KR102002771B1 - Hsp47 발현의 조절을 촉진하기 위한 레티노이드-리포좀 - Google Patents

Hsp47 발현의 조절을 촉진하기 위한 레티노이드-리포좀 Download PDF

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모하마드 아마디안
로렌 에이. 페렌맨
야스노부 다나카
엘레나 페인스테인
샤론 아브킨-나흄
하가 카린스키
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Abstract

설명하는 것은 센스 가닥 및 안티센스 가닥 여기에서 센스 및 안티센스 가닥은 SERPINH1_2(서열번호: 60 및 127), SERPINH1_45a(서열번호: 98 및 165), 및 SERPINH1_51(서열번호: 101 및 168)로서 설명된 올리고뉴클레오티드로부터 선택되는 것을 포함하는 이중 가닥 핵산 분자, 및 레티노이드 및 지질 소포체의 혼합물을 포함하는 약물 담체를 포함하는 약학적 조성물, 및 섬유증을 포함한, hsp47 발현과 관련된 질환을 치료하기 위하여 이들 약학적 조성물을 사용하는 것의 방법이다.

Description

HSP47 발현의 조절을 촉진하기 위한 레티노이드-리포좀{RETINOID-LIPOSOMES FOR ENHANCING MODULATION OF HSP47 EXPRESSION}
관련 출원에 대한 상호 참조(CROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATION)
본 발명은 2011년 6월 15일 출원된 미국 가출원 번호 61/497,447 및 2011년 6월 8일 출원된 미국 가출원 번호 61,/494,832의 우선권을 주장한다. 이의 각각은 여기에 전체적으로 참조로 통합된다.
기술분야
본 발명은 siRNA에 의해 hsp47 발현의 조절을 강화하기 위한 레티노이드-리보좀(retinoid-liposomes)을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
간의 섬유증(fibrosis)는 세포간 조직(interstitial tissue)에서 축적된 많은 종류의 콜라겐(collagen) 분자 및 피브로넥틴(fibronectin)을 야기하는, 활성화된 간성상세포(hepatic stellate cells, HSC)에 의해 유발될 수 있다. 이것은 간경변증(hepatic cirrhosis), 간부전(hepatic failure), 및/또는 간세포암종(hepatocellular carcinoma)을 유도할 수 있다. 뿐만 아니라, 간섬유증(hepatic fibrosis)과 동일한 기전에 의한 췌장섬유증(pancreatic fibrosis )의 결과로서 만성 췌장염(chronic pancreatitis)이 발달한다(Madro, et al ., 2004; Med Sci Monit. 10:RA166-70; Jaster, 2004, Mol Cancer. 6:26). 뿐만 아니라, 성상세포는 성대 손상(vocal cord scarring), 성대점막섬유증(vocal cord mucosal fibrosis), 및 후두 섬유증(laryngeal fibrosis)과 같은 성대(vocal cord) 및 후두(larynx)의 장애에 존재한다. 이들 기관들 및 신체 어디에서 나타나는 섬유증을 예방 또는 치료하기 위하여, 약물 담체(drug carrier) 및 약물 전달체 키트(kit)의 발달을 위한 요구가 있다.
성상세포는 섬유증을 치료하기 위한 중요한 표적 후보들 중 하나이다(Fallowfield et al ., 2004, Expert Opin Ther Targets. 8:423-35; Pinzani, et al ., 2004, Dig Liver Dis.36:231-42). 섬유화 동안, 성상세포는 간섬유증을 유발하는 많은 인자들을 생산하는 주변 세포들에서부터의 사이토카인(cytokines)에 의해 활성화된다. 성상세포는 비타민 A(vitamin A)를 저장하고, 그리고 근섬유아세포 군(myofibroblast family)에 속한다.
섬유증 예방 또는 치료를 위한 치료 방법으로 콜라겐 대사, 콜라겐 분해 시스템의 증진, 및 성상세포의 활성 억제를 조절하는 것을 시도한다. 그러나, 모든 이들 경우에서, 활동의 낮은 특이성 및/또는 낮은 기관 특이성, 제한된 효율성 및 부작용이 문제를 일으킨다.
콜라겐 단백질 합성의 억제는 치료 방법으로서 성립되어 있지 않다. 콜라겐 생산을 표적으로 하는 분자들의 효능(potency)은 부작용을 야기하는 가능성 때문에 제한적이다. 콜라겐 생산을 억제하는 것은 섬유증을 예방하거나 또는 치료하기 위한 직접적으로 또다른 치료 방법으로 제공한다. 이런 방법은 하나 또는 그 이상의 다양한 종류의 I 내지 IV 타입 콜라겐을 조절하는 것을 요구한다. 이것을 달성하기 위한 방법은 세포내 이동을 위해 필수적이고 다양한 타입의 콜라겐을 위해 분자적 성숙이 필요한 콜라겐-특이적 분자 샤프론(collagen-specific molecular chaperone)인, 열충격단백질47(heat shock protein47, HSP47)을 통해서일 수 있다. 그러므로, 만약 HSP47의 기능이 특히 성상세포에서 조절될 수 있다면, 간 섬유증을 억제하는 것의 가능성이 있다.
요약
본 발명은 진단 및/또는 치료 약물이 성상세포(stellate cells)에 특이적으로 수송될 수 있는 약물 담체(drug carrier) 및 약물 담체 키트에 관한 것이다. 본 발명에서 약물 담체는 폴리머 미셀(polymer micelle), 리포좀(liposome), 에멀젼(emulsion), 마이크로스피어(microsphere), 및 나노스피어(nanosphere) 형태로부터 선택될 수 있고, 이들에 결합되거나 또는 이들에 레티노이드(retinoid) 또는 레티노이드 결합체(conjugate) 및 HSC에 특이적으로 수송될 수 있는 치료 약물을 포함함에 의해 선택될 수 있다. 레티노이드는 비타민 A(vitamin A), 레티날(retinal), 레티노산(retinoic acid), 포화 비타민 A(saturated Vitamin A), 트레티노인(tretinoin), 아다팔렌(adapalene), 또는 레티놀 팔미테이트(retinol palmitate), 및 펜네티나이드(fenretinide, 4-HPR)를 포함한다. 뿐만 아니라, 트렁케이티드 II 형 TNF-β 수용체(truncated TNF-β type II receptor) 및 수용성 II 형 TNF-β 수용체와 같은 TNF-β 활성 억제제들, HGF와 같은 성장 인자 제제, MMP 유전자-포함한 아데노바이러스 벡터(MMP gene-containing adenovirus vector)와 같은 MMP 생산 프로모터들, 세포 활성 억제제들 및/또는 PPARγ-리간드, 안지오텐신-II 타입 I 수용체 길항제(angiotensin-II type I receptor antagonist), PDGF 티로신 키나아제(PDGF tyrosine kinase) 억제제, 및 아밀로리드(amiloride)와 같은 나트륨 채널 억제제, 및 화합물 861(compound 861) 및 글리오톡신(gliotoxin)과 같은 아폽토시스 유도제(apoptosis inducers)를로부터 선택된 한 분자 또는 여러 분자들을 포함하는 약물 담체를 제조함에 의해 ; 및 이를 예를 들어, 경구적으로, 비경구적으로, 정맥 주사로(intravenously) 또는 복막내로(intraperitoneally) 섬유증 또는 섬유증 증상의 위험이 있는 환자, 또는 예를 들어, 간경화(hepatic cirrhosis), 간부전(hepatic failure), 간암, 또는 만성 췌장염(chronic pancreatitis)과 같은 다양한 섬유증-관련된 장애들을 가진 환자들에게 투여함에 의해, 성상세포의 활성을 억제할 수 있고, 그리고 그렇게 함으로써 상기 환자에서 섬유증 및/또는 섬유증-관련된 질환 상태들을 예방하고, 억제하거나 또는 개선할 수 있다. 그렇지 않으며, 또는 이뿐만 아니라, 그 안에 특이적으로 HSP47 또는 MMP 억제제인, TIMP를 억제하는 리보자임(ribozyme), 안티센스 RNA(antisense RNA), 또는 siRNA를 에워 싸는 약물 담체를 사용함에 의해, 타입 I 내지 IV 콜라겐의 분비가 동시에 억제될 수 있고, 그 결과 섬유생성화(fibrogenesis)가 효과적으로 억제될 수 있다.
본 명세서의 실시양태는 센스 가닥 및 안티센스 가닥 여기서 센스 및 안티센스 가닥은 아래에, 표 4에 있는 SERPINH1_2 (서열번호: 60 및 127), SERPINH1_45a(서열번호: 98 및 165), 및 SERPINH1_51(서열번호: 101 및 168)로 기재된 올리고뉴클레오티드로부터 선택되는 것을 포함하는 이중 가닥 핵산 분자를 포함하는 약학적 조성물이고, 지질 소포체(lipid vesicle) 및 레티노이드 또는 레티노이드 접합체의 혼합물을 포함하는 약물 담체이다. 레티노이드는 하나 또는 그 이상의 다음일 수 있다: 비타민 A, 레티노산, 포화 비타민 A(saturated Vitamin A), 레티날, 트레티노인, 아다팔렌, 레티놀 팔미테이트, 또는 펜네티나이드. 바람직하게, 레티노이드는 레티노산의 접합체, 더욱 바람직하게 레티노이드-PEG 접합체를 포함한다. 상기 지질 소포체는 지질 분자의 이중층(bilayer)으로 구성될 수 있고, 레티노이드로 더 구성될 수 있다. 레티노이드는 바람직하게 약물 담체에서 0.2 내지 0.2 wt %의 농도에 있다. 지질 소포체는 지질 소포체의 내부를 갭슐화하는 내부 표면, 및 지질 소포체의 밖에서 수용성 매질(aqueous medium)에 접근 가능한 외부 표면으로 구성될 수 있다. 레티노이드는 지질 이중층과 관련이 있을 수 있다. 이중 가닥 핵산은 지질 소포체의 외부 표면에 노출될 수 있다.
일부 실시양태에서, 이중 가닥 핵산 분자는 서열번호 127을 가지고 및 2'-O-메틸 당(2'OMe)-변형된 리보뉴클레오티드(2'-O-methyl sugar(2'OMe)-modified ribonucleotides); 위치 1, 5, 6, 또는 7 중 적어도 하나에 2'-5'-리보뉴클레오티드(2'-5'-ribonucleotides); 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 3'-말단 비-뉴클레오티드 부분을 포함하는 안티센스 가닥; 및 서열번호 60을 가지고 및 적어도 하나의 2'-5'-리보뉴클레오티드 또는 2'OMe-변형된 리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직(inverted abasic) 부분을 포함하는 센스가닥을 포함한다. 바람직한 실시양태에서 안티센스 가닥은 서열번호 127이고 위치 3, 5, 9, 11, 13, 15, 17, 및 19에 2'OMe-변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 비-뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 센스 가닥은 서열번호 60이고 3'-말단 위치 15, 16, 17, 18, 및 19에 5 개의 연속하는 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 비-뉴클레오티드; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서 이중 가닥 핵산 분자는 안티센스 가닥의 위치 1에 2'OMe-변형된 리보뉴클레오티드 또는 2'-5'-리보뉴클레오티드를 더 포함한다. (본 발명에서 모든 참조에 뉴클레오티드 위치들은 이중 가닥 핵산 분자의 센스 및 안티센스 가닥 모두를 위한 올리고뉴클레오티드의 5'>3' 방향에 기반하여 노출된다.)
여러 실시양태에서, 센스 가닥은 서열번호 98이고 3'-말단 위치 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 비-뉴클레오티드; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥은 서열번호 165이고 2'OMe-변형된 리보뉴클레오티드; 위치 5, 6 또는 7 중 어느 하나에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 비-뉴클레오티드 부분을 포함한다. 바람직한 실시양태에서 센스 가닥은 서열번호 98이고 위치 15, 16, 17, 18, 및 19에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3-OH 3' 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드(deoxyribonucleotide) 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥은 서열번호 165이고 위치 4, 6, 8, 11, 13, 15, 17, 및 19에 2'OMe-변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서 이중 가닥 핵산은 위치 2에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드를 더 포함한다.
여러 실시양태에서, 센스 가닥은 서열번호 101이고 2'OMe-변형된 리보뉴클레오티드; 위치 9 또는 10 중 하나에 추가적인 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 비-뉴클레오티드; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥은 서열번호 168이고 2'OMe-변형된 리보뉴클레오티드; 위치 5, 6 또는 7 중 어느 하나에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 비-뉴클레오티드 부분을 포함한다. 바람직한 실시양태에서 센스 가닥은 서열번호 101이고 위치 4, 11, 13, 및 17에 2'OMe-변형된 리보뉴클레오티드; 위치 9에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3-OH 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 디옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥은 서열번호 168이고 위치 1, 4, 8, 11 및 15에 2'OMe-변형된 리보뉴클레오티드; 위치 6에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함한다. 특정 실시양태에서 이중 가닥 핵산 분자는 안티센스 가닥에서 위치 13에 및 또는 센스 가닥에서 위치 2에 2'OMe-변형된 리보뉴클레오티드를 더 포함한다.
또 다른 측면은 이중 가닥 핵산 분자 및 레티노이드 및 지질의 혼합물을 포함하는 약물 담체, 여기서 이중 가닥 올리고뉴클레오티드 화합물은 하기 구조(A1)를 포함하는 약학적 조성물이다:
(A1) 5' (N)x-Z 3'(안티센스 가닥)
3' Z'-(N')y z" 5'(센스 가닥)
여기서 각각의 N 및 N'는 비변형 또는 변형될 수 있는 뉴클레오티드, 또는 비보존적 부분(unconventional moiety)이고;
여기서 각각의 (N)x 및 (N')y는 각각의 연속되는 N 또는 N'이 공유 결합에 의해 다음 N 또는 N'에 결합되는 올리고뉴클레오티드이며;
여기서 각각의 Z 및 Z'는 독립적으로 존재 또는 존재하지 않지만, 만약 독립적으로 존재한다면 1-5 연속적인 뉴클레오티드들 또는 비-뉴클레오티드 부분들 또는 이들 조합이 존재하는 가닥의 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 조합을 포함하고;
여기서 Z"은 존재 또는 존재하지 않을 수 있지만, 만약 존재한다면 (N')y의 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡핑(capping) 부분이며;
여기서 각각의 x 및 y는 독립적으로 18 및 40 사이의 정수이고;
여기서 (N')y 의 서열은 (N)x의 서열에 상보적이며; 및 여기서 (N)x는 하기로 나타내어지는, 서열번호 1로 기재되는 인간 hsp47을 위한 mRNA 암호화 서열의 안티센스 서열을 포함.
Figure 112014002139712-pct00001
표적 유전자의 발현을 조절하기 위한 조성물, 방법 및 키트가 본 발명에서 제공된다. 여러 측면 및 실시양태에서, 본 발명에서 제공되는 조성물, 방법 및 키트는 또한 SERPINH1(서열번호: 1)로 알려진, 열충격단백질 47(hsp47)의 발현을 조절한다. 조성물, 방법 및 키트는 hsp47, 서열번호 1을 암호화하는 뉴클레오티드 서열(mRNA 서열과 같은)에 결합하는 핵산 분자의 용도를 포함할 수 있다(예를 들어, 짧은 간섭 핵산(short interfering nucleic acid, siNA), 짧은 간섭 RNA(short interfering RNA, siRNA), 이중 가닥 RNA(double-stranded RNA, dsRNA), 마이크로 RNA(micro-RNA, miRNA), 또는 짧은 헤어핀 RNA(short hairpin RNA, shRNA). 특정 바람직한 실시양태에서, 본 발명에서 밝히는 조성물, 방법 및 키트는 hsp47의 발현을 억제한다. 예를 들어, siNA 분자들(예를 들어, RNA-유도된 침묵 복합체(RNA-induced silencing complex, RISC) 길이 dsNA 분자들 또는 다이서(Dicer) 길이 dsNA 분자들)은 hsp47 발현을 감소하거나 또는 억제하기 위해 제공된다. 또한 간 섬유증, 경화증(경화), 폐(lung) 섬유증(간질성 폐 섬유증(interstitial lung fibrosis, ILF)을 포함)을 포함하는 폐(pulmonary) 섬유증, 어느 상태(예를 들어, 말기신부전증(End-Stage Renal Disease, ESRD)를 포함하는 만성 신장 질환(chronic kidney disease, CKD))로부터 야기하는 신장 섬유증(kidney fibrosis), 복막(peritoneal) 섬유증, 만성 간 손상, 원섬유형성, 다른 기관들에서 섬유증 질환(fibrotic diseases), 모든 가능한 타입의 우연한 및 의원성(수술) 피부 손상과 관련된 비정상적 흉터(켈로이드(keloids)); 경피증(scleroderma); 심장섬유증(cardiofibrosis), 녹내장(glaucoma filtering) 수술의 실패; 및 장유착(intestinal adhesions)과 같은, hsp47과 관련된 질환들, 상태들 또는 장애들을 지료하거나 및/또는 예방하기 위한 조성물, 방법 및 키트가 제공된다.
한 측면에서, 위에서, 핵산 분자가 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 약학적 제형의 구성성분으로서 핵산분자(예를 들어, siNA 분자)를 포함하는, 약학적 조성물이 제공된다; 핵산 분자의 한 가닥은 독립적으로 길이에 있어서 15 내지 49 뉴클레오티드이고; 안티센스 가닥의 15 내지 49 뉴클레오티드 서열은 인간 hsp47(예를 들어, 서열번호: 1)을 암호화하는 mRNA의 서열에 상보적이며; 및 센스 가닥은 15 내지 49 뉴클레오티드 서열은 안티센스 가닥의 서열에 상보적이고 인간 hsp47(예를 들어, 서열번호: 1)을 암호화하는 mRNA의 15 내지 49 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 인간 hsp47을 암호화하는 mRNA의 서열에 상보적인 안티센스 가닥의 서열은 서열번호 1의 뉴클레오티드 600-800; 또는 801-899; 또는 900-1000; 또는 1001-1300 사이에서; 또는 서열번호 1의 뉴클레오티드 650-730; 또는 900-975 사이에서 서열에 상보적인 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안티센스 가닥은 서열번호 1의 뉴클레오티드 674-693; 또는 이들 부분; 또는 서열번호 1의 뉴클레오티드 698-716; 또는 이들 부분; 또는 서열번호 1의 뉴클레오티드 698-722; 또는 이들 부분; 또는 서열번호 1의 뉴클레오티드 701-720; 또는 이들 부분; 또는 서열번호 1의 뉴클레오티드 920-939; 또는 이들 부분; 또는 서열번호 1의 뉴클레오티드 963-982; 또는 이들 부분; 또는 서열번호 1의 뉴클레오티드 947-972; 또는 이들 부분; 또는 서열번호 1의 뉴클레오티드 948-966; 또는 이들 부분; 또는 서열번호 1의 뉴클레오티드 945-969; 또는 이들 부분; 또는 서열번호 1의 뉴클레오티드 945-963; 또는 이들 부분에 일치하는 인간 hsp47을 암호화하는 mRNA의 서열에 상보적인 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 약학적 제형의 구성성분으로서 본 발명에서 밝힌 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)의 안티센스 가닥은 서열번호 4 또는 이들 부분; 또는 서열번호 6 또는 이들 부분; 또는 서열번호 8 또는 이들 부분; 또는 서열번호 10 또는 이들 부분; 또는 서열번호 12 또는 이들 부분; 또는 서열번호 14 또는 이들 부분; 또는 서열번호 16 또는 이들 부분; 또는 서열번호 18 또는 이들 부분; 또는 서열번호 20 또는 이들 부분; 또는 서열번호 22 또는 이들 부분; 또는 서열번호 24 또는 이들 부분; 또는 서열번호 26 또는 이들 부분; 또는 서열번호 28 또는 이들 부분; 또는 서열번호 30 또는 이들 부분; 또는 서열번호 32 또는 이들 부분; 또는 서열번호 34 또는 이들 부분; 또는 서열번호 36 또는 이들 부분; 또는 서열번호 38 또는 이들 부분; 또는 서열번호 40 또는 이들 부분; 또는 서열번호 42 또는 이들 부분; 또는 서열번호 44 또는 이들 부분; 또는 서열번호 46 또는 이들 부분; 또는 서열번호 48 또는 이들 부분; 또는 서열번호 50 또는 이들 부분; 또는 서열번호 52 또는 이들 부분; 또는 서열번호 54 또는 이들 부분; 또는 서열번호 58 또는 이들 부분에 일치하는 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명에서 밝힌 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)의 센스 가닥은 서열번호 3 또는 이들 부분; 또는 서열번호 5 또는 이들 부분; 또는 서열번호 7 또는 이들 부분; 또는 서열번호 9 또는 이들 부분; 또는 서열번호 11 또는 이들 부분; 또는 서열번호 13 또는 이들 부분; 또는 서열번호 15 또는 이들 부분; 또는 서열번호 17 또는 이들 부분; 또는 서열번호 19 또는 이들 부분; 또는 서열번호 21 또는 이들 부분; 또는 서열번호 23 또는 이들 부분; 또는 서열번호 25 또는 이들 부분; 또는 서열번호 27 또는 이들 부분; 또는 서열번호 29 또는 이들 부분; 또는 서열번호 31 또는 이들 부분; 또는 서열번호 33 또는 이들 부분; 또는 서열번호 35 또는 이들 부분; 또는 서열번호 37 또는 이들 부분; 또는 서열번호 39 또는 이들 부분; 또는 서열번호 41 또는 이들 부분; 또는 서열번호 43 또는 이들 부분; 또는 서열번호 45 또는 이들 부분; 또는 서열번호 47 또는 이들 부분; 또는 서열번호 49 또는 이들 부분; 또는 서열번호 51 또는 이들 부분; 또는 서열번호 53 또는 이들 부분; 또는 서열번호 55 또는 이들 부분; 또는 서열번호 57 또는 이들 부분에 일치하는 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 약학적 제형의 구성성분으로서 본 발명에서 밝힌 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)의 안티센스 가닥은 표 4에 나타낸 안티센스 서열의 어느 하나에 일치하는 서열을 포함한다. 특정 바람직한 실시양태에서 안티센스 가닥 및 센스는 표 4에 나타낸 서열 쌍으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_4, SERPINH1_12, SERPINH1_18, SERPINH1_30, SERPINH1_58 및 SERPINH1_88에서 설명하는 서열 쌍으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_4(서열번호 195 및 220), SERPINH1_12(서열번호 196 및 221), SERPINH1_30(서열번호 199 및 224), 및 SERPINH1_58(서열번호 208 및 233)에서 설명하는 서열 쌍으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 약학적 제형의 구성성분으로서 본 발명에서 밝힌 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)의 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_4(서열번호 195 및 220)에서 설명하는 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서 본 발명에서 밝힌 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 SERPINH1_12(서열번호 196 및 221)에서 설명하는 서열 쌍의 안티센스 및 센스 가닥을 포함한다. 일부 실시양태에서 본 발명에서 밝힌 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)의 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_30(서열번호 199 및 224)에서 설명하는 서열 쌍을 포함한다. 일부 실시양태에서 본 발명에서 밝힌 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 SERPINH1_58(서열번호 208 및 233)에서 설명하는 서열 쌍의 안티센스 및 센스 가닥을 포함한다.
특정 실시양태에서, 약학적 제형의 구성성분으로서 본 발명에서 밝힌 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)의 안티센스 가닥은 표 6 또는 표 7 중 어느 하나에서 나타낸 안티센스 서열의 어느 하나에 일치하는 서열을 포함한다.
특정 바람직한 실시양태에서, 약학적 제형의 구성성분으로서 본 발명에서 밝힌 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)의 안티센스 가닥은 표 5에 나타낸 안티센스 가닥의 어느 하나에 일치하는 서열을 포함한다. 특정 바람직한 실시양태에서 안티센스 가닥 및 센스는 표 5에 나타낸 서열 쌍으로부터 선택된다. 본 발명에서 밝힌 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)의 일부 실시양태에서
· SERPINH1_2 (서열번호: 60 및 127),
· SERPINH1_6 (서열번호: 63 및 130),
· SERPINH1_11 (서열번호: 68 및 135),
· SERPINH1_13 (서열번호: 69 및 136),
· SERPINH1_45 (서열번호: 97 및 164),
· SERPINH1_45a (서열번호: 98 및 165),
· SERPINH1_51 (서열번호: 101 및 168),
· SERPINH1_52 (서열번호: 102 및 169) 또는
· SERPINH1_86 (서열번호: 123 및 190)
에서 설명하는 서열 쌍으로부터 선택된 안티센스 및 센스 가닥을 포함한다.
일부 바람직한 실시양태에서 안티센스 및 센스 가닥은
· SERPINH1_2 (서열번호: 60 및 127),
· SERPINH1_6 (서열번호: 63 및 130),
· SERPINH1_45a (서열번호: 98 및 165), 및
· SERPINH1_51 (서열번호: 101 및 168)
에서 설명하는 서열 쌍으로부터 선택된다.
약학적 제형의 구성성분으로서 본 발명에서 밝힌 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)의 일부 바람직한 실시양태에서 SERPINH1_2(서열번호 60 및 127)에서 설명하는 서열 쌍으로부터 선택된 안티센스 및 센스 가닥을 포함한다. 일부 실시양태에서 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_6(서열번호 63 및 130)에서 설명하는 서열 쌍을 포함한다. 본 발명에서 밝힌 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)의 일부 실시양태에서 SERPINH1_11(서열번호 68 및 135)에서 설명하는 서열 쌍의 안티센스 및 센스 가닥을 포함한다. 일부 실시양태에서 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_13(서열번호 69 및 136)에서 설명하는 서열 쌍이다. 일부 실시양태에서 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_45(서열번호 97 및 164)에서 설명하는 서열 쌍이다. 일부 실시양태에서 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_45a(서열번호 98 및 165)에서 설명하는 서열 쌍이다. 일부 실시양태에서 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_51(서열번호 101 및 168)에서 설명하는 서열 쌍이다.
특정 실시양태에서, 본 발명에서 약학적 제형의 구성성분으로서 밝힌 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)의 안티센스 가닥은 표 8 또는 표 9 중 어느 하나에서 나타낸 안티센스 서열 중 어느 하나에 일치하는 서열을 포함한다.
약학적 제형의 구성성분으로서 본 발명에서 밝힌 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)의 여러 실시양태에서, 안티센스 가닥은 길이에 있어서 15 내지 49 뉴클레오티드(예를 들어, 길이에 있어서 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 또는 49 뉴클레오티드); 또는 길이에 있어서 17-35 뉴클레오티드; 또는 길이에 있어서 17-30 뉴클레오티드; 또는 길이에 있어서 15-25 뉴클레오티드; 또는 길이에 있어서 18-25 뉴클레오티드; 또는 길이에 있어서 18-23 뉴클레오티드; 또는 길이에 있어서 19-21 뉴클레오티드; 또는 길이에 있어서 25-30 뉴클레오티드; 또는 길이에 있어서 26-28 뉴클레오티드일 수 있다. 본 발명에서 밝힌 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)의 일부 실시양태에서, 안티센스 가닥은 길이에 있어서 19 뉴클레오티드일 수 있다 비슷하게 본 발명에서 밝힌 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)의 센스 가닥은 길이에 있어서 15 내지 49 뉴클레오티드(예를 들어, 길이에 있어서 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 또는 49 뉴클레오티드); 또는 길이에 있어서 17-35 뉴클레오티드; 또는 길이에 있어서 17-30 뉴클레오티드; 또는 길이에 있어서 15-25 뉴클레오티드; 또는 길이에 있어서 18-25 뉴클레오티드; 또는 길이에 있어서 18-23 뉴클레오티드; 또는 길이에 있어서 19-21 뉴클레오티드; 또는 길이에 있어서 25-30 뉴클레오티드; 또는 길이에 있어서 26-28 뉴클레오티드일 수 있다. 본 발명에서 밝힌 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)의 일부 실시양태에서, 센스 가닥은 길이에 있어서 19 뉴클레오티드일 수 있다. 본 발명에서 밝힌 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)의 일부 실시양태에서, 안티센스 가닥 및 센스 가닥은 길이에 있어서 19 뉴클레오티드일 수 있다. 본 발명에서 밝힌 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)의 듀플렉스 지역(duplex region)은 길이에 있어서 15-49 뉴클레오티드(예를 들어, 길이에 있어서 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 또는 49 뉴클레오티드), 길이에 있어서 15-35 뉴클레오티드; 또는 길이에 있어서 15-30 뉴클레오티드; 또는 길이에 있어서 약 15-25 뉴클레오티드; 또는 길이에 있어서 17-25 뉴클레오티드; 또는 길이에 있어서 17-23 뉴클레오티드; 또는 길이에 있어서 17-21 뉴클레오티드; 또는 길이에 있어서 25-30 뉴클레오티드; 또는 길이에 있어서 25-28 뉴클레오티드일 수 있다. 본 발명에서 밝힌 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)의 여러 실시양태에서, 듀플렉스 지역은 길이에 있어서 19 뉴클레오티드일 수 있다.
특정 실시양태에서, 약학적 제형의 구성성분으로서 본 발명에서 제공되는 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)의 센스 및 안티센스 가닥은 분리된 폴리뉴클레오티드 가닥이다. 일부 실시양태에서, 분리된 안티센스 및 센스 가닥은 수소 결합(hydrogen bonding), 예를 들어, 왓슨-크릭 염기 페어링(Watson-Crick base pairing)을 통한 이중 가닥 구조를 형성한다. 일부 실시양태에서 센스 및 안티센스 가닥은 서로에 공유 결합으로 연결된 두 개의 분리된 가닥이다. 다른 실시양태에서, 센스 및 안티센스 가닥은 센스 및 안티센스 지역을 모두 가지는 단일 폴리뉴클레오티드 가닥의 일부분이고; 일부 바람직한 실시양태에서 폴리뉴클레오티드 가닥은 헤어핀(hairpin) 구조를 가진다.
특정 실시양태에서, 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 오버행(overhangs)에 관해서는 대칭적인 이중 가닥 핵산(dsNA)이고, 양 말단에 평활 말단(blunt end)을 가진다. 다른 실시양태에서, 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 오버행에 관해서는 대칭적인 dsNA 분자이고, dsNA 분자의 양 말단에 오버행을 가지며; 바람직하게 분자는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 뉴클레오티드의 오버행을 가지며; 바람직하게 분자는 2 뉴클레오티드 오버행을 가진다. 일부 실시양태에서, 오버행은 5' 오버행이고; 대체 가능한 실시양태에서 오버행은 3' 오버행이다. 특정 실시양태에서 오버행 뉴클레오티드는 본 발명에서 밝힌 변형으로 변형된다. 일부 실시양태에서, 오버행 뉴클레오티드는 2'-데옥시뉴클레오티드(2'-deoxynucleotides)이다.
특정 바람직한 실시양태에서, 약학적 제형의 구성성분으로서 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 오버행에 관해서는 대칭적인 dsNA 분자이고, 분자의 한 말단에 블런트 말단 및 분자의 다른 말단에 오버행을 가진다. 특정 실시양태에서, 오버행은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 뉴클레오티드이고; 바람직하게 오버행은 2 뉴클레오티드이다. 일부 바람직한 실시양태에서, 비대칭적 dsNA 분자는 센스 가닥에서 일어나는 듀플렉스의 한 쪽에 3'-오버행(예를 들어 두 뉴클레오티드 3'-오버행); 및 분자의 다른 쪽에 블런트 말단을 가진다. 일부 바람직한 실시양태에서, 비대칭적 dsNA 분자는 센스 가닥에서 일어나는 듀플렉스의 한 쪽에 5'-오버행(예를 들어 두 뉴클레오티드 5'-오버행); 및 분자의 다른 쪽에 블런트 말단을 가진다. 다른 바람직한 실시양태에서, 비대칭적 dsNA 분자는 안티센스 가닥에서 일어나는 듀플렉스의 한 쪽에 3'-오버행(예를 들어 두 뉴클레오티드 3'-오버행); 및 분자의 다른 쪽에 블런트 말단을 가진다. 일부 바람직한 실시양태에서, 비대칭적 dsNA 분자는 안티센스 가닥에서 일어나는 듀플렉스의 한 쪽에 5'-오버행(예를 들어 두 뉴클레오티드 5'-오버행); 및 분자의 다른 쪽에 블런트 말단을 가진다. 특정 바람직한 실시양태에서, 오버행은 2'-데옥시뉴클레오티드이다.
일부 실시양태에서, 약학적 제형의 구성성분으로서 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 한쪽 말단에 루프(loop) 구조 및 다른 쪽 말단에 블런트 말단을 가지는, 헤어핀 구조(폴리뉴클레오티드에 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 가지는)를 가진다. 일부 실시양태에서, 핵산 분자는 한쪽 말단에 루프 구조 및 다른쪽 말단에 오버행 말단(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 뉴클레오티드 오버행)을 가지는, 헤어핀 구조를 가지고; 특정 실시양태에서, 오버행은 3'-오버행이며; 특정 실시양태에서 오버행은 5'-오버행이고; 특정 실시양태에서 오버행은 센스 가닥이며; 특정 실시양태에서 오버행은 안티센스 가닥이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 핵산 분자는 표 3에 나타낸 핵산 분자로부터 선택된다.
약학적 제형의 구성성분으로서 본 발명에서 밝힌 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 본 발명에서 기술된 하나 또는 그 이상의 변형 또는 변형된 뉴클레오티드를 포함한다. 예를 들어, 본 발명에서 제공된 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 변형된 당을 가지는 변형된 뉴클레오티드; 변형된 핵염기(nucleobase)를 가지는 변형된 뉴클레오티드; 또는 변형된 인산기(phosphate group)를 가지는 변형된 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 유사하게, 본 발명에서 제공된 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 변형된 포스포디에스테르 백본(phosphodiester backbone)을 포함할 수 있고 및/또는 변형된 말단의 인산기를 포함할 수 있다.
약학적 제형의 구성성분으로서 제공된 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 예를 들어 본 발명에서 기술된, 변형된 당 부분을 포함하는 하나 또는 그 이상의 뉴클레오티드를 가질 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 변형된 당 부분은 2'OMe, 2'-메톡시에톡시(2'-methoxyethoxy), 2'-데옥시(2'-deoxy), 2'-플루오로(2'-fluoro), 2'-알릴(2'-allyl), 2'-O-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)( 2'-O-(2-(methylamino)-2-oxoethyl)), 4'-티오(4'-thio), 4'-(CH2)2-O-2'-브릿지(4'-(CH2)2-O-2'-bridge), 2'-LNA( LNA 뉴클레오티드의 리보스(ribose) 부분이 2' 산소 및 4' 탄소를 연결하는 추가 브릿지로 변형된다), 및 2'-O-(N-메틸카바메이트)(2'-O-(N-methylcarbamate))로 구성된 군으로부터 선택된다.
약학적 제형의 구성성분으로서 제공된 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 예를 들어 본 발명에서 기술된 하나 또는 그 이상의 변형된 핵염기(들)을 가질 수 있고, 바람직하게 크산틴(xanthine), 하이포크산틴(hypoxanthine), 2-아미노아데닌(2-aminoadenine), 아데닌(adenine) 및 구아닌(guanine)의 6-메틸(6-methyl) 및 다른 알킬(alkyl) 유도체들, 아데닌 및 구아닌의 2-프로필(2-propyl) 및 다른 알킬 유도체들, 5-할로(5-halo) 우라실(uracil) 및 시토신(cytosine), 5-프로피닐(5-propynyl) 우라실 및 시토신, 6-아조(6-azo) 우라실, 시토신 및 티민(thymine), 5-우라실(슈도우라실(pseudouracil)), 4-티오우라실(4-thiouracil), 8-할로(8-halo), 아미노(amino), 티올(thiol), 티오알킬(thioalkyl), 하이드록실(hydroxyl) 및 다른 8-치환된(8-substituted) 아데닌들 및 구아닌들, 5-트리플루오로메틸(5-trifluoromethyl) 및 다른 5-치환된 우라실들 및 시토신들, 7-메틸구아닌(7-methylguanine), 및 아시클로뉴클레오티드로 구성된 군으로부터 선택된 하나일 수 있다.
약학적 제형의 구성성분으로서 제공된 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 예를 들어 본 발명에서 기술된, 포스포디에스터 백본에서 하나 또는 그 이상의 변형을 가진다. 일부 바람직한 실시양태에서, 포스포디에스터 결합은 포스포로티오에이트(phosphorothioate), 3'-(또는 5'-)데옥시-3'-(또는 5'-)티오-포스포로티오에티드(3'-(or 5'-)deoxy-3'-(or 5'-)thio-phosphorothioate), 포스포로디티오에이트(phosphorodithioate), 포스포로세레네이트(phosphoroselenates), 3'-(또는 -5')데옥시 포스피네이트(3'-(or -5')deoxy phosphinates), 보라노 인산(borano phosphates), 3'-(또는 5'-)데옥시-3'-(또는 5'-)아미노 포스포르아미데이트(3'-(or 5'-)deoxy-3'-(or 5'-)amino phosphoramidates), 수소 포스포네이트(hydrogen phosphonates), 보라노 포스페이트 에스테르(borano phosphate esters), 포스포르아미데이트(phosphoramidates), 알킬 또는 아릴(aryl) 포스포네이트 및 포스포트리에스터(phosphotriester) 또는 인 결합들(phosphorus linkages)을 가진 포스포디에스터 결합을 치환함에 의해 변형된다.
여러 실시양태에서, 약학적 제형의 구성성분으로서 제공된 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 안티센스 가닥이 아닌 센스 가닥에서 하나 또는 그 이상의 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서 제공된 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 센스 가닥이 아닌 안티센스 가닥에서 하나 또는 그 이상의 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서 제공된 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 센스 가닥 및 안티센스 가닥 모두 하나 또는 그 이상의 변형을 포함한다.
약학적 제형의 구성성분으로서 제공된 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)가 변형을 가지는 일부 실시양태에서, 센스 가닥은 교차의 변형된 및 비변형된 뉴클레오티드의 패턴을 포함하고, 및/또는 안티센스 가닥은 교차의 변형된 및 비변형된 뉴클레오티드의 패턴을 포함하고; 일부 바람직한 버전의 이런 실시양태에서, 변형은 2'OMe 부분이다. 교차의 변형된 및 비변형된 뉴클레오티드의 패턴은 가닥의 한 쪽의 5'-말단 또는 3'-말단에서 변형된 뉴클레오티드를 가지고 시작할 수 있고; 예를 들어 교차의 변형된 및 비변형된 뉴클레오티드의 패턴은 센스 가닥의 5'-말단 또는 3'-말단에서 변형된 뉴클레오티드를 가지고 시작할 수 있고 및/또는 교차의 변형된 및 비변형된 뉴클레오티드의 패턴은 안티센스 가닥의 5'-말단 또는 3'-말단에서 변형된 뉴클레오티드를 가지고 시작할 수 있다. 안티센스 및 센스 가닥이 교차의 변형된 뉴클레오티드의 패턴을 포함할 때, 변형된 뉴클레오티의 패턴은 센스 가닥에서 변형된 뉴클레오티드가 안티센스 가닥에서 반대편의 변형된 뉴클레오티드인 것과 같이 배열될 수 있고; 또는 센스 가닥의 변형된 뉴클레오티드가 안티센스 가닥에서 반대편의 비변형된 뉴클레오티드이거나 및 그 반대인 것과 같이 패턴에서 위상변이(phase shift)가 있을 수 있다.
약학적 제형의 구성성분으로서 본 발명에서 제공된 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 센스 및/또는 안티센스 가닥의 3'-말단에 하나 내지 세 개의(즉, 1, 2 또는 3) 데옥시뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
약학적 제형의 구성성분으로서 본 발명에서 제공된 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 센스 및/또는 안티센스 가닥의 5'-말단에 인산기를 포함할 수 있다.
하나의 측면에서, 약학적 제형의 구성성분으로서 하기 구조(A1)을 가지는 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고:
(A1) 5' (N)x-Z 3'(안티센스 가닥)
3' Z'-(N')y z" 5'(센스 가닥)
여기서 각각의 N 및 N'는 비변형 또는 변형될 수 있는 뉴클레오티드, 또는 비보존적 부분이며;
여기서 각각의 (N)x 및 (N')y는 각각의 연속되는 N 또는 N'이 공유 결합에 의해 다음 N 또는 N'에 결합되는 올리고뉴클레오티드이고;
여기서 각각의 Z 및 Z'는 독립적으로 존재 또는 존재하지 않지만, 만약 독립적으로 존재한다면 1-5 연속적인 뉴클레오티드들 또는 비-뉴클레오티드 부분들 또는 이들 조합이 존재하는 가닥의 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 조합을 포함하며;
여기서 Z"은 존재 또는 존재하지 않을 수 있지만, 만약 존재한다면 (N')y의 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡핑 부분이고;
여기서 각각의 x 및 y는 독립적으로 18 및 40 사이의 정수이며;
여기서 (N')y 의 서열은 (N)x의 서열에 상보적이고; 및 여기서 (N)x는 서열번호 1의 안티센스 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, (N)x는 표 2에서 나타낸 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 다른 실시양태에서, (N)x는 표 6 또는 표 7에 나타낸 안티센스 올리고뉴클레오티드로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각의 연속적인 N 또는 N'와 결합하는 공유 결합은 포스포디에스터 결합이다.
일부 실시양태에서, x = y 및 각각의 x 및 y는 19, 20, 21, 22 또는 23이다. 여러 실시양태에서, x = y =19.
본 발명에서 밝힌 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)의 일부 실시양태에서, 이중 가닥 핵산 분자는 siRNA, siNA 또는 miRNA이다.
일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은
· SERPINH1_4 (서열번호: 195 및 220),
· SERPINH1_12 (서열번호: 196 및 221),
· SERPINH1_30 (서열번호: 199 및 224), 및
· SERPINH1_58 (서열번호: 208 및 233)
에 쓰여 있는 서열 쌍으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_4(서열번호: 195 및 220)에 쓰여 있는 서열 쌍이다. 일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_12(서열번호: 196 및 221)에 쓰여 있는 서열 쌍이다. 일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_30(서열번호:199 및 224)에 쓰여 있는 서열 쌍이다. 일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_58 (서열번호: 208 및 233)에 쓰여 있는 서열 쌍이다.
일부 실시양태에서, 약학적 제형의 구성성분으로서 이중 가닥 핵산 분자는 안티센스 가닥(5'-말단)의 위치 1에서 표적에 DNA 부분 또는 미스매치(mismatch)를 포함한다. 이런 구조는 본 발명에서 설명된다. 하나의 실시양태에 있어서 하기 구조(A2) 세트를 가지는 변형된 핵산 분자가 제공되고:
(A2) 5' N1-(N)x - Z 3'(안티센스 가닥)
3' Z'-N2-(N')y -Z" 5'(센스 가닥)
여기서 각각의 N2, N 및 N'는 비변형된 또는 변형된 리보뉴클레오티드 또는 비보존적 부분이며;
여기서 각각의 (N)x 및 (N')y는 각각의 연속적인 N 또는 N'가 공유 결합에 의해 인접한 N 또는 N'에 결합되는 올리고뉴클레오티드이고;
여기서 각각의 x 및 y는 독립적으로 17 및 39 사이의 정수이며;
여기서 의 (N')y 서열은 표적 RNA에서 연속적인 서열에 상보성을 가지는 (N)x 및 (N)x의 서열에 상보성을 가지고;
여기서 N1은 (N)x에 공유 결합으로 결합되고 및 표적 RNA에 불일치되고 또는 표적 RNA에 상보적인 DNA 부분이며;
여기서 N1는 자연적 또는 변형된 우리딘(uridine), 디옥시리보우리딘(데옥시리보uridine), 리보티미딘(리보thymidine), 디옥시리보티미딘(데옥시리보thymidine)으로 구성된 군으로부터 선택된 부분이고;
여기서 z"는 존재하거나 또는 존재하지 않을 수 있고, 만약 존재한다면 N2- (N')y의 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡핑 부분이며; 및
여기서 각각의 Z 및 Z'는 독립적으로 존재하거나 또는 존재하지 않고, 만약 존재한다면 독립적으로 1-5 연속적인 뉴클레오티드, 연속적인 비-뉴클레오티드 부분 또는 이들 조합에 존재하는 가닥의 말단에 공유 결합으로 결합된 조합이다.
일부 실시양태에서, (N')y의 서열은 완전히 (N)x의 서열에 상보적이다. 여러실시양태에서, N2-(N')y의 서열은 N1-(N)x의 서열에 상보적이다. 일부 실시양태에서, (N)x는 표적 RNA에서 약 17 내지 약 39 연속적인 뉴클레오티드에 완전히 상보적인 안티센스를 포함한다. 다른 실시양태에서 (N)x는 표적 RNA에서 약 17 내지 약 39 연속적인 뉴클레오티드에 대체로 상보적인 안티센스를 포함한다.
일부 실시양태에서, N1 및 N2는 왓슨-크릭 염기쌍(Watson-Crick base pair)을 형성한다. 일부 실시양태에서, N1 및 N2는 비-왓슨-크릭 염기쌍(non-Watson-Crick base pair)을 형성한다. 일부 실시양태에서, 염기쌍은 리보뉴클레오티드 및 디옥시리보뉴클레오티드 사이에서 형성된다.
일부 실시양태에서, x =y=18, x =y=19 또는 x =y=20. 바람직한 실시양태에서, x=y=18. N1-(N)x에서 x=18일 때, 는 위치 1을 말하고 및 위치 2-19는 (N)18에 포함된다. N2-(N')y에서 y=18일 때, N2 .는 위치 19를 말하고 및 위치 1-18은 (N')18에 포함된다.
일부 실시양태에서, N1은 (N)x에 공유 결합으로 결합되고 표적 RNA에 불일치된다. 여러 실시양태에서 N1은 (N)x에 공유결합으로 결합되고 표적 RNA에 상보적인 DNA 부분이다.
일부 실시양태에서, 안티센스 가닥의 위치 1에서 우리딘은 아데노신, 디옥시아데노신, 디옥시우리딘(dU), 리보티미딘 또는 디옥시티미딘으로부터 선택된 N1로 치환된다.
일부 실시양태에서, 안티센스 가닥의 위치 1에서 구아노신(guanosine)은 아데노신, 디옥시아데노신, 우리딘, 디옥시우리딘, 리보티미딘 또는 디옥시티미딘으로부터 선택된 N1로 치환된다. 여러 실시양태에서, N1은 아데노신, 디옥시아데노신, 우리딘 또는 디옥시우리딘으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 안티센스 가닥의 위치 1에서 시티딘(cytidine)은 아데노신, 디옥시아데노신, 우리딘, 디옥시우리딘, 리보티미딘 또는 디옥시티미딘으로부터 선택된 N1로 치환된다. 여러 실시양태에서, N1은 아데노신, 디옥시아데노신, 우리딘 또는 디옥시우리딘으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 안티센스 가닥의 위치 1에서 아데노신은 디옥시아데노신, 디옥시우리딘, 리보티미딘 또는 디옥시티미딘으로부터 선택된 N1로 치환된다. 여러 실시양태에서, N1은 디옥시아데노신 또는 디옥시우리딘으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, N1 및 N2는 우리딘 또는 디옥시우리딘, 및 아데노신 또는 디옥시아데노신 사이에서 염기쌍을 형성한다. 다른 실시양태에서, N1 및 N2는 디옥시우리딘 및 아데노신 사이에서 염기쌍을 형성한다.
일부 실시양태에서, 약학적 제형의 구성성분으로서 이중 가닥 핵산 분자는 siRNA, siNA 또는 miRNA이다. 본 발명에서 제공된 이중 가닥 핵산 분자는 또한 “듀플렉스(duplexes)”로서 언급된다.
일부 실시양태에서 (N)x는 표 5에서 나타낸 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, x=y=18 및 N1-(N)x는 표 4에 나타낸 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서 x=y=19 또는 x=y=20. 일부 실시양태에서 x=y-18 및 N1-(N)x 및 N2-(N')y의 서열은 표 4에 쓰여 있는 올리고뉴클레오티드의 쌍으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, x=y-18 및 N1-(N)x 및 N2-(N')y의 서열은 표 8 및 표 9에 쓰여 있는 올리고뉴클레오티드의 쌍으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은
· SERPINH1_2 (서열번호: 60 및 127),
· SERPINH1_6 (서열번호: 63 및 130),
· SERPINH1_11 (서열번호: 68 및 135),
· SERPINH1_13 (서열번호: 69 및 136),
· SERPINH1_45 (서열번호: 97 및 164),
· SERPINH1_45a (서열번호: 98 및 165),
· SERPINH1_51 (서열번호: 101 및 168),
· SERPINH1_51a (서열번호: 105 및 172),
· SERPINH1_52 (서열번호: 102 및 169), 및
· SERPINH1_86 서열번호: 123 및 190)
에 쓰여 있는 서열 쌍으로부터 선택된다.
일부 바람직한 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은
· SERPINH1_2 (서열번호: 60 및 127),
· SERPINH1_6 (서열번호: 63 및 130),
· SERPINH1_45a (서열번호: 98 및 165),
· SERPINH1_51 (서열번호: 101 및 168), 및
· SERPINH1_51a (서열번호: 105 및 172)
에 쓰여 있는 서열 쌍으로부터 선택된다.
일부 바람직한 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_2(서열번호: 60 및 127)로 쓰여 있는 서열 쌍이다. 일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_6(서열번호: 63 및 130)로 쓰여 있는 서열 쌍이다. 일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_11(서열번호: 68 및 135)로 쓰여 있는 서열 쌍이다. 일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_13(서열번호: 69 및 136)로 쓰여 있는 서열 쌍이다. 일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_45(서열번호: 97 및 164)로 쓰여 있는 서열 쌍이다. 일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_45a(서열번호: 98 및 165)로 쓰여 있는 서열 쌍이다. 일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_51(서열번호: 101 및 168)로 쓰여 있는 서열 쌍이다. 일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_51a(서열번호: 105 및 172)로 쓰여 있는 서열 쌍이다. 일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_52(서열번호:102 및 169)로 쓰여 있는 서열 쌍이다. 일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은 (서열번호: 123 및 190)로 쓰여 있는 서열 쌍이다. 일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_2(서열번호: 60 및 127), SERPINH1_6(서열번호: 63 및 130), SERPINH1_45a(서열번호: 98 및 165), SERPINH1_51(서열번호: 101 및 168), 및 SERPINH1_51a(서열번호: 105 및 172)로 쓰여 있는 서열 쌍으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, N1 및 N2는 왓슨-크릭 염기쌍을 형성한다. 다른 실시양태에서, N1 및 N2는 비-왓슨-크릭 염기쌍을 형성한다. 일부 실시양태에서 N1은 변형된 리보아데노신 또는 변형된 리보우리딘이다.
일부 실시양태에서, N1 및 N2는 왓슨-크릭 염기쌍을 형성한다. 다른 실시양태에서, N1 및 N2는 비-왓슨-크릭 염기쌍을 형성한다. 특정 실시양태에서, 는 리보아데노신, 변형된 리보아데노신, 디옥시리보아데노신, 변형된 디옥시리보아데노신으로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 는 리보우리딘, 디옥시리보우리딘, 변형된 리보우리딘, 및 변형된 디옥시리보우리딘으로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 안티센스 가닥(5'-말단)에서 위치 1은 디옥시리보우리딘(dU) 또는 아데노신을 포함한다. 일부 실시양태에서, N1은 리보아데노신, 변형된 리보아데노신, 디옥시리보아데노신, 변형된 디옥시리보아데노신으로 구성된 군으로부터 선택되고 및 N2는 리보우리딘, 디옥시리보우리딘, 변형된 리보우리딘, 및 변형된 디옥시리보우리딘으로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, N1은 리보아데노신 및 변형된 리보아데노신으로 구성된 군으로부터 선택되고 및 N2는 리보우리딘 및 변형된 리보우리딘으로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, N1은 리보우리딘, 디옥시리보우리딘, 변형된 리보우리딘, 및 변형된 디옥시리보우리딘으로 구성된 군으로부터 선택되고 및 N2는 리보아데노신, 변형된 리보아데노신, 디옥시리보아데노신, 및 변형된 디옥시리보아데노신으로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, N1은 리보우리딘 및 디옥시리보우리딘으로 구성된 군으로부터 선택되고 및 N2는 리보아데노신 및 변형된 리보아데토신으로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, N1은 리보우리딘이고 및 N2는 리보아데노신이다. 특정 실시양태에서 N1은 디옥시리보우리딘이고 및 N2는 리보아데노신이다.
구조 (A2)의 일부 실시양태에서, N1은 2'OMe 변형된 리보우라실 또는 2'OMe 변형된 리보아데노신을 포함한다. 구조 (A2)의 특정 실시양태에서, N2는 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드 또는 데옥시리보뉴클레오티드를 포함한다.
구조 (A2)의 일부 실시양태에서, N1은 2'OMe 변형된 리보우라실 또는 2'OMe 변형된 리보시토신을 포함한다. 구조 (A2)의 일부 실시양태에서, N2는 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시양태에서 각각의 N 및 N'는 비변형된 뉴클레오티드이다. 일부 실시양태에서, N 또는 N'의 적어도 하나는 화학적으로 변형된 뉴클레오티드 또는 비보존적 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비보존적 부분은 거울 뉴클레오티드(mirror nucleotide), 어베이직 리보스 부분 및 어베이직 데옥시리보스 부분으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 비보존적 부분은 거울 뉴클레오티드, 바람직하게 L-DNA 부분이다. 일부 실시양태에서, N 또는 N'의 적어도 하나는 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, (N')y의 서열은 완전히 N)x의 서열에 상보적이다. 다른 실시양태에서, (N')y의 서열은 대체로 (N)x의 서열에 상보적이다.
일부 실시양태에서, (N)x는 표적 mRNA에서 약 17 내지 약 39 연속적인 뉴클레오티드에 완전히 상보적인 안티센스 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, (N)x는 표적 mRNA에서 약 17 내지 약 39 연속적인 뉴클레오티드에 대체로 상보적인 안티센스를 포함한다.
구조 A1 및 구조 A2의 일부 실시양태에서 화합물은 평활 말단화 되고, 예를 들어 여기서 Z 및 Z'는 존재하지 않는다. 대체 가능한 실시양태에서, Z 또는 Z' 중 적어도 하나는 존재한다. Z 및 Z'는 디옥시리보뉴클레오티드 및 리보뉴클레오티드 또는 비보존적 부분 예를 들어 역 어베이직 데옥시리보스 부분 또는 어베이직 리보스 부분; 비-뉴클레오티드 C3, C4 또는 C5 부분, 아미노-6 부분, 거열 뉴클레오티드, 및 이와 같은 것을 포함하여, 독립적으로 하나 또는 그 이상의 공유 결합으로 연결된 변형된 및 또는 비변형된 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서 각각의 Z 및 Z'은 독립적으로 C3 부분 또는 아미노-C6 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서 Z'는 존재하지 않고 및 Z은 존재하고 비-뉴클레오티드 C3 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서 Z는 존재하지 않고 및 Z'는 존재하고 비-뉴클레오티드 C3 부분을 포함한다.
구조 A1 및 구조 A2의 일부 실시양태에서, 각각의 N은 비변형된 리보뉴클레오티드로 이루어져 있다. 구조 A1 및 구조 A2의 일부 실시양태에서, 각각의 N'는 비변형된 뉴클레오티드로 이루어져 있다. 바람직한 실시양태에서, N 및 N' 중 적어도 하나는 변형된 리보뉴클레오티드 또는 비보존적 부분이다.
다른 실시양태에서, 구조 A1 또는 구조 A2의 화합물은 적어도 하나의 당 잔기에서 변형된 리보뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 당 잔기의 2' 위치에 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 2' 위치에 변형은 아미노, 플루오로, 알콕시(alkoxy) 또는 알킬 부분의 존재를 포함한다. 특정 실시양태에서, 2' 변형은 알콕시 부분을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 알콕시 부분은 메톡시(methoxy) 부분(2'OMe)이다. 일부 실시양태에서, 핵산 화합물은 하나 또는 안티센스 및 센스 가닥 모두에서 2'OMe 변형된 교차의 리보뉴클레오티드를 포함한다. 다른 실시양태에서, 화합물은 안티센스 가닥, 오직, (N)x 또는 N1-(N)x에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 안티센스 가닥의 중간 리보뉴클레오티드; 예를 들어 19-머(19-mer) 가닥에서 위치 10에 리보뉴클레오티드는 비변형된다. 여러 실시양태에서, 핵산 화합물은 적어도 5 교차 2'OMe 변형된 및 비변형된 리보뉴클레오티드를 포함한다. 추가적인 실시양태에서, 구조 A1 또는 구조 A2의 화합물은 교차 위치(alternating 위치)에 변형된 리보뉴클레오티드를 포함하고 여기서 (N)x 또는 N1-(N)x의 5' 및 3'-말단에서 각각의 리보뉴클레오티드는 이들 당 잔기가 변형되고, 및 (N')y 또는 N2-(N)y의 5' 및 3'-말단에서 리보뉴클레오티드는 이들 당 잔기가 비변형된다.
일부 실시양태에서, 약학적 제형의 구성성분으로서 이중 가닥 분자는 하나 또는 그 이상의 하기 변형을 포함한다
· 안티센스 가닥의 위치 5, 6, 7, 8, 또는 9 중 적어도 하나에서 N은 2'-5'-뉴클레오티드 또는 거울 뉴클레오티드로부터 선택되고;
· 센스 가닥의 위치 9 또는 10 중 적어도 하나에서 N'는 2'-5'-뉴클레오티드 및 슈도-우리딘(pseudo-uridine)으로부터 선택되며; 및 (N')y의 3'-말단 위치에 4, 5, 또는 6 연속적인 위치에서 N'는 2'-5'-뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 이중 가닥 분자는 하기 변형의 조합을 포함한다
· 안티센스 가닥은 위치 5, 6, 7, 8, 또는 9 중 적어도 하나에 2'-5'-뉴클레오티드 또는 거울 뉴클레오티드를 포함하고; 및
· 센스 가닥은 위치 9 또는 10에 2'-5'-뉴클레오티드 및 슈도-우리딘 중 적어도 하나를 포함한다.
일부 실시양태에서, 이중 가닥 분자는 하기 변형의 조합을 포함한다
· 안티센스 가닥은 위치 5, 6, 7, 8, 또는 9 중 적어도 하나에 2'-5'-뉴클레오티드 또는 거울 뉴클레오티드를 포함하고; 및
· 센스 가닥은 3'-끝에서 두 번째(3'-penultimate) 또는 3'-말단 위치에 4, 5, 또는 6 연속적인 2'-5'-뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 센스 가닥((N)x 또는 N1-(N)x)은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안티센스 가닥은 위치 2, 4, 6, 8, 11, 13, 15, 17 및 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드를 포함한다. 다른 실시양태에서, 안티센스 가닥은 위치 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17 및 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드를 포함한다. 다른 실시양태에서, 안티센스 가닥은 위치 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17 및 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서 안티센스 가닥은 하나 도는 그 이상의 2'OMe 변형된 피리미딘을 포함한다. 일부 실시양태에서 안티센스 가닥에 있는 모든 피리미딘 뉴클레오티드는 2'OMe 변형된다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥은 2'OMe 변형된 피리미딘을 포함한다.
구조 A1 및 구조 A2의 일부 실시양태에서, 센스 가닥도 안티센스 가닥도 3'- 및 5'-말단에서 인산화되지 않는다. 다른 실시양태에서, 센스 가닥 또는 안티센스 가닥의 하나 또는 둘 모두 3'-말단에서 인산화된다.
구조 A1 및 구조 A2의 일부 실시양태에서, (N)y는 거울 뉴클레오티드, 2'-5'-뉴클레오티드 및 TNA로부터 선택된 적어도 하나의 비보존적 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비보존적 부분은 거울 뉴클레오티드이다. 여러 실시양태에서, 거울 뉴클레오티드는 L-리보뉴클레오티드(L-RNA) 및 L-디옥시리보뉴클레오티드(L-DNA)로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 거울 뉴클레오티드는 L-DNA이다. 특정 실시양태에서, 센스 가닥은 위치 9 또는 10(5'-말단으로부터)에 비보존적 부분을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 센스 가닥은 위치 9(5'-말단으로부터)에 비보존적 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥은 길이에 있어서 19 뉴클레오티드이고 위치 15(5'-말단으로부터)에 4, 5, 또는 6 연속적인 비보존적 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥은 위치 15, 16, 17, 및 18에 4 연속적인 2'-5'-리보뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥은 위치 15, 16, 17, 18 및 19에 5 연속적인 2'-5'-리보뉴클레오티드를 포함한다. 여러 실시양태에서, 센스 가닥은 Z'를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, Z'는 C3OH 부분 또는 C3Pi 부분을 포함한다.
구조 A1의 일부 실시양태에서, (N')y는 적어도 하나의 L-DNA 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, x=y=19 및 (N')y는, 위치 1-17 및 19에 비변형된 리보뉴클레오티드 및 3' 끝에서 두 번째 위치(위치 18)에 L-DNA로 이루어져 있다. 다른 실시양태에서, x=y=19 및 (N')y는 위치 1-16 및 19에 비변형된 리보뉴클레오티드 및 3' 끝에서 두 번째 위치(위치 17 및 18)에서 두 개 연속적인 L-DNA로 이루어져 있다. 여러 실시양태에서, 비보존적 부분은 2'-5' 뉴클레오티드간 인산 결합에 의해 인접한 뉴클레오티드에 결합된 뉴클레오티드이다. 여러 실시양태에 있어서, (N')y는 2'-5' 뉴클레오티드간 결합에 의해 3'-말단에서 2, 3, 4, 5, 또는 6 연속적인 리보뉴클레오티드를 포함한다. 하나의 실시양태에서, (N')y의 3'-말단에서 4개의 연속적인 뉴클레오티드 세 개의 2'-5' 포스포디에스테르 결합에 의해 결합되고, 여기서 2'-5' 포스포디에스테르 결합을 형성하는 하나 또는 그 이상의 2'-5' 뉴클레오티드는 3'-O-메틸(3'-O-methyl, 3'OMe) 당 변형을 더 포함한다. 바람직하게 (N')y의 3'-말단 뉴클레오티드는 2'OMe 변형을 포함한다. 특정 실시양태에서, x=y=19 및 (N')y는 위치 15, 16, 17, 18 및 19에 두 개　또는 그 이상의 연속적인 뉴클레오티드를 포함하고 2'-5' 뉴클레오티드간 결합(2'-5' nucleotide)에 의해 인접한 뉴클레오티드에 결합된 뉴클레오티드를 포함한다. 여러 실시양태에서 2'-5' 뉴클레오티드간 결합을 형성하는 뉴클레오티드는 3' 데옥시리보스 뉴클레오티드 또는 3' 메톡시 뉴클레오티드(3' OH의 위치에 3' H 또는 3'OMe)를 포함한다. 일부 실시양태에서는 위치 15, 16 및 17에서인 경우 인접한 뉴클레오티드가 위치 15-16, 16-17 및 17-18 사이에서 2'-5' 뉴클레오티드간 결합에 의해 연결되고; 또는 위치 15, 16, 17, 18, 및 19에서인 경우 인접한 뉴클레오티드가 위치 15-16, 16-17 및 17-18 및 18-19 사이에서 2'-5' 뉴클레오티드간 결합에 의해 연결되는 2'-5' 뉴클레오티드를 포함하고 및 3'OH 3'-말단 뉴클레오티드에서 또는 위치 16, 17 및 18에서인 경우 인접한 뉴클레오티드가 위치 16-17, 17-18 및 18-19 사이에서 2'-5' 뉴클레오티드간 결합에 의해 연결되는 것이 가능하다. 일부 실시양태에서 x=y=19 및 (N')y는 위치 16 및 17에서 또는 위치 17 및 18에서 또는 위치 15 및 17에서인 경우 인접한 뉴클레오티드가 각각, 위치 16-17 및 17-18 사이에서 또는 위치 17-18 및 18-19 사이에서 또는 위치 15-16 및 17-18 사이에서 2'-5' 뉴클레오티드간 결합에 의해 연결되는 2'-5'-뉴클레오티드를 포함한다. 다른 실시양태에서, (N')y에 있는 피리미딘 리보뉴클레오티드(rU, rC)는 2'-5' 뉴클레오티드간 결합에 의해 인접한 뉴클레오티드에 연결된 뉴클레오티드로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_4, SERPINH1_12, SERPINH1_18, SERPINH1_30, SERPINH1_58 또는 SERPINH1_88에 쓰여 있는 서열 쌍으로부터 선택되고, x=y=19 및 (N')y는 4 개의 2'-5' 결합, 특히 위치 15-16, 16-17, 17-18 및 18-19 사이 결합에 의해 연결된 3'-말단에 5 개 연속적인 뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 결합(linkage)는 포스포디에스테르 결합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_4, SERPINH1_12, SERPINH1_18, SERPINH1_30, SERPINH1_58 또는 SERPINH1_88에 쓰여 있는 서열 쌍으로부터 선택되고 및 x=y=19 및 (N')y는 4 개 2'-5' 결합에 의해 연결된 3'-말단에 5 개 연속적인 뉴클레오티드를 포함하고 추가적으로 역 어베이직 부분 및 C3 알킬[C3; 1,3-프로판디올 모노(이수소 인산)(1,3-propanediol mono(dihydrogen phosphate))] 캡(cap)으로부터 독립적으로 선택된 Z' 및 z'를 포함한다. C3 알킬 캡은 공유 결합으로 3' 또는 5' 말단 뉴클레오티드에 연결된다. 일부 실시양태에서 3' C3 말단 캡은 3' 인산을 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 3' C3 말단 캡은 3'-말단 히드록시기를 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학적 제형의 구성성분으로서 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_4, SERPINH1_12, SERPINH1_18, SERPINH1_30, SERPINH1_58 또는 SERPINH1_88에 쓰여 있는 서열 쌍으로부터 선택되고 및 x=y=19 및 (N')y 는 위치 18에 L-DNA를 포함하며; 추가적으로 역 어베이직 부분 및 C3 알킬[C3; 1,3-프로판디올 모노(이수소 인산)] 캡으로부터 독립적으로 선택된 Z' 및 z'를 더 포함한다.
일부 실시양태에서, (N')y는 3'-말단 인산을 포함한다. 일부 실시양태에서, (N')y는 3'-말단 히드록실을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학적 제형의 구성성분으로서 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_4, SERPINH1_12, SERPINH1_18, SERPINH1_30, SERPINH1_58 또는 SERPINH1_88에 쓰여 있는 서열 쌍으로부터 선택되고 및 x=y=19 및 (N)x는 위치 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19에 또는 위치 2, 4, 6, 8, 11, 13, 15, 17, 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_4, SERPINH1_12, SERPINH1_18, SERPINH1_30, SERPINH1_58 및 SERPINH1_88에 쓰여 있는 서열 쌍으로부터 선택되고 및 x=y=19 및 (N)x는 2'OMe 변형된 피리미딘을 포함한다. 일부 실시양태에서, (N)x에 있는 모든 피리미딘은 2'OMe 변형을 포함한다.
일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_2, SERPINH1_6, SERPINH1_11, SERPINH1_13, SERPINH1_45, SERPINH1_45a , SERPINH1_51, SERPIN51a, SERPINH1_52 또는 SERPINH1_86에 쓰여 있는 서열 쌍으로부터 선택되고 및 x=y=18 및 N2는 리보아데노신 부분이다.
일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_2, SERPINH1_6, SERPINH1_11, SERPINH1_13, SERPINH1_45, SERPINH1_45a , SERPINH1_51, SERPIN51a, SERPINH1_52 또는 SERPINH1_86에 쓰여 있는 서열 쌍으로부터 선택되고 및 x=y=18, 및 N2-(N')y는 4개의 2'-5' 결합, 특히 뉴클레오티드 위치 15-16, 16-17, 17-18 및 18-19 사이 결합에 의해 연결된 3'-말단에서 5 개의 연속적인 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서 결합은 포스포디에스테르 결합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_2, SERPINH1_6, SERPINH1_11, SERPINH1_13, SERPINH1_45, SERPINH1_45a , SERPINH1_51, SERPINH1_51a, SERPINH1_52 또는 SERPINH1_86에 쓰여 있는 서열 쌍으로부터 선택되고 및 x=y=18 및 N2-(N')y는 4개의 2'-5' 결합에 의해 연결된 3'-말단에서 5 개의 연속적인 뉴클레오티드를 포함하고 추가적으로 역 어베이직 부분 및 C3 알킬[C3; 1,3-프로판디올 모노(이수소 인산)] 캡으로부터 독립적으로 선택된 Z' 및 z'를 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_2, SERPINH1_6, SERPINH1_11, SERPINH1_13, SERPINH1_45, SERPINH1_45a , SERPINH1_51, SERPINH1_51a, SERPINH1_52 또는 SERPINH1_86에 쓰여 있는 서열 쌍으로부터 선택되고 및 x=y=18 및 N2-(N')y는 4개의 2'-5' 결합에 의해 연결된 3'-말단에서 5 개의 연속적인 뉴클레오티드를 포함하고 추가적으로 역 어베이직 부분 및 C3 알킬[C3; 1,3-프로판디올 모노(이수소 인산)] 캡으로부터 독립적으로 선택된 Z' 및 z'를 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은 에 쓰여 있는 서열 쌍으로부터 선택되고 및 x=y=18 및 N2-(N')y는 위치 18에 L-DNA를 포함하며; (N')y는 추가적으로 역 어베이직 부분 및 C3 알킬[C3; 1,3-프로판디올 모노(이수소 인산)] 캡으로부터 독립적으로 선택된 Z' 및 z'를 더 포함한다.
일부 실시양태에서, N2-(N')y는 3'-말단 인산을 포함한다. 일부 실시양태에서, N2-(N')y는 3'-말단 히드록실을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학적 제형의 구성성분으로서 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_2, SERPINH1_6, SERPINH1_11, SERPINH1_13, SERPINH1_45, SERPINH1_45a , SERPINH1_51, SERPINH1_51a, SERPINH1_52 또는 SERPINH1_86에 쓰여 있는 서열 쌍으로부터 선택되고 및 x=y=18 및 N1-(N)x는 위치 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19에 또는 위치 1, 3, 5, 9, 11, 13, 15, 17, 19에, 또는 위치 3, 5, 9, 11, 13, 15, 17에, 또는 위치 2, 4, 6, 8, 11, 13, 15, 17, 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_2, SERPINH1_6, SERPINH1_11, SERPINH1_13, SERPINH1_45, SERPINH1_45a , SERPINH1_51, SERPINH1_52 또는 SERPINH1_86에 쓰여 있는 서열 쌍으로부터 선택되고 및 x=y=18 및 N1-(N)x는 위치 11, 13, 15, 17 및 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은 에 쓰여 있는 서열 쌍으로부터 선택되고 및 x=y=18 및 N1-(N)x는 위치 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19에 또는 위치 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_2, SERPINH1_6, SERPINH1_11, SERPINH1_13, SERPINH1_45, SERPINH1_45a , SERPINH1_51, SERPINH1_52 또는 SERPINH1_86에 쓰여 있는 서열 쌍으로부터 선택되고 및 x=y=18 및 N1-(N)x는 위치 2, 4, 6, 8, 11, 13, 15, 17, 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학적 제형의 구성성분으로서 안티센스 및 센스 가닥은 SERPINH1_2, SERPINH1_6, SERPINH1_11, SERPINH1_13, SERPINH1_45, SERPINH1_45a , SERPINH1_51, SERPINH1_51a, SERPINH1_52 또는 SERPINH1_86에 쓰여 있는 서열 쌍으로부터 선택되고 및 x=y=18 및 N1-(N)x는 2'OMe 변형된 피리미딘을 포함한다. 일부 실시양태에서, (N)x에 있는 모든 피리미딘은 2'OMe 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안티센스 가닥은 위치 5, 6 또는 7에 L-DNA 또는 a 2'-5' 뉴클레오티드를 더 포함한다. 다른 실시양태에서, 안티센스 가닥은 위치 5-6 또는 6-7에서 리보뉴클레오티드 사이에 있는 2'-5' 뉴클레오티드간 결합을 발생하는 리보뉴클레오티드를 더 포함한다.
추가적인 실시양태에서, N1-(N)x는 Z를 더 포함하고 여기서 Z는 비-뉴클레오티드 오버행을 포함한다. 일부 실시양태에서 비-뉴클레오티드 오버행은 C3-C3 [1,3-프로판디올 모노(이수소 인산)]2이다.
구조 A2의, 일부 실시양태에서, (N)y는 적어도 하나의 L-DNA 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서 x=y=18 및 (N')y는 위치 1-16 및 18에 비변형된 리보뉴클레오티드 및 3' 끝에서 두 번째 위치(위치 17)에 하나의 L-DNA로 이루어져 있다. 다른 실시양태에서, x=y=18 및 (N')y는 위치 1-15 및 18에 비변형된 리보뉴클레오티드 및 3' 끝에서 두 번째 위치(위치 16 및 17)에 두 개의 연속적인 L-DNA로 이루어져 있다. 여러 실시양태에서, 비보존적 부분은 2'-5' 뉴클레오티드간 인산 결합에 의해 인접한 뉴클레오티드에 연결된 뉴클레오티드이다. 여러 실시양태에 있어서, (N')y는 2'-5' 뉴클레오티드간 결합에 의해 연결된 3'-말단에 2, 3, 4, 5, 또는 6 연속적인 리보뉴클레오티드를 포함한다. 하나의 실시양태에서, (N')y의 3'-말단에서 4 개 연속적인 뉴클레오티는 3 개 2'-5' 뉴클레오티드간 포스포디에스테르 결합에 의해 연결되고, 여기서 2'-5' 뉴클레오티드간 포스포디에스테르 결합을 형성하는 하나 또는 그 이상의 2'-5' 뉴클레오티드는 3'-O-메틸(3'OMe) 당 변형을 더 포함한다. 바람직하게, (N')y의 3'-말단 뉴클레오티드는 2'OMe 변형을 포함한다. 특정 실시양태에서, x=y=18 및 14, 15, 16, 17, 및 18에 (N')y 둘 또는 그 이상의 연속적인 뉴클레오티드에서 2'-5' 뉴클레오티드간 결합에 의해 인접한 뉴클레오티드에 연결된 뉴클레오티드를 포함한다. 여러 실시양태에서, 2'-5' 뉴클레오티드간 결합을 형성하는 뉴클레오티드는 3' 데옥시리보스 뉴클레오티드 또는 3' 메톡시 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, x=y=18 및 (N')y는 위치 15-16, 16-17 및 17-18 사이 또는 위치 16-17 및 17-18 사이에서 2'-5' 뉴클레오티드간 결합에 의해 인접한 뉴클레오티드에 연결된 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, x=y=18 및 (N')y는 위치 14-15, 15-16, 16-17, 및 17-18 사이에서 또는 위치 15-16, 16-17, 및 17-18 사이에서 또는 위치 16-17 및 17-18 사이에서 또는 위치 17-18 사이에서 또는 위치 15-16 및 17-18 사이에서 2'-5' 뉴클레오티드간 결합에 의해 인접한 뉴클레오티드에 연결된 뉴클레오티드를 포함한다. 다른 실시양태에서, (N')y에 있는 피리미딘 리보뉴클레오티드(rU, rC)는 2'-5' 뉴클레오티드간 결합에 의해 인접한 뉴클레오티드에 연결된 뉴클레오티드로 치환된다.
일부 실시양태에서, 안티센스 센스 가닥은 표 5에 쓰여 있는 올리고뉴클레오티드 쌍으로부터 선택되고 및 SERPINH1_2 (서열번호: 60 및 127), SERPINH1_6 (서열번호: 63 및 130), SERPINH1_45a (서열번호: 98 및 165), SERPINH1_51 (서열번호: 101 및 168), 및 SERPINH1_51a (서열번호: 105 및 172)로서 본 발명에서 확인된다.
일부 실시양태에서, 약학적 제형의 구성성분으로서 이중 가닥 핵산 분자는 서열번호: 127로 쓰여 있는 안티센스 가닥 및 서열번호: 60으로 쓰여 있는; SERPINH1_2으로서 본 발명에서 확인된 센스 가닥을 포함한다. 일부 실시양태에서 이중 가닥 핵산 분자는 하기 구조를 가진다
5' UAUAGCACCCAUGUGUCUC -Z 3' (안티센스 서열번호: 127)
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3' Z'-AUAUCGUGGGUACACAGAG -z" 5' (센스 서열번호: 60)
여기서 각각의 “|”는 리보뉴클레오티드 사이의 염기 페어링을 나타내고;
여기서 각각의 A, C, G, U는 독립적으로 비변형된 또는 변형된 리보뉴클레오티드 또는 비보존적 부분이며;
여기서 각각의 Z 및 Z'는 독립적으로 존재 또는 존재하지 않지만, 만약 독립적으로 존재한다면 1-5 연속적인 뉴클레오티드들 또는 비-뉴클레오티드 부분들 또는 이들 조합이 존재하는 가닥의 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 조합을 포함하고; 및
여기서 Z"은 존재 또는 존재하지 않을 수 있지만, 만약 존재한다면 N2-(N')y의 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡핑 부분이다.
일부 실시양태에서, 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 안티센스 가닥(서열번호: 127)은 하나 또는 그 이상의 2'OMe 변형된 피리미딘 및 또는 퓨린(purine), 위치 5, 6, 7 또는 8에 2'-5'-리보뉴클레오티드, 및 3'-말단 뉴클레오티드 또는 비-뉴클레오티드 오버행을 포함한다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥(서열번호:60)은 3'-말단 또는 끝에서 두 번째 위치에 4 또는 5 연속적인 2'-5'-뉴클레오티드, 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 뉴클레오티드 또는 비-뉴클레오티드 부분 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡 부분을 포함한다. 다른 실시양태에서, 센스 가닥(서열번호: 60)은 하나 또는 그 이상의 피리미딘, 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 뉴클레오티드 또는 비-뉴클레오티드 부분 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡 부분을 포함한다.
일부 실시양태에서, 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 안티센스 가닥(서열번호 : 127)은 위치 1, 3, 5, 9, 11, 15, 17 및 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함하고; 및 센스 가닥(서열번호: 60)은
· 위치 15, 16, 17, 18 및 19에 2'-5'-리보뉴클레오티드; C3OH 3'-말단 비-뉴클레오티드 오버행; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분; 또는
· 위치 15, 16, 17, 18 및 19에 2'-5'-리보뉴클레오티드; ; 3'-말단 인산; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분; 또는
· 위치 5, 7, 13, 및 16에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 18에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3-OH 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시뉴클레오티드 부분; 또는
· 위치 7, 13, 16 및 18에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 9에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3OH 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시뉴클레오티드 부분; 또는
· 위치 15, 16, 17, 18, 및 19에 2'-5'-리보뉴클레오티드 ; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된C3-Pi 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시뉴클레오티드 부분
을 포함하는 센스 서열로부터 선택된다.
본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 안티센스 가닥(서열번호: 127)은 위치 1, 3, 5, 9, 11, 15, 17, 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함하고; 및 센스 가닥(서열번호:60)은 위치 15, 16, 17, 18, 및 19에 2'-5'-리보뉴클레오티드; C3 3'-말단 오버행; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시뉴클레오티드 부분을 포함한다.
본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 안티센스 가닥(서열번호: 127)은 1, 3, 5, 9, 11, 15, 17, 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 C3Pi-C3OH 3'-말단 오버행을 포함하고; 및 센스 가닥(서열번호:60)은 위치 15, 16, 17, 18, 및 19에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단 인산; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시뉴클레오티드 부분을 포함한다.
본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 안티센스 가닥(서열번호: 127)은 1, 3, 5, 9, 11, 15, 17, 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함하고; 및 센스 가닥(서열번호:60)은 위치 5, 7, 13, 및 16에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 18에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유결합으로 결합된 C3-OH 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시뉴클레오티드 부분을 포함한다.
본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 안티센스 가닥(서열번호: 127)은 1, 3, 5, 9, 11, 15, 17, 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함하고; 및 센스 가닥(서열번호:60)은 위치 7, 13, 16 및 18에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 9에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유결합으로 결합된 C3-OH 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시뉴클레오티드 부분을 포함한다.
본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 안티센스 가닥(서열번호: 127)은 1, 3, 5, 9, 11, 15, 17, 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함하고; 및 센스 가닥(서열번호:60)은 위치 15, 16, 17, 18, 및 19에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유결합으로 결합된 C3-Pi 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시뉴클레오티드 부분을 포함한다.
일부 실시양태에서 본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 안티센스 가닥(서열번호: 127)은 1, 3, 5, 9, 11, 13, 15, 17, 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; C3-C3 3'-말단 오버행을 포함하고; 및 센스 가닥(서열번호:60)은 위치 7, 9, 13, 16 및 18에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시뉴클레오티드 부분을 포함한다.
일부 실시양태에서 본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호:60)은 위치 15, 16, 17, 18, 및 19에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단 인산; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥(서열번호: 127)은
· 위치 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19 에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분; 또는
· 위치 1, 3, 6, 8, 10, 12, 14, 17, 18에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분
중 하나로부터 선택된 안티센스 가닥을 포함한다.
일부 실시양태에서 본 발명에서 서열번호: 130으로 쓰여 있는 안티센스 가닥 및 본 발명에서 서열번호:63으로 쓰여 있는; SERPINH1_6으로서 확인된 센스 가닥을 포함하는 약학적 제형의 구성성분으로서 이중 가닥 핵산 분자가 제공된다. 일부 실시양태에서 듀플렉스는 하기 구조를 포함한다
5' UACUCGUCUCGCAUCUUGU -Z 3'(안티센스 서열번호:130)
|||||||||||||||||||
3' Z'-AUGAGCAGAGCGUAGAACA -z" 5'(센스 서열번호:63)
여기서 각각의 “|”는 리보뉴클레오티드 사이의 염기 페어링을 나타내고;
여기서 각각의 A, C, G, U는 독립적으로 비변형된 또는 변형된 리보뉴클레오티드 또는 비보존적 부분이며;
여기서 각각의 Z 및 Z'는 독립적으로 존재 또는 존재하지 않지만, 만약 존재한다면 독립적으로 1-5 연속적인 뉴클레오티드들 또는 비-뉴클레오티드 부분들 또는 이들 조합이 존재하는 가닥의 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 조합을 포함하고; 및
여기서 Z"은 존재 또는 존재하지 않을 수 있지만, 만약 존재한다면 N2-(N')y의 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡핑 부분이다.
일부 실시양태에서 본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 63)은 하나 또는 그 이상의 2'OMe 변형된 피리미딘; 3'-말단 뉴클레오티드 또는 비-뉴클레오티드 오버행; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안티센스 가닥(서열번호: 130)은 하나 또는 그 이상의 2'OMe 변형된 피리미딘; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 뉴클레오티드 또는 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡 부분을 포함한다.
일부 실시양태에서 본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 63)은 위치 2, 14 및 18에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3OH 또는 C3Pi 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥(서열번호: 130)은
· 위치 1, 3, 5, 9, 11, 13, 15 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분; 또는
· 위치 1, 3, 5, 7, 9, 12, 13 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분; 또는
· 위치 3, 5, 9, 11, 13, 15 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; a 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분; 또는
· 위치 3, 5, 9, 11, 13, 15 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 1에 dU; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분
을 포함하는 안티센스 가닥으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서 본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 63)은 위치 2, 14 및 18에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3-OH 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥(서열번호: 130)은 위치 2, 14 및 18에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3-OH 부분; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함한다.
일부 실시양태에서 본 발명에서 듀플렉스 올리고뉴클레오티드 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호:63)은 위치 14 및 18에 및 추가적으로 위치 2에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3-OH 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥(서열번호: 130)은 위치 1, 3, 5, 7, 9, 12, 13, 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함한다.
일부 실시양태에서 본 발명에서 듀플렉스 올리고뉴클레오티드 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 63)은 위치 14 및 18에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3-OH 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥(서열번호: 130)은
· 위치 1, 3, 5, 9, 11, 13, 15 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3Pi 또는 C3Pi-C3OH 부분; 또는
· 위치 1, 3, 5, 7, 9, 12, 13, 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3Pi 또는 C3Pi-C3OH 부분
을 포함하는 안티센스 가닥으로부터 선택된다.
본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 63)은 위치 14 및 18에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3-OH 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥(서열번호: 130)은 위치 1, 3, 5, 9, 11, 13, 15 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함한다.
본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 63)은 위치 14 및 18에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3-OH 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥(서열번호: 130)은 위치 1, 3, 5, 7, 9, 12, 13, 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 C3Pi-C3OH 3'-말단 오버행을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학적 제형의 구성 성분으로서 듀플렉스는 서열번호: 165에 쓰여 있는 안티센스 가닥 및 서열번호: 98에 쓰여 있는 SERPINH1_45a로서 본 발명에서 확인된 센스 가닥을 포함한다. 일부 실시양태에서, 듀플렉스는 하기 구조를 포함하고
5' AGGAAGUUGAUCUUGGAGU -Z 3'(안티센스 서열번호:165)
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3' Z'-UCCUUCAACUAGAACCUCA -z" 5'(센스 서열번호:98)
여기서 각각의 “|”는 리보뉴클레오티드 사이의 염기 페어링을 나타내고;
여기서 각각의 A, C, G, U는 독립적으로 비변형된 또는 변형된 리보뉴클레오티드 또는 비보존적 부분이며;
여기서 각각의 Z 및 Z'는 독립적으로 존재 또는 존재하지 않지만, 만약 존재한다면 독립적으로 1-5 연속적인 뉴클레오티드들 또는 비-뉴클레오티드 부분들 또는 이들 조합이 존재하는 가닥의 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 조합을 포함하고; 및
여기서 Z"은 존재 또는 존재하지 않을 수 있지만, 만약 존재한다면 N2-(N')y의 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡핑 부분이다
일부 실시양태에서, 센스 가닥(서열번호: 98)은 위치 15, 16, 17, 및 18 또는 15, 16, 17, 18, 및 19에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 뉴클레오티드 또는 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서 안티센스 가닥(서열번호: 165)은 2'OMe 변형된 피리미딘 및 또는 퓨린; 위치 5, 6, 7, 또는 8에 2'-5' 뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 뉴클레오티드 또는 비-뉴클레오티드 부분을 포함한다.
일부 실시양태에서, 센스 가닥(서열번호: 98)은 위치 15, 16, 17, 18, 및 19에 2'-5'-리보뉴클레오티드; C3Pi 또는 C3-OH 3'-말단 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥(서열번호: 165)는
· 위치 2, 4, 6, 8, 11, 13, 15, 17, 및 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 C3Pi-C3Pi 또는 C3Pi-C3OH 3'-말단 오버행; 또는
· 위치 2, 4, 6, 8, 11, 13, 15, 17 및 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 및 a C3Pi-C3Pi 또는 C3Pi-C3OH 3'-말단 오버행;
· 위치 1, 3, 5, 9, 11, 13, 15, 17, 및 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 C3Pi-C3Pi 또는 C3Pi-C3OH 3'-말단 오버행; 또는
· 위치 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17 및 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 및 C3Pi-C3Pi 또는 C3Pi-C3OH 3'-말단 오버행
중 하나로부터 선택된 안티센스 가닥을 포함한다.
본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 98)은 위치 15, 16, 17, 18, 및 19에 2'-5'-리보뉴클레오티드; C3-OH 3'-말단 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥(서열번호: 165)은 위치 2, 4, 6, 8, 11, 13, 15, 17, 및 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 C3Pi-COH 3'-말단 오버행을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학적 제형의 구성성분으로서 이중 가닥 핵산 분자는 SERPINH1_51로서 본 발명에서 확인된; 서열번호: 168에 쓰여 있는 안티센스 가닥 및 서열번호: 101에 쓰여 있는 센스 가닥을 포함한다. 일부 실시양태에서, 듀플렉스는 하기 구조를 포함하고
5' UCACCCAUGUGUCUCAGGA -Z 3'(안티센스 서열번호:168)
|||||||||||||||||||
3' Z'-AGUGGGUACACAGAGUCCU -z" 5'(센스 서열번호:101)
여기서 각각의 “|”는 리보뉴클레오티드 사이의 염기 페어링을 나타내고;
여기서 각각의 A, C, G, U는 독립적으로 비변형된 또는 변형된 리보뉴클레오티드 또는 비보존적 부분이며;
여기서 각각의 Z 및 Z'는 독립적으로 존재 또는 존재하지 않지만, 만약 존재한다면 독립적으로 1-5 연속적인 뉴클레오티드들 또는 비-뉴클레오티드 부분들 또는 이들 조합이 존재하는 가닥의 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 조합을 포함하고; 및
여기서 Z"은 존재 또는 존재하지 않을 수 있지만, 만약 존재한다면 N2-(N')y의 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡핑 부분이다.
일부 실시양태에서 본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 101)은 위치 9 또는 10에 2'OMe 변형된 피리미딘, 추가적으로 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 뉴클레오티드 또는 비-뉴클레오티드 부분; 및 추가적으로 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서 안티센스 가닥(서열번호: 168)은 2'OMe 변형된 피리미딘 및 또는 퓨린; 위치 5, 6, 7, 또는 8에 2'-5' 뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 뉴클레오티드 또는 비-뉴클레오티드 부분을 포함한다.
일부 실시양태에서 본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 101)은 위치 4, 11, 13, 및 17에 2'OMe 변형된 피리미딘; 추가적으로 위치 9 또는 10에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi 또는 C3OH 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥(서열번호: 168)은
a) 위치 1, 8, 및 15에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 6 또는 7에2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 오버행; 또는
b) 위치 1, 4, 8, 13 및 15에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 6 또는 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 오버행; 또는
c) 위치 1, 4, 8, 11 및 15에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 6에2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 오버행; 또는
d) 위치 1, 3, 8, 12, 13, 및 15에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 6에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분
을 포함하는 안티센스 가닥으로부터 선택된다.
본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 101)은 위치 4, 11, 13, 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 추가적으로 위치 9에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3-OH 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥(서열번호: 168)은 위치 1, 8, 및 15에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 6에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함한다.
본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 101)은 위치 4, 11, 13, 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 추가적으로 위치 9에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3-OH 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥(서열번호: 168)은 위치 1, 4, 8, 13 및 15에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 6에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함한다.
본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 101)은 위치 4, 11, 13, 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 9에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3OH 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥(서열번호: 168)은 위치 1, 4, 8, 11 및 15에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 6에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함한다.
본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 101)은 위치 4, 11, 13, 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 9에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3OH 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥(서열번호: 168)은 위치 1, 3, 8, 12, 13, 및 15에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 6에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학적 제형의 구성성분인 이중 가닥 핵산 분자는 SERPINH1_51a로서 본 발명에서 확인된; 서열번호: 168에 쓰여 있는 안티센스 가닥 및 서열번호: 101에 쓰여 있는 센스 가닥을 포함한다. 일부 실시양태에서 듀플렉스는 하기 구조를 포함하고
5' ACACCCAUGUGUCUCAGGA -Z 3'(안티센스 서열번호:172)
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3' Z'-UGUGGGUACACAGAGUCCU -z" 5'(센스 서열번호:105)
여기서 각각의 “|”는 리보뉴클레오티드 사이의 염기 페어링을 나타내고;
여기서 각각의 A, C, G, U는 독립적으로 비변형된 또는 변형된 리보뉴클레오티드 또는 비보존적 부분이며;
여기서 각각의 Z 및 Z'는 독립적으로 존재 또는 존재하지 않지만, 만약 존재한다면 독립적으로 1-5 연속적인 뉴클레오티드들 또는 비-뉴클레오티드 부분들 또는 이들 조합이 존재하는 가닥의 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 조합을 포함하고; 및
여기서 Z"은 존재 또는 존재하지 않을 수 있지만, 만약 존재한다면 N2-(N')y의 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡핑 부분이다.
일부 실시양태에서 본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 105)은 2'OMe 변형된 피리미딘; 추가적으로 위치 9 또는 10에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 뉴클레오티드 또는 비-뉴클레오티드 부분; 및 추가적으로 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서 안티센스 가닥(서열번호: 172)은 2'OMe 변형된 피리미딘 및 또는 퓨린; 위치 5, 6, 7, 또는 8에 2'-5' 뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 뉴클레오티드 또는 비-뉴클레오티드 부분을 포함한다.
일부 실시양태에서 본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 105)는 위치 4, 11, 13, 및 17에 2'OMe 변형된 피리미딘; 추가적으로 위치 9 또는 10에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi 또는 C3OH 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥(서열번호: 172)은
a) 위치 8, 및 15에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 6 또는 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분; 또는
b) 위치 4, 8, 13 및 15에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 6 또는 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분; 또는
c) 위치 4, 8, 11 및 15에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 6에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분; 또는
d) 위치 3, 8, 12, 13, 및 15에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 6에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분
을 포함하는 안티센스 서열로부터 선택된다.
본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 105)은 위치 4, 11, 13, 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 추가적으로 위치 9에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3-OH 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥(서열번호: 172)은 위치 8 및 15에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 6에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함한다.
본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 105)은 위치 4, 11, 13, 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 추가적으로 위치 9에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3-OH 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥(서열번호: 172)은 위치 4, 8, 13 및 15에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 6에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함한다.
본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 105)은 위치 4, 11, 13, 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 9에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3-OH 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥(서열번호: 172)은 위치 4, 8, 11 및 15에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 6에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함한다.
본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 105)은 위치 4, 11, 13, 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 9에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3OH 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥(서열번호: 172)은 위치 3, 8, 12, 13, 및 15에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 6에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함한다.
일부 실시양태에서 안티센스 및 센스 가닥은 표 5에 쓰여 있고 및 SERPINH1_4(서열번호: 195 및 220) 및 SERPINH1_12(서열번호: 196 및 221)로서 본 발명에서 확인된 올리고뉴클레오티드 쌍으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서 약학적 제형의 구성성분이 이중 가닥 핵산 분자는 SERPINH1_4로서 본 발명에서 확인된; 서열번호: 220에 쓰여 있는 안티센스 가닥 및 서열번호: 195에 쓰여 있는 센스 가닥을 포함한다. 일부 실시양태에서 이중 가닥 핵산 분자는 하기 구조를 가지고
5' AAUAGCACCCAUGUGUCUC -Z 3'(안티센스 서열번호:220)
|||||||||||||||||||
3' Z'-UUAUCGUGGGUACACAGAG -z" 5'(센스 서열번호:195)
여기서 각각의 “|”는 리보뉴클레오티드 사이의 염기 페어링을 나타내고;
여기서 각각의 A, C, G, U는 독립적으로 비변형된 또는 변형된 리보뉴클레오티드 또는 비보존적 부분이며;
여기서 각각의 Z 및 Z'는 독립적으로 존재 또는 존재하지 않지만, 만약 존재한다면 독립적으로 1-5 연속적인 뉴클레오티드들 또는 비-뉴클레오티드 부분들 또는 이들 조합이 존재하는 가닥의 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 조합을 포함하고; 및
여기서 Z"은 존재 또는 존재하지 않을 수 있지만, 만약 존재한다면 N2-(N')y의 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡핑 부분이다.
일부 실시양태에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 안티센스 가닥(서열번호: 220)은 위치 3, 5, 9, 11, 15, 17 및 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드, 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드, 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함하고; 및 센스 가닥(서열번호: 195)은
a) 위치 15, 16, 17, 18 및 19에 2'-5'-리보뉴클레오티드, a 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3OH 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분; 또는
b) 위치 15, 16, 17, 18 및 19에 2'-5'-리보뉴클레오티드, 3'-말단 인산; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분; 또는
c) 위치 5, 7, 13, 및 16에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 18에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3OH 부분 ; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분; 또는
d) 위치 7, 13, 16 및 18에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 9에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3OH 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분; 또는
e) 위치 15, 16, 17, 18, 및 19에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분
을 포함하는 센스 가닥으로부터 선택된다.
본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 안티센스 가닥(서열번호: 220)은 위치 3, 5, 9, 11, 15, 17, 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함하고; 및 센스 가닥(서열번호: 195)은 위치 15, 16, 17, 18, 및 19에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함한다.
본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 안티센스 가닥(서열번호: 220)은 위치 3, 5, 9, 11, 15, 17, 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함하고; 및 센스 가닥(서열번호: 195)은 위치 15, 16, 17, 18, 및 19에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단 인산; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함한다.
본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 안티센스 가닥(서열번호: 220)은 위치 3, 5, 9, 11, 15, 17, 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함하고; 및 센스 가닥(서열번호: 195)은 위치 5, 7, 13, 및 16에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 18에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3OH 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함한다.
본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 안티센스 가닥(서열번호: 220)은 위치 3, 5, 9, 11, 15, 17, 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함하고; 및 센스 가닥(서열번호: 195)은 위치 7, 13, 16 및 18에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 9에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3OH 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함한다.
본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 안티센스 가닥(서열번호: 220)은 위치 3, 5, 9, 11, 15, 17, 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함하고; 및 센스 가닥(서열번호: 195)은 위치 15, 16, 17, 18, 및 19에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함한다.
일부 실시양태에서 본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 안티센스 가닥(서열번호: 220)은 위치 1, 3, 5, 9, 11, 13, 15, 17, 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함하고; 및 센스 가닥(서열번호: 195)은 위치 7, 9, 13, 16 및 18에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함한다.
일부 실시양태에서 본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 195)은 위치 15, 16, 17, 18, 및 19에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단 인산 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥(서열번호: 220)은
a) 위치 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드 ; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분; 또는
b) 위치 1, 3, 6, 8, 10, 12, 14, 17, 18에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분
중 하나로부터 선택된 안티센스 가닥을 포함한다.
일부 실시양태에서 SERPINH1_12로서 본 발명에서 확인된; 서열번호: 130에 쓰여 있는 안티센스 가닥 및 서열번호: 63에 쓰여 있는 센스 가닥을 포함하는 약학적 제형의 구성성분으로서 이중 가닥 핵산 분자가 본 발명에서 제공된다. 일부 실시양태에서 듀플렉스는 하기 구조를 포함하고
5' AACUCGUCUCGCAUCUUGU -Z 3'(안티센스 서열번호:221)
|||||||||||||||||||
3' Z'-UUGAGCAGAGCGUAGAACA -z" 5'(센스 서열번호:196)
여기서 각각의 “|”는 리보뉴클레오티드 사이의 염기 페어링을 나타내고;
여기서 각각의 A, C, G, U는 독립적으로 비변형된 또는 변형된 리보뉴클레오티드 또는 비보존적 부분이며;
여기서 각각의 Z 및 Z'는 독립적으로 존재 또는 존재하지 않지만, 만약 존재한다면 독립적으로 1-5 연속적인 뉴클레오티드들 또는 비-뉴클레오티드 부분들 또는 이들 조합이 존재하는 가닥의 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 조합을 포함하고; 및
여기서 Z"은 존재 또는 존재하지 않을 수 있지만, 만약 존재한다면 N2-(N')y의 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡핑 부분이다.
일부 실시양태에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 196)은 2'OMe 변형된 피리미딘; 3'-말단 뉴클레오티드 또는 비-뉴클레오티드 오버행; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서 안티센스 가닥(서열번호: 221)은 하나 또는 그 이상의 2'OMe 변형된 피리미딘; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 뉴클레오티드 또는 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡 부분을 포함한다.
일부 실시양태에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 196)은 위치 2, 14 및 18에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3OH 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥(서열번호: 221)은
a) 위치 3, 5, 9, 11, 13, 15 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분; 또는
b) 위치 3, 5, 7, 9, 12, 13 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분
을 포함하는 안티센스 가닥으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 196)은 위치 2, 14 및 18에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3-OH 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥(서열번호: 221)은 위치 3, 5, 9, 11, 13, 15 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 a 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함한다.
일부 실시양태에서 듀플렉스 올리고뉴클레오티드 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 196)은 위치 14 및 18에 및 추가적으로 위치 2에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3-OH 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥(서열번호: 221)은 위치 3, 5, 7, 9, 12, 13, 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함한다.
일부 실시양태에서 듀플렉스 올리고뉴클레오티드 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 196)은 위치 14 및 18에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3-OH 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥(서열번호: 221)은
a) 위치 3, 5, 9, 11, 13, 15 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분; 또는
b) 위치 3, 5, 7, 9, 12, 13 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분
을 포함하는 안티센스 가닥으로부터 선택된다.
본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 196)은 위치 14 및 18에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3-OH 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥(서열번호: 220)은 위치 1, 3, 5, 9, 11, 13, 15 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함한다.
본 발명에서 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 센스 가닥(서열번호: 196)은 위치 14 및 18에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3-OH 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥(서열번호: 220)은 위치 1, 3, 5, 7, 9, 12, 13, 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드 ; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함한다.
구조 A1 및 A2의 더욱 실시양태에서, (N')y는 1-8 변형된 리보뉴클레오티드를 포함하고 여기서 변형된 리보뉴클레오티드는 DNA 뉴클레오티드이다. 특정 실시양태에서 (N')y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 이상의 DNA 부분들을 포함한다.
일부 실시양태에서, Z 또는 Z'는 존재하고 독립적으로 두 개의 비-뉴클레오티드 부분을 포함한다.
추가적인 실시양태에서, Z 및 Z'는 존재하고 각각은 독립적으로 두 개의 비-뉴클레오티드 부분을 포함한다.
일부 실시양태에서, 각각의 Z 및 Z'는 어베이직 부분, 예를 들어 데옥시리보-어베이직 부분("dAb"로서 본 발명에서 언급되는) 또는 리보-어베이직 부분("rAb"으로서 본 발명에서 언급되는)을 포함한다. 일부 실시양태에서 각각의 Z 및/또는 Z'는 두 개의 공유 결합으로 연결된 어베이직 부분을 포함하고 및 예를 들어 dAb-dAb 또는 rAb-rAb 또는 dAb-rAb 또는 rAb-dAb이며, 여기서 각각의 부분은 인접한 부분에 공유 결합으로, 바람직하게 포스포-염기 결합(phospho-based bond)을 통해 결합된다. 일부 실시양태에서 포스포-염기 결합은 포스포로티오에이트(phosphorothioate), 포스포노아세테이트(phosphonoacetate) 또는 포스포디에스테르 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서 포스포-염기 결합은 포스포디에스테르 결합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 각각의 Z 및/또는 Z'는 독립적으로 알킬 부분, 추가적으로 프로판((CH2)3) 부분("C3") 또는 프로판디올(propanediol, C3OH) 및 프로판디올의 포스포 유도체("C3Pi")을 포함하는 이들의 유도체을 포함한다. 일부 실시양태에서 각각의 Z 및/또는 Z'는 포스포디에스테르 또는 포스포로티오에이트 결합을 통해 안티센스 가닥 또는 센스 가닥의 3'-말단에 공유 결합으로 연결되고 및 포스포디에스테르 또는 포스포로티오에이트 결합을 통해 서로가 공유 결합으로 연결된 두 개의 알킬 부분을 포함하고 및 일부 실시예에서 C3Pi-C3Pi 또는 C3Pi-C3OH이다. 안티센스 가닥의 3'-말단 및/또는 센스 가닥의 3'-말단은 포스포-염기 결합을 통해 공유 결합으로 C3 부분에 결합되고 및 C3 부분은 포스포-염기 결합을 통해 공유 결합으로 C3OH 부분에 접합된다. 일부 실시양태에서 포스포-염기 결합은 포스포로티오에이트, 포스포노아세테이트 또는 포스포디에스테르 결합을 포함한다. 바람직한 실시양태에서 포스포-염기 결합은 포스포디에스테르 결합을 포함한다.
구조 A1 또는 구조 A2의 여러 실시양태에서, Z 및 Z'는 존재하지 않는다. 다른 실시양태에서, Z 및 Z'는 존재한다. 일부 실시양태에서 각각의 Z 및/또는 Z'는 독립적으로 C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬 부분, 추가적으로 C3 부분 또는 프로판올(C3OH/C3OH), 프로판디올 및 프로판디올의 포스포디에스테르 유도체(C3Pi)을 포함하는 이들의 유도체를 포함한다. 바람직한 실시양태에서 각각의 Z 및/또는 Z'는 두 개의 탄화수소(hydrocarbon) 부분을 포함하고 및 일부 실시예에서 C3Pi-C3OH 또는 C3Pi-C3Pi이다. 각각의 C3은 공유 결합, 바람직하게 포스포-염기 결합을 통해 인접한 C3에 공유 결합으로 접합된다. 일부 실시양태에서, 포스포-염기 결합은 포스포로티오에이트, 포스포노아세테이트 또는 포스포디에스테르 결합을 포함한다.
특정 실시양태에서, x=y=19 및 Z는 적어도 하나의 C3 알킬 오버행을 포함한다. 일부 실시양태에서 C3-C3 오버행은 공유 결합, 바람직하게 포스포디에스테르 결합을 통해 (N)x 또는 (N')y 의 3'-말단에 공유 결합으로 결합된다. 일부 실시양태에서, 첫 C3 및 두 번째 C3 사이의 결합은 포스포디에스테르 결합이다. 일부 실시양태에서, 3' 비-뉴클레오티드 오버행은 C3Pi-C3Pi이다. 일부 실시양태에서, 3' 비-뉴클레오티드 오버행은 C3Pi-C3Pi이다. 일부 실시양태에서, 3' 비-뉴클레오티드 오버행은 C3Pi-C3OH이다.
여러 실시양태에서, 알킬 부분은 말단 하이드록실, 말단 아미노, 또는 말단 인산기를 포함하는 C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 또는 C6 알킬 부분을 포함하는 알킬 유도체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알킬 부분은 C3 알킬 또는 C3 알킬 유도체 부분이다. 일부 실시양태에서, C3 알킬 부분은 프로판올, 프로필포스페이트(propylphosphate), 프로필포스포로티오에이트(propylphosphorothioate) 또는 이들의 결합을 포함한다. C3 알킬 부분은 포스포디에스테르 결합을 통한 (N')y의 3'-말단 및/또는 (N)x의 3'-말단에 공유 결합으로 연결된다. 일부 실시양태에서, 알킬 부분은 프로판올, 프로필 포스페이트 또는 프로필 포스포로티오에이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 Z 및 Z'는 프로판올, 프로필 포스페이트 프로필 포스포로티오에이트, 이들의 결합들 또는 특정 2 또는 3 공유 결합으로 연결된 프로판올, 프로필 포스페이트, 프로필 포스포로티오에이트 또는 이들 결합을에서 이들의 다중으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Z 및 Z'는 프로필 포스페이트, 프로필 포스포로티오에이트, 프로필 포스포-프로판옥; 프로필 포스포-프로필 포스포로티오에이트; 프로필 포스포-프로필 포스페이트; (프로필 포스페이트)3, (프로필 포스페이트)2-프로판올, (프로필 포스페이트)2-프로필 포스포로티오에이트로부터 독립적으로 선택된다. 어느 프로판 또는 프로판올 접합된 부분이든 Z 또는 Z'에 포함될 수 있다.
적절한 3'-말단 비-뉴클레오티드 부분들의 구조는 하기와 같다:
Figure 112014002139712-pct00002
일부 실시양태에서, 각각의 Z 및 Z'는 프로판올, 프로필 포스페이트, 프로필 포스포로티오에이트, 프로필 포스포로티오에이트, 이들의 조합 또는 이들의 다중으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각의 Z 및 Z'는 프로필 포스페이트, 프로필 포스포로티오에이트, 프로필 포스포-프로판올; 프로필 포스포-프로필 포스포로티오에이트; 프로필포스포-프로필 포스페이트; (프로필 포스페이트)3, (프로필 포스페이트)2-프로판올, (프로필 포스페이트)2- 프로필 포스포로티오에이트로부터 독립적으로 선택된다. 어느 프로판 또는 프로판올 접합된 부분이든 Z 또는 Z'에 포함될 수 있다.
추가적으로 실시양태에서, 각각의 및/또는 는 어베이직 부분 및 비변형된 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드의 조합 또는 탄화수소 부분 및 비변형된 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드의 조합 또는 어베이직 부분(데옥시리보 또는 리보) 및 탄화수소 부분의 조합을 포함한다. 이런 실시양태에서 각각의 Z 및/또는 Z'는 C3-rAb 또는 C3-dAb를 포함하고 여기서 각각의 부분은 포스포-염기 결합, 바람직하게 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트 또는 포스포노아세테이드를 통해 인접한 부분에 공유 결합으로 결합이다.
특정 실시양태에서, 본 발명에서 밝힌 핵산 분자는 하기에 표 4 및 5(서열번호:60-126 및 194-218)에서 나타낸 올리고뉴클레오티드 중 어느 하나로부터 선택된 센스 올리고뉴클레오티드 서열을 포함한다.
특정 바람직한 실시양태에서, 제공된 화합물들은 하기에 나타낸, Compound_1, Compound_2, Compound_3, Compound_4, Compound_5, Compound_6 , Compound_7, Compound_8, 및 Compound_9을 포함한다.
일부 실시양태에서, (예를 들어, Compound_1, Compound_5, 및 Compound_6과 같은) 19-머 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 안티센스 가닥은 서열번호:127이고 및 센스 가닥은 서열번호: 60이다. 특정 실시양태에서, 19-머 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 안티센스 가닥은 서열번호: 127이고 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 1, 5, 6, 또는 7 중 적어도 하나에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 비-뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 센스 가닥은 서열번호: 60이고 및 적어도 하나의 2'-5'-리보뉴클레오티드 또는 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 19-머 이중 가닥 핵산 분자가 제공되고 여기서 안티센스 가닥은 서열번호: 127이고; 및 위치 3, 5, 9, 11, 13, 15, 17, 및 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3OH 비-뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 센스 가닥은 서열번호:60이고 및 3'-말단 위치 15, 16, 17, 18, 및 19에 5 개의 연속적인 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 부분을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 19-머 이중 가닥 핵산 분자인 Compound_1이 제공되고 여기서 안티센스 가닥은 서열번호: 127이고 및 위치 3, 5, 9, 11, 13, 15, 17, 및 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 비-뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 센스 가닥은 서열번호:60이고 및 3'-말단 위치 15, 16, 17, 18, 및 19에 5 개의 연속적인 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 부분을 포함하고; 및 그것은 안티센스 가닥의 위치 1에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드를 더 포함한다.
하나의 실시양태에서, 19-머 이중 가닥 핵산 분자인 Compound_6이 제공되고 여기서 안티센스 가닥은 서열번호: 127이고 및 위치 3, 5, 9, 11, 13, 15, 17, 및 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 비-뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 센스 사닥은 서열번호:60이고 및 3'-말단 위치 15, 16, 17, 18, 및 19에 5 개 연속적인 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 부분을 포함하고; 저것은 안티센스 가닥의 위치 1에 2'-5'-리보뉴클레오티드를 더 포함한다.
하나의 실시양태에서, 19-머 이중 가닥 핵산 분자인 Compound_5가 제공되고 여기서 안티센스 가닥은 서열번호: 127이고 및 위치 1, 3, 5, 9, 11, 13, 15, 17, 및 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 비-뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 센스 가닥은 서열번호:60이고 및 위치 7, 13, 16 및 18에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 9에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3OH 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 부분을 포함한다.
일부 실시양태에서, (예를 들어, 하기에서 설명된, Compound_2, 및 Compound_7과 같은) 19-머 이중 가닥 핵산 분자들이 제공되고 여기서 센스 가닥은 서열번호: 63이고 및 안티센스 가닥은 서열번호: 130이다. 일부 실시양태에서 19-머 이중 가닥 핵산 분자들이 제공되고 여기서 센스 가닥은 서열번호:63이고 및 2'OMe 변형된 피리미딘 리보뉴클레오티드s; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡 부분을 포함하고; 및 센안티센스 가닥은 서열번호:130이고 및 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 비-뉴클레오티드 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서 19-머 이중 가닥 핵산 분자들이 제공되고 여기서 센스 가닥은 서열번호: 63이고 및 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥은 서열번호: 130이고 및 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 5, 6 또는 7 중 적어도 하나에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 비-뉴클레오티드 부분을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 19-머 이중 가닥 핵산 분자인 Compound_2가 제공되고 여기서 센스 가닥은 서열번호: 63이고 및 위치 2, 14 및 18에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3OH 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥은 서열번호: 130이고 및 위치 1, 3, 5, 9, 12, 13, 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 5, 6 또는 7 중 적어도 하나에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 비-뉴클레오티드 부분을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 19-머 이중 가닥 핵산 분자인 Compound_7가 제공되고 여기서 센스 가닥은 서열번호:63이고 및 위치 2, 14 및 18에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3OH 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥은 서열번호: 130이고 및 위치 1, 3, 5, 9, 11, 13, 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 비-뉴클레오티드 부분을 포함한다.
일부 실시양태에서, (예를 들어, 하기에서 설명된, Compound_3과 같은) 19-머 이중 가닥 핵산 분자들이 제공되고 여기서 센스 가닥은 서열번호:98이고 및 안티센스 가닥은 서열번호: 165이다. 일부 실시양태에서, 19-머 이중 가닥 핵산 분자들이 제공되고 여기서 센스 가닥은 서열번호: 98이고 및 3'-말단에서 위치에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥은 서열번호: 165이고 및 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 5, 6 또는 7 중 적어도 하나에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 비-뉴클레오티드 부분을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 19-머 이중 가닥 핵산 분자인 Compound_3이 제공되고 여기서 센스 가닥은 서열번호:98이고 및 위치 15, 16, 17, 18, 및 19에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3-OH 3' 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥은 서열번호: 165이고 및 위치 2, 4, 6, 8, 11, 13, 15, 17, 및 19에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH를 포함한다.
일부 실시양태에서, (예를 들어, 하기에서 설명된, Compound_4, Compound_8 및 Compound_9와 같은) 19-머 이중 가닥 핵산 분자들이 제공되고 여기서 센스 가닥은 서열번호: 101이고 및 안티센스 가닥은 서열번호: 168이다. 일부 실시양태에서 19-머 이중 가닥 핵산 분자들이 제공되고 여기서 센스 가닥은 서열번호:101이고 및 2'OMe 변형된 피리미딘 리보뉴클레오티드s; 위치 9 또는 10 중 하나에 추가적인 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 비-뉴클레오티드 부분; 및 a 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥은 서열번호: 168이고 및 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 5, 6, 또는 7 중 적어도 하나에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 비-뉴클레오티드 부분을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 19-머 이중 가닥 핵산 분자인 Compound_4가 제공되고 여기서 센스 가닥은 서열번호:101이고 및 위치 4, 11, 13, 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 9에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3OH 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥은 서열번호:168이고 및 위치 1, 4, 8, 11 및 15에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 6에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 오버행을 포함한다.
일부 실시양태에서, 19-머 이중 가닥 핵산 분자인 Compound_8이 제공되고 여기서 센스 가닥은 서열번호:101이고 및 위치 4, 11, 13, 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3OH 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥은 서열번호: 168이고 및 위치 1, 4, 8, 13 및 15에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 6에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 오버행을 포함한다.
일부 실시양태에서, 19-머 이중 가닥 핵산 분자인 Compound_9가 제공되고 여기서 센스 가닥은 서열번호:101이고 및 위치 2, 4, 11, 13, 및 17에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3OH 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함하고; 및 안티센스 가닥은 서열번호:168이고 및 위치 1, 4, 8, 11 및 15에 2'OMe 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 6에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 포함한다.
또 다른 측면에서, hsp47의 발현을 감소시키는 유효한 량으로 본 발명에서 제공된 세포 핵산 분자에 도입함에 의해 세포에서 hsp47의 발현을 감소하기 위한 방법들이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 세포는 간세포의(hepatocellular) 성상세포이다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 신장(renal) 또는 폐 조직에 있는 성상세포이다. 특정 실시양태에서, 방법은 생체 외에서(in vitro) 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 생체 내에서(in vivo) 수행된다.
또 다른 측면에서 hsp47와 관련된 질환으로부터 고통받는 개체를 치료하기 위한 방법들이 제공된다. 방법들은 hsp47의 발현을 감소하는 유효한 량으로 본 발명에서 제공된 것과 같은 핵산 분자를 개체에 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, hsp47와 관련된 질환은 간 섬유증, 경화(cirrhosis), 폐 섬유증을 포함한(ILF를 포함한) 폐 섬유증, 신장 섬유증(예를 들어, ESRD를 포함한 CKD), 복막 섬유증, 만성 간 손상, 원섬유형성을 야기하는 모든 상태; 다른 기관에서의 섬유증 질환; 모든 가능한 타입의 우연한 및 의원성(수술) 피부 손상과 관련된 비정상적 흉터(켈로이드(keloids)), 경피증, 심장섬유증, 녹내장 수술의 실패, 및 장유착으로 구성된 군으로부터 선택된 질환이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 기관-특이적 지표, 예를 들어, 하기 표 1, 기관들을 나열한, 그것들을 포함 지표 및 대표적인 지표들을 치료하는 것에 유용할 수 있다:
피부(skin)
- 켈로이드(keloid)로서 병리학적 흉터(scarring) 및 비대흉터(hypertrophic scar)
- 수술 흉터
- 손상 흉터
- 켈로이드, 또는 신원성섬유피부질환(nephrogenic fibrosing dermatopathy)
복막(peritoneum)
- 복막 섬유증(peritoneal fibrosis)
- 유착
- 복막투석(ambulatory peritoneal dialysis, CAPD)와 관련된 복막 경화증(Peritoneal Sclerosis)
간(liver)
- C형 간염후 경화(post-hepatitis C cirrhosis), 원발성담즙성간경변(primary biliary Cirrhosis)
- 간 섬유증, 예를 들어 C형 간염 담체에 있는 간 섬유증의 예방
- 주혈흡충병(schistomasomiasis)
- 담관염(cholangitis)
- 간 이식후 C형 간염 또는 비알코올성 지방감염(Non-Alcoholic Steatohepatitis, NASH)에 의한 간경변증
췌장(pancreas)
- 소엽사이(주변) 섬유증(inter(peri)lobular fibrosis)(예를 들어, 알코올성 만성 췌장염), 담관주위 섬유증(periductal fibrosis)(예를 들어, 유전적 췌장염), 담관주위 및 소엽사이 섬유증(예를 들어, 자가면역 췌장염), 만성 사이- 및 소엽내(intralobular) 섬유증 (예를 들어, 폐쇄성 만성(obstructive chronic) 췌장염)
신장(kidney)
- 어느 병인(etiology)의 만성 신장 질환(Chronic Kidney Disease, CKD). 당뇨병 환자(신장 기능에 있어서 더욱 악화를 예방한다)에 있어서 초기 단계 CKD(증가된 SCr)의 치료
- 루푸스 사구체경화증(lupus glomerulosclerosis)과 관련된 신장 섬유증
- 당뇨병성 신장질환(Diabetic Hephropathy)
심장(hear)
- 울혈심부전증(Congestive heart failure),
- 심내막심근섬유증(Endomyocardial fibrosis),
- 심장섬유증(cardiofibrosis)
- 심근경색증(myocardial infarction)과 관련된 섬유증
폐(lung)
- 천식(Asthma), 특발성 폐 섬유증(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF);
- 간질성 폐섬유증(Interstitial lung fibrosis, ILF)
- 폐 섬유증(Pulmonary fibrosis)을 야기하는 방사선 폐렴(Radiation Pneumonitis)(예를 들어 암 치료 방사선에 의한)
골수(bone marrow)
- 골수증식성질환(Myeloproliferative disorders): 골수섬유증(Myelofibrosis, MF), 적혈구증가증(polycythemia vera, PV), 본태성혈소판증가증(Essential thrombocythemia, ET)
- 특발성 골수섬유증(idiopathic myelofibrosis)
- 약물 유도된 골수섬유증.
눈(eye)
- 전안부 ( Anterior segment ): 예를 들어, 유전적 영양증(inherited dystrophies), 헤르퍼스성각막염(herpetic keratitis) 또는 익상편(pterygia); 녹내장(Glaucoma) 다음 각막 혼탁(Corneal opacification)
- 후안부(Posterior segment ) 섬유증 및 망막박리(traction retinal detachment), 발달된 당뇨망막병증(diabetic retinopathy, DR)의 합병증; 망막에 있어서 유관속(Fibrovascular) 흉터 및 신경교증(gliosis);
- 예를 들어 신생혈관성(neovascular) AMD과 관련된 안저 출혈(subretinal hemorrhage) 다음에 망막하(Under the retina ) 섬유증
- 안뒤(Retro-orbital) 섬유증, 후백내장(postcataract) 수술, 증식유리체망막병증(proliferative vitreoretinopathy).
- 안반흔성유천포창(Ocular cicatricial pemphigoid)
장(intestine)
- 장 섬유증,
- 크론병(Crohn's disease)
성대(Vocal cord)
- 성대 흉터,
- 성대점막섬유증(vocal cord mucosal fibrosis),
- 후두 섬유증(laryngeal fibrosis)
맥관구조(Vasculature)
- 죽상동맥경화증(Atherosclerosis),
- 혈관성형후 동맥 재발협착증(postangioplasty arterial restenosis)
다전신(Multisystemic)
- 전신성 경피증(Scleroderma systemic sclerosis);
- 다발성 섬유경화증(multifocal fibrosclerosis);
- 골수 이식 수여자에서 경피증성 이식편대숙주병(sclerodermatous graft-versus-host disease), 및
- 신성 전신 섬유화증(nephrogenic systemic fibrosis)(가돌리늄-기반된 조영제(exposure to gadolinium-based contrast agents, GBCAs), 30%의 MRI에 노출)
다양한 기원의 암(Malignancies)
- 근섬유아세포(myofibroblasts) 관련된 활성화된 암의 기능을 억제함에 의한 전이(metastatic) 및 침투성(invasive) 암
명세서의 또 다른 실시양태는 유효한 양의 하기에 기술된 약학적 조성물을 그것이 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는, 성상세포-관련된 장애를 치료하기 위한 방법이다. 장애는 간염, 간 섬유증, 간 경화, 간암, 췌장염, 췌장섬유증, 췌장암, 성대손상, 성대점막섬유증, 및 후두 섬유증을 포함한다. 일부 실시양태에서 바람직한 증상은 간이식 수술 후 C형 간염에 의한 강경변증; 비알콜성 지방간염 (NASH)에 의한 간경변증; 특발성 폐 섬유증;폐 섬유증을 야기하는 방사선 폐렴; 당뇨병성 신장질환; 복막투석(CAPD)와 관련된 복막 경화증 및 안반흔성유천포창을 포함한다.
섬유증 간 증상은 알콜성 경화, B형 간염 경화, C형 간염 경화, 동소 간 이식(post-orthotopic liver transplant, OLTX) 후 C형 간염 경화, 비알콜성 지방간염/비알콜성 지방간 질환(NASH/NAFLD), 원발성담즙성간경변증(primary biliary cirrhosis, PBC), 원발경화성담관염(primary sclerosing cholangitis, PSC), 담관 폐쇄증(biliary atresia), 알파-1 항트립신 결핍(alpha-1 antitrypsin deficiency, A1AD), 구리 대사 질환(copper storage diseases, 윌슨병(Wilson's disease)), 플락토세미아(fructosemia), 갈락토오스혈증(galactosemia), 글리코겐 대사 질환(glycogen storage diseases)(특히 타입 III, IV, VI, IX, 및 X), 철분-과다 증후군(iron-overload syndromes)(혈색소침착증(hemochromatosis)), 지질 대사이상(lipid abnormalities)(예를 들어, 고셔병(Gaucher's disease)), 퍼옥시좀병(peroxisomal disorders)(예를 들어, 젤웨거증후군(Zellweger syndrome)), 타이로신혈증(tyrosinemia), 선천성간섬유증(congenital hepatic fibrosis), 박테리아 감염(bacterial Infections)(예를 들어, 브루셀라병(brucellosis)), 기생충에 의한(예를 들어, 포충증(echinococcosis)), 버드-키아리 증후군(Budd-Chiari syndrome)(간 정맥 폐색성 질병(hepatic veno-occlusive disease))을 포함한다.
폐 증상은 특발성 폐 섬유증, 규폐증(Silicosis), 진폐증(Pneumoconiosis), 신생아에서 기관지폐이형성증(bronchopulmonary dysplasia) 후에 미숙아 호흡곤란증(neonatal respiratory distress syndrome), 블레오마이신/케모폐 손상(bleomycin/chemolung injury), 폐 이식 후 기관지폐색증(bronchiolitis obliterans, BOS) Post-lung transplant, 만성폐쇄성폐질환(Chronic obstructive 폐 disorder, COPD), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 및 천식(asthma)을 포함한다.
심장 증상은 심근증(cardiomyopathy), 죽상동맥경화증(atherosclerosis)(버거스 병(Bergers disease), 등), 심내막심근섬유증(endomyocardial fibrosis), 심방세동(atrial fibrillation), 심근경색증(myocardial infarction, MI) 후 반흔을 포함한다.
다른 흉부(thoracic) 증상은 텍스처드 인공유방 확대술(textured breast implants) 주변에서 방사선-유도된 캡슐 조직 반응, 및 구강 점막하 섬유증(oral submucosal fibrosis)을 포함한다.
신장 증상은 상염색체 우성 다낭성 신종(autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD), 당뇨병성 신장질환(diabetic glomerulosclerosis), 국소분절사구체경화증(focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)(쇠약성(collapsing) 대 다른 조직학적 유형), IgA 신장병(IgA Nephropathy)(버거병(Berger Disease)), 루프스신염(Lupus Nephritis), 베게너(Wegner's), 경피증(Scleroderma), 굿페스쳐증후군(Goodpasture Syndrome), 간질성 섬유증(tubulointerstitial fibrosis): 약물 유도된(예방하는) 페니실린(pencillins), 세파로스폴린(cephalosporins), 진통제성신증(analgesic nephropathy), 막성증식성사구체신염(membrano-proliferative glomerulonephritis, MPGN), 헤노호-쉔라인 자반증(Henoch-Schonlein purpura), 선천적 신장병(Congenital nephropathies): 수질낭포병(Medullary Cystic Disease), 과슬개증후군(Nail-Patella Syndrome) 및 알포트증후군(Alport Syndrome)을 포함한다.
골수 증상은 림프관평활근종증(lymphangioleiomyomatosis, LAM), 이식편대숙주병(chronic graft vs. host disease), 적혈구증가증(polycythemia vera), 본태성혈소판증가증(essential thrombocythemia), 및 골수섬유증(myelofibrosis)을 포함한다.
시각(Ocular) 증상은 미숙아 망막병증(retinopathy of prematurity, RoP), 안반흔성유천포창, 눈물샘섬유증(Lacrimal gland fibrosis), 망막접합수술(retinal attachment surgery), 각막 혼탁(corneal opacity), 헤르퍼스성각막염(herpetic keratitis, pterygia), 녹내장(Glaucoma), 노인황반변성(age-related macular degeneration, AMD/ARMD), 망막섬유증(retinal fibrosis) 관련된 당뇨망막병증(diabetes mellitus(DM) retinopathy)을 포함한다.
부인과(Gynecological) 증상은 반흔, STD 섬유증/난관염 후(post-STD fibrosis/salpingitis)의 예방을 위한 호르몬 치료에 추가한 자궁내막증(Endometriosis)을 포함한다.
전신성(Systemic) 증상은 듀피트렌병(Dupuytren's disease), 수장섬유종증(Palmar fibromatosis), 페이로니병(Peyronie's disease), 레더호스병(Ledderhose disease), 겔로이드(keloids), 다발성 섬유경화증(multifocal fibrosclerosis), 신성 전신 섬유화증(nephrogenic systemic fibrosis) 및 골수섬유증(빈혈증(anemia))을 포함한다.
손상-관련된 섬유증 질환은 화상 유도된(화학적 유도된) 피부 및 연조직(soft tissue) 반흔 및 수축, 방사선-유도된 피부 및 기광 반흔, 암 치료 방사선 후 치료, 켈로이드(피부)를 포함한다.
외과 증상은 복막투석카테테르후(post-peritoneal dialysis catheter) 복막 섬유증, 각막이식(corneal implant), 인공와우 이식(cochlear implant), 다른 이식, 가슴 내 실리콘 이식, 만성 부비동염(chronic sinusitis); 유착(adhesions), 투석인공혈관이식(dialysis grafts)의 가성내막과다증(pseudointimal hyperplasia)을 포함한다.
다른 증상은 만성 췌장염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 유효한 양의 본 발명에서 밝힌 핵산 분자를 개체에 투여하는 것을 포함하는 간 섬유증으로부터 고통받는 개체의 치료를 위한 방법이 제공되고, 그렇게 함으로써 간 섬유증을 치료한다. 일부 실시양태에서 개체는 간염에 의한 간의 경화로부터 고통 받는다. 일부 실시양태에서 개체는 NASH에 의한 간의 경화로부터 고통 받는다.
일부 실시양태에서, 간 섬유증을 치료하기 위한 약제의 제조를 위하여 본 발명에서 밝힌 핵산 분자의 용도가 제공된다. 일부 실시양태에서, 간 섬유증은 간염 때문이다. 일부 실시양태에서, 간 섬유증은 NASH 때문이다.
일부 실시양태에서, 유효한 양의 본 발명에서 밝힌 핵산 분자를 그것이 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는 반흔조직 리모델링(scar tissue remodeling)을 위한 방법이 제공되고, 그렇게 함으로써 반흔조직 리모델링에 효과가 있다. 일부 실시양태에서, 반흔 조직은 간에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 간염에 의한 간의 경화로부터 고통 받는다. 일부 실시양태에서, 개체는 NASH에 의한 간의 경화로부터 고통 받는다.
일부 실시양태에서, 섬유증 퇴행을 조절하기 위한 방법은 유효한 양의 본 발명에서 밝힌 핵산 분자를 그것이 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하여 제공되고, 그렇게 함으로써 섬유증 퇴행에 효과가 있다.
일부 실시양태에서, 반흔조직을 줄이기 위해 유효한 양의 본 발명에서 밝힌 핵산 분자를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 반흔조직의 감소를 위한 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 반흔조직을 줄이기 위해 유효한 양의 본 발명에서 밝힌 핵산 분자를 추가적으로 반흔조직에 적용하는 단계를 포함하는 개체에서 반흔조직을 줄이기 위한 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 반흔조직의 겉모양을 개선하기 위해 유효한 양의 본 발명에서 밝힌 핵산 분자를 추가적으로 반흔조직에 적용하는 단계를 포함하는 반흔조직의 겉모양을 개선하기 위한 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 유효한 양의 본 발명에서 밝힌 핵산 분자를 개체에 투여하는 것을 포함하는 폐 섬유증으로부터 고통 받는 개체의 치료를 위한 방법이 제공되고, 그렇게 함으로써 폐 섬유증을 치료한다. 일부 실시양태에서, 개체는 간질성 폐섬유증(interstitial lung fibrosis, ILF)로부터 고통 받는다. 일부 실시양태에서, 개체는 폐 섬유증을 야기하는 방사선 폐렴으로부터 고통받는다. 일부 실시양태에서, 개체는 약물 유도된 폐 섬유증으로부터 고통받는다.
일부 실시양태에서, 폐 섬유증을 치료하기 위해 약제의 제조를 위한 본 발명에서 밝힌 핵산 분자의 용도가 제공된다. 일부 실시양태에서, 폐 섬유증은 ILF이다. 일부 실시양태에서, 폐 섬유증은 약물- 또는 방사선-유도된 폐 섬유증이다.
하나의 측면에서, 약학적으로 허용가능한 담체에 있어서 본 발명에서 기술된 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자(를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 약학적 제형은 환자와 같은 개인에 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자들)을 운반하기에 적합한 운반 시스템; 예를 들어 하기에 더 상세하게 기술된 운반 시스템을 포함하거나, 또는 수반한다.
관련된 측면에서, 환자에 이용을 위해 용기화된 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)를 포함하는 조성물 또는 키트가 제공된다. 용기는 라벨이 붙거나 또는 용기의 내용물을 표시하고 및 어떻게 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)가 환자에 의해 사용되어야 하는지 또는 사용될 수 있는지에 관한 특정 정보를 제공하는 용기 라벨 또는 삽입물을 포함할 수 있고,예를 들어 라벨은 이용을 위한 용량 정보 및/또는 설명서를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 라벨의 내용물들은 정부관계기관, 예를 들어 미국식품의약관리국(United States Food 및 Drug administration, FDA)에 의해 처방된 형태로 공지할 수 있다. 특정 실시양태에서, 라벨은 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)가 hsp47과 관련된 질환으로부터 고통 받는 환자를 치료하기 위한 용도로 적합하다고 나타낼 수 있고; 예를 들어, 라벨은 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)가 유섬유증(fibroids)을 치료하기 위한 용도로 적합하다고 나타낼 수 있으며; 또는 예를 들어 라벨은 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)가 섬유증, 간 섬유증, 경화, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 복막 섬유증, 만성 간 손상, 및 원섬유형성으로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 용도로 적합하다고 나타낼 수 있다.
본 발명에서 사용된, 용어 "열충격단백질47(heat shock protein 47" 또는 "hsp47" 또는 “HSP47"은 어느 열충격단백질47, hsp47 단백질 활성을 가지는 펩타이드, 또는 폴리펩타이드로도 교환 가능하게 사용되고 및 나타낸다. 열충격단백질47은 세린 프로테나아제 억제제(serine proteinase inhibitor)(세르핀(serpin))로 또한, 예를 들어, 세르핀 펩티다아제(serpin peptidase) 억제제, 클래드 H(clade H), 멤버 1(SERPINH1), SERPINH2, 콜라겐 결합 단백질 1(collagen binding protein 1, CBP1), CBP2, gp46; 아르세닉산-전사된 단백질 3(arsenic-transactivated protein 3, AsTP3); HSP47; 증식-유도 유전자 14(proliferation-inducing gene 14, PIG14); PPROM; 류마티스 관절염 항원 A-47(rheumatoid arthritis antigen A-47, RA-A47); 콜리진-1(colligin-1); 및 콜리진-2(colligin-2)로 알려져 있다. 특정 실시양태에서, "hsp47"은 인간 hsp47을 나타낸다. 열충격단백질 47(또는 더 바람직하게(particularly) 인간 hsp47)은 서열번호 2와 동일한, 또는 대체로 동일한 아미노산 서열을 가질 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어“hsp47을 암호화 하는 뉴클레오티드 서열”은 hsp47 단백질, 또는 이들의 부분을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 의미한다. 용어“hsp47을 암호화 하는 뉴클레오티드 서열”은 또한 hsp47 아형, 돌연변이 hsp47 유전자, hsp47 유전자의 접합 변이체(splice variants), 및 hsp47 유전자 다형성(polymorphisms)과 같은 hsp47 암호화 서열을 포함한다. hsp47을 암호화하는 핵산 서열은 hsp47을 암호화하는 mRNA 서열을 포함하고, 이는 또한 “hsp47 mRNA"로 나타내어 질 수 있다. 인간 hsp47 mRNA의 적절한 서열은 서열번호 1이다.
본 발명에서 사용된, 용어“핵산 분자” 또는 “뉴클레오티드”는 올리고뉴클레오티드, 뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드로 교환가능하게 사용되고 및 나타낸다. “핵산 분자”의 변이(variations)은 본 발명에서 더 상세하게 설명된다. 핵산 분자는 본 발명에서 기술된 변형된 핵산 분자 및 비변형된 핵산 분자 모두 포함한다. 핵산 분자는 데옥시피보뉴클레오티드, 리보뉴클레오티드, 변형된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유사어 어떤 조합으로든 포함할 수 있다.
본 발명에 사용된, 용어“뉴클레오티드”는 당(또는 이의 유사어, 또는 변형되 당)을 가지는 화학적 부분, 뉴클레오티드 염기(또는 이의 유사어, 또는 변형된 염기), 및 인산기(또는 이의 유사어, 또는 변형된 인산기)를 나타낸다. 뉴클레오티드는 본 발명에서 설명된 변형된 뉴클레오티드 또는 비변형된 뉴클레오티드를 포함한다. 본 발명에서 사용된, 뉴클레오티드는 데옥시리보뉴클레오티드(예를 들어, 비변형된 데옥시리보뉴클레오티드), 리보뉴클레오티드(예를 들어, 비변형된 리보뉴클레오티드), 및 변형된 뉴클레오티드 유사어들 포함, 그 중에서도, LNA 및 UNA, 펩타이드 핵산, L-뉴클레오티드s(또한 거울상 뉴클레오티드로 쓰여지는), 에틸렌-가교된 핵산(ethylene-bridged nucleic acid, ENA), 아라비노사이드(arabinoside), PACE, 6 탄소 당을 가진 뉴클레오티드, 뿐만 아니라 종종 비-뉴클레오티드로 여겨지는 뉴클레오티드 유사어들(어베이직 뉴클레오티드를 포함하는)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오티드는 당, 뉴클레오티드 염기에서 및/또는 본 발명에서 기술된 변형과 같은, 당 업계에 알려진 어떤 변형을 가진 인산기로 변형될 수 있다. 본 발명에서 사용된 “폴리뉴클레오티드” 또는 “올리고뉴클레오티드”는 연결된 뉴클레오티드의 사슬; 폴리뉴클레오티드를 나타내고 및 올리고뉴클레오티드는 비슷하게 당 업계에 잘 알려진 및/또는 본 발명에서 기술된 뉴클레오티드 당, 뉴클레오티드 염기들 및 인산 백본에 변형을 가질 수 있다.
본 발명에서 사용된, 용어 “짧은 간섭 핵산(short interfering nucleic acid)” 또는 “짧은 간섭 핵산 분자(short interfering nucleic acid molecule)”는 유전자 발현 또는 바이러스 복제를 조절할 수 있는 어느 핵산 분자를 나타낸다. 바람직하게 siNA는 유전자 발현 또는 바이러스 복제를 억제하거나 또는 하향 조절한다. siNA는 서열 특이적 RNAi, 예를 들어 짧은 간섭 RNA(siRNA), 이중 가닥 RNA(dsRNA), 마이크로-RNA(miRNA), 짧은 헤어핀 RNA (shRNA), 짧은 간섭 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 핵산, 짧은 간섭 변형된 올리고뉴클레오티드, 화학적으로-변형된 siRNA, 전사후유전자침묵 RNA(post-transcriptional gene silencing RNA, ptgsRNA), 등을 매개할 수 있는 핵산 분자를 제한 없이 포함한다. 본 발명에서 사용된, “짧은 간섭 핵산”,“siNA" 또는 "짧은 간섭 핵산 분자"는 본 발명에서 다른데에서 더 상세하게 설명된 의미를 가진다.
본 발명에서 사용된, 용어“상보적(complementary)”는 핵산이 전형적인(traditional) 왓슨-크릭 또는 다른 비-전형적인 타입에 의해 또 다른 핵산 서열과 수소 결합(들)을 형성할 수 있다는 것을 의미한다. 본 발명에서 기술된 핵산 분자를 나타냄에 있어서, 핵산 분자와 이것의 상보적인 서열을 위한 결합 자유 에너지는 핵산의 적절한 기능이 진행하는 것, 예를 들어, RNAi 활성을 가능하게 하는데 충분하다. 핵산 분자를 위한 결합 자유 에너지들의 확인은 당 업계에 잘 알려져 있다(참조, 예를 들어, Turner et al ., 1987, CSH Symp. Quant. Biol. LII pp. 123-133; Frier et al ., 1986, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 83:9373-9377; Turner et al ., 1987, J. Am. Chem. Soc. 109:3783-3785). 퍼센트 상보성(percent complementarity)은 두 번째 핵산 서열과 함께 수소 결합을 형성 할 수 있는 핵산 분자에서 접속 잔기들(contiguous residues)의 퍼센트를 가리킨다(예를 들어, 10 뉴클레오티드를 가지는 두 번째 핵산 서열에 염기 페어링된 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 뉴클레오티드는 각각 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 및 100% 상보적임을 나타낸다). “완전하게 상보적인(Fully complementary)”은 핵산 서열의 모든 접속 잔기들이 두 번째 서열에서 동일한 수의 접속 잔기들과 수소 결합할 수 있다는 것을 의미한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명에서 기술된 핵산 분자는 하나 또는 그 이상의 표적 핵산 분자 또는 이들의 부분에 상보적인 약 15 내지 약 35 또는 그 이상(예를 들어, 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 또는 35 또는 그 이상)의 뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명에서 사용된, 용어“센스 영역(sense region)”은 siNA 분자의 안티센스 영역(antisense region)에 (부분적으로 또는 완전히) 상보적인 siNA 분자의 뉴클레오티드 서열을 말한다. siNA 분자의 센스 가닥은 표적 핵산 서열과 상동성을 가지는 핵산 서열을 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용된, “센스 가닥”은 센스 영역을 포함하고 및 또한 추가적인 뉴클레오티드를 포함할 수 있는 핵산 분자를 말한다. 센스 가닥읜 뉴클레오티드 위치는 본 발명에서 5'>3'으로 번호가 붙여진다.
본 발명에서 사용된, 용어 “안티센스 영역”은 표적 핵산 서열에 (부분적으로 또는 완전히) 상보적인 siNA 분자의 뉴클레오티드 서열을 말한다. siNA 분자의 안티센스 가닥은 추가적으로 siNA 분자의 센스 영역에 상보적인 핵산 서열을 추가적으로 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용된, “안티센스 가닥”은 안티센스 영역을 포함하고 및 또한 추가적인 뉴클레오티드를 포함할 수 있는 핵산 분자를 말한다. 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 위치는 본 발명에서 5'>3'으로 번호가 붙여진다.
본 발명에서 사용된, 용어“RNA"는 적어도 하나의 리보뉴클레오티드 잔기를 포함하는 분자를 말한다.
본 발명에서 사용된, 용어“듀플렉스 영역(duplex region)"은 왓슨-크릭 염기 페어링 또는 상보적인 또는 대체로 상보적인 올리고뉴클레오티드 가닥 사이에서 듀플렉스를 허락하는 어떤 방법에 의해, 서로 염기쌍을 형성하는 두 개의 상보적인 또는 대체로 상보적인 올리고뉴클레오티드에 있는 영역을 말한다. 예를 들어, 21 뉴클레오티드 유닛(units)을 가지는 올리고뉴클레오티드는 21 뉴클레오티드의 또 다른 올리고뉴클레오티드와 염기 짝지음을 할 수 있으나, 그러나 오직 각 가닥에서 19 염기들이 상보적이거나 또는 대체로 상보적이여서, 그 결과 듀플렉스 영역은 19 염기쌍으로 구성된다. 나머지 염기쌍은, 예를 들어, 5' 및 3' 오버행으로 존재할 수 있다. 뿐만 아니라, 듀플렉스 영역 내에서, 100% 상보성은 요구되지 않고; 대체적인 상보성(substantial complemnentarity)은 듀플렉스 영역 내에서 가능할 수 있다. 대체적인 상보성은 가닥 사이의 상보성을 말하고 이 경우 생물학적 상태 하에서 어닐링(annealing) 할 수 있다. 두 가닥이 생물학적 상태 하에서 풀림 할 수 있는지 경험적으로 확인하기 위한 기술들은 당 업계에 잘 알려져 있다. 그렇지 않으면, 두 가닥이 이들이 서로 풀리는지 확인하기 위해 생물학적 상태 하에 함께 합성되거나 및 추가될 수 있다.
본 발명에서 사용된, 용어 “비-페어링 뉴클레오티드 아날로그(non-pairing nucleotide analog)"는 비-염기 페어링 부분: 6-데스-아미노 아데노신(6-des-amino adenosine) (네뷸라린(nebularine), 4-메-인돌(4-Me-indole), 3-니트로피롤(3-nitropyrrole), 5-니트로인돌(5-nitroindole), Ds, Pa, N3-메 리보U(N3-Me ribo U), N3-메 리보T(N3-Me riboT), N3-메 dC(N3-Me dC), N3-메 dT(N3-Me-dT), N1-메 dG(N1-Me-dG), N1-메 dA(N1-Me-dA), N3-에틸 dC(N3-ethyl-dC), N3-메 dC(N3-Me dC)를 포함하나 이에 한정되지 않는 비-염기 페어링 부분을 포함하는 뉴클레오티드 아날로그를 의미한다. 일부 실시양태에서 비-염기 페어링 뉴클레오티드 아날로그는 리보뉴클레오티드이다. 다른 실시양태에서 이것은 데옥시리보뉴클레오티드이다.
본 발명에서 사용된, 용어“말단 작용기(terminal fuctional group)”은 할로겐(halogen), 알코올(alcohol), 아민(amine), 카복실(carboxylic), 에스테르(ester), 아미드(amide), 알데히드(aldehyde), 케톤(ketone), 에테르기(ether groups)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 “어베이직 뉴클레오티드” 또는 어베이직 뉴클레오티드 아날로그“는 또한 종종 본 발명에서 및 당 업계에서 슈도-뉴클레오티드(pseudo-nucleotide) 또는 비보존적 부분을 나타낸다. 뉴클레오티드는 일반적으로 리보오스(ribose) 또는 데옥시리보오스(deoxyribose) 당, 인산, 및 염기(DNA에 있는 아데닌, 구아닌, 티민, 또는 시토신; RNA에 있는 아데닌, 구아닌, 우라실, 또는 시토신)으로 구성된, 핵산의 모노머 유닛(monomeric unit)인 반면, 어베이직 또는 슈도-뉴클레오티드는 염기가 부족하고, 및 따라서 용어가 당 업계에서 일반적으로 사용되는 것처럼 엄격하게 뉴클레오티드는 아니다. 어베이직 데옥시리보오스 부분들은 예를들어, 어베이직 데옥시리보오스-3'-인산; 1,2-디데옥시-D-리보프라노스-3-인산(1,2-dideoxy-D-ribofuranose-3-phosphate); 1,4-안하이드로-2-데옥시-D-리비톨-3-인산(1,4-anhydro-2-deoxy-D-ribitol-3-phosphate)을 포함한다. 역 어베이직 데옥시리보오스 부분들은 역 데옥시리보어베이직; 3',5' 역 데오시어베이직 5'-인산(3',5' inverted deoxyabasic 5'-phosphate)을 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어“캡핑 부분”(z")은 (N')y의 5'-말단에 공유 결합으로 연결될 수 있는 부분을 포함하고 및 어베이직 리보오스 부분, 어베이직 데옥식리보오스 부분, 변형 어베이직 리보오스 및 2' O 알킬 변형을 포함한 어베이직 데옥시리보오스 부분; 역 어베이직 리보오스 및 어베이직 데옥시리보오스 부분 및 이들의 변형; C6-이미노-Pi(C6-imino-Pi); L-DNA 및 L-RNA를 포함한 거울상 뉴클레오티드; 5'OMe 뉴클레오티드; 및 4',5'-메틸렌 뉴클레오티드를 포함한 뉴클레오티드 아날로그들; 1-(β-D-에리트로프라노실)뉴클레오티드(1-(β-D-erythrofuranosyl)nucleotide); 4'-티오 뉴클레오티드, 카보사이클릭(carbocyclic) 뉴클레오티드; 5'-아미노-알킬 인산(5'-amino-alkyl phosphate); 1,3-디아미노-2-프로필 포스페이트, 3-아미노프로필 포스페이트; 6-아미노헥실 인산(6-aminohexyl phosphate); 12-아미노도데실 인산(12-aminododecyl phosphate); 하이드록실프로필 포스페이트; 1,5-안하이드헥시톨 뉴클레오티드(1,5-anhydrohexitol 뉴클레오티드); 알파-뉴클레오티드; 트레오-펜토프로노실 뉴클레오티드(threo-pentofuranosyl 뉴클레오티드); 비환상 3',4'-세코 뉴클레오티드(acyclic 3',4'-seco 뉴클레오티드); 3,4-디하이드록시부틸 뉴클레오티드(3,4-dihydroxybutyl 뉴클레오티드); 3,5-디하이드록시펜틸 뉴클레오티드(3,5-dihydroxypentyl 뉴클레오티드), 5'-5'-역 어베이직 부분; 1,4-부탄디올 인산(1,4-butanediol phosphate); 5'-아미노; 및 가교 또는 비-가교 메틸포스포네이트(methylphosphonate) 및 5'-머캅토(5'-mercapto) 부분들을 포함한다.
특정 캡핑 부분은 어베이직 리보오스 또는 어베이직 데옥시리보오스 부분; 역 어베이직 리보오스 또는 어베이직 데옥시리보오스 부분; C6-아미노-Pi; L-DNA 및 L-RNA를 포함하는 거울상 뉴클레오티드일 수 있다. 본 발명에서 기술된 핵산 분자는 하나 또는 그 이상의 역 뉴클레오티드, 예를 들어 역 티미딘(thymidine) 또는 역 아데닌을 사용하여 합성될 수 있다(예를 들어 참조 Takei, et al ., 2002. JBC 277(26):23800-06).
본 발명에서 사용된 용어“비보존적 부분”은 어베이직 부분을 포함하는 비-뉴클레오티드 부분, 역 어베이직 부분, 탄화수소(hydrocarbon)(알킬) 부분 및 이들의 유도체를 말하고, 및 비보존적 부분으로 본 발명에서 명쾌하게 기술된 추가적인 부분들뿐만 아니라 데옥시리보뉴클레오티드, 변형된 데옥시리보뉴클레오티드, 거울상 뉴클레오티드 (L-DNA 또는 L-RNA), 비-염기 페어링 뉴클레오티드 아날로그 및 2'-5' 뉴클레오티드내 인산 결합에 의해 인접한 뉴클레오티드에 결합된 뉴클레오티드; LNA을 포함한 가교된 핵산 및 에틸렌 가교된 핵산, 결합 변형된(예를 들어, PACE) 및 염기 변형된 뉴클레오티드를 더 포함한다.
본 발명에서 사용된, 유전자 발현에 대해서 용어 “억제하다”“하향-조절하다” 또는 “감소하다”는 유전자의 발현, 또는 RNA 분자 또는 하나 또는 그 이상의 단백질 또는 단백질 서브유닛(예를 들어, mRNA)을 암호화 하는 동등한 RNA 분자의 수준, 또는 하나 또는 그 이상의 단백질 또는 단백질 서브유닛의 활성이 억제 요인(핵산 분자와 같은, 예를 들어, 예를 들어 본 발명에서 설명된 구조적 특징을 가지는, siNA)의 부재 시 그것이 관찰되는 것 이하로 감소된다; 예를 들어 발현은 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5% 또는 억제제의 부재 시 그것이 관찰되는 것보다 적게 감소될 수 있다.
도 1은 NRK 세포를 이용하여 생체 외에서(in vitro) gp46-siRNA의 효과의 평가에 관해서, 및 추가적인 서열, 시기(timing), 및 농도의 측정에 관해서 실험 방법을 나타내는 도이다.
도 2는 gp46 및 액틴(actin)의 웨스턴 블럿팅(western blotting)의 결과를 나타내는 사진 도이다(24 시간 배양함, 추가적인 서열의 검사).
도 3은 gp46 및 액틴의 웨스턴 블럿팅의 결과를 나타내는 사진 도이다(24 시간 배양함, 추가적인 농도의 검사).
도 4는 gp46 및 액틴의 웨스턴 블럿팅의 결과를 나타내는 사진 도이다(농도 50 nM, 추가적인 배양 시간의 검사).
도 5는 NRK 세포에서 gp46-siRNA에 의해 콜라겐(collagen)의 발현의 억제를 평가하기 위한 실험방법을 나타낸 도이다.
도 6은 siRNA에 의해 콜라겐 합성의 억제를 나타낸 그래프이다.
도 7은 HSC-특이적 siRNA 형질전환(transfection)을 나타내는 사진 도이다.
도 8은 HSC-특이적 siRNA 형질전환 퍼센트를 평가하기 위한 사진 도이다.
도 9는 siRNA에 의해 gp46의 발현의 억제를 평가하기 위한 사진 도이다.
도 10은 DNA가 투여되는 지방 간의 아잔 염색(azan staining)을 나타내는 사진 도이다.
도 11은 LC 랫드 치료 실험방법을 나타내는 도이다.
도 12는 VA-Lip-gp46siRNA가 투여된 LC 랫드 간의 아잔 염색을 나타내는 사진 도이다.
도 13은 NIH Image를 수단으로 염색된 부분을 추출하기 위한 방법을 나타내는 도이다(아잔 염색된 이미지로부터 무작위적으로 추출된 6 위치).
도 14는 간 조직학에 있어서 섬유증 부분(fibrotic portions)에 의해 차지되는 지역의 비율을 나타내는 도이다(지역의 콜라겐 비율, %).
도 15는 간 조직에서 하이드록시프로린(hydroxyproline)의 양을 나타내는 도이다.
도 16은 VA-Lip-gp46siRNA가 간문맥내로(intraportally) 투여된 간경화 랫드에서 생존곡선(survival curve)을 나타내는 도이다.
도 17은 VA-Lip-gp46siRNA가 간문맥내로 투여된 간경화 랫드의 간 조직의 아잔 염색을 나타내는 사진 도이다.
도 18은 VA-Lip-gp46siRNA가 간문맥내로 투여된 간경화 주의 생존곡선을 나타내는 도이다.
도 19는 VA-Lip-gp46siRNA가 간문맥내로 투여된 간경화의 간 조직의 아잔 염색을 나타내는 사진 도이다.
도 20은 VA-Lip-gp46siRNA가 간문맥내로 투여된 간경화 랫드의 생존곡선을 나타낸 도이다.
도 21은 VA-Lip-gp46siRNA가 간문맥내로 투여된 간경화 랫드의 생존곡선을 나타내는 도이다.
도 22는 VA-Lip-gp46siRNA가 간문맥내로 투여된 간경화 랫드의 간 조직의 아잔 염색을 나타내는 사진 도이다.
도 23은 RBP에 의한 VA-Lip-gp46siRNA 형질전환 효율의 개선을 나타내는 도이다.
도 24는 항-RBP 항체에 의한 VA-Lip-gp46siRNA 형질전환의 억제를 나타내는 도이다.
도 25는 다양한 리포터(reporter) 세포주에서 GFP siNA의 효과를 나타내느 바 그래프이다. 세포주는 HEK293, 인간 섬유육종(fibrosarcoma) 세포주 HT1080, 인간 HSC주 hTERT 또는 NRK 세포주로의 인간 HSP47 cDNA-GFP 또는 랫드 GP46 cDNA-GFP 컨스트럭트의 랜티-바이러스 유도(induction)에 의해 성립되었다. 음성 대조 siNA 또는 GFP에 붙는 siNA 세포에 삽입되고 및 GFP 형광이 측정된다. 결과는 GFP에 붙는 siNA가 다른 세포에서 다fms 범위로 형광을 낙 다운(knocks down)하는 것을 나타냈다. 293_HSP47-GFP 및 293_GP46-GFP 세포주는 이들의 형질전환 됨의 용이함 및 형광 낙다운을 위한 감도 때문에 siHsp47 스크리닝을 위해 선택되었다.
도 26a, 26b, 26c, 및 26d는 293_HSP47-GFP 및 293_GP46-GFP 세포주에서 다양한 siHsp47의 세포독성(cytotoxicity) 및 낙다운 효율을 나타내는 일련의 바 그래프이다. 결과는 대체적인 세포 독성 없이 siHsp47-C, siHsp47-2 및 siHsp47-2d가 인간 HSP47 및 랫드 GP46(인간 hsp47 상동체) 모두를 효율적으로 낙다운하는 것을 나타냈다. GP46에 붙는 siGp46A는 인간 HSP47을 낙다운하지 않는다. 추가적으로, 새롭게 고안된 siHsp47s는 랫드 GP46을 낙다운함에 있어서 siGp46A를 능가했다.
도 27은 인간 HSC 세포주 hTERT를 사용하여 TaqMan에 의해 측정된, hsp47 mRNA에 대한 다양한 siHSP47들의 낙다운 효과를 나타내는 바 그래프이다. Y 축은 hsp47의 남은 mRNA 수준을 나타낸다. HSP47-C는 시험된 모든 hsp47 사이에서 가장 효과적이었다.
도 28은 hTERT 세포에서 콜라겐 I 발현에 있어서 다른 hsp47 siNA들의 효과를 나타내는 그래프이다. 콜라겐 I mRNA 수준들의 수준은 TaqMan를 이용하여 실시간 정량적 PCR에 의해 측정되었다. Y 축은 콜라겐 I의 남은 mRNA 발현을 나타낸다. 결과는 콜라겐 I mRNA 레벨이 일부 후보 물질들(siHsp47-2, siHsp47-2d, 및 siHsp47-1과 함께 그들의 조합)을 가지고 치료되는 세포에서 상당히 감소하는 것을 나타냈다.
도 29는 siHSP47을 가지고 치료된 동물에서 간의 섬유증 부분에 있어서 감소를 나타내는 도이다.
도 30은 치료 스케줄 및 실시예 22에서 사용된 평가 방법의 도식이다.
도 31은 폐 영역에서 아잔을 가지고 조직학적 염색한 결과를 나타낸다. 사진 80X 배율에서 각 그룹의 아잔 염색된 섹션의 대표적인 폐 분야를 보여준다. (a) 사전 처리(BLM IT -2W); (b) 질환 랫드(BLM IT-5W+PBS i.v.); 및 (c) Treatment (BLM IT +siRNA i.v.), (d) 허위 (Saline-IT+PBS i.v.)
도 32는 각 랫드에서 80X 배율 하에 20 개의 무작위적으로 선택된 폐 영역을 평가하는 것의 결과를 나타내는, 섬유증 점수화를 보여준다. 바 그래프는 각 그룹에서 아잔 염색된 센션의 섬유증 점수화를 요약한다. 통계 분석은 Prism5 소프트웨어를 이용하여 One-way-ANOVA Bonferroni 멀티 비교 테스트가 사용되었다.
RNA 간섭 및 siNA 핵산 분자
RNA 간섭(interference)은 짧은 간섭 RNAs(short interfering RNAs, siRNAs)에 의해 매개된 동물에서 서열-특이적 전사후 유전자 침묵(post-transcriptional gene silencing)의 과정을 말한다(Zamore et al., 2000, Cell, 101, 25-33; Fire et al ., 1998, Nature, 391, 806; Hamilton et al ., 1999, Science, 286, 950-951; Lin et al ., 1999, Nature, 402, 128-129; Sharp, 1999, Genes & Dev., 13:139-141; 및 Strauss, 1999, Science, 286, 886). 세포에서 dsRNA의 존재는 아직 완전하게 규정되지 않은 기전을 통한 RNAi 반응을 촉발시킨다.
다이서(dicer)는 dsRNA의 짧은 간섭 RNA(siRNAs)로 알려진 짧은 조각의 dsRNA로의 과정에 포함된다(Zamore et al., 2000, Cell, 101, 25-33; Bass, 2000, Cell, 101, 235; Berstein et al ., 2001, Nature, 409, 363). 다이서 활성으로부터 유래된 siRNA는 길이에 있어서 약 21 내지 약 23 뉴클레오티드일 수 있고 및 약 19 염기쌍 듀플렉스를 포함한다(Zamore et al., 2000, Cell, 101, 25-33; Elbashir et al., 2001, Genes Dev., 15, 188). 다이서는 또한 번역 조절에 연관된 보존된 구조의 전구체 RNA로부터 21- 및 22-뉴클레오티드 소형 시간 RNA(small temporal RNA, stRNA)의 제거(excision)에 연관된다(Hutvagner et al., 2001, Science, 293, 834). RNAi 반응은 또한 siRNA 듀플렉스의 안티센스 가닥에 상보적인 서열을 가지는 단일 가닥 RNA의 절단을 매개하는, RNA-유도된 침묵 복합체(RNA-induced silencing complex, RISC)로 일반적으로 나타내는, 엔도뉴클레아제(endonuclease) 복합체로 특징지어진다. 표적 RNA의 절단은 siRNA 듀플렉스의 안티센스 가닥에 상보적인 영역의 중간에서 발생한다(Elbashir et al., 2001, Genes Dev., 15, 188).
RNAi는 다양한 시스템에서 연구된다. Fire et al., 1998, Nature, 391, 806은, 꼬마 선충(C. elegans)에서 RNAi를 처음 관찰하였다. Bahramian and Zarbl, 1999, Molecular and Cellular Biology, 19, 274-283 및 Wianny and Goetz, 1999, Nature Cell Biol., 2, 70은, 포유류 시스템에서 dsRNA에 의해 매개된 RNAi을 기술한다. Elbashir et al., 2001, Nature, 411, 494 및 Tuschl et al., WO0175164는, 인간 배아 신장(human embryonic kidney) 및 HeLa 세포를 포함한 배양된 포유류 세포에서 합성(synthetic) 21-뉴클레오티드 RNA의 듀플렉스의 도입에 의해 유도된 RNAi를 기술한다. 최근 업적(Elbashir et al., 2001, EMBO J., 20, 6877 및 Tuschl et al., WO0175164)은 효과적인 RNAi 활성에 필수적인 siRNA 길이, 구조, 화학적 조성물, 및 서열의 특정 요건을 밝혔다.
핵산 분자(예를 들어 본 발명에서 밝힌 구조적 특징들을 포함)는 서열-특이적 방식으로 RNA 간섭 “RNAi" 또는 유전자 침묵을 매개함으로써 유전자 발현 또는 바이러스 복제를 억제하거나 또는 하향 조절할 수도 있다. (참조 , 예를 들어, Zamore et al., 2000, Cell, 101, 25-33; Bass, 2001, Nature, 411, 428-429; Elbashir et al., 2001, Nature, 411, 494-498; 및 Kreutzer et al., WO0044895; Zernicka-Goetz et al., WO0136646; Fire, WO9932619; Plaetinck et al., WO0001846; Mello and Fire, WO0129058; Deschamps-Depaillette, WO9907409; 및 Li et al., WO0044914; Allshire, 2002, Science, 297, 1818-1819; Volpe et al., 2002, Science, 297, 1833-1837; Jenuwein, 2002, Science, 297, 2215-2218; 및 Hall et al., 2002, Science, 297, 2232-2237; Hutvagner and Zamore, 2002, Science, 297, 2056-60; McManus et al., 2002, RNA, 8, 842-850; Reinhart et al., 2002, Gene & Dev., 16, 1616-1626; 및 Reinhart & Bartel, 2002, Science, 297, 1831)
siNA 핵산 분자는 두 개의 별개의 폴리뉴클레오티드 가닥으로부터 조립될 수 있고, 여기서 하나의 가닥은 센스 가닥이고 다른 가닥은 안티센스 가닥이고 여기에서 안티센스 및 센스 가닥이 자가-상보적이며(self-complementary)(즉, 각 가닥은 다른 가닥에서 뉴클레오티드 서열에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함한다); 이를테면 여기서 안티센스 가닥 및 센스 가닥은 어느 길이를 가지는 듀플렉스 또는 이중 가닥 구조 및 제공된 핵산 분자로서 본 발명에서 설명된 구조를 형성하는 것과 같고, 예를 들어 여기서 이중 가닥 영역(듀플렉스 영역)은 약 15 내지 약 49이며(예를 들어, 약 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 또는 49 염기쌍); 안티센스 가닥은 표적 핵산 분자(즉, hsp47 mRNA) 또는 이들의 부분을 포함하고 및 센스 가닥은 표적 핵산 서열 또는 이들의 부분에 일치하는 뉴클레오 티드 서열을 포함한다(예를 들어, 본 발명에 핵산 분자의 약 17 내지 약 49 또는 그 이상의 뉴클레오티드는 표적 핵산 또는 이들의 부분에 상보적이다).
특정 측명 및 실시양태에서, 본 발명에서 제공된 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 하기에서 더 상세하게 설명된 “RISC 길이(RISC length)" 분자일 수 있고 또는 다이서 구조일 수 있다.
siNA 핵산 분자는 별개의 센스 및 안티센스 서열 또는 영역을 포함할 수 있고, 여기서 센스 및 안티센스 영역은 당 업계에 알려진 뉴클레오티드 또는 비-뉴클레오티드 링커 분자에 의해 공유 결합으로 연결되거나, 또는 이온결합(ionic interactions), 수소결합(hydrogen bonding), 반데르발스결합(van der Waals interactions), 소수성 결합(hydrophobic interactions), 및/또는 and/or 적층 결합(stacking interactions)에 의해 교대로 비공유결합으로 결합된다. 핵산 분자는 표적 유전자의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 핵산 분자는 표적 유전자의 발현의 억제를 야기하는 방식으로 표적 유전자의 뉴클레오티드 서열과 상호작용할 수 있다.
또한, siNA 핵산 분자는 단일 폴리뉴클레오티드로부터 조립되고, 여기서 핵산 분자의 자기-상보적 센스 및 안티센스 영역은 핵산 기반 또는 비-핵산 기반 링커(들)을 수단으로 연결되며, 즉 안티센스 가닥 및 센스 가닥은 듀플렉스 영역을 형성하기 위하여(예를 들어 당 업계에 잘 알려진“헤어핀(hairpin)" 구조를 형성하기 위하여) 접는 안티센스 영역 및 센스 영역을 가지는 하나의 단일 폴리뉴클레오티드의 일부이다. 이런 siNA 핵산 분자는 자기-상보적 센스 및 안티센스 영역을 가지는, 듀플렉스, 비대칭 듀플렉스, 헤어핀 또는 비대칭 헤어핀 이차 구조를 가진 폴리뉴클레오티드일 수 있고, 여기서 안티센스 영역은 별개의 표적 핵산 분자 또는 이들의 부분 및 표적 핵산 서열(예를 들어, hsp47 mRNA의 서열)에 일치하는 뉴클레오티드 서열을 가지는 센스 영역에 있는 뉴클레오티드 서열에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 이런 siNA 핵산 분자는 둘 또는 그 이상의 루프(loop) 구조 를 가지는 원형 단일 가닥 뉴클레오티드 및 자기-상보적 센스 및 안티센스 영역을 포함하는 줄기(stem)일 수 있고, 여기서 안티센스 영역은 표적 핵산 분자 또는 이들의 부분 및 표적 핵산 서열 또는 이들의 부분과 일치하는 뉴클레오티드 서열을 가지는 센스 영역에 있는 뉴클레오티드 서열에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 및 여기서 원형 폴리뉴클레오티드는 RNAi를 매개하는 것이 가능한 활성화된 핵산 분자를 발생하기 위하여 생체 내에서(in vivo) 또는 생체 외에서(in vitro) 진행될 수 있다.
하기 명명법(nomenclature)은 길이 및 siNA 분자의 오버행(overhangs)을 설명하기 위하여 당 업계에서 종종 사용되고 및 명세서 및 실시예를 통해서 사용될 수도 있다. 본 발명에서 올리고뉴클레오티의 모든 기술에 있어서, 서열에서 뉴클레오티드의 확인은 센스 및 안티센스 가닥 모두의 5'에서 3' 방향으로 주어진다. 듀플렉스에 주어진 명칭은 올리고머(oligomers)의 길이 및 오버행의 존재 또는 부재를 가리킨다. 예를 들어, 또한 21-머(21-mer) siRNA 듀플렉스 또는 21-머 핵산으로 칭해지고 및 2 뉴클레오티드 3'- 오버행을 가지는,“21+2”듀플렉스는 길이에 있어서 21 뉴클레오티드인 두 개의 핵산 가닥 모두를 포함한다. “21-2” 디자인은 2 뉴클레오티드 5'-오버행을 가지는 21-머 핵산 듀플렉스를 말한다. 21-0 디자인은 오버행이 없는(평활) 21-머 핵산 듀플렉스이다. “21+2UU”는 2-뉴클레오티드 3'-오버행을 가지는 21-머 듀플렉스이고 및 3'-말단에서 말단 2 뉴클레오티드가 모두 U 잔기이다(이는 표적 서열에 부적합한 결과를 나을 수 있다). 앞서 언급한 명명법은 다양한 길이의 가닥, 듀플렉스 및 오버행(19-0, 21+2, 27+2, 및 등)의 siNA 분자에 적용될 수 있다. 대체 가능하나 비슷한 명명법에 있어서, “25/27”은 25 염기 센스 가닥 및 2-뉴클레오티드 3'-오버행을 가지는 27 염기 안티센스 가닥을 가지는 비대칭 듀플렉스이다. “27/25”는 27 염기 센스 가닥 및 25 염기 안티센스 가닥을 가지는 비대칭 듀플렉스이다.
화학적 변형
특정 측면 및 실시양태에서, 본 발명에서 제공된 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 하나 또는 그 이상의 변형(또는 화학적 변형)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 이런 변형은 표준 리보뉴클레오티드 또는 RNA 분자(즉, 표준 아데노신(adenosine), 시토신(cytosine), 우라실(uracil), 또는 구아닌(guanosine) 부분을 포함하는)보다 분자를 다르게 만드는 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오티드에서의 어느 변화들을 포함하고; 이는 “비변형된” 리보뉴클레오티드 또는 비변형된 리보핵산(ribonucleic acid)으로 나타내어 질 수도 있다. 아데노신, 시토신, 티민 또는 구아닌 부분에 의해 대표되는 2'-데옥시 당(2'-deoxy sugar)을 가지는 전형적인 DNA 염기 및 폴리뉴클레오티드는 “비변형된 데옥시리보뉴클레오티드” 또는 “비변형된 데옥시리보핵산”으로 나타내어 질 수도 있고; 따라서, 본 발명에서 사용된 용어“비변형된 뉴클레오티드” 또는 “비변형된 핵산”은 그 반대를 보여주는 명확한 지시가 없는 한 “비변형된 리보뉴클레오티드” 또는 “비변형된 리보핵산”을 말한다. 이런 변형은 뉴클레오티드 당, 뉴클레오티드 염기, 뉴클레오티드 인산기(phosphate group) 및/또는 폴리뉴클레오티드의 인산 백본(backbone)에 있을 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명에서 밝힌 변형은 분자의 RNAi 활성을 증가하기 위해 및/또는 생체 내에서 분자의 안정성, 특히 혈청에서 안정성을 증가시키기 위해, 및/또는 분자의 생물학적 가용능(bioavailability)을 증가시키기 위해 사용될 수도 있다. 변형의 비-제한적인 실시예는 뉴클레오티드간(internucleotide) 또는 뉴클레오시드간(internucleoside) 결합; 어느 위치 및 핵산 분자의 가닥에서 데옥시뉴클레오티드 또는 디데옥시리보뉴클레오티드; 아미노(amino), 플루오로(fluoro), 메톡시(methoxy), 알콕시(alkoxy) 및 알킬(alkyl)로부터 바람직하게 선택된 2'-위치에서 변형을 가지는 핵산(예를 들어, 리보핵산); 2'-데옥시리보뉴클레오티드, 2'OMe 리보뉴클레오티드, 2'-데옥시-2'-플루오로 리보뉴클레오티드, “유니버설 염기(universal base)”뉴클레오티드s, “비환식(acyclic)”뉴클레오티드, 5-C-메틸 뉴클레오티드, 바이오틴기(biotin group), 및 말단 글리세릴(glyceryl) 및/또는 역 데옥시 어베이직 잔기 체내화, 입체장애(sterically hindered) 분자, 형광 분자와 같은 및 등을 포함한다. 다른 뉴클레오티드 변형체(modifier)는 3'-데옥시아데노신(3'-deoxyadenosine)(코르디세핀(cordycepin)), 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(3'-azido-3'-deoxythymidine)(AZT), 2',3'-디데옥시노신(2',3'-dideoxyinosine)(ddI), 2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘(2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine)(3TC), 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘(2',3'-didehydro-2',3'-dideoxythymidine)(d4T) 및 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(3'-azido-3'-deoxythymidine)(AZT), 2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘(2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine)(3TC) 및 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘(2',3'-didehydro-2',3'-dideoxythymidine)(d4T)의 단일인산 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 다양한 변형에서 더 상세 설명은 하기에 더 상세하게 설명된다.
변형된 뉴클레오티드는 노던 형태변환(Northern conformation)(예를 들어, 노던 슈도회전 사이클(Northern pseudorotation cycle), 예를 들어 보면 Sanger, Principles of Nucleic Acid Structure, Springer-Verlag ed., 1984)을 가지는 그것들을 포함한다. 노던 배열(northern configuration)을 가지는 뉴클레오티드의 비제한적 실시예는 LNA 뉴클레오티드(예를 들어, 2'-O, 4'-C-메틸렌-(D-리보푸라노실) 뉴클레오티드); 2'-메톡시에톡시(2'-methoxyethoxy)(MOE) 뉴클레오티드; 2'-메틸-티오-에틸(2'-methyl-thio-ethyl), 2'-데옥시-2'-플루오로 뉴클레오티드, 2'-데옥시-2'-클로로 뉴클레오티드, 2'-아지도 뉴클레오티드, 및 2'OMe 뉴클레오티드를 포함한다. LNA는, 예를 들어, Elman et al., 2005; Kurreck et al., 2002; Crinelli et al., 2002; Braasch and Corey, 2001; Bondensgaard et al., 2000; Wahlestedt et al., 2000; 및 WO0047599, WO9914226, WO9839352, 및 WO04083430에서 설명된다. 하나의 실시양태에서, LNA는 센스 가닥의 5'-말단에 포함된다.
화학적 변형은 또한 비-뉴클레오티드, 비환식 아날로그인 UNA를 포함하고, 여기에서 C2'-C3' 결합은 존재하지 않는다(비록 UNA가 실제로 뉴클레오가 아니더라고, 이들은 명확히 본 발명에서 고려된 “변형된” 뉴클레오티드 또는 변형된 핵산의 범위에 포함된다). 특정 실시양태에서, 오버행을 가지는 핵산 분자는 오버행 위치(즉, 2 뉴클레오티드 오버행)에서 UNA를 가지기 위해 변형될 수도 있다. 다른 실시양태에서, UNA는 3'- 또는 5'- 말단에 포함된다. UNA는 핵산 가닥을 따라, 즉 위치 7에서 어디에서나 위치할 수 있도 있다. 핵산 분자는 하나 또는 그 이상의 UNA를 포함할 수 있도 있다. 적절한 UNA는 Nucleic Acids Symposium Series No. 52 p. 133-134(2008)에서 기술된다. 특정 실시양태에서, 본 발명에서 설명된 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는, 하나 또는 그 이상의 UNA; 또는 하나의 UNA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 3'-오버행을 가지는 본 발명에서 설명된 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 3' 오버행에 하나 또는 둘의 UNA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명에서 설명된 핵산 분자(예를 들어, siNA)는 안티센스 가닥에 있는; 예를 들어 안티센스 가닥의 위치 6 또는 위치 7에 있는 UNA(예를 들어 하나의 UNA)를 포함한다. 화학적 변형은 예를 들어 본 발명에서 기술된, 비-페어링 뉴클레오티드 아날로그를 또한 포함한다. 화학적 변형은 본 발명에서 기술된 비보존적 부분을 더 포함한다.
화학적 변형은 또한 올리고뉴클레오티드의 5' 및/또는 3' 부분에 있는 말단 변형을 포함하고 및 또한 캡핑(capping) 부분으로 알려져 있다. 이런 말단 변형은 뉴클레오티드, 변형된 뉴클레오티드, 지질, 펩타이드, 및 당으로부터 선택된다.
화학적 변형은 또한 6개로 이루어진“6개로 이루어진 링 뉴클레오티드 아날로그”를 포함한다. 6개로 이루어진 링 뉴클레오티드 아날로그의 실시예는 Allart, et al에서 기술된다(Nucleosides & nucleotides, 1998, 17:1523-1526,; 및 Perez-Perez, et al ., 1996, Bioorg. and Medicinal Chem Letters 6:1457-1460) 헥시톨(hexitol) 및 알트리톨(altritol) 뉴클레오티드 단량체를 포함하는 6개로 이루어진 링 뉴클레오티드 아날로그를 포함하는 올리고뉴클레오티드는 WO2006047842에서 기술된다.
화학적 변형은 또한 정상적인 자연스럽게 발생하는 뉴클레오티드와 비교하여 역 키랄성(reversed chirality)을 가지는 “거울상(mirror)” 뉴클레오티드를 포함하고; 말하자면, 거울상 뉴클레오티드는 자연적으로 발생하는 D-뉴클레오티드의 “D-뉴클레오티드” 아날로그일 수도 있다. 거울상 뉴클레오티드는 적어도 하나의 당 또는 염기 변형 및/또는 백본 변형, 예를 들어, 본 발명에서 설명된, 포스포로티오에이트(phosphorothioate) 또는 포스포네이트(phosphonate) 부분과 같은 것을 더 포함할 수도 있다. US6602858는 적어도 하나의 L-뉴클레오티드 치환을 포함하는 핵산 촉매(catalysts)를 기술한다. 거울상 뉴클레오티드는 예를 들어 L-DNA(L-데옥시리보아데노신-3'-인산(거울상 dA); L-데옥시리보시티딘-3'-인산(거울상 dC); L-데옥시리보구아노신-3'-인산(거울상 dG); L-데옥시리보티미딘-3'-인산(거울상 이미지 dT)) 및 L-RNA(L-리보아데노신-3'-인산(거울상 rA); L-리보시티딘-3'-인산(거울상 rC); L-리보구아노신-3'-인산(거울상 rG); L-리보우라실-3'-인산(거울상 dU)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 변형된 리보뉴클레오티드는 변형된 데옥시리보뉴클레오티드, 예를 들어 5' 말단 위치(위치 번호 1)에 있는 뉴클레오티드로서 유용할 수도 있는 5'OMe DNA(5-메틸-데옥시리보구아노신-3'-인산); PACE (데옥시리보아데노신 3' 포스포노아세테이트, 데옥시리보시티딘 3' 포스포노아세테이트, 데옥시리보구아노신 3' 포스포노아세테이트, 데옥시리보티미딘 3' 포스포토아세테이트)를 포함한다.
변형은 하나 또는 그 이상의 본 발명에서 기술된 핵산 분자의 가닥에, 예를 들어, 센스 가닥, 안티센스 가닥, 또는 양 가닥에 존재할 수도 있다. 특정 실시양태에서, 안티센스 가닥은 변형을 포함할 수도 있고 및 센스 가닥은 오직 비변형된 RNA만 포함할 수도 있다.
핵염기(Nucleobases)
본 발명에서 기술된 핵산의 핵염기는 아데닌, 구아닌, 시토신, 우라실과 같은 비변형된 리보뉴클레오티드(퓨린 및 피리미딘)를 포함할 수도 있다. 하나 또는 두 가닥 모두에 있는 핵염기는 티민(thymine), 잔틴(xanthine), 하이포잔틴(hypoxanthine), 이노신(inosine), 2-아미노아데닌(2-aminoadenine), 6-메틸(6-methyl) 및 아데닌의 다른 알킬 유도체 및 구아닌, 어느 “유니버설 염기(universal base)" 뉴클레오티드; 2-프로필 및 아데닌 및 구아닌의 다를 알킬 유도체, 5-할로 우라실 및 시토신, 5-프로피닐(5-propynyl) 우라실 및 시토신, 6-아조 우라실, 시토신 및 티민, 5-우라실(슈도-우라실), 4-티오우라실(4-thiouracil), 8-할로, 아미노, 티올, 티오알킬, 하이드록실 및 다른 8-치환된 아데닌 및 구아닌, 5-트리플루오로메틸(5-trifluoromethyl) 및 다른 5-치환된 우라실 및 시토신, 7-메틸구아닌, 데아자퓨린(deazapuurines), 퓨린 및 피리미딘의 헤테로사이클릭(heterocyclic) 치환된 아날로그, 예를 들어, 아미노에톡시 페노자진(aminoethyoxy phenoxazine), 퓨린 및 피리미딘의 유도체(예를 들어, 1-알킬(1-alkyl)-, 1-알케닐(1-alkenyl)-, 헤테로아로마틱(heteroaromatic)- 및 1-알키닐(1-alkynyl) 유도체) 및 이들의 토우토머(tautomers), 8-오조-N6-메틸아데닌(8-oxo-N6-methyladenine), 7-디아자잔틴(7-diazaxanthine), 5-메틸시토신(5-methylcytosine), 5-메틸우라실(5-methyluracil), 5-(1-프로피닐)우라실(5-(1-propynyl)uracil), 5-(1-프로피닐)시토신(5-(1-propynyl)cytosine) 및 4,4-에타노시토신(4,4-ethanocytosine))과 같은, 자연적 및 합성 핵염기를 가지고 변형될 수 있다. 적절한 염기의 다른 실시예는 2-아미노피리딘 및 트리아진과 같은 비-퓨리닐(non-purinyl) 및 비-피리미디닐(non-pyrimidinyl) 염기를 포함한다.
당 부분(Sugar moieties)
본 발명에서 기술된 핵산에서 당 부분은 어느 변형 없이 2'-데옥시-펜토푸라노실(2'-deoxy-pentofuranosyl) 당 부분을 포함할 수도 있다. 특히, 당 부분은, 특히, 예를 들어 유럽특허 EP0586520 또는 EP0618925에서 설명된, D-리보오스, 헥소오스(hexose), 2'-O-알킬(2'-O-alkyl)(2'OMe 및 2'-O-에틸(2'-O-ethyl) 포함)과 같은 펜토푸라노실 당 부분의 2' 위치에서 변형, 즉, 2'-알콕시(2'-alkoxy), 2'-아미노, 2'-O-알릴(2'-O-allyl), 2'-S-알킬(2'-S-alkyl), 2'-할로겐(2'-halogen)(2'-플루오로, 클로로, 및 브로모 포함), 2'-메톡시에톡시(2'-methoxyethoxy), 2'-O-에톡시에틸(2'-O-methoxyethyl), 2'-O-2-메톡시에틸(2'-O-2-methoxyethyl), 2'-알릴옥시(2'-allyloxy, -OCH2CH=CH2), 2'-프로파길(2'-propargyl), 2'-프로필, 에티닐(ethynyl), 에테닐(ethenyl), 프로페닐(propenyl), CF, 시아노(cyano), 이미다졸(imidazole), 카복실레이트(carboxylate), 티오에이트(thioate), C1 내지 C10 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알카릴(alkaryl) 또는 아르알킬(aralkyl), OCF3, OCN, O-, S-, 또는 N-알킬; O-, S, 또는 N-알케닐; SOCH3; SO2CH3; ONO2; NO2, N3; heterozycloalkyl; heterozycloalkaryl; aminoalkylamino; polyalkylamino 또는 치환된 실릴(silyl)과 같이, 변형될 수 있다.
알킬기는 직쇄(straight-chain) 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틱, 노닐, 데실, 등), 분기쇄(branched-chain) 알킬기(이소프로필(isopropyl), tert-부틸(tert-butyl), 이소부틸(isobutyl), 등.), 사이클로알킬(지환식)기(cycloalkyl (alicyclic) groups)(사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl), 사이클로헥실(cyclohexyl), 사이클로헵틸(cycloheptyl), 사이클로옥틸(cyclooctyl)), 알킬 치환된 사이클로알킬기, 및 사이클로알킬 치환된 알킬기를 포함하는, 포화 지방족 기(saturated aliphatic groups)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분기쇄 알킬은 이의 백본(예를 들어, 직쇄의 C1-C6, 분기쇄의 C3-C6)에 6개 또는 그 이하의 탄소 원소, 및 더 바람직하게 4개 또는 그 이하의 탄소원소를 가진다. 이와 같이, 바람직한 사이클로알킬은 이들의 링 구조에 3개부터 8개까지 탄소 원자를 가질 수도 있고, 및 더 바람지하게 링 구조에 5개 또는 6개 탄소를 가진다. 용어 C1-C6는 1개 내지 6개 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 포함한다. 알킬기는 탄화수소(hydrocarbon) 백본의 하나 또는 그 이상의 탄소에서 수소를 대신하는 치환기(substituent)를 가지는 알킬 부분과 같은 치환된 알킬기일 수 있다. 이런 치환기는 예를 들어, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시(alkylcarbonyloxy), 아릴카보닐옥시(arylcarbonyloxy), 알콕시카보닐옥시(alkoxycarbonyloxy), 아릴옥시카보닐옥시(aryloxycarbonyloxy), 카복실레이트(carboxylate), 알킬카보닐(alkylcarbonyl), 아릴카보닐(arylcarbonyl), 알콕시카보닐(alkoxycarbonyl), 아미노카보닐(aminocarbonyl), 알킬아미노카보닐(alkylaminocarbonyl), 디알킬아미노카보닐(dialkylaminocarbonyl), 알킬티오카보닐(alkylthiocarbonyl), 알콕실(alkoxyl), 인산, 포스포나토(phosphonato), 포스피나토(phosphinato), 시아노, 아미노(알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(acylamino)(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카르바모일(carbamoyl) 및 우레이도(ureido) 포함), 아미디노(amidino), 이미노(imino), 설프히드릴(sulfhydryl), 알킬티오(alkylthio), 아릴티오(arylthio), 티오카복실레이트, 설페이트(sulfates), 알킬설피닐(alkylsulfinyl), 설포나토(sulfonato), 설파모일(sulfamoyl), 설포나미도(sulfonamido), 니트로(nitro), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 시아노, 아지도(azido), 헤테로사이크릴(heterocyclyl), 알킬아릴, 또는 아로마틱(afomatic) 또는 헤테로아로마틱(heteroaromatic) 부분을 포함할 수 있다.
알콕시기는 산소 원자에 공유 결합으로 연결된 치환된 및 비치환된 알킬, 알케닐, 및 알키닐기를 포함한다. 알콕시기의 실시예는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 이소프로필옥시(isopropyloxy), 프로폭시(propoxy), 부톡시(butoxy), 및 펜톡시(pentoxy)기를 포함한다. 치환된 알콕시기의 실시예는 할로겐화된 알콕시기를 포함한다. 알콕시기는 알케틸, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 인산, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아닐아미노 포함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포나토, 설파모일, 설포나미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이크릴, 알킬아릴, 또는 아로마틱 또는 헤테로아로마틱 부분과 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 지환된 알콕시기의 실시예는 플루오로메톡시(fluoromethoxy), 디플루오로메톡시(difluoromethoxy), 트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy), 클로로메톡시(chloromethoxy), 디클로로메톡시(dichloromethoxy), 트리클로로메톡시(trichloromethoxy), 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, 펜타플로노실 링은 펜타플로노실 링의 C2'-C3'-결합이 없는 비환식 유도체로 대체될 수도 있다. 예를 들어, 어사이클로뉴클레오티드(acyclonucleotide)는 2-하이드록시에톡시메틸기(2-hydroxyethoxymethyl group)를 일반적으로 dNMP에 존재하는 2'-데옥시리보플로노실 당으로 치환할 수도 있다.
할로겐은 플루오린(fluorine), 브로민(bromine), 클로린(chlorine), 이오딘(iodine)을 포함한다.
백본( Backbone )
본 발명에서 기술된 핵산의 뉴클레오시드 서브유닛은 포스포디에스테르 결합에 의해 서로 연결될 수도 있다. 포스포디에스테르 결합은 다른 결합을 가지고 추가적으로 치환될 수도 있다. 예를 들어, 포스포로티오에이트(phosphorothioate), 티오포스페이트-D-리보오스 전체, 트리에스테르(triester), 티오에이트(thioate), 2'-5' 가교 백본(또한 5'-2' 또는 2'-5'-뉴클레오티드 또는 2'-5'-리보뉴클레오티드로서 나타낼 수도 있다), PACE, 3'-(또는 5'-)데옥시-3'-(또는 5'-)티오-포스포로티오에티드(3'-(or 5'-)deoxy-3'-(or 5'-)thio-phosphorothioate), 포스포로디티오에이트(phosphorodithioate), 포스포로세레네이트(phosphoroselenates), 3'-(또는 -5')데옥시 포스피네이트(3'-(or -5')deoxy phosphinates), 보라노 인산(borano phosphates), 3'-(또는 5'-)데옥시-3'-(또는 5'-)아미노 포스포르아미데이트(3'-(or 5'-)deoxy-3'-(or 5'-)amino phosphoramidates), 수소 포스포네이트(hydrogen phosphonates), 포스포네이트(phosphonate), 보라노 포스페이트 에스테르(borano phosphate esters), 포스포르아미데이트(phosphoramidates), 알킬 또는 아릴(aryl) 포스포네이트 및 알킬포스포트리에스테르(alkylphosphotriesters), 포스포트리에스테르 포스포러스 결합(phosphotriester phosphorus linkages), 5'-에톡시포스포디에스테르(5'-ethoxyphosphodiester), P-알킬옥시포스포트리에스테르(P-alkyloxyphosphotriester), 메톡시포스포네이트(methylphosphonate), 및 비포스포러스(nonphosphorus) 포함 결합 예를 들어, 카보네이트(carbonate), 카바메이트(carbamate), 실릴, 설퍼(sulfur), 설포네이트(sulfonate), 설폰아미드(sulfonamide), 포름아세탈(formacetal), 티오포름아세탈(thioformacetyl), 옥심(oxime), 메틸렌이미노(methyleneimino), 메틸렌메틸이미노(methylenemethylimino), 메틸렌하이드라조(methylenehydrazo), 메틸렌디메틸하이드라조(methylenedimethylhydrazo) 및 메틸렌메틸이미노(methyleneoxymethylimino) 결합과 같은 포스포트리에스터(phosphotriester) 변형.
본 발명에서 기술된 핵산 분자는 펩타이드 핵산(PNA) 백본을 포함할 수도 있다. PNA 백본은 펩타이드 결합에 의해 연결된 반복하는 N-(2-아미노에틸)-글리신(N-(2-aminoethyl)-glycine) 유닛을 포함한다. 퓨린, 피리미딘, 자연적 및 합성 염기와 같은 다양한 염기는 메틸렌 카보닐 결합에 의해 백본에 결합된다.
말단 인산
변형은 말단 인산기에서 만들어질 수 있다. 다른 안정화 화학(stabilization chemistries)의 비제한적 실시예는 예를 들어, (3'-3')-역 데옥시리보오스; 데옥시리보뉴클레오티드; (5'-3')-3'-데옥시리보뉴클레오티드; (5'-3')-리보뉴클레오티드; (5'-3')-3'-O-메틸 리보뉴클레오티드; 3'-글리세릴; (3'-5')-3'-데옥시리보뉴클레오티드; (3'-3')-데옥시리보뉴클레오티드; (5'-2')-데옥시리보뉴클레오티드; 및 (5-3')-디데옥시리보뉴클레오티드를 포함하는 핵산 서열의 3'-말단을 안정화하기 위하여 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 비변형된 백본 화학은 본 발명에서 설명된 하나 또는 그 이상의 다른 백본 변형과 결합될 수 있다.
적절한 화학적으로 변형된 말단 인산기는 하기에 나타내지 그것들을 포함한다:
Figure 112014002139712-pct00003

접합체( Conjugates )
본 발명에서 제공된 변형된 뉴클레오티드 및 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 접합체, 예를 들어, 화학적으로-변형된 핵산 분자에 공유 결합으로 결합하는 접합체를 포함할 수도 있다. 접합체의 비-제한적인 실시예는 Vargeese et al., U.S. Ser. No. 10/427,160에서 설명된 접합체 및 리간드(ligand)를 포함한다. 접합체는 생분해성(biodegradable) 링커를 통해 핵산 분자(siNA 분자와 같은)에 공유결합으로 결합될 수도 있다. 접합체 분자는 화학적으로-변형된 핵산 분자의 센스 가닥, 안티센스 가닥, 또는 두 가닥 모두의 3'-말단에 결합될 수도 있다. 접합체 분자는 화학적으로-변형된 핵산 분자의 센스 가닥, 안티센스 가닥, 또는 두 가닥 모두의 5'-말단에 결합될 수도 있다. 접합체 분자는 화학적으로-변형된 핵산 분자의 센스 가닥, 안티센스 가닥, 또는 두 가닥 모두, 또는 이들의 어느 조합의 3'-말단 및 5'-말단 모두에 결합될 수도 있다. 하나의 실시양태에서, 접합체 분자는 세포와 같은, 생물학적 시스템에서 화학적으로-변형된 핵산 분자의 운송을 가능하게 하는 분자를 포함할 수도 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학적으로-변형된 핵산 분자에 결합된 접합체 분자는 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 인간 혈청 알부민(serum albumin), 또는 세포내 흡수를 매개할 수 있는 세포내 수용체를 위한 리간드이다. 화학적으로-변형된 핵산 분자에 결합할 수 있는 즉각적인 설명에 의해 고려되는 특이적 접합체 분자의 실시예는 Vargeese et al., U.S. Ser. No. 10201394에서 설명된다.
링커(Linkers)
본 발명에서 제공된 핵산 분자(예를 들어, siNA) 분자는 핵산의 안티센스 영영에 핵산의 센스 영역을 연결하는 뉴클레오티드, 비-뉴클레오티드, 또는 혼합된 뉴클레오티드/비-뉴클레오티드 링커를 포함할 수도 있다. 뉴클레오티드 링커는 길이에 있어서 ≥2 뉴클레오티드, 예를 들어 길이에 있어서 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 뉴클레오티드의 링거일 수 있다. 뉴클레오티드 링커는 핵산 앱타머(aptamer)일 수 있다. 본 발명에서 사용된 “앱타머” 또는 “핵산 앱타머”에 의해 표적 분자에 특이적으로 결합하는 핵산 분자를 나타낸고 여기서 핵산 분자는 이것의 자연적인 환경(setting)에서 표적 분자에 의해 인식되는 서열을 포함하는 서열을 가진다. 교대로, 앱타머는 표적 분자(hsp47 mRNA와 같은)에 결합하는 핵산 분자일 수 있고 여기서 표적 분자는 핵산 분자에 자연적으로 결합하지 않는다. 예를 들어, 앱나머는 단백질의 리간드-결합 도메인(domain)에 결합하기 위하여 사용될 수 있고, 이것에 의해 단백질에 자연적으로 발생하는 리간드의 상호작용을 막는다. 이것은 비-제한적인 실시예이고 및 당 업계에서 그것들은 다른 실시양태에서 당 업계에서 일반적으로 알려진 기술을 사용하여 손쉽게 발생될 수 있는 것으로 인식할 것이다. 예를 들어 보면, Gold et al.; 1995, Annu. Rev. Biochem., 64, 763; Brody and Gold, 2000, J. Biotechnol., 74, 5; Sun, 2000, Curr. Opin. Mol. Ther., 2, 100; Kusser, 2000, J. Biotechnol., 74, 27; Hermann and Patel, 2000, Science, 287, 820; and Jayasena, 1999, Clinical Chemistry, 45, 1628.
비-뉴클레오티드 링커는 어베이직 뉴클레오티드, 폴리에스터, 폴리아민, 폴리아미드, 펩타이드, 탄수화물, 지질, 폴리하이드로카본(polyhydrocarbon), 또는 다른 폴리머 화합물(예를 들어 2 및 100 사이 에틸렌 글리콜 유닛을 가지는 그것들과 같은 폴리에틸렌 글리콜)을 포함할 수도 있다. 특이적 실시예는 Seela and Kaiser, Nucleic Acids Res. 1990, 18:6353 and Nucleic Acids Res. 1987, 15:3113; Cload and Schepartz, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113:6324; Richardson and Schepartz, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113:5109; Ma et al., Nucleic Acids Res. 1993, 21:2585 및 Biochemistry 1993, 32:1751; Durand et al., Nucleic Acids Res. 1990, 18:6353; McCurdy et al., Nucleosides & Nucleotides 1991, 10:287; Jschke et al., Tetrahedron Lett. 1993, 34:301; Ono et al., Biochemistry 1991, 30:9914; Arnold et al., WO8902439; Usman et al., WO9506731; Dudycz et al., WO9511910 및 Ferentz 및 Verdine, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113:4000에 의해 설명된 그것들을 포함한다.
5'-말단, 3'-말단, 및 오버행
본 발명에서 기술된 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 양쪽에 평활-말단(blunt-ended)화 될 수도 있고, 양쪽에 오버행, 또는 평활 및 오버행 말단의 조합을 가질 수도 있다. 오버행은 센스 또는 안티센스 가닥의 5'- 또는 3'-말단에서 일어날 수도 있다.
이중 가닥 핵산 분자(예를 들어, siNA)의 5'- 및/또는 3'- 말단은 평활 말단화 될 수도 있고 또는 오버행을 가질 수도 있다. 5'-말단은 평활 말단화 될 수도 있고 및 3'-말단은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥에 오버행을 갖는다. 다른 실시양태에서, 3'-말단이 평활 말단화 될 수도 있고 및 5'-말단은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥에 오버행을 갖는다. 그러나 다른 실시양태에서, 5'- 및 3'-말단 모두 평활 말단화 되고 또는 5'- 및 3'-말단 모두 오버행을 갖는다.
핵산 분자의 하나 또는 모든 가닥의 5'- 및/또는 3'-말단은 자유 하이드록실기를 포함할 수도 있다. 어느 핵산 분자 가닥의 5'- 및/또는 3'-말단은 화학적 변형을 포함하기 위하여 변형될 수도 있다. 이런 변형은 핵산 분자를 안정화할 수도 있고, 예를 들어, 3'-말단은 핵산 분자 변형의 존재 때문에 안정성을 증가할 수도 있다. 말단 변형(예를 들어, 말단 캡(caps))의 실시예는, 무엇보다도, European patents EP586520 및 EP618925 및 본 발명에서 기술된 다른 변형에 설명된, 어베이직, 데옥시 어베이직, 역(데옥시) 어베이직, 글리세릴, 디뉴클레오티드, 어사이클릭 뉴클레오티드, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, CN, CF, 메톡시, 이미다졸, 카복실레이트, 티오에이트, C1 내지 C10 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알카릴 또는 아랄킬(aralkyl), OCF3, OCN, O-, S-, 또는 N-알킬; O-, S-, 또는 N-알케닐; SOCH3; SO2CH3; ONO2; NO2, N3; 헤테로사이클로알킬; 헤테로사이클로알카릴; 아미노말킬아미노; 폴리알킬아미노 또는 치환된 실릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
핵산 분자들은 평활 말단, 즉, 어느 오버행인 뉴클레오티드를 포함하지 않는 말단을 가지는 그것들을 포함한다. 핵산 분자는 하나 또는 그 이상의 평활 말단을 포함할 수 있다. 평활 말단된 핵산 분자는 핵산 분자의 각 가닥에 존재하는 뉴클레오티드의 수와 동일한 염기쌍의 수를 가진다. 핵산 분자는 하나의 평활 말단을 포함할 수 있고, 예를 들어 여기서 안티센스 가닥의 5'-말단 및 센스 가닥의 3'-말단은 어느 오버행인 뉴클레오티드도 가지지 않는다. 핵산 분자는 하나의 평활 말단을 포함할 수도 있고, 예를 들어 여기서 안티센스 가닥의 3'-말단 및 센스 가닥의 5'-말단은 어느 오버행인 뉴클레오티드도 가지지 않는다. 핵산 분자는 두 개의 평활 말단을 포함할 수도 있고, 예를 들어 여기서 안티센스 가닥의 5'-말단 및 센스 가닥의 3'-말단뿐만 아니라 안티센스 가닥의 3'-말단 및 센스 가닥의 5'-말단은 어느 오버행인 뉴클레오티드도 가지지 않는다. 평활 말단화된 핵산 분자에 존재하는 다른 뉴클레오티드는 RNA 간섭을 매개하기 위한 핵산 분자의 활성을 조절하기 위하여, 예를 들어, 미스매치(mismatches), 벌지(bulges), 루프(loops), 또는 와블(wobble) 염기쌍을 포함할 수 있다.
본 발명에서 제공된 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자들)의 특정 실시양태에서, 분자의 적어도 하나의 말단은 적어도 하나의 뉴클레오티드의 오버행(예를 들어 1개 내지 8개 오버행 뉴클레오티드)을 가진다. 예를 들어, 본 발명에서 기술된 이중 가닥 핵산 분자의 하나 또는 두 가닥 모두 5'-말단에 또는 3'-말단에 또는 양쪽에 오버행을 가질 수도 있다. 오버행은 핵산 분자의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 또는 센스 가닥 및 안티센스 가닥 모두에 존재할 수도 있다. 오버행의 길이는 하나의 뉴클레오티드만큼 적을 수도 있고 및 1 내지 8 또는 그 이상의 뉴클레오티드(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 뉴클레오티드)만큼 길 수도 있으며; 일부 바람직한 실시양태에서 오버행은 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 뉴클레오티드이고; 예를 들어 오버행은 2 뉴클레오티드일 수도 있다. 오버행을 형성하는 뉴클레오티드(들)은 데옥시리보뉴클레오티드(들), 리보뉴클레오티드(들), 자연적인 및 비자연적인 핵염기 또는 본 발명에서 기술된 것과 같이 당, 염기 또는 인산기에서 변형된 어느 뉴클레오티드를 포함할 수도 있다. 이중 가닥 핵산 분자는 5'- 및 3'- 오버행 모두를 가질 수도 있다. 5'- 및 3'-말단에서 오버행은 다른 길이일 수도 있다. 오버행은 데옥시리보뉴클레오티드일 수도 있는 적어도 하나의 핵산 분자 변형을 포함할 수도 있다. 하나 또는 그 이상의 데옥시리보뉴클레오티드는 5'-말단에 있을 수도 있다. 핵산 분자의 각각의 반대-가닥의 3'-말단은 오버행을 가지지 않을 수도 있고, 더 바람직하게 데옥시리보뉴클레오티드 오버행을 가지지 않을 수도 있다. 하나 또는 그 이상의 데옥시리보뉴클레오티드는 3'-말단에 있을 수도 있다. dsRNA의 각각의 반대-가닥의 5'-말단은 오버행을 가지지 않을 수도 있고, 더 바람직하게 데옥시리보뉴크레오티드 오버행을 가지지 않을 수도 있다. 가닥의 5'- 또는 3'-말단에서 오버행은 1 내지 8 (예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8) 비짝지음된 뉴클레오티드일 수도 있고, 바람직하게, 오버행은 2 내지 3 비짝지음된 뉴클레오티드; 더 바람직하게 2 비짝지음된 뉴클레오티드이다. 핵산 분자는 약 1 내지 약 20(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 1, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20); 바람직하게 1 내지 8 (예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8) 뉴클레오티드의 오버행인 말단을 가진 듀플렉스 핵산 분자, 예를 들어, 약 19 염기쌍 및 3'-말단 모노뉴클레오티드, 디뉴클레오티드, 또는 트리뉴클레오티드 오버행을 가진 약 21-뉴클레오티드 듀플렉스를 포함할 수도 있다. 본 발명에서 핵산 분자는 평활 말단을 가지는 듀플렉스 핵산 분자를 포함할 수도 있고, 여기서 말단 모두 평활이거나, 또는 그렇지 않으면, 여기서 말단의 하나가 평활이다. 본 발명에서 밝힌 핵산 분자는 하나 또는 그 이상의 평활 말단을 포함할 수 있고, 즉 여기서 평활 말단은 어느 오버행인 뉴클레오티드를 가지지 않는다. 하나의 실시양태에서, 평활 말단화된 핵산 분자는 핵산 분자의 각 가닥에 존재하는 뉴클레오티드의 수와 동일한 염기쌍의 수를 가진다. 핵산 분자는 하나의 평활 말단을 포함할 수 있고, 예를 들어 여기서 안티센스 가닥의 5'-말단 및 센스 가닥의 3'-말단은 어느 오버행인 뉴클레오티드도 가지지 않는다. 핵산 분자는 하나의 평활 말단을 포함할 수도 있고, 예를 들어 여기서 안티센스 가닥의 3'-말단 및 센스 가닥의 5'-말단 어느 오버행인 뉴클레오티드도 가지지 않는다. 핵산 분자는 두개 평활 말단을 포함할 수도 있고, 예를 들어 여기서 안티센스 가닥의 5'-말단 및 센스 가닥읜 3'-말단뿐만 아니라 안티센스 가닥의 3'-말단 및 센스 가닥의 5'-말단은 어느 오버행인 뉴클레오티드도 가지지 않는다. 특정 바람직한 실시양태에서 핵산 화합물은 평활 말단화된다. 평활 말단화된 siNA 분자에 존재하는 다른 뉴틀레오티드는 RNA 간섭을 매개하기 위한 핵산 분자의 활성을 조절하기 위하여, 예를 들어, 미스매치, 벌지, 루프 또는 와블 염기쌍을을 포함할 수 있다.
많은 실시양태에서 본 발명에서 설명된 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)의 오버행 뉴클레오티드의, 하나 또는 그 이상, 또는 모두는 본 발명에서 설명된 것과 같이 변형되고; 예를 들어 뉴클레오티드의 하나 또는 그 이상, 또는 모두는 2'-데옥시뉴클레오티드일 수도 있다.
변형의 양, 위치 및 패턴
본 발명에서 밝힌 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자들)은 핵산 분자에 존재하는 뉴클레오티드의 총 수의 퍼센트로서 변형된 뉴클레오티드를 포함할 수도 있다. 이와 같이, 핵산 분자는 약 5% 내지 약 100% 변형된 뉴클레오티드(예를 들어, 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 변형된 뉴클레오티드)를 포함할 수도 있다. 주어진 핵산 분자에 존재하는 변형된 뉴클레오티드의 실제 퍼센트는 핵산에 존재하는 뉴클레오티드의 총 수에 의존할 것이다. 만약 핵산 분자가 단일 가닥이면, 퍼센트 변형은 단일 가닥 핵산 분자에 존재하는 뉴클레오티드의 총수에 근거를 둘 수 있다. 이와 같이, 만약 핵산 분자가 이중 가닥이면, 퍼센트 변형은 센스 가닥, 안티센스 가닥, 또는 센스 및 안티센스 가닥 모두에 존재하는 뉴클레오티드의 총 수에 근거를 둘 수 있다.
본 발명에서 밝힌 핵산 분자는 핵산 분자에서 있는 총 뉴클레오티드의 퍼센트로서 비변형된 RNA를 포함할 수도 있다. 이와 같이, 핵산 분자는 약 5% 내지 약 100% 변형된 뉴클레오티드(예를 들어, 핵산 분자에 존재하는 총 뉴클레오티드의 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%를 포함할 수도 있다.
핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 약 1 내지 5, 구체적으로 말하면 약 1, 2, 3, 4, 또는 5 포스포로티오에이트 뉴클레오티드내 결합, 및/또는 하나 또는 그 이상의(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 또는 그 이상) 2'-데옥시, 2'OMe, 2'-데옥식-2'-플루오로, 및/또는 하나 또는 그 이상의(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 또는 그 이상) 유니버설 염기 변형된 뉴클레오티드, 및 추가적으로 센스 가닥의 3-말단, 5'-말단, 또는 3'- 및 5'-말단 모두에 말단 캡 분자를 포함할 수도 있고; 및 여기서 안티센스 가닥은 약 1 내지 약 5 또는 그 이상, 구체적으로 말하면 약 1, 2, 3, 4, 5, 또는 그 이상의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드내 결합, 및/또는 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상) 2'-데옥시, 2'OMe, 2'-데옥시-2'-플루오로, 및/또는 하나 또는 그 이상의(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상) 유니버설 염기 변형된 뉴클레오티드, 및 추가적으로 안티센스 가닥의 3'-말단, 5'-말단, 또는 3'- 및 5'-말단 모두에 말단 캡 분자를 포함한다. 핵산 분자는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 그 이상의을 포함할 수도 있고, 센스 및/또는 안티센스 핵산 가닥의 피리미딘 뉴클레오티드는 약 1 내지 약 5 또는 그 이상, 예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 또는 그 이상의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드내 결합 및/또는 동일한 또는 다른 가닥에 존재하는, 3'-말단, the 5'-말단, 또는 3'- 및 5'-말단 모두에서 말단 캡 분자와 함께 또는 없이, 2'-데옥시, 2'OMe 및/또는 2'-데옥시-2'-플루오로 뉴클레오티드로 화학적으로-변형된다.
핵산 분자는 핵산 분자의 각 가닥에서 약 1 내지 약 5 또는 그 이상의(구체적으로 말하면 약 1, 2, 3, 4, 5, 또는 그 이상) 포스포로티오에이트 뉴클레오티드내 결합을 포함할 수도 있다.
핵산 분자는 2'-5' 뉴클레오티드내 결합을, 예를 들어 하나 또는 두 핵산 분자 서열 가닥 모두의 3'-말단, 5'-말단, 또는 3'- 및 5'-말단 모두에 포함할 수도 있다. 뿐만 아니라, 2'-5' 뉴클레오티드내 결합(들)은 하나 또는 두 핵산 서열 가닥 모두 내 다양한 다른 위치에 존재할 수 있고, 예를 들어, siNA 분자의 하나 또는 두 가닥 모두에 있는 피리미딘 뉴클레오티드의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 그 이상 포함하는 모든 뉴클레오티드내 결합은 2'-5' 뉴클레오티드내 결합을 포함할 수 있으며, 또는 siNA 분자의 하나 또는 두 가닥 모두에 있는 퓨린 뉴클레오티드의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 그 이상 포함하는 모든 뉴클레오티드내 결합은 2'-5' 뉴클레오티드내 결합을 포함할 수 있다.
화학적으로-변형된 짧은 간섭 핵산(short interfering nucleic acid, siNA) 분자는 안티센스 영역을 포함할 수도 있고, 여기서 안티센스 영역에 존재하는 어느(예를 들어, 하나 또는 그 이상 또는 모든) 피리미딘 뉴클레오티드는 2'-데옥시-2'-플루오로 피리미딘 뉴클레오티드이며(예를 들어, 여기서 모든 피리미딘 뉴클레오티드는 2'-데옥시-2'-플루오로 피리미딘 뉴클레오티드 또는 교대로 많은 수의 피리미딘 뉴클레오티드는 2'-데옥시-2'-플루오로 피리미딘 뉴클레오티드이다), 및 여기서 안티센스 영역에 존재하는 어느(예를 들어, 하나 또는 그 이상 또는 모든) 퓨린 뉴클레오티드는 2'-데옥시 퓨린 뉴클레오티드이다(예를 들어, 여기서 모든 퓨린 뉴클레오티드는 2'-데옥시 퓨린 뉴클레오티드이거나 또는 교대로 많은 수의 퓨린 뉴클레오티드는 2'-데옥시 퓨린 뉴클레오티드이다).
화학적으로-변형된 짧은 간섭 핵산(siNA) 분자는 안티센스 영역을 포함할 수도 있고, 여기서 안티센스 영역에 존재하는 어느 (예를 들어, 하나 또는 그 이상 또는 모든) 피리미딘 뉴클레오티드는 2'-데옥시-2'-플루오로 피리미딘 뉴클레오티드이며(예를 들어, 여기서 모든 피리미딘 뉴클레오티드는 2'-데옥시-2'-플루오로 피리미딘 뉴클레오티드 또는 교대로 많은 수의 피리미딘 뉴클레오티드는 2'-데옥시-2'-플루오로 피리미딘 뉴클레오티드이다), 및 여기서 안티센스 영역에 존재하는 어느 (예를 들어, 하나 또는 그 이상 또는 모든) 뉴클레오티드는 2'OMe 퓨린 뉴클레오티드이다(예를 들어, 여기서 모든 퓨린 뉴클레오티드는 2'OMe 퓨린 뉴클레오티드 또는 교대로 많은 수의 퓨린 뉴클레오티드는 2'OMe 퓨린 뉴클레오티드이다).
세포 또는 환원 생체 외(in vitro) 시스템 안에서 hsp47에 대항하는 RNA 간섭(RNAi)를 매개할 수 있는 화학적으로-변형된 siNA 분자 센스 영역을 포함할 수도 있고, 여기서 센스 영역에 존재하는 하나 또는 그 이상의 피리미딘 뉴클레오티드는 2'-데옥시-2'-플루오로 피리미딘 뉴클레오티드이며(예를 들어, 여기서 모든 피리미딘 뉴클레오티드는 2'-데옥시-2'-플루오로 피리미딘 뉴클레오티드 또는 교대로 많은 수의 피리미딘 뉴클레오티드는 2'-데옥시-2'-플루오로 피리미딘 뉴클레오티드이다), 및 센스 영역에 존재하는 하나 또는 그 이상의 퓨린 뉴클레오티드는 2'-데옥시 퓨린 뉴클레오티드(예를 들어, 여기서 모든 퓨린 뉴클레오티드는 2'-데옥시 퓨린 뉴클레오티드이거나 또는 교대로 많은 수의 뉴클레오티드는 2'-데옥시 퓨린 뉴클레오티드이다), 및 안티센스 영역이고, 여기서 안티센스 영역에 존재하는 하나 또는 그 이상의 피리미딘 뉴클레오티드는 2'-데옥시-2'-플루오로 피리미딘 뉴클레오티드이고(예를 들어, 여기서 모든 피리미딘 뉴클레오티드는 2'-데옥시-2'-플루오로 피리미딘 뉴클레오티드이거나 또는 교대로 많은 수의 피리미딘 뉴클레오티드는 2'-데옥시-2'-플루오로 피리미딘 뉴클레오티드이다), 및 안티센스 영역에 존재하는 하나 또는 그 이상의 퓨린 뉴클레오티드는 2'OMe 퓨린 뉴클레오티드이다(예를 들어, 여기서 모든 퓨린 뉴클레오티드는 2'OMe 퓨린 뉴클레오티드이거나 또는 교대로 많은 수의 퓨린 뉴클레오티드는 2'OMe 퓨린 뉴클레오티드이다). 센스 영역 및/또는 안티세는 영역은 센스 및/또는 안티센스 서열의 3'-말단, 5'-말단, 또는 3' 및 5'-말단 모두에 추가적으로 존재하는 어느 변형과 같은, 말단 캡 변형을 포함할 수 있다. 센스 및/또는 안티센스 영역은 약 1 내지 약 4(예를 들어, 약 1, 2, 3, 또는 4) 2'-데옥시뉴클레오티드를 가지는 3'-말단 뉴클레오티드 오버행을 추가적으로 더 포함할 수 있다. 오버행 뉴클레오티드는 하나 또는 그 이상의(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 또는 그 이상) 포스포로티오에이트, 포스포노아세테이트, 및/또는 티오포스포노아세테이트 뉴클레오티드내 결합을 더 포함할 수 있다. 센스 영역에 있는 퓨린 뉴클레오티드는 또는 2'OMe 퓨린 뉴클레오티드일 수도 있고(예를 들어, 여기선 모든 퓨린 뉴클레오티드는 2'OMe 퓨린 뉴클레오티드이거나 또는 교대로 많은 수의 퓨린 뉴클레오티드는 2'OMe 퓨린 뉴클레오티드이다) 및 안티센스 영역에 존재하는 하나 또는 그 이상의 퓨린 뉴클레오티드는 2'OMe 퓨린 뉴클레오티드이다(예를 들어, 여기서 모든 퓨린 뉴클레오티드는 2'OMe 퓨린 뉴클레오티드이거나 또는 교대로 많은 수의 퓨린 뉴클레오티드는 2'OMe 퓨린 뉴클레오티드이다). 센tm 영역에서 하나 또는 그 이상의 퓨린 뉴클레오티드는 또는 퓨린 리보뉴클레오티드이고(예를 들어, 여기서 모든 퓨린 뉴클레오티드는 퓨린 리보뉴클레오티드이거나 또는 교대로 많은 수의 퓨린 뉴클레오티드는 퓨린 리보뉴클레오티드이다) 및 안티센스 영역에 존재하는 어느 퓨린 뉴클레오티드는 2'OMe 퓨린 뉴클레오티드이다(예를 들어, 여기서 모든 퓨린 뉴클레오티드는 2'OMe 퓨린 뉴클레오티드이거나 또는 교대로 많은 수의 퓨린 뉴클레오티드는 2'OMe 퓨린 뉴클레오티드이다). 센스 영역에 있는 및/또는 안티센스 영역에 존재하는 하나 또는 그 이상의 퓨린 뉴클레오티드는 또는 2'-데옥시뉴클레오티드, LNA 뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 뉴클레오티드s, 4'-티오뉴클레오티드, 및 2'OMe 뉴클레오티드로 구성된 군으로부터 선택될 수도 있다(예를 들어, 여기서 모든 퓨린 뉴클레오티드는 2'-데옥시 뉴클레오티드s, LNA 뉴클레오티드s, 2'-메톡시에틸 뉴클레오티드s, 4'-티오뉴클레오티드s, 및 2'OMe 뉴클레오티드로 구성된 군으로부터 선택되거나 또는 고대로 많은 수의 퓨린 뉴클레오티드는 2'-데옥시 뉴클레오티드s, LNA 뉴클레오티드s, 2'-메톡시에틸 뉴클레오티드s, 4'-티오뉴클레오티드s, 및 2'OMe 뉴클레오티드로 구성된 군으로부터 선택된다).
일부 실시양태에서, 본 발명에서 설명된 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 안티센스 가닥에서; 예를 들어 안티센스 가닥의 위치 6 또는 위치 7에서 변형된 뉴클레오티드(예를 들어 하나의 변형된 뉴클레오티드)를 포함한다.
변형 패턴 및 대체( alternating ) 변형
본 발명에서 제공된 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 변형된 및 비변형된 핵산 분자의 패턴을 가질 수도 있다. 뉴클레오티드의 인접한 스트레치(stretch)에서 뉴클레오티드의 변형 패턴은 표준 포스포디에스테르 결합을 통해 또는, 적어도 부분적으로, 포스포로티오에이트 결합을 통해 서로 공유 결합으로 연결된 뉴클레오티드의 단일 뉴클레오티드 또는 그룹 내에 포함된 변형일 수도 있다. 따라서, 본 발명에서 고려된 “패턴(pattern)”은, 비록 그럴 수도 있지만, 필수 불가결하게 반복 유닛을 포함할 필요는 없다. 본 발명에서 제공된 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자들)과의 접합에 사용될 수 있는 변형 패턴의 실시예는 Giese, US7452987에서 밝힌 그것들을 포함한다. 예를 들어, 본 발명에서 제공된 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자들)은 US7452987의 도 2에 도표로 나타내어 보여진 패턴과 비슷하거나, 또는 동일한 것과 같이, 변형 패턴을 가진 그것들을 포함한다.
변형된 뉴클레오티드의 변형된 뉴클레오티드 또는 그룹은 센스 또는 안티센스 가닥의 5'-말단 또는 3'-말단에 있을 수도 있고, 플랭킹(flanking) 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드의 그룹은 변형된 뉴클레오티드 또는 그룹의 양쪽에서 배열되며, 여기서 플랭킹 뉴클레오티드 또는 그룹은 비변형되거나 또는 선행 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드의 그룹의 동일한 변형을 가지지 않는다. 플랭킹 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드의 그룹은, 그러나, 다른 변형을 가질 수도 있다. 변형된 뉴클레오티드 또는 변형된 뉴클레오티드의 그룹의 서열, 각각, 및 비변형된 또는 다르게 변형된 뉴크레오티드 또는 비변형된 또는 다르게 변형된 뉴클레오티드의 그룹은 하나 또는 그 이상의 배수로 반복될 수도 있다.
일부 패턴에 있어서, 가닥의 5'-말단 뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드이고 반면 다른 패턴에 있어서 가닥의 5'-말단 뉴클레오티드는 비변형된 뉴클레오티드이다. 일부 패턴에 있어서, 가닥의 5'-말단은 변형된 뉴클레오티드의 그룹과 함께 시작하고 반면 다른 패턴에 있어서, 5'-말단은 뉴클레오티드의 비변형된 그룹이다. 이 패턴은 핵산 분자의 첫 스트레치 또는 두 번째 스트레치에 또는 모두에 있을 수도 있다.
핵산 분자의 한 가닥의 변형된 뉴클레오티드는 다른 가닥의 변형된 또는 비변형된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드의 그룹과 위치에 있어서 상호보완적일 수도 있다.
다른 가닥의 변형의 패턴과 연관된 하나의 가닥에서 변형 또는 변형의 패턴 사이에 위상 변이(phase shift)가 있을 수도 있고 이 경우 변형기가 겹치지 않는다. 하나의 예에서, 변이는 센스 가닥의 뉴클레오티드의 변형된 그룹이 안티센스 가닥의 뉴클레오티드의 비변형된 그룹과 일치하거나 그 반대인 경우이다.
변형의 패턴의 부분 변이가 있을 수도 있고 이 경우 변형된 그룹이 겹친다. 어느 주어진 가닥에서 변형된 뉴클레오티드의 그룹은 추가적으로 동일한 길이일 수도 있으나, 다른 길이일 수도 있다. 유사하게, 어느 주어진 가닥에서 비변형된 뉴클레오티드의 그룹은 추가적으로 동일한 길이일 수 있거나, 또는 다른 길이일 수도 있다.
일부 패턴에 있어서, 가닥의 말단에서 두 번째(끝에서 두 번째) 뉴클레오티드는, 비변형된 뉴클레오티드 또는 비변형된 뉴클레오티드의 그룹의 시작이다. 바람직하게, 이 비변형된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드의 비변형된 그룹은 센스 또는 안티센스 가닥 또는 센스 및 안티센스 가닥 모두의 5'-말단에 및 심지어 더 바람직하게 센스 가닥의 말단에 위치한다. 비변형된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드의 비변형된 그룹은 센스 가닥의 5'-말단에 위치할 수도 있다. 바람직한 실시양태에서 패턴은 대체 단일 변형된 및 비변형된 뉴클레오티드로 구성된다.
일부에 있어서 이중 가닥 핵산 분자는 2'OMe 변형된 뉴클레오티드 및 비-변형된 뉴클레오티드, 바람직하게 2'OMe 변형되지 않은 뉴클레오티드를 포함하고, 대체 적절하게 두 가닥 모두에서 포함되며, 대체 2'OMe 변형된 뉴클레오티드 및 비변형되거나 또는 적어도 2'OMe 변형을 포함하지 않는 뉴클레오티드의 패턴을 야기한다. 특정 실시양태에서, 2'OMe 변형 및 비-변형의 동일 서열은 두 번째 가닥에 존재하고; 다른 실시양태에서 대체 2'OMe 변형된 뉴클레오티드는 오직 센스 가닥에만 존재하고 및 안티센스 가닥에는 존재하지 않으며, 및 그러나 다른 실시양태에서 대체 2'OMe 변형된 뉴클레오티드는 오직 센스 가닥에만 존재하고 및 안티센스 가닥에는 존재하지 않는다. 특정 실시양태에서, 두 가닥 사이에 위상 변이가 있고 이 경우 두 번째 가닥에 비-변형된 뉴클레오티드(들)을 갖는 첫 번째 가닥 염기쌍에 2'OMe 변형된 뉴클레오티드이거나 및 그 반대이다. 이 실질적 배열, 즉 두 가닥에서 2'OMe 변형된 및 비-변형된 뉴클레오티드(들)의 염기 페어링은 실질적으로 특정 실시예에서 바람직하다. 특정 실시양태에서, 대체 2'OMe 변형된 뉴클레오티드의 패턴은 전체 핵산 분자; 또는 전체 듀플렉스 영역에 걸쳐 존재한다. 다른 실시양태에서 대체 2'OMe 변형된 뉴클레오티드의 패턴은 오직 핵산의 부분; 또는 전체 듀플렉스 영역에서 존재한다.
“위상 변이” 패턴에 있어서, 만약 안티센스 가닥이 5'-말단에서 2'OMe 변형된 뉴클레오티드를 가지고 시작하여 그것에 의해 그 결과 두 번째 뉴클레오티드가 비-변형되면, 세 번째, 다섯 번째, 일곱 번째 등 뉴클레오티드는 그 결과 다시 2'OMe 변형되고 반면 두 번째, 네 번째, 여섯 번째, 여떫 번째 등 뉴클레오티드는 비-변형된 뉴클레오티드인 것이 바람직할 것이다.
변형 위치 및 패턴
적절한 패턴이 하기 더 상세하게 제공되는 반면, 본 발명에서 밝힌 핵산 분자의 모든 가능한 특징들 및 당 업계에 알려진 그것들의 패턴의 모든 순열(permutation)이 고려된다(예를 들어, 특징들은 센스 가닥의 길이, 안티센스 가닥의 길이, 듀플렉스 영역의 길이, 오버행의 길이, 이중 가닥 핵산 분자의 하나 또는 말단 모두가 평활인지 또는 오버행을 가지는지, 변형된 핵산의 위치, 변형된 핵산의 수, 변형의 타입, 이중 오버행 핵산 분자가 각 측의 오버행에서 동일한 수의 뉴클레오티드를 갖는지 다른 수의 뉴클레오티드를 갖는지, 하나 또는 그 이상의 한 형태의 변형이 핵산 분자에서 사용되는지, 및 인접한 변형된/비변형된 뉴클레오티드의 수를 포함한다). 하기에 제공된 상세한 설명에 관련하여, 듀플렉스 영역은 19 뉴클레오티드인 것을 나타내는 반면, 듀플렉스 영역의 각 가닥이 독립적으로 길이에 있어서 17-49 뉴클레오티드일 수 있는 것과 같이 본 발명에서 제공된 핵산 분자는 1부터 49 뉴클레오티으 범위의 듀플렉스 영역을 가질 수 있다 적절한 패턴은 본 발명에서 제공된다.
핵산 분자는 변형된 핵산의 단일 또는 인접한 세트를 포함하는 두 말단 모두에 평활 말단(n이 0일 때)을 가질 수도 있다. 변형된 핵산은 센스 또는 안티센스 가닥을 따라 어느 위치에서 위치될 수도 있다. 핵산 분자는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 또는 49 인접한 변형된 뉴클레오티드의 그룹을 포함할 수도 있다. 변형된 핵산은 핵산 가닥의 1%, 2%, 3%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 100%를 구성할 수도 있다. 바로 하기에 실시예의 변형된 핵산은 오직 센스 가닥, 오직 안티센스 가닥에, 또는 센스 및 안티센스 가닥 모두에 있을 수도 있다.
일반적인 핵산 분자 패턴은 하기에 나타낸고 여기서 X = 듀플렉스 영역에 있는 센스 가닥 뉴클레오티드; Xa = 센스 가닥에 있는 5'-오버행 뉴클레오티드; Xb = 센스 가닥에 있는 3'-오버행 뉴클레오티드; Y = 듀플렉스 영역에 있는 안티센스 가닥 뉴클레오티드; Ya = 안티센스 가닥에 있는 3'-오버행 뉴클레오티드; Yb = 안티센스 가닥에 있는 5'-오버행 뉴클레오티드; 및 M = 듀플렉스 영역에 있는 변형된 뉴클레오티드. a 및 b 각각은 독립적으로 0 내지 8 (예를 들어, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8)이다. X, Y, a 및 b 각각은 독립적으로 변형되거나 또는 비변형된다. 센스 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 길이에 있어서 17-49 뉴클레오티드이다. 하기에서 제공된 실시예는 19 뉴클레오티드의 듀플렉스 영역을 가지고; 그러나, 본 발명에서 밝힌 핵산 분자는 17 및 49 뉴클레오티드 사이 어디에서나 듀플렉스 영역을 가지며 및 여기서 각 가닥은 독립적으로 길이에 있어서 17 및 49 뉴클레오티드 사이이다.
5' XaXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXb
3' YbYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYa
더 적절한 핵산 분자 패턴은 하기에 나타내고 여기서 X = 비변형된 센스 가닥 뉴클레오티드; x = 센스 가닥에 있어서 비변형된 오버행 뉴클레오티드; Y = 비변형된 안티센스 가닥 뉴클레오티드; y = 안티센스 가닥에서 비변형된 오버행 뉴클레오티드; 및 M = 변형된 뉴클레오티드. 센스 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 길이에 있어서 17-49 뉴클레오티드일 수 있다. 하기에 제공된 실시예는 19 뉴클레오티드의 듀플렉스 영역을 가지며; 그러나, 본 발명에서 밝힌 핵산 분자는 17 및 49 뉴클레오티드 사이 어디에서나 듀플렉스 영역을 가질 수 있고 및 여기서 각 가닥은 독립적으로 길이에 있어서 17 및 49 뉴클레오티드 사이이다.
5' M n XXXXXXXXXMXXXXXXXXXM n
3' M n YYYYYYYYYYYYYYYYYYYM n
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYMYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXMMXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYMMYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXMXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYMYYYYYYYYY
5' XXXXXMXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYMYYYYYYYYY
5' MXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYMYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXM
3' YYYYYMYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXMXXXXXXXX
3' MYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXMXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYM
5' XXXXXXXXXXXXXMXXXX
3' MYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' MMMMMMMMMMMMMMMMMM
3' MMMMMMMMMMMMMMMMMM
핵산 분자는 대체 변형된 핵산 분자와 함께 두 말단 모두에서 평활 말단을 가질 수도 있다. 변형된 핵산 분자는 센스 또는 안티센스 가닥을 따라 어느 위치에서 위치될 수도 있다.
5' MXMXMXMXMXMXMXMXMXM
3' YMYMYMYMYMYMYMYMYMY
5' XMXMXMXMXMXMXMXMXMX
3' MYMYMYMYMYMYMYMYMYM
5' MMXMMXMMXMMXMMXMMXM
3' YMMYMMYMMYMMYMMYMMY
5' XMMXMMXMMXMMXMMXMMX
3' MMYMMYMMYMMYMMYMMYM
5' MMMXMMMXMMMXMMMXMMM
3' YMMMYMMMYMMMYMMMYMM
5' XMMMXMMMXMMMXMMMXMM
3' MMMYMMMYMMMYMMMYMMM
단일 변형된 핵산과 함께 평활 5'-말단 및 3'-말단 오버행 말단을 가진 핵산 분자.
단일 변형된 핵산과 함께 5'-말단 오버행 및 평활 3'-말단을 가진 핵산 분자.
두 말단 모두에 오버행 및 모든 오버행을 가진 핵산 분자는 변형된 핵산이다. 바로 하기 패턴에 있어서, M은 변형된 핵산의 n 수이고, 여기서 n은 0부터 8까지의(즉, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8) 정수이다.
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXM
3' MYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
두 말단 모두에 오버행 및 일부 오버행 뉴클레오티드를 가진 핵산 분자는 변형된 뉴클레오티드이다. 바로 하기 패턴에 있어서, M은 변형된 뉴클레오티드의 n 수이고, x는 센스 가닥에서 비변형된 오버행 뉴클레오티드의 n 수이며, y는 안티센스 가닥에서 비변형된 오버행 뉴클레오티드의 n 수이고, y는 안티센스 가닥에서 비변형된 오버형 뉴클레오티드의 n 수이며, 여기서 각 n은 독립적으로 0부터 8까지의(즉, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8) 정수이고, 및 여기서 각 오버행은 최대 20 뉴클레오티드; 바람직하게 최대 8 뉴클레오티드(변형된 및/또는 비변형된)이다.
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXM
3' yYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXMx
3' yYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXMxM
3' yYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXMxMx
3' yYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXMxMxM
3' yYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXMxMxMx
3' yYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXMxMxMxM
3' yYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXMxMxMxMx
3' yYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' MXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYYy
5' xMXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYYy
5' MxMXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYYy
5' xMxMXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYYy
5' MxMxMXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYYy
5' xMxMxMXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYYy
5' MxMxMxMXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYYy
5' xMxMxMxMXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYYy
5' xXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYYM
5' xXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYYMy
5' xXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYYMyM
5' xXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYYMyMy
5' xXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYYMyMyM
5' xXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYYMyMyMy
5' xXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYYMyMyMyM
5' xXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYYMyMyMyMy
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXx
3' MYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXx
3' yMYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXx
3' MyMYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXx
3' yMyMYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXx
3' MyMyMYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXx
3' yMyMyMYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXx
3' MyMyMyMYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXx
3' yMyMyMyMYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
센스 영역의 3'-말단에서 변형된 뉴클레오티드.
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXM
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXMM
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXMMM
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXMMMM
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXMMMMM
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXMMMMMM
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXMMMMMMMM
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXMMMMMMMM
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYY
센스 영역의 5'-말단에서 오버행.
5' MXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' MMXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' MMMXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' MMMMXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' MMMMMXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' MMMMMMXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' MMMMMMMXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' MMMMMMMMXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYY
안티센스 영역의 3'-말단에서 오버행.
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' MYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' MMYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' MMMYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' MMMMYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' MMMMMYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' MMMMMMYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' MMMMMMMYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' MMMMMMMMYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
센스 영역 내 변형된 뉴클레오티드(들)
5' XXXXXXXXXMXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' YYYYYYYYYMYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXMM
3' YYYYYYYYYYYYYYYYYYY
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXX
3' MMYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
적절한 핵산 분자는 상기 사용된 상징과 함께 라인에 있는 동등한 일반적인 구조를 따라 하기에 제공된다:
19 뉴클레오티드(즉, 19머) 듀플렉스 영역 및 센스 및 안티센스 가닥의 3'-말단에서 변형된 2 뉴클레오티드(즉, 데옥시뉴클레오티드) 오버행을 가지는 인간 및 랫드 hsp47에 대한 siHSP47-C siRNA.
5' GGACAGGCCUCUACAACUAdTdT 3'
3' dTdTCCUGUCCGGAGAUGUUGAU 5'
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXMM
3' MMYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
25-머 듀플렉스 영역, 안티센스 가닥의 3'-말단에 2 뉴클레오티드 오버행 및 센스 가닥의 5'-말단 및 끝에서 두 번째에 2 변형된 뉴클레오티드를 가지는 인간 및 랫드 hsp47에 대한 siHSP47-Cd siRNA.
5' GGACAGGCCUCUACAACUACUACdGdA 3'
3' UUCCUGUCCGGAGAUGUUGAUGAUGCU 5'
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXMM 3'
3' yyYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY 5'
19-머 듀플렉스 영역, 및 센스 및 안티센스 가닥의 3'-말단에서 변형된 2 뉴클레오티드(즉, 데옥시뉴클레오티드) 오버행을 가지는 인간 및 랫드 hsp47 cDNA 719-737에 대한 siHSP47-1 siRNA.
5' CAGGCCUCUACAACUACUAdTdT 3'
3' dTdTGUCCGGAGAUGUUGAUGAU 5'
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXMM 3'
3' MMYYYYYYYYYYYYYYYYYYY 5'
센스 가닥의 3'-말단에서 평활 말단을 간 25-머 및 안티센스 가닥의 3'-말단에서 2 뉴클레오티드 오버행, 및 센스 가닥의 5'-말단 및 뒤에서 두 번째 위치에서 2 변형된 뉴클레오티드를 가지는 인간 hsp47 cDNA 719-743에 대한 siHSP47-1d siRNA.
5' CAGGCCUCUACAACUACUACGACdGdA 3'
3' UUGUCCGGAGAUGUUGAUGAUGCUGCU 5'
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXMM 3'
3' yyYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY 5'
19-머 듀플렉스 영역, 및 센스 및 안티센스 가닥의 3'-말단에서 변형된 2 뉴클레오티드(즉, 데옥시뉴클레오티드) 오버행을 가지는 인간 hsp47 cDNA 469-487에 대한 siHSP47-2 siRNA.
5' GAGCACUCCAAGAUCAACUdTdT 3'
3' dTdTCUCGUGAGGUUCUAGUUGA 5'
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXMM 3'
3' MMYYYYYYYYYYYYYYYYYYY 5'
센스 가닥의 3'-말단에서 평활 말단을 가지는 25-머 듀플렉스 영역 및 안티센스의 3'-말단에서 2 뉴클레오티드 오버행, 및 센스 가닥의 5'-말단 및 끝에서 두 번째 위치에서 2 변형된 뉴클레오티드를 가지는 인간 hsp47 cDNA 469-493에 대한 siHSP47-2d siRNA.
5' GAGCACUCCAAGAUCAACUUCCGdCdG 3'
3' UUCUCGUGAGGUUCUAGUUGAAGGCGC 5'
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXMM 3'
3' yyYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY 5'
센스 가닥의 3'-말단에서 평활 말단을 가지는 25-머 듀플렉스 영역 및 안티센스 가닥의 3'-말단에서 2 뉴클레오티드 오버행, 및 센스 가닥의 5'-말단 및 끝에서 두 번째 위치에서 2 변형된 뉴클레오티드를 가지는 랫드 Gp46 cDNA 466-490에 대한 siHSP47-2d 랫드 siRNA.
5' GAACACUCCAAGAUCAACUUCCGdAdG 3'
3' UUCUUGUGAGGUUCUAGUUGAAGGCUC 5'
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXMM 3'
3' yyYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY 5'
19-머 듀플렉스 영역, 및 센스 및 안티센스 가닥의 3'-말단에 변형된 2 뉴클레오티드(즉, 데옥시뉴클레오티드) 오버행을 가지는 인간 hsp47 cDNA 980-998에 대한 siHSP47-3 siRNA.
5' CTGAGGCCATTGACAAGAAdTdT 3'
3' dTdTGACUCCGGUAACUGUUCUU 5'
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXMM 3'
3' MMYYYYYYYYYYYYYYYYYYY 5'
센스 가닥의 3'-말단에서 평활 말단을 가지는 25-머 듀플렉스 영역 및 안티센스 가닥의 3'-말단에서 2 뉴클레오티드 오버행, 및 센스 가닥의 5'-말단 및 끝에서 두 번째 위치에서 2 변형된 뉴클레오티드를 가지는 인간 hsp47 cDNA 980-1004에 대한 siHSP47-3d siRNA.
5' CTGAGGCCATTGACAAGAACAAGdGdC 3'
3' UUGACUCCGGUAACUGUUCUUGUUCCG 5'
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXMM 3'
3' yyYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY 5'
19-머 듀플렉스 영역, 및 센스 및 안티센스 가닥의 3'-말단에서 변형된 2 뉴클레오티드(즉, 데옥시뉴클레오티드) 오버행을 가지는 인간 hsp47 cDNA 735-753에 대한 siHSP47-4 siRNA.
5' CUACGACGACGAGAAGGAAdTdT 3'
3' dTdTGAUGCUGCUGCUCUUCCUU 5'
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXMM 3'
3' MMYYYYYYYYYYYYYYYYYYY 5'
센스 가닥의 3'-말단에 평활 말단을 가지는 25-머 듀플렉스 영역 및 안티센스 가닥의 3'-말단에 2 뉴클레오티드 오버행, 및 센스 가닥의 5'-말단 및 끝에서 두 번째 위치에 2 변형된 뉴클레오티드를 가지는 인간 hsp47 cDNA 735-759에 대한 siHSP47-4d siRNA.
5' CUACGACGACGAGAAGGAAAAGCdTdG 3'
3' UUGAUGCUGCUGCUCUUCCUUUUCGAC 5'
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXMM 3'
3' yyYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY 5'
19-머 듀플렉스 영역, 및 센스 및 안티센스 가닥의 3'-말단에 변형된 2 뉴클레오티드(즉, 데옥시뉴클레오티드) 오버행을 가지는 인간 hsp47 cDNA 621-639에 대한 siHSP47-5 siRNA.
5' GCCACACUGGGAUGAGAAAdTdT 3'
3' dTdTCGGUGUGACCCUACUCUUU 5'
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXMM 3'
3' MMYYYYYYYYYYYYYYYYYYY 5'
19-머 듀플렉스 영역, 및 센스 및 안티센스 가닥의 3'-말단에 변형된 2 뉴클레오티드 (즉, 데옥시뉴클레오티드) 오버행을 가지는 인간 hsp47 cDNA 446-464에 대한 siHSP47-6 siRNA.
5' GCAGCAAGCAGCACUACAAdTdT 3'
3' dTdTCGUCGUUCGUCGUGAUGUU 5'
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXMM 3'
3' MMYYYYYYYYYYYYYYYYYYY 5'
19-머 듀플렉스 영역, 및 센스 및 안티센스 가닥의 3'-말단에 변형된 2 뉴클레오티드(즉, 데옥시뉴클레오티드)를 가지는 인간 hsp47 cDNA 692-710에 대한 siHSP47-7 siRNA.
5' CCGUGGGUGUCAUGAUGAUdTdT 3'
3' dTdTGGCACCCACAGUACUACUA 5'
5' XXXXXXXXXXXXXXXXXXXMM 3'
3' MMYYYYYYYYYYYYYYYYYYY 5'
핵산 가닥에서 닉( Nicks ) 및 갭( Gaps )
본 발명에서 제공된 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 가닥, 바람직하게, 닉(nick) 또는 갭(gap)이 되는, 센스 가닥을 가질 수도 있다. 이와 같이, 핵산 분자는 예를 들어, PCT/US07/081836에서 밝힌 메로듀플렉스 RNA(meroduplex RNA)와 같은, 3 또는 그 이상의 가닥을 가질 수도 있다. 닉 된 또는 갭 된 가닥을 가진 핵산 분자는 약 1-49 뉴클레오티드 사이일 수도 있고, 또는 본 발명에서 밝힌 바와 같이 RISC 길이(예를 들어, 약 15 내지 25 뉴클레오티드) 또는 다이서(Dicer) 기질 길이(예를 들어, 약 25 내지 30 뉴클레오티드)일 수도 있다.
3 또는 그 이상의 가닥을 가지는 핵산 분자는 예를 들어, 'A' (안티센스) 가닥, 'S1' (두 번째) 가닥, 및 'S2' (세 번째) 가닥을 포함하고 여기서 'S1' 및 'S2' 가닥은 'A' 가닥의 비-겹침(non-onerlapping) 영역에 상보적이고 및 'A' 가닥의 비-겹침(non-overlapping) 영역과 함께 염기쌍을 형성한다. S1, S2, 또는 그 이상의 가닥은 서로 'A' 안티센스 가닥에 대한 센스 가닥과 대체로 유사한 것을 형성한다. 'S1' 및 'A' 가닥의 풀림(annealing)에 의해 형성된 이중 가닥 영역은 구별되고 및 'S2' 및 'A' 가닥의 풀림에 의해 형성된 이중 가닥 영역에 비-겸침이다. 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)는 0 뉴클레오티드부터 약 10 뉴클레오티드(예를 들어, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 뉴클레오티드) 범위에서 “갭(gap)”을 의미하는, “갭 된(gapped)” 분자일 수도 있다. 바람직하게, 센스 가닥은 갭이 된다. 일부 실시양태에서, A:S1 듀플렉스는 A:S1 듀플렉스 및 A:S2 듀플렉스 사이에 위치되는 'A' 가닥에서 적어도 하나의 비짝지음된 뉴클레오티드(약 10 이상 비짝지음된 뉴클레오티드)로 부터 야기되는 갭에 의해 A:S2로부터 분리되고 및 저것은 하나 또는 그 이상의 'A', 'S1', 또는 'S2 가닥의 3'-말단에서 어느 하나 또는 그 이상의 비짝지음된 뉴클레오티드로부터 구별된다. A:S1 듀플렉스는 또한 닉이 된 dsRNA(ndsRNA)로 나타내어질 수 있는 A:S1 듀플렉스 및 the A:S2 듀플렉스 사이의 제로 뉴클레오티드의 갭(즉, 두 뉴클레오티드 사이의 유일한 포스포디에스테르 결합이 폴리뉴클레오티드 분자에서 망가지거나 또는 잃어버린 닉)에 의해 A:B2로부터 분리될 수도 있다. 예를 들어, A:S1S2는 총 약 14 염기쌍 내지 약 40 염기쌍이 결합된 적어도 두 개의 이중 가닥 영역을 가지는 dsRNA를 포함할 수도 있고 및 이중 가닥 영역은 추가적으로 평활 말단을 가지는, 약 0 내지 약 10 뉴클레오티드의 갭에 의해 분리되고, 또는 A:S1S2는 10 이상의 뉴클레오티드의 갭에 의해 분리된 적어도 두 개의 이주 가닥 영역을 가지는 dsRNA를 포함할 수도 있으며 여기서 적어도 하나의 이중 가닥 영역은 약 5 염기쌍 및 13 염기쌍 사이를 포함한다.
다이서 기질(Dicer Substrates)
특정 실시양태에서, 본 발명에서 제공된 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자들)은 “다이서 기질(Dicer substrate)" 문자 전구체, 예를 들어, Rossi, US20050244858에서 설명된, 예를 들어, 활성화된 핵산 분자를 생산하기 위하여 생체 내에서(in vivo) 진행된, 이중 가닥 핵산 분자일 수도 있다. 특정 상태 및 상황에서, 예를 들어, 약 25 내지 약 30 뉴클레오티드의, 이들 상대적으로 더 긴 dsRNA siNA 종들은, 효능(potency) 및 활동의 기간에 있어서 예상 밖으로 효과적인 결과를 줄 수 있다는 것이 발견되었다. 임의의 (특정) 이론에 구속시키고자 하는 것은 아니지만, 더 긴 dsRNA 종은 세포의 세포질에서 효소 다이서를 위한 기질로서의 역할을 하는 것으로 생각된다. 이중 가닥 핵산을 짧은 세그먼트(segments)로 절단할 뿐만 아니라, 다이서는 표적 유전자로부터 유래된 세포질(cytoplasmic) RAN의 파쇄(destruction)에 책임이 있는 RNA 유도 침묵 복합체(RNA-induced silencing complex)(RISC 복합체(RISC complex))로 절단된 dsRNA로부터 유래된 단일 가닥 절단 생산물의 도입을 가능하게 할 수도 있다.
다이서 기질은 다이서에 의해 이것의 과정을 향상시키는 특정 성질들을 가지고 있을 수도 있다. 다이서 기질들은 이것이 활성화된 핵산 분자를 생산하기 위하여 다이서에 의해 가공되기 위하여 효율적인 길이를 가지고 및 하나 또는 그 이상의 하기 성질들을 더 포함할 수도 있다; (i) dsRNA는 비대칭적이고, 예를 들어, 첫 번째 가닥(센스 가닥)에 3'-오버행을 가지며 및 (ii) dsRNA는 활성화된 siRNA에 dsRNA의 다이서 결합의 및 가공의 방향을 알리기 위하여 안티센스 가닥(센스 가닥)에 변형된 3'-말단을 가진다. 특정 실시양태에서, 다이서 기질에서 가장 긴 가닥은 24-30 뉴클레오티드일 수도 있다.
다이서 기질들은 대칭 또는 비대칭일 수도 있다. 다이서 기질은 22-28 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥을 가질 수도 있고 및 안티센스 가닥은 24-30 뉴클레오티드를 포함할 수도 있으며; 따라서, 일부 실시양태에서 결과 다이서 기질은 안티센스 가닥의 3' 말단에 오버행을 가진다. 다이서 기질은 길이에 있어서 25 뉴클레오티드를 가지는 센스 가닥, 및 두 염기 3'-오버행과 함께 길이에 있어서 27 뉴클레오티드를 가지는 안티센스 가닥을 가질 수도 있다. 오버행은 1-3 뉴클레오티드, 예를 들어 2 뉴클레오티드일 수도 있다. 센스 가닥은 또한 5'-인산을 가질 수도 있다.
비대칭적 다이서 기질은 두 개의 리보뉴클레오티드의 위치에서 센스 가닥의 3'-말단에 두 개의 데옥시뉴클레오티드를 더 포함할 수도 있다. 일부 적절한 다이서 기질 길이 및 구조는 21+0, 21+2, 21-2, 22+0, 22+1, 22-1, 23+0, 23+2, 23-2, 24+0, 24+2, 24-2, 25+0, 25+2, 25-2, 26+0, 26+2, 26-2, 27+0, 27+2, 및 27-2이다.
다이서 기질의 센스 가닥은 길이에 있어서 약 22 내지 약 30(예를 들어, 약 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30); 약 22 내지 약 28; 약 24 내지 약 30; 약 25 내지 약 30; 약 26 내지 약 30; 약 26 및 29; 또는 약 27 내지 약 28 뉴클레오티드일 수도 있다. 특정 바람직한 실시양태에서 다이서 기질들은 센스 및 안티센스 가닥을 포함하고, 이는 길이에 있어서 적어도 약 25 뉴클레오티드 및 길이에 있어서 약 30 뉴클레오티드보다 길지 않은; 약 26 및 29 뉴클레오티드 사이; 또는 27 뉴클레오티드이다. 센스 및 안티센스 가닥은 동일한 길이(평활 말단이 된), 다른 길이(오버행을 가진다), 또는 조합일 수도 있다. 센스 및 안티센스 가닥은 동일한 폴리뉴클레오티드에 또는 다른 폴리뉴클레오티드에 존재할 수도 있다. 다이서 기질은 약 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 또는 27 뉴클레오티드의 듀플레스 영역을 가질 수도 있다.
본 발명에서 제공된 다른 siNA 분자와 같이, 다이서 기질의 안티센스 가닥은 진핵 세포의 세포질 내와 같은, 생물학적 환경 하에 안티센스 가닥에 어닐(anneal)하는 어느 서열을 가질 수도 있다.
다이서 기질은 당 업계에서 알려진 및/또는 다른 핵산 분자(siNA 분자와 같은)에 대하여 본 발명에서 설명된 뉴클레오티드 염기, 당 또는 인산 백본에 어느 변형을 가질 수도 있다. 특정 실시양태에서, 다이서 기질들은 센스 가닥의 3'-말단에 위치된 적합한 변형체에 의해 다이서 가공을 위해 변형된 센스 가닥을 가질 수도 있고, 즉 dsRNA는 다이서 결합 및 가공의 방향을 지시하기 위하여 고안된다. 적합한 변형체는 데옥시리보뉴클레오티드s, 디데옥시리보뉴클레오티드, 어사이클로-뉴클레오티드(acyclo-nucleotide) 등 및 형광 분자와 같은, 입체장애 분자와 같은 뉴클레오티드를 포함한다. 어사이클로-뉴클레오티드는 dNMP에 일반적으로 존재하는 2'-데옥시리보푸라노실 당을 2-하이드록시에톡시메틸기로 치환한다. 다이서 기질 siNA 분자에 사용될 수 있는 다른 뉴클레오티드 변형체는 3'-데옥시아데노신(3'-deoxyadenosine, 코르디세핀(cordycepin)), 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(3'-azido-3'-deoxythymidine, AZT), 2',3'-디데옥시노신(2',3'-dideoxyinosine, ddI), 2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘(2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine, 3TC), 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘(2',3'-didehydro-2',3'-dideoxythymidine, d4T) 및 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(3'-azido-3'-deoxythymidine, AZT), 2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘(2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine, 3TC) 및 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘(2',3'-didehydro-2',3'-dideoxythymidine, d4T)을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 데옥시뉴클레오티드는 변형체로서 사용되었다. 뉴클레오티드 변형체가 활용될 때, 그들은 리보뉴클레오티드로 대신할 수도 있고(예를 들어, 1-3 뉴클레오티드 변형체, 또는 2 뉴클레오티드 변형체는 센스 가닥의 3'-말단에서 리보뉴클레오티드로 치환된다) 이 경우 다이서 기질의 길이는 변하지 않는다. 입체장애 분자가 활용될 때, 그들은 안티센스 가닥의 3'-말단에서 리보뉴클레오티드에 결합될 수도 있다. 따라서, 특정 실시양태에서 가닥의 길이는 변형체의 도입과 함께 바뀌지 않는다. 특정 실시양태에서, dsRNAd에 있는 두 개의 DNA 염기는 다이서의 ?향 및 안티센스 가닥의 가공을 알리기 위하여 치환된다. 더 실시양태에서 있어서, 두 개의 말단 DNA 염기는 센스 가닥의 3'-말단 및 안티센스 가닥의 5'-말단에서 듀플렉스의 평활 말단을 형성하는 센스 가닥의 3'-말단에서 두 개 피보뉴클레오티드로 치환되고, 및 두 개의 뉴클레오티드 RNA 오버행은 안티센스 가닥의 3'-말단에 위치된다. 이것은 평활 말단에 DNA 및 오버행인 말단에 RNA 염기를 가지는 비대칭적 조성물이다.
특정 실시양태에서 변형은 다이서 기질에서 포함되고 이 경우 변형은 핵산 분자가 다이서의 기질로서 역할을 하는 것을 막을 수 없다. 일부 실시양태에서, 하나 또는 그 이상의 변형은 다이서 기질의 다이서 가공을 향상하기 위하여 일어날 수 있다. 하나 또는 그 이상의 변형은 더 효과적인 RNAi 발생을 야기하기 위하여 일어날 수 있다. 하나 또는 그 이상의 변형은 세포에 운반되기 위하여 각 다이서 기질당 더 좋은 효능을 야기하기 위하여 일어날 수 있다. 변형은 3'-말단 영역, 5'-말단 영역에, 3'-말단 및 5'-말단 영역 모두에 또는 서열 내 다양한 위치에 도입될 수도 있다. 변형의 많은 수 및 조합은 변형이 핵산 분자가 다이서에 대한 기질로서 역할을 하는 것을 막지 않는 한 다이서 기질에 도입될 수 있다. 다수의 변형이 존재하는 데에서, 그들은 동일하거나 또는 다를 수도 있다. 염기, 당 부분, 인산 백본, 및 이들의 조합에서 변형은 고려된다. 또는 5'-말단이 인산화(phophorylate) 될 수 있다.
다이서 기질 인산 백본 변형의 실시예는 알킬포스포트리에스테르, 등과 같은 메틸포스포네이트, 포스포로티오에이트, 및 포스포트리에스테르 변형을 포함하는 포스포네이트를 포함한다. 다이서 당 부분 변형의 실시예는 2'OMe, 2'-플루오로, 아미노, 및 데옥시 변형 등과 같은, 2'-알킬 피리미딘을 포함한다(예를 들어, 보면, Amarzguioui et al., 2003). 다이서 기질 염기 그룹 변형의 실시예는 어베이직 당, 2-O-알킬 변형된 피리미딘, 4-티오우라실, 5-브로모우라실, 5-아이오도우라실(5-iodouracil), 및 5-(3-아미노알릴)-우라실 등을 포함한다. LNA 또한 도입될 수 있다.
센스 가닥은 센스 가닥의 3'-말단에 위치된 적합한 변형체에 의해 다이서 가공을 위하여 변형될 수도 있으며, 즉, 다이서 기질은 다이서 결합 및 가공의 방향을 알리기 위하여 고안된다. 적합한 변형체는 데옥시리보뉴클레오티드s, 디데옥시리보뉴클레오티드s, 어사이클로-뉴클레오티드 등 및 형광 분자 등과 같은, 입체장애 분자와 같은 뉴클레오티드를 포함한다. 어사이클로-뉴클레오티드는 dNMP에 일반적으로 존재하는 2'-데옥시리보푸라노실 당을 2-하이드록시에톡시메틸기로 치환한다. 다이서 기질 siNA 분자에 사용될 수 있는 다른 뉴클레오티드 변형체는 코르디세핀, AZT, ddI, 3TC, d4T 및 AZT, 3TC 및 d4T을 포함한다. 뉴클레오티드 변형체가 활용될 때, 1-3 뉴클레오티드 변형체, 또는 2 뉴클레오티드 변형체는 센스 가닥의 3'-말단에서 리보뉴클레오티드로 치환된다. 입체장애 분자가 활용될 때, 그들은 안티센스 가닥의 3'-말단에서 리보뉴클레오티드에 결합될 수도 있다. 따라서, 가닥의 길이는 변형체의 도입과 함께 바뀌지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 명세서는 안티센스 가닥의 다이서 가공의 방향을 알리기 위하여 다이서 기질에 두 개의 DNA 염기를 치환하는 것을 고려한다. 본 명에서의 더욱 실시양태에서, 두 개의 말단 DNA 염기는 센스 가닥의 3'-말단 및 안티센스 가닥의 5'-말단에서 듀플렉스의 평활 말단을 형성하는 센스 가닥의 3'-말단에서 두 개 리보뉴클레오티드로 치환되고, 및 두 개의 뉴클레오티드 RNA 오버행은 안티센스 가닥의 3'-말단에 위치된다. 이것은 평활 말단에 DNA 및 오버행인 말단에 RNA 염기를 가지는 비대칭적 조성물이다.
안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 3'-말단에 위치된 적합한 변형체에 의해 다이서 가공을 위하여 변형될 수도 있으며, 즉, dsRNA는 다이서 결합 및 가공의 방향을 알리기 위하여 고안된다. 적합한 변형체는 데옥시리보뉴클레오티드s, 디데옥시리보뉴클레오티드s, 어사이클로-뉴클레오티드 등 및 형광 분자 등과 같은, 입체장애 분자와 같은 뉴클레오티드를 포함한다. 어사이클로-뉴클레오티드는 dNMP에 일반적으로 존재하는 2'-데옥시리보푸라노실 당을 2-하이드록시에톡시메틸기로 치환한다. 다른 뉴클레오티드 변형체는 코르디세핀, AZT, ddI, 3TC, d4T 및 AZT, 3TC 및 d4T을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 데옥시뉴클레오티드는 변형체로서 사용된다. 뉴클레오티드 변형체가 활용될 때, 1-3 뉴클레오티드 변형체, 또는 2 뉴클레오티드 변형체는 안티센스 가닥의 3'-말단에서 리보뉴클레오티드로 치환된다. 입체장애 분자가 활용될 때, 그들은 안티센스 가닥의 3'-말단에서 리보뉴클레오티드에 결합될 수도 있다. 따라서, 가닥의 길이는 변형체의 도입과 함께 바뀌지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 명세서는 다이서 가공의 방향을 알리기 위하여 dsRNA에 두 개의 DNA 염기를 치환하는 것을 고려한다. 더욱 명세서에서, 두 개의 말단 DNA 염기는 센스 가닥의 5'-말단 및 안티센스 가닥의 3'-말단에서 듀플렉스의 평활 말단을 형성하는 두 개 리보뉴클레오티드의 위치에서 안티센스 가닥의 3'-말단에 위치되고, 및 두 개의 뉴클레오티드 RNA 오버행은 센스 가닥의 3'-말단에 위치된다. 이것은 평활 말단에 DNA 및 오버행인 말단에 RNA 염기를 가지는 비대칭적 조성물이다.
센스 및 안티센스 가닥과 함께 다이서 기질들은 3차 구조에 의해 연결될 수 있다. 3차 구조는 다이서 기질에서 다이서 활성을 막을 수 없을 것이고 및 표적 유전자로부터 전사된 RNA의 직접적인 파쇄를 간섭하지 못 할 것이다. 3차 구조는 화학적 연결기(linking group)일 수도 있다. 적합한 화학적 연결기는 당 업계에서 알려져 있고 및 사용될 수 있다. 또는, 3차 구조는 어느 정도 dsRNA의 두 개 올리고뉴클레오티드를 연결하는 올리고뉴클레오티드일 수도 있고 이 경우 헤어핀 구조가 다이서 기질을 구성하는 두 개 올리고 뉴클레오티드의 어닐링(annealing) 하에 생성된다. 헤어핀 구조는 바람직하게 다이서 기질에서 다이서 활성을 막지 못하고 또는 표적 유전자로부터 전사된 RNA의 직접적 파쇄를 간섭하지 않는다.
다이서 기질의 센스 및 안티센스 가닥은 완전히 상보적인 것이 요구되지 않는다. 그들은 오직 생물학적 환경 하에 어닐하기 위해 및 표적 서열에 충분히 상보적인 siRNA를 생산하는 다이서에 기질을 제공하기 위하여 대체로 상보적일 필요가 있다.
다이서 기질은 다이서에 의해 이것의 과정을 향상시키는 특정 성질들을 가지고 있을 수도 있다. 다이서 기질은 이것이 활성화된 핵산 분자(예를 들어, siRNA)를 생산하기 위하여 다이서에 의해 가공되기 위한 효율적인 길이를 가지고 및 하나 또는 그 이상의 하기 성질들을 가질 수도 있다; 다이서 기질은 비대칭적이고, 예를 들어, 첫 번째 가닥(안티센스 가닥)에 3'-오버행을 가지며 및/또는 다이서 기질은 활성화된 siRNA에 다이서 결합의 방향 및 다이서 기질의 가공을 알리기 위하여 두 번째 가닥(센스 가닥)에 변형된 3'-말단을 가진다. 다이서 기질은 비대칭적일 수 있고 이 경우 센스 가닥은 22-28 뉴클레오티드를 포함하고 및 안티센스 가닥은 24-30 뉴클레오티드를 포함한다. 따라서, 결과로 초래된 다이서 기질은 안티센스 가닥의 3' 말단에 오버행을 가진다. 오버행은 1-3 뉴클레오티드, 예를 들어 2 뉴클레오티드이다. 센스 가닥은 또한 5' 인산을 가질 수도 있다.
다이서 기질은 안티센스 가닥의 3'-말단에 오버행을 가질 수도 있고 및 센스 가닥은 다이서 가공을 위해 변형된다. 센스 가닥의 5'-말단은 인산을 가질 수도 있다. 센스 및 안티센스 가닥은 세포의 세포질에서 발견되는 환경과 같은, 생물학적 환경 하에서 어닐할 수도 있다. 하나의 가닥의 영역, 다이서 기질의, 실질적으로 안티센스 가닥은 적어도 19 뉴클레오티드의 서열 길이를 가질 수도 있고, 여기서 이들 뉴클레오티드는 안티센스 가닥의 3'-말단에 인접한 21-뉴클레오티드 영역에 있고 및 표적 유전자로부터 생산된 RNA의 뉴클레오티드 서열에 충분히 상보적이다. 다이서 기질은 또한 하나 또는 그 이상의 하기 추가적인 성질을 가질 수도 있고; 안티센스 가닥은 상응하는 21-머로부터 오른쪽 변이를 가지며(즉, 안티센스 가닥은 상응하는 21-머와 비교했을 때 분자의 우측에서 뉴클레오티드를 포함한다), 가닥은 완전히 상보적이지 않을 수도 있고, 즉, 가닥은 단순한 미스매치 페어링 및 염기 변형을 포함할 수 있고 이 경우 LNA는 센스 가닥의 5'-말단에 포함될 수도 있다.
다이서 기질 핵산 분자의 안티센스 가닥은 22-28 뉴클레오티드의 길이를 제공하기 위하여 5'-말단에 1-9 리보뉴클레오티드를 포함하도록 변형될 수도 있다. 안티센스 가닥이 21 뉴클레오티드의 길이를 가질 때, 그 후 1-7 리보뉴클레오티드, 또는 2-5 리보뉴클레오티드 및 또는 4 리보뉴클레오티드가 3'-말단에 추가될 수도 있다. 추가된 리보뉴클레오티드는 어느 서열을 가질 수도 있다. 비록 추가된 리보뉴클레오티드가 표적 유전자 서열에 상보적일 수도 있을지라도, 표적 서열 및 안티센스 서열 간 완전한 상보성은 요구되지 않는다. 즉, 결과적인 안티센스 가닥은 표적 서열에 충분히 상보적이다. 센스 가닥은 그 후 24-30 뉴클레오티드를 가질 수도 있다. 센스 가닥은 생물학적 환경 하에 안티센스 가닥에 어닐하기 위하여 안티센스 가닥과 충분히 상보적일 수도 있다. 하나의 실시양태에서, 안티센스 가닥은 다이서 가공을 알리기 위하여 변형된 3'-말단을 포함하기 위하여 합성될 수도 있다. 센스 가닥은 3' 오버행을 가질 수도 있다. 안티센스 가닥은 다이서 결합 및 가공을 위해 변형된 3'-말단을 포함하도록 합성될 수도 있고 및 센스 가닥은 3' 오버행을 가진다.
열충격단백질 47(Heat Shock Protein 47)
열충격단백질 47(Heat shock protein 47, HSP47)은 콜라겐-특이적 분자 샤페론(chaperone)이고 및 소포체(endoplasmic reticulum)에 존재한다. 이것은 접힘(folding), 조립(assembling) 및 소포체로부터의 수송(transporting) 동안 프로콜라겐(procollagen)과 상호작용한다(Nagata Trends Biochem Sci 1996; 21:22-6; Razzaque et al. 2005; Contrib Nephrol 2005; 148: 57-69; Koide et al. 2006 J. Biol. Chem.; 281: 3432-38; Leivo et al. Dev. Biol. 1980; 76:100-114; Masuda et al. J. Clin. Invest. 1994; 94:2481-2488; Masuda et al. Cell Stress Chaperones 1998; 3:256-264). HSP47은 간경변증 (Masuda et al. J Clin Invest 1994; 94:2481-8), 폐 섬유증 (Razzaque et al. Virchows Arch 1998; 432:455-60; Kakugawa et al. Eur Respir J 2004; 24: 57-65), 및 사구체 경화증(glomerulosclerosis)(Moriyama et al. Kidney Int 1998; 54: 110-19)과 같은, 다양한 조직 섬유증(fibrosis)(Koide et al. J Biol Chem 1999; 274: 34523-26)에서 상향 조절된 발현을 가진다고 보고되고 있다. 표적 인간 hsp47 cDNA의 적절한 핵산 서열은 GenBank accession number: NM_001235 및 예를 들어 서열번호: 1로 기재된, 상응하는 mRNA 서열에서 밝혀진다. 당 업계에 보통의 기술 중 하나는 주어진 서열은 시간이 흐르면 변할 수도 있고 그리고 따라서 본 발명에서 핵산 분자에 요구되는 어느 변화를 도입하는 것을 이해할 수 있다.
HSP47과 다양한 범위의 콜라겐 타입과의 특이적 연관은 HSP47을 섬유증의 치료를 위한 잠재적인 표적으로 만든다. hsp47 발현의 억제는 세포외 콜라겐 I 분비를 막을 수도 있다. Sato et al. (Nat Biotechnol 2008; 26:431-442)는 hsp47 발현 억제를 위한 siRNA를 사용하고 및 랫드에서 간 섬유증의 진행을 막음에 의해 이 가능성을 발견했다. 유사하게, Chen et al. (Br J Dermatol 2007; 156: 1188-1195) 및 Wang et al. (Plast. Reconstr Surg 2003; 111: 1980-7)은 RNA 간섭 기술에 의해 hsp47 발현 억제를 조사하였다.
hsp47을 억제하기 위한 방법 및 조성물
hsp47 유전자 발현에 대한 RNA 간섭을 매개할 수 있는 또는 매개하는 짧은 간섭 핵산(short interfering nucleic acid, siNA), 간섭 RNA(interfering RNA, RNAi), 짧은 간섭 RNA(short interfering RNA, siRNA), 이중 가닥 RNA(double-stranded RNA, dsRNA), 마이크로-RNA(micro-RNA, miRNA), 및 짧은 헤어핀 RNA(short hairpin RNA, shRNA) 분자와 같은, 작은 핵산 분자를 사용함에 의한 hsp47 발현의 억제용 조성물 및 방법이 제공된다. 본 발명에서 밝힌 조성물 및 방법은 또한 간 섬유증, 폐 섬유증, 및 신장 섬유증과 같은 다양한 섬유증을 치료하는데 있어서 유용하다.
설명의 핵산 분자(들) 및/또는 방법은 예를 들어, Genbank Accession NM_001235에서 언급된 RNA를 암호화하는 유전자(들)의 발현을 하향 조절하기 위하여 사용된다.
본 발명에서 제공된 조성물, 방법 및 키트는 hsp47 단백질 및/또는 hsp47 단백질을 암호화하는 유전자, hsp47을 암호화 하는 단백질 및/또는 유전자(예를 들어, GenBank Accession Nos. NM_001235에 의해 언급된 그들 서열을 포함하는 서열을 암호화하는 유전자), 또는 hsp47 유전자 패밀리 멤버(family member)의 발현을 독립적으로 또는 조합으로 조절(예를 들어, 하향조절)하는 하나 또는 그 이상의 핵산 분자(예를 들어, siNA) 및 방법을 포함할 수도 있고 여기서 유전자 또는 유전자 패밀리 서열은 간 섬유증, 경화, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 복막 섬유증, 만성 간 손상, 및 원섬유형성과 같은, hsp47과 관련된 질환, 상태 또는 장애의 유지 및/또는 발달과 연관되 서열 상동성을 공유한다. 다양한 측면 및 실시양태의 설명은 적절한 유전자 hsp47에 관한 참조문헌과 함께 제공된다. 그러나, 다양한 측면 및 실시양태는 또한 특정 hsp47 유전자와 관련된 상동 유전자 및 전사 변형체, 및 다형성(polymorphisms)(예를 들어, 단일 뉴클레오티드 다형성(single nucleotide polymorphism, SNPs)과 같은, 다른 관련된 hsp47 유전자를 가리킨다. 이와 같이, 다양한 측면 및 실시양태는 또한 신호 형질도입(transduction)의 hsp47 매개된 경로에 포함된 다른 유전자 또는 예를 들어,본 발명에서 설명된 질환, 특성, 또는 상태의 유지 또는 발달에 포함된 유전자 발현을 가리킨다. 이들 추가적인 유전자는 본 발명에서 hsp47 유전자에 관해 설명된 방법들을 사용하여 표적 부위(sites)를 위해 분석될 수 있다. 따라서, 다른 유전자의 조절 및 다른 유전자의 이런 조절의 효과는 본 발명에서 설명된 것과 같이 수행될 수 있고, 결정될 수 있고, 측정될 수있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명에서 제공된 조성물 및 방법은 hsp47 유전자(예를 들어, 서열번호: 1로 예시된 인간 hsp47)의 발현을 하향-조절하는 이중 가닥 짧은 간섭 핵산(siNA)를 포함하고, 여기서 핵산 분자는 약 15 내지 약 49 염기쌍을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 밝혀진 핵산 분자는 hsp47 유전자 또는 hsp47 유전자 패밀리의 발현을 억제하기 위하여 사용될 수도 있고 여기서 유전자 또는 유전자 패밀리 서열은 서열 상동성을 공유한다. 이런 상동 서열은 예를 들어 서열 정렬(sequence alignment)을 사용하여, 당 엽계에서 알려진 것으로서 확인될 수 있다. 핵산 분자는 예를 들어 완벽하게 상보적인 서열을 사용하여 또는 비-정규(non-canonical) 염기쌍, 예를 들어 미스매치 및/또는 추가적인 표적 서열을 제공하는 와블 염기쌍을 포함함으로써, 상동 서열과 같은 표적에 대해 고안될 수 있다. 예를 들어 미스매치가 확인되는 데에서, 비-정규 염기쌍(예를 들어, 미스매치 및/또는 와블 염기)은 하나의 유전자 서열 이상을 표적으로 하는 핵산 분자를 발생하기 위해 사용될 수 있다. 한정하지 않는 실시예에서, UU 및 CC 염기쌍과 같은 비-정규 염기쌍은 서열 상동성을 공유하는 hsp47 표적과 다르게 하기 위한 서열을 표적으로 할 수 있은 핵산 분자를 발생하기 위하여 사용된다. 이와 같이, 본 발명에서 밝혀진 siNA를 사용하는 것의 하나의 장점은 단일 핵산이 상동 유전자 간 보전된 뉴클레오티드 서열에 상보적인 핵산 서열을 포함하도록 고안될 수 있다. 이 접근에 있어서, 단일 핵산은 다른 유전자를 표적으로 하는 하나 이상의 핵산 분자를 사용하는 대신 하나 이상의 유전자의 발현을 억제하기 위하여 사용될 수 있다.
핵산 분자는 hsp47 패밀리 유전자와 같은 유전자 패밀리에 상응하는 보존된 서열 또는 유전자 패밀리를 표적으로 하기 위해 사용될 수도 있다. 예를 들어, 다수의 hsp47 표적을 표적으로 하는 핵산 분자는 상승된 치료 효과를 제공할 수 있다. 뿐만 아니라, 핵산은 다양한 응용에 있어서 유전자 기능의 경로를 특징짓기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 핵산 분자는 유전자 기능 분석, mRNA 기능 분석, 또는 번역 분석에 있어서 비특징화된 유전자(들)의 기능을 결정하기 위한 경로에서 특정 유전자(들)의 활성을 억제하기 위하여 사용될 수 있다. 핵산 분자는 약학적 발달을 향한 다양한 질환 및 상태에 포함된 잠재적인 표적 유전자 경로를 결정하기 위하여 사용될 수 있다. 핵산 분자는 예를 들어 간, 신장 또는 폐 섬유증, 및/또는 염증(inflammatory) 및 증식 성질(proliferative traits), 질환, 장애, 및/또는 상태와 같은 섬유증,에 포함된 유전자 발현의 경로를 이해하기 위하여 사용될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명에서 제공된 조성물 및 방법은 hsp47 RNA에 대한 RNAi 활성을 가지는 핵산 분자를 포함하고, 여기서 핵산 분자는 표 3에 나타낸 것과 같은 서열을 가지는 그들 서열과 같은, hsp47 암호환하는 서열을 가지는 어느 RNA에 상보적인 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 hsp47에 대한 RNAi 활성을 가질 수도 있고, 여기서 핵산 분자는 변이체 hsp47 암호화하는 서열, 예를 들어 표 3에 나타내지는 않았지만 섬유증의 유지 및/또는 발달과 관련이 있는 당 업계에서 알려진 다른 돌연변이 hsp47 유전자를 가지는 RNA에 상보적인 서열을 포함한다. 표 3에 나타내거나 또는 그렇지 않으면 본 발명에서 설명된 화학적 변형은 본 발명에서 밝혀진 핵산 분자 컨스트럭트(construct)에 적용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에서 밝혀진 핵산 분자는 hsp47 유전자의 뉴클레오티드 서열과 상호작용할 수 있고 및 이것에 의해 hsp47 유전자 발현의 침묵(silencing)을 매개할 수 있는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 예를 들어, 여기서 핵산 분자는 크로마틴(chromatin) 구조 또는 hsp47 유전자의 메틸화(methylation) 패턴을 조절하고 hsp47 유전자의 전사를 막는 세포 과정에 의해 hsp47 유전자 발현의 조절을 매개한다.
본 발명에서 밝혀진 핵산 분자는 hsp47 RNA에 대한 RNAi 활성을 가질 수도 있고, 여기서 핵산 분자는 GenBank Accession Nos. NM_001235를 가지는 그들 서열과 같은, hsp47 암화화하는 서열을 가지는 어느 RNA에 상보적인 서열을 포함한다. 핵산 분자는 hsp47 RNA에 대한 RNAi 활성을 가질 수도 있고, 여기서 핵산 분자는 변이체 hsp47 암호화하는 서열, 예를 들어 섬유증의 유지 및/또는 발달과 연관이 있는 당 업계에 알려진 다른 돌연변이 hsp47 유전자를 가지는 RNA에 상보적인 서열을 포함한다.
본 발명에서 밝혀진 핵산 분자는 hsp47 유전자의 뉴클레오티드 서열과 상호작용을 하고 이것에 의해 hsp47 유전자 발현의 침묵을 매개할 수 있는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 예를 들어, 여기서 핵산 분자는 크로마틴 구조 또는 hsp47 유전자의 메틸화 패턴을 조절하고 hsp47 유전자의 전사를 막는 세포 과정에 의해 hsp47 유전자 발현의 조절을 매개한다.
치료의 방법
HSP47과 다양한 범위의 콜라겐 타입의 특이적 연관은 hsp47을 섬유증 치료를 위한 표적을 만든다. hsp47 발현의 억제는 세포외 콜라겐 I 분비를 막을 수도 있다. Sato et al. (Nat Biotechnol 2008; 26:431-442)는 hsp47 발현 억제를 위한 siRNA를 사용하고 및 랫드에서 간 섬유증의 진행을 막음에 의해 이 가능성을 발견했다. 유사하게, Chen et al. (Br J Dermatol 2007; 156: 1188-1195) 및 Wang et al. (Plast. Reconstr Surg 2003; 111: 1980-7)은 RNA 간섭 기술에 의해 hsp47 발현 억제를 조사하였다.
하나의 실시양태에서, 핵산 분자는 질환 또는 상태(예를 들어, 섬유증)과 관련된 hsp47 및/또는 hsp47 hsp47 및/또는 hsp47 단백질 일배체(haplotype) 다형성으에서 발생하는 hsp47 및/또는 hsp47 단백질의 발현을 하향 조절하거나 또는 억제하기 위하여 사용될 수도 있다. hsp47 및/또는 hsp47 유전자, 또는 hsp47 및/또는 hsp47 단백질 또는 RNA 수준의 분석은 다형성과 같은 것을 가진 개체 또는 본 발명에서 설명된 발달하는 성질, 상태, 또는 질환의 위험에 처한 그 개체를 확인하기 위하여 사용될 수 있다. 이들 개체들은 치료, 예를 들어, 본 발명에서 밝힌 핵산 분자 및 hsp47 및/또는 hsp47 유전자 발현과 관련된 질환을 치료하는데 유용한 어느 다른 조성물을 가지고 하는 치료를 잘 받아드릴 수 있다. 예를 들어, hsp47 및/또는 hap47 단밸질 또는 RNA 수준의 분석은 개체를 치료하는데 있어서 치료 타입 및 치료법의 과정을 결정하기 위하여 사용될 수 있다. hsp47 및/또는 hsp47 단백질 또는 RNA 수준의 모니터링(monitoring)은 치료 결과를 예측하기 위해 및 성질, 상태, 또는 질환과 관련된 특정 hsp47 및/또는 hsp47 단백질의 수준 및/또는 활성을 조절하는 화합물 및 조성물의 효율을 결정하기 위해 사용될 수 있다.
hsp47 유전자 발현에 대한 RNA 간섭을 매개할 수 있는 또는 매개하는 siNA, RNAi, 이중 가닥 RNA(dsRNA), 마이크로-RNA(miRNA), 및 짧은 헤어핀 RNA(shRNA) 분자와 같은, 본 발명에서 제공된 작은 핵산 분자를 이용함에 의해 hsp47 발현의 억제를 위한 조성물 및 방법이 제공되고, 본 발명에서 밝혀진 조성물 및 방법은 또한 간 섬유증, 폐 섬유증, 및 신장 섬유증과 같은 다양한 섬유증을 치료하는데 유용하다.
본 발명에서 밝혀진 핵산 분자는 개인적으로, 또는 조합으로 또는 다른 약물과 함께 연계하여,간 섬유증, 경화, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 복막 섬유증, 만성 간 손상, 및 원섬유형성과 같은, hsp47과 관련된 질환, 성질, 상태 및/또는 장애를 예방하고 또는 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명에서 밝혀진 핵산 분자는 서열 특이적 방식으로 hsp47의 발현을 억제할 수 있다. 핵산 분자는 hsp47 mRNA에 적어도 부분적으로 상보적인(안티센스) 인접한 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함할 수도 있다.
일부 실시양태에서, hsp47에 특이적인 dsRNA는 칼넥신(calnexin), 칼렉티큘린(calreticulin), 및/또는 Bip와 같은, 새롭게 합성된 단백질의 접힘을 돕는 다른 분자 샤페론에 특이적인 다른 dsRNA와 연계하여 사용될 수 있다(Bergeron et al. Trends Biochem. Sci. 1994; 19:124-128; Herbert et al. 1995; Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 60:405-415).
섬유증은 본 발명에서 밝혀진 바와 같이 핵산 분자를 사용한 RNA 간섭에 의해 치료될 수 있다. 적절한 섬유증은 간 섬유증, 복막 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증을 포함한다. 본 발명에서 밝혀진 핵산 분자는 서열 특이적인 방식으로 hsp47의 발현을 억제할 수도 있다.
섬유증의 치료는 항-콜라겐 I 항체를 사용하는 것과 같은, 당 업계에서 알려진 적합한 기술을 사용하여 세포외 콜라겐의 수준을 측정함에 의해 감시될 수 있다. 치료는 또한 영향을 받는 조직의 세포에서 hsp47 mRNA의 수준 및 HSP47 단백질의 수준을 측정함에 의해 감시될 수 있다. 치료는 또한 컴퓨터 지원 단층촬영(computer assisted tomography scan), 자기공명 탄성화상 촬영(magnetic resonance elastography scans)에 의한 것과 같은 영향을 받는 기관 또는 조직의 비-침투적 촬영(scanning)에 의해 감시될 수 있다.
개체 또는 생물에서 hsp47 관련된 질환 또는 상태를 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법은 개체 또는 생물에서 hsp47 유전자의 발현을 조절하기 적합한 상태 하에 본 발명에서 제공된 바와 같이 핵산 분자를 개체 또는 생물에 접촉하는 것을 포함할 수도 있다.
개체 또는 생물에서 섬유증을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법은 개체 또는 생물에서 hsp47 유전자의 발현을 조절하기 적합한 상태 하에 본 발명에서 제공된 바와 같이 핵산 분자를 개체 또는 생물에 접촉하는 것을 포함할 수도 있다.
개체 또는 생물에서 간 섬유증, 신장 섬유증, 및 폐 섬유증으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 섬유증을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법은 개체 또는 생물에서 hsp47 유전자의 발현을 조절하기 적합한 상태 하에 본 발명에서 제공된 바와 같이 핵산 분자를 개체 또는 생물에 접촉하는 것을 포함할 수도 있다.
섬유성 질환(Fibrotic Diseases)
섬유성 질환은 일반적으로 세포외기질(extracellular matrix) 내에서 섬유질 물질(fibrous material)의 과다한 증착(deposition)에 의해 특징지어지고, 이는 조직 구조(tissue architecture)에 있어서 비정상적 변화에 기여하고 정상적 기관 기능을 간섭한다.
상처 치유(wound-healing) 프로그램, 섬유증, 과다한 상처에 의해 특징지어지는 타입의 장애의 개시에 의한 트라우마(trauma) 반응에 의해 손상된 모든 조직은, 상처 치유 반응의 정상적인 자기-제한적 과정이 방해받고, 및 콜라겐의 과다한 생성 및 증착을 야기할 때 발생한다. 그 결과, 정상적인 기관 조직은 반흔조직(scar tissue)으로 대체되고, 이는 결국 기관의 기능적 실패를 야기한다.
섬유증은 다양한 원인에 의해 및 다양한 기관에서 시작된다. 간경변증, 폐 섬유증, 유육종증(sarcoidosis), 켈로이드(keloid) 및 신장 섬유증은 모두 진행성(progressive) 섬유증과 관련된 만성적 상태이며, 이것에 의해 정상적 조직 기능의 지속적 소실을 야기한다.
급성 섬유증(Acute fibrosis)(보통 갑작스러우면서 심각한 개시를 동반하는 및 단 기간의)은 우연한 손상(특히 척추(spine) 및 중추신경계(central nervous system)에 손상), 감염, 수술, 허혈병(ischemic illness)(심장마비에 따른 심장 반흔), 화상, 환경적 오염물질, 알코올 및 다른 타입의 독, 급성호흡곤란증후군(acute respiratory distress syndrome), 방사선 및 화학요번 치료를 포함하는 다양한 형태의 트라우마에 대한 일반적인 반응으로서 일어난다.
섬유증, 섬유증 관련된 형태학 또는 세포 단백질의 비정상적인 가교화(crosslinking)과 관련된 형태학은 본 발명에서 밝혀진 siRNA에 의해 모두 치료될 수도 있다. 섬유화 질환 또는 섬유증이 분명한 질환(섬유증 관련된 형태학)은 다음의 모든 병인 변이(etiological variants); 간질성 폐 질환(interstitial lung disease) 및 섬유화 폐질환을 포함한, 폐 섬유증, 간 섬유증, 심근섬유증(myocardial fibrosis)을 포함한 심장 섬유증, 만성 신부전(chronic renal failure)을 포함한 신장 섬유증, 경피증(scleroderma), 켈로이드 및 비대흉터(hypertrophic scar)를 포함한 피부 섬유증; 골수섬유증(myelofibrosis, bone marrow fibrosis); 증식유리체망막병증(proliferative vitreoretinopathy, PVR) 및 백내장(cataract) 또는 녹내장(glaucoma)을 치료하기 위한 수술로부터 야기된 흉터 를 포함한 모든 타입의 안구 흉터(ocular scarring); 가변적인 병인, 황반변성(macular degeneration), 그레이브스 안병증(Grave's ophthalmopathy), 약물 유도된 맥강중독증(ergotism), 켈로이드 반흔, 경피증, 건선(psoriasis), 리-프라우메니증후군 (Li-Fraumeni syndrome)에서 교모세포증(glioblastoma), 산발적 교모세포증, 골수성백혈병(myleoid leukemia), 급성 골수성백혈병(acute myelogenous leukemia), 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome), 골수증식증후군(myeloproliferative syndrome), 부인과암(gynecological cancer), 카포시육종(Kaposi's sarcoma), 한센병(Hansen's disease), 및 교원성 대장염(collagenous colitis)의 염증성장질환(inflammatory bowel disease)을 포함한, 기관의 급성 및 만성 형태 모두의 섬유증을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 본 발명에서 밝혀진 화합물(핵산 분자)은 예를 들어 본 발명에서 밝혀진 바와 같이, 섬유화 질환 외에 많은 다른 질환 및 상태뿐만 아니라, 본 발명에서 밝혀진 바와 같이, 섬유화 질환을 치료하기 위하여 사용될 수도 있다. 치료되기 위한 다른 상태는 다른 기관에 있는 섬유화 질환-어느 이유(ESRD를 포함한 CKD)에 의한 신장 섬유증; 폐 섬유증(ILF 포함); 골수 섬유증, 모든 가능한 타입의 우연한 및 의원성의(jatrogenic)(수술) 피부 손상과 관련된 비정상적 흉터(켈로이드); 경피증, 심장섬유증, 녹내장여과수술의 실패; 장유착을 포함한다.
안과 수술 및 섬유화 합병증
눈 수술로부터 유래하는 반흔조직의 구축(contracture)는 종종 발생할 수도 있다. 새로운 배액 채널(drainage channel)을 만들기 위한 녹내장 수술은 흉터(scarring) 및 조직의 수축 때문에 종종 실패할 수 있고 및 발생된 배액 시스템은 추가적인 외과수술을 요구하는 것이 억제될 수도 있다. 현재 항-흉터 식이요법(regimen)(미토마이신 C(Mitomycin C) 또는 5FU)은 예를 들어 보면 Cordeiro MF, et al ., Cordeiro MF, et al ., Human anti-transforming growth factor-beta2 antibody: a new glaucoma anti-scarring agent Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999 Sep;40(10):2225-34에 포함된(예를 들어, 맹목(blindness) 합병증 때문에 제한된다. 또한 각막 트라우마(corneal trauma) 또는 각막 수술, 예를 들어 근시(myopia)를 위한 레이저 또는 수술 치료, 조직의 수축이 부정확한 결과를 야기할 수 이도 있는 굴절이상(refractive error) 후 형성되는 반흔조직의 수축이 있을 수도 있다. 반흔조직은 유리액(vitreous humor) 또는 망막(retina) 위/안에서 형성 될 수도 있고, 예를 들어, 및 결국 일부 당뇨병에서 맹복을 야기할 수도 있고, 및 증식유리체망막병증(PVR)이라 불리는, 박리 수술(detachment surgery) 후 형성될 수도 있다. PVR은 망막박리 후 가장 일반적인 합병증이고 망막 홀(hole) 또는 박리(break)와 관련이 있다. PVR은 망막색소상피(retinal pigment epithelial, RPE) 세포를 포함하는 망막의 유리체동공(vitreous cavity) 내에서 및 앞에서 및 뒤 표면에서 세포막의 성장을 말한다. 근본적으로 반흔조직인, 이들 막은 망막에서 인력(traction)을 가하여 심지어 처음 성공적인 망막 박리 절차 후, 망막박리의 재발을 야기할 수도 있다.
반흔조직은 안와(orbit) 또는 사시(squint), 안와 또는 눈꺼풀 수술, 또는 결후 눈병(thyroid eye disease) 후 눈 또는 눈꺼풀 근육에서, 및 녹내장 수술 후 또는 반흔 질환(cicatricial disease), 염증질환, 예를 들어, 유천포창(pemphigoid), 또는 전염병(infective disease), 예를 들어, 트라코마(trachoma)에서 일어날 수도 있는 듯이 결막(conjunctiva)의 흉터가 일어나는 곳에서 형성될 수도 있다. 콜라겐-유도 조직의 수축과 관련된 더욱 안구 문제는 만성폐쇄각녹내장(cataract extraction) 후 렌즈 캡슐의 혼탁화(opacification) 및 구축이다. MMP의 중요한 역할은 상처치유, 안구건조, 무균각막궤양(sterile corneal ulceration), 재발성 각막미란(recurrent epithelial erosion), 각막신생혈관(corneal neovascularization), 익상편(pterygium), 결막이완증(conjuctivochalasis), 녹내장, PVR, 및 눈 섬유증을 포함한 안과 질환에서 인식되고 있다.
간 섬유증
간 섬유증(LF)은 일반적으로 다양한 병인의 간 손상의 되돌릴 수 없는 결과이다. 서구세계에서, 주된 병인 카테고리는: 알코올성 간질환(30-50%), 바이러스성 감염(30%), 쓸개 질환(biliary disease)(5-10%), 1차 혈색소침착증(primary hemochromatosis)(5%), 및 알려지지 않은 병인의 약물-관련된 및 원인 불명의(cryptogenic) 경화(10-15%)이다. 윌슨병(Wilson's disease), 알파1-항트립신 결핍(α1-antitrypsin deficiency) 및 다른 희귀질환(rare diseases) 또한 증상의 하나로서 간 섬유증을 가진다. 간경변증, 간 섬유증의 마지막 단계는, 자주 간 이식을 요구하고 및 서구세계에서 사망의 10위 원인 중에 있다.
신장 섬유증 및 관련된 상태
만성 신부전(Chronic Renal Failure, CRF)
만성 신부전은 노페물을 배출하고, 소변을 농축하고, 및 전해질 용액(electrolytes)을 보존하는 신장의 능력의 점진적인 및 진행성의 소실이다. CRF는 느리게 진행성이다. 이것은 가장 종종 신장 기능의 점진적인 소실을 야기하는 어느 질병으로부터 야기하고, 및 섬유증은 CRF를 초래하는 주된 병리학이다.
당뇨병성 신장질환(Diabetic nephropathy)
경화증(glomerulosclerosis) 및 세뇨관간질 섬유증(tubulointerstitial fibrosis)이 특징인, 당뇨병성 신장질환은, 현대 세계에서 말기 신부전의 공통의 가장 일반적인 원인이며, 및 당뇨병 환자들은 투석하는 최대 인구를 구성한다. 이런 치료법은 비싸고 최적에서 멀어진다. 이식은 더 나은 결과를 제공하지만 기증자의 심각한 부족을 겪고 있다.
만성신장질환(Chronic Kidney Disease)
만성신장질환(CKD)은 전 세계적으로 공공의 건강문제이고 심혈관계 질환(cardiovascular disease) 및 만성신부전(CRF)의 증가된 위험과 관련이 있는 일반적 상태로 인식된다.
미국 국립신장재단(National Kidney Foundation, NKF)의 The Kidney Disease Outcomes Quality Initiative(K/DOQI)는 만성신장질환을 신장 손상 또는 3 개월 또는 그 이상의 개월 동안 감소된 신장 사구체 여과율(glomerular filtration rate, GFR)로서 정의한다. CKD의 다른 마커는 또한 알려져 있으며 진단에 사용된다. 일반적으로, 되돌릴 수 없는 경화증(sclerosis)과 함께 신장 덩어리(renal mass)의 파괴 및 네프론(nephrons)의 소실은 GFR에 있어서 진행성 감소를 야기한다. 최근, K/DOQI는 다음과 같이, CKD의 단계(stage)의 분류를 발표했다:
단계 1(Stage 1): 정상 또는 증가된 GFR를 가지는 신장 손상(>90 mL/min/1.73 m2)
단계 2(Stage 2): GRF에 있어서 가벼운(mild) 감소(60-89 mL/min/1.73 m2)
단계 3(Stage 3): GRF에 있어서 중간의(moderate) 감소(30-59 mL/min/1.73 m2)
단계 4(Stage 4): GRF에 있어서 심각한(severe) 감소(15-29 mL/min/1.73 m2)
단계 5(Stage 5): 신부전(Kidney failure)(GFR <15 mL/min/1.73 m2 또는 투석)
CKD의 단계 1 및 2에서, GFR 단독으로 진단을 확인하지 않는다. 혈액 또는 소변의 조성물에서의 이상 또는 이미징(imaging) 시험에서의 이상을 포함한, 신장 손상의 다른 마커가, 필요할 수도 있다.
CKD의 병리생리학(Pathophysiology)
대략 1 백만 네프론이 각 신장에 존재하고, 각각이 총 GFR에 기여한다. 네프론의 진행성 파괴와 함께, 신장 손상의 병인에 개의치 않고, 신장은 남아있는 건강한 네프론의 과여과(hyperfiltration) 및 대상성 비대(compensatory hypertrophy)에 의해 GFR을 유지할 수 있다. 이 네프론 적응성은 혈장 용질(plasma solutes)의 지속적인 정상 청소(clearance)를 가능하게 하고 그 결과 신예비력(renal reserve)이 고갈됐을 때, 요소(urea) 및 크레아티닌(creatinine)과 같은 물질이 오직 총 GFR이 15%로 감소한 후 혈장에서 상당한 증가를 보이기 시작한다. 혈장 크레아티닌값은 GFR에 있어서 50% 감소와 함께 대략 두 배가 될 수 있다. 그러므로, 환자에서 0.6 mg/dL 내지 1.2 mg/dL의 베이스라인값(baseline value)으로부터 혈장 크레아틴의 배가(doubling)는 사실 50%의 기능을 하는 네프론 덩어리의 소실을 나타낸다.
잔여 네프론 과여과 및 비대는, 비록 잘 알려진 이유에서 이롭지만, 진행성 신장 이상의 주요한 원인을 대표하는 것으로 생각되어 진다. 이것은 증가된 사구체 모세혈관 압력 때문에 발생하고, 이것은 모세혈관을 손상시키고 초기에 초점 및 분절 사구체경화증을 야기하고 결국 전박적인 사구체경화증을 야기한다고 믿어진다. 이 가설은 CKD를 가지는 인간에서 관찰되는 그것들과 일치하는 병변(lesion)으로 발달하는, 5/6 신장 절제된 랫드(nephrectomized rats)의 연구에서 기반이 된다.
만성 신장 질환의 두 개의 가장 일반적인 원인은 당뇨병(diabetes) 및 고혈압(hypertension)이다. 다른 요인은 조영제(contrasting agents)를 포함한, 신장 독성물질(nephrotoxins), 또는 감소된 관류(perfusion); 단백뇨(proteinuria); 간질성 손상(interstitial injury)를 동반한 신장 암모니아 발생(renal ammoniagenesis); 고지혈증(hyperlipidemia); 인산칼슘 증착을 동반한 고인혈증(Hyperphosphatemia); 감소된 수준의 아산화질소(nitrous oxide) 및 흡연으로부터 초래된 심각한 손상을 포함한다.
미국에서, CKD의 발병률(incidence) 및 유병률(prevalence)은 좋지 못한 결과 및 의료체계(health system)에 높은 가격과 함께 증가하고 있다. 신장질환은 미국에서 사망의 9 번째 선두적인 원인이다. 높은 사망률은 CKD에 초점을 둔 챕터(chapter)를 포함하기 위하여, US Surgeon General's mandate for America's citizenry, Healthy People 2010을 이끌어낸다. 이 챕터의 목적은 미국에서 만성 질환의 발병률, 이병률(morbidity), 사망률, 및 의료비를 줄이기 위한 목표를 분명히 말하고 전략을 제공하는 것이다.
말기신부전(ESRD)의 발병률은 또한 1989년 이래로 국제적으로 꾸준히 증가하고 있다. 미국은 일본 다음으로, ESRD의 최고 발생률을 가진다. 일본은 미국 다음으로 백만 인구 당 최고의 유병율을 가진다.
혈액투석(hemodialysis)과 관련된 사망률은 현저하고 혈액투석을 들어가하는 환자의 기대수명(life expectancy)은 두드러지게 짧아진다. 모든 나이에서, 투석을 하는 ESRD를 가진 환자는 비투석 환자 및 신장 질환이 없는 개체와 비교하였을 때 상당히 증가된 사망률을 가진다. 60살 때, 건강한 사람은 20년 이상 사는 것을 기대할 수 있으나, 반면 혈액투석을 시작한 60살 환자의 기대수명은 4년에 가깝다.
폐 섬유증
간질성 폐섬유증(Interstitial pulmonary fibrosis, IPF)는 광물입자(mineral particle), 유기 분진(organic dust), 및 산화가스를 포함한 다양한 흡입제에 의해, 또는 알려지지 않은 원인들(특발성 폐섬유증(idiopathic lung fibrosis)에 의해 야기된 폐의 흉터이다. 질환은 전 세계적으로 수백만 개체에 피해를 입히고, 및 효과적인 치료 접근법이 없다. 유용한 치료의 부족에 대한 주요한 원인은 치료를 위한 적절한 표적을 고안하기 위한 질병의 분자적 기전이 충분히 거의 정의되지 않는다는 것이다(Lasky, et al ., 2000, Environ Health Perspect;108:751-62).
심장 섬유증( Cardiac fibrosis )
심부전(Heart failure)은 이것이 다른 상태에서 현저하게 감소가 있는 반면 단독으로 발생이 증가한다는 점에서 주요한 심혈관계 질환(cardiovascular disorders) 중 독특하다. 이것의 일부는 미국 및 유럽 인구의 노화에 영향을 미칠 수 있다. 심근손상(myocardial damage)를 가진 환자들을 구하는 능력은 이들 환자들이 심장의 유해한 리모델링(remodelling)으로 인해 좌심실 이상의 진행으로 발달할 수도 있기 때문에, 또한 주요한 요인이다.
정상적인 심근(myocardium)은 다양한 세포, 심장 근육세포(cardiac myocytes) 및 비심장 근육세포(noncardiomyocytes)으로 구성되고, 이는 내피(endothelial) 및 혈관평활근(vascular smooth muscle cells) 및 섬유아세포(fibroblasts)를 포함한다.
심실벽(ventricular wall)의 구조적 리모델링은 심장 질환에 있어서 임상 결과의 핵심 결정 요인이다. 이런 리모델링은 세포외기질단백질의 생성 및 파괴, 세포 증식 및 이동, 및 세포사멸성(apoptotic) 및 세포괴사성(necrotic) 세포죽음을 포함한다. 심장섬유아세포(Cardiac fibroblast)는 세포외기질단백질 및 단백분해효소(proteinases)뿐만 아니라, 성장 인자 및 자가분비(autocrine) 및 측분비(paracrine)로 작용하는 사이토카인(cytokines)을 생산하는, 이들 과정들이 결정적으로 포함된다. 최근 연구들은 심장섬유아세포 및 심장 근육세포 사이의 상호작용이 순수효과(net effect)가 심장 기능에 있어서 악화 및 심부전의 개시인 심장 리모델링의 진행에 필수적이라 것을 보여준다(Manabe, et al., 2002, Circ Res. 13:1103-13).
화상(burns) 및 반흔(scars)
특히 섬유화 질환에 있어서, 떠오르고 있을 수도 있는 특정 문제는 조직의 수축, 예를 들어 반흔의 수축이다. 세포외기질 구성성분을 포함한 조직의, 특히 코라겐-포함 조직의 수축은, 많은 다른 형태학적 상태와 함께 및 수술 또는 성형 과정과 함께 연결되어 발생할 수도 있다. 예를 들어, 반흔의 구축은 의학 치료의 필요를 야기할 수도 있는 신체적 문제를 야기할 수도 있고, 또는 이것은 순수하게 성형 본연의 문제를 야기할 수도 있다. 콜라겐은 반흔 및 다른 수축된 조직의 주요한 구성성분이고 이런 것은 고려하는 가장 중요한 구조적 구성성분이다. 그럼에도 불구하고, 반흔 및 다른 수축된 조직은 다른 구조적 구성성분, 특히 다른 세포외기질구성성분, 예를 들어, 조직의 수축에 또한 기여할 수도 있는 엘라스틴(elastin)을 또한 포함한다.
또한 다른 세포외기질구성성분을 포함할 수도 있는, 콜라겐-포함 조직의 수축은, 자주 화상의 치유에서 발생한다. 화상은 화학적, 열적 또는 방사능 화상일 수도 있고 및 눈, 피부의 표면 또는 피부 및 하부조직(underlying tissue)에서 일수도 있다. 이것은 또한 예를 들어, 바사선 치료에 의해 초래된 내부 조직에서의 화상이 있는 경우일 수도 있다. 데인 조직의 수축은 종종 문제이고 및 신체적 및/또는 성형 문제, 예를 들어, 움직임의 소실 및/또는 형태손상(disfigurement)을 야기할 수도 있다.
피부이식(Skin grafts)은 다양한 이유로 적용될 수도 있고 및 종종 적용 후 수축을 겪을 수도 있다. 데인 조직의 치유와 함께 수축은 신체적 및 성형 문제 모두를 야기할 수도 있다. 이것은 특히 많은 피부이식이 필요되는, 예를 들어, 심각한 화상 경우에서와 같은 데에서 심각한 문제이다.
수축은 또한 인공피부의 생산에 있어서 문제이다. 진실한 인공피부를 만들기 위하여 표피(epidermis)가 상피세포(케라티노사이트(keratinocytes)) 및 섬유아세포와 함께 있게 되는 콜라겐으로 구성된 진피(dermis)를 구성하게 만드는 것이 필요하다. 두 타입 모두의 세포를 그들이 성장 인자를 사용하여 서로 신호를 주고 자극하기 때문에 가지는 것이 중요하다. 인공피부의 콜라겐 구성성분은 섬유아세포에 의해 머무르게 될 때 종종 이 원래 지역의 1/10보다 적게 수축한다.
반흔(Cicatricial) 수축, 반흔의 섬유상조직(fibrous tissue)의 위축(shrinkage)으로 인한 수축은, 일반적이다. 일부 경우에서 반흔은 악성반흔(vicious cicatrix), 수축이 심각한 기형(deformity) 초래하는 반흔이 될 수도 있다. 환자의 위는 위궤양(stomach ulcer)이 치유될 때 형성된 반흰 조직의 수축에 의해 모래시계(hour-glass) 구축에서 두 개의 별개 챔버(chambers)로 효율적으로 분리될 수도 있다. 관(passages) 및 도관(ducts), 반흔 협작증(cicatricial stenosis)의 장애는, 반흔 조직의 수축 때문에 발생할 수도 있다. 혈관의 수축은 1차 장애 또는 예를 들어, 수술 또는 혈관성형술(angioplasty) 후 수술 트라우마 때문일 수도 있다. 다른 내강장기(hollow visci), 예를 들어, 요관(ureters)의 협착증은, 또한 발생할 수도 있다. 문제가 우연한 상처 또는 수술로부터 초래하는, 어느 형태의 흉터가 발생하는 데에서 발생할 수도 있다. 피부 및 콜라겐-포함 조직의 수축을 포함하는 힘줄의 상태는 수술 또는 사고, 예를 들어, 손 또는 발 힘줄 손상으로부터 초래하는 트라우마후 상태, 이식후 상태 및 경피증, 듀프이트렌구축(Dupuytren's contracture) 및 수포성표피박리증(epidermolysis bullosa)과 같은, 형태학적 상태를 포함한다. 눈에서 흉터 및 조직의 수축은 다양한 상태, 예를 들어, 망막박리(retinal detachment) 또는 당뇨병눈병(위에서 언급된 것과 같은)의 후유증(sequelae)에서 발생할 수도 있다. 안구에 대한 두개골 및 안외근(extra-ocular muscles) 및 눈꺼풀을 포함한, 관련된 구조에서 발견되는 구멍(sockets)의 수축은 만약 트라우마 또는 염증 손상이 있으면 발생할 수도 있다. 조직은 복시(double vision) 및 보이지 않는 겉보기(unsightly appearance)를 포함한 다양한 문제를 야기하는 구멍 내에서 수축한다.
다른 타입의 섬유증에 있어서 더욱 정보를 위해 보면: Molina V, et al ., 2002, Harefuah, 141: 973-8, 1009; Yu, et al ., 2002, , Curr Opin Pharmacol. 2(2):177-81; Keane, et al ., 2003, Am J Kidney Dis. 41: S22-5; Bohle, et al., 1989, Pathol Res Pract. 185:421-40; Kikkawa, et al ., 1997, Kidney Int Suppl. 62:S39-40; Bataller et al ., 2001, Semin Liver Dis. 21:437-51; Gross, et al ., 2001 N Engl J Med. 345:517-25; Frohlich, 2001, Am J Hypertens;14:194S-199S; Friedman, 2003, J Hepatol. 38:S38-53; Albanis, et al., 2003, Curr Gastroenterol Rep. 5:48-56; Weber, 2000, Curr Opin Cardiol. 15:264-72).
핵산분자 및 약학적 제제의 전달( delivery )
핵산의 전달을 위해 유용한 레티노이드(retinoid) 또는 레티노이드 접합체는 이것이 용해되고 또는 용해하거나 또는 이것을 보유하는 배지와 함께 혼합된 상태에 있다.
어느 레티노이드 또는 레티노이드 접합체는 이것이 성상세포에 의해 활발하게 축적되는 한 본 설명에서 사용될 수도 있고; 레티노이드의 예는 트레티노인(tretinoin), 아다팔렌(adapalene), 레티놀 팔미테이트(retinol palmitate), 및 특히 비타민 A(vitamin A), 포화 비타민 A(saturated vitamin A), 레티노산(retinoic acid), 및 레티날(retinal)을 포함하나, 한정되지 않는다. 레티노이드-접합체의 예는 PEG-레티노이드 접합체를 포함한다. 본 설명은 양성적으로 레티노이드 및/또는 레티노이드 접합체를 포함하기 위하여 성상세포의 성질을 이용하고, 및 약물 담체로서 레티노이드 및/또는 레티노이드 접합체를 사용함에 의해 또는 또 다른 약물 담체 구성성분에 결합하거나 또는 포함됨에 의해, 원하는 재료 또는 몸체가 성상세포에 특이적으로 수송된다. 레티노이드는 4 개 이소프레노이드 유닛(isoprenoid unit)이 머리-꼬리(head-to-tail) 방식으로 결합된 골격을 가지는 화합물의 클래스(class)의 구성물이다. G. P. Moss, “Biochemical Nomenclature and Related Documents,"2nd Ed. Portland Press, pp. 247-251 (1992) 참조. 비타민 A는 레티놀의 생물학적 활성을 질적으로 보여주는 레티노이드에 대한 제네릭 기술어(generic descriptor)이다. 본 설명에서 레티노이드는 암세포 및 CAF에 특이적 물질 전달을 촉진한다(즉, 물질은 이들 세포에 표적이 된다). 이런 레티노이드는 특히 제한되지 않고, 및 이들의 예는 레티놀, 비타민 A, 포화 비타민 A, 레티날, 레티노산, 레티놀의 에스테르 및 지방산, 지방족 알콜올(aliphatic alcohol)의 에스테르 및 레티노산, 에트레티네이(etretinate), 트레티노인, 이소트레티노인(isotretinoin), 아다팔렌, 아시트레틴(acitretine), 타자로틴(tazarotene), 및 레티놀 팔미테이트, 및 펜네티나이드(fenretinide), 및 벡사로텐(bexarotene)과 같은 비타민 A 아날로그를 포함한다. 레티노이드 접합체는 PEG-접합체, 예를 들어, 다음 구조에서 나타낸, diVA-PEG-diVA를 포함한다.
Figure 112014002139712-pct00004
본 설명의 약물 담체는 그러므로 레티노이드 및/또는 레티노이드-접합체보다 다른 약물 담체 구성성분을 포함할 수도 있다. 이런 구성성분은 특히 제한되지 않고, 및 의학 및 약학 분야에서 알려진 어느 구성성분이 사용될 수도 있으나, 이것이 레티노이드 및/또는 레티노이드 접합체를 포함할 수 있는 것이 바람직하다. 이런 구성성분의 예는 지질, 예를 들어, 글리세로인지질(glycerophospholipid)과 같은 인지질(phospholipid), 스핑고미엘린(sphingomyelin)과 같은 스핑고지질(sphingolipid), 콜레스테롤(cholesterol)과 같은 스테롤(sterol), 콩기름(soybean oil) 또는 양귀비씨 기름(poppy seed oil)과 같은 식물성 오일, 및 난황레시틴(egg-yolk lecithin)과 같은 레시틴(lecithin)을 포함하나, 예는 이들에 한정되지 않는다. 그들 중에, 리포좀(liposome)을 형성할 수 있는 것들은 예를 들어, 레시틴과 같은 천연 인지질, 디미리스토일포스파티딜콜린(dimyristoylphosphatidylcholine, DMPC), 디팔미토일포스파티딜콜린( dipalmitoylphosphatidylcholine, DPPC), 및 디스테로일포스파티딜콜린(distearoylphosphatidylcholine, DSPC), 및 콜레스테롤과 같은 반합성 인지질인 것이 바람직하다.
뿐만 아니라, 본 설명의 약물 담체는 성상세포, 예를 들어, 레티놀-결합 단백질(retinol-binding protein, RBP)에 포함을 개선하는 물질을 포함할 수도 있다.
본 설명의 약물 담체와 레티노이드 및/또는 레티노이드 접합체의 결합 또는 포함은 화학적 및/또는 생리적 방법에 의해 약물 담체의 또 다른 구성성분과 함께 레티노이드 및/또는 레티노이드 접합체를 결합하거나 또는 포함함에 의해 또한 전달될 수도 있다. 또는 본 설명의 약물 담체와 함께 레티노이드 및/또는 레니토이드 접합체의 결합 또는 포함은 약물 담체의 제조 동안 약물 담체 구성성분으로, 형성-친화도(formation-affinity)를 가지는 레티노이드 및/또는 레티노이드 접합체 및 약물 담체의 기본 구성성분을 혼합함으로써 또한 전달될 수도 있다. 본 설명의 약물 담체에 결합되거나 또는 포함된 레티노이드 및/또는 레티노이드 접합체의 양은 약물 담체 구성성분과 관련된 무게에 대한 비율로서 0.01% 내지 100%, 바람직하게 0.2% 내지 20%, 및 더 바람직하게 1% 내지 5%일 수도 있다.
핵산 전달 시스템은, 예를 들어, 수용성(aqueous) 및 비수용성(nonaqueous) 겔(gels), 크림(creams), 다중 에멀젼(multiple emulsions), 마이크로에멀젼(microemulsions), 리보좀(liposomes), 연고(ointments), 수용성 및 비수용성 용액, 로션(lotions), 에어로졸(aerosols), 탄화수소 베이스(hydrocarbon bases) 및 파우더를 포함할 수도 있고, 및 가용화제(solubilizers), 투과증진제(permeation enhancers)(예를 들어, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 알코올 및 아미노산), 및 친수성 고분자(hydrophilic polymer)(예를 들어, 폴리카보필(polycarbophil) 및 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrolidone))와 같은 부형제(excipients)를 포함할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 약학적으로 수용 가능한 담체는 리포좀 또는 경피 증강제(transdermal enhancer)이다. 이 설명에서 사용될 수 있는 리포좀의 예는 다음을 포함한다:
·셀펙틴(CellFectin), 양이온성 지질 N,NI,NII,NIII-테트라메틸-N,NI,NII,NIII-테트라팔미틸-스퍼민(N,NI,NII,NIII-tetramethyl-N,NI,NII,NIII-tetrapalmityl-spermine) 및 디올레오일포스파티딜에탄올아민(dioleoyl phosphatidylethanolamine, DOPE)의 1:1.5 (M/M) 리포좀 제형(GIBCO BRL);
·사이토펙틴 GSV(Cytofectin GSV), 양이온성 지질 및 DOPE의 2:1 (M/M) 리포좀 제형(Glen Research);
·DOTAP(N-[1-(2,3-dioleoyloxy)-N,N,N-tri-methyl-ammoniummethylsulfate)(Boehringer Manheim);
·리포펙타민(Lipofectamine), 다가양이온 지질(polycationic lipid) DOSPA, 중성 지질 DOPE(GIBCO BRL) 및 디-알킬화되 아미노산Di-Alkylated Amino Acid)(DiLA2)의 3:1 (M/M) 리포좀 제형;
·리포트러스트(Lipotrust), O,O'-디테트라데카노일-N-(α-트리메틸암모니오아세틸) 디에탄올아민 클로라이드(O,O'-ditetradecanoyl-N-(α-trimethylammonioacetyl) diethanolamine chloride)(DC-6-14), 콜레스테롤 및 디올레오일포스파티딜에탄올아민의 4:3:3 (M/M) 리포좀 제형(Hokkaido System Science). DC-6-14은 다음 구조로 구성된다.
Figure 112014002139712-pct00005
다른 지질은 유용할 수도 있다: 영구적인(permanent) 양이온성 지질 및
Figure 112014002139712-pct00006
를 포함하는, 이온화성(ionizable) 양이온성 지질 및
·1,2-디미리스토레오일-sn-글리세로-3-포스포에타놀아민-N-PEG(1,2-dimyristoleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-PEG, PEG-DMPE)
·1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에타놀아민-N-PEG(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-PEG, PEG-DPPE),
·1,2-디스로일-sn-글리세로-3-포스포에타놀아민-N-PEG(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-PEG, PEG-DSPE), 또는
·1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에타놀아민-N-PEG(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-PEG, PEG-DOPE) 및/또는
·PEG-세라미드(PEG-ceramide)
를 포함하는, PEG-지질.
전달 시스템은 패치(patches), 정제(tablets), 좌약(suppositories), 페서리(pessaries), 겔 및 크림을 포함할 수도 있고, 및 가용화제 및 증진제(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 담즙 및 아미노산)와 같은 부형제, 및 다른 소포체(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 지방산 에스테르 및 유도체, 및 하이드록실프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose) 및 히알루론산(hyaluronic acid)과 같은 친수성 고분자)를 포함할 수 있다.
본 설명의 약물 담체는 원하는 재료 또는 몸체가 성상세포를 표적으로 하여 수송될 수 있는 한 어느 형태에 있을 수도 있고, 및 형태의 예는 폴리머 미셀, 리포좀, 에멀젼, 마이크로스피어(microsphere), 및 나노스피어(nanosphere)를 포함하나, 한정되지 않는다. 뿐만 아니라, 본 설명의 약물 담체는 이들에 포함된 레티노이드 및/또는 레티노이드가 적어도 부분적으로 이것이 마지막에 성상세포에 도달하기 전에 제제의 외부에 노출되는 한 담체 수송되고, 수송되는 물질의 외부에 부착되거나, 또는 수송되는 물질과 혼합되는 물질의 내부에서 포함될 수도 있다.
본 설명의 약물 담체는 특이적으로 성상세포를 표적으로 하고 및 예를 들어, 섬유증의 억제 또는 예방과 같은 원하는 효과가, 예를 들어, 성상세포의 활성 또는 성장을 조절하기 위한 약물과 같은 원하는 재료 또는 몸체를 성상세포에 효율적으로 운송함에 의해 최대 효과 및 최소 부작용을 나타낼 수 있게 할 수 있다. 본 약물 담체 전달에 있어서 재료 또는 몸체는 특히 한정되지 않으나, 이것은 바람직하게 살아있는 신체에서 투여된 부위에서 성상세포가 존재하는 곳인, 간, 이자 등으로 생리적 이동을 할 수 있는 크기를 갖는다. 본 설명의 약물 담체는 그러므로 원자, 분자, 화합물, 단백질 또는 핵산과 같은 재료뿐만 아니라 벡터, 바이러스 입자, 세포, 하나 또는 그 이상의 요소 또는 마이크로머신으로 구성된 약물 분비 시스템과 같은 몸체를 수송할 수 있다. 재료 또는 몸체는 바람직하게 성상세포에서 일부 효과를 가하는 것의 성질을 갖으며, 이들의 예는 성상세포를 표지하는 것 및 성상세포의 활성 또는 성장을 조절하는 것을 포함한다.
그러므로, 본 설명의 하나의 실시양태에서, 이것은 약물 담체를 전달하는 성상세포의 활성 또는 성장을 조절하기 위한 약물이다. 이것은 섬유증의 촉진에 포함되는 성상세포의 생리화학적 활동을 직접적으로 또는 간접적으로 억제하는 어느 약물일 수도 있고, 및 이의 예는, 한정되지 않으나, 절단형 TGFβ 타입 II 수용체(truncated TGFβ type II receptor) 및 수용성 TGFβ 타입 II 수용체와 같은 TGFβ 활성 억제제, HGF 및 이를 위한 발현 벡터와 같은 성장 인자 제제, MMP 유전자-포함 아데노바이러스 벡터와 같은 MMP 생산 프로모터(promoters), 안티센스 TIMP 핵산과 같은 TIMP 생성 억제제, PPARγ 리간드(ligand), 세포 활성 억제제 및/또는 안지오텐신(angiotensin) 활성 억제제와 같은 세포 성장 억제제, PDGF 활성 억제제, 및 나트륨 채널 억제제, 및 또한 화합물 861 및 글리오톡신(gliotoxin)과 같은 세포사 유도제(inducers), 아디포넥틴(adiponectin), 및 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카보모일)사이클로헥산((+)-trans-4-(1-aminoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexane)과 같은 Rho 키나아제(kinase) 억제 활성을 가지는 화합물을 포함한다. 뿐만 아니라, 본 설명에서 `성상세포의 활성 또는 성장을 조절하기 위한 약물`은 섬유증의 억제에 직접적으로 또는 간접적으로 포함된 성상세포의 생리화학적 활동을 직접적으로 또는 간접적으로 촉진하는 어느 약물일 수도 있고, 및 이의 예는, 한정되지 않으나, 콜라겐 분해 시스템, 예를 들어, MMP 발현 벡터와 같은 MMP 생성 프로모터, HGF, 및 HGF 아날로그 및 이를 위한 발현 벡터와 같은 HGF-유사 활성을 가지는 약물을 촉진하기 위한 약물을 포함한다.
본 설명에서 성상세포의 활성 또는 성장을 조절하기 위한 약물의 다른 실시예는 콜라겐과 같은 세포외기질의 대사를 조절하기 위한 약물, 예를 들어, siRNA, 리보자임(ribozyme), 및 안티센스 핵산(RNA, DNA, PNA, 및 이들의 합성물 포함)과 같은, 표적 분자의 발현을 억제하는 효과를 가지는 물질, 우성 음성 효과(dominant negative effect)를 가지는 물질, 및 예를 들어, 성상세포에 의해 생산된 세포외기질 구성 분자를 표적으로 하고 또는 세포외기질 구성 분자를 생산하거나 또는 분비하는 기능을 가지는 하나 또는 그 이상의 분자를 표적으로 하는, 동일하게 발현하는 벡터를 포함한다.
본 설명은 또한 성상세포-관련된 장애를 치료하기 위한 의약품, 약물 담체 및 성상세포의 활성 또는 성장을 조절하기 위한 약물을 포함하는 의약품과 관련이 있고, 및 성상세포-관련된 장애를 치료하기 위한 약학적 조성물의 생산에 있어서 약물 담체의 용도와 관련이 있다. 성상세포-관련된 질환은 여기서 성상세포가 질환의 과정, 즉, 질환의, 개시, 악화, 개선, 차도(remission), 치료 등에 직접적으로 또는 간접적으로 포함되는 질환을 의미하고, 및 이의 예는 간염, 특히 만성 간염, 간섬유증, 간경화, 및 간암과 같은 간질환, 및 췌장염, 특히 만성 췌장염, 췌장섬유증, 및 줴장암과 같은 췌장 질환을 포함한다.
본 설명의 의약품에 있어서, 약물 담체는 이것의 내부에 약물을 포함하고, 약물-포함 물질의 외부에 부착될 수 있고, 또는 약물 담체에 포함된 레티노이드 및/또는 레티노이드 접합체가 이것이 마지막에 성상세포에 도달하기 전에 제제의 외부에 적어도 부분적으로 노출되는 한 약물과 함께 혼합될 수도 있다. 그러므로, 투여의 루트 또는 약물이 분비되는 방식에 의존하여, 의약품이 적절한 재료, 예를 들어, 장용성 코팅(enteric coating) 또는 오랜 시간 후 산산조각나는 재료와 같은, 적절한 재료로 둘러싸여 질 수도 있고, 또는 적절한 약물 분해 시스템에 포함될 수도 있다.
본 설명은 그러므로 약물 담체 또는 하나 또는 그 이상의 약물 담체 구성, 레티노이드 및/또는 레티노이드 접합체, 및/또는 약물을 포함하는 하나 또는 그 이상의 용기(containers)를 포함하는 의약품 제조 키트를 포함하고, 및 또한 약물 담체 또는 이런 키트의 형태에서 제공되는 의약품을 위해 필수적인 구성성분을 포함한다. 본 설명의 키트는, 위에 설명된 것들뿐만 아니라, 약물 담체를 위한 제조 방법 또는 투여 방법 및 본 설명의 의약품이 설명되는, 설명 등을 포함할 수도 있다. 뿐만 아니라, 본 설명의 키트는 약물 담체 또는 본 명세서의 의약품을 완성하기 위한 모든 구성성분을 포함할 수도 있으나 모든 구성성분이 필수불가결하게 필요한지는 않다. 본 명세서의 키트는 그러므로 시약 또는 예를 들어, 멸균수, 셀라인, 또는 글루코스 용액과 같은, 의학적 치료, 실험장치(experimental facility) 등의 장소에서 정상적으로 사용할 수 있는 용매(solvent)를 포함할 필요가 없다.
본 명세서는 더욱 성상세포-관련된 질환의 치료를 위한 방법, 유효한 양의 의약품을 이것이 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는 방법과 관련이 있다. 여기서 언급된 유효한 양은 표적 장애의 시작을 억제하고, 이의 증상을 완화하고 또는 이의 진행을 막는 양이고, 및 바람직하게 표적 질환의 시작을 막거나 또는 표적 질환을 치료하는 양이다. 이것은 또한 바람직하게 투여로부터의 이점을 초과하는 역효과를 야기하지 않는 양이다. 이런 양은 배양된 세포 등을 이용한 생체 외(in vitro) 시험, 또는 마우스, 랫드, 개, 또는 돼지와 같은 모델 동물에서의 시험에 의해 적절하게 결정될 수 있고, 및 이런 시험 방법은 당 업계에 숙련된 사람에게 잘 알려져 있다.
본 명세서의 방법에 있어서, 용어 `개체(subject)`는 어느 살아있는 개인, 바람직하게 동물, 더 바람직하게 포유류, 및 그러나 더 바람직하게 인간 개인을 의미한다. 본 명세서에 있어서, 개체는 건강하거나 또는 일부 질환에 영향을 받을 수도 있고, 및 의도된 질환의 치료의 경우에 있어서, 개체는 전형적으로 질환에 영향을 받고 또는 영향을 받을 위험을 가진 개체를 의미한다.
뿐만 아니라, 용어 `치료`는 장애의 치료, 일시적 차도, 예방 등의 목적을 위한 모든 타입의 의학적으로 수용 가능한 예방용(prophylactic) 및/또는 치료용 간섭을 포함한다. 예를 들어, 장애가 간섬유증일 때, 용어 `치료`는 섬유증의 진행을 연장하거나 정지하는 것, 병변의 퇴행 및 소멸, 섬유증의 개시의 예방, 또는 재발의 예방을 포함하는 다양한 목적을 위하여 의학적으로 수용 가능한 간섭을 포함한다.
본 명세서는 또한 약물 담체를 사용하여 성상세포에 약물을 전달하기 위한 방법과 관련이 있다. 이 방법은, 제한되지 않으나, 약물 담체에 전달되는 물질을 지지하는 단계, 및 성상세포-포함하는 살아있는 몸 또는, 예를 들어, 배양 배지와 같은 배지에 전달되는 물질을 운반하는 약물 담체를 투여하거나 또는 첨가하는 단계를 포함한다. 이들 단계는 어는 알려진 방법, 본 기술서 등에서 설명된 방법에 따라 적절하게 달성될 수도 있다. 이 전달 방법은 또 다른 전달 방법, 예를 들어, 성상세포가 존재하는 곳인 기관이 표적인 것 등의 또 다른 전달 방법과 결합될 수도 있다.
핵산 분자는 섬유증(예를 들어, 간, 신장, 복막, 및 폐) 질환, 특성, 상태 및/또는 장애, 및/또는 관련된 어느 다른 특징, 질환, 장애 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 용도로 맞춰질 수도 있고 또는 세포 또는 조직에서, 단독 또는 다른 치료방법과 조합으로 hsp47의 수준에 반응할 것이다. 핵산 분자는 리포좀, 개체에 투여를 위하여, 담체 및 희석액 및 이들의 염을 포함한, 전달 소포체를 포함할 수도 있고, 및/또는 약학적으로 허용 가능한 제형에 존재할 수 있다.
명세서의 핵산 분자는 표 3에 나타낸 서열을 포함할 수도 있다. 이런 핵산 분자의 예는 표 3에 제공된 서열을 필수적으로 구성한다.
핵산 분자는 에어로졸 또는 관련된 폐 조직으로 핵산 분자의 빠른 국소 흡수를 제공하는, 흡입 장치 또는 분무기(nebulizer)에 의해 투여되는 제형이 건조된 스프레이의 흡입에 의한 것과 같은, 폐 전달을 통해 투여될 수도 있다. 미분화된(micronized) 핵산 조성물의 호흡할 수 있는 건조 입자를 포함하는 고체 미립자 조성물은 건조된 또는 감압동결건조된 핵산 조성물을 갈고, 및 그 다음 미분화된 조성물을, 예를 들어, 큰 덩어리는 쪼개거나 또는 분리하기 위한 400 메쉬(mesh) 스크린을 통과함에 의해 제조될 수 있다. 명세서의 핵산 조성물을 포함하는 고체 미립자 조성물은 추가적으로 다른 치료용 화합물뿐만 아니라 에어로졸의 형성을 가능하게 하기 위해 제공되는 분산제(dispersant)를 포함할 수 있다. 적절한 분산제는 락토오스(lactose)이고, 이는 1:1 중량비와 같은, 어느 적절한 비율로 핵산 화합물과 섞일 수 있다.
액체 입자의 에어로졸은 여기에서 밝혀진 핵산 분자를 포함할 수도 있고 분무기(예를 들어 보면, U.S. Pat. No. 4,501,729)와 같은, 어느 적절한 수단에 의해 생산될 수 있다. 분무기는 용액 또는 좁은 벤츄리 오리피스(venturi orifice)를 통해, 압축된 가스, 전형적으로 공기 또는 산소의 가속을 수단으로 또는 초음파 교반(ultrasonic agitation)을 수단으로 치료용 에어로졸 미스트(mist)에 있는 활성 성분의 서스펜션(suspension)으로 변형시키는 상업적으로 사용 가능한 장치이다. 분무기에 사용하는 적절한 제형은 40% w/w 이상 바람직하게 20% w/w 제형보다 적은 양으로 액체 담체에 활성 성분을 포함한다. 담체는 전형적으로 물 또는 희석된 수용성 알코올 용액이고, 바람직하게 예를 들어, 염화나트륨 또는 다른 적절한 염의 첨가에 의해 체액(body fluids)과 함께 식염수(isotonic)로 만들어진다. 추가적인 첨가제는 만약 제형이 멸균 제조되지 않으면 보존제(preservatives), 예를 들어, 메틸 하이드로벤조에이트(methyl hydroxybenzoate), 항산화제, 향미제, 휘발성 오일, 완충제 및 유화제(emulsifier) 및 다른 제형 계면활성제를 포함한다. 활성 조성물 및 계면활성제를 포함하는 고체 입자의 에어로졸은 또한 어느 고체 미립자 에어로졸 발생기를 가지고 생산될 수 있다. 개체에 치료용 고체 미립자를 투여하기 위한 에어로졸 발생기는, 위에 설명된 것과 같이, 호흡할 수 있는 입자를 생산하고, 및 인간 투여에 적절한 비율로 사전 결정된 계량된 투여량의 치료용 조성물을 포함하는 부피의 에어로졸을 발생한다. 하나의 실례가 되는 고체 미립자 에어로졸 발생기는 취입기(insufflator)이다. 취입기에 의한 투여를 위한 적절한 제형은 취입기를 수단으로 전달될 수 있는 잘게 세분한 파우더를 포함한다. 취입기에 있어서, 파우더, 예를 들어, 여기서 설명된 치료를 수행하는데 효과적인 이들의 계량된 투여량은 캡슐 또는 전형적으로 젤라틴(gelatin) 또는 체내(in situ)구멍이 나게 되거나 또는 열리게 되는 플라스틱으로 만들어진, 카트리지(catridges)에 포함되고 및 파우더는 흡입하자마자 장치를 통해 끌어 당겨진 공기에 의해 또는 수동으로 작동되는 펌프의 수단에 의해 전달된다. 취입기에서 쓰여진 파우더는 활성 성분 단독으로 또는 활성 성분, 락토오스와 같은, 적절한 파우더 희석제, 및 추가적인 계면활성제를 포함하는 파우더 블랜드(blend)로 구성된다. 활성 성분은 전형적으로 0.1 내지 100 w/w의 제형을 포함한다. 두 번째 타입의 실례가 되는 에어로졸 발생기는 정량흡입기(metered dose inhaler)를 포함한다. 정량흡입기는 전형적으로 서스펜션 또는 액화된 분산제(liquefied propellant)에 있는 활성 성분의 에어로졸의 용액 제형을 포함하는, 압축된 에어로졸 디스펜터(dispensers)이다. 사용하는 동안 이들 장치는 활성 성분을 포함한 미세한 입자 스프레이를 생산하기 위해 계량된 부피를 전달하기에 적절한 벨브를 통해 제형을 충전한다. 적절한 분산제는 특정 클로로플루오로카본(chlorofluorocarbon) 화합물, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄(dichlorodifluoromethane), 트리클로로플루오로메탄(trichlorofluoromethane), 디클로로테트라플루오로에탄(dichlorotetrafluoroethane), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 제형은 추가적으로 하나 또는 그 이상의 공용매(co-solvents), 예를 들어, 에탄올, 유화제 및 올레산(oleic acid) 또는 소르비탄 트리올리에이트(sorbitan trioleate), 항산화제 및 적절한 향미제와 같은, 다른 제형 계면활성제를 포함할 수 있다. 폐 전달을 위한 다른 방법은, 예를 들어, US20040037780, US6592904, US6582728, 및 US6565885에서 설명된다. WO08132723는 호흡기관에서, 일반적으로 올리고뉴클레오티드의, 및 특히 siRNA의 에어로졸 전달과 관련이 있다.
핵산 분자는 중추신경계(central nervous system, CNS) 또는 말초신경계(peripheral nervous system, PNS)에 투여될 수도 있다. 실험은 신경세포에 의한 핵산의 효과적인 생체 내 흡수를 증명한다. 예를 들어 참조, Sommer et al., 1998, Antisense Nuc. Acid Drug Dev., 8:75; Epa et al ., 2000, Antisense Nuc. Acid Drug Dev., 10:469; Broaddus et al ., 1998, J. Neurosurg., 88:734; Karle et al ., 1997, Eur. J. Pharmocol., 340:153; Bannai et al ., 1998, Brain Research, 784:304; Rajakumar et al ., 1997, Synapse, 26:199; Wu-pong et al ., 1999, BioPharm, 12:32; Bannai et al ., 1998, Brain Res. Protoc., 3:83; 및 Simantov et al ., 1996, Neuroscience, 74:39. 핵산 분자는 그러므로 CNS 및/또는 PNS에서 세포에 전달하고 및 세포에 의해 흡수되는 것을 받아들인다.
CNS로 핵산 분자의 전달은 다양한 다른 전략에 의해 제공된다. 사용될 수 있는 CNS 전달을 위한 전통적인 목표는, 제한적이지 않으나, 척추초내(intrathecal) 및 뇌실내(intracerebroventricular) 투여, 카테터(catheter) 및 펌프의 이식, 직접 주입 또는 손상 또는 병변 부위에 관류, 뇌동맥계(brain arterial system)로, 또는 혈뇌장벽(blood-brain barrier)의 화학적 또는 삼투압적 열림에 의한 주입을 포함한다. 다른 목표는, 예를 들어 접합체 및 생분해성의 폴리머의 사용을 통한, 다양한 수송 및 담체 시스템의 이용을 포함할 수 있다. 뿐만 아니라, 예를 들어, Kaplitt et al ., U.S. Pat. No. 6,180,613 및 Davidson, WO 04/013280에 설명된, 유전자 치료 접근법은 CNS에서 핵산 분자를 발현하기 위하여 사용될 수 있다.
핵산 분자는 제형화 되거나 또는 폴리에틸렌이민(polyethylenimine)(예를 들어, 선형 또는 가지형 PEI) 및/또는 갈락토오스 PEI(galactose PEI), 콜레스테롤 PEI(cholesterol PEI), 항체 유도된 PEI, 및 이들의 폴리에틸렌 글리콜 PEI(PEG-PEI) 유도체와 같은 예를 들어 접합된 PEI를 포함한, 폴리에틸렌이민 유도체와 복합될 수도 있다(예를 들어 보면 Ogris et al ., 2001, AAPA PharmSci, 3, 1-11; Furgeson et al ., 2003, Bioconjugate Chem., 14, 840-847; Kunath et al ., 2002, Pharm Res 19:810-17; Choi et al ., 2001, Bull. Korean Chem. Soc., 22:46-52; Bettinger et al ., 1999, Bioconjugate Chem., 10:558-561; Peterson et al ., 2002, Bioconjugate Chem. 13:845-54; Erbacher et al ., 1999, J Gene Med 1:1-18; Godbey et al ., 1999., PNAS, 96:5177-81; Godbey et al ., 1999, J Controlled Release, 60:149-60; Diebold et al ., 1999, J Biol Chem, 274:19087-94; Thomas et al ., 2002, PNAS, 99, 14640-45; 및 Sagara, U.S. Pat. No. 6,586,524).
핵산 분자는 생체접합체(bioconjugate), 예를 들어 Vargeese et al ., U.S. Ser. No. 10/427,160; U.S. Pat. No. 6,528,631; U.S. Pat. No. 6,335,434; U.S. Pat. No. 6,235,886; U.S. Pat. No. 6,153,737; U.S. Pat. No. 5,214,136; U.S. Pat. No. 5,138,045에서 설명된 것과 같은 핵산 접합체를 포함할 수도 있다.
여기서 밝혀진 조성물, 방법 및 키트는 핵산 분자의 발현을 허락하는 방식으로 명세서의 적어도 하나의 핵산 분자를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 발현 벡터를 포함할 수도 있다. 핵산 분자 또는 세포의 환경으로 dsRNA의 가닥을 발현할 수 있는 하나 또는 그 이상의 벡터를 도입하는 것의 방법은 세포의 타입 및 환경의 구성에 의존할 것이다. 핵산 분자 또는 벡터 컨트스럭트(construct)는 직접적으로 세포에 도입될 수도 있고(즉, 세포 내의); 또는 세포 외적으로 구멍, 틈새 공간(interstitial space)으로, 기관의 순환으로 도입되고, 입을 통해 도입되거나, 또는 유기체 또는 dsRNA를 포함하는 용액에 있는 세포를 담굼(bathing)으로써 도입될 수도 있다. 세포는 바람직하게 포유류 세포; 더욱 바람직하게 인간 세포이다. 발현 벡터의 핵산 분자는 센스 영역 및 안티센스 영역을 포함할 수 있다. 안티센스 영역은 hsp47를 암호화하는 RNA 또는 DNA 서열에 상보적인 서열을 포함할 수 있고 센스 영역은 안티센스 영역에 상보적인 서열을 포함할 수 있다. 핵산 분자는 센스 및 안티센스 영역에 상보성을 갖는 두 개의 별개의 가닥을 포함할 수 있다. 핵산 분자는 센스 및 안티센스 영역에 상보성을 갖는 단일 가닥을 포함할 수 있다.
표적 RNA 분자와 상호작용하고 표적 RNA 분자(예를 들어, 여기서 Genbank Accession numbers에 의해 언급된 표적 RNA 분자)를 암호화하는 유전자를 하향 조절하는 핵산 분자는 DNA 또는 RNA 벡터에 삽입된 전사 유닛으로부터 발현될 수도 있다. 재조합 벡터는 DNA 플라스미드(plasmids) 또는 바이러스 벡터일 수 있다. 바이러스 벡터를 발현하는 핵산 분자는, 제한된 않으나, 아데노-관련된 바이러스(adeno-associated virus), 레트로바이러스(retrovirus), 아데노바이러스(adenovirus), 또는 알파바이러스(alphavirus)에 기반하여 구성될 수 있다. 핵산 분자를 발현하는 것이 가능한 재조합 벡터는 여기서 설명된 것과 같이 전달되고, 및 표적 세포를 고집할 수 있다. 또는, 바이러스 벡터는 핵산 분자의 일시적(transient) 발현을 제공하기 위하여 사용될 수 있다. 이런 벡터는 반복적으로 필요할 때 투여될 수 있다. 발현되면, 핵산 분자는 결합하고 및 RNA 간섭(RNAi)을 통해 유전자 기능 또는 발현을 하향 조절한다. 벡터를 발현하는 핵산 분자의 전달은, 정맥내 또는 근육내 투여에 의한, 개체로부터 외식된(ex-planted) 뒤이어 개체에 재도입하는 표적 세포로 투여에 의한, 원하는 표적 세포로 도입을 허용하는 어느 다른 수단에 의한 것과 같이, 전신성(systemic)일 수 있다.
발현 벡터는 핵산 분자의 발현을 허용하는 방식으로, 여기서 밝혀진 적어도 하나의 핵산 분자를 암호화하는 핵산 서열을 포함할 수도 있다. 예를 들어, 벡터는 듀플렉스를 포함하는 핵산 분자의 두 가닥 모두를 암호화하는 서열(들)을 포함할 수도 있다. 벡터는 또한 자가-상보적이고 그래서 핵산 분자를 형성할 수 있는 단일 핵산 분자를 암호화하는 서열(들)을 포함할 수 있다. 이런 발현 벡터의 비-제한적인 실시예는 Paul et al ., 2002, Nature Biotech 19, 505; Miyagishi et al ., 2002, Nature Biotech 19, 497; Lee et al ., 2002, Nature Biotech 19, 500; 및 Novina et al ., 2002, Nature Med:10.1038/nm725에서 설명된다. 발현 벡터는 또한 포유류(예를 들어, 인간) 세포에 포함될 수도 있다.
발현 벡터는 도일하거나 또는 다를 수 있는, 둘 또는 그 이상의 핵산 분자를 암호화하는 핵산 서열을 포함할 수도 있다. 발현 벡터는 예를 들어 표 2에 나타낸 그들, Genbank Accession number NM_001235에 의해 언급된 핵산 분자에 상보적인 핵산 분자에 대한 서열을 포함할 수도 있다.
발현 벡터는 핵산 듀플렉스의 하나 또는 두 가닥 모두, 또는 핵산 듀플렉스에 자가 혼성화 하는 단일 자가-상보적 가닥을 암호화할 수도 있다. 핵산 분자를 암호화하는 핵산 서열은 핵산 분자의 발현을 허용하는 방식으로 사용 가능하게 연결될 수 있다(예를 들어 보면 Paul et al., 2002, Nature Biotech, 19:505; Miyagishi 및 Taira, 2002, Nature Biotech 19:497; Lee et al ., 2002, Nature Biotech 19:500; 및 Novina et al ., 2002, Nature Med, 10.1038/nm725).
발현 벡터는 하나 또는 그 이상의 다음: a) 전사 개시 영역(예를 들어, 진핵 pol I, II 또는 III 개시 영역); b) 전사 종결 영역(예를 들어 진핵 pol I, II 또는 III 종결 영역); c) 인트론(intron) 및 d) 적어도 하나의 핵산 분자를 암호화하는 핵산 분자 서열을 포함할 수도 있고, 여기서 말하는 서열은 핵산 분자의 발현 및/또는 전달을 허용하는 방식으로 개시 영역 및 종결 영역에 사용 가능하게 연결된다. 벡터는 핵산 분자; 및/또는 인트론(개재(intervening) 서열)을 암호화하는 서열의 5' 측면 또는 3'-측면에 사용 가능하게 연결된 단백질을 위한 오픈 리딩 프레임(open reading frame, ORF)를 추가적으로 포함할 수 있다.
핵산 분자 서열의 전사는 진핵 RNA 중합효소(polymerase) I(pol I), RNA 중합효소 II(pol II), 또는 RNA 중합효과 III(pol III)을 위한 프로모터(promoter)로부터 나눠질 수 있다. pol II 또는 pol III 프로모터로부터 전사(transcripts)는 모든 세포에서 고수준에서 발현되고; 주어진 세포 타입에서 주어진 pol II 프로모터의 수준은 근처에 존재하는 유전자 조절 서열(인핸서(enhancers), 사일렌서(silencers) 등)의 본질에 의존한다. 만약 원핵(prokaryotic) RNA 중합효소 효소가 적절한 세포에서 발현되면, 원핵 RNA 중합효소 프로모터는 또한 사용된다(Elroyet al ., 1990, PNAS, 87:6743-47; Gao et al ., 1993, Nucleic Acids Res 21:2867-72; Lieber et al ., 1993, Methods Enzymol., 217:47-66; Zhou et al ., 1990, Mol. Cell. Biol. 10:4529-37). 여러 조사자들은 이런 프로모터로부터 발현된 핵산 분자가 포유류 세포에서 기능을 할 수 있다는 것을 증명했다(예를 들어, Kashani-Sabet et al ., 1992, Antisense Res. Dev., 2:3-15; Ojwang et al ., 1992, PNAS 89:10802-06; Chen et al ., 1992, Nucleic Acids Res., 20:4581-89; Yu et al ., 1993, PNAS, 90:6340-44; L'Huillier et al ., 1992, EMBO J., 11:4411-18; Lisziewicz et al ., 1993, PNAS 90: 8000-04; Thompson et al ., 1995, Nucleic Acids Res., 23:2259; Sullenger et al ., 1993, Science, 262:1566). 더욱 특이적으로, U6 소형 핵(snRNA), 트랜스퍼 RNA(transfer RNA, tRAN) 및 아데노바이러스 VA RNA를 암호화하는 유전자로부터 유래된 하나와 같은 전사 유닛은 세포에서 siNA와 같은 고농도의 원하는 RNA 분자를 발생하는데 유용하다(Thompson et al ., supra; Couture 및 Stinchcomb, 1996, supra; Noonberg et al ., 1994, Nucleic Acid Res. 22:2830; Noonberg et al ., U.S. Pat. No. 5,624,803; Good et al ., 1997, Gene Ther., 4:45; Beigelman et al ., Int'l PCT Publication No. WO 96/18736). 위의 핵산 전사 유닛은 제한되지 않으나, 플라스미드 DNA 벡터, 바이러스 DNA 벡터(아데노바이러스 또는 아데노-관련된 바이러스 벡터와 같은), 또는 바이러스 RNA 벡터(레트로바이러스 또는 알파바이러스 벡터와 같은)을 포함하는, 포유류 세포로 도입을 위한 다양한 벡터를 포함할 수 있다(참조 Couture and Stinchcomb, 1996 supra).
핵산 분자는 진핵 프로모터로부터 세포 내에서 발현될 수도 있다(예를 들어, Izant and Weintraub, 1985, Science, 229, 345; McGarry and Lindquist, 1986, PNAS 83, 399; Scanlon et al ., 1991, PNAS 88:10591-95; Kashani-Sabet et al ., 1992, Antisense Res. Dev., 2:3-15; Dropulic et al ., 1992, J. Virol., 66:1432-41; Weerasinghe et al ., 1991, J. Virol., 65:5531-34; Ojwang et al ., 1992, PNAS, 89:10802-06; Chen et al ., 1992, Nucleic Acids Res., 20:4581-89; Sarver et al ., 1990 Science, 247:1222-25; Thompson et al ., 1995, Nucleic Acids Res., 23:2259; Good et al ., 1997, Gene Therapy, 4:45. 당 업계에서 숙련된 사람은 어느 핵산 분자가 적절한 DNA/RNA 벡터로부터 진핵세포에서 발현될 수 있다는 것을 깨닫는다. 이런 핵산의 활성은 효소적 핵산에 의해 1차 전사로부터 그들의 방출에 의해 증가될 수 있다(Draper et al ., PCT WO 93/23569, 및 Sullivan et al ., PCT WO 94/02595; Ohkawa et al., 1992, Nucleic Acids Symp. Ser., 27:15-6; Taira et al ., 1991, Nucleic Acids Res., 19:5125-30; Ventura et al ., 1993, Nucleic Acids Res., 21:3249-55; Chowrira et al ., 1994, J. Biol. Chem., 269:25856.
바이러스 입자로 패키징된(packaged) 바이러스 컨스트럭트는 세포로 발현 컨스트럭트의 효율적인 도입 및 발현 컨스트럭트에 의해 암호화된 dsRNA 컨스트럭트의 전사 모두를 성취할 수 있다.
경구 도입을 위한 방법은 음식으로서 사용되는 종이 RNA를 발현하도록 조작되고, 그 다음 영향을 받는 유기체에 먹여지는 조작된 접근법뿐만 아니라, 유기체의 음식과 함께 RNA를 직접 혼합하는 것을 포함한다. 생리적 방법은 세포에 핵산 분자 용액을 도입하기 위하여 이용될 수도 있다. 핵산을 도입하는 생리적 방법은 핵산 분자를 포함하는 용액의 주입, 핵산 분자에 의해 쌓여진 입자에 의한 충격, RNA의 용액에서 세포 또는 유기체를 선별하는 것, 또는 핵산 분자가 있는 세포막의 전기천공(electroporation)을 포함한다.
핵산 분자를 세포에 도입하기 위한 당 업계에 알려진 다른 방법은 지질-매개된 담체 수송, 인산 칼슘과 같은, 화학적 매개된 수송 등과 같은 것이, 사용될 수도 있다. 그러므로 핵산 분자는 하나 또는 그 이상의 다음 활성을: 세포로의 RNA 흡수를 증진하고, 듀플렉스 가닥의 어닐링을 촉진하고, 어닐된 가닥을 안정화하고, 또는 한편 표적 유전자의 억제를 증가하는 것을 수행하는 구성성분과 함께 도입될 수도 있다.
복용량( Dosages )
당 업계에 숙련된 사람에게 기꺼이 명백할 수 있는 바와 같이, 투여되는데 유용한 복용량 및 특정 방식의 투여는 세포 타입, 또는 생체 내 용도, 나이, 체중 및 특정 동물 및 치료되는 이들의 영역, 특정 핵산 및 사용된 전달 방법, 완성된 치료용 또는 진단용 용도, 및 제형의 형태, 예를 들어, 서스펜션, 에멀젼, 미셸(micelle) 또는 리포좀과 같은 요인에 의존하여 변할 것이다. 전형적으로, 복용량은 저수준으로 투여되고 원하는 영향이 성취되는 단위(unit)로 증가된다.
지질이 핵산을 전달하기 위하여 사용될 때, 투여되는 지질 화합물의 양은 변하고 일반적으로 투여되는 핵산의 양에 의존될 수 있다. 예를 들어, 핵산에 대한 지질 화합물의 중량비는 바람직하게 약 1:1부터 30:1까지인 것이고, 더 바람직한 중량비는 약 5:1 내지 약 15:1이다.
핵산 분자의 적절한 복용량 단위는 하루에 수여자의 킬로그램(kilogram) 체중 당 0.001 내지 0.25 밀리그램(milligrams)의 범위, 또는 하루에 수여자의 킬로그램 체중당 0.01 내지 20 밀리그램의 범위, 또는 하루에 수여자의 킬로그램 체중당 0.01 내지 10 밀리그램의 범위, 또는 하루에 수여자의 킬로그램 체중당 0.10 내지 5 밀리그램의 범위, 또는 하루에 수여자의 킬로그램 체중당 0.1 내지 2.5 밀리그램의 범위에 있을 수도 있다.
핵산 분자의 적절한 양은 도입될 수도 있고 이들 양은 표준 방법을 이용하여 경험에 기인하여 결정될 수 있다. 세포의 환경에서 효율적인 농도의 개개의 핵산 분자 종은 약 1 펨토몰(femtomolar), 약 50 펨토몰, 100 펨토몰, 1 피코몰(picomolar), 1.5 피코몰, 2.5 피코몰, 5 피코몰, 10 피코몰, 25 피코몰, 50 피코몰, 100 피코몰, 500 피코몰, 1 나노몰(nanomolar), 2.5 나노몰, 5 나노몰, 10 나노몰, 25 나노몰, 50 나노몰, 100 나노몰, 500 나노몰, 1 마이크로몰(micromolar), 2.5 마이크로몰, 5 마이크로몰, 10 마이크로몰, 100 마이크로몰 또는 그 이상일 수도 있다.
하루에 킬로그램 체중당 약 0.1 mg부터 약 140 mg까지의 체계의 복용량 수준은 위의-나타낸 상태(하루에 개체당 약 0.5 mg 내지 약 7 g)의 치료에 있어서 유용하다. 단일 제형(dosage form)을 생산하기 위한 담체 재료와 결합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료된 숙주 및 투여의 특정 방법에 의존하여 변한다. 제형(dosage unit forms)은 일반적으로 약 1 mg부터 약 500 mg 사이의 활성 성분을 포함한다.
어느 특정 개체를 위한 특이적 정량(dose) 수준은 이용된 특이적 화합물, 나이, 체중, 일반적인 건강, 성, 식습관, 투여 시간, 투여 경로, 및 배설율, 약혼합(drug combination) 및 치료를 받는 특정 질환의 심각성에 의존한다.
여기서 밝혀진 핵산 분자를 포함하는 약학적 조성물은 매일, 하루에 한 번, 하루에 세 번, 하루에 두 번, 매일 또는 어느 간격으로 및 의학적으로 적절한 어느 기간 동안 투여될 수도 있다. 그러나, 치료용 시약은 또한 하루에 적절한 간격으로 투여된 두 번, 세 번, 네 번, 다섯 번, 여섯 번 또는 그 이상 미달 투여량을 포함하는 복용량 단위로 투여될 수도 있다. 그 경우, 각 미달 투여량에 포함된 핵산 분자는 총 하루 복용량 단위를 달성하기 위하여 상응하게 더 작아질 수도 있다. 복용량 단위는, 예를 들어, 수일 주기 이상 dsRNA의 지속적인(sustained) 및 일관된(consistent) 방출을 제공하는 종래의 지효성(sustained release) 제형을 사용하여, 수일 이상 단일 정량으로 또한 구성될 수 있다. 지효성 제형은 당 업계에 잘 알려져 있다. 복용량 단위는 상응하는 다중의 하루 정량을 포함할 수도 있다. 조성물은 핵산의 다중 단위의 합이 서로 충분한 정량을 포함하는 이런 방식으로 구성될 수 있다.
약학적 조성물, 키트 , 및 용기( containers )
환자에 핵산 분자를 투여하거나 또는 분배하기 위하여 hsp47의 발현을 완화하기 위하여 여기서 제공되는 바와 같이 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)를 포함하는 조성물, 키트, 용기 및 제형이 또한 제공된다. 키트는 적어도 하나의 용기 및 적어도 하나의 라벨(label)을 포함할 수도 있다. 적절한 용기는, 예를 들어, 병, 물약병(vials), 주사기(syringes), 및 시험관(test tubes)을 포함한다. 용기는 유리, 금속 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로부터 형성될 수 있다. 용기는 아미노산 서열(들), 작은 분자(들), 핵산 서열(들), 세포 군집(들) 및/또는 항체(들)을 담을 수 있다. 하나의 실시양태에서, 용기는 세포의 mRNA 발현 프로파일(profile)을 실험하기 위한 용도로, 서로 이 목적을 위해 사용되는 시약과 함께, 폴리뉴클레오티드를 담는다. 또 다른 실시양태에서, 용기는 항체, 이들의 결합 단편(fragment) 또는 세포 hsp47 단백질 발현 세포 및 조직을 평가하기 위한 용도로서 특이적 결합 단백질, 또는 관련 실험실, 예측, 진단, 예방 및 치료 목적으로 특이적 결합 단백질을 포함하고; 이런 용도로서 지시 및/또는 방향은 이들 목적을 위해 사용된 시약 및 다른 조성물 또는 도구일 수 있는 바와 같이, 이런 용기에 또는 함께 포함될 수 있다. 키트는 더욱 관련된 지시 및/또는 방향을 포함할 수도 있고; 이런 목적으로 사용되는 시약 및 다른 조성물 또는 도구는 또한 포함될 수 있다.
용기는 또는 상태를 치료하고, 진단하고, 예측하고 또는 예방하는데 효과적인 조성물을 담을 수 있고 및 멸균된 접근 포트(access port)를 가질 수 있다(예를 들어 용기는 정맥내액백(intravenous solution bag) 또는 피하주사기에 의해 뚫릴 수 있는 마개를 가진 물약병일 수 있다). 조성물에서 활성제는 hsp47에 특이적으로 결합하고 및/또는 hsp47의 기능을 조절하는 것이 가능한 핵산 분자일 수 있다.
키트는 더욱 인산염완충액(phosphate-buffered saline), 링거액(Ringer's solution) 및/또는 덱스트로오스액(dextrose solution)과 같은, 약학적으로 허용가능한 완충액을 포함하는 이차 용기를 포함한다. 이것은 다른 완충액, 희석제, 여과지, 스터러(stirrers), 주사바늘, 주사기, 및/또는 지시와 함께 패키지 삽입 및/또는 사용을 위한 설명서를 포함한, 상업적으로 및 사용자 입장에서 원하는 다른 재료를 더욱 포함할 수 있다.
핵산 분자가 사용 전에 되는 포장되는, 단위 복용량 앰플(ampoules) 또는 다종 약제(multidose) 용기는 많은 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드를 이들의 약학적으로 유효한 정량, 또는 다중의 유효한 정량에 적절하게 포함하는 용액을 동봉한 밀봉하여 봉인된 용기를 포함할 수도 있다. 폴리뉴클레오티드는 멸균된 제형으로서 포장되고, 및 밀봉하여 봉인된 용기는 제형 단위 사용의 무익함을 보존하기 위하여 고안된다.
세포 면역 반응 요소를 암호화하는 서열 또는 이들의 단편을 포함하는 폴리뉴클레오티드가 있는 용기는 표기된 패키지를 포함할 수도 있고, 라벨은 정부기관, 예를 들어 미국식품의약국(Food and Drug Administration)에 의해 규정된 형식으로 권고를 지니며, 이 권고는 인간 투여를 위해 거기에 있는 폴리뉴클레오티드 재료의 제조, 용도, 또는 판매의, 연방법 하에 기관에 의해 승인을 반영한다.
연방 법은 인간의 치료에 있어서 약학적 조성물의 용도는 연방 정부의 기관에 의해 승인되는 것을 요구한다. 미국에서, 시행은 21 U.S.C. §301-392에 상세하게 설명된, 이런 승인을 보호하기 위한 적절한 규정을 발표하는, 미국식품의약국의 책임이다. 동물의 조직으로부터 만들어진 산물을 포함한, 생물학적 재료를 위한 규정은 42 U.S.C. §262 하에 제공된다. 유사한 승인은 가장 이웃한 나라에 의해 요구된다. 규정은 나라마다 다르나, 각각의 절차는 당 업계에서 업자들에게 잘 알려져 있고 여기서 제공된 조성물 및 방법은 바람직하게 그에 맞게 따른다.
투여되는 복용량은 치료 빈도 및 투여 경로뿐만 아니라 큰 범위에서 치료되는 개체의 상태 및 사이즈에 의존한다. 정량 및 빈도를 포함한, 계속하는 치료를 위한 식이요법은 초기 반응 및 임상 판단에 의해 지도될 수도 있다. 비록 에어로졸 제형의 흡입과 같은, 비 경구 경로가 예로서 코, 목구멍, 기관지 조직 또는 폐의 점액막에, 특이적 투여에 있어 요구될 수도 있지만, 조직의 틈새 공간으로 주입의 비경구경로가 바람직하다.
이와 같이, 여기서 약학적으로 수용 가능한 주입할 수 있는 담체에 있어서 용액에 있는 세포 면역 반응 요소 또는 이들의 단편을 암호화하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함할 수도 있는 약학적 산물이 제공되고 및 세포 면역 반은 요소 또는 이들의 단편을 발현하는 조직의 세포를 야기하는 조직으로 세포사이로(interstitially) 도입, 용액을 동봉하는 용기, 및 약의 제조, 용도, 또는 판매를 규정하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로 용기와 과련된 권고에 적절하며, 이 권고는 인간 투여를 위해 폴리뉴클레오티드의 용액의 제조, 용도, 또는 판매의 기관에 의해 승인을 반영한다.
지시( Indications )
여기서 밝혀진 핵산 분자는 간 섬유증, 경화, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 복막 섬유증, 만성 간 손상 및 원섬유형성과 같은, hsp47 관련된 질환, 상태 또는 장애 및 세포 또는 조직에서, 단독으로 또는 다른 치료와 조합으로 hsp47의 수준에 관련되고 또는 반응할 것인 어느 다른 질환 또는 상태를 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 이와 같이, 여기서 밝혀진 조성물, 키트 및 방법은 라벨 또는 패키지 삽입을 포함하는 여기서 밝혀진 핵산 분자를 포장하는 것을 포함할 수도 있다. 라벨은 간 섬유증, 복막 섬유증, 신장 섬유증 및 폐섬유증, 및 세포 또는 조직에서, 단독으로 또는 다른 치료와 조합으로 hsp47의 수준에 관련되고 또는 반응할 것인 어느 다른 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 용도와 같은 핵산 분자의 용도를 위한 지시를 포함한다. 라벨은 hsp47의 발현을 완화하는 용도를 위한 지시를 포함한다. “패키지 삽입(pakage insert)"는 지시, 용법(usage), 복용량, 투여, 사용금지사유(contraindications)에 대한 정보, 포장된 산물과 함께 혼합된 다른 치료용 산물, 및/또는 이런 치료용 산물의 용도와 관련된 경고 등을 포함하는, 치료용 산물의 상업적 패키지에 관례상 포함된 설명서를 나타내는데 사용된다.
당 업계에 숙련된 업자들은 당 업계에 알려진 다른 항-섬유증 치료, 약물 및 치료법이 기꺼이 여기에 있는 핵산 분자(예를 들어, siNA 분자)와 혼합될 수 있다고 인식하고 그러므로 여기에서 고려된다.
여기에서 제공된 방법 및 조성물은 지금 더 상세하게 다음 비-제한적인 실시예를 참고하여 설명될 것이다.
실시예 1 gp46에 대한 siRNA의 제조
콜라겐(타입 I 내지 IV)에 대한 일반적인 분자 샤페론(chaperone)인 HSP47의 염기 서열을 표적으로 하는데 있어서 siRNA 인식을 위한 추가적인 서열 사이에서, 서열 A 및 B는 iGENE Therapeutics, Inc에 의한 siRNA 올리고 디자인 프로그램에 따라 제조되었다. 서열 C는 Ambion, Inc로부터 siRNA Target Finder를 사용하여 인터넷으로 검색하고 및 랫드 gp46(인간 HSP47 상동, GenBank Accession No. M69246)에 대한 표적이 될 수 있는 19 염기 서열을 선별함으로써 제조되었다. 디자인을 수행할 때, 개시 코돈으로부터 75 내지 100 염기 다운스트림(downstream)에서 시작하고, 첫 번째 AA 다이머(dimer)를 배치하고, 및 GC 성분이 30% 내지 70%가 되는 것을 확실하게 하는 것이 주의되었다. 이 실시예에서, 하기 서열을 가지는 siRNA가 제조되었다.
A: GUUCCACCAUAAGAUGGUAGACAAC
B: CCACAAGUUUUAUAUCCAAUCUAGC
C: GAAACCUGUAGAGGCCGCA
실시예 2 제조된 siRNA에 의한 gp46 발현의 억제
랫드 gp46을 가지고 콜라겐을 생산하는 섬유아세포인, 정상적인 랫드 신장 세포(NRK 세포)는 0.1 nM 내지 50 nM siRNA로 형질전환 되었고 12 내지 48 시간 동안 배양되었다(도 1). gp46의 발현의 양은 웨스턴 블럿(western blot) 방법에 의해 확인되었다(도 2 내지 4, gp46에 상응하는 윗 밴드, 액틴(actin) 대조군과 상응하는 아랫 밴드). siRNA의 모두는 전달체(vehicle)와 비교하여 주목할만하게 gp46 단백질의 발현을 억제하였다(도 2). 하기 실험에 있어서, 가장 강력한 효과를 나타내는, siRNA 서열 A이 사용되었다. siRNA에 의한 억제는 농도 의존적었고(도 3); gp46에 대한 단백질 발현은 48 시간에 50 nM siRNA에 의해 약 90% 억제되었다(도 4).
실시예 3 제조된 siRNA에 의한 콜라겐 합성의 억제
합성된 콜라겐의 양을 조사하기 위하여, 3H-프롤린(3H-proline)이 위에-언급된 상태(siRNA 농도 50 nM, 시간 48 시간) 하에 랫드 섬유아세포(NRK 세포)의 배양 상층액에 첨가되었고, 형질전환(transfection) 후에 분비된 단백질에서 3H의 양이 조사되었다(도 5). 합성된 콜라겐의 양은 Peterkofsky et al., 1971 Biochemistry 10:988-94에 따라 3H-프롤린의 존재 하에 gp46siRNA-형질전환된 섬유아세포를 배양할 때 콜라게나아제(collagenase)에 의해 분해되는 단백질에 대한 상층액에 분비된 단백질의 비율로 계산되었다.
콜라겐 합성율 = 콜라게나아제 - 감각비(sensitive fraction) X 100 (5.4 X 콜레게타아제 -무감각비(insensitive fraction) + 콜라게나아제 - 감각비)
랫드 섬유아세포에서 콜라겐 합성율은 대조군과 비교하여 약 40% 감소되었다(도 6).
실시예 4 핵산의 HSC로의 특이적 형질전환
에멀젼(VA-Lip-GFP)은 GFP 발현 플라스미드 및10% 비타민 A(VA) 및 리포좀을 혼합함으로써 형성된 리포좀-캡슐화된 VA를 혼합함으로써 제조되었다. 4:3:3의 몰 비율(molar ratio)로 이온성 지질, 콜레스테롤(cholesterol), 및 디올레오일포스파티딜에탄올아민(dioleoylphosphatidylethanolamine)로서 O,O'-디테트라데카노일-N-(α-트리메틸암모니오아세틸) 디에탄올아민 클로라이드(O,O'-ditetradecanolyl-N-(α-trimethylammonioacetyl) diethanolamine chloride, DC-6-14)을 포함하는 이온성 리포좀은 클로로포름-메탄올(chloroform-methanol) 혼합물(4:1, v:v)에 용해되었고, 및 용매는 진공 하에 증발에 의해 제거되었다. 지질은 수용성 9% 수크로오스(sucrose) 용액과 혼합되었고 60℃에서 수화되었고 균일성(uniformity)으로 균질화되었다. 분산액(dispersion)은 0.22 ㎛ 기공 크기를 가진 폴리비닐리덴디플루오라이드(polyvinylidenedifluroide) 막 여과지를 통해 두번 압출되었다. 분산액은 유리병에 나눴고 동결되었고 그 후 감압동결건조되었다. 건조된 리포좀은 사용 전 볼텍싱(vortexing) 하에 1 mM DC-6-14 농도에서 멸균된 물로 재 구성되었다. 특이적으로, 25 mg 비타민 A는 87 μL의 DMSO에서 처음 용해되어 그 결과 100 mM 원액(stock solution)을 만들었다. VA-결합된(VA-coupled) 리포좀을 제조하기 위하여, DMSO에 용해된 200 nmol의 VA는 상온에서 볼텍싱에 의해 100 nmole의 DC-6-14와 혼합되었다. VA-siRNA-리포좀은 간문맥내로(intraportally) 랫드에 투여되었고, 간조직은 수집되었고 및 고정되었다. 에멀젼은 200 g 랫드에 대한 플라즈마(plasma)의 양이 약 10 mL가 되도록하고, 및 간문맥 혈액에 10 μM로 VA 및 GFP의 농도를 맞춤으로써 제조되었다. 1 μL의 이 VA 원액은 10 μL의 VA-리포좀 및 179 μL의 PBS와 혼합되었고, 10 μg의 GFP 발현 플라스미드는 더욱 저기에 첨가되어 총 200 μL를 만들고, 및 혼합물은 VA-Lip-GFP를 만들기 위해 3 분 동안 볼텍싱되었다. SD 랫드의 복부가 개복되었고, 및 VA-Lip-GFP 천천히 간문맥으로 주입되었다. 주입 후 48 시간에, 간 조직은 획득되었다. 다른 간 세포와 비교하여 중간섬유 데스민(intermediate filament desmin)이 특이적으로 HSC에서 발현되기 때문에, 고정된 간 조직이 Alexa Fluor 568-표지된 항-데스민 항체와 염색되고, 및 GFP와 함께 형광 이중 이미지가 조사되었을 때, GFP가 HSC 내에서 발현되는 것이 확인되었다(도 7). 치료되지 않은 대조군 및 GFP 발현 플라스미드 벡터가 단독으로 투여된 그룹에 대해서, 랫드 HSC에서 발현은 관찰되지 않았으나, VA-Lip-GFP가 투여된 그룹에서, GFP의 발현이 특이적으로 성상세포에서 관찰되었다.
실시예 5 핵산 형질전환율의 정량 분석
FITC-표지된 gp46siRNA가 GFP 발현 플라스미드 대신 사용된 것을 제외하고, 실시예 4에서와 같은 방식으로, VA-캡슐화된 리포좀 및 FITC-표지된 gp46siRNA을 포함하는 에멀젼(VA-Lip-gp46siRNA (FITC))이 제조되었다. siRNAgp46의 용액(580 pmole/ μl 멸균수)은 상온에서 저으면서(stirring) 실시예 4의 VA-결합된 리포좀 용액에 첨가되었다. DC-6-14에 대한 siRNA의 비율은 1:11.5(mol/mol)였고 리포좀에 대한 siRNA 비율(wt/wt)은 1:1이었다. 자유 VA 또는 siRNA는 VIVASPIN 농축기(concentrator), 30K MWCO를 이용한 마이크로파티션(micropartition)에 의해, 세 번 통과하여 제거되었다. 막에 걸려진 재료는 PBS와 함께 재구성되고 간문맥내로 SD 랫드에 투여된다(siRNA의 양으로서 10 μg/200 μL). 투여 후 48 시간에 간 조직은 획득되었고, 다른 간 조직과 비교하여 HSC에서 특이적으로 발현되는, αSMA(평활근(smooth muscle) 액틴)는 Alexa Fluor 568=표지된 항-αSMA 항체를 가지고 염색되었고, 세포 핵은 DAPI를 가지고 염색되었고, 및 형광 이미지는 공초점 레이저 스캐닝 현미경(confocal laser scanning microscope, LSM)에 의해 조사되었다. 도 8의 왼쪽 편에 나타낸 바와 같이, VA-Lip-gp46siRNA (FITC)가 투여된 그룹에서, FITC 때문에 녹색 형광을 및 Alexa Fluor 568 때문에 빨강색 형광을 방출하는 많은 수의 세포가 관찰되었고, 및 정량 분석이 NIH Image에 의해 수행되었을 때(세포의 수는 X1000 형광 현미경 사진으로부터 어느 10 필드(fields)를 선별함으로써 세어졌다), 형질전환 효율(efficiency)는 77.6%(평균 10 필드)였다. 다른 한편으로는, VA가 포함되지 않은 Lip-gp46siRNA (FITC)가 투여된 그룹에서, 형질전환 효율은 14.0%의 낮은 값이었고, 뿐만 아니라, 성상세포가 아닌 다른 세포로 형질전환이 3.0%로 관찰되었다(도 8의 오른편). 위 결과로부터 성상세포에서 형질전환 효율은 VA가 포함됨으로써 현저하게 증가된다는 것을 발견하였다.
실시예 6 VA-Lip-gp46siRNA에 의한 gp46의 발현의 억제
실시예 5에서 획득된 조직의 다른 섹션(section)과 관련하여, gp46이 Alexa Fluor 568-표지된 항-HSP47 항체를 가지고 염색되고 및 세포핵은 DAPI를 가지고 염색되었고, 및 형광 이미지는 공초점 레이저 스캐닝 현미경에 의해 조사되었다. 도 9에 나타낸 바와 같이, VA-Lip-gp46siRNA과 투여된 그룹에서, 빨강색 형광으로서 관찰될 수 있는(도에서 오른편), gp46의 발현은, gp46에 특이적이지 않은(도에서 왼쪽편), 무작위 siRNA를 포함한 VA-Lip-무작위 siRNA가 투여된 대조군 그룹과 비교하여 현저하게 감소되었다. 대조군의 평균 6 필드에 관련된 발현 억제율은 gp46-음성 세포의 수가 실시예 7에서와 같은 박식으로 NIH Image를 이용해 X1000 형광 현미경 사진으로부터 어느 10 필드가 선택됨으로써 조사되었을 때, 극도로 높은, 75%였다.
실시예 7 LC 랫드의 처리(treatment)(간문맥내 투여 1)
Jezequel et al .(Jezequel et al ., 1987, J Hepatol. 5:174-81)에 의한 보고에 따르면, LC 모델 랫드는 디메틸니크로스아민(dimethylnitrosamine, DMN)을 이용하여 제조되었다(도 10). 특이적으로, 1% DMN 1 mL/kg 정량(복막내 투여)이 5주된 SD 랫드(수컷)에 주당 삼일 연속 투여되었다. 이미 보고된 바와 같이, 섬유에 있어서 증가는 두 번째 주부터 관찰되었고, 네 번째 주에 이것은 두드러진 섬유증의 발견, 간소엽(hepatic lobule) 구조의 파괴, 및 관찰된 재발성 결절(regenerative nodules)의 형성이 동반되었다(도 11). 그 후, 실시예 4 및 5에서와 같은 방법에 의해, 에멀젼VA-Lip-gp46siRNA)이 리포좀으로서 gp46siRNA를 제형화하고 및 10% VA와 함께 혼합함으로써 제조되었고, 및 투여되었다. VA-Lip-gp46siRNA의 투여는 충분한 섬유증이 관찰되는 시간으로서, 세 번째 주에 시작되었고, 및 조사는 네 번째 및 다섯 번째 주에 수행되었다. 효과가 생체 외에서 48 시간 이상 동안 관찰되는 것을 실시예 2에 의해 확인되었기 때문에, 투여는 주당 두 번 수행되었다(도 11). 투여된 양은 siRNA가 직접적으로 주입된 보고에 따라 결정되었고(McCaffery et al., 2002, Nature 418: 38-39), 및 siRNA의 총 양으로서 40 μg이었다. siRNA의 투여 후 간의 아잔(azan) 염색으로부터, 네 번째 주에 셀라인(saline)이 투여된 그룹, siRNA(무작위)이 투여된 그룹, 및 siRNA(gp46)이 투여된 그룹 간 명확한 차이가 없었으나, 다섯 번째 주에 섬유의 양에 있어서 감소가 gp46siRNA가 투여된 그룹에서 관찰되었다(도 12). 정량적으로 섬유의 양을 분석하기 위하여, 염색되지 않은 부분은 NIH Image를 사용하여 추출되었고, 이 지역이 측정되었으며(도 13), 및 콜라겐의 지역에 있어서 상당한 감소가 gp46siRNA가 투여된 그룹에서 관찰되었다(도 14). 뿐만 아니라, 또 다른 측정을 이용하여 섬유증의 정도를 평가하기 위하여, 섬유증에 대한 지표인, 하이드록시프롤린(hydroxyproline)의 양이 표준 방법에 의해 정량적으로 측정되었다. 특이적으로, 20 mg의 동결 건조된 간 조직이 24 시간동안 HCl로 수화된 후, 반은 액체는 원심분리되고, 및 상층액은 Ehrlich's 용액과 같은 시약이 함께 처리되고 원심분리되었다. 상층액은 회수되고, 간 조직에 있는 하이드록시프롤린의 양은 560 nm에서 흡광도를 측정함으로써 측정된다(Hepatology 1998, 28:1247-52). 도 15에 나타낸 바와 같이, gp46siRNA가 투여된 그룹에서 하이드록시프롤린의 양은 매우 작게 된다.
실시예 8 LC 랫드의 처리(간문맥내 투여 2)
뿐만 아니라, 본 명세서의 의약품의 투여에 의한 생존율에 있어서 변화를 조사하기 위하여, Qi Z et al.의 방법에 따라(PNAS 1999; 96:2345-49), LC 모델 랫드는 정상적인 양 이상인 20%로 증가된 양으로 DMN을 이용하여 제조되었다. 이 모델에서, 총 4 번 간문맥내 투여는 첫 번째 및 두 번째 주에 수행되었다. 투여 상세한 설명은: Lip-gp46siRNA, VA-Lip-random siRNA, 및 VA-Lip-gp46siRNA (n=7 각 그룹당)이다. 세 번째 주 후, 모든 대조군(PBS가 투여된 군, VA-Lip-무작위 siRNA가 투여된 군, 및 Lip-gp46siRNA가 투여된 군)은 죽었으나, 7 마리 중 6 마리가 VA-Lip-gp46siRNA가 투여된 그룹에서 생존했다(도 16). 뿐만 아니라, 21 번째 날에 간의 아잔 염색에서, 섬유의 양에 있어서 명확한 감소는 gp46siRNA가 투여된 그룹에서 관찰되었다(도 17).
실시예 9 LC 랫드의 처리(간문맥내 투여 3)
또 다른 실험에 있어서, 간문맥내 투여는 하기 표 2에 나타낸 바와 같이(n=6 각 그룹당), Qi et al .에 의한 방법 및 Ueki et al ., 1999, Nat Med. 5:226-30에 의한 방법에 따라 제조된 LC 모델 랫드에서 세 번째 주부터 수행되었다(주당 3번 복막내로 투여된 1% DMN 1 mg/kg). PBS는 총 부피 200 μL를 만들기 위하여 투여된 각 물질에 첨가되었고, 및 투여 빈도는 주당 한 번이었다.
처리군 투여 성분 복용량 투여 빈도
10-1 VA VA 200 nmol 주다 두 번 10-2
10-2 Lip-gp46siRNA 리포좀 100 nmol; gp46siRNA 100 ㎍
10-3 VA-Lip-random siRNA VA 200 nmol; siRNA 리포좀 100 nmol; 무작위- 100 ㎍
10-4 VA-Lip-gp46siRNA VA 200 nmol; 리포좀 100 nmol; gp46siRNA 100 ㎍
10-5 PBS 200 ㎕ 주당 세 번
10-6 VA VA 200 nmol
10-7 VA-Lip VA 200 nmol; 리포좀 100 nmol
10-8 Lip-gp46siRNA 리포좀 100 nmol; gp46siRNA 150 ㎍
10-9 VA-Lip-random siRNA VA 200 nmol; 리포좀 100 nmol; 무작위-siRNA 150 ㎍
10-10 VA-Lip-gp46siRNA VA 200 nmol; 리포좀 100 nmol; gp46siRNA 150 ㎍
그 결과, 본 발명 명세서의 약물이 투여된 그룹(처치 그룹 9-3)을 제외한 그룹에서는 모든 6마리의 랫드가 DMN을 투여하기 시작한 후 45일째에 사망하였으나, 본 발명 명세서의 약물이 투여된 그룹에서는 하나의 케이스가 36일째에 죽었고, 나머지 개체는 모두 DMN 투여후 70일 이상 생존하였다(도 18). 죽은 하나의 개체에 대해서는 실시예 7에 기재된 방법과 동일하게 콜라겐 영역에 기초하여 간 섬유의 양을 정량적으로 분석하였고, VA-Lip-gp46siRNA의 투여에 의해 간 섬유의 양의 증가한 현저하게 억제되었다(도 19).
실시예 10 LC 랫드의 처리(정맥 투여)
실시예 9에 기재된 방법과 동일하게 제조된 LC 모델 랫드에 대해 하기 표에 나타낸 바와 같이(각그룹 n=6) 3주째부터 정맥내 투여를 수행하였다(1% DMN 1ug/BW(g) 일주일에 3번 복강내 투여). 각 물질을 총 200 μL의 총 용량으로 만들어 투여되기 위하여 PBS를 첨가하였다. 그룹 10-4에 대해서는 7주까지, 그룹 10-10에 대해서는 6주까지 투여한 것을 제외하고는 투여 시기는 사망시까지 진행하였다.
그 결과, 본 발명 명세서의 약물이 투여된 그룹(처치 그룹 10-4 및 10-10)을 제외한 그룹에서는 모든 6마리의 랫드가 DMN을 투여하기 시작한 후 45일째에 사망하였으나, 본 발명 명세서의 약물이 투여된 그룹에서는 10-4그룹에서 두 마리의 랫드가 45일째에 죽었고, 나머지 개체는 모두 DNM 투여후 70일 이상 생존하였다(도 20 및 21). 죽은 개체에 대해서는 실시예 7에 기재된 방법과 동일하게 콜라겐 영역에 기초하여 간 섬유의 양을 정량적으로 분석하였고, VA-Lip-gp46siRNA의 투여에 의해 간 섬유의 양의 증가한 현저하게 억제되었다(도 22).
상기와 같은 결과는 본 발명 명세의 약물이 성상세포과 관여된 섬유증의 치료 및 예방에 현저하게 효과적이라는 것을 나타낸다.
실시예 11 RBP ( Retinol - Binding Protein )에 의한 개선
VA-Lip-gp46siRNA 형질전환 효율에 대한 RBP의 영향을 인간 HSC로부터 유래한 세포주인 LI90을 이용하여 평가하였다. 실시예 5에서 제조한 100 nM 의 VA-Lip-gp46siRNA(FITC)을 다양한 농도(즉, 0, 0.1, 0.5, 1, 2, 4, 또는 10%) 의 FBS(소태아혈청)와 함께 LI90의 배양중에 첨가하였고 48시간 동안 배양하여, 형광 이미지를 LSM을 이용하여 관찰하였고, 각각의 세포에 통합된 siRAN의 양은 FACS를 이용하여 정량적으로 분석하였다. FBS는 약 0.7 mg/dL의 RBP를 포함하였다. 도 23에 나와있는 것과 같이, FBS(RBP)는 siRNA 형질전환의 양에 있어서 농도 의존적인 증가를 보였다. 그 이후에, 100 nM의 VA-Lip-gp46siRNA 및 4% FBS를 10 μg(21.476 nmol)의 항-RBP 항체와 함께, LI90의 배양중에 첨가하였고, siRNA 형질전환 효율을 동일한 방법으로 평가하였다. 도 24에 나타낸 바와 같이, RBP에 의한 형질전환 양의 증가는 항 RBP-항체의 첨가로 인해 현저하게 감소하였다. 상기와 같은 결과는 RBP가 본 발명 명세서의 약물의 형질전환을 더 증가시키는데 효과적이라는 것을 의미한다.
실시예 12 hsp47 핵산 분자 서열( hsp47 Nucleic Acid Molecule Sequences) 선택( selecting )
바이오의약 연구 화이트헤드 연구소(Whitehead Institute for Biomedical Research)의 siRNA, siRNA 디자인(siRNA Design, Integrated DNA Technologies), 블락-iT RNAi 디자이너(BLOCK-iT RNAi Designer, Invitrogen), siDISGN 센터(siDESIGN Center. Dharmacon), 및 BIOPREsi(BIOPREDsi, Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research)를 포함하는 몇 가지의 컴퓨터 프로그램을 이용하여 Hsp47에 대한 핵산 분자(예를 들면, siRNA ≤ 25 뉴클레오티드)를 디자인 하였다. 이들 프로그램으로부터 높은 점수의 siRNAs를 인간 및 랫드의 서열 상동성 뿐만 아니라 알고리즘에 기초하여 비교 및 선택(표 3)하였다. 후보 서열은 인비트로(in vitro) 낙킹 다운 어세이(knocking down assays)를 통하여 검증하였다.
몇몇 파라미터는 핵산 분자(예를 들면, 21-머 siRNA)를 선택하는데 고려하였다. 예시적 파라미터는 다음을 포함한다:
· 열역학적 안정성(RISC는 덜 안정한 5'-말단 가닥을 선호함)
· 30-52% GC 함량(GC content)
· 위치적 뉴클레오티드 선호 :
(C/G)1NNNNNNNN(A/U)10NNNNNNNN(A/U)19
여기에서 N은 임의의 서열
· 추정되는 면역자극 모티프의 부존재
· 2-뉴클레오티드 3' 돌출(overhang)
· 전사내에서의 siRNA의 위치(바람직하게는 cDNA 영역 내)
· 서열 특이성(BLAST를 이용한 확인)
· SNP 데이타 베이스 확인을 통한 단일 뉴클레오티드의 변이(variation)
상기 방법에 기초하여 ≤25 뉴클레오티드를 가지는 iRNA 서열을 디자인 하였다. 대응되는 다이서 기질(Dicer substrate) siRNA(예를 들면, ≥뉴클레오티드)는 더 작은 서열에 기초하여 디자인하였고, 센스가닥의 3'-말단에 4개의 염기, 안티센스 가닥의 5'-말단에 6개의 염기를 첨가함으로써 siRNA ≤ 25 뉴클레오티드의 타겟 지점을 연장하였다. 만들어진 다이서 기질(Dicer subst랫드es)은 일반적으로 비대칭의 무딘 말단(asymmetric blunt ended) 및 3' 돌출 분자를 가지는 25 염기의 센스가닥 및 27 염기의 안티센스 가닥을 가진다. 변형이 없는(기초 서열), 및 변형이 있는(실험 서열) 센스 및 안티센스 가닥의 서열을 표 3에 나타내었다.
siRNA 타겟 지역 염기서열
(서열번호 1의 서열과 대응됨) 		실험서열
(서열번호 1의 서열과 대응됨)
siHSP47-C 인간/랫드 hsp47 센스 5' GGACAGGCCUCUACAACUAUU (서열번호: 3)
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siHSP47-1 인간/랫드 hsp47 센스 5' CAGGCCUCUACAACUACUAUU (서열번호: 11)
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siHsp47-2d 랫드 랫드 Gp46
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안티-센스 5' AUCAUCAUGACACCCACGGUU (서열번호: 56)
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[921-939]
실시예 13
인간 및 랫드 hsp47 유전자에 대한 다양한 siRNA 분자의 효능을 스크리닝하기 위하여, 인간 HSP47 cDNA-녹색 형광 단백질(GFP) 또는 랫드 GP46 cDNA-GFP 컨스트럭트를 293, HT1080, 인간 HSC line hTERT, 또는 NRK 세포주에 렌티-바이러스를 유도함으로써 다양한 레포터(reporter) 세포주를 확립하였다. 이들 세포주는 GFP에 대한 siRNA를 이용하여 더 평가되었다. 남은 형광 신호는 측정되었고, 스크램블 siRNA(scrambled siRNA, Ambion)으로 정상화되었고, 그 이후에 세포 생존율을 정상화 하였다. 그 결과, GPF에 대한 siRNA가 서로 다른 세포주에서 서로 다른 정도로 형광을 낙다운 시켰다(도 25). 형광 낙다운에 대한 민감성 형질전환의 용이성 때문에 293_HSP47-GFP 및 293_GP46-GFP 세포주를 siHSP47 스크리닝을 위하여 선택하였다.
역 형질감염(reverse trasnfection) 방법으로 리포펙타민 RNAiMAX(lipofectamine RNAiMAX, Invitrogen)을 이용하여 96-웰 조직 배양 플레이트에 각 웰당 GFP에 대한 siRNA 1.5pmol을 세포주에 형질감염시켰다. 세포는 각 웰당 6,000 세포가 분주되었고, siRNA 복합체를 혼합하였다. 형광은 시너지 2 멀티-모드 마이크로플레이트 리더(Synergy 2 Multi-Mode Microplate Reader, BioTek)에서 72시간 배양 후에 판독하였다.
메뉴얼에 따라서 셀티터-글로 루미네신트 세포 생존 어세이 키트(CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Kit)를 이용하여 72시간 배양 후에 siRNA가 처리되거나 처리되지 않은 세포의 생존율을 측정하였다. 판독은 스크램블 siRNA 분자가 처리된 샘플로 정상화하였다.
실시예 14 리포터 세포주에서의 siHSP47 의 hsp47 발현에 대한 억제 효율 평가
리포터 GFP로부터 형광 신호의 변화를 평가함으로써 293_HSP47-GFP 및 293_GP46-GFP 세포주에서의 hsp 47에 대한 siRNA의 억제 효율을 평가하였다. 실험은 표 2에 기재된 방법과 같이 수행되었다. 형광신호는 대조군으로 사용되는 스크램블 siRNA(ambion)가 처리된 세포로부터 얻은 형광 신호로 정상화되었다. 그 결과, 시험된 hsp47 siRNA 분자는 모든 세포주에서 hsp47 mRNA를 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다. 그러나, GP47mRNA에 대한 siRNA(2008 Sato et al. 논문에 공개된)는 293_GP46-GFP 세포주에서만 효과를 나타내었다. 결과는 도 26a 및 26b에 나타내었다.
hsp47 및 gp46에 대한 siRNA로 처리된 293_HSP47-GFP 및 293_GP46-GFP 세포주를 실시예 2에 기재된 방법을 이용하여 생존율을 평가하였다. 세포 생존율을 스크램블 siRNA(Ambion)이 처리된 세포로 정상화되었다. 그 결과, 세포 생존율은 siRNA 분자의 처리로 인하여 유의적인 영향이 없는 것으로 나타났다. 그러나, 서로 다른 hsp47 siRNA 분자로 처리된 293_HSP47-GFP 세포주의 생존율은 이용된 siRNA 분자에 따라 다양한 반면, 293_GP46_GFP 세포주의 생존율은 비슷하였다. 293_HSP47_GFP 세포의 생존율은 다른 것에 비해 siHsp47-6 및 Hsp47-7 처리 세포주에 비해 낮았다. 결과는 도 26c 및 26d에 나타내었다.
실시예 15 TaqMan ® qPCR 을 이용한 siHsp47 의 hsp47mRNA 에 대한 억제 효능 평가
실시예 14에서, 리포터 세포주에서의 siHsp47의 낙다운 효능을 형광 신호의 변화를 통해 평가하였다. mRNA 레벨의 결과를 검증하기 위하여, 실시예 13에 기재된 역 형질감염 방법으로 리포펙타민 RNAiMAX(Invitrogen)을 이용하여 내재적 hsp47을 타겟으로 하는 siRNAs를 인간 HSC 세포주 hTERT의 세포에 형질감염시켰다.
hsp47 mRAN 수준은 다양한 시험 siHSP siRNA 분자의 낙다운 효율을 이용하여 평가되었다. 요약하여, mRNA를 RNeasy 미니 키트(RNeasy mini kit, Qiagen)을 이용하여 형질감염 후 72시간 후에 hTERT 세포로부터 분리하였다. hsp47 mRNA의 수준은 TaqMan® 프루브를 이용하여 정량적 PCT과 결합된 역전사를 이용하여 결정되었다. 요약하여, cDNA 합성은 제조사의 메뉴얼에 따라서 고-성능 cDNA 역전사 키트(High-Capacity cDNA Reverse Transcription Kit, ABI)를 이용하여 수행하였고, TaqpMan 유전자 발현 어세이(TaqMan gene Expression Assay, ABI, hsp47)를 수행하였다. hsp47 mRNA 수준은 제조사(ABI)의 지시에 따라서 GAPDH mRNA의 수준으로 정상화되었다. 그 결과, siHsp47-C가 모든 hsp47 siRNAs, siHsp47-2 중에 가장 효과적이었고, siHsp47-2d가 그 다음으로 효과적이었다. siHsp47-1과 siHsp47-2의 조합 또는 siHsp47-1 과 siHsp47-2d의 조합은 siHsp47-1 단독에 비해 효과적이었다. 결과는 도 27에 나타내었다.
실시예 16 단백질 수준에서의 siHsp47 낙 다운 효과의 검증
Hsp47 mRNA 발현에 대한 서로 다른 Hsp47 siRNA 분자(siHsp47)의 억제 효과를 서로 다른 siHsp47이 형질감염된 hTERT 세포에서 Hsp47을 측정함으로써 단백질 수준에서 검증하였다. 서로 다른 siHsp47의 hTERT 세포로의 형질 감염은 실시예 13에 기재된 방법으로 수행하였다. hTERT 세포를 용행하였고, 세포 용해물을 원심분리를 통해 정제하였다. 정제된 세포 용해물 내의 단백질은 SDS 폴리아크릴아마이드 겔 전기영동으로 용해되었다. 세포 용해물 내의 HSP47 단백질의 수준은 1차 항체로서 항-HSP47 항체(Assay Designs), 2차 항체로서 HGP 컨쥬게이트 염소 항-마우스 IgG(Millipore)를 이용하여 결정하였고, 그 다음에 슈퍼시크날 웨스트 피코 케미루미넨스 키트(Supersignal West Pico Chemiluminescence kit, Pierce)을 이용하여 판독하였다. 항-액틴 항체(Abcam)은 단백질 로딩 대조군으로 이용되었다. 그 결과, siHsp47-C, siHsp47-2d 단독 또는 siHsp47-1과 siHsp47-2d의 조합이 처리된 세포에서 Hsp47 단백질의 수준이 유의적으로 감소하였다.
실시예 17 hsp47 siRNA 에 의한 콜라겐 I 발현의 하향조절
콜라겐 I 발현 수준에 대한 siHsp47 의 효과를 확인하기 위하여, hsp47에 대한 서로 다른 siRNA가 처리된 hTERT 세포에서의 콜라겐 I mRNA 수준을 측정하였다. 요약하여, 실시예 13에 기재된 방법과 같이 hTERT 세포를 서로 다른 siHSP47 로 형질감염시켰다. 72시간 후에 세포를 용해하였고, 제조사의 메뉴얼(Qiagen)에 따라서 RNeasy mini kit를 이용하여 mRNA를 분리하였다. 콜라겐 I mRNA의 수준은 TaqMan® 프루브를 이용하여 정량적 PCT과 결합된 역전사를 이용하여 결정되었다. 요약하여, cDNA 합성은 제조사의 메뉴얼에 따라서 고-성능 cDNA 역전사 키트(High-Capacity cDNA Reverse Transcription Kit, ABI)를 이용하여 수행하였고, TaqpMan 유전자 발현 어세이(TaqMan gene Expression Assay, ABI, COL1A1 assay)를 수행하였다. 콜라겐 I mRNA 수준은 제조사(ABI)의 지시에 따라서 GAPDH mRNA의 수준으로 정상화되었다. 신호는 스크램블 siRNA가 형질감염된 세포로부터 얻어진 신호로 정상화되었다. 그 결과, 콜라겐 I mRNA의 수준은 후보 중의 몇몇인 siHSP47-2, siHsp47-2d, 및 이들의 siHsp47-1과의 조합이 처리된 세포에서 유의적으로 감소하였고, 결과는 도 28에 나타내었다.
실시예 18 hsp47 siRNA 처리된 hTERT 세포의 면역 형광 염색
콜라겐 I 및 알파-평활근 액틴(SMA), 두 가지의 섬유증 마커의 발현을 시각화하기 위하여, siHsp 47로 형질감염되거나 되지 않은 hTERT 세포에 있어서, 세포를 래빗 항-콜라겐 항체(Abcam) 및 마우스 항-알파-SMA 항체(Sigma)롤 염색하였다. 알렉스 플루오(Alexa Fluor) 594 염소 항 마우스 IgG 및 알렉사 플루오(Alexa Fluor) 488 염소 항-래빗 IgG(Invitrogen, Molecular Porbes)를 콜라겐 I(녹색) 및 알파-SMA(적색)으로 시각화하기 위한 2차 항체로 이용하였다. Hoescht를 핵(청색)을 시각화하기 위해 이용하였다. 그 결과, 몇몇 타겟 유전자의 siRNA 낙 다운과 콜라겐/SMA 발현 사이의 상관관계가 나타났다.
실시예 19 간 섬유증 동물 모델에서의 siHSP47 의 생체 내( In vivo ) 시험
HSP(siHsp47C)에 대한 siRNA 듀플렉스(duplex) 서열은 하기에 나열되었다.
센스(Sense) (5'->3') ggacaggccucuacaacuaTT
안티센스(Antisense) (5'->3') uaguuguagaggccuguccTT
10 mg/ml siRNA 스탁 용액을 뉴클리아제 프리 워터(nuclease free water, Ambion)에 용해하여 제조하였다. 간 경변 랫드를 처리하기 위하여, 콜라겐을 생산해내는 활성화된 HSC를 타겟하기 위하여, siRNA를 Sato et al.(Sato Y. et al. 2008 Nature Biotech. 26:431)에 기재된 방법으로 비타민 A-결합 리포좀으로 제형화하였다. 비타민 A(VA)-리포좀-siRNA 제형은 0.33 umol/ml의 VA, 0.33 umol/ml의 리포좀(Coatsome EL, NOF Corporation) 및 5% 글루코즈 용액 내의 0.5ug/ul의 siRNA 로 구성되었다.
4주령이 수컷 SD 랫드를 PBS에 들어있는 0.5% 디메틸나이트로소아민(DMN, Wako Chemical, Japan)을 이용하여 간 경변을 유도하였다. 2mg/kg per body weight의 용량을 0, 2, 4, 7, 9, 11, 14, 16, 18, 21, 23, 25, 28, 30, 32, 34, 36, 38 및 40에 주마다 3일 연속된 날에 복강 내 투여하였다.
siRNA 처리 : siRNA 처리는 32일 째부터, 5번의 정맥내 투여로 수행하였다. 상세하기는 랫드를 siRNA로 day-32, 34, 36, 38 및 40에 처리하였다. 그 후에 랫드를 42 또는 43일째에 희생시켰다. 서로 다른 3개의 siRNA 용량(1.5 mg siRNA per kg body weight, 2.25 mg siRNA per kg body weight, 3.0 mg siRNA per kg body weight)을 시험하였다.
시험 그룹과 각 그룹에서의 동물 수는 다음과 같다 :
1) DMN 투여로 유도된 간경변 후 siRNA 대신에 5% 당을 투여(n=10)
2) VA-Lip-siHSP47C 1.5 mg/kg (n=10)
3) VA-Lip-siHSP47C 2.25 mg/kg (n=10)
4) VA-Lip-siHSP47C 3.0 mg/Kg (n=10)
5) 대조군(Sham) (DMN 대신에 PBS 투여; siRNA 대신에 5% 당을 투여) (n=6)
6) 무 처치 대조군(Intact) (n=6)
VA-Lip은 비타민 A-리포좀 결합체를 의미함.
치료 효능의 평가 : 43일째에, "질병 상태의 랫드" 10마리 동물 중 2마리 및 "VA-Lip-siHSP47C siRNA 1.5 mg/kg" 그룹 10마리 동물 중 1마리가 간 경변의 발생으로 사망하였다. 나머지 동물은 생존하였다. 랫드가 희생된 후에, 간 조직은 10% 포르말린으로 고정하였다. 그 후에 각 간의 왼쪽 엽을 조직분석을 위해 파라핀에 담궈두었다. 조직 슬라이드는 시리우스 레드(Sirius red), 및 헤마톡실린 및 에오신(HE)으로 염색되었다. 시리우스 레드 염색은 콜라겐-침착을 시각화하기 위하여 이용되었고, 간 경변의 정도를 결정하기 위하여 이용되었다. HE 염색은 카운터-염색(counter-staining)으로 핵 및 세포질을 위하여 이용되었다. 각 슬라이드는 현미경(BZ-8000, Keygece Corp, Japan)으로 관찰하였고, 각 슬라이드의 시리우스 레드 염색 부위의 퍼센트는 현미경에 부착된 이미지 분석 소프트웨어로 결정되었다. 각 간에서 적어도 4개의 슬라이드가 이미지 분석을 위해 제조되었고, 각 슬라이드(간의 조각)의 전체 영역은 카레라에 캡쳐되고 분석되었다. 통계적 분석은 Student's t-test를 이용하여 수행하였다.
결과 : 도 29는 섬유증 부위는 나타낸다. "질병상태의 랫드"에서 섬유증 부위는 "대조군(Sham)" 또는 "무처치 대조군" 그룹에 비해 높았다. 그러므로, DMN 처리가 간에서 콜라겐 침착을 유도하였고, 이는 간 섬유증에서의 전형적인 증상이다. 그러나, "질병상태의 랫드" 그룹과 비교하여, 섬유증의 부위는 HSP47 유전자를 타겟팅하는 siRNA의 처리에 의해 유의적으로 감소하였다(도 29). 이러한 결과는 여기에서 기재된 siRNA가 실제적 질병에서 치료적 효능을 가진다는 것을 의미한다.
부가적 siRNA 화합물을 간 섬유증 동물 모델에서 시험하였고, 간에서의 섬유 부위를 감소하는 것으로 나타났다.
실시예 20 HSP47 / SEPRINH1 에 대한 활성 이중-가닥 RNA 화합물의 서열 생성 및 표 4, 5, 6, 7, 8 및 9에 나타낸 siRNA 의 생산
듀플렉스(duplexes)는 상보적인 단일-가닥 올리고뉴클레오티드를 결합(annealing)시킴으로써 생성되었다. 라미나 플로우 후드(laminar flow hood)에서, 500uM 스탁 용액의 단일 가닥-올리고뉴클레오티드를 WFI(water for injection)에 희석시켜 제조하였다. 실제적인 ssRNA 농도는 WFI를 이용하여 각 500uM ssRNA 1:200으로 희석하여 결정되었고, Nano Drop을 이용하여 OD를 측정하였다. 과정은 3번 반복되었고 평균 농도가 계산되었다. 스탁 용액은 최종적으로 250uM의 농도로 희석되었다. 상보적 단일-가닥은 85℃로 열을 가하여 결합되었으며, 상온에서 적어도 45분 동안 식을 수 있게 두었다. 듀플렉스는 20% 폴리아크릴아마이드 겔 및 염색에 5ul을 시험함으로써 완전한 결합을 시험하였다. 샘플은 -80℃에서 보관되었다.
표 4, 5, 6, 7, 8 및 9는 HSP47/SERPINH1에 대한 siRNA를 제공한다. 각각의 유전자에서 19-머 siRNA 서열의 분리된 리스트가 있으며, 이것은 인간 유전자 발현을 타겟하는 가장 좋은 서열에 따른 우선순위 알고리즘에 따라서 매겨진 이들의 점수에 기초하여 우선순위를 두었다.
표 4, 5, 6, 7, 8 및 9에서 사용된 약어는 다음과 같다:
"다른 spec 또는 Sp(other spec or Sp)" 다른 동물들 간의 종 간 분류를 의미한다. : D-개(dog), Rt-랫드(rat), Rb-랫드(Rabbit), Rh-붉은털 원숭이(rhesus monkey), P- 돼지(Pig), M-마우스(Mouse) ; ORF: 열린 번역 틀(open reading frame). 19-머(mers) (표 5, 6, 7) 및 18+1-(표 4, 8, 9) 머(mers)는 각각 19 및 18+1(안티센스의 1위치에 있는 U 또는 센스 가닥의 19번째 위치에 있는 A) 리보핵산 길이의 올리고머를 의미한다.
이중 가닥 RNA 분자를 발생시키는데 유용한 siRNA 올리고뉴클레오티드는 하기 표 4, 5, 6, 7, 8 및 9에 개시되어 있다.
이름 서열번호
센스
SEN		 센스 (5' > 3') 서열번호
안티센스
AS		 안티센스 (5' > 3') 종간 Ident Human gi"32454740
SERPINH1_2 60 GAGACACAUGGGUGCUAUA 127 UAUAGCACCCAUGUGUCUC H, Rt, Rh, M, D [1533-1551] (18/19)
SERPINH1_3 61 GGGAAGAUGCAGAAGAAGA 128 UCUUCUUCUGCAUCUUCCC H, Rt, Rh, Rb [1112-1130] (18/19)
SERPINH1_5 62 GAAGAAGGCUGUUGCCAUA 129 UAUGGCAACAGCCUUCUUC H, Rt [1123-1141] (18/19)
SERPINH1_6 63 ACAAGAUGCGAGACGAGUA 130 UACUCGUCUCGCAUCUUGU H, Rt, Rh, [1464-1482] (18/19)
SERPINH1_7 64 GGACAACCGUGGCUUCAUA 131 UAUGAAGCCACGGUUGUCC H, Rh, M [886-904] (18/19)
SERPINH1_8 65 UGCAGUCCAUCAACGAGUA 132 UACUCGUUGAUGGACUGCA H, Rt, Rh, M [738-756] (18/19)
SERPINH1_9 66 GCCUCAUCAUCCUCAUGCA 133 UGCAUGAGGAUGAUGAGGC H, Rt, Rh, M, D [1026-1044] (18/19)
SERPINH1_10 67 CGCGCUGCAGUCCAUCAAA 134 UUUGAUGGACUGCAGCGCG H, Rt, Rh [733-751] (18/19)
SERPINH1_11 68 CGGACAGGCCUCUACAACA 135 UGUUGUAGAGGCCUGUCCG H, Rt, Rh, P [944-962] (18/19)
SERPINH1_13 69 UGACAAGAUGCGAGACGAA 136 UUCGUCUCGCAUCUUGUCA H, Rh [1462-1480] (18/19)
SERPINH1_14 70 CCAGCCUCAUCAUCCUCAA 137 UUGAGGAUGAUGAGGCUGG H, M, Rt, Rh, D- [1023-1041] (18/19)
SERPINH1_15 71 GCUGCAGUCCAUCAACGAA 138 UUCGUUGAUGGACUGCAGC H, Rt, Rh [736-754] (18/19)
SERPINH1_16 72 GCAGCGCGCUGCAGUCCAA 139 UUGGACUGCAGCGCGCUGC H, Rt, Rh [729-747] (18/19)
SERPINH1_17 73 UGAGACACAUGGGUGCUAA 140 UUAGCACCCAUGUGUCUCA H, Rt, Rh M, D [1532-1550] (18/19)
SERPINH1_19 74 GGUGGAGGUGACCCAUGAA 141 UUCAUGGGUCACCUCCACC H, Rt, Rh, M [1159-1177] (18/19)
SERPINH1_20 75 CUUUGACCAGGACAUCUAA 142 UUAGAUGUCCUGGUCAAAG H, Rt, Rh [1324-1342] (18/19)
SERPINH1_21 76 GGAGGUGACCCAUGACCUA 143 UAGGUCAUGGGUCACCUCC H, Rt, Rh, M, D [1162-1180] (18/19)
SERPINH1_22 77 CUCCUGAGACACAUGGGUA 144 UACCCAUGUGUCUCAGGAG H, D [1528-1546] (18/19)
SERPINH1_23 78 AGAAGAAGGCUGUUGCCAA 145 UUGGCAACAGCCUUCUUCU H, Rt [1122-1140] (18/19)
SERPINH1_24 79 AGCUCUCCAGCCUCAUCAA 146 UUGAUGAGGCUGGAGAGCU H, Rt, D, M, P, Rh [1017-1035] (18/19)
SERPINH1_25 80 CUGCAGUCCAUCAACGAGA 147 UCUCGUUGAUGGACUGCAG H, Rt, Rh M [737-755] (18/19)
SERPINH1_26 81 CCGGACAGGCCUCUACAAA 148 UUUGUAGAGGCCUGUCCGG H, Rt, Rh, Rb, P [943-961] (18/19)
SERPINH1_27 82 GCACCGGACAGGCCUCUAA 149 UUAGAGGCCUGUCCGGUGC H, Rt, Rh, Rb, P [940-958] (18/19)
SERPINH1_28 83 GCAGAAGAAGGCUGUUGCA 150 UGCAACAGCCUUCUUCUGC H, Rt [1120-1138] (18/19)
SERPINH1_31 84 AGAAGGCUGUUGCCAUCUA 151 UAGAUGGCAACAGCCUUCU H, Rt [1125-1143] (18/19)
SERPINH1_32 85 AGCGCAGCGCGCUGCAGUA 152 UACUGCAGCGCGCUGCGCU H, Rt, Rh, [726-744] (18/19)
SERPINH1_33 86 GACACAUGGGUGCUAUUGA 153 UCAAUAGCACCCAUGUGUC H, Rt, Rh, M [1535-1553] (18/19) |
SERPINH1_34 87 GGGCCUGACUGAGGCCAUA 154 UAUGGCCUCAGUCAGGCCC H, Rt [1201-1219] (18/19)
SERPINH1_35 88 AGACACAUGGGUGCUAUUA 155 UAAUAGCACCCAUGUGUCU H, Rt, Rh, M [1534-1552] (18/19)
SERPINH1_36 89 CCAUGACCUGCAGAAACAA 156 UUGUUUCUGCAGGUCAUGG H, Rt, Rh, M [1171-1189] (18/19)
SERPINH1_37 90 AGAUGCAGAAGAAGGCUGA 157 UCAGCCUUCUUCUGCAUCU H, Rt, Rh, M [1116-1134] (18/19)
SERPINH1_38 91 CAAGCUCUCCAGCCUCAUA 158 UAUGAGGCUGGAGAGCUUG H, Rt, Rh, M, P, D [1015-1033] (18/19)
SERPINH1_39 92 UGCAGAAGAAGGCUGUUGA 159 UCAACAGCCUUCUUCUGCA H, Rt
[1119-1137] (18/19)
SERPINH1_41 93 CAGCCUCAUCAUCCUCAUA 160 UAUGAGGAUGAUGAGGCUG H, Rt, Rh, M, D [1024-1042] (18/19)
SERPINH1_42 94 GACAGGCCUCUACAACUAA 161 UUAGUUGUAGAGGCCUGUC H, Rt, Rh, Rb, P [946-964] (18/19)
SERPINH1_43 95 GAUGCAGAAGAAGGCUGUA 162 UACAGCCUUCUUCUGCAUC H, Rt, Rh, M [1117-1135] (18/19)
SERPINH1_44 96 ACCCAUGACCUGCAGAAAA 163 UUUUCUGCAGGUCAUGGGU H, Rt, Rh, M [1169-1187] (18/19)
SERPINH1_45 97 ACUCCAAGAUCAACUUCCA 164 UGGAAGUUGAUCUUGGAGU H, Rt, Rh, M, D [702-720] (18/19)
SERPINH1_45a 98 ACUCCAAGAUCAACUUCCU 165 AGGAAGUUGAUCUUGGAGU H, Rt, Rh, M, D [702-720] (18/19)
SERPINH1_48 99 AGGCCUCUACAACUACUAA 166 UUAGUAGUUGUAGAGGCCU H, Rt, Rh, Rb, P, D [949-967] (18/19)
SERPINH1_49 100 CACUCCAAGAUCAACUUCA 167 UGAAGUUGAUCUUGGAGUG H, Rt, Rh, M, D [701-719] (18/19)
SERPINH1_51 101 UCCUGAGACACAUGGGUGA 168 UCACCCAUGUGUCUCAGGA H, Rt, D, M [1529-1547] (18/19)
SERPINH1_52 102 GACAAGAUGCGAGACGAGA 169 UCUCGUCUCGCAUCUUGUC H, Rt, Rh, [1463-1481] (18/19)
SERPINH1_53 103 GGUGACCCAUGACCUGCAA 170 UUGCAGGUCAUGGGUCACC H, Rt, Rh, M [1165-1183] (18/19)
SERPINH1_59 104 CCGAGGUGAAGAAACCUGA 171 UCAGGUUUCUUCACCUCGG H, Rt, Rh, [285-303] (18/19)
SERPINH1_51a 105 UCCUGAGACACAUGGGUGU 172 ACACCCAUGUGUCUCAGGA H, Rt, D, M [1529-1547] (18/19)
SERPINH1_61 106 GCACUCCAAGAUCAACUUA 173 UAAGUUGAUCUUGGAGUGC H, Rh, D [700-718] (18/19)
SERPINH1_62 107 GUGGUGGAGGUGACCCAUA 174 UAUGGGUCACCUCCACCAC H, Rt, Rh, M, Rb [1157-1175] (18/19)
SERPINH1_64 108 GCCGAGGUGAAGAAACCUA 175 UAGGUUUCUUCACCUCGGC H, Rt, Rh, [284-302] (18/19)
SERPINH1_65 109 GCUCUCCAGCCUCAUCAUA 176 UAUGAUGAGGCUGGAGAGC H, Rt, D, M, P, Rh [1018-1036] (18/19)
SERPINH1_66 110 GAUGCACCGGACAGGCCUA 177 UAGGCCUGUCCGGUGCAUC H, Rt, Rh, M, Rb, P [937-955] (18/19)
SERPINH1_68 111 CUCUCCAGCCUCAUCAUCA 178 UGAUGAUGAGGCUGGAGAG H, Rt, D, M, P, Rh [1019-1037] (18/19)
SERPINH1_69 112 GCAGACCACCGACGGCAAA 179 UUUGCCGUCGGUGGUCUGC H, Rt, D [763-781] (18/19)
SERPINH1_70 113 AGUCCAUCAACGAGUGGGA 180 UCCCACUCGUUGAUGGACU H, Rt, Rh, M [741-759] (18/19)
SERPINH1_71 114 ACCGUGGCUUCAUGGUGAA 181 UUCACCAUGAAGCCACGGU H, Rt, Rh, M [891-909] (18/19)
SERPINH1_74 115 GAAGGCUGUUGCCAUCUCA 182 UGAGAUGGCAACAGCCUUC H, Rt, [1126-1144] (18/19)
SERPINH1_75 116 GAAGAUGCAGAAGAAGGCA 183 UGCCUUCUUCUGCAUCUUC H, Rt, Rh, Rb [1114-1132] (18/19)
SERPINH1_77 117 UGAUGAUGCACCGGACAGA 184 UCUGUCCGGUGCAUCAUCA H, Rh, [933-951] (18/19)
SERPINH1_78 118 CCCUUUGACCAGGACAUCA 185 UGAUGUCCUGGUCAAAGGG H, Rt, Rh, [1322-1340] (18/19)
SERPINH1_80 119 CAGUCCAUCAACGAGUGGA 186 UCCACUCGUUGAUGGACUG H, Rt, Rh, M [740-758] (18/19)
SERPINH1_82 120 CAACCGUGGCUUCAUGGUA 187 UACCAUGAAGCCACGGUUG H, Rt, Rh, M [889-907] (18/19)
SERPINH1_83 121 CGACAAGCGCAGCGCGCUA 188 UAGCGCGCUGCGCUUGUCG H [721-739] (18/19)
SERPINH1_84 122 GCAGUCCAUCAACGAGUGA 189 UCACUCGUUGAUGGACUGC H, Rt, Rh, M [739-757] (18/19)
SERPINH1_86 123 ACAGGCCUCUACAACUACA 190 UGUAGUUGUAGAGGCCUGU H, Rt, Rh, Rb, P, D [947-965] (18/19)
SERPINH1_87 124 AAGAUGCAGAAGAAGGCUA 191 UAGCCUUCUUCUGCAUCUU H, Rt, Rh, M [1115-1133] (18/19)
SERPINH1_89 125 CAGCGCGCUGCAGUCCAUA 192 UAUGGACUGCAGCGCGCUG H, Rt, Rh, [730-748] (18/19)
SERPINH1_90 126 GCGCAGCGCGCUGCAGUCA 193 UGACUGCAGCGCGCUGCGC H, Rt, Rh, [727-745] (18/19)
이름 서열번호
센스
SEN		 센스 (5' > 3') 서열번호
안티센스
AS		 안티센스 (5' > 3') 종 길이 Ident
Human gi 32454740
SERPINH1_1 194 GGACAGGCCUCUACAACUA 219 UAGUUGUAGAGGCCUGUCC H, Rt, Rh, Rb, P 19 [945-963] (19/19)
SERPINH1_4 195 GAGACACAUGGGUGCUAUU 220 AAUAGCACCCAUGUGUCUC H, Rt, Rh, M, D 19 [1533-1551] (19/19)
SERPINH1_12 196 ACAAGAUGCGAGACGAGUU 221 AACUCGUCUCGCAUCUUGU H, Rt, Rh, 19 [1464-1482] (19/19)
SERPINH1_18 197 CCUUUGACCAGGACAUCUA 222 UAGAUGUCCUGGUCAAAGG H, Rt, Rh, 19 [1323-1341] (19/19)
SERPINH1_29 198 GACCCAUGACCUGCAGAAA 223 UUUCUGCAGGUCAUGGGUC H, Rt, Rh, M 19 [1168-1186] (19/19)
SERPINH1_30 199 CGGACAGGCCUCUACAACU 224 AGUUGUAGAGGCCUGUCCG H, Rt, Rh, Rb, P 19 [944-962] (19/19)
SERPINH1_40 200 ACCGGACAGGCCUCUACAA 225 UUGUAGAGGCCUGUCCGGU H, Rt, Rh, Rb, P , 19 [942-960] (19/19)
SERPINH1_46 201 GCAGCGCGCUGCAGUCCAU 226 AUGGACUGCAGCGCGCUGC H, Rt, Rh, 19 [729-747] (19/19)
SERPINH1_47 202 GCGCGCUGCAGUCCAUCAA 227 UUGAUGGACUGCAGCGCGC H, Rt, Rh, 19 [732-750] (19/19)
SERPINH1_50 203 CUGAGACACAUGGGUGCUA 228 UAGCACCCAUGUGUCUCAG H, Rt, Rh, M, D 19 [1531-1549] (19/19)
SERPINH1_54 204 AGAAGAAGGCUGUUGCCAU 229 AUGGCAACAGCCUUCUUCU H, Rt 19 [1122-1140] (19/19)
SERPINH1_55 205 AGCUCUCCAGCCUCAUCAU 230 AUGAUGAGGCUGGAGAGCU H, Rt, D, M, P, Rh 19 [1017-1035] (19/19)
SERPINH1_56 206 CUGCAGUCCAUCAACGAGU 231 ACUCGUUGAUGGACUGCAG H, Rt, Rh, M 19 [737-755] (19/19)
SERPINH1_57 207 CGCUGCAGUCCAUCAACGA 232 UCGUUGAUGGACUGCAGCG H, Rt, Rh, 19 [735-753] (19/19)
SERPINH1_58 208 GACAAGAUGCGAGACGAGU 233 ACUCGUCUCGCAUCUUGUC H, Rt, Rh, 19 [1463-1481] (19/19)
SERPINH1_63 209 GGGCCUGACUGAGGCCAUU 234 AAUGGCCUCAGUCAGGCCC H, Rt 19 [1201-1219] (19/19)
SERPINH1_67 210 GAUGCAGAAGAAGGCUGUU 235 AACAGCCUUCUUCUGCAUC H, Rt, Rh, M 19 [1117-1135] (19/19)
SERPINH1_72 211 CACCGGACAGGCCUCUACA 236 UGUAGAGGCCUGUCCGGUG H, Rt, Rh, Rb, P 19 [941-959] (19/19)
SERPINH1_73 212 AGAUGCAGAAGAAGGCUGU 237 ACAGCCUUCUUCUGCAUCU H, Rt, Rh M 19 [1116-1134] (19/19)
SERPINH1_76 213 AGCGCGCUGCAGUCCAUCA 238 UGAUGGACUGCAGCGCGCU H, Rt, Rh 19 [731-749] (19/19)
SERPINH1_79 214 GGAAGAUGCAGAAGAAGGC 239 GCCUUCUUCUGCAUCUUCC H, Rt, Rh, Rb 19 [1113-1131] (19/19)
SERPINH1_81 215 GAAGAAGGCUGUUGCCAUC 240 GAUGGCAACAGCCUUCUUC H, Rt 19 [1123-1141] (19/19)
SERPINH1_85 216 UGCAGUCCAUCAACGAGUG 241 CACUCGUUGAUGGACUGCA H, Rt, Rh, M 19 [738-756] (19/19)
SERPINH1_88 217 CCUGAGACACAUGGGUGCU 242 AGCACCCAUGUGUCUCAGG H, Rt, D, M 19 [1530-1548] (19/19)
SERPINH1_91 218 CGCAGCGCGCUGCAGUCCA 243 UGGACUGCAGCGCGCUGCG H, Rt, Rh, 19 [728-746] (19/19)
부가적 활성 19-머 SERPINH1 siRNAs
No 서열번호
센스SEN		 센스 siRNA 서열번호
안티센스
AS		 안티센스 siRNA 그 외 종 인간-32454740 ORF:230-1486
1 244 GGCAGACUCUGGUCAAGAA 460 UUCUUGACCAGAGUCUGCC Rh [2009-2027] 3'UTR
2 245 CAGUGAGGCGGAUUGAGAA 461 UUCUCAAUCCGCCUCACUG [1967-1985] 3'UTR
3 246 AGCCUUUGUUGCUAUCAAU 462 AUUGAUAGCAACAAAGGCU Rh [2117-2135] 3'UTR
4 247 CCAUGUUCUUCAAGCCACA 463 UGUGGCUUGAAGAACAUGG Rh,Rb,D [837-855] ORF
5 248 CCCUCUUCUGACACUAAAA 464 UUUUAGUGUCAGAAGAGGG [1850-1868] 3'UTR
6 249 CCUCAAUCAGUAUUCAUAU 465 AUAUGAAUACUGAUUGAGG [1774-1792] 3'UTR
7 250 GAGACACAUGGGUGCUAUU 466 AAUAGCACCCAUGUGUCUC Rh,D,Rt,M [1533-1551] 3'UTR
8 251 GUGACAAGAUGCGAGACGA 467 UCGUCUCGCAUCUUGUCAC Rh [1461-1479] ORF
9 252 GCCACACUGGGAUGAGAAA 468 UUUCUCAUCCCAGUGUGGC Rh,Rb,M [850-868] ORF
10 253 AGAUGCGAGACGAGUUAUA 469 UAUAACUCGUCUCGCAUCU Rh [1467-1485] ORF
11 254 ACGACGACGAGAAGGAAAA 470 UUUUCCUUCUCGUCGUCGU [966-984] ORF
12 255 GCCUCUACAACUACUACGA 471 UCGUAGUAGUUGUAGAGGC Rb,D [951-969] ORF
13 256 AGAUCAACUUCCGCGACAA 472 UUGUCGCGGAAGUUGAUCU D [708-726] ORF
14 257 ACUACUACGACGACGAGAA 473 UUCUCGUCGUCGUAGUAGU Rb [960-978] ORF
15 258 AGCCCUCUUCUGACACUAA 474 UUAGUGUCAGAAGAGGGCU [1848-1866] 3'UTR
16 259 ACAAGAUGCGAGACGAGUU 475 AACUCGUCUCGCAUCUUGU Rh,Rt [1464-1482] ORF
17 260 AGCCACACUGGGAUGAGAA 476 UUCUCAUCCCAGUGUGGCU Rh,Rb,M [849-867] ORF
18 261 AGGACCAGGCAGUGGAGAA 477 UUCUCCACUGCCUGGUCCU Rh [408-426] ORF
19 262 CAGGCAAGAAGGACCUGUA 478 UACAGGUCCUUCUUGCCUG Rh,D [1251-1269] ORF
20 263 ACCUGUGAGACCAAAUUGA 479 UCAAUUUGGUCUCACAGGU Rh [1813-1831] 3'UTR
21 264 CUUUGUUGCUAUCAAUCCA 480 UGGAUUGAUAGCAACAAAG Rh [2120-2138] 3'UTR
22 265 GUGAGACCAAAUUGAGCUA 481 UAGCUCAAUUUGGUCUCAC Rh [1817-1835] 3'UTR
23 266 CCCUGAAAGUCCCAGAUCA 482 UGAUCUGGGACUUUCAGGG [1749-1767] 3'UTR
24 267 CCUUUGACCAGGACAUCUA 483 UAGAUGUCCUGGUCAAAGG Rh,Rt [1323-1341] ORF
25 268 GACCAGGCAGUGGAGAACA 484 UGUUCUCCACUGCCUGGUC Rh [410-428] ORF
26 269 CGCGCAACGUGACCUGGAA 485 UUCCAGGUCACGUUGCGCG M [597-615] ORF
27 270 AUGAGAAAUUCCACCACAA 486 UUGUGGUGGAAUUUCUCAU Rh [861-879] ORF
28 271 GAAGAAACCUGCAGCCGCA 487 UGCGGCUGCAGGUUUCUUC [292-310] ORF
29 272 CUCUCGAGCGCCUUGAAAA 488 UUUUCAAGGCGCUCGAGAG [1059-1077] ORF
30 273 GGAACAUGAGCCUUUGUUG 489 CAACAAAGGCUCAUGUUCC Rh [2109-2127] 3'UTR
31 274 CUCACCUGUGAGACCAAAU 490 AUUUGGUCUCACAGGUGAG Rh [1810-1828] 3'UTR
32 275 CUACGACGACGAGAAGGAA 491 UUCCUUCUCGUCGUCGUAG Rb [964-982] ORF
33 276 ACCACAAGAUGGUGGACAA 492 UUGUCCACCAUCUUGUGGU Rh,Rb,M,P [873-891] ORF
34 277 CUGGCACUGCGGAGAAGUU 493 AACUUCUCCGCAGUGCCAG [318-336] ORF
35 278 GGUCCUAUACCGUGGGUGU 494 ACACCCACGGUAUAGGACC Rh [912-930] ORF
36 279 CCAACCUCUCCCAACUAUA 495 UAUAGUUGGGAGAGGUUGG Rh [1896-1914] 3'UTR
37 280 GAGAAGGAAAAGCUGCAAA 496 UUUGCAGCUUUUCCUUCUC Rh [974-992] ORF
38 281 GCCUCUCGAGCGCCUUGAA 497 UUCAAGGCGCUCGAGAGGC [1057-1075] ORF
39 282 AGGCCAUUGACAAGAACAA 498 UUGUUCUUGUCAAUGGCCU Rh,D [1212-1230] ORF
40 283 GACCCAUGACCUGCAGAAA 499 UUUCUGCAGGUCAUGGGUC Rh,Rt,M [1168-1186] ORF
41 284 CUCCUGGCACUGCGGAGAA 500 UUCUCCGCAGUGCCAGGAG [315-333] ORF
42 285 CGGACAGGCCUCUACAACU 501 AGUUGUAGAGGCCUGUCCG Rh,Rb,Rt,P [944-962] ORF
43 286 GAUGAGAAAUUCCACCACA 502 UGUGGUGGAAUUUCUCAUC Rh [860-878] ORF
44 287 CACGCAUGUCAGGCAAGAA 503 UUCUUGCCUGACAUGCGUG Rh,D [1242-1260] ORF
45 288 ACCUCUCCCAACUAUAAAA 504 UUUUAUAGUUGGGAGAGGU Rh [1899-1917] 3'UTR
46 289 ACCAGGCAGUGGAGAACAU 505 AUGUUCUCCACUGCCUGGU Rh [411-429] ORF
47 290 GGGAACAUGAGCCUUUGUU 506 AACAAAGGCUCAUGUUCCC Rh [2108-2126] 3'UTR
48 291 AGAAUUCACUCCACUUGGA 507 UCCAAGUGGAGUGAAUUCU Rh [1653-1671] 3'UTR
49 292 GGGCAGACUCUGGUCAAGA 508 UCUUGACCAGAGUCUGCCC Rh [2008-2026] 3'UTR
50 293 AGAAGGAAAAGCUGCAAAU 509 AUUUGCAGCUUUUCCUUCU Rh [975-993] ORF
51 294 GGCAGUGGAGAACAUCCUG 510 CAGGAUGUUCUCCACUGCC Rh [415-433] ORF
52 295 GGGAUGAGAAAUUCCACCA 511 UGGUGGAAUUUCUCAUCCC Rh [858-876] ORF
53 296 CCAAGCUGUUCUACGCCGA 512 UCGGCGUAGAACAGCUUGG Rh [1365-1383] ORF
54 297 ACCGGACAGGCCUCUACAA 513 UUGUAGAGGCCUGUCCGGU Rh,Rb,Rt,P [942-960] ORF
55 298 CUGCCUCAAUCAGUAUUCA 514 UGAAUACUGAUUGAGGCAG [1771-1789] 3'UTR
56 299 CAGCCCUCUUCUGACACUA 515 UAGUGUCAGAAGAGGGCUG [1847-1865] 3'UTR
57 300 CCAGCCUCAUCAUCCUCAU 516 AUGAGGAUGAUGAGGCUGG Rh,D,Rt,M [1023-1041] ORF
58 301 AGGGUGACAAGAUGCGAGA 517 UCUCGCAUCUUGUCACCCU Rh,D [1458-1476] ORF
59 302 GGACCAGGCAGUGGAGAAC 518 GUUCUCCACUGCCUGGUCC Rh [409-427] ORF
60 303 GCAGCGCGCUGCAGUCCAU 519 AUGGACUGCAGCGCGCUGC Rh,Rt [729-747] ORF
61 304 GCGCGCUGCAGUCCAUCAA 520 UUGAUGGACUGCAGCGCGC Rh,Rt [732-750] ORF
62 305 CCAGAUACCAUGAUGCUGA 521 UCAGCAUCAUGGUAUCUGG Rh [1680-1698] 3'UTR
63 306 CUAGUGCGGGACACCCAAA 522 UUUGGGUGUCCCGCACUAG [1400-1418] ORF
64 307 AGGCAGUGGAGAACAUCCU 523 AGGAUGUUCUCCACUGCCU Rh [414-432] ORF
65 308 CUGAGACACAUGGGUGCUA 524 UAGCACCCAUGUGUCUCAG Rh,D,Rt,M [1531-1549] 3'UTR
66 309 GAUUGAGAAGGAGCUCCCA 525 UGGGAGCUCCUUCUCAAUC [1977-1995] 3'UTR
67 310 CGCAGACCACCGACGGCAA 526 UUGCCGUCGGUGGUCUGCG D,Rt [762-780] ORF
68 311 CCACACUGGGAUGAGAAAU 527 AUUUCUCAUCCCAGUGUGG Rh [851-869] ORF
69 312 GCUCAGUGAGCUUCGCUGA 528 UCAGCGAAGCUCACUGAGC [642-660] ORF
70 313 CGCCUUUGAGUUGGACACA 529 UGUGUCCAACUCAAAGGCG Rh [1294-1312] ORF
71 314 GGGUCAGCCAGCCCUCUUC 530 GAAGAGGGCUGGCUGACCC Rh [1839-1857] 3'UTR
72 315 GGGCUUCUGGGCAGACUCU 531 AGAGUCUGCCCAGAAGCCC Rh [2000-2018] 3'UTR
73 316 GGUACCUUCUCACCUGUGA 532 UCACAGGUGAGAAGGUACC Rh [1802-1820] 3'UTR
74 317 GCCUGCCUCAAUCAGUAUU 533 AAUACUGAUUGAGGCAGGC [1769-1787] 3'UTR
75 318 UCUACAACUACUACGACGA 534 UCGUCGUAGUAGUUGUAGA Rb [954-972] ORF
76 319 GGGAAGAUGCAGAAGAAGG 535 CCUUCUUCUGCAUCUUCCC Rh,Rb,Rt [1112-1130] ORF
77 320 CGAGAAGGAAAAGCUGCAA 536 UUGCAGCUUUUCCUUCUCG Rh [973-991] ORF
78 321 AGAAGAAGGCUGUUGCCAU 537 AUGGCAACAGCCUUCUUCU Rt [1122-1140] ORF
79 322 CACAAGCUCUCCAGCCUCA 538 UGAGGCUGGAGAGCUUGUG Rh,D,M,P [1013-1031] ORF
80 323 GGGUGACAAGAUGCGAGAC 539 GUCUCGCAUCUUGUCACCC Rh,D [1459-1477] ORF
81 324 UGUUGGAGCGUGGAAAAAA 540 UUUUUUCCACGCUCCAACA [2190-2208] 3'UTR
82 325 CUUUGAGUUGGACACAGAU 541 AUCUGUGUCCAACUCAAAG Rh [1297-1315] ORF
83 326 AGCUCUCCAGCCUCAUCAU 542 AUGAUGAGGCUGGAGAGCU Rh,D,Rt,M,
P		 [1017-1035] ORF
84 327 AGCUGUUCUACGCCGACCA 543 UGGUCGGCGUAGAACAGCU Rh [1368-1386] ORF
85 328 CUGCAGUCCAUCAACGAGU 544 ACUCGUUGAUGGACUGCAG Rh,Rt,M [737-755] ORF
86 329 UACGACGACGAGAAGGAAA 545 UUUCCUUCUCGUCGUCGUA [965-983] ORF
87 330 CCUAGUGCGGGACACCCAA 546 UUGGGUGUCCCGCACUAGG [1399-1417] ORF
88 331 CUUCUCACCUGUGAGACCA 547 UGGUCUCACAGGUGAGAAG Rh [1807-1825] 3'UTR
89 332 AGUUGGACACAGAUGGCAA 548 UUGCCAUCUGUGUCCAACU [1302-1320] ORF
90 333 CAGUGGAGAACAUCCUGGU 549 ACCAGGAUGUUCUCCACUG Rh [417-435] ORF
91 334 CCAGCUAGAAUUCACUCCA 550 UGGAGUGAAUUCUAGCUGG Rh [1647-1665] 3'UTR
92 335 CGCUGCAGUCCAUCAACGA 551 UCGUUGAUGGACUGCAGCG Rh,Rt [735-753] ORF
93 336 CCAAGGACCAGGCAGUGGA 552 UCCACUGCCUGGUCCUUGG Rh [405-423] ORF
94 337 AGUUCUUCAAAGAUAGGGA 553 UCCCUAUCUUUGAAGAACU [2082-2100] 3'UTR
95 338 CGGACCUUCCCAGCUAGAA 554 UUCUAGCUGGGAAGGUCCG Rh [1638-1656] 3'UTR
96 339 GACAAGAUGCGAGACGAGU 555 ACUCGUCUCGCAUCUUGUC Rh,Rt [1463-1481] ORF
97 340 CCAAGAUCAACUUCCGCGA 556 UCGCGGAAGUUGAUCUUGG D [705-723] ORF
98 341 CCCAUCACGUGGAGCCUCU 557 AGAGGCUCCACGUGAUGGG Rh [1044-1062] ORF
99 342 CCAUGAUGCUGAGCCCGGA 558 UCCGGGCUCAGCAUCAUGG [1687-1705] 3'UTR
100 343 AGCCUGCCUCAAUCAGUAU 559 AUACUGAUUGAGGCAGGCU [1768-1786] 3'UTR
101 344 CGGCCUAAGGGUGACAAGA 560 UCUUGUCACCCUUAGGCCG Rh [1451-1469] ORF
102 345 GGGCCUGACUGAGGCCAUU 561 AAUGGCCUCAGUCAGGCCC Rt [1201-1219] ORF
103 346 UCACCUGUGAGACCAAAUU 562 AAUUUGGUCUCACAGGUGA Rh [1811-1829] 3'UTR
104 347 GAGGCCAUUGACAAGAACA 563 UGUUCUUGUCAAUGGCCUC Rh,D [1211-1229] ORF
105 348 GCUCCUGGCACUGCGGAGA 564 UCUCCGCAGUGCCAGGAGC [314-332] ORF
106 349 GGCGCCUGGUCCGGCCUAA 565 UUAGGCCGGACCAGGCGCC Rh [1440-1458] ORF
107 350 CCAGCCCUCUUCUGACACU 566 AGUGUCAGAAGAGGGCUGG [1846-1864] 3'UTR
108 351 ACUACGACGACGAGAAGGA 567 UCCUUCUCGUCGUCGUAGU Rb [963-981] ORF
109 352 CCUAUACCGUGGGUGUCAU 568 AUGACACCCACGGUAUAGG Rh,D,P [915-933] ORF
110 353 GACCCAGCUCAGUGAGCUU 569 AAGCUCACUGAGCUGGGUC [636-654] ORF
111 354 UGGGUGUCAUGAUGAUGCA 570 UGCAUCAUCAUGACACCCA Rh [924-942] ORF
112 355 CCAAGGGUGUGGUGGAGGU 571 ACCUCCACCACACCCUUGG Rh,D [1149-1167] ORF
113 356 AGGUCACCAAGGACGUGGA 572 UCCACGUCCUUGGUGACCU Rh,D [789-807] ORF
114 357 CCCUGGCCGCCGAGGUGAA 573 UUCACCUCGGCGGCCAGGG [276-294] ORF
115 358 AGCACUCCAAGAUCAACUU 574 AAGUUGAUCUUGGAGUGCU Rh,D [699-717] ORF
116 359 CCUGGCACUGCGGAGAAGU 575 ACUUCUCCGCAGUGCCAGG [317-335] ORF
117 360 GAUGCAGAAGAAGGCUGUU 576 AACAGCCUUCUUCUGCAUC Rh,Rt,M [1117-1135] ORF
118 361 CCCACAAGCUCUCCAGCCU 577 AGGCUGGAGAGCUUGUGGG Rh,D,P [1011-1029] ORF
119 362 CUCUUCUGACACUAAAACA 578 UGUUUUAGUGUCAGAAGAG [1852-1870] 3'UTR
120 363 ACGAGAAGGAAAAGCUGCA 579 UGCAGCUUUUCCUUCUCGU Rh [972-990] ORF
121 364 UGAAAAGCUGCUAACCAAA 580 UUUGGUUAGCAGCUUUUCA [1072-1090] ORF
122 365 UCUCACCUGUGAGACCAAA 581 UUUGGUCUCACAGGUGAGA Rh [1809-1827] 3'UTR
123 366 CAUGAUGAUGCACCGGACA 582 UGUCCGGUGCAUCAUCAUG Rh [931-949] ORF
124 367 GGAUUGAGAAGGAGCUCCC 583 GGGAGCUCCUUCUCAAUCC [1976-1994] 3'UTR
125 368 CCUUCAUCUUCCUAGUGCG 584 CGCACUAGGAAGAUGAAGG [1389-1407] ORF
126 369 GGCCUGGCCUUCAGCUUGU 585 ACAAGCUGAAGGCCAGGCC [374-392] ORF
127 370 GGUCAGCCAGCCCUCUUCU 586 AGAAGAGGGCUGGCUGACC Rh [1840-1858] 3'UTR
128 371 UUCUCACCUGUGAGACCAA 587 UUGGUCUCACAGGUGAGAA Rh [1808-1826] 3'UTR
129 372 CGCAGCAGCUCCUGGCACU 588 AGUGCCAGGAGCUGCUGCG [307-325] ORF
130 373 GCCAUGUUCUUCAAGCCAC 589 GUGGCUUGAAGAACAUGGC Rh,Rb,D [836-854] ORF
131 374 AGGCAGUGCUGAGCGCCGA 590 UCGGCGCUCAGCACUGCCU [510-528] ORF
132 375 CACCUGUGAGACCAAAUUG 591 CAAUUUGGUCUCACAGGUG Rh [1812-1830] 3'UTR
133 376 CACCGGACAGGCCUCUACA 592 UGUAGAGGCCUGUCCGGUG Rh,Rb,Rt,P [941-959] ORF
134 377 AGCUAGAAUUCACUCCACU 593 AGUGGAGUGAAUUCUAGCU Rh [1649-1667] 3'UTR
135 378 AGAUGCAGAAGAAGGCUGU 594 ACAGCCUUCUUCUGCAUCU Rh,Rt,M [1116-1134] ORF
136 379 CCCUGCUAGUCAACGCCAU 595 AUGGCGUUGACUAGCAGGG Rh [822-840] ORF
137 380 ACAACUACUACGACGACGA 596 UCGUCGUCGUAGUAGUUGU Rb [957-975] ORF
138 381 GCUCCUGAGACACAUGGGU 597 ACCCAUGUGUCUCAGGAGC D [1527-1545] 3'UTR
139 382 UGGAGAACAUCCUGGUGUC 598 GACACCAGGAUGUUCUCCA Rh [420-438] ORF
140 383 AGCGCGCUGCAGUCCAUCA 599 UGAUGGACUGCAGCGCGCU Rh,Rt [731-749] ORF
141 384 CGCCUUGAAAAGCUGCUAA 600 UUAGCAGCUUUUCAAGGCG [1067-1085] ORF
142 385 GCCUUUGUUGCUAUCAAUC 601 GAUUGAUAGCAACAAAGGC Rh [2118-2136] 3'UTR
143 386 CUCUACAACUACUACGACG 602 CGUCGUAGUAGUUGUAGAG Rb [953-971] ORF
144 387 CGCUCACUCAGCAACUCCA 603 UGGAGUUGCUGAGUGAGCG Rh [575-593] ORF
145 388 GGUACCAGCCUUGGAUACU 604 AGUAUCCAAGGCUGGUACC Rh [1571-1589] 3'UTR
146 389 GCCUGACUGAGGCCAUUGA 605 UCAAUGGCCUCAGUCAGGC Rh [1203-1221] ORF
147 390 UGAGCUUCGCUGAUGACUU 606 AAGUCAUCAGCGAAGCUCA Rh [648-666] ORF
148 391 CCAGCCUUGGAUACUCCAU 607 AUGGAGUAUCCAAGGCUGG Rh [1575-1593] 3'UTR
149 392 AAAGGCUCCUGAGACACAU 608 AUGUGUCUCAGGAGCCUUU [1523-1541] 3'UTR
150 393 UGACCCAUGACCUGCAGAA 609 UUCUGCAGGUCAUGGGUCA Rh,Rt,M [1167-1185] ORF
151 394 CCUGUGAGACCAAAUUGAG 610 CUCAAUUUGGUCUCACAGG Rh [1814-1832] 3'UTR
152 395 GCGGACCUUCCCAGCUAGA 611 UCUAGCUGGGAAGGUCCGC Rh [1637-1655] 3'UTR
153 396 GGAAGAUGCAGAAGAAGGC 612 GCCUUCUUCUGCAUCUUCC Rh,Rb,Rt [1113-1131] ORF
154 397 UGCCCAAGGGUGUGGUGGA 613 UCCACCACACCCUUGGGCA Rh,D [1146-1164] ORF
155 398 GGAGCCUCUCGAGCGCCUU 614 AAGGCGCUCGAGAGGCUCC [1054-1072] ORF
156 399 GACUCUGGUCAAGAAGCAU 615 AUGCUUCUUGACCAGAGUC Rh [2013-2031] 3'UTR
157 400 CAGGCAGUGGAGAACAUCC 616 GGAUGUUCUCCACUGCCUG Rh [413-431] ORF
158 401 CAAGCCUGCCUCAAUCAGU 617 ACUGAUUGAGGCAGGCUUG Rh [1766-1784] 3'UTR
159 402 CUGGAAGCUGGGCAGCCGA 618 UCGGCUGCCCAGCUUCCAG [610-628] ORF
160 403 GAAGAAGGCUGUUGCCAUC 619 GAUGGCAACAGCCUUCUUC Rt [1123-1141] ORF
161 404 GGGCGAGCUGCUGCGCUCA 620 UGAGCGCAGCAGCUCGCCC Rh [562-580] ORF
162 405 AAGCCACACUGGGAUGAGA 621 UCUCAUCCCAGUGUGGCUU Rh,Rb,M [848-866] ORF
163 406 GUGUGGUGGAGGUGACCCA 622 UGGGUCACCUCCACCACAC Rh,D [1155-1173] ORF
164 407 CCGCCUUUGAGUUGGACAC 623 GUGUCCAACUCAAAGGCGG Rh [1293-1311] ORF
165 408 GGCCAUUGACAAGAACAAG 624 CUUGUUCUUGUCAAUGGCC Rh,D [1213-1231] ORF
166 409 UGCCUCAAUCAGUAUUCAU 625 AUGAAUACUGAUUGAGGCA [1772-1790] 3'UTR
167 410 CCUUCCCAGCUAGAAUUCA 626 UGAAUUCUAGCUGGGAAGG Rh [1642-1660] 3'UTR
168 411 GGGACCUGGGCCAUAGUCA 627 UGACUAUGGCCCAGGUCCC [1721-1739] 3'UTR
169 412 CGAGGUGAAGAAACCUGCA 628 UGCAGGUUUCUUCACCUCG Rh [286-304] ORF
170 413 GCCUUUGAGUUGGACACAG 629 CUGUGUCCAACUCAAAGGC Rh [1295-1313] ORF
171 414 AGCGGACCUUCCCAGCUAG 630 CUAGCUGGGAAGGUCCGCU Rh [1636-1654] 3'UTR
172 415 CGCAUGUCAGGCAAGAAGG 631 CCUUCUUGCCUGACAUGCG Rh,D [1244-1262] ORF
173 416 ACAACUGCGAGCACUCCAA 632 UUGGAGUGCUCGCAGUUGU Rh,D [690-708] ORF
174 417 GAGGCGGAUUGAGAAGGAG 633 CUCCUUCUCAAUCCGCCUC [1971-1989] 3'UTR
175 418 GGCCGCCGAGGUGAAGAAA 634 UUUCUUCACCUCGGCGGCC [280-298] ORF
176 419 CAGCUCUAUCCCAACCUCU 635 AGAGGUUGGGAUAGAGCUG [1886-1904] 3'UTR
177 420 AGCUGGGCAGCCGACUGUA 636 UACAGUCGGCUGCCCAGCU [615-633] ORF
178 421 GCCAUUGACAAGAACAAGG 637 CCUUGUUCUUGUCAAUGGC Rh,D [1214-1232] ORF
179 422 CGCCAUGUUCUUCAAGCCA 638 UGGCUUGAAGAACAUGGCG Rh,Rb,P [835-853] ORF
180 423 CCGAGGUCACCAAGGACGU 639 ACGUCCUUGGUGACCUCGG Rh,D [786-804] ORF
181 424 GGACCCAGCUCAGUGAGCU 640 AGCUCACUGAGCUGGGUCC [635-653] ORF
182 425 CCAAUGACAUUUUGUUGGA 641 UCCAACAAAAUGUCAUUGG [2178-2196] 3'UTR
183 426 AGUGAGGCGGAUUGAGAAG 642 CUUCUCAAUCCGCCUCACU [1968-1986] 3'UTR
184 427 UGCAGUCCAUCAACGAGUG 643 CACUCGUUGAUGGACUGCA Rh,Rt,M [738-756] ORF
185 428 UGUCACGCAUGUCAGGCAA 644 UUGCCUGACAUGCGUGACA Rh,D [1239-1257] ORF
186 429 CGACGACGAGAAGGAAAAG 645 CUUUUCCUUCUCGUCGUCG [967-985] ORF
187 430 ACAAGAACAAGGCCGACUU 646 AAGUCGGCCUUGUUCUUGU Rh [1221-1239] ORF
188 431 CUUCAAGCCACACUGGGAU 647 AUCCCAGUGUGGCUUGAAG Rh,Rb,D [844-862] ORF
189 432 CCUGGGCCAUAGUCAUUCU 648 AGAAUGACUAUGGCCCAGG [1725-1743] 3'UTR
190 433 UUUGUUGGAGCGUGGAAAA 649 UUUUCCACGCUCCAACAAA [2188-2206] 3'UTR
191 434 AGAACAUCCUGGUGUCACC 650 GGUGACACCAGGAUGUUCU [423-441] ORF
192 435 ACGCCACCGCCUUUGAGUU 651 AACUCAAAGGCGGUGGCGU Rh [1287-1305] ORF
193 436 GUGAGGUACCAGCCUUGGA 652 UCCAAGGCUGGUACCUCAC Rh [1567-1585] 3'UTR
194 437 GCGCCUUCUGCCUCCUGGA 653 UCCAGGAGGCAGAAGGCGC [252-270] ORF
195 438 GCCUGGCCUUCAGCUUGUA 654 UACAAGCUGAAGGCCAGGC [375-393] ORF
196 439 CCCGGAAACUCCACAUCCU 655 AGGAUGUGGAGUUUCCGGG [1700-1718] 3'UTR
197 440 UCUUCAAGCCACACUGGGA 656 UCCCAGUGUGGCUUGAAGA Rh,Rb,D [843-861] ORF
198 441 UGUUGCUAUCAAUCCAAGA 657 UCUUGGAUUGAUAGCAACA Rh [2123-2141] 3'UTR
199 442 GAGUGGGCCGCGCAGACCA 658 UGGUCUGCGCGGCCCACUC [752-770] ORF
200 443 CCUGAGACACAUGGGUGCU 659 AGCACCCAUGUGUCUCAGG D,Rt,M [1530-1548] 3'UTR
201 444 AGCCGACUGUACGGACCCA 660 UGGGUCCGUACAGUCGGCU [623-641] ORF
202 445 GGGCCUCAGGGUGCACACA 661 UGUGUGCACCCUGAGGCCC [1486-1504] 3'UTR
203 446 ACUGGGAUGAGAAAUUCCA 662 UGGAAUUUCUCAUCCCAGU Rh [855-873] ORF
204 447 AGAAUGACCUGGCCGCAGU 663 ACUGCGGCCAGGUCAUUCU [1952-1970] 3'UTR
205 448 CAUAUUUAUAGCCAGGUAC 664 GUACCUGGCUAUAAAUAUG Rh [1788-1806] 3'UTR
206 449 AGGUGACCCAUGACCUGCA 665 UGCAGGUCAUGGGUCACCU Rh,Rt,M [1164-1182] ORF
207 450 GCGCUGCAGUCCAUCAACG 666 CGUUGAUGGACUGCAGCGC Rh,Rt [734-752] ORF
208 451 GGUGACAAGAUGCGAGACG 667 CGUCUCGCAUCUUGUCACC Rh [1460-1478] ORF
209 452 CUUCAAAGAUAGGGAGGGA 668 UCCCUCCCUAUCUUUGAAG [2086-2104] 3'UTR
210 453 AGCUGCAAAUCGUGGAGAU 669 AUCUCCACGAUUUGCAGCU Rh [984-1002] ORF
211 454 GUGGAGAACAUCCUGGUGU 670 ACACCAGGAUGUUCUCCAC Rh [419-437] ORF
212 455 GAACAAGGCCGACUUGUCA 671 UGACAAGUCGGCCUUGUUC Rh [1225-1243] ORF
213 456 CAUGAUGCUGAGCCCGGAA 672 UUCCGGGCUCAGCAUCAUG [1688-1706] 3'UTR
214 457 GCGCCUUGAAAAGCUGCUA 673 UAGCAGCUUUUCAAGGCGC Rh [1066-1084] ORF
215 458 GCAGACUCUGGUCAAGAAG 674 CUUCUUGACCAGAGUCUGC Rh [2010-2028] 3'UTR
216 459 CCAGGCAGUGGAGAACAUC 675 GAUGUUCUCCACUGCCUGG Rh [412-430] ORF
종간(cross-speices) 19-머 SERPINH1 siRNAs
No. 서열번호
센스
SEN		 센스 siRNA 서열번호
안티센스
AS		 안티센스 siRNA 그외 종 인간-32454740 ORF:230-1486
1 676 CACUACAACUGCGAGCACU 973 AGUGCUCGCAGUUGUAGUG Rh,D [686-704] ORF
2 677 AACCGUGGCUUCAUGGUGA 974 UCACCAUGAAGCCACGGUU Rh,Rt,M [890-908] ORF
3 678 GGCAAGAAGGACCUGUACC 975 GGUACAGGUCCUUCUUGCC Rh,D,M [1253-1271] ORF
4 679 GGUGGACAACCGUGGCUUC 976 GAAGCCACGGUUGUCCACC Rh,M [883-901] ORF
5 680 AGGCCAUGGCCAAGGACCA 977 UGGUCCUUGGCCAUGGCCU Rh,D [396-414] ORF
6 681 CGCAGCGCGCUGCAGUCCA 978 UGGACUGCAGCGCGCUGCG Rh,Rt [728-746] ORF
7 682 AGCAGCAAGCAGCACUACA 979 UGUAGUGCUGCUUGCUGCU Rh,D [674-692] ORF
8 683 GGCCUCUACAACUACUACG 980 CGUAGUAGUUGUAGAGGCC Rb,D [950-968] ORF
9 684 GAAGAUGCAGAAGAAGGCU 981 AGCCUUCUUCUGCAUCUUC Rh,Rb,Rt [1114-1132] ORF
10 685 GGCUCCUGAGACACAUGGG 982 CCCAUGUGUCUCAGGAGCC D [1526-1544] 3'UTR
11 686 AGCAAGCAGCACUACAACU 983 AGUUGUAGUGCUGCUUGCU Rh,D [677-695] ORF
12 687 GGAGGUGACCCAUGACCUG 984 CAGGUCAUGGGUCACCUCC Rh,Rt,M [1162-1180] ORF
13 688 CCCUUUGACCAGGACAUCU 985 AGAUGUCCUGGUCAAAGGG Rh,Rt [1322-1340] ORF
14 689 CUCCUGAGACACAUGGGUG 986 CACCCAUGUGUCUCAGGAG D [1528-1546] 3'UTR
15 690 AAGGCUCCUGAGACACAUG 987 CAUGUGUCUCAGGAGCCUU D [1524-1542] 3'UTR
16 691 CGCGCUGCAGUCCAUCAAC 988 GUUGAUGGACUGCAGCGCG Rh,Rt [733-751] ORF
17 692 AGGGUGUGGUGGAGGUGAC 989 GUCACCUCCACCACACCCU Rh,D [1152-1170] ORF
18 693 AGCACUACAACUGCGAGCA 990 UGCUCGCAGUUGUAGUGCU Rh,D [684-702] ORF
19 694 GGCUCCCUGCUAUUCAUUG 991 CAAUGAAUAGCAGGGAGCC D [1421-1439] ORF
20 695 GCGCGCAACGUGACCUGGA 992 UCCAGGUCACGUUGCGCGC M [596-614] ORF
21 696 GCUGCAGUCCAUCAACGAG 993 CUCGUUGAUGGACUGCAGC Rh,Rt [736-754] ORF
22 697 ACCAAAGAGCAGCUGAAGA 994 UCUUCAGCUGCUCUUUGGU Rh,Rb,P [1085-1103] ORF
23 698 CCAAGGACGUGGAGCGCAC 995 GUGCGCUCCACGUCCUUGG Rh,D [795-813] ORF
24 699 UGUUCUUCAAGCCACACUG 996 CAGUGUGGCUUGAAGAACA Rh,Rb,D [840-858] ORF
25 700 GCCCAAGGGUGUGGUGGAG 997 CUCCACCACACCCUUGGGC Rh,D [1147-1165] ORF
26 701 ACAGGCCUCUACAACUACU 998 AGUAGUUGUAGAGGCCUGU Rh,Rb,D,Rt,P [947-965] ORF
27 702 UGCGCAGCAGCAAGCAGCA 999 UGCUGCUUGCUGCUGCGCA Rh,D [669-687] ORF
28 703 GGUGGAGGUGACCCAUGAC 1000 GUCAUGGGUCACCUCCACC Rh,Rt,M [1159-1177] ORF
29 704 CUUUGACCAGGACAUCUAC 1001 GUAGAUGUCCUGGUCAAAG Rh,Rt [1324-1342] ORF
30 705 AAGGGUGUGGUGGAGGUGA 1002 UCACCUCCACCACACCCUU Rh,D [1151-1169] ORF
31 706 UCCUAUACCGUGGGUGUCA 1003 UGACACCCACGGUAUAGGA Rh,D,P [914-932] ORF
32 707 GCGCAGACCACCGACGGCA 1004 UGCCGUCGGUGGUCUGCGC D [761-779] ORF
33 708 CGCAGCAGCAAGCAGCACU 1005 AGUGCUGCUUGCUGCUGCG Rh,D [671-689] ORF
34 709 GCCUCAUCAUCCUCAUGCC 1006 GGCAUGAGGAUGAUGAGGC Rh,D,Rt,M [1026-1044] ORF
35 710 UCUCCAGCCUCAUCAUCCU 1007 AGGAUGAUGAGGCUGGAGA Rh,D,Rt,M [1020-1038] ORF
36 711 CCAUUGACAAGAACAAGGC 1008 GCCUUGUUCUUGUCAAUGG Rh,D [1215-1233] ORF
37 712 AGCAGCACUACAACUGCGA 1009 UCGCAGUUGUAGUGCUGCU Rh,D [681-699] ORF
38 713 UGCACCGGACAGGCCUCUA 1010 UAGAGGCCUGUCCGGUGCA Rh,Rb,Rt,P [939-957] ORF
39 714 ACUCCAAGAUCAACUUCCG 1011 CGGAAGUUGAUCUUGGAGU Rh,D,Rt,M [702-720] ORF
40 715 UGGACAACCGUGGCUUCAU 1012 AUGAAGCCACGGUUGUCCA Rh,M [885-903] ORF
41 716 GAGCAGCUGAAGAUCUGGA 1013 UCCAGAUCUUCAGCUGCUC Rh,D [1091-1109] ORF
42 717 CAGAAGAAGGCUGUUGCCA 1014 UGGCAACAGCCUUCUUCUG Rt [1121-1139] ORF
43 718 AGGCAAGAAGGACCUGUAC 1015 GUACAGGUCCUUCUUGCCU Rh,D [1252-1270] ORF
44 719 CCUCUACAACUACUACGAC 1016 GUCGUAGUAGUUGUAGAGG Rb,D [952-970] ORF
45 720 AGCAGCUGAAGAUCUGGAU 1017 AUCCAGAUCUUCAGCUGCU Rh,D [1092-1110] ORF
46 721 AACUACUACGACGACGAGA 1018 UCUCGUCGUCGUAGUAGUU Rb [959-977] ORF
47 722 GGCAAGCUGCCCGAGGUCA 1019 UGACCUCGGGCAGCUUGCC Rh,D [776-794] ORF
48 723 CCGGACAGGCCUCUACAAC 1020 GUUGUAGAGGCCUGUCCGG Rh,Rb,Rt,P [943-961] ORF
49 724 GCUCCCUGCUAUUCAUUGG 1021 CCAAUGAAUAGCAGGGAGC D [1422-1440] ORF
50 725 AACUGCGAGCACUCCAAGA 1022 UCUUGGAGUGCUCGCAGUU Rh,D [692-710] ORF
51 726 GACACAUGGGUGCUAUUGG 1023 CCAAUAGCACCCAUGUGUC Rh,Rt,M [1535-1553] 3'UTR
52 727 GCACCGGACAGGCCUCUAC 1024 GUAGAGGCCUGUCCGGUGC Rh,Rb,Rt,P [940-958] ORF
53 728 AGCGCAGCGCGCUGCAGUC 1025 GACUGCAGCGCGCUGCGCU Rh,Rt [726-744] ORF
54 729 GGACGUGGAGCGCACGGAC 1026 GUCCGUGCGCUCCACGUCC Rh,D [799-817] ORF
55 730 CAGCCUCAUCAUCCUCAUG 1027 CAUGAGGAUGAUGAGGCUG Rh,D,Rt,M [1024-1042] ORF
56 731 AAGAUCAACUUCCGCGACA 1028 UGUCGCGGAAGUUGAUCUU D [707-725] ORF
57 732 GCGCAACGUGACCUGGAAG 1029 CUUCCAGGUCACGUUGCGC M [598-616] ORF
58 733 ACUGCGAGCACUCCAAGAU 1030 AUCUUGGAGUGCUCGCAGU Rh,D [693-711] ORF
59 734 GUGGACAACCGUGGCUUCA 1031 UGAAGCCACGGUUGUCCAC Rh,M [884-902] ORF
60 735 CCACAAGCUCUCCAGCCUC 1032 GAGGCUGGAGAGCUUGUGG Rh,D,P [1012-1030] ORF
61 736 CAAGAUGGUGGACAACCGU 1033 ACGGUUGUCCACCAUCUUG Rh,Rb,M,P [877-895] ORF
62 737 CGAGCACUCCAAGAUCAAC 1034 GUUGAUCUUGGAGUGCUCG Rh,D [697-715] ORF
63 738 AGCUGCCCGAGGUCACCAA 1035 UUGGUGACCUCGGGCAGCU Rh,D [780-798] ORF
64 739 GGACAUCUACGGGCGCGAG 1036 CUCGCGCCCGUAGAUGUCC D [1333-1351] ORF
65 740 AGGACAUCUACGGGCGCGA 1037 UCGCGCCCGUAGAUGUCCU D [1332-1350] ORF
66 741 UGUCAGGCAAGAAGGACCU 1038 AGGUCCUUCUUGCCUGACA Rh,D [1248-1266] ORF
67 742 GGGUGUGGUGGAGGUGACC 1039 GGUCACCUCCACCACACCC Rh,D [1153-1171] ORF
68 743 CAAGCUCUCCAGCCUCAUC 1040 GAUGAGGCUGGAGAGCUUG Rh,D,M,P [1015-1033] ORF
69 744 GUGACCCAUGACCUGCAGA 1041 UCUGCAGGUCAUGGGUCAC Rh,Rt,M [1166-1184] ORF
70 745 GUUCUUCAAGCCACACUGG 1042 CCAGUGUGGCUUGAAGAAC Rh,Rb,D [841-859] ORF
71 746 ACAUCUACGGGCGCGAGGA 1043 UCCUCGCGCCCGUAGAUGU D,M [1335-1353] ORF
72 747 UGGAGGUGACCCAUGACCU 1044 AGGUCAUGGGUCACCUCCA Rh,Rt,M [1161-1179] ORF
73 748 UGCAGAAGAAGGCUGUUGC 1045 GCAACAGCCUUCUUCUGCA Rt [1119-1137] ORF
74 749 UGUACCAGGCCAUGGCCAA 1046 UUGGCCAUGGCCUGGUACA Rh,D [390-408] ORF
75 750 UGUGGUGGAGGUGACCCAU 1047 AUGGGUCACCUCCACCACA Rh,D [1156-1174] ORF
76 751 AGAAGGACCUGUACCUGGC 1048 GCCAGGUACAGGUCCUUCU Rh,D [1257-1275] ORF
77 752 AGCAGCUGCGCGACGAGGA 1049 UCCUCGUCGCGCAGCUGCU Rh,D [528-546] ORF
78 753 ACGCCAUGUUCUUCAAGCC 1050 GGCUUGAAGAACAUGGCGU Rh,Rb,P [834-852] ORF
79 754 ACAAGAUGGUGGACAACCG 1051 CGGUUGUCCACCAUCUUGU Rh,Rb,M,P [876-894] ORF
80 755 CUGCGAGCACUCCAAGAUC 1052 GAUCUUGGAGUGCUCGCAG Rh,D [694-712] ORF
81 756 GUCACGCAUGUCAGGCAAG 1053 CUUGCCUGACAUGCGUGAC Rh,D [1240-1258] ORF
82 757 ACGCAUGUCAGGCAAGAAG 1054 CUUCUUGCCUGACAUGCGU Rh,D [1243-1261] ORF
83 758 UGCUAUUCAUUGGGCGCCU 1055 AGGCGCCCAAUGAAUAGCA D [1428-1446] ORF
84 759 UGCGCGACGAGGAGGUGCA 1056 UGCACCUCCUCGUCGCGCA Rh,D [534-552] ORF
85 760 GCAGCUGAAGAUCUGGAUG 1057 CAUCCAGAUCUUCAGCUGC Rh,D [1093-1111] ORF
86 761 CCAUGACCUGCAGAAACAC 1058 GUGUUUCUGCAGGUCAUGG Rh,Rt,M [1171-1189] ORF
87 762 AAGCUCUCCAGCCUCAUCA 1059 UGAUGAGGCUGGAGAGCUU Rh,D,Rt,M,P [1016-1034] ORF
88 763 CAGCAAGCAGCACUACAAC 1060 GUUGUAGUGCUGCUUGCUG Rh,D [676-694] ORF
89 764 AUGUUCUUCAAGCCACACU 1061 AGUGUGGCUUGAAGAACAU Rh,Rb,D [839-857] ORF
90 765 UCCUGAGACACAUGGGUGC 1062 GCACCCAUGUGUCUCAGGA D,Rt,M [1529-1547] 3'UTR
91 766 CACUCCAAGAUCAACUUCC 1063 GGAAGUUGAUCUUGGAGUG Rh,D,Rt,M [701-719] ORF
92 767 AAGGGUGACAAGAUGCGAG 1064 CUCGCAUCUUGUCACCCUU Rh,D [1457-1475] ORF
93 768 GACAGGCCUCUACAACUAC 1065 GUAGUUGUAGAGGCCUGUC Rh,Rb,Rt,P [946-964] ORF
94 769 ACCCAUGACCUGCAGAAAC 1066 GUUUCUGCAGGUCAUGGGU Rh,Rt,M [1169-1187] ORF
95 770 CACCACAAGAUGGUGGACA 1067 UGUCCACCAUCUUGUGGUG Rh,Rb,M,P [872-890] ORF
96 771 GCAGAAGAAGGCUGUUGCC 1068 GGCAACAGCCUUCUUCUGC Rt [1120-1138] ORF
97 772 GUGGUGGAGGUGACCCAUG 1069 CAUGGGUCACCUCCACCAC Rh,Rb,Rt,M [1157-1175] ORF
98 773 AGGCCUCUACAACUACUAC 1070 GUAGUAGUUGUAGAGGCCU Rh,Rb,D,Rt,P [949-967] ORF
99 774 GGUGACCCAUGACCUGCAG 1071 CUGCAGGUCAUGGGUCACC Rh,Rt,M [1165-1183] ORF
100 775 GCCGAGGUGAAGAAACCUG 1072 CAGGUUUCUUCACCUCGGC Rh,Rt [284-302] ORF
101 776 CAACUACUACGACGACGAG 1073 CUCGUCGUCGUAGUAGUUG Rb [958-976] ORF
102 777 CAAGAAGGACCUGUACCUG 1074 CAGGUACAGGUCCUUCUUG Rh,D,M [1255-1273] ORF
103 778 UGUUCCACGCCACCGCCUU 1075 AAGGCGGUGGCGUGGAACA D [1281-1299] ORF
104 779 CCCUGCUAUUCAUUGGGCG 1076 CGCCCAAUGAAUAGCAGGG D [1425-1443] ORF
105 780 CCGUGGCUUCAUGGUGACU 1077 AGUCACCAUGAAGCCACGG Rh,Rt,M [892-910] ORF
106 781 CUACAACUACUACGACGAC 1078 GUCGUCGUAGUAGUUGUAG Rb [955-973] ORF
107 782 GCAGCACUACAACUGCGAG 1079 CUCGCAGUUGUAGUGCUGC Rh,D [682-700] ORF
108 783 UGGUGGACAACCGUGGCUU 1080 AAGCCACGGUUGUCCACCA Rh,M [882-900] ORF
109 784 AGACCACCGACGGCAAGCU 1081 AGCUUGCCGUCGGUGGUCU D,Rt [765-783] ORF
110 785 AGAAACACCUGGCUGGGCU 1082 AGCCCAGCCAGGUGUUUCU D [1182-1200] ORF
111 786 ACCAAGGACGUGGAGCGCA 1083 UGCGCUCCACGUCCUUGGU Rh,D [794-812] ORF
112 787 CCGAGGUGAAGAAACCUGC 1084 GCAGGUUUCUUCACCUCGG Rh,Rt [285-303] ORF
113 788 ACUACAACUGCGAGCACUC 1085 GAGUGCUCGCAGUUGUAGU Rh,D [687-705] ORF
114 789 ACAAGCUCUCCAGCCUCAU 1086 AUGAGGCUGGAGAGCUUGU Rh,D,M,P [1014-1032] ORF
115 790 AGGACGUGGAGCGCACGGA 1087 UCCGUGCGCUCCACGUCCU Rh,D [798-816] ORF
116 791 GCUAUUCAUUGGGCGCCUG 1088 CAGGCGCCCAAUGAAUAGC D [1429-1447] ORF
117 792 AACUUCCGCGACAAGCGCA 1089 UGCGCUUGUCGCGGAAGUU D [713-731] ORF
118 793 GCUCUCCAGCCUCAUCAUC 1090 GAUGAUGAGGCUGGAGAGC Rh,D,Rt,M,P [1018-1036] ORF
119 794 AGAAGGCUGUUGCCAUCUC 1091 GAGAUGGCAACAGCCUUCU Rt [1125-1143] ORF
120 795 GGUCACCAAGGACGUGGAG 1092 CUCCACGUCCUUGGUGACC Rh,D [790-808] ORF
121 796 AGCUGCGCGACGAGGAGGU 1093 ACCUCCUCGUCGCGCAGCU Rh,D [531-549] ORF
122 797 CCCGAGGUCACCAAGGACG 1094 CGUCCUUGGUGACCUCGGG Rh,D [785-803] ORF
123 798 AUGUCAGGCAAGAAGGACC 1095 GGUCCUUCUUGCCUGACAU Rh,D [1247-1265] ORF
124 799 CGAGGUCACCAAGGACGUG 1096 CACGUCCUUGGUGACCUCG Rh,D [787-805] ORF
125 800 GAUGCACCGGACAGGCCUC 1097 GAGGCCUGUCCGGUGCAUC Rh,Rb,Rt,M,P [937-955] ORF
126 801 GCACUACAACUGCGAGCAC 1098 GUGCUCGCAGUUGUAGUGC Rh,D [685-703] ORF
127 802 CCACAAGAUGGUGGACAAC 1099 GUUGUCCACCAUCUUGUGG Rh,Rb,M,P [874-892] ORF
128 803 CAAGGGUGUGGUGGAGGUG 1100 CACCUCCACCACACCCUUG Rh,D [1150-1168] ORF
129 804 AGCUGAAGAUCUGGAUGGG 1101 CCCAUCCAGAUCUUCAGCU Rh,D [1095-1113] ORF
130 805 ACCAGGCCAUGGCCAAGGA 1102 UCCUUGGCCAUGGCCUGGU Rh,D [393-411] ORF
131 806 CAUGUUCUUCAAGCCACAC 1103 GUGUGGCUUGAAGAACAUG Rh,Rb,D [838-856] ORF
132 807 CAAGAUCAACUUCCGCGAC 1104 GUCGCGGAAGUUGAUCUUG D [706-724] ORF
133 808 UCCAGCCUCAUCAUCCUCA 1105 UGAGGAUGAUGAGGCUGGA Rh,D,Rt,M [1022-1040] ORF
134 809 GCCCGAGGUCACCAAGGAC 1106 GUCCUUGGUGACCUCGGGC Rh,D [784-802] ORF
135 810 UCAAGCCACACUGGGAUGA 1107 UCAUCCCAGUGUGGCUUGA Rh,Rb [846-864] ORF
136 811 AGUCCAUCAACGAGUGGGC 1108 GCCCACUCGUUGAUGGACU Rh,Rt,M [741-759] ORF
137 812 GACUUCGUGCGCAGCAGCA 1109 UGCUGCUGCGCACGAAGUC Rh,D,M [662-680] ORF
138 813 CUCUCCAGCCUCAUCAUCC 1110 GGAUGAUGAGGCUGGAGAG Rh,D,Rt,M,P [1019-1037] ORF
139 814 GCAGACCACCGACGGCAAG 1111 CUUGCCGUCGGUGGUCUGC D,Rt [763-781] ORF
140 815 AUGCAGAAGAAGGCUGUUG 1112 CAACAGCCUUCUUCUGCAU Rt [1118-1136] ORF
141 816 CAACCGUGGCUUCAUGGUG 1113 CACCAUGAAGCCACGGUUG Rh,Rt,M [889-907] ORF
142 817 UACUACGACGACGAGAAGG 1114 CCUUCUCGUCGUCGUAGUA Rb [962-980] ORF
143 818 GAAGGCUGUUGCCAUCUCC 1115 GGAGAUGGCAACAGCCUUC Rt [1126-1144] ORF
144 819 UCACCAAGGACGUGGAGCG 1116 CGCUCCACGUCCUUGGUGA Rh,D [792-810] ORF
145 820 CAGCUGAAGAUCUGGAUGG 1117 CCAUCCAGAUCUUCAGCUG Rh,D [1094-1112] ORF
146 821 UGGGCCUGACUGAGGCCAU 1118 AUGGCCUCAGUCAGGCCCA Rt [1200-1218] ORF
147 822 ACCGUGGCUUCAUGGUGAC 1119 GUCACCAUGAAGCCACGGU Rh,Rt,M [891-909] ORF
148 823 CAGUCCAUCAACGAGUGGG 1120 CCCACUCGUUGAUGGACUG Rh,Rt,M [740-758] ORF
149 824 CCGACGGCAAGCUGCCCGA 1121 UCGGGCAGCUUGCCGUCGG D [771-789] ORF
150 825 ACAAGCGCAGCGCGCUGCA 1122 UGCAGCGCGCUGCGCUUGU Rh,Rt [723-741] ORF
151 826 GAAACACCUGGCUGGGCUG 1123 CAGCCCAGCCAGGUGUUUC D [1183-1201] ORF
152 827 AGGCUCCUGAGACACAUGG 1124 CCAUGUGUCUCAGGAGCCU D [1525-1543] 3'UTR
153 828 CAAGGACGUGGAGCGCACG 1125 CGUGCGCUCCACGUCCUUG Rh,D [796-814] ORF
154 829 GCAGUCCAUCAACGAGUGG 1126 CCACUCGUUGAUGGACUGC Rh,Rt,M [739-757] ORF
155 830 AGAUGGUGGACAACCGUGG 1127 CCACGGUUGUCCACCAUCU Rh,M [879-897] ORF
156 831 AAGCGCAGCGCGCUGCAGU 1128 ACUGCAGCGCGCUGCGCUU Rh,Rt [725-743] ORF
157 832 CAUGUCAGGCAAGAAGGAC 1129 GUCCUUCUUGCCUGACAUG Rh,D [1246-1264] ORF
158 833 CAAGCCACACUGGGAUGAG 1130 CUCAUCCCAGUGUGGCUUG Rh,Rb [847-865] ORF
159 834 AAGAUGCAGAAGAAGGCUG 1131 CAGCCUUCUUCUGCAUCUU Rh,Rt,M [1115-1133] ORF
160 835 GGCCAUGGCCAAGGACCAG 1132 CUGGUCCUUGGCCAUGGCC Rh,D [397-415] ORF
161 836 GUGCGCAGCAGCAAGCAGC 1133 GCUGCUUGCUGCUGCGCAC Rh,D [668-686] ORF
162 837 CAACUGCGAGCACUCCAAG 1134 CUUGGAGUGCUCGCAGUUG Rh,D [691-709] ORF
163 838 UACAACUGCGAGCACUCCA 1135 UGGAGUGCUCGCAGUUGUA Rh,D [689-707] ORF
164 839 CAUUGACAAGAACAAGGCC 1136 GGCCUUGUUCUUGUCAAUG Rh,D [1216-1234] ORF
165 840 CAAGCAGCACUACAACUGC 1137 GCAGUUGUAGUGCUGCUUG Rh,D [679-697] ORF
166 841 GUGUUCCACGCCACCGCCU 1138 AGGCGGUGGCGUGGAACAC D [1280-1298] ORF
167 842 CCUGCUAUUCAUUGGGCGC 1139 GCGCCCAAUGAAUAGCAGG D [1426-1444] ORF
168 843 GCCCACAAGCUCUCCAGCC 1140 GGCUGGAGAGCUUGUGGGC Rh,D,P [1010-1028] ORF
169 844 CAGCAGCAAGCAGCACUAC 1141 GUAGUGCUGCUUGCUGCUG Rh,D [673-691] ORF
170 845 UGAUGCACCGGACAGGCCU 1142 AGGCCUGUCCGGUGCAUCA Rh,Rb,Rt,M,P [936-954] ORF
171 846 UCAACUUCCGCGACAAGCG 1143 CGCUUGUCGCGGAAGUUGA D [711-729] ORF
172 847 UCAGGCAAGAAGGACCUGU 1144 ACAGGUCCUUCUUGCCUGA Rh,D [1250-1268] ORF
173 848 ACUUCGUGCGCAGCAGCAA 1145 UUGCUGCUGCGCACGAAGU Rh,D,M [663-681] ORF
174 849 ACAACCGUGGCUUCAUGGU 1146 ACCAUGAAGCCACGGUUGU Rh,Rt,M [888-906] ORF
175 850 AAGGCUGUUGCCAUCUCCU 1147 AGGAGAUGGCAACAGCCUU D,Rt [1127-1145] ORF
176 851 GCAGCUGCGCGACGAGGAG 1148 CUCCUCGUCGCGCAGCUGC Rh,D [529-547] ORF
177 852 UAUUCAUUGGGCGCCUGGU 1149 ACCAGGCGCCCAAUGAAUA D [1431-1449] ORF
178 853 UCCACCACAAGAUGGUGGA 1150 UCCACCAUCUUGUGGUGGA Rh,Rb,D,P [870-888] ORF
179 854 CCCUGGCCCACAAGCUCUC 1151 GAGAGCUUGUGGGCCAGGG Rh,D,P [1005-1023] ORF
180 855 ACCAGGACAUCUACGGGCG 1152 CGCCCGUAGAUGUCCUGGU D,Rt [1329-1347] ORF
181 856 GAUGAUGCACCGGACAGGC 1153 GCCUGUCCGGUGCAUCAUC Rh,Rb,Rt,M [934-952] ORF
182 857 CAACGCCAUGUUCUUCAAG 1154 CUUGAAGAACAUGGCGUUG Rh,Rb,P [832-850] ORF
183 858 ACGGCAAGCUGCCCGAGGU 1155 ACCUCGGGCAGCUUGCCGU Rh,D [774-792] ORF
184 859 CAGCGCGCUGCAGUCCAUC 1156 GAUGGACUGCAGCGCGCUG Rh,Rt [730-748] ORF
185 860 CCCAAGGGUGUGGUGGAGG 1157 CCUCCACCACACCCUUGGG Rh,D [1148-1166] ORF
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187 862 CUCCAGCCUCAUCAUCCUC 1159 GAGGAUGAUGAGGCUGGAG Rh,D,Rt,M [1021-1039] ORF
188 863 UCUACGGGCGCGAGGAGCU 1160 AGCUCCUCGCGCCCGUAGA D,M [1338-1356] ORF
189 864 GGCCCACAAGCUCUCCAGC 1161 GCUGGAGAGCUUGUGGGCC Rh,D,P [1009-1027] ORF
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191 866 CAUCUACGGGCGCGAGGAG 1163 CUCCUCGCGCCCGUAGAUG D,M [1336-1354] ORF
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194 869 UUCAAGCCACACUGGGAUG 1166 CAUCCCAGUGUGGCUUGAA Rh,Rb [845-863] ORF
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197 872 GAGGUGACCCAUGACCUGC 1169 GCAGGUCAUGGGUCACCUC Rh,Rt,M [1163-1181] ORF
198 873 GUGGAGGUGACCCAUGACC 1170 GGUCAUGGGUCACCUCCAC Rh,Rt,M [1160-1178] ORF
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222 897 GAUGGUGGACAACCGUGGC 1194 GCCACGGUUGUCCACCAUC Rh,M [880-898] ORF
223 898 CUACAACUGCGAGCACUCC 1195 GGAGUGCUCGCAGUUGUAG Rh,D [688-706] ORF
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297 972 UUCGUGCGCAGCAGCAAGC 1269 GCUUGCUGCUGCGCACGAA Rh,D,M [665-683] ORF
SERPINH1 활성 18+1-머 siRNAs
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55 1324 GAUGCGAGACGAGUUAUAA 1903 UUAUAACUCGUCUCGCAUC Rh [1468-1486] ORF
56 1325 GGCAGUGCUGAGCGCCGAA 1904 UUCGGCGCUCAGCACUGCC [511-529] ORF
57 1326 CAGCUAGAAUUCACUCCAA 1905 UUGGAGUGAAUUCUAGCUG Rh [1648-1666] 3'UTR
58 1327 GAGCUUCGCUGAUGACUUA 1906 UAAGUCAUCAGCGAAGCUC Rh [649-667] ORF
59 1328 CUUUGAGUUGGACACAGAA 1907 UUCUGUGUCCAACUCAAAG Rh [1297-1315] ORF
60 1329 GGUGGACAACCGUGGCUUA 1908 UAAGCCACGGUUGUCCACC Rh,M [883-901] ORF
61 1330 GCCUCAUCAUCCUCAUGCA 1909 UGCAUGAGGAUGAUGAGGC Rh,D,Rt,M [1026-1044] ORF
62 1331 ACCAGGCAGUGGAGAACAA 1910 UUGUUCUCCACUGCCUGGU Rh [411-429] ORF
63 1332 CCUGCCUCAAUCAGUAUUA 1911 UAAUACUGAUUGAGGCAGG [1770-1788] 3'UTR
64 1333 GAUCAAGCCUGCCUCAAUA 1912 UAUUGAGGCAGGCUUGAUC Rh [1763-1781] 3'UTR
65 1334 CAGACUCUGGUCAAGAAGA 1913 UCUUCUUGACCAGAGUCUG Rh [2011-2029] 3'UTR
66 1335 CGCGCUGCAGUCCAUCAAA 1914 UUUGAUGGACUGCAGCGCG Rh,Rt [733-751] ORF
67 1336 CUGGCACUGCGGAGAAGUA 1915 UACUUCUCCGCAGUGCCAG [318-336] ORF
68 1337 CCAGCUCUAUCCCAACCUA 1916 UAGGUUGGGAUAGAGCUGG [1885-1903] 3'UTR
69 1338 AGGGUGUGGUGGAGGUGAA 1917 UUCACCUCCACCACACCCU Rh,D [1152-1170] ORF
70 1339 AGUGAGGCGGAUUGAGAAA 1918 UUUCUCAAUCCGCCUCACU [1968-1986] 3'UTR
71 1340 CGGACAGGCCUCUACAACA 1919 UGUUGUAGAGGCCUGUCCG Rh,Rb,Rt,P [944-962] ORF
72 1341 CGACGAGAAGGAAAAGCUA 1920 UAGCUUUUCCUUCUCGUCG Rh [970-988] ORF
73 1342 AGGCCAAGGCAGUGCUGAA 1921 UUCAGCACUGCCUUGGCCU Rh [504-522] ORF
74 1343 GCCUCAGGGUGCACACAGA 1922 UCUGUGUGCACCCUGAGGC [1488-1506] 3'UTR
75 1344 GGAUGAGAAAUUCCACCAA 1923 UUGGUGGAAUUUCUCAUCC Rh [859-877] ORF
76 1345 AGAAGGAAAAGCUGCAAAA 1924 UUUUGCAGCUUUUCCUUCU Rh [975-993] ORF
77 1346 AGCUCUAUCCCAACCUCUA 1925 UAGAGGUUGGGAUAGAGCU Rh [1887-1905] 3'UTR
78 1347 UGACAAGAUGCGAGACGAA 1926 UUCGUCUCGCAUCUUGUCA Rh [1462-1480] ORF
79 1348 AGAAGGAGCUCCCAGGAGA 1927 UCUCCUGGGAGCUCCUUCU [1982-2000] 3'UTR
80 1349 CCUUCUCACCUGUGAGACA 1928 UGUCUCACAGGUGAGAAGG Rh [1806-1824] 3'UTR
81 1350 GGCUUCUGGGCAGACUCUA 1929 UAGAGUCUGCCCAGAAGCC Rh [2001-2019] 3'UTR
82 1351 CCAGCCUCAUCAUCCUCAA 1930 UUGAGGAUGAUGAGGCUGG Rh,D,Rt,M [1023-1041] ORF
83 1352 CCAAAGGCUCCUGAGACAA 1931 UUGUCUCAGGAGCCUUUGG [1521-1539] 3'UTR
84 1353 GGACCUGGGCCAUAGUCAA 1932 UUGACUAUGGCCCAGGUCC [1722-1740] 3'UTR
85 1354 GGGUGUCAUGAUGAUGCAA 1933 UUGCAUCAUCAUGACACCC Rh [925-943] ORF
86 1355 GUACCAGCCUUGGAUACUA 1934 UAGUAUCCAAGGCUGGUAC Rh [1572-1590] 3'UTR
87 1356 GGCUGUUGCCAUCUCCUUA 1935 UAAGGAGAUGGCAACAGCC [1129-1147] ORF
88 1357 CGCAGUGAGGCGGAUUGAA 1936 UUCAAUCCGCCUCACUGCG [1965-1983] 3'UTR
89 1358 CCAAGGACGUGGAGCGCAA 1937 UUGCGCUCCACGUCCUUGG Rh,D [795-813] ORF
90 1359 GGCUCCUGAGACACAUGGA 1938 UCCAUGUGUCUCAGGAGCC D [1526-1544] 3'UTR
91 1360 GCUGCAGUCCAUCAACGAA 1939 UUCGUUGAUGGACUGCAGC Rh,Rt [736-754] ORF
92 1361 CCAGGUACCUUCUCACCUA 1940 UAGGUGAGAAGGUACCUGG Rh [1799-1817] 3'UTR
93 1362 GCAGCGCGCUGCAGUCCAA 1941 UUGGACUGCAGCGCGCUGC Rh,Rt [729-747] ORF
94 1363 GAGACCAAAUUGAGCUAGA 1942 UCUAGCUCAAUUUGGUCUC Rh [1819-1837] 3'UTR
95 1364 GCCGCCGAGGUGAAGAAAA 1943 UUUUCUUCACCUCGGCGGC [281-299] ORF
96 1365 GCAGACUCUGGUCAAGAAA 1944 UUUCUUGACCAGAGUCUGC Rh [2010-2028] 3'UTR
97 1366 CUAGAAUUCACUCCACUUA 1945 UAAGUGGAGUGAAUUCUAG Rh [1651-1669] 3'UTR
98 1367 GCAGUGGAGAACAUCCUGA 1946 UCAGGAUGUUCUCCACUGC Rh [416-434] ORF
99 1368 CGCAUGUCAGGCAAGAAGA 1947 UCUUCUUGCCUGACAUGCG Rh,D [1244-1262] ORF
100 1369 CGGAUUGAGAAGGAGCUCA 1948 UGAGCUCCUUCUCAAUCCG [1975-1993] 3'UTR
101 1370 AGGUGAGGUACCAGCCUUA 1949 UAAGGCUGGUACCUCACCU Rh [1565-1583] 3'UTR
102 1371 CCACACUGGGAUGAGAAAA 1950 UUUUCUCAUCCCAGUGUGG Rh [851-869] ORF
103 1372 GCCAUUGACAAGAACAAGA 1951 UCUUGUUCUUGUCAAUGGC Rh,D [1214-1232] ORF
104 1373 GCGCUGCAGUCCAUCAACA 1952 UGUUGAUGGACUGCAGCGC Rh,Rt [734-752] ORF
105 1374 CUCCCAACUAUAAAACUAA 1953 UUAGUUUUAUAGUUGGGAG Rh [1903-1921] 3'UTR
106 1375 GGUGACAAGAUGCGAGACA 1954 UGUCUCGCAUCUUGUCACC Rh [1460-1478] ORF
107 1376 GGCCGACUUGUCACGCAUA 1955 UAUGCGUGACAAGUCGGCC Rh [1231-1249] ORF
108 1377 CCUAAGGGUGACAAGAUGA 1956 UCAUCUUGUCACCCUUAGG Rh [1454-1472] ORF
109 1378 UGAGACACAUGGGUGCUAA 1957 UUAGCACCCAUGUGUCUCA Rh,D,Rt,M [1532-1550] 3'UTR
110 1379 GGGUGGAAAAACAGACCGA 1958 UCGGUCUGUUUUUCCACCC [1601-1619] 3'UTR
111 1380 GGUGGAGGUGACCCAUGAA 1959 UUCAUGGGUCACCUCCACC Rh,Rt,M [1159-1177] ORF
112 1381 CUUUGACCAGGACAUCUAA 1960 UUAGAUGUCCUGGUCAAAG Rh,Rt [1324-1342] ORF
113 1382 GAACAUGAGCCUUUGUUGA 1961 UCAACAAAGGCUCAUGUUC Rh [2110-2128] 3'UTR
114 1383 AGCCUUGGAUACUCCAUGA 1962 UCAUGGAGUAUCCAAGGCU Rh [1577-1595] 3'UTR
115 1384 GGAGGUGACCCAUGACCUA 1963 UAGGUCAUGGGUCACCUCC Rh,Rt,M [1162-1180] ORF
116 1385 AGAUCAAGCCUGCCUCAAA 1964 UUUGAGGCAGGCUUGAUCU Rh [1762-1780] 3'UTR
117 1386 GCCCAAGGGUGUGGUGGAA 1965 UUCCACCACACCCUUGGGC Rh,D [1147-1165] ORF
118 1387 AGAACAAGGCCGACUUGUA 1966 UACAAGUCGGCCUUGUUCU Rh [1224-1242] ORF
119 1388 GUGGCUUCAUGGUGACUCA 1967 UGAGUCACCAUGAAGCCAC Rh [894-912] ORF
120 1389 CUCCUGAGACACAUGGGUA 1968 UACCCAUGUGUCUCAGGAG D [1528-1546] 3'UTR
121 1390 CAGCCUUGGAUACUCCAUA 1969 UAUGGAGUAUCCAAGGCUG Rh [1576-1594] 3'UTR
122 1391 AAGGCUCCUGAGACACAUA 1970 UAUGUGUCUCAGGAGCCUU D [1524-1542] 3'UTR
123 1392 AGAAGAAGGCUGUUGCCAA 1971 UUGGCAACAGCCUUCUUCU Rt [1122-1140] ORF
124 1393 CUACUACGACGACGAGAAA 1972 UUUCUCGUCGUCGUAGUAG Rb [961-979] ORF
125 1394 CCUUUGUUGCUAUCAAUCA 1973 UGAUUGAUAGCAACAAAGG Rh [2119-2137] 3'UTR
126 1395 AGGCAGUGGAGAACAUCCA 1974 UGGAUGUUCUCCACUGCCU Rh [414-432] ORF
127 1396 CCAUCACGUGGAGCCUCUA 1975 UAGAGGCUCCACGUGAUGG Rh [1045-1063] ORF
128 1397 AGCUCUCCAGCCUCAUCAA 1976 UUGAUGAGGCUGGAGAGCU Rh,D,Rt,M,P [1017-1035] ORF
129 1398 GGCUCCCUGCUAUUCAUUA 1977 UAAUGAAUAGCAGGGAGCC D [1421-1439] ORF
130 1399 GGGAACAUGAGCCUUUGUA 1978 UACAAAGGCUCAUGUUCCC Rh [2108-2126] 3'UTR
131 1400 GGGCCAUAGUCAUUCUGCA 1979 UGCAGAAUGACUAUGGCCC [1728-1746] 3'UTR
132 1401 CCAAAGAGCAGCUGAAGAA 1980 UUCUUCAGCUGCUCUUUGG Rh,Rb,P [1086-1104] ORF
133 1402 GACGAGAAGGAAAAGCUGA 1981 UCAGCUUUUCCUUCUCGUC Rh [971-989] ORF
134 1403 GGGCUUCUGGGCAGACUCA 1982 UGAGUCUGCCCAGAAGCCC Rh [2000-2018] 3'UTR
135 1404 CAAGGACCAGGCAGUGGAA 1983 UUCCACUGCCUGGUCCUUG Rh [406-424] ORF
136 1405 CUGUGAGACCAAAUUGAGA 1984 UCUCAAUUUGGUCUCACAG Rh [1815-1833] 3'UTR
137 1406 GACUGAGGCCAUUGACAAA 1985 UUUGUCAAUGGCCUCAGUC Rh [1207-1225] ORF
138 1407 GACUUGUCACGCAUGUCAA 1986 UUGACAUGCGUGACAAGUC Rh [1235-1253] ORF
139 1408 GAGGUGAGGUACCAGCCUA 1987 UAGGCUGGUACCUCACCUC [1564-1582] 3'UTR
140 1409 CAGAUACCAUGAUGCUGAA 1988 UUCAGCAUCAUGGUAUCUG Rh [1681-1699] 3'UTR
141 1410 AGGCAAGAAGGACCUGUAA 1989 UUACAGGUCCUUCUUGCCU Rh,D [1252-1270] ORF
142 1411 CUGGGAUGAGAAAUUCCAA 1990 UUGGAAUUUCUCAUCCCAG Rh [856-874] ORF
143 1412 AGGUACCAGCCUUGGAUAA 1991 UUAUCCAAGGCUGGUACCU Rh [1570-1588] 3'UTR
144 1413 CAGCCAGCCCUCUUCUGAA 1992 UUCAGAAGAGGGCUGGCUG [1843-1861] 3'UTR
145 1414 GUGUCAUGAUGAUGCACCA 1993 UGGUGCAUCAUCAUGACAC Rh [927-945] ORF
146 1415 CCUCUACAACUACUACGAA 1994 UUCGUAGUAGUUGUAGAGG Rb,D [952-970] ORF
147 1416 CCGCCGAGGUGAAGAAACA 1995 UGUUUCUUCACCUCGGCGG Rh [282-300] ORF
148 1417 GCUAUCAAUCCAAGAACUA 1996 UAGUUCUUGGAUUGAUAGC Rh [2127-2145] 3'UTR
149 1418 AGCCUGCCUCAAUCAGUAA 1997 UUACUGAUUGAGGCAGGCU [1768-1786] 3'UTR
150 1419 GGUCCGGCCUAAGGGUGAA 1998 UUCACCCUUAGGCCGGACC Rh [1447-1465] ORF
151 1420 GAAGGAAAAGCUGCAAAUA 1999 UAUUUGCAGCUUUUCCUUC Rh [976-994] ORF
152 1421 GGCCUCUACAACUACUACA 2000 UGUAGUAGUUGUAGAGGCC Rb,D [950-968] ORF
153 1422 UGUUCUUCAAGCCACACUA 2001 UAGUGUGGCUUGAAGAACA Rh,Rb,D [840-858] ORF
154 1423 GGCCAAGGCAGUGCUGAGA 2002 UCUCAGCACUGCCUUGGCC Rh [505-523] ORF
155 1424 AGAAAUUCCACCACAAGAA 2003 UUCUUGUGGUGGAAUUUCU Rh [864-882] ORF
156 1425 CUGCAGUCCAUCAACGAGA 2004 UCUCGUUGAUGGACUGCAG Rh,Rt,M [737-755] ORF
157 1426 CCAGCGUGUUCCACGCCAA 2005 UUGGCGUGGAACACGCUGG [1275-1293] ORF
158 1427 GCUCCCUCCUGCUUCUCAA 2006 UUGAGAAGCAGGAGGGAGC [234-252] ORF
159 1428 CCGGACAGGCCUCUACAAA 2007 UUUGUAGAGGCCUGUCCGG Rh,Rb,Rt,P [943-961] ORF
160 1429 CCCAUCACGUGGAGCCUCA 2008 UGAGGCUCCACGUGAUGGG Rh [1044-1062] ORF
161 1430 CCGGCCUAAGGGUGACAAA 2009 UUUGUCACCCUUAGGCCGG Rh [1450-1468] ORF
162 1431 CCUAUACCGUGGGUGUCAA 2010 UUGACACCCACGGUAUAGG Rh,D,P [915-933] ORF
163 1432 CAGUGGAGAACAUCCUGGA 2011 UCCAGGAUGUUCUCCACUG Rh [417-435] ORF
164 1433 CACUGGGAUGAGAAAUUCA 2012 UGAAUUUCUCAUCCCAGUG Rh [854-872] ORF
165 1434 AUCCAAAGGCUCCUGAGAA 2013 UUCUCAGGAGCCUUUGGAU [1519-1537] 3'UTR
166 1435 UGAGAAAUUCCACCACAAA 2014 UUUGUGGUGGAAUUUCUCA Rh [862-880] ORF
167 1436 GGUGGAAAAACAGACCGGA 2015 UCCGGUCUGUUUUUCCACC [1602-1620] 3'UTR
168 1437 GCUGGGCAGCCGACUGUAA 2016 UUACAGUCGGCUGCCCAGC [616-634] ORF
169 1438 CCAUAGUCAUUCUGCCUGA 2017 UCAGGCAGAAUGACUAUGG [1731-1749] 3'UTR
170 1439 GCACCGGACAGGCCUCUAA 2018 UUAGAGGCCUGUCCGGUGC Rh,Rb,Rt,P [940-958] ORF
171 1440 GUUGGACACAGAUGGCAAA 2019 UUUGCCAUCUGUGUCCAAC [1303-1321] ORF
172 1441 GCCUGCCUCAAUCAGUAUA 2020 UAUACUGAUUGAGGCAGGC [1769-1787] 3'UTR
173 1442 GAUCAACUUCCGCGACAAA 2021 UUUGUCGCGGAAGUUGAUC D [709-727] ORF
174 1443 GGCCGCAGUGAGGCGGAUA 2022 UAUCCGCCUCACUGCGGCC [1962-1980] 3'UTR
175 1444 CUGCGGAGAAGUUGAGCCA 2023 UGGCUCAACUUCUCCGCAG [324-342] ORF
176 1445 GCAUCCAAAGGCUCCUGAA 2024 UUCAGGAGCCUUUGGAUGC [1517-1535] 3'UTR
177 1446 GCUUCUGGGCAGACUCUGA 2025 UCAGAGUCUGCCCAGAAGC Rh [2002-2020] 3'UTR
178 1447 CCAGCCCUCUUCUGACACA 2026 UGUGUCAGAAGAGGGCUGG [1846-1864] 3'UTR
179 1448 GCUCUAUCCCAACCUCUCA 2027 UGAGAGGUUGGGAUAGAGC Rh [1888-1906] 3'UTR
180 1449 GGACGUGGAGCGCACGGAA 2028 UUCCGUGCGCUCCACGUCC Rh,D [799-817] ORF
181 1450 CCAAGGCAGUGCUGAGCGA 2029 UCGCUCAGCACUGCCUUGG Rh [507-525] ORF
182 1451 GCAGAAGAAGGCUGUUGCA 2030 UGCAACAGCCUUCUUCUGC Rt [1120-1138] ORF
183 1452 GACAUUUUGUUGGAGCGUA 2031 UACGCUCCAACAAAAUGUC [2183-2201] 3'UTR
184 1453 CGAGCACUCCAAGAUCAAA 2032 UUUGAUCUUGGAGUGCUCG Rh,D [697-715] ORF
185 1454 UCAUGAUGAUGCACCGGAA 2033 UUCCGGUGCAUCAUCAUGA Rh [930-948] ORF
186 1455 CCUGCUUCUCAGCGCCUUA 2034 UAAGGCGCUGAGAAGCAGG [241-259] ORF
187 1456 CCCAACCUCUCCCAACUAA 2035 UUAGUUGGGAGAGGUUGGG Rh [1895-1913] 3'UTR
188 1457 UGGGCAGACUCUGGUCAAA 2036 UUUGACCAGAGUCUGCCCA Rh [2007-2025] 3'UTR
189 1458 CUCUGGUCAAGAAGCAUCA 2037 UGAUGCUUCUUGACCAGAG Rh [2015-2033] 3'UTR
190 1459 GAGCCUCUCGAGCGCCUUA 2038 UAAGGCGCUCGAGAGGCUC [1055-1073] ORF
191 1460 AGAAGGCUGUUGCCAUCUA 2039 UAGAUGGCAACAGCCUUCU Rt [1125-1143] ORF
192 1461 CCCUGCUAGUCAACGCCAA 2040 UUGGCGUUGACUAGCAGGG Rh [822-840] ORF
193 1462 GCCUUCAGCUUGUACCAGA 2041 UCUGGUACAAGCUGAAGGC [380-398] ORF
194 1463 GCUGCUAACCAAAGAGCAA 2042 UUGCUCUUUGGUUAGCAGC [1078-1096] ORF
195 1464 CCCACAAGCUCUCCAGCCA 2043 UGGCUGGAGAGCUUGUGGG Rh,D,P [1011-1029] ORF
196 1465 GCUCCCUGCUAUUCAUUGA 2044 UCAAUGAAUAGCAGGGAGC D [1422-1440] ORF
197 1466 GUUCUUCAAAGAUAGGGAA 2045 UUCCCUAUCUUUGAAGAAC [2083-2101] 3'UTR
198 1467 GUCAGCCAGCCCUCUUCUA 2046 UAGAAGAGGGCUGGCUGAC Rh [1841-1859] 3'UTR
199 1468 GCGGGACACCCAAAGCGGA 2047 UCCGCUUUGGGUGUCCCGC [1405-1423] ORF
200 1469 AGCGCAGCGCGCUGCAGUA 2048 UACUGCAGCGCGCUGCGCU Rh,Rt [726-744] ORF
201 1470 CCGGAAACUCCACAUCCUA 2049 UAGGAUGUGGAGUUUCCGG [1701-1719] 3'UTR
202 1471 CCAUUGACAAGAACAAGGA 2050 UCCUUGUUCUUGUCAAUGG Rh,D [1215-1233] ORF
203 1472 GGACAUCUACGGGCGCGAA 2051 UUCGCGCCCGUAGAUGUCC D [1333-1351] ORF
204 1473 GACACAUGGGUGCUAUUGA 2052 UCAAUAGCACCCAUGUGUC Rh,Rt,M [1535-1553] 3'UTR
205 1474 CCUGGCACUGCGGAGAAGA 2053 UCUUCUCCGCAGUGCCAGG [317-335] ORF
206 1475 GGGCCUGACUGAGGCCAUA 2054 UAUGGCCUCAGUCAGGCCC Rt [1201-1219] ORF
207 1476 ACACUGGGAUGAGAAAUUA 2055 UAAUUUCUCAUCCCAGUGU Rh [853-871] ORF
208 1477 GGUCAGCCAGCCCUCUUCA 2056 UGAAGAGGGCUGGCUGACC Rh [1840-1858] 3'UTR
209 1478 GUGAGGCGGAUUGAGAAGA 2057 UCUUCUCAAUCCGCCUCAC [1969-1987] 3'UTR
210 1479 UCACCUGUGAGACCAAAUA 2058 UAUUUGGUCUCACAGGUGA Rh [1811-1829] 3'UTR
211 1480 AGCUGCAAAUCGUGGAGAA 2059 UUCUCCACGAUUUGCAGCU Rh [984-1002] ORF
212 1481 GGUGCACACAGGAUGGCAA 2060 UUGCCAUCCUGUGUGCACC Rh [1495-1513] 3'UTR
213 1482 GGGUGUGGUGGAGGUGACA 2061 UGUCACCUCCACCACACCC Rh,D [1153-1171] ORF
214 1483 CCAGCCUUGGAUACUCCAA 2062 UUGGAGUAUCCAAGGCUGG Rh [1575-1593] 3'UTR
215 1484 CCACAAGCUCUCCAGCCUA 2063 UAGGCUGGAGAGCUUGUGG Rh,D,P [1012-1030] ORF
216 1485 AAAGGCUCCUGAGACACAA 2064 UUGUGUCUCAGGAGCCUUU [1523-1541] 3'UTR
217 1486 AGGAAAAGCUGCAAAUCGA 2065 UCGAUUUGCAGCUUUUCCU Rh [978-996] ORF
218 1487 CGCAGCAGCUCCUGGCACA 2066 UGUGCCAGGAGCUGCUGCG [307-325] ORF
219 1488 GGUGUCAUGAUGAUGCACA 2067 UGUGCAUCAUCAUGACACC Rh [926-944] ORF
220 1489 CCUCUUCUGACACUAAAAA 2068 UUUUUAGUGUCAGAAGAGG [1851-1869] 3'UTR
221 1490 AGCUAGAAUUCACUCCACA 2069 UGUGGAGUGAAUUCUAGCU Rh [1649-1667] 3'UTR
222 1491 CGCUGGGCGGCAAGGCGAA 2070 UUCGCCUUGCCGCCCAGCG [474-492] ORF
223 1492 GGCCUGGCCUUCAGCUUGA 2071 UCAAGCUGAAGGCCAGGCC [374-392] ORF
224 1493 AGACACAUGGGUGCUAUUA 2072 UAAUAGCACCCAUGUGUCU Rh,Rt,M [1534-1552] 3'UTR
225 1494 CGUGGGUGUCAUGAUGAUA 2073 UAUCAUCAUGACACCCACG Rh [922-940] ORF
226 1495 GUGGGUGUCAUGAUGAUGA 2074 UCAUCAUCAUGACACCCAC Rh [923-941] ORF
227 1496 GAGAAGGAGCUCCCAGGAA 2075 UUCCUGGGAGCUCCUUCUC [1981-1999] 3'UTR
228 1497 GACUCUGGUCAAGAAGCAA 2076 UUGCUUCUUGACCAGAGUC Rh [2013-2031] 3'UTR
229 1498 CACUAAAACACCUCAGCUA 2077 UAGCUGAGGUGUUUUAGUG [1861-1879] 3'UTR
230 1499 GGAGGCAUCCAAAGGCUCA 2078 UGAGCCUUUGGAUGCCUCC [1513-1531] 3'UTR
231 1500 GACCCAGCUCAGUGAGCUA 2079 UAGCUCACUGAGCUGGGUC [636-654] ORF
232 1501 CCAUGACCUGCAGAAACAA 2080 UUGUUUCUGCAGGUCAUGG Rh,Rt,M [1171-1189] ORF
233 1502 AGAUGCAGAAGAAGGCUGA 2081 UCAGCCUUCUUCUGCAUCU Rh,Rt,M [1116-1134] ORF
234 1503 CAGCAAGCAGCACUACAAA 2082 UUUGUAGUGCUGCUUGCUG Rh,D [676-694] ORF
235 1504 CAAGCUCUCCAGCCUCAUA 2083 UAUGAGGCUGGAGAGCUUG Rh,D,M,P [1015-1033] ORF
236 1505 UGCAGAAGAAGGCUGUUGA 2084 UCAACAGCCUUCUUCUGCA Rt [1119-1137] ORF
237 1506 GGCGCGAGGAGCUGCGCAA 2085 UUGCGCAGCUCCUCGCGCC Rh,D,M [1344-1362] ORF
238 1507 GGUACCAGCCUUGGAUACA 2086 UGUAUCCAAGGCUGGUACC Rh [1571-1589] 3'UTR
239 1508 GCAGCCGACUGUACGGACA 2087 UGUCCGUACAGUCGGCUGC [621-639] ORF
240 1509 CAGCCUCAUCAUCCUCAUA 2088 UAUGAGGAUGAUGAGGCUG Rh,D,Rt,M [1024-1042] ORF
241 1510 GCCACCGCCUUUGAGUUGA 2089 UCAACUCAAAGGCGGUGGC Rh [1289-1307] ORF
242 1511 AGAAGGACCUGUACCUGGA 2090 UCCAGGUACAGGUCCUUCU Rh,D [1257-1275] ORF
243 1512 GGUGAAGAAACCUGCAGCA 2091 UGCUGCAGGUUUCUUCACC Rh [289-307] ORF
244 1513 GUACCUUCUCACCUGUGAA 2092 UUCACAGGUGAGAAGGUAC Rh [1803-1821] 3'UTR
245 1514 GGCCAAGGACCAGGCAGUA 2093 UACUGCCUGGUCCUUGGCC Rh [403-421] ORF
246 1515 GGCGGCAAGGCGACCACGA 2094 UCGUGGUCGCCUUGCCGCC [479-497] ORF
247 1516 AGCACUCCAAGAUCAACUA 2095 UAGUUGAUCUUGGAGUGCU Rh,D [699-717] ORF
248 1517 AUAUUUAUAGCCAGGUACA 2096 UGUACCUGGCUAUAAAUAU Rh [1789-1807] 3'UTR
249 1518 GGCAGCCGACUGUACGGAA 2097 UUCCGUACAGUCGGCUGCC [620-638] ORF
250 1519 GUCACGCAUGUCAGGCAAA 2098 UUUGCCUGACAUGCGUGAC Rh,D [1240-1258] ORF
251 1520 GACAGGCCUCUACAACUAA 2099 UUAGUUGUAGAGGCCUGUC Rh,Rb,Rt,P [946-964] ORF
252 1521 GAUGCAGAAGAAGGCUGUA 2100 UACAGCCUUCUUCUGCAUC Rh,Rt,M [1117-1135] ORF
253 1522 ACCCAUGACCUGCAGAAAA 2101 UUUUCUGCAGGUCAUGGGU Rh,Rt,M [1169-1187] ORF
254 1523 GGCUUCAUGGUGACUCGGA 2102 UCCGAGUCACCAUGAAGCC Rh [896-914] ORF
255 1524 UGCCUCAAUCAGUAUUCAA 2103 UUGAAUACUGAUUGAGGCA [1772-1790] 3'UTR
256 1525 GUUCUUCAAGCCACACUGA 2104 UCAGUGUGGCUUGAAGAAC Rh,Rb,D [841-859] ORF
257 1526 ACUCCAAGAUCAACUUCCA 2105 UGGAAGUUGAUCUUGGAGU Rh,D,Rt,M [702-720] ORF
258 1527 GCUGUUCUACGCCGACCAA 2106 UUGGUCGGCGUAGAACAGC Rh [1369-1387] ORF
259 1528 UAGUCAACGCCAUGUUCUA 2107 UAGAACAUGGCGUUGACUA Rh [828-846] ORF
260 1529 CCGUGUGCCUGAGCGGACA 2108 UGUCCGCUCAGGCACACGG Rh [1625-1643] 3'UTR
261 1530 AGGCCUCUACAACUACUAA 2109 UUAGUAGUUGUAGAGGCCU Rh,Rb,D,Rt,P [949-967] ORF
262 1531 GCUUCAUGGUGACUCGGUA 2110 UACCGAGUCACCAUGAAGC Rh [897-915] ORF
263 1532 GGUCAAGAAGCAUCGUGUA 2111 UACACGAUGCUUCUUGACC Rh [2019-2037] 3'UTR
264 1533 CUGCGAGCACUCCAAGAUA 2112 UAUCUUGGAGUGCUCGCAG Rh,D [694-712] ORF
265 1534 GUCCUAUACCGUGGGUGUA 2113 UACACCCACGGUAUAGGAC Rh [913-931] ORF
266 1535 GGCCUGACUGAGGCCAUUA 2114 UAAUGGCCUCAGUCAGGCC Rh [1202-1220] ORF
267 1536 CACUCCAAGAUCAACUUCA 2115 UGAAGUUGAUCUUGGAGUG Rh,D,Rt,M [701-719] ORF
268 1537 GCGUCGCAGGCCAAGGCAA 2116 UUGCCUUGGCCUGCGACGC [497-515] ORF
269 1538 AAGGGUGACAAGAUGCGAA 2117 UUCGCAUCUUGUCACCCUU Rh,D [1457-1475] ORF
270 1539 CAAGCUGUUCUACGCCGAA 2118 UUCGGCGUAGAACAGCUUG Rh [1366-1384] ORF
271 1540 CCUGCUAGUCAACGCCAUA 2119 UAUGGCGUUGACUAGCAGG Rh [823-841] ORF
272 1541 CCAAGGGUGUGGUGGAGGA 2120 UCCUCCACCACACCCUUGG Rh,D [1149-1167] ORF
273 1542 CACACAGGAUGGCAGGAGA 2121 UCUCCUGCCAUCCUGUGUG Rh [1499-1517] 3'UTR
274 1543 UCCUGAGACACAUGGGUGA 2122 UCACCCAUGUGUCUCAGGA D,Rt,M [1529-1547] 3'UTR
275 1544 CUACAACUACUACGACGAA 2123 UUCGUCGUAGUAGUUGUAG Rb [955-973] ORF
276 1545 GACAAGAUGCGAGACGAGA 2124 UCUCGUCUCGCAUCUUGUC Rh,Rt [1463-1481] ORF
277 1546 CCUGGAAGCUGGGCAGCCA 2125 UGGCUGCCCAGCUUCCAGG [609-627] ORF
278 1547 CUUCAAGCCACACUGGGAA 2126 UUCCCAGUGUGGCUUGAAG Rh,Rb,D [844-862] ORF
279 1548 GCGAGACGAGUUAUAGGGA 2127 UCCCUAUAACUCGUCUCGC Rh [1471-1489] ORF+3'UTR
280 1549 GAAGCUGGGCAGCCGACUA 2128 UAGUCGGCUGCCCAGCUUC [613-631] ORF
281 1550 GUGCCUGAGCGGACCUUCA 2129 UGAAGGUCCGCUCAGGCAC Rh [1629-1647] 3'UTR
282 1551 GGUGACCCAUGACCUGCAA 2130 UUGCAGGUCAUGGGUCACC Rh,Rt,M [1165-1183] ORF
283 1552 AUGAGCCUUUGUUGCUAUA 2131 UAUAGCAACAAAGGCUCAU Rh [2114-2132] 3'UTR
284 1553 CAACUACUACGACGACGAA 2132 UUCGUCGUCGUAGUAGUUG Rb [958-976] ORF
285 1554 GCUGCGCUCACUCAGCAAA 2133 UUUGCUGAGUGAGCGCAGC Rh [571-589] ORF
286 1555 GAGAACAUCCUGGUGUCAA 2134 UUGACACCAGGAUGUUCUC [422-440] ORF
287 1556 CCCAAGCUGUUCUACGCCA 2135 UGGCGUAGAACAGCUUGGG Rh [1364-1382] ORF
288 1557 CAGCUCUAUCCCAACCUCA 2136 UGAGGUUGGGAUAGAGCUG [1886-1904] 3'UTR
289 1558 UGAGCUUCGCUGAUGACUA 2137 UAGUCAUCAGCGAAGCUCA Rh [648-666] ORF
290 1559 CCCAAGGCGGCCACGCUUA 2138 UAAGCGUGGCCGCCUUGGG Rh [341-359] ORF
291 1560 CUAUACCGUGGGUGUCAUA 2139 UAUGACACCCACGGUAUAG Rh [916-934] ORF
292 1561 CAUUGACAAGAACAAGGCA 2140 UGCCUUGUUCUUGUCAAUG Rh,D [1216-1234] ORF
293 1562 GGACCCAGCUCAGUGAGCA 2141 UGCUCACUGAGCUGGGUCC [635-653] ORF
294 1563 GACGACGAGAAGGAAAAGA 2142 UCUUUUCCUUCUCGUCGUC Rh [968-986] ORF
295 1564 GCGGCAAGGCGACCACGGA 2143 UCCGUGGUCGCCUUGCCGC [480-498] ORF
296 1565 GGGACACCCAAAGCGGCUA 2144 UAGCCGCUUUGGGUGUCCC [1407-1425] ORF
297 1566 GGGAGGUGAGGUACCAGCA 2145 UGCUGGUACCUCACCUCCC [1562-1580] 3'UTR
298 1567 GCAGCACUACAACUGCGAA 2146 UUCGCAGUUGUAGUGCUGC Rh,D [682-700] ORF
299 1568 GCGCAACGUGACCUGGAAA 2147 UUUCCAGGUCACGUUGCGC M [598-616] ORF
300 1569 GGGCUGGGCCUGACUGAGA 2148 UCUCAGUCAGGCCCAGCCC [1196-1214] ORF
301 1570 CCUGAGCGGACCUUCCCAA 2149 UUGGGAAGGUCCGCUCAGG Rh [1632-1650] 3'UTR
302 1571 GCAGCUGAAGAUCUGGAUA 2150 UAUCCAGAUCUUCAGCUGC Rh,D [1093-1111] ORF
303 1572 AGUGGAGAACAUCCUGGUA 2151 UACCAGGAUGUUCUCCACU Rh [418-436] ORF
304 1573 GCAAGCAGCACUACAACUA 2152 UAGUUGUAGUGCUGCUUGC Rh,D [678-696] ORF
305 1574 AGCUCAGUGAGCUUCGCUA 2153 UAGCGAAGCUCACUGAGCU [641-659] ORF
306 1575 CCGACUUGUCACGCAUGUA 2154 UACAUGCGUGACAAGUCGG Rh [1233-1251] ORF
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308 1577 GGAGCCUCUCGAGCGCCUA 2156 UAGGCGCUCGAGAGGCUCC [1054-1072] ORF
309 1578 GGCCGCGCAGACCACCGAA 2157 UUCGGUGGUCUGCGCGGCC [757-775] ORF
310 1579 GGAAACUCCACAUCCUGUA 2158 UACAGGAUGUGGAGUUUCC Rh [1703-1721] 3'UTR
311 1580 CAAAGCGGCUCCCUGCUAA 2159 UUAGCAGGGAGCCGCUUUG [1415-1433] ORF
312 1581 GCUCCUGAGACACAUGGGA 2160 UCCCAUGUGUCUCAGGAGC D [1527-1545] 3'UTR
313 1582 CCUGGGCCAUAGUCAUUCA 2161 UGAAUGACUAUGGCCCAGG [1725-1743] 3'UTR
314 1583 CGUGGAGCCUCUCGAGCGA 2162 UCGCUCGAGAGGCUCCACG [1051-1069] ORF
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319 1588 CCGAGGUGAAGAAACCUGA 2167 UCAGGUUUCUUCACCUCGG Rh,Rt [285-303] ORF
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323 1592 CCCAGAUACCAUGAUGCUA 2171 UAGCAUCAUGGUAUCUGGG Rh [1679-1697] 3'UTR
324 1593 CCUGAGACACAUGGGUGCA 2172 UGCACCCAUGUGUCUCAGG D,Rt,M [1530-1548] 3'UTR
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327 1596 GGACACAGAUGGCAACCCA 2175 UGGGUUGCCAUCUGUGUCC [1306-1324] ORF
328 1597 GAAAAGCUGCUAACCAAAA 2176 UUUUGGUUAGCAGCUUUUC [1073-1091] ORF
329 1598 ACUACAACUGCGAGCACUA 2177 UAGUGCUCGCAGUUGUAGU Rh,D [687-705] ORF
330 1599 GCACUCCAAGAUCAACUUA 2178 UAAGUUGAUCUUGGAGUGC Rh,D [700-718] ORF
331 1600 GCCUUGAAAAGCUGCUAAA 2179 UUUAGCAGCUUUUCAAGGC [1068-1086] ORF
332 1601 GUGACUCGGUCCUAUACCA 2180 UGGUAUAGGACCGAGUCAC Rh [905-923] ORF
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334 1603 AUGCGAGACGAGUUAUAGA 2182 UCUAUAACUCGUCUCGCAU Rh [1469-1487] ORF+3'UTR
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349 1618 CAAGAUCAACUUCCGCGAA 2197 UUCGCGGAAGUUGAUCUUG D [706-724] ORF
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354 1623 CCCUGGCCCACAAGCUCUA 2202 UAGAGCUUGUGGGCCAGGG Rh,D,P [1005-1023] ORF
355 1624 GCCCGAGGUCACCAAGGAA 2203 UUCCUUGGUGACCUCGGGC Rh,D [784-802] ORF
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359 1628 ACACAUGGGUGCUAUUGGA 2207 UCCAAUAGCACCCAUGUGU Rh [1536-1554] 3'UTR
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361 1630 CCCAGCUCAGUGAGCUUCA 2209 UGAAGCUCACUGAGCUGGG [638-656] ORF
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367 1636 GAAGGAGCUCCCAGGAGGA 2215 UCCUCCUGGGAGCUCCUUC [1983-2001] 3'UTR
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369 1638 GACUCGGUCCUAUACCGUA 2217 UACGGUAUAGGACCGAGUC Rh [907-925] ORF
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372 1641 CUAAGGGUGACAAGAUGCA 2220 UGCAUCUUGUCACCCUUAG Rh [1455-1473] ORF
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380 1649 CGUGUCGCUGGGCGGCAAA 2228 UUUGCCGCCCAGCGACACG [469-487] ORF
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395 1664 CUCUCCAGCCUCAUCAUCA 2243 UGAUGAUGAGGCUGGAGAG Rh,D,Rt,M,P [1019-1037] ORF
396 1665 GAAUGACCUGGCCGCAGUA 2244 UACUGCGGCCAGGUCAUUC [1953-1971] 3'UTR
397 1666 UGGUGACUCGGUCCUAUAA 2245 UUAUAGGACCGAGUCACCA Rh [903-921] ORF
398 1667 CAGGUACCUUCUCACCUGA 2246 UCAGGUGAGAAGGUACCUG Rh [1800-1818] 3'UTR
399 1668 GUUCCACGCCACCGCCUUA 2247 UAAGGCGGUGGCGUGGAAC D [1282-1300] ORF
400 1669 CCGACUGUACGGACCCAGA 2248 UCUGGGUCCGUACAGUCGG [625-643] ORF
401 1670 GCAGACCACCGACGGCAAA 2249 UUUGCCGUCGGUGGUCUGC D,Rt [763-781] ORF
402 1671 AAGAUGCGAGACGAGUUAA 2250 UUAACUCGUCUCGCAUCUU Rh [1466-1484] ORF
403 1672 CAAAGAGCAGCUGAAGAUA 2251 UAUCUUCAGCUGCUCUUUG Rh [1087-1105] ORF
404 1673 ACGACGAGAAGGAAAAGCA 2252 UGCUUUUCCUUCUCGUCGU Rh [969-987] ORF
405 1674 CACUCCACUUGGACAUGGA 2253 UCCAUGUCCAAGUGGAGUG Rh [1659-1677] 3'UTR
406 1675 AGUCCAUCAACGAGUGGGA 2254 UCCCACUCGUUGAUGGACU Rh,Rt,M [741-759] ORF
407 1676 GCGCCGGCCUGGCCUUCAA 2255 UUGAAGGCCAGGCCGGCGC Rh [369-387] ORF
408 1677 GGAAAAGCUGCAAAUCGUA 2256 UACGAUUUGCAGCUUUUCC Rh [979-997] ORF
409 1678 ACAUUUUGUUGGAGCGUGA 2257 UCACGCUCCAACAAAAUGU [2184-2202] 3'UTR
410 1679 ACCGUGGCUUCAUGGUGAA 2258 UUCACCAUGAAGCCACGGU Rh,Rt,M [891-909] ORF
411 1680 CCCUUCAUCUUCCUAGUGA 2259 UCACUAGGAAGAUGAAGGG [1388-1406] ORF
412 1681 GAAAUUCCACCACAAGAUA 2260 UAUCUUGUGGUGGAAUUUC Rh [865-883] ORF
413 1682 CUAUAAAACUAGGUGCUGA 2261 UCAGCACCUAGUUUUAUAG Rh [1910-1928] 3'UTR
414 1683 GGAGGUGCACGCCGGCCUA 2262 UAGGCCGGCGUGCACCUCC [544-562] ORF
415 1684 GCAGGCCAAGGCAGUGCUA 2263 UAGCACUGCCUUGGCCUGC [502-520] ORF
416 1685 UGAGACCAAAUUGAGCUAA 2264 UUAGCUCAAUUUGGUCUCA Rh [1818-1836] 3'UTR
417 1686 GCCAUAGUCAUUCUGCCUA 2265 UAGGCAGAAUGACUAUGGC [1730-1748] 3'UTR
418 1687 AGCUGAAGAUCUGGAUGGA 2266 UCCAUCCAGAUCUUCAGCU Rh,D [1095-1113] ORF
419 1688 CCAUCUCCUUGCCCAAGGA 2267 UCCUUGGGCAAGGAGAUGG Rh [1137-1155] ORF
420 1689 CCCAGAUCAAGCCUGCCUA 2268 UAGGCAGGCUUGAUCUGGG Rh [1759-1777] 3'UTR
421 1690 GCUGUUGCCAUCUCCUUGA 2269 UCAAGGAGAUGGCAACAGC [1130-1148] ORF
422 1691 CGAGGUCACCAAGGACGUA 2270 UACGUCCUUGGUGACCUCG Rh,D [787-805] ORF
423 1692 CAACUAUAAAACUAGGUGA 2271 UCACCUAGUUUUAUAGUUG Rh [1907-1925] 3'UTR
424 1693 GAAGGCUGUUGCCAUCUCA 2272 UGAGAUGGCAACAGCCUUC Rt [1126-1144] ORF
425 1694 UGCGGAGAAGUUGAGCCCA 2273 UGGGCUCAACUUCUCCGCA [325-343] ORF
426 1695 CUCCUUGCCCAAGGGUGUA 2274 UACACCCUUGGGCAAGGAG Rh [1141-1159] ORF
427 1696 GCCCUGAAAGUCCCAGAUA 2275 UAUCUGGGACUUUCAGGGC [1748-1766] 3'UTR
428 1697 CAAGGGUGUGGUGGAGGUA 2276 UACCUCCACCACACCCUUG Rh,D [1150-1168] ORF
429 1698 AAGAGCAGCUGAAGAUCUA 2277 UAGAUCUUCAGCUGCUCUU Rh [1089-1107] ORF
430 1699 GAAGAUGCAGAAGAAGGCA 2278 UGCCUUCUUCUGCAUCUUC Rh,Rb,Rt [1114-1132] ORF
431 1700 CGGAAACUCCACAUCCUGA 2279 UCAGGAUGUGGAGUUUCCG [1702-1720] 3'UTR
432 1701 AGUCAACGCCAUGUUCUUA 2280 UAAGAACAUGGCGUUGACU Rh [829-847] ORF
433 1702 CGAGCGCCUUGAAAAGCUA 2281 UAGCUUUUCAAGGCGCUCG [1063-1081] ORF
434 1703 AUACCGUGGGUGUCAUGAA 2282 UUCAUGACACCCACGGUAU Rh [918-936] ORF
435 1704 GACCUGGGCCAUAGUCAUA 2283 UAUGACUAUGGCCCAGGUC [1723-1741] 3'UTR
436 1705 CAUGUCAGGCAAGAAGGAA 2284 UUCCUUCUUGCCUGACAUG Rh,D [1246-1264] ORF
437 1706 UGCGAGACGAGUUAUAGGA 2285 UCCUAUAACUCGUCUCGCA Rh [1470-1488] ORF+3'UTR
438 1707 CGCAACGUGACCUGGAAGA 2286 UCUUCCAGGUCACGUUGCG [599-617] ORF
439 1708 AGCAAGCAGCACUACAACA 2287 UGUUGUAGUGCUGCUUGCU Rh,D [677-695] ORF
440 1709 GCUGCUGCGCUCACUCAGA 2288 UCUGAGUGAGCGCAGCAGC Rh [568-586] ORF
441 1710 UGAUGAUGCACCGGACAGA 2289 UCUGUCCGGUGCAUCAUCA Rh [933-951] ORF
442 1711 UUGUUGCUAUCAAUCCAAA 2290 UUUGGAUUGAUAGCAACAA Rh [2122-2140] 3'UTR
443 1712 CCUUGAAAAGCUGCUAACA 2291 UGUUAGCAGCUUUUCAAGG [1069-1087] ORF
444 1713 CCCUUUGACCAGGACAUCA 2292 UGAUGUCCUGGUCAAAGGG Rh,Rt [1322-1340] ORF
445 1714 GAGGUGAAGAAACCUGCAA 2293 UUGCAGGUUUCUUCACCUC Rh [287-305] ORF
446 1715 CCCAAGGGUGUGGUGGAGA 2294 UCUCCACCACACCCUUGGG Rh,D [1148-1166] ORF
447 1716 CCCUGCUAUUCAUUGGGCA 2295 UGCCCAAUGAAUAGCAGGG D [1425-1443] ORF
448 1717 CUGAAAGUCCCAGAUCAAA 2296 UUUGAUCUGGGACUUUCAG [1751-1769] 3'UTR
449 1718 GCUGCAAAUCGUGGAGAUA 2297 UAUCUCCACGAUUUGCAGC Rh [985-1003] ORF
450 1719 CAAGCCUGCCUCAAUCAGA 2298 UCUGAUUGAGGCAGGCUUG Rh [1766-1784] 3'UTR
451 1720 CGAGCAGCUGCGCGACGAA 2299 UUCGUCGCGCAGCUGCUCG [526-544] ORF
452 1721 AGGCCGACUUGUCACGCAA 2300 UUGCGUGACAAGUCGGCCU Rh [1230-1248] ORF
453 1722 GCAGCAGCUCCUGGCACUA 2301 UAGUGCCAGGAGCUGCUGC [308-326] ORF
454 1723 GGCCAUAGUCAUUCUGCCA 2302 UGGCAGAAUGACUAUGGCC [1729-1747] 3'UTR
455 1724 CCCGUGUGCCUGAGCGGAA 2303 UUCCGCUCAGGCACACGGG Rh [1624-1642] 3'UTR
456 1725 CAGCUGAAGAUCUGGAUGA 2304 UCAUCCAGAUCUUCAGCUG Rh,D [1094-1112] ORF
457 1726 CAAGCCACACUGGGAUGAA 2305 UUCAUCCCAGUGUGGCUUG Rh,Rb [847-865] ORF
458 1727 GAAUUCACUCCACUUGGAA 2306 UUCCAAGUGGAGUGAAUUC Rh [1654-1672] 3'UTR
459 1728 CGGCGCCCUGCUAGUCAAA 2307 UUUGACUAGCAGGGCGCCG Rh [817-835] ORF
460 1729 UGGAAGCUGGGCAGCCGAA 2308 UUCGGCUGCCCAGCUUCCA [611-629] ORF
461 1730 GGCAAGGCGACCACGGCGA 2309 UCGCCGUGGUCGCCUUGCC Rh [482-500] ORF
462 1731 CACUGCGGAGAAGUUGAGA 2310 UCUCAACUUCUCCGCAGUG [322-340] ORF
463 1732 GGCAGGAGGCAUCCAAAGA 2311 UCUUUGGAUGCCUCCUGCC [1509-1527] 3'UTR
464 1733 GGUGACUCGGUCCUAUACA 2312 UGUAUAGGACCGAGUCACC Rh [904-922] ORF
465 1734 UUUAUAGCCAGGUACCUUA 2313 UAAGGUACCUGGCUAUAAA Rh [1792-1810] 3'UTR
466 1735 GGCCAUGGCCAAGGACCAA 2314 UUGGUCCUUGGCCAUGGCC Rh,D [397-415] ORF
467 1736 CAAAGAUAGGGAGGGAAGA 2315 UCUUCCCUCCCUAUCUUUG [2089-2107] 3'UTR
468 1737 UCUUCUGACACUAAAACAA 2316 UUGUUUUAGUGUCAGAAGA [1853-1871] 3'UTR
469 1738 CUUCUGACACUAAAACACA 2317 UGUGUUUUAGUGUCAGAAG [1854-1872] 3'UTR
470 1739 UCACGUGGAGCCUCUCGAA 2318 UUCGAGAGGCUCCACGUGA [1048-1066] ORF
471 1740 CAGUCCAUCAACGAGUGGA 2319 UCCACUCGUUGAUGGACUG Rh,Rt,M [740-758] ORF
472 1741 AGACCAAAUUGAGCUAGGA 2320 UCCUAGCUCAAUUUGGUCU [1820-1838] 3'UTR
473 1742 GGGUUCCCGUGUGCCUGAA 2321 UUCAGGCACACGGGAACCC Rh [1619-1637] 3'UTR
474 1743 UUGCUAUCAAUCCAAGAAA 2322 UUUCUUGGAUUGAUAGCAA Rh [2125-2143] 3'UTR
475 1744 CAACCGUGGCUUCAUGGUA 2323 UACCAUGAAGCCACGGUUG Rh,Rt,M [889-907] ORF
476 1745 CUGUACGGACCCAGCUCAA 2324 UUGAGCUGGGUCCGUACAG [629-647] ORF
477 1746 CAGCAGCAAGCAGCACUAA 2325 UUAGUGCUGCUUGCUGCUG Rh,D [673-691] ORF
478 1747 CCUGCAGCCGCAGCAGCUA 2326 UAGCUGCUGCGGCUGCAGG [299-317] ORF
479 1748 GACACUAAAACACCUCAGA 2327 UCUGAGGUGUUUUAGUGUC [1859-1877] 3'UTR
480 1749 CAACUGCGAGCACUCCAAA 2328 UUUGGAGUGCUCGCAGUUG Rh,D [691-709] ORF
481 1750 ACUGCGGAGAAGUUGAGCA 2329 UGCUCAACUUCUCCGCAGU [323-341] ORF
482 1751 GCGCCCUGCUAGUCAACGA 2330 UCGUUGACUAGCAGGGCGC Rh [819-837] ORF
483 1752 GGAAGCUGGGCAGCCGACA 2331 UGUCGGCUGCCCAGCUUCC [612-630] ORF
484 1753 AGGCUCCUGAGACACAUGA 2332 UCAUGUGUCUCAGGAGCCU D [1525-1543] 3'UTR
485 1754 CGACAAGCGCAGCGCGCUA 2333 UAGCGCGCUGCGCUUGUCG [721-739] ORF
486 1755 UCAGUGAGCUUCGCUGAUA 2334 UAUCAGCGAAGCUCACUGA [644-662] ORF
487 1756 UUGAGAAGGAGCUCCCAGA 2335 UCUGGGAGCUCCUUCUCAA [1979-1997] 3'UTR
488 1757 ACUGCGAGCACUCCAAGAA 2336 UUCUUGGAGUGCUCGCAGU Rh,D [693-711] ORF
489 1758 CAUCCUGGUGUCACCCGUA 2337 UACGGGUGACACCAGGAUG [427-445] ORF
490 1759 GUGCGCAGCAGCAAGCAGA 2338 UCUGCUUGCUGCUGCGCAC Rh,D [668-686] ORF
491 1760 CACGCCACCGCCUUUGAGA 2339 UCUCAAAGGCGGUGGCGUG Rh [1286-1304] ORF
492 1761 UCUCGAGCGCCUUGAAAAA 2340 UUUUUCAAGGCGCUCGAGA [1060-1078] ORF
493 1762 GCUUCGCUGAUGACUUCGA 2341 UCGAAGUCAUCAGCGAAGC Rh [651-669] ORF
494 1763 UCUCCUUGCCCAAGGGUGA 2342 UCACCCUUGGGCAAGGAGA Rh [1140-1158] ORF
495 1764 GCAGUCCAUCAACGAGUGA 2343 UCACUCGUUGAUGGACUGC Rh,Rt,M [739-757] ORF
496 1765 AGAUGGUGGACAACCGUGA 2344 UCACGGUUGUCCACCAUCU Rh,M [879-897] ORF
497 1766 CGGCUCCCUGCUAUUCAUA 2345 UAUGAAUAGCAGGGAGCCG [1420-1438] ORF
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499 1768 AGCCAGGUACCUUCUCACA 2347 UGUGAGAAGGUACCUGGCU Rh [1797-1815] 3'UTR
500 1769 GAGCCCGGAAACUCCACAA 2348 UUGUGGAGUUUCCGGGCUC [1697-1715] 3'UTR
501 1770 GCAGCUCCUGGCACUGCGA 2349 UCGCAGUGCCAGGAGCUGC [311-329] ORF
502 1771 CCCGAGGUCACCAAGGACA 2350 UGUCCUUGGUGACCUCGGG Rh,D [785-803] ORF
503 1772 CCUGACUGAGGCCAUUGAA 2351 UUCAAUGGCCUCAGUCAGG Rh [1204-1222] ORF
504 1773 UGCUGAGCCCGGAAACUCA 2352 UGAGUUUCCGGGCUCAGCA [1693-1711] 3'UTR
505 1774 GCCAUCUCCUUGCCCAAGA 2353 UCUUGGGCAAGGAGAUGGC Rh [1136-1154] ORF
506 1775 CAAGCAGCACUACAACUGA 2354 UCAGUUGUAGUGCUGCUUG Rh,D [679-697] ORF
507 1776 CAAGGCAGUGCUGAGCGCA 2355 UGCGCUCAGCACUGCCUUG Rh [508-526] ORF
508 1777 CAAUGACAUUUUGUUGGAA 2356 UUCCAACAAAAUGUCAUUG [2179-2197] 3'UTR
509 1778 AGUGAGCUUCGCUGAUGAA 2357 UUCAUCAGCGAAGCUCACU [646-664] ORF
510 1779 AUGAUGAUGCACCGGACAA 2358 UUGUCCGGUGCAUCAUCAU Rh [932-950] ORF
511 1780 GAAACACCUGGCUGGGCUA 2359 UAGCCCAGCCAGGUGUUUC D [1183-1201] ORF
512 1781 CCUGCUAUUCAUUGGGCGA 2360 UCGCCCAAUGAAUAGCAGG D [1426-1444] ORF
513 1782 CGCCACCGCCUUUGAGUUA 2361 UAACUCAAAGGCGGUGGCG Rh [1288-1306] ORF
514 1783 GCUUCUCAGCGCCUUCUGA 2362 UCAGAAGGCGCUGAGAAGC [244-262] ORF
515 1784 UGAUGCUGAGCCCGGAAAA 2363 UUUUCCGGGCUCAGCAUCA [1690-1708] 3'UTR
516 1785 UGACCUGGCCGCAGUGAGA 2364 UCUCACUGCGGCCAGGUCA [1956-1974] 3'UTR
517 1786 UGCAGAAACACCUGGCUGA 2365 UCAGCCAGGUGUUUCUGCA [1179-1197] ORF
518 1787 GCAGUGCUGAGCGCCGAGA 2366 UCUCGGCGCUCAGCACUGC [512-530] ORF
519 1788 CGGCGCGCAACGUGACCUA 2367 UAGGUCACGUUGCGCGCCG [594-612] ORF
520 1789 AGUGCUGAGCGCCGAGCAA 2368 UUGCUCGGCGCUCAGCACU [514-532] ORF
521 1790 ACAGGCCUCUACAACUACA 2369 UGUAGUUGUAGAGGCCUGU Rh,Rb,D,Rt,P [947-965] ORF
522 1791 GCAGCUGCGCGACGAGGAA 2370 UUCCUCGUCGCGCAGCUGC Rh,D [529-547] ORF
523 1792 AUUGAGAAGGAGCUCCCAA 2371 UUGGGAGCUCCUUCUCAAU [1978-1996] 3'UTR
524 1793 CGCGCAGACCACCGACGGA 2372 UCCGUCGGUGGUCUGCGCG [760-778] ORF
525 1794 CCUGUACCUGGCCAGCGUA 2373 UACGCUGGCCAGGUACAGG Rh [1264-1282] ORF
526 1795 CUGAGCGGACCUUCCCAGA 2374 UCUGGGAAGGUCCGCUCAG Rh [1633-1651] 3'UTR
527 1796 GGCCUUCAGCUUGUACCAA 2375 UUGGUACAAGCUGAAGGCC [379-397] ORF
528 1797 CACCCAAAGCGGCUCCCUA 2376 UAGGGAGCCGCUUUGGGUG [1411-1429] ORF
529 1798 GCCAAGGACCAGGCAGUGA 2377 UCACUGCCUGGUCCUUGGC Rh [404-422] ORF
530 1799 CUCAGGGUGCACACAGGAA 2378 UUCCUGUGUGCACCCUGAG [1490-1508] 3'UTR
531 1800 CGAGCUGCUGCGCUCACUA 2379 UAGUGAGCGCAGCAGCUCG Rh [565-583] ORF
532 1801 GGCUGGGCCUGACUGAGGA 2380 UCCUCAGUCAGGCCCAGCC [1197-1215] ORF
533 1802 CCGCAGCAGCUCCUGGCAA 2381 UUGCCAGGAGCUGCUGCGG [306-324] ORF
534 1803 UGUGGGACCUGGGCCAUAA 2382 UUAUGGCCCAGGUCCCACA [1718-1736] 3'UTR
535 1804 AAGAUGCAGAAGAAGGCUA 2383 UAGCCUUCUUCUGCAUCUU Rh,Rt,M [1115-1133] ORF
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537 1806 ACCUUCUCACCUGUGAGAA 2385 UUCUCACAGGUGAGAAGGU Rh [1805-1823] 3'UTR
538 1807 UGAAGAAACCUGCAGCCGA 2386 UCGGCUGCAGGUUUCUUCA [291-309] ORF
539 1808 CAGCACUACAACUGCGAGA 2387 UCUCGCAGUUGUAGUGCUG Rh,D [683-701] ORF
540 1809 GCGACAAGCGCAGCGCGCA 2388 UGCGCGCUGCGCUUGUCGC [720-738] ORF
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544 1813 GGCGCGCAACGUGACCUGA 2392 UCAGGUCACGUUGCGCGCC [595-613] ORF
545 1814 UGGACAACCGUGGCUUCAA 2393 UUGAAGCCACGGUUGUCCA Rh,M [885-903] ORF
546 1815 CUAGUCAACGCCAUGUUCA 2394 UGAACAUGGCGUUGACUAG Rh [827-845] ORF
547 1816 AGAAUGACCUGGCCGCAGA 2395 UCUGCGGCCAGGUCAUUCU [1952-1970] 3'UTR
548 1817 AGCUGCUGCGCUCACUCAA 2396 UUGAGUGAGCGCAGCAGCU Rh [567-585] ORF
549 1818 CUCUAUCCCAACCUCUCCA 2397 UGGAGAGGUUGGGAUAGAG Rh [1889-1907] 3'UTR
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552 1821 GGCUGGGCUGGGCCUGACA 2400 UGUCAGGCCCAGCCCAGCC [1192-1210] ORF
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554 1823 CAACGCCAUGUUCUUCAAA 2402 UUUGAAGAACAUGGCGUUG Rh,Rb,P [832-850] ORF
555 1824 UGGCACUGCGGAGAAGUUA 2403 UAACUUCUCCGCAGUGCCA [319-337] ORF
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557 1826 UGGGCGAGCUGCUGCGCUA 2405 UAGCGCAGCAGCUCGCCCA Rh [561-579] ORF
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565 1834 AGGAGGCAUCCAAAGGCUA 2413 UAGCCUUUGGAUGCCUCCU [1512-1530] 3'UTR
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567 1836 CCAACUAUAAAACUAGGUA 2415 UACCUAGUUUUAUAGUUGG Rh [1906-1924] 3'UTR
568 1837 CAAGAAGCAUCGUGUCUGA 2416 UCAGACACGAUGCUUCUUG Rh [2022-2040] 3'UTR
569 1838 AGCAGCUGAAGAUCUGGAA 2417 UUCCAGAUCUUCAGCUGCU Rh,D [1092-1110]
ORF
570 1839 GCGCUCCCUCCUGCUUCUA 2418 UAGAAGCAGGAGGGAGCGC [232-250] ORF
571 1840 UGCUAGUCAACGCCAUGUA 2419 UACAUGGCGUUGACUAGCA Rh [825-843] ORF
572 1841 CGCCGAGCAGCUGCGCGAA 2420 UUCGCGCAGCUGCUCGGCG [523-541] ORF
573 1842 CCGCGCAGACCACCGACGA 2421 UCGUCGGUGGUCUGCGCGG [759-777] ORF
574 1843 UAGCCAGGUACCUUCUCAA 2422 UUGAGAAGGUACCUGGCUA Rh [1796-1814] 3'UTR
575 1844 UGCUUCUCAGCGCCUUCUA 2423 UAGAAGGCGCUGAGAAGCA [243-261] ORF
576 1845 CUCCCUCCUGCUUCUCAGA 2424 UCUGAGAAGCAGGAGGGAG [235-253] ORF
577 1846 CGCAGGCCAAGGCAGUGCA 2425 UGCACUGCCUUGGCCUGCG [501-519] ORF
578 1847 GCAAGGCGACCACGGCGUA 2426 UACGCCGUGGUCGCCUUGC Rh [483-501] ORF
579 1848 GCAGCCGCAGCAGCUCCUA 2427 UAGGAGCUGCUGCGGCUGC [302-320] ORF
SERPINH1 종간 18+1-머 siRNAs
No. 서열번호 센스 siRNA 서열번호 안티센스 siRNA 그 외 종 human-32454740 ORF:230-1486
1 2428 UCACCAAGGACGUGGAGCA 2576 UGCUCCACGUCCUUGGUGA Rh,D [792-810] ORF
2 2429 CAGCGCGCUGCAGUCCAUA 2577 UAUGGACUGCAGCGCGCUG Rh,Rt [730-748] ORF
3 2430 CAUCUACGGGCGCGAGGAA 2578 UUCCUCGCGCCCGUAGAUG D,M [1336-1354] ORF
4 2431 CUCCAGCCUCAUCAUCCUA 2579 UAGGAUGAUGAGGCUGGAG Rh,D,Rt,M [1021-1039] ORF
5 2432 GACAUCUACGGGCGCGAGA 2580 UCUCGCGCCCGUAGAUGUC D,M [1334-1352] ORF
6 2433 CGUGCGCAGCAGCAAGCAA 2581 UUGCUUGCUGCUGCGCACG Rh,D,M [667-685] ORF
7 2434 GUCACCAAGGACGUGGAGA 2582 UCUCCACGUCCUUGGUGAC Rh,D [791-809] ORF
8 2435 CCGCGACAAGCGCAGCGCA 2583 UGCGCUGCGCUUGUCGCGG D [718-736] ORF
9 2436 GCGCAGCGCGCUGCAGUCA 2584 UGACUGCAGCGCGCUGCGC Rh,Rt [727-745] ORF
10 2437 GGCCCACAAGCUCUCCAGA 2585 UCUGGAGAGCUUGUGGGCC Rh,D,P [1009-1027] ORF
11 2438 CAAGGACGUGGAGCGCACA 2586 UGUGCGCUCCACGUCCUUG Rh,D [796-814] ORF
12 2439 AGCCUCAUCAUCCUCAUGA 2587 UCAUGAGGAUGAUGAGGCU Rh,D,Rt,M [1025-1043] ORF
13 2440 GGUGUGGUGGAGGUGACCA 2588 UGGUCACCUCCACCACACC Rh,D [1154-1172] ORF
14 2441 GCAAGCUGCCCGAGGUCAA 2589 UUGACCUCGGGCAGCUUGC Rh,D [777-795] ORF
15 2442 GUGGAGGUGACCCAUGACA 2590 UGUCAUGGGUCACCUCCAC Rh,Rt,M [1160-1178] ORF
16 2443 CACAAGAUGGUGGACAACA 2591 UGUUGUCCACCAUCUUGUG Rh,Rb,M,P [875-893] ORF
17 2444 GCGAGGAGCUGCGCAGCCA 2592 UGGCUGCGCAGCUCCUCGC D,M [1347-1365] ORF
18 2445 UACUACGACGACGAGAAGA 2593 UCUUCUCGUCGUCGUAGUA Rb [962-980] ORF
19 2446 GAGGUGACCCAUGACCUGA 2594 UCAGGUCAUGGGUCACCUC Rh,Rt,M [1163-1181] ORF
20 2447 ACUUCCGCGACAAGCGCAA 2595 UUGCGCUUGUCGCGGAAGU D [714-732] ORF
21 2448 GCCCACAAGCUCUCCAGCA 2596 UGCUGGAGAGCUUGUGGGC Rh,D,P [1010-1028] ORF
22 2449 GCGCAGCAGCAAGCAGCAA 2597 UUGCUGCUUGCUGCUGCGC Rh,D [670-688] ORF
23 2450 CGAGGAGCUGCGCAGCCCA 2598 UGGGCUGCGCAGCUCCUCG D,M [1348-1366] ORF
24 2451 AACGCCAUGUUCUUCAAGA 2599 UCUUGAAGAACAUGGCGUU Rh,Rb,P [833-851] ORF
25 2452 GUCAGGCAAGAAGGACCUA 2600 UAGGUCCUUCUUGCCUGAC Rh,D [1249-1267] ORF
26 2453 GCCUGGGCGAGCUGCUGCA 2601 UGCAGCAGCUCGCCCAGGC Rh,D [558-576] ORF
27 2454 GAUGAUGCACCGGACAGGA 2602 UCCUGUCCGGUGCAUCAUC Rh,Rb,Rt,M [934-952] ORF
28 2455 GGACCUGUACCUGGCCAGA 2603 UCUGGCCAGGUACAGGUCC Rh,D [1261-1279] ORF
29 2456 GCGACGAGGAGGUGCACGA 2604 UCGUGCACCUCCUCGUCGC D [537-555] ORF
30 2457 UGUGGUGGAGGUGACCCAA 2605 UUGGGUCACCUCCACCACA Rh,D [1156-1174] ORF
31 2458 UUCAAGCCACACUGGGAUA 2606 UAUCCCAGUGUGGCUUGAA Rh,Rb [845-863] ORF
32 2459 CAAGAUGGUGGACAACCGA 2607 UCGGUUGUCCACCAUCUUG Rh,Rb,M,P [877-895] ORF
33 2460 UCAACUUCCGCGACAAGCA 2608 UGCUUGUCGCGGAAGUUGA D [711-729] ORF
34 2461 AUUCAUUGGGCGCCUGGUA 2609 UACCAGGCGCCCAAUGAAU D [1432-1450] ORF
35 2462 CUCCAAGAUCAACUUCCGA 2610 UCGGAAGUUGAUCUUGGAG Rh,D,Rt,M [703-721] ORF
36 2463 CAGGCCAUGGCCAAGGACA 2611 UGUCCUUGGCCAUGGCCUG Rh,D [395-413] ORF
37 2464 GUACCAGGCCAUGGCCAAA 2612 UUUGGCCAUGGCCUGGUAC Rh,D [391-409] ORF
38 2465 UGUCAGGCAAGAAGGACCA 2613 UGGUCCUUCUUGCCUGACA Rh,D [1248-1266] ORF
39 2466 CUUCGUGCGCAGCAGCAAA 2614 UUUGCUGCUGCGCACGAAG Rh,D,M [664-682] ORF
40 2467 CAACUUCCGCGACAAGCGA 2615 UCGCUUGUCGCGGAAGUUG D [712-730] ORF
41 2468 CCACCACAAGAUGGUGGAA 2616 UUCCACCAUCUUGUGGUGG Rh,Rb,D,P [871-889] ORF
42 2469 GCGCGACGAGGAGGUGCAA 2617 UUGCACCUCCUCGUCGCGC Rh,D [535-553] ORF
43 2470 CUACAACUGCGAGCACUCA 2618 UGAGUGCUCGCAGUUGUAG Rh,D [688-706] ORF
44 2471 UGGAGGUGACCCAUGACCA 2619 UGGUCAUGGGUCACCUCCA Rh,Rt,M [1161-1179] ORF
45 2472 GAGGUCACCAAGGACGUGA 2620 UCACGUCCUUGGUGACCUC Rh,D [788-806] ORF
46 2473 AAGAAGGACCUGUACCUGA 2621 UCAGGUACAGGUCCUUCUU Rh,D [1256-1274] ORF
47 2474 GACAACCGUGGCUUCAUGA 2622 UCAUGAAGCCACGGUUGUC Rh,Rt,M [887-905] ORF
48 2475 ACCAGGACAUCUACGGGCA 2623 UGCCCGUAGAUGUCCUGGU D,Rt [1329-1347] ORF
49 2476 GCUGCCCGAGGUCACCAAA 2624 UUUGGUGACCUCGGGCAGC Rh,D [781-799] ORF
50 2477 AUGCAGAAGAAGGCUGUUA 2625 UAACAGCCUUCUUCUGCAU Rt [1118-1136] ORF
51 2478 GGCCUGGGCGAGCUGCUGA 2626 UCAGCAGCUCGCCCAGGCC Rh,D [557-575] ORF
52 2479 GAUGGUGGACAACCGUGGA 2627 UCCACGGUUGUCCACCAUC Rh,M [880-898] ORF
53 2480 CUCCCUGCUAUUCAUUGGA 2628 UCCAAUGAAUAGCAGGGAG D [1423-1441] ORF
54 2481 GAAGGACCUGUACCUGGCA 2629 UGCCAGGUACAGGUCCUUC Rh,D [1258-1276] ORF
55 2482 CCACCGACGGCAAGCUGCA 2630 UGCAGCUUGCCGUCGGUGG D,Rt [768-786] ORF
56 2483 UGCUAUUCAUUGGGCGCCA 2631 UGGCGCCCAAUGAAUAGCA D [1428-1446] ORF
57 2484 AUGUUCUUCAAGCCACACA 2632 UGUGUGGCUUGAAGAACAU Rh,Rb,D [839-857] ORF
58 2485 CCAGGACAUCUACGGGCGA 2633 UCGCCCGUAGAUGUCCUGG D,Rt [1330-1348] ORF
59 2486 GCGCGAGGAGCUGCGCAGA 2634 UCUGCGCAGCUCCUCGCGC Rh,D,M [1345-1363] ORF
60 2487 GAGCAGCUGCGCGACGAGA 2635 UCUCGUCGCGCAGCUGCUC Rh,D [527-545] ORF
61 2488 CUAUUCAUUGGGCGCCUGA 2636 UCAGGCGCCCAAUGAAUAG D [1430-1448] ORF
62 2489 ACAAGCUCUCCAGCCUCAA 2637 UUGAGGCUGGAGAGCUUGU Rh,D,M,P [1014-1032] ORF
63 2490 GCUGAAGAUCUGGAUGGGA 2638 UCCCAUCCAGAUCUUCAGC Rh,D [1096-1114] ORF
64 2491 GACCAGGACAUCUACGGGA 2639 UCCCGUAGAUGUCCUGGUC D,Rt [1328-1346] ORF
65 2492 CAAGCGCAGCGCGCUGCAA 2640 UUGCAGCGCGCUGCGCUUG Rh,Rt [724-742] ORF
66 2493 CCAUGGCCAAGGACCAGGA 2641 UCCUGGUCCUUGGCCAUGG Rh,D [399-417] ORF
67 2494 CACCAAGGACGUGGAGCGA 2642 UCGCUCCACGUCCUUGGUG Rh,D [793-811] ORF
68 2495 CCGUGGCUUCAUGGUGACA 2643 UGUCACCAUGAAGCCACGG Rh,Rt,M [892-910] ORF
69 2496 UGACCAGGACAUCUACGGA 2644 UCCGUAGAUGUCCUGGUCA Rt [1327-1345] ORF
70 2497 AGACCACCGACGGCAAGCA 2645 UGCUUGCCGUCGGUGGUCU D,Rt [765-783] ORF
71 2498 GACAAGCGCAGCGCGCUGA 2646 UCAGCGCGCUGCGCUUGUC Rh,Rt [722-740] ORF
72 2499 AGAAACACCUGGCUGGGCA 2647 UGCCCAGCCAGGUGUUUCU D [1182-1200] ORF
73 2500 AAGAUGGUGGACAACCGUA 2648 UACGGUUGUCCACCAUCUU Rh,M [878-896] ORF
74 2501 CAGACCACCGACGGCAAGA 2649 UCUUGCCGUCGGUGGUCUG D,Rt [764-782] ORF
75 2502 AGGACCUGUACCUGGCCAA 2650 UUGGCCAGGUACAGGUCCU Rh,D [1260-1278] ORF
76 2503 CUGCUAUUCAUUGGGCGCA 2651 UGCGCCCAAUGAAUAGCAG D [1427-1445] ORF
77 2504 GUCCAUCAACGAGUGGGCA 2652 UGCCCACUCGUUGAUGGAC Rh,Rt,M [742-760] ORF
78 2505 CCAGGCCAUGGCCAAGGAA 2653 UUCCUUGGCCAUGGCCUGG Rh,D [394-412] ORF
79 2506 AAGCAGCACUACAACUGCA 2654 UGCAGUUGUAGUGCUGCUU Rh,D [680-698] ORF
80 2507 UGUUCCACGCCACCGCCUA 2655 UAGGCGGUGGCGUGGAACA D [1281-1299] ORF
81 2508 UACAACUACUACGACGACA 2656 UGUCGUCGUAGUAGUUGUA Rb [956-974] ORF
82 2509 CCUCAUCAUCCUCAUGCCA 2657 UGGCAUGAGGAUGAUGAGG Rh,D,Rt,M [1027-1045] ORF
83 2510 UGGUGGACAACCGUGGCUA 2658 UAGCCACGGUUGUCCACCA Rh,M [882-900] ORF
84 2511 GACCACCGACGGCAAGCUA 2659 UAGCUUGCCGUCGGUGGUC D,Rt [766-784] ORF
85 2512 AGCUGCGCGACGAGGAGGA 2660 UCCUCCUCGUCGCGCAGCU Rh,D [531-549] ORF
86 2513 CGGCAAGCUGCCCGAGGUA 2661 UACCUCGGGCAGCUUGCCG Rh,D [775-793] ORF
87 2514 UGGCCCACAAGCUCUCCAA 2662 UUGGAGAGCUUGUGGGCCA Rh,D,P [1008-1026] ORF
88 2515 CAGCUGCGCGACGAGGAGA 2663 UCUCCUCGUCGCGCAGCUG Rh,D [530-548] ORF
89 2516 CUUCCGCGACAAGCGCAGA 2664 UCUGCGCUUGUCGCGGAAG D [715-733] ORF
90 2517 UGGGCCUGACUGAGGCCAA 2665 UUGGCCUCAGUCAGGCCCA Rt [1200-1218] ORF
91 2518 GCUGCGCGACGAGGAGGUA 2666 UACCUCCUCGUCGCGCAGC Rh,D [532-550] ORF
92 2519 CAGGACAUCUACGGGCGCA 2667 UGCGCCCGUAGAUGUCCUG D [1331-1349] ORF
93 2520 GCCAUGGCCAAGGACCAGA 2668 UCUGGUCCUUGGCCAUGGC Rh,D [398-416] ORF
94 2521 UCCAAGAUCAACUUCCGCA 2669 UGCGGAAGUUGAUCUUGGA D [704-722] ORF
95 2522 ACCACCGACGGCAAGCUGA 2670 UCAGCUUGCCGUCGGUGGU D,Rt [767-785] ORF
96 2523 AUCUACGGGCGCGAGGAGA 2671 UCUCCUCGCGCCCGUAGAU D,M [1337-1355] ORF
97 2524 CUGCCCGAGGUCACCAAGA 2672 UCUUGGUGACCUCGGGCAG Rh,D [782-800] ORF
98 2525 AUCAACUUCCGCGACAAGA 2673 UCUUGUCGCGGAAGUUGAU D [710-728] ORF
99 2526 UCAUUGGGCGCCUGGUCCA 2674 UGGACCAGGCGCCCAAUGA Rh,D [1434-1452] ORF
100 2527 CAUUGGGCGCCUGGUCCGA 2675 UCGGACCAGGCGCCCAAUG Rh,D [1435-1453] ORF
101 2528 GUGUUCCACGCCACCGCCA 2676 UGGCGGUGGCGUGGAACAC D [1280-1298] ORF
102 2529 AUGAUGCACCGGACAGGCA 2677 UGCCUGUCCGGUGCAUCAU Rh,Rb,Rt,M,P [935-953] ORF
103 2530 CGACGAGGAGGUGCACGCA 2678 UGCGUGCACCUCCUCGUCG D [538-556] ORF
104 2531 CAGAAACACCUGGCUGGGA 2679 UCCCAGCCAGGUGUUUCUG D [1181-1199] ORF
105 2532 UGAUGCACCGGACAGGCCA 2680 UGGCCUGUCCGGUGCAUCA Rh,Rb,Rt,M,P [936-954] ORF
106 2533 AAGGCUGUUGCCAUCUCCA 2681 UGGAGAUGGCAACAGCCUU D,Rt [1127-1145] ORF
107 2534 AUGACUUCGUGCGCAGCAA 2682 UUGCUGCGCACGAAGUCAU Rh,Rt,M [660-678] ORF
108 2535 UCAGGCAAGAAGGACCUGA 2683 UCAGGUCCUUCUUGCCUGA Rh,D [1250-1268] ORF
109 2536 CUCAUCAUCCUCAUGCCCA 2684 UGGGCAUGAGGAUGAUGAG Rh,Rt,M [1028-1046] ORF
110 2537 CGCGACGAGGAGGUGCACA 2685 UGUGCACCUCCUCGUCGCG Rh,D [536-554] ORF
111 2538 ACAACCGUGGCUUCAUGGA 2686 UCCAUGAAGCCACGGUUGU Rh,Rt,M [888-906] ORF
112 2539 UUGACCAGGACAUCUACGA 2687 UCGUAGAUGUCCUGGUCAA Rt [1326-1344] ORF
113 2540 CAAGCUGCCCGAGGUCACA 2688 UGUGACCUCGGGCAGCUUG Rh,D [778-796] ORF
114 2541 UCCCUGCUAUUCAUUGGGA 2689 UCCCAAUGAAUAGCAGGGA D [1424-1442] ORF
115 2542 UAUUCAUUGGGCGCCUGGA 2690 UCCAGGCGCCCAAUGAAUA D [1431-1449] ORF
116 2543 CUGCGCGACGAGGAGGUGA 2691 UCACCUCCUCGUCGCGCAG Rh,D [533-551] ORF
117 2544 CUACGGGCGCGAGGAGCUA 2692 UAGCUCCUCGCGCCCGUAG D,M [1339-1357] ORF
118 2545 CGCGAGGAGCUGCGCAGCA 2693 UGCUGCGCAGCUCCUCGCG D,M [1346-1364] ORF
119 2546 ACACCUGGCUGGGCUGGGA 2694 UCCCAGCCCAGCCAGGUGU D [1186-1204] ORF
120 2547 UCUACGGGCGCGAGGAGCA 2695 UGCUCCUCGCGCCCGUAGA D,M [1338-1356] ORF
121 2548 UUCUUCAAGCCACACUGGA 2696 UCCAGUGUGGCUUGAAGAA Rh,Rb,D [842-860] ORF
122 2549 CCUGGGCGAGCUGCUGCGA 2697 UCGCAGCAGCUCGCCCAGG Rh,D [559-577] ORF
123 2550 AAGAAGGCUGUUGCCAUCA 2698 UGAUGGCAACAGCCUUCUU Rt [1124-1142] ORF
124 2551 CGACGGCAAGCUGCCCGAA 2699 UUCGGGCAGCUUGCCGUCG D [772-790] ORF
125 2552 GACGGCAAGCUGCCCGAGA 2700 UCUCGGGCAGCUUGCCGUC Rh,D [773-791] ORF
126 2553 UUCAUUGGGCGCCUGGUCA 2701 UGACCAGGCGCCCAAUGAA Rh,D [1433-1451] ORF
127 2554 AAGCGCAGCGCGCUGCAGA 2702 UCUGCAGCGCGCUGCGCUU Rh,Rt [725-743] ORF
128 2555 CCUGGCCCACAAGCUCUCA 2703 UGAGAGCUUGUGGGCCAGG Rh,D,P [1006-1024] ORF
129 2556 ACGGCAAGCUGCCCGAGGA 2704 UCCUCGGGCAGCUUGCCGU Rh,D [774-792] ORF
130 2557 UUUGACCAGGACAUCUACA 2705 UGUAGAUGUCCUGGUCAAA Rt [1325-1343] ORF
131 2558 UGACUUCGUGCGCAGCAGA 2706 UCUGCUGCGCACGAAGUCA Rh,Rt,M [661-679] ORF
132 2559 AAGGACGUGGAGCGCACGA 2707 UCGUGCGCUCCACGUCCUU Rh,D [797-815] ORF
133 2560 UCCAUCAACGAGUGGGCCA 2708 UGGCCCACUCGUUGAUGGA Rt,M [743-761] ORF
134 2561 CACCGACGGCAAGCUGCCA 2709 UGGCAGCUUGCCGUCGGUG D,Rt [769-787] ORF
135 2562 ACGGGCGCGAGGAGCUGCA 2710 UGCAGCUCCUCGCGCCCGU D,M [1341-1359] ORF
136 2563 UCCGCGACAAGCGCAGCGA 2711 UCGCUGCGCUUGUCGCGGA D [717-735] ORF
137 2564 UUGGGCGCCUGGUCCGGCA 2712 UGCCGGACCAGGCGCCCAA Rh,D [1437-1455] ORF
138 2565 AUGGUGGACAACCGUGGCA 2713 UGCCACGGUUGUCCACCAU Rh,M [881-899] ORF
139 2566 AUUGGGCGCCUGGUCCGGA 2714 UCCGGACCAGGCGCCCAAU Rh,D [1436-1454] ORF
140 2567 UACGGGCGCGAGGAGCUGA 2715 UCAGCUCCUCGCGCCCGUA D,M [1340-1358] ORF
141 2568 AUGCACCGGACAGGCCUCA 2716 UGAGGCCUGUCCGGUGCAU Rh,Rb,Rt,P [938-956] ORF
142 2569 UUCCACCACAAGAUGGUGA 2717 UCACCAUCUUGUGGUGGAA Rh,Rb,D,P [869-887] ORF
143 2570 UUCCGCGACAAGCGCAGCA 2718 UGCUGCGCUUGUCGCGGAA D [716-734] ORF
144 2571 UACCAGGCCAUGGCCAAGA 2719 UCUUGGCCAUGGCCUGGUA Rh,D [392-410] ORF
145 2572 AAACACCUGGCUGGGCUGA 2720 UCAGCCCAGCCAGGUGUUU D [1184-1202] ORF
146 2573 ACCGACGGCAAGCUGCCCA 2721 UGGGCAGCUUGCCGUCGGU D [770-788] ORF
147 2574 AACACCUGGCUGGGCUGGA 2722 UCCAGCCCAGCCAGGUGUU D [1185-1203] ORF
148 2575 UUCGUGCGCAGCAGCAAGA 2723 UCUUGCUGCUGCGCACGAA Rh,D,M [665-683] ORF
추가적인 어세이를 통해 가장 활성이 좋은 서열을 선택하였다. 표 4로 부터 siRNA 화합물 SSERPINH1_2, SERPINH1_6, SERPINH1_13, SERPINH1_45 SERPINH1_45a,, SERPINH1_51, SERPINH1_51a, SERPINH1_52 및 SERPINH1_86를 바람직한 화합물로 선택하였다(표 10 및 11).
선택된 siRNAs
siRNA 서열번호 센스
SEN		 서열번호
안티센스
AS		 활성 0.1nM 활성 0.5nM 활성
5nM		 IC50 (nM) 길이
SERPINH1_2 60 127 65 48 7 .008 19
SERPINH1_6 63 130 164 39 5 .019 19
SERPINH1_11 68 135 119 54 6 .05 19
SERPINH1_13 69 136 91 24 4 19
SERPINH1_45 97 164 156 38 8 .07 19
SERPINH1_45a 98 165 (1) 19
SERPINH1_51 101 168 68 39 5 .05 19
SERPINH1_52 102 169 149 37 9 0.06 19
SERPINH1_86 123 190 121 61 　 0.27 19
siRNA 서열번호
센스
SEN		 서열번호
안티센스
AS		 활성 0.026nM 활성 0.077nM 활성 0.23nM 활성 0.69nM (2) 활성
2.1nM		 활성 6.25nM 활성
25 nM
SERPINH1_45 97 164 102 81 55 41 28 22 16
SERPINH1_45a 98 165 107 (3) 98 84 69 36 24 16
표 5의 siRNA 화합물로부터 SERPINH1_4, SERPINH1_12, SERPINH1_18, SERPINH1_30, SERPINH1_58 and SERPINH1_88 을 선호하는 화합물로 선택하였다(표 12).
선택된 siRNAs
siRNA 서열번호
센스
SEN		 서열번호
안티센스
AS		 활성 0.1nM 활성 0.5nM 활성
5nM		 IC50 (nM) 길이
SERPINH1_4 195 220 60 35 5 .006 19
SERPINH1_12 196 221 54 42 8 .065 19
SERPINH1_18 197 222 139 43 9 19
SERPINH1_30 199 224 146 49 9 0.093 19
SERPINH1_58 208 233 na na 8 19
SERPINH1_88 217 242 105 43 9 19
실시예 21 : 섬유증 상태의 동물 모델 시스템
본 명세서의 활성 siRNA의 시험은 예측 동물 모델에서 수행될 수 있다. 신장 섬유증 랫드 당뇨 및 노화 모델은 주커 당뇨성 지방(Zucker diabetic fatty, ZDF) 랫드, 노화 fa/fa(aged fa/fa, obese Zucker)랫드, 노화 스프라구-달리 (Sprague-Dawley, SD) 랫드 및 고토 카키자키(Goto, Kakizaki, GK) 랫드를 포함한다; GK 랫드는 위스타 랫드로부터 유래한 인브리드 스트레인(inbred strain)이고, NIDDM(당뇨 II형)의 자발적인 발생으로 선택되었다. 신장 섬유증의 유도된 모델은 건강한 비-당뇨성 동물에서 발생하는 급성 간질성 섬유증 모델인 영구적 일측성 요관 폐쇄(unilateral ureteral obstruction, UUO) 모델을 포함한다; 신장 섬유증은 폐쇄 며칠 내로 발생한다. 또 다른 신장 섬유증 유도 모델은 5/6 신장 절제술이다.
간 섬유증의 두 모델은 대조군으로서 대조군 수술(sham operation)과 함께 담즙 결찰(Bile Duct Litigaion, BDL) 및 대조군으로서 올리프 오일 급여 동물과 함께 CCl4 음독이고, 다음과 같은 참조문헌에 기재되어 있다 : Lotersztajn S, et al Hepatic Fibrosis: Molecular Mechanisms and Drug Targets. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004 Oct 07; Uchio K, et al ., Down-regulation of connective tissue growth factor and type I collagen mRNA expression by connective tissue growth factor antisense oligonucleotide during experimental liver fibrosis. Wound Repair Regen. 2004 Jan-Feb;12(1):60-6; Xu XQ, et al ., Molecular classification of liver cirrhosis in a rat model by proteomics and bioinformatics Proteomics. 2004 Oct;4(10):3235-45.
안구 흉터(ocular sccaring)에 대한 모델은 예를 들면, Sherwood MB et al ., J Glaucoma. 2004 Oct;13(5):407-12에 잘 알려져 있다. 랫드에서의 녹내장 여과 수술의 새로운 모델; Miller MH et al ., Ophthalmic Surg. 1989 May;20(5):350-7. 토끼에서의 녹내장 누공수술 모델에서의 상처 치유; vanBockxmeer FM et al ., Retina. 1985 Fall-Winter; 5(4): 239-52. 흉터 조직 억제제 평가 모델; Wiedemann P et al ., J Pharmacol Methods. 1984 Aug; 12(1): 69-78. 증식성 초자체망막증(vitreoretinopathy) : 항 증식성 약물의 스크리닝을 위한 토끼 세포 주입 모델.
백내장 모델은 다음의 공개된 문헌에 기재되어 있다: Zhou et al ., 2002.Invest Ophthalmol Vis Sci.43:2293-300; Wang et al. 2004 Curr Eye Res. 29:51-58.
표 5 및 표 4의 화합물은 이러한 섬유증 상태의 모델에서 시험되었고, 이들은 간 섬유증을 포함한 다른 섬유증 상태의 치료에 효과적인 것으로 나타났다.
녹내장 모델 시스템
본 명세서의 활성 siRN의 녹내장 예방 또는 치료 효과를 테스트하는 것은 다음의 문헌에 예시된 시신경 파괴(optic nerve crush) 랫드 동물 모델에서 수행되었다 : Maeda et al ., 2004 Investigative Ophthalmology and visual Science ( IOVS ), 45:851. 특히, 마취된 랫드의 시신경 횡단 안와 시신경(ON, optic nerve transection the orbital optice nerve)은 상부안와 접근을 통해 노출되었고, 수막은 절단되었고, ON 내의 모든 액손은 시브로사층(lamina cibrosa)으로 부터 2mm 떨어진 곳에 포셉으로 10초동안 파괴함으로써 절단되었다.
여기에서 개시된 핵산 분자는 이러한 동물 모델에서 수행되었고, 결과는 이러한 siRNA 화합물들이 녹내장의 예방 및/또는 치료에 유용한 것으로 나타났다.
랫드 시신경 파되( Rat Optic Nerve Crush , ONC ) 모델 : 유리체내( intravitreal ) siRNA 전달 및 점안액 전달
시신경 절단을 위해 마취된 렛드의 안와 시시경은 상부안와 접근을 통해 노출하였고, 수막은 절단되고, 시신경 내의 모든 액손은 시브로사층(lamina cibrosa)으로 부터 2mm 떨어진 곳에 포셉으로 10초 동안 파괴함으로써 절단되었다.
siRNA 조성물은 단독 또는 조합으로 점안액의 형태로 5uL 부피(10ug/uL)로 전달되었다. 시신경 파괴 즉시, 20ug/10ul 시험 siRNA 또는 10ul PBS를 성인 위스타 랫드에 한쪽 또는 양쪽에 투여하였고, 투여 후 5시간 및 1일, 및 2, 4, 7, 14 및 21일에 절개하고, 냉동된 망악 전체를 부러뜨려 얻어진 siRNA 의 수준을 결정하였다. 비슷한 실험을 점안액을 통해 투여된 siRNA의 활성 및 효능을 평가하기 위해 수행하였다.
랫드에서의 폐 이식 후의 허혈성 재관류 손상 모델 시스템
폐 허혈성/재관류 손상은 Mizobuchi et al ., 2004 J Heart Lung Transplantation, 23 and in Kazuhiro et al ., 2001 Am. J. Respir. Cell Mol Biol, 25:26-34에 기재된 랫드 동물 모델에서 수행되었다.
상세하게는, 이소플루오란(isofluorane)으로 마취를 유도한 후, 기관에 14 게이지 테플론 카테너(Teflon catheter)로 캐뉼러를 삽입하였고, 100% 산소, 1분간 70번의 호흡 및 2cm H2O의 호흡끝 양압(positiveend-respiratory pressure)을 이용하여 설치류 호흡기로 랫드를 기계적으로 환기시켰다. 왼쪽 폐 동맥, 정맥 및 주요 줄기 기관지는 카스타네다 클램프(Castaneda clamp)로 폐쇄시켰다. 수술 중에, 폐는 생리식염수로 촉촉한 상태를 유지하였고, 절개 부위는 증발성 손실을 최소화하기 위해 덮어두었다. 허혈의 시간은 60초 였다. 허혈 시간의 마지막에 글랩프를 제거한 후 폐를 환기시켰고 폐 허혈 유도 후에 4h, 24h, 및 5일시간 동안 재관류 시켰다. 실험의 마지막에 폐를 조심스럽게 얻은 후 RNA 추출을 위한 냉동 또는 글루타알데하이드 칵테일(glutaraldehyde cocktail)에 그 이후의 조직학적 분석을 위해 고정시켰다.
특발성 폐 섬유증( idiopatic pulmonary fibrosis , IPF ) 모델을 위한 블레오마이신 동물 모델( bleomycin animal model )
건강한 마우스 및 블레오마이신-처리된 마우스에서의 정맥내 주사에 의해 투여된 비타민 A-코트솜(coatsome) 제형화된 siRNA 및 siRNA-0비타민 A-코트솜 복합체의 기관내 투여를 통해 폐 및 간으로의 전달 가능성
목적 : 정상 및 섬유증 마우스 폐로의 비타민 A-코트솜(coatsome) 제형화된 siRNA 전달의 가능성을 두 가지 투여 루트로 시험하고자 함. 이 실험에서 시험되는 주요 가설은 비타민 A-코트솜 제형화된 변형된 siRNA의 전신적 투여가 섬유증 마우스 폐 및 정상 마우스 폐에서 효과적인 흡수 및 세포 특이적인 분배를 제공하는지 여부이다. 비타민 A-코트솜 제형화된 변형된 siRNA의 기관내 루트는 평행하게 시험될 것이다. 폐 및 신장에서의 siRNA 탐지 및 세포 특이적 분배는 인 시츄 하이브리디제이션(in situ hybridization, ISH)를 이용하여 수행할 것이다.
폐 섬유증의 블레오마이신 모델은 지난 30년간 잘 발달되었고 특징지어져왔다(Moeller, et al. 2008Int J Biochem Cell Biol, 40:362-82,; Chua et al ., 2005Am J Respir Cell Mol Biol 33:9-13,). 폐포내 눈(intra-alveolar buds), 콜라겐의 벽성 통합(mural incorporation) 및 폐포 공간의 소멸과 같은 조직학적 특징인 IPF 환자와 유사하게 BLM-처리 동물에서 나타난다. 기존의 연구는 C51/B1 마우스가 일관되게 BML-유도 폐 섬유증을 잘 나타내고, 반면에 Balb/C 마우스는 유전적으로 저항을 나타내는 것을 증명하였다. 투여 경로에 의존하여, 서로 다른 섬유성 패턴이 발달한다. BLM의 기관내 투여는 기관지 중심성 섬유증(bronchiocentric attenuated fibrosis)를 일으키고, 반면에 정맥 내 또는 복강내 투여는 인간의 질병과 유사하게 늑막 아래 흉터(subpleural scarring)을 유도한다(Chuna et al., ibid). 일반적인 간질성 폐렴(usual interstitial pneumonia, UIP)의 마우스 모델이 이용되었다. 이 모델은 불균질의 섬유증식(fibroporliferation)의 분배를 나타내고, 주로 늑막 아래에 분배되며, 특발성 폐 섬유증(IPF)를 가지는 환자의 폐에서 관찰되는 것과 유사한 병소를 형성한다(Onuma, et al ., 2001 J Exp Med 194:147-56, and Yamaguchi et al., 1988 Nature 336:244-46). 마우스 폐에서의 늑막 아래 섬유 증식의 일관된 조성물을 위해 7일 동안 하루씩 걸러 블레오마신을 복강내 투여함으로써 UIP를 유도할 것이다(Swiderski et al. 1998 Am J Pathol 152: 821-28, and Shimizukawa et al ., 2003 Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 284: L526-32,).
siRNA를 포함하는 비타민 A- 탑재된 리포솜은 레티놀-결합 단백질(RBP)와 상호작용하고 RBP 수용체를 통해 HSC로 효과적인 전달을 제공한다. 블레오마이신-처리된 마우스의 폐에서 이들 리포좀은 RBP 수용체-발현 활성화된 근섬유아세포에 의해 효과적으로 흡수된다.
연구 설계
Mice - C57 Bl 수컷
시작 N (BLM I.P.) - 40 (6마리의 최초 파일럿 그룹, 34마리의 연구, 예상되는 25% 폐사 고려)
시작 N (총) - 60
시험 siRNA: 여기에 개시된 SERPINHI 화합물.
그룹
No BLM 용량, mg/kg BW, 0.1 ml 생리식염수 내 BLM 투여경로 BLM 요법 siRNA 용량, mg/kg BW siRNA 투여경로 siRNA 요법 마지막 siRNA 투여 후 종료 N (siRNA 투여 전)
1 0.75 I.P. dd 0, 2, 4, 6 4.5 I.V. 2 daily 2h 4
2 0.75 I.P. dd 0, 2, 4, 6 4.5 I.V. 2 daily 24 h 4
3 0.75 I.P. dd 0, 2, 4, 6 2.25 I.T. 2 daily 2 h 4
4 0.75 I.P. dd 0, 2, 4, 6 2.25 I.T. 2 daily 24 h 4
5 intact n/a 4.5 I.V. 2 daily 2h 4
6 intact n/a 4.5 I.V 2 daily 24h 4
7 intact n/a 2.25 I.T 2 daily 2h 4
8 intact n/a 2.25 I.T. 2 daily 24 h 4
9 0.75 I.P. dd 0, 2, 4, 6 n/a I.V. vehicle 2 daily 2h 3
10 0.75 I.P. dd 0, 2, 4, 6 n/a I/T/vehicle 2 daily 24 h 3
11 Intact n/a n/a intact n/a 임의시간 3
블레오마이신 -유도 폐 섬유증. 12주령의 암컷 C57BL/6 마우스의 폐 섬유증은 블레오마이신 클로레이트의 복강내 투여로 유도될 것이다: 7일 동안 하루 걸러 0, 2, 4, 6일째에 0.1ml의 생리식염수에 용해된 0.75mg/kg body weight
섬유증 확립의 파일럿 평가. 마우스(N=30)에 대해 그룹으로 BML을 처치하여 첫번째 처치 그룹(N=5)과 나머지 동물 사이에 1주간의 간격을 둔다. 14일째에, 첫 번째 그룹의 두 마리 마우스를 희생시키고, 폐를 얻어 빠른 HE 염색 및 섬유증의 빠른 조직학적 평가를 수행한다. 폐 섬유증이 확인되며, 나머지 랫드를 그룹으로 나누고 첫 번째 BLM 처리 후 14일째에 siRNA로 처리한다. 14일까지도 충분한 섬유증이 발달하지 않은 경우에, 첫 번째 그룹에서의 나머지 마우스는 21일째에 희생시키고, 섬유증의 빠른 조직학적 평가를 수앵한다. BLM 처리 후 21일 후부터 시작하여 시험 siRNA 복합제를 나머지 동물에 처리한다.
siRNA 투여. 첫 번째 BLM 투여 후 14일 또는 21일째(연구동안의 TBD, 섬유증확립의 파일럿 평가에 기초하여), 동물들을 체중에 따라 나눈다. 그룹 1 및 2은 4.5mg/kg BW 농도의 siRNA를 가지는 siRNA/vitA/Coatsome 복합체를 정맥 내 투여(꼬리 정맥 투여)한다. 동일한 나이의 온전한 동물(그룹 5 및 6)도 동일한 방법으로 처리한다. BLM 처리 동물(Group 9)는 vitA-coatsome 비어클 대조군으로 이용될 것이다. 24시간 내에, 투여는 상기와 같은 방법으로 모든 동물들에 반복될 것이다.
그룹 3 및 4의 BLM 동물들 및 그룹 7 및 8의 온전한 마우스는 이소플루트란(isoflutrane)으로 마취하고, vitA-결합된 리포좀에 제형화된 2.25mg/kg BW siRNA를 기관 내 투여한다. BLM 그룹 10의 마우스는 vitA/Coatsome 비어클만을 투여한다. 기관내 투여는 24시간 후에 반복되었다.
연구 종결. 그룹 1, 3, 5, 6, 9의 동물들은 두 번째 siRNA 복합제가 투여된 후 2시간째에 희생되었다. 그룹 2, 4, 6, 8, 10의 동물들은 두 번째 siRNA 복합제가 투여된 후 24시간째에 희생되었다.
동물들을 희생시키자 마자, 마우스를 10% 중성 버퍼 포르말린으로 관류 고정한다. 폐는 0.8-1.0ml의 10% NBF로 부풀리고, 기관은 결찰한다. 폐를 절개하고 10% NBF로 24시간 동안 고정시킨다. 간은 각 동물에서 꺼내어 10% NBF로 24시간 동안 고정시킨다.
절편(sectioning) 및 평가. 결과 절편은 폐 및 간으로부터 제조한다. 첫 번째 결과 절편은 폐 및 간의 형태를 평가하기 위하여 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하고, 두 번째 절편은 콜라겐을 확인하기 위해 시리우스 레드(trichrome)로 염색한다. 세 번째 결과 절편은 siRNA를 탐지하기 위한 ISH를 수행한다.
실시예 22 : siRNA -함유 VA -결합 리포좀의 생체 내( In vivo )항-폐-섬유증 활성
(1) 폐 섬유증 유도 및 약물의 투여
수컷 S-D 랫드(8랫드/그룹, 8주령, 찰스 리버 라보라토리스 일본, Inc.)에 마취상태에서 기관내 카뉼레이션(MicroSprayer, Penn-Century, Inc.)을 통해 폐로 0.1 ml 생리식염수에 용해된 0.45 mg의 블레오마이신(BLM)을 한번 투여하였다. 이 모델을 이용해, 유의적인 섬유증이 일반적으로 약 2주후에 폐에서 발생하였다. 리포좀 제형(1.5 mg/kg의 siRNA, 부피 1 ml/kg, 즉, 200g의 랫드에 200ul) 또는 PBS(부피 1ml/kg)을 꼬리 정맥을 통해 랫드에 투여하였고, 블레오마이신 투여 2주 부터 시작하였으며, 총 10번(하루 걸러)을 투여하였다. 랫드는 마지막 처치 후 2일 후에 희생되었으며, 폐 조직의 조직학적 평가를 수행하였다(도 30). 일방향 ANOVA 및 본페로니 멜티 비교(Bonferroni multi compasrison) 시험을 통계적 유의적 차이를 평가하는데 이용하였다.
리포좀 조성물은 HEDC/S-104/DOPE/Cholesterol/PEG-DMPE/diVA-PEG-diVA (20:20:30:25:5:2 Molar %) 였다. siRNA의 상세 내용은 다음과 같다 :
S strand:
5'-idAB-rG-rA-rG-rA-rC-rA-rC-rA-rU-rG-rG-rG-rU-rG-25rC-25rU-25rA-25rU-25rA-C3-P-3
GS 가닥:
5-mU-rA-mU-rA-mG-rC-25rA-rC-mC-rC-mA-rU-mG-rU-mG-rU-mC-rU-mC-C3-C3-3
여기에서: rX는 리보뉴클레오티드; mX는 2'-O-메틸 리보뉴클레오티드(methyl ribonucleotides); 25rX 는 2'-5' 연결(linkages)을 가지는 리보뉴클레오티드; C3는 1,3-프로판디올 스페이서(propanediol spacer); idAB 는 뒤집힌(inverted) 1,2-디디옥시-D-리보스(dideoxy-D-ribose); P 는 3'-말달에 있는 포스페이트 그룹(phosphate group)을 나타낸다. 3'-말단 C3는 서포트-로드(support loaded) 1,3-프로판디올 스페이서에 의해 도입되었다. 3'-말단 포스페이트 그룹(P)은 서포트-로드(support-loaded) 디에틸 설포닐(diethyl sulfonyl, Pi) 스페이서에 의해 도입되었다.
(2) 조직학적 평가
제거된 폐의 일부분을 일반적인 방법으로 포르말린-고정시키고, 아잔 염색(아조카민, 아닐린 블루 오렌지 G 용액)(azocarmine, aniline blue orange G solution)을 수행하였다. 도 31에 아잔 염색의 결과에서 알 수 있듯이, PBS 투여 그룹(질병)에서는 청색-염색 콜라겐성 소섬유의 많은 양에 기인한 넓어진 간질(instersitce)에 의해 특징지어지는 확연한 섬유성 이미지가 관찰된 반면, 제형이 투여된 그룹(치료)에서는 섬유증이 명백하게 억제되었다.
도 32에 조직학적 점수(T.Ashcroft score)의 결과에서 알 수 있듯이, 제형이 투여된 그룹(치료)에서는 섬유증 점수가 유의적으로 감소하였다.
실시예 23: HSP47mRNA ( DMN 모델)의 생체 내( In - vivo ) 감소
실시예 22의 HSP47 리포좀의 생체 내 활성은 단기간 간 손상 모델(빠른 모델(Quick Model)을 의미함)에서 평가되었다. 이 모델에서는, 단기간 간 손상이디메틸니트로스아민(DMN)과 같은 간독성 약물에 의해 처리되어 유도되었고, HSP47 mRNA 수준을 동시에 평가하였다. 이러한 변화를 유도하기 위하여, 수컷 스프라구-달리(Sprague-Dawley) 랫드에 6일 연속으로 DMN을 복강내 투여하였다. DMN 처리의 마지막에, 동물을 개인별 동물 무게에 기초하여 무작위로 그룹을 나누었다. 리포좀 샘플은 단일 IV 용량(0.375 또는 0.75 mg/kg, siRNA 용량 반영)을 DMN 마지막 투여 1시간 후에 투여하였다. 하루 지난 후에, 간엽을 절개하여 HSP47 및 GAPDH mRNA 수준을 정량적 RT-PCT(TaqMan) 어세이를 통해 결정하였다. HSP47 mRNA 수준을 GAPDH 수준으로 정상화되었다. 도 33에 나타낸 바와 같이, 강하고 용량의존적인 HPS47에 대한 mRNA 감소가 간에서 관찰되었다. 0.75 mg/kg의 ND-L02-0101의 단일 용량 투여 후에, 80% 의 HSP47 mRNA 감소가 관찰되었다. 낮은 용량인 0.375mg/kg에서 조차도, 40%의 유의적인 낙다운이 관찰되었다.
여기에서 언급되거나 기재된 문헌, 특허 및 특허 출원의 내용 및 모든 문서 및 전자적으로 가능한 정보는 각 개별적 공개문헌이 특이적으로, 각각으로 참조로 통합된 것처럼 여기에서 그들의 전체와 동일한 정도로 참조로 통합되었다.
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본 명세서의 범위 및 사상에서 벗어남이 없이 여기에서 개시된 본 명세서의 다양한 치환 및 변형은 통상의 당업자에게 자명한 것일 것이다. 그러므로, 이러한 부가적 실시예는 본 발명의 명세서 및 다음의 청구항의 범위 내에 있다. 본 발명 명세서는 RNAi 활성 조절을 위한 개선된 활성을 가지는 핵산 컨스트럭트를 생산하는 것에 대하여 여기에서 기재된 것의 다양한 조합 및/또는 화학적 변형의 치환을 테스트하는 통상의 당업자를 개시하고 있다. 이러한 개선 활성은 개선된 안정성, 개선된 생체 이용률, 및/또는 개선된 세포 반응 조절 RNAi를 포함할 수 있다. 그러므로, 여기에서 개시된 특정 실시예에 한정되지 않고 통상의 당업자는 개선된 활성을 가지는 핵산 분자를 판별하는 것에 대하여 과도한 실험없이 여기에 개시된 내용의 변형의 조합을 용이하게 시험할 수 있을 것이라고 용이하게 기대할 수 있다.
본 명세서에 실례적으로 여기에서 개시된 것은 여기에서 특이적으로 언급되지 않은 어떠한 요소, 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부존재하에서 수행되기에 적합할 수 있다. 그러므로, 예를 들면 본 명세서에 기재된 용어 "a" 및 "an" 및 "the" 및 이와 유사한 것(특히, 다음의 청구항의 내용)은 여기에서 지시되거나 명백하게 내용과 배치되지 않는 이상, 단수 및 복수를 모두 포함하는 것으로 해석될 수 있다. 용어 "포함하는(comprising)" "가지는(having)" "포함하는(including)" "함유하는(containing)" 은 광범위하게 이해되고, 제한이 없다(즉, 의미 "포함하는, 그러나 제한되지 않는."). 여기에서 지시되어 있지 않는 한, 여기에서 값의 범위의 열거는 단순히 범위에 속하는 각 분리된 값을 개별적으로 의미하는 약칭의 방법으로 사용되는 의도이고, 각 분리된 값은 여기에서 개별적으로 설명된 것처럼 본 명세서에 통합되어 있다. 여기에서 개시된 모든 방법은 여기에서 지시하거나 내용과 명백하게 배치되지 않는 한 어떠한 적당한 순서로 수행될 수 있다. 어떠한 모든 예시, 또는 예시적 언어(예를 들면 "와 같은")의 사용은 여기에서 제공되었으며, 단순히 명세서를 더 명백하기 위한 의도이고, 청구되지 않는 인상 본 명세서의 범위를 제한하는 것이 아니다. 명세서의 언어는 명세서의 실시에 필수적인 비-청구된 요소를 지시하지는 것으로 해석되어서는 안된다. 부가적으로 여기에서 사용된 용어 및 표현은 명세서의 용어로 사용되었고, 한정되지 않으며, 기재된 또는 이의 부분 및 나타낸 특징과 어떠한 동등의 것도 배제하는 이러한 용어 및 표현의 사용을 의도하는 것이 없고, 그러나 본 명세서의 청구 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다고 인식된다. 그러므로 비록 바람직한 실시예, 선택적 특징에 의해 상세하게 본 발명의 명세서가 개시되어 있다고 하더라도, 여기에서 개시된 설명의 변형 및 변이는 통상의 당업자에게 재분류될 수 있는 것으로 이해되어야 하고, 이러한 변형 및 변이는 본 발명의 명세서 범위에 포함되는 것으로 고려된다.
본 명세서는 여기에서 넓고 일반적으로 개시되었다. 일반적인 개시에 속하는 더 좁은 종 및 아속의 그룹화 각각은 또한 본 명세서의 일부분을 형성한다. 삭제된 내용이 여기에서 상세하게 설명되었는지 여부와 상관없이, 이것은 속(the genus)으로부터 어떠한 사안이 제거된 단서 또는 부정적 한정을 가지는 본 명세서의 일반적인 설명을 포함한다. 그 외의 실시예는 다음의 청구항에 포함된다. 또한, 명세서의 특징 또는 측면은 마쿠쉬 그룹의 관점에서 개시되었고, 통상의 당업자는 어떠한 마쿠쉬 그룹의 개별적 구성 또는 하위그룹 구성의 관점에서 본 명세서가 기재되어 있다는 것을 인식할 것이다.
<110> NITTO DENKO CORPORATION QUARK PHARMACEUTICALS, INC. <120> RETINOID-LIPOSOMES FOR ENHANCING MODULATION OF HSP47 EXPRESSION <130> F3891WO (NITT-0019) <140> PCT/US2012/041761 <141> 2012-06-08 <150> 61/497,447 <151> 2011-06-15 <150> 61/494,832 <151> 2011-06-08 <160> 2734 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 2208 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1 ucuuuggcuu uuuuuggcgg agcuggggcg cccuccggaa gcguuuccaa cuuuccagaa 60 guuucucggg acgggcagga gggggugggg acugccauau auagaucccg ggagcagggg 120 agcgggcuaa gaguagaauc gugucgcggc ucgagagcga gagucacguc ccggcgcuag 180 cccagcccga cccaggccca ccguggugca cgcaaaccac uuccuggcca ugcgcucccu 240 ccugcuucuc agcgccuucu gccuccugga ggcggcccug gccgccgagg ugaagaaacc 300 ugcagccgca gcagcuccug gcacugcgga gaaguugagc cccaaggcgg ccacgcuugc 360 cgagcgcagc gccggccugg ccuucagcuu guaccaggcc auggccaagg accaggcagu 420 ggagaacauc cuggugucac ccgugguggu ggccucgucg cuagggcucg ugucgcuggg 480 cggcaaggcg accacggcgu cgcaggccaa ggcagugcug agcgccgagc agcugcgcga 540 cgaggaggug cacgccggcc ugggcgagcu gcugcgcuca cucagcaacu ccacggcgcg 600 caacgugacc uggaagcugg gcagccgacu guacggaccc agcucaguga gcuucgcuga 660 ugacuucgug cgcagcagca agcagcacua caacugcgag cacuccaaga ucaacuuccg 720 cgacaagcgc agcgcgcugc aguccaucaa cgagugggcc gcgcagacca ccgacggcaa 780 gcugcccgag gucaccaagg acguggagcg cacggacggc gcccugcuag ucaacgccau 840 guucuucaag ccacacuggg augagaaauu ccaccacaag augguggaca accguggcuu 900 cauggugacu cgguccuaua ccgugggugu caugaugaug caccggacag gccucuacaa 960 cuacuacgac gacgagaagg aaaagcugca aaucguggag augccccugg cccacaagcu 1020 cuccagccuc aucauccuca ugccccauca cguggagccu cucgagcgcc uugaaaagcu 1080 gcuaaccaaa gagcagcuga agaucuggau ggggaagaug cagaagaagg cuguugccau 1140 cuccuugccc aagggugugg uggaggugac ccaugaccug cagaaacacc uggcugggcu 1200 gggccugacu gaggccauug acaagaacaa ggccgacuug ucacgcaugu caggcaagaa 1260 ggaccuguac cuggccagcg uguuccacgc caccgccuuu gaguuggaca cagauggcaa 1320 ccccuuugac caggacaucu acgggcgcga ggagcugcgc agccccaagc uguucuacgc 1380 cgaccacccc uucaucuucc 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Claims (53)

  1. 약물 담체(drug carrier) 및 이중 가닥 핵산 분자를 포함하는 섬유증(fibrosis) 예방 또는 치료용 약학적 조성물로,
    여기서 상기 약물 담체는 레티노이드(retinoid) 및 지질(lipid)을 포함하고, 상기 이중 가닥 핵산 분자는 하기 구조를 포함하는 약학적 조성물:
    5' (N)x-Z 3'(안티센스 가닥)
    3' Z'-(N')y z" 5'(센스 가닥)
    여기서 각각의 N 및 N'는 비변형 또는 변형될 수 있는 뉴클레오티드(nucleotide), 또는 비보존적 부분(unconventional moiety)이고;
    여기서 각각의 (N)x 및 (N')y는 각각의 연속되는 N 또는 N'이 공유 결합에 의해 다음 N 또는 N'에 결합되는 올리고뉴클레오티드이며;
    여기서 각각의 Z 및 Z'는 독립적으로 존재 또는 존재하지 않지만, 만약 독립적으로 존재한다면 1-5 연속적인 뉴클레오티드들 또는 비-뉴클레오티드 부분들 또는 이들 조합이 존재하는 가닥의 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 조합을 포함하고;
    여기서 Z"은 존재 또는 존재하지 않을 수 있지만, 만약 존재한다면 (N')y의 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡핑(capping) 부분이며;
    여기서 각각의 x 및 y는 독립적으로 18 및 40 사이의 정수이고;
    여기서 (N')y 의 서열은 (N)x의 서열에 상보적이며; 및
    여기서 (N)x는 서열번호 1로 기재되는 인간 hsp47을 위한 mRNA 암호화 서열의 안티센스 서열을 포함하고,
    여기서 상기 약물 담체는 지질 소포(lipid vesicle)의 형태이고,
    여기서 상기 지질은 하기 [화학식 1]로 기재되는 HEDC 및 하기 [화학식 2]로 기재되는 S104로 구성된 군으로부터 선택되는 지질을 포함:
    [화학식 1]
    Figure 112018099917558-pct00042

    [화학식 2]
    Figure 112018099917558-pct00043
    .
  2. 제 1항에 있어서, 상기 siRNA는 서열번호 60 및 127(SERPINH1_2), 서열번호 98 및 165(SERPINH1_45a), 및 서열번호 101 및 168(SERPINH1_51)로 구성된 군으로부터 선택된 올리고뉴클레오티드 서열들을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 레티노이드는 비타민 A(vitamin A), 레티노산(retinoic acid), 레티날(retinal), 트레티노인(tretinoin), 아다팔렌(adapalene), 레티놀 팔미테이트(retinol palmitate), 및 펜네티나이드(fenretinide, 4-HPR)로 구성된 군으로부터 선택된 분자로 구성된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 약물 담체는 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) 분자가 결합된 레티노이드 분자를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜 분자가 결합된 레티노이드 분자는 diVA-PEG-diVA인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 레티노이드는 약물 담체가 성상세포에 도달하기 전에 적어도 부분적으로 약물 담체의 외부에 노출되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 지질 소포는 리포좀(liposome)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 지질 소포는 지질 분자의 이중층(bilayer)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 레티노이드는 0.2 wt% 내지 20 wt% 의 지질 분자인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제 1항에 있어서, 상기 이중 가닥 핵산 분자는 지질 소포체의 외부 표면(exterior suface)에 노출되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 이중 가닥 핵산 분자는 지질 소포체에 의해 캡슐화되는(encapsulated) 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 이중 가닥 핵산 분자는 뉴클레아제(nucleases)에 저항력이 있는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제 1항 내지 9항 및 12항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중 가닥 핵산 분자의 한 가닥은 서열 번호 127을 포함하고 두 번째 가닥은 서열번호 60을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 서열번호 127을 포함하고, 상기 센스 가닥은 서열번호 60을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 2'-O-메틸 변형된 리보뉴클레오티드(2'-O-methyl modified ribonucleotides); 위치 1, 5, 6, 또는 7 중 적어도 하나에서 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 비-뉴클레오티드 부분을 더 포함하고; 및 상기 센스 가닥은 적어도 하나의 2'-5'-리보뉴클레오티드 또는 2'-O-메틸 변형된 리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡(cap) 부분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  18. 제 16항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 위치 3, 5, 9, 11, 13, 15, 17, 및 19 위치에 2'-O-메틸 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 비-뉴클레오티드 부분을 더 포함하고; 및 상기 센스 가닥은 3'-말단 위치 15, 16, 17, 18, 및 19에 5 개의 연속하는 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 비-뉴클레오티드; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 부분(inverted abasic moiety)을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  19. 제 16항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 위치 1, 3, 5, 9, 11, 13, 15, 17, 및 19에 2'-O-메틸 변형된 리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3C3 비-뉴클레오티드 부분을 더 포함하고; 및 상기 센스 가닥은 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi 비-뉴클레오티드; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 부분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  20. 제 16항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 위치 1, 3, 5, 9, 11, 13, 15, 17, 및 19에 2'-O-메틸 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 비-뉴클레오티드 부분을 더 포함하고; 및 상기 센스 가닥은 3'-말단 위치 15, 16, 17, 18, 및 19에 5 개의 연속하는 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 부분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  21. 삭제
  22. 제 16항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 위치 1, 3, 5, 9, 11, 13, 15, 17, 및 19에 2'-O-메틸 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 비-뉴클레오티드 부분을 더 포함하고; 및 상기 센스 가닥은 위치 7, 13, 16 및 18에 2'-O-메틸 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 9에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 부분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  23. 제 1항 내지 9항 및 제 12항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중 가닥 핵산 분자의 한 가닥은 서열번호 98을 포함하고 두 번째 가닥은 서열번호 165를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 센스 가닥은 서열번호 98을 포함하고 상기 안티센스 가닥은 서열번호 165를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 센스 가닥은 3'-말단에 위치 또는 3'-말단 근처에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡 부분을 더 포함하고; 및 상기 안티센스 가닥은 2'-O-메틸 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 5, 6 또는 7 중 적어도 어느 하나에 2'-5'-리보뉴틀레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 비-뉴클레오티드 부분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  26. 제 24항에 있어서, 상기 센스 가닥은 위치 15, 16, 17, 18, 및 19에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3-OH 3' 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 디옥시리보뉴클레오티드(deoxyribonucleotide)를 더 포함하고; 및 상기 안티센스 가닥은 위치 2, 4, 6, 8, 11, 13, 15, 17, 및 19에 2'-O-메틸 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 7에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  27. 제 1항 내지 9항 및 제 12항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중 가닥 핵산 분자의 한 가닥은 서열번호 101을 포함하고 두 번째 가닥은 서열번호 168을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  28. 제 1항에 있어서, 상기 센스 가닥은 서열번호 101을 포함하고 상기 안티센스 가닥은 서열번호 168을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  29. 제 28항에 있어서, 상기 센스 가닥은 2'-O-메틸 변형된 피리미딘(pyrimidine) 리보뉴클레오티드; 위치 9 또는 10 중 하나에 추가적인 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 캡 부분을 더 포함하고; 및 상기 안티센스 가닥은 2'-O-메틸 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 5, 6, 또는 7 중 적어도 어느 하나에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 비-뉴클레오티드 부분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  30. 제 28항에 있어서, 상기 센스 가닥은 위치 4, 11, 13, 및 17에 2'-O-메틸 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 9에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3OH 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 디옥시리보뉴클레오티드 부분을 더 포함하고; 및 상기 안티센스 가닥은 위치 1, 4, 8, 11 및 15에 2'-O-메틸 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 6에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  31. 제 28항에 있어서, 상기 센스 가닥은 위치 4, 11, 13, 및 17에 2'-O-메틸 변형된 리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3OH 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 디옥시리보뉴클레오티드 부분을 더 포함하고; 및 상기 안티센스 가닥은 위치 1, 4, 8, 13 및 15에 2'-O-메틸 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 6에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 부분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  32. 제 28항에 있어서, 상기 센스 가닥은 위치 2, 4, 11, 13, 및 17에 2'-O-메틸 변형된 리보뉴클레오티드; 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3OH 비-뉴클레오티드 부분; 및 5'-말단에 공유 결합으로 결합된 역 어베이직 디옥시리보뉴클레오티드 부분을 더 포함하고; 및 상기 안티센스 가닥은 위치 1, 4, 8, 11 및 15에 2'-O-메틸 변형된 리보뉴클레오티드; 위치 6에 2'-5'-리보뉴클레오티드; 및 3'-말단에 공유 결합으로 결합된 C3Pi-C3OH 비-뉴클레오티드 부분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  33. 제 1항에 있어서, 상기 이중 가닥 핵산 분자는 성상세포에서 hsp47 발현을 감소하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  34. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 hsp47과 관련된 질환을 예방하거나 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  35. 제 1항에 있어서, 상기 섬유증은 간, 폐, 신장, 췌장, 피부, 심장, 뇌, 장(intestine), 결장(colon), 성대(vocal cords), 복막(peritoneum), 눈, 근육, 골수, 뼈, 난소, 요도, 및 자궁을 포함한 기관 또는 조직의 섬유증(fibrosis); 및 암 및 암-관련된 섬유증 조직(fibrotic tissues)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  36. 제 1항에 있어서, 상기 섬유증은 간 섬유증인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  37. 제 1항에 있어서, 상기 섬유증은 폐(pulmonary) 섬유증인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  38. 제 1항에 있어서, 상기 섬유증은 신장 섬유증인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  39. 제 1항에 있어서, 상기 섬유증은 복막(peritoneal) 섬유증인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  40. 제 1항에 있어서, 상기 섬유증은 만성 간 손상(chronic hepatic damage)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  41. 제 1항에 있어서, 상기 섬유증은 원섬유형성(fibrillogenesis)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  42. 제 1항에 있어서, 상기 섬유증 간이식 수술 후 C형 간염(hepatitis C post-liver transplant) 또는 비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)에 의한 간경변증(liver cirrhosis); 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis); 복막 섬유증을 유도하는 방사선 폐렴(radiation pneumonitis); 당뇨병성 신장질환(diabetic nephropathy); 복막투석(continual ambulatory peritoneal dialysis, CAPD)과 관련된 복막 경화증(peritoneal sclerosis) 또는 안반흔성유천포창(ocular cicatricial pemphigoid)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  43. 제 1항에 있어서, 상기 섬유증은 간이식 수술 후 C형 간염 또는 비알콜성 지방간염(NASH)에 의한 간경변증인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  44. 제 1항에 있어서, 상기 섬유증은 특발성 폐섬유증인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  45. 제 1항에 있어서, 상기 섬유증은 방사선 폐렴에 의한 복막 섬유증인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  46. 제 1항에 있어서, 상기 섬유증은 당뇨병성 신장질환인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  47. 제 1항에 있어서, 상기 섬유증은 복막투석(CAPD)과 관련된 복막 경화증인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  48. 제 1항에 있어서, 상기 섬유증은 안반흔성유천포창인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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