figure imgf000024_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3.4-d¡hidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo Se prepararon 5.51 g de (S)-2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo en forma de un sólido de color beige usando 3.76 g (17.47 mmol) de (ferc-butoxicarbon¡l)-L-prolina de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 2 del Ejemplo Preparativo 1 (12.94 mmol. rendimiento: 74 %).
RMN 1H (300 MHz. CDOb) 57.42-7.61 (m. 6H). 7.32-7.34 (m. 1H). 7.20-7.24 (m. 1H). 4.40-4.43 (m. 1H). 3.41-3.52 (m. 2H). 1.86-2.06 (m. 3H). 1.70-1.76 (m. 1H). 1.30 (s. 9H).
Etapa 2: Preparación de (S)-5-cloro-3-fen¡l-2-(p¡rrolid¡n-2-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona
Se prepararon 3.3 g de (S)-5-cloro-3-fen¡l-2-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona en forma de un sólido de color beige usando 5.53 g (12.99 mmol) de (S)-2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de fercbutilo preparado en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 3 del Ejemplo Preparativo 1 (10.13 mmol. rendimiento: 78 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCh) 57.60-7.62 (m. 2H). 7.47-7.54 (m. 4H). 7.27-7.29 (m. 2H). 3.75-3.79 (m. 1H). 3.22-3.26 (m. 1H). 3.73-3.76 (m. 1H). 1.69-1.77 (m. 4H).
Ejemplo Preparativo 3: Preparación de (S)-2-(1-am¡noet¡l)-5-cloro-3-(p¡rid¡n-3-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona
Etapa 1: Preparación de (S)-(1-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.4-d¡h¡droauinazol¡n-2-¡l)et¡l)carbamato de terc-butilo
Se prepararon 4.06 g de (S)-(1-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)carbamato de terc-butilo en forma de un sólido de color marfil usando 1.59 g (16.90 mmol) de 3-am¡nop¡r¡d¡na de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 2 del Ejemplo Preparat¡vo 1 (10,14 mmol. rend¡m¡ento: 60 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCh) 58.77 (s. 1H). 8.57 (s. 1H). 7.45-7.82 (m. 5H). 5.47 (s. 1H). 4.35-4.38 (m. 1H). 1.41 (s.
9H). 1.26-1.31 (m. 3H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-2-(1-am¡noet¡l-5-cloro-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona
Se prepararon 2.6 g de (S)-2-(1-am¡noet¡l)-5-cloro-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 4.08 g (10.18 mmol) de (S)-(1-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)carbamato de terc-butilo preparado en la etapa 1 de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 3 del Ejemplo Preparat¡vo 1 (8.65 mmol. rend¡m¡ento: 85 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 58.78 (s. 1H). 8.58 (s. 1H). 7.65-7.71 (m. 3H). 7.52-7.56 (m. 2H). 3.57-3.64 (m. 1H). 1.29 (dd. J = 22.7. 5.9 Hz. 3H).
Ejemplo Preparativo 4: Preparac¡ón de (S)-5-cloro-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)-qu¡nazol¡n-4(3H)-ona
Figure imgf000025_0001
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-2-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.4-d¡h¡droau¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc- but¡lo
Se prepararon 3.82 g de (S)-2-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de tere -butilo en forma de un sól¡do de color blanco usando 1.65 g (17.55 mmol) de 3-am¡nop¡r¡d¡na de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 2 del Ejemplo Preparat¡vo 1 (8.95 mmol. rend¡m¡ento: 51 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCh) 58.74-8.77 (m. 1H). 8.51 (s. 1H). 7.45-7.70 (m. 5H). 4.27-4.41 (m. 1H). 3.70-3.83 (m.
1H). 3.45-3.60 (m. 1H). 1.92-1.99 (m. 2H). 1.77-1.87 (m. 2H). 1.31 (d. J = 11.3 Hz. 9H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-5-cloro-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona
Se prepararon 2.6 g de (S)-5-cloro-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 3.83 g (8.97 mmol) de (S)-2-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo preparado en la etapa 1 de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 3 del Ejemplo Preparat¡vo 1 (7.80 mmol. rend¡m¡ento: 87 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCb) 58.75 (s. 1H). 8.55-8.59 (d. J = 12.2 Hz. 1H). 7.63-7.70 (m. 3H). 7.50-7.52 (m. 2H). 3.63­ 3.81 (m. 1H). 3.20-3.27 (m. 1H). 2.74-2.79 (m. 1H). 1.65-1.78 (m. 4H).
Ejemplo Preparativo 5: Preparac¡ón de (S)-2-(1-am¡noet¡l)-5-cloro-3-(m-tol¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona
Figure imgf000025_0002
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tol¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo
Se prepararon 5.1 g de (S)-(1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tol¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo en forma de un sólido de color blanco usando 1.88 g (17.56 mmol) de m-tolu¡d¡na de acuerdo con la m¡sma manera que se describe en la etapa 2 del Ejemplo Preparativo 1 (12.29 mmol. rendimiento: 70 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCh) 57.62 (s. 2H). 7.39-7.47 (m. 2H). 7.31-7.33 (m. 1H). 7.15 (s. 1H). 7.08 (s. 1H). 5.61 (s.
1H). 4.50-4.53 (m. 1H). 2.42 (s. 3H). 1.42 (s. 9H). 1.27 (s. 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-2-(1-am¡noet¡l)-5-cloro-3-(m-tol¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona
Se prepararon 3,0 g de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(m-tolil)quinazolin-4(3H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 5,0 g (12,10 mmol) de (S)-(1-(5-doro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de tere-butilo preparado en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 3 del Ejemplo Preparativo 1 (9,56 mmol, rendimiento: 79 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCU) 57,61-7,63 (m, 2H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,30-7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05-7,08 (m, 2H), 3,66-3,73 (c, J = 13,0, 6,5 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,27-1,29 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo Preparativo 6: Preparación de (S)-5-cloro-2-(pirrolidin-2-il)-3-(m-tolil)quinazolin-4(3H)-ona
Figure imgf000026_0001
Etapa 1: Preparación de 2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se prepararon 5,67 g de (S)-2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo en forma de un sólido de color amarillo usando 1,87 g (17,41 mmol) de m-toluidina de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 2 del Ejemplo Preparativo 1 (12,88 mmol, rendimiento: 74 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCU) 57,53-7,58 (m, 2H), 7,45-7,51 (m, 2H), 7,30-7,33 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,43-4,51 (m, 1H), 3,63-3,74 (m, 1H), 3,42-3,50 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,93-2,04 (m, 3H), 1,73-1,79 (m, 1H), 1,23-1,37 (m, 9H).
Etapa 2: Preparación de (S)-5-cloro-2-(pirrolidin-2-il)-3-(m-tolil)quinazolin-4(3H)-ona
Se prepararon 4,0 g de (S)-5-cloro-2-(pirrolidin-2-il)-3-(m-tolil)quinazolin-4(3H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 5,69 g (12,93 mmol) de (S)-2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo preparado en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 3 del Ejemplo Preparativo 1 (11,77 mmol, rendimiento: 91 %).
RMN 1H (300 MHz, CDC^) 57,42-7,58 (m, 4H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,44-4,51 (m, 1H), 3,42-3,50 (m, 1H), 3,18-3,24 (m, 1H), 2,44 (d, J = 11,7 Hz, 3H), 1,76-1,93 (m, 4H).
Ejemplo Preparativo 7: Preparación de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(3-fluorofenil)quinazolin-4(3H)-ona
Figure imgf000026_0002
Etapa 1: Preparación de (S)-(1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de tere-butilo
Se prepararon 4,88 g de (S)-(1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de tere-butilo en forma de un sólido de color amarillo usando 1,94 g (17,43 mmol) de 3-fluoroanilina de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 2 del Ejemplo Preparativo 1 (11,68 mmol, rendimiento: 67 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 57,42-7,63 (m, 4H), 7,14-7,23 (m, 1H), 7,03-7,17 (m, 2H), 5,44-5,55 (m, 1H), 4,48-4,52 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,18-1,31 (m, 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(3-fluorofenil)quinazolin-4(3H)-ona
Se prepararon 2,4 g de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(3-fluorofenil)quinazolin-4(3H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 4,88 g (11,80 mmol) de (S)-(1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de tere-butilo preparado en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 3 del Ejemplo Preparativo 1 (7,55 mmol, rendimiento: 64 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 51,64 (s, 1H), 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,46-7,60 (m, 2H), 7,22-7,25 (m, 1H), 7,04-7,10 (m, 2H), 3,65-3,71 (m, 1H), 1,31 (dd, J = 6,5, 1,3 Hz, 3H).
Ejemplo Preparativo 8: Preparación de (S)-5-cloro-3-(3-fluorofenil)-2-(pirrolidin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona
Figure imgf000027_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡din-1-carbox¡lato de ferc-butilo
Se prepararon 6.33 g de (S)-2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo en forma de un sól¡do de color amar¡llo usando 1.93 g (17.39 mmol) de 3-fluoroan¡l¡na de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 2 del Ejemplo Preparat¡vo 1 (14,26 mmol. rend¡m¡ento: 82 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCh) 57.52-7.65 (m. 3H). 7.34-7.49 (m. 2H). 6.97-7.23 (m. 2H). 4.42-4.51 (m. 1H). 3.65-3.77 (m. 1H). 3.42-3.54 (m. 1H). 1.91-2.11 (m. 3H). 1.79-1.88 (m. 1H). 1.26-1.37 (m. 9H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona
Se prepararon 3.82 g de (S)-5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 6.49 g (14.62 mmol) de (S)-2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡din-1-carbox¡lato de ferc-butilo preparado en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 3 del Ejemplo Preparat¡vo 1 (11.11 mmol. rend¡m¡ento: 76 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCh) 57.62 (s. 1H). 7.61 (s. 1H). 7.44-7.58 (m. 2H). 7.20-7.25 (m. 1H). 7.02-7.12 (m. 2H).
3.78-3.81 (m. 1H). 3.24-3.28 (m. 1H). 3.00 (s. 1H). 2.77-2.80 (m. 1H). 1.72-1.82 (m. 4H).
Ejemplo Preparativo 9: Preparac¡ón de (S)-2-(1-am¡noprop¡l)-5-fluoro-3-fen¡lqu¡nazol¡n-4(3H)-ona
Figure imgf000027_0002
Etapa 1: Preparación de (S)-(1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3.4-dihidroquinazolin-2-il)prop¡lcarbamato de ferc-butilo
Se prepararon 4.42 g de (S)-2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)pirrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo en forma de un sólido de color blanco usando 2.97 g (14.61 mmol) de ácido (S)-2-((fercbutox¡carbon¡l)am¡no)butano¡co de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 2 del Ejemplo Preparativo 1 (11.11 mmol. rendimiento: 76%).
RMN 1H (300 MHz. DMSO-da) 57.39-7.43 (m. 1H). 7.07-7.19 (m. 3H). 6.99-7.02 (m. 2H). 6.72-6.88 (m. 2H). 3.51­ 3.56 (m. 1H). 2.92 (s. 1H). 1.26-1.31 (m. 1H). 1.10-1.17 (m. 1H). 0.92 (s. 9H). 0.21 (t. J = 6.7 Hz. 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-2-(1-am¡noprop¡l)-5-fluoro-3-fenilqu¡nazol¡n-4(3H)-ona
Se prepararon 32.43 g de (S)-2-(1-am¡nopropil)-5-fluoro-3-fen¡lqu¡nazol¡n-4(3H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 4.16 g (10.47 mmol) de (S)-2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-il)p¡rrol¡d¡n-1-carboxilato de ferc-butilo preparado en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 3 del Ejemplo Preparativo 1 (8.17 mmol. rendimiento: 78 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCh) 57.66-7.73 (m. 1H). 7.50-7.56 (m. 4H). 7.27-7.28 (m. 3H). 7.11 (t. J = 5.1 Hz. 1H). 3.40­ 3.44 (m. 1H). 1.75-1.84 (m. 1H). 1.46-1.55 (m. 1H). 0.79 (t. J = 7.4 Hz. 3H).
Ejemplo Preparativo 10: Preparación de (S)-3-(1-am¡noet¡l)-4.8-d¡cloro-2-fenil¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona
Figure imgf000028_0001
Etapa 1: Preparación de cloruro de 2-cloro-6-metilbenzoílo
Se mezclaron 10,073 g (59,04 mmol) de ácido 2-cloro-6-metilbenzoico con diclorometano anhidro (150 ml), a lo que se añadieron 10,3 ml (118,09 mmol, 2 equivalentes) de cloruro de oxalilo. Se le añadieron gota a gota 1-2 gotas de dimetilformamida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró a presión reducida. Como resultado, se obtuvieron 11,479 g del compuesto diana, compuesto diana líquido de color pardo cloruro de 2-cloro-6-metilbenzoílo, en forma de un líquido de color pardo (59,04 mmol, rendimiento: 100 %).
Etapa 2: Preparación de 2-cloro-6-metil-N-fen¡lbenzam¡da
Se disolvieron 5,8 ml (63,76 mmol, 1,05 equivalente) de anilina y 14,8 ml (106,26 mmol, 1,75 equivalente) de trietilamina en diclorometano anhidro (150 ml), a lo que se añadieron lentamente gota a gota 11,48 g (60,7 mmol, 1,0 equivalente) de cloruro de 2-cloro-6-metilbenzoílo preparado en la etapa 1, que se había disuelto en diclorometano anhidro (20 ml) a 0 °C durante 10 minutos, seguido de agitación durante 5 horas. Después, la mezcla se lavó con HCl 1 N, agua y una solución saturada de bicarbonato sódico por etapas. La capa orgánica se separó, se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se destiló a presión reducida. El sólido obtenido se recristalizó con hexano/acetato de etilo para dar 13,0 g del compuesto diana, 2-cloro-6-metil-N-fenilbenzamida, en forma de un sólido de color blanco (52,9 mmol, rendimiento: 87 %).
RMN 1H (300 MHz, DIVISOR) 810,56 (s, 1H), 7,69-7,72 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,27-7,37 (m, 5H), 7,10 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H).
Etapa 3: Preparación de (S)-(4-(3-cloro-2-(fen¡lcarbamo¡l)fen¡l)-3-oxobutano-2-¡l)carbamato de tere-butilo
Se disolvieron 6 g (24,42 mmol) de 2-cloro-6-metil-N-fenilbenzamida preparada en la etapa 2 en THF anhidro (50 ml), a lo que se añadieron lentamente 24,42 ml (61,05 mmol, 2,5 equivalente) de n-BuLi a -30 °C. La mezcla se agitó durante 1 hora. Se disolvieron 8,5 g (36,63 mmol, 1,5 equivalente) de (S)-(1-(metoxi(metil)amino)-1-oxopropano-2-il)carbamato de terc-butilo en THF anhidro (50 ml), a lo que se añadieron lentamente 56,35 ml (73,26 mmol, 3,0 equivalente) de cloruro de isopropilmagnesio a -30 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, que se añadió lentamente a la mezcla anterior usando una cánula, seguido de agitación a -15 °C durante 2 horas. La temperatura se mantuvo a -15 °C ~ -10 °C, mientras la mezcla de reacción se añadía con agua y HCl 1 N por etapas. El pH de la mezcla de reacción se reguló para que fuera 5 y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La capa orgánica se extrajo usando acetato de etilo, que se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: CH 2 Cl 2 /MeOH, 30/1 -> CH 2 Cl 2 /MeOH, 10/1) para dar 8,8 g del compuesto diana, (S)-(4-(3-cloro-2-(fenilcarbamoil)fenil)-3-oxobutano-2-il)carbamato de tere-butilo, en forma de un sólido de color blanco (21,11 mmol, rendimiento: 86%).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,90 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,29-7,35 (m, 4H), 7,13-7,18 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,33-4,37 (m, 1H), 3,91-4,06 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,24 (d, J = 7,3 Hz, 3H).
Etapa 4: Preparación de (S)-3-(1-am¡noet¡l)-8-cloro-2-fen¡l¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona
Se disolvieron 8,8 g (21,11 mmol) de (S)-(4-(3-doro-2-(fenilcarbamoil)fenil)-3-oxobutano-2-il)carbamato de ferc-butilo preparado en la etapa 3 en IPA/HCl 12 N (5/3, 160 ml), seguido de agitación a 65 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, a lo que se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se extrajo usando diclorometano, que se separó, se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: CH 2 Cl 2 /MeOH, 10/1 - > CH 2 Cl 2 /MeOH, 5/1) para dar 4,871 g del compuesto diana, (S)-3-(1-aminoetil)-8-cloro-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona, en forma de un sólido de color blanco (16,30 mmol, rendimiento: 77 %).
Etapa 5: Preparación de (S)-3-(1-am¡noet¡l)-8-cloro-2-fen¡lisoqu¡nol¡n-1(2H)-ona
Se disolvieron 4,871 g (16,30 mmol) de (S)-3-(1-aminoetil)-8-cloro-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona preparada en la etapa 4 en metanol (100 ml), a lo que se añadieron 2,45 g (16,30 mmol, 1,0 equivalente) de ácido (D)-tartárico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después el sólido de color blanco generado se filtró. Se añadió agua al sólido de color blanco y el pH se ajustó para que fuera 8 con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido de color blanco se filtró y se secó. Como resultado, se obtuvieron 3,74 g del compuesto diana, (S)-3-(1-aminoetil)- 8-cloro-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona, en forma de un sólido de color blanco (12,50 mmol, rendimiento: 77 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,41-7,56 (m, 7H), 7,28 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,68-3,74 (c, J = 6,5 Hz, 1H), 1,31 (s, 2H), 1,25 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Etapa 6: Preparación de (S)-N-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)-2,2.2-tr¡fluoroacetam¡da Se añadieron 2,99 g (10,00 mmol) de (S)-3-(1-aminoetil)-8-cloro-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona preparada en la etapa 5 y piridina anhidra (3 equivalentes) a CH 2 Ch anhidro (15 ml), a lo que se añadió que anhídrido trifluoroacético [(CF 3 CO) 2 O, 1,2 equivalentes] a 0 °C. 30 minutos después, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 2 horas. La capa orgánica se extrajo usando agua y acetato de etilo, que se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 10/1 -> hexano/acetato de etilo, 2/1) para dar 3,83 g del compuesto diana, (S)-N-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida, en forma de un sólido de color blanco (9,70 mmol, rendimiento: 97 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,20-7,60 (m, 8H), 6,52 (s, 1H), 6,38 (d a, 1H), 4,64-4,74 (m, 1H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Etapa 7: Preparación de (S)-N-(1-(4.8-d¡cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)-2.2.2-tr¡fluoroacetam¡da Se mezclaron juntos 3,55 g (9,00 mmol) de (S)-N-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida preparada en la etapa 6, N-clorosuccinimida (NCS, 1,2 equivalentes) y acetonitrilo anhidro (25 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas y después la temperatura se enfrió a temperatura ambiente. Se le añadieron una solución saturada de tiosulfato sódico (Na 2 S 2 O 3 ) (2 ml) y agua, seguido de la extracción usando acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se separó, se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 10/1 -> hexano/acetato de etilo, 3/1) para dar 3,79 g del compuesto diana, (S)-N-(1-(4,8- dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida, en forma de un sólido de color blanco (8,82 mmol, rendimiento: 98 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 87,98 (m, 1H), 7,51-7,69 (m, 6H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,03 (s a, 1H), 4,85-5,00 (m, 1H), 1,58 (d, J = 7,2Hz, 3H).
Etapa 8: Preparación de (S)-3-(1-am¡noet¡l)-4.8-d¡cloro-2-fen¡l¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona
Se mezclaron 3,78 g (8,8 mmol) de (S)-N-(1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida preparada en la etapa 7, K 2 CO 3 (5 equivalentes) y MeOH/H 2 O (10/1, 20 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida. Se le añadieron agua y acetato de etilo, seguido de extracción. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se separó, se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: CH 2 Cl 2 /MeOH, 20/1 -> hexano CH 2 Cl 2 /MeOH, 10/1) para dar 2,90 g del compuesto diana, (S)-3-(1-aminoetil)-4,8-dicloro-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona, en forma de un sólido de color blanco (8,7 mmol, rendimiento: 99 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 87,98-8,03 (m, 1H), 7,45-7,65 (m, 5H), 7,17-7,30 (m, 2H), 3,87-4,00 (m, 1H), 1,80 (s a, 2H), 1,46 (d, J = 7,1Hz, 3H).
Ejemplo Preparativo 11: Preparación de (S)-8-cloro-2-fen¡l-3-(p¡rrol¡d¡n-2-il)¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona
Figure imgf000030_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-2-(2-(3-cloro-2-(fenilcarbamoil)fenil)acetil)pirrolidin-1-carboxilato de rere-butilo
Se disolvieron 6g (24,42 mmol) de 2-cloro-6-metil-N-fenilbenzamida preparada en la etapa 2 del Ejemplo Preparativo 13 en THF anhidro (50 ml). Se le añadieron lentamente 24,42 ml (61,05 mmol, 2,5 equivalentes) de n-BuLi a - 30 °C, seguido de agitación durante 1 hora. Se disolvieron 9,46 g (36,63 mmol, 1,5 equivalentes) de (S)-2-(metoxi(metil)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo en THF anhidro (50 ml), que se añadió lentamente a la mezcla de reacción anterior. Después, se obtuvieron 5,05 g del compuesto diana, (S)-2-(2-(3-cloro-2-(fenilcarbamoil)fenil)acetil)pirrolidin-1-carboxilato de fere-butilo, en forma de un sólido de color blanco de la misma manera que se describe en la etapa 3 del Ejemplo Preparativo 10 (11,41 mmol, rendimiento: 88 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 58,03 (s, 1H), 7,60 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,32-7,38 (m, 3H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,28-4,39 (m, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,41-3,52 (m, 2H), 1,69-1,78 (m, 4H), 1,38 (d, J = 12,1 Hz, 9H).
Etapa 2: Preparación de (S)-8-cloro-2-fen¡l-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡soquinol¡n-1(2H)-ona
Se prepararon 2,3 g de (S)-8-cloro-2-fenil-3-(pirrolidin-2-il)isoquinolin-1(2H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 3,34 g (7,53 mmol) de (S)-2-(2-(3-cloro-2-(fenilcarbamoil)fenil)acetil)pirrolidin-1-carboxilato de tere- butilo preparado en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 4 del Ejemplo Preparativo 10 (7,08 mmol, rendimiento: 94 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh¡) 5 7,40-7,54 (m, 6H), 7,27-7,30 (m, 1H), 7,21-7,23 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,78 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,05-3,12 (m, 1H), 2,82-2,90 (m, 1H), 1,75-1,84 (m, 1H), 1,75 (s, 1H), 1,54-1,66 (m, 3H).
Ejemplo Preparativo 12: Preparación de (S)-1-(2-fen¡lqu¡nolin-3-¡l)etanoam¡na
Figure imgf000030_0002
Se disolvieron 10 g (52,19 mmol, 1,0 equivalente) de 2-cloro-3-quinolinacarbaldehído en tolueno/agua (4/1, 150 ml), a lo que se añadieron lentamente por etapas 7g (57,41 mmol, 1,1 equivalente) de ácido fenilborónico, 12,17 g (114,82 mmol, 2,2 equivalentes) de Na2CO3, 1,5 g (1,30 mmol, 2,5 mol%) de Pd(PPh3)4 y 7~8 gotas de Aliquat 336. La mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas en una atmósfera de argón. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se le añadió agua, seguido de la extracción usando acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (N 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SiO2, eluyente: hexano/diclorometano, 10/1 -> hexano/diclorometano, 3/1) para dar 12,156 g del compuesto diana, 2-fenilquinolin-3-carbaldehído, en forma de un sólido de color blanco (52,11 mmol, rendimiento: 94 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 510,19 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64-7,71 (m, 3H), 7,55-7,61 (m, 3H).
Etapa 2: Preparación de (S.E)-2-met¡l-N-((2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)met¡leno)propano-2-sulf¡nam¡da
Se d¡solv¡eron 3 g (12.89 mmol. 1.1 equivalentes) de 2-fen¡lqu¡nol¡n-3-carbaldehído preparado en la etapa 1 en THF (100 ml). a lo que se añad¡eron 5 ml (23.43 mmol. 2 equ¡valentes) de T¡(OEt) 4 y 1.42 g (11.72 mmol. 1.0 equivalente) de (R)-(+)-2- met¡l-2-propanosulf¡nam¡da. segu¡do de reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. a lo que se añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co. segu¡do de ag¡tac¡ón durante 1 hora. La mezcla se f¡ltró con un lecho de cel¡te. segu¡do de la extracc¡ón usando acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera saturada. se secó (Na 2 SO 4 ). se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se separó por cromatografía en columna (S¡O 2 . eluyente: hexano/acetato de et¡lo. 5/1 -> hexano/acetato de et¡lo. 1/1) para dar 3.96 g del compuesto d¡ana. (S.E)-2-met¡l-N-((2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)met¡leno)propano-2-sulf¡nam¡da. en forma de un sól¡do de color amar¡llo (11.77 mmol. rend¡m¡ento: 91 %).
RMN 1 H (300 MHz. CDCla) 88.90 (s. 1H). 8.80 (s. 1H). 8.19 (d. J = 8.2 Hz. 1H). 7.97 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7.81 (s. 1H).
7.50-7.61 (m. 6H). 1.31 (s. 9H).
Etapa 3: Preparac¡ón de (R)-2-met¡l-N-((S)-1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)propano-2-sulf¡nam¡da
Se d¡solv¡eron 3.96 g (11.76 mmol. 1.0 equivalente) de (S.E)-2-met¡l-N-((2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)met¡leno)propano-2-sulf¡nam¡da preparada en la etapa 2 en d¡clorometano anh¡dro (70 ml). a lo que se añad¡eron lentamente 11.76 ml (23.53 mmol. 3 equivalentes) de MeMgBr 2 M a -78 °C. segu¡do de ag¡tac¡ón durante 3 horas. La mezcla se ag¡tó ad¡c¡onalmente a temperatura amb¡ente durante 12 horas. a lo que se añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de NH 4 CL La capa orgán¡ca se separó. se secó (Na 2 SO 4 ). se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se separó por cromatografía en columna (S¡O 2 . eluyente: hexano/acetato de et¡lo. 3/1 -> hexano/acetato de et¡lo. 1/2) para dar 2.52 g del compuesto d¡ana. (R)-2-met¡l-N-((S)-1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)propano-2-sulf¡nam¡da. en forma de un sól¡do de color blanco (7.15 mmol. rend¡m¡ento: 61 %).
RMN 1 H (300 MHz. CDCla) 88.32 (s. 1H). 8.16 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 7.84 (d. J = 8.2 Hz. 1H). 7.71 (t. J = 7.6 Hz. 1H).
7.41-7.58 (m. 6H). 4.90 -4.98 (m. 1H). 3.42 (d. J = 3.1 Hz. 1H). 1.47 (d. J = 6.6 Hz. 3H). 1.20 (s. 9H).
Etapa 4: Preparac¡ón de (S)-1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3.¡l)etano-1-am¡na
Se d¡solv¡eron 2.42 g (7.15 mmol. 1.0 equivalente) de (R)-2-met¡l-N-((S)-1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)propano-2-sulf¡nam¡da preparada en la etapa 3 en metanol (50 ml). a lo que se añad¡ó una soluc¡ón de HCl 4 M en d¡oxano (15 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Se le añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co. segu¡do de la extracc¡ón usando acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se separó. se secó (Na 2 SO 4 ). se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se separó por cromatografía en columna (S¡O 2 . eluyente: d¡clorometano/metanol. 20/1 -> d¡clorometano/metanol. 5/1) para dar 1.65 g del compuesto d¡ana. (S)-1-(2- fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)etano-1-am¡na. en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do (6.64 mmol. rend¡m¡ento: 93 %).
RMN 1 H (300 MHz. CDCh) 88.43 (s. 1H). 8.13 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 7.86 (d. J = 8.1 Hz. 1H). 7.68 (t. J = 7.6 Hz. 1H).
7.44-7.55 (m. 6H). 4.42-4.48 (c. J = 6.5 Hz. 1H). 1.58 (s. 2H). 1.34 (d. J = 6.5 Hz. 3H).
Ejemplo Preparativo 13: Preparac¡ón de (S)-(1-(metox¡(met¡l)am¡no)-1-oxopropano-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo
Figure imgf000031_0001
Se d¡solv¡eron 10 g (52.85 mmol. 1.0 equivalente) de ác¡do (S)-2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)propano¡co en d¡clorometano anh¡dro (250 ml). a lo que se añad¡eron 29.5 ml (211.40 mmol. 4.0 equivalentes) de tr¡et¡lam¡na y 7.14 g (52.85 mmol. 1.0 equivalente) de h¡drox¡benzotr¡azol (HOBt) a 0 °C. Se le añad¡eron 20.3 g (105.70 mmol. 2.0 equ¡valentes) de EDCl-HCl. segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. Se le añad¡eron 5.7 g (58.14 mmol. 1.1 equivalentes) de N.O-d¡met¡lh¡drox¡lam¡na. segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 12 horas. Se añad¡ó agua a la mezcla de reacc¡ón. segu¡do de la extracc¡ón usando acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se separó. se secó (Na 2 SO 4 ). se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El sól¡do obten¡do se recr¡stal¡zó con hexano/acetato de et¡lo para dar 11.7 g del compuesto d¡ana. (S)-(1-(metox¡(met¡l)am¡no)-1-oxopropano-2-¡l)carbamato de ferc-but¡lo. en forma de un sól¡do de color blanco (50.37 mmol. rend¡m¡ento: 95 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCh) 85.23 (s. 1H). 4.68-4.70 (m. 1H). 3.77 (s. 3H). 3.12 (s. 3H). 1.44 (s. 9H). 1.31 (d. J = 3.5 Hz. 3H).
Ejemplo Preparat¡vo 14: Preparac¡ón de ác¡do 2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)butano¡co
Figure imgf000032_0001
Se disolvieron 10 g (96,97 mmol, 1,0 equiv.) de ácido 2-aminobutanoico en 65 ml de metanol, a lo que se añadieron 97 ml de hidróxido sódico 1 M (NaOH) y 25,4 g (116,37 mmol, 1,2 equivalentes) de dicarbonato de di-ferc-butilo (Boc 2 O) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, seguido de concentración a presión reducida. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N (pH 2-3), seguido de la extracción usando acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 10/1 -> hexano/acetato de etilo, 3/1) para dar 18,5 g del compuesto diana, ácido 2-((ferc-butoxicarbonil)amino)butanoico, en forma de un aceite incoloro (91,02 mmol, rendimiento: 94 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 6,24 (s, 1H), 5,00-5,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,27-4,29 (m, 1H), 1,87-1,94 (m, 1H), 1,66­ 1,78 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 0,96-1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo Preparativo 15: Preparación de derivado de pirrolor2,1-f1H,2,41triazin-4(3H)-ona
Figure imgf000032_0002
Etapas 1 y 2: Preparación de 3-cloro-1H-p¡rrol-2-carboxilato de metilo (3)
Se disolvió 5-metil-3,4-dihidro-2H-pirrol (1) (4 g, 0,05 mol) en THF (120 ml), a lo que se añadió lentamente N-clorosuccinimida (51,4 g, 0,39 mol)a 0 °C. La mezcla se agitó durante 15 minutos, seguido de reflujo durante 2,5 horas. El THF se eliminó a presión reducida. Se realizó extracción se realizó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó (MgSO 4 anhidro), se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto obtenido, 4,4-dicloro-5-(triclorometil)-3,4-dihidro-2H-pirrol (2), se usó para la siguiente reacción sin purificación. Se disolvió 4,4-dicloro-5-(triclorometil)-3,4-dihidro-2H-pirrol (2) (12 g, 0,05 mol) en metanol (100 ml), a lo que se añadió lentamente metóxido sódico (NaOMe) (solución en metanol al 28 % en peso) (16 g, 0,29 mol) a 0 °C, seguido de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. La extracción se realizó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó (MgSO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 5/1) para dar 6,5 g del compuesto diana, 3-cloro-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (3), en forma de un sólido de color pardo (0,04 mmol, rendimiento: 77 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 9,11 (s a, 1H, NH), 6,87 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 6,26 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).
Etapa 3: Preparación de ácido 3-cloro-1H-p¡rrol-2-carboxíl¡co (4)
Se disolvió 3-cloro-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (3) (5 g, 0,03 mol) en metanol/agua (2/1) (30 ml), a lo que se añadió LÍOH-H 2 O (5,3 g, 0,13 mol), seguido de reflujo a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se le añadió lentamente HCl 12 N (13 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se extrajo usando acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó (Na 2 SO 4 anhidro), se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto sólido obtenido se lavó con hexano para dar el compuesto diana, ácido 3-cloro-1H-pirrol-2-carboxílico (4). RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 812,58 (s a, 1H), 11,92 (s a, 1H), 6,94 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 6,19 (t, J = 2,7 Hz, 1H). Etapa 4-1: Preparación de 3-cloro-N-fenil-1H-p¡rrol-2-carboxam¡da (5a)
Se disolvió ácido 3-cloro-1H-pirrol-2-carboxílico (4) (1 g, 6,87 mmol) en diclorometano anhidro (25 ml), a lo que se añadieron lentamente cloruro de oxalilo (1,3 g, 10,31 mmol) y dimetilformamida (2 gotas) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora, seguido de concentración a presión reducida. El compuesto sólido obtenido se disolvió en 1,4-dioxano anhidro (8 ml), a lo que se añadieron lentamente anilina (0,8 g, 8,25 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) (2,7 g, 20,61 mmol) a 0 °C. La mezcla se hizo reaccionar a 60 °C durante 1 hora, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó (Na 2 SO 4 anhidro), se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto sólido obtenido se lavó con hexano para dar el compuesto diana, 3-cloro-N-fenil-1H-pirrol-2-carboxamida (5a), en forma de un sólido de color pardo oscuro.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 810,35 (s a, 1H), 8,60 (s a, 1H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,27 (s, 1H).
Etapa 4-2: Preparación de 3-cloro-N-(3-fluorofen¡l)-1H-p¡rrol-2-carboxam¡da (5b)
Se prepararon 2,6 g de 3-cloro-N-(3-fluorofenil)-1H-pirrol-2-carboxamida (5b) en forma de un sólido de color pardo pálido usando ácido 3-cloro-1H-pirrol-2-carboxílico (4) (2 g, 13,75 mmol) y 3-fluoroanilina (1,9 g, 17,19 mmol) por el mismo método que el de preparar el compuesto 5a (10,85 mmol, rendimiento: 67 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 89,81 (s a, 1H), 8,61 (s a, 1H), 7,61 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,34-7,21 (m, 2H), 6,93 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,81-6,87 (m, 1H), 6,29 (t, J = 3,0 Hz, 1H).
Etapa 5-1: Preparación de 1-am¡no-3-cloro-N-fen¡l-1H-p¡rrol-2-carboxam¡da (6a)
Se mezclaron NH 4 Cl (2,1 g, 39 mmol), una solución acuosa de NaOH (28% en peso) (5,2 g, 130 mmol), NH 4 OH (hidróxido de amonio) (28 % en peso) (2,3 g, 65 mmol) y Aliquat 336 (0,3 g, 0,65 mmol) para preparar una solución mixta. Se disolvió 3-cloro-N-fenil-1H-pirrol-2-carboxamida (5a) (1,4 g, 6,50 mmol) en t-butilmetil éter/éter dietílico (1:1) (80 ml), que se añadió lentamente a la solución mixta a 0 °C. Se le añadió lentamente una solución acuosa de NaOCl (hipocloruro sódico) (10 % en peso) a la misma temperatura, seguido de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. La extracción se realizó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó (MgSO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 5/1) para dar 1,1 g del compuesto diana, 1-amino-3-cloro-N-fenil-1H-pirrol-2-carboxamida (6a), en forma de un sólido de color blanco (4,56 mmol, rendimiento: 70 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 88,53 (s a, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H).
Etapa 5-2: Preparación de 1-am¡no-3-cloro-N-(3-fluorofen¡l)-1H-p¡rrol-2-carboxam¡da (6b)
Se prepararon 1,7 g de 1-amino-3-cloro-N-(3-fluorofenil)-1H-pirrol-2-carboxamida (6b) en forma de un sólido de color blanco usando 3-cloro-N-(3-fluorofenil)-1H-pirrol-2-carboxamida (5b) (3,9 g, 0,02 mol) por el mismo método que el de preparar el compuesto 6a (6,78 mmol, rendimiento: 63 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 811,03 (s a, 1H), 7,68 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,36 (s, 2H), 6,98 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,90­ 6,94 (m, 1H), 6,54 (s, 2H), 6,12 (d, J = 3,0 Hz, 1H).
Etapa 6-1-1: Preparación de (S)-2-((3-cloro-2-(fen¡lcarbamo¡l)-1H-p¡rrol-1-¡l)carbamo¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡tato de terc- butilo (7a)
Se disolvieron 1-amino-3-cloro-N-fenil-1H-pirrol-2-carboxamida (6a) (150 mg, 0,64 mmol), N-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina (192 mg, 0,89 mmol) y EDC-HCl (171 mg, 0,89 mmol) en THF anhidro (1 ml), seguido de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se extrajo usando acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó (MgSO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 5/1) para dar 193 mg del compuesto diana, (S)-2-((3-cloro-2-(fenilcarbamoil)-1H-pirrol-1-il)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de terc -butilo (7a), en forma de un sólido de color blanco (0,45 mmol, rendimiento: 70 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 810,61 (s a, 1H), 8,32 (s a, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,01­ 7,15 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,30-4,56 (m, 1H), 3,30-3,70 (m, 2H), 2,14-2,44 (m, 2H), 1,82-2,08 (m, 2H), 1,49 (s, 9H). Etapa 6-1-2: Preparación de (S)-2-((3-cloro-2-((3-fluorofen¡l)carbamo¡l)-1H-p¡rrol-1-¡l)carbamo¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (7b)
Se preparó (S)-2-((3-cloro-2-((3-fluorofenil)carbamoil)-1H-pirrol-1-il)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (7b) usando 1-amino-3-doro-N-(3-fluorofenil)-1H-pirrol-2-carboxamida (6b) (0,7 g, 2,76 mmol) por el mismo método que el de preparar el compuesto 7a.
RMN 1H (300 MHz, CDCI 3 ) 810,61 (s a, 1H), 8,38 (s a, 1H), 7,64 (s a, 1H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,13 (s a, 1H), 6,99 (s a, 1H), 6,79-6,85 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,50 (s a, 1H), 3,51 (s a, 1H), 3,42 (s a, 1H), 1,84-2,39 (m, 4H), 1,50 (s, 9H). Etapa 6-2-1: Preparación de (S)-(1-((3-cloro-2-(fen¡lcarbamo¡l)-1H-p¡rrol-1-il)am¡no)-1-oxopropano-2-¡l)carbamato de tere-butilo (7a’)
Se prepararon 3,5 g de (S)-(1-((3-cloro-2-(fenilcarbamo¡l)-1H-p¡rrol-1-il)am¡no)-1-oxopropano-2-¡l)carbamato de tere- but¡lo (7a’) en forma de un sól¡do de color blanco usando 1-am¡no-3-cloro-N-fen¡l-1H-p¡rrol-2-carboxam¡da (6a) (2,3 g, 9,76 mmol) y N-(tere-butoxicarbonil)-L-an¡l¡na (2,6 g, 13,66 mmol) por el mismo método que el de preparar el compuesto 7a (8,56 mmol, rendimiento: 88 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 610,25 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,40 (s a, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,44 (d, J = 7,5 Hz, 3H).
Etapa 6-2-2: Preparación de (S)-(1-((3-cloro-2-((3-fluorofen¡l)carbamoil)-1H-p¡rrol-1-¡l)am¡no)-1-oxopropano-2-il)carbamato de tere-butilo (7b’)
Se preparó (S)-(1-((3-cloro-2-((3-fluorofenil)carbamo¡l)-1H-p¡rrol-1-il)am¡no)-1-oxopropano-2-¡l)carbamato de terebutilo (7b’) en forma de un sólido de color blanco usando 1-amino-3-cloro-N-(3-fluorofenil)-1H-p¡rrol-2-carboxam¡da (6b) (3,1 g, 12,26 mmol) y N-(tere-butoxicarbonil)-L-alanina (3,3 g, 17,16 mmol) por el mismo método que el de preparar el compuesto 7a (8,56 mmol, rendimiento: 88 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 810,16 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,61 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,24-7,31 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 1H), 7,02 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,86-6,80 (m, 1H), 6,22 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,35-4,42 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,44 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 7-1-1: Preparación de (S)-2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[2,1-1[1,2,41triaz¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carboxilato de tere-butilo (8a)
Se disolvió trifenilfosfina (303 mg, 1,16 mmol) en diclorometano (1 ml), a lo que se añadió lentamente Br 2 (184 mg, 1,16 mmol) a 0 °C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se disolvió (S)-2-((3-cloro-2-(fenilcarbamo¡l)-1H-p¡rrol-1-¡l)carbamo¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo (7a) (250 mg, 0,58 mmol) en diclorometano (1 ml), que se añadió lentamente a la mezcla anterior a 0 °C. También se le añadió trietilamina (146 mg, 1,44 mmol) a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos, seguido de la extracción usando diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó (MgSO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 5/1) para dar 82 mg del compuesto diana, (S)-2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-d¡hidrop¡rrolo[2,1-f1[1,2,41triaz¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1 -carboxilato de tere-butilo (8a), en forma de un sólido de color blanco (0,20 mmol, rendimiento: 34 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 87,29-7,36 (m, 2H), 7,05-7,13 (m, 3H), 6,36-6,40 (m, 1H), 4,46-4,51 (m, 0.5H), 4,36-4,40 (m, 0.5H), 3,09-3,41 (m, 2H), 2,12-2,25 (m, 1H), 1,86-2,00 (m, 1H), 1,71-1,79 (m, 2H), 1,45 (s, 5H), 1,35 (s, 4H). Etapa 7-1-2: Preparación de (S)-2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3.4-d¡h¡drop¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-2- il)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (8b)
Se prepararon 45 mg de (S)-2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[2,1-f][1,2,4]triaz¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carboxilato de tere-butilo (8b) en forma de un sólido de color blanco usando (S)-2-((3-cloro-2-((3-fluorofenil)carbamoil)- 1H-pirrol-1 -il)carbamoil)p¡rrol¡d¡n-1 -carboxilato de tere-butilo (7b) (100 mg, 0,22 mmol) por el mismo método que el de preparar el compuesto 8a (0,10 mmol, rendimiento: 47 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 87,43-7,57 (m, 1H), 7,18-7,37 (m, 2H), 6,99-7,13 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, J = 12,9 Hz), 4,46-4,53 (m, 0.5H), 4,41 (s a, 0.5H), 3,32-3,70 (m, 2H), 1,80-2,11 (m, 4H), 1,45 (s, 4H), 1,38 (s, 5H).
Etapa 7-2-1: Preparación de (S)-(1-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡drop¡rrolo[2.1-f1)[1.2.41tr¡az¡n-2-¡l)et¡l)carbamato de tere-butilo (8a’)
Se prepararon 105 mg de (S)-(1-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡hidrop¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-2-¡l)et¡l)carbamato de terebutilo (8a’) en forma de un sólido de color blanco usando (S)-(1-((3-cloro-2-(fenilcarbamo¡l)-1H-p¡rrol-1-¡l)am¡no)-1-oxopropano-2-il)carbamato de tere-butilo (7a’) (500 mg, 1,23 mmol) por el mismo método que el de preparar el compuesto 8a (0,27 mmol, rendimiento: 22 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 87,48-7,60 (m, 3H), 7,39-7,41 (m, 1H), 7,28 (s a, 2H), 6,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,09 (s a, 1H), 4,48 (s a, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Etapa 7-2-2: Preparación de (S)-(1-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[2,1-f][1,2,41tr¡az¡n-2-¡l)etil)carbamato de tere-butilo (8b’)
Se prepararon 140 mg de (S)-(1-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo (8b') en forma de un sólido de color blanco usando (S)-(1-((3-cloro-2-((3-fluorofenil)carbamoil)- 1 H-pirrol-1 -il)amino)- 1-oxopropano-2-il)carbamato de ferc-butilo (7b') (500 mg, 1,18 mmol) por el mismo método que el de preparar el compuesto 8a (0,34 mmol, rendimiento: 29 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 87,47-7,58 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 7,02-7,09 (m, 1H), 6,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,99­ 5,10 (m, 1H), 4,48 (s a, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,24-1,31 (m, 3H).
Etapa 8-1-1: Preparación de (S)-5-cloro-3-fen¡l-2-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f1[1.2.41tr¡az¡n-4(3H)-ona (9a)
Se disolvió (S)-2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (8a) (130 mg, 0,31 mmol) en ácido trifluoroacético (50 % en peso diclorometano) (2 ml) a 0 °C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO 3 a 0 °C, seguido de la extracción usando diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó (MgSO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. Como resultado, se obtuvieron 96 mg del compuesto diana, (S)-5-cloro-3-fenil-2-(pirrolidin-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (9a), en forma de un sólido de color blanco (0,30 mmol, rendimiento: 97 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,47-7,55 (m, 3H), 7,26-7,30 (m, 3H), 6,49 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,81 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,12-3,19 (m, 1H), 2,74-2,81 (m, 1H), 2,02 (s a, 1H), 1,77-1,82 (m, 2H), 1,61-1,73 (m, 2H).
Etapa 8-1-2: Preparación de sal de HCl de (S)-5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-4(3H)-ona (9b)
Se añadió HCl conc. (15% en peso metanol) (10 ml) a (S)-2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4- dihidropirrolo[2,1-f][1,2,41triazin-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (8b) (40 mg, 0,09 mmol) a 0 °C, seguido de agitación durante 1 hora. El disolvente se eliminó de la mezcla de reacción a presión reducida. Como resultado, el compuesto diana, sal clorhidrato de (S)-5-cloro-3-(3-fluorofenil)-2-(pirrolidin-2-il)pirrolo[2,1 -f1[1,2,4]triazin-4(3H)-ona (9b), se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,86 (s a, 1H), 9,08 (s a, 1H), 7,63-7,69 (m, 2H), 7,40-7,54 (m, 3H), 6,78 (s, 1H), 4,23 (s a, 1H), 3,17 (s a, 1H), 2,09-2,14 (m, 1H), 1,90-1,98 (m, 1H), 1,69-1,87 (m, 2H).
Etapa 8-2-1: Preparación de (S)-2-(1-am¡noet¡l)-5-cloro-3-fen¡lp¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-4(3H)-ona (9a')
Se prepararon 69 mg de (S)-2-(1-am¡noet¡l)-5-cloro-3-fen¡lp¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4(3H)-ona (9a') en forma de un sólido de color blanco usando (S)-(1-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-2-¡l)et¡l)carbamato de ferc-butilo (8a') (105 mg, 0,27 mmol) por el mismo método que el de preparar el compuesto 9a (0,24 mmol, rendimiento: 88 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 87,48-7,57 (m, 3H), 7,26-7,30 (m, 3H), 6,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,66 (c, J = 6,6 Hz, J = 13,2 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Etapa 8-2-2: Preparación de (S)-2-(1-am¡noet¡l)-5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)p¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-4(3H)-ona (9b') Se prepararon 103 mg de (S)-2-(1-am¡noet¡l)-5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-4(3H)-ona (9b') en forma de un sólido de color blanco usando (S)-(1-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3,4-d¡hidrop¡rrolo[2,1-f][1,2,4]-tr¡az¡n-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo (8b') (140 mg, 0,34 mmol) por el mismo método que el de preparar el compuesto 9a (0,33 mmol, rendimiento: 97 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 87,48-7,56 (m, 1H), 7,22-7,29 (m, 2H), 7,02-7,14 (m, 2H), 6,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,76 (c, J = 6,3 Hz, J = 12,8 Hz, 1H), 2,22 (s a, 2H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo Preparativo 16: Preparación de (S)-1-(7-fluoro-2-(3-fluorofen¡l)quinol¡n-3-¡l)etano-1-am¡na
Figure imgf000036_0001
Etapa 1: Preparación de 7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolin-3-carbaldehido
Se prepararon 2,48 g de 7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolin-3-carbaldehído en forma de un sólido de color amarillo pálido usando 2,10 g (10,0 mmol) de 2-cloro-7-fluoroquinolin-3-carbaldehído de la misma manera que la descrita en la etapa 1 del Ejemplo Preparativo 12 (9,2 mmol, rendimiento: 92 %).
EM [m/z; (M+1)+]: 270.
Etapa 2: Preparación de (R.E)-N-((7-fluoro-2-(3-fluorofen¡l)qu¡nol¡n-3-¡l)met¡leno)-2-metilpropano-2-sulf¡nam¡da Se prepararon 1,3 g de (R,E)-N-((7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolin-3-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida en forma de un sólido de color amarillo usando 1,0 g (3,71 mmol, 1,0 equivalente) de 7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolin-3-carbaldehído preparado en la etapa 1 de la misma manera que la descrita en la etapa 2 del Ejemplo Preparativo 12 (3,49 mmol, rendimiento: 94 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 51,31 (s, 9H), 7,18-7,54 (m, 5H), 7,79-7,83 (m, 1H), 7,98-8,03 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).
Etapa 3: Preparación de (R)-N-((S)-1-(7-fluoro-2-(3-fluorofen¡l)qu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)-2-metilpropano-2-sulf¡nam¡da Se prepararon 1,30 g de (R)-N-((S)-1-(7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida en forma de un sólido de color amarillo pálido usando 1,3 g (3,49 mmol) de (R,E)-N-((7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolin-3-il)metileno)- 2-metilpropano-2-sulfinamida preparada en la etapa 2 de la misma manera que la descrita en la etapa 3 del Ejemplo Preparativo 12 (3,35 mmol, rendimiento: 96 %)
RMN 1H (500 MHz, CDCh 5 1,23 (s, 9H), 1,51-1,53 (d, J = 10,0, 3H), 3,38-3,39 (d, J = 5,0, 1H), 4,92-4,94 (m, 1H), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,38-7,41 (m, 2H), 7,49-7,53 (m, 1H), 7,78-7,80 (m, 1H), 7,85-7,88 (m, 1H), 8,35 (s, 1H).
Etapa 4: Preparación de (S)-1-(7-fluoro-2-(3-fluorofen¡l)qu¡nolin-3-¡l)etano-1-am¡na
Se prepararon 0,37 g de (S)-1-(7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolin-3-il)etano-1-amina en forma de un sólido de color amarillo pálido usando 0,52 g (1,34 mmol) de (R)-N-((S)-1-(7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida preparada en la etapa 3 de la misma manera que la descrita en la etapa 4 del Ejemplo Preparativo 12 (1,30 mmol, rendimiento: 97 %)
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 51,35 (d, J = 9,0, 3H), 1,53 (s a, 2H), 4,43 (t, J = 6,0, 1H), 4,92-4,94 (m, 1H), 7,16 (t, J = 9,0, 1H), 7309-7,36 (m, 3H), 7,42-7,49 (m, 1H), 7,73 (d, J = 12,0, 1H), 7,82-7,87 (m, 1H), 8,47 (s, 1H).
Ejemplo Preparativo 17: Preparación de (S)-1-(7-fluoro-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nolin-3-¡l)etano-1-am¡na
Figure imgf000037_0001
Etapa 1: Preparación de 1-(2-cloro-7-fluoroquinolin-3-il)etano-1-ol
Se disolvieron 2,5g (11,927 mmol) de 2-cloro-7-fluoroquinolin-3-carbaldehído en THF anhidro (30 ml), a lo que se añadieron 4,77 ml (14,312 mmol) de una solución 3M de MeMgBr (Et 2 O) a -78 °C, seguido de agitación a -78 °C ~ -10 °C durante 2 horas. La temperatura se ajustó a -20 °C. Después de añadir una solución acuosa saturada de NH 4 Cl, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, seguido de la extracción usando acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 3/1) para dar 2,4 g del compuesto diana, 1-(2-cloro-7-fluoroquinolin-3- il)etano-1-ol, en forma de un sólido de color amarillo (10,636 mmol, rendimiento: 89 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCU) 68,38 (s, 1H), 7,79~7,87 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1H), 7,35 (td, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 5,32~5,41 (m, 1H), 2,31 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-cloro-7-fluoroquinolin-3-il)etano-1-ona
Se disolvieron 2,4 g (10,636 mmol) de 1-(2-cloro-7-fluoroquinolin-3-il)etano-1-ol preparado en la etapa 1 en 30 ml de tolueno anhidro, a lo que se añadieron 9,2 g (106,36 mmol) de dióxido de manganeso (MnO 2 ), seguido de reflujo durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró con un lecho de celite, se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 3/1) para dar 1,8 g del compuesto diana, 1-(2-cloro-7-fluoroquinolin-3-il)etano-1-ona, en forma de un sólido de color amarillo (8,049 mmol, rendimiento: 76 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 68,42 (s, 1H), 7,88~7,95 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 9,8, 2,2 Hz, 1H), 7,41 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H).
Etapa 3: Preparación de (R)-1-(2-cloro-7-fluoroquinolin-3-il)etano-1-ol
Se disolvieron 5 g (15,588 mmol) de B-clorodiisopinocanfeolborano ((+)DIP-Cl) en THF anhidro (10 ml), lo que se congeló a -47 °C. Se disolvieron 1,8 g (8,049 mmol) de 1-(2-cloro-7-fluoroquinolin-3-il)etano-1-ona preparada en la etapa 2 en THF anhidro (20 ml), lo que se añadió a la mezcla anterior, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, a lo que se añadieron 1 ml de acetona y 1ml de Na 2 CO 3 al 10 %, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica separada se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 4/1) para dar 1,4 g del compuesto diana, (R)-1-(2-cloro-7-fluoroquinolin-3-il)etano-1-ol, en forma de un sólido de color blanco (6,204 mmol, rendimiento: 77 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 68,39 (s, 1H), 7,81~7,88 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 9,9, 2,6 Hz, 1H), 7,36 (td, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 5,31~5,41 (m, 1H), 2,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Etapa 4: Preparación de (S)-2-(1-(2-cloro-7-fluoroquinolin-3-il)etil)isoindolin-1,3-diona
Se disolvieron 1,4 g (6,204 mmol) de (R)-1-(2-cloro-7-fluoroquinolin-3-il)etano-1-ol preparado en la etapa 3 en THF anhidro (30 ml), a lo que se añadieron 1,95 g (7,445 mmol) de trifenilfosfina (PPh 3 ) y 1,1 g (7,445 mmol) de ftalimida. La mezcla se enfrió a 0 °C, a lo que se añadieron 1,47 ml (7,445 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, seguido de extracción. La capa orgánica separada se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SiO2, eluyente: hexano/acetato de etilo, 4/1) para dar 2g del compuesto diana, (S)-2-(1-(2-cloro-7-fluoroquinolin-3-N)etil)isoindolin-1,3-diona, en forma de un sólido de color blanco (5,637 mmol, rendimiento: 91 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 58,56 (s, 1H), 7,87~7,94 (m, 1H), 7,77~7,83 (m, 2H), 7,68~7,74 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 9,7, 2,2 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 5,95 (c, J = 7,1,6,9 Hz, 1H), 1,97 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 5: Preparación de (S)-2-(1-(7-fluoro-2-(piridin-2-il)quinolin-3-il)etil)isoindolin-1,3-diona
Se disolvió 1 g (2,819 mmol) de (S)-2-(1-(2-cloro-7-fluoroquinolin-3-il)etil)isoindolin-1,3-diona preparada en la etapa 4 en 1,4-dioxano (5 ml), a lo que se añadieron 163 mg (0,141 mmol) de Pd(PPh 3 ) 4 y 1,25 g (3,383 mmol) de 2-(tributilestanil)-piridina, seguido de reflujo a 100 °C durante 3 días en una atmósfera de argón. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, seguido de extracción. La capa orgánica extraída se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 4/1) para dar 500 mg del compuesto diana, (S)-2-(1-(7-fluoro-2-(piridin-2-il)quinolin-3-il)etil)isoindolin-1,3-diona, en forma de un sólido de color blanco (1,258 mmol, rendimiento: 91 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 58,69 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,90~7,97 (m, 1H), 7,60~7,76 (m, 7H), 7,28~7,42 (m, 2H), 6,31 (c, J = 7,4, 7,1 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 7,5 Hz, 3H).
Etapa 6: Preparación de (S)-1-(7-fluoro-2-(piridin-2-il)quinolin-3-il)etano-1-amina
Se disolvieron 500 mg (1,258 mmol) de (S)-2-(1-(7-fluoro-2-(piridin-2-il)quinolin-3-il)etil)isoindolin-1,3-diona preparada en la etapa 5 en etanol (20 ml), a lo que se añadieron 6 1 2 ^l (12,58 mmol) de hidrato de hidrazina, seguido de reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró. El filtrado se añadió con acetato de etilo y agua, seguido de extracción. La capa orgánica extraída se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: diclorometano/metanol, 20/1 -> diclorometano/metanol, 10/1) para dar 312 mg del compuesto diana, (S)-1-(7-fluoro-2-(piridin-2-il)quinolin-3-il)etano-1-amina, en forma de un líquido de color amarillo (1,167 mmol, rendimiento: 93 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 58,70 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,82~7,95 (m, 3H), 7,75 (dd, J = 9,7, 2,4 Hz, 1H), 7,31~7,41 (m, 2H), 4,63 (c, J = 6,7, 6,7 Hz, 1H), 2,01 (s a, 2H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo Preparativo 18: Preparación de 1-(6-fluoro-3-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etano-1-amina
Figure imgf000038_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-(3-oxo-4-(piridin-2-il)butano-2-il)carbamato de tere-butilo
Se disolvieron 5 g (21,526 mmol) de (S)-(1-(metoxi(metil)amino)-1-oxopropano-2-il)carbamato de tere-butilo en THF anhidro (40 ml), a lo que se añadieron 16,6 ml (21,526 mmol) de una solución de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio a -40 °C, seguido de agitación a -30 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a -40 °C. Se disolvieron 2,6 g (27,984 mmol) de 2-picolina en THF anhidro (20 ml), a lo que se añadieron 11 ml (27,984 mmol) de n-BuLi 2,5 M a -40 °C, seguido de agitación a -20 °C durante 1 hora. Esta solución se añadió a la mezcla de reacción anterior, seguido de agitación a -20 °C - -10 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se congeló a 78 °C, a lo que se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se le añadieron acetato de etilo y agua, seguido de extracción. La capa orgánica extraída se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 4/1) para dar 5 g del compuesto diana, (S)-(3-oxo-4-(piridin-2-il)butano-2-il)carbamato de ferc-butilo, en forma de un líquido de color amarillo (18,916 mmol, rendimiento: 99 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 58,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,66 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,16~7,24 (m, 2H), 5,37 (s a, 1H), 4,39-4,49 (m, 1H), 3,95-4,11 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2: Preparación de (1-(6-fluoro-3-(p¡r¡din-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)carbamato de ferc-butilo
Se disolvieron 254 mg (0,916 mmol) de (S)-(3-oxo-4-(piridin-2-il)butano-2-il)carbamato de ferc-butilo preparado en la etapa 1, 134 mg (0,961 mmol) de 2-amino-5-fluorobenzaldehído y 398 mg (2,883 mmol) de carbonato potásico (K 2 CO 3 ) en etanol (3 ml), seguido de agitación a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se añadió con acetato de etilo y agua, seguido de extracción. La capa orgánica extraída se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SiO2, eluyente: hexano/acetato de etilo, 5/1) para dar 250 mg del compuesto diana, (1-(6-fluoro-3-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo, en forma de un sólido de color amarillo (0,680 mmol, rendimiento: 71 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 58,76 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,08-8,15 (m, 2H), 7,84 (td, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,41-7,60 (m, 3H), 7,35 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,37-5,48 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,33 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Etapa 3: Preparación de 1-(6-fluoro-3-(p¡r¡din-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)etano-1-am¡na
Se disolvieron 250 mg (0,680 mmol) de (1-(6-fluoro-3-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo preparado en la etapa 2 en diclorometano (3 ml), a lo que se añadió 1 ml de TFA, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a presión reducida y se neutralizó con una solución acuosa de NaHCO 3 . La mezcla de reacción se añadió con diclorometano y agua, seguido de extracción. La capa orgánica extraída se separó, se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 5/1) para dar 120 mg del compuesto diana, 1-(6-fluoro-3-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etano-1 -amina, en forma de un aceite de color amarillo (0,449 mmol, rendimiento: 66 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCh) 58,75 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,01-8,15 (m, 2H), 7,84 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,33-7,39 (m, 1H), 4,49 (s a, 1H), 2,11 (s a, 2H), 1,39 (d, J = 5,6 Hz, 3H).
Ejemplo Preparativo 19: Preparación de (S)-3-(1-am¡noet¡l)-8-cloro-4-fluoro-2-fenil¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona
Figure imgf000039_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-N-(1-(8-cloro-4-fluoro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida
Se mezclaron 1,97 g (5,0 mmol, 1 equivalente) de (S)-N-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida preparada en la etapa 6 del Ejemplo Preparativo 10, Selectfluor (1,5 equivalentes) y CH 3 CN anhidro (30 ml), que se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se le añadieron agua y acetato de etilo, seguido de extracción. La capa orgánica extraída se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 10/1 -> hexano/acetato de etilo, 3/1) para dar 1,61 g del compuesto diana, (S)-N-(1-(8-cloro-4-fluoro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)- 2,2,2-trifluoroacetamida, en forma de un sólido de color blanco (3,9 mmol, rendimiento: 78 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5 10,99 (d a, J = 5,4 Hz, 1H), 7,77-7,85 (m, 2H), 7,64-7,71 (m, 1H), 7,50-7,61 (m, 3H), 7,42-7,46 (m, 2H), 4,17-4,24 (m, 1H), 1,47 (d, J = 7,1Hz, 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-3-(1-am¡noet¡l)-8-cloro-4-fluoro-2-fenil¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona
Se prepararon 1,20 g de (S)-3-(1-aminoetil)-8-cloro-4-fluoro-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 1,65 g (4,0 mmol) de (S)-N-(1-(8-chl0ro-4-fluoro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida preparada en la etapa 1, de la misma manera que la descrita en la etapa 8 del Ejemplo Preparativo 10 (3,8 mmol, rendimiento: 95 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCh) 57,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,9Hz, 1H), 7,54-7,60 (m, 3H), 7,47-7,53 (m, 1H), 7,32-7,35 (m, 1H), 7,22-7,25 (m, 1H), 3,57-3,64 (m, 1H), 1,85 (s a, 2H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo Preparativo 20: Preparación de 4-cloro-8-(4-metox¡benc¡l)-7.8-d¡h¡drop¡r¡do[2.3-dlp¡r¡m¡d¡n-5(6H)-ona
Figure imgf000040_0001
Etapa 1: Preparación de 1-(4.6-d¡clorop¡rim¡d¡n-5-¡l)propeno-2-en-1-ol
Se disolvieron 200 mg (2,8mmol) de 4,6-diclorop¡r¡m¡d¡n-5-carbaldehído en tolueno anhidro (15 ml), a lo que se añadieron 2,1 ml (1,2 equivalentes) de cloruro de vinilmagnesio (1,6 M en THF) a -20 °C, seguido de agitación durante 1 hora. Se le añadió una solución acuosa saturada de NH 4 Cl (10 ml). La mezcla de reacción se extrajo usando acetato de etilo. La capa orgánica extraída se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (S¡O2, eluyente: hexano/acetato de etilo, 10/1) para dar 475 mg del compuesto diana, 1-(4,6-diclorop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)propeno-2-en-1-ol, en forma de un aceite de color amarillo (2,3 mmol, rendimiento: 82 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 58,72 (s, 1H), 6,23-6,12 (m, 1H), 5,90 (s, -OH), 5,43-5,34 (m, 2H).
Etapa 2: Preparación de 1-(4.6-d¡clorop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)propeno-2-en-1-ona
Se prepararon 323 mg de 1-(4,6-diclorop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)propeno-2-en-1-ona en forma de un aceite incoloro usando 394 mg (1,9 mmol) de 1-(4,6-diclorop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)propeno-2-en-1-ol preparado en la etapa 1 de la misma manera que la descrita en la etapa 3 del Ejemplo 1 (1,57 mmol, rendimiento: 83 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 58,87 (s, 1H), 6,69-6,59 (m, 1H), 6,31 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 17,9 Hz, 1H).
Etapa 3: Preparación de 4-cloro-8-(4-metox¡benc¡l)-7.8-d¡h¡drop¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(6H)-ona
Se disolvió 4-metoxibencilamina (1,1 equivalente) en CH2Cl2 anhidro (5 ml), que se añadió lentamente a la mezcla de reacción que comprendía 300 mg (1,48 mmol) de 1-(4,6-diclorop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)propeno-2-en-1-ona preparada en la etapa 2, DIp Ea (1,1 equivalente) y CH2Cl2 anhidro (15 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió con HCl 1 N (5 ml), seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se separó, se secó (Na2SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (S¡O2, eluyente: hexano/acetato de etilo, 2/1) para dar 413 mg del compuesto diana, 4-cloro-8-(4-metoxibencil)-7,8-dihidrop¡r¡do[2,3- d]pirim¡d¡n-5(6H)-ona, en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,36 mmol, rendimiento: 92 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 58,72 (s, 1H), 6,23-6,12 (m, 1H), 5,90
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 58,40 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,5Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,5Hz, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 2,96 (m, 2H).
Ejemplo Preparativo 21: Preparación de (S)-1-(6-fluoro-3-(p¡r¡din-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)etano-1-am¡na
Figure imgf000041_0001
Etapa 1: Preparación de 1-(3-(benciloxi)-6-fluoroquinolin-2-il)etano-1-ona
Se disolvieron 20,52 g (100,0 mmol) de 1-(6-fluoro-3-hidroxiquinolin-2-il)etano-1-ona [referencia: WO 2010-151740], BnBr (1,1 equivalente) y K2CO3 (3 equivalente) en DMF anhidra (150 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente de reacción se eliminó a presión reducida. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, seguido de extracción. La capa orgánica extraída se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 10/1 -> hexano/acetato de etilo, 3/1) para dar 29,53 g del compuesto diana, 1-(3-(benciloxi)-6-fluoroquinolin-2-il)etano-1-ona, en forma de un aceite de color pardo pálido (100,0 mmol, rendimiento: 100%).
RMN 1H (300 MHz, CDCU) 58,00-8,10 (m, 1H), 7,28-7,57 (m, 8H), 5,26 (s, 2H), 2,76 (s, 3H).
Etapa 2: Preparación de ácido 3-(benciloxi)-6-fluoroquinolin-2-carboxílico
Se disolvieron 28,06 g (95,0 mmol) de 1-(3-(benciloxi)-6-fluoroquinolin-2-il)etano-1-ona preparada en la etapa 1 en dioxano/H 2 O (4/1, 300 ml), a lo que se añadió lentamente una solución acuosa de NaOCI (12 %, 5 equivalentes) a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de agitación durante 5 horas. El pH de la mezcla de reacción se ajustó (pH = 4) con una solución saturada de HCl 2 N. La mezcla de reacción se extrajo usando acetato de etilo. La capa orgánica extraída se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 1/1 -> etilacetato) para dar 27,96 g del compuesto diana, ácido 3-(benciloxi)-6-fluoroquinolin-2-carboxílico, en forma de un aceite de color amarillo pálido (94,1 mmol, rendimiento: 99 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 58,05-8,12 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,28-7,60 (m, 7H), 5,37 (s, 2H).
Etapa 3: Preparación de 3-(benciloxi)-6-fluoroquinolin-2-carboxilato de metilo
Se mezclaron 26,76 g (90,0 mmol) de ácido 3-(benciloxi)-6-fluoroquinolin-2-carboxílico preparado en la etapa 2, MeOH anhidro (200 ml), CH(OMe) 3 (50 ml) y H 2 SO 4 conc. (2 ml), seguido de calentamiento a 45 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se añadió lentamente a una solución acuosa saturada fría de NaHCO 3 , seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 10/1 -> hexano/acetato de etilo, 3/1) para dar 27,46 g del compuesto diana, 3-(benciloxi)-6-fluoroquinolin-2-carboxilato de metilo, en forma de un sólido de color amarillo pálido (88,2 mmol, rendimiento: 98 %).
RMN 1H (300 MHz, CDC^) 58,07-8,14 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,28-7,49 (m, 7H), 5,28 (s, 2H), 4,04 (s, 3H).
Etapa 4: Preparación de (3-(benciloxi)-6-fluoroquinolin-2-il)metanol
Se disolvieron 14,17 g (50,0 mmol) de 3-(benciloxi)-6-fluoroquinolin-2-carboxilato de metilo preparado en la etapa 3 en THF anhidro (200 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, a lo que se añadió lentamente LiAlH 4 (1 equivalente) durante 10 minutos, seguido de agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 5 horas. La mezcla de reacción se añadió con éter dietílico (200 ml) y agua destilada (10 ml) lentamente para degradar LiAlH 4 , seguido de agitación durante 1 hora. La mezcla se añadió con MgSO 4 anhidro, se secó, se filtró y se concentró. El compuesto obtenido se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 10/1 -> hexano/acetato de etilo, 1/1) para dar 12,04 g del compuesto diana, (3-(benciloxi)-6-fluoroquinolin-2-il)metanol, en forma de un sólido de color amarillo pálido (42,5 mmol, rendimiento: 85 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,97-8,05 (m, 1H), 7,27-7,46 (m, 8H), 5,22 (s, 2H), 4,93 (d, J = 4,6Hz, 2H), 4,54 (t, J = 4,6 Hz, 1H, OH).
Etapa 5: Preparación de 3-(benc¡loxi)-6-fluoroqu¡nol¡n-2-carbaldehído
Se prepararon 11,91 g de 3-(benciloxi)-6-fluoroquinolin-2-carbaldehído en forma de un sólido de color amarillo pálido mediante oxidación de Swern usando 12,00 g (42,4 mmol) de (3-(benciloxi)-6-fluoroquinolin-2-il)metanol preparado en la etapa 4 (42,3 mmol, rendimiento: 100 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 810,53 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,25-7,58 (m, 7H), 5,32 (s, 2H).
Etapa 6: Preparación de (S)-(E)-((3-(benciloxi)-6-fluoroquinolin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Se disolvieron 5,63 g (20,00 mmol) de 3-(benciloxi)-6-fluoroquinolin-2-carbaldehído preparado en la etapa 5, (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (1,1 equivalente) y Cs2CO3(1,2 equivalentes) en CH 2 Cl 2 (30 ml) anhidro, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El compuesto obtenido se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 7/1 -> hexano/acetato de etilo, 3/1) para dar 7,30 g del compuesto diana, (S)-(E)-((3-(benciloxi)-6-fluoroquinolin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida, en forma de un sólido de color amarillo pálido (18,99 mmol, rendimiento: 95 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 89,22 (s, 1H), 8,14-8,20 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,28-7,50 (m, 7H), 5,30 (s, 2H), 1,28 (s, 9H).
Etapa 7: Preparación de (S)-N-((S)-1-(3-(benciloxi)-6-fluoroquinolin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Se disolvieron 3,85 g (10,00 mmol) de (S)-(E)-((3-(benciloxi)-6-fluoroquinolin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida preparada en la etapa 6 en CH 2 Cl 2 anhidro (50 ml), que se congeló a -78 °C. Se le añadió lentamente MeMgBr (solución 3 M en éter dietílico, 3 equivalentes) durante 10 minutos. 2 horas después, la mezcla de reacción se calentó lentamente a -20 °C, seguido de agitación durante 1 hora. Se le añadió una solución acuosa saturada de NH 4 Cl (50 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 3/1 -> hexano/acetato de etilo, 1/2) para dar 3,00 g del compuesto, (S)-N-((S)-1-(3-(benciloxi)-6-fluoroquinolin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida, en forma de un sólido de color amarillo pálido (7,40 mmol, rendimiento: 74 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 87,97-8,01 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 4H), 7,38-7,44 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 2H), 5,60 (d, J = 6,5Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,08-5,13 (m, 1H), 1,53 (d, J = 6,7Hz, 3H), 1,32 (s, 9H).
Etapa 8: Preparación de ÍS)-1-Í3-Íbenc¡lox¡)-6-fluoroqu¡nol¡n-2-¡l)etano)-1-am¡na
Se disolvieron 2,81 g (7,02 mmol) de (S)-N-((S)-1-(3-(benciloxi)-6-fluoroquinolin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida preparada en la etapa 7 en MeOH anhidro (10 ml), a lo que se añadió HCl 4 M (solución de dioxano) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla se añadió lentamente con una solución acuosa saturada de NaHCO 3 , seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto obtenido se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: MeOH/CH 2 Cl 2 , 1/20 -> MeOH/CH 2 Cl 2 , 1/10) para dar 2,00 g del compuesto diana, (S)-1-(3-(benciloxi)-6-fluoroquinolin-2-il)etano)-1-amina, en forma de un sólido de color blanco pálido (6,75 mmol, rendimiento: 96 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,96-8,02 (m, 1H), 7,25-7,50 (m, 8H), 5,21 (s, 2H), 4,60-4,70 (m, 1H), 2,04 (s a, 2H), 1,47 (d, J = 6,6Hz, 3H).
Etapa 9: Preparación de ÍS)-1-Í3-Íbenc¡lox¡)-6-fluoroqu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)carbamato de tere-butilo
Se disolvieron 1,90 g (6,41 mmol) de (S)-1-(3-(benciloxi)-6-fluoroquinolin-2-il)etano)-1-amina preparada en la etapa 8 en CH 2 Cl 2 anhidro (15 ml), a lo que se añadió Boc 2 O (1,3 equivalente) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El compuesto obtenido se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 10/1 -> hexano/acetato de etilo, 3/1) para dar 2,52 g del compuesto diana, (S)-1-(3-(benciloxi)-6-fluoroquinolin-2-il)etil)carbamato de tere-butilo, en forma de un sólido de color blanco (6,36 mmol, rendimiento: 99 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 88,00-8,04 (m, 1H), 7,30-7,52 (m, 8H), 6,44 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 5,38-5,45 (m, 1H), 5,20-5,27 (m, 2H), 1,47-1,56 (m, 12H).
Etapa 10: Preparación de ÍS)-Í1-Í6-fluoro-3-h¡drox¡qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)carbamato de tere-butilo
Se disolvieron 1,98 g (4,99 mmol) de (S)-1-(3-(benciloxi)-6-fluoroquinolin-2-il)etil)carbamato de fere-butilo preparado en la etapa 9 en MeOH (20 ml), a lo que se añadieron 200 mg de Pd al 10%/C, seguido de hidrogenación a temperatura ambiente durante 1 hora en 1 atm de H 2 . La mezcla de reacción se filtró con un lecho de celite y se concentró a presión reducida. El compuesto obtenido se separó por cromatografía en columna (SiO2, eluyente: hexano/acetato de etilo, 3/1 -> hexano/acetato de etilo, 1/1) para dar 1,53 g del compuesto diana, (S)-(1-(6-fluoro-3-hidroxiquinolin-2-il)etil)carbamato de tere-butilo, en forma de un sólido de color blanco (4,99 mmol, rendimiento: 100 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 59,47 (s a, 1H), 7,87-7,90 (m, 1H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H), 6,84-6,89 (m, 1H), 5,52 (s a, 1H), 5,29-5,36 (m, 1H), 1,62 (d, J = 6,8Hz, 3H), 1,53 (s, 9H).
Etapa 11: Preparación de trifluorometanosulfonato de (S)-2-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)-6-fluoroquinolin-3-ilo
Se disolvieron 1,50 g (4,90 mmol) de (S)-(1-(6-fluoro-3-hidroxiquinolin-2-il)etil)carbamato de tere-butilo preparado en la etapa 10 y Et 3 N anhidro (3 equivalentes) en CH 2 Cl 2 anhidro (15 ml), a lo que se añadió lentamente Tf 2 O (1,2 equivalentes) a 0 °C durante 5 minutos, seguido de agitación durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción se añadió con agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto obtenido se separó por cromatografía en columna (SiO2, eluyente: hexano/acetato de etilo, 10/1 -> hexano/acetato de etilo, 5/1) para dar 2,15 g del compuesto diana, trifluorometanosulfonato de (S)-2-(1-((ferebutoxicarbonil)amino)etil)-6-fluoroquinolin-3-ilo, en forma de un aceite incoloro (4,90 mmol, rendimiento: 100 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 58,11-8,17 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,53-7,62 (m, 1H), 7,47-7,52 (m, 1H), 7,98 (s a, 1H), 5,30-5,40 (m, 1H), 1,54 (d, J = 6,7Hz, 3H), 1,48 (s, 9H).
Etapa 12: Preparación de (S)-(1-(6-fluoro-3-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)carbamato de tere-butilo
Se mezclaron 438 mg (1,00 mmol) de trifluorometanosulfonato de (S)-2-(1-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)-6-fluoroquinolin-3-ilo preparado en la etapa 11, 2-(tributilestanil)piridina (2,0 equivalente), LiCl (3 equivalente), Pd(Ph 3 P) 4 (0,1 equivalente) y dioxano anhidro (13 ml), que se calentó a 100 °C durante 24 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró con un lecho de celite. El filtrado se añadió con agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó (Na 2 SO 4 ) y se concentró a presión reducida. El compuesto obtenido se separó por cromatografía en columna (SiO2, eluyente: hexano/acetato de etilo, 10/1 -> hexano/acetato de etilo, 3/1) para dar 286 mg del compuesto diana, (S)-(1-(6-fluoro-3-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo, en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,78 mmol, rendimiento: 78 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCU) 58,76 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,08-8,15 (m, 2H), 7,84 (td, J = 7,9, 1,9Hz, 1H), 7,41-7,60 (m, 3H), 7,35 (t, J = 4,5Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,6Hz, 1H), 5,37-5,48 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,33 (d, J = 6,3Hz, 3H).
Etapa 13: Preparación de (S)-1-(6-fluoro-3-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etano-1-amina
Se preparó (S)-1-(6-fluoro-3-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etano-1-amina usando (S)-(1-(6-fluoro-3-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)carbamato de tere-butilo preparado en la etapa 12 de la misma manera que la descrita en la etapa 3 del Ejemplo Preparativo 18.
Ejemplo Preparativo 22: Preparación de 1-(6-fluoro-3,4-di(piridin-2-il)quinolin-2-il)etano-1-amina
Figure imgf000043_0001
Etapa 1: Preparación de (5-fluoro-2-nitrofenil)(piridin-2-il)metanol
Se disolvieron 1,90 g (12,0 mmol) de 2-bromopiridina en THF anhidro (20 ml), que se enfrió a 0 °C. Se le añadió lentamente una solución de complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio (solución 1,3 M en THF, 1,2 equivalentes) durante 5 minutos, seguido de agitación durante 1 hora. Se disolvieron 1,69 g (10,0 mmol) de 3-fluoro-6-nitrobenzaldehído en THF anhidro (10 ml), que se añadió lentamente a la mezcla anterior durante 10 minutos, seguido de agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 2 horas. Se le añadió una solución saturada de NH 4 Cl (20 ml), seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó (Na 2 SO 4 ) y se concentró a presión reducida. El compuesto obtenido se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 10/1 -> hexano/acetato de etilo, 5/1) para dar 1,61 g del compuesto diana (5-fluoro-2-nitrofenil)(piridin-2-il)metanol en forma de un sólido de color amarillo pálido (6,5 mmol, rendimiento: 65 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 88,56-8,60 (m, 1H), 8,01-8,06 (m, 1H), 7,65-7,72 (m, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,05-7,13 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,44 (s a, 1H).
Etapa 2: Preparación de (5-fluoro-2-nitrofen¡l)(p¡r¡d¡n-2-¡l)metanona
Se disolvieron 1,50 g de (6,04 mmol) de (5-fluoro-2-nitrofenil)(piridin-2-il)metanol preparado en la etapa 1 en CH 2 Cl 2 anhidro (30 ml), a lo que se añadió MnO 2 (6 equivalentes), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró con un lecho de celite y se concentró a presión reducida. El compuesto obtenido se separó por cromatografía en columna (S¡C> 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 10/1 -> hexano/acetato de etilo, 4/1) para dar 1,48 g del compuesto diana (5-fluoro-2-L-l—^ fenil)(piridin-2-il)metanona en forma de un sólido de color pardo pálido (6,01 mmol, rendimiento: 100 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,49-8,52 (m, 1H), 8,22-8,29 (m, 2H), 7,88-7,96 (m, 1H), 7,43-7,48 (m, 1H), 7,23-7,36 (m, 2H).
Etapa 3: Preparación de (2-am¡no-5-fluorofenil)(p¡r¡d¡n-2-¡l)metanona
Se disolvieron 1,40 g (5,69 mmol) de (5-fluoro-2-nitrofenil)(piridin-2-il)metanona y Fe (5 equivalentes) en EtOH4-hO (4/1, 30 ml), a lo que se añadieron 2-3 gotas de HCl conc. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 30 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró con un lecho de celite, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó (Na 2 SO 4 ) y se concentró a presión reducida. El compuesto obtenido se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 10/1 -> hexano/acetato de etilo, 4/1) para dar 1,23 g del compuesto diana (2-amino-5-fluorofenil)(piridin-2-il)metanona en forma de un sólido de color amarillo pálido (5,69 mmol, rendimiento: 100 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCfa) 88,71 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,92-7,80 (m, 2H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,12-7,05 (m, 1H), 6,66­ 6,72 (m, 1H), 6,13 (s a, 2H).
Etapa 4: Preparación de (1-(6-fluoro-3.4-d¡(p¡r¡d¡n-2-il)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)carbamato de ferc-butilo
Se añadieron 1,08 g (5,0 mmol) de (2-amino-5-fluorofenil)(piridin-2-il)metanona preparada en la etapa 3, (S)-3-oxo-4-(piridin-2-il)carbamato de ferc-butilo (1,0 equivalente) y lnCh(0,2 equivalente) a C^C N anhidro (10 ml), que se calentó a 80 °C durante 15 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró con un lecho de celite, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó (Na 2 SO 4 ) y se concentró a presión reducida. El compuesto obtenido se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 10/1 -> hexano/acetato de etilo, 3/1) para dar 2,22 g del compuesto diana, (1-(6-fluoro-3,4-di(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo en forma de un sólido de color blanco (4,99 mmol, rendimiento: 100 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCfa) 88,60-8,67 (m, 2H), 8,15-8,21 (m, 1H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,10-7,21 (m, 3H), 7,05 (t a, J = 6,8 Hz, 2H), 6,35 (s a, 1H), 5,03 (s a, 1H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 5: Preparación de 1-(6-fluoro-3.4-d¡(p¡r¡d¡n-2-¡l)gu¡nol¡n-2-¡l)etano-1-am¡na
Se disolvieron 133 mg (0,3 mmol) de (1-(6-fluoro-3,4-di(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo preparado en la etapa 4 en CH2Ch(10 ml), a lo que se añadió TFA (1,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió con una solución acuosa saturada de NaHCO 3 (25 ml), seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó (Na 2 SO 4 ) y se concentró a presión reducida. El compuesto obtenido se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: Me-OH/CH 2 Cl 2 , 1/20 -> MeOH/CH 2 Cl 2 , 1/10) para dar 117 mg del compuesto diana, 1-(6-fluoro-3,4-di(piridin-2-il)quinolin-2-il)etano-1 -amina, en forma de un sólido de color blanco (0,3 mmol, rendimiento: 100 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCfa) 88,66 (dd, J = 12,0, 4,1 Hz, 2H), 8,11 (dd, J = 9,0, 5,5 Hz, 1H), 7,61-7,46 (m, 3H), 7,24­ 7,16 (m, 3H), 7,04-6,95 (m, 2H), 4,78 (s a, 1H), 2,54 (s a, 2H), 1,51 (d, J = 6,1Hz, 3H).
Ejemplo Preparativo 23: Preparación de (S)-1-(6-fluoro-3-fen¡l-4-(p¡r¡d¡n-2-il)qu¡nol¡n-2-¡l)etano-1-am¡na
Figure imgf000045_0001
Etapa 1: Preparación de 1,1-d¡etox¡-3-fen¡lpropano-2-ona
Se disolvieron 5,29 g (30,0 mmol) de dietoxiacetato de etilo en THF anhidro (50 ml), que se congeló a -78 °C. Se le añadió lentamente PhMgCI (solución 2 M en THF, 1,5 equivalentes) durante 5 minutos, seguido de agitación durante 12 horas. Mientras se enfriaba la mezcla de reacción con agua enfriada con hielo, se le añadió lentamente una solución acuosa saturada de NH 4 Cl (50 ml). La mezcla de reacción se extrajo usando acetato de etilo. La capa orgánica extraída se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó (Na 2 SO 4 ) y se concentró a presión reducida. El compuesto obtenido se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 20/1 -> hexano/acetato de etilo, 5/1) para dar 6,21 g del compuesto diana, 1,1-dietoxi-3-fenilpropano-2-ona, en forma de un aceite incoloro (27,9 mmol, rendimiento: 93 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 57,18-7,35 (m, 5H), 4,63 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,63-3,71 (m, 2H), 3,47-3,61 (m, 2H), 1,19-1,27 (m, 6H).
Etapa 2: Preparación de 2-(d¡etox¡met¡l)-6-fluoro-3-fen¡l-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡na
Se añadieron 3,33 g (15,0 mmol) de 1,1-dietoxi-3-fenilpropano-2-ona preparada en la etapa 1, 1,62 g (7,49 mmol) de ^-amino^-fluorofenilXpiridin^-iOmetanona y Cs2CO3 (30,0 mmol) a EtOH (40 ml), seguido de reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó (Na 2 SO 4 ) y se concentró a presión reducida. El compuesto obtenido se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 10/1 -> hexano/acetato de etilo, 3/1) para dar 3,02 g del compuesto diana, 2-(dietoximetil^-fluoro^-feniWXpiridin^-iOqumolina, en forma de un sólido de color blanco (7,50 mmol, rendimiento: 100%).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 58,64-8,67 (m, 1H), 8,32-8,38 (m, 1H), 7,44-7,54 (m, 2H), 7,14-7,26 (m, 6H), 7,03-7,08 (m, 1H), 6,93-6,97 (m, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,55-3,80 (m, 2H), 3,39-3,46 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,0Hz, 6H).
Etapa 3: Preparación de 6-fluoro-3-fen¡l-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-carbaldehído
Se disolvieron 2,01 g (4,99 mmol) de 2-(d¡etox¡met¡l)-6-fluoro-3-fen¡l-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡na preparada en la etapa 2 en THF (20 ml), a lo que se añadió una solución acuosa 2 N de HCl (20 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se le añadió lentamente una solución acuosa saturada de NaHCO3, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó (Na 2 SO 4 ) y se concentró a presión reducida. El compuesto obtenido se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 10/1 -> hexano/acetato de etilo, 3/1) para dar 1,64 g del compuesto diana, 6-fluoro^-feniM^piridin^-iOqumoMn^-carbaldehído, en forma de un sólido de color amarillo pálido (4,99 mmol, rendimiento: 100 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 5 10,14 (s, 1H), 8,69-8,72 (m, 1H), 8,38-8,44 (m, 1H), 7,53-7,64 (m, 2H), 7,11-7,27 (m, 7H), 6,96-7,00 (m, 1H).
Etapa 4: Preparación de ÍS.EVN-^-fluoro^-fenM-ípindin^-iDquinolin^-inmetileno^-metilpropano^-sulfinamida
Se hicieron reaccionar 328 mg (1,0 mmol) de 6-fluoro-3-fen¡l-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-carbaldehído preparado en la etapa 3 de la misma manera que la descrita en la etapa 6 del Ejemplo Preparativo 21. El compuesto obtenido se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 4/1 -> hexano/acetato de etilo, 1/1) para dar 418 mg del compuesto diana, (S,E)-N-((6-fluoro-3-fen¡l-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)met¡leno)-2-met¡lpropano-2-sulfinamida, en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,97 mmol, rendimiento: 97 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCh) 58,70-8,72 (m, 2H), 8,38-8,40 (m, 1H), 7,56-7,58 (m, 2H), 6,95-7,28 (m, 8H), 1,18 (s, 9H).
Etapa 5: Preparación de (S)-N-((S)-1-(6-fluoro-3-fen¡l-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
Se h¡c¡eron reacc¡onar 388 mg (0,90 mmol) de (S,E)-N-((6-fluoro-3-fen¡l-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)met¡leno)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da preparada en la etapa 4 de la m¡sma manera que la descr¡ta en la etapa 7 del Ejemplo Preparat¡vo 21. El compuesto obten¡do se separó por cromatografía en columna (S¡O 2 , eluyente: CH 2 Cl 2 /acetato de et¡lo, 4/1 -> CH 2 Cl 2 /acetato de et¡lo, 1/1) para dar 306 mg del compuesto d¡ana, (S)-N-((S)-1-(6-fluoro-3-fen¡l-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da, en forma de un sól¡do de color blanco pál¡do (0,68 mmol, rend¡m¡ento: 76 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCl 3 ) 58,62-8,67 (m, 1H), 8,08-8,15 (m, 1H), 7,35-7,56 (m, 4H), 7,11-7,25 (m, 3H), 7,01-7,07 (m, 1H), 6,90-7,00 (m, 2H), 5,61-5,92 (m, 1H), 4,66-4,80 (m, 1H), 1,29 (s, 9H), 1,20 (d, J = 6,6Hz, 3H).
Etapa 6: Preparac¡ón de (S)-1-(6-fluoro-3-fen¡l-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)etano-1-am¡na
Se h¡c¡eron reacc¡onar 224 mg (0,5 mmol) de (S)-N-((S)-1-(6-fluoro-3-fen¡l-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da preparada en la etapa 5 de la m¡sma manera que la descr¡ta en la etapa 8 del Ejemplo Preparat¡vo 21. El compuesto obten¡do se separó por cromatografía en columna (S¡O 2 , eluyente: MeOH/CH 2 Cl 2 , 1/20 -> MeOH/CH 2 Cl 2 , 1/10) para dar 163 mg del compuesto d¡ana, (S)-1-(6-fluoro-3-fen¡l-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)etano-1-am¡na, en forma de un ace¡te de color amar¡llo (0,47 mmol, rend¡m¡ento: 95 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh¡) 58,62-8,67 (m, 1H), 8,10-8,17 (m, 1H), 7,41-7,55 (m, 2H), 6,91-7,32 (m, 8H), 4,40-4,50 (m, 1H), 3,50 (s a, 2H), 1,23-1,30 (m, 3H).
Ejemplo Preparativo 24: Preparac¡ón de (S)-2-(1-am¡noet¡l)-6-fluoro-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona
Figure imgf000046_0001
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-(1-(6-fluoro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo
Se preparó (S)-(1-(6-fluoro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo usando ác¡do 2-am¡no-5-fluorobenzo¡co y 3-am¡nop¡r¡d¡na de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 2 del Ejemplo Preparat¡vo 1.
RMN 1H (300 MHz, CDCl 3 ) 58,79 (t, J = 3,2 Hz, 2H), 7,92-7,72 (m, 2H), 7,60-7,48 (m, 2H), 5,46 (d, J = 8,3Hz, 2H), 4,45-4,37 (m, 1H), 1,41 (m, 9H), 1,28 (t, J = 6,8Hz, 3H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-2-(1-am¡noet¡l)-6-fluoro-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona
Se preparó (S)-2-(1-am¡noet¡l)-6-fluoro-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona usando el compuesto preparado en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 3 del Ejemplo Preparat¡vo 1.
RMN 1H (300 MHz, CDCh¡) 58,79 (d, J = 4,0Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,7Hz, 2H), 7,31-7,11 (m, 2H), 3,80-3,73 (m, 1H), 2,80 (s, 2H), 1,32 (dd, J = 21, 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo Preparativo 25: Preparac¡ón de (S)-2-(1-am¡noet¡l)-6-fluoro-3-fen¡lqu¡nazol¡n-4(3H)-ona
Figure imgf000046_0002
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-(1-(6-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo
El compuesto d¡ana se preparó usando ác¡do 2-am¡no-5-fluorobenzo¡co y an¡l¡na de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 2 del Ejemplo Preparat¡vo 1.
RMN 1H (300 MHz, CDCh¡) 57,88 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,70-7,74 (m, 1H), 7,60-7,39 (m, 3H), 7,28 (d, J = 6,8Hz, 1H), 5,66 (d, J = 6,7Hz, 1H), 4,54 (t, J = 6,3Hz, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,26 (d, J = 6,3Hz, 3H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-2-(1-am¡noet¡l)-6-fluoro-3-fen¡lqu¡nazol¡n-4(3H)-ona
El compuesto diana se preparó usando el compuesto preparado en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 3 del Ejemplo Preparativo 1.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 57,87 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5, 5,0Hz, 1H), 7,57-7,29 (m, 2H), 4,03-4,09 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,4Hz, 3H).
Ejemplo Preparativo 26: Preparación de (S)-2-(1-aminoetil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)guinazolin-4(3H)-ona
Figure imgf000047_0001
Etapa 1: Preparación de (SH1-(6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3.4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de tere-butilo El compuesto diana se preparó usando ácido 2-amino-5-fluorobenzoico y 3-fluoroanilina de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 2 del Ejemplo Preparativo 1.
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 57,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,4, 4,6 Hz, 1H), 7,62-7,47 (m, 2H), 7,28-7,03 (m, 3H), 5,55-5,50 (m, 1H), 4,56-4,49 (m, 1H), 1,41 (s, 9H). 1,30 (t, J = 4,4 Hz, 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-2-(1-aminoetil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)quinazolin-4(3H)-ona
El compuesto diana se preparó usando el compuesto preparado en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 3 del Ejemplo Preparativo 1.
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 57,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,59-7,48 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,12-7,03 (m, 2H), 3,75-3,67 (m, 1H), 1,85 (s, 2H), 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo Preparativo 27: Preparación de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(2-clorobencil)quinazolin-4(3H)-ona
Figure imgf000047_0002
Etapa 1: Preparación de (S)-(1-(5-cloro-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de tere-butilo El compuesto diana se preparó usando ácido 2-amino-6-clorobenzoico y 2-clorobencilamina de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 2 del Ejemplo Preparativo 1.
RMN 1H (500 MHz, CDCh) 57,60-7,67 (m, 2H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,14-7,27 (m, 2H), 6,82 (d, J = 7,3Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 5,39-5,44 (m, 1H), 4,82-4,85 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,37 (d, J = 6,6Hz, 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(2-clorobencil)quinazolin-4(3H)-ona
El compuesto diana se preparó usando el compuesto preparado en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 3 del Ejemplo Preparativo 1.
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 57,57-7,65 (m, 2H), 7,39-7,52 (m, 2H), 7,13-7,26 (m, 2H), 6,75-6,85 (m, 1H), 5,75 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 17,1Hz, 1H), 3,83-3,91 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,5Hz, 3H).
Ejemplo Preparativo 28: Preparación de (S)-2-(1-aminoetil)-6-fluoro-3-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4(3H)-ona
Figure imgf000047_0003
Etapa 1: Preparación de (S)-(1-(6-fluoro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)carbamato de terc- butilo
El compuesto d¡ana se preparó usando ác¡do 2-am¡no-6-fluorobenzo¡co y p¡r¡d¡n-2-¡lmetanoam¡na de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 2 del Ejemplo Preparat¡vo 1.
RMN 1H (300 MHz. CDCh) 58.48 (d. J = 4.0 Hz. 1H). 7.89 (dd. J = 8.5. 3.0 Hz. 1H). 7.71-7.62 (m. 2H). 7.46 (td. J = 8.6. 2.9 Hz. 1H). 7.19-7.15 (m. 2H). 5.61 (s. 2H). 5.22-5.13 (m. 1H). 1.44 (s. 3H). 1.41 (s. 9H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-2-(1-am¡noet¡l)-6-fluoro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona
El compuesto d¡ana se preparó usando el compuesto preparado en la etapa 1 de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 3 del Ejemplo Preparat¡vo 1.
RMN 1H (300 MHz. CDCh¡) 58.48 (d. J = 4.5 Hz. 1H). 7.83 (dd. J = 8.4. 2.9 Hz. 1H). 7.71-7.63 (m. 2H). 7.42-7.33 (m.
2H). 7.19 (dd. J = 7.1. 5.1 Hz. 1H). 8.48 (d. J = 4.5 Hz. 1H). 5.73 (d. J = 15.8 Hz. 1H). 5.21 (d. J = 15.8 Hz. 1H). 4.72 (c. J = 6.5 Hz. 1H). 4.45 (s. 2H). 1.53 (d. J = 6.6 Hz. 3H)
Ejemplo Preparativo 29: Preparac¡ón de 1-(5-cloro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)gu¡nol¡n-2-¡l)etano-1-am¡na
Figure imgf000048_0001
Se d¡solv¡eron 3.43 g (20.0 mmol) de ác¡do 2-am¡no-6-clorobenzo¡co en THF anh¡dro 30 ml). a lo que se añad¡ó lentamente L¡AlH 4 (1.5 equ¡valente) a temperatura amb¡ente durante 10 m¡nutos. segu¡do de ag¡tac¡ón durante 12 horas. Se le añad¡eron éter d¡etíl¡co (40 ml) y agua (5 ml). La mezcla de reacc¡ón se secó (MgSO4) y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se separó por cromatografía en columna (S¡O 2 . eluyente: CH 2 Ch/acetato de et¡lo. 5/1 -> CH 2 Cl 2 /acetato de et¡lo. 2/1) para dar 2.36 g del compuesto d¡ana (2-am¡no-6-clorofen¡l)metanol en forma de un sól¡do de color amar¡llo pálido (15.0 mmol. rend¡m¡ento: 75 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCh) 57.01 (t. J = 8.0 Hz. 1H). 6.76 (d. J = 7.9Hz. 1H). 6.58 (d. J = 8.0Hz. 1H). 4.89 (s. 2H).
4.30 (s a. 2H). 1.66 (s a. 1H).
Etapa 2: Preparac¡ón de 2-am¡no-6-clorobenzaldehído
Se mezclaron juntos 2.30 g (14.6 mmol) de (2-am¡no-6-clorofen¡l)metanol preparado en la etapa 1. MnO 2 (10 equ¡valentes) y éter d¡etíl¡co (50 ml). que se agitó a temperatura amb¡ente durante 6 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró con un lecho de cel¡te y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se separó por cromatografía en columna (SO 2 . eluyente: hexano/C^Ch. 5/1 -> CH 2 Ch) para dar 2.27 g del compuesto d¡ana. 2-am¡no-6-clorobenzaldehído. en forma de un sól¡do de color amar¡llo (14.6 mmol. rend¡m¡ento: 10 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCh) 510.48 (s. 1H). 7.17 (t. J = 8.2Hz. 1H). 6.67 (d. J = 7.7Hz. 1H). 6.54 (d. J = 8.4Hz. 1H).
6.48 (s a. 2H).
Etapa 3: Preparac¡ón de (1-(5-cloro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)gu¡nol¡n-2-¡l)et¡lcarbamato de terc-but¡lo
Se mezclaron juntos 793 mg (3.0 mmol) de 2-am¡no-6-clorobenzaldehído (1.2 equ¡valentes) preparado en la etapa 2. (S)-(3-oxo-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)butano-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo. K 2 CO 3 (3 equ¡valentes) y etanol (15 ml). que se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se le añad¡ó agua. segu¡do de extracc¡ón con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca extraída se lavó con salmuera saturada. se separó. se secó (Na 2 SO4) y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El compuesto obten¡do se separó por cromatografía en columna (S¡O 2 . eluyente: hexano/acetato de et¡lo. 8/1 -> hexano/acetato de et¡lo. 3/1) para dar 1.16 g del compuesto d¡ana. (1-(5 cloro-3-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etMcarbamato de ferc-butilo, en forma de un sólido de color blanco (3,0 mmol, rendimiento: 100 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 88,77 (d a, J = 4,1Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,83-7,89 (m, 1H), 7,59­ 7,68 (m, 3H), 7,34-7,39 (m, 1H), 6,33 (da, J = 6,6Hz, 1H), 5,43-5,52 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,34 (d, J = 6,5Hz, 3H). Etapa 4: Preparación de 1-(5-cloro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)auinol¡n-2-¡l)etano-1-am¡na
Se prepararon 739 mg de 1-(5-cloro-3-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etano-1-amina usando 1,0 g (2,60 mmol) de (1-(5-cloro-3-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etilcarbamato de ferc-butilo preparado en la etapa 3 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 3 del Ejemplo Preparativo 1 (2,60 mmol, rendimiento: 100 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 88,64 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,05-7,99 (m, 1H), 8,05-7,99 (m, 1H), 7,88 (td, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,70-7,63 (m, 3H), 7,36-7,32 (m, 1H), 5,18-5,24 (m, 1H), 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Los siguientes ejemplos 1 ~ 33 se realizaron por el método representado mediante la fórmula de reacción 1A.
[Fórmula de Reacción 1A]
Figure imgf000049_0001
Ejemplo 1: Preparación de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazoNn-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d1pinmidin-5(8H)-ona
Figure imgf000050_0001
Etapa 1: Preparación de 4.6-diclorop¡r¡m¡d¡n-5-carbaldehído
Se enfriaron 30 ml de cloruro de fosforilo (POCh) a 0 °C, a lo que se añadieron lentamente 9,6 ml de dimetilformamida anhidra (DMF). 1 hora después, se le añadieron 7,85 g (70,0 mmol) de 4,6-dihidroxipirimidina. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió lentamente a agua enfriada con hielo, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se secó sobre Na 2 SO 4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se lavó con hexano/éter dietílico (5/1, v/v) para dar 10,5 g de 4,6-d¡clorop¡r¡m¡d¡n-5-carbaldehído en forma de un sólido de color blanco (5,95 mmol, rendimiento: 85 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 810,47 (s, 1H), 8,90 (s, 1H).
Etapa 2: preparación de 1-(4.6-d¡clorop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)etano-1-ol
Se disolvieron 1,2 g (6,8 mmol) de 4,6-d¡clorop¡r¡m¡d¡n-5-carbaldehído en THF (25 ml), a lo que se añadieron 8,14 ml (8,14 mmol, 1,2 equivalente) de bromuro de metilmagnesio (18% en THF) a 0 °C. Se le añadió lentamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml), seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se secó sobre Na 2 SO 4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 4/1) para dar 1,1 g del compuesto diana, 1 -(4,6-dicloropirimidin-5-il)etano-1-ol, en forma de un sólido de color blanco (5,7 mmol, rendimiento: 80 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,69 (s, 1H), 5,57-5,47 (m, 1H), 2,64 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa 3: Preparación de 1-(4.6-d¡clorop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)etano-1-ona
Se disolvieron 980 mg (5,08 mmol) de 1-(4,6-d¡clorop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)etano-1-ol preparado en la etapa 2 en 30 ml de acetona, a lo que se le añadió lentamente 1,0 g (10,2 mmol, 2,0 equiv.) de trióxido de cromo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se le añadieron 2 ml de alcohol isopropílico, seguido de agitación durante 10 minutos. Se añadieron 20 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se secó sobre Na 2 SO 4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 6/1) para dar 823 mg del compuesto diana, 1-(4,6-d¡clorop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)etano-1-ona, en forma de un sólido de color blanco (4,3 mmol, rendimiento: 85 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 88,84 (s, 1H), 2,63 (s, 3H).
Etapa 4: Preparación de 1-(4-cloro-6-((4-metox¡benc¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)etano-1-ona
Se disolvieron 3,82 g (20,0 mmol) de 1-(4,6-d¡clorop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)etano-1-ona en 30 ml de diclorometano, que se enfrió a 0 °C, a lo que se añadieron gota a gota 3,88 g (30,0 mmol) de diisopropiletilamina y 3,29 g (24,0 mmol) de pmetoxibencilamina (PMBNH 2 ). 1 hora después, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, seguido de extracción. La capa orgánica extraída se secó sobre Na 2 SO 4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 3/1) para dar 5,54 g del compuesto diana, 1-(4-cloro-6-((4-metoxibencil)amino)pirimidin-5-il)etano-1-ona, en forma de un sólido de color blanco (19,0 mmol, rendimiento: 95 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 89,07 (s a, 1H, NH), 8,38 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,67 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,74 (s, 3H).
Etapas 5 y 6: Preparación de 4-h¡drox¡-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡dor2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se disolvieron 5,83 g (20,0 mmol) de 1-(4-cloro-6-((4-metoxibencil)amino)pirimidin-5-il)etano-1-ona preparada en la etapa 4 y 3,57 g (30,0 mmol) de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA) en 30 ml de tolueno anhidro, que se calentó a 100 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente y d MF-DMA se eliminaron a presión reducida. El compuesto intermedio obtenido se añadió con 100 ml de ácido acético y 20 ml de agua, seguido de reflujo durante 4 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto de color amarillo obtenido se lavó con agua/isopropanol (IPA) (1/1) para dar 4,53 g del compuesto diana, 4-h¡drox¡-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡rim¡d¡n-5(8H)-ona, en forma de un sólido de color blanco (16,0 mmol, rendimiento: 80 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 88,78 (s a, 1H, NH), 7,76 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,48 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
Etapa 7:____ Preparación de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se disolvieron 50 mg (0,176 mmol) de 4-hidroxi-8-(4-metoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona preparada en la etapa 5 y la etapa 6 en 2 ml de acetonitrilo anhidro, a lo que se añadieron 101 mg (0,229 mmol) de hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP) y 39 pl (0,264 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]- 7-undeceno (DBU), seguido de agitación durante 30 minutos. Se le añadieron 58 mg (0,194 mmol) de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona, seguido de agitación a 60 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró a presión reducida. Se le añadieron acetato de etilo y agua, seguido de extracción. La capa orgánica extraída se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 6/1 -> hexano/acetato de etilo, 1/1) para dar 72 mg del compuesto diana, (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-8-(4-metoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona, en forma de un sólido de color amarillo (0,127 mmol, rendimiento: 50 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 11,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54-7,62 (m, 2H), 7,40-7,53 (m, 5H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,01 (c, J = 6,9 Hz, 6,9 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Etapa 8: Preparación de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d1pirimidin-5(8H)-ona
Se disolvieron 72 mg (0,127 mmol) de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-8-(4-metoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona preparada en la etapa 7 en 1 ml de diclorometano, a lo que se añadieron que 1 ml de ácido trifluoroacético (TFA) y 0,5 ml de ácido metanosulfónico, seguido de agitación a 70 °C durante 10 horas. Se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, seguido de neutralización. Se le añadieron diclorometano y agua, seguido de extracción. La capa orgánica extraída se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: diclorometano/metanol, 30/1) para dar 51 mg del compuesto diana, (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona, en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,115 mmol, rendimiento: 90%).
RMN 1H (500 MHz, CDCls) 811,06 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58-7,64 (m, 2H), 7,51­ 7,57 (m, 3H), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,12 (c, J = 6,8 Hz, 6,8 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 2: Preparación de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000052_0001
Etapa 1: Preparación de ÍS)-4-íí1-í5-cloro-4-oxo-3-Íp¡r¡d¡n-3-¡h-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡het¡l)amino)-8-í4-metox¡benc¡l)p¡r¡dor2.3-dlp¡r¡m¡d¡n-5í8H)-ona
Se prepararon 30 mg de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sól¡do de color amar¡llo usando 58 mg (0,194 mmol) de (S)-2-(1- am¡noet¡l)-5-cloro-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 7 del Ejemplo 1 (0,053 mmol. rend¡m¡ento: 30 %).
EM [m/z;(M+1)+]: 567.
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2.3-dlp¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 14 mg de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do usando 30 mg (0,053 mmol) de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2.3-dlp¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0,031 mmol, rend¡m¡ento: 59 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 810,78 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,20 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,44-7,77 (m, 6H), 6,33 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,93-4,50 (m, 1H), 1,49-1,60 (m, 3H).
Ejemplo 3: Preparac¡ón de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2.3-dlp¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000052_0002
Etapa 1: Preparac¡ón de (SM-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2.3-dlp¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 50 mg de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do usando 58 mg (0,194 mmol) de (S)-2-(1- am¡noet¡l)-5-cloro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 7 del Ejemplo 1 (0,112 mmol, rend¡m¡ento: 64 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 810,97 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,85 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38-7,53 (m, 4H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,20-5,03 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,60 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2.3-dlp¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 14 mg de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do usando 50 mg (0,112 mmol) de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0,031 mmol, rend¡m¡ento: 28 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 11,20 (s a, 1H), 10,92 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,90 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41-7,55 (m, 4H), 6,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,92­ 5,03 (m, 1H), 1,60 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 4: Preparación de (S)-4-((1-(5-cloro-3-(3,5-d¡fluorofen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d1pirim¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000053_0001
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-4-((1-(5-cloro-3-(3,5-d¡fluorofen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 50 mg de (S)-4-((1-(5-cloro-3-(3,5-d¡fluorofen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco usando 65 mg (0,194 mmol) de (S)-2-(1- am¡noet¡l)-5-cloro-3-(3,5-d¡fluorofen¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 7 del Ejemplo 1 (0,083 mmol, rend¡m¡ento: 47 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 810,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,02-7,00 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 5,09-5,15 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,58 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2: Preparac¡ón de S)-4-((1-(5-cloro-3-(3,5-d¡fluorofen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 35 mg de (S)-4-((1-(5-cloro-3-(3,5-d¡fluorofen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do usando 50 mg (0,083 mmol) de (S)-4-((1-(5-cloro-3-(3,5- d¡fluorofen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0,073 mmol, rend¡m¡ento: 87 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 810,84 (s a, 1H), 10,81 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,58-7,71 (m, 2H), 7,46-7,56 (m, 2H), 7,07-7,13 (m, 1H), 6,89-7,03 (m, 2H), 6,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,09 (c, J = 5,5 Hz, 6,8 Hz, 1H), 1,56 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 5: Preparac¡ón de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡sogu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000053_0002
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-3-(1-((5-acet¡l-6-((4-metox¡benc¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)et¡l)-8-cloro-2-fen¡l¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona
Se d¡solv¡eron 292 mg (1,0 mmol, 1 equ¡valente) de 1-(4-cloro-6-((4-metox¡benc¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)etano-1-ona preparada en la etapa 4 del Ejemplo 1 y (S)-3-(1-am¡noet¡l)-8-cloro-2-fen¡l¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona (1,1 equ¡valente) en 10 ml de d¡met¡lsulfóx¡do anh¡dro (DMSO), a lo que se añad¡ó d¡¡soprop¡let¡lam¡na (DIPEA) (3 equivalente), segu¡do de ag¡tac¡ón a 80 °C durante 10 horas. Se añad¡eron acetato de et¡lo y agua a la mezcla de reacc¡ón, segu¡do de extracc¡ón. La capa orgán¡ca extraída se secó (Na 2 SO 4 ), se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: hexano/acetato de et¡lo, 3/1 -> hexano/acetato de et¡lo, 1/1) para dar 482 mg del compuesto diana, (S)-3-(1-((5-acetil-6-((4-metoxibencil)amino)pirimidin-4-il)amino)etil)- 8-cloro-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona, en forma de un sólido de color blanco (0,87 mmol, rendimiento: 87 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,56 (d a, J = 6,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,20-7,55 (m, 10H), 6,87 (d, J = 8,7Hz, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,44 (t a, 1H), 4,84-4,95 (m, 1H), 4,66 (d, J = 4,8Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibencil)pirido[2,3-d1pirimidin-5(8H)-ona
Se disolvieron 200 mg (0,361 mmol) de (S)-3-(1-((5-acetil-6-((4-metoxibencil)amino)pirimidin-4-il)amino)etil)-8-cloro-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona preparada en la etapa 1 en 3 ml de dimetilformamida anhidra (DMF), a lo que se añadieron 0,24 ml (1,805 mmol) de N,N-dimetilformamida dimetil acetal, seguido de agitación a 130 °C durante 15 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción. La capa orgánica extraída se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: diclorometano/acetato de etilo, 10/1 -> diclorometano/acetato de etilo, 1/1) para dar 90 mg del compuesto diana, (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibencil)pirido[2,3-d1pirimidin-5(8H)-ona, en forma de un sólido de color blanco (0,160 mmol, rendimiento: 44 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 810,71 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,47-7,57 (m, 3H), 7,29-7,47 (m, 6H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,93 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Etapa 3: Preparación de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d1pirimidin-5(8H)-ona
Se prepararon 67 mg de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d1pirimidin-5(8H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 90 mg (0,160 mmol) de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibencil)pirido[2,3-d1pirimidin-5(8H)-ona preparada en la etapa 2 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0,151 mmol, rendimiento: 95 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,14 (s, 1H), 10,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,75-7,82 (m, 1H), 7,58-7,69 (m, 2H), 7,46-7,54 (m, 2H), 7,28-7,45 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 6,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 8,6 Hz, 3H).
Ejemplo 6: Preparación de (S)-4-((1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000054_0001
Se prepararon 30 mg de (S)-8-(4-metoxibencil)-4-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d1pirimidin-5(8H)-ona en forma de un sólido de color amarillo pálido usando 29 mg (0,117 mmol) de (S)-1-(2-fenilquinolin-3-il)etano-1-amina de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 7 del Ejemplo 1 (0,058 mmol, rendimiento: 55 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 810,94 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,42-8,56 (m, 1H), 8,28 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 7,38-8,17 (m, 9H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,64-5,75 (m, 1H), 5,34 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,49 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-4-((1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 20 mg de (S)-4-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d1pirimidin-5(8H)-ona en forma de un sólido de color amarillo pálido usando 30 mg (0,058 mmol) de (S)-8-(4-metoxibencil)-4-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d1pirimidin-5(8H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0,051 mmol, rendimiento: 87 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 810,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,55 (s a, 1H), 8,24 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,64-7,84 (m, 4H), 7,41-7,55 (m, 5H), 6,34 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,71 (c, J = 5,3 Hz, 6,6 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 7: Preparación de 4-íí1-í6-fluoro-3-Íp¡r¡d¡n-2-¡hqu¡nol¡n-2-¡het¡l)am¡no)p¡r¡dor2.3-dlp¡rim¡d¡n-5í8H)-ona
Figure imgf000055_0001
Etapa 1: Preparación de 4-((1-(6-fluoro-3-(piridin-2-ihpiridin-2-il)etihamino)-8-(4-metoxibencil)piridoí2.3-dlpirimidin-5(8H)-ona
Se prepararon 30 mg de 4-((1-(6-fluoro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡rim¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sólido de color amarillo pálido usando 52 mg (0,194 mmol) de 1-(6-fluoro-3-(piridin-2-il)quinol¡n-2-¡l)etano-1-am¡na de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 7 del Ejemplo 1 (0,031 mmol. rendimiento: 59 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 811,61 (d. J = 6.7 Hz. 1H). 8.79 (d. J = 3.6 Hz. 1H). 8,27-8,36 (m. 2H). 8,10 (s. 1H). 7,82 (t. J = 6.5 Hz. 1H). 7,40-7,62 (m. 4H). 7,32-7,39 (m. 1H). 7.19 (d. J = 7.9 Hz. 2H). 6,85 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 6.29 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 6,03-6,14 (m. 1H). 5,33 (s. 2H). 3,78 (s. 3H). 1,57 (d. J = 6.5 Hz. 3H).
Etapa 2: 4-((1-(6-fluoro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡rido[2.3-dlp¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 22 mg de 4-((1-(6-fluoro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d]p¡rim¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sólido de color amarillo pálido usando 30 mg (0,056 mmol) de 4-((1-(6-fluoro-3-(pir¡d¡n-2-il)qu¡nol¡n-2-¡l)etil)amino)- 8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡rim¡d¡n-5(8H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0,053 mmol. rendimiento: 95 %).
RMN 1H (500 MHz. CDCla) 811.54 (d. J = 7.1 Hz. 1H). 8,79 (d. J = 4.7 Hz. 1H). 8,30-8,35 (m. 1H). 8,21 (s. 1H). 8,12 (s. 1H). 7,86 (t. J = 8.7 Hz. 1H). 7,59 (d. J = 8.1 Hz. 1H). 7,53 (t. J = 8.1 Hz. 1H). 7,46 (d. J = 7.6 Hz. 2H). 7,39 (t. J = 6.4 Hz. 1H). 6,32 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 6,02-6,08 (m. 1H). 1,54 (d. J = 6.9 Hz. 3H).
Ejemplo 7-1: Preparación de (S)-4-((1-(6-fluoro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡rido[2.3-dlp¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000055_0002
El compuesto diana. (S)-4-((1-(6-fluoro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d]p¡rim¡d¡n-5(8H)-ona, se preparó usando ferc-butil (S)-1-(6-fluoro-3-(pir¡d¡n-2-¡l)qu¡nolin-2-¡l)etano-1 -amina preparada en el Ejemplo Preparativo 21 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 7 y la etapa 8 del Ejemplo 1.
RMN 1H (500 MHz. CDCls) 811,54 (d. J = 7.1 Hz. 1H). 8,79 (d. J = 4.7 Hz. 1H). 8,30-8,35 (m. 1H). 8,21 (s. 1H). 8,12 (s. 1H). 7,86 (t. J = 8.7 Hz. 1H). 7,59 (d. J = 8.1 Hz. 1H). 7,53 (t. J = 8.1 Hz. 1H). 7,46 (d. J = 7.6 Hz. 2H). 7,39 (t. J = 6.4 Hz. 1H). 6,32 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 6,02-6,08 (m. 1H). 1,54 (d. J = 6.9 Hz. 3H).
Ejemplo 8: Preparación de (S)-4-((1-(7-fluoro-2-(3-fluorofen¡l)qu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2.3-dlp¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000056_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-4-((1-(7-fluoro-2-(3-fluorofen¡l)qu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡rido[2.3-d1pirim¡d¡n-5í8H)-ona
Se prepararon 40 mg de (S)-4-((1-(7-fluoro-2-(3-fluorofen¡l)qu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metoxibenc¡l)p¡r¡do[2.3-d]pir¡mid¡n-5(8H)-ona en forma de un sólido de color amarillo usando 55 mg (0.194 mmol) de (S)-1-(7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinol¡n-3-¡l)etano-1-am¡na de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 7 del Ejemplo 1 (0.073 mmol. rendimiento: 40 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 810.94 (d. J = 5.3 Hz. 1H). 8.32 (s. 1H). 8.27 (s. 1H). 7.71-7.84 (m. 2H). 7.40-7.55 (m.
4H). 7.27-7.36 (m. 1H). 7.21 (d. J = 8.7 Hz. 2H). 7.08-7.17 (m. 1H). 6.85 (d. J = 8.5 Hz. 2H). 6.31 (d. J = 7.5 Hz. 1H).
5.61-5.73 (m. 1H). 5.34 (d. J = 6.8 Hz. 2H). 3.78 (s. 3H). 1.49 (d. J = 6.9 Hz. 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-4-((1-(7-fluoro-2-(3-fluorofen¡l)qu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)p¡rido[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona Se prepararon 25 mg de (S)-4-((1-(7-fluoro-2-(3-fluorofen¡l)qu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2.3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 40 mg (0.073 mmol) de (S)-4-((1-(7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolin-3-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2.3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0.058 mmol. rendimiento: 80 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 811.25 (s a. 1H). 10.84 (d. J = 7.2 Hz. 1H). 8.25 (d. J = 3.3 Hz. 2H). 7.71-7.84 (m. 2H).
7.42-7.56 (m. 4H). 7.28-7.36 (m. 1H). 7.11-7.19 (m. 1H). 6.35 (d. J = 7.2 Hz. 1H). 5.61-5.72 (m. 1H). 1.51 (d. J = 6.9 Hz. 3H).
Ejemplo 9: Preparación de (S)-4-(1-(7-fluoro-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)gu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)p¡rido[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000056_0002
Etapa 1: Preparación de (S)-4-(1-(7-fluoro-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡rido[2.3-d1pirim¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 245 mg de (S)-4-(1-(7-fluoro-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metoxibenc¡l)p¡r¡do[2.3-d]pir¡mid¡n-5(8H)-ona en forma de un sólido de color amarillo pálido usando 212 mg (0.793 mmol) de (S)-1-(7-fluoro-2- (piridin-2- il)quinol¡n-3-¡l)etano-1-am¡na de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 7 del Ejemplo 1 (0.460 mmol. rend¡m¡ento: 58 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCh) 810.99 (d. J = 7.3 Hz. 1H). 8.75 (d. J = 4.7 Hz. 1H). 8.33 (s. 1H). 8.22 (s. 1H). 7.99 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 7.72~7.88 (m. 3H). 7.46 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 7.27~7.37 (m. 2H). 7.18 (d. J = 8.5 Hz. 2H). 6.83 (d. J = 8.8 Hz. 2H). 6.27 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 6.07 (c. J = 7.2 Hz. 6.4 Hz. 1H). 5.31 (c. J = 14.8 Hz. 5.9 Hz. 2H). 3.76 (s. 3H).
1.66 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-4-(1-(7-fluoro-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona Se prepararon 187 mg de (S)-4-(1-(7-fluoro-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)p¡r¡do[2.3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sólido de color amarillo pálido usando 245 mg (0.460 mmol) de (S)-4-(1-(7-fluoro-2-(pir¡d¡n-2-il)qu¡nol¡n-3- ¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2.3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0.453 mmol. rendimiento: 99 %).
RMN 1H (500 MHz. CDCh) 811.26 (s a. 1H). 10.93 (d. J = 7.0 Hz. 1H). 8.82 (d. J = 4.6 Hz. 1H). 8.35 (s. 1H). 8.17 (s.
1H), 8,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,86~7,93 (m, 1H), 7,83~7,87 (m, 1H), 7,77~7,81 (m, 1H), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,33~7,42 (m, 2H), 6,31 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,12 (c, J = 7,0 Hz, 7,0 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 10: Preparación de (S)-4-((1-(4,8-d¡cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d1pirim¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000057_0001
Se d¡solv¡eron 50 mg (0,113 mmol) de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona preparada en el Ejemplo 5 en 2 ml de ác¡do acét¡co, a lo que se añad¡eron 17 mg (0,124 mmol) de N-clorosucc¡n¡m¡da (NCS), segu¡do de ag¡tac¡ón a 50 °C durante 15 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a pres¡ón reduc¡da. Se le añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co, segu¡do de neutral¡zac¡ón. Se le añad¡eron d¡clorometano y agua, segu¡do de extracc¡ón. La capa orgán¡ca extraída se secó (Na 2 SO 4 ), se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: d¡clorometano/metanol, 30/1 -> d¡clorometano/metanol, 10/1) para dar 25 mg del compuesto d¡ana, (S)-4-((1-(4,8-d¡cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona, en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do (0,052 mmol, rend¡m¡ento: 46 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 810,99 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 1,9 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46-7,62 (m, 6H), 7,20 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,3 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 67,2 Hz, 1H), 1,67 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 11: Preparac¡ón de (S)-4-((1-(8-cloro-4-fluoro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000057_0002
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-4-((1-(8-cloro-4-fluoro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 5 mg de (S)-4-((1-(8-cloro-4-fluoro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡-benc¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco usando 25 mg (0,079 mmol) de (S)-3-(1-am¡noet¡l)-8-cloro-4-fluoro-2-fen¡l¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 7 del Ejemplo 1 (0,009 mmol, rend¡m¡ento: 11 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 10,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,7,68 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 7,43-7,62 (m, 7H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,33 (c, J = 12,6 Hz, J = 9,1 Hz, 2H), 4,95 (c, J = 5,2 Hz, 6,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,60 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-4-((1-(8-cloro-4-fluoro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 2 mg de (S)-4-((1-(8-cloro-4-fluoro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco usando 5 mg (0,009 mmol) de (S)-4-((1-(8-cloro-4-fluoro-1-oxo-2- fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0,004 mmol, rend¡m¡ento: 50 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCI 3 ) 8 10,82 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,71 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,46-7,66 (m, 7H), 7,21­ 7,24 (m, 1H), 6,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,96 (c, J = 4,9 Hz, 6,2 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 12: Preparación de (S)-4-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d1pirim¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000058_0001
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-4-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 60 mg de (S)-4-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco usando 58 mg (0,194 mmol) de (S)-2-(1-am¡noprop¡l)-5-fluoro-3-fen¡lqu¡nazol¡n-4(3H)-ona de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 7 del Ejemplo 1 (0,107 mmol, rend¡m¡ento: 60 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 10,96 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,43-7,73 (m, 8 H), 7,32 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,23-6,37 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,96-5,07 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,75-1,99 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-4-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 33 mg de (S)-4-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sól¡do de color pardo pál¡do usando 60 mg (0,107 mmol) de (S)-4-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3,4- d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0,075 mmol, rend¡m¡ento: 88 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 11,88 (s a, 1H), 10,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,41-7,70 (m, 7H), 7,33 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,99-5,09 (m, 1H), 1,78-2,00 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 13: Preparac¡ón de (S)-4-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000058_0002
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-4-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 60 mg de (S)-4-(2-(5-cloro-4-oxo3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do usando 63 mg (0,194 mmol) de (S)-5-cloro-3-fen¡l-2-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 7 del Ejemplo 1 (0,102 mmol, rend¡m¡ento: 58 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 8 8,21 (s, 1H), 7,71-7,78 (m, 1H), 7,45-7,65 (m, 8 H), 7,37-7,44 (m, 3H), 7,19 (d, J = 6 , 8 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,74-4,83 (m, 1H), 3,82-3,95 (m, 1H), 3,63-3,74 (m, 1H), 2,23-2,36 (m, 1H), 2,06-2,16 (m, 2H), 1,71-1,86 (m, 1H). Etapa 2: Preparación de (S)-4-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 36 mg de (S)-4-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do usando 60 mg (0,102 mmol) de (S)-4-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0,076 mmol, rend¡m¡ento: 75 %). RMN 1H (500 MHz, CDCla) 810,28 (s a, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49-7,65 (m, 5H), 7,41-7,47 (m, 3H), 6,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 3,90-3,97 (m, 1H), 3,81-3,87 (m, 1H), 2,32-2,41 (m, 1H), 2,09­ 2,16 (m, 2H), 1,86-1,92 (m, 1H).
Ejemplo 14: Preparac¡ón de (S)-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000059_0001
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-3-(1-(5-acet¡l-6-((4-metox¡benc¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-8-cloro-2-fen¡l¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona
Se prepararon 180 mg de (S)-3-(1-(5-acet¡l-6-((4-metox¡benc¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)-8-cloro-2-fen¡l-¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do usando 100 mg (0,343 mmol) de 1-(4-cloro-6-((4-metox¡benc¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)etano-1-ona preparada en la etapa 4 del Ejemplo 1 y 122 mg (0,377 mmol) de (S)-8- cloro-2-fen¡l-3-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 1 del Ejemplo 5 (0,310 mmol, rend¡m¡ento: 91 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,61 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,72 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,38-7,63 (m, 5H), 7,27­ 7,33 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 4,82-4,90 (m, 1H), 4,63-4,72 (m, 1H), 4,46-4,55 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,70-3,76 (m, 1H), 3,25 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,03-2,14 (m, 1H), 1,87-2,01 (m, 1H), 1,75-1,87 (m, 1H), 1,57 (m, 1H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 70 mg de (S)-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do usando 180 mg (0,310 mmol) de (S)-3-(1-(5- acet¡l-6-((4-metox¡benc¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)-8-cloro-2-fen¡l¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 2 del Ejemplo 5 (0,119 mmol, rend¡m¡ento: 38%).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 88,36 (s, 1H), 7,71 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,43-7,65 (m, 6H), 7,30-7,42 (m, 4H), 7,23 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,71 (s a, 1H), 6,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,26-5,42 (m, 2H), 4,97 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,30-4,43 (m, 1H), 2,94-3,06 (m, 1H), 1,82-2,12 (m, 4H).
Etapa 3: Preparac¡ón de (S)-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 48 mg de (S)-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do usando 70 mg (0,119 mmol) de (S)-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona preparada en la etapa 2 de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0,102 mmol, rend¡m¡ento: 86 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 811,17 (s a, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,43-7,73 (m, 5H), 7,29-7,42 (m, 4H), 6,66 (s, 1H), 6,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,34-4,49 (m, 1H), 3,05-3,18 (m, 1H), 1,82-2,15 (m, 3H), 1,74 (s a, 1H). Ejemplo 15: Preparac¡ón de (S)-2-am¡no-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000060_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-3-(1-((5-acet¡l-6-((4-metox¡benc¡l)am¡no)-2-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)et¡l)-8- cloro-2-fen¡l¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona
Se prepararon 1,5 g de (S)-3-(1-((5-acet¡l-6-((4-metox¡benc¡l)am¡no)-2-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)et¡l)-8-cloro-2-fen¡l¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do usando 920 mg (2,723 mmol) de 1-(4-cloro-6-((4-metox¡benc¡l)am¡no)-2-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)etano-1-ona y 895 mg (2,996 mmol) de (S)-3-(1-am¡noet¡l)- 8-cloro-2-fen¡l¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 1 del Ejemplo 5 (2,199 mmol, rend¡m¡ento: 92 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCl 3 ) 88,71 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,56-7,63 (m, 1H), 7,38-7,55 (m, 6H), 7,27-7,38 (m, 2H), 7,20­ 7,26 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,53 (s a, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,91 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)-2-(met¡lt¡o)p¡r¡dor2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 90 mg de (S)-4-((1(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco usando 700 mg (1,166 mmol) de (S)-3-(1-((5-acet¡l-6-((4- metox¡benc¡l)am¡no)-2-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)et¡l)-8-cloro-2-fen¡l¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 2 del Ejemplo 5 (0,160 mmol, rend¡m¡ento: 44 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 810,71 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,47-7,57 (m, 3H), 7,29-7,47 (m, 6H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,93 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Etapa 3: Preparac¡ón de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-2-(met¡lt¡o)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 195 mg de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-2-(met¡lt¡o)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco usando 249 mg (0,408 mmol) de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)-2-(met¡lt¡o)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona preparada en la etapa 2 de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0,398 mmol, rend¡m¡ento: 98 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 810,56 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,58-7,72 (m, 3H), 7,47-7,57 (m, 2H), 7,34-7,46 (m, 2H), 7,29 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,07 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Etapa 4: Preparac¡ón de (S)-2-am¡no-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se d¡solv¡eron 100 mg (0,204 mmol) de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-2-(met¡lt¡o)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona preparada en la etapa 3 en 7 ml de d¡clorometano:metanol (2:5), a lo que se añad¡eron 70 mg (0,408 mmol) de ác¡do 3-cloroperox¡benzo¡co (mCPBA) a 0 °C, segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se secó (Na 2 SO 4 ) y se concentró. El compuesto obtenido se disolvió en 5 ml de tetrahidrofurano:isopropanol (1:1), a lo que se añadieron 2 ml de amoniaco al 28 % en agua, seguido de agitación a 50 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se secó (Na 2 SO 4 ) y se concentró. El compuesto obtenido se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: metanol al 2% diclorometano/metanol, 50/1 -> diclorometano/metanol, 20/1) para dar 49 mg del compuesto diana (S)-2-amino-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona en forma de un sólido de color blanco (0,107 mmol, rendimiento: 52 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 810,48 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,28-7,55 (m, 8H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,07 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,99 (s a, 2H), 4,83 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 16: Preparación de (S)-2-amino-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)pirido[2,3-d1pirim¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000061_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-(met¡lt¡o)p¡r¡do[2.3-d1pirim¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 42 mg de (S)-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pir¡mid¡n-5(8H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 25 mg (0,11 mmol, 1,1 equivalente) de 4-cloro-2-(metiltio)pirido[2,3-d1pirimidin-5(8H)-ona y 33 mg (0,10 mmol) de (S)-8-cloro-2-fenil-3-(pirrolidin-2-il)iso-quinolin-1(2H)-ona de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 1 del Ejemplo 15 (0,081 mmol, rendimiento: 81 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 811,55 (s, -NH), 8,08 (s, 1H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,69-7,33 (m, 7H), 6,63 (s, 1H), 5,02-4,96 (m, 1H), 4,40-4,31 (m, 1H), 3,18-3,12 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,12-1,98 (m, 2H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,64-1,55 (m, 1H).
Etapa 2: Preparación de (S)-2-amino-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)pirido[2,3-d1pirim¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 23 mg de (S)-2-amino-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 35 mg (0,068 mmol) de (S)-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 4 del Ejemplo 15 (0,047 mmol, rendimiento: 70 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 88,76 (s a, 1H), 7,81-7,20 (m, 9H), 6,73 (s, 1H), 6,19 (d, J = 7,5Hz, 1H), 5,02-4,95 (m, 1H), 4,75 (s a, 2H), 4,44-4,31 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,10-1,40 (m, 4H).
Ejemplo 17: Preparación de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-6-metilpirido[2,3-d1pirim¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000061_0002
Etapa 1: Preparación de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibencil)-6-met¡lp¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 168 mg de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibencil)-6-metilpirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 300 mg (0,528 mmol) de (S)-8-doro-3-(1-((6-((4-metoxibencil)amino)-5-propionilpirimidin-4-il)amino)etil)-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 2 del Ejemplo 5 (0,291 mmol, rendimiento: 55 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 810,87 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,29-7,57 (m, 9H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,93 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,46 (d, J = 7,3 Hz, 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-6-metilpirido[2,3-d1pirim¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 120 mg de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-6-metilpirido[2,3-d]p¡rim¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 168 mg (0,291 mmol) de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2- fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibencil)-6-metilpirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0,262 mmol, rendimiento: 90 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 810,69 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57-7,69 (m, 2H), 7,30-7,56 (m, 7H), 6,76 (s, 1H), 4,64-4,73 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 18: Preparación de (S)-2-amino-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-6-met¡lp¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000062_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-6-metil-2-(met¡lt¡o)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 110 mg de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-6-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 150 mg (0,240 mmol) de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibencil)-6-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0,218 mmol, rendimiento: 91 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 810,97 (s a, 1H), 10,82 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,28-7,60 (m, 9H), 6,67 (s, 1H), 5,11 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,48 (d, J = 7,4 Hz, 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-2-amino-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-6-met¡lp¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 84 mg de (S)-2-amino-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-6-metilpirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 110 mg (0,218 mmol) de (S)-4-((1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-6-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 4 del Ejemplo 15 (0,178 mmol, rendimiento: 81 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 810,67 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,29-7,59 (m, 8H), 7,20 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,78-4,93 (m, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,41 (d, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 19: Preparación de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-5-oxo-5,8-d¡h¡drop¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-6-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000063_0001
Etapa 1: Preparación de ÍS)-4-í1-í8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡het¡lam¡no)-8-í4-metoxibenc¡l)- 5-oxo-5.8-d¡h¡drop¡r¡dor2.3-d1p¡rim¡d¡n-6-carbon¡tr¡lo
Se preparó (S)-4-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)-5-oxo-5,8-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-6-carbon¡tr¡lo usando 4-h¡drox¡-8-(4-metox¡benc¡l)-5-oxo-5.8-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-6-carbon¡tr¡lo y (S)-3-(1-am¡noet¡l)-8-cloro-2-fen¡l¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 7 del Ejemplo 1.
EM [m/z; (M 1)+): 590.
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-5-oxo-5.8-d¡h¡drop¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-6-carbon¡tr¡lo
Se preparó (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-5-oxo-5,8-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-6-carbon¡tr¡lo usando (S)-4-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)-5-oxo-5,8-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-6-carbon¡tr¡lo preparado en la etapa 1 de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 8 del Ejemplo 1.
EM [m/z; (M 1)+): 470.
Ejemplo 20: Preparac¡ón de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-6-fluorop¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000063_0002
Etapa 1: Preparac¡ón de 5-(1-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)v¡n¡l)-6-cloro-N-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na
Se d¡solv¡eron 2,8 g (9,598 mmol) de 1-(4-cloro-6-((4-metox¡benc¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)etano-1-ona preparada en la etapa 4 del Ejemplo 1 en 15 ml de d¡clorometano anh¡dro, a lo que se añad¡eron 2 ml (14,397 mmol) de Et 3 N, segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. Se le añad¡eron 3,09 ml (13,437 mmol) de TBS-OTf, segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 12 horas. Después, la mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: hexano/acetato de et¡lo, 10/1) para dar 3,8 g del compuesto d¡ana 5-(1-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)v¡n¡l)-6-cloro-N-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na en forma de un líqu¡do de color blanco (9,360 mmol, rend¡m¡ento: 98 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,34 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,93 (s a, 1H), 4,97 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,12 (m, 6H).
Etapa 2: Preparac¡ón de 1-(4-cloro-6-((4-metox¡benc¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-fluoroetano-1-ona
Se disolvieron 3,8 g (9,360 mmol) de 5-(1-((terc-butildimetilsilil)oxi)vinil)-6-cloro-N-(4-metoxibencil)pirimidin-4-amina preparada en la etapa 1 en 40 ml de acetonitrilo anhidro, a lo que se añadieron 3,65 g (10,300 mmol) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiddo[2,2,2]octanobis(tetrafluoroborato) (Selectfluor), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción. La capa orgánica extraída se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 4/1) para dar 2,5 g del compuesto diana, 1-(4-cloro-6-((4- metoxibencil)amino)pirimidin-5-il)-2-fluoroetano-1-ona, en forma de un líquido de color blanco (8,072 mmol, rendimiento: 86 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 89,55 (s a, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,60 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,73 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H).
Etapa 3: Preparación de 3-(dimetilamino)-2-fluoro-1-(4-metoxi-6-((4-metoxibendl)amino)pirimidin-5-il)prop-2-en-1-ona
Se disolvieron 2,5 g (8,072 mmol) de 1-(4-cloro-6-((4-metoxibencil)amino)pirimidin-5-il)-2-fluoroetano-1-ona preparada en la etapa 2 en 50 ml de tolueno anhidro, a lo que se añadieron 10,76 ml (80,720 mmol) de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), seguido de agitación a 90 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción. La capa orgánica extraída se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 3/1, -> hexano/acetato de etilo, 1/1) para dar 2,1 g del compuesto diana, 3-(dimetilamino)-2-fluoro-1-(4-metoxi-6-((4-metoxibencil)amino)pirimidin-5-il)prop-2-en-1-ona, en forma de un líquido de color amarillo (5,827 mmol, rendimiento: 72 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 88,19 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,12 (s, 6H).
Etapa 4: Preparación de 6-fluoro-4-h¡drox¡-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se disolvieron 2,1 g (5,827 mmol) de (Z)-3-(dimetilamino)-2-fluoro-1-(4-metoxi-6-((4-metoxibencil)amino)pirimidin-5-il)prop-2-en-1-ona preparada en la etapa 3 en 120 ml de ácido acético:agua (5:1), que se agitó a 90 ~ 150 °C durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a presión reducida. Se le añadieron isopropanol y éter, seguido de filtración no para dar 1,5 g del compuesto diana, 6-fluoro-4-hidroxi-8-(4-metoxibencil)pirido[2,3-d1pirimidin-5(8H)-ona, en forma de un sólido de color amarillo pálido (4,978 mmol, rendimiento: 85 %).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,34 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
Etapa 5: Preparación de 4-cloro-6-fluoro-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se disolvieron 50 mg (0,166 mmol) de 6-fluoro-4-h¡drox¡-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona preparada en la etapa 4 en 2 ml de tolueno anhidro, a lo que se añadieron 131 mg (0,498 mmol) de trifenilfosfina (PPhb) y 50 pl (0,498 mmol) de tricloroacetonitrilo (CC^CN), seguido de agitación a 120 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se le añadieron acetato de etilo y agua, seguido de extracción. La capa orgánica extraída se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 5/1 -> hexano/acetato de etilo, 3/1) para dar 4 mg del compuesto diana, 4-doro-6-fluoro-8-(4-metoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona, en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,013 mmol, rendimiento: 8 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 88,87 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,47 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
Etapa 6: Preparación de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-6-fluoro-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se disolvieron 4 mg (0,013 mmol) de 4-doro-6-fluoro-8-(4-metoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona preparada en la etapa 5 y 4 mg (0,014 mmol) de (S)-3-(1-aminoetil)-8-cloro-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona en 1 ml de dimetilsulfóxido anhidro (DMSO), a lo que se añadieron 6,6 pl (0,039 mmol) de diisopropiletilamina (DIPEA), seguido de agitación a 70 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se le añadieron acetato de etilo y agua, seguido de extracción. La capa orgánica extraída se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 4/1 -> hexano/acetato de etilo, 1/1) para dar 6 mg del compuesto diana, (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-6-fluoro-8-(4-metoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona, en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,010 mmol, rendimiento: 82 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 810,53 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,61 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,47-7,57 (m, 2H), 7,30­ 7,47 (m, 6H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,95 (c, J = 4,2 Hz, 5,2 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Etapa 7: Preparación de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-6-fluorop¡rido[2.3-d1pirim¡d¡n-5í8H)-ona
Se prepararon 3 mg de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)amino)-6-fluorop¡r¡do[2.3-d]pir¡mid¡n-5(8H)-ona en forma de un sólido de color amarillo pálido usando 6 mg (0.010 mmol) de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-6-fluoro-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡rim¡d¡n-5(8H)-ona preparada en la etapa 6 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0.006 mmol. rendimiento: 63 %).
RMN 1H (500 MHz. CD 3 OD) 88.19 (s. 1H). 8.07 (d. J = 6.5 Hz. 1H). 7.62 (t. J = 4.7 Hz. 2H). 7.53-7.60 (m. 2H). 7.39­ 7.45 (m. 3H). 7.34 (t. J = 7.9 Hz. 1H). 6.90 (s. 1H). 4.99-5.05 (m. 1H). 1.56 (d. J = 6.6 Hz. 3H).
Ejemplo 21: Preparación de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-6-fluorop¡rido[2.3-d1pirim¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000065_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazolin-2-¡l)et¡l)am¡no)-6-fluoro-8-(4-metox¡bencil)p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se disolvieron 50 mg (0.166 mmol) de 6-fluoro-4-h¡drox¡-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2.3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona en 2 ml de dimetilformamida anhidra. a lo que se añadieron 95 mg (0.216 mmol) de hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-¡lox¡)tr¡s(dimet¡lam¡no)fosfon¡o (BOP) y 81 mg (0.249 mmol) de carbonato de cesio (Cs 2 CO 3 ). seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se le añadieron 55 mg (0.183 mmol) de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-fenilquinazol¡n-4(3H)-ona. seguido de agitación a 60 ~ 80 °C durante 2 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. seguido de extracción. La capa orgánica extraída se secó (Na 2 SO 4 ). se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (S¡O 2 . eluyente: hexano/acetato de etilo. 5/1 -> hexano/acetato de etilo. 1/1) para dar 10 mg del compuesto diana. (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-6-fluoro-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2.3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona. en forma de un sólido de color amarillo pálido (0.017 mmol. rendimiento: 10%).
RMN 1H (300 MHz. CDCh) 810.87 (d. J = 7.0 Hz. 1H). 8.29 (s. 1H). 7.72 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7.44-7.62 (m. 7H). 7.33 (d. J = 7.3 Hz. 1H). 7.21 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 6.87 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 5.32 (s. 2H). 5.11 (c. J = 5.4 Hz. 6.8 Hz. 1H).
3.79 (s. 3H). 1.50 (d. J = 7.1 Hz. 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)etil)am¡no)-6-fluorop¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 6 mg de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡hidroqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-6-fluorop¡r¡do[2.3-d]p¡rim¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sólido de color amarillo pálido usando 10 mg (0.017 mmol) de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-6-fluoro-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2.3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0.013 mmol. rend¡m¡ento: 76 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCh) 810.84 (d. J = 8.1 Hz. 1H). 8.22 (s. 1H). 7.72 (d. J = 7.9 Hz. 1H). 7.52-7.64 (m. 6H). 7.42­ 7.49 (m. 2H). 7.35 (d. J = 7.3 Hz. 1H). 5.12 (c. J = 5.5 Hz. 6.7 Hz. 1H). 1.51 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Ejemplo 22: Preparación de (S)-6-cloro-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazolin-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000066_0001
Se disolvieron 10 mg (0,022 mmol) de (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona preparada en el Ejemplo 1 en 1 ml de ácido acético, a lo que se añadieron 3,3 mg (0,025 mmol) de N-clorosuccinimida (NCS), seguido de agitación a 50 ~ 60 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a presión reducida. Se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, seguido de neutralización. Se le añadieron diclorometano y agua, seguido de extracción. La capa orgánica extraída se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: diclorometano/metanol, 50/1 -> diclorometano/metanol, 20/1) para dar 3 mg del compuesto diana, (S)-6-cloro-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona, en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,006 mmol, rendimiento: 28 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 89,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,46-7,67 (m, 6H), 7,29­ 7,40 (m, 2H), 5,08-5,18 (m, 1H), 1,45 (d, J = 5,7 Hz, 3H).
Ejemplo 23: Preparación de (S)-6-cloro-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d1pirim¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000066_0002
Se disolvieron 10 mg (0,023 mmol) de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pir¡mid¡n-5(8H)-ona preparada en el Ejemplo 5 en 2 ml de metanol:agua (1:1), a lo que se añadieron 34 pl (0,068 mmol) de hidróxido sódico 2 N y 34 pl de hipoclorito sódico al 12 % a 0 °C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a presión reducida, seguido de neutralización con HCl 1 N. Se le añadieron diclorometano y agua, seguido de extracción. La capa orgánica extraída se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: diclorometano/metanol, 50/1 -> diclorometano/metanol, 20/1) para dar 2 mg del compuesto diana, (S)-6-cloro-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona, en forma de un sólido de color amarillo (0,004 mmol, rendimiento: 19 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 810,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,49-7,57 (m, 2H), 7,40-7,47 (m, 4H), 7,30-7,39 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,95 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 24: Preparación de (S)-6-cloro-4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d1pirim¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000067_0001
Se disolvieron 50 mg (0,113 mmol) de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona preparada en el Ejemplo 5 en 2 ml de ácido acético, a lo que se añadieron 17 mg (0,124 mmol) de N-clorosuccinimida (NCS), seguido de agitación a 50 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se filtró a presión reducida. Se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, seguido de neutralización. Se le añadieron diclorometano y agua, seguido de extracción. La capa orgánica extraída se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: diclorometano/metanol, 50/1 -> diclorometano/metanol, 20/1) para dar 17 mg del compuesto diana, (S)-6-cloro-4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona, en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,036 mmol, rendimiento: 29 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 810,92 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,91-7,98 (m, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 7,48-7,64 (m, 5H), 7,20 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 7,12 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 25: Preparación de (S)-2-amino-4-((1-(6-fluoro-3-(piridin-2-il)guinolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d1pirimidin-5(8H)-ona
Figure imgf000067_0002
Etapa 1: Preparación de 4.6-d¡cloro-2-metilmercaptop¡r¡m¡d¡n-5-carbaldehído
Se prepararon 8,36 g de 4,6-dicloro-2-metilmercaptopirimidin-5-carbaldehído en forma de un sólido de color blanco usando 7,91 g (50,0 mmol) de 4,6-dihidroxi-2-metilmercaptopirimidina de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 1 del Ejemplo 1 (37,5 mmol, rendimiento: 75 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 810,38 (s, 1H), 2,64 (s, 3H).
Etapa 2: Preparación de 1-(4.6-d¡cloro-2-met¡lmercaptop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)etano-1-ol
Se prepararon 2,27 g de 1-(4,6-dicloro-2-metilmercaptopirimidin-5-il)etano-1-ol en forma de un sólido de color blanco usando 2,23 g (10,0 mmol) de 4,6-dicloro-2-metilmercaptopirimidin-5-carbaldehído preparado en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 2 del Ejemplo 1 (9,5 mmol, rendimiento: 95 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 85,40-5,47 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,64 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa 3: Preparación de 1-(4.6-d¡cloro-2-met¡lmercaptop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)etano-1-ona
Se prepararon 1.09 g de 1-(4,6-d¡cloro-2-met¡lmercaptop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)etano-1-ona en forma de un sól¡do de color blanco usando 1.20 g (5.0 mmol) de 1-(4,6-d¡cloro-2-met¡lmercaptop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)etano-1-ol preparado en la etapa 2 de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 3 del Ejemplo 1 (4.6 mmol. rend¡m¡ento: 92 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 82.62 (s. 3H). 2.61 (s. 3H).
Etapa 4: Preparac¡ón de 1-(4-cloro-2-met¡lmercapto-6-((4-metox¡benc¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)etano-1-ona
Se prepararon 1.014 g de 1-(4-cloro-2-met¡lmercapto-6-((4-metox¡benc¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)etano-1-ona en forma de un ace¡te ¡ncoloro usando 712 mg (3.0 mmol) de 1-(4.6-d¡cloro-2-met¡lmercaptop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)etano-1-ona preparada en la etapa 3 de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 4 del Ejemplo 1 (3.0 mmol. rend¡m¡ento: 100 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 89.53 (s a. 1H. NH). 7.25 (d. J = 8.7 Hz. 2H). 6.87 (d. J = 8.7 Hz. 2H). 4.66 (d. J = 5.6 Hz.
2H). 3.80 (s. 3H). 2.71 (s. 3H). 2.50 (s. 3H).
Etapa 5: Preparac¡ón de (S)-1-(4-((1-(6-fluoro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-6-((4-metox¡benc¡l)am¡no)- 2-(met¡lmercapto)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)etano-1-ona
Se prepararon 376 mg de (S)-1-(4-((1-(6-fluoro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-6-((4-metox¡benc¡l)am¡no)-2-(met¡lmercapto)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)etano-1-ona en forma de un ace¡te ¡ncoloro usando 338 mg (1.0 mmol) de 1-(4- cloro-2-met¡lmercapto-6-((4-metox¡benc¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)etano-1-ona preparada en la etapa 4 y 267 mg (1.0 mmol) de (S)-1-(6-fluoro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)etano-1-am¡na de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 1 del Ejemplo 5 (0.66 mmol. rend¡m¡ento: 66 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 89.71 (t a. J = 5.4 Hz. 1H. NH). 7.79 (d. J = 4.7 Hz. 1H). 8.16 (s. 1H). 8.04 (m. 1H). 7.86­ 7.93 (m. 2H). 7.61-7.64 (m. 1H). 7.30-7.60 (m. 3H). 7.24 (m. 2H). 6.84 (m. 2H). 6.28 (m. 1H). 4.64 (d. J = 5.4 Hz. 2H).
3.78 (s. 3H). 2.77 (s. 3H). 2.37 (s. 3H). 1.27 (d. J = 7.2 Hz. 3H).
Etapa 6: Preparac¡ón de (S)-4-((1-(6-fluoro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)-2-(met¡lmercapto)p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 168 mg de (S)-4-((1-(6-fluoro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)-2-(met¡lmercapto)p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco usando 285 mg (0.5 mmol) de (S)-1-(4-((1-(6-fluoro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-6-((4-metox¡benc¡l)am¡no)-2-(met¡lmercapto)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)etano-1-ona preparada en la etapa 5 de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 2 del Ejemplo 5 (0.29 mmol. rend¡m¡ento: 58 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCh) 811.42 (d a. J = 7.6 Hz. 1H. NH). 8.77 (d a. J = 4.8 Hz. 1H). 8.27 (m. 1H). 8.11 (s. 1H).
7.82 (m. 1H). 7.61 (d. J = 7.8Hz. 1H). 7.20-7.60 (m. 4H). 7.18 (d. J = 8.6Hz. 2H). 6.84 (d. J = 8.6Hz. 2H). 6.21 (d. J = 7.9Hz. 1H). 6.14 (m. 1H). 5.26 (s. 2H). 3.78 (s. 3H). 2.36 (s. 3H). 1.56 (d. J = 6.6Hz. 3H).
Etapas 7 y 8: Preparac¡ón de (S)-2-am¡no-4-((1-(6-fluoro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se d¡solv¡eron 145 mg (0.25 mmol) de (S)-4-((1-(6-fluoro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)-2-(met¡lmercapto)p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona preparada en la etapa 6 en 5 ml de d¡clorometano. a lo que se añad¡ó ác¡do 3-cloroperox¡benzo¡co (mCPBA) (2 equ¡valente). segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. Se añad¡ó agua a la mezcla de reacc¡ón. segu¡do de extracc¡ón con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca extraída se lavó con una soluc¡ón saturada de b¡carbonato sód¡co. se separó. se secó (Na 2 SO 4 ) y se concentró. El compuesto obten¡do se d¡solv¡ó en 5 ml de tetrah¡drofurano:¡sopropanol (1:1). a lo que se añad¡eron 2 ml de amon¡aco al 28% en agua. segu¡do de ag¡tac¡ón a 50 °C durante 10 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se le añad¡ó agua. segu¡do de extracc¡ón con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca extraída se separó. se secó (Na 2 SO 4 ) y se concentró. El compuesto obten¡do se separó por cromatografía en columna (S¡O 2 . eluyente: hexano/acetato de et¡lo. 2/1 -> acetato de et¡lo) para dar 78 mg del compuesto d¡ana. (S)-2-am¡no-4-((1-(6-fluoro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2- ¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona. en forma de un sól¡do de color blanco (0.14 mmol. rend¡m¡ento: 57 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCh) 811.20 (d a. J = 7.2 Hz. 1H. NH). 8.79 (m. 1H). 8.25 (m. 1H). 8.08 (s. 1H). 7.80 (m. 1H).
7.30-7.55 (m. 4H). 7.10-7.26 (m. 3H). 6.83 (m. 2H). 6.08 (d. J = 7.9Hz. 1H). 5.85 (m. 1H). 5.16 (s. 2H). 4.84 (s. 2H).
3.77 (s. 3H). 1.62 (d. J = 6.6Hz. 3H).
Etapa 9: Preparac¡ón de (S)-2-am¡no-4-((1-(6-fluoro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 54 mg de (S)-2-am¡no-4-((1-(6-fluoro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco usando 70 mg (0.128 mmol) de (S)-2-am¡no-4-((1-(6-fluoro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona preparada en la etapa 8 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0,126 mmol, rendimiento: 99 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 811,39 (s, 1H), 8,77 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 9,0, 5,5 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,86 (td, J = 1,5, 7,6 Hz, 1H), 7,54-7,36 (m, 4H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,93-5,84 (m, 1H), 5,59 (s a, 2H), 1,55 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 26: Preparación de 4-((1-(6-fluoro-3.4-d¡(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡dor2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000069_0001
Etapa 1: Preparación de 4-((1-(6-fluoro-3,4-di(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)-8-(4-metoxibencil)pirido[2,3-d1pirim¡d¡n-5(8H)-ona
Se prepararon 99 mg de 4-((1-(6-fluoro-3,4-di(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)-8-(4-metoxibencil)pirido[2,3-d]p¡rim¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sólido de color beige usando 100 mg (0,29 mmol) de 1-(6-fluoro-3,4-di(piridin-2-il)quinolin-2-il)etano-1-amina preparada en el Ejemplo Preparativo 22 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 7 del Ejemplo 1 (0,16 mmol, rendimiento: 56 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,69 (s, 2H), 8,39-8,34 (m, 2H), 7,65-7,42 (m, 4H), 7,24-7,19 (m, 3H), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,91-6,84 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,57-3,50 (m, 1H), 3,46 (s, 1H), 1,59 (d, J = 2,1 Hz, 3H).
Etapa 2: Preparación de 4-((1-(6-fluoro-3.4-d¡(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona Se prepararon 54 mg de 4-((1-(6-fluoro-3,4-di(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona en forma de un sólido de color beige usando 90 mg (0,15 mmol) de 4-((1-(6-fluoro-3,4-di(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)- 8-(4-metoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0,11 mmol, rendimiento: 75 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 811,48 (s a, 1H), 10,69 (s, 1H), 8,67 (t, J = 5,7Hz, 2H), 8,67 (t, J = 5,7Hz, 2H), 8,37 (dd, J = 9,2, 5,6Hz, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,54-7,44 (m, 3H), 7,34 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,21-7,13 (m, 3H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,29 (d, J = 7,6Hz, 1H), 5,70 (s a, 1H), 1,54 (d, J = 2,3Hz, 3H).
Ejemplo 27: Preparación de (S)-4-((1-(6-fluoro-3-fen¡l-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000069_0002
Etapa 1: Preparación de (S)-4-((1-(6-fluoro-3-fen¡l-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d1pirim¡d¡n-5(8H)-ona
Se preparó (S)-4-((1-(6-fluoro-3-fenil-4-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)-8-(4-metoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona en forma de un sólido de color beige pálido usando 120 mg (0,35 mmol) de (S)-1-(6-fluoro-3-fenil-4-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etano-1-amina preparada en el Ejemplo Preparativo 23 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 7 del Ejemplo 1.
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 88,64 (d a, J = 4,9Hz, 1H), 8,29-8,35 (m, 2H), 7,42-7,55 (m, 3H), 7,13-7,34 (m, 7H), 6,91­ 7,09 (m, 3H), 6,82-6,89 (m, 2H), 6,30-6,32 (m, 1H), 5,65-5,69 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,3Hz, 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-4-((1-(6-fluoro-3-fen¡l-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2.3-dlp¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se preparó (S)-4-((1-(6-fluoro-3-fen¡l-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sól¡do de color be¡ge pál¡do usando 95 mg (0,16 mmol) de (S)-4-((1-(6-fluoro-3-fen¡l-4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 8 del Ejemplo 1.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 811,58 (s a. 1H). 11,32 (s a. 1H). 8,65 (d a. J = 4,2Hz, 1H). 8,32-8,38 (m. 1H). 8,23 (s.
1H). 7,43-7,54 (m. 3H). 7,13-7,36 (m. 6H). 6,94-7,10 (m. 3H). 6,36 (d. J = 7,6Hz, 1H). 5,65-6,75 (m. 1H). 1,45 (d. J = 6,3Hz, 3H).
Ejemplo 28: Preparac¡ón de (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-dlp¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000070_0001
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2.3-dlp¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
El compuesto d¡ana se preparó usando el compuesto preparado en el Ejemplo Preparat¡vo 24 de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 7 del Ejemplo 1.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 8 10.91 (s. 1H). 8,75-8,62 (m. 1H). 8,37-8,26 (m. 1H). 7,89-7,71 (m. 2H). 7,89-7,71 (m.
2H). 7,57-7,40 (m. 3H). 7,21 (d. J = 7,2Hz, 2H). 6,31 (d. J = 7,7Hz, 2H). 5,41-5,26 (m. 2H). 5,13-4,99 (m. 1H). 3,78 (s.
3H). 1,53 (dd. J = 11,3, 6,7Hz, 3H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-dlp¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
El compuesto d¡ana se preparó usando el compuesto preparado en la etapa 1 de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 8 del Ejemplo 1.
RMN 1H (300 MHz. CDCh) 810,89 (d. J = 6.7 Hz. 1H). 8,77 (s. 1H). 8,68 (d. J = 7,4Hz, 1H). 8,17 (d. J = 3,2Hz, 1H).
7,90-7,73 (m. 3H). 7,59-7,47 (m. 3H). 6,35 (t. J = 4,9Hz, 2H). 5,13-5,03 (m. 1H). 1,55 (t. J = 8,0Hz, 3H).
Ejemplo 29: Preparac¡ón de (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2.3-dlp¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000070_0002
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2.3-dlp¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
El compuesto d¡ana se preparó usando el compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 25 de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 7 del Ejemplo 1.
RMN 1H (300 MHz. CDCh) 811,01 (d. J = 6.8 Hz. 1H). 8,27 (s. 1H). 7,90-7,88 (m. 2H). 7,90-7,88 (m. 2H). 7,58-7,44 (m. 6H). 7,33 (d. J = 6.8 Hz. 1H). 7,20 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 6,85 (d. J = 8.0 Hz. 2H). 6,32 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 5,34 (s.
1H). 5,18-5,09 (m. 1H). 3,78 (s. 3H). 1,50 (d. J = 6.5 Hz. 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-fenil-3.4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)piridor2.3-dlpirimidin-5(8H)-ona
El compuesto diana se preparó usando el compuesto preparado en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1.
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 811.05 (d. J = 6.9 Hz. 1H). 8.17 (s. 1H). 7.90 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 7.85-7.80 (m. 1H). 7.60­ 7.41 (m. 6H). 6.36 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 5.20-5.11 (m. 1H). 1.51 (d. J = 6.4 Hz. 3H).
Ejemplo 30: Preparación de (S)-4-((1-(6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3.4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)piridor2.3-dlpirim¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000071_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-4-((1-(6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3.4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-8-(4-metoxibencil)piridor2.3-dlpirimidin-5(8H)-ona
El compuesto diana se preparó usando el compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 26 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 7 del Ejemplo 1.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 810.97-10.91 (m. 1H). 8.28 (s. 1H). 7.90-7.72 (m. 3H). 7.59 - 7.50 (m. 4H). 7.24-7.20 (m.
3H). 6.86 (d. J = 7.8 Hz. 2H). 6.32 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 5.35 (s. 2H). 5.17-5.10 (m. 1H). 3.78 (s. 3H). 1.53 (d. J = 6.5 Hz. 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-4-((1-(6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3.4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)piridor2.3-dlpirim¡d¡n-5(8H)-ona
El compuesto diana se preparó usando el compuesto preparado en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 8 10.84-10.78 (m. 1H). 8.20 (d. J = 5.4 Hz. 1H). 7.91-7.77 (m. 2H). 7.59-7.46 (m. 3H).
7.22-7.08 (m. 2H). 6.34 (d. J = 7.4 Hz. 1H). 5.18-5.09 (m. 1H). 1.53 (d. J = 6.5 Hz. 3H).
Ejemplo 31: Preparación de (S)-((1-(5-cloro-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3.4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)piridor2.3-dlpirim¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000071_0002
Etapa 1: ÍSM-íí1-í5-cloro-3-í2-clorobenc¡h-4-oxo-3.4-d¡h¡droau¡nazol¡n-2-¡het¡ham¡no)-8-í4-metox¡benc¡hp¡ridor2.3-d1p¡r¡m¡din-5í8H)ona l° l
El compuesto diana se preparó usando el compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 27 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 7 del Ejemplo 1.
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 810.84 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 8.32 (s. 1H). 7.71-7.58 (m. 2H). 7.47 (t. J = 8.3 Hz. 2H). 7.26­ 7.18 (m. 3H). 7.01 (s. 2H). 6.87 (d. J = 7.7 Hz. 2H). 6.79 (d. J = 5.2 Hz. 1H). 6.23 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 5.79-5.73 (m.
1H). 5.63-5.54 (m. 1H). 5.46-5.36 (m. 3H). 3.80 (s. 3H). 1.56 (d. J = 6.2 Hz. 3H).
Etapa 2: Preparación de ((S)-4-((1-(5-cloro-3-(2-clorobenc¡l)-4-oxo-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)amino)p¡r¡do[2.3-d1p¡rim¡d¡n-5(8H)-ona
El compuesto diana se preparó usando el compuesto preparado en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1.
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 810.84 (d. J = 7.9 Hz. 1H). 8.22 (s. 1H). 7.72 (dd. J = 7.9. 0.8 Hz. 1H). 7.62 (t. J = 7.8 Hz.
2H). 7.51-7.46 (m. 2H). 7.33-7.30 (m. 1H). 7.13-7.04 (m. 2H). 6.83-6.80 (m. 1H). 6.29 (d. J = 7.7 Hz. 1H). 5.78 (d. J = 17.1 Hz. 1H). 5.61-5.52 (m. 1H). 5.49-5.41 (m. 1H). 1.57 (d. J = 6.6 Hz. 1H). (m. 1H). 5.46-5.36 (m. 3H). 3.80 (s. 3H).
1.56 (d. J = 6.2 Hz. 3H).
Ejemplo____ 32_____Preparación_____de____ (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)-3.4-dih¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2.3-d1p¡rim¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000072_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)-3.4-d¡h¡droquinazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡din-5(8H)-ona
El compuesto diana se preparó usando el compuesto preparado en el Ejemplo Preparativo 28 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 7 del Ejemplo 1.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 8 11.02 (d. J = 7.7 Hz. 1H). 8.41 (d. J = 4.4 Hz. 1H). 8.40 (s. 1H). 7.89 (dd. J = 8.5.
2.9 Hz. 1H). 7.78 (dd. J = 9.0. 4.9 Hz. 1H). 7.81-7.39 (m. 2H). 7.21 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 7.09 (dd. J = 7.0. 5.3 Hz. 1H).
6.86 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 6.29 (d. J = 7.9 Hz. 1H). 5.89-5.80 (m. 2H). 5.59 (d. J = 16.2 Hz. 1H). 5.33 (dd. J = 14.6.
16.1 Hz. 2H). 3.78 (s. 3H). 1.59 (d. J = 6.5 Hz. 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)amino)p¡r¡do[2.3-d1pirim¡d¡n-5(8H)-ona
El compuesto d¡ana se preparó usando el compuesto preparado en la etapa 1 de acuerdo con la m¡sma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 8 11.19 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 8.46 (d. J = 4.3 Hz. 1H). 8.23 (s. 1H). 7.90 (dd. J = 8.5.
3.0 Hz. 1H). 7.81 (dd. J = 9.0. 4.9 Hz. 1H). 7.63 (td. J = 1.7. 7.7 Hz. 1H). 7.51-7.43 (m. 2H). 7.31 (d. J = 7.9 Hz. 1H).
7.15 (dd. J = 7.0. 5.0 Hz. 1H). 6.34 (d. J = 7.7 Hz. 1H). 5.95-5.81 (m. 2H). 5.54 (d. J = 16.1 Hz. 1H). 1.61 (d. J = 6.5 Hz. 3H).
Ejemplo 33: Preparación de 4-((1-(5-cloro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2.3-d1p¡rim¡d¡n-5(8H)-ona
Figure imgf000072_0002
Etapa 1: Preparación de 4-((1-(5-cloro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona
Se preparó 4-((1-(5-cloro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)amino)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sólido de color amarillo pálido usando 1 -(5-cloro-3-(pir¡d¡n-2-¡l)qu¡nolin-2-¡l)etano-1 -amina preparada en el Ejemplo Preparativo 29 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 7 del Ejemplo 1.
RMN 1H (300 MHz. CDCh) 811.6 (d. J = 7.4 Hz. 1H). 8.81 (d. J = 4.8 Hz. 1H). 8.51 (s. 1H). 8.32 (s. 1H). 8.81 (d. J = 4,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87-7,82 (m, 1H), 7,67-7,60 (m, 3H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,16-6,07 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,56 (d, J = 6,6 Hz, 2H).
Etapa 2: Preparación de 4-((1-(5-cloro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2.3-dlp¡r¡m¡din-5(8H)-ona
Se preparó 4-((1-(5-cloro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 4-((1-(5-cloro-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(8H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 8 del Ejemplo 1. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 511,54 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,83 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,87 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69-7,61 (m, 3H), 7,44-7,37 (m, 2H), 6,32 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,20-6,12 (m, 1H), 1,57 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Los s¡gu¡entes ejemplos 34 ~ 65 se real¡zaron por el método representado por la fórmula de reacc¡ón 2.
[Fórmula de Reacc¡ón 2]
Figure imgf000073_0001
Ejemplo 34: Preparac¡ón de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000073_0002
Etapas 1 y 2: Preparac¡ón de 4.6-d¡cloro-N-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da
Se d¡solv¡ó 1,00 g (5,65 mmol) de 4,6-d¡clorop¡r¡m¡d¡n-5-carboxaldehído en 15 ml de CCU, a lo que se añad¡eron 0,78 ml (9,61 mmol) de cloruro de sulfur¡lo y 46 mg (0,28 mmol) de 2-2-azob¡s(2-met¡lprop¡on¡tr¡lo), segu¡do de ag¡tac¡ón a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se f¡ltró a pres¡ón reduc¡da. Se le añad¡eron 5 ml de tolueno anh¡dro, segu¡do de f¡ltrac¡ón a pres¡ón reduc¡da. El producto resultante se disolvió en 15 ml de tetrahidrofurano anhidro, a lo que se añadieron 4,73 ml de una solución de metilamina 2,0 M/tetrahidrofurano a -20 °C, seguido de agitación a -20 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se añadió con HCl 1 N y se filtró a presión reducida. Se le añadieron acetato de etilo y agua, seguido de extracción. La capa orgánica extraída se separó, se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: diclorometano/metanol, 20/1) para dar 0,8 g del compuesto diana, 4,6-dicloro-N-metilpirimidin-5-carboxamida, en forma de un sólido de color amarillo pálido (3,88 mmol, rendimiento: 69 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 88,81 (s, 1H), 5,87 (s a, 1H), 3,08 (d, J = 2,6 Hz, 3H).
Etapa 3: Preparación de 4-cloro-6-((4-metox¡benc¡l)am¡no)-N-metilp¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da
Se disolvieron 3,0 g (14,5 mmol) de 4,6-dicloro-N-metilpirimidin-5-carboxamida preparada en la etapa 1 y la etapa 2 en 80 ml de tetrahidrofurano anhidro, a lo que se añadieron 1,8 ml (15,2 mmol, 1,05 equiv.) de p-metoxibencilamina y 2,8 ml (16,0 mmol, 1,1 equiv.) de diisopropiletilamina (DIPEA), seguido de agitación durante 6 horas. La mezcla de reacción se destiló a presión reducida. Se le añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se separó, se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SiO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 4/1) para dar 3,73 g del compuesto diana, 4-cloro-6-((4-metoxibencil)amino)-N-metilpirimidin-5-carboxamida, en forma de un aceite transparente (12,1 mmol, rendimiento: 84 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,31 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,62 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,97 (d, J = 4,7 Hz, 2H).
Etapa 4: Preparación de 5-cloro-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡dor4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se disolvieron 3,7 g (12 mmol) de 4-cloro-6-((4-metoxibencil)amino)-N-metil-pirimidin-5-carboxamida preparada en la etapa 3, 3,6 g (120 mmol, >10 equiv.) de paraformaldehído y 228 mg (1,2 mmol, 0,1 equiv.) de ácido ptoluenosulfónico en 100 ml de tolueno, que se agitó a 130 °C durante 12 horas en una trampa Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se destiló a presión reducida. El producto resultante se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 3/1) para dar 3,0 g del compuesto diana en forma de un sólido de color blanco (9,4 mmol, rendimiento: 78 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 88,43 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,98 (s, 3H).
Etapa 5: Preparación de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona
Se disolvieron 50 mg (0,16 mmol) de 5-cloro-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡mido[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona preparada en la etapa 4 en 2 ml de dimetilsulfóxido anhidro (DMSO), a lo que se añadieron 57 mg (0,19 mmol, 1,2 equivalentes) de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona y 0,06 ml (0,35 mmol, 2,2 equivalentes) de diisopropiletilamina (DIPEA), seguido de agitación a 70 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se le añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se separó, se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 2/1) para dar 88 mg del compuesto diana, (S)-5-((1-(5- cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona, en forma de un sólido de color blanco (0,15 mmol, rendimiento: 94 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 89,49 (d, J = 7,0 Hz, -NH), 8,03 (s, 1H), 7,70-7,68 (m, 1H), 7,61-7,44 (m, 7H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,06-5,02 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Etapa 6: Preparación de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 57 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 70 mg (0,13 mmol) de (S)-5-((1-(5-cloro-4- oxo-3-fenil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona preparada en la etapa 5 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0,12 mmol, rendimiento: 99 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 89,43 (d, J = 7,9 Hz, -1H), 7,88 (s, 1H), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,61-7,43 (m, 6H), 7,32-7,29 (m, 1H), 6,97 (s, -NH), 5,02-4,97 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 2,97 (s, 3H), 1,43 (d, J = 5,9 Hz, 3H).
Ejemplo 35: Preparación de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000075_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡dor4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4í1H)-ona
Se prepararon 83 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-1-(4-metox¡-benc¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 5 del Ejemplo 34. excepto porque se usó (S)-2-(1-am¡noet¡l)-5-cloro-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona (0.14 mmol. rend¡m¡ento: 94 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 89.39-9.35 (m. 1H). 8.76-8.71 (m. 1H). 8.03 (d. J = 8.1 Hz. 2H). 7.70-7.46 (m. 3H). 7.20 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 6.86 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 5.02-4.89 (m. 1H). 4.8-4.65 (m. 2H). 4.46 (s. 2H). 3.79 (s. 3H). 2.90 (s.
3H). 1.50-1.44 (m. 3H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 56 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 6 del Ejemplo 34. excepto porque se usó (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)- 1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (0.12 mmol. rend¡m¡ento: 99 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 89.30-9.25 (m. 1H). 8.74-8.71 (m. 1H). 8.57 (s. 1H). 7.91 (d. J = 8.9 Hz. 2H). 7.91 (d. J = 7.2 Hz. 1H). 7.70-7.59 (m. 2H). 7.53-7.44 (m. 2H). 5.88 (s. 1H). 5.73 (s. 1H). 5.00-4.86 (m. 1H). 4.72 (s. 2H). 2.99 (s.
3H). 1.50-1.43 (m. 3H).
Ejemplo 36: Preparac¡ón de (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-3- met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000075_0002
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 87 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-1-(4-metox¡-benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 5 del Ejemplo 34. excepto porque se usó (S)-2-(1-am¡noet¡l)-5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona (0.14 mmol. rend¡m¡ento: 91 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCh) 89.45-9.36 (m. 1H). 7.62-7.50 (m. 4H). 7.42-7.39 (m. 1H). 7.27-7.14 (m. 4H). 7.07-6.99 (m. 1H). 6.84 (d. J = 8.0 Hz. 2H). 4.84-4.69 (m. 3H). 4.73 (s. 2H). 3.89-3.80 (m. 1H). 3.79 (s. 3H). 3.57-3.48 (m. 1H).
2.90 (s. 3H). 2.33-2.24 (m. 1H). 2.13-2.06 (m. 2H). 1.50-1.44 (m. 3H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 61 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se describe en la etapa 6 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona (0,12 mmol, rendimiento: 99 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCI 3 ) 8 9,40-9,31 (m, 1H), 7,89 (d, J = 4,65 Hz, 1H), 7,69-7,44 (m, 4H), 7,25-7,04 (m, 2H), 6,89­ 6,80 (m, 1H), 5,04-4,95 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 2,98 (m, 2H), 1,46 (m, J = 5,98, 3H).
Ejemplo 37: Preparación de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000076_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 85 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-mtolilquinazolin-4(3H)-ona (0,14 mmol, rendimiento: 89 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 9,52-9,43 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,60-54 (m, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,29-7,18 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 5,10-04 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,47-1,43 (m, 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 57 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 6 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona (0,12 mmol, rendimiento: 99 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 9,44-9,36 (m, 1H), 7,90 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 6 , 8 Hz, 1H), 7,61-7,56 (m, 1H), 7,46-7,37 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,11 (m, 1H), 5,08-5,02 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,45-1,43 (m, 3H).
Ejemplo 38: Preparación de (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-3-metil-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000076_0002
Etapa 1: Preparación de (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 30 mg de (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color amarillo pálido usando 20 mg (0,063 mmol) de 5-cloro-1-(4-metoxibencil)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona preparada en la etapa 4 del Ejemplo 34 y 19 mg (0,063 mmol) de (S)-3-(1-aminoetil)-8-cloro-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 5 del Ejemplo 34 (0,052 mmol, rendimiento: 82 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 89,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,43-7,54 (m, 8H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 6,56 (s, 1H), 4,87 (t, J =7,1 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-3-metil-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡dor4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 22 mg de (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color amarillo usando 30 mg (0,052 mmol) de (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pir¡mid¡n-4(1H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0,048 mmol, rendimiento: 92 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 89,07 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,36-7,51 (m, 7H), 7,29-7,32 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,11 (s a, 1H), 4,85 (t, J =7,9 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 2,99 (s, 3H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 39: Preparación de 3-met¡l-5-((1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000077_0001
Etapa 1: Preparación de 1-(4-metoxibencil)-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)-2,3-dihidropirimido[4,5-d1pirim¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 10 mg de 1-(4-metoxibencil)-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color amarillo usando 8 mg (0,025 mmol) de 5-cloro-1-(4-metoxibencil)-3- metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona preparada en la etapa 4 del Ejemplo 34 y 7,5 mg (0,030 mmol) de 1-(2-fenilquinolin-3-il)etano-1-amina de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 5 del Ejemplo 34 (0,019 mmol, rendimiento: 75 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 89,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,68-7,70 (m, 1H), 7,47-7,54 (m, 5H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6,64 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 1,47 (m, 3H). Etapa 2: Preparación de 3-met¡l-5-((1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona Se prepararon 6 mg de 3-metil-5-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color amarillo usando 10 mg (0,019 mmol) de 1-(4-metoxibencil)-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0,015 mmol, rendimiento: 78 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 89,52 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (s a, 1H), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 7,48-7,59 (m, 5H), 5,65 (t, J =6,8 Hz, 1H), 4,78 (s a, 2H), 2,99 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 39-1: Preparación de (S)-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)-2,3-dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona
Figure imgf000078_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-5-((1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1pirim¡d¡n-4í1H)-ona
Se prepararon 84 mg de (S)-5-((1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)etanoam¡na (0.15 mmol. rend¡m¡ento: 99 %). RMN 1H (300 MHz. CDCla) 89.39 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 8.23 (s. 1H). 8.44 (d. J = 8.1 Hz. 1H). 8.08 (s. 1H). 7.82 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7.75 (d. J = 7.8 Hz. 2H). 7.69-7.64 (m. 1H). 7.53-7.43 (m. 4H). 7.21 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 6.85 (d. J = 9.0 Hz. 2H). 5.67-5.62 (m. 1H). 4.74 (d. J = 8.4 Hz. 2H). 4.47 (s. 2H). 3.79 (s. 3H). 2.92 (s. 3H). 1.40 (d. J = 6.5 Hz.
3H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-3-met¡l-5-((1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona Se prepararon 52 mg de (S)-3-met¡l-5-((1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 6 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-5-((1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (0.12 mmol. rend¡m¡ento: 99 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 89.31 (d. J = 6.9 Hz. -1H). 8.22 (s. 1H). 8.13 (d. J = 7.7 Hz. -1H). 7.93 (s. 1H). 7.82 (d. J = 7.7 Hz. -1H). 7.75-7.64 (m. 3H). 7.53-7.43 (m. 4H). 6.71 (s. -NH). 5.66-5.56 (m. 1H). 4.69 (s. 2H). 2.98 (s. 3H). 1.41 (d. J = 7.4 Hz. 3H).
Ejemplo 40: Preparac¡ón de (S)-5-((1-(4.8-d¡cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000078_0002
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-5-((1-(4.8-d¡cloro-1-oxo-2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se preparó (S)-5-((1-(4.8-d¡cloro-1-oxo-2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-3-(1-am¡noet¡l)-4.8-d¡h¡dro-2-fen¡l¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona.
RMN 1H (300 MHz. CDCh) 89.54 (d a. J = 6.6Hz. 1H). 8.09 (s. 1H). 7.97 (dd. J = 7.7. 1.5Hz. 1H). 7.75 (d a. J = 7.7Hz. 1H). 7.46-7.61 (m. 6H). 7.15-7.21 (m. 3H). 6.80-6.87 (m. 2H). 4.97-5.05 (m. 1H). 4.72 (s. 2H). 4.39-4.47 (m.
2H). 3.78 (s. 3H). 2.88 (s. 3H). 1.60 (d. J = 7.2Hz. 3H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-5-((1-(4.8-d¡cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se preparó (S)-5-((1-(4.8-d¡cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 6 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-5-((1-(4.8-d¡cloro-1-oxo-2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona.
RMN 1H (500 MHz. CDCh) 89.48 (s a. 1H). 7.98 (dd. J = 8.1. 0.9 Hz. 1H). 7.96 (s. 1H). 7.74 (d. J = 7.8Hz. 1H). 7.49 7,61 (m, 5H), 7,18-7,21 (m, 1H), 6,70 (s a, 1H), 4,96-4,50 (m, 1H), 4,67-4,72 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,62 (d, J = 7,2Hz, 3H).
Ejemplo 41: Preparación de (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡l)am¡no)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡dor4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000079_0001
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡l)am¡no)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 91 mg de (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡l)am¡no)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-2-(1-am¡noprop¡l)-5-fluoro-3-fen¡lqu¡nazol¡n-4(3H)-ona (0,15 mmol, rend¡m¡ento: 98 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 89,43 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,66-7,45 (m, 6H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,21 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,11-7,05 (m, 1H), 5,01-4,96 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 1,93-1,75 (m, 2H), 0,86-0,82 (m, 3H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡l)am¡no)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 55 mg de (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡l)am¡no)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 6 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡l)am¡no)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
(0,12 mmol, rend¡m¡ento: 99 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 89,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,69-7,62 (m, 1H), 7,57-7,50 (m, 4H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,11-7,05 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,83-4,91 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,92-1,75 (m, 2H), 0,87-0,82 (m, 3H).
Ejemplo 42: Preparac¡ón de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000079_0002
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 102 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-5-cloro-3-fen¡l-2-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona (0,16 mmol, rend¡m¡ento: 99 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 8,03 (s, 1H), 7,75-7,73 (m, 1H), 7,60-7,50 (m, 5H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,90-4,64 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,72-3,65 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,38-2,28 (m, 1H), 1,86-1,76 (m, 4H).
Etapa 2: Preparación de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡rim¡dor4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 58 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 6 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (0,12 mmol, rend¡m¡ento: 99 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,91 (s, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,58-7,48 (m, 5H), 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,25-7,23 (m, 1H), 4,72-4,68 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,90-3,81 (m, 1H), 3,62-3,53 (m, 1H), 3,32-3,25 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,31­ 2,24 (m, 1H), 2,10-2,09 (m, 2H), 1,84-1,75 (m, 1H).
Ejemplo 43: Preparac¡ón de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3- met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000080_0001
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 106 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-5-cloro-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona (0,17 mmol, rend¡m¡ento: 99 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 89,04 (s, 1H), 8,76 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,12-8,00 (m, 3H), 7,61-7,40 (m, 7H), 7,17-7,14 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,90-4,64 (m, 1H), 3,87-3,83 (m, 1H), 3,78 (s, 5H), 3,60-3,53 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,37-2,30 (m, 2H), 1,87-1,79 (m, 2H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 59 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 6 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1- ¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (0,12 mmol, rend¡m¡ento: 99 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 89,04 (s, 1H), 8,77-8,74 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,12-8,06 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,63-7,50 (m, 7H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,87-4,67 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,60-3,53 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,39-2,27 (m, 2H), 1,87-1,79 (m, 2H).
Ejemplo 44: Preparac¡ón de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3- met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000081_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡dor4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4í1H)-ona
Se prepararon 102 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona (0.16 mmol, rend¡m¡ento: 99 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 88.06-8.03 (m. 1H). 7.61-7.40 (m. 4H). 7.42-7.39 (m. 1H). 7.27-7.14 (m. 3H). 7.07-6.98 (m. 1H). 6.84 (d. J = 8.4 Hz. 2H). 4.85-4.69 (m. 2H). 4.37 (s. 2H). 3.87-3.83 (m. 1H). 3.78 (s. 3H). 3.56-3.48 (m. 1H).
2.90 (s. 3H). 2.32-2.24 (m. 1H). 2.12-2.07 (m. 1H). 1.87-1.76 (m. 2H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 60 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 6 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
(0.12 mmol. rend¡m¡ento: 99 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 87.95-7.91 (m. 1H). 7.57-7.38 (m. 5H). 7.24-7.19 (m. 1H). 7.07-6.98 (m. 1H). 6.13-6.10 (m. 1H). 6.02-6.00 (m. 1H). 4.79-4.37 (m. 1H). 4.66-4.53 (m. 2H). 3.79-3.70 (m. 1H). 3.07 (s. 3H). 2.38-2.32 (m. 1H).
2.13-2.01 (m. 2H). 1.95-1.82 (m. 2H).
Ejemplo 45: Preparac¡ón de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tol¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000081_0002
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tol¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 95 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tol¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-5-cloro-2-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)-3-mtol¡lqu¡nazol¡n-4(3H)-ona (0.15 mmol. rend¡m¡ento: 95 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCh) 88.04 (d. J = 6.3 Hz. 1H). 7.56-7.44 (m. 4H). 7.41-7.38 (m. 2H). 7.30 (d. J = 7.6 Hz. 1H).
7.16 (d. J = 8.5 Hz. 2H). 7.04-7.02 (m. 1H). 6.84 (d. J = 8.5 Hz. 2H). 4.81-4.71 (m. 3H). 4.37 (s. 2H). 3.86-3.81 (m.
1H). 3.78 (s. 3H). 3.56-3.51 (m. 1H). 2.89 (s. 3H). 2.76-2.72 (m. 1H). 2.42 (s. 3H). 2.33-2.26 (m. 1H). 2.13-2.07 (m.
2H). 1.84-1.76 (m. 1H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tol¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 60 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 6 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-1-(4- metoxibencil)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona (0,12 mmol, rendimiento: 99 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 87,88 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 4H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,03-7,01 (m, 1H), 4,78-4,75 (m, 1H), 4,61-4,53 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,35-2,31 (m, 1H), 1,88-1,81 (m, 2H).
Ejemplo 46: Preparación de (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000082_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)-1-(4-metoxibencil)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 97 mg de (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-8-cloro-2-fenil-3-(pirrolidin-2-il)isoquinolin-1(2H)-ona (0,16 mmol, rendimiento: 99 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,16 (s, 1H), 7,70-7,47 (m, 6H), 7,38 (s, 2H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,72 (s, 2H), 5,03-4,91 (m, 2H), 4,72-4,53 (m, 2H), 4,25-4,12 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,12-3,04 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,87-1,79 (m, 1H).
Etapa 2: Preparación de (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 58 mg de (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 6 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)-1-(4- metox¡benc¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡rim¡d¡n-4(1H)-ona (0,12 mmol, rendimiento: 99 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 88,05 (s, 1H), 7,65-7,46 (m, 4H), 7,37-7,29 (m, 4H), 6,65 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,01-4,98 (m, 1H), 4,77-4,73 (m, 1H), 4,48-4,44 (m, 1H), 4,20-4,10 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,05-1,96 (m, 2H), 83-1,60 (m, 2H). Ejemplo Comparativo 47: Preparación de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f1[1,2,41triazin-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000082_0002
Etapa 1: Preparación de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡drop¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 35 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidropirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-1-il)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 20 mg (0,064 mmol) de 5-doro-1-(4-metoxibencil)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona preparada en la etapa 4 del Ejemplo 34 y 20 mg (0,064 mmol) de (S)-5-cloro-3-fenil-2-(pirrolidin-2-il)pirrolo[2,1-fl[1,2,4]triazin-4(3H)-ona de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 5 del Ejemplo 34 (0,059 mmol, rendimiento: 93 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCls) 68,14 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49-7,61 (m, 3H), 7,17-7,28 (m, 4H), 6,87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,73-4,91 (m, 3H), 4,35-4,44 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,72 (s a, 1H). 3,58 (s a, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,26 (s a, 1H), 2,09 (s, 1H), 2,02-2,08 (m, 1H), 1,79-1,87 (m, 1H).
Etapa 2: Preparación de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡drop¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3- metil-2.3- d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 11 mg de (S)-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2.3- dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color amarillo usando 35 mg (0,059 mmol) de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-1 -il)-1-(4-metoxibencil)-3- metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 6 del Ejemplo 34 (0,023 mmol, rendimiento: 39 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,03 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,48-7,60 (m, 3H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,16 (s a, 1H), 4,76-4,81 (m, 1H), 4,58-4,67 (m, 2H), 3,64-3,76 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,27 (s a, 1H), 2,01-2,11 (m, 2H), 1,83-1,90 (m, 2H).
Ejemplo 48: Preparación de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000083_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 65 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 40 mg (0,11 mmol, 1,0 equivalente) de 5-cloro-1-(4-metoxibencil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona y 40 mg (0,13 mmol, 1,2 equivalente) de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 5 del Ejemplo 34 (0,10 mmol, rendimiento: 94 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 69,44-9,47 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,69-7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55-7,61 (m, 5H), 7,46 (s, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,19-7,22 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 6,84-6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,07-5,12 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,39-1,42 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 52 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 65 mg (0,10 mmol) de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 4 del Ejemplo 15 (0,09 mmol, rendimiento: 73 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 69,46-9,48 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,70-7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42-7,61 (m, 5H), 7,29­ 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18-7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,83-6,86 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,05-5,10 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,33 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,40-1,42 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Etapa 3: Preparación de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 25 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 52 mg (0,09 mmol) de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona preparada en la etapa 2 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0,05 mmol, rendimiento: 60 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 89,41-9,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70-7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44-7,62 (m, 5H), 7,29­ 7,36 (m, 2H), 5,01-5,06 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,40-1,42 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 49: Preparación de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona
Figure imgf000084_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona
Se prepararon 77 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 1 del Ejemplo 48 excepto porque se usó (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(piridin-3- il)quinazolin-4(3H)-ona (0,12 mmol, rendimiento: 90 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 89,32-9,34 (m, 1H), 8,72-8,74 (m, 1H), 7,98-8,01 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,59-7,68 (m, 3H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,19-7,22 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,84-6,87 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,92-4,98 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,45-1,48 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-7-am¡no-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)- 1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 47 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 2 del Ejemplo 48 excepto porque se usó (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pir¡mid¡n-4(1H)-ona (0,08 mmol, rendimiento: 64 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 89,40-9,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,75-8,77 (m, 1H), 7,58-7,72 (m, 3H), 6,45-7,55 (m, 2H), 7,18-7,21 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 6,83-6,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 4,93-5,15 (m, 2H), 4,61-4,73 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,41-1,49 (dd, J = 17,4, 6,5 Hz, 3H).
Etapa 3: Preparación de (S)-7-am¡no-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-3- metil-2.3- d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 19 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2.3- dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1 excepto porque se usó (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3.4- dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona (0,04 mmol, rendimiento: 51 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6O) 89,19-9,27 (m, 1H), 8,70-8,77 (m, 1H), 8,05-8,10 (m, 1H), 7,75-7,80 (m, 1H), 7,57­ 7,67 (m, 3H), 7,20-7,21 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 4,61-4,65 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,28-1,31 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 50: Preparación de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000084_0002
Etapa 1: Preparación de (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 75 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4metoxibencil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 1 del Ejemplo 48 excepto porque se usó (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(3-fluorofenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,12 mmol, rendimiento: 94 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 89,43-9,30 (m, 1H), 7,68-7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,44-7,62 (m, 4H), 7,30-7,38 (m, 1H), 7,19-7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,03-7,10 (m, 1H), 6,84-6,87 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,06-5,13 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,41 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,43-1,45 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 56 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 2 del Ejemplo 48 excepto porque se usó (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pir¡mid¡n-4(1H)-ona (0,09 mmol, rendimiento: 78 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 89,39-9,46 (m, 1H), 7,70-7,72 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,44-7,47 (m, 2H), 7,07-7,21 (m, 4H), 6,84-6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,07-5,14 (m, 1H), 4,63-4,76 (m, 4H), 4,34 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,42-1,44 (d, J = 3,0 Hz, 3H).
Etapa 3: Preparación de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 26 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1 excepto porque se usó (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona (0,05 mmol, rendimiento: 58 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 89,30-9,37 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,69-7,72 (m, 1H), 7,40-7,62 (m, 3H), 7,04-7,23 (m, 3H), 5,50 (s, 1H), 5,00-5,11 (m, 1H), 4,62-4,75 (d, J = 22,7 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,40-1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 51: Preparación de (S)-7-am¡no-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tol¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-3- metil-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000085_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 80 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 1 del Ejemplo 48 excepto porque se usó (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-m-tolilquinazolin-4(3H)-ona (0,12 mmol, rendimiento: 88 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 89,38-9,46 (m, 1H), 7,69-7,71 (m, 1H), 7,55-7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,19-7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,06-7,09 (m, 1H), 6,84-6,86 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,10-5,16 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,39-2,43 (d, J = 11,3 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,65 (s, 4H), 1,41­ 1,44 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 49 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 2 del Ejemplo 48 excepto porque se usó (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona (0,12 mmol, rendimiento: 64 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 89,42-9,48 (m, 1H), 7,69-7,72 (m, 1H), 7,58-7,60 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,18-7,20 (m, 2H), 7,09-7,11 (m, 1H), 6,84-6,87 (m, 2H), 5,08-5,12 (m, 1H), 4,62-4,67 (m, 3H), 4,34 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,34-2,44 (d, J = 30,0 Hz, 3H), 1,42-1,44 (s, J = 3,0 Hz, 3H).
Etapa 3: Preparación de (S)-7-am¡no-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tol¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡dor4.5-dlp¡r¡mid¡n-4í1H)-ona
Se prepararon 22 mg de (S)-7-am¡no-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tol¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 8 del Ejemplo 1 excepto porque se usó (S)-7-am¡no-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tol¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (0.04 mmol. rend¡m¡ento: 56 %). RMN 1H (300 MHz. CDCls) 89.34-9.44 (dd. J = 20.1. 8.4 Hz. 1H). 7.70-7.72 (d. J = 7.2 Hz. 1H).
7.56-7.62 (t. J = 7.9 Hz. 1H). 7.37-7.43 (m. 2H). 7.29-7.31 (m. 1H). 7.08-7.16 (m. 2H). 5.77 (s. 3H). 5.04-5.16 (m.
1H). 4.72-4.75 (d. J = 10.0 Hz. 1H). 4.60 (s. 2H). 2.94 (s. 3H). 2.35-2.44 (d. J = 28.7 Hz. 3H). 1.40-1.43 (dd. J = 6.3.
3.3 Hz. 3H).
Ejemplo 52. Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000086_0001
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 66 mg de (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 1 del Ejemplo 48 excepto porque se usó (S)-2-(1-am¡noet¡l)-5-cloro-3-(S)-3-(1-am¡noet¡l)- 8-cloro-2-fen¡l¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona (0.10 mmol. rend¡m¡ento: 100 %).
RMN 'H (300 MHz. CDCla) 89.17-9.19 (d. J = 4.6 Hz. 1H). 7.59-7.62 (m. 1H). 7.40-7.50 (m. 6H). 7.30-7.32 (m. 1H).
7.21-7.23 (d. J = 5.7 Hz. 2H). 6.85-6.87 (d. J = 5.1 Hz. 2H). 6.56 (s. 1H). 4.85-4.91 (m. 1H). 4.70-4.81 (m. 2H). 4.44 (s. 2H). 3.80 (s. 3H). 2.89 (s. 3H). 2.37 (s. 3H). 1.35-1.36 (d. J = 3.8 Hz. 3H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 51 mg de (S)-7-am¡no-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 2 del Ejemplo 48 excepto porque se usó (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3- ¡l)et¡l)am¡no)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (0.09 mmol. rend¡m¡ento: 83 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 89.22-9.24 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7.31-7.53 (m. 8H). 7.19-7.22 (d. J = 7.8 Hz. 2H). 6.84­ 6.87 (d. J = 8.3 Hz. 2H). 6.58 (s. 1H). 4.79-4.83 (m. 1H). 4.67 (s. 2H). 4.36 (s. 2H). 3.79 (s. 3H). 2.87 (s. 3H). 1.32­ 1.34 (d. J = 6.5 Hz. 3H).
Etapa 3: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 26 mg de (S)-7-am¡no-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 8 del Ejemplo 1 excepto porque se usó (S)-7-am¡no-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (0.05 mmol. rend¡m¡ento: 64 %).
RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 89.07-9.10 (d. J = 6.7 Hz. 1H). 7.39-7.61 (m. 8H). 7.22 (s. 1H). 6.58 (s. 1H). 6.18 (s.
2H). 4.47-4.53 (m. 3H). 2.80 (s. 3H). 1.20-1.22 (d. J = 3.0 Hz. 3H).
Ejemplo 53: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-3-met¡l-5-((1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000087_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-5-((1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡dor4.5-dlp¡r¡mid¡n-4í1H)-ona
Se prepararon 60 mg de (S)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-5-((1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 1 del Ejemplo 48 excepto porque se usó (S)-1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)etanoam¡na (0.10 mmol, rend¡m¡ento: 100 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 89,44-9,46 (d. J = 6.7 Hz. 1H). 8.24 (s. 1H). 8,81-8,84 (d. J = 8.1 Hz. 1H). 7,75-8,77 (d. J = 7.9 Hz. 2H). 7,64-8,69 (t. J = 6.8 Hz. 1H). 7,44-7,53 (m. 4H). 7,20-7,22 (d. J = 8.0 Hz. 2H). 6,83-6,86 (d. J = 8.6 Hz.
2H). 5,67-5,71 (m. 1H). 4,67-4,80 (c. J = 15,3, 10,8 Hz. 2H). 4,42 (s. 2H). 3,79 (s. 3H). 2,91 (s. 3H). 2,29 (s. 3H).
1,38-1,40 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-5-((1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 47 mg de (S)-7-am¡no-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-5-((1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 2 del Ejemplo 48 excepto porque se usó (S)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-5-((1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (0,09 mmol. rend¡m¡ento: 83 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 89.44-9.46 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 8,27 (s. 1H). 8,11-8,14 (d. J = 7.9 Hz. 1H). 7,82-7,84 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7,75-7,78 (d. J = 7.2 Hz. 2H). 7,63-7,68 (t. J = 5.7 Hz. 1H). 7,47-7,54 (m. 4H). 7,18-7,20 (d. J = 7.4 Hz.
2H). 6,82-6,85 (d. J = 8.1 Hz. 2H). 5,56-5,62 (m. 1H). 4,57-4,72 (m. 4H). 4,34 (s. 2H). 3,78 (s. 3H). 2,88 (s. 3H). 1,42­ 1,44 (d. J = 6.2 Hz. 3H).
Etapa 3: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-3-met¡l-5-((1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 18 mg de (S)-7-am¡no-3-met¡l-5-((1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 8 del Ejemplo 1 excepto porque se usó (S)-7-am¡no-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-5-((1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5- d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (0,04 mmol. rend¡m¡ento: 49 %).
RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 89,27-9,29 (d. J = 6.3 Hz. 1H). 8,30 (s. 1H). 7,97-7,80 (d. J = 7.8 Hz. 2H). 7,69-7,75 (m. 2H). 7,50-7,60 (m. 4H). 7,20 (s. 1H). 6,06 (s. 2H). 5,40-5,44 (m. 1H). 4,47 (s. 2H). 2,80 (s. 3H). 1,25-1,27 (d. J = 6.7 Hz. 1H).
Ejemplo 54: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡l)am¡no)-3- met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000087_0002
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡l)am¡no)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 64 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 1 del Ejemplo 48 excepto porque se usó (S)-2-(1-am¡noprop¡l)-5-fluoro-3-fen¡lqu¡nazol¡n-4(3H)-ona (0,10 mmol. rend¡m¡ento: 100 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 89,43-9,46 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 7,47-7,69 (m. 6H). 7,27-7,31 (m. 1H). 7,19-7,22 (d. J = 8.3 Hz. 2H). 7,05-7,11 (m. 1H). 6,84-6,87 (d. J = 8.2 Hz. 2H). 5,01-5,08 (m. 1H). 4,73 (s. 2H). 4,41 (s. 2H). 3,79 (s.
3H). 2,89 (s. 3H). 2,26 (s. 3H). 1,73-1,81 (m. 2H). 0,80-0,85 (t. J = 7.2 Hz. 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-7-am¡no-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡l)am¡no)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡dor4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4í1H)-ona
Se prepararon 43 mg de (S)-7-am¡no-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡l)am¡no)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 2 del Ejemplo 48 excepto porque se usó (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2- ¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (0.07 mmol, rend¡m¡ento: 71 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 89,39-9,41 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 7,52-7,64 (m. 5H). 7,37-7,39 (m. 1H). 7,28-7,31 (m. 1H).
7,19-7,21 (d. J = 7.5 Hz. 2H). 7,05-7,11 (t. J = 8.5 Hz. 1H). 6.84-6.86 (d. J = 7.0 Hz. 2). 4,99-5,01 (m. 1H). 4.66 (s.
2H). 4,57 (s. 2H). 4,33 (s. 2H). 3,79 (s. 3H). 2,86 (s. 3H). 1,77-1,79 (m. 2H). 0,82-0,87 (t. J = 7.5 Hz. 3H).
Etapa 3: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡l)am¡no)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 16 mg de (S)-7-am¡no-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡l)am¡no)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 8 del Ejemplo 1 excepto porque se usó (S)-7-am¡no-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡l)am¡no)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
(0,03 mmol. rend¡m¡ento: 47%). RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 89,22-9,25 (d. J = 5.4 Hz. 1H). 7,79-7,81 (m. 1H).
7,45-7,61 (m. 5H). 7,24-7,30 (t. J = 4.5 Hz. 1H). 7,18 (s. 1H). 6,06 (s. 2H). 4,54-4,61 (m. 1H). 4,45 (s. 2H). 2,79 (s.
3H). 1,49-1,53 (m. 2H). 0,65-0,70 (t. J = 7.9 Hz. 3H).
Ejemplo 55: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3- met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000088_0001
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 82 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 1 del Ejemplo 48 excepto porque se usó (S)-5-cloro-3-fen¡l-2-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona (0,13 mmol. rend¡m¡ento: 88 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 88,04-8,07 (d. J = 4.5 Hz. 1H). 7,62-7,65 (m. 2H). 7,49-7,54 (m. 3H). 7,39-7,41 (m. 1H).
7,15-7,22 (m. 3H). 6,83-6,86 (d. J = 8.5 Hz. 2H). 4,77-4,80 (d. J = 7.7 Hz. 2H). 4,66-4,72 (m. 1H). 4,30-4,40 (c. J = 6.0. 9.2 Hz. 2H). 3,91-3,97 (m. 1H). 3,79 (s. 3H). 3,42-3,47 (m. 1H). 2,90 (s. 3H). 2,38 (s. H). 2,15-2,23 (m. 2H). 1,63­ 1,75 (m. 2H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 55 mg de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 2 del Ejemplo 48 excepto porque se usó (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (0,09 mmol. rend¡m¡ento: 71 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 87,48-7,64 (m. 6H). 7,37-7,39 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 7,20-7,23 (d. J = 6.9 Hz. 1H). 7,11, 7,14 (d. J = 7.7 Hz. 2H). 6,81-6,84 (d. J = 7.9 Hz. 2H). 4,66-4,70 (m. 2H). 4,23-4,29 (m. 2H). 3,84-3,90 (m. 1H). 3,78 (s. 3H). 3,50-3,53 (m. 1H). 2,85 (s. 3H). 2,06-2,13 (m. 1H). 1,98-2,01 (m. 2H). 1,68-1,71 (m. 1H).
Etapa 3: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 33 mg de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 8 del Ejemplo 1 excepto porque se usó (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4 dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona
(0,07 mmol, rendimiento: 74 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 87,87 (s, 1H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,40-7,54 (m, 7H), 5,94 (s, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,57 (s, 1H), 2,86 (s, 3H), 1,98-2,04 (m, 2H), 1,78-1,83 (m, 1H), 1,63-1,69 (m, 1H).
Ejemplo 56: Preparación de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000089_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 79 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 1 del Ejemplo 48 excepto porque se usó (S)-5-cloro-3-(piridin-3-il)-2-(pirrolidin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona (0,12 mmol, rendimiento: 91 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,74-8,76 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,47-8,50 (m, 1H), 7,58-7,66 (m, 3H), 7,42-7,44 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,15-7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83-6,86 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,78-4,79 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,31-4,37 (m, 2H), 3,85-4,04 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,55-3,35 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,08-2,13 (m, 2H), 1,60-1,83 (m, 2H).
Etapa 2: Preparación de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)- 1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 49 mg de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 2 del Ejemplo 48 excepto porque se usó (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pir¡mid¡n-4(1H)-ona (0,08 mmol, rendimiento: 65 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,75 (s, 7H), 7,61-7,65 (m, 2H), 7,52-7,57 (m, 3H), 7,40-7,43 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,13­ 7,17 (m, 2H), 6,81-6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,61-4,76 (m, 2H), 4,19-4,33 (m, 2H), 3,94-4,05 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,47-3,57 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,15-2,24 (m, 1H), 1,96-2,09 (m, 2H), 1,72-1,79 (m, 1H).
Etapa 3: Preparación de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 29 mg de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1 excepto porque se usó (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona (0,06 mmol, rendimiento: 73 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6O) 88,72 (s, 2H), 8,00-8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,61-7,73 (m, 2H), 7,43-7,52 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 5,31-5,43 (m, 1H), 4,56-4,65 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,97-4,05 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 1,95-2,04 (m, 2H), 1,63-1,82 (m, 2H).
Ejemplo 57: Preparación de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000089_0002
Etapa 1: Preparación de ÍS)-5-í2-í5-cloro-3-í3-fluorofen¡l)-4-oxo-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-í4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-7-ímet¡lt¡o)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡dor4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4í1H)-ona
Se prepararon 84 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 1 del Ejemplo 48 excepto porque se usó (S)-5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona (0,13 mmol, rend¡m¡ento: 88 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,89-7,91 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,50-7,66 (m, J = 38,5, 9,8 Hz, 3H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,11-7,24 (m, 3H), 6,91-7,06 (m, 1H), 6,83-6,86 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 4,73-4,78 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,62-4,72 (m, 1H), 4,30-3,41 (m, 2H), 3,86-4,03 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,35-3,42 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,05-2,22 (m, 3H), 1,72-1,82 (m, 1H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1- ¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 54 mg de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 2 del Ejemplo 48 excepto porque se usó (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3,4- d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (0,08 mmol, rend¡m¡ento: 67 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 7,64-7,66 (m, 1H), 7,38-7,58 (m, 4H), 6,98-7,15 (m, 4H), 6,81-6,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,62-4,74 (m, 3H), 4,25-4,30 (m, 2H), 3,84-3,96 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,48-3,56 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,14-2,18 (m, 1H), 2,02-2,05 (m, 2H), 1,72-1,79 (m, 1H).
Etapa 3: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1- ¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 30 mg de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 8 del Ejemplo 1 excepto porque se usó (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (0,06 mmol, rend¡m¡ento: 68 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 87,85 (s, 1H), 7,63-7,71 (m, 2H), 7,36-7,51 (m, 5H), 5,97-6,05 (ss, 2H), 4,49-4,61 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,52-3,59 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 1,98-2,06 (m, 2H), 1,81-1,85 (m, 1H), 1,66-1,70 (m, 1H).
Ejemplo 58: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tol¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000090_0001
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tol¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 76 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tol¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 1 del Ejemplo 48 excepto porque se usó (S)-5-cloro-2-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)-3-m-tol¡lqu¡nazol¡n-4(3H)-ona (0,11 mmol, rend¡m¡ento: 96%).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 87,83-7,88 (m, 1H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,38-7,58 (m, 3H), 7,29-7,31 (m, 1H), 7,16-7,19 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,99-7,02 (m, 1H), 6,84-6,86 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,73-4,81 (m, 3H), 4,35 (s, 2H), 3,85-3,98 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,47-3,58 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,41-2,47 (d, J = 9,0 Hz, 3H), 2,30-2,41 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,70­ 1,77 (m, 1H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tol¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 57 mg de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tol¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 2 del Ejemplo 48 excepto porque se usó (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tol¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5 d]pirimidin-4(1H)-ona (0,09 mmol, rendimiento: 79 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCI 3 ) 8 7,62-7,65 (m, 1H), 7,41-7,55 (m, 4H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,13-7,16 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6,82-6,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,68-4,76 (m, 3H), 4,59 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,85-3,91 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,52-3,59 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,14-2,22 (m, 1H), 2,00-2,04 (m, 2H), 1,72-1,77 (m, 1H).
Etapa 3: Preparación de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2.3- dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona
Se prepararon 31 mg de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2.3- dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1 excepto porque se usó (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona
(0,06 mmol, rendimiento: 67 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 7,63-7,65 (m, 1H), 7,51-7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39-7,45 (m, 3H), 7,30-7,32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7,01-7,03 (m, 1H), 6,56 (s, 9H), 4,71-4,76 (m, 2H), 4,42-4,58 (m, 1H), 4,94-4,00 (m, 1H), 3,79-3,85 (m, 2H), 3,52-3,60 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,12-2,25 (m, 1H), 1,98-2,06 (m, 2H), 1,69-1,76 (m, 1H).
Ejemplo 59: Preparación de (S)-7-am¡no-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3- metil-2.3- d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000091_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)-1-(4-metoxibencil)-3-met¡l-7-(met¡lt¡o)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 81 mg de (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 1 del Ejemplo 48 excepto porque se usó (S)-8-cloro-2-fenil-3-(pirrolidin-2-il)isoquinolin-1(2H)-ona (0,12 mmol, rendimiento: 88 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 7,76-7,78 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,59-7,64 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,42-7,52 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, 3H), 7,30-7,32 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,18-7,20 (m, 1H), 6,84-6,86 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,05-5,09 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,89-4,94 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,69-4,74 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,52-4,56 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,18-4,22 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,11-4,16 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,07-3,13 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,93-1,99 (m, 2H), 1,61-1,81 (m, 2H).
Etapa 2: Preparación de (S)-7-amino-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-met¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 38 mg de (S)-7-amino-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 2 del Ejemplo 48 excepto porque se usó (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-7-(metiltio)-2,3-dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona (0,06 mmol, rendimiento: 49 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 8 7,48-7,55 (m, 4H), 7,31-7,38 (m, 4H), 7,16-7,18 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,83-6,86 (m, 3H), 5.01- 5,07 (m, 1H), 4,84-4,89 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,48-4,59 (m, 2H), 4,10-4,13 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,11-3,19 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 1,89-1,93 (m, 2H), 1,73-1,79 (m, 1H), 1,55-1,62 (m, 1H).
Etapa 3: Preparación de (S)-7-amino-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 13 mg de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1 excepto porque se usó (S)-7-amino-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1.2- dihidroisoquinolin-3- il)pirrolidin-1-il)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona (0,03 mmol, rendimiento: 42 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d 6 ) 8 7,49-7,63 (m, 7H), 7,23-7,33 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,19 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 5,47­ 5,58 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,98-4,04 (m, 1H), 3,06-3,09 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,90-1,98 (m, 2H), 1,46-1,57 (m, 2H).
Ejemplo 60: Preparación de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-3-et¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000092_0001
Etapa 1: Preparac¡ón de 5-cloro-3-et¡l-1-(4-metox¡benc¡l)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 400 mg de 5-cloro-3-et¡l-1-(4-metox¡benc¡l)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco usando 600 mg (1.87 mmol) de 4-cloro-N-et¡l-6-(4-metox¡benc¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 4 del Ejemplo 34 (1.2 mmol. rend¡m¡ento: 64 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 88.44 (s. 1H). 7.22 (d. J = 8.4 Hz. 2H). 6.89 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 4.85 (s. 2H). 4.54 (s. 2H).
3.82 (s. 3H). 3.46 (c. J = 7.2 Hz. 2H). 1.08 (t. J = 7.2 Hz. 3H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-3-et¡l-1-(4-metox¡benc¡l)-2.3- d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 60 mg de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-3-et¡l-1-(4-metox¡benc¡l)-2.3- d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color amar¡llo usando 40 mg (0.12 mmol) de 5-cloro-3-et¡l-1-(4-metox¡benc¡l)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 5 del Ejemplo 34 (0.1 mmol. rend¡m¡ento: 84 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 89.15 (s. -NH). 7.99 (s. 1H). 7.51-7.30 (m. 8H). 7.23 (d. J = 8.7 Hz. 2H). 6.87 (d. J = 8.1 Hz. 2H). 6.58 (s. 1H). 4.86 (s. 1H). 4.75 (s. 2H). 4.47 (s. 2H). 3.80 (s. 3H). 3.44-3.39 (m. 2H). 1.39 (d. J = 6.8 Hz.
3H). 1.11 (t. J = 7.2 Hz. 3H).
Etapa 3: Preparac¡ón de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-3-et¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 47 mg de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-3-et¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco usando 60 mg (0.1 mmol) de (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro-¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-3-et¡l-1-(4-metox¡benc¡l)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona preparada en la etapa 2 de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0.1 mmol. rend¡m¡ento: 99 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 89.06 (d. J = 6.9 Hz. -NH). 7.94 (s. 1H). 7.49-7.39 (m. 8H). 6.56 (s. 1H). 5.80 (s. 1H).
4.87-4.82 (m. 1H). 4.74 (s. 2H). 3.52-3.45 (m. 2H). 1.39 (d. J = 6.7 Hz. 3H). 1.23 (t. J = 7.2 Hz. 3H).
Ejemplo 61: Preparac¡ón de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-3-prop¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1 H)-ona
Figure imgf000092_0002
Etapa 1: Preparac¡ón de 5-cloro-1-(4-metox¡benc¡l)-3-prop¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 289 mg de 5-cloro-1-(4-metox¡benc¡l)-3-prop¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco usando 653 mg (1.95 mmol) de 4-cloro-6-(4-metox¡benc¡lam¡no)-N-prop¡lp¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 4 del Ejemplo 34 (1.12 mmol. rend¡m¡ento: 57 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCh) 88.44 (s. 1H). 7.22 (d. J = 8.5 Hz. 2H). 6.89 (d. J = 8.5 Hz. 2H). 4.85 (s. 2H). 4.52 (s. 2H).
3.82 (s. 3H). 3.37 (t. J = 7.4 Hz. 2H). 1.52-1.45 (m. 2H). 0.86 (t. J = 7.4 Hz. 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-prop¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡dor4.5-dlp¡r¡mid¡n-4í1H)-ona
Se prepararon 56 mg de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-prop¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color amar¡llo usando 41 mg (0.12 mmol) de 5-cloro-1-(4-metox¡benc¡l)-3-prop¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 5 del Ejemplo 34 (0.09 mmol. rend¡m¡ento: RMN 1H (300 MHz. CDCla) 89,17-9,15 (m. -NH). 7.99 (s. 1H). 7,51-7,29 (m. 8H). 7,21-7,07 (m. 1H). 6.87 (d. J = 8.0 Hz. 2H). 6.52 (s. 1H). 4,96-4,87 (s. 1H). 4,75 (s. 2H). 4,47 (s. 2H). 3,80 (s. 3H). 3,44-3,39 (m. 2H). 1,68-1,63 (m.
2H). 1,39 (d. J = 6.9 Hz. 3H). 1,01-0,96 (m. 3H).
Etapa 3: Preparac¡ón de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-3-prop¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 45 mg de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-3-prop¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco usando 56 mg (0,09 mmol) de (S)-5-(1-(8-cloro-1- oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-1-(4-metox¡benc¡l)-3-prop¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona preparada en la etapa 2 de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0,09 mmol. rend¡m¡ento: 99 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 89.04 (s. -NH). 7,95 (s. 1H). 7,50-7,31 (m. 8H). 6,57 (s. 1H). 5,28 (s. 1H). 4,91-4,84 (m.
1H). 4,73 (s. 2H). 3,41-3,36 (m. 2H). 1,68-1,63 (m. 2H). 1,39 (d. J = 6.9 Hz. 3H). 1,01-0,96 (m. 3H).
Ejemplo 62: Preparac¡ón de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-3-c¡cloprop¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000093_0001
Etapa 1: Preparac¡ón de 5-cloro-3-c¡cloprop¡l-1-(4-metox¡benc¡l)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona Se prepararon 224 mg de 5-cloro-3-c¡cloprop¡l-1-(4-metox¡benc¡l)-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco usando 360 mg (1.08 mmol) de 4-cloro-N-c¡cloprop¡l-6-(4-metox¡benc¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 4 del Ejemplo 34 (0.65 mmol. rend¡m¡ento: 60 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCh) 88,43 (s. 1H). 7,21 (d. J = 7.8 Hz. 2H). 6,90 (d. J = 8.5 Hz. 2H). 4,84 (s. 2H). 4,52 (s. 2H).
3,82 (s. 3H). 2,60-2,56 (m. 1H). 0,84-0,82 (m. 2H). 0,52-0,50 (m. 2H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-3-c¡cloprop¡l-1-(4-metox¡benc¡l)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 43 mg de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-3-c¡cloprop¡l-1-(4-metox¡benc¡l)-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco usando 40 mg (0,12 mmol) de 5-cloro-3-c¡cloprop¡l-1-(4-metox¡benc¡l)-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 5 del Ejemplo 34 (0.07 mmol. rend¡m¡ento: 59 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCh) 89,19-9,15 (m. -NH). 8,05 (s. 1H). 7,53-7,32 (m. 4H). 7,23-7,18 (m. 1H). 6,87 (d. J = 9.4 Hz. 2H). 6,56 (s. 1H). 4,84 (s. 1H). 4,43 (s. 1H). 3,79 (s. 2H). 2,03 (s. 1H). 1,38 (d. J = 6.2 Hz. 3H). 0,86-0,80 (m.
2H). 0.56-0.52 (m. 2H).
Etapa 3: Preparac¡ón de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-3-c¡cloprop¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 34 mg de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-3-c¡cloprop¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco usando 43 mg (0,07 mmol) de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-3-c¡cloprop¡l-1-(4-metox¡benc¡l)-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona preparada en la etapa 2 de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0,07 mmol, rendimiento: 99 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCI 3 ) 8 9,09 (d, J = 6 , 8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,51-7,32 (m, 8 H), 6,56 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,88­ 4,84 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 2,59-2,53 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,95-0,92 (m, 2H), 0,75-0,73 (m, 2H).
Ejemplo 63: Preparación de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-3-c¡clopent¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡dor4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000094_0001
Etapa 1: Preparac¡ón de 5-cloro-3-ciclopentil-1-(4-metoxibencil)-2,3-dihidropirimido[4,5-d1pi^midin-4(1H)-ona Se prepararon 405 mg de 5-cloro-3-c¡clopent¡l-1-(4-metox¡benc¡l)-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1 H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco usando 620 mg (1,72 mmol) de 4-cloro-N-c¡clopent¡l-6-(4-metox¡benc¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 4 del Ejemplo 34 (1,08 mmol, rend¡m¡ento: 63 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 8,44 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,97-4,88 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,86-1,77 (m, 2H), 1,57-1,53 (m, 2H), 1,26-1,16 (m, 2H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-3-c¡clopent¡l-1-(4-metox¡benc¡l)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 45 mg de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-3-c¡clopent¡l-1-(4-metox¡benc¡l)-2,3-d¡h¡dropmm¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color amar¡llo usando 40 mg (0,1 mmol) de 5-cloro-3-c¡clopent¡l-1-(4-metox¡benc¡l)-2,3-d¡h¡dropmm¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 5 del Ejemplo 34 (0,07 mmol, rend¡m¡ento: 70 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 9,20 (d, J = 6 , 8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,56-7,30 (m, 8 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,91-4,82 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 1,86-1,74 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H).
Etapa 3: Preparac¡ón de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-3-c¡clopent¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 37 mg de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-3-c¡clopent¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco usando 45 mg (0,07 mmol) de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-3-c¡clopent¡l-1-(4-metox¡benc¡l)-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona preparada en la etapa 2 de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0,07 mmol, rend¡m¡ento: 99 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 8 9,11 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,51-7,32 (m, 8 H), 6,57 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,95­ 4,65 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 1,99-1,94 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 4H), 1,57-1,49 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6 , 6 Hz, 3H).
Ejemplo 64: Preparac¡ón de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-3-¡soprop¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000094_0002
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-3-¡soprop¡l-1-(4metox¡benc¡l)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡dor4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4í1H)-ona
Se obtuvo un rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-3-¡soprop¡l-1-(4-metox¡benc¡l)-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco usando 69 mg (0,20 mmol) de 5-cloro-3-¡soprop¡l-1-(4-metox¡benc¡l)-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 5 del Ejemplo 34.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 81,02-1,08 (m, 6H), 1,37-1,40 (d, J = 9,0, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,32-4,40 (m, 2H), 4,76-4,89 (m, 4H), 6,59 (s, 1H), 6,85-6,88 (m, 2H), 7,21-7,53 (m, 10H), 8,05 (s, 1H), 9,17-9,19 (d, J = 6,0, 1H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-3-¡soprop¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 14 mg de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-3-¡soprop¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco usando 25 mg 0,041 mmol) de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-3-¡soprop¡l-1-(4-metox¡benc¡l)-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 8 del Ejemplo 1 (rend¡m¡ento: 70 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 81,19-1,25 (m, 6H), 1,37-1,40 (d, J = 9,0, 3H), 4,61-4,68 (m, 2H), 4,80-4,87 (m, 2H), 5,73 (s a, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,26-7,50 (m, 8H), 7,94 (s, 1H), 9,10-9,13 (d, J = 9,0,1H).
Ejemplo 65: Preparac¡ón de (S)-5-(1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡lam¡no)-3-¡soprop¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000095_0001
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-5-(1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡lam¡no)-3-¡soprop¡l-1-(4-metox¡benc¡l)-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 97 mg de (S)-5-(1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡lam¡no)-3-¡soprop¡l-1-(4-metox¡benc¡l)-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usaron 69 mg (0,20 mmol) de 5-cloro-3-¡soprop¡l-1-(4-metox¡benc¡l)-2,3- d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona y (S)-2-(1-am¡noprop¡l)-5-fluoro-3-fen¡lqu¡nazol¡n-4(3H)-ona (1,1 equ¡valente) (0,20 mmol, rend¡m¡ento: 100%).
RMN 1H (300 MHz,CDCl 3 ) 80,84-0,88 (t, J = 6,0, 3H), 1,02-1,04 (d, J = 6,0, 6H), 1,74-1,94 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,79-4,86 (m, 1H), 4,96-5,03 (m, 1H), 6,84-6,87 (m, 2H), 7,05-7,30 (m, 4H), 7,45-7,69 (m, 6H), 8,02 (s, 1H), 9,44-9,46 (d, J = 6,0, 1H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-5-(1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡lam¡no)-3-¡soprop¡l-2.3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 14 mg de (S)-5-(1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡lam¡no)-3-¡soprop¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco usando 30 mg (0,049 mmol, 1,0 equ¡v.) de (S)-5-(1-(5- fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡lam¡no)-3-¡soprop¡l-1-(4-metox¡benc¡l)-2,3-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 8 del Ejemplo 1 (rend¡m¡ento: 75 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 80,83-0,87 (t, J = 6,0, 3H), 1,19-1,21 (d, J = 6,0, 6H), 1,73-1,95 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,84-4,99 (m, 2H), 6,33 (s a, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,44-7,69 (m, 6H), 7,90 (s, 1H), 9,39-9,41 (d, J = 6,0, 1H).
Los s¡gu¡entes ejemplos 66 ~ 98 se real¡zaron por el método representado med¡ante la fórmula de reacc¡ón 3A.
[Fórmula de Reacc¡ón 3A]
Figure imgf000096_0001
Ejemplo 66: Preparación de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡rim¡do[4.5-d1p¡rim¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000096_0002
Etapa 1: Preparac¡ón de cloruro de 4.6-d¡clorop¡r¡m¡d¡n-5-carbon¡lo
Se disolvió 1 g (5.65 mmol) de 4.6-diclorop¡r¡mid¡n-5-carboxaldehído en 15 ml de CCU, a lo que se añadieron 0.78 ml (9.61 mmol) de cloruro de sulfurilo y 46 mg (0.28 mmol) de 2-2-azobis(2-met¡lprop¡onitr¡lo). seguido de agitación a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a presión reducida. Se le añadieron 5 ml de tolueno anhidro. seguido de filtración a presión reducida. Como resultado. se obtuvo cloruro de 4.6-diclorop¡r¡m¡d¡n-5-carbon¡lo.
Etapa 2: Preparación de 5-clorop¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se disolvió cloruro de 4.6-diclorop¡r¡m¡d¡n-5-carbon¡lo (1.0 equiv.) preparado en la etapa 1 en tolueno. a lo que se añadió cloruro de tionilo excesivo (SOCh). seguido de agitación a 115 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La disolvente de reacción se concentró a presión reducida y se secó para dar cloruro de ácido. Se disolvió clorhidrato de formamidina (1.1 equivalente) en tetrahidrofurano a 0 °C. a lo que se añadió trietilamina (4.0 equivalente). El cloruro de ácido preparado se disolvió en 5.0 ml de tetrahidrofurano anhidro. que se añadió lentamente a la mezcla anterior. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. seguido de agitación durante 4 horas. Se le añadió agua. seguido de la extracción con éter dietílico. La capa de agua se extrajo usando acetato de etilo:tetrahidrofurano (1:1). Después. la capa orgánica se separó. se secó (Na 2 SO 4 ). se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (S¡O 2 . eluyente: diclorometano/metanol. 15/1 -> diclorometano/metanol. 10/1) para dar el compuesto diana. 5-clorop¡r¡m¡do[4.5-d]pir¡mid¡n-4(1H)-ona.
Etapa 3: Preparación de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡mid¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 25 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡m¡do[4.5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 15 mg (0.08 mmol. 1.0 equiv.) de 5-cloropirim¡do[4.5 d]pirimidin-4(1H)-ona preparada en la etapa 2 y 30 mg (0,10 mmol, 1,2 equivalente) de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 5 del Ejemplo 34 (0,06 mmol, rendimiento: 68 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 89,77 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,49-7,58 (m, 7H), 7,37 (s, 1H), 5,11-5,16 (m, 1H), 1,51-1,53 (d, J = 3,0 Hz, 3H).
Ejemplo 67: Preparación de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d1pirim¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000097_0001
Se prepararon 18,8 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]p¡rim¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 3 del Ejemplo 66 excepto porque se usó (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona (0,04 mmol, rendimiento: 77 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,69 (s, 1H), 8,66-8,69 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,00-8,11 (m, 1H), 7,74-7,78 (m, 1H), 7,56-7,65 (m, 3H), 4,82-4,86 (m, 1H), 1,34-1,39 (m, 3H).
Ejemplo 68: Preparación de (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d1pirim¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000097_0002
Se prepararon 13,8 mg de (S)-5-((1-(5-cloro3-(3-fluorofenil)-4-oxo3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 3 del Ejemplo 66 excepto porque se usó (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(3-fluorofenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,03 mmol, rendimiento: 55 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 89,53-9,62 (m, 1H), 8,63-8,65 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,43­ 8,44 (m, 1H), 7,63-7,69 (m, 3H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,50-7,55 (m, 1H), 7,28-7,29 (m, 1H), 7,12-7,19 (m, 1H), 5,12­ 5,18 (m, 1H), 1,47-1,56 (m, 3H).
Ejemplo 69: Preparación de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d1pirim¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000098_0001
Se prepararon 10,5 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 3 del Ejemplo 66 excepto porque se usó (S)-2-(1-aminoetil)-5-doro-3-(m-tolil)quinazolin-4(3H)-ona (0,02 mmol, rendimiento: 42 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 89,79-9,81 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,77-8,79 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,66-8,68 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,61-7,68 (m, 2H), 7,46-7,51 (m, 3H), 7,35-7,38 (m, 1H), 7,17-7,18 (m, 1H), 5,18-5,22 (m, 1H), 2,41-2,49 (d, J = 12,0 Hz, 3H), 1,53-1,55 (m, 3H).
Ejemplo 70: Preparación de (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirimido[4,5-d1pirim¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000098_0002
Etapa 1: Preparación de 5-doro-1-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se mezclaron juntos 50 mg (0,171 mmol) de 4-cloro-6-((4-metoxibencil)amino)pirimidin-5-carboxamida, 1 ml de ortoformiato de trietilo y 10 pl de ácido metanosulfónico, que se agitó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se le añadieron acetato de etilo y agua, seguido de extracción. La capa orgánica extraída se separó, se secó (Na 2 SO 4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (SO 2 , eluyente: hexano/acetato de etilo, 4/1 -> hexano/acetato de etilo, 1/1) para dar 10 mg del compuesto diana, 5-cloro-1-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona, en forma de un líquido de color amarillo pálido (0,033 mmol, rendimiento: 19 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,96 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,37 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-1-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4( 1 H)-ona
Se prepararon 18 mg de (S)-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color amarillo pálido usando 10 mg (0,033 mmol) de 5-cloro-1-(4- metoxibencil)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona preparada en la etapa 1 y 9 mg (0,036 mmol) de (S)-3-(1-aminoetil)- 8-cloro-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 5 del Ejemplo 34 (0,032 mmol, rendimiento: 96 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 89,89 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,38-7,54 (m, 5H), 7,29-7,37 (m, 5H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,95 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Etapa 3: Preparación de (S)-5-((1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona
Se prepararon 13 mg de (S)-5-((1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color amarillo pálido en un matraz de fondo redondo de 25 ml usando 18 mg (0,032 mmol) de (S)- 5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-1-(4-metoxibencil)pirimido[4,5 d]pirimidin-4(1H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0,029 mmol, rendimiento: 92 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 89,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,47-7,52 (m, 5H), 7,32-7,38 (m, 4H), 6,60 (s, 1H), 5,03 (t, J =7,0 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo Comparativo 71: Preparación de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f1[1,2,41triazin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona
Figure imgf000099_0001
Se prepararon 20 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f1[1,2,41triazin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 15 mg (0,08 mmol, 1,0 equivalente) de 5-cloropirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona y 28 mg (0,10 mmol, 1,2 equivalente) de (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-fenilpirrolo[2,1-f1[1,2,41triazin-4(3H)-ona de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 5 del Ejemplo 34 (0,05 mmol, rendimiento: 58 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 89,44 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,49-7,56 (m, 5H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 5,10-5,14 (m, 1H), 1,51-1,53 (d, J = 3,2 Hz, 3H).
Ejemplo 72: Preparación de (S)-5-((1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000099_0002
Se prepararon 6 mg de (S)-5-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)pirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-1-(2-fenilquinolin-3-il)etanoamina (0,015 mmol, rendimiento: 28 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,86 (s, 1H), 9,42-9,44 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,58-7,74 (m, 5H), 7,42-7,45 (m, 3H), 5,48-5,52 (m, 1H), 1,46-1,48 (d, J = 3,0 Hz, 3H).
Ejemplo 73: Preparación de (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimido[4,5-d1pirim¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000100_0001
Se prepararon 10,7 mg de (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-2-(1-aminopropil)-5-fluoro-3-(fenilquinazolin-4(3H)-ona (0,02 mmol, rendimiento: 44 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 89,69-9,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,51-7,69 (m, 7H), 7,34-7,36 (m, 1H), 7,09-7,15 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 5,07-5,11 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 2H), 0,87-0,92 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
Ejemplo 74: Preparación de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d1pirim¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000100_0002
Se prepararon 24,7 mg de (S)-5-(2-(5-cloro4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pir¡mid¡n-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-5-cloro-3-fenil-2-(pirrolidin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona (0,05 mmol, rendimiento: 95 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 89,56 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,74-7,61 (m, 1H), 7,42-7,63 (m, 6H), 7,29 (s, 1H), 4,84-4,88 (m, 1H), 4,00-4,02 (m, 1H), 3,70-3,74 (m, 1H), 2,04-2,29 (m, 2H), 1,83-1,87 (m, 2H).
Ejemplo 75: Preparación de (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-(piridin-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d1pirim¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000100_0003
Se prepararon 10,6 mg de (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-(piridin-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-8-doro-2-(piridin-3-il)-3-(pirrolidin-2-il)isoquinolin-1(2H)-ona (0,02 mmol, rendimiento: 41 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 88,49 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,48-7,61 (m, 6H), 7,35-7,41 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 4,67­ 4,71 (m, 1H), 4,09-4,15 (m, 1H), 3,09-3,16 (m, 1H), 1,88-1,97 (m, 3H), 1,49-1,53 (m, 1H).
Ejemplo 76: Preparación de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d1pirim¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000101_0001
Se prepararon 15,8 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-5-cloro-3-(piridin-3-il)-2-(pirrolidin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona (0,03 mmol, rendimiento: 61 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,41 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,01-8,22 (m, 3H), 7,39-7,63 (m, 4H), 4,41-4,47 (m, 1H), 3,77-3,83 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 1,99-2,15 (m, 3H), 1,69-1,75 (m, 1H).
Ejemplo 77: Preparación de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-¡l)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000101_0002
Se prepararon 4,1 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pir¡mid¡n-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-5-cloro-3-(3-fluorofenil)-2-(pirrolidin-2-il)isoquinolin-4(3H)-ona (0,01 mmol, rendimiento: 15%).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 89,56 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,52-7,64 (m, 4H), 7,44-7,47 (m, 2H), 7,07-7,14 (m, 1H), 4,86-4,90 (c, J = 3,0, 1,5 Hz, 1H), 4,03-4,08 (m, 1H), 3,74-3,76 (m, 1H), 2,32-2,37 (m, 1H), 2,11-2,23 (m, 2H), 1,87­ 1,91 (m, 1H).
Ejemplo 78: Preparación de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d1pirim¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000102_0001
Se prepararon 10,7 mg de (S)-5-(2-(5-cloro4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-5-doro-2-(pirrolidin-2-il)-3-m-tolilquinazolin-4(3H)-ona (0,02 mmol, rendimiento: 40 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,53 (s, 1H), 8,47-8,48 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,42-7,57 (m, 6H), 7,35-7,36 (m, 1H), 7,09­ 7,11 (m, 1H), 4,86-4,92 (m, 1H), 4,04-4,07 (m, 1H), 3,68-3,72 (m, 1H), 2,46-2,49 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,31-2,34 (m, 1H), 2,15-2,19 (m, 3H).
Ejemplo Comparativo 79: Preparación de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f1[1,2,41triazin-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000102_0002
Se prepararon 10 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,41triazin-2-il)pirrolidin-1-¡l)p¡r¡m¡do[4,5-d]p¡rim¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 13 mg (0,07 mmol, 1,0 equivalente) de 5-clorop¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona y 30 mg (0,09 mmol, 1,3 equiv.) de (S)-5-cloro-3-fenil-2-(pirrolidin-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,41triazin-4(3H)-ona de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 5 del Ejemplo 34 (0,02 mmol, rendimiento: 31 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 88,55 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,50-7,62 (m, 5H), 6,61 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,78-3,83 (m, 1H), 3,40-3,46 (m, 1H), 1,96-2,15 (m, 3H), 1,70-1,76 (m, 1H).
Ejemplo Comparativo 80: Preparación de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidropirrolo[2,1-f1[1,2,41triazin-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 20 mg de (S)-5-(2-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 16 mg (0,09 mmol, 1,0 equivalente) de 5- doropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona y 30 mg (0,09 mmol, 1,2 equivalente) de (S)-5-cloro-3-(3-fluorofenil)- 2-(pirrolidin-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 5 del Ejemplo 34 (0,04 mmol, rendimiento: 47 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,56-8,63 (m, 2H), 7,51-7,60 (m, 2H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,03-7,14 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 3,94-4,02 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,26-3,33 (m, 1H), 1,86-2,28 (m, 4H).
Ejemplo 81: Preparación de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]p¡r¡mid¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000103_0001
Etapa 1: Preparación de 5-doro-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se disolvieron 3,0 g (12,55 mmol, 1,0 equiv.) de ácido 4,6-dicloro-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxílico en 40 ml de tolueno anhidro, a lo que se añadieron 15 ml de cloruro de tionilo (SOCh), seguido de agitación a 115 °C durante 12 horas. La disolvente de reacción se concentró a presión reducida y se secó para dar cloruro de ácido. Después, se prepararon 1,6 g de 5-cloro-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 2 del Ejemplo 66 (rendimiento de 2 etapas: 56 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 82,56-2,58 (d, J = 6,0, 3H), 8,42-8,44 (d, J = 6,0, 1H), 12,88 (s a, 1H).
Etapa 2: Preparación de (S)-5-(1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etilamino)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]p¡r¡mid¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 22 mg de (S)-5-(1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etilamino)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 10 mg (0,055 mmol) de 5-cloro-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona preparada en la etapa 1 y 20 mg (0,066 mmol, 1,2 equivalente) de (S)-2-(1-aminoetil)- 5-cloro-2-fenilquinazolin-4(3H)-ona de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 5 del Ejemplo 34 (0,044 mmol, rendimiento: 80 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 89,42 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,64-7,33 (m, 7H), 7,36-7,33 (m, 1H), 5,19-5,13 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Etapa 3: Preparación de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]p¡r¡mid¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 16 mg de (S)-7-amino-5-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 19,6 mg (0,04 mmol) de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3- fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona preparada en la etapa 2 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 4 del Ejemplo 15 (0,034 mmol, rendimiento: 85 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,61-9,58 (m, -NH), 8,06 (s, 1H), 7,77-7,72 (m, 1H), 7,61-7,54 (m, 6H), 4,77-4,72 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 82: Preparación de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000103_0002
Etapa 1: Preparación de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 30 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona (0,06 mmol, rendimiento: 60 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 811,77 (s, 1H), 11,32 (s, 1H), 9,28-9,20 (m, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,81-8,79 (m, 1H), 8,72­ 8,70 (m, 1H), 8,63-8,62 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,10-8,05 (m, 1H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,66-7,48 (m, 5H), 5,18-5,13 (m, 1H), 4,95-4,90 (m, 1H), 2,49 (d, J = 11,7 Hz, 3H), 1,56-1,52 (m, 3H).
Etapa____ 2_____Preparación_____de_____(S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 11 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color amarillo pálido usando 24 mg (0,049 mmol) de (S)-5-(1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroisoquinolin-2-il)etilamino)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pir¡mid¡n-4(1H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 4 del Ejemplo 15 (0,024 mmol, rendimiento: 49 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,14 (s a, 1H), 9,40 (s a, 1H), 8,74-8,81 (m, 1H), 8,64-8,73 (m, 1H), 8,03-8,14 (m, 2H), 7,72-7,84 (m, 1H), 7,52-7,67 (m, 3H), 6,80 (s a, 2H), 4,62-4,75 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 83: Preparación de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000104_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 38 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(3-fluorofenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,075 mmol, rendimiento: 75 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 89,40 (s, -NH), 8,26 (s, 1H), 7,65-7,47 (m, 5H), 7,37-7,29 (m, 1H), 7,16-7,09 (m, 1H), 5,19-5,12 (m, 1H), 4,09-4,02 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,5 Hz, 1H).
Etapa 2: Preparación de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 27 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 4 del Ejemplo 15 excepto porque se usó (S)-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona (0,056 mmol, rendimiento: 81 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,13 (s, -NH), 9,46 (s, -NH), 8,06 (s, 1H), 7,78-7,73 (m, 1H), 7,62-7,31 (m, 6H), 6,87 (s, -NH), 6,64 (s, -NH), 4,80-4,72 (m, 1H), 1,35-1,33 (m, 3H).
Ejemplo_____ 84_____ Preparación_____ de_____ (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000105_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tol¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-7-ímet¡lt¡o)p¡r¡m¡dor4.5-dlp¡r¡mid¡n-4í1H)-ona
Se prepararon 45 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tol¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-2-(1-am¡noet¡l)-5-cloro-3-m-tol¡lqu¡nazol¡n-4(3H)-ona (0.089 mmol, rend¡m¡ento: 89 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 89.46 (s. 1H). 8.23 (s. 1H). 7,65-7,56 (m. 2H). 7,47-7,41 (m. 2H). 7,30-7,27 (m. 1H). 7,14 (s. 1H). 5,22-5,15 (m. 1H). 2,46-2,39 (m. 6H). 2,48-47 (m. 3H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tol¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 35 mg de (S)-7-am¡no-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tol¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 4 del Ejemplo 15 excepto porque se usó (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tol¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (0,073 mmol. rend¡m¡ento: 82 %).
RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 8 12,13 (s. -NH). 9,60-9,48 (s. -NH). 8,06 (s. 1H). 7,78-7,72 (m. 1H). 7,63-7,53 (m.
2H). 7,45-7,27 (m. 4H). 6,80-6,71 (m. -NH2). 4,84-4,77 (m. 1H). 2,47 (s. 3H). 1,35-1,30 (m. 3H).
Ejemplo 85: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)p¡r¡m¡do[4,5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000105_0002
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4,5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 35 mg de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco usando 17 mg (0,0743 mmol. 1.0 equ¡valente) de 5-cloro-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona preparada en la etapa 1 del Ejemplo 81 y 27 mg (0,0892 mmol.
1.2 equivalente) de (S)-3-(1-am¡noet¡l)-8-cloro-2-fen¡l¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 5 del Ejemplo 34 (rend¡m¡ento: 96 %).
RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 81,40-1,42 (d. J = 6.0. 3H). 2,34 (s. 3H). 4,75-4,80 (m. 1H). 6,82 (s. 1H). 7,27-7,36 (m. 3H). 7,42-7,44 (m. 1H). 7,49-7,54 (m. 2H). 7,60-7,67 (m. 2H). 8,28 (s. 1H). 9,13-9,15 (d. J = 6.0. 1H). 12,78 (s a.
1H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1.2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)p¡r¡m¡do[4,5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 60 mg de (S)-7-am¡no-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)p¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco usando 170 mg (0,346 mmol) de (S)-5-(1-(8-cloro-1-oxo-2- fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡lam¡no)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona preparada en la etapa 2 de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 4 del Ejemplo 15 (rend¡m¡ento: 38 %).
RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 81,29-1,31 (d. J = 6.0. 3H). 4,58-4,62 (m. 1H). 6,57-6,94 (m. 3H). 7,42-7,64 (m. 8H).
8,08 (s. 1H). 9,05-9,06 (d. J = 3.0. 1H). 12,24 (s. 1H).
Ejemplo Comparativo 86: Preparación de (S)-7-am¡no-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3.4-d¡h¡drop¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tnaz¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000106_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡drop¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)- 7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4.5-d1p¡rim¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 102 mg de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡dropirrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-7-(met¡lt¡o)pir¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 58 mg (0.20 mmol) de (S)-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡drop¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡azin-2-¡l)et¡l)am¡no)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4.5- d1p¡rim¡d¡n-4(1H)-ona de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 5 del Ejemplo 34 (rendimiento: 94 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 89.15 (s a. 1H). 8.32 (s. 1H). 7.30-7.65 (m. 7H). 6.52 (s. 1H). 5.10-5.25 (m. 1H). 2.47 (s.
3H). 1.50 (d. J = 6.4Hz. 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-7-am¡no-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3.4-d¡h¡drop¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡rim¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 14 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡drop¡rrolo[2.1-f1[1.2.41triaz¡n-2-¡l)etil)am¡no)p¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 43 mg (0.089 mmol) de (S)-5-((1-(5- cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡drop¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)-7-(metilt¡o)p¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 4 del Ejemplo 15 (0.031 mmol. rendimiento: 35 %).
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 812.18 (s a. 1H). 9.11 (s a. 1H). 8.10 (s. 1H). 7.70-7.73 (m. 1H). 7.54-7.62 (m. 1H).
7.42-7.52 (m. 2H). 7.24-7.35 (m. 1H). 6.93 (s a. 1H). 6.70 (dd. J = 1.0 Hz. J = 3.1 Hz. 1H). 6.62 (s a. 1H). 4.75-4.83 (m. 1H). 1.35-1.41 (m. 3H).
Ejemplo Comparativo 87: Preparación de (S)-7-am¡no-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3.4-dih¡drop¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-2-¡l)et¡l)am¡no)p¡rim¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000106_0002
Se prepararon 20 mg de (S)-7-amino-5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3.4-d¡h¡drop¡rrolo[2.1-f1[1.2.41triaz¡n-2-¡l)etil)am¡no)p¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 86 mg (0.172 mmol) de (S)- 5-((1-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3.4-d¡h¡drop¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡azin-2-¡l)et¡l)am¡no)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4.5-d1pirim¡d¡n-4(1H)-ona de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 4 del Ejemplo 15 (0.043 mmol. rend¡m¡ento: 25 %).
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 89.19 (s a. 1H). 8.09 (s. 1H). 7.68 (s. 1H). 7.53-7.63 (m. 3H). 7.48 (s. 2H). 6.95 (s a.
1H). 6.68 (s. 1H). 6.60 (s a. 1H). 7.71-7.78 (m. 1H). 1.32-1.38 (m. 3H).
Ejemplo 88: Preparación de (S)-7-am¡no-5-((1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)p¡rim¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000107_0001
Etapa 1: Preparación de ÍS)-7-ímet¡lt¡o)-5-íí1-í2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡ham¡no)p¡r¡m¡dor4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4í1H)-ona Se prepararon 23 mg de (S)-7-(met¡lt¡o)-5-((1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-1-(2- fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)etanoam¡na (0.052 mmol, rend¡m¡ento: 52 %).
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 812,32 (s. -NH). 9,31-9,29 (m. 1H). 8.26 (s. 1H). 8.20 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 8.04 (s. 1H).
7.83 (d. J = 8.2 Hz. 1H). 7,74-7,68 (m. 3H). 7,57-7,43 (m. 4H). 5,78-5,68 (m. 1H). 1,51 (d. J = 6.6 Hz. 3H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-5-((1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 16 mg de (S)-7-am¡no-5-((1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 4 del Ejemplo 15 excepto porque se usó (S)-7-(met¡lt¡o)- 5-((1-(2-fen¡lqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)p¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (0,039 mmol. rend¡m¡ento: 81 %).
RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 812,16 (s. -NH). 9,36 (s. -NH). 8,36 (s. 1H). 8,07 (s. 1H). 8,01-7,96 (m. 2H). 7,75-7,44 (m. 7H). 7,63-7,53 (m. 2H). 7,45-7,27 (m. 4H). 6,86 (m. -NH). 6,75 (m. -NH). 5,48-5,44 (m. 1H). 1,33 (d. J = 6.1 Hz.
3H).
Ejemplo_____ 89_____ Preparac¡ón_____ de_____ (S)-7-am¡no-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡l)am¡no)p¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000107_0002
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡l)am¡no)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 45 mg de (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡l)am¡no)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-2-(1-am¡noprop¡l)-5-fluoro-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona (0.089 mmol. rend¡m¡ento: 89 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 89,49-9,45 (m. 1H). 8,21 (s. 1H). 7,72-7,47 (m. 5H). 7,35-7,31 (m. 1H). 7,15-7,08 (m.
1H). 5,13-5,06 (m. 1H). 2,38 (s. 3H). 1,98-1,76 (m. 2H). 0,87-0,78 (m. 3H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡l)am¡no)p¡r¡m¡do[4,5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 34 mg de (S)-7-am¡no-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡l)am¡no)p¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 4 del Ejemplo 15 excepto porque se usó (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)prop¡l)am¡no)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4,5- d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (0,075 mmol. rend¡m¡ento: 88 %).
RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 8 12,14 (s. -NH). 9,45 (s. -NH). 8,06 (s. 1H). 7,82-7,74 (m. 1H). 7,61-7,51 (m. 5H).
7,46-7,43 (m. 1H). 7,30-7,23 (m. 1H). 6,85 (s. -NH). 6,50 (s. -NH). 4,67 (s. 1H). 1,90-1,82 (m. 1H). 1,60-1,50 (m. 1H).
0,71-0,66 (m. 3H).
Ejemplo 90: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000108_0001
Etapa____ 1_____Preparación____ de____ ÍS)-5-í2-í5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡h-7-ímet¡lt¡o)p¡r¡m¡dor4.5-dlp¡r¡mid¡n-4í1H)-ona
Se prepararon 23 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-5-cloro3-fen¡l-2-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona (0,044 mmol, rend¡m¡ento: 80 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 68,17 (s, 1H), 8,03-8,00 (m, 1H), 7,69-7,40 (m, 8H), 4,85-4,80 (m, 1H), 4,06-4,00 (m, 1H), 3,68-3,60 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,29-2,10 (2H), 1,83-1,76 (m, 2H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 20 mg de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 4 del Ejemplo 15 excepto porque se usó (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1 -¡l)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (0,043 mmol, rend¡m¡ento: 86 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 611,77 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,72-8,70 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,69-7,47 (m, 4H), 4,83-4,80 (m, 1H), 4,49-4,41 (m, 1H), 3,87-3,73 (m, 2H), 1,28-1,24 (m, 4H).
Ejemplo 91: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000108_0002
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 30 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1 -¡l)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-5-cloro-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona (0,057 mmol, rend¡m¡ento: 57 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 610,96 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,82-8,78 (m, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,45-8,42 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,56-7,43 (m, 4H), 4,83-4,80 (m, 1H), 4,69-4,64 (m, 1H), 3,71-3,60 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,28-1,24 (m, 1H). Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡do[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 20 mg de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 4 del Ejemplo 15 excepto porque se usó (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (0,043 mmol, rend¡m¡ento: 86 %). RMN 1H (300 MHz, CDCls) 611,77 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,72-8,70 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,69-7,47 (m, 4H), 4,83-4,80 (m, 1H), 4,49-4,41 (m, 1H), 3,87-3,73 (m, 2H), 1,28-1,24 (m, 4H).
Ejemplo 92: Preparación de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000109_0001
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 38 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona (0,071 mmol, rend¡m¡ento: 71 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8811,62 (s, -NH), 8,29 (s, 1H), 7,86-8,72 (m, 1H), 7,68-7,41 (m, 5H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 4,84-4,78 (m, 1H), 4,09-4,02 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,25-2,08 (m, 4H), 1,84-1,77 (m, 1H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se preparó (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 4 del Ejemplo 15 excepto porque se usó (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8811,76(s a, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95-7,30 (m, 8H), 6,62 (s a, 2H), 4,60-4,40 (m, 1H), 3,90-3,70 (m, 1H), 3,65-1,77 (m, 6H).
Ejemplo 93: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tol¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000109_0002
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tol¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se preparó 45 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tol¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-5-cloro-2-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)-3-m-tol¡lqu¡nazol¡n-4(3H)-ona (0,085 mmol, rend¡m¡ento: 85 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 811,72 (s -NH), 8,26 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,55-7,41 (m, 5H), 7,07 (s, 1H), 4,87-4,81 (m, 1H), 4,13-4,07 (m, 1H), 3,58-3,51 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,20-2,04 (m, 4H), 1,79-1,73 (m, 2H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tol¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 31 mg de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro4-oxo-3-(m-tol¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 4 del Ejemplo 15 excepto porque se usó (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona (0,061 mmol, rendimiento: 77 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 811,75 (s a, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80-7,20 (m, 7H), 6,53 (s a, 2H), 4,63-4,53 (m, 1H), 3,84-3,74 (m, 1H), 3,60-3,40 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,10-1,27 (m, 4H).
Ejemplo 94: Preparación de (S)-7-amino-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-¡l)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000110_0001
Etapa____ 1____ Preparación____ de (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 42 mg de (S)-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolina3-il)pirrolidin-1-il)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó (S)-8-cloro-2-fenil-3-(pirrolidin-2-il)isoquinolin-4(3H)-ona (0,081 mmol, rendimiento: 81 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 811,55 (s, -NH), 8,08 (s, 1H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,69-7,33 (m, 7H), 6,63 (s, 1H), 5,02-4,96 (m, 1H), 4,40-4,31 (m, 1H), 3,18-3,12 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,12-1,98 (m, 2H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,64-1,55 (m, 1H).
Etapa 2: Preparación de (S)-7-amino-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d1pirim¡d¡n-4(1H)-ona
Se preparó (S)-7-amino-5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 4 del Ejemplo 15 excepto porque se usó (S)- 5-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 811,86 (s a, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,69-7,33 (m, 8H), 6,65 (s a, 2H), 6,48 (s, 1H), 4,96-4,80 (m, 1H), 4,20-4,00 (m, 1H), 3,18-3,00 (m, 1H), 1,90-1,30 (m, 4H).
Ejemplo Comparativo 95: Preparación de (S)-7-amino-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f1[1,2,41triazin-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000110_0002
Etapa 1: Preparación de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡drop¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)- 7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 30 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d1pirimidin-4(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó clorhidrato de (S)-5-cloro-3-fenil-2-(pirrolidin-2-¡l)p¡rrolo[1,2-f][1,2,4]tr¡az¡n-4(3H)-ona (0,06 mmol, rendimiento: 66 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,10 (s, 1H), 7,96-7,93 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,35-7,34 (m, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 6,45-6,44 (m, 1H), 4,85-4,81 (m, 1H), 4,16-4,09 (m, 1H), 4,03-3,93 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,21-2,12 (m, 1H), 2,08-2,05 (m, 2H), 1,82-1,72 (s, 1H).
Etapa 2: Preparación de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3.4-d¡h¡drop¡rrolori.2-fin.2.41tr¡az¡n-2-¡l)p¡rrol¡din-1-¡l)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se preparó (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[1,2-f1[1,2,41tr¡az¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 4 del Ejemplo 15 excepto porque se usó (S)-5-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fen¡l-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,45 (s, 1H), 7,60-7,05 (m, 7H), 6,43 (s, 1H), 4,85-4,81 (m, 1H), 4,16-4,09 (m, 1H), 3,80-3,60 (m, 1H), 2,45-1,65 (m, 4H).
Ejemplo Comparat¡vo 96: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[2,1-f1[1.2.41tr¡az¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡do[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Figure imgf000111_0001
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)4-oxo-3.4-d¡h¡drop¡rrolo[2.1-f1[1.2.41tr¡az¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se prepararon 60 mg de (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)4-oxo-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[2,1-f1[1,2,41tr¡az¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona en forma de un sól¡do de color blanco de acuerdo con la m¡sma manera que se descr¡be en la etapa 5 del Ejemplo 34 excepto porque se usó clorh¡drato de (S)-5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-2-¡l)p¡rrolo[1,2-f1[1,2,41tr¡az¡n-4(3H)-ona (0,011 mmol, rend¡m¡ento: 79%).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 89,94 (s, -NH), 8,16 (s, 1H), 7,81-7,74 (m, 1H), 7,62-7,48 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,09-7,01 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,69-3,58 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,21-2,04 (m, 2H), 1,85-1,77 (m, 2H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[2,1-1:1[1,2,41tr¡az¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona
Se preparó (S)-7-am¡no-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)-4-oxo-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[2,1-f1[1,2,41tr¡az¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona de acuerdo con la misma manera que se descr¡be en la etapa 4 del Ejemplo 15 excepto porque se usó (S)-5-(2-(5-cloro-3-(3-fluorofen¡l)4-oxo-3,4-d¡h¡drop¡rrolo[2,1-f1[1,2,41tr¡az¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-7-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡do[4,5-d1p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona.
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 88,58 (s a, 1H), 7,65-6,80 (m, 6H), 6,44 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,25-4,10 (m, 1H), 3,75-3,50 (m, 1H), 2,25-1,10 (m, 4H).
Ejemplo 97: Preparac¡ón de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(6H)-ona
Figure imgf000111_0002
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fen¡l-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-3-¡l)et¡l)am¡no)-8-(4-metox¡benc¡l)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(6H)-ona
Se prepararon 326 mg de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibencil)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-5(6H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 200 mg (0,658 mmol) de 4-doro-8-(4-metoxibencil)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-5(6H)-ona y 136 mg (0,790 mmol) de (S)-3-(1-aminoetil)- 8-doro-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 5 del Ejemplo 34 (0,576 mmol, rendimiento: 87 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 89,52 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,35-7,56 (m, 7H), 7,31 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,52 (s, 1H), 4,93 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,58-2,67 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-7,8-dihidropirido[2,3-d1pirim¡d¡n-5(6H)-ona
Se prepararon 36 mg de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pir¡mid¡n-5(6H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 50 mg (0,088 mmol) de (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2- fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibencil)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-5(6H)-ona de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0,081 mmol, rendimiento: 91 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 89,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,34-7,55 (m, 7H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,11 (s a, 1H). 4,91 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,58-3,67 (m, 2H), 2,67-2,75 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 98: Preparación de (S)-4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(6H)-ona
Figure imgf000112_0001
Etapa 1: Preparación de (S)-4-((4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibencil)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-d1p¡r¡m¡d¡n-5(6H)-ona
Se prepararon 150 mg de (S)-4-((4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibencil)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-5(6H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 100 mg (0,30 mmol) de (S)-3-(1- aminoetil)-4,8-dicloro-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona preparada en la etapa 8 del Ejemplo Preparativo 10 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 5 del Ejemplo 34 (0,25 mmol, rendimiento: 83 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 89,97 (s a, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,51-7,64 (m, 5H), 7,19-7,24 (m, 3H), 6,86 (d, J = 8,6Hz, 2H), 5,07-5,11 (m, 1H), 4,80-4,87 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,42-3,46 (m, 2H), 2,59-2,63 (m, 2H), 1,64 (d, J = 7,2Hz, 3H).
Etapa 2: Preparación de (S)-4-((4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-7,8-dihidropirido[2,3-d1pirim¡d¡n-5(6H)-ona
Se prepararon 78 mg de (S)-4-((4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-5(6H)-ona en forma de un sólido de color blanco usando 100 mg (0,17 mmol) de (S)-4-((4,8-dicloro-1-oxo-2- fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-8-(4-metoxibencil)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-5(6H)-ona preparada en la etapa 1 de acuerdo con la misma manera que se describe en la etapa 8 del Ejemplo 1 (0,16 mmol, rendimiento: 98 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 89,82 (s a, 1H), 7,99 (d, J = 6,7Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,68-7,73 (m, 1H), 9,48-7,63 (m, 5H), 7,19-7,21 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,03-5,11 (m, 2H), 3,58-3,65 (m, 2H), 2,65-2,72 (m, 2H), 1,64 (d, J = 7,2Hz, 3H). Las fórmulas de los compuestos preparados en los Ejemplos y Ejemplos Comparativos anteriores se muestran en la Tabla 1 y la Tabla 2.
T l 1
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(continuación)
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T l 21
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Ejemplo experimental 1: Inhibición de fosfatidilinositol 3-quinasa alfa (PI3K a)
La inhibición de la fosfatidilinositol 3 quinasa alfa (PI3K a) por los compuestos preparados en los Ejemplos 1-98 se investigó mediante el siguiente experimento. La actividad de inhibición de cada compuesto se midió en las siguientes condiciones: ATP = 10 uM y concentración de la muestra = 100 nM.
Etapa 1: Células de cáncer de mama humano (MDA-MB-453) cultivadas en DMEM (medio Eagle modificado de Dulbecco, Hyclon, SH30243.01) suplementado con suero bovino fetal al 10 % (Hyclon, EE. UU.) se distribuyeron en una plaza e 12 pocillos a la densidad de 1.000.000 células/pocillo. Las células se estabilizaron en CO 2 a 37 °C durante 24 horas y luego se trataron con cada compuesto durante 1 hora y media. Las células se trataron con 10 ng/ml de EGF (factor de crecimiento epidérmico, 10 |jg/ml; R&D, 2150-C5) para aumentar la actividad intracelular de PI3K alfa. 5 minutos después, se descartó el medio y las células se lavaron con PBS frío (solución salina tamponada con fosfato, Gibco, 14190-250). A continuación, el PBS se eliminó por completo utilizando una pipeta. La transferencia Western se realizó como se describe en la etapa 2 para evaluar la actividad de PI3K alfa intracelular. Etapa 2: Transferencia de tipo Western
Las células estimuladas se transfirieron a un tubo de 1,5 ml, seguido de centrifugación a 3.000 rpm durante 1 minuto. A esto se añadieron 100 j l de tampón RIPA (tampón de ensayo de inmunoprecipitación, Tris-HCl 50 mM, EDTA 5 mM, NaCl 150 mM, NP-40 al 1 %, PMSF 1 mM, pH 8,0; ELPIS, Corea), que se almacenó en un refrigerador a 4 °C durante 12 horas. La centrifugación se realizó a 4 °C a 14.000 rpm durante 20 minutos. El sobrenadante se transfirió a un nuevo tubo de 1,5 ml. La proteína se cuantificó mediante el método BCA (ácido bicinconínico) y se prepararon muestras. La composición de la muestra fue la siguiente: tampón de muestra (ELPIS, EBA-1052) 5X, 10 jg de proteína y tampón de muestra 1X para que el volumen total sea 20 jl. La muestra se calentó a 100 °C durante 5 minutos. El vapor de agua evaporado se condensó en un frigorífico. El líquido que queda en la pared se cayó por centrifugación durante unos segundos. La muestra se pasó a gel de acrilamida SDS (dodecilsulfato de sodio) al 10 % para la separación. La proteína separada se transfirió a una membrana de PVDF (difluoruro de polivinilo), seguido de reacción con anticuerpo pAkt (fosfoproteína quinasa B) (Ser473 o Thr308; Cell signaling, 9271s o 13038s) durante 12 horas a 4 °C. La membrana se lavó con TBST (solución salina tamponada con Tris con Tween 20, Tris-HCl 10 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, 0,1 % de Tween-20) tres veces durante 5 minutos cada una, contra el cual se añadió el anticuerpo secundario (anticuerpo de conejo, Santacruz, sc-2004), seguido de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. La membrana se lavó con TBST tres veces durante 10 minutos cada una, a lo que se pulverizó ECL (quimioluminiscencia mejorada, Thermo, NCl34095KR). Las bandas se investigaron utilizando LAS-3000.
Ejemplo experimental 2: Inhibición de fosfatidilinositol 3-quinasa beta (PI3K B)
La inhibición de la fosfatidilinositol 3 quinasa beta (PI3K p) por los compuestos preparados en los Ejemplos 1-98 se investigó mediante el siguiente experimento. La actividad de inhibición de cada compuesto se midió en las siguientes condiciones: ATP = 10 uM y concentración de la muestra = 100 nM.
"células de cáncer de próstata humano (células PC3) cultivadas en DMEM (medio Eagle modificado de Dulbecco, Hyclon, SH30243.01) suplementado con suero bovino fetal al 10 % (Hyclon, EE. UU.) se distribuyeron en una plaza e 12 pocillos a la densidad de 1.000.000 células/pocillo. Las células se estabilizaron en CO 2 a 37 °C durante 24 horas y luego se trataron con cada compuesto durante 1 hora y media. Las células se trataron con 10 ng/ml de LPA (ácido lisofosfatídico, 10 jg/ml; R&D, 2150-C5) para aumentar la actividad intracelular de Pl3K beta. 5 minutos después, se descartó el medio y las células se lavaron con PBS frío (solución salina tamponada con fosfato, Gibco, 14190-250). A continuación, el PBS se eliminó por completo utilizando una pipeta. La transferencia Western se realizó de la misma manera a la descrita en la etapa 2 del ejemplo experimental 1 para evaluar la actividad de Pl3K beta intracelular.
Ejemplo experimental 3: Inhibición de fosfatidilinositol 3-quinasa gamma (PI3K v)
La inhibición de la fosfatidilinositol 3 quinasa gamma (PI3K y) por los compuestos preparados en los Ejemplos 1-98 se investigó mediante el siguiente experimento. La actividad de inhibición de cada compuesto se midió en las siguientes condiciones: ATP = 10 uM y concentración de la muestra = 100 nM.
Macrófagos (RAW264.7) cultivados en DMEM (medio Eagle modificado de Dulbecco, Hyclon, SH30243.01) suplementado con suero bovino fetal al 10 % (Hyclon, EE. UU.) se distribuyeron en una plaza e 12 pocillos a la densidad de 1.000.000 células/pocillo. Las células se estabilizaron en CO 2 a 37 °C durante 24 horas y luego se trataron con cada compuesto durante 1 hora y media. Las células se trataron con 10 ng/ml de C5a (componente del complemento 5a, 10 jg/ml; R&D, 2150-C5) para aumentar la actividad intracelular de PI3K gamma. 5 minutos después, se descartó el medio y las células se lavaron con PBS frío (solución salina tamponada con fosfato, Gibco, 14190-250). A continuación, el PBS se eliminó por completo utilizando una pipeta. La transferencia Western se realizó de la misma manera a la descrita en la etapa 2 del ejemplo experimental 1 para evaluar la actividad de PI3K gamma intracelular.
Ejemplo experimental 4: Inhibición de fosfatidilinositol 3-quinasa delta (PI3K 5)
La inhibición de la fosfatidilinositol 3 quinasa delta (PI3K 5) por los compuestos preparados en los Ejemplos 1-98 se investigó mediante el siguiente experimento. La actividad de inhibición de cada compuesto se midió en las siguientes condiciones: ATP = 10 uM y concentración de la muestra = 100 nM.
Se distribuyeron células Raji cultivadas en RPMI1640 (Hyclone, SH30027.02) suplementado con suero bovino fetal al 10 % (Hyclon, EE.UU.) en una placa de 12 pocillos a la densidad de 1.000.000 de células/pocillo. Las células se estabilizaron en CO 2 a 37 °C durante 24 horas y luego se trataron con cada compuesto durante 1 hora y media. Las células se trataron con 0,25 |jg/ml de IgM (inmunoglobulina M, Southern Biotech, EE.UU.) para aumentar la actividad intracelular de PI3K delta. 30 minutos después, se descartó el medio y las células se lavaron con PBS frío (solución salina tamponada con fosfato, Gibco, 14190-250). A continuación, el PBS se eliminó por completo utilizando una pipeta. La transferencia Western se realizó de la misma manera que se describe en la etapa 2 del ejemplo experimental 1 para evaluar la actividad de PI3K delta intracelular.
Se investigó la inhibición de la fosfatidilinositol 3-quinasa alfa, beta, gamma y delta (PI3K a, p, y y 5) por los compuestos preparados en los Ejemplos 1-46, 48-70, 72-78, 81-85, 88-94, 97 y 98, y los ejemplos comparativos 47, 71,79, 80, 86, 87, 95, 96 y los resultados obtenidos en los ejemplos experimentales 1-4 se muestran en la Tabla 3.
T l 1
Figure imgf000126_0001
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Figure imgf000128_0001
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Como se muestra en la Tabla 3, como resultado de la investigación de la inhibición de PI3K a, p, y y 5 por los compuestos representados por la fórmula 1 de la presente invención, los compuestos de la invención fueron excelentes para inhibir la actividad de PI3K a, p, y y 5. En particular, los compuestos inhibieron la actividad de la PI3 quinasa y o 5 incluso a una concentración muy baja.
Por tanto, los compuestos de la presente invención pueden actuar como inhibidor de la PI3 quinasa, para que puedan usarse de manera eficaz para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la Pl3 quinasa, incluido el cáncer, tal como neoplasias hematológicas, cáncer de ovario, cáncer de cuello de útero, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer de colon, metástasis peritoneal, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, osteosarcoma, tumor fibroso y tumor cerebral; enfermedades autoinmune, tal como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes de tipo 1, hipertiroidismo, miastenia, enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante, psoriasis, anemia perniciosa autoinmune y síndrome de Sjogren; y enfermedades respiratorias, tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinitis, asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, pleuresía, alveolitis, vasculitis, enfisema, neumonía y bronquiectasia.
Los métodos de preparación de la invención representados por las fórmulas de reacción 1 ~ 3 son métodos novedosos que no solo facilitan la preparación de los compuestos representados por las fórmulas 11, 20 y 23, que son los intermedios del compuesto representado por la fórmula 1, sino que también proporcionan varias etapas para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 haciendo reaccionar los compuestos intermedios representados por las fórmulas 11, 20 y 23 con el compuesto que puede reaccionar con los sustituyentes de dichos compuestos.
Ejemplo de fabricación 1: Preparación de polvo
El compuesto representado por la fórmula 1, 2 g
Lactosa 1 g
Los polvos se prepararon mezclando todos los componentes anteriores, que se cargaron en envases herméticos según el método convencional de preparación de polvos.
Ejemplo de fabricación 2: Preparación de comprimidos
El compuesto representado por la fórmula 1, 100 mg
Almidón de maíz 100 mg
Lactosa 100 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Los comprimidos se prepararon mezclando todos los componentes anteriores mediante el método convencional para preparar comprimidos.
Ejemplo de fabricación 3: Preparación de cápsulas
El compuesto representado por la fórmula 1 100 mg
Almidón de maíz 100 mg
Lactosa 100 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Las cápsulas se prepararon mezclando todos los componentes anteriores, que se cargaron en cápsulas de gelatina de acuerdo con el método convencional para preparar cápsulas.
Ejemplo de fabricación 4: Preparación de solución inyectable
El compuesto representado por la fórmula 1 100 mg
Manitol 180 mg
Na 2 HPO 4 2^ H 2 O 26 mg
Agua destilada 2974 mg
Las soluciones inyectables se prepararon mezclando todos los componentes anteriores mediante el método convencional para preparar soluciones inyectables.
Ejemplo de fabricación 5: Preparación de alimento saludable
El compuesto representado por la fórmula 1 500 ng
Acetato de vitamina A 70 mg
Vitamina E 1,0 mg
Vitamina B1 0,13 mg
Vitamina B2 0,15 mg
Vitamina B6 0,5 mg
Vitamina B12 0,2 pg
Vitamina C 10 mg
Biotina 10 pg
Amida de ácido nicotínico 1,7 mg
Ácido fólico 50 pg
Pantotenato de calcio 0,5 mg
Minerales cantidad adecuada
Sulfato ferroso 1,75 mg
Óxido de cinc 0,82 mg
Carbonato de magnesio 25,3 mg
Fosfato de potasio monobásico 15 mg
Fosfato de potasio dibásico 55 mg
Citrato potásico 90 mg
Carbonato de calcio 100 mg
Cloruro de magnesio 24,8 mg
Se mezclaron vitaminas y minerales de acuerdo con la tasa de composición preferible para alimentos saludables. Sin embargo, la tasa de composición se puede ajustar. Los constituyentes se mezclaron de acuerdo con el método convencional para preparar alimentos saludables y, a continuación, la composición para alimentos saludables se preparó de acuerdo con el método convencional.
Los expertos en la técnica apreciarán que las concepciones y realizaciones específicas desveladas en la descripción anterior se pueden utilizar fácilmente como base para modificar o diseñar otras realizaciones para llevar a cabo los mismos propósitos de la presente invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula 1, un isómero óptico del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[Fórmula 1]
Figure imgf000131_0001
en la fórmula 1 ,
es un enlace simple o un doble enlace;
A es carbono (C) o nitrógeno (N);
R 1 es hidrógeno (H) o -NH 2 ;
R 2 es H, -CN, alquilo C 1-5 lineal o ramificado, cicloalquilo C 3.7 sin sustituir o halógeno;
R 3 y R 4 son independientemente H o alquilo C 1-5 lineal o ramificado; o
R 3 y R 4 pueden formar heterocicloalquilo no sustituido de 5 -7 miembros que contiene un átomo de N junto con los átomos que están conjugados al mismo; y
R 5 es
Figure imgf000131_0002
en donde, n es un numero entero de 0 - 3,
R6 es arilo C 6-10 sin sustituir o sustituido o heteroarilo de 5 - 10 miembros sin sustituir o sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, en el que dicho arilo sustituido y dicho heteroarilo sustituido puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C 1-5 lineal o ramificado y alquilsulfonilo C 1-5 lineal o ramificado,
R7 y R8 son independientemente H, halógeno, -CN, arilo C 6-10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo de 5 - 10 miembros sin sustituir o sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, alquilo C 1-5 lineal o ramificado, alcoxi C 1-5 lineal o ramificado, o - NR 9 R10, en donde R 9 y R 10 son independientemente H, alquilo C 1-5 lineal o ramificado, alquilamino C 1-5 lineal o ramificado, arilo C 6-10 sin sustituir o sustituido, heteroarilo de 5 - 10 miembros sin sustituir o sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, o heterocicloalquilo de 3 - 8 miembros sin sustituir o sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, en el que dicho arilo C 6-10 sustituido, dicho heteroarilo de 5 - 10 miembros sustituido y dicho heterocicloalquilo de 3 - 8 miembros sustituido puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C 1-5 lineal o ramificado.
2. El compuesto representado por la fórmula 1, el isómero óptico del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
es un enlace simple o un doble enlace;
A es carbono (C) o nitrógeno (N);
R1 es H o -NH 2 ;
R2 es H, -CN, alquilo C 1-3 lineal o ramificado, cicloalquilo C 3.5 sin sustituir o halógeno;
R3 y R4 son independientemente H o alquilo C 1-5 lineal o ramificado; o
R3 y R4 pueden formar heterocicloalquilo no sustituido de 5 -7 miembros que contiene uno o más heteroátomos de N junto con los átomos que están conjugados con el mismo; y
R5 es
Figure imgf000132_0001
en donde, n es un numero entero de 0 o 1,
R6 es arilo C 6-10 sin sustituir o sustituido o heteroarilo de 5 - 10 miembros sin sustituir o sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, en el que dicho arilo sustituido y dicho heteroarilo sustituido pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C 1-5 lineal o ramificado,
R7 es H, halógeno, arilo C 6-10 sin sustituir o sustituido, o heteroarilo de 5 - 7 miembros sin sustituir o sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, en el que dicho arilo sustituido y dicho heteraorilo sustituido pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C 1-5 lineal o ramificado, y
R8 es H, halógeno, alquilo C 1-3 lineal o ramificado o alcoxi C 1-3 lineal o ramificado.
3. El compuesto representado por la fórmula 1, el isómero óptico del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
es un enlace simple o un doble enlace;
A es carbono (C) o nitrógeno (N);
R1 es H o -NH 2 ;
R2 es H, -CN, alquilo C 1-3 lineal o ramificado, cicloalquilo C 3-5 sin sustituir o halógeno;
R3 es H;
R4 es H o alquilo C 1-3 lineal o ramificado; o
R3 y R4 pueden formar heterocicloalquilo no sustituido de 5 - 7 miembros que contiene un átomo de N junto con los átomos que están conjugados al mismo; y
R5 es
en donde, n es un número entero de 0 o 1 ,
R 6 es fenilo o piridinilo sin sustituir o sustituido,
en el fenilo y piridinilo sustituido mencionado, uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C 1-3 lineal o ramificado pueden estar sustituidos;
R 7 es H, halógeno o heteroarilo de 5 - 7 miembros sin sustituir o sustituido que contiene uno o más heteroátomos de N, en el que dicho arilo sustituido y dicho heteraorilo sustituido pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C 1-3 lineal o ramificado, y
R 8 es H, halógeno o alquilo C 1-3 lineal o ramificado.
4. El compuesto representado por la fórmula 1, el isómero óptico del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde:
— es un enlace simple o un doble enlace;
A es carbono (C) o nitrógeno (N);
R 2 1 es H o -NH 2 ;
R es H, -F, -CI, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopentilo;
R3 es H;
R4 es H o metilo; o
R3 y R4 pueden formar pirrolidina junto con los átomos que están conjugados con el mismo; y
R5 es
Figure imgf000133_0002
en donde, n es un número entero de 0 o 1,
R6 es fenilo o piridinilo sin sustituir o sustituido,
en el fenilo y piridinilo sustituido mencionado, uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -CI y metilo pueden estar sustituidos;
R7 es H, -F, -CI o piridinilo; y
R8 es H, -F o -CI.
5. El compuesto representado por la fórmula 1, el isómero óptico del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anillo que contiene A y R2 se ilustra mediante
Figure imgf000133_0001
Ċ
Figure imgf000134_0001
y R5se ilustra mediante
o
Figure imgf000135_0001
6. El compuesto representado por la fórmula 1, el isómero óptico del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la fórmula 1 es característicamente el compuesto representado por la fórmula 1A:
[Fórmula 1A]
Figure imgf000135_0002
En la fórmula 1A,
— A, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la fórmula 1.
7. El compuesto representado por la fórmula 1, el isómero óptico del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la fórmula 1 se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes compuestos:
<1> 4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<2> 4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<3> 4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<4> 4-((1-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <5> 4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<6> 4-((1 -(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<7> 4-((1 -(6-fluoro-3-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<8> 4-((1-(7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<9> 4-(1-(7-fluoro-2-(piridin-2-il)quinolin-3-il)etilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<10> 4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<11 > 4-((1-(8-cloro-4-fluoro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <12> 4-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<13> 4-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<14> 4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<15> 2-amino-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <16> 2-amino-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <17> 4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-6-metilpirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <18> 2-amino-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-6-metilpirido[2,3- d]pirimidin-5(8H)-ona;
<19> 4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-5-oxo-5,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-6-carbonitrilo;
<20> 4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-6-fluoropirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <21> 4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-6-fluoropirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <22> 6-cloro-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <23> 6-cloro-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <24> 6-cloro-4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <25> 2-amino-4-((1-(6-fluoro-3-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<26> 4-((1-(6-fluoro-3,4-di(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<27> 4-((1-(6-fluoro-3-fenil-4-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <28> 4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<29> 4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<30> 4-((l-(6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <31 > 4-((1-(5-doro-3-(2-dorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <32> 4-((l-(6-fluoro-4-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <33> 4-((l-(5-doro-3-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<34> 5-((1-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<35> 5-((1-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<36> 5-((1-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(lH)-ona;
<37> 5-((1-(5-doro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<38> 5-((1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<39> 3-metil-5-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<40> 5-((1-(4,8-didoro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<41 > 5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<42> 5-(2-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<43> 5-(2-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<44> 5-(2-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<45> 5-(2-(5-doro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<46> 5-(2-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<48> 7-amino-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<49> 7-amino-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<50> 7-amino-5-((1-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(lH)-ona;
<51 > 7-amino-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<52> 7-amino-5-((1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<53> 7-amino-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<54> 7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<55> 7-amino-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<56> 7-amino-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<57> 7-amino-5-(2-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<58> 7-amino-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<59> 7-amino-5-(2-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<60> 5-(1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etilamino)-3-etil-2,3-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-4(1H)-ona;
<61 > 5-(1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etilamino)-3-propil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<62> 5-(1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etilamino)-3-cidopropil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<63> 5-(1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etilamino)-3-cidopentil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<64> 5-(1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etilamino)-3-isopropil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<65> 5-(1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propilamino)-3-isopropil-2,3-dihidropirimido[4,5 d]pirimidin-4(1H)-ona;
<66> 5-((1-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<67> 5-((1-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona; <68> 5-((1-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona; <69> 5-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-dÍpirimidin-4(1H)-ona;
<70> 5-((1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<72> 5-((l-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<73> 5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<74> 5-(2-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<75> 5-(2-(8-doro-1-oxo-2-(piridin-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona; <76> 5-(2-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<77> 5-(2-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<78> 5-(2-(5-doro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona; <81 > 7-amino-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona; <82> 7-amino-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5- d]pirimidin-4(1H)-ona;
<83> 7-amino-5-((1-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5- d]pirimidin-4(1H)-ona;
<84> 7-amino-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<85> 7-amino-5-(1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etilamino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona; <88> 7-amino-5-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<89> 7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<90> 7-amino-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<91 > 7-amino-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5- d]pirimidin-4(1H)-ona;
<92> 7-amino-5-(2-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<93> 7-amino-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<94> 7-amino-5-(2-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<97> 4-((1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; y
<98> 4-((1-(4,8-didoro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-5(6H)-ona.
8. El compuesto representado por la fórmula 1, el isómero óptico del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la fórmula 1 se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes compuestos:
<1> (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<2> (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <3> (S)-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <4> (S)-4-((1-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<5> (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<6> (S)-4-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<7> (S)-4-((1-(6-fluoro-3-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<8> (S)-4-((1-(7-fluoro-2-(3-fluorofenil)quinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<9> (s )-4-(1 -(7-fluoro-2-(piridin-2-il)quinolin-3-il)etilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<10> (S)-4-((1-(4,8-dicloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <11> (S)-4-((1-(8-cloro-4-fluoro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <12> (S)-4-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<13> (S)-4-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<14> (S)-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<15> (S)-2-amino-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<16> (S)-2-amino-4-(2-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<17> (S)-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-6-metilpirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <18> (S)-2-amino-4-((1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-6-metilpirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<19> (S)-4-((1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-5-oxo-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo;
<20> (S)-4-((1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-6-fluoropirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <21 > (S)-4-((1-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-6-fluoropirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <22> (S)-6-doro-4-((1-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <23> (s)-6-doro-4-((l-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <24> (S)-6-doro-4-((1-(4,8-didoro-1-oxo-2-femM,2-dihidroisoqumoNn-3-ií)etil)aiT iino)pmdo[2,3- d]pirimidin-5(8H)-ona;
<25> (S)-2-amino-4-((1-(6-fluoro-3-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<26> (s)-4-((1-(6-fluoro-3,4-di(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<27> (s)-4-((l-(6-fluoro-3-fenil-4-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<28> (s)-4-((l-(6-fluoro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona; <29> (s)-4-((l-(6-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<30> (S)-4-((1-(6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<31 > (S)-4-((1-(5-doro-3-(2-dorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<32> (S)-4-((1-(6-fluoro-4-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3- d]pirimidin-5(8H)-ona;
<33> (S)-4-((1-(5-doro-3-(piridin-2-il)quinolin-2-il)etil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-5(8H)-ona;
<34> (S)-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<35> (S)-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<36> (S)-5-((1-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<37> (S)-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(lH)-ona;
<38> (S)-5-((1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<39> (S)-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<40> (S)-5-((1-(4,8-didoro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<41 > (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(lH)-ona;
<42> (S)-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<43> (S)-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<44> (S)-5-(2-(5-doro-3-(3-fluorofeml)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-iT ietil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<45> (S)-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<46> (S)-5-(2-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<48> (S)-7-amino-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<49> (S)-7-amino-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil- 2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<50> (S)-7-amino-5-((1-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil- 2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<51 > (S)-7-amino-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<52> (S)-7-amino-5-((1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<53> (S)-7-amino-3-metil-5-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona; <54> (S)-7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<55> (S)-7-amino-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<56> (S)-7-amino-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<57> (S)-7-amino-5-(2-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<58> (S)-7-amino-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<59> (S)-7-amino-5-(2-(8-doro-1-oxo-2-femM,2-dihidroisoqumoNn-3-N)pirroNdin-1-N)-3-iTietN-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<60> (S)-5-(1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etilamino)-3-etil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<6l > (S)-5-(1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etilamino)-3-propil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<62> (S)-5-(1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etilamino)-3-cidopropil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<63> (S)-5-(1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etilamino)-3-cidopentil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<64> (S)-5-(1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etilamino)-3-isopropil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<65> (S)-5-(l-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propilamino)-3-isopropil-2,3-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-4(lH)-ona;
<66> (S)-5-((l-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona; <67> (S)-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1 H)-ona;
<68> (S)-5-((1-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1 H)-ona;
<69> (S)-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona; <70> (s)-5-((l-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona; <72> (s)-5-((l-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<73> (S)-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona; <74> (S)-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona; <75> (S)-5-(2-(8-doro-1-oxo-2-(piridin-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<76> (S)-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<77> (S)-5-(2-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5- d]pirimidin-4(1H)-ona;
<78> (S)-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona; <81> (S)-7-amino-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<82> (S)-7-amino-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<83> (S)-7-amino-5-((1-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<84> (S)-7-amino-5-((1-(5-doro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<85> (S)-7-amino-5-(1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etilamino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<88> (S)-7-amino-5-((1-(2-fenilquinolin-3-il)etil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<89> (S)-7-amino-5-((1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<90> (S)-7-amino-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5- d]pirimidin-4(1H)-ona;
<91> (S)-7-amino-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<92> (S)-7-amino-5-(2-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5-d]pirimidin-4(1H)-ona;
<93> (S)-7-amino-5-(2-(5-doro-4-oxo-3-(m-tolil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5- d]pirimidin-4(1H)-ona;
<94> (S)-7-amino-5-(2-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)pirrolidin-1-il)pirimido[4,5- d]pirimidin-4(1H)-ona;
<97> (S)-4-((1-(8-doro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; y
<98> (S)-4-((1-(4,8-didoro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)amino)-7,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-5(6H)-ona.
9. Un compuesto intermedio representado por la fórmula 1B posterior o un isómero óptico del mismo:
[Fórmula 1B]
Figure imgf000140_0001
En la fórmula 1B,
- , A, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la fórmula 1; y
PG es un grupo protector de amina seleccionado entre el grupo que consiste en t-butiloxicarbonilo (Boc), carbobenciloxi (Cbz), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), acetilo (Ac), benzoílo (Bz), bencilo (Bn), pmetoxibencilo (PMB), 3,4-dimetoxibencilo (DMPM), p-metoxifenilo (PMP), tosilo (Ts), 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc), 2-trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc) y ariloxicarbonilo (Alloc).
10. Un método para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 que comprende las siguientes etapas como se muestran en la siguiente fórmula de reacción 1:
preparar el compuesto representado por la fórmula 2A haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 2 y el compuesto representado por la fórmula 3 (etapa 1);
preparar el compuesto representado por la fórmula 5 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 2A preparado en la etapa 1 y el compuesto representado por la fórmula 4 (etapa 2);
preparar el compuesto representado por la fórmula 7 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 5 preparado en la etapa 2 y el compuesto representado por la fórmula 6 (etapa 3);
preparar el compuesto representado por la fórmula 8 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 7 preparado en la etapa 3 y el compuesto representado por la fórmula 2B en condición básica (etapa 4); preparar el compuesto representado por la fórmula 10 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 8 preparado en la etapa 4 y el compuesto representado por la fórmula 9 (etapa 5);
preparar el compuesto representado por la fórmula 11 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 10 preparado en la etapa 5 en condición ácida (etapa 6);
preparar el compuesto representado por la fórmula 12 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 11 preparado en la etapa 6 y el compuesto representado por la fórmula 2C (etapa 7); y
preparar el compuesto representado por la fórmula 1a eliminando el grupo protector de amina del compuesto representado por la fórmula 12 preparado en la etapa 7 en condición ácida (etapa 8):
[Fórmula de Reacción 1]
Figure imgf000141_0001
En la fórmula de reacción 1,
PG es un grupo protector de amina;
el compuesto representado por la fórmula 1a es un derivado del compuesto representado por la fórmula 1, en el que - - es un doble enlace y A es carbono, y R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la fórmula 1.
11. Un método para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 que comprende las siguientes etapas como se muestran en la siguiente fórmula de reacción 2:
preparar el compuesto representado por la fórmula 15 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 2A y el compuesto representado por la fórmula 14 (etapa 1);
preparar el compuesto representado por la fórmula 17 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 15 preparado en la etapa 1 y el compuesto representado por la fórmula 16 (etapa 2);
preparar el compuesto representado por la fórmula 18 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 17 preparado en la etapa 2 y el compuesto representado por la fórmula 2B (etapa 3);
preparar el compuesto representado por la fórmula 20 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 18 preparado en la etapa 3 y el compuesto representado por la fórmula 19 (etapa 4);
preparar el compuesto representado por la fórmula 21 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 20 preparado en la etapa 4 y el compuesto representado por la fórmula 2C en condición básica (etapa 5); y
preparar el compuesto representado por la fórmula 1b eliminando el grupo protector de amina del compuesto representado por la fórmula 21 preparado en la etapa 5 en condición ácida (etapa 6):
[Fórmula de Reacción 2]
Figure imgf000142_0001
PG es un grupo protector de amina;
el compuesto representado por la fórmula 1b es un derivado del compuesto representado por la fórmula 1, en el que — es un enlace simple y A es nitrógeno, y R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la fórmula 1.
12. Un método para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 que comprende las siguientes etapas como se muestran en la siguiente fórmula de reacción 3:
preparar el compuesto representado por la fórmula 15 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 2A y el compuesto representado por la fórmula 14 (etapa 1);
preparar el compuesto representado por la fórmula 23 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 15 preparado en la etapa 1 y el compuesto representado por la fórmula 22 (etapa 2); y
preparar el compuesto representado por la fórmula 1c haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 23 preparado en la etapa 2 y el compuesto representado por la fórmula 2C en condición básica (etapa 3):
[Fórmula de Reacción 3]
Figure imgf000142_0002
En la fórmula de reacción 3,
el compuesto representado por la fórmula 1c es un derivado del compuesto representado por la fórmula 1, en el que — es un doble enlace y A es nitrógeno, y R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la fórmula 1.
13. Una composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedad relacionada con la PI3 quinasa, que comprende el compuesto representado por la fórmula 1, el isómero óptico del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 como principio activo.
14. La composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento de la enfermedad relacionada con la PI3 quinasa según la reivindicación 13, en la que la enfermedad relacionada con la PI3 quinasa se selecciona del grupo que consiste en cáncer, enfermedades autoinmunes y enfermedades respiratorias.
15. La composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento de la enfermedad relacionada con la PI3 quinasa según la reivindicación 14, en la que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en neoplasia hematológica, cáncer de ovario, cáncer de cuello de útero, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer de colon, metástasis peritoneal, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, osteosarcoma, tumor fibroso y tumor cerebral; la enfermedad autoinmune se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes de tipo 1, hipertiroidismo, miastenia, enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante, psoriasis, anemia perniciosa autoinmune y síndrome de Sjogren; y la enfermedad respiratoria se selecciona del grupo que consiste en enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinitis, asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, pleuresía, alveolitis, vasculitis, enfisema, neumonía y bronquiectasia.
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