TW201710502A - Ｈｓｐ４７表現之調節 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於調節標靶基因，尤其係熱休克蛋白47(hsp47)之表現之組合物、方法及套組。該等組合物、方法及套組可包括核酸分子(例如短干擾核酸(siNA)、短干擾RNA(siRNA)、雙股RNA(dsRNA)、微RNA(miRNA)或短髮夾狀RNA(shRNA))，該等核酸分子調節編碼hsp47之基因，例如編碼人類hsp47之基因。本發明所揭示之組合物及方法亦可用於治療與hsp47相關聯之病狀及病症，諸如肝纖維化、肺部纖維化、腹膜纖維化及腎纖維化。

Description

HSP47表現之調節
本發明提供調節hsp47表現之組合物及方法。
本申請案主張2010年8月9日申請之美國臨時申請案第61/372,072號、2010年2月23日申請之第61/307,412號及2009年12月9日申請之第61/285,149號之權利，各申請案之標題為「Modulation of HSP47 Expression」，並以全文引用、且達成所有目的之方式併入本發明中。
Sato,Y.等人揭示向肝硬化大鼠動物模型投與維生素A偶合之脂質體以傳遞針對gp46(人類熱休克蛋白47之大鼠相應物)之小干擾RNA(siRNA)。Sato,Y.等人，Nature Biotechnology，第26卷(4)，第431-442頁(2008)。
Chen,J-J.等人揭示用HSP47-shRNA(小髮夾狀RNA)轉染人類瘢痕瘤樣品以檢查瘢痕瘤纖維母細胞之增殖。Chen,J-J.等人，British Journal of Dermatology，第156卷，第1188-1195頁(2007)。
PCT專利公開案第WO 2006/068232號揭示一種星形膠質細胞特異性藥物載劑，其包括類視黃素衍生物及/或維生素A類似物。
本發明提供調節標靶基因表現之組合物、方法及套組。在各態樣及實施例中，本發明提供之組合物、方法及套組調節熱休克蛋白 47(hsp47)(亦稱為SERPINH1)之表現。該等組合物、方法及套組可涉及使用核酸分子(例如短干擾核酸(siNA)、短干擾RNA(siRNA)、雙股RNA(dsRNA)、微RNA(miRNA)或短髮夾狀RNA(shRNA))，該等核酸分子結合編碼hsp47之核苷酸序列(諸如mRNA序列)，例如由SEQ ID NO：1例示之人類hsp47之mRNA編碼序列。在某些較佳實施例中，本發明所揭示之組合物、方法及套組抑制hsp47之表現。舉例而言，提供減少或抑制hsp47表現之siNA分子(例如RISC長度dsNA分子或Dicer長度dsNA分子)。本發明亦提供用於治療及/或預防與hsp47相關聯之疾病、病狀或病症的組合物、方法及套組，該等與hsp47相關聯之疾病、病狀或病症諸如肝纖維化、肝硬化、肺部纖維化(包括肺纖維化，包括ILF)、由任何病狀(例如CKD，包括ESRD)引起之腎纖維化、腹膜纖維化、慢性肝損傷、原纖維生成、其他器官之纖維化疾病、與所有可能類型之意外及醫原性(手術)皮膚損傷相關聯之異常瘢痕形成(瘢痕瘤)、硬皮病、心臟纖維化、青光眼濾過術失敗及腸黏連。
在一態樣中，提供核酸分子(例如siNA分子)，其中：(a)核酸分子包括有義股及反義股；(b)核酸分子之每一股長度均獨立地為15至49個核苷酸；(c)反義股之15至49個核苷酸序列與編碼人類hsp47之mRNA之序列(例如SEQ ID NO：1)互補；及(d)有義股之15至49個核苷酸序列與反義股之序列互補，且包括編碼人類hsp47之mRNA之15至49個核苷酸序列(例如SEQ ID NO：1)。
在某些實施例中，與編碼人類hsp47之mRNA之序列互補的反義股之序列包括與SEQ ID NO：1之第600-800個核苷酸、或第801-899個核苷酸、或第900-1000個核苷酸、或第1001-1300個核苷酸之間、或SEQ ID NO：1之第650-730個核苷酸或第900-975個核苷酸之間的序列互補之序列。在一些實施例中，反義股包括與對應於以下之編碼人類hsp47之mRNA之序列互補的序列：SEQ ID NO：1之核苷酸674-693或 其一部分；或SEQ ID NO：1之核苷酸698-716或其一部分；或SEQ ID NO：1之核苷酸698-722或其一部分；或SEQ ID NO：1之核苷酸701-720或其一部分；或SEQ ID NO：1之核苷酸920-939或其一部分；或SEQ ID NO：1之核苷酸963-982或其一部分；或SEQ ID NO：1之核苷酸947-972或其一部分；或SEQ ID NO：1之核苷酸948-966或其一部分；或SEQ ID NO：1之核苷酸945-969或其一部分；或SEQ ID NO：1之核苷酸945-963或其一部分。
在某些實施例中，如本發明所揭示之核酸分子(例如siNA分子)之反義股包括對應於以下之序列：SEQ ID NO：4或其一部分；或SEQ ID NO：6或其一部分；或SEQ ID NO：8或其一部分；或SEQ ID NO：10或其一部分；或SEQ ID NO：12或其一部分；或SEQ ID NO：14或其一部分；或SEQ ID NO：16或其一部分；或SEQ ID NO：18或其一部分；或SEQ ID NO：20或其一部分；或SEQ ID NO：22或其一部分；或SEQ ID NO：24或其一部分；或SEQ ID NO：26或其一部分；或SEQ ID NO：28或其一部分；或SEQ ID NO：30或其一部分；或SEQ ID NO：32或其一部分；或SEQ ID NO：34或其一部分；或SEQ ID NO：36或其一部分；或SEQ ID NO：38或其一部分；或SEQ ID NO：40或其一部分；或SEQ ID NO：42或其一部分；或SEQ ID NO：44或其一部分；或SEQ ID NO：46或其一部分；或SEQ ID NO：48或其一部分；或SEQ ID NO：50或其一部分；或SEQ ID NO：52或其一部分；或SEQ ID NO：54或其一部分；或SEQ ID NO：56或其一部分；或SEQ ID NO：58或其一部分。在某些實施例中，如本發明所揭示之核酸分子(例如siNA分子)之有義股包括對應於以下之序列：SEQ ID NO：3或其一部分；或SEQ ID NO：5或其一部分；或SEQ ID NO：7或其一部分；或SEQ ID NO：9或其一部分；或SEQ ID NO：11或其一部分；或SEQ ID NO：13或其一部分；或SEQ ID NO：15或其一部分；或SEQ ID NO：17或其一部分；或SEQ ID NO：19或其一部分；或SEQ ID NO：21或其一部分；或SEQ ID NO：23或其一部分；或SEQ ID NO：25或其一部分；或SEQ ID NO：27或其一部分；或SEQ ID NO：29或其一部分；或SEQ ID NO：31或其一部分；或SEQ ID NO：33或其一部分；或SEQ ID NO：35或其一部分；或SEQ ID NO：37或其一部分；或SEQ ID NO：39或其一部分；或SEQ ID NO：41或其一部分；或SEQ ID NO：43或其一部分；或SEQ ID NO：45或其一部分；或SEQ ID NO：47或其一部分；或SEQ ID NO：49或其一部分；或SEQ ID NO：51或其一部分；或SEQ ID NO：53或其一部分；或SEQ ID NO：55或其一部分；或SEQ ID NO：57或其一部分。
在某些較佳實施例中，如本發明所揭示之核酸分子(例如siNA分子)之反義股包括對應於表A-19中所示之任一反義序列之序列。在某些較佳實施例中，反義股及有義股係選自表A-19中所示之序列對。在一些實施例中，反義股及有義股係選自SERPINH1_4、SERPINH1_12、SERPINH1_18、SERPINH1_30、SERPINH1_58及SERPINH1_88中所闡述之序列對。在一些實施例中，反義股及有義股係選自SERPINH1_4(SEQ ID NO：195及220)、SERPINH1_12(SEQ ID NO：196及221)、SERPINH1_30(SEQ ID NO：199及224)及SERPINH1_58(SEQ ID NO：208及233)中所闡述之序列對。
在一些實施例中，如本發明所揭示之核酸分子(例如siNA分子)之反義股及有義股包括SERPINH1_4(SEQ ID NO：195及220)中所闡述之序列對。在一些實施例中，如本發明所揭示之核酸分子(例如siNA分子)包括SERPINH1_12(SEQ ID NO：196及221)中所闡述之序列對之反義股及有義股。在一些實施例中，如本發明所揭示之核酸分子(例如siNA分子)之反義股及有義股包括SERPINH1_30(SEQ ID NO：199及224)中所闡述之序列對。在一些實施例中，如本發明所揭示之核酸分子(例如siNA分子)包括SERPINH1_58(SEQ ID NO：208及233)中所闡 述之序列對之反義股及有義股。
在某些實施例中，如本發明所揭示之核酸分子(例如siNA分子)之反義股包括對應於表B或C之任一者中所示之任一反義序列之序列。
在某些較佳實施例中，如本發明所揭示之核酸分子(例如siNA分子)之反義股包括對應於表A-18中所示之任一反義序列之序列。在某些較佳實施例中，反義股及有義股係選自表A-18中所示之序列對。在一些實施例中，如本發明所揭示之核酸分子(例如siNA分子)包括選自SERPINH1_2(SEQ ID NO：60及127)、SERPINH1_6(SEQ ID NO：63及130)、SERPINH1_11(SEQ ID NO：68及135)、SERPINH1_13(SEQ ID NO：69及136)、SERPINH1_45(SEQ ID NO：97及164)、SERPINH1_45a(SEQ ID NO：98及165)、SERPINH1_51(SEQ ID NO：101及168)、SERPINH1_52(SEQ ID NO：102及169)或SERPINH1_86(SEQ ID NO：123及190)中所闡述之序列對的反義股及有義股。在一些較佳實施例中，反義股及有義股係選自SERPINH1_2(SEQ ID NO：60及127)、SERPINH1_6(SEQ ID NO：63及130)、SERPINH1_45a(SEQ ID NO：98及165)及SERPINH1_51(SEQ ID NO：101及168)中所闡述之序列對。
在一些較佳實施例中，如本發明所揭示之核酸分子(例如siNA分子)包括選自SERPINH1_2(SEQ ID NO：60及127)中所闡述之序列對的反義股及有義股。在一些實施例中，反義股及有義股包括SERPINH1_6(SEQ ID NO：63及130)中所闡述之序列對。在一些實施例中，如本發明所揭示之核酸分子(例如siNA分子)包括SERPINH1_11(SEQ ID NO：68及135)中所闡述之序列對的反義股及有義股。在一些實施例中，反義股及有義股為SERPINH1_13(SEQ ID NO：69及136)中所闡述之序列對。在一些實施例中，反義股及有義股為SERPINH1_45(SEQ ID NO：97及164)中所闡述之序列對。在一些實施例中，反義股 及有義股為SERPINH1_45a(SEQ ID NO：98及165)中所闡述之序列對。在一些實施例中，反義股及有義股為SERPINH1_51(SEQ ID NO：101及168)中所闡述之序列對。
在某些實施例中，如本發明所揭示之核酸分子(例如siNA分子)之反義股包括對應於表D或E之任一者中所示之任一反義序列之序列。
在如本發明所揭示之核酸分子(例如siNA分子)之各實施例中，反義股長度可為15至49個核苷酸(例如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49個核苷酸)；或17-35個核苷酸；或17-30個核苷酸；或15-25個核苷酸；或18-25個核苷酸；或18-23個核苷酸；或19-21個核苷酸；或25-30個核苷酸；或26-28個核苷酸。在如本發明所揭示之核酸分子(例如siNA分子)之一些實施例中，反義股長度可為19個核苷酸。類似地，如本發明所揭示之核酸分子(例如siNA分子)之有義股長度可為15至49個核苷酸(例如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49個核苷酸)；或17-35個核苷酸；或17-30個核苷酸；或15-25個核苷酸；或18-25個核苷酸；或18-23個核苷酸；或19-21個核苷酸；或25-30個核苷酸；或26-28個核苷酸。在如本發明所揭示之核酸分子(例如siNA分子)之一些實施例中，有義股長度可為19個核苷酸。在如本發明所揭示之核酸分子(例如siNA分子)之一些實施例中，反義股及有義股長度可為19個核苷酸。如本發明所揭示之核酸分子(例如siNA分子)之雙鏈體區長度可為15至49個核苷酸(例如約15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49個核苷酸)、15-35個核苷酸；或15-30個核苷酸； 或15-25個核苷酸；或17-25個核苷酸；或17-23個核苷酸；或17-21個核苷酸；或25-30個核苷酸；或25-28個核苷酸。在如本發明所揭示之核酸分子(例如siNA分子)之各實施例中，雙鏈體區長度可為19個核苷酸。
在某些實施例中，如本發明所提供之核酸(例如siNA核酸分子)之有義股及反義股為獨立聚核苷酸股。在一些實施例中，獨立反義股與有義股經由氫鍵結，例如沃森-克里克鹼基配對(Watson-Crick base pairing)來形成雙股結構。在一些實施例中，有義股與反義股為兩個彼此共價連接之獨立股。在其他實施例中，有義股及反義股為具有有義區及反義區之單個聚核苷酸股的一部分；在一些較佳實施例中，該聚核苷酸股具有髮夾狀結構。
在某些實施例中，核酸分子(例如siNA分子)為關於突出物對稱、且在兩末端上均具有鈍端之雙股核酸(dsNA)分子。在其他實施例中，核酸分子(例如siNA分子)為關於突出物對稱、且在dsNA分子之兩末端上均具有突出物之dsNA分子；分子較佳具有含1、2、3、4、5、6、7或8個核苷酸之突出物；分子較佳具有含2個核苷酸之突出物。在一些實施例中，突出物為5'突出物；在替代性實施例中，突出物為3'突出物。在某些實施例中，突出核苷酸經如本發明所揭示之修飾來修飾。在一些實施例中，突出核苷酸為2'-去氧核苷酸。
在某些較佳實施例中，核酸分子(例如siNA分子)為關於突出物不對稱、在分子之一末端上具有鈍端、且在分子之另一末端上具有突出物的雙股核酸(dsNA)分子。在某些實施例中，突出物為1、2、3、4、5、6、7或8個核苷酸；突出物較佳為2個核苷酸。在一些較佳實施例中，不對稱dsNA分子在出現在有義股上之雙鏈體一側上具有3'-突出物(例如含2個核苷酸之3'-突出物)；且在分子另一側上具有鈍端。在一些較佳實施例中，不對稱dsNA分子在出現在有義股上之雙鏈體一 側上具有5'-突出物(例如含2個核苷酸之5'-突出物)；且在分子另一側上具有鈍端。在其他較佳實施例中，不對稱dsNA分子在出現在反義股上之雙鏈體一側上具有3'-突出物(例如含2個核苷酸之3'-突出物)；且在分子另一側上具有鈍端。在一些較佳實施例中，不對稱dsNA分子在出現在反義股上之雙鏈體一側上具有5'-突出物(例如含2個核苷酸之5'-突出物)；且在分子另一側上具有鈍端。在某些較佳實施例中，突出物為2'-去氧核苷酸。
在一些實施例中，核酸分子(例如siNA分子)具有髮夾狀結構(在一個聚核苷酸上具有有義股及反義股)，其中一末端上具有環結構、且另一末端上具有鈍端。在一些實施例中，核酸分子具有髮夾狀結構，其中一末端上具有環結構、且另一末端上具有突出物末端(例如1、2、3、4、5、6、7或8個核苷酸突出物)；在某些實施例中，突出物為3'-突出物；在某些實施例中，突出物為5'-突出物；在某些實施例中，突出物在有義股上；在某些實施例中，突出物在反義股上。
在一些較佳實施例中，核酸分子係選自表I中所示之核酸分子。
本發明所揭示之核酸分子(例如siNA分子)可包括一或多個諸如本發明所述之修飾或經修飾之核苷酸。舉例而言，如本發明所提供之核酸分子(例如siNA分子)可包括具有經修飾之糖的經修飾之核苷酸、具有經修飾之核鹼基的經修飾之核苷酸、或具有經修飾之磷酸酯基的經修飾之核苷酸。類似地，如本發明所提供之核酸分子(例如siNA分子)可包括經修飾之磷酸二酯主鏈及/或可包括經修飾之末端磷酸酯基。
本發明所提供之核酸分子(例如siNA分子)可具有一或多個包括例如如本發明所述之經修飾之糖部分的核苷酸。在一些較佳實施例中，經修飾之糖部分係選自由以下組成之群：2'-O-甲基、2'-甲氧基乙氧基、2'-去氧基、2'-氟、2'-烯丙基、2'-O-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]、4'-硫基、4'-(CH2 )2 -O-2'-橋、2'-鎖核酸及2'-O-(N-甲基胺基甲酸 酯基)。
本發明所提供之核酸分子(例如siNA分子)可具有一或多個例如如本發明所述之經修飾之核鹼基，經修飾之核鹼基較佳可為選自由以下組成之群之核鹼基：黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、腺嘌呤及鳥糞嘌呤之6-甲基及其他烷基衍生物、腺嘌呤及鳥糞嘌呤之2-丙基及其他烷基衍生物、5-鹵基尿嘧啶及胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶及胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶及胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-鹵基、胺基、氫硫基、硫烷基、羥基及其他8-取代之腺嘌呤及鳥糞嘌呤、5-三氟甲基及其他5-取代之尿嘧啶及胞嘧啶、7-甲基鳥糞嘌呤及非環狀核苷酸。
本發明所提供之核酸分子(例如siNA分子)可具有一或多個例如如本發明所述之針對磷酸二酯主鏈之修飾。在一些較佳實施例中，藉由用以下各物取代磷酸二酯鍵來修飾磷酸二酯鍵：硫代磷酸酯鍵、3'-(或-5')去氧-3'-(或-5')硫代-硫代磷酸酯鍵、二硫代磷酸酯鍵、硒代磷酸酯鍵、3'-(或-5')去氧亞膦酸酯鍵、硼代磷酸酯鍵、3'-(或-5')去氧-3'-(或5'-)胺基胺基磷酸酯鍵、氫膦酸酯鍵、硼代磷酸酯鍵、胺基磷酸酯鍵、烷基或芳基膦酸酯鍵及磷酸三酯鍵或磷鍵。
在各實施例中，所提供之核酸分子(例如siNA分子)可在有義股而非反義股中包括一或多個修飾。在一些實施例中，所提供之核酸分子(例如siNA分子)在反義股而非有義股中包括一或多個修飾。在一些實施例中，所提供之核酸分子(例如siNA分子)在有義股與反義股兩者中均包括一或多個修飾。
在所提供之核酸分子(例如siNA分子)具有修飾之一些實施例中，有義股包括經修飾之核苷酸與未經修飾之核苷酸交替的樣式，及/或反義股包括經修飾之核苷酸與未經修飾之核苷酸交替的樣式；在該等實施例之一些較佳型式中，修飾為2'-O-甲基(2'甲氧基或2'OMe)糖部 分。經修飾之核苷酸與未經修飾之核苷酸交替的樣式可始於一股之5'末端或3'末端上的經修飾之核苷酸；舉例而言，經修飾之核苷酸與未經修飾之核苷酸交替的樣式可始於有義股之5'末端或3'末端上的經修飾之核苷酸，及/或經修飾之核苷酸與未經修飾之核苷酸交替的樣式可始於反義股之5'末端或3'末端上的經修飾之核苷酸。當反義股與有義股均包括經修飾之核苷酸交替的樣式時，經修飾之核苷酸之樣式可經組態，使得有義股中經修飾之核苷酸與反義股中經修飾之核苷酸相對；或樣式中可存在相位移，使得有義股之經修飾之核苷酸與反義股之未經修飾之核苷酸相對，且反之亦然。
如本發明所提供之核酸分子(例如siNA分子)可在有義股及/或反義股之3'末端上包括1-3個(亦即1、2或3個)去氧核苷酸。
如本發明所提供之核酸分子(例如siNA分子)可在有義股及/或反義股之5'末端上包括磷酸酯基。
在一態樣中，提供具有結構(A1)之雙股核酸分子：(A1) 5' (N)x-Z 3' (反義股) 3' Z'-(N')y-z" 5' (有義股)
其中N及N'各自為可未經修飾或經修飾之核苷酸或非習知部分；其中(N)x及(N')y各自為每一連續N或N'藉由共價鍵接合於下一N或N'之寡核苷酸；其中Z及Z'各自獨立地存在或不存在，但若存在，則其獨立地包括1-5個共價連接於其所在之股之3'末端的連續核苷酸或非核苷酸部分或其組合；其中z"可存在或不存在，但若存在，則其為共價連接於(N')y之5'末端的封端部分；其中x及y各自獨立地為18與40之間的整數；其中(N')y之序列與(N)x之序列互補；且其中(N)x包括SEQ ID NO： 1之反義序列。在一些實施例中，(N)x包括表A-19中存在之反義寡核苷酸。在其他實施例中，(N)x係選自表B或C中存在之反義寡核苷酸。
在一些實施例中，接合每一連續N或N'之共價鍵為磷酸二酯鍵。
在一些實施例中，x=y，且x及y各自為19、20、21、22或23。在各實施例中，x=y=19。
在如本發明所揭示之核酸分子(例如siNA分子)之一些實施例中，雙股核酸分子為siRNA、siNA或miRNA。
在一些實施例中，反義股及有義股係選自SERPINH1_4(SEQ ID NO：195及220)、SERPINH1_12(SEQ ID NO：196及221)、SERPINH1_30(SEQ ID NO：199及224)及SERPINH1_58(SEQ ID NO：208及233)中所闡述之序列對。
在一些實施例中，反義股及有義股為SERPINH1_4(SEQ ID NO：195及220)中所闡述之序列對。在一些實施例中，反義股及有義股為SERPINH1_12(SEQ ID NO：196及221)中所闡述之序列對。在一些實施例中，反義股及有義股為SERPINH1_30(SEQ ID NO：199及224)中所闡述之序列對。在一些實施例中，反義股及有義股為SERPINH1_58(SEQ ID NO：208及233)中所闡述之序列對。
在一些實施例中，雙股核酸分子在反義股之位置1(5'末端)上包含DNA部分或標靶錯配物。本發明描述此類結構。根據一實施例，提供具有下文所闡述之結構(A2)的經修飾之核酸分子：(A2) 5' N1 -(N)x-Z 3' (反義股) 3' Z'-N2 -(N')y-z" 5' (有義股)
其中N2 、N及N'各自為未經修飾或經修飾之核糖核苷酸或非習知部分；其中(N)x及(N')y各自為每一連續N或N'藉由共價鍵接合於相鄰N 或N'之寡核苷酸；其中x及y各自獨立地為17與39之間的整數；其中(N')y之序列與(N)x之序列互補，且(N)x與標靶RNA中之連續序列互補；其中N1 共價結合於(N)x，且與標靶RNA錯配，或為與標靶RNA互補之DNA部分；其中N1 為選自由以下組成之群之部分：天然或經修飾之尿苷、去氧核糖尿苷、核糖胸苷、去氧核糖胸苷、腺苷或去氧腺苷；其中z"可存在或不存在，但若存在，則其為共價連接於N2 -(N')y之5'末端的封端部分；及其中Z及Z'各自獨立地存在或不存在，但若存在，則其獨立地包括1-5個共價連接於其所在之股之3'末端的連續核苷酸、連續非核苷酸部分或其組合。
在一些實施例中，(N')y之序列與(N)x之序列完全互補。在各實施例中，N2 -(N')y之序列與N1 -(N)x之序列互補。在一些實施例中，(N)x包含與標靶RNA中約17至約39個連續核苷酸完全互補之反義序列。在其他實施例中，(N)x包含與標靶RNA中約17至約39個連續核苷酸實質上互補之反義序列。
在一些實施例中，N1 與N2 形成沃森-克里克鹼基對。在一些實施例中，N1 與N2 形成非沃森-克里克鹼基對。在一些實施例中，核糖核苷酸與去氧核糖核苷酸之間形成鹼基對。
在一些實施例中，x=y=18，x=y=19或x=y=20。在較佳實施例中，x=y=18。當N1 -(N)x中x=18時，N1 係指位置1且2-19包括在(N)18 內。當N2 -(N')y中y=18時，N2 係指位置19且1-18包括在(N')18 內。
在一些實施例中，N1 共價結合於(N)x且與標靶RNA錯配。在各實施例中，N1 共價結合於(N)x且為與標靶RNA互補之DNA部分。
在一些實施例中，反義股位置1中之尿苷經選自腺苷、去氧腺苷、去氧尿苷(dU)、核糖胸苷或去氧胸苷之N1 取代。在各實施例中，N1 係選自腺苷、去氧腺苷或去氧尿苷。
在一些實施例中，反義股位置1中之鳥苷經選自腺苷、去氧腺苷、尿苷、去氧尿苷、核糖胸苷或去氧胸苷之N1 取代。在各實施例中，N1 係選自腺苷、去氧腺苷、尿苷或去氧尿苷。
在一些實施例中，反義股位置1中之胞苷經選自腺苷、去氧腺苷、尿苷、去氧尿苷、核糖胸苷或去氧胸苷之N1 取代。在各實施例中，N1 係選自腺苷、去氧腺苷、尿苷或去氧尿苷。
在一些實施例中，反義股位置1中之腺苷經選自去氧腺苷、去氧尿苷、核糖胸苷或去氧胸苷之N1 取代。在各實施例中，N1 係選自去氧腺苷或去氧尿苷。
在一些實施例中，N1 與N2 在尿苷或去氧尿苷與腺苷或去氧腺苷之間形成鹼基對。在其他實施例中，N1 與N2 在去氧尿苷與腺苷之間形成鹼基對。
在一些實施例中，雙股核酸分子為siRNA、siNA或miRNA。如本發明所提供之雙股核酸分子亦稱為「雙鏈體」。
在一些實施例中，(N)x包括表A-18中存在之反義寡核苷酸。在一些實施例中，x=y=18，且N1 -(N)x包括表A-18中存在之反義寡核苷酸。在一些實施例中，x=y=19或x=y=20。在某些較佳實施例中，x=y=18。在一些實施例中，x=y=18，且N1 -(N)x及N2 -(N')y之序列係選自表A-18中所闡述之寡核苷酸對。在一些實施例中，x=y=18，且N1 -(N)x及N2 -(N')y之序列係選自表D及E中所闡述之寡核苷酸對。在一些實施例中，反義股及有義股係選自以下中所闡述之序列對：SERPINH1_2(SEQ ID NO：60及127)、SERPINH1_6(SEQ ID NO：63及130)、SERPINH1_11(SEQ ID NO：68及135)、SERPINH1_13(SEQ ID NO：69及136)、SERPINH1_45(SEQ ID NO：97及164)、SERPINH1_45a(SEQ ID NO：98及165)、SERPINH1_51(SEQ ID NO：101及168)、SERPINH1_51a(SEQ ID NO：105及172)、SERPINH1_52(SEQ ID NO：102及169)或SERPINH1_86(SEQ ID NO：123及190)。在一些較佳實施例中，反義股及有義股係選自以下中所闡述之序列對：SERPINH1_2(SEQ ID NO：60及127)、SERPINH1_6(SEQ ID NO：63及130)、SERPINH1_45a(SEQ ID NO：98及165)、SERPINH1_51(SEQ ID NO：101及168)及SERPINH1_51a(SEQ ID NO：105及172)。
在一些較佳實施例中，反義股及有義股係選自SERPINH1_2(SEQ ID NO：60及127)中所闡述之序列對。在一些實施例中，反義股及有義股為SERPINH1_6(SEQ ID NO：63及130)中所闡述之序列對。在一些實施例中，反義股及有義股為SERPINH1_11(SEQ ID NO：68及135)中所闡述之序列對。在一些實施例中，反義股及有義股為SERPINH1_13(SEQ ID NO：69及136)中所闡述之序列對。在一些實施例中，反義股及有義股為SERPINH1_45(SEQ ID NO：97及164)中所闡述之序列對。在一些實施例中，反義股及有義股為SERPINH1_45a(SEQ ID NO：98及165)中所闡述之序列對。在一些實施例中，反義股及有義股為SERPINH1_51(SEQ ID NO：101及168)中所闡述之序列對。在一些實施例中，反義股及有義股為SERPINH1_51a(SEQ ID NO：105及172)中所闡述之序列對。在一些實施例中，反義股及有義股為SERPINH1_52(SEQ ID NO：102及169)中所闡述之序列對。在一些實施例中，反義股及有義股為(SEQ ID NO：123及190)中所闡述之序列對。在一些較佳實施例中，反義股及有義股係選自以下各者中所闡述之序列對：SERPINH1_2(SEQ ID NO：60及127)、SERPINH1_6(SEQ ID NO：63及130)、SERPINH1_45a(SEQ ID NO：98及165)、SERPINH1_51(SEQ ID NO：101及168)及SERPINH1_51a(SEQ ID NO： 105及172)。
在一些實施例中，N1 與N2 形成沃森-克里克鹼基對。在其他實施例中，N1 與N2 形成非沃森-克里克鹼基對。在一些實施例中，N1 為經修飾之核糖腺苷或經修飾之核糖尿苷。
在一些實施例中，N1 與N2 形成沃森-克里克鹼基對。在其他實施例中，N1 與N2 形成非沃森-克里克鹼基對。在某些實施例中，N1 係選自由核糖腺苷、經修飾之核糖腺苷、去氧核糖腺苷、經修飾之去氧核糖腺苷組成之群。在其他實施例中，N1 係選自由核糖尿苷、去氧核糖尿苷、經修飾之核糖尿苷及經修飾之去氧核糖尿苷組成之群。
在某些實施例中，反義股中之位置1(5'末端)包括去氧核糖尿苷(dU)或腺苷。在一些實施例中，N1 係選自由核糖腺苷、經修飾之核糖腺苷、去氧核糖腺苷、經修飾之去氧核糖腺苷組成之群，且N2 係選自由核糖尿苷、去氧核糖尿苷、經修飾之核糖尿苷及經修飾之去氧核糖尿苷組成之群。在某些實施例中，N1 係選自由核糖腺苷及經修飾之核糖腺苷組成之群，且N2 係選自由核糖尿苷及經修飾之核糖尿苷組成之群。
在某些實施例中，N1 係選自由核糖尿苷、去氧核糖尿苷、經修飾之核糖尿苷及經修飾之去氧核糖尿苷組成之群，且N2 係選自由核糖腺苷、經修飾之核糖腺苷、去氧核糖腺苷、經修飾之去氧核糖腺苷組成之群。在某些實施例中，N1 係選自由核糖尿苷及去氧核糖尿苷組成之群，且N2 係選自由核糖腺苷及經修飾之核糖腺苷組成之群。在某些實施例中，N1 為核糖尿苷且N2 為核糖腺苷。在某些實施例中，N1 為去氧核糖尿苷且N2 為核糖腺苷。
在結構(A2)之一些實施例中，N1 包括經2'OMe糖修飾之核糖尿嘧啶或經2'OMe糖修飾之核糖腺苷。在結構(A)之某些實施例中，N2 包括經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸或去氧核糖核苷酸。
在結構(A2)之一些實施例中，N1 包括經2'OMe糖修飾之核糖尿嘧啶或經2'OMe糖修飾之核糖胞嘧啶。在結構(A)之某些實施例中，N2 包括經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸。
在一些實施例中，N及N'各自為未經修飾之核苷酸。在一些實施例中，N或N'中至少一者包括經化學修飾之核苷酸或非習知部分。在一些實施例中，非習知部分係選自鏡像核苷酸、無鹼基核糖部分及無鹼基去氧核醣部分。在一些實施例中，非習知部分為鏡像核苷酸，較佳為L-DNA部分。在一些實施例中，N或N'中至少一者包括經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸。
在一些實施例中，(N')y之序列與(N)x之序列完全互補。在其他實施例中，(N')y之序列與(N)x之序列實質上互補。
在一些實施例中，(N)x包括與標靶mRNA中約17至約39個連續核苷酸完全互補之反義序列。在其他實施例中，(N)x包括與標靶mRNA中約17至約39個連續核苷酸實質上互補之反義序列。
在結構A1及結構A2之一些實施例中，化合物具有鈍端，例如其中Z與Z'均不存在。在一替代性實施例中，Z或Z'中至少一者存在。Z及Z'獨立地包括一或多個共價連接之經修飾及或未經修飾之核苷酸，包括去氧核糖核苷酸及核糖核苷酸，或包括非習知部分，例如無鹼基去氧核醣部分或無鹼基核糖部分；非核苷酸C3、C4或C5部分、胺基-6部分、鏡像核苷酸及其類似物。在一些實施例中，Z及Z'各自獨立地包括C3部分或胺基-C6部分。在一些實施例中，Z'不存在，且Z存在並包括非核苷酸C3部分。在一些實施例中，Z不存在，且Z'存在並包括非核苷酸C3部分。
在結構A1及結構A2之一些實施例中，各N由未經修飾之核糖核苷酸組成。在結構A1及結構A2之一些實施例中，各N'由未經修飾之核苷酸組成。在較佳實施例中，N及N'中至少一者為經修飾之核糖核苷 酸或非習知部分。
在其他實施例中，結構A1或結構A2之化合物包括至少一個在糖殘基中經修飾之核糖核苷酸。在一些實施例中，化合物包括在糖殘基之位置2'之修飾。在一些實施例中，位置2'之修飾包括胺基、氟基、烷氧基或烷基部分之存在。在某些實施例中，2'修飾包括烷氧基部分。在較佳實施例中，烷氧基部分為甲氧基部分(亦稱為2'-O-甲基；2'OMe；2'-OCH3 )。在一些實施例中，核酸化合物在反義股與有義股之一或兩者中包括經2'OMe糖修飾之交替核糖核苷酸。在其他實施例中，化合物僅在反義股(N)x或N1 -(N)x中包括經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸。在某些實施例中，反義股之中間核糖核苷酸未經修飾，例如19聚體(19-mer)股中位置10之核糖核苷酸。在各實施例中，核酸化合物包括至少5個交替經2'OMe糖修飾及未經修飾之核糖核苷酸。在其他實施例中，結構A1或結構A2之化合物在交替位置中包括經修飾之核糖核苷酸，其中(N)x或N1 -(N)x之5'及3'末端上之各核糖核苷酸在其糖殘基中經修飾，且(N')y或N2 -(N)y之5'及3'末端上之各核糖核苷酸在其糖殘基中未經修飾。
在一些實施例中，雙股分子包括一或多種以下修飾：a)自反義股之5'末端的位置5、6、7、8或9之至少一者中之N係選自2'5'核苷酸或鏡像核苷酸；b)自有義股之5'末端的位置9或10之至少一者中之N'係選自2'5'核苷酸及假尿苷；及c)(N')y之3'末端位置上4、5或6個連續位置之N'包含2'5'核苷酸。
在一些實施例中，雙股分子包括以下修飾之組合：a)反義股在自5'末端之位置5、6、7、8或9之至少一者中包括2'5'核苷酸或鏡像核苷酸；及 b)有義股在自5'末端之位置9或10中包括2'5'核苷酸及假尿苷之至少一者。
在一些實施例中，雙股分子包括以下修飾之組合：a)反義股在自5'末端之位置5、6、7、8或9之至少一者中包括2'5'核苷酸或鏡像核苷酸；及c)有義股在3'次末端位置或3'末端位置上包括4、5或6個連續2'5'核苷酸。
在一些實施例中，有義股[(N)x或N1 -(N)x]包括1、2、3、4、5、6、7、8或9個經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸。在一些實施例中，反義股在位置2、4、6、8、11、13、15、17及19上包括經2'OMe修飾之核糖核苷酸。在其他實施例中，反義股在位置1、3、5、7、9、11、13、15、17及19上包括經2'OMe修飾之核糖核苷酸。在其他實施例中，反義股在位置3、5、7、9、11、13、15、17及19上包括經2'OMe修飾之核糖核苷酸。在一些實施例中，反義股包括一或多個經2'OMe糖修飾之嘧啶。在一些實施例中，反義股中之所有嘧啶核苷酸均經2'OMe糖修飾。在一些實施例中，有義股包括經2'OMe糖修飾之嘧啶。
在結構A1及結構A2之一些實施例中，有義股與反義股在3'及5'末端上均未磷酸化。在其他實施例中，有義股或反義股之一或兩者在3'末端上磷酸化。
在結構A1及結構A2之一些實施例中，(N)y包括至少一個選自鏡像核苷酸、2'5'核苷酸及TNA之非習知部分。在一些實施例中，非習知部分為鏡像核苷酸。在各實施例中，鏡像核苷酸係選自L-核糖核苷酸(L-RNA)及L-去氧核糖核苷酸(L-DNA)。在較佳實施例中，鏡像核苷酸為L-DNA。在某些實施例中，有義股在位置9或10(自5'末端)上包含非習知部分。在較佳實施例中，有義股在位置9(自5'末端)上包括非 習知部分。在一些實施例中，有義股長度為19個核苷酸，且其在位置15(自5'末端)上包含4、5或6個連續非習知部分。在一些實施例中，有義股在位置15、16、17及18上包括4個連續2'5'核糖核苷酸。在一些實施例中，有義股在位置15、16、17、18及19上包括5個連續2'5'核糖核苷酸。在各實施例中，有義股另外包含Z'。在一些實施例中，Z'包括C3OH部分或C3Pi部分。
在結構A1之一些實施例中，(N')y包括至少一個L-DNA部分。在一些實施例中，x=y=19，且(N')y由位置1-17及19上之未經修飾之核糖核苷酸及3'次末端位置(位置18)上之一個L-DNA組成。在其他實施例中，x=y=19，且(N')y由位置1-16及19上之未經修飾之核糖核苷酸及3'次末端位置(位置17及18)上之兩個連續L-DNA組成。在各實施例中，非習知部分為藉由2'-5'核苷酸間磷酸酯鍵接合於相鄰核苷酸之核苷酸。根據各實施例，(N')y包括2、3、4、5或6個藉由2'-5'核苷酸間鍵連接於3'末端之連續核糖核苷酸。在一實施例中，(N')y之3'末端上4個連續核苷酸藉由3個2'-5'磷酸二酯鍵接合，其中一或多個形成2'-5'磷酸二酯鍵之2'-5'核苷酸另外包括3'-O-甲基(3'OMe)糖修飾。(N')y之3'末端核苷酸較佳包括2'OMe糖修飾。在某些實施例中，x=y=19，且(N')y在位置15、16、17、18及19上包括兩個或兩個以上連續核苷酸，該等核苷酸包括藉由2'-5'核苷酸間鍵(2'-5'核苷酸)接合於相鄰核苷酸之核苷酸。在各實施例中，形成2'-5'核苷酸間鍵之核苷酸包括3'去氧核醣核苷酸或3'甲氧基核苷酸(3'H或3'OMe置換3'OH)。在一些實施例中，x=y=19，且(N')y在位置15、16及17上包括2'-5'核苷酸，使得相鄰核苷酸藉由位置15-16、16-17及17-18之間的2'-5'核苷酸間鍵連接；或在位置15、16、17、18及19上包括2'-5'核苷酸，使得相鄰核苷酸藉由位置15-16、16-17、17-18及18-19之間的2'-5'核苷酸間鍵連接，且3'末端核苷酸上可獲得3'OH，或在位置16、17及18上包括2'-5'核苷酸，以便相 鄰核苷酸藉由位置16-17、17-18及18-19之間的2'-5'核苷酸間鍵連接。在一些實施例中，x=y=19，且(N')y在位置16及17上或在位置17及18上或在位置15及17上包括2'-5'核苷酸，使得相鄰核苷酸分別藉由位置16-17及17-18之間或位置17-18及18-19之間或位置15-16及17-18之間的2'-5'核苷酸間鍵連接。在其他實施例中，(N')y中之嘧啶核糖核苷酸(rU、rC)經藉由2'-5'核苷酸間鍵接合於相鄰核苷酸之核苷酸取代。在一些實施例中，反義股及有義股係選自SERPINH1_4、SERPINH1_12、SERPINH1_18、SERPINH1_30、SERPINH1_58或SERPINH1_88中所闡述之序列對，且x=y=19，且(N')y在3'末端上包含5個藉由4個2'-5'鍵，特別核苷酸位置15-16、16-17、17-18及18-19之間的鍵接合之連續核苷酸。
在一些實施例中，鍵包括磷酸二酯鍵。在一些實施例中，反義股及有義股係選自SERPINH1_4、SERPINH1_12、SERPINH1_18、SERPINH1_30、SERPINH1_58或SERPINH1_88中所闡述之序列對，且x=y=19，且(N')y在3'末端上包含5個藉由4個2'-5'鍵接合之連續核苷酸，且視情況另外包括獨立地選自反向無鹼基部分及C3烷基[C3；1,3-丙二醇單(二氫磷酸酯)]封端基之Z'及z'。C3烷基封端基共價連接於3'或5'末端核苷酸。在一些實施例中，3' C3末端封端基另外包含3'磷酸酯基。在一些實施例中，3' C3末端封端基另外包含3'末端羥基。
在一些實施例中，反義股及有義股係選自SERPINH1_4、SERPINH1_12、SERPINH1_18、SERPINH1_30、SERPINH1_58或SERPINH1_88中所闡述之序列對，且x=y=19，且(N')y在位置18上包括L-DNA，且(N')y視情況另外包括獨立地選自反向無鹼基部分及C3烷基[C3；1,3-丙二醇單(二氫磷酸酯)]封端基之Z'及z'。
在一些實施例中，(N')y包括3'末端磷酸酯基。在一些實施例中，(N')y包括3'末端羥基。
在一些實施例中，反義股及有義股係選自SERPINH1_4、SERPINH1_12、SERPINH1_18、SERPINH1_30、SERPINH1_58或SERPINH1_88中所闡述之序列對，且x=y=19，且(N)x在位置1、3、5、7、9、11、13、15、17、19上或在位置2、4、6、8、11、13、15、17、19上包括經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸。在一些實施例中，反義股及有義股係選自SERPINH1_4、SERPINH1_12、SERPINH1_18、SERPINH1_30、SERPINH1_58及SERPINH1_88中所闡述之序列對，且x=y=19，且(N)x包括經2'OMe糖修飾之嘧啶。在一些實施例中，(N)x中之所有嘧啶均包括2'OMe糖修飾。
在一些實施例中，反義股及有義股係選自SERPINH1_2、SERPINH1_6、SERPINH1_11、SERPINH1_13、SERPINH1_45、SERPINH1_45a、SERPINH1_51、SERPIN51a、SERPINH1_52或SERPINH1_86中所闡述之序列對，且x=y=18，且N2 為核糖腺苷部分。
在一些實施例中，反義股及有義股係選自SERPINH1_2、SERPINH1_6、SERPINH1_11、SERPINH1_13、SERPINH1_45、SERPINH1_45a、SERPINH1_51、SERPIN51a、SERPINH1_52或SERPINH1_86中所闡述之序列對，且x=y=18，且N2- (N')y在3'末端上包括5個藉由4個2'-5'鍵，特別核苷酸位置15-16、16-17、17-18及18-19之間的鍵接合之連續核苷酸。在一些實施例中，鍵包括磷酸二酯鍵。
在一些實施例中，反義股及有義股係選自SERPINH1_2、SERPINH1_6、SERPINH1_11、SERPINH1_13、SERPINH1_45、SERPINH1_45a、SERPINH1_51、SERPINH1_51a、SERPINH1_52或SERPINH1_86中所闡述之序列對，且x=y=18，且N2 -(N')y在3'末端上包括5個藉由4個2'-5'鍵接合之連續核苷酸，且視情況另外包括獨立地 選自反向無鹼基部分及C3烷基[C3；1,3-丙二醇單(二氫磷酸酯)]封端基之Z'及z'。
在一些實施例中，反義股及有義股係選自SERPINH1_2、SERPINH1_6、SERPINH1_11、SERPINH1_13、SERPINH1_45、SERPINH1_45a、SERPINH1_51、SERPINH1_51a、SERPINH1_52或SERPINH1_86中所闡述之序列對，且x=y=18，且N2 -(N')y在位置18上包括L-DNA，且(N')y視情況另外包括獨立地選自反向無鹼基部分及C3烷基[C3；1,3-丙二醇單(二氫磷酸酯)]封端基之Z'及z'。
在一些實施例中，N2 -(N')y包含3'末端磷酸酯基。在一些實施例中，N2 -(N')y包含3'末端羥基。
在一些實施例中，反義股及有義股係選自SERPINH1_2、SERPINH1_6、SERPINH1_11、SERPINH1_13、SERPINH1_45、SERPINH1_45a、SERPINH1_51、SERPINH1_51a、SERPINH1_52或SERPINH1_86中所闡述之序列對，且x=y=18，且N1 -(N)x在位置1、3、5、7、9、11、13、15、17、19上或在位置1、3、5、9、11、13、15、17、19上或在位置3、5、9、11、13、15、17上或在位置2、4、6、8、11、13、15、17、19上包括經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸。在一些實施例中，反義股及有義股係選自SERPINH1_2、SERPINH1_6、SERPINH1_11、SERPINH1_13、SERPINH1_45、SERPINH1_45a、SERPINH1_51、SERPINH1_52或SERPINH1_86中所闡述之序列對，且x=y=18，且N1 -(N)x在位置11、13、15、17及19(自5'末端)上包括經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸。在一些實施例中，反義股及有義股係選自SERPINH1_2、SERPINH1_6、SERPINH1_11、SERPINH1_13、SERPINH1_45、SERPINH1_45a、SERPINH1_51、SERPINH1_51a、SERPINH1_52或SERPINH1_86中所闡述之序列對，且x=y=18，且N1 -(N)x在位置1、3、5、7、9、11、13、15、17、19上 或在位置3、5、7、9、11、13、15、17、19上包括經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸。在一些實施例中，反義股及有義股係選自SERPINH1_2、SERPINH1_6、SERPINH1_11、SERPINH1_13、SERPINH1_45、SERPINH1_45a、SERPINH1_51、SERPINH1_52或SERPINH1_86中所闡述之序列對，且x=y=18，且N1 -(N)x在位置2、4、6、8、11、13、15、17、19上包括經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸。
在一些實施例中，反義股及有義股係選自SERPINH1_2、SERPINH1_6、SERPINH1_11、SERPINH1_13、SERPINH1_45、SERPINH1_45a、SERPINH1_51、SERPINH1_51a、SERPINH1_52或SERPINH1_86中所闡述之序列對，且x=y=18，且N1 -(N)x包括經2'OMe糖修飾之嘧啶。在一些實施例中，(N)x中之所有嘧啶均包括2'OMe糖修飾。在一些實施例中，反義股另外在位置5、6或7(5'>3')上包括L-DNA或2'-5'核苷酸。在其他實施例中，反義股另外包括在位置5-6或6-7(5'>3')之核糖核苷酸之間產生2'5'核苷酸間鍵的核糖核苷酸。
在其他實施例中，N1 -(N)x另外包括Z，其中Z包括非核苷酸突出物。在一些實施例中，該非核苷酸突出物為C3-C3[1,3-丙二醇單(二氫磷酸酯)]2。
在結構A2之一些實施例中，(N)y包括至少一個L-DNA部分。在一些實施例中，x=y=18，且(N')y由位置1-16及18上之未經修飾之核糖核苷酸及3'次末端位置(位置17)上之一個L-DNA組成。在其他實施例中，x=y=18，且(N')y由位置1-15及18上之未經修飾之核糖核苷酸及3'次末端位置(位置16及17)上之兩個連續L-DNA組成。在各實施例中，非習知部分為藉由2'-5'核苷酸間磷酸酯鍵接合於相鄰核苷酸之核苷酸。根據各實施例，(N')y包括2、3、4、5或6個藉由2'-5'核苷酸間鍵連接於3'末端上之連續核糖核苷酸。在一實施例中，(N')y之3'末端上4 個連續核苷酸藉由3個2'-5'磷酸二酯鍵接合，其中一或多個形成2'-5'磷酸二酯鍵之2'-5'核苷酸另外包括3'-O-甲基(3'OMe)糖修飾。(N')y之3'末端核苷酸較佳包括2'OMe糖修飾。在某些實施例中，x=y=18，且在(N')y中，位置14、15、16、17及18上之兩個或兩個以上連續核苷酸包括藉由2'-5'核苷酸間鍵接合於相鄰核苷酸之核苷酸。在各實施例中，形成2'-5'核苷酸間鍵之核苷酸包括3'去氧核醣核苷酸或3'甲氧基核苷酸。在一些實施例中，x=y=18，且(N')y包括藉由位置15-16、16-17及17-18之間或位置16-17及17-18之間的2'-5'核苷酸間鍵接合於相鄰核苷酸之核苷酸。在一些實施例中，x=y=18，且(N')y包括藉由位置14-15、15-16、16-17及17-18之間或位置15-16、16-17及17-18之間或位置16-17及17-18之間或位置17-18之間或位置15-16及17-18之間的2'-5'核苷酸間鍵接合於相鄰核苷酸之核苷酸。在其他實施例中，(N')y中之嘧啶核糖核苷酸(rU、rC)經藉由2'-5'核苷酸間鍵接合於相鄰核苷酸之核苷酸取代。
在一些實施例中，反義股及有義股係選自表A-18中所闡述之寡核苷酸對、且在本發明中確定為SERPINH1_2(SEQ ID NO：60及127)、SERPINH1_6(SEQ ID NO：63及130)、SERPINH1_45a(SEQ ID NO：98及165)、SERPINH1_51(SEQ ID NO：101及168)及SERPINH1_51a(SEQ ID NO：105及172)。
在一些實施例中，雙股核酸分子包括SEQ ID NO：127中所闡述之反義股及SEQ ID NO：60中所闡述之有義股；本發明中確定為SERPINH1_2。在一些實施例中，雙股核酸分子具有以下結構：
其中「｜」各自表示核糖核苷酸之間的鹼基配對；其中A、C、G、U各自獨立地為未經修飾或經修飾之核糖核苷酸、或非習知部分；其中Z及Z'各自獨立地存在或不存在，但若存在，則其獨立地為1-5個共價連接於其所在之股之3'末端的連續核苷酸或非核苷酸部分或其組合；及其中z"可存在或不存在，但若存在，則其為共價連接於N2 -(N')y之5'末端的封端部分。
在一些實施例中，提供雙股核酸分子，其中反義股(SEQ ID NO：127)包括一或多個經2'OMe糖修飾之嘧啶及或嘌呤、在位置5、6、7或8上之2'-5'核糖核苷酸、及3'末端核苷酸或非核苷酸突出物。在一些實施例中，有義股(SEQ ID NO：60)包括4或5個在3'末端或次末端位置上之連續2'5'核苷酸、共價連接於3'末端之核苷酸或非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之封端基部分。在其他實施例中，有義股(SEQ ID NO：60)包括一或多個2'OMe嘧啶、共價連接於3'末端之核苷酸或非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之封端基部分。
在一些實施例中，提供雙股核酸分子，其中反義股(SEQ ID NO：127)包括在位置(5'>3')1、3、5、9、11、15、17及19上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分；且有義股(SEQ ID NO：60)係選自包括以下之有義股：a)在位置15、16、17、18及19上之2'-5'核糖核苷酸、C3OH 3'末端非核苷酸突出物、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；或b)在位置15、16、17、18及19上之2'-5'核糖核苷酸、3'末端磷酸酯基、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；或 c)在位置(5'>3')5、7、13及16上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置18上之2'5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3-OH部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；或d)在位置(5'>3')7、13、16及18上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置9上之2'5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3OH部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；或e)在位置15、16、17、18及19上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3-Pi部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分。
本發明提供雙股核酸分子，其中反義股(SEQ ID NO：127)包括在位置(5'>3')1、3、5、9、11、15、17、19上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分；且有義股(SEQ ID NO：60)包括在位置15、16、17、18及19上之2'-5'核糖核苷酸、C3 3'末端突出物、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分。
本發明提供雙股核酸分子，其中反義股(SEQ ID NO：127)包括在位置(5'>3')1、3、5、9、11、15、17、19上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及C3Pi-C3OH 3'末端突出物；且有義股(SEQ ID NO：60)包括在位置15、16、17、18及19上之2'-5'核糖核苷酸、3'末端磷酸酯基、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分。
本發明提供雙股核酸分子，其中反義股(SEQ ID NO：127)包括在位置(5'>3')1、3、5、9、11、15、17、19上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分；且有義股(SEQ ID NO：60)包括在位置(5'>3')5、7、13及16上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置18上之2'-5'核糖核苷 酸、共價連接於3'末端之C3-OH部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分。
本發明提供雙股核酸分子，其中反義股(SEQ ID NO：127)包括在位置(5'>3')1、3、5、9、11、15、17、19上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分；且有義股(SEQ ID NO：60)包括在位置(5'>3')7、13、16及18上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置9上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3-OH部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分。
本發明提供雙股核酸分子，其中反義股(SEQ ID NO：127)包括在位置(5'>3')1、3、5、9、11、15、17、19上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分；且有義股(SEQ ID NO：60)包括在位置15、16、17、18及19上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3-Pi部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分。
在一些實施例中，本發明提供雙股核酸分子，其中反義股(SEQ ID NO：127)包括在位置(5'>3')1、3、5、9、11、13、15、17、19上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、及C3-C3 3'末端突出物；且有義股(SEQ ID NO：60)包括在位置(5'>3')7、9、13、16及18上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分。
在一些實施例中，本發明提供雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：60)包括在位置15、16、17、18及19上之2'-5'核糖核苷酸、3'末端磷酸酯基、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分，且反義股(SEQ ID NO：127)包括選自以下之一的反義股：a)在位置(5'>3')1、3、5、7、9、11、13、15、17、19上之經 2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分；或b)在位置(5'>3')1、3、6、8、10、12、14、17、18上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分。
在一些實施例中，本發明提供雙股核酸分子，其包括SEQ ID NO：130中所闡述之反義股及SEQ ID NO：63中所闡述之有義股；本發明中確定為SERPINH1_6。在一些實施例中，雙鏈體包含以下結構：
其中「｜」各自表示核糖核苷酸之間的鹼基配對；其中A、C、G、U各自獨立地為未經修飾或經修飾之核糖核苷酸、或非習知部分；其中Z及Z'各自獨立地存在或不存在，但若存在，則其獨立地為1-5個共價連接於其所在之股之3'末端的連續核苷酸或非核苷酸部分或其組合；及其中z"可存在或不存在，但若存在，則其為共價連接於N2 -(N')y之5'末端的封端部分。
在一些實施例中，提供雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：63)包括一或多個經2'OMe糖修飾之嘧啶、3'末端核苷酸或非核苷酸突出物、及共價連接於5'末端之封端基部分。在一些實施例中，反義股(SEQ ID NO：130)包括一或多個經2'OMe糖修飾之嘧啶、共價連接於3'末端之核苷酸或非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之封端基部分。
在一些實施例中，提供雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：63)包括在位置(5'>3')2、14及18上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3OH或C3Pi部分、及共價連接於5'末端之反向無 鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：130)係選自包括以下之反義股：a)在位置(5'>3')1、3、5、9、11、13、15及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分；或b)在位置(5'>3')1、3、5、7、9、12、13及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分；或c)在位置(5'>3')3、5、9、11、13、15及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分；或d)在位置(5'>3')3、5、9、11、13、15及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置1上之dU、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分。
在一些實施例中，提供雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：63)包括在位置(5'>3')2、14及18上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3-OH部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：130)包括在位置(5'>3')1、3、5、9、11、13、15及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分。
在一些實施例中，提供雙鏈體寡核苷酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：63)包括在位置(5'>3')14及18上及視情況位置2上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3-OH部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：130)包括在位置(5'>3')1、3、5、9、12、13及17上之經2'OMe糖修飾 之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分。
在一些實施例中，提供雙鏈體寡核苷酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：63)包括在位置(5'>3')14及18上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3-OH部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：130)係選自包括以下之反義股：a)在位置(5'>3')1、3、5、9、11、13、15及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3Pi或C3Pi-C3OH部分；或b)在位置(5'>3')1、3、5、7、9、12、13及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3Pi或C3Pi-C3OH部分。
本發明提供雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：63)包括在位置(5'>3')14及18上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3-OH部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：130)包括在位置(5'>3')1、3、5、9、11、13、15及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分。
本發明提供雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：63)包括在位置(5'>3')14及18上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3-OH部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：130)包括在位置(5'>3')1、3、5、7、9、12、13及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及C3Pi-C3OH 3'末端突出物。
在一些實施例中，雙鏈體包括SEQ ID NO：165中所闡述之反義股 及SEQ ID NO：98中所闡述之有義股；本發明中確定為SERPINH1_45a。在一些實施例中，雙鏈體包含以下結構：
其中「｜」各自表示核糖核苷酸之間的鹼基配對；其中A、C、G、U各自獨立地為未經修飾或經修飾之核糖核苷酸、或非習知部分；其中Z及Z'各自獨立地存在或不存在，但若存在，則其獨立地為1-5個共價連接於其所在之股之3'末端的連續核苷酸或非核苷酸部分或其組合；及其中z"可存在或不存在，但若存在，則其為共價連接於N2 -(N')y之5'末端的封端部分。
在一些實施例中，有義股(SEQ ID NO：98)包括在位置(5'>3')15、16、17及18或15、16、17、18及19上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之核苷酸或非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之封端基部分。在一些實施例中，反義股(SEQ ID NO：165)包括經2'OMe糖修飾之嘧啶及或嘌呤、在位置5、6、7或8(5'>3')上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之核苷酸或非核苷酸部分。
在一些實施例中，有義股(SEQ ID NO：98)包括在位置(5'>3')15、16、17、18及19上之2'-5'核糖核苷酸、C3Pi或C3-OH 3'末端非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：165)包括選自以下之一之反義股：a)在位置(5'>3')2、4、6、8、11、13、15、17及19上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及C3Pi-C3Pi或 C3Pi-C3OH 3'末端突出物；或b)在位置(5'>3')2、4、6、8、11、13、15、17及19上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、及C3Pi-C3Pi或C3Pi-C3OH 3'末端突出物；或c)在位置(5'>3')1、3、5、9、11、13、15、17及19上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及C3Pi-C3Pi或C3Pi-C3OH 3'末端突出物；或d)在位置(5'>3')1、3、5、7、9、11、13、15、17及19上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、及C3Pi-C3Pi或C3Pi-C3OH 3'末端突出物。
本發明提供雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：98)包括在位置(5'>3')15、16、17、18及19上之2'-5'核糖核苷酸、C3OH部分3'末端部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：165)包括在位置(5'>3')2、4、6、8、11、13、15、17及19上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及C3Pi-COH 3'末端突出物。
在一些實施例中，雙股核酸分子包括SEQ ID NO：168中所闡述之反義股及SEQ ID NO：101中所闡述之有義股；本發明中確定為SERPINH1_51。在一些實施例中，雙鏈體包含以下結構：
其中「｜」各自表示核糖核苷酸之間的鹼基配對；其中A、C、G、U各自獨立地為未經修飾或經修飾之核糖核苷酸、或非習知部分；其中Z及Z'各自獨立地存在或不存在，但若存在，則其獨立地為 1-5個共價連接於其所在之股之3'末端的連續核苷酸或非核苷酸部分或其組合；及其中z"可存在或不存在，但若存在，則其為共價連接於N2 -(N')y之5'末端的封端部分。
在一些實施例中，提供雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：101)包括經2'OMe糖修飾之嘧啶、視情況存在之在位置9或10上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之核苷酸或非核苷酸部分、及視情況存在之共價連接於5'末端之封端基部分。在一些實施例中，反義股(SEQ ID NO：168)包括經2'OMe糖修飾之嘧啶及或嘌呤、在位置5、6、7或8(5'>3')上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之核苷酸或非核苷酸部分。
在一些實施例中，提供雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：101)包括在位置(5'>3')4、11、13及17上之經2'OMe糖修飾之嘧啶、視情況存在之在位置9或10上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3Pi或C3OH非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：168)係選自包括以下之反義股：a)在位置(5'>3')1、8及15上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置6或7上之2'5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH突出物；或b)在位置(5'>3')1、4、8、13及15上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置6或7上之2'5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH突出物；或c)在位置(5'>3')1、4、8、11及15上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置6上之2'5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH突出物；或 d)在位置(5'>3')1、3、8、12、13及15上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置6上之2'5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分。
本發明提供雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：101)包括在位置(5'>3')4、11、13及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、視情況存在之在位置9上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3-OH非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：168)包括在位置(5'>3')1、8及15上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置6上之2'5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分。
本發明提供雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：101)包括在位置(5'>3')4、11、13及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、視情況存在之在位置9上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3-OH非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：168)包括在位置(5'>3')1、4、8、13及15上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置6上之2'5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分。
本發明提供雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：101)包括在位置(5'>3')4、11、13及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置9上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3OH非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：168)包括在位置(5'>3')1、4、8、11及15上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置6上之2'5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分。
本發明提供雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：101)包括在位置(5'>3')4、11、13及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置 9上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3OH非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：168)包括在位置(5'>3')1、3、8、12、13及15上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置6上之2'5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分。
在一些實施例中，雙股核酸分子包括SEQ ID NO：168中所闡述之反義股及SEQ ID NO：101中所闡述之有義股；本發明中確定為SERPINH1_51a。在一些實施例中，雙鏈體包含以下結構：
其中「｜」各自表示核糖核苷酸之間的鹼基配對；其中A、C、G、U各自獨立地為未經修飾或經修飾之核糖核苷酸、或非習知部分；其中Z及Z'各自獨立地存在或不存在，但若存在，則其獨立地為1-5個共價連接於其所在之股之3'末端的連續核苷酸或非核苷酸部分或其組合；及其中z"可存在或不存在，但若存在，則其為共價連接於N2 -(N')y之5'末端的封端部分。
在一些實施例中，提供雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：105)包括經2'OMe糖修飾之嘧啶、視情況存在之在位置9或10上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之核苷酸或非核苷酸部分、及視情況存在之共價連接於5'末端之封端基部分。在一些實施例中，反義股(SEQ ID NO：172)包括經2'OMe糖修飾之嘧啶及或嘌呤、在位置5、6、7或8(5'>3')上之2'-5'核苷酸、及共價連接於3'末端之核苷酸或非核 苷酸部分。
在一些實施例中，提供雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：105)包括在位置(5'>3')4、11、13及17上之經2'OMe糖修飾之嘧啶、視情況存在之在位置9或10上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3Pi或C3OH非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：172)係選自包括以下之反義股：a)在位置(5'>3')8及15上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置6或7上之2'5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分；或b)在位置(5'>3')4、8、13及15上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置6或7上之2'5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分；或c)在位置(5'>3')4、8、11及15上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置6上之2'5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分；或d)在位置(5'>3')3、8、12、13及15上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置6上之2'5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分。
本發明提供雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：105)包括在位置(5'>3')4、11、13及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、視情況存在之在位置9上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'之C3-OH非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：172)包括在位置(5'>3')8及15上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置6上之2'5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分。
本發明提供雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：105)包括在 位置(5'>3')4、11、13及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、視情況存在之在位置9上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3-OH非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：172)包括在位置(5'>3')4、8、13及15上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置6上之2'5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分。
本發明提供雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：105)包括在位置(5'>3')4、11、13及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置9上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3-OH非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：172)包括在位置(5'>3')4、8、11及15上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置6上之2'5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分。
本發明提供雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：105)包括在位置(5'>3')4、11、13及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置9上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3OH非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：172)包括在位置(5'>3')3、8、12、13及15上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置6上之2'5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分。
在一些實施例中，反義股及有義股係選自表A-19中所闡述之寡核苷酸對且在本發明中確定為SERPINH1_4(SEQ ID NO：195及220)及SERPINH1_12(SEQ ID NO：196及221)。
在一些實施例中，雙股核酸分子包括SEQ ID NO：220中所闡述之反義股及SEQ ID NO：194中所闡述之有義股；本發明中確定為SERPINH1_4。在一些實施例中，雙股核酸分子具有以下結構：
其中「｜」各自表示核糖核苷酸之間的鹼基配對；其中A、C、G、U各自獨立地為未經修飾或經修飾之核糖核苷酸、或非習知部分；其中Z及Z'各自獨立地存在或不存在，但若存在，則其獨立地為1-5個共價連接於其所在之股之3'末端的連續核苷酸或非核苷酸部分或其組合；及其中z"可存在或不存在，但若存在，則其為共價連接於N2 -(N')y之5'末端的封端部分。
在一些實施例中，提供雙股核酸分子，其中反義股(SEQ ID NO：220)包括在位置(5'>3')3、5、9、11、15、17及19上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分；且有義股(SEQ ID NO：195)係選自包括以下之有義股：a)在位置15、16、17、18及19上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3OH部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；或b)在位置15、16、17、18及19上之2'-5'核糖核苷酸、3'末端磷酸酯基、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；或c)在位置(5'>3')5、7、13及16上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置18上之2'5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3OH部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；或d)在位置(5'>3')7、13、16及18上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷 酸、在位置9上之2'5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3OH部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；或e)在位置15、16、17、18及19上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3Pi部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分。
本發明提供雙股核酸分子，其中反義股(SEQ ID NO：220)包括在位置(5'>3')3、5、9、11、15、17、19上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分；且有義股(SEQ ID NO：195)包括在位置15、16、17、18及19上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分。
本發明提供雙股核酸分子，其中反義股(SEQ ID NO：220)包括在位置(5'>3')3、5、9、11、15、17、19上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分；且有義股(SEQ ID NO：195)包括在位置15、16、17、18及19上之2'-5'核糖核苷酸、3'末端磷酸酯基、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分。
本發明提供雙股核酸分子，其中反義股(SEQ ID NO：220)包括在位置(5'>3')3、5、9、11、15、17、19上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分；且有義股(SEQ ID NO：195)包括在位置(5'>3')5、7、13及16上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置18上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3OH部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分。
本發明提供雙股核酸分子，其中反義股(SEQ ID NO：220)包括在位置(5'>3')3、5、9、11、15、17、19上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷 酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分；且有義股(SEQ ID NO：195)包括在位置(5'>3')7、13、16及18上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置9上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3OH部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分。
本發明提供雙股核酸分子，其中反義股(SEQ ID NO：220)包括在位置(5'>3')3、5、9、11、15、17、19上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分；且有義股(SEQ ID NO：195)包括在位置15、16、17、18及19上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3Pi部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分。
在一些實施例中，本發明提供雙股核酸分子，其中反義股(SEQ ID NO：220)包括在位置(5'>3')1、3、5、9、11、13、15、17、19上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分；且有義股(SEQ ID NO：195)包括在位置(5'>3')7、9、13、16及18上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分。
在一些實施例中，本發明提供雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：195)包括在位置15、16、17、18及19上之2'-5'核糖核苷酸、3'末端磷酸酯基、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分，且反義股(SEQ ID NO：220)包括選自以下之一的反義股：a)在位置(5'>3')3、5、7、9、11、13、15、17、19上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分；或b)在位置(5'>3')1、3、6、8、10、12、14、17、18上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分。
在一些實施例中，本發明提供雙股核酸分子，其包括SEQ ID NO：130中所闡述之反義股及SEQ ID NO：63中所闡述之有義股；本發明中確定為SERPINH1_12。在一些實施例中，雙鏈體包含以下結構：
其中「｜」各自表示核糖核苷酸之間的鹼基配對；其中A、C、G、U各自獨立地為未經修飾或經修飾之核糖核苷酸、或非習知部分；其中Z及Z'各自獨立地存在或不存在，但若存在，則其獨立地為1-5個共價連接於其所在之股之3'末端的連續核苷酸或非核苷酸部分或其組合；及其中z"可存在或不存在，但若存在，則其為共價連接於N2 -(N')y之5'末端的封端部分。
在一些實施例中，提供雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：196)包括一或多個經2'OMe糖修飾之嘧啶、3'末端核苷酸或非核苷酸突出物、及共價連接於5'末端之封端基部分。在一些實施例中，反義股(SEQ ID NO：221)包括一或多個經2'OMe糖修飾之嘧啶、共價連接於3'末端之核苷酸或非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之封端基部分。
在一些實施例中，提供雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：196)包括在位置(5'>3')2、14及18上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3OH部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：221)係選自包括以下之反義股：a)在位置(5'>3')3、5、9、11、13、15及17上之經2'OMe糖修飾 之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分；或b)在位置(5'>3')3、5、7、9、12、13及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分。
在一些實施例中，提供雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：196)包括在位置(5'>3')2、14及18上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3-OH部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：221)包括在位置(5'>3')3、5、9、11、13、15及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分。
在一些實施例中，提供雙鏈體寡核苷酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：196)包括在位置(5'>3')14及18上及視情況在位置2上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3-OH部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：221)包括在位置(5'>3')3、5、7、9、12、13及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分。
在一些實施例中，提供雙鏈體寡核苷酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：196)包括在位置(5'>3')14及18上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3-OH部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：221)係選自包括以下之反義股：a)在位置(5'>3')3、5、9、11、13、15及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之 C3Pi-C3OH部分；或b)在位置(5'>3')3、5、7、9、12、13及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分。
本發明提供雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：196)包括在位置(5'>3')14及18上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3-OH部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：220)包括在位置(5'>3')1、3、5、9、11、13、15及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分。
本發明提供雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：196)包括在位置(5'>3')14及18上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3-OH部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：220)包括在位置(5'>3')1、3、5、7、9、12、13及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH部分。
在結構A1及A2之其他實施例中，(N')y包括1-8個經修飾之核糖核苷酸，其中經修飾之核糖核苷酸為DNA核苷酸。在某些實施例中，(N')y包括1、2、3、4、5、6、7或最多8個DNA部分。
在一些實施例中，Z或Z'存在且獨立地包括2個非核苷酸部分。
在其他實施例中，Z及Z'存在且各自獨立地包括2個非核苷酸部分。
在一些實施例中，Z及Z'各自包括無鹼基部分，例如去氧核糖無鹼基部分(本發明中稱為「dAb」)或核糖無鹼基部分(本發明中稱為「rAb」)。在一些實施例中，Z及/或Z'各自包括2個共價連接之無鹼基部分且為例如dAb-dAb或rAb-rAb或dAb-rAb或rAb-dAb，其中各部 分較佳經由基於磷酸基之鍵共價連接於相鄰部分。在一些實施例中，基於磷酸基之鍵包括硫代磷酸酯鍵、膦酸基乙酸酯鍵或磷酸二酯鍵。在較佳實施例中，基於磷酸基之鍵包括磷酸二酯鍵。
在一些實施例中，Z及/或Z'各自獨立地包括烷基部分、視情況存在之丙烷[(CH2 )3 ]部分(C3)或其衍生物，包括丙醇(C3-OH)及丙二醇之磷酸化衍生物(「C3-3'Pi」)。在一些實施例中，Z及/或Z'各自包括兩個經由磷酸二酯鍵或硫代磷酸酯鍵共價連接於反義股或有義股之3'末端且經由磷酸二酯鍵或硫代磷酸酯鍵彼此共價連接的烷基部分，且在一些實例中為C3Pi-C3Pi或C3Pi-C3OH。反義股之3'末端及/或有義股之3'末端經由基於磷酸基之鍵共價連接於C3部分，且C3部分經由基於磷酸基之鍵共價結合於C3-OH部分。在一些實施例中，基於磷酸基之鍵包括硫代磷酸酯鍵、膦酸基乙酸酯鍵或磷酸二酯鍵。在較佳實施例中，基於磷酸基之鍵包括磷酸二酯鍵。
在結構A1或結構A2之各實施例中，Z及Z'不存在。在其他實施例中，Z或Z'存在。在一些實施例中，Z及/或Z'各自獨立地包括C2、C3、C4、C5或C6烷基部分、視情況存在之C3[丙烷，-(CH2 )3 -]部分或其衍生物，包括丙醇(C3-OH/C3OH)、丙二醇及丙二醇之磷酸二酯衍生物(「C3Pi」)。在較佳實施例中，Z及/或Z'各自包括2個烴部分，且在一些實例中，為C3Pi-C3OH或C3Pi-C3Pi。各C3經由共價鍵，較佳基於磷酸基之鍵共價結合於相鄰C3。在一些實施例中，基於磷酸基之鍵為硫代磷酸酯鍵、膦酸基乙酸酯鍵或磷酸二酯鍵。
在特定實施例中，x=y=19且Z包含至少一個C3烷基突出物。在一些實施例中，C3-C3突出物經由共價鍵，較佳磷酸二酯鍵共價連接於(N)x或(N')y之3'末端。在一些實施例中，第一C3與第二C3之間的鍵為磷酸二酯鍵。在一些實施例中，3'非核苷酸突出物為C3Pi-C3Pi。在一些實施例中，3'非核苷酸突出物為C3Pi-C3Ps。在一些實施例中，3'非 核苷酸突出物為C3Pi-C3OH(OH為羥基)。在一些實施例中，3'非核苷酸突出物為C3Pi-C3OH。
在各實施例中，烷基部分包含烷基衍生物，包括包含末端羥基、末端胺基或末端磷酸酯基之C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基部分。在一些實施例中，烷基部分為C3烷基或C3烷基衍生物部分。在一些實施例中，C3烷基部分包含丙醇、磷酸丙酯、硫代磷酸丙酯或其組合。C3烷基部分經由磷酸二酯鍵共價連接於(N')y之3'末端及/或(N')x之3'末端。在一些實施例中，烷基部分包含丙醇、磷酸丙酯或硫代磷酸丙酯。在一些實施例中，Z及Z'各自獨立地選自丙醇、磷酸丙酯、硫代磷酸丙酯、其組合或其多者，尤其為2或3個共價連接之丙醇、磷酸丙酯、硫代磷酸丙酯或其組合。在一些實施例中，Z及Z'各自獨立地選自磷酸丙酯、硫代磷酸丙酯、丙基磷酸基丙醇、硫代磷酸丙基磷酸基丙酯、磷酸丙基磷酸基丙酯、(磷酸丙酯)3 、(磷酸丙酯)2 -丙醇、硫代磷酸(磷酸丙酯)2 -丙酯。Z或Z'中可包括任何丙烷或丙醇結合部分。
例示性3'末端非核苷酸部分之結構如下：
在一些實施例中，Z及Z'各自獨立地選自丙醇、磷酸丙酯、硫代磷酸丙酯、其組合或其多者。
在一些實施例中，Z及Z'各自獨立地選自磷酸丙酯、硫代磷酸丙酯、丙基磷酸基丙醇、硫代磷酸丙基磷酸基丙酯、磷酸丙基磷酸基丙酯、(磷酸丙酯)3 、(磷酸丙酯)2 -丙醇、硫代磷酸(磷酸丙酯)2 -丙酯。Z或Z'中可包括任何丙烷或丙醇結合部分。
在其他實施例中，Z及/或Z'各自包括無鹼基部分與未經修飾之去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸的組合、或烴部分與未經修飾之去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸的組合、或無鹼基部分(去氧核糖或核糖)與烴部分之組合。在該等實施例中，Z及/或Z'各自包括C3-rAb或C3-dAb，其中各部分經由基於磷酸基之鍵、較佳磷酸二酯鍵、硫代磷酸酯鍵或膦酸基乙酸酯鍵共價鍵結於相鄰部分。
在某些實施例中，如本發明所揭示之核酸分子包括選自下文表A-18及A-19中分別所示之寡核苷酸編號2-67或68-92之任一者之有義寡 核苷酸序列。
在某些較佳實施例中，所提供之化合物包括如本發明所述之化合物_1、化合物_2、化合物_3、化合物_4、化合物_5、化合物_6、化合物_7、化合物_8及化合物_9。
在一些實施例(諸如如本發明所述之化合物_1、化合物_5及化合物_6)中，提供19聚體雙股核酸分子，其中反義股為SEQ ID NO：127且有義股為SEQ ID NO：60。在某些實施例中，提供19聚體雙股核酸分子，其中反義股為SEQ ID NO：127且包括經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置1、5、6或7之至少一者上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之3'末端非核苷酸部分；且有義股為SEQ ID NO：60且包括至少一個2'5'核糖核苷酸或經2'OMe修飾之核糖核苷酸、共價連接於3'末端之非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之封端基部分。在一些實施例中，提供19聚體雙股核酸分子，其中反義股為SEQ ID NO：127且包括在位置3、5、9、11、13、15、17及19(5'>3')上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之3'末端C3OH非核苷酸部分；且有義股為SEQ ID NO：60且包括5個在3'末端位置15、16、17、18及19(5'>3')上之連續2'5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3Pi非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基部分。
在一實施例中，提供化合物_1，其為19聚體雙股核酸分子，其中反義股為SEQ ID NO：127且包括在位置3、5、9、11、13、15、17及19(5'>3')上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH非核苷酸部分；且有義股為SEQ ID NO：60且包括5個在3'末端位置15、16、17、18及19(5'>3')上之連續2'5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3Pi非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基部分；且另外在反義股之位置1上包 括經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸。
在一實施例中，提供化合物_6，其為19聚體雙股核酸分子，其中反義股為SEQ ID NO：127且包括在位置3、5、9、11、13、15、17及19(5'>3')上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH非核苷酸部分；且有義股為SEQ ID NO：60且包括5個在3'末端位置15、16、17、18及19(5'>3')上之連續2'5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3Pi非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基部分；且另外在反義股之位置1上包括2'5'核糖核苷酸。
在一實施例中，提供化合物_5，其為19聚體雙股核酸分子，其中反義股為SEQ ID NO：127且包括在位置1、3、5、9、11、13、15、17及19(5'>3')上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH非核苷酸部分；且有義股為SEQ ID NO：60且包括在位置(5'>3')7、13、16及18上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置9上之2'5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3OH非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基部分。
在一些實施例(諸如如本發明所述之化合物_2及化合物_7)中，提供19聚體雙股核酸分子，其中有義股為SEQ ID NO：63且反義股為SEQ ID NO：130。在一些實施例中，提供19聚體雙股核酸分子，其中有義股為SEQ ID NO：63且包括經2'OMe糖修飾之嘧啶核糖核苷酸、共價連接於3'末端之非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之封端基部分；且反義股為SEQ ID NO：130且包括經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之非核苷酸部分。在一些實施例中，提供19聚體雙股核酸分子，其中有義股為SEQ ID NO：63且包括經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、共價連接於3'末端之非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之封端基部分；且反義股為SEQ ID NO：130且包括經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置5、6或7之至少一者上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之非核苷酸部分。
在一實施例中，提供化合物_2，其為19聚體雙股核酸分子，其中有義股為SEQ ID NO：63且包括在位置(5'>3')2、14及18上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3OH部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股為SEQ ID NO：130且包括在位置(5'>3')1、3、5、9、12、13及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置5、6或7之至少一者上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH非核苷酸部分。
在一實施例中，提供化合物_7，其為19聚體雙股核酸分子，其中有義股為SEQ ID NO：63且包括在位置(5'>3')2、14及18上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3OH部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股為SEQ ID NO：130且包括在位置(5'>3')1、3、5、9、11、13及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH非核苷酸部分。
在一些實施例(諸如如本發明所述之化合物_3)中，提供19聚體雙股核酸分子，其中有義股為SEQ ID NO：98且反義股為SEQ ID NO：165。在一些實施例中，提供19聚體雙股核酸分子，其中有義股為SEQ ID NO：98且包括在3'末端位置上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之封端基部分；且反義股為SEQ ID NO：165且包括經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置5、6或7之至少一者上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之非核苷酸部分。在一實施例中，提供化合物_3，其為19聚體雙股核酸分子，其中有義股為SEQ ID NO：98且包括在位置(5'>3')15、16、17、18及19上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3-OH 3'部分、及 共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股為SEQ ID NO：165且包括在位置(5'>3')2、4、6、8、11、13、15、17及19上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之C3Pi-C3OH。
在一些實施例(諸如本發明所述之化合物_4、化合物_8及化合物_9)中，提供19聚體雙股核酸分子，其中有義股為SEQ ID NO：101且反義股為SEQ ID NO：168。在一些實施例中，提供19聚體雙股核酸分子，其中有義股為SEQ ID NO：101且包括經2'OMe糖修飾之嘧啶核糖核苷酸、在位置9或10之一上的視情況存在之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之封端基部分；且反義股為SEQ ID NO：168且包括經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置5、6或7之至少一者上之2'5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之非核苷酸部分。
在一實施例中，提供化合物_4，其為19聚體雙股核酸分子，其中有義股為SEQ ID NO：101且包括在位置(5'>3')4、11、13及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置9上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3OH非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股為SEQ ID NO：168且包括在位置(5'>3')1、4、8、11及15上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置6上之2'5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之3'C3Pi-C3OH突出物。
在一實施例中，提供化合物_8，其為19聚體雙股核酸分子，其中有義股為SEQ ID NO：101且包括在位置(5'>3')4、11、13及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3OH非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股為SEQ ID NO：168且包括在位置(5'>3')1、4、8、13及15上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置6上之2'5'核糖核苷酸、及共價連 接於3'末端之3' C3Pi-C3OH突出物。
在一實施例中，提供化合物_9，其為19聚體雙股核酸分子，其中有義股為SEQ ID NO：101且包括在位置(5'>3')2、4、11、13及17上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、共價連接於3'末端之C3OH非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股為SEQ ID NO：168且包括在位置(5'>3')1、4、8、11及15上之經2'OMe糖修飾之核糖核苷酸、在位置6上之2'5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之3' C3Pi-C3OH非核苷酸部分。
在另一態樣中，提供用於減少細胞中hsp47表現之方法，該方法係藉由將足以減少hsp47表現之量的如本發明所提供之核酸分子引入細胞中進行。在一實施例中，細胞為肝細胞星狀細胞。在另一實施例中，細胞為腎或肺組織中之星狀細胞。在某些實施例中，方法在活體外進行；在其他實施例中，方法在活體內進行。
在另一態樣中，提供治療罹患與hsp47相關聯之疾病之個體的方法。該方法包括向該個體投與足以減少hsp47表現之量的諸如本發明所提供之核酸分子。在某些實施例中，與hsp47相關聯之疾病為選自由以下組成之群之疾病：肝纖維化、肝硬化、肺部纖維化(包括肺纖維化，包括ILF)、由任何病狀(例如CKD，包括ESRD)引起之腎纖維化、腹膜纖維化、慢性肝損傷、原纖維生成、其他器官之纖維化疾病、與所有可能類型之意外及醫原性(手術)皮膚損傷相關聯之異常瘢痕形成(瘢痕瘤)、硬皮病、心臟纖維化、青光眼濾過術失敗及腸黏連。在一些實施例中，化合物可用於治療器官特異性適應症，例如包括下表2中所示之適應症：
在一些實施例中，較佳適應症包括：由肝移植後C型肝炎引起之肝硬化；由非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)引起之肝硬化；特發性肺纖維化；導致肺纖維化之放射性肺炎；糖尿病性腎病；與持續非住院腹膜透析(CAPD)相關聯之腹膜硬化、及眼部瘢痕性類天疱瘡。
纖維化肝適應症包括酒精性肝硬化、B型肝炎肝硬化、C型肝炎肝硬化、原位肝移植後C型肝炎(Hep C)肝硬化(OLTX)、NASH/NAFLD、原發性膽汁性肝硬化症(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、膽道閉鎖、α1抗胰蛋白酶缺乏症(A1AD)、銅累積病(威爾遜氏病(Wilson's disease))、果糖血症、半乳糖血症、肝糖原累積症(特別 是III、IV、VI、IX及X型)、鐵超負荷症候群(血色症)、脂質異常(例如高雪氏病(Gaucher's disease))、過氧化物酶體異常(例如澤爾韋格氏(Zellweger syndrome))、酪胺酸血症、先天性肝纖維化、細菌性感染(例如布氏桿菌症(brucellosis))、寄生蟲病(例如包蟲病)、巴德-恰里症候群(Budd-Chiari syndrome)(肝靜脈閉塞症)。
肺部適應症包括特發性肺纖維化、矽肺病、肺塵埃沉著病、新生兒呼吸窘迫症候群後之新生兒支氣管肺發育異常、博來黴素(Bleomycin)/化學肺損傷、肺移植後阻塞性細支氣管炎(BOS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊腫性纖維化、哮喘。
心臟適應症包括心肌病、動脈粥樣硬化(伯格氏病(Bergers disease)等)、心內膜心肌纖維化、心房顫動、心肌梗塞(MI)後瘢痕形成。
其他胸部適應症包括在構造成之乳房植入物周圍放射性誘發之膠囊組織反應及口腔黏膜下纖維化。
腎適應症包括常染色體顯性多囊腎病(ADPKD)、糖尿病性腎病(結節性腎小球硬化)、FSGS(塌陷性對比其他組織學突變體)、IgA腎病(伯格氏病)、狼瘡腎炎、韋格納氏病(Wegner's)、硬皮病、古巴士德氏症候群(Goodpasture Syndrome)、腎小管間質纖維化：藥物誘發性(保護性)青黴素(pencillin)、頭孢菌素(cephalosporin)、止痛藥腎病變、膜增生性腎小球性腎炎(MPGN)、亨諾-許蘭紫癜(Henoch-Schonlein Purpura)、先天性腎病：腎髓質囊腫病、指甲髕骨症候群及阿伯特症候群(Alport Syndrome)。
骨髓適應症包括淋巴管-平滑肌瘤(lympangiolyomyositosis，LAM)、慢性移植物抗宿主疾病、真性紅血球增多症、原發性血小板增多症、骨髓纖維化。
眼部適應症包括早產兒視網膜病(RoP)、眼部瘢痕性類天疱瘡、 淚腺纖維化、視網膜附著外科手術、角膜混濁、疱疹性角膜炎、翼狀胬肉、青光眼、年齡相關性黃斑變性(AMD/ARMD)、視網膜纖維化相關性糖尿病(DM)視網膜病。
婦科適應症包括子宮內膜異位，其伴隨預防STD纖維化/輸卵管炎後瘢痕形成之激素療法發生。
全身性適應症包括杜普伊特倫氏病(Dupuytren's disease)、手掌纖維瘤病、佩羅尼氏病(Peyronie's disease)、萊德浩斯氏病(Ledderhose disease)、瘢痕瘤、多灶性纖維硬化、腎原性全身性纖維化、腎原性骨髓纖維化(貧血)。
損傷相關之纖維化病包括燒傷(包括化學物質)誘發之皮膚及軟組織瘢痕形成及攣縮、癌症治療放射線治療後放射線誘發之皮膚及器官瘢痕形成、瘢痕瘤(皮膚)。
外科手術適應症包括腹膜透析管後腹膜纖維化、角膜植入物、耳蝸植入物、其他植入物、乳房中聚矽氧植入物、慢性竇炎；黏連、透析移植物之假性內膜增生。
其他適應症包括慢性胰臟炎。
在一些實施例中，提供一種治療罹患肝纖維化之個體的方法，該方法包含向該個體投與有效量之本發明所揭示之核酸分子，從而治療肝纖維化。在一些實施例中，個體罹患由肝炎引起之肝硬化。在一些實施例中，個體罹患由NASH引起之肝硬化。
在一些實施例中，提供本發明所揭示之核酸分子之用途，其係用於製造供治療肝纖維化之藥物。在一些實施例中，肝纖維化由肝炎引起。在一些實施例中，肝纖維化由NASH引起。
在一些實施例中，提供一種重塑瘢痕組織之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之本發明所揭示之核酸分子，從而實現瘢痕組織重塑。在一些實施例中，瘢痕組織在肝中。在一些實施例中，個 體罹患由肝炎引起之肝硬化。在一些實施例中，個體罹患由NASH引起之肝硬化。
在一些實施例中，提供一種實現纖維化消退之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之本發明所揭示之核酸分子，從而實現纖維化退化。
在一些實施例中，提供一種減少個體之瘢痕組織的方法，該方法包含向該個體投與有效量之本發明所揭示之核酸分子以減少瘢痕組織的步驟。在一些實施例中，提供一種減少個體之瘢痕組織的方法，該方法包含將有效量之本發明所揭示之核酸分子局部塗覆於瘢痕組織以減少瘢痕組織的步驟。
在一些實施例中，提供一種改善瘢痕組織之外觀的方法，該方法包含將有效量之本發明所揭示之核酸分子局部塗覆於瘢痕組織以改善瘢痕組織之外觀。
在一些實施例中，提供一種治療罹患肺纖維化之個體的方法，該方法包含向該個體投與有效量之本發明所揭示之核酸分子，從而治療肺纖維化。在一些實施例中，個體罹患間質性肺纖維化(ILF)。在一些實施例中，個體罹患導致肺纖維化之放射性肺炎。在一些實施例中，個體罹患藥物誘發之肺纖維化。
在一些實施例中，提供本發明所揭示之核酸分子之用途，其係用於製造供治療肺纖維化之藥物。在一些實施例中，肺纖維化為ILF。在一些實施例中，肺纖維化為藥物或放射線誘發之肺纖維化。
在一態樣中，提供醫藥組合物，其包括如本發明所述之核酸分子(例如siNA分子)於醫藥學上可接受之載劑中。在某些實施例中，醫藥調配物包括或包含適於傳遞核酸分子(例如siNA分子)至諸如患者之個體的傳遞系統；例如下文更詳細地描述之傳遞系統。
在一相關態樣中，提供包括核酸分子(例如siNA分子)之組合物或 套組，其經包裝以便患者使用。包裝可經標記或包括包裝標籤或藥品說明書，指示包裝之內含物且提供有關患者應如何使用或可如何使用核酸分子(例如siNA分子)之某些資訊，例如標籤可包括給藥資訊及/或適用適應症。在某些實施例中，標籤之內容將具有一通告，呈例如美國食品與藥物管理局(the United States Food and Drug administration)之政府機構所指示的形式。在某些實施例中，標籤可指示核酸分子(例如siNA分子)適用於治療罹患與hsp47相關聯之疾病的患者；舉例而言，標籤可指示核酸分子(例如siNA分子)適用於治療纖維瘤；或舉例而言，標籤可指示核酸分子(例如siNA分子)適用於治療選自由以下組成之群之疾病：纖維化、肝纖維化、肝硬化、肺纖維化、腎纖維化、腹膜纖維化、慢性肝損傷及原纖維生成。
如本發明所用，術語「熱休克蛋白47」或「hsp47」或「HSP47」可交換使用，且指具有任何hsp47蛋白活性之任何熱休克蛋白47、肽或多肽。熱休克蛋白47為絲胺酸蛋白酶抑制劑(serpin)，亦稱為例如serpin肽酶抑制劑、clade H、成員1(SERPINH1)、SERPINH2、膠原結合蛋白1(CBP1)、CBP2、gp46；砷反式活化蛋白3(AsTP3)；HSP47；增生誘發基因14(PIG14)；PPROM；類風濕性關節炎抗原A-47(RA-A47)；膠原結合素(colligin)-1；及膠原結合素-2。在某些較佳實施例中，「hsp47」係指人類hsp47。熱休克蛋白47(或更尤其人類hsp47)可具有與SEQ ID NO.2(圖7)相同或實質上相同之胺基酸序列。
如本發明所用，術語「編碼hsp47之核苷酸序列」意謂編碼hsp47蛋白或其一部分之核苷酸序列。術語「編碼hsp47之核苷酸序列」亦意謂包括諸如hsp47同功異型物、突變hsp47基因、hsp47基因之拼接突變體及hsp47基因多形現象之hsp47編碼序列。編碼hsp47之核酸序列包括編碼hsp47之mRNA序列，亦可稱為「hsp47 mRNA」。人類 hsp47 mRNA之一例示性序列為SEQ ID.NO.1。
如本發明所用，術語「核酸分子」或「核酸」可交換使用，且指寡核苷酸、核苷酸或聚核苷酸。本發明中將更詳細地描述「核酸分子」之變體。核酸分子涵蓋經修飾之如本發明所述之核酸分子與未經修飾之如本發明所述之核酸分子。核酸分子可包括呈任何組合形式之去氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、經修飾之核苷酸或核苷酸類似物。
如本發明所用，術語「核苷酸」係指具有糖(或其類似物或經修飾之糖)、核苷酸鹼基(或其類似物或經修飾之鹼基)及磷酸酯基(或其類似物或經修飾之磷酸酯基)的化學部分。核苷酸涵蓋經修飾之如本發明所述之核苷酸或未經修飾之如本發明所述之核苷酸。如本發明所用，核苷酸可包括去氧核糖核苷酸(例如未經修飾之去氧核糖核苷酸)、核糖核苷酸(例如未經修飾之核糖核苷酸)及經修飾之核苷酸類似物，尤其包括鎖核酸及解鎖核酸、肽核酸、L-核苷酸(亦稱為鏡像核苷酸)、伸乙基橋聯核酸(ENA)、阿拉伯糖苷、PACE、具有六碳糖之核苷酸以及常常認為屬非核苷酸之核苷酸類似物(包括無鹼基核苷酸)。在一些實施例中，核苷酸可在糖、核苷酸鹼基及/或磷酸酯基中經此項技術中已知之任何修飾，諸如本發明所述之修飾來修飾。如本發明所用，「聚核苷酸」或「寡核苷酸」係指經連接之核苷酸鏈；聚核苷酸及寡核苷酸同樣可在核苷酸糖、核苷酸鹼基及磷酸主鏈中具有如此項技術中熟知及/或本發明所揭示之修飾。
如本發明所用，術語「短干擾核酸」、「siNA」或「短干擾核酸分子」係指能夠調節基因表現或病毒複製之任何核酸分子。siNA較佳抑制或下調基因表現或病毒複製。siNA包括(但不限於)能夠介導序列特異性RNAi之核酸分子，例如短干擾RNA(siRNA)、雙股RNA(dsRNA)、微RNA(miRNA)、短髮夾狀RNA(shRNA)、短干擾寡核苷酸、短干擾核酸、短干擾經修飾之寡核苷酸、經化學修飾之 siRNA、轉錄後基因沉默RNA(ptgsRNA)及其他核酸分子。如本發明所用，「短干擾核酸」、「siNA」或「短干擾核酸分子」具有本發明別處更詳細描述之含義。
如本發明所用，術語「互補」意謂藉由傳統沃森-克里克或其他非傳統類型，核酸可與另一核酸序列形成氫鍵。關於本發明所揭示之核酸分子，核酸分子與其互補序列之結合自由能足以使核酸之有關功能開始，例如RNAi活性。此項技術中熟知有關核酸分子之結合自由能之測定(參見例如Turner等人，1987,CSH Symp.Quant.Biol.LII第123-133頁；Frier等人，1986,Proc.Nat.Acad.Sci.USA 83：9373-9377；Turner等人，1987,J.Am.Chem.Soc.109：3783-3785)。%互補指示核酸分子中可與第二核酸序列形成氫鍵(例如沃森-克里克鹼基配對)之相鄰殘基的百分比(例如第一寡核苷酸中總共10個核苷酸之5、6、7、8、9或10個核苷酸與具有10個核苷酸之第二核酸序列進行鹼基配對，此分別表示為50%、60%、70%、80%、90%及100%互補)。「完全互補」意謂核酸序列之所有相鄰殘基與第二核酸序列中之相鄰殘基均以氫鍵鍵結。在一實施例中，本發明所揭示之核酸分子包括約15至約35個或35個以上(例如約15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35個或35個以上)與一或多個標靶核酸分子或其一部分互補之核苷酸。
如本發明所用，術語「有義區」係指siNA分子中與該siNA分子之反義區互補(部分或完全)之核苷酸序列。siNA分子之有義股可包括與標靶核酸序列同源之核酸序列。如本發明所用，「有義股」係指包括有義區且亦可包括其他核苷酸之核酸分子。
如本發明所用，術語「反義區」係指siNA分子中與標靶核酸序列互補(部分或完全)之核苷酸序列。siNA分子之反義股可視情況包括與siNA分子之有義區互補之核酸序列。如本發明所用，「反義股」係指 包括反義區且亦可包括其他核苷酸之核酸分子。
如本發明所用，術語「RNA」係指包括至少一個核糖核苷酸殘基之分子。
如本發明所用，術語「雙鏈體區」係指在兩個互補或實質上互補之寡核苷酸中，藉由沃森-克里克鹼基配對或允許在互補或實質上互補之寡核苷酸之間形成雙鏈體的任何其他方式，彼此形成鹼基對之區域。舉例而言，具有21個核苷酸單元之寡核苷酸股可與具有21個核苷酸單元之另一寡核苷酸鹼基配對，而各股上僅19個鹼基互補或實質上互補，使得「雙鏈體區」由19個鹼基對組成。剩餘鹼基對可例如以5'及3'突出物形式存在。此外，在雙鏈體區內，無需100%互補；雙鏈體區內可允許實質上互補。實質上互補係指股之間的互補使其能夠在生物條件下黏接。此項技術中熟知根據經驗確定兩股是否能夠在生物條件下黏接之技術。或者，兩股可在生物條件下合成及加在一起以確定其是否彼此黏接。
如本發明所用，術語「非配對核苷酸類似物」意謂包括非鹼基配對部分之核苷酸類似物，包括(但不限於)：6消胺基腺苷(水粉蕈素(Nebularine))、4-Me-吲哚、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、Ds、Pa、N3-Me核糖U、N3-Me核糖T、N3-Me dC、N3-Me-dT、N1-Me-dG、N1-Me-dA、N3-乙基-dC、N3-Me dC。在一些實施例中，非鹼基配對核苷酸類似物為核糖核苷酸。在其他實施例中，其為去氧核糖核苷酸。
如本發明所用，術語「末端官能基」包括(但不限於)鹵基、醇基、胺基、羧基、酯基、醯胺基、醛基、酮基、醚基。
如本發明所用，「無鹼基核苷酸」或「無鹼基核苷酸類似物」亦可在本發明及此項技術中常常稱為假核苷酸或非習知部分。而核苷酸為核酸之單體單元，一般由核糖或去氧核糖、磷酸及鹼基(DNA中為腺嘌呤、鳥糞嘌呤、胸腺嘧啶或胞嘧啶；RNA中為腺嘌呤、鳥糞嘌 呤、尿嘧啶或胞嘧啶)組成。無鹼基或假核苷酸缺乏鹼基，因此嚴格意義上並不為如在此項技術中一般使用之術語核苷酸。無鹼基去氧核醣部分包括例如：無鹼基去氧核醣-3'-磷酸酯；1,2-雙去氧-D-呋喃核糖-3-磷酸酯；1,4-脫水-2-去氧-D-核糖醇-3-磷酸酯。反向無鹼基去氧核醣部分包括反向去氧核糖無鹼基；3',5'反向去氧無鹼基5'-磷酸酯。
如本發明所用，術語「封端部分」包括可共價連接於(N')y之5'末端之部分，且包括以下：無鹼基核糖部分、無鹼基去氧核醣部分、修飾無鹼基核糖及無鹼基去氧核醣部分，包括2' O烷基修飾；反向無鹼基核糖及無鹼基去氧核醣部分及其修飾；C6-亞胺基-Pi；鏡像核苷酸，包括L-DNA及L-RNA；5'OMe核苷酸；及核苷酸類似物，包括4',5'-亞甲基核苷酸；1-(β-D-赤呋喃醣基)核苷酸；4'-硫基核苷酸、碳環核苷酸；磷酸5'-胺基-烷酯；磷酸1,3-二胺基-2-丙酯、磷酸3-胺基丙酯；磷酸6-胺基己酯；磷酸12-胺基十二烷酯；磷酸羥丙酯；1,5-失水己糖醇核苷酸；α-核苷酸；蘇-戊呋喃醣基核苷酸；非環狀3',4'-斷核苷酸(acyclic 3',4'-seco nucleotide)；3,4-二羥基丁基核苷酸；3,5-二羥基戊基核苷酸、5'-5'-反向無鹼基部分；1,4-丁二醇磷酸酯；5'-胺基；及橋聯或非橋聯膦酸甲酯及5'-巰基部分。
某些封端部分可為：無鹼基核糖或無鹼基去氧核醣部分；反向無鹼基核糖或無鹼基去氧核醣部分；C6-胺基-Pi；鏡像核苷酸，包括L-DNA及L-RNA。如本發明所揭示之核酸分子可使用一或多種反向核苷酸，例如反向胸苷或反向腺嘌呤來合成(例如參見Takei等人，2002.JBC 277(26)：23800-06)。
如本發明所用，術語「非習知部分」係指非核苷酸部分，包括無鹼基部分、反向無鹼基部分、烴(烷基)部分及其衍生物，且此外包括：去氧核糖核苷酸、經修飾之去氧核糖核苷酸、鏡像核苷酸(L-DNA或L-RNA)、非鹼基配對核苷酸類似物、及藉由2'-5'核苷酸間磷 酸酯鍵接合於相鄰核苷酸的核苷酸；橋聯核酸，包括LNA及伸乙基橋聯核酸、經鍵修飾(例如PACE)及經鹼基修飾之核苷酸、以及本發明明確揭示為非習知部分之其他部分。
如本發明所用，關於基因表現之術語「抑制」、「下調」或「減少」意謂基因表現、或編碼一或多種蛋白質或蛋白次單元之RNA分子或等效RNA分子(例如mRNA)的含量、或一或多種蛋白質或蛋白質次單元之活性減少至在抑制因子(諸如核酸分子，例如siNA，例如具有如本發明所述之結構特點)缺乏下所觀測到之情況以下；舉例而言，表現可減少至在抑制劑缺乏下所觀測到之情況的90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、5%或小於5%。
圖1為顯示GFP siNA對各種報導細胞株之作用的條形圖。藉由將人類HSP47 cDNA-GFP或大鼠GP46 cDNA-GFP構築體經慢病毒誘導至HEK293、人類纖維肉瘤細胞株HT1080、人類HSC細胞株hTERT或NRK細胞株中來建立細胞株。將陰性對照siNA或針對GFP之siNA引入細胞中且量測GFP螢光。結果顯示，在不同細胞株中，針對GFP之siNA在不同程度上減少螢光。選擇293_HSP47-GFP及293_GP46-GFP細胞株進行siHsp47篩檢，此係因為該等細胞株易於轉染且對螢光減少敏感。
圖2A~2D為一系列條形圖，其顯示各種siHsp47在293_HSP47-GFP及293_GP46-GFP細胞株中之細胞毒性及阻斷基因表現之效率。結果顯示，siHsp47-C、siHsp47-2及siHsp47-2d有效地阻斷人類HSP47與大鼠GP46(人類hsp47相應物)表現，而無實質性細胞毒性。針對GP46之siGp46A不阻斷人類HSP47表現。另外，新近設計之siHsp47在阻斷大鼠GP46表現方面優於siGp46A。
圖3為顯示各種siHsp47對hsp47 mRNA之基因表現阻斷作用的條 形圖，此作用係藉由TaqMan® qPCR使用人類HSC細胞株hTERT來量測。Y軸表示hsp47之剩餘mRNA含量。在所測試之所有hsp47 siNA中HSP47-C最有效。
圖4為顯示不同hsp47 siNA對hTERT細胞中膠原I表現之作用的條形圖。膠原I mRNA之含量係藉由即時定量PCR使用TaqMan®探針來量測。Y軸表示膠原I之剩餘mRNA表現量。結果顯示，在用一些候選藥物(siHsp47-2、siHsp47-2d及其各自與siHsp47-1之組合)處理之細胞中膠原I mRNA含量顯著降低。
圖5顯示在用siHSP47處理之動物中肝纖維化區域減少。
圖6為人類hsp47 mRNA cDNA之例示性核酸序列(SEQ ID NO：1；基於GenBank寄存編號NM_001235所揭示之cDNA)。
圖7為人類hsp47之例示性胺基酸序列(SEQ ID NO：2)。
圖8為人類hsp47 cDNA之蛋白質編碼核酸序列(SEQ ID NO：59)，其對應於SEQ ID NO：1之核苷酸230-1486。
圖9A-9I分別顯示化合物_1、化合物_2、化合物_3、化合物_4、化合物_5、化合物_6、化合物_7、化合物_8及化合物_9之血漿穩定性，如由溴化乙錠染色所偵測。
圖10A-10I分別顯示化合物_1、化合物_2、化合物_3、化合物_4、化合物_5、化合物_6、化合物_7、化合物_8及化合物_9之中靶/脫靶活性。AS_CM顯示化合物之反義股對包含完全匹配插入物之質體之活性；AS_SM顯示化合物之反義股對包含種序列插入物之質體之活性；S_CM顯示化合物之有義股對包含完全匹配插入物之質體之活性。所有檢定均在人類細胞中進行，圖10F中所示資料除外，其係在大鼠REF52細胞中進行。
RNA干擾及siNA核酸分子
RNA干擾係指動物中由短干擾RNA(siRNA)介導之序列特異性轉錄後基因沉默過程(Zamore等人，2000,Cell,101,25-33；Fire等人，1998,Nature,391,806；Hamilton等人，1999,Science,286,950-951；Lin等人，1999,Nature,402,128-129；Sharp,1999,Genes & Dev.,13：139-141；及Strauss,1999,Science,286,886)。植物中相應之過程(Heifetz等人，國際PCT公開案第WO 99/61631號)常常稱為轉錄後基因沉默(PTGS)或RNA沉默。咸信轉錄後基因沉默過程為用以預防外來基因表現之進化保守之細胞防禦機制(Fire等人，1999,Trends Genet.,15,358)。該種對外來基因表現的預防係回應於源於病毒感染或轉座子元件隨機整合至宿主基因組中之雙股RNA(dsRNA)的產生經由特異性摧毀同源單股RNA或病毒基因組RNA之細胞反應進行。細胞中存在dsRNA經由尚有待充分表徵之機制引發RNAi反應。此機制似乎不同於涉及雙股RNA特異性核糖核酸酶之其他已知機制，諸如由dsRNA介導之蛋白激酶PKR及2',5'-寡腺苷酸合成酶活化引起的干擾素反應，導致mRNA經核糖核酸酶L非特異性裂解(參見例如美國專利第6,107,094號；第5,898,031號；Clemens等人，1997,J.Interferon & Cytokine Res.,17,503-524；Adah等人，2001,Curr.Med.Chem.,8,1189)。
細胞中存在長dsRNA會刺激稱為dicer之核糖核酸酶III的活性(Bass,2000,Cell,101,235；Zamore等人，2000,Cell,101,25-33；Hammond等人，2000,Nature,404,293)。Dicer與dsRNA加工成稱為短干擾RNA(siRNA)之短dsRNA片段有關(Zamore等人，2000,Cell,101,25-33；Bass,2000,Cell,101,235；Berstein等人，2001,Nature,409,363)。源於dicer活性之短干擾RNA的長度通常為約21至約23個核苷酸，且其包括約19個鹼基對雙鏈體(Zamore等人，2000,Cell,101,25-33；Elbashir等人，2001,Genes Dev.,15,188)。Dicer亦與自保守結構之前驅RNA切除與轉譯控制相關之含21及22個核苷酸的小分子短暫 RNA(stRNA)相關(Hutvagner等人，2001,Science,293,834)。RNAi反應亦以內切核酸酶複合物為特徵，該複合物通常稱為RNA誘導沉默複合物(RISC)，其介導序列與siRNA雙鏈體之反義股互補之單股RNA裂解。標靶RNA之裂解發生在與siRNA雙鏈體之反義股互補之區域的中間(Elbashir等人，2001,Genes Dev.,15,188)。
已在多種系統中研究RNAi。Fire等人，1998,Nature,391,806最先在秀麗隱桿線蟲(C.elegans)中觀測到RNAi。Bahramian及Zarbl,1999,Molecular and Cellular Biology,19,274-283以及Wianny及Goetz,1999,Nature Cell Biol.,2,70描述哺乳動物系統中由dsRNA介導之RNAi。Hammond等人，2000,Nature,404,293描述經dsRNA轉染之果蠅細胞中的RNAi。Elbashir等人，2001,Nature,411,494及Tuschl等人，國際PCT公開案第WO 01/75164號描述藉由將合成21核苷酸RNA之雙鏈體引入哺乳動物細胞(包括人類胚腎細胞及海拉細胞(HeLa cell))培養物中所誘導之RNAi。近期在果蠅(Drosophila)胚胎溶解產物中之研究(Elbashir等人，2001,EMBO J.,20,6877及Tuschl等人，國際PCT公開案第WO 01/75164號)已揭示關於對介導有效RNAi活性而言不可或缺之siRNA長度、結構、化學組成及序列的某些要求。
核酸分子(例如具有如本發明所揭示之結構特徵)可藉由以序列特異性方式介導RNA干擾「RNAi」或基因沉默來抑制或下調基因表現或病毒複製；參見例如Zamore等人，2000,Cell,101,25-33；Bass,2001,Nature,411,428-429；Elbashir等人，2001,Nature,411,494-498；及Kreutzer等人，國際PCT公開案第WO 00/44895號；Zernicka-Goetz等人，國際PCT公開案第WO 01/36646號；Fire，國際PCT公開案第WO 99/32619號；Plaetinck等人，國際PCT公開案第WO 00/01846號；Mello及Fire，國際PCT公開案第WO 01/29058號；Deschamps-Depaillette，國際PCT公開案第WO 99/07409號；及Li等人，國際PCT 公開案第WO 00/44914號；Allshire,2002,Science,297,1818-1819；Volpe等人，2002,Science,297,1833-1837；Jenuwein,2002,Science,297,2215-2218；及Hall等人，2002,Science,297,2232-2237；Hutvagner及Zamore,2002,Science,297,2056-60；McManus等人，2002,RNA,8,842-850；Reinhart等人，2002,Gene & Dev.,16,1616-1626；及Reinhart及Bartel,2002,Science,297,1831。
siNA核酸分子可由兩個獨立聚核苷酸股組裝而成，其中一股為有義股且另一股為反義股，其中反義股與有義股自補(亦即每一股包括與另一股之核苷酸序列互補之核苷酸序列)；諸如其中反義股與有義股形成具有如本發明關於如所提供之核酸分子所描述之任何長度及結構的雙鏈體或雙股結構，例如其中雙股區(雙鏈體區)具有約15至約49個鹼基對(例如約17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49個鹼基對)；反義股包括與標靶核酸分子(亦即hsp47 mRNA)之核苷酸序列或其一部分互補之核苷酸序列，且有義股包括對應於標靶核酸序列或其部分之核苷酸序列(例如本發明核酸分子之約17至約49個或49個以上核苷酸與標靶核酸或其部分互補)。
在某些態樣及實施例中，本發明所提供之核酸分子(例如siNA分子)可為「RISC長度」分子或可為如下文更詳細描述之Dicer受質。
siNA核酸分子可包括獨立有義及反義序列或區域，其中有義區與反義區由此項技術中已知之核苷酸或非核苷酸連接子共價連接，或者藉由離子相互作用、氫鍵結、凡得瓦爾(van der Waals)相互作用、疏水性相互作用及/或堆疊相互作用非共價連接。核酸分子可包括與標靶基因之核苷酸序列互補之核苷酸序列。核酸分子可以使標靶基因表現受到抑制之方式與標靶基因之核苷酸序列相互作用。
或者，siNA核酸分子由單一聚核苷酸組裝而成，其中核酸分子之自補有義區與反義區藉助於基於核酸或基於非核酸之連接子連接，亦即反義股與有義股為具有可摺疊形成雙鏈體區(例如形成此項技術中熟知之「髮夾狀」結構)之反義區與有義區之單一聚核苷酸的一部分。該等siNA核酸分子可為呈具有自補有義區與反義區之雙鏈體、不對稱雙鏈體、髮夾狀或不對稱髮夾狀二級結構之聚核苷酸，其中反義區包括與獨立標靶核酸分子之核苷酸序列或其一部分互補之核苷酸序列，且有義區具有對應於標靶核酸序列(例如hsp47 mRNA之序列)之核苷酸序列。該等siNA核酸分子可為環狀單股聚核苷酸，其具有兩個或兩個以上環結構及含自補有義區與反義區之幹區，其中反義區包括與標靶核酸分子之核苷酸序列或其一部分互補之核苷酸序列，且有義區具有對應於標靶核酸序列或其部分之核苷酸序列，且其中環狀聚核苷酸可在活體內或活體外加工以產生能夠介導RNAi之活性核酸分子。
此項技術中常使用以下命名法來描述siNA分子之長度及突出物，且此命名法可貫穿本說明書及實例使用。給予雙鏈體之名稱指示寡聚體之長度及存在或不存在突出物。舉例而言，「21+2」雙鏈體含有兩個長度均為21個核苷酸之核酸股，亦稱為21聚體siRNA雙鏈體或21聚體核酸且具有含2個核苷酸之3'-突出物。「21-2」設計係指具有含2個核苷酸之5'-突出物的21聚體核酸雙鏈體。21-0設計係指不具有突出物之21聚體核酸雙鏈體(鈍端)。「21+2UU」為具有含2個核苷酸之3'-突出物之21聚體雙鏈體且3'-末端之末端2個核苷酸均為U殘基(此可導致與標靶序列錯配)。上述命名法可應用於具有各種長度之股、雙鏈體及突出物的siNA分子(諸如19-0、21+2、27+2及其類似物)。在一種替代但類似的命名法中，「25/27」為具有含25個鹼基之有義股及含27個鹼基之反義股且具有含2個核苷酸之3'-突出物的不對稱雙鏈體。 「27/25」為具有含27個鹼基之有義股及含25個鹼基之反義股的不對稱雙鏈體。
化學修飾
在某些態樣及實施例中，如本發明所提供之核酸分子(例如siNA分子)包括一或多個修飾(或化學修飾)。在某些實施例中，該等修飾包括將使分子不同於標準核糖核苷酸或RNA分子(亦即包括標準腺苷、胞嘧啶、尿嘧啶或鳥苷部分，可稱為「未經修飾」之核糖核苷酸或未經修飾之核糖核酸)之任何核酸分子或聚核苷酸變化。由腺苷、胞嘧啶、胸腺嘧啶或鳥苷部分表示之具有2'-去氧糖之傳統DNA鹼基及聚核苷酸可稱為「未經修飾之去氧核苷酸」或「未經修飾之去氧核酸」；因此，除非明確相反地指示，否則如本發明所用，術語「未經修飾之核苷酸」或「未經修飾之核酸」係指「未經修飾之核糖核苷酸」或「未經修飾之核糖核酸」。該等修飾可在聚核苷酸之核苷酸糖、核苷酸鹼基、核苷酸磷酸酯基及/或磷酸主鏈中。
在某些實施例中，如本發明所揭示之修飾可用以提高分子之RNAi活性，及/或增強分子之活體內穩定性，尤其在血清中之穩定性，及/或提高分子之生物可用性。修飾之非限制性實例包括(但不限於)以下：核苷酸間或核苷間鍵；核酸分子之任何位置及股上之去氧核苷酸或雙去氧核糖核苷酸；在2'-位置上具有較佳選自胺基、氟基、甲氧基、烷氧基及烷基之修飾的核酸(例如核糖核酸)；2'-去氧核糖核苷酸、2'-O-甲基核糖核苷酸、2'-去氧-2'-氟核糖核苷酸、「通用鹼基」核苷酸、「非環狀」核苷酸、5-C-甲基核苷酸、生物素基團、及末端甘油基及/或反向去氧無鹼基殘基併入、位阻分子，諸如螢光分子及其類似物。其他核苷酸修飾劑可包括3'-去氧腺苷(蟲草素(cordycepin))、3'-疊氮基-3'-去氧胸苷(AZT)、2',3'-雙去氧肌苷(ddI)、2',3'-雙去氧-3'-硫雜胞啶(3TC)、2',3'-雙去氫-2',3'-雙去氧胸苷(d4T)、 及3'-疊氮基-3'-去氧胸苷(AZT)、2',3'-雙去氧-3'-硫雜胞啶(3TC)及2',3'-雙去氫-2',3'-雙去氧胸苷(d4T)之單磷酸核苷酸。有關各種修飾之更多細節將更詳細地描述於下文中。
經修飾之核苷酸包括具有北方構形(Northern conformation)(例如北方假旋轉環，參見例如Saenger,Principles of Nucleic Acid Structure,Springer-Verlag編，1984)之核苷酸。具有北方構型之核苷酸之非限制性實例包括鎖核酸(LNA)核苷酸(例如2'-O、4'-C-亞甲基-(D-呋喃核糖基)核苷酸)；2'-甲氧基乙氧基(MOE)核苷酸；2'-甲基-硫基-乙基、2'-去氧-2'-氟核苷酸、2'-去氧-2'-氯核苷酸、2'-疊氮基核苷酸、及2'-O-甲基核苷酸。鎖核酸或LNA描述於例如Elman等人，2005；Kurreck等人，2002；Crinelli等人，2002；Braasch及Corey,2001；Bondensgaard等人，2000；Wahlestedt等人，2000；及國際專利公開案第WO 00/47599號、第WO 99/14226號及第WO 98/39352號及第WO 2004/083430號中。在一實施例中，LNA併入有義股之5'末端上。
化學修飾亦包括解鎖核酸或UNA，其為C2'-C3'鍵不存在之非核苷酸非環狀類似物(雖然UNA不真正為核苷酸，但其明確地包括在如本發明中所涵蓋之「經修飾」之核苷酸或經修飾之核酸的範疇內)。在特定實施例中，具有突出物之核酸分子可經修飾以便在突出物位置上具有UNA(亦即含2個核苷酸之突出物)。在其他實施例中，UNA包括在3'-或5'-末端上。UNA可位於沿核酸股之任何地方，亦即位置7上。核酸分子可含有一個或一個以上UNA。例示性UNA揭示於Nucleic Acids Symposium Series第52期第133-134頁(2008)中。在某些實施例中，如本發明所述之核酸分子(例如siNA分子)包括一或多個UNA；或一個UNA。在一些實施例中，具有3'-突出物之如本發明所述之核酸分子(例如siNA分子)在3'突出物中包括一或兩個UNA。在一些實施例中，如本發明所述之核酸分子(例如siNA分子)在反義股中， 例如在反義股之位置6或位置7上包括UNA(例如一個UNA)。化學修飾亦包括例如如本發明所揭示之非配對核苷酸類似物。化學修飾另外包括如本發明所揭示之非習知部分。
化學修飾亦包括在寡核苷酸之5'及/或3'部分上之末端修飾且亦稱為封端部分。該等末端修飾係選自核苷酸、經修飾之核苷酸、脂質、肽及糖。
化學修飾亦包括六員之「六員環核苷酸類似物」。六員環核苷酸類似物之實例揭示於Allart等人(Nucleosides & Nucleotides,1998,17：1523-1526；及Perez-Perez，等人，1996,Bioorg.and Medicinal Chem Letters 6：1457-1460)中。包括六員環核苷酸類似物(包括己糖醇及阿卓糖醇核苷酸單體)之寡核苷酸揭示於國際專利申請公開案第WO 2006/047842號中。
化學修飾亦包括「鏡像」核苷酸，其相較於正常天然存在之核苷酸具有相反對掌性；亦即，鏡像核苷酸可為天然存在之D-核苷酸的「L-核苷酸」類似物(參見美國專利第6,602,858號)。鏡像核苷酸可另外包括至少一個例如如本發明所述之糖或鹼基修飾及/或主鏈修飾，諸如硫代磷酸酯或膦酸酯部分。美國專利第6,602,858號揭示包括至少一個L-核苷酸取代之核酸催化劑。鏡像核苷酸包括例如L-DNA(L-去氧核糖腺苷-3'-磷酸酯(鏡像dA)；L-去氧核糖胞苷-3'-磷酸酯(鏡像dC)；L-去氧核糖鳥苷-3'-磷酸酯(鏡像dG)；L-去氧核糖胸苷-3'-磷酸酯(鏡像dT))及L-RNA(L-核糖腺苷-3'-磷酸酯(鏡像rA)；L-核糖胞苷-3'-磷酸酯(鏡像rC)；L-核糖鳥苷-3'-磷酸酯(鏡像rG)；L-核糖尿嘧啶-3'-磷酸酯(鏡像dU)。
在一些實施例中，經修飾之核糖核苷酸包括經修飾之去氧核糖核苷酸，例如5'OMe DNA(5-甲基-去氧核糖鳥苷-3'-磷酸酯)，其可適用作5'末端位置上(1號位置上)之核苷酸；PACE(去氧核糖腺苷3'膦酸基 乙酸酯、去氧核糖胞苷3'膦酸基乙酸酯、去氧核糖鳥苷3'膦酸基乙酸酯、去氧核糖胸苷3'膦酸基乙酸酯。
修飾可存在於本發明所揭示之核酸分子之一或多個股中，例如有義股、反義股或兩股中。在某些實施例中，反義股可包括修飾且有義股可僅包括未經修飾之RNA。
核鹼基
本發明所揭示之核酸之核鹼基可包括未經修飾之核糖核苷酸(嘌呤及嘧啶)，諸如腺嘌呤、鳥糞嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶。一或兩個股中之核鹼基可經諸如以下之天然及合成核鹼基修飾：胸腺嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、肌苷、2-胺基腺嘌呤、腺嘌呤及鳥糞嘌呤之6-甲基及其他烷基衍生物、任何「通用鹼基」核苷酸；腺嘌呤及鳥糞嘌呤之2-丙基及其他烷基衍生物、5-鹵基尿嘧啶及胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶及胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶及胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-鹵基、胺基、氫硫基、硫烷基、羥基及其他8-取代之腺嘌呤及鳥糞嘌呤、5-三氟甲基及其他5-取代之尿嘧啶及胞嘧啶、7-甲基鳥糞嘌呤、去氮雜嘌呤、嘌呤及嘧啶之雜環取代類似物(例如胺基乙氧基啡噁嗪)、嘌呤及嘧啶之衍生物(例如1-烷基衍生物、1-烯基衍生物、雜芳基衍生物及1-炔基衍生物)及其互突變構體、8-側氧基-N6 -甲基腺嘌呤、7-二氮黃嘌呤、5-甲基胞嘧啶、5-甲基尿嘧啶、5-(1-丙炔基)尿嘧啶、5-(1-丙炔基)胞嘧啶及4,4-乙橋胞嘧啶。適合鹼基之其他實例包括非嘌呤基及非嘧啶基鹼基，諸如2-胺基吡啶及三嗪。
糖部分
本發明所揭示之核酸中之糖部分可包括不具有任何修飾之2'-羥基-戊呋喃醣基糖部分。或者，糖部分可經修飾，諸如2'-去氧-戊呋喃醣基糖部分、D-核糖、己糖、在戊呋喃醣基糖部分之2'位置上之修飾，諸如2'-O-烷基(包括2'-O-甲基及2'-O-乙基)，亦即，2'-烷氧基、2'-胺 基、2'-O-烯丙基、2'-S-烷基、2'-鹵素(包括2'-氟、2'-氯及2'-溴)、2'-甲氧基乙氧基、2'-O-甲氧基乙基、2'-O-2-甲氧基乙基、2'-烯丙氧基(-OCH2 CH=CH2 )、2'-炔丙基、2'-丙基、乙炔基、乙烯基、丙烯基、CF、氰基、咪唑、羧酸酯基、硫代酸酯基(thioate)、C1 至C10 低碳烷基、經取代之低碳烷基、烷芳基或芳烷基、OCF3 、OCN、O-、S-或N-烷基；O-、S或N-烯基；SOCH3 ；SO2 CH3 ；ONO2 ；NO2 、N3 ；雜環烷基(heterozycloalkyl)；雜環烷基芳基；胺基烷基胺基；聚烷基胺基或經取代之矽烷基，尤其例如歐洲專利EP 0 586 520 B1或EP 0 618 925 B1中所述。
烷基包括飽和脂族基，包括直鏈烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、分支鏈烷基(異丙基、第三丁基、異丁基等)、環烷基(脂環族基)(環丙基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基)、經烷基取代之環烷基、及經環烷基取代之烷基。在某些實施例中，直鏈或分支鏈烷基之主鏈中具有6個或少於6個之碳原子(例如直鏈為C1 -C6 ；分支鏈為C3 -C6 )，且更佳具有4個或少於4個。同樣，較佳環烷基之環結構中可具有3-8個碳原子，且環結構中更佳具有5或6個碳。術語C1 -C6 包括含有1至6個碳原子之烷基。烷基可為經取代之烷基，諸如在烴主鏈之一或多個碳上具有置換氫之取代基的烷基部分。該等取代基可包括例如烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺 基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳族或雜芳族部分。
烷氧基包括經取代及未經取代之烷基、烯基及炔基共價連接於氧原子。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基。經取代之烷氧基之實例包括鹵化烷氧基。烷氧基可經諸如以下之基團取代：烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亞膦酸基、氰基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。經鹵素取代之烷氧基之實例包括(但不限於)氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。
在一些實施例中，戊呋喃醣基環可經缺乏戊呋喃醣基環之C2'-C3'鍵的非環狀衍生物置換。舉例而言，非環狀核苷酸可以2-羥基乙氧基甲基取代通常存在於dNMP中之2'-去氧呋喃核糖基糖。
鹵素包括氟、溴、氯、碘。
主鏈
本發明所揭示之核酸之核苷次單元可由磷酸二酯鍵彼此連接。磷酸二酯鍵視情況可經其他鍵取代。例如硫代磷酸酯、硫代磷酸酯-D-核糖實體、三酯、硫代酸酯、2'-5'橋聯主鏈(亦可稱為5'-2'或2'5'核苷酸或2'5'核糖核苷酸)、PACE、3'-(或-5')去氧-3'-(或-5')硫基-硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、硒代磷酸酯、3'-(或-5')去氧亞膦酸酯、硼代磷酸酯、3'-(或-5')去氧-3'-(或5'-)胺基胺基磷酸酯、氫膦酸酯、膦酸酯、硼 代磷酸酯、胺基磷酸酯、烷基或芳基膦酸酯及磷酸三酯修飾，諸如烷基磷酸三酯、磷酸三酯磷鍵、5'-乙氧基磷酸二酯、P-烷氧基磷酸三酯、膦酸甲酯、及非含磷鍵，例如碳酸酯鍵、胺基甲酸酯鍵、矽烷基鍵、硫鍵、磺酸酯鍵、磺醯胺鍵、甲縮醛鍵、硫代甲縮醛鍵、肟鍵、亞甲基亞胺基鍵、亞甲基甲基亞胺基鍵、亞甲基伸肼基鍵、亞甲基二甲基伸肼基鍵及亞甲基氧基甲基亞胺基鍵。
本發明所揭示之核酸分子可包括肽核酸(PNA)主鏈。PNA主鏈包括藉由肽鍵連接之重複N-(2-胺乙基)-甘胺酸單元。諸如嘌呤、嘧啶、天然及合成鹼基之各種鹼基由亞甲基羰基鍵連接於主鏈。
末端磷酸酯基
可在末端磷酸酯基上進行修飾。可使用不同穩定化化學處理之非限制性實例，例如以穩定核酸序列之3'-末端，包括(1)[3-3']-反向去氧核醣；(2)去氧核糖核苷酸；(3)[5'-3']-3'-去氧核糖核苷酸；(4)[5'-3']-核糖核苷酸；(5)[5'-3']-3'-O-甲基核糖核苷酸；(6)3'-甘油基；(7)[3'-5']-3'-去氧核糖核苷酸；(8)[3'-3']-去氧核糖核苷酸；(9)[5'-2']-去氧核糖核苷酸；及(10)[5-3']-雙去氧核糖核苷酸。除未經修飾之主鏈外，該等化學處理可與一或多種本發明所述之不同主鏈修飾組合。
例示性經化學修飾之末端磷酸酯基包括下文所示之基團：
結合物
如本發明所提供之經修飾之核苷酸及核酸分子(例如siNA分子)可包括結合物，例如共價連接於經化學修飾之核酸分子的結合物。結合物之非限制性實例包括Vargeese等人，美國第10/427,160號中所述之結合物及配位體。結合物可經由生物可降解連接子共價連接於核酸分子(諸如siNA分子)。結合物分子可連接於經化學修飾之核酸分子之有義股、反義股或兩股的3'-末端上。結合物分子可連接於經化學修飾之核酸分子之有義股、反義股或兩股的5'-末端上。結合物分子可連接於經化學修飾之核酸分子之有義股、反義股或兩股的3'-末端與5'-末端上或其任何組合。在一實施例中，結合物分子可包括促進經化學修飾之核酸分子傳遞至諸如細胞之生物系統中的分子。在另一實施例中，連接於經化學修飾之核酸分子的結合物分子為聚乙二醇、人血清白蛋白或可介導細胞攝入之細胞受體的配位體。本發明所涵蓋之可連接於經化學修飾之核酸分子的特異性結合物分子之實例描述於Vargeese等人之美國第10/201,394號中。
連接子
本發明所提供之核酸分子(例如siNA)可包括將核酸之有義區與核酸之反義區接合的核苷酸、非核苷酸或核苷酸/非核苷酸混合連接子。核苷酸連接子可為長度2個核苷酸，例如長度為約3、4、5、6、7、8、9或10個核苷酸之連接子。核苷酸連接子可為核酸適體。如本發明所用，「適體」或「核酸適體」係指特異性結合標靶分子之核酸分子，其中該核酸分子之序列包括可由標靶分子在其天然環境下識別之序列。或者，適體可為結合於標靶分子(諸如hsp47 mRNA)之核酸分子，其中標靶分子不天然結合於核酸。舉例而言，適體可用於結合於蛋白質之配位體結合域，從而預防天然存在之配位體與蛋白質相互作用。此為非限制性實例，且熟習此項技術應認識到，可使用此項技 術中一般已知之技術容易地產生其他實施例。參見例如Gold等人，1995,Annu.Rev.Biochem.,64,763；Brody及Gold,2000,J.Biotechnol.,74,5；Sun,2000,Curr.Opin.Mol.Ther.,2,100；Kusser,2000,J.Biotechnol.,74,27；Hermann及Patel,2000,Science,287,820；及Jayasena,1999,Clinical Chemistry,45,1628。
非核苷酸連接子可包括無鹼基核苷酸、聚醚、聚胺、聚醯胺、肽、碳水化合物、脂質、聚烴或其他聚合物(例如聚乙二醇，諸如具有2與100之間的乙二醇單元之聚乙二醇)。特定實例包括以下所描述之實例：Seela及Kaiser,Nucleic Acids Res.1990,18：6353及Nucleic Acids Res.1987,15：3113；Cload及Schepartz,J.Am.Chem.Soc.1991,113：6324；Richardson及Schepartz,J.Am.Chem.Soc.1991,113：5109；Ma等人，Nucleic Acids Res.1993,21：2585及Biochemistry 1993,32：1751；Durand等人，Nucleic Acids Res.1990,18：6353；McCurdy等人，Nucleosides & Nucleotides 1991,10：287；Jschke等人，Tetrahedron Lett.1993,34：301；Ono等人，Biochemistry 1991,30：9914；Arnold等人，國際公開案第WO 89/02439號；Usman等人，國際公開案第WO 95/06731號；Dudycz等人，國際公開案第WO 95/11910號及Ferentz及Verdine,J.Am.Chem.Soc.1991,113：4000。
5'末端、3'末端及突出物
本發明所揭示之核酸分子(例如siNA分子)可在兩側上均具有鈍端，或在兩側上均具有突出物，或具有鈍端與突出物末端之組合。突出物可出現在有義股或反義股之5'-末端或3'-末端上。
雙股核酸分子(例如siNA)之5'-末端及/或3'-末端可具有鈍端或具有突出物。在有義股或反義股中5'-末端可具有鈍端且3'-末端具有突出物。在其他實施例中，在有義股或反義股中3'-末端可具有鈍端且5'-末端具有突出物。在其他實施例中，5'-末端與3'-末端均具有鈍端 或5'-末端與3'-末端均具有突出物。
核酸之一或兩個股之5'-末端及/或3'-末端可包括游離羥基。任何核酸分子股之5'-末端及/或3'-末端均可經修飾以包括化學修飾。該修飾可穩定核酸分子，例如3'-末端可因存在核酸分子修飾而具有增強之穩定性。末端修飾(例如末端封端基)之實例包括(但不限於)無鹼基、去氧無鹼基、反向(去氧)無鹼基、甘油基、二核苷酸、非環狀核苷酸、胺基、氟、氯、溴、CN、CF、甲氧基、咪唑、羧酸酯、硫代酸酯、C1 至C10 低碳烷基、經取代之低碳烷基、烷芳基或芳烷基、OCF3 、OCN、O-、S-或N-烷基；O-、S或N-烯基；SOCH3 ；SO2 CH3 ；ONO2 ；NO2 、N3 ；雜環烷基；雜環烷基芳基；胺基烷基胺基；聚烷基胺基或經取代之矽烷基，尤其例如歐洲專利EP 586,520及EP 618,925中所述者，及本發明所揭示之其他修飾。
核酸分子包括具有鈍端之核酸分子，亦即末端不包括任何突出核苷酸。核酸分子可包括一或多個鈍端。具有鈍端之核酸分子中鹼基對之數目等於核酸分子各股中存在之核苷酸之數目。核酸分子可包括一個鈍端，例如其中反義股之5'-末端及有義股之3'-末端不具有任何突出核苷酸。核酸分子可包括一個鈍端，例如其中反義股之3'-末端及有義股之5'-末端不具有任何突出核苷酸。核酸分子可包括兩個鈍端，例如其中反義股之3'-末端及有義股之5'-末端以及反義股之5'-末端及有義股之3'-末端不具有任何突出核苷酸。具有鈍端之核酸分子中存在之其他核苷酸可包括例如錯配物、隆起物、環或擺動鹼基對以調節核酸分子介導RNA干擾之活性。
在本發明所提供之核酸分子(例如siNA分子)之某些實施例中，分子之至少一個末端具有含至少一個核苷酸(例如1至8個突出核苷酸)的突出物。舉例而言，本發明所揭示之雙股核酸分子之一或兩個股可在5'-末端或在3'-末端或兩者上具有突出物。突出物可存在於核酸分子 之有義股與反義股中之任一者或兩者上。突出物之長度可少至一個核苷酸，且長達1至8個或8個以上核苷酸(例如1、2、3、4、5、6、7或8個核苷酸)；在一些較佳實施例中，突出物為2、3、4、5、6、7或8個核苷酸；舉例而言，突出物可為2個核苷酸。形成突出物之核苷酸可包括去氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、天然及非天然核鹼基、或在糖、鹼基或磷酸酯基中經修飾之任何核苷酸，諸如本發明所揭示。雙股核酸分子可具有5'-突出物與3'-突出物兩者。5'-末端及3'-末端上之突出物可具有不同長度。突出物可包括至少一個可為去氧核糖核苷酸之核酸修飾。一或多個去氧核糖核苷酸可在5'-末端上。核酸分子之各別對立股之3'-末端可能不具有突出物，更佳不具有去氧核糖核苷酸突出物。一或多個去氧核糖核苷酸可在3'-末端上。dsRNA之各別對立股之5'-末端可能不具有突出物，更佳不具有去氧核糖核苷酸突出物。一股之5'-末端或3'-末端中之突出物可為1至8個(例如約1、2、3、4、5、6、7或8)未配對核苷酸，較佳地，突出物為2-3個未配對核苷酸；更佳為2個未配對核苷酸。核酸分子可包括突出末端具有約1至約20(例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)、較佳1-8(例如約1、2、3、4、5、6、7或8)個核苷酸之雙鏈體核酸分子，例如具有約19個鹼基對及3'-末端單核苷酸、二核苷酸或三核苷酸突出物之含約21個核苷酸之雙鏈體。本發明之核酸分子可包括具有鈍端之雙鏈體核酸分子，其中兩個末端均為鈍端，或者一個末端為鈍端。本發明所揭示之核酸分子可包括一或多個鈍端，亦即其中鈍端不具有任何突出核苷酸。在一實施例中，具有鈍端之核酸分子具有之鹼基對的數目等於核酸分子各股中存在之核苷酸之數目。核酸分子可包括一個鈍端，例如其中反義股之5'-末端及有義股之3'-末端不具有任何突出核苷酸。核酸分子可包括一個鈍端，例如其中反義股之3'-末端及有義股之5'-末端不具有任何突出核苷酸。核酸分 子可包括兩個鈍端，例如其中反義股之3'-末端及有義股之5'-末端以及反義股之5'-末端及有義股之3'-末端不具有任何突出核苷酸。在某些較佳實施例中，核酸化合物具有鈍端。具有鈍端之siNA分子中存在之其他核苷酸可包括例如錯配物、隆起物、環或擺動鹼基對以調節該核酸分子介導RNA干擾之活性。
在許多實施例中，如本發明所述之核酸分子(例如siNA分子)之一或多個或所有突出核苷酸諸如本發明所述經修飾；例如一或多個或所有核苷酸可為2'-去氧核苷酸。
修飾之量、位置及樣式
本發明所揭示之核酸分子(例如siNA分子)可包括佔核酸分子中存在之核苷酸總數一定百分比的經修飾之核苷酸。因而，核酸分子可包括約5%至約100%經修飾之核苷酸(例如約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%經修飾之核苷酸)。既定核酸分子中存在之經修飾之核苷酸的實際百分比將視核酸分子中存在之核苷酸的總數而定。若核酸分子為單股，則修飾百分比可基於單股核酸分子中存在之核苷酸的總數。同樣，若核酸分子為雙股，則修飾百分比可基於有義股、反義股、或有義股與反義股兩者中存在之核苷酸的總數。
本發明所揭示之核酸分子可包括佔核酸分子中之總核苷酸一定百分比的未經修飾之RNA。因而，核酸分子可包括約5%至約100%經修飾之核苷酸(例如佔核酸分子中存在之總核苷酸之約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%)。
核酸分子(例如siNA分子)可包括有義股，該有義股包括約1至約5個、具體約1、2、3、4或5個硫代磷酸酯核苷酸間鍵、及/或一或多個 (例如約1、2、3、4、5或5個以上)2'-去氧、2'-O-甲基、2'-去氧-2'-氟、及/或一或多個(例如約1、2、3、4、5或5個以上)通用鹼基修飾之核苷酸、及視情況在有義股之3'-末端、5'-末端、或3'-末端與5'-末端兩者上之末端封端基分子；且其中反義股包括約1至約5個或5個以上、具體約1、2、3、4、5或5個以上硫代磷酸酯核苷酸間鍵、及/或一或多個(例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或10個以上)2'-去氧、2'-O-甲基、2'-去氧-2'-氟、及/或一或多個(例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或10個以上)通用鹼基修飾之核苷酸、及視情況在反義股之3'-末端、5'-末端、或3'-末端與5'-末端兩者上之末端封端基分子。核酸分子之有義及/或反義核酸股可包括約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或10個以上嘧啶核苷酸，經2'-去氧、2'-O-甲基及/或2'-去氧-2'-氟核苷酸化學修飾，具有或不具有約1至約5個或5個以上，例如約1、2、3、4、5個或5個以上硫代磷酸酯核苷酸間鍵及/或在3'-末端、5'-末端、或3'-末端與5'-末端兩者上之末端封端基分子(存在於相同或不同股中)。
核酸分子可在核酸分子之每一股中包括約1至約5個或5個以上(具體約1、2、3、4、5個或5個以上)硫代磷酸酯核苷酸間鍵。
核酸分子可例如在一或兩個核酸序列股之3'-末端、5'-末端或3'-末端與5'-末端兩者上包括2'-5'核苷酸間鍵。另外，2'-5'核苷酸間鍵可存在於一或兩個核酸序列股內之多個其他位置上，例如siNA分子之一或兩個股中約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或10以上(包括每個)嘧啶核苷酸之核苷酸間鍵可包括2'-5'核苷酸間鍵，或siNA分子之一或兩個股中約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或10以上包括每個嘌呤核苷酸之核苷酸間鍵可包括2'-5'核苷酸間鍵。
經化學修飾之短干擾核酸(siNA)分子可包括反義區，其中反義區中存在之任何(例如一或多個或所有)嘧啶核苷酸為2'-去氧-2'-氟嘧啶 核苷酸(例如其中所有嘧啶核苷酸均為2'-去氧-2'-氟嘧啶核苷酸或者多個嘧啶核苷酸為2'-去氧-2'-氟嘧啶核苷酸)，且其中反義區中存在之任何(例如一或多個或所有)嘌呤核苷酸為2'-去氧嘌呤核苷酸(例如其中所有嘌呤核苷酸均為2'-去氧嘌呤核苷酸或者多個嘌呤核苷酸為2'-去氧嘌呤核苷酸)。
經化學修飾之短干擾核酸(siNA)分子可包括反義區，其中反義區中存在之任何(例如一或多個或所有)嘧啶核苷酸為2'-去氧-2'-氟嘧啶核苷酸(例如其中所有嘧啶核苷酸均為2'-去氧-2'-氟嘧啶核苷酸或者多個嘧啶核苷酸為2'-去氧-2'-氟嘧啶核苷酸)，且其中反義區中存在之任何(例如一或多個或所有)嘌昤核苷酸為2'-O-甲基嘌呤核苷酸(例如其中所有嘌呤核苷酸均為2'-O-甲基嘌呤核苷酸或者多個嘌呤核苷酸為2'-O-甲基嘌呤核苷酸)。
經化學修飾之能夠介導針對細胞或重新組成之活體外系統內hsp47之RNA干擾(RNAi)的短干擾核酸(siNA)分子可包括有義區，其中有義區中存在之一或多個嘧啶核苷酸為2'-去氧-2'-氟嘧啶核苷酸(例如其中所有嘧啶核苷酸均為2'-去氧-2'-氟嘧啶核苷酸或者多個嘧啶核苷酸為2'-去氧-2'-氟嘧啶核苷酸)，且有義區中存在之一或多個嘌呤核苷酸為2'-去氧嘌呤核苷酸(例如其中所有嘌呤核苷酸均為2'-去氧嘌呤核苷酸或者多個嘌呤核苷酸為2'-去氧嘌呤核苷酸)；及反義區，其中反義區中存在之一或多個嘧啶核苷酸為2'-去氧-2'-氟嘧啶核苷酸(例如其中所有嘧啶核苷酸均為2'-去氧-2'-氟嘧啶核苷酸或者多個嘧啶核苷酸為2'-去氧-2'-氟嘧啶核苷酸)，且其中反義區中存在之一或多個嘌呤核苷酸為2'-O-甲基嘌昤核苷酸(例如其中所有嘌呤核苷酸均為2'-O-甲基嘌昤核苷酸或者多個嘌呤核苷酸為2'-O-甲基嘌呤核苷酸)。有義區及/或反義區可具有末端封端基修飾，諸如視情況存在於有義序列及/或反義序列之3'-末端、5'-末端或3'-末端與5'-末端兩者上之任何修 飾。有義區及/或反義區可視情況另外包括具有約1至約4個(例如約1、2、3或4個)2'-去氧核苷酸之3'-末端核苷酸突出物。突出核苷酸可另外包括一或多個(例如約1、2、3、4個或4個以上)硫代磷酸酯、膦酸基乙酸酯及/或硫代膦酸基乙酸酯核苷酸間鍵。或者有義區中之嘌呤核苷酸可為2'-O-甲基嘌呤核苷酸(例如其中所有嘌呤核苷酸均為2'-O-甲基嘌呤核苷酸或者多個嘌呤核苷酸為2'-O-甲基嘌呤核苷酸)，且反義區中存在之一或多個嘌呤核苷酸為2'-O-甲基嘌呤核苷酸(例如其中所有嘌呤核苷酸均為2'-O-甲基嘌呤核苷酸或者多個嘌呤核苷酸為2'-O-甲基嘌呤核苷酸)。或者有義區中之一或多個嘌呤核苷酸可為嘌呤核糖核苷酸(例如其中所有嘌呤核苷酸均為嘌呤核糖核苷酸或者多個嘌呤核苷酸為嘌呤核糖核苷酸)，且反義區中存在之任何嘌呤核苷酸為2'-O-甲基嘌呤核苷酸(例如其中所有嘌呤核苷酸均為2'-O-甲基嘌呤核苷酸或者多個嘌呤核苷酸為2'-O-甲基嘌呤核苷酸)。或者有義區及/或反義區中存在之一或多個嘌呤核苷酸可選自由2'-去氧核苷酸、鎖核酸(LNA)核苷酸、2'-甲氧基乙基核苷酸、4'-硫代核苷酸及2'-O-甲基核苷酸組成之群(例如其中所有嘌呤核苷酸均係選自由2'-去氧核苷酸、鎖核酸(LNA)核苷酸、2'-甲氧基乙基核苷酸、4'-硫代核苷酸及2'-O-甲基核苷酸組成之群，或者多個嘌呤核苷酸係選自由2'-去氧核苷酸、鎖核酸(LNA)核苷酸、2'-甲氧基乙基核苷酸、4'-硫代核苷酸及2'-O-甲基核苷酸組成之群。
在一些實施例中，如本發明所述之核酸分子(例如siNA分子)在反義股中，例如在反義股之位置6或位置7上包括經修飾之核苷酸(例如一經修飾之核苷酸)。
修飾樣式及交替修飾
本發明所提供之核酸分子(例如siNA分子)可具有經修飾及未經修飾之核酸的若干樣式。相鄰核苷酸延伸段中核苷酸之修飾樣式可為單 一核苷酸或經由標準磷酸二酯鍵或至少部分經由硫代磷酸酯鍵彼此共價連接之核苷酸組內所含的修飾。因此，如本發明中所涵蓋之「樣式」並不必需涉及重複單元，雖然其可能涉及到。可結合本發明所提供之核酸分子(例如siNA分子)使用之修飾樣式的實例包括Giese之美國專利第7,452,987號中揭示之修飾樣式。舉例而言，本發明所提供之核酸分子(例如siNA分子)包括修飾樣式諸如與Giese之美國專利第7,452,987號之圖2中所圖示之樣式類似或相同的核酸分子。
經修飾之核苷酸或經修飾之核苷酸組可在有義股或反義股之5'-末端或3'-末端上，側接核苷酸或核苷酸組排列在經修飾之核苷酸或核苷酸組的兩側上，其中側接核苷酸或核苷酸組未經修飾或不具有與前面核苷酸或核苷酸組之修飾相同的修飾。然而，側接核苷酸或核苷酸組可具有不同修飾。經修飾之核苷酸或經修飾之核苷酸組及未經修飾或經不同修飾之核苷酸或未經修飾或經不同修飾之核苷酸組的此序列可分別重複一或多次。
在一些樣式中，一股之5'-末端核苷酸為經修飾之核苷酸，而在其他樣式中，一股之5'-末端核苷酸為未經修飾之核苷酸。在一些樣式中，一股之5'-末端始於一組經修飾之核苷酸，而在其他樣式中，5'-末端為一組未經修飾之核苷酸。此樣式可在核酸分子之第一延伸段或第二延伸段或者兩者上。
核酸分子之一股的經修飾之核苷酸可在適當位置上與另一股之經修飾或未經修飾之核苷酸或核苷酸組互補。
一股上之修飾或修飾樣式相對於另一股之修飾樣式之間可能存在相位移，使得修飾組不重疊。在一情況下，該位移使得有義股之經修飾之核苷酸組對應於反義股之未經修飾之核苷酸組，且有義股之未經修飾之核苷酸組對應於反義股之經修飾之核苷酸組。
修飾樣式可存在部分位移以使得經修飾之組重疊。任何既定股中 經修飾之核苷酸組可視情況具有相同長度，但亦可具有不同長度。類似地，任何既定股中未經修飾之核苷酸組可視情況具有相同長度，或具有不同長度。
在一些樣式中，股末端上之第二(次末端)核苷酸為未經修飾之核苷酸或為未經修飾之核苷酸組的開始。此未經修飾之核苷酸或未經修飾之核苷酸組較佳位於有義股及反義股中之任一或兩者之5'-末端上，且甚至更佳在有義股之末端上。未經修飾之核苷酸或未經修飾之核苷酸組可位於有義股之5'-末端。在一較佳實施例中，樣式由單個經修飾之核苷酸及單個未經修飾之核苷酸交替組成。
在某些實施例中，雙股核酸分子包括經2'-O-甲基修飾之核苷酸與未經修飾之核苷酸(較佳為未經2'-O-甲基修飾之核苷酸)以交替方式併入兩股上，產生經2'-O-甲基修飾之核苷酸與未經修飾或至少不包括2'-O-甲基修飾之核苷酸交替的樣式。在某些實施例中，2'-O-甲基修飾及未修飾之相同序列存在於第二股上；在其他實施例中，交替經2'-O-甲基修飾之核苷酸僅存在於有義股中而不存在於反義股中；且在其他實施例中，交替經2'-O-甲基修飾之核苷酸僅存在於有義股中而不存在於反義股中。在某些實施例中，兩股之間存在相位移以使得第一股上之經2'-O-甲基修飾之核苷酸與第二股上之未經修飾之核苷酸進行鹼基配對，且第一股上之未經修飾之核苷酸與第二股上之經2'-O-甲基修飾之核苷酸進行鹼基配對。在某些實施例中，此特定配置，亦即兩股上經2'-O-甲基修飾之核苷酸與未經修飾之核苷酸進行鹼基配對為尤其較佳的。在某些實施例中，交替經2'-O-甲基修飾之核苷酸之樣式存在於整個核酸分子中；或存在於整個雙鏈體區中。在其他實施例中，交替經2'-O-甲基修飾之核苷酸之樣式僅存在於一部分核酸中；或存在於整個雙鏈體區中。
在「相位移」樣式中，可能較佳為反義股始於5'末端上經2'-O-甲 基修飾之核苷酸，因此第二核苷酸未經修飾，因而第三、第五、第七等核苷酸又為經2'-O-甲基修飾之核苷酸，而第二、第四、第六、第八及其類似核苷酸為未經修飾之核苷酸。
例示性修飾位置及樣式
雖然下文將更詳細地提供例示性樣式，但涵蓋具有本發明所揭示之核酸分子之所有可能特徵及此項技術中已知之特徵的所有樣式變更(例如特徵包括(但不限於)有義股之長度、反義股之長度、雙鏈體區之長度、突出物之長度、雙股核酸分子之一或兩個末端為鈍端或具有突出物、經修飾之核酸之位置、經修飾之核酸之數目、修飾類型、雙突出物核酸分子在每一側之突出物上具有相同或不同之核苷酸數目、核酸分子中使用一種或一種以上類型之修飾、及相鄰經修飾/未經修飾之核苷酸的數目)。關於下文所提供之所有詳述實例，雖然雙鏈體區顯示為19個核苷酸，但本發明所提供之核酸分子可具有長度在1至49個核苷酸範圍內之雙鏈體區，因為雙鏈體區之每一股的長度可獨立地為17-49個核苷酸。本發明提供例示性樣式。
核酸分子在包括單個經修飾之核酸或相鄰經修飾之核酸組的兩個末端上可具有鈍端(當n為0時)。經修飾之核酸可位於沿有義股或反義股之任何位置上。核酸分子可包括一組約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49個相鄰經修飾之核苷酸。經修飾之核酸可佔核酸股之1%、2%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%或100%。下文緊接著之實例的經修飾之核酸可僅在有義股中，或僅在反義股中，或在有義股與反義股兩者中。
下文顯示一般核酸樣式，其中X=雙鏈體區中之有義股核苷酸；Xa =有義股中之5'-突出核苷酸；Xb =有義股中之3'-突出核苷酸；Y=雙鏈體區中之反義股核苷酸；Ya =反義股中之3'-突出核苷酸；Yb =反義股中之5'-突出核苷酸；且M =雙鏈體區中經修飾之核苷酸。a及b各自獨立地為0至8(例如0、1、2、3、4、5、6、7或8)。X、Y、a及b各自獨立地經修飾或未經修飾。有義股及反義股之長度可各自獨立地為17-49個核苷酸。下文所提供之實例具有含19個核苷酸之雙鏈體區；然而，本發明所揭示之核酸分子可具有含約17-49個核苷酸之雙鏈體區，且其中每一股之長度均獨立地為17-49個核苷酸：
下文顯示另外例示性核酸分子，其中X=未經修飾之有義股核苷酸；x=有義股中未經修飾之突出核苷酸；Y=未經修飾之反義股核苷酸；y=反義股中未經修飾之突出核苷酸；且M =經修飾之核苷酸。有義股及反義股之長度可各自獨立地為17-49個核苷酸。下文所提供之實例具有含19個核苷酸之雙鏈體區；然而，本發明所揭示之核酸分子可具有含約17-49個核苷酸之雙鏈體區，且其中每一股之長度獨立地為17-49個核苷酸：
核酸分子可在具有交替經修飾之核酸的兩個末端上具有鈍端。經修飾之核酸可位於沿有義股或反義股之任何位置上：
具有鈍5'-末端及3'-末端突出物之核酸分子以單個經修飾之核酸結束。
具有5'-末端突出物及鈍3'-末端之核酸分子以單個經修飾之核酸結束。
在兩個末端上具有突出物之核酸分子，且所有突出物為經修飾之核酸。在下文緊接著之樣式中，M為n個數目的經修飾之核酸，其中n為0至8(亦即0、1、2、3、4、5、6、7及8)之整數：
在兩個末端上具有突出物之核酸分子，且一些突出核苷酸為經修飾之核苷酸。在下文緊接著之樣式中，M為n個數目的經修飾之核苷酸，x為有義股中n個數目的未經修飾之突出核苷酸，y為反義股中n個數目的未經修飾之突出核苷酸，其中n獨立地為0至8(亦即0、1、2、3、4、5、6、7及8)之整數，且其中每一突出物最大為20個核苷酸；較佳最大為8個核苷酸(經修飾及/或未經修飾)：
在有義區之3'末端上的經修飾之核苷酸：
在有義區之5'末端上的突出物：
在反義區之3'末端上的突出物：
下文提供例示性核酸分子連同符合以上使用之符號的同等一般結構：
人類及大鼠hsp47之siHSP47-C siRNA，其具有含19個核苷酸(亦即19聚體)之雙鏈體區、及在有義股及反義股之3'-末端上的2個經修飾之核苷酸(亦即去氧核苷酸)：
人類及大鼠hsp47之siHSP47-Cd siRNA，其具有25聚體雙鏈體區、在反義股之3'-末端上的含2個核苷酸之突出物、及在有義股之5'-末端及次末端位置上的2個經修飾之核苷酸：
人類及大鼠hsp47 cDNA 719-737之siHSP47-1 siRNA，其具有19聚體雙鏈體區、及在有義股及反義股之3'-末端上的含2個經修飾之核苷酸(亦即去氧核苷酸)之突出物：
人類hsp47 cDNA 719-743之siHSP47-1d siRNA，其具有25聚體，具有在有義股之3'-末端上之鈍端、及在反義股之3'-末端上的含2個核苷酸之突出物，及在有義股之5'-末端及次末端位置上的2個經修飾之核苷酸：
人類hsp47 cDNA 469-487之siHSP47-2 siRNA，其具有19聚體雙鏈體區、及在有義股及反義股之3'-末端上的含2個經修飾之核苷酸(亦即去氧核苷酸)之突出物：
人類hsp47 cDNA 469-493之siHSP47-2d siRNA，其具有25聚體雙鏈體區，具有在有義股之3'-末端上之鈍端、及在反義股之3'-末端上的含2個核苷酸之突出物，及在有義股之5'-末端及次末端位置上的2個經修飾之核苷酸：
大鼠Gp46 cDNA 466-490之siHSP47-2d大鼠siRNA，其具有25聚體雙鏈體區，具有在有義股之3'-末端上之鈍端、及在反義股之3'-末端上的含2個核苷酸之突出物、及在有義股之5'-末端及次末端位置上的2個經修飾之核苷酸：
人類hsp47 cDNA 980-998之siHSP47-3 siRNA，其具有19聚體雙鏈體區、及在有義股及反義股之3'-末端上的含2個經修飾之核苷酸(亦即去氧核苷酸)之突出物：
人類hsp47 cDNA 980-1004之siHSP47-3d siRNA，其具有25聚體雙鏈體區，具有在有義股之3'-末端上之鈍端、及在反義股之3'-末端上的含2個核苷酸之突出物、及在有義股之5'-末端及次末端位置上的2個經修飾之核苷酸：
人類hsp47 cDNA 735-753之siHSP47-4 siRNA，其具有19聚體雙鏈體區、及在有義股及反義股之3'-末端上的含2個經修飾之核苷酸(亦即去氧核苷酸)之突出物：
人類hsp47 cDNA 735-759之siHSP47-4d siRNA，其具有25聚體雙鏈體區，具有在有義股之3'-末端上之鈍端、及在反義股之3'-末端上的含2個核苷酸之突出物、及在有義股之5'-末端及次末端位置上的2個經修飾之核苷酸：
人類hsp47 cDNA 621-639之siHSP47-5 siRNA，其具有19聚體雙鏈體區、及在有義股及反義股之3'-末端上的含2個經修飾之核苷酸(亦即去氧核苷酸)之突出物：
人類hsp47 cDNA 446-464之siHSP47-6 siRNA，其具有19聚體雙鏈體區、及在有義股及反義股之3'-末端上的含2個經修飾之核苷酸(亦即去氧核苷酸)之突出物：
人類hsp47 cDNA 692-710之siHSP47-7 siRNA，其具有19聚體雙鏈體區、及在有義股及反義股之3'-末端上的含2個經修飾之核苷酸(亦即去氧核苷酸)之突出物：
核酸股中之切口及間隙
本發明所提供之核酸分子(例如siNA分子)可具有含切口或間隙之股，較佳為有義股。因而，核酸分子可具有三個或三個以上之股，例如國際專利申請案第PCT/US07/081836號中所揭示之局部雙鏈體RNA(meroduplex RNA，mdRNA)。具有含切口或間隙之股的核酸分子可具有約1-49個核苷酸，或可具有RISC長度(例如約15至25個核苷酸)或諸如本發明所揭示之Dicer受質長度(例如約25至30個核苷酸)。
具有三個或三個以上之股之核酸分子包括例如『A』(反義)股、『S1』(第二)股、及『S2』(第三)股，其中『S1』及『S2』股與『A』股之非重疊區域互補且形成鹼基對(例如mdRNA可具有A：S1S2之形式)。S1、S2或更多股一起形成的股實質上類似於『A』反義股之有義股。藉由『S1』股與『A』股黏接而形成之雙股區與藉由『S2』股與『A』股黏接而形成之雙股區不同且不重疊。核酸分子(例如siNA分子)可為「含間隙」分子，意謂存在在0個核苷酸至最多約10 個核苷酸之範圍內(例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個核苷酸)的「間隙」。有義股較佳含間隙。在一些實施例中，A：S1雙鏈體與A：S2雙鏈體由一間隙分隔，該間隙係由『A』股中位於A：S1雙鏈體與A：S2雙鏈體之間且不同於在『A』、『S1』或『S2』股之一或多者之3'-末端上的任一或多個未配對核苷酸之至少一個未配對核苷酸(最多約10個未配對核苷酸)產生。A：S1雙鏈體與A：S2雙鏈體可由A：S1雙鏈體與A：S2雙鏈體之間的具有0個核苷酸之間隙(亦即聚核苷酸分子中僅有處於兩個核苷酸之間的磷酸二酯鍵斷開或缺失的切口)分隔-亦可稱為含切口之dsRNA(ndsRNA)。舉例而言，A：S1S2可包括具有至少兩個合併總計約14個鹼基對至約40個鹼基對之雙股區域的dsRNA，且該等雙股區域由具有約0至約10個核苷酸之間隙分隔，視情況具有鈍端，或者A：S1S2可包括具有至少兩個雙股區域之dsRNA，該等雙股區域由具有最多10個核苷酸之間隙分隔，其中至少一個雙股區域包括約5個鹼基對至13個鹼基對。
Dicer受質
在某些實施例中，本發明所提供之核酸分子(例如siNA分子)可為前驅「Dicer受質」分子，例如雙股核酸，例如如Rossi之美國專利申請案第20050244858號中所述，其可在活體內加工產生活性核酸分子。在某些情況及情形下，發現例如具有約25至約30個核苷酸之此等相對較長之dsRNA siNA物質在效力及作用持續時間方面產生出乎意料有效之結果。不希望受任何特定理論之束縛，認為該等較長dsRNA物質用作細胞之細胞質中酶Dicer之受質。除使雙股核酸裂解成較短區段外，Dicer可促進源自裂解dsRNA之單股裂解產物併入負責破壞源自標靶基因之細胞質RNA的RNA誘導沉默複合物(RISC複合物)中。
Dicer受質可具有某些增強Dicer加工其之性質。Dicer受質之長度足以使其經Dicer加工，產生活性核酸分子，且Dicer受質可另外包括 一或多種以下性質：(i)dsRNA為不對稱的，例如在第一股(反義股)上具有3'突出物；及(ii)dsRNA在第二股(有義股)上具有經修飾之3'末端，以引導Dicer結合及將dsRNA加工成活性siRNA之取向。在某些實施例中，Dicer受質中之最長股可為24-30個核苷酸。
Dicer受質可為對稱或不對稱的。Dicer受質之有義股可包括22-28個核苷酸且反義股可包括24-30個核苷酸；因此，在一些實施例中，所得Dicer受質在反義股之3'末端上可具有突出物。Dicer受質可具有長度為25個核苷酸之有義股、及長度為27個核苷酸且具有含2個鹼基之3'-突出物的反義股。突出物可為1-3個核苷酸，例如2個核苷酸。有義股亦可具有5'磷酸酯基。
不對稱Dicer受質可另外在有義股之3'-末端上含有兩個去氧核苷酸代替兩個核糖核苷酸。一些例示性Dicer受質長度及結構為21+0、21+2、21-2、22+0、22+1、22-1、23+0、23+2、23-2、24+0、24+2、24-2、25+0、25+2、25-2、26+0、26+2、26-2、27+0、27+2及27-2。
Dicer受質之有義股的長度可介於約22至約30(例如約22、23、24、25、26、27、28、29或30)、約22至約28、約24至約30、約25至約30、約26至約30、約26至29、或約27至約28個核苷酸之間。在某些較佳實施例中，Dicer受質含有長度為至少約25個核苷酸且不超過約30個核苷酸、介於約26與29個核苷酸之間或長度為27個核苷酸的有義股及反義股。有義股及反義股可具有相同長度(鈍端)、不同長度(具有突出物)或組合。有義股及反義股可存在於相同聚核苷酸上或不同聚核苷酸上。Dicer受質可具有含約19、20、21、22、23、24、25或27個核苷酸之雙鏈體區。
如本發明所提供之其他siNA分子，Dicer受質之反義股可具有在生物條件下(諸如真核細胞之細胞質內)可黏接於反義股之任何序列。
Dicer受質可具有如此項技術中已知及/或如本發明關於其他核酸 分子(諸如siNA分子)所述之對核苷酸鹼基、糖或磷酸主鏈的任何修飾。在某些實施例中，Dicer受質之有義股可經位於有義股之3'末端的適合修飾劑修飾用於Dicer加工，亦即dsRNA經設計以引導Dicer結合及加工之取向。適合修飾劑包括諸如去氧核糖核苷酸、雙去氧核糖核苷酸、非環狀核苷酸及其類似物之核苷酸、及諸如螢光分子及其類似物之位阻分子。非環狀核苷酸可以2-羥基乙氧基甲基取代通常存在於dNMP中之2'-去氧呋喃核糖基糖。可用於Dicer受質siNA分子之其他核苷酸修飾劑包括3'-去氧腺苷(蟲草素)、3'-疊氮基-3'-去氧胸苷(AZT)、2',3'-雙去氧肌苷(ddI)、2',3'-雙去氧-3'-硫雜胞啶(3TC)、2',3'-雙去氫-2',3'-雙去氧胸苷(d4T)、及3'-疊氮基-3'-去氧胸苷(AZT)、2',3'-雙去氧-3'-硫雜胞啶(3TC)及2',3'-雙去氫-2',3'-雙去氧胸苷(d4T)之單磷酸核苷酸。在一實施例中，去氧核苷酸用作修飾劑。當使用核苷酸修飾劑時，其可置換核糖核苷酸(例如1-3個核苷酸修飾劑或2個核苷酸修飾劑取代在有義股之3'末端上之核糖核苷酸)，以便Dicer受質之長度不發生變化。當使用位阻分子時，其可連接於在反義股之3'末端上之核糖核苷酸。因此，在某些實施例中，股長度不隨修飾劑之併入而改變。在某些實施例中，dsRNA中之兩個DNA鹼基經取代以引導反義股之Dicer加工之取向。在另一實施例中，兩個末端DNA鹼基取代在有義股之3'-末端上之兩個核糖核苷酸，在有義股之3'末端及反義股之5'末端上形成雙鏈體之鈍端，且含兩個核苷酸之RNA突出物位於反義股之3'-末端上。此為在鈍端上具有DNA且在突出末端上具有RNA鹼基之不對稱組合物。
在某些實施例中，Dicer受質中包括修飾，使得修飾不妨礙核酸分子充當Dicer受質。在一實施例中，進行一或多個增強Dicer受質之Dicer加工的修飾。可進行一或多個更有效地產生RNAi的修飾。可進行一或多個支持更大RNAi作用之修飾。可進行一或多個使傳遞至細 胞之每一Dicer受質效力更大的修飾。修飾可併入3'-末端區、5'-末端區、3'-末端區與5'-末端區、或序列內之各種位置中。任何數目及組合之修飾可併入Dicer受質中，只要修飾不妨礙核酸分子充當Dicer受質即可。若存在多個修飾，則其可為相同或不同的。涵蓋對鹼基、糖部分、磷酸主鏈及其組合之修飾。任一5'-末端均可磷酸化。
Dicer受質磷酸主鏈修飾之實例包括膦酸酯(包括甲基膦酸酯)、硫代磷酸酯及磷酸三酯修飾(諸如烷基磷酸三酯)及其類似物。Dicer受質糖部分修飾之實例包括2'-烷基嘧啶，諸如2'-O-甲基、2'-氟、胺基及去氧修飾及其類似修飾(參見例如Amarzguioui等人，2003)。Dicer受質鹼基基團修飾之實例包括無鹼基糖、經2-O-烷基修飾之嘧啶、4-硫尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、及5-(3-胺基烯丙基)-尿嘧啶及其類似物。亦可併入鎖核酸或LNA。
有義股可經位於有義股之3'末端的適合修飾劑修飾用於Dicer加工，亦即Dicer受質經設計，以引導Dicer結合及加工之取向。適合修飾劑包括諸如去氧核糖核苷酸、雙去氧核糖核苷酸、非環狀核苷酸及其類似物之核苷酸、及諸如螢光分子及其類似物之位阻分子。非環狀核苷酸可以2-羥基乙氧基甲基取代通常存在於dNMP中之2'-去氧呋喃核糖基糖。其他核苷酸修飾劑可包括3'-去氧腺苷(蟲草素)、3'-疊氮基-3'-去氧胸苷(AZT)、2',3'-雙去氧肌苷(ddI)、2',3'-雙去氧-3'-硫雜胞啶(3TC)、2',3'-雙去氫-2',3'-雙去氧胸苷(d4T)、及3'-疊氮基-3'-去氧胸苷(AZT)、2',3'-雙去氧-3'-硫雜胞啶(3TC)及2',3'-雙去氫-2',3'-雙去氧胸苷(d4T)之單磷酸核苷酸。在一實施例中，去氧核苷酸用作修飾劑。當使用核苷酸修飾劑時，1-3個核苷酸修飾劑或2個核苷酸修飾劑取代在有義股之3'末端上之核糖核苷酸。當使用位阻分子時，其可連接於在反義股之3'末端上之核糖核苷酸。因此，股長度不隨修飾劑之併入而改變。在另一實施例中，本發明涵蓋取代Dicer受質中之兩個DNA鹼 基，以引導反義股之Dicer加工之取向。在另一實施例中，兩個末端DNA鹼基取代在有義股之3'-末端上之兩個核糖核苷酸，在有義股之3'末端及反義股之5'末端上形成雙鏈體之鈍端，且含兩個核苷酸之RNA突出物位於反義股之3'-末端上。此為在鈍端上具有DNA且在突出末端上具有RNA鹼基之不對稱組合物。
反義股可經位於反義股之3'末端的適合修飾劑修飾用於Dicer加工，亦即dsRNA經設計，以引導Dicer結合及加工之取向。適合修飾劑包括諸如去氧核糖核苷酸、雙去氧核糖核苷酸、非環狀核苷酸及其類似物之核苷酸、及諸如螢光分子及其類似物之位阻分子。非環狀核苷酸可以2-羥基乙氧基甲基取代通常存在於dNMP中之2'-去氧呋喃核糖基糖。其他核苷酸修飾劑可包括3'-去氧腺苷(蟲草素)、3'-疊氮基-3'-去氧胸苷(AZT)、2',3'-雙去氧肌苷(ddI)、2',3'-雙去氧-3'-硫雜胞啶(3TC)、2',3'-雙去氫-2',3'-雙去氧胸苷(d4T)、及3'-疊氮基-3'-去氧胸苷(AZT)、2',3'-雙去氧-3'-硫雜胞啶(3TC)及2',3'-雙去氫-2',3'-雙去氧胸苷(d4T)之單磷酸核苷酸。在一實施例中，去氧核苷酸用作修飾劑。當使用核苷酸修飾劑時，1-3個核苷酸修飾劑或2個核苷酸修飾劑取代在反義股之3'末端上之核糖核苷酸。當使用位阻分子時，其可連接於在反義股之3'末端上之核糖核苷酸。因此，股長度不隨修飾劑之併入而改變。在另一實施例中，本發明涵蓋取代dsRNA中之兩個DNA鹼基，以引導Dicer加工之取向。在本發明之另一實施例中，兩個末端DNA鹼基位於反義股之3'-末端上代替兩個核糖核苷酸，在有義股之5'末端及反義股之3'末端上形成雙鏈體之鈍端，且含兩個核苷酸之RNA突出物位於有義股之3'-末端上。此為在鈍端上具有DNA且在突出末端上具有RNA鹼基之不對稱組合物。
具有有義股及反義股之Dicer受質可由第三結構連接。第三結構不會阻斷Dicer受質上之Dicer活性，且不會干擾對由標靶基因轉錄之 RNA的引導破壞。第三結構可為化學連接基團。適合之化學連接基團為此項技術中已知且可用之。或者，第三結構可為以在黏接構成Dicer受質之兩個寡核苷酸後產生髮夾狀結構的方式連接dsRNA之兩個寡核苷酸的寡核苷酸。髮夾狀結構較佳不阻斷Dicer受質上之Dicer活性，或不干擾對由標靶基因轉錄之RNA的引導破壞。
Dicer受質之有義股及反義股無需完全互補。其只須實質上互補，以在生物條件下黏接且為Dicer提供產生足以與標靶序列互補之siRNA的受質。
Dicer受質可具有某些增強Dicer加工其之性質。Dicer受質之長度足以使其經Dicer加工，產生活性核酸分子(例如siRNA)，且Dicer受質可具有一或多種以下性質：(i)Dicer受質為不對稱的，例如在第一股(反義股)上具有3'突出物；及(ii)Dicer受質在第二股(有義股)上具有經修飾之3'末端，以引導Dicer結合及將Dicer受質加工成活性siRNA之取向。Dicer受質可為不對稱的，使得有義股包括22-28個核苷酸，且反義股包括24-30個核苷酸。因此，所得Dicer受質在反義股之3'末端上具有突出物。突出物可為1-3個核苷酸，例如2個核苷酸。有義股亦可具有5'磷酸酯基。
Dicer受質可在反義股之3'末端上具有突出物，且有義股經修飾用於Dicer加工。有義股之5'末端可具有磷酸酯基。有義股與反義股可在生物條件，諸如細胞之細胞質中所發現之條件下黏接。Dicer受質之一股、尤其反義股之區域可具有至少19個核苷酸之序列長度，其中此等核苷酸處於與反義股之3'末端鄰接的含21個核苷酸之區域，且與由標靶基因產生之RNA的核苷酸序列充分互補。Dicer受質亦可具有一或多種以下額外性質：(a)反義股自相應21聚體右移(亦即當相較於相應21聚體時，反義股在分子右側上包括核苷酸)；(b)該等股可不完全互補，亦即該等股可含有簡單錯配；及(c)諸如鎖核酸之鹼基修飾可 包括在有義股之5'末端內。
Dicer受質核酸分子之反義股可經修飾，以在5'-末端上包括1-9個核糖核苷酸，得到22-28個核苷酸之長度。當反義股具有21個核苷酸之長度時，1-7個核糖核苷酸或2-5個核糖核苷酸及或4個核糖核苷酸可加入3'-末端上。添加之核糖核苷酸可具有任何序列。雖然添加之核糖核苷酸可與標靶基因序列互補，但標靶序列與反義股之間無需完全互補。亦即，所得反義股與標靶序列充分互補。有義股則可具有24-30個核苷酸。有義股可與反義股實質上互補以在生物條件下黏接於反義股。在一實施例中，可合成包含經修飾之3'-末端以引導Dicer加工之反義股。有義股可具有3'突出物。可合成含有經修飾之3'-末端以用於Dicer結合及加工的反義股，且有義股具有3'突出物。
熱休克蛋白47
熱休克蛋白47(HSP47)為膠原特異性分子伴隨蛋白且存在於內質網中。其在摺疊、組裝及自內質網輸送之過程期間與原膠原相互作用(Nagata Trends Biochem Sci 1996,21：22-6；Razzaque等人，2005；Contrib Nephrol 2005,148：57-69；Koide等人，2006 J.Biol.Chem.,281：3432-38；Leivo等人，Dev.Biol.1980,76：100-114；Masuda等人，J.Clin.Invest.1994,94：2481-2488；Masuda等人，Cell Stress Chaperones 1998,3：256-264)。據報導HSP47在各種組織纖維化中具有上調表現(Koide等人，J Biol Chem 1999,274：34523-26)，諸如肝硬化(Masuda等人，J Clin Invest 1994；94：2481-8)、肺部纖維化(Razzaque等人，Virchows Arch 1998,432：455-60；Kakugawa等人，Eur Respir J 2004；24：57-65)及腎小球硬化症(Moriyama等人，Kidney Int 1998；54：110-19)。標靶人類hsp47 cDNA之例示性核酸序列及相應mRNA序列揭示於GenBank寄存編號NM_001235中，例如列為SEQ ID NO：1。一般技術者應瞭解，既定序列可隨時間推移變化，因此將核酸分子中所 需之任何變化併入本發明中。
HSP47與多種膠原類型之特異性結合使HSP47成為治療纖維化之潛在標靶。抑制hsp47表現可預防細胞外膠原I分泌。Sato等人(Nat Biotechnol 2008；26：431-442)研究使用siRNA抑制hsp47表現及預防大鼠中肝纖維化進展之可能性。類似地，Chen等人(Br J Dermatol 2007；156：1188-1195)及Wang等人(Plast.Reconstr Surg 2003；111：1980-7)研究RNA干擾技術對hsp47表現之抑制。
抑制hsp47之方法及組合物
提供藉由使用能夠介導或介導針對hsp47基因表現之RNA干擾的核酸分子抑制hsp47表現之組合物及方法，該等核酸分子為諸如短干擾核酸(siNA)、干擾RNA(RNAi)、短干擾RNA(siRNA)、雙股RNA(dsRNA)、微RNA(miRNA)及短髮夾狀RNA(shRNA)分子。本發明所揭示之組合物及方法亦可用於治療各種纖維化，諸如肝纖維化、肺纖維化及腎纖維化。
本發明之核酸分子及/或方法用以下調編碼例如Genbank寄存編號NM_001235所涉及之RNA之基因的表現。
本發明所提供之組合物、方法及套組可包括一或多種核酸分子(例如siNA)及方法，該一或多種核酸分子及方法獨立或組合調節(例如下調)hsp47蛋白及/或編碼hsp47蛋白之基因、與hsp47相關性疾病、病狀或病症(諸如肝纖維化、肝硬化、肺部纖維化、腎纖維化、腹膜纖維化、慢性肝損傷及原纖維生成)之維持及/或發展相關聯之蛋白質及/或編碼hsp47之基因(例如包含GenBank寄存編號NM_001235所涉及之序列的基因編碼序列)、或基因或基因家族序列共享序列同源性之hsp47基因家族成員的表現。提供關於例示性基因hsp47之各種態樣及實施例之描述。然而，各種態樣及實施例亦針對其他相關hsp47基因，諸如同源基因及轉錄物突變體，及與某些hsp47基因相關聯之多 形現象(例如單核苷酸多形現象(SNP))。因而，各種態樣及實施例亦針對參與hsp47介導之信號轉導路徑之其他基因或例如與本發明所述之疾病、特徵或病狀之維持或發展有關的基因表現。可使用本發明中關於hsp47基因所述之方法，分析此等其他基因之標靶位點。因此，其他基因之調節及其他基因之調節的作用可如本發明所述進行、測定及量測。
在一實施例中，本發明所提供之組合物及方法包括下調hsp47基因(例如SEQ ID NO：1所例示之人類hsp47)之表現的雙股短干擾核酸(siNA)分子，其中核酸分子包括約15至約49個鹼基對。
在一實施例中，所揭示之核酸可用以抑制hsp47基因之表現或基因或基因家族序列共享序列同源性之hsp47基因家族的表現。該等同源序列可如此項技術中已知，例如使用序列比對來確定。核酸分子可經設計，以例如使用完全互補序列或藉由併入可提供額外標靶序列之非規範鹼基對(例如錯配物及/或擺動鹼基對)來靶向該等同源序列。在確定錯配物之情況下，非規範鹼基對(例如錯配物及/或擺動鹼基)可用於產生靶向一種以上基因序列之核酸分子。在非限制性實例中，諸如UU及CC鹼基對之非規範鹼基對用以產生能夠靶向共享序列同源性之不同hsp47標靶之序列的核酸分子。因而，使用本發明所揭示之siNA之一優點在於，單個核酸可經設計，以包括與在同源基因之間保守的核苷酸序列互補之核酸序列。在此方法中，可使用單個核酸來抑制一種以上基因之表現，而非使用一種以上核酸分子靶向不同基因。
核酸分子可用以靶向對應於諸如hsp47家族基因之基因家族之保守序列。因而，靶向多個hsp47標靶之核酸分子可提供增強之治療作用。另外，在多種應用中，核酸可用於表徵基因功能之路徑。舉例而言，核酸分子可用於抑制標靶基因在路徑中之活性，以在基因功能分析、mRNA功能分析或轉譯分析中確定未表徵之基因的功能。核酸分 子可用於確定與各種疾病及病狀相關之潛在標靶基因路徑，促進醫藥學發展。核酸分子可用於瞭解與例如纖維化(諸如肝、腎或肺部纖維化)及/或發炎性及增生性特徵、疾病、病症及/或病狀相關之基因表現路徑。
在一實施例中，本發明所提供之組合物及方法包括具有針對hsp47 RNA之RNAi活性的核酸分子，其中該核酸分子具有與具有hsp47編碼序列之任何RNA互補的序列，諸如具有如表I中所示之序列的彼等序列。在另一實施例中，核酸分子可具有針對hsp47 RNA之RNAi活性，其中該核酸分子之序列與具有突變hsp47編碼序列(例如表I中未示，但此項技術中已知與纖維化之維持及/或發展有關的其他突變hsp47基因)之RNA互補。如表I中所示或本發明中另外描述之化學修飾可應用於本發明所揭示之任何核酸構築體。在另一實施例中，本發明所揭示之核酸分子包括可與hsp47基因之核苷酸序列相互作用，從而介導hsp47基因表現沉默之核苷酸序列，例如其中核酸分子藉由調節hsp47基因之染色質結構或甲基化樣式及預防hsp47基因轉錄的細胞過程來介導hsp47基因表現之調節。
本發明所揭示之核酸分子可具有針對hsp47 RNA之RNAi活性，其中核酸分子之序列與具有hsp47編碼序列(諸如具有GenBank寄存編號NM_001235之彼等序列)之任何RNA互補。核酸分子可具有針對hsp47 RNA之RNAi活性，其中該核酸分子之序列與具有突變hsp47編碼序列(例如此項技術中已知與纖維化之維持及/或發展有關的其他突變hsp47基因)之RNA互補。本發明所揭示之核酸分子包括可與hsp47基因之核苷酸序列相互作用，從而介導hsp47基因表現沉默之核苷酸序列，例如其中核酸分子藉由調節hsp47基因之染色質結構或甲基化樣式及預防hsp47基因轉錄的細胞過程來介導hsp47基因表現之調節。
治療方法
HSP47與多種膠原類型之特異性結合使hsp47成為治療纖維化之潛在標靶。抑制hsp47表現可預防細胞外膠原I分泌。Sato等人(Nat Biotechnol 2008；26：431-442)研究使用siRNA抑制hsp47表現及預防大鼠中肝纖維化進展之可能性。類似地，Chen等人(Br J Dermatol 2007；156：1188-1195)及Wang等人(Plast.Reconstr Surg 2003；111：1980-7)研究RNA干擾技術對hsp47表現之抑制。
在一實施例中，核酸分子可用以下調或抑制hsp47及/或由hsp47產生之hsp47蛋白及/或與疾病或病狀(例如纖維化)相關聯之hsp47單純型多形現象的表現。對hsp47及/或hsp47基因、或hsp47及/或hspP47蛋白、或RNA含量之分析可用於鑑別具有該等多形現象之個體或處於發展本發明所述之特徵、病狀或疾病風險中之個體。此等個體經受治療，例如本發明所揭示之核酸分子及可用於治療與hsp47及/或hsp47基因表現相關之疾病之任何其他組合物的治療。因而，對hsp47及/或hsp47蛋白或RNA含量之分析可用於確定治療個體的治療類型及療程。對hsp47及/或hsp47蛋白或RNA含量之監測可用於預測治療後果及測定調節與特徵、病狀或疾病相關聯之某些hsp47及/或hsp47蛋白之含量及/或活性的化合物及組合物之功效。
提供藉由使用如本發明所提供之能夠介導或介導針對hsp47基因表現之RNA干擾的核酸分子抑制hsp47表現之組合物及方法，該等核酸分子為諸如短干擾核酸(siNA)、干擾RNA(RNAi)、短干擾RNA(siRNA)、雙股RNA(dsRNA)、微RNA(miRNA)及短髮夾狀RNA(shRNA)分子。本發明所揭示之組合物及方法亦可用於治療各種纖維化，諸如肝纖維化、肺纖維化及腎纖維化。
本發明所揭示之核酸分子個別或與其他藥物組合或結合使用，來預防或治療與hsp47相關聯之疾病、特徵、病狀及/或病症，諸如肝纖維化、肝硬化、肺部纖維化、腎纖維化、腹膜纖維化、慢性肝損傷及 原纖維生成。
本發明所揭示之核酸分子能夠以序列特異性方式抑制hsp47之表現。核酸分子可包括具有與hsp47 mRNA至少部分互補之相鄰核苷酸的有義股及反義股。
在一些實施例中，對hsp47具有特異性之dsRNA可與對幫助新合成蛋白質摺疊之其他分子伴隨蛋白(諸如鈣聯結蛋白、鈣結合蛋白、BiP)具有特異性的其他dsRNA結合使用(Bergeron等人，Trends Biochem.Sci.1994；19：124-128；Herbert等人，1995；Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol.60：405-415)。
藉由使用如本發明所揭示之核酸分子，進行RNA干擾來治療纖維化。例示性纖維化包括肝纖維化、腹膜纖維化、肺纖維化、腎纖維化。本發明所揭示之核酸分子可以序列特異性方式抑制hsp47之表現。
纖維化之治療可藉由使用此項技術中已知之適合技術，諸如使用抗膠原I抗體測定細胞外膠原之含量來監測。治療亦可藉由測定患病組織之細胞中hsp47 mRNA之含量或HSP47蛋白之含量來監測。治療亦可藉由非侵入性掃描患病器官或組織，諸如藉由電腦輔助斷層攝影術掃描、磁共振彈性成像掃描來監測。
治療或預防個體或生物體之hsp47相關疾病或病狀的方法可包括使該個體或生物體與如本發明所提供之核酸分子在適於調節個體或生物體中hsp47基因表現之條件下接觸。
治療或預防個體或生物體之纖維化的方法可包括使該個體或生物體與核酸分子在適於調節個體或生物體中hsp47基因表現之條件下接觸。
治療或預防個體或生物體中一或多種選自由肝纖維化、腎纖維化及肺部纖維化組成之群之纖維化的方法可包括使該個體或生物體與核 酸分子在適於調節個體或生物體中hsp47基因表現之條件下接觸。
纖維化疾病
纖維化疾病之一般特徵為纖維物質過多沈積在細胞外基質內，導致組織結構之異常變化且干擾正常器官功能。
所有因外傷而受損之組織均藉由開始癒合傷口之程式作出反應。纖維化(一種特徵為過度瘢痕形成之病症類型)發生在傷口癒合反應之正常自我限制過程被擾亂時，且引起膠原過多產生及沈積。因此，正常器官組織經瘢痕組織替換，最終導致器官功能衰竭。
纖維化可由不同病因引發，且始於各種器官中。肝硬化、肺部纖維化、肉狀瘤病、瘢痕瘤及腎纖維化均為與進行性纖維化相關聯之慢性病狀，從而引起正常組織功能不斷地喪失。
急性纖維化(通常突然且嚴重發作，且持續時間短)作為對各種形式之外傷的通常反應出現，該等外傷包括意外損傷(尤其脊柱及中樞神經系統損傷)、感染、外科手術、局部缺血疾病(例如心臟病發作後之心臟瘢痕形成)、燒傷、環境污染物、酒精及其他類型毒素、急性呼吸窘迫症候群、放射線及化學療法治療。
纖維化、纖維化相關病變或與細胞蛋白質異常交聯相關之病變均可藉由本發明所揭示之siRNA治療。纖維化疾病或纖維化明顯之疾病(纖維化相關病變)包括急性與慢性形式之器官纖維化，包括以下各病之所有病源突變體：肺部纖維化，包括間質性肺病及纖維化肺病；肝纖維化；心臟纖維化，包括心肌纖維化；腎纖維化，包括慢性腎衰竭；皮膚纖維化，包括硬皮病；瘢痕瘤及肥厚性瘢痕；骨髓纖維化；所有類型之眼部瘢痕形成，包括增生性玻璃體視網膜病變(PVR)及由治療白內障或青光眼之外科手術產生之瘢痕形成；具有可變病源之發炎性腸道疾病；黃斑變性、格氏眼病(Grave's ophthalmopathy)、藥物誘發之麥角中毒、瘢痕瘤瘢痕、硬皮病、牛皮癬、利-弗勞梅尼症候 群(Li-Fraumeni syndrome)中之神經膠母細胞瘤、偶發性神經膠母細胞瘤、骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、骨髓增生性症候群、婦科癌症、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、漢森病(Hansen's disease)及膠原性結腸炎。
在各實施例中如本發明所揭示之化合物(核酸分子)可用以治療例如如本發明所揭示之纖維化疾病，以及除纖維化疾病外之例如本發明所揭示之許多其他疾病及病狀。待治療之其他病狀包括其他器官之纖維化疾病：任何病因(CKD，包括ESRD)之腎纖維化、肺纖維化(包括ILF)、骨髓纖維化；與所有可能類型之意外及醫原性(手術)皮膚損傷相關聯之異常瘢痕形成(瘢痕瘤)；硬皮病；心臟纖維化、青光眼濾過術失敗；腸黏連。
眼部外科手術及纖維化併發症
常常發生由眼睛外科手術引起之瘢痕組織攣縮。建立新的排泄通道之青光眼外科手術常常因瘢痕形成及組織攣縮而失敗，且可能阻斷所建立之排泄系統，因而需要額外的外科手術。當前抗瘢痕形成方案(絲裂黴素C(Mitomycin C)或5FU)因涉及併發症(例如失明)而受限制例如參見Cordeiro MF等人，Human anti-transforming growth factor-beta2 antibody：a new glaucoma anti-scarring agent Invest Ophthalmol Vis Sci.1999年9月；40(10)：2225-34。角膜損傷或角膜外科手術(例如針對近視或屈光不正之雷射或外科治療)後所形成之瘢痕組織亦可能攣縮，其中組織攣縮可能導致不精確之結果。瘢痕組織可在例如玻璃體液或視網膜上/中形成，且最終可引起一些糖尿病患者失明，且可在稱為增生性玻璃體視網膜病變(PVR)之視網膜脫離外科手術後形成。PVR為視網膜脫離後之最常見併發症，且與視網膜裂孔或裂口相關聯。PVR係指玻璃體腔內及含有視網膜色素上皮(RPE)細胞之視網膜之前表面與後表面上細胞膜之生長。此等膜基本上為瘢痕組織，對視 網膜施加引力，且甚至在最初成功之視網膜脫離程序後可導致視網膜脫離再發生。
在斜視、眼窩或眼瞼外科手術後，或甲狀腺眼病中，眼窩中或眼睛及眼瞼肌肉上可能形成瘢痕組織，且在其中發生結膜瘢痕形成，其同樣可能在青光眼外科手術後或瘢痕疾病、發炎疾病(例如類天疱瘡)或傳染性疾病(例如沙眼)中發生。與包括膠原之組織攣縮相關聯之另一個眼睛問題為白內障摘出術後晶狀體囊混濁且攣縮。已認識到MMP在包括以下之眼部疾病中的重要作用：傷口癒合、幹眼症、無菌性角膜潰瘍形成、復發性上皮糜爛、角膜新血管生成、翼狀胬肉、結膜鬆弛症、青光眼、PVR及眼部纖維化。
肝纖維化
肝纖維化(LF)為具有若干病因之肝損傷的一般不可逆後果。在西方社會，主要病因類別為：酒精性肝病(30%-50%)、病毒性肝炎(30%)、膽汁病(5%-10%)、原發性血色病(5%)、及藥物相關之肝硬化及病因不明之隱原性肝硬化(10%-15%)。威爾遜氏病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症及其他稀有疾病亦具有肝纖維化作為症狀之一。肝硬化為肝纖維化之末期，常常需要肝移植，且為西方社會十大死因之一。
腎纖維化及相關病狀
慢性腎衰竭(CRF)
慢性腎衰竭為腎分泌廢物、集中尿及保存電解質之能力逐漸及漸進性喪失。CRF進展緩慢。其最常由引起腎功能逐漸喪失之任何疾病引起，且纖維化為產生CRF之主要病變。
糖尿病性腎病
糖尿病性腎病的標誌為腎小球硬化症及腎小管間質纖維化，其為現代社會中晚期腎病之單一最普遍病因，且糖尿病患者構成透析之最大群體。透析療法成本高且遠非最佳療法。移植提供較佳之結果，但 存在供體嚴重不足之問題。
慢性腎臟疾病
慢性腎臟疾病(CKD)為全世界之公共健康問題，且公認為與心血管疾病及慢性腎衰竭(CRF)之風險增強相關聯之常見病狀。
國家腎臟基金會(National Kidney Foundation，NKF)之腎病結果品質初步調查(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，K/DOQI)定義慢性腎臟疾病為腎損傷或腎小球濾過率(GFR)降低三個月或三個月以上。亦已知CKD之其他標記物且用於診斷中。一般而言，不可逆硬化且腎單位損失之腎塊(renal mass)破壞會導致GFR漸進性下降。近來，K/DOQI公開CKD階段之類別，如下：
階段1：腎損傷，GFR正常或升高(>90mL/min/1.73 m2)
階段2：GFR輕微降低(60-89mL/min/1.73 m2)
階段3：GFR中度降低(30-59mL/min/1.73 m3)
階段4：GFR嚴重降低(15-29mL/min/1.73 m2)
階段5：腎衰竭(GFR<15mL/min/1.73 m2或透析)
在階段1及2 CKD中，單獨GFR並不證實診斷。可依賴於腎損傷之其他標記物，包括血液或尿之組成異常或成像測試異常。
CKD之病理生理學
每個腎中存在約一百萬個腎單位，每個腎單位皆對總GFR作出貢獻。不管腎損傷之病因以及腎單位漸進性破壞，腎總能夠藉由剩餘健康腎單位之超濾及代償性肥大來維持GFR。此腎單位適應性允許繼續正常地清除血漿溶質，以致當腎儲備耗盡時，僅在總GFR降至50%後，諸如尿素及肌酐之物質才開始顯示血漿含量顯著增加。GFR降低50%，血漿肌酐值近乎加倍。因此，患者中血漿肌酐自0.6mg/dL之基線值加倍至1.2mg/dL實際上表示功能腎單位物質損失50%。
剩餘腎單位超濾及肥大雖然因所述之原因而為有益的，但認為其 代表進行性腎臟功能障礙之主要原因。據信發生此係因為腎小球毛細管壓力升高，損傷毛細管且最初導致局灶性及節段性腎小球硬化症，且最終導致全面腎小球硬化症(global glomerulosclerosis)。此假說係基於5/6腎切除大鼠之研究，該等大鼠出現與在患有CKD之人類中所觀測一致之病變。
慢性腎臟疾病之兩個最常見病因為糖尿病及高血壓。其他因素包括由腎毒素(包括造影劑)或灌注減少引起之急性損害；蛋白尿；腎臟產氨作用提高，伴隨間質損傷；高脂質血症；高磷酸鹽血症，伴隨磷酸鈣沈積；一氧化氮含量降低；及抽菸。
在美國，CKD之發生率及發病率正上升，帶來不良後果且醫療衛生系統之成本高。腎臟疾病為美國的第九大主要死因。高死亡率使得US Surgeon General's mandate for America's citizenry,Healthy People 2010含有一章聚焦於CKD之內容。此章之目標為明確表達出目標且提供降低美國慢性腎臟疾病之發生率、發病率、死亡率及健康成本的策略。
在國際上，自1989以來，晚期腎病(ESRD)之發生率亦穩定地升高。美國之ESRD發生率最高，日本次之。每百萬人口之發病率屬日本最高，美國次之。
與血液透析相關聯之死亡率為驚人的，且指示參與血液透析之患者的預期壽命顯著縮短。在每個年齡段，當相較於未進行透析之患者及未患腎臟疾病之個體時，進行透析之ESRD患者的死亡率顯著升高。在60歲時，健康人可預期活至20年以上，而開始血液透析之60歲患者之預期壽命更接近4年(Aurora及Verelli,2009年5月21日。Chronic Renal Failure：Treatment & Medication.Emedicine.http：//emedicine.medscape.com/article/238798-treatment)。
肺部纖維化
間質性肺部纖維化(IPF)為由包括礦物顆粒、有機粉塵及氧化氣體之多種吸入劑或不明原因(特發性肺纖維化)所引起的肺瘢痕形成。全世界數百萬個體罹患此疾病，且尚無有效之治療方法。缺乏有效治療之主要原因在於所確定之疾病分子機制不足以設計適當治療標靶(Lasky JA.,Brody AR.(2000),「Interstitial fibrosis and growth factors」,Environ Health Perspect.；108增刊4：751-62)。
心臟纖維化
心臟衰竭在主要心血管病症中為獨特的，原因在於僅有其發病率增加，而其他病狀均顯著減少。此可部分歸因於美國及歐洲之人口老齡化。搶救心肌損傷患者之技能亦為主要因素，因為此等患者可能因有害的心臟重塑而發展左心室功能紊亂。
正常心肌係由心肌細胞及非心肌細胞之多種細胞構成，非心肌細胞包括內皮及血管平滑肌細胞及纖維母細胞。
心室壁之結構重塑為心臟病中臨床結果之關鍵決定因素。該重塑涉及細胞外基質蛋白質之產生及破壞、細胞增殖及遷移、細胞凋亡及壞死性細胞死亡。心臟纖維母細胞主要參與此等過程，產生充當自分泌及旁分泌因子之生長因子及細胞因子以及細胞外基質蛋白質及蛋白酶。近來研究顯示，心臟纖維母細胞與心肌細胞之間的相互作用對心臟重塑之進展(其實際結果為心臟功能衰退及心臟衰竭發作)而言不可或缺(Manabe I等人，(2002),「Gene expression in fibroblasts and fibrosis：involvement in cardiac hypertrophy」,Circ Res.13；91(12)：1103-13)。
燒傷及瘢痕
尤其在纖維化疾病中可能發生之一個特定問題為組織攣縮，例如瘢痕攣縮。包括細胞外基質成分之組織、特別包括膠原之組織攣縮可能連同許多不同的病理性病狀及外科手術或整容程序一起發生。例如 瘢痕之攣縮可能引起導致需要醫學治療之實際問題，或可能引起僅僅美容性質之問題。膠原為瘢痕及其他攣縮組織之主要成分，因而認為其為最重要之結構成分。然而，瘢痕及其他攣縮組織亦包括其他結構成分，特別是細胞外基質成分，例如彈性蛋白，其亦可促進組織攣縮。
包括膠原且亦可包括其他細胞外基質成分之組織攣縮常常發生在燒傷癒合過程中。燒傷可為化學燒傷、熱燒傷或放射線燒傷，且可為眼睛、皮膚表面或皮膚、及下層組織之燒傷。其亦可為內部組織上例如由放射線治療所引起之燒傷。燒傷組織攣縮常常為一個問題，且可能導致身體及/或美容方面之問題，例如運動喪失及/或毀容。
針對多種原因，可應用皮膚移植，且常常經受應用後攣縮。如同燒傷組織癒合一樣，攣縮可導致身體與美容方面之問題。若在嚴重燒傷狀況下需要大量皮膚移植，則此為一個尤其嚴重之問題。
攣縮亦為人造皮膚生產過程中之問題。為產生真實之人造皮膚，需要藉由纖維母細胞來繁殖由上皮細胞(角化細胞)製成之表皮及由膠原製成之真皮。具有兩種類型之細胞為重要的，因為該等細胞使用生長因子進行信號傳導且刺激彼此。當藉由纖維母細胞繁殖時，人造皮膚之膠原成分常常攣縮至不足其起始面積之十分之一。
瘢痕攣縮為常見的，其為因瘢痕之纖維組織皺縮而產生之攣縮。在一些狀況下，瘢痕可能變成惡性瘢，惡性瘢為攣縮引起嚴重畸形之瘢痕。胃潰瘍癒合時所形成之瘢痕組織攣縮使患者之胃實際上分成兩個獨立腔室，呈沙漏狀攣縮。由於瘢痕組織攣縮，所以可能發生通道及管阻塞，即瘢痕性狹窄。血管攣縮可能由原發性阻塞或例如外科手術或血管成形術後外科手術損傷引起。亦可能發生例如輸尿管之其他中空內臟的狹窄。問題可出現在發生任何形式之瘢痕形成下，不管瘢痕形成由意外傷口引起或由外科手術引起。涉及包括膠原之組織攣縮 的皮膚及肌腱病狀包括由外科手術或事故引起之損傷後病狀(例如手或腳肌腱損傷)、移植後病狀及病理性病狀，諸如硬皮病、杜普伊特倫氏攣縮及大皰性表皮鬆解。眼睛中組織瘢痕形成及攣縮可能發生在各種病狀中，例如視網膜脫離後遺症或糖尿病患者眼病(如上所提及)。若存在外傷或發炎性損傷，則可能出現眼球及伴生結構(包括眼球外肌及眼瞼)之前頂部中發現之眼窩攣縮。眼窩內組織收縮引起多種問題，包括複視及外表醜陋。
關於不同類型纖維化之進一步資訊，參見：Molina V等人，(2002),「Fibrotic diseases」,Harefuah,141(11)：973-8,1009；Yu L 等人，(2002),「Therapeutic strategies to halt renal fibrosis」,Curr Opin Pharmacol.2(2)：177-81；Keane WF及Lyle PA.(2003),「Recent advances in management of type 2 diabetes and nephropathy：lessons from the RENAAL study」,Am J Kidney Dis.41(3增刊2)：S22-5；Bohle A等人，(1989),「The pathogenesis of chronic renal failure」,Pathol Res Pract.185(4)：421-40；Kikkawa R等人，(1997),「Mechanism of the progression of diabetic nephropathy to renal failure」,Kidney Int Suppl.62：S39-40；Bataller R及Brenner DA.(2001),「Hepatic stellate cells as a target for the treatment of liver fibrosis」,Semin Liver Dis.21(3)：437-51；Gross TJ及Hunninghake GW,(2001)「Idiopathic pulmonary fibrosis」,N Engl J Med.345(7)：517-25；Frohlich ED.(2001)「Fibrosis and ischemia：the real risks in hypertensive heart disease」,Am J Hypertens；14(6 Pt 2)：194S-199S；Friedman SL.(2003),「Liver fibrosis-from bench to bedside」,J Hepatol.38增刊1：S38-53；Albanis E等人，(2003),「Treatment of hepatic fibrosis：almost there」,Curr Gastroenterol Rep.5(1)：48-56；(Weber KT.(2000),「Fibrosis and hypertensive heart disease」,Curr Opin Cardiol.15(4)：264-72)。
核酸分子及醫藥調配物之傳遞
核酸分子適宜單獨或與其他療法組合用於預防或治療纖維化(例如肝、腎、腹膜及肺部)疾病、特徵、病狀及/或病症，及/或與細胞或組織中hsp47含量相關或對其起反應之任何其他特徵、疾病、病症或病狀。核酸分子可包括用於投與個體之傳遞媒劑(包括脂質體)、載劑及稀釋劑及其鹽，及/或可存在於醫藥學上可接受之調配物中。
本發明所揭示之核酸分子可直接在載劑或稀釋劑下傳遞或投與，而不含用以幫助、促進或便於進人細胞中之任何傳遞媒劑，包括病毒載體、病毒粒子、脂質體調配物、微脂體(lipofectin)或沈澱劑及其類似物。
可藉由在載劑或稀釋劑或用以幫助、促進或便於進入細胞中之任何其他傳遞媒劑(包括病毒序列、病毒粒子、脂質體調配物、微脂體或沈澱劑及其類似物)下直接施加核酸分子，將核酸分子傳遞或投與個體。多肽促進核酸引入所需個體中，諸如美國申請公開案第20070155658號中所述之多肽(例如三聚氰胺衍生物，諸如2,4,6-三胍基三嗪及2,4,6-三醯胺基肉胺醯基三聚氰胺、聚精胺酸多肽及包括交替麩醯胺酸及天冬醯胺殘基之多肽)。
用於傳遞核酸分子之方法描述以下中：Akhtar等人，Trends Cell Bio.,2：139(1992)；Delivery Strategies for Antisense Oligonucleotide Therapeutics,Akhtar編，(1995),Maurer等人，Mol.Membr.Biol.,16：129-140(1999)；Hofland及Huang,Handb.Exp.Pharmacol.,137：165-192(1999)；及Lee等人，ACS Symp.Ser.,752：184-192(2000)；美國專利第6,395,713號；第6,235,310號；第5,225,182號；第5,169,383號；第5,167,616號；第4,959,217號；第4.925,678號；第4,487,603號；及第4,486,194號及Sullivan等人，PCT WO 94/02595；PCT WO 00/03683及PCT WO 02/08754；及美國專利申請公開案第2003077829號。此等方案可用於傳遞實際上任何核酸分子。核酸分子可藉由熟習此項技術者已知之多種方法投與細胞，該等方法包括(但不限於)囊封於脂質體中、離子導入療法或併入其他媒劑(諸如生物可降解之聚合物、水凝膠、環糊精(參見例如Gonzalez等人，Bioconjugate Chem.,10：1068-1074(1999)；Wang等人，國際PCT公開案第WO 03/47518號及第WO 03/46185號)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)及PLCA微球體(參見例如美國專利第6,447,796號及美國申請公開案第2002130430號)、生物可降解之奈米囊及生物黏著性微球體)或蛋白質載體(O'Hare及Normand，國際PCT公開案第WO 00/53722號)中。或者，核酸/媒劑組合藉由直接注射或藉由使用輸注泵局部傳遞。不管經皮下、肌肉內或皮內，直接注射本發明核酸分子均可使用標準針及注射方法或藉由以下中所述之無針技術進行：Conry等人，Clin.Cancer Res.,5：2330-2337(1999)及Barry等人，國際PCT公開案第WO 99/31262號。本發明之分子可用作藥劑。藥劑可預防、調節出現或治療(減輕症狀至某種程度上，較佳所有症狀)個體之疾病病況。
核酸分子可與陽離子脂質複合，包裝於脂質體內，或以其他方式傳遞至標靶細胞或組織中。核酸或核酸複合物可經由在併入或未併入生物聚合物中之情況下直接皮膚塗覆、經皮施用或注射，離體或在活體內局部投與相關組織。本發明之核酸分子可包括表I中所示之序列。該等核酸分子之實例基本上由表I中所提供之序列組成。
傳遞系統包括表面經修飾之脂質體，其含有聚(乙二醇)脂質(PEG修飾之脂質體或長循環脂質體或隱形微脂體)。此等調配物提供一種增加藥物在標靶組織中累積之方法。此類別藥物載劑抵抗單核吞噬細胞系統(MPS或RES)之調理作用及消除，從而能夠使血液循環時間較長且增強囊封藥物之組織暴露(Lasic等人，Chem.Rev.1995,95,2601- 2627；Ishiwata等人，Chem.Pharm.Bull.1995,43,1005-1011)。
核酸分子可與聚乙烯亞胺(例如直鏈或分支鏈PEI)及/或聚乙烯亞胺衍生物，包括例如聚乙烯亞胺-聚乙二醇-N-乙醯半乳糖胺(PEI-PEG-GAL)或聚乙烯亞胺-聚乙二醇-三-N-乙醯半乳糖胺(PEI-PEG-triGAL)衍生物、接枝PEI(諸如半乳糖PEI、膽固醇PEI、抗體衍生之PEI及其聚乙二醇PEI(PEG-PEI)衍生物)一起調配或複合(參見例如Ogris等人，2001,AAPA PharmSci,3,1-11；Furgeson等人，2003,Bioconjugate Chem.,14,840-847；Kunath等人，2002,Pharmaceutical Research,19,810-817；Choi等人，2001,Bull.Korean Chem.Soc.,22,46-52；Bettinger等人，1999,Bioconjugate Chem.,10,558-561；Peterson等人，2002,Bioconjugate Chem.,13,845-854；Erbacher等人，1999,Journal of Gene Medicine Preprint,1,1-18；Godbey等人，1999.,PNAS USA,96,5177-5181；Godbey等人，1999,Journal of Controlled Release,60,149-160；Diebold等人，1999,Journal of Biological Chemistry,274,19087-19094；Thomas及Klibanov,2002,PNAS USA,99,14640-14645；Sagara，美國專利第6,586,524號及美國專利申請公開案第20030077829號)。
核酸分子可與諸如美國專利申請公開案第20010007666號中所述之膜破壞性劑一起複合。膜破壞性劑及核酸分子亦可與陽離子脂質或輔助脂質分子(諸如美國專利第6,235,310號中所述之彼等脂質)一起複合。
核酸分子可經由肺部傳遞來投與，諸如藉由吸入經吸入裝置或霧化器投與之氣霧劑或噴霧乾燥調配物，使核酸分子經局部迅速地攝入相關肺部組織中。含有微米尺寸化核酸組合物之可吸入乾燥粒子的固體微粒組合物可藉由研磨乾燥或凍乾核酸組合物，接著使微米尺寸化組合物通過例如400目篩網以打散或分出大的團塊來製備。包含本發 明核酸組合物之固體微粒組合物視情況可含有用以促進氣霧劑形成之分散劑以及其他治療化合物。適合分散劑為乳糖，其可與核酸化合物以任何適合比率(諸如1：1之重量比)摻合。
液體粒子氣霧劑可包括本發明所揭示之核酸分子且可藉由任何適合方法產生，諸如用霧化器產生(參見例如美國專利第4,501,729號)。霧化器為藉助於經狹窄之文氏管(venturi)孔加速壓縮氣體(通常為空氣或氧氣)，或者藉助於超音波攪拌，將活性成分之溶液或懸浮液轉化成治療氣霧劑霧的市售裝置。用於霧化器中之適合調配物包括至多40% w/w，較佳少於20% w/w調配物之量的活性成分於液體載劑中。載劑通常為水或稀水性醇溶液，較佳藉由添加例如氯化鈉或其他適合鹽使其與體液等滲。視情況選用之添加劑包括防腐劑(在調配物非無菌製備之情況下)(例如對羥基苯甲酸甲酯)、抗氧化劑、調味劑、揮發性油、緩衝劑及乳化劑及其他調配物界面活性劑。包括活性組合物及界面活性劑之固體粒子之氣霧劑同樣可用任何固體微粒氣霧劑產生器來產生。將固體微粒治療劑投與個體之氣霧劑產生器產生如上所說明之可吸入粒子，且以適於人類投藥之速率產生含有預先確定之定劑量治療組合物的大量氣霧劑。固體微粒氣霧劑產生器之一例示性類型為吹入器。藉由吹入投與之適合調配物包括細微粉碎之散劑，該等散劑可藉助於吹入器傳遞。在吹入器中，例如有效進行本發明所述之治療之定劑量的散劑含於通常由明膠或塑膠製成之膠囊或藥筒中，該等膠囊或藥筒就地刺穿或打開，且散劑藉由空氣傳遞，在吸入後或藉助於人工操作之泵，經由裝置汲取到。用於吹入器中之散劑僅由活性成分組成，或者由包含活性成分、適合散劑稀釋劑(諸如乳糖)及視情況選用之界面活性劑的散劑摻合物組成。活性成分通常包括0.1至100 w/w之調配物。例示性氣霧劑產生器之第二類型包括定劑量吸入器。定劑量吸入器為加壓氣霧劑配量器，通常含有活性成分於液化推進劑中之 懸浮液或溶液調配物。在使用期間，此等裝置經由適宜傳遞計量體積之閥放出調配物以產生含有活性成分之細粒噴霧。適合推進劑包括某些氯氟碳化物，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷及其混合物。調配物可另外含有一或多種共溶劑(例如乙醇)、乳化劑及其他調配物界面活性劑(諸如油酸或脫水山梨糖醇三油酸酯)、抗氧化劑及適合調味劑。關於肺部傳遞之其他方法描述於例如美國專利申請案第20040037780號及美國專利第6,592,904號、第6,582,728號、第6,565,885號中。PCT專利公開案第WO 2008/132723號係關於一般寡核苷酸且尤其siRNA以氣霧劑傳遞至呼吸系統。
核酸分子可投與中樞神經系統(CNS)或外周神經系統(PNS)。實驗證明核酸在活體內經神經元有效地吸收。參見例如Sommer等人，1998,Antisense Nuc.Acid Drug Dev.,8,75；Epa等人，2000,Antisense Nuc.Acid Drug Dev.,10,469；Broaddus等人，1998,J.Neurosurg.,88(4),734；Karle等人，1997,Eur.J.Pharmocol.,340(2/3),153；Bannai等人，1998,Brain Research,784(1,2),304；Rajakumar等人，1997,Synapse,26(3),199；Wu-pong等人，1999,BioPharm,12(1),32；Bannai等人，1998,Brain Res.Protoc.,3(1),83；及Simantov等人，1996,Neuroscience,74(1),39。因此，核酸分子可傳遞至CNS及/或PNS中，且經CNS及/或PNS中之細胞吸收。
藉由多種不同的策略，將核酸分子傳遞至CNS中。可使用之傳統CNS傳遞方法包括(但不限於)鞘內及腦室內投與、植入導管及泵、在受傷或病變位點直接注射或灌注、注射至腦動脈系統中、或藉由化學或滲透性開放血腦障壁。其他方法可包括使用各種傳輸及載劑系統，例如使用結合物及生物可降解之聚合物。此外，例如如Kaplitt等人之美國專利第6,180,613號及Davidson之WO 04/013280中所述之基因療法方法可用於在CNS中表現核酸分子。
傳遞系統可包括例如水性及非水性凝膠、乳膏、多重乳液、微乳液、脂質體、軟膏、水性及非水性溶液、洗劑、氣霧劑、烴類基質及散劑，且可含有諸如增溶劑、滲透增強劑(例如脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇及胺基酸)及親水性聚合物(例如聚卡波非(polycarbophil)及聚乙烯吡咯啶酮)之賦形劑。在一實施例中，醫藥學上可接受之載劑為脂質體或經皮增強劑。可用於本發明之脂質體之實例包括以下：(1)CellFectin，陽離子脂質N,NI,NII,NIII-四甲基-N,NI,NII,NIII-四棕櫚基-y-精胺(N,NI,NII,NIII-tetramethyl-N,NI,NII,NIII-tetrapalmit-y-spermine)與二油醯基磷脂醯乙醇胺(DOPE)(GIBCO BRL)之1：1.5(M/M)脂質體調配物；(2)細胞轉染劑(Cytofectin)GSV，陽離子脂質與DOPE之2：1(M/M)脂質體調配物(Glen Research)；(3)DOTAP(甲基硫酸N-[1-(2,3-二油醯基氧基)-N,N,N-三-甲基-銨)(Boehringer Manheim)；及(4)脂染胺，聚陽離子DOSPA、中性脂質DOPE(GIBCO BRL)及二烷基化胺基酸(DiLA2)之3：1(M/M)脂質體調配物。
傳遞系統可包括貼片、錠劑、栓劑、子宮托、凝膠及乳膏，且可含有諸如增溶劑及增強劑(例如丙二醇、膽汁鹽及胺基酸)之賦形劑及其他媒劑(例如聚乙二醇、脂肪酸酯及衍生物、及親水性聚合物，諸如羥丙基甲基纖維素及玻糖醛酸)。
核酸分子可與聚乙烯亞胺(例如直鏈或分支鏈PEI)及/或聚乙烯亞胺衍生物，包括例如接枝PEI(諸如半乳糖PEI、膽固醇PEI、抗體衍生之PEI及其聚乙二醇PEI(PEG-PEI)衍生物)一起調配或複合(參見例如)Ogris等人，2001,AAPA PharmSci,3,1-11；Furgeson等人，2003,Bioconjugate Chem.,14,840-847；Kunath等人，2002,Pharmaceutical Research,19,810-817；Choi等人，2001,Bull.Korean Chem.Soc.,22,46-52；Bettinger等人，1999,Bioconjugate Chem.,10,558-561；Peterson等人，2002,Bioconjugate Chem.,13,845-854；Erbacher等人， 1999,Journal of Gene Medicine Preprint,1,1-18；Godbey等人，1999.,PNAS USA,96,5177-5181；Godbey等人，1999,Journal of Controlled Release,60,149-160；Diebold等人，1999,Journal of Biological Chemistry,274,19087-19094；Thomas及Klibanov,2002,PNAS USA,99,14640-14645；及Sagara，美國專利第6,586,524號。
核酸分子可包括生物結合物，例如如以下中所述之核酸結合物：Vargeese等人之美國第10/427,160號；美國專利第6,528,631號；美國專利第6,335,434號；美國專利第6,235,886號；美國專利第6,153,737號；美國專利第5,214,136號；美國專利第5,138,045號。
本發明所揭示之組合物、方法及套組可包括表現載體，該表現載體包括以允許表現核酸分子之方式編碼至少一個本發明核酸分子之核酸序列。將核酸分子或一或多種能夠表現dsRNA股之載體引入細胞環境中之方法將視細胞類型及其環境構成而定。核酸分子或載體構築體可直接引入細胞中(亦即細胞內)；或細胞外引入空腔、胞間隙中，經口引入生物體之循環中，或可藉由在含有dsRNA之溶液中浸洗生物體或細胞來引入。細胞較佳為哺乳動物細胞；更佳為人類細胞。表現載體之核酸分子可包括有義區及反義區。反義區之序列可與編碼hsp47之RNA或DNA序列互補，且有義區之序列與反義區互補。核酸分子可包括兩個具有互補有義區與反義區之不同股。核酸分子可包括單個具有互補有義區與反義區之股。
與標靶RNA分子相互作用且下調編碼標靶RNA分子(例如本發明中Genbank寄存編號所提及之標靶RNA分子)之基因的核酸分子可由插入DNA或RNA載體中之轉錄單元表現。重組載體可為DNA質體或病毒載體。表現核酸分子之病毒載體可基於(但不限於)腺相關病毒、逆轉錄病毒、腺病毒或α病毒構築。能夠表現核酸分子之重組載體可如本發明所述來傳遞，且繼續存在於標靶細胞中。或者，可使用暫時性 表現核酸分子之病毒載體。該等載體可根據需要重複投與。一旦表現，核酸分子即可經由RNA干擾(RNAi)結合且下調基因功能或表現。核酸分子表現載體之傳遞可為全身性的，諸如藉由靜脈內或肌肉內投與，藉由投與自個體移植之標靶細胞，接著再引入個體中，或藉由允許引入所需標靶細胞中之任何其他方式。
表現載體可包括以允許核酸分子表現之方式編碼至少一種本發明所揭示之核酸分子的核酸序列。舉例而言，載體可含有編碼包括雙鏈體之核酸分子之兩個股的序列。載體亦可含有編碼自補且因此形成核酸分子之單個核酸分子的序列。該等表現載體之非限制性實例描述於以下中：Paul等人，2002,Nature Biotechnology,19,505；Miyagishi及Taira,2002,Nature Biotechnology,19,497；Lee等人，2002,Nature Biotechnology,19,500；及Novina等人，2002,Nature Medicine，線上預覽版doi：10.1038/nm725。表現載體亦可包括於哺乳動物(例如人類)細胞中。
表現載體可包括編碼兩種或兩種以上相同或不同之核酸分子的核酸序列。表現載體可包括與Genbank寄存編號NM_001235所提及之核酸分子互補之核酸分子序列，例如表I中所示之核酸分子。
表現載體可編碼核酸雙鏈體之一股或兩股，或自身雜交成核酸雙鏈體之單個自補股。編碼核酸分子之核酸序列可以允許核酸分子表現之方式可操作地連接(參見例如Paul等人，2002,Nature Biotechnology,19,505；Miyagishi及Taira,2002,Nature Biotechnology,19,497；Lee等人，2002,Nature Biotechnology,19,500；及Novina等人，2002,Nature Medicine，線上預覽版doi：10.1038/nm725)。
表現載體可包括一或多種以下各物：a)轉錄起始區(例如真核pol I、II或III起始區)；b)轉錄終止區(例如真核pol I、II或III終止區)；c)內含子；及d)編碼至少一種核酸分子之核酸序列，其中該序列以允許 核酸分子表現及/或傳遞之方式可操作地連接於起始區及終止區。載體視情況可包括蛋白質開放閱讀框架(ORF)可操作地連接於編碼核酸分子之序列的5'側或3'-側；及/或內含子(介入序列)。
核酸分子序列之轉錄可由真核RNA聚合酶I(pol I)、RNA聚合酶II(pol II)或RNA聚合酶III(pol III)之啟動子驅動。自pol II或pol III啟動子之轉錄物在所有細胞中均具有高表現量；既定細胞類型中既定pol II啟動子之含量視附近存在之基因調節序列(強化子、沉默子等)之性質而定。亦使用原核RNA聚合酶啟動子，只要該原核RNA聚合酶在適當細胞中表現即可(Elroy-Stein及Moss,1990,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87,6743-7；Gao及Huang 1993,Nucleic Acids Res.,21,2867-72；Lieber等人，1993,Methods Enzymol.,217,47-66；Zhou等人，1990,Mol.Cell.Biol.,10,4529-37)。若干研究者證明，由該等啟動子表現之核酸分子在哺乳動物細胞中發揮作用(例如Kashani-Sabet等人，1992,Antisense Res.Dev.,2,3-15；Ojwang等人，1992,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89,10802-6；Chen等人，1992,Nucleic Acids Res.,20,4581-9；Yu等人，1993,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90,6340-4；L'Huillier等人，1992,EMBO J.,11,4411-8；Lisziewicz等人，1993,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A,90,8000-4；Thompson等人，1995,Nucleic Acids Res.,23,2259；Sullenger及Cech,1993,Science,262,1566)。更特定言之，諸如來源於編碼U6小核RNA(snRNA)、轉移RNA(tRNA)及腺病毒VA RNA之基因之轉錄單元的轉錄單元可用於在細胞中產生高濃度所需RNA分子諸如siNA(Thompson等人，前述；Couture and Stinchcomb,1996，前述；Noonberg等人，1994,Nucleic Acid Res.,22,2830；Noonberg等人，美國專利第5,624,803號；Good等人，1997,Gene Ther.,4,45；Beigelman等人，國際PCT公開案第WO 96/18736號)。以上核酸轉錄單元可併入多種引入哺乳動物細胞中之 載體中，該等載體包括(但不限於)質體DNA載體、病毒DNA(諸如腺病毒或腺相關病毒載體)或病毒RNA載體(諸如逆轉錄病毒或α病毒載體)(參見Couture及Stinchcomb,1996，前述)。
核酸分子可由真核啟動子表現於細胞內(例如Izant及Weintraub,1985,Science,229,345；McGarry及Lindquist,1986,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA 83,399；Scanlon等人，1991,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88,10591-5；Kashani-Sabet等人，1992,Antisense Res.Dev.,2,3-15；Dropulic等人，1992,J.Virol.,66,1432-41；Weerasinghe等人，1991,J.Virol.,65,5531-4；Ojwang等人，1992,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89,10802-6；Chen等人，1992,Nucleic Acids Res.,20,4581-9；Sarver等人，1990 Science,247,1222-1225；Thompson等人，1995,Nucleic Acids Res.,23,2259；Good等人，1997,Gene Therapy,4,45)。熟習此項技術者瞭解，任何核酸可在真核細胞中由適當DNA/RNA載體表現。該等核酸之活性可藉由酶性核酸自初級轉錄物中釋放該等核酸來加強(Draper等人，PCT WO 93/23569，及Sullivan等人，PCT WO 94/02595；Ohkawa等人，1992,Nucleic Acids Symp.Ser.,27,15-6；Taira等人，1991,Nucleic Acids Res.,19,5125-30；Ventura等人，1993,Nucleic Acids Res.,21,3249-55；Chowrira等人，1994,J.Biol.Chem.,269,25856)。
包裝至病毒粒子中之病毒構築體將實現表現構築體有效引入細胞中與表現構築體所編碼之dsRNA構築體的轉錄。
經口引入之方法包括直接混合RNA與生物體食物；以及工程改造方法，其中用作食物之物質經工程改造以表現RNA，接著供應給患病生物體。可採用物理方法將核酸分子溶液引入細胞中。引入核酸之物理方法包括注射含有核酸分子之溶液、經核酸分子覆蓋之粒子轟擊、細胞或生物體浸漬於RNA溶液中、或在核酸分子存在下細胞膜電穿 孔。
可使用此項技術已知用於將核酸引入細胞中之其他方法，諸如脂質介導之載劑傳輸、諸如磷酸鈣之化學物質介導之傳輸、及其類似物。因此，核酸分子可連同實現一或多種以下活性之成分一起引入：增強細胞對RNA之吸收、促進雙鏈體股黏接、穩定黏接之股、或以其他方式增強對標靶基因之抑制。
核酸分子或載體構築體可使用適合調配物引入細胞中。一較佳調配物為使用脂質調配物，諸如LipofectamineTM 2000(Invitrogen,CA,USA)、維生素A偶合脂質體(Sato等人Nat Biotechnol 2008；26：431-442,PCT專利公開案第WO 2006/068232號)。脂質調配物亦可諸如藉由靜脈內、肌肉內或腹膜內注射，或經口或藉由吸入或此項技術中已知之其他方法投與動物。當調配物適於投與諸如哺乳動物且更具體為人類之動物時，調配物亦為醫藥學上可接受的。已知醫藥學上可接受之投與寡核苷酸之調配物且可用之。在一些情況下，較佳將dsRNA調配於緩衝液或鹽水溶液中，且將所調配之dsRNA直接注射至細胞中，如使用卵母細胞之研究中。亦可直接注射dsRNA雙鏈體。關於引入dsRNA之適合方法，參見美國公開專利申請案第2004/0203145號、第20070265220號，各案以引用的方式併入本發明中。
聚合物奈米囊或微囊促進囊封或結合dsRNA傳輸及釋放至細胞中。其包括聚合物及單體物質，特別包括聚氰基丙烯酸丁酯。已公開關於材料及製造方法之概述(參見Kreuter,1991)。由單體及/或寡聚體前驅體在聚合/奈米粒子產生步驟中形成之聚合物質自身為先前技術中所知，熟習奈米粒子製造技術者根據通常技能適合選擇之聚合物質之分子量及分子量分布亦為所知。
核酸分子可調配為微乳液。微乳液為水、油及兩性分子之系統，其為單一光性均質及熱力學穩定之液體溶液。通常藉由首先將油分散 在界面活性劑水溶液中，接著添加足夠量之第四成分，一般為中鏈長度之醇，形成透明系統來製備微乳液。
可用於製備微乳液之界面活性劑包括(但不限於)離子型界面活性劑、非離子型界面活性劑、Brij 96、聚氧化乙烯油基醚、脂肪酸聚甘油酯、單月桂酸四甘油酯(ML310)、單油酸四甘油酯(MO310)、單油酸六甘油酯(PO310)、五油酸六甘油酯(PO500)、單癸酸十甘油酯(MCA750)、單油酸十甘油酯(MO750)、倍半油酸十甘油酯(SO750)、十油酸十甘油酯(DA0750)，單獨或與輔助界面活性劑組合。輔助界面活性劑通常為短鏈醇，諸如乙醇、1-丙醇及1-丁醇，其藉由滲入界面活性劑膜中，因界面活性劑分子中產生空隙空間而建立無序膜，從而用以增強界面流動性。
水溶性交聯聚合物
傳遞調配物可包括水溶性可降解交聯聚合物，該等聚合物包括一或多種可降解交聯脂質部分、一或多種PEI部分、及/或一或多種mPEG(PEG之甲基醚衍生物(甲氧基聚(乙二醇)))。
可降解脂質部分較佳包括具有以下結構基元之化合物：
在上式中，酯鍵為生物可降解基團，R表示相對疏水性「脂質」基團，且所示結構基元出現m次，其中m在約1至約30之範圍內。舉例而言，在某些實施例中，R係選自由以下組成之群：C2 -C50 烷基、C2 -C50 雜烷基、C2 -C50 烯基、C2 -C50 雜烯基、C2 -C50 芳基、C2 -C50 雜芳基、C2 -C50 炔基、C2 -C50 雜炔基、C2 -C50 羧基烯基及C2 -C50 羧基雜烯基。在較佳實施例中，R為具有4至30個碳、更佳8至24個碳之飽和或不飽和 烷基，或為固醇，較佳為膽固醇基部分。在較佳實施例中，R為油酸基、月桂酸基、肉豆蔻基、棕櫚酸基、十七烷酸基、硬脂酸基、花生酸基、二十二烷酸或二十四烷酸。在一最佳實施例中，R為油酸基。
式(B)中之N可與氫原子形成電子對或一鍵。當N具有電子對時，重複單元在低pH值下具有陽離子性。
可降解交聯脂質部分可與聚乙烯亞胺(PEI)反應，如下文流程A中所示：
式(A)中，R之含義與如上所述相同；PEI可含有式(B)之重複單元，其中x為在約1至約100範圍內之整數，且y為在約1至約100範圍內之整數：
流程A中所說明之反應可藉由在攪拌下，較佳在室溫下將PEI與二丙烯酸酯(I)互混於互溶溶劑(諸如乙醇、甲醇或二氯甲烷)中若干小時，接著蒸發溶劑以回收所得聚合物來進行。雖然不希望受任何特定 理論束縛，但咸信PEI與二丙烯酸酯(I)之間的反應涉及PEI之一或多個胺與二丙烯酸酯之雙鍵之間的邁克爾反應(Michael reaction)(參見J.March,Advanced Organic Chemistry第3版，第711-712頁(1985))。流程A中所示之二丙烯酸酯可以如美國申請案第11/216,986號(美國公開案第2006/0258751號)中所述之方式製備。
PEI分子量較佳在約200至25,000道耳頓(Dalton)，更佳400至5,000道耳頓，更佳600至2000道耳頓之範圍內。PEI可為分支鏈或者直鏈。
PEI與二丙烯酸酯之莫耳比率較佳在約1：2至約1：20之範圍內。陽離子型脂質聚合物之重量平均分子量可在約500道耳頓至約1,000,000道耳頓之範圍內，較佳在約2,000道耳頓至約200,000道耳頓之範圍內。分子量可藉由尺寸排阻層析法使用PEG標準，或藉由瓊脂糖凝膠電泳來測定。
陽離子型脂質聚合物較佳為可降解的，更佳為生物可降解的，例如藉由選自由水解、酶裂解、還原、光裂解及音波處理組成之群之機制可降解。雖然不希望受任何特定理論束縛，但咸信藉由酯鍵之酶裂解及/或水解，使式(II)之陽離子型脂質聚合物在細胞內降解。
可藉由使可降解脂質部分與PEI部分如上所述反應進行合成。接著添加mPEG(PEG之甲基醚衍生物(甲氧基聚(乙二醇)))，以形成可降解之交聯聚合物。在較佳實施例中，在室溫下進行反應。反應產物可藉由此項技術中已知之任何方式分離，包括層析技術。在一較佳實施例中中，反應產物可藉由沈澱，接著離心來移除。
劑量
適用投與劑量及特定投藥模式將視諸如以下之因素而變化：細胞類型，或對於活體內使用，年齡、體重及待治療之特定動物及其區域、所用特定核酸及傳遞方法、所預期之治療或診斷用途、及調配物形式(例如懸浮液、乳液、膠束或脂質體)，如熟習此項技術者易於顯 而易知。劑量通常以較低程度投與，且增加，直至獲得所需作用。
當脂質用以傳遞核酸時，所投脂質化合物之量可變化，且一般視所投核酸之量而定。舉例而言，脂質化合物與核酸之重量比較佳為約1：1至約30：1，以約5：1至約10：1之重量比為更佳。
核酸分子之適合劑量單位可在每天每公斤接受者體重0.001至0.25毫克範圍內，或在每天每公斤體重0.01至20微克範圍內，或在每天每公斤體重0.01至10微克範圍內，或在每天每公斤體重0.10至5微克範圍內，或在每天每公斤體重0.1至2.5微克範圍內。
可引入核酸分子之適合量，且此等量可使用標準方法憑經驗測定。細胞環境中個別核酸分子物質之有效濃度可為約1飛莫耳、約50飛莫耳、100飛莫耳、1皮莫耳、1.5皮莫耳、2.5皮莫耳、5皮莫耳、10皮莫耳、25皮莫耳、50皮莫耳、100皮莫耳、500皮莫耳、1奈莫耳、2.5奈莫耳、5奈莫耳、10奈莫耳、25奈莫耳、50奈莫耳、100奈莫耳、500奈莫耳、1微莫耳、2.5微莫耳、5微莫耳、10微莫耳、100微莫耳或100微莫耳以上。
劑量可為每公斤體重0.01μg至1g(例如每公斤0.1μg、0.25μg、0.5μg、0.75μg、1μg、2.5μg、5μg、10μg、25μg、50μg、100μg、250μg、500μg、1mg、2.5mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、250mg或500mg)。
每天每公斤體重約0.1mg至約140mg左右之劑量可用於治療以上指示之病狀(每天每一個體約0.5mg至約7g)。可與載劑物質組合以產生單一劑型之活性成分之量將視所治療之主體及特定投藥模式而變化。單位劑型一般含有約1mg至約500mg之間的活性成分。
應瞭解，任何特定個體之特定劑量視包括所採用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑及排泄速率、藥物組合及進行治療之特定疾病之嚴重程度在內的多種 因素而定。
包括本發明所揭示之核酸分子的醫藥組合物可每日投與一次、每日四次、每日三次、每日兩次、每日一次，或以任何時間間隔投與且持續醫學上適當之任何時間。然而，治療劑亦可呈含有兩個、三個、四個、五個、六個或六個以上亞劑量之劑量單位給藥，該等亞劑量在一天中以適當時間間隔投與。在此狀況下，各亞劑量中所含之核酸分子可相應地較小，以獲得總日劑量單位。劑量單位亦可例如使用習知持續釋放調配物經若干天複合成單一劑量，持續釋放調配物提供dsRNA經若干天之時間持續及一致地釋放。持續釋放調配物為此項技術中所熟知。劑量單位可含有相應多個日劑量。組合物可經複合，使得多個核酸單位之總和含有足夠劑量。
醫藥組合物、套組及容器
亦提供包括用於減少hsp47表現之如本發明所提供之核酸分子(例如siNA分子)的組合物、套組、容器及調配物，其用於將核酸分子投與或分配至患者中。套組可包括至少一個容器及至少一個標籤。適合容器包括例如瓶、小瓶、注射器及試管。容器可由例如玻璃、金屬或塑膠之多種材料形成。容器可存放胺基酸序列、小分子、核酸序列、細胞群體及/或抗體。在一實施例中，容器存放用於檢查細胞之mRNA表現概況的聚核苷酸以及用於達成此目的之試劑。在另一實施例中，容器包括用於評估細胞及組織之hsp47蛋白表現或用於達成相關實驗室、預測、診斷、防治及治療目的之抗體、其結合片段或特異性結合蛋白；關於該等用途之指示及/或指導可包括在該容器上或與該容器一起，用於此等目的之試劑及其他組合物或工具亦可如此。套組可另外包括相關指示及/或指導；亦可包括用於達成該目的之試劑及其他組合物或工具。
或者容器可存放有效治療、診斷、預測或防治病狀之組合物，且 可具有無菌入孔(舉例而言，容器可為具有皮下注射針可刺穿之塞子的靜脈內溶液袋或小瓶)。組合物中之活性劑可為能夠特異性結合hsp47及/或調節hsp47功能之核酸分子。
套組可另外包括第二容器，該第二容器包括醫藥學上可接受之緩衝液，諸如磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)及/或右旋糖溶液。其可另外包括自商業及使用者之立場合乎需要之其他物質，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、攪拌器、針、注射器及/或具有指示及/或使用說明之藥品說明書。
在使用之前包裝核酸分子之單位劑量安瓿或多劑量容器可包括密閉容器，其密封一定量之聚核苷酸或含有聚核苷酸之溶液，該量適合為其醫藥學上有效劑量或多個有效劑量。聚核苷酸包裝為無菌調配物，且密閉容器經設計以保持調配物無菌，直至使用。
具有包括細胞免疫反應元件或其片段之編碼序列之聚核苷酸的容器可包括附有標籤之包裝，且該標籤可具有呈政府機構(例如食品與藥物管理局)所規定之形式的通告，此通告反映在聯邦法律下該機構批准製造、使用或銷售其中之聚核苷酸物質用於人類投藥。
聯邦法律要求醫藥組合物在人類療法中之使用需經聯邦政府機構批准。在美國，食品與藥物管理局實施此項職責，其發佈關於取得該批准之適當規定，如21 U.S.C.§ 301-392中所詳述。關於包括由動物組織製成之產品之生物材料的規定提供於42 U.S.C.§ 262下。大部分外國國家均需要類似批准。雖然規定隨各國家而變化，但個別程序為熟習此項技術者所熟知，且本發明所提供之組合物及方法較佳相應遵守。
所投劑量在很大程度上視所治療個體之病狀及體型以及治療頻率及投藥途徑而定。繼續治療之方案(包括劑量及頻率)可由初始反應及臨床判斷來引導。注射至組織胞間隙之非經腸途徑為較佳，不過在如 例如投與鼻、咽喉、支氣管組織或肺之黏膜的特定投藥中，可能需要其他非經腸途徑，諸如吸入氣霧劑調配物。
因而，本發明提供一種醫藥產品，其可包括包含細胞免疫反應元件或其片段之編碼序列的聚核苷酸於醫藥學上可接受之可注射載劑中之溶液，且該聚核苷酸適於經間質引入組織中，以引起組織細胞表現細胞免疫反應元件或其片段；密封該溶液之容器；及與容器相聯的呈管理醫藥製造、使用或銷售之政府機構所規定之形式的通告，該通告反映該機構批准製造、使用或銷售此聚核苷酸溶液用於人類投藥。
適應症
本發明所揭示之核酸分子可單獨或與其他療法組合用於治療與hsp47相關聯之疾病、病狀或病症，諸如肝纖維化、肝硬化、肺部纖維化、腎纖維化、腹膜纖維化、慢性肝損傷及原纖維生成，以及與細胞或組織中hsp47含量相關或對其起反應之任何其他疾病或病狀。因而，本發明所揭示之組合物、套組及方法可包括包裝本發明所揭示之核酸分子，包括標籤或藥品說明書。標籤可包括關於使用該等核酸分子之指示，諸如核酸分子單獨或與其他療法組合用於治療或預防肝纖維化、腹膜纖維化、腎纖維化及肺部纖維化，以及與細胞或組織中hsp47含量相關或對其起反應之任何其他疾病或病狀。標籤可包括用於減少hsp47表現之指示。「藥品說明書」用以指治療產品之商業包裝中通常所包括之說明，其含有關於適應症、用途、劑量、投藥、禁忌、與所包裝產品組合之其他治療產品及/或關於使用該等治療產品之警告等的資訊。
熟習此項技術者將認識到此項技術中已知之其他抗纖維化治療、藥物及療法易於與本發明之核酸分子(例如siNA分子)組合，因此涵蓋於本發明中。
目前將參考以下非限制性實例，更詳細地描述本發明所提供之方 法及組合物。
實例1 選擇hsp47核酸分子序列
使用包括以下之若干電腦程式來設計針對Hsp47之核酸分子(例如siNA25個核苷酸)：Whitehead siRNA(Whitehead Institute for Biomedical Research)、IDT siRNA Design(Integrated DNA Technologies)、BLOCK-iT RNAi Designer(Invitrogen)、siDESIGN Center(Dharmacon)及BIOPREDsi(Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research，屬於Novartis Research Foundation，可在http：//www.biopredsi.org/start.html上獲得)。基於演算法以及人類與大鼠之間的序列同源性比較及選擇自此等程式所得之最高得分siRNA之序列(參見表1)。藉由活體外基因敲除檢定來驗證候選序列。
選擇核酸分子(例如21聚體siRNA)序列考慮若干參數。例示性參數包括：
1)熱力學穩定性(RISC偏好5'末端不太穩定之股)
2)30%-52% GC含量
3)位置核苷酸優先：(C/G)NNNNNNNN(A/U)10NNNNNNNN(A/U)，其中N為任何核苷酸
4)缺乏假定之免疫刺激基元
5)含2個核苷酸之3'突出物
6)轉錄物內(較佳cDNA區域內)siRNA之位置
7)序列特異性(藉由使用BLAST檢查)
8)藉由檢查SNP資料庫，檢查出單個核苷酸之突變
基於上述方法，設計出具有25個核苷酸之siRNA序列。基於較 小序列設計相應Dicer受質siRNA(例如26個核苷酸)，且藉由添加4個鹼基至有義股之3'-末端且添加6個鹼基至反義股之5'-末端來延長具有25個核苷酸之siNA之標靶位點。所製得之Dicer受質一般具有含25個鹼基之有義股、含27個鹼基之反義股以及含鈍端及3'-突出物之不對稱分子。表1中提供不具有鹼基修飾之有義股及反義股之序列(基礎序列)及具有修飾之有義股及反義股之序列(實驗序列)。
實例2
為了篩檢各種siNA分子針對人類與大鼠兩種hsp47基因之效力，藉由將人類HSP47 cDNA-綠色螢光蛋白(GFP)或大鼠GP46 cDNA-GFP構築體經慢病毒誘導至293、HT1080、人類HSC細胞株hTERT或NRK細胞株中來建立各種報導細胞株。另外藉由針對GFP之siRNA來評估此等細胞株。量測剩餘螢光信號，且相對於亂序siRNA(Ambion)校正，隨後相對於細胞生存力校正。結果顯示，在不同細胞株中針對GFP之siRNA在不同程度上減少螢光(圖1)。選擇293_HSP47-GFP及293_GP46-GFP細胞株進行siHsp47篩檢，此係因為該等細胞株易於轉染且對螢光減少敏感。
siRNA轉染：
在96孔組織培養板中，使用脂染胺RNAiMAX(Invitrogen)，以反向轉染方式，用每孔1.5pmol針對GFP之siNA轉染細胞。以每孔6,000個細胞接種細胞，且與siNA複合物混合。培育72小時後，在Synergy 2多模式微定量盤式讀數器(BioTek)上讀取螢光讀數。
細胞生存力檢定：
培育72小時後，使用CellTiter-Glo發光細胞生存力檢定套組，根據手冊(Promega)量測經siNA處理或未經siNA處理之細胞的生存力。相對於經亂序siNA分子處理之樣品校正讀數。
實例3 評估報導細胞株中siHsp47對hsp47表現之抑制效率
在293_HSP47-GFP及293_GP46-GFP細胞株中，藉由評估來自報導GFP之螢光信號的變化來評估針對hsp47之siNA的抑制效率。如實例2中所述進行實驗。相對於自經亂序siRNA(Ambion)處理之細胞的螢光信號(其充當對照)校正螢光信號。結果指示，在兩種細胞株中所測試之hsp47 siNA分子均有效抑制hsp47 mRNA。然而，針對GP46 mRNA之siNA(如2008 Sato等人之論文中所公開)僅在293_GP46-GFP細胞株中有效。結果顯示於圖2A-B中。
使用實例2中所述之方法，評估經針對hsp47及gp46之siRNA處理之293_HSP47-GFP及293_GP46-GFP細胞株的生存力。相對於經亂序siRNA(Ambion)處理之細胞校正細胞生存力。結果指示，細胞生存力未受到siNA分子之處理的顯著影響。然而，經不同hsp47 siNA分子處理之293_HSP47-GFP細胞株之細胞生存力視所用siNA分子而變化，而293_GP46-GFP細胞株之生存力則相仿。293_HSP47-GFP細胞中經siHsp47-6及Hsp47-7處理之細胞之生存力低於其餘細胞。結果顯示於圖2C-D中。
實例4 藉由TaqMan® qPCR評估siHsp47對hsp47 mRNA之抑制作用
在實例3中，由螢光信號變化來評估報導細胞株中siHsp47阻斷基因表現之效率。為了在mRNA層面上驗證結果，如實例2中所述，使用脂染胺RNAiMAX(Invitrogen)，以反向轉染方式，將靶向內源性hsp47之siRNA轉染至人類HSC細胞株hTERT之細胞中。
針對各種測試siHsp47 siNA分子阻斷基因表現之效率來評估hsp47 mRNA含量。簡言之，轉染72小時後，使用RNeasy小型套組(Qiagen)自hTERT細胞中分離mRNA。藉由逆轉錄偶聯定量PCR，使用TaqMan®探針來測定hsp47 mRNA之含量。簡言之，使用大容量cDNA 逆轉錄套組(ABI)，根據製造商之說明書合成cDNA，且進行TaqMan基因表現檢定(ABI，hsp47檢定ID Hs01060395_g1)。根據製造商說明書(ABI)，相對於GAPDH mRNA之含量校正hsp47 mRNA之含量。結果指示，在所有hsp47 siRNA中siHsp47-C最為有效，且siHsp47-2及siHsp47-2d次之。siHsp47-1與siHsp47-2或siHsp47-1與siHsp47-2d之組合比單獨siHsp47-1有效。結果顯示於圖3中。
實例5 在蛋白質層面上驗證siHsp47阻斷基因表現之作用
藉由量測經不同siHsp47轉染之hTERT細胞中的HSP47在蛋白質層面上驗證不同Hsp47 siNA分子(siHsp47)對hsp47 mRNA表現之抑制作用。如實例2中所述，用不同siHsp47轉染hTERT細胞。溶解經轉染之hTERT細胞，且藉由離心淨化細胞溶解產物。藉由SDS聚丙烯醯胺凝膠電泳解析經淨化之細胞溶解產物中之蛋白質。使用抗HSP47抗體(Assay Designs)作為一次抗體、結合HRP之山羊抗小鼠IgG(Millipore)作為二次抗體，隨後藉由Supersignal West Pico化學發光套組(Pierce)偵測來測定細胞溶解產物中HSP47蛋白之含量。抗肌動蛋白抗體(Abcam)用作蛋白質內參考物。結果顯示，在經siHsp47-C、單獨siHsp47-2d或siHsp47-1與siHsp47-2d組合處理之細胞中Hsp47蛋白之含量顯著降低。
實例6 Hsp47 siRNA下調膠原I之表現
為了測定siHsp47對膠原I表現量之作用，量測經針對hsp47之不同siRNA處理之hTERT細胞中的膠原I mRNA含量。簡言之，如實例2中所述，用不同siHsp47轉染hTERT細胞。72小時後，溶解細胞，且使用RNeasy小型套組，根據手冊(Qiagen)分離出mRNA。藉由逆轉錄偶聯定量PCR，使用TaqMan®探針來測定膠原1 mRNA之含量。簡言 之，使用大容量cDNA逆轉錄套組(ABI)，根據手冊合成cDNA，且進行TaqMan基因表現檢定(ABI，COL1A1檢定ID Hs01076780_g1)。根據製造商之說明書(ABI)，相對於GAPDH mRNA之含量校正膠原I mRNA之含量。相對於自經亂序siNA轉染之細胞獲得之信號校正信號。結果指示，在經一些候選藥物siHsp47-2、siHsp47-2d及各自與siHsp47-1之組合處理之細胞中膠原I mRNA含量顯著降低，且顯示於圖4中。
實例7 經hsp47 siRNA處理之hTERT細胞的免疫螢光染色
為了觀測經siHsp47轉染或未經siHsp47轉染之hTERT細胞中兩種纖維化標記物膠原I及α-平滑肌肌動蛋白(SMA)之表現，用兔抗膠原I抗體(Abcam)及小鼠抗α-SMA抗體(Sigma)將該等細胞染色。使用Alexa Fluor 594山羊抗小鼠IgG及Alexa Fluor 488山羊抗兔IgG(Invitrogen(Molecular Probes))作為二次抗體來顯現膠原I(綠色)及α-SMA(紅色)。使用Hoescht來顯現核(藍色)。結果指示，siRNA對一些標靶基因表現之阻斷與膠原/SMA表現之間存在相關性。
實例8 肝纖維化動物模型中siHSP47之活體內測試
用於大鼠肝硬化處理之siRNA
HSP47之siRNA雙鏈體序列(siHSP47C)如下所列： 有義股(5'->3') ggacaggccucuacaacuaTT 反義股(5'->3') uaguuguagaggccuguccTT
藉由溶於無核酸酶水(Ambion)中來製備10mg/ml siRNA儲備溶液。為處理肝硬化大鼠，如Sato等人所述(Sato Y.等人，Nature Biotechnology 2008.第26卷，第431頁)，將siRNA與偶合維生素A之脂質體一起調配，以靶向產生膠原之活性肝星形細胞。維生素 A(VA)-脂質體-siRNA調配物由0.33μmol/ml VA、0.33μmol/ml脂質體(Coatsome EL-01-D,NOF公司)及0.5μg/μl siRNA於5%葡萄糖溶液中組成。
肝硬化動物模型由Sato等人報導(Sato Y.等人，Nature Biotechnology 2008.第26卷，第431頁)。用含0.5%二甲基亞硝胺(DMN)(Wako Chemicals,Japan)之磷酸鹽緩衝之生理食鹽水(PBS)誘發4週齡雄性SD大鼠患上肝硬化。每週連續3天，在第0、2、4、7、9、11、14、16、18、21、23、25、28、30、32、34、36、38及40天，經腹膜內投與每公斤體重2ml之劑量。
siRNA處理：自第32天起且靜脈內注射5次進行siRNA處理。詳言之，在第32、34、36、38及40天，用siRNA處理大鼠。接著在第42或43天處死大鼠。測試3種不同siRNA劑量(每公斤體重1.5mg siRNA、每公斤體重2.25mg siRNA、每公斤體重3.0mg siRNA)。測試組及各組中動物數目之詳情如下：
1)藉由DMN注射誘發肝硬化，接著注射5%葡萄糖而非siRNA(n=10)
2)VA-Lip-siHSP47C 1.5mg/kg(n=10)
3)VA-Lip-siHSP47C 2.25mg/kg(n=10)
4)VA-Lip-siHSP47C 3.0mg/Kg(n=10)
5)假處理(注射PBS而非DMN。注射5%葡萄糖而非siRNA)(n=6)
6)未處理對照(原樣)(n=6)
VA-Lip係指維生素A-脂質體複合物。
評估治療功效：在第43天，「患病大鼠」組10隻動物中有2隻及「VA-Lip-siHSP47C siRNA 1.5mg/kg」10隻動物中有1隻因發展成肝硬化而死亡。其餘動物存活。處死大鼠後，將肝組織固定於10%福馬 林(formalin)中。接著將各肝之左小葉包埋於石蠟中作組織學研究。組織載片用天狼星紅以及蘇木精及曙紅(HE)染色。採用天狼星紅染色來顯現膠原沈積物及測定肝硬化程度。HE染色係針對核及細胞質作為對比染色。在顯微鏡(BZ-8000,Keyence Corp.Japan)下觀測各載片，且藉由連接於顯微鏡之影像分析軟體確定每個載片天狼星紅染色區域之百分比。每個肝製備至少4個載片進行影像分析，且由相機捕捉各載片(肝切片)之所有區域且進行分析。藉由史都登氏t檢驗(Student's t-test)進行統計分析。
結果：圖5顯示纖維化區域。「患病大鼠」中之纖維化區域高於「假處理」組或「未處理對照」組。因此，DMN處理誘發肝中膠原沈積，膠原沈積為肝纖維化之典型觀測結果。然而，藉由HSP47基因之siRNA處理，相較於「患病大鼠」組，纖維化區域顯著減少(圖5)。此結果指示，如本發明所揭示之siRNA在實際疾病中具有治療功效。
在肝纖維化動物模型中測試其他siRNA化合物，且顯示肝纖維化區域減少。
實例9 HSP47/SERPINH1之活性雙股RNA化合物之序列的產生及表A-18、A-19及B-E中所示之siRNA的產生
使用專屬演算法及標靶基因之已知序列，產生許多可能siRNA之序列。已使用此方法產生之序列與相應mRNA序列互補。
藉由黏接互補單股寡核苷酸產生雙鏈體。在層流淨化罩中，藉由在WFI(注射用水，Norbrook)中稀釋來製備約500μM單股寡核苷酸儲備溶液。藉由使用WFI以1：200稀釋各500μM ssRNA，且使用Nano Drop量測OD來確定實際ssRNA濃度。該程序重複3次且計算平均濃度。接著將儲備溶液稀釋至250μM最終濃度。藉由加熱至85℃且冷卻至室溫，歷經至少45分鐘，使互補單股黏接。藉由在20%聚丙烯醯 胺凝膠上測試5μl且染色來測試雙鏈體是否完全黏接。樣品儲存在-80℃下。
表A-18、A-19及B-E提供HSP47/SERPINH1之siRNA。對於各基因，存在19聚體siRNA序列之獨立清單，其基於在專利演算法中之得分按優先次序列出，作為靶向人類基因表現之最佳序列。
本發明中表A-18、A-19及B-E中使用以下縮寫：「其他物種」係指其他動物之跨物種身分；D-狗，Rt-大鼠，Rb-兔，Rh-獼猴，P-豬，M-小鼠；ORF：開放閱讀框架。19聚體及18+1聚體係指長度分別為19及18+1個核糖核酸之寡聚體(反義股位置1上為U，有義股位置19上為A)。
針對標靶基因之siRNA化合物之活體外測試
針對人類及大鼠SERPINH1基因之siRNA寡聚物之低通量篩檢(LTS)
細胞株：人類前列腺癌PC3細胞(ATCC，目錄號CRL-1435)生長於補充有10% FBS及2mM L-麩醯胺酸之RPMI培養基中，且人類上皮子宮頸癌海拉細胞(HeLa cell)(ATCC，目錄號CCL-2)維持於補充有10% FBS、2mM L-麩醯胺酸之杜爾貝科改良伊格爾培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium，DMEM)中。細胞維持於37℃5% CO2 下。
將約2×105 個內源性表現SERPINH1基因之人類PC-3細胞接種於1.5mL生長培養基中，24小時後達到30%-50%匯合。用LipofectamineTM 2000試劑轉染細胞，達到每個轉染細胞0.01-5nM之最終濃度。在37±1℃、5% CO2 下培育細胞48小時。收穫siRNA轉染細胞，且使用EZ-RNA套組[Biological Industries(#20-410-100)]分離出RNA。
如下進行逆轉錄：合成cDNA，且藉由即時qPCR測定人類 SERPINH1 mRNA含量，且對於各樣品，相對於親環蛋白A(CYNA，PPIA)mRNA校正。基於經siRNA處理之樣品中SERPINH1 mRNA量與未轉染對照樣品中SERPINH1 mRNA量之比率確定siRNA活性。
自其他檢定選出最具活性序列。表A-18中，選擇siRNA化合物SERPINH1_2、SERPINH1_6、SERPINH1_13、SERPINH1_45、SERPINH1_45a、SERPINH1_51、SERPINH1_51a、SERPINH1_52及SERPINH1_86作為較佳化合物。表A-19中，選擇siRNA化合物SERPINH1_4、SERPINH1_12、SERPINH1_18、SERPINH1_30、SERPINH1_58及SERPINH1_88作為較佳化合物。
其他較佳化合物包括SERPINH1_50、SERPINH1_67、SERPINH1_73、SERPINH1_74。
經LTS選擇之SERPINH1 siRNA寡聚體之IC 50 值
將內源性表現SERPINH1基因之約2×105 個人類PC-3細胞或0.9×105 個大鼠REF52細胞接種於1.5mL生長培養基中，達到30%-50%匯合。使用LipofectamineTM 2000試劑，用SERPINH1雙股RNA化合物(亦即SERPINH1_2、4、6、12、13、18、45、51、58、88)轉染細胞，以達到在0.0029-100nM範圍內之最終轉染濃度。作為陰性對照，用LipofectamineTM 2000試劑或合成隨機化序列非靶向siRNA以20-100nM之最終濃度處理細胞。經Cy3標記之siRNA轉染的細胞用作轉染效率之陽性對照。
在37±1℃、5% CO2 下培育細胞48小時。收穫siRNA轉染細胞，且使用EZ-RNA套組[Biological Industries(#20-410-100)]分離出RNA。逆轉錄：合成cDNA，且藉由即時qPCR測定人類SERPINH1 mRNA含量，且對於各樣品，相對於親環蛋白A(CYNA，PPIA)mRNA校正。
藉由使用在各種最終siRNA濃度下獲得之活性結果建構劑量反應曲線來確定測試RNAi活性之IC50 值。藉由將剩餘SERPINH1 mRNA之 相對量相對於轉染siRNA濃度之對數作圖來建構劑量反應曲線。藉由將最佳S形曲線擬合量測數據來計算曲線。S形擬合方法亦稱為3點曲線擬合：
其中Y 為剩餘SERPINH1 mRNA反應，X 為轉染siRNA濃度之對數，Bot 為底部平台期之Y 值，LogIC50 為在Y 為底部平台期與頂部平台期之間的一半時之X值，且希爾斜率 (HillSlope)為曲線斜率。
對表現內源性基因之細胞中之標靶基因進行qPCR分析來確定使用特異性siRNA達成的抑制基因表現之百分比。在活體外測試表A-18、A-19及B-E之其他siRNA化合物，其中顯示此等siRNA化合物抑制基因表現。活性顯示為剩餘mRNA百分比；相應地，值愈低，反映活性愈佳。
為了測試siRNA化合物在血清中之穩定性，在四個不同批次的人類血清(100%濃度)中於37℃下培育特異性siRNA分子長達24小時。在0.5、1、3、6、8、10、16及24小時收集樣品。在各收集時間，藉由聚丙烯醯胺凝膠電泳(PAGE)確定遷移樣式作為指示。
表3顯示人類細胞株中選自表A-18及A-19之未經修飾之雙股核酸化合物(未經修飾之有義股及反義股、dTdT 3'末端突出物)的IC50 (或在未計算IC50 之情況下為活性)。
siRNA阻斷基因表現活性：
在6孔板中，每孔接種約2×105 個內源性表現SERPINH1基因之人類PC-3細胞，且使其生長約24小時，達到30%-70%融合。使用LipofectamineTM 2000試劑(Invitrogen)，用在不同濃度下測試之siRNA轉染細胞。在5% CO2 培育箱中於37℃下培育細胞48小時或72小時。轉染48-72小時後，收穫細胞且提取細胞RNA。經Cy3標記之siRNA雙鏈體用作轉染效率之陽性對照。經LipofectamineTM 2000試劑處理之模擬細胞定義為「對照非活性樣品」(陰性對照)，且經最終濃度為5nM之已知活性siRNA(HSP47-C)處理的細胞定義為「對照活性樣品」(陽性對照)。Z'及對照倍率{倍率=平均數(陰性)/平均數(陽性)}意欲描述檢定效率。
藉由對來自細胞之標靶mRNA進行Qpcr分析來確定各測試siRNA對標靶基因表現之抑制百分比。藉由自細胞合成cDNA，且藉由即時qPCR測定標靶基因mRNA含量進行逆轉錄。對於各樣品，相對於親環蛋白A(CYNA，PPIA)mRNA校正所量測之細胞mRNA含量。基於經siRNA處理之樣品中標靶基因mRNA量與未轉染對照樣品中標靶基因mRNA量之比率確定siRNA活性。Z'及對照倍率{倍率=平均數(陰性)/平均數(陽性)}意欲描述檢定效率。
qPCR結果為通過QC標準者，亦即標準曲線斜率之值在區間[-4,-3]內，R2>0.99，無引子二聚體。未通過QC要求之結果不適合進行分析。
藉由使用在各種最終siRNA濃度下獲得之活性結果建構劑量反應 曲線來確定測試RNAi活性之IC50 值。如上所述，藉由將剩餘SERPINH1 mRNA之相對量相對於轉染siRNA濃度之對數作圖來建構劑量反應曲線。
雙股RNA分子之中靶及脫靶測試：
psiCHECK系統能夠藉由監測標靶序列之表現量變化對引導股(GS)(反義股)及過渡股(PS)(有義股)引起靶向(中靶)及脫靶作用進行評估。製備四個基於psiCHECKTM -2(Promega)之構築體，以評估各測試分子GS及PS股之靶向活性及潛在脫靶活性。在各構築體中，將測試分子PS或GS之完整標靶或種-標靶序列的一個複本或三個複本選殖至位於3'-UTR區中水母螢光素酶轉譯終止密碼子下游之多選殖位點中。
所得載體稱為：
1-GS-CM(引導股、完全匹配)載體，其含有完整標靶序列(與測試分子之GS之整個19鹼基序列完全互補的核苷酸序列)之一個複本；2-PS-CM(過渡股、完全匹配)載體，其含有完整標靶序列(與測試分子之PS之整個19鹼基序列完全互補的核苷酸序列)之一個複本；3-GS-SM(引導股、種子匹配)載體，其含有種子區標靶序列(與測試分子之GS之核苷酸1-8互補的序列)之一個複本或三個複本；4-PS-SM(過渡股、種子匹配)載體，其含有種子區標靶序列(與測試分子之PS之核苷酸1-8互補的序列)之一個複本。
命名法：
引導股：進入RISC複合物且引導互補RNA序列裂解/沉默之siRNA股。
種子序列：來自引導股之5'末端之核苷酸2-8。
cm(完全匹配)：與siRNA之引導股完全互補之DNA片段。此DNA片段選殖於報導基因之3'UTR中，且充當直接RNA沉默之標靶。
sm(種子匹配)：具有與siRNA引導股核苷酸2-8完全互補之核苷酸 12-18的19聚體DNA片段。此DNA片段選殖於報導基因之3'UTR中，且充當「脫靶」沉默之標靶。
X1：選殖於報導基因之3'UTR中之cm或sm單一複本。
X3：選殖於報導基因3'UTR中之cm或sm三個複本，各自由4個核苷酸分離。
使用XhoI及NotI相容性限制酶位點選殖標靶序列。在緊密閉合之0.5ml埃彭道夫管(Eppendorf tube)中製備黏接混合物，在水浴中加熱至85℃，浸沒於沸水浴中，且最後逐漸冷卻至室溫。
接合： 由黏接程序產生之雙股寡核苷酸接合於線性化(藉由XhoI及NotI)psiCHECKTM -2，且使用標準技術轉染至細胞中。鑑別陽性群落，且測序，以驗證插入序列。表5顯示插入寡核苷酸之核苷酸序列。
如上所述之相關股選殖於psiCHECKTM -2(Promega)載體中海腎螢光素酶報導mRNA之3'UTR中。使用標準分子生物學技術，使用XhoI及NotI作為選殖位點。各股以化學方式合成且藉由加熱至100℃及冷卻至室溫來黏接。使用標準分子生物學技術接合3小時，且轉型至大腸桿菌DH5a細胞中。藉由群落-PCR，使用相關引子，篩檢所得群落中質體構築體之存在情況。自一陽性群落純化各質體(載體)且驗證其序列。
將約1.3×106 個人類海拉細胞接種於10cm盤中。接著在37±1℃ 5% CO2 培育箱中培育細胞24小時。接種一天後，以8mL新鮮生長培養基置換生長培養基，且使用LipofectamineTM 2000試劑，根據製造方案，用上文所提及之一個質體轉染各板，且在37±1℃及5% CO2 下培育5小時。培育之後，將細胞再接種於96孔板80μL生長培養基中，最終濃度為每孔5×103 個細胞。16小時後，使用LipofectamineTM 2000試劑，用在0.001nM至5nM範圍內之不同濃度之SERPINH1 siRNA分子轉染細胞，最終體積為100μL。經LipofectamineTM 2000試劑以及相應psiCHECKTM -2質體處理之模擬細胞定義為「對照非活性樣品」(陰性 對照)，且經最終濃度為5nM之已知之活性siRNA(HSP47-C)處理的細胞定義為「對照活性樣品」(陽性對照)。Z'及對照倍數{倍數=平均數(陰性)/平均數(陽性)}意欲描述檢定效率。
接著在37±1℃下培育細胞48小時，且在各siRNA轉染樣品中，使用Dual-Luciferase®檢定套組(Promega，目錄號E1960)，根據製造商之程序，量測海腎及螢火蟲螢光素酶活性。合成siRNA對此標靶序列之活性導致融合mRNA裂解及隨後降解，或導致編碼蛋白質之翻譯受到抑制。因此，量測海腎螢光素酶活性之減少提供一種監測siRNA作用之適宜方式，而螢火蟲螢光素酶可校正海腎螢光素酶表現。海腎螢光素酶活性值除以各樣品之螢火蟲螢光素酶活性值(校正)。最後海腎螢光素酶活性表示為測試樣品中相對於「對照未活性樣品」之校正活性值的百分比。
暴露於未經修飾或經修飾之siRNA/LipofectamineTM 2000之周圍血液單核細胞(PMNC)中TNFα及IL-6含量之結果：結果以基於標準曲線計算之pg/ml值提供。「對照Lipofec2000」涉及由轉染試劑LipofectamineTM 2000誘導之細胞因子分泌含量。經修飾之化合物中無一者之細胞因子TNFα或IL6含量超過對照轉染試劑。
未經修飾及經修飾之雙股核酸化合物誘導干擾素(IFN)反應基因MX1及IFIT1之資料：所示結果為如在人類PMNC中所測試之剩餘人類IFIT1及MX1基因(對照Lipofectamine2000處理之細胞的倍數)。資料顯示，相較於未經修飾(_S709)之化合物，所有經修飾之化合物均誘導很小含量之IFN下游基因。
下表顯示大鼠細胞中化合物_1、化合物_2、化合物_3及化合物_4相較於未經修飾(_S709)之化合物的活性。結果顯示為REF52細胞中剩餘標靶(對照LipofectamineTM 2000處理細胞之%)大鼠SERPINH1基因。 顯示兩個獨立實驗之結果。人類疾病動物模型中，大鼠細胞中標靶基因之表現阻斷與測試化合物有關。
血清穩定性檢定
測試本發明經修飾之化合物在人類血清或人類組織提取物中之雙鏈體穩定性，如下： 在37℃下，在100%人類血清(Sigma，目錄號H4522)中培育7μM最終濃度之siRNA分子。(在人類血清或來自各種組織類型之人類組織提取物中1：14.29稀釋100μM siRNA儲備液)。在不同時間點(例如0、30分鐘、1小時、3小時、6小時、8小時、10小時、16小時及24小時)，將5μl添加至15μl 1.5×TBE負載緩衝液中。立即將樣品冷凍於液氮中且保持在-20℃下。
將各樣品負載至根據此項技術中已知之方法製備之非變性20%丙烯醯胺凝膠上。在紫外光下，用溴化乙錠顯現寡核苷酸。
外切核酸酶穩定性檢定
為了研究3'非核苷酸部分對核酸分子之穩定作用，在由不同細胞類型製備之細胞溶質提取物中培育有義股、反義股及黏接siRNA雙鏈體。
提取物：HCT116細胞溶質提取物(12mg/ml)。
臨使用前新鮮添加提取緩衝液：37℃下25mM Hepes pH-7.3；8mM MgCl；150mM NaCl以及1mM DTT。
方法：將3.5ml測試siRNA(100mM)與含120mg HCT116細胞溶質提取物之46.5ml混合。該46.5ml由12ml HCT116提取物及34.5ml補充有DTT及蛋白酶抑制劑混合物/100(Calbiochem,setIII-539134)之提取緩衝液組成。培育管中siRNA之最終濃度為7mM。在37℃下培育樣品，且在指示時間點，將5ml移至新鮮管中，與15ml 1XTBE-50%甘油負載緩衝液混合，且快速冷凍於液氮中。負載緩衝液中siRNA之最終濃度為1.75mM(21ng siRNA/ml)。對於天然PAGE及EtBr染色分析，每個色帶負載50ng。對於北方分析，每個色帶負載1ng測試siRNA。
對SERPINH1 siRNA分子之先天性免疫反應：
將新鮮人類血液(室溫)與無菌0.9% NaCl(室溫)以1：1比率混合，且小心負載(1：2比率)於Ficoll(Lymphoprep，Axis-Shield目錄號1114547)上。在室溫下，將樣品在搖擺離心機中離心(22℃，800g)30分鐘，用RPMI 1640培養基洗滌，且離心(室溫，250g)10分鐘。對細胞進行計數，且以1.5×106 個細胞/毫升之最終濃度接種於生長培養基(RPMI 1640+10% FBS+2mM L-麩醯胺酸+1% Pen-Strep)中，且在37℃下培育1小時，接著進行siRNA處理。
接著使用LipofectamineTM 2000試劑(Invitrogen)，根據製造商之說明書，用在不同濃度下測試之siRNA處理細胞，且在5% CO2 培育箱中於37℃下培育24小時。
作為IFN反應之陽性對照，用最終濃度為0.25-5.0μg/mL的作為TLR3配位體之雙鏈RNA(dsRNA)合成類似物poly(I：C)(InvivoGen，目錄號tlrl-pic)或最終濃度為0.075-2μg/mL之TLR 7/8配位體噻唑喹啉酮 (Thiazolaquinolone)(CLO75)(InvivoGen，目錄號tlrl-c75)處理細胞。經LipofectamineTM 2000試劑處理之細胞用作IFN反應之陰性(參考)對照。
培育約24小時後，收集細胞且將上清液轉移至新管中。立即將樣品冷凍於液氮中，且使用IL-6 DuoSet ELISA套組(R & D System DY2060)及TNF-α，DuoSet ELISA套組(R & D System DY210)，根據製造商之說明書測試IL-6及TNF-α細胞因子之分泌。自細胞集結塊中提取出RNA，且藉由qPCR量測人類基因IFIT1(具有三十四肽重複單元(tetratricopeptide repeat)1之干擾素誘導蛋白)及MX1(黏液病毒(流感病毒)抗性蛋白1，干擾素誘導蛋白p78)之mRNA含量。相對於參考基因肽基脯胺醯基異構酶A(親環蛋白A；CycloA)之mRNA量校正所量測之mRNA量。藉由將經處理細胞之IFIT1及MX1基因的mRNA量相對於未處理細胞比較來評估IFN信號傳導之誘導。qPCR結果為通過QC標準者，亦即標準曲線斜率之值在區間[-4,-3]內，R2>0.99，無引子二聚體。未通過QC要求之結果不適合進行分析。
表6顯示siSERPINH1化合物。一些化合物之活性及穩定性資料呈現於表6中。有義股及反義股結構之編碼呈現於下表7中。
可用於產生雙股RNA分子之siRNA寡核苷酸揭示於下表A-18、A-19及B-E中。
可用於製備siRNA化合物之SERPINH1寡核苷酸序列
實例10
動物模型
纖維化病狀之模型系統
可在可預測動物模型中測試本發明之活性siRNA。腎纖維化大鼠糖尿病及年老模型包括紮克(Zucker)糖尿病肥胖(ZDF)大鼠、年老fa/fa(肥胖紮克)大鼠、年老史泊格多利(Sprague-Dawley，SD)大鼠、及後藤柿崎(Goto Kakizaki，GK)大鼠；GK大鼠為來源於威斯塔大鼠(Wistar rat)之近親品系，選擇其自發發展成NIDDM(II型糖尿病)。腎纖維化之誘導模型包括永久性單側輸尿管梗阻(UUO)模型，其為在健康非糖尿病動物中出現之急性間質性纖維化之模型；在梗阻後數天內發展成腎纖維化。腎纖維化之另一誘導模型為5/6腎切除模型(5/6 nephrectomy)。
兩個大鼠肝纖維化 模型為以假手術作為對照之膽管結紮(BDL)模型，及以橄欖油餵養動物作為對照之CCl4 中毒模型，如以下參考文獻中所述：Lotersztajn S等人，Hepatic Fibrosis：Molecular Mechanisms and Drug Targets. Annu Rev Pharmacol Toxicol.2004年10月7日；Uchio K等人，Down-regulation of connective tissue growth factor and type I collagen mRNA expression by connective tissue growth factor antisense oligonucleotide during experimental liver fibrosis. Wound Repair Regen.2004年1月-2月；12(1)：60-6；Xu XQ等人，Molecular classification of liver cirrhosis in a rat model by proteomics and bioinformatics Proteomics.2004年10月；4(10)：3235-45。
眼部瘢痕形成 模型為此項技術中所熟知，例如Sherwood MB等人，J Glaucoma.2004年10月；13(5)：407-12.A new model of glaucoma filtering surgery in the rat ；Miller MH等人，Ophthalmic Surg.1989年5 月；20(5)：350-7.Wound healing in an animal model of glaucoma fistulizing surgery in the Rb ；vanBockxmeer FM等人，Retina.1985 Fall-Winter；5(4)：239-52.Models for assessing scar tissue inhibitors ；Wiedemann P等人，J Pharmacol Methods.1984年8月；12(1)：69-78.Proliferative vitreoretinopathy：the Rb cell injection model for screening of antiproliferative drugs 。
白內障模型描述於以下出版物中：The role of Src family kinases in cortical cataract formation.Zhou J,Menko AS.Invest Ophthalmol Vis Sci.2002年7月；43(7)：2293-300；Bioavailability and anticataract effects of a topical ocular drug delivery system containing disulfiram and hydroxypropyl-beta-cyclodextrin on selenite-treated rats. Wang S等 人，http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi？cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=15370367 Curr Eye Res.2004年7月；29(1)：51-8 及Long-term organ culture system to study the effects of UV-A irradiation on lens transglutaminase.Weinreb O,Dovrat A.；Curr Eye Res.2004年7月；29(1)：51-8。
在此等纖維化病狀模型中測試表A-18及表A-19之化合物，其中發現該等化合物有效治療肝纖維化及其他纖維化病狀。
青光眼模型系統
在例如以下文獻中所述之視神經壓傷大鼠動物模型中測試用於治 療或預防青光眼之本發明活性siRNA：Maeda,K.等人，「A Novel Neuroprotectant against Retinal Ganglion Cell Damage in a Glaucoma Model and an Optic Nerve Crush Model in the rat」 ,Investigative Ophthalmology and visual Science(IOVS),2004年3月，45(3)851。特定言之，為了進行視神經橫切，經由眶上入路(supraorbital approach)暴露麻醉大鼠之眼窩視神經(ON)，切斷腦脊膜，且藉由用鉗子在距離篩板2mm處擠壓10秒來橫切ON上之所有軸突。
在此動物模型中測試如本發明所揭示之核酸分子，且結果顯示此等siRNA化合物可用於治療及/或預防青光眼。
大鼠視神經壓傷(ONC)模型：玻璃體內siRNA傳遞及滴眼劑傳遞
為了進行視神經橫切，經由眶上入路暴露麻醉大鼠之眼窩視神經(ON)，切斷腦脊膜，且藉由用鉗子在距離篩板2mm處擠壓10秒來橫切ON上之所有軸突。
單獨或以5μL(10μg/μl)體積之滴眼劑組合形式傳遞siRNA化合物。視神經壓傷(ONC)後，立即向成年威斯塔大鼠之一或兩個眼睛中投與20μg/10μl測試siRNA或10μl PBS，且在注射後5小時及1天，隨後在注射後2天、4天、7天、14天及21天測定吸收至經解剖且快速冷凍之整個視網膜中之siRNA的含量。進行類似實驗以測試經由滴眼劑投與之siRNA之活性及功效。
大鼠肺移植後局部缺血再灌注損傷之模型系統
在如以下所述之大鼠動物模型中獲得肺局部缺血/再灌注損傷：Mizobuchi等人，The Journal of Heart and Lung Transplantation，第23卷第7期(2004)及Kazuhiro Yasufuku等人，Am.J.Respir.Cell Mol Biol，第25卷，第26-34頁(2001)。
特定言之，在用異氟醚誘發麻醉後，將14號鐵氟龍(Teflon)導管插入氣管中，且用齧齒動物通風機，使用100%氧氣，以每分鐘70次 呼吸之速率及2cm H2 O之呼氣末正壓對大鼠機械通風。用卡斯坦萘達夾(Castaneda clamp)封閉左側肺動脈、靜脈及主幹支氣管。在手術期間，用生理食鹽水保持肺濕潤，且蓋住切口以使蒸發損耗減至最少。局部缺血時長為60分鐘。在局部缺血時間結束時，移除卡斯坦萘達夾，且在誘發肺局部缺血後，再使肺通風且再灌注4小時、24小時及5天。在實驗結束時，小心收穫肺，且冷凍以便提取RNA，或固定於戊二醛混合物中以作後續組織學分析。
作為特發性肺纖維化(IPF)模型之博來黴素動物模型
測試藉由向健康小鼠及經博來黴素處理之小鼠靜脈內注射及氣管內投與siRNA-維生素A-Coatsome複合物來投與經維生素A-Coatsome調配之siRNA之肺及肝傳遞的可行性
目標：測試經維生素A-Coatsome調配之siRNA經兩種投藥途徑傳遞至正常及纖維化小鼠肺之可行性。有待於在當前研究中測試之主要假設為全身性投與經維生素A-Coatsome調配之經修飾之siRNA是否有效地吸收及細胞特異性分布於纖維化及正常小鼠肺中。平行測試經維生素A-Coatsome調配之經修飾之siRNA的氣管內途徑。將藉由原位雜交(ISH)進行肺及肝中siRNA偵測及細胞特異性分布。
背景：在過去三十餘年間，肺部纖維化博來黴素模型已得以充分開發及表徵(Moeller等人，Int J Biochem Cell Biol,40：362-382,2008；Chua等人，Am J Respir Cell Mol Biol 33：9-13,2005)。類似於IPF患者，經BLM處理之動物中存在諸如肺泡內芽、壁上併有膠原及肺泡腔消失之組織學標誌。早期研究證明，C57/Bl小鼠一致傾向於BLM誘發之肺纖維化，而Balb/C小鼠具有遺傳抗性。視投藥途徑而定，發展成不同纖維化模式。經氣管內滴注BLM可導致支氣管中心性加重纖維化，而靜脈內或腹膜內投與則誘發類似於人類疾病之胸膜下瘢痕形成(Chua等人，如上)。使用尋常間質性肺炎(UIP)之小鼠模型。此模型顯 示纖維增生之異質分布，主要分布在胸膜下，形成類似於在特發性肺纖維化(IPF)患者之肺中所觀測到之病變(Onuma等人，Tohoku J Exp Med 194：147-156,2001；及Yamaguchi及Ruoslahti,Nature 336：244-246,1988)。藉由每隔一天經腹膜內注射博來黴素，持續7天來誘發UIP，使小鼠肺中胸膜下纖維增生組成恆定(Swiderski等人Am J Pathol 152：821-828,1998及Shimizukawa等人，Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 284：L526-L532,2003)。
如先前所證明，含有siRNA之經維生素A負載之脂質體與視網醇結合蛋白(RBP)相互作用，且經由RBP受體有效傳遞至肝星形細胞(Sato等人，Nat Biotechnol 26：431-442,2008)。此研究經設計以測試維生素A-Coatsome-siRNA複合物是否有效地為經博來黴素處理之小鼠之肺中表現RBP受體之活化肌纖維母細胞吸收。另外，測試局部投藥途徑(氣管內滴注)。
一般研究設計
小鼠-C57 Bl雄性
開始數目(BLM，腹膜內)-40(第一試驗組為6隻，研究使用34隻，考慮到預期25%死亡率)
開始數目(全部)-60
測試siRNA：本發明所揭示之SERPINHI化合物。
組：
博來黴素誘發之肺部纖維化。藉由腹膜內滴注氯酸博來黴素來誘發12週齡雌性C57BL/6小鼠之肺部纖維化：每公斤體重0.75mg，溶於0.1ml生理食鹽水中，7天內每隔一天，在第0、2、4及6天投與。
跟蹤且監測模型。在BLM處理前將小鼠稱重，且在研究持續時間內每週稱兩次。
纖維化建立之試驗評估。將小鼠(N=30)分組進行BLM處理，允許第一處理組(N=5)與其餘動物之間間隔一週之時間。在第14天，處死第一組之兩隻小鼠，且收穫肺，快速進行HE染色，且迅速對纖維化進行組織病理學評估。當證實肺纖維化時，將剩餘大鼠分組，且在第一次BLM處理後第14天用siRNA處理。若第14天肺中未發展成足夠纖維化，則在第21天處死第一處理組之剩餘小鼠，接著迅速對纖維化進行組織病理學評估。自BLM處理後第21天開始，用測試siRNA複合物處理其餘動物。
siRNA投藥。在第一次BLM投與(基於纖維化建立之試驗評估，在研究期間TBD)後第14天或第21天，根據體重將動物分組。向第1組及第2組之動物靜脈內投與(尾靜脈注射)siRNA/維生素A/Coatsome複 合物，siRNA濃度為4.5mg/kg BW。以相同方式處理同齡原樣動物(第5組及第6組)。經BLM處理之動物(第9組)用作維生素A-coatsome媒劑對照。24小時內，如上對所有動物重複注射。
用異氟醚麻醉第3組及第4組之BLM動物及第7組及第8組之原樣小鼠，且經氣管內滴注2.25mg/kg BW調配於維生素A負載之脂質體中之siRNA。BLM第10組之小鼠僅投與維生素A/Coatsome媒劑。24小時後重複氣管內滴注。
研究終止。在第二次siRNA複合物注射或滴注後2小時，處死第1、3、5、7、9組之動物。在第二次siRNA複合物注射或滴注後24小時，處死第2、4、6、8、10組之動物。
處死動物後，用10%中性緩衝福馬林經賁門灌注小鼠。用0.8-1.0ml 10% NBF使肺膨脹，且結紮氣管。切除肺，且固定於10% NBF中24小時。自各動物收穫肝，且固定於10% NBF中24小時。
切片及評估。自肺及肝製備順向切片(Consequent section)。第一順向切片用蘇木精及曙紅染色以評估肺及肝形態學，第二切片用天狼星紅(三色)染色以鑑別膠原。第三順向切片進行原位雜交以偵測siRNA。
在此動物模型中測試如本發明所述之化合物，且結果顯示此等siRNA化合物可用於治療及/或預防肺移植後局部缺血再灌注損傷。
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申請者保留將來自任何該等文章、專利、專利申請案或其他實體及電子文獻之任何及所有材料及資訊實體上併入本申請案中之權利。
熟習此項技術者顯而易知，在不偏離本發明之範疇及精神下，可對本發明所揭示之本發明進行不同替換及修改。因此，該等其他實施例在本發明及隨後申請專利範圍之範疇內。本發明教示熟習此項技術者測試本發明所述之化學修飾之不同組合及/或替換，以產生介導RNAi活性之活性獲改良之核酸構築體。該改良之活性可包括改良之穩定性、改良之生物可用性、及/或介導RNAi之細胞反應之活化獲改良。因此，本發明所述之特定實施例為非限制性的，且熟習此項技術者易瞭解，可在不進行過度實驗下，測試本發明所述修飾之特定組合，以鑑別具有改良之RNAi活性之核酸分子。
本發明例示性描述之本發明適合在缺乏本發明未特定揭示之任何要素、限制下實施。因此，舉例而言，除非本發明中另外指示或上下文明顯相矛盾，否則在描述本發明之上下文中(特別在以下申請專利範圍上下文中)，術語「一」及「該」及類似指示物視為涵蓋單數與複數兩者。術語「包含」、「具有」、「包括」、「含有」等應理解為廣泛性及非限制性的(例如意謂「包括(但不限於)」)。除非本發明中另外指示，否則本發明中數值範圍之敍述僅意欲充當個別提及在該範圍內之每一獨立值之簡記方法，且每一獨立值如同本發明中個別敍述其一般地併入本說明書中。除非本發明中另外指示或另外上下文明顯相矛盾，否則所有本發明所述之方法可按任何適合次序進行。本發明所提供之任何及所有實例或例示性措辭(例如「諸如」)的使用僅意 欲更好地說明本發明，且除非另外要求，否則不會對本發明之範疇構成限制。本說明書中無措辭可理解為指示任何未要求之要素對本發明之實施而言不可或缺。另外，本發明中採用之術語及表述已用作描述性及非限制性術語，且該等術語及表述之使用不意欲排除所示及所述之特徵或其部分的任何等效物，但應認識到，在所主張之本發明之範疇內，可進行各種修改。因此，應瞭解，雖然本發明已藉由較佳實施例及視情況存在之特徵特定揭示，但熟習此項技術者可對本發明中所揭示之具體化本發明進行修改及變化，且該等修改及變化視為在本發明之範疇內。
本發明中已廣泛及按種屬描述本發明。在種屬揭示內容內之較小物種及亞屬分組每一者亦形成本發明之一部分。此包括具有將任何標的物自種屬中移除之限制性條款或負面限制的本發明種屬描述，無論本發明中特定敍述或未特定敍述所去除材料。其他實施例在以下申請專利範圍內。另外，在根據馬庫什群組(Markush group)描述本發明之特徵或態樣的情況下，熟習此項技術者將認識到，本發明亦由此根據馬庫什群組之成員之任何個別成員或亞群描述。
<110> 日東電工股份有限公司 范斯坦艾蓮那 艾金-那克姆雪倫 克林斯金哈賈 梅特伊格 埃莉希賽 史奎爾司依麗紗白 陳寧 金曉梅 俞磊 高橋博一 田中康進 新津洋司郎
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<212> DNA
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<223> 化學合成
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<223> 化學合成
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<212> DNA
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<223> 化學合成
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<212> DNA
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<223> 化學合成
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<212> DNA
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<223> 化學合成
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<223> 化學合成
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<223> 化學合成
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<212> DNA
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<223> 化學合成
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<212> DNA
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<223> 化學合成
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<212> DNA
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<212> DNA
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<220>
<223> 化學合成
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<212> DNA
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<223> 化學合成
<400> 2832
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<212> DNA
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<220>
<223> 化學合成
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<211> 26
<212> DNA
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<223> 化學合成
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<212> DNA
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<223> 化學合成
<400> 2835
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化學合成
<400> 2836
<210> 2837
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化學合成
<400> 2837
<210> 2838
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化學合成
<400> 2838
<210> 2839
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化學合成
<400> 2839
<210> 2840
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化學合成
<400> 2840
<210> 2841
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化學合成
<400> 2841
<210> 2842
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化學合成
<400> 2842
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 化學合成
<400> 2843
<210> 2844
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化學合成
<400> 2844
<210> 2845
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化學合成
<400> 2845

Claims (32)

  1. 一種雙股核酸分子，其具有下文所闡述之結構(A2)：(A2) 5' N1 -(N)x-Z 3' (反義股) 3' Z'-N2 -(N')y-z" 5' (有義股)其中N2 、N及N'各自獨立為未經修飾或經修飾之核糖核苷酸或非習知部分；其中(N)x及(N')y各自為寡核苷酸，其中各個連續N或N'藉由共價鍵接合於相鄰之N或N'；其中x及y各自獨立為介於17至39之間的整數；其中(N')y之序列與(N)x之序列互補，且(N)x之序列與編碼熱休克蛋白47之mRNA中之連續序列互補；其中N1 共價結合於(N)x，且與該編碼熱休克蛋白47之mRNA錯配，或為與該編碼熱休克蛋白47之mRNA互補之DNA部分；其中N1 為選自天然或經修飾之尿苷、去氧核糖尿苷、核糖胸苷、去氧核糖胸苷、腺苷或去氧腺苷之部分；其中z"可存在或不存在，若存在，則為共價連接於N2 -(N')y之5'末端的封端部分；其中Z及Z'各自獨立地存在或不存在，若存在，則獨立為共價連接於其所在之股之3'末端的1-5個連續核苷酸、連續非核苷酸部分或其組合；且其中該有義股及該反義股包含SERPINH1_45a(SEQ ID NO：98及165)或SERPINH1_51(SEQ ID NO：101及168)所描述之寡核苷酸。
  2. 如請求項1之雙股核酸分子，其具有以下結構： 或其中「」各自表示核糖核苷酸之間的鹼基配對；其中A、C、G及U各自獨立為未經修飾或經修飾之核糖核苷酸、或非習知部分；其中A、C、G及U各自藉由共價鍵接合於相鄰之A、C、G或U；其中Z及Z'各自獨立地存在或不存在，若存在，則獨立為共價連接於其所在之股之3'末端的1-5個連續核苷酸或非核苷酸部分或其組合；及其中z"可存在或不存在，若存在，則為共價連接於該有義股之5'末端的封端部分。
  3. 如請求項1之雙股核酸分子，其中N1 、N2 、N及N'各自為未經修飾之核糖核苷酸，且Z及Z'不存在。
  4. 如請求項1之雙股核酸分子，其中Z及Z'存在。
  5. 如請求項4之雙股核酸分子，其中Z及Z'各自獨立地包含核苷酸或非核苷酸部分。
  6. 如請求項5之雙股核酸分子，其中Z及Z'各自獨立地包含非核苷酸部分。
  7. 如請求項6之雙股核酸分子，其中該非核苷酸部分包含烷基部分。
  8. 如請求項7之雙股核酸分子，其中該非核苷酸部分為選自由包含 結構式為之C3OH、結構式為之C3Pi、結構 式為之C3Pi-C3OH、結構式為之C3Pi-C3Pi、及結構式為之C3Pi-C3P-C3OH所組 成之群者。
  9. 如請求項1之雙股核酸分子，其中z"存在且包含共價連接於該有義股之5'末端的封端部分。
  10. 如請求項9之雙股核酸分子，其中該封端部分選自：無鹼基核糖部分、反向無鹼基核糖部分、反向無鹼基去氧核醣部分、無鹼基去氧核醣部分及其修飾；C6-亞胺基-磷酸酯；鏡像核苷酸；5'-O-甲基核苷酸；4',5'-亞甲基核苷酸；1-(β-D-赤呋喃醣基)核苷酸；4'-硫基核苷酸、碳環核苷酸；磷酸5'-胺基-烷酯；磷酸1,3-二胺基-2-丙酯、磷酸3-胺基丙酯；磷酸6-胺基己酯；磷酸12-胺基十二烷酯；磷酸羥丙酯；1,5-失水己糖醇核苷酸；α-核苷酸；蘇-戊呋喃醣基核苷酸(threo-pentofuranosyl nucleotide)；非環狀3',4'-斷核苷酸(acyclic 3',4'-seco nucleotide)；3,4-二羥基丁基核苷酸；3,5-二羥基戊基核苷酸、5'-5'-反向無鹼基部分；1,4-丁二醇磷酸酯；5'-胺基；及橋聯或非橋聯膦酸甲酯及5'-巰基部分。
  11. 如請求項10之雙股核酸分子，其中該封端部分包含反向無鹼基去氧核糖部分。
  12. 如請求項2之雙股核酸分子，其中將A、C、G及U各自接合於相鄰之A、C、G或U之共價鍵各自為磷酸二酯鍵。
  13. 如請求項1之雙股核酸分子，其中N1 、N2 、N及/或N'包含修飾或經修飾之核苷酸。
  14. 如請求項13之雙股核酸分子，其中該經修飾之核苷酸包含經修飾之糖部分。
  15. 如請求項14之雙股核酸分子，其中該經修飾之糖部分為獨立選自由2'-O-甲基、2'-甲氧基乙氧基、2'-去氧基、2'-氟基、2'-烯丙基、2'-O-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]、4'-硫基、4'-(CH2 )2 -O-2'-橋基、2'-鎖核酸、或2'-O-(N-甲基胺基甲酸酯基)所組成之群者。
  16. 如請求項13之雙股核酸分子，其中該經修飾之核苷酸包含經修飾之核鹼基。
  17. 如請求項16之雙股核酸分子，其中該經修飾之核鹼基為選自由黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、腺嘌呤及鳥糞嘌呤之6-甲基及其他烷基衍生物、腺嘌呤及鳥糞嘌呤之2-丙基及其他烷基衍生物、5-鹵基尿嘧啶及胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶及胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶及胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-鹵基、胺基、氫硫基、硫烷基、羥基及其他8-取代之腺嘌呤及鳥糞嘌呤、5-三氟甲基及其他5-取代之尿嘧啶及胞嘧啶、7-甲基鳥糞嘌呤、及非環狀核苷酸所組成之群者。
  18. 如請求項13之雙股核酸分子，其中該修飾包含針對磷酸二酯主鏈之修飾。
  19. 如請求項18之雙股核酸分子，其中該針對磷酸二酯主鏈之修飾為選自由硫代磷酸酯鍵、3'-(或-5')去氧-3'-(或-5')硫代-硫代磷酸酯鍵、二硫代磷酸酯鍵、硒代磷酸酯鍵、3'-(或-5')去氧亞膦酸酯鍵、硼代磷酸酯鍵、3'-(或-5')去氧-3'-(或5'-)胺基胺基磷酸酯鍵、 氫膦酸酯鍵、硼代磷酸酯鍵、胺基磷酸酯鍵、烷基或芳基膦酸酯鍵及磷酸三酯鍵或磷鍵所組成之群者。
  20. 如請求項1之雙股核酸分子，其中該非習知部分為選自由無鹼基部分、反向無鹼基部分、烴部分及其衍生物、去氧核糖核苷酸、經修飾之去氧核糖核苷酸、鏡像核苷酸、非鹼基配對核苷酸類似物及藉由2'-5'核苷酸間磷酸酯鍵接合於相鄰核苷酸的核苷酸；橋聯核酸、經鍵修飾之核苷酸、及經鹼基修飾之核苷酸所組成之群者。
  21. 如請求項2之雙股核酸分子，其具有以下結構： 其中有義股(SEQ ID NO：98)包括在位置(5'>3')15、16、17及18或15、16、17、18及19上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之核苷酸或非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之封端基部分；及/或其中反義股(SEQ ID NO：165)包括經2'-O-甲基糖修飾之嘧啶及/或嘌呤、在位置5、6、7或8(5'>3')上之2'-5'核苷酸、及共價連接於3'末端之核苷酸或非核苷酸部分。
  22. 如請求項21之雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：98)包括在位置(5'>3')15、16、17、18及19上之2'-5'核糖核苷酸、共價連 接於3'末端之或之非核苷酸部分、及共價連 接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：165)包括選自以下之一之反義股：a)在位置(5'>3')2、4、6、8、11、13、15、17及19上之經2'-O-甲基糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共 價連接於3'末端之結構式為或之非核苷酸部分；或 b)在位置(5'>3')2、4、6、8、11、13、15、17及19上之經2'-O-甲基糖修飾之核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之結構式為或之非 核苷酸部分；或c)在位置(5'>3')1、3、5、9、11、13、15、17及19上之經2'-O-甲基糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共 價連接於3'末端之結構式為或之非核苷酸部分；或 d)在位置(5'>3')1、3、5、7、9、11、13、15、17及19上之經2'-O-甲基糖修飾之核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之結構式為或之非 核苷酸部分。
  23. 如請求項22之雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：98)包括在位置(5'>3')15、16、17、18及19上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接 於3'末端之之非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之反向 無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：165)包括在位置(5'>3')2、4、6、8、11、13、15、17及19上之經2'-O-甲基糖修飾之核糖核苷酸、在位置7上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於 3'末端之結構式為之非核苷酸部分。
  24. 如請求項2之雙股核酸分子，其具有以下結構： 其中有義股(SEQ ID NO：101)包括經2'-O-甲基糖修飾之嘧啶、視情況存在之在位置9或10上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之核苷酸或非核苷酸部分、及視情況存在之共價連接於5'末端之封端基部分；及/或其中反義股(SEQ ID NO：168)包括經2'-O-甲基糖修飾之嘧啶及/或嘌呤、在位置5、6、7或8(5'>3')上之2'-5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之核苷酸或非核苷酸部分。
  25. 如請求項24之雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：101)包括在位置(5'>3')4、11、13及17上之經2'-O-甲基糖修飾之嘧啶、視情況存在之在位置9或10上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端 之結構式為或之非核苷酸部分、及共價連接 於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：168)係選自包括以下之反義股：a)在位置(5'>3')1、8及15上之經2'-O-甲基糖修飾之核糖核苷酸、在位置6或7上之2'5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之結構 式為之非核苷酸部分；或 b)在位置(5'>3')1、4、8、13及15上之經2'-O-甲基糖修飾之核糖核苷酸、在位置6或7上之2'5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端 之結構式為之非核苷酸部分；或 c)在位置(5'>3')1、3、8、12、13及15上之經2'-O-甲基糖修飾之核糖核苷酸、在位置6上之2'5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末 端之結構式為之非核苷酸部分。
  26. 如請求項25之雙股核酸分子，其中有義股(SEQ ID NO：101)包括在位置(5'>3')4、11、13及17上之經2'-O-甲基糖修飾之核糖核苷 酸、在位置9上之2'-5'核糖核苷酸、共價連接於3'末端之之非核苷酸部分、及共價連接於5'末端之反向無鹼基去氧核糖核苷酸部分；且反義股(SEQ ID NO：168)包括在位置(5'>3')1、4、8、11及15上之經2'-O-甲基糖修飾之核糖核苷酸、在位置6上之2'5'核糖核苷酸、及共價連接於3'末端之結構式為之非核苷酸部分。
  27. 一種組合物，其包含如請求項1至26中任一項之雙股核酸分子及醫藥學上可接受之載劑。
  28. 一種如請求項1至26中任一項之雙股核酸分子之用途，其係用於製備治療罹患與熱休克蛋白47相關聯之疾病之個體的醫藥組合物。
  29. 如請求項28之用途，其中該與熱休克蛋白47相關聯之疾病為纖維化。
  30. 如請求項29之用途，其中該纖維化為選自由肝纖維化、肝硬化、肺部纖維化、腎纖維化、腹膜纖維化、慢性肝損傷、心臟纖維化、視網膜纖維化、眼窩後纖維化、淚腺纖維化、骨髓纖維化、腸纖維化、聲帶粘膜纖維化、喉纖維化、腎源性系統纖維化、先天性肝纖維化及口腔黏膜下纖維化所組成之群。
  31. 如請求項29之用途，其中該纖維化為皮膚、腹膜、肝、胰臟、腎、心臟、肺、骨髓、眼睛、腸、聲帶及/或脈管系統之纖維化。
  32. 如請求項28之用途，其中該與熱休克蛋白47相關聯之疾病為選自由原纖維生成、異常瘢痕形成、硬皮病、腎原性纖維化皮膚病、腹膜硬化、非酒精性脂肪變性肝炎、角膜混濁化、視網膜中維管組織瘢痕形成及神經膠質增生、增生性玻璃體視網膜病變、眼部瘢痕性類天疱瘡、青光眼濾過術失敗、腸黏連、心肌病、心肌梗塞後瘢痕形成、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、系統性硬化症、多灶性纖維硬化、硬皮病性移植物抗宿主疾病、以及與腫瘤相關肌纖維母細胞有關的惡性病所組成之群。
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